Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eurartesim (piperaquine tetraphosphate / dihydroartemisinin) – Charakterystyka produktu leczniczego - P01BF05

Updated on site: 06-Oct-2017

Nazwa lekarstwaEurartesim
Kod ATCP01BF05
Substancjapiperaquine tetraphosphate / dihydroartemisinin
ProducentSigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Eurartesim 160 mg/20 mg tabletki powlekane

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 160 mg piperachiny tetrafosforanu (w postaci czterowodnej; PQP) oraz 20 mg artenimolu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).

Biała, podłużna, obustronnie wypukła tabletka powlekana (o wymiarach 11,5 x 5,5 mm, grubość 4,4 mm) z linią podziału i oznakowana na jednej stronie literami „S” i „T”.

Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Produkt Eurartesim jest wskazany w leczeniu niepowikłanej malarii, wywołanej przez Plasmodium falciparum, u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 6 miesięcy oraz masie ciała 5 kg i powyżej.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania przeciwmalarycznych produktów leczniczych.

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dawkę produktu Eurartesim należy podawać przez trzy kolejne dni, każdego dnia o tej samej porze, co stanowi łącznie trzy dawki.

Dawkowanie należy dostosować w zależności od masy ciała, zgodnie z poniższą tabelą:

Masa ciała

Dawka dobowa (mg)

 

Moc tabletki oraz liczba tabletek

(kg)

PQP

Artenimol

 

przypadających na dawkę

5 do <7

 

½ x tabletka 160 mg/20 mg

7 do <13

 

1 x tabletka 160 mg/20 mg

13 do <24

 

1 x tabletka 320 mg/40 mg

24 do <36

 

2 x tabletka 320 mg/40 mg

36 do <75

 

3 x tabletka 320 mg/40 mg

75 do 100

1 280

 

4 x tabletka 320 mg/40 mg

>100

Brak danych niezbędnych do określenia zaleceń dotyczących dawki

 

u pacjentów o masie ciała >100 kg.

 

Jeżeli w czasie 30 minut od przyjęcia produktu Eurartesim u pacjenta wystąpiły wymioty, należy ponownie podać pełną dawkę; jeśli wymioty wystąpiły w ciągu 30–60 minut od przyjęcia produktu, należy ponownie podać połowę dawki. Nie należy próbować ponownego podania dawki produktu Eurartesim więcej niż jeden raz. Jeżeli druga dawka zostanie zwymiotowana, należy wdrożyć alternatywne leczenie przeciwmalaryczne.

W razie pominięcia dawki, należy przyjąć ją natychmiast po przypomnieniu sobie o tym, a następnie należy kontynuować przyjmowanie zgodnie z zalecanym schematem dawkowania, aż do ukończenia pełnego cyklu leczenia.

Brak danych dotyczących powtórnych cykli leczenia.

Nie należy stosować więcej niż dwóch cykli leczenia produktem Eurartesim w okresie 12 miesięcy

(patrz punkty 4.4 i 5.3).

Drugiego cyklu leczenia produktem Eurartesim nie należy podawać w okresie dwóch miesięcy po pierwszym cyklu ze względu na długi okres półtrwania piperachiny w fazie eliminacji (patrz punkty

4.4 i 5.2).

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Do badań klinicznych produktu Eurartesim nie zostali włączeni pacjenci w wieku 65 lat i starsi, dlatego nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Biorąc pod uwagę prawdopodobieństwo związanego z wiekiem osłabienia czynności wątroby i nerek, jak również możliwość zaburzeń serca (patrz punkty 4.3 i 4.4), należy zachować ostrożność w trakcie podawania produktu pacjentom w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

Nie przeprowadzono oceny produktu Eurartesim u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Dlatego należy zachować ostrożność podając produkt Eurartesim takim pacjentom (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Eurartesim u niemowląt w wieku poniżej 6 miesięcy oraz u dzieci o masie ciała mniejszej niż 5 kg. Dane dotyczące tej grupy dzieci nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt Eurartesim należy przyjmować doustnie, popijając wodą, poza posiłkami. Każdą dawkę należy przyjąć na nie mniej niż 3 godziny po spożyciu ostatniego posiłku. Nie należy spożywać żadnych posiłków w okresie 3 godzin po podaniu każdej z dawek.

Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek, takich jak niemowlęta lub małe dzieci, produkt Eurartesim można rozkruszyć i wymieszać z wodą. Mieszaninę należy zastosować natychmiast po przygotowaniu.

4.3Przeciwwskazania

-Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

-Ciężka postać malarii zgodnie z definicją WHO.

-Nagły zgon lub wrodzone wydłużenie odstępu QTc w wywiadzie rodzinnym.

-Rozpoznane wrodzone wydłużenie odstępu QTc lub jakikolwiek stan chorobowy, o którym wiadomo, że może powodować wydłużenie odstępu QTc.

-Objawowe zaburzenia rytmu serca w wywiadzie, również z klinicznie istotną bradykardią.

-Jakakolwiek choroba serca predysponująca do wystąpienia arytmii, taka jak ciężkie nadciśnienie tętnicze, przerost lewej komory mięśnia sercowego (w tym kardiomiopatia przerostowa z zawężeniem drogi odpływu z lewej komory) lub wrodzona niewydolność serca, której towarzyszy zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory.

-Zaburzenia równowagi elektrolitowej, w szczególności hipokaliemia, hipokalcemia i hipomagnezemia.

-Przyjmowanie produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Do produktów tych należą (ale nie są do nich ograniczone):

przeciwarytmiczne produkty lecznicze (np. amiodaron, dyzopiramid, dofetylid, ibutylid, prokainamid, chinidyna, hydrochinidyna, sotalol);

neuroleptyki (np. fenotiazyny, sertyndol, sultopryd, chlorpromazyna, haloperydol, mezorydazyna, pimozyd lub tiorydazyna), przeciwdepresyjne produkty lecznicze;

niektóre przeciwdrobnoustrojowe produkty lecznicze, w tym produkty lecznicze z następujących grup:

-makrolidy (np. erytromycyna, klarytromycyna),

-fluorochinolony (np. moksyfloksacyna, sparfloksacyna),

-przeciwgrzybicze produkty lecznicze pochodne imidazolu i triazolu,

-oraz również pentamidyna i sakwinawir.

niektóre przeciwhistaminowe produkty lecznicze nie powodujące senności (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna).

cyzapryd, droperydol, domperydon, bepridyl, difemanil, probukol, lewometadyl, metadon, alkaloidy Vinca, arsenu trójtlenek.

-niedawne leczenie produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, które mogą się wciąż znajdować w krwiobiegu w momencie rozpoczęcia podawania produktu

Eurartesim (np. meflochina, halofantryna, lumefantryna, chlorochina, chinina oraz inne przeciwmalaryczne produkty lecznicze) biorąc pod uwagę ich okres półtrwania w fazie eliminacji.

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produktu Eurartesim nie należy stosować w leczeniu ostrej postaci malarii wywołanej Plasmodium falciparum (patrz punkt 4.3) oraz ze względu na brak wystarczających danych nie należy go stosować w leczeniu malarii wywołanej Plasmodium vivax, Plasmodium malariae lub Plasmodium ovale.

W przypadku rozpoczęcia stosowania innego leku przeciwmalarycznego, wskutek niepowodzenia leczenia lub nowego zakażenia malarią, należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania piperachiny (około 22 dni) (patrz poniżej oraz punkty 4.3 i 4.5).

Piperachina jest łagodnym inhibitorem CYP3A4. Zaleca się ostrożność podczas równoczesnego podawania produktu Eurartesim z innymi produktami leczniczymi wykazującymi różnorodny model hamowania, indukcji lub kompetycji CYP3A4, ponieważ lecznicze i (lub) toksyczne działanie niektórych jednocześnie podawanych produktów leczniczych może ulec zmianie.

Piperachina jest również substratem CYP3A4. Obserwowano umiarkowane (< 2-krotne) zwiększenie stężenia piperachiny w osoczu, gdy była ona podawana jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4, co powodowało potencjalne nasilenie działania wydłużającego odstęp QTc (patrz punkt 4.5).

Ekspozycja na piperachinę może być również zwiększona, gdy jest ona podawana jednocześnie z łagodnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. doustnymi środkami

antykoncepcyjnymi). Dlatego należy zachować ostrożność, jeśli produkt Eurartesim podawany jest pacjentom przyjmującym inhibitory CYP3A4; należy rozważyć monitorowanie elektrokardiograficzne (EKG).

Ze względu na brak danych farmakokinetycznych dotyczących wielokrotnego podania piperachiny, po rozpoczęciu leczenia produktem Eurartesim (to znaczy po podaniu pierwszej dawki) należy odradzać przyjmowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Produktu Eurartesim nie należy stosować w okresie ciąży, w sytuacjach, kiedy dostępne są inne, odpowiednie i skuteczne leki przeciwmalaryczne (patrz punkt 4.6).

Ze względu na brak danych z badań rakotwórczości oraz brak doświadczenia klinicznego

w wielokrotnym stosowaniu cyklu leczenia u ludzi, nie należy stosować więcej niż dwóch cykli leczenia produktem Eurartesim w okresie 12 miesięcy (patrz punkty 4.2 i 5.3).

Wpływ na repolaryzację serca

W badaniach klinicznych dotyczących produktu Eurartesim, w trakcie leczenia otrzymano ograniczoną ilość zapisów EKG. Wykazały one, że wydłużenie odstępu QTc występowało częściej i w większym zakresie w związku z leczeniem produktem Eurartesim, niż przy leczeniu komparatorami (patrz punkt 5.1, szczegóły dotyczące komparatorów). Analiza działań niepożądanych ze strony serca w badaniach klinicznych wykazała, że występują one częściej u pacjentów leczonym produktem Eurartesim niż u pacjentów, którym jako komparator podawano inny lek przeciwmalaryczny (patrz punkt 4.8). Przed podaniem trzeciej dawki produktu Eurartesim, w jednym z dwóch badań III fazy u

3/767 pacjentów (0,4%) odnotowano czas trwania odstępu QTcF >500 milisekund. W grupie porównawczej nie odnotowano takich wartości.

Zdolność do wydłużenia odstępu QTc przez produkt Eurartesim oceniano w równoległych grupach zdrowych ochotników, którzy przyjęli każdą z dawek z posiłkiem wysoko- (~1000 kcal) lub niskotłuszczowym/kalorycznym (~400 kcal) lub na czczo. W porównaniu do placebo, maksymalne

średnie wydłużenie odstępu QTcF w 3. dniu dawkowania produktu Eurartesim wynosiło odpowiednio

45,2; 35,5 i 21,0 milisekund przy zachowaniu odpowiednich warunków dawkowania. Wydłużenie odstępu QTcF obserwowane na czczo utrzymywało się pomiędzy 4 i 11 godziną od podania ostatniej dawki w 3. dniu leczenia. Średnie wydłużenie odstępu QTcF w porównaniu do placebo zmniejszyło się do 11,8 milisekund po 24 godzinach oraz do 7,5 milisekund po 48 godzinach. U żadnej z osób, której podawano produkt na czczo, odstęp QTcF nie był większy niż 480 milisekund, a jego wydłużenie nie przekroczyło 60 milisekund. Liczba osób z wydłużeniem odstępu QTcF większym niż

480 milisekund po podawaniu z posiłkami niskotłuszczowymi wyniosła 3 z 64, podczas gdy u

10 z 64 osób odstęp QTcF przekroczył ten próg po podawaniu z posiłkami wysokotłuszczowymi. U żadnej z osób wartość odstępu QTcF nie była większa niż 500 milisekund.

W trakcie leczenia produktem Eurartesim, należy jak najwcześniej wykonać badanie EKG i pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko arytmii w związku z wydłużeniem odstępu QTc, należy monitorować elektrokardiograficzne (EKG) (patrz poniżej).

Gdy jest to klinicznie uzasadnione, należy wziąć pod uwagę przeprowadzenie badania EKG u wszystkich pacjentów przed podaniem ostatniej z trzech dawek dobowych i około 4-6 godzin po podaniu ostatniej dawki, ponieważ ryzyko wydłużenia odstępu QTc może być największe w tym okresie (patrz punkt 5.2). Odstępy QTc większe niż 500 milisekund związane są ze znaczącym ryzykiem wystąpienia zagrażających życiu tachyarytmii komorowych. W związku z tym, pacjentów, u których występuje tak znaczne wydłużenie odstępu QTc, należy monitorować elektrokardiograficznie w ciągu 24-48 godzin po podaniu. Tacy pacjenci nie powinni otrzymywać kolejnej dawki produktu Eurartesim i należy u nich włączyć alternatywne leczenie przeciwmalaryczne.

W porównaniu do dorosłych mężczyzn, pacjentki płci żeńskiej oraz pacjenci w podeszłym wieku mają wydłużony odstęp QTc. Dlatego mogą być oni bardziej wrażliwi na działanie leków wydłużających odstęp QTc, takich jak Eurartesim i w związku z tym należy zachować szczególną ostrożność.

Dzieci i młodzież

Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności u małych dzieci w przypadku wystąpienia wymiotów, ponieważ prawdopodobne jest wystąpienie zaburzeń równowagi elektrolitowej. Mogą one zwiększać działanie wydłużające odstęp QTc produktu Eurartesim (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

Produktu Eurartesim nie badano u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek lub wątroby (patrz punkt 4.2). Ze względu na możliwość wystąpienia większych stężeń piperachiny w osoczu, zaleca się ostrożność, jeśli produkt Eurartesim podawany jest pacjentom z żółtaczką i (lub) umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub wątroby oraz zaleca się monitorowanie elektrokardiograficzne (EKG) i kontrolowanie stężenia potasu we krwi.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkt Eurartesim jest przeciwwskazany u pacjentów, którzy przyjmują już inne produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, ze względu na ryzyko interakcji farmakodynamicznej prowadzącej do efektu addytywnego na odstęp QTc (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Przeprowadzono ograniczoną liczbę badań farmakokinetycznych dotyczących interakcji produktu

Eurartesim z innymi produktami leczniczymi u dorosłych, zdrowych ochotników. Dlatego ocenę możliwości wystąpienia interakcji z innymi produktami leczniczymi przeprowadzono na podstawie badań in vivo lub in vitro.

Wpływ produktu leczniczego Eurartesim na jednocześnie stosowane produkty lecznicze

Piperachina jest metabolizowana przez i jest inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne podanie doustne produktu Eurartesim oraz midazolamu doustnie w dawce 7,5 mg, substratu badawczego CYP3A4, prowadziło do niewielkiego (≤ 2-krotnego) zwiększenia ekspozycji na midazolam i jego metabolity u dorosłych, zdrowych ochotników. Działanie hamujące nie było obserwowane po tygodniu od ostatniego podania produktu Eurartesim. Dlatego szczególną uwagę należy zwrócić, kiedy produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym (np. produkty lecznicze o działaniu przeciwretrowirusowym i cyklosporyna) są podawane jednocześnie z produktem Eurartesim.

Na podstawie danych z badań in vitro wiadomo, że piperachina jest metabolizowana w nieznacznym stopniu przez CYP2C19 i jednocześnie jest inhibitorem tego enzymu. Istnieje możliwość hamowania metabolizmu innych substratów tego enzymu, takich jak omeprazol, co w konsekwencji prowadzi do zwiększenia ich stężenia w surowicy i w związku z tym zwiększeniem ich toksyczności.

Piperachina może przyspieszać metabolizm substratów CYP2E1, czego skutkiem będzie zmniejszenie stężeń w osoczu takich substratów, jak paracetamol lub teofilina oraz wziewne środki do znieczulenia

ogólnego, jak enfluran, halotan i izofluran. Główną konsekwencją tej interakcji może być zmniejszenie skuteczności produktów leczniczych podawanych jednocześnie z produktem Eurartesim.

Podawanie artenimolu może powodować niewielkie zmniejszenie aktywności CYP1A2. W związku z tym, zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania produktu Eurartesim

z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, metabolizowanymi przez ten enzym, takimi jak teofilina. Jest mało prawdopodobne, aby jakiekolwiek skutki tego oddziaływania utrzymywały się dłużej niż przez 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki artenimolu.

Wpływ jednocześnie podawanych produktów leczniczych na produkt Eurartesim

Piperachina jest metabolizowana in vitro przez CYP3A4. Jednoczesne podanie pojedynczej, doustnej dawki klarytromycyny (silnego badawczego inhibitora CYP3A4) oraz pojedynczej dawki doustnej produktu Eurartesim prowadziło do niewielkiego (≤ 2-krotnego) zwiększenia ekspozycji na piperachinę u dorosłych, zdrowych ochotników. To zwiększenie ekspozycji na skojarzenie leków przeciwmalarycznych może spowodować nasilenie działania wydłużającego odstęp QTc (patrz punkt 4.4). Dlatego, zaleca się szczególną ostrożność, jeśli produkt Eurartesim podawany jest pacjentom przyjmującym silne inhibitory CYP3A4 (np. niektóre inhibitory proteazy [amprenawir, atazanawir, indynawir, nelfinawir, rytonawir], nefazodon lub werapamil) oraz należy rozważyć monitorowanie EKG ze względu na ryzyko większych stężeń piperachiny w osoczu (patrz punkt 4.4).

Produkty lecznicze indukujące enzymy, takie jak ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ziele dziurawca (Hypericum perforatum), mogą prowadzić do zmniejszenia stężeń piperachiny w osoczu. Stężenie artenimolu może być również zmniejszone. Nie zaleca się jednoczesnego leczenia tymi produktami leczniczymi.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji z innymi produktami leczniczymi przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych. Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany. Wymienione powyżej interakcje dotyczące dorosłych pacjentów oraz ostrzeżenia znajdujące się w punkcie 4.4 należy wziąć pod uwagę również u dzieci i młodzieży.

Doustne środki antykoncepcyjne

Podczas jednoczesnego podawania zdrowym kobietom produkt Eurartesim wywierał wyłącznie minimalny wpływ na leczenie złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogeny/progestageny, zwiększając szybkość wchłaniania etynyloestradiolu (wyrażoną jako średnia geometryczna Cmax) o około 28%, nie zmieniając jednak znacząco ekspozycji na etynyloestradiol oraz lewonorgestrel, jak również nie wpływając na działanie antykoncepcyjne, co zostało potwierdzone poprzez obserwację podobnych stężeń w osoczu hormonu folikulotropowego (FSH), hormonu luteinizującego (LH) oraz progesteronu niezależnie od tego, czy produkt Eurartesim był jednocześnie podawany.

Interakcje z jedzeniem

Wchłanianie piperachiny zwiększa się w obecności pokarmu bogatego w tłuszcz (patrz punkty 4.4 i 5.2), który może nasilać jej wpływ na odstęp QTc. Dlatego, produkt Eurartesim należy

przyjmować z wodą wyłącznie zgodnie z opisem zamieszczonym w punkcie 4.2. Produktu Eurartesim nie należy przyjmować z sokiem grejpfrutowym, ponieważ może on prowadzić do zwiększonych stężeń piperachiny w osoczu.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Dane dotyczące stosowania artenimolu i piperachiny u kobiet w ciąży są niewystarczające. Na podstawie danych dotyczących zwierząt, przypuszcza się, że produkt Eurartesim stosowany w pierwszym trymestrze ciąży może wywoływać ciężkie wady wrodzone (patrz punkty 4.4 i 5.3). Badania wpływu na rozrodczość z zastosowaniem pochodnych artemizyniny, wykazały, że mogą one mieć działanie teratogenne, a ryzyko związane ze stosowaniem jest zwiększone we wczesnej fazie ciąży (patrz punkt 5.3). Piperachina nie była teratogenna u szczurów i królików. W badaniach

przeprowadzanych w okresie okołoporodowym oraz poporodowym u szczurów, podawanie piperachiny wiązało się z powikłaniami w czasie porodu. Nie występowały jednak opóźnienia w rozwoju noworodków zarówno po ekspozycji in utero, jak i poprzez mleko.

Produktu Eurartesim nie należy stosować w okresie ciąży, w sytuacjach, kiedy dostępne są inne, odpowiednie i skuteczne leki przeciwmalaryczne (patrz punkt 4.4).

Karmienie piersią

Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach sugerują, że piperachina przenika do mleka, jednak brak informacji dotyczących ludzi. Kobiety przyjmujące produkt Eurartesim nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia.

Płodność

Brak szczegółowych danych dotyczących wpływu piperachiny na płodność, jednak do chwili obecnej nie zgłaszano występowania działań niepożądanych w trakcie stosowania klinicznego. Ponadto, dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wskazują na brak wpływu artenimolu na płodność u samic

i samców.

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Dane dotyczące działań niepożądanych zebrane podczas badań klinicznych wskazują, że produkt leczniczy Eurartesim, po wyleczeniu ostrej infekcji u pacjenta, nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo produktu Eurartesim oceniano w dwóch otwartych badaniach klinicznych III fazy, w których uczestniczyło 1239 dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat oraz 566 dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18 lat, którzy byli leczeni produktem Eurartesim.

W randomizowanym badaniu, w którym 767 dorosłych i dzieci z niepowikłaną malarią wywołaną przez P. falciparum poddano ekspozycji na produkt Eurartesim, u 25% osób stwierdzono wystąpienie działań niepożądanych. Żadne pojedyncze działanie niepożądane nie wystąpiło z częstością ≥5%. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi, występującymi z częstością ≥1%, były: ból głowy (3,9%), wydłużenie odstępu QTc w elektrokardiogramie (3,4%), zakażenie P. falciparum (3,0%), niedokrwistość (2,8%), eozynofilia (1,7%), zmniejszone stężenie hemoglobiny (1,7%), tachykardia zatokowa (1,7%), astenia (1,6%), zmniejszony hematokryt (1,6%), gorączka (1,5%), zmniejszenie liczby erytrocytów (1,4%). W sumie, u 6 (0,8%) uczestników badania wystąpiły ciężkie działanie niepożądane.

W drugim randomizowanym badaniu, 1 038 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat poddano ekspozycji na Eurartesim. Oceniono, że działania niepożądane wystąpiły u 71%. Obserwowano następujące działania niepożądane, występujące z częstością ≥5%: kaszel (32%), gorączka (22,4%), grypa (16,0%), zakażenie P. falciparum (14,1%), biegunka (9,4%), wymioty (5,5%) oraz brak

łaknienia (5,2%). W sumie, u 15 (1,5%) uczestników badania wystąpiły ciężkie działania niepożądane.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane wymieniono w poniższych tabelach zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. system organ class, SOC) oraz częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane uporządkowane są według zmniejszającej się ciężkości,

z zastosowaniem następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana

(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela w tym punkcie dotyczy wyłącznie dorosłych pacjentów. Odpowiednia tabela dla dzieci i młodzieży znajduje się

we właściwym podpunkcie poniżej.

Częstość występowania działań niepożądanych u dorosłych pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych produktu Eurartesim:

Klasyfikacja układów i

Bardzo

Często

Niezbyt często

narządów

często

 

 

Zakażenia i zarażenia

 

Zakażenie

Infekcja dróg

 

oddechowych

pasożytnicze

 

P. falciparum

 

Grypa

 

 

 

Zaburzenia krwi i

 

Niedokrwistość

 

układu chłonnego

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

 

 

metabolizmu i

 

 

Jadłowstręt

odżywiania

 

 

 

Zaburzenia układu

 

Ból głowy

Drgawki

nerwowego

 

Zawroty głowy

 

 

 

 

Wydłużenie odstępu

Zaburzenia przewodnictwa

 

 

serca

Zaburzenia serca

 

QTc

 

Arytmia zatokowa

 

 

Tachykardia

 

 

Bradykardia

 

 

 

Zaburzenia układu

 

 

 

oddechowego, klatki

 

 

Kaszel

piersiowej i śródpiersia

 

 

 

 

 

 

Wymioty

Zaburzenia żołądka i

 

 

Biegunka

jelit

 

 

Nudności

 

 

 

Ból brzucha

 

 

 

Zapalenie wątroby

Zaburzenia wątroby i

 

 

Powiększenie wątroby

dróg żółciowych

 

 

Nieprawidłowe wyniki

 

 

 

badań czynności wątroby

Zaburzenia skóry i

 

 

Świąd

tkanki podskórnej

 

 

 

 

 

Zaburzenia mięśniowo-

 

 

Ból stawów

szkieletowe i tkanki

 

 

 

 

Ból mięśni

łącznej

 

 

 

 

 

Zaburzenia ogólne i

 

Astenia

 

stany w miejscu podania

 

Gorączka

 

Opis wybranych działań niepożądanych

Działania niepożądane zaobserwowane podczas stosowania produktu Eurartesim zazwyczaj były łagodne, a większość miała charakter nieciężkich działań niepożądanych. Takie reakcje, jak kaszel, gorączka, ból głowy, zakażenie P. falciparum, niedokrwistość, astenia, brak łaknienia oraz zmiany w obrazie krwi, pokrywają się z reakcjami, jakie mogą wystąpić u pacjentów z ostrą postacią malarii. Wpływ na wydłużenie odstępu QTc obserwowano w 2. dniu, natomiast ustępował on w 7. dniu

(kolejny punkt czasowy, w którym wykonywano badania EKG).

Dzieci i młodzież

Poniżej przedstawiono tabelaryczne podsumowanie częstości występowania działań niepożądanych

u dzieci i młodzieży. Większość danych dotyczących dzieci i młodzieży uzyskano na podstawie badań dzieci afrykańskich w wieku od 6 miesięcy do 5 lat.

Częstość działań niepożądanych u dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniach klinicznych produktu Eurartesim:

Klasyfikacja układów i

Bardzo

Często

Niezbyt często

narządów

często

 

 

Zakażenia i zarażenia

Grypa

Infekcja dróg

 

Zakażenie

oddechowych

 

pasożytnicze

 

P. falciparum

Zapalenie ucha

 

 

 

 

 

Trombocytopenia

 

 

 

Leukopenia, neutropenia

Nadpłytkowość

Zaburzenia krwi i

 

Leukocytoza

Powiększenie śledziony

układu chłonnego

 

niesklasyfikowana gdzie

Limfadenopatia

 

 

indziej

Hipochromazja

 

 

Niedokrwistość

 

Zaburzenia

 

 

 

metabolizmu i

 

Jadłowstręt

 

odżywiania

 

 

 

Zaburzenia układu

 

 

Drgawki

nerwowego

 

 

Ból głowy

Zaburzenia oka

 

Zapalenie spojówek

 

 

 

Wydłużenie odstępu

Zaburzenia

Zaburzenia serca

 

QT/QTc

przewodnictwa serca

 

 

Nieregularny rytm serca

Szmery sercowe

Zaburzenia układu

 

 

Wodnista wydzielin

oddechowego, klatki

Kaszel

 

 

Krwawienie z nosa

piersiowej i śródpiersia

 

 

 

 

 

Zaburzenia żołądka i

 

Wymioty

Zapalenie błony

 

Biegunka

śluzowej jamy ustnej

jelit

 

 

Ból brzucha

Nudności

 

 

 

 

 

Zapalenie wątroby

 

 

 

Powiększenie wątroby

Zaburzenia wątroby i

 

 

Nieprawidłowe wyniki

dróg żółciowych

 

 

badań czynności

 

 

 

wątroby

 

 

 

Żółtaczka

Zaburzenia skóry i

 

Zapalenie skóry

Akantoza

tkanki podskórnej

 

Wysypka

Świąd

Zaburzenia mięśniowo-

 

 

 

szkieletowe i tkanki

 

 

Ból stawów

łącznej

 

 

 

Zaburzenia ogólne i

Gorączka

Astenia

 

stany w miejscu podania

 

 

 

 

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

W badaniach klinicznych dziewięcioro pacjentów otrzymało celowo podwójną skumulowaną dawkę produktu Eurartesim. Profil bezpieczeństwa u tych pacjentów nie różnił się od profilu bezpieczeństwa u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę. Żaden z pacjentów nie zgłosił podejrzenia wystąpienia zdarzenia niepożądanego.

W razie podejrzenia przedawkowania, należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe

i podtrzymujące, w tym monitorowanie elektrokardiograficzne ze względu na możliwość wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.4).

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: środki pierwotniakobójcze, przeciwmalaryczne, artemizynina i pochodne, produkty złożone, kod ATC: P01BF05

Działanie farmakodynamiczne

Artenimol może osiągać duże stężenia w zarażonych pasożytem erytrocytach. Uważa się, że wewnętrzny mostek nadtlenowy odgrywa kluczową rolę w aktywności przeciwmalarycznej artenimolu, powodując wolnorodnikowe uszkodzenie błon komórkowych pasożytów, poprzez:

hamowanie Ca-ATP-azy retikulum sarko-endoplazmatycznego pasożyta (P. falciparum);

zakłócenie transportu elektronów w mitochondriach;

zakłócenie transportu białek pasożyta;

zaburzenie czynności mitochondriów.

Dokładny mechanizm działania piperachiny jest nieznany, ale prawdopodobnie przypomina on mechanizm działania chlorochiny, bliskiego analoga strukturalnego piperachiny. Chlorochina wiąże się z toksycznym hemem (pochodzącym z hemoglobiny pacjenta) wewnątrz pasożyta malarycznego, zapobiegając jego detoksykacji na drodze polimeryzacji.

Piperachina należy do grupy bichinolin, które wykazują dobrą aktywność przeciwmalaryczną in vitro przeciwko szczepom Plasmodium opornym na chlorochinę. Masywna struktura bichinolin może odgrywać istotną rolę w ich aktywności przeciwko szczepom opornym na chlorochinę, a możliwy mechanizm działania może obejmować:

hamowanie transporterów, które powodują wydalanie chlorochiny z wakuoli pokarmowej pasożyta;

hamowanie szlaku trawienia hemu w wakuoli pokarmowej pasożyta.

Zgłaszano przypadki oporności na piperachinę (stosowaną w monoterapii).

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Eurartesim oceniano w dwóch dużych, randomizowanych, otwartych badaniach klinicznych:

Badanie DM040010 było przeprowadzone u dorosłych oraz dzieci i młodzieży rasy azjatyckiej z niepowikłaną malarią, wywołaną P. falciparum. Leczenie produktem Eurartesim porównywano z leczeniem Artesunat + Meflochina (AS + MQ). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek wyleczeń potwierdzony badaniem PCR w 63. dniu badania.

Badanie DM040011 było przeprowadzone u dzieci i młodzieży rasy afrykańskiej z niepowikłaną malarią, wywołaną P. falciparum. Leczenie produktem Eurartesim porównywano z leczeniem Artemeter + Lumefantryna (A + L). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek wyleczeń potwierdzony badaniem PCR, w 28. dniu badania.

Wyniki dla pierwszorzędowych punktów końcowych w analizie zmodyfikowanej populacji ITT (m-ITT, ang. modified intent to treat) (zdefiniowanej jako grupa wszystkich pacjentów przydzielonych losowo, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leku w badaniu, z wyłączeniem tych pacjentów, którzy z nieznanych powodów nie kontynuowali badania), były następujące:

 

Odsetek wyleczeń potwierdzony badaniem PCR (m-ITT)

 

 

 

 

95% dwustronny przedział

Badanie

 

 

 

ufności dla różnicy pomiędzy

Eurartesim

AS + MQ

A + L

zastosowanym leczeniem

 

 

 

 

 

(Eurartesim - Komparator);

 

 

 

 

wartość p

DM040010 (n=1087)

97,0%

95,3%

-

(-0,84, 4,19) %; p=0,161

DM040011 (n=1524)

92,7%

-

94,8%

(-4,59, 0,45) %; p=0,128

W każdym przypadku wyniki potwierdzają, że produkt Eurartesim był co najmniej równoważny terapeutycznie z komparatorem. W obydwu badaniach realny odsetek niepowodzenia terapii był poniżej 5% progu skuteczności ustalonego przez WHO.

W tabeli poniżej przedstawiono dane dotyczące odsetka wyleczeń potwierdzonego badaniem PCR, w zależności od wieku, w analizie zmodyfikowanej populacji ITT, odpowiednio dla badania azjatyckiego i afrykańskiego:

 

Odsetek wyleczeń potwierdzony badaniem PCR (m-ITT)

 

 

 

 

95% dwustronny przedział

Badanie

 

 

 

ufności dla różnicy pomiędzy

Eurartesim

AS + MQ

A + L

zastosowanym leczeniem

 

 

 

 

 

(Eurartesim - Komparator);

 

 

 

 

wartość p

DM040010 (n=1087)

 

 

 

 

≤5 lat

100,0%

100,0%

-

-

>5 do ≤12 lat

98,2%

96,5%

-

(-3,67, 7,09) %; 0,605

>12 do ≤18 lat

97,3%

100,0%

-

(-6,40, 0,99) %; 1,000

>18 do ≤64 lat

96,6%

94,4%

-

(-0,98, 5,30) %; 0,146

DM040011 (n=1524)

 

 

 

 

≤1 rok

91,5%

-

98,5%

(-12,66, -1,32) %(1); 0,064

>1 do ≤2 lat

92,6%

-

94,6%

(-6,76, 2,63) %; 0,413

>2 do ≤5 lat

93,0%

-

94,0%

(-4,41, 2,47) %; 0,590

(1) przedział ufności asymptotyczny ze względu na brak możliwości wyliczenia dokładnej wartości

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Profile farmakokinetyczne artenimolu i piperachiny oceniano na modelach zwierzęcych oraz w różnych populacjach ludzkich (zdrowi ochotnicy, dorośli pacjenci oraz dzieci i młodzież).

Wchłanianie

Artenimol jest bardzo szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, Tmax wynosił około 1-2 h po podaniu jednorazowym oraz wielokrotnym. U pacjentów, średnia wartość Cmax (CV%) i AUCINF dla artenimolu (obserwowana po pierwszej dawce produktu Eurartesim) wynosiła odpowiednio

752 (47%) ng/ml i 2 002 (45%) ng/ml*h.

Biodostępność artenimolu była większa u pacjentów z malarią niż u zdrowych ochotników.

Prawdopodobnie, dlatego, że malaria per se wpływa na farmakokinetykę artenimolu. Może to odzwierciedlać związane z malarią zaburzenia czynności wątroby, powodujące zwiększenie biodostępności artenimolu (zmniejszenie efektu pierwszego przejścia), bez wpływu na pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji, który ograniczony jest szybkością wchłaniania. U zdrowych ochotników płci męskiej, na czczo średnie wartości Cmax i AUCINF dla artenimolu mieściły się odpowiednio w zakresie 180-252 ng/ml i 516-684 ng/ml*h.

Ekspozycja ogólnoustrojowa na artenimol po podaniu ostatniej dawki produktu Eurartesim była nieco mniejsza (mniejsza do 15% niż po pierwszej dawce). Stwierdzono, że parametry farmakokinetyczne artenimolu były podobne u zdrowych ochotników rasy azjatyckiej i kaukaskiej. Ekspozycja

ogólnoustrojowa na artenimol w ostatnim dniu leczenia była większa u kobiet niż u mężczyzn, a różnica wynosiła do 30%.

U zdrowych ochotników, ekspozycja na artenimol zwiększała się o 43%, jeżeli produkt leczniczy podawano jednocześnie z wysokotłuszczowym/wysokokalorycznym posiłkiem

Piperachina, cząsteczka o dużej lipofilności, jest powoli wchłaniana z przewodu pokarmowego.

U ludzi Tmax piperachiny wynosi około 5 godzin po jednorazowym i wielokrotnym podaniu.

U pacjentów, średnia wartość Cmax (CV%) i AUC0-24 (obserwowana po pierwszej dawce produktu Eurartesim) wynosiła odpowiednio 179 (62%) ng/ml i 1 679 (47%) ng/ml*h. Z powodu wolnego wydalania, piperachina kumuluje się w osoczu po podaniu dawek wielokrotnych, a współczynnik kumulacji wynosi około 3. Stwierdzono, że parametry farmakokinetyczne piperachiny były podobne u zdrowych ochotników rasy azjatyckiej i kaukaskiej. Z drugiej strony, maksymalne stężenie piperachiny w osoczu w ostatnim dniu podawania zdrowym ochotnikom produktu leczniczego Eurartesim, było większe u kobiet niż u mężczyzn, a różnica wynosiła od 30 do 50%.

U zdrowych ochotników, ekspozycja na piperachinę zwiększa się około trzykrotnie, jeżeli podawana jest jednocześnie z wysokotłuszczowym/wysokokalorycznym posiłkiem. Temu efektowi farmakokinetycznemu towarzyszy zwiększony wpływ na wydłużenie odstępu QT. Dlatego produkt Eurartesim należy przyjmować popijając wodą na nie mniej niż 3 godziny po spożyciu ostatniego posiłku oraz nie należy spożywać żadnych posiłków w okresie 3 godzin po podaniu każdej z dawek

(patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Zarówno piperachina, jak i artenimol wiążą się w dużym stopniu z białkami ludzkiego osocza: w badaniach in vitro wiązanie z białkami osocza wynosiło 44 - 93% dla artenimolu i >99% dla piperachiny. Ponadto, z badań in vitro i in vivo, przeprowadzanych na zwierzętach, wynika, że piperachina i artenimol wykazują tendencję do kumulacji w erytrocytach.

Z obserwacji wynika, że artenimol ma małą objętość dystrybucji u ludzi (0,8 l/kg; CV 35,5%). Parametry farmakokinetyczne, jakie wyznaczono dla piperachiny u ludzi wskazują, że ta substancja czynna ma dużą objętość dystrybucji (730 l/kg; CV 37,5%).

Metabolizm

Artenimol jest przekształcany głównie w α-artenimolu-β-glukuronid (α-artenimol-G). Badania na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że artenimol był metabolizowany przez UDP- glukuronozylotransferazę (UGT1A9 oraz UGT2B7) do α-artenimolu-G, bez pośrednictwa cytochromu P450. Badania in vitro dotyczące interakcji z innymi produktami leczniczymi wykazały, że artenimol jest inhibitorem CYP1A2, dlatego może on zwiększać stężenie substratów CYP1A2 w osoczu (patrz punkt 4.5).

Badania metabolizmu in vitro wykazały, że piperachina jest metabolizowana przez ludzkie hepatocyty (po 2 godzinach inkubacji w temperaturze 37°C pozostaje około 85% piperachiny). Piperachina była głównie metabolizowana przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP2C9 oraz CYP2C19.

Ustalono, że piperachina jest inhibitorem CYP3A4 (również w sposób zależny od czasu) oraz, w mniejszym stopniu CYP2C19, podczas gdy pobudza ona aktywność CYP2E1.

Podczas inkubacji piperachiny razem z artenimolem nie odnotowano wpływu na profil metaboliczny piperachiny w ludzkich hepatocytach. Głównymi metabolitami piperachiny są: produkt rozpadu kwasu karboksylowego oraz produkt powstały na drodze mono-N-oksydacji.

W badaniach u ludzi wykazano, że piperachina jest łagodnym inhibitorem CYP3A4, natomiast silne inhibitory CYP3A4 powodują łagodne zahamowanie metabolizmu piperachiny (patrz punkt 4.5).

Eliminacja

Okres półtrwania artenimolu w fazie eliminacji wynosi około 1 h. Średnia wartość klirensu po podaniu doustnym u dorosłych pacjentów z malarią wynosiła 1,34 l/h/kg. Średnia wartość klirensu po podaniu doustnym była nieznacznie większa u dzieci, jednak różnica była niewielka (<20%). Artenimol

eliminowany jest na drodze przemian metabolicznych (głównie sprzęganie z kwasem glukuronowym). Stwierdzono, że klirens artenimolu jest nieznacznie mniejszy u kobiet niż u mężczyzn, zdrowych ochotników uczestniczących w badaniu. Dane dotyczące wydalania artenimolu u ludzi są niewystarczające. W literaturze istnieją jednak doniesienia, że w przypadku pochodnych artemizyniny, wydalanie substancji czynnej w postaci niezmienionej w moczu i kale u ludzi jest znikome.

Okres półtrwania piperachiny w fazie eliminacji wynosi około 22 doby u dorosłych pacjentów i około 20 dób u dzieci i młodzieży. Średnia wartość klirensu po podaniu doustnym u dorosłych pacjentów

z malarią wynosiła 2,09 l/h/kg, podczas gdy u dzieci i młodzieży chorych na malarię 2,43 l/h/kg. Ze względu na długi okres półtrwania, piperachina kumuluje się po podaniu wielokrotnym.

Badania na zwierzętach wykazały, że znakowana radioizotopem piperachina jest wydalana z żółcią, podczas gdy wydalanie z moczem jest znikome.

Parametry farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek ani u pacjentów w podeszłym wieku.

W badaniu farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży, na podstawie bardzo ograniczonej liczby pobieranych próbek, obserwowano niewielkie różnice w parametrach farmakokinetycznych artenimolu pomiędzy populacją dzieci i młodzieży, a populacją dorosłych. Średni klirens (1,45 l/h/kg) był nieznacznie większy u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (1,34 l/h/kg), podczas gdy średnia objętość dystrybucji u dzieci i młodzieży (0,705 l/kg) była mniejsza niż u dorosłych

(0,801 l/kg).

Takie same porównanie wykazało, że stała szybkości wchłaniania oraz końcowy okres półtrwania piperachiny u dzieci były przeważnie podobne jak u dorosłych. Natomiast pozorny klirens był większy (1,30 vs 1,14 l/h/kg), a pozorna całkowita objętość dystrybucji była mniejsza u dzieci i młodzieży

(623 vs 730 l/kg).

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ogólna

Dane literaturowe dotyczące toksyczności przewlekłej piperachiny u psów i małp wskazują na hepatotoksyczność oraz niewielkie, przemijające zmniejszenie całkowitej liczby leukocytów i neutrofili.

Najistotniejsze wnioski z nieklinicznych danych o bezpieczeństwie po podaniu wielokrotnym, dotyczą korelacji pomiędzy infiltracją makrofagów z zasadochłonnymi ziarnistościami w cytoplazmie,

a fosfolipidozą i zmianami zwyrodnieniowymi wielu narządów i tkanek. Te działania niepożądane występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych, i mogą mieć one znaczenie w praktyce klinicznej. Nie wiadomo, czy tego typu działania toksyczne są odwracalne.

W badaniach in vitro i in vivo, artenimol i piperachina nie wykazywały właściwości genotoksycznych/klastogennych.

Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego.

Artenimol powoduje obumieranie płodów i wywołuje wady rozwojowe u szczurów i królików.

Piperachina nie powodowała wad rozwojowych u szczurów i królików. W badaniu przeprowadzonym w okresie okołoporodowym i poporodowym (segment III) przeprowadzonym na samicach szczurów otrzymujących dawkę 80 mg/kg, u niektórych zwierząt poród był opóźniony, co zwiększało śmiertelność noworodków. U samic, u których poród przebiegał prawidłowo, rozwój, zachowanie oraz wzrost potomstwa, które przeżyło, były prawidłowe, zarówno po ekspozycji in utero, jak i poprzez mleko.

Nie przeprowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej dla skojarzenia artenimolu i piperachiny.

Toksyczność dotycząca ośrodkowego układu nerwowego (OUN)

Istnieje prawdopodobieństwo działania neurotoksycznego pochodnych artemizyniny u człowieka i zwierząt, które to działanie jest silnie zależne od dawki, drogi podania oraz od różnych proleków

artenimolu. U ludzi, potencjalne działanie neurotoksyczne podanego doustnie artenimolu można uznać za bardzo mało prawdopodobne, biorąc pod uwagę szybki klirens artenimolu oraz krótki czas ekspozycji (3 dni terapii pacjentów z malarią). Nie wykazano, że artenimol powoduje zmiany

w jądrach mózgowia szczurów i psów, nawet w dawce śmiertelnej.

Toksyczność sercowo-naczyniowa

Wpływ na ciśnienie krwi oraz na długość odstępu PR i zespołu QRS obserwowano jedynie dla dużych dawek piperachiny. Najistotniejsze potencjalne oddziaływanie na serce dotyczy przewodnictwa sercowego.

W teście blokowania kanału hERG, IC50 wynosiło 0,15 µmol dla piperachiny oraz 7,7 µmol dla artenimolu. Skojarzenie artenimolu i piperachiny nie powodowało silniejszego blokowania kanału hERG niż pojedyncze cząsteczki.

Fototoksyczność

Nie ma ryzyka działania fototoksycznego artenimolu, ponieważ artenimol nie absorbuje światła w zakresie długości fal 290 – 700 nm.

Maksimum absorpcji piperachiny wynosi 352 nm. Ponieważ piperachina znajduje się w skórze (około

9% u szczura nieubarwionego i jedynie 3% u szczura ubarwionego), lekkie reakcje fototoksyczne (obrzęk i rumień) obserwowano po 24 godzinach po podaniu doustnym piperachiny myszom eksponowanym na promieniowanie UV.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Skrobia żelowana

Dekstryna

Hypromeloza (E464)

Kroskarmeloza sodowa

Magnezu stearynian (E572)

Otoczka

Hypromeloza (E464)

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol 400

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3Okres ważności

2 lata.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki Eurartesim pakowane są w blistry PVC/PVDC/Aluminium, zawierające 3 tabletki.

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7.PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A

Viale Shakespeare 47

00144 Rzym

Włochy

Tel: +39 06 5926443

Faks: +39 06 5926600

Email: sigmatauinfo@sigma-tau.it

8.NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/11/716/005

9.DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27 października 2011

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 09 września 2016

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Eurartesim 320 mg/40 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 320 mg piperachiny tetrafosforanu (w postaci czterowodnej; PQP) oraz 40 mg artenimolu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).

Biała, podłużna, obustronnie wypukła tabletka powlekana (o wymiarach 16 x8 mm, grubość 5,5 mm) z linią podziału, oznakowana na jednej stronie dwoma literami „σ”.

Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt Eurartesim jest wskazany w leczeniu niepowikłanej malarii, wywołanej przez Plasmodium falciparum, u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 6 miesięcy oraz masie ciała 5 kg i powyżej.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania przeciwmalarycznych produktów leczniczych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dawkę produktu Eurartesim należy podawać przez trzy kolejne dni, każdego dnia o tej samej porze, co stanowi łącznie trzy dawki.

Dawkowanie należy dostosować w zależności od masy ciała, zgodnie z poniższą tabelą:

Masa ciała

Dawka dobowa (mg)

 

Moc tabletki oraz liczba tabletek

(kg)

PQP

Artenimol

 

przypadających na dawkę

5 do <7

 

½ x tabletka 160 mg/20 mg

7 do <13

 

1 x tabletka 160 mg/20 mg

13 do <24

 

1 x tabletka 320 mg/40 mg

24 do <36

 

2 x tabletka 320 mg/40 mg

36 do <75

 

3 x tabletka 320 mg/40 mg

75 do 100

1 280

 

4 x tabletka 320 mg/40 mg

>100

Brak danych niezbędnych do określenia zaleceń dotyczących dawki

 

u pacjentów o masie ciała >100 kg.

 

Jeżeli w czasie 30 minut od przyjęcia produktu Eurartesim u pacjenta wystąpiły wymioty, należy ponownie podać pełną dawkę; jeśli wymioty wystąpiły w ciągu 30–60 minut od przyjęcia produktu, należy ponownie podać połowę dawki. Nie należy próbować ponownego podania dawki produktu Eurartesim więcej niż jeden raz. Jeżeli druga dawka zostanie zwymiotowana, należy wdrożyć alternatywne leczenie przeciwmalaryczne.

W razie pominięcia dawki, należy przyjąć ją natychmiast po przypomnieniu sobie o tym, a następnie należy kontynuować przyjmowanie zgodnie z zalecanym schematem dawkowania, aż do ukończenia pełnego cyklu leczenia.

Brak danych dotyczących powtórnych cykli leczenia.

Nie należy stosować więcej niż dwóch cykli leczenia produktem Eurartesim w okresie 12 miesięcy

(patrz punkty 4.4 i 5.3).

Drugiego cyklu leczenia produktem Eurartesim nie należy podawać w okresie dwóch miesięcy po pierwszym cyklu ze względu na długi okres półtrwania piperachiny w fazie eliminacji (patrz punkty

4.4 i 5.2).

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Do badań klinicznych produktu Eurartesim nie zostali włączeni pacjenci w wieku 65 lat i starsi, dlatego nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Biorąc pod uwagę prawdopodobieństwo związanego z wiekiem osłabienia czynności wątroby i nerek, jak również możliwość zaburzeń serca (patrz punkty 4.3 i 4.4), należy zachować ostrożność w trakcie podawania produktu pacjentom w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

Nie przeprowadzono oceny produktu Eurartesim u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Dlatego należy zachować ostrożność podając produkt Eurartesim takim pacjentom (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Eurartesim

u niemowląt w wieku poniżej 6 miesięcy oraz u dzieci o masie ciała mniejszej niż 5 kg. Dane dotyczące tej grupy dzieci nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt Eurartesim należy przyjmować doustnie, popijając wodą, poza posiłkami. Każdą dawkę należy przyjąć na nie mniej niż 3 godziny po spożyciu ostatniego posiłku. Nie należy spożywać żadnych posiłków w okresie 3 godzin po podaniu każdej z dawek.

Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek, takich jak niemowlęta lub małe dzieci, produkt Eurartesim można rozkruszyć i wymieszać z wodą. Mieszaninę należy zastosować natychmiast po przygotowaniu.

4.3 Przeciwwskazania

-Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

-Ciężka postać malarii zgodnie z definicją WHO.

-Nagły zgon lub wrodzone wydłużenie odstępu QTc w wywiadzie rodzinnym.

-Rozpoznane wrodzone wydłużenie odstępu QTc lub jakikolwiek stan chorobowy, o którym wiadomo, że może powodować wydłużenie odstępu QTc.

-Objawowe zaburzenia rytmu serca w wywiadzie, również z klinicznie istotną bradykardią.

-Jakakolwiek choroba serca predysponująca do wystąpienia arytmii, taka jak ciężkie nadciśnienie tętnicze, przerost lewej komory mięśnia sercowego (w tym kardiomiopatia przerostowa z zawężeniem drogi odpływu z lewej komory) lub wrodzona niewydolność serca, której towarzyszy zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory.

-Zaburzenia równowagi elektrolitowej, w szczególności hipokaliemia, hipokalcemia i hipomagnezemia.

-Przyjmowanie produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Do produktów tych należą (ale nie są do nich ograniczone):

przeciwarytmiczne produkty lecznicze (np. amiodaron, dyzopiramid, dofetylid, ibutylid, prokainamid, chinidyna, hydrochinidyna, sotalol);

neuroleptyki (np. fenotiazyny, sertyndol, sultopryd, chlorpromazyna, haloperydol, mezorydazyna, pimozyd lub tiorydazyna), przeciwdepresyjne produkty lecznicze;

niektóre przeciwdrobnoustrojowe produkty lecznicze, w tym produkty lecznicze z następujących grup:

-makrolidy (np. erytromycyna, klarytromycyna),

-fluorochinolony (np. moksyfloksacyna, sparfloksacyna),

-przeciwgrzybicze produkty lecznicze pochodne imidazolu i triazolu,

-oraz również pentamidyna i sakwinawir.

niektóre przeciwhistaminowe produkty lecznicze nie powodujące senności (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna).

cyzapryd, droperydol, domperydon, bepridyl, difemanil, probukol, lewometadyl, metadon, alkaloidy Vinca, arsenu trójtlenek.

-niedawne leczenie produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, które mogą się wciąż znajdować w krwiobiegu w momencie rozpoczęcia podawania produktu

Eurartesim (np. meflochina, halofantryna, lumefantryna, chlorochina, chinina oraz inne przeciwmalaryczne produkty lecznicze) biorąc pod uwagę ich okres półtrwania w fazie eliminacji.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produktu Eurartesim nie należy stosować w leczeniu ostrej postaci malarii wywołanej Plasmodium falciparum (patrz punkt 4.3) oraz ze względu na brak wystarczających danych nie należy go stosować w leczeniu malarii wywołanej Plasmodium vivax, Plasmodium malariae lub Plasmodium ovale.

W przypadku rozpoczęcia stosowania innego leku przeciwmalarycznego, wskutek niepowodzenia leczenia lub nowego zakażenia malarią, należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania piperachiny (około 22 dni) (patrz poniżej oraz punkty 4.3 i 4.5).

Piperachina jest łagodnym inhibitorem CYP3A4. Zaleca się ostrożność podczas równoczesnego podawania produktu Eurartesim z innymi produktami leczniczymi wykazującymi różnorodny model hamowania, indukcji lub kompetycji CYP3A4, ponieważ lecznicze i (lub) toksyczne działanie niektórych jednocześnie podawanych produktów leczniczych może ulec zmianie.

Piperachina jest również substratem CYP3A4. Obserwowano umiarkowane (< 2-krotne) zwiększenie stężenia piperachiny w osoczu, gdy była ona podawana jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4, co powodowało potencjalne nasilenie działania wydłużającego odstęp QTc (patrz punkt 4.5).

Ekspozycja na piperachinę może być również zwiększona, gdy jest ona podawana jednocześnie z łagodnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. doustnymi środkami

antykoncepcyjnymi). Dlatego należy zachować ostrożność, jeśli produkt Eurartesim podawany jest pacjentom przyjmującym inhibitory CYP3A4; należy rozważyć monitorowanie elektrokardiograficzne (EKG).

Ze względu na brak danych farmakokinetycznych dotyczących wielokrotnego podania piperachiny, po rozpoczęciu leczenia produktem Eurartesim (to znaczy po podaniu pierwszej dawki) należy odradzać przyjmowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Produktu Eurartesim nie należy stosować w okresie ciąży, w sytuacjach, kiedy dostępne są inne, odpowiednie i skuteczne leki przeciwmalaryczne (patrz punkt 4.6).

Ze względu na brak danych z badań rakotwórczości oraz brak doświadczenia klinicznego

w wielokrotnym stosowaniu cyklu leczenia u ludzi, nie należy stosować więcej niż dwóch cykli leczenia produktem Eurartesim w okresie 12 miesięcy (patrz punkty 4.2 i 5.3).

Wpływ na repolaryzację serca

W badaniach klinicznych dotyczących produktu Eurartesim, w trakcie leczenia otrzymano ograniczoną ilość zapisów EKG. Wykazały one, że wydłużenie odstępu QTc występowało częściej i w większym zakresie w związku z leczeniem produktem Eurartesim, niż przy leczeniu komparatorami (patrz punkt 5.1, szczegóły dotyczące komparatorów). Analiza działań niepożądanych ze strony serca w badaniach klinicznych wykazała, że występują one częściej u pacjentów leczonym produktem Eurartesim niż u pacjentów, którym jako komparator podawano inny lek przeciwmalaryczny (patrz punkt 4.8). Przed podaniem trzeciej dawki produktu Eurartesim, w jednym z dwóch badań III fazy u 3/767 pacjentów (0,4%) odnotowano czas trwania odstępu QTcF >500 milisekund. W grupie porównawczej nie odnotowano takich wartości.

Zdolność do wydłużenia odstępu QTc przez produkt Eurartesim oceniano w równoległych grupach zdrowych ochotników, którzy przyjęli każdą z dawek z posiłkiem wysoko- (~1000 kcal) lub niskotłuszczowym/kalorycznym (~400 kcal) lub na czczo. W porównaniu do placebo, maksymalne

średnie wydłużenie odstępu QTcF w 3. dniu dawkowania produktu Eurartesim wynosiło odpowiednio 45,2; 35,5 i 21,0 milisekund przy zachowaniu odpowiednich warunków dawkowania. Wydłużenie odstępu QTcF obserwowane na czczo utrzymywało się pomiędzy 4 i 11 godziną od podania ostatniej dawki w 3. dniu leczenia. Średnie wydłużenie odstępu QTcF w porównaniu do placebo zmniejszyło się do 11,8 milisekund po 24 godzinach oraz do 7,5 milisekund po 48 godzinach. U żadnej z osób, której podawano produkt na czczo, odstęp QTcF nie był większy niż 480 milisekund, a jego wydłużenie nie przekroczyło 60 milisekund. Liczba osób z wydłużeniem odstępu QTcF większym niż

480 milisekund po podawaniu z posiłkami niskotłuszczowymi wyniosła 3 z 64, podczas gdy u

10 z 64 osób odstęp QTcF przekroczył ten próg po podawaniu z posiłkami wysokotłuszczowymi. U żadnej z osób wartość odstępu QTcF nie była większa niż 500 milisekund.

W trakcie leczenia produktem Eurartesim, należy jak najwcześniej wykonać badanie EKG i pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko arytmii w związku z wydłużeniem odstępu QTc, należy monitorować elektrokardiograficzne (EKG) (patrz poniżej).

Gdy jest to klinicznie uzasadnione, należy wziąć pod uwagę przeprowadzenie badania EKG u wszystkich pacjentów przed podaniem ostatniej z trzech dawek dobowych i około 4-6 godzin po podaniu ostatniej dawki, ponieważ ryzyko wydłużenia odstępu QTc może być największe w tym okresie (patrz punkt 5.2). Odstępy QTc większe niż 500 milisekund związane są ze znaczącym ryzykiem wystąpienia zagrażających życiu tachyarytmii komorowych. W związku z tym, pacjentów, u których występuje tak znaczne wydłużenie odstępu QTc, należy monitorować elektrokardiograficznie w ciągu 24-48 godzin po podaniu. Tacy pacjenci nie powinni otrzymywać kolejnej dawki produktu Eurartesim i należy u nich włączyć alternatywne leczenie przeciwmalaryczne.

W porównaniu do dorosłych mężczyzn, pacjentki płci żeńskiej oraz pacjenci w podeszłym wieku mają wydłużony odstęp QTc. Dlatego mogą być oni bardziej wrażliwi na działanie leków wydłużających odstęp QTc, takich jak Eurartesim i w związku z tym należy zachować szczególną ostrożność.

Dzieci i młodzież

Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności u małych dzieci w przypadku wystąpienia wymiotów, ponieważ prawdopodobne jest wystąpienie zaburzeń równowagi elektrolitowej. Mogą one zwiększać działanie wydłużające odstęp QTc produktu Eurartesim (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

Produktu Eurartesim nie badano u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek lub wątroby (patrz punkt 4.2). Ze względu na możliwość wystąpienia większych stężeń piperachiny w osoczu, zaleca się ostrożność, jeśli produkt Eurartesim podawany jest pacjentom z żółtaczką i (lub) umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub wątroby oraz zaleca się monitorowanie elektrokardiograficzne (EKG) i kontrolowanie stężenia potasu we krwi.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkt Eurartesim jest przeciwwskazany u pacjentów, którzy przyjmują już inne produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, ze względu na ryzyko interakcji farmakodynamicznej prowadzącej do efektu addytywnego na odstęp QTc (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Przeprowadzono ograniczoną liczbę badań farmakokinetycznych dotyczących interakcji produktu

Eurartesim z innymi produktami leczniczymi u dorosłych, zdrowych ochotników. Dlatego ocenę możliwości wystąpienia interakcji z innymi produktami leczniczymi przeprowadzono na podstawie badań in vivo lub in vitro.

Wpływ produktu leczniczego Eurartesim na jednocześnie stosowane produkty lecznicze

Piperachina jest metabolizowana przez i jest inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne podanie doustne produktu Eurartesim oraz midazolamu doustnie w dawce 7,5 mg, substratu badawczego CYP3A4, prowadziło do niewielkiego (≤ 2-krotnego) zwiększenia ekspozycji na midazolam i jego metabolity u dorosłych, zdrowych ochotników. Działanie hamujące nie było obserwowane po tygodniu od ostatniego podania produktu Eurartesim. Dlatego szczególną uwagę należy zwrócić, kiedy produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym (np. produkty lecznicze o działaniu przeciwretrowirusowym i cyklosporyna) są podawane jednocześnie z produktem Eurartesim.

Na podstawie danych z badań in vitro wiadomo, że piperachina jest metabolizowana w nieznacznym stopniu przez CYP2C19 i jednocześnie jest inhibitorem tego enzymu. Istnieje możliwość hamowania metabolizmu innych substratów tego enzymu, takich jak omeprazol, co w konsekwencji prowadzi do zwiększenia ich stężenia w surowicy i w związku z tym zwiększeniem ich toksyczności.

Piperachina może przyspieszać metabolizm substratów CYP2E1, czego skutkiem będzie zmniejszenie stężeń w osoczu takich substratów, jak paracetamol lub teofilina oraz wziewne środki do znieczulenia

ogólnego, jak enfluran, halotan i izofluran. Główną konsekwencją tej interakcji może być zmniejszenie skuteczności produktów leczniczych podawanych jednocześnie z produktem Eurartesim.

Podawanie artenimolu może powodować niewielkie zmniejszenie aktywności CYP1A2. W związku z tym, zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania produktu Eurartesim

z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, metabolizowanymi przez ten enzym, takimi jak teofilina. Jest mało prawdopodobne, aby jakiekolwiek skutki tego oddziaływania utrzymywały się dłużej niż przez 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki artenimolu.

Wpływ jednocześnie podawanych produktów leczniczych na produkt Eurartesim

Piperachina jest metabolizowana in vitro przez CYP3A4. Jednoczesne podanie pojedynczej, doustnej dawki klarytromycyny (silnego badawczego inhibitora CYP3A4) oraz pojedynczej dawki doustnej produktu Eurartesim prowadziło do niewielkiego (≤ 2-krotnego) zwiększenia ekspozycji na piperachinę u dorosłych, zdrowych ochotników. To zwiększenie ekspozycji na skojarzenie leków przeciwmalarycznych może spowodować nasilenie działania wydłużającego odstęp QTc (patrz punkt 4.4). Dlatego, zaleca się szczególną ostrożność, jeśli produkt Eurartesim podawany jest pacjentom przyjmującym silne inhibitory CYP3A4 (np. niektóre inhibitory proteazy [amprenawir, atazanawir, indynawir, nelfinawir, rytonawir], nefazodon lub werapamil) oraz należy rozważyć monitorowanie EKG ze względu na ryzyko większych stężeń piperachiny w osoczu (patrz punkt 4.4).

Produkty lecznicze indukujące enzymy, takie jak ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ziele dziurawca (Hypericum perforatum), mogą prowadzić do zmniejszenia stężeń piperachiny w osoczu. Stężenie artenimolu może być również zmniejszone. Nie zaleca się jednoczesnego leczenia tymi produktami leczniczymi.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji z innymi produktami leczniczymi przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych. Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany. Wymienione powyżej interakcje dotyczące dorosłych pacjentów oraz ostrzeżenia znajdujące się w punkcie 4.4 należy wziąć pod uwagę również u dzieci i młodzieży.

Doustne środki antykoncepcyjne

Podczas jednoczesnego podawania zdrowym kobietom produkt Eurartesim wywierał wyłącznie minimalny wpływ na leczenie złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogeny/progestageny, zwiększając szybkość wchłaniania etynyloestradiolu (wyrażoną jako średnia geometryczna Cmax) o około 28%, nie zmieniając jednak znacząco ekspozycji na etynyloestradiol oraz lewonorgestrel, jak również nie wpływając na działanie antykoncepcyjne, co zostało potwierdzone poprzez obserwację podobnych stężeń w osoczu hormonu folikulotropowego (FSH), hormonu luteinizującego (LH) oraz progesteronu niezależnie od tego, czy produkt Eurartesim był jednocześnie podawany.

Interakcje z jedzeniem

Wchłanianie piperachiny zwiększa się w obecności pokarmu bogatego w tłuszcz (patrz punkty 4.4 i 5.2), który może nasilać jej wpływ na odstęp QTc. Dlatego, produkt Eurartesim należy

przyjmować z wodą wyłącznie zgodnie z opisem zamieszczonym w punkcie 4.2. Produktu Eurartesim nie należy przyjmować z sokiem grejpfrutowym, ponieważ może on prowadzić do zwiększonych stężeń piperachiny w osoczu.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Dane dotyczące stosowania artenimolu i piperachiny u kobiet w ciąży są niewystarczające. Na podstawie danych dotyczących zwierząt, przypuszcza się, że produkt Eurartesim stosowany w pierwszym trymestrze ciąży może wywoływać ciężkie wady wrodzone (patrz punkty 4.4 i 5.3).

Badania wpływu na rozrodczość z zastosowaniem pochodnych artemizyniny, wykazały, że mogą one mieć działanie teratogenne, a ryzyko związane ze stosowaniem jest zwiększone we wczesnej fazie ciąży (patrz punkt 5.3). Piperachina nie była teratogenna u szczurów i królików. W badaniach

przeprowadzanych w okresie okołoporodowym oraz poporodowym u szczurów, podawanie piperachiny wiązało się z powikłaniami w czasie porodu. Nie występowały jednak opóźnienia w rozwoju noworodków zarówno po ekspozycji in utero, jak i poprzez mleko.

Produktu Eurartesim nie należy stosować w okresie ciąży, w sytuacjach, kiedy dostępne są inne, odpowiednie i skuteczne leki przeciwmalaryczne (patrz punkt 4.4).

Karmienie piersią

Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach sugerują, że piperachina przenika do mleka, jednak brak informacji dotyczących ludzi. Kobiety przyjmujące produkt Eurartesim nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia.

Płodność

Brak szczegółowych danych dotyczących wpływu piperachiny na płodność, jednak do chwili obecnej nie zgłaszano występowania działań niepożądanych w trakcie stosowania klinicznego. Ponadto, dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wskazują na brak wpływu artenimolu na płodność u samic

i samców.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Dane dotyczące działań niepożądanych zebrane podczas badań klinicznych wskazują, że produkt leczniczy Eurartesim, po wyleczeniu ostrej infekcji u pacjenta, nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo produktu Eurartesim oceniano w dwóch otwartych badaniach klinicznych III fazy, w których uczestniczyło 1239 dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat oraz 566 dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18 lat, którzy byli leczeni produktem Eurartesim.

W randomizowanym badaniu, w którym 767 dorosłych i dzieci z niepowikłaną malarią wywołaną przez P. falciparum poddano ekspozycji na produkt Eurartesim, u 25% osób stwierdzono wystąpienie działań niepożądanych. Żadne pojedyncze działanie niepożądane nie wystąpiło z częstością ≥5%. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi, występującymi z częstością ≥1%, były: ból głowy (3,9%), wydłużenie odstępu QTc w elektrokardiogramie (3,4%), zakażenie P. falciparum (3,0%), niedokrwistość (2,8%), eozynofilia (1,7%), zmniejszone stężenie hemoglobiny (1,7%), tachykardia zatokowa (1,7%), astenia (1,6%), zmniejszony hematokryt (1,6%), gorączka (1,5%), zmniejszenie liczby erytrocytów (1,4%). W sumie, u 6 (0,8%) uczestników badania wystąpiły ciężkie działanie niepożądane.

W drugim randomizowanym badaniu, 1 038 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat poddano ekspozycji na Eurartesim. Oceniono, że działania niepożądane wystąpiły u 71%. Obserwowano następujące działania niepożądane, występujące z częstością ≥5%: kaszel (32%), gorączka (22,4%), grypa (16,0%), zakażenie P. falciparum (14,1%), biegunka (9,4%), wymioty (5,5%) oraz brak

łaknienia (5,2%). W sumie, u 15 (1,5%) uczestników badania wystąpiły ciężkie działania niepożądane.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane wymieniono w poniższych tabelach zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. system organ class, SOC) oraz częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane uporządkowane są według zmniejszającej się ciężkości,

z zastosowaniem następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana

(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela w tym punkcie dotyczy wyłącznie dorosłych pacjentów. Odpowiednia tabela dla dzieci i młodzieży znajduje się

we właściwym podpunkcie poniżej.

Częstość występowania działań niepożądanych u dorosłych pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych produktu Eurartesim:

Klasyfikacja układów i

Bardzo

Często

Niezbyt często

narządów

często

 

 

Zakażenia i zarażenia

 

Zakażenie

Infekcja dróg

 

oddechowych

pasożytnicze

 

P. falciparum

 

Grypa

 

 

 

Zaburzenia krwi i

 

Niedokrwistość

 

układu chłonnego

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

 

 

metabolizmu i

 

 

Jadłowstręt

odżywiania

 

 

 

Zaburzenia układu

 

Ból głowy

Drgawki

nerwowego

 

Zawroty głowy

 

 

 

 

Wydłużenie odstępu

Zaburzenia przewodnictwa

 

 

serca

Zaburzenia serca

 

QTc

 

Arytmia zatokowa

 

 

Tachykardia

 

 

Bradykardia

 

 

 

Zaburzenia układu

 

 

 

oddechowego, klatki

 

 

Kaszel

piersiowej i śródpiersia

 

 

 

 

 

 

Wymioty

Zaburzenia żołądka i

 

 

Biegunka

jelit

 

 

Nudności

 

 

 

Ból brzucha

 

 

 

Zapalenie wątroby

Zaburzenia wątroby i

 

 

Powiększenie wątroby

dróg żółciowych

 

 

Nieprawidłowe wyniki

 

 

 

badań czynności wątroby

Zaburzenia skóry i

 

 

Świąd

tkanki podskórnej

 

 

 

 

 

Zaburzenia mięśniowo-

 

 

Ból stawów

szkieletowe i tkanki

 

 

 

 

Ból mięśni

łącznej

 

 

 

 

 

Zaburzenia ogólne i

 

Astenia

 

stany w miejscu podania

 

Gorączka

 

Opis wybranych działań niepożądanych

Działania niepożądane zaobserwowane podczas stosowania produktu Eurartesim zazwyczaj były łagodne, a większość miała charakter nieciężkich działań niepożądanych. Takie reakcje, jak kaszel, gorączka, ból głowy, zakażenie P. falciparum, niedokrwistość, astenia, brak łaknienia oraz zmiany w obrazie krwi, pokrywają się z reakcjami, jakie mogą wystąpić u pacjentów z ostrą postacią malarii. Wpływ na wydłużenie odstępu QTc obserwowano w 2. dniu, natomiast ustępował on w 7. dniu

(kolejny punkt czasowy, w którym wykonywano badania EKG).

Dzieci i młodzież

Poniżej przedstawiono tabelaryczne podsumowanie częstości występowania działań niepożądanych

u dzieci i młodzieży. Większość danych dotyczących dzieci i młodzieży uzyskano na podstawie badań dzieci afrykańskich w wieku od 6 miesięcy do 5 lat.

Częstość działań niepożądanych u dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniach klinicznych produktu Eurartesim:

Klasyfikacja układów i

Bardzo

Często

Niezbyt często

narządów

często

 

 

Zakażenia i zarażenia

Grypa

Infekcja dróg

 

Zakażenie

oddechowych

 

pasożytnicze

 

P. falciparum

Zapalenie ucha

 

 

 

 

 

Trombocytopenia

 

 

 

Leukopenia/neutropenia

Nadpłytkowość

Zaburzenia krwi i

 

Leukocytoza

Powiększenie śledziony

układu chłonnego

 

niesklasyfikowana gdzie

Limfadenopatia

 

 

indziej

Hipochromazja

 

 

Niedokrwistość

 

Zaburzenia

 

 

 

metabolizmu i

 

Jadłowstręt

 

odżywiania

 

 

 

Zaburzenia układu

 

 

Drgawki

nerwowego

 

 

Ból głowy

Zaburzenia oka

 

Zapalenie spojówek

 

 

 

Wydłużenie odstępu

Zaburzenia

Zaburzenia serca

 

QT/QTc

przewodnictwa serca

 

 

Nieregularny rytm serca

Szmery sercowe

Zaburzenia układu

 

 

Wodnista wydzielin

oddechowego, klatki

Kaszel

 

 

Krwawienie z nosa

piersiowej i śródpiersia

 

 

 

 

 

Zaburzenia żołądka i

 

Wymioty

Zapalenie błony

 

Biegunka

śluzowej jamy ustnej

jelit

 

 

Ból brzucha

Nudności

 

 

 

 

 

Zapalenie wątroby

 

 

 

Powiększenie wątroby

Zaburzenia wątroby i

 

 

Nieprawidłowe wyniki

dróg żółciowych

 

 

badań czynności

 

 

 

wątroby

 

 

 

Żółtaczka

Zaburzenia skóry i

 

Zapalenie skóry

Akantoza

tkanki podskórnej

 

Wysypka

Świąd

Zaburzenia mięśniowo-

 

 

 

szkieletowe i tkanki

 

 

Ból stawów

łącznej

 

 

 

Zaburzenia ogólne i

Gorączka

Astenia

 

stany w miejscu podania

 

 

 

 

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

W badaniach klinicznych dziewięcioro pacjentów otrzymało celowo podwójną skumulowaną dawkę produktu Eurartesim. Profil bezpieczeństwa u tych pacjentów nie różnił się od profilu bezpieczeństwa u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę. Żaden z pacjentów nie zgłosił podejrzenia wystąpienia zdarzenia niepożądanego.

W razie podejrzenia przedawkowania, należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe

i podtrzymujące, w tym monitorowanie elektrokardiograficzne ze względu na możliwość wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.4).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: środki pierwotniakobójcze, przeciwmalaryczne, artemizynina i pochodne, produkty złożone, kod ATC: P01BF05

Działanie farmakodynamiczne

Artenimol może osiągać duże stężenia w zarażonych pasożytem erytrocytach. Uważa się, że wewnętrzny mostek nadtlenowy odgrywa kluczową rolę w aktywności przeciwmalarycznej artenimolu, powodując wolnorodnikowe uszkodzenie błon komórkowych pasożytów, poprzez:

hamowanie Ca-ATP-azy retikulum sarko-endoplazmatycznego pasożyta (P. falciparum);

zakłócenie transportu elektronów w mitochondriach;

zakłócenie transportu białek pasożyta;

zaburzenie czynności mitochondriów.

Dokładny mechanizm działania piperachiny jest nieznany, ale prawdopodobnie przypomina on mechanizm działania chlorochiny, bliskiego analoga strukturalnego piperachiny. Chlorochina wiąże się z toksycznym hemem (pochodzącym z hemoglobiny pacjenta) wewnątrz pasożyta malarycznego, zapobiegając jego detoksykacji na drodze polimeryzacji.

Piperachina należy do grupy bichinolin, które wykazują dobrą aktywność przeciwmalaryczną in vitro przeciwko szczepom Plasmodium opornym na chlorochinę. Masywna struktura bichinolin może odgrywać istotną rolę w ich aktywności przeciwko szczepom opornym na chlorochinę, a możliwy mechanizm działania może obejmować:

hamowanie transporterów, które powodują wydalanie chlorochiny z wakuoli pokarmowej pasożyta;

hamowanie szlaku trawienia hemu w wakuoli pokarmowej pasożyta.

Zgłaszano przypadki oporności na piperachinę (stosowaną w monoterapii).

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Eurartesim oceniano w dwóch dużych, randomizowanych, otwartych badaniach klinicznych:

Badanie DM040010 było przeprowadzone u dorosłych oraz dzieci i młodzieży rasy azjatyckiej z niepowikłaną malarią, wywołaną P. falciparum. Leczenie produktem Eurartesim porównywano z leczeniem Artesunat + Meflochina (AS + MQ). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek wyleczeń potwierdzony badaniem PCR w 63. dniu badania.

Badanie DM040011 było przeprowadzone u dzieci i młodzieży rasy afrykańskiej z niepowikłaną malarią, wywołaną P. falciparum. Leczenie produktem Eurartesim porównywano z leczeniem

Artemeter + Lumefantryna (A + L). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek wyleczeń potwierdzony badaniem PCR, w 28. dniu badania.

Wyniki dla pierwszorzędowych punktów końcowych w analizie zmodyfikowanej populacji ITT

(m-ITT, ang. modified intent to treat) (zdefiniowanej jako grupa wszystkich pacjentów przydzielonych losowo, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leku w badaniu, z wyłączeniem tych pacjentów, którzy z nieznanych powodów nie kontynuowali badania), były następujące:

 

Odsetek wyleczeń potwierdzony badaniem PCR (m-ITT)

 

 

 

 

95% dwustronny przedział

Badanie

 

 

 

ufności dla różnicy pomiędzy

Eurartesim

AS + MQ

A + L

zastosowanym leczeniem

 

 

 

 

 

(Eurartesim - Komparator);

 

 

 

 

wartość p

DM040010 (n=1087)

97,0%

95,3%

-

(-0,84, 4,19) %; p=0,161

DM040011 (n=1524)

92,7%

-

94,8%

(-4,59, 0,45) %; p=0,128

W każdym przypadku wyniki potwierdzają, że produkt Eurartesim był co najmniej równoważny terapeutycznie z komparatorem. W obydwu badaniach realny odsetek niepowodzenia terapii był poniżej 5% progu skuteczności ustalonego przez WHO.

W tabeli poniżej przedstawiono dane dotyczące odsetka wyleczeń potwierdzonego badaniem PCR, w zależności od wieku, w analizie zmodyfikowanej populacji ITT, odpowiednio dla badania azjatyckiego i afrykańskiego:

 

Odsetek wyleczeń potwierdzony badaniem PCR (m-ITT)

 

 

 

 

95% dwustronny przedział

Badanie

 

 

 

ufności dla różnicy pomiędzy

Eurartesim

AS + MQ

A + L

zastosowanym leczeniem

 

 

 

 

 

(Eurartesim - Komparator);

 

 

 

 

wartość p

DM040010 (n=1087)

 

 

 

 

≤5 lat

100,0%

100,0%

-

-

>5 do ≤12 lat

98,2%

96,5%

-

(-3,67, 7,09) %; 0,605

>12 do ≤18 lat

97,3%

100,0%

-

(-6,40, 0,99) %; 1,000

>18 do ≤64 lat

96,6%

94,4%

-

(-0,98, 5,30) %; 0,146

DM040011 (n=1524)

 

 

 

 

≤1 rok

91,5%

-

98,5%

(-12,66, -1,32) %(1); 0,064

>1 do ≤2 lat

92,6%

-

94,6%

(-6,76, 2,63) %; 0,413

>2 do ≤5 lat

93,0%

-

94,0%

(-4,41, 2,47) %; 0,590

(2) przedział ufności asymptotyczny ze względu na brak możliwości wyliczenia dokładnej wartości

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Profile farmakokinetyczne artenimolu i piperachiny oceniano na modelach zwierzęcych oraz w różnych populacjach ludzkich (zdrowi ochotnicy, dorośli pacjenci oraz dzieci i młodzież).

Wchłanianie

Artenimol jest bardzo szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, Tmax wynosił około 1-2 h po podaniu jednorazowym oraz wielokrotnym. U pacjentów, średnia wartość Cmax (CV%) i AUCINF dla artenimolu (obserwowana po pierwszej dawce produktu Eurartesim) wynosiła odpowiednio

752 (47%) ng/ml i 2 002 (45%) ng/ml*h.

Biodostępność artenimolu była większa u pacjentów z malarią niż u zdrowych ochotników. Prawdopodobnie, dlatego, że malaria per se wpływa na farmakokinetykę artenimolu. Może to odzwierciedlać związane z malarią zaburzenia czynności wątroby, powodujące zwiększenie biodostępności artenimolu (zmniejszenie efektu pierwszego przejścia), bez wpływu na pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji, który ograniczony jest szybkością wchłaniania. U zdrowych ochotników płci męskiej, na czczo średnie wartości Cmax i AUCINF dla artenimolu mieściły się odpowiednio w zakresie 180-252 ng/ml i 516-684 ng/ml*h.

Ekspozycja ogólnoustrojowa na artenimol po podaniu ostatniej dawki produktu Eurartesim była nieco mniejsza (mniejsza do 15% niż po pierwszej dawce). Stwierdzono, że parametry farmakokinetyczne artenimolu były podobne u zdrowych ochotników rasy azjatyckiej i kaukaskiej. Ekspozycja

ogólnoustrojowa na artenimol w ostatnim dniu leczenia była większa u kobiet niż u mężczyzn, a różnica wynosiła do 30%.

U zdrowych ochotników, ekspozycja na artenimol zwiększała się o 43%, jeżeli produkt leczniczy podawano jednocześnie z wysokotłuszczowym/wysokokalorycznym posiłkiem

Piperachina, cząsteczka o dużej lipofilności, jest powoli wchłaniana z przewodu pokarmowego.

U ludzi Tmax piperachiny wynosi około 5 godzin po jednorazowym i wielokrotnym podaniu.

U pacjentów, średnia wartość Cmax (CV%) i AUC0-24 (obserwowana po pierwszej dawce produktu Eurartesim) wynosiła odpowiednio 179 (62%) ng/ml i 1 679 (47%) ng/ml*h. Z powodu wolnego wydalania, piperachina kumuluje się w osoczu po podaniu dawek wielokrotnych, a współczynnik kumulacji wynosi około 3. Stwierdzono, że parametry farmakokinetyczne piperachiny były podobne u zdrowych ochotników rasy azjatyckiej i kaukaskiej. Z drugiej strony, maksymalne stężenie piperachiny w osoczu w ostatnim dniu podawania zdrowym ochotnikom produktu leczniczego

Eurartesim, było większe u kobiet niż u mężczyzn, a różnica wynosiła od 30 do 50%.

U zdrowych ochotników, ekspozycja na piperachinę zwiększa się około trzykrotnie, jeżeli podawana jest jednocześnie z wysokotłuszczowym/wysokokalorycznym posiłkiem. Temu efektowi farmakokinetycznemu towarzyszy zwiększony wpływ na wydłużenie odstępu QT. Dlatego produkt Eurartesim należy przyjmować popijając wodą na nie mniej niż 3 godziny po spożyciu ostatniego posiłku oraz nie należy spożywać żadnych posiłków w okresie 3 godzin po podaniu każdej z dawek

(patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Zarówno piperachina, jak i artenimol wiążą się w dużym stopniu z białkami ludzkiego osocza: w badaniach in vitro wiązanie z białkami osocza wynosiło 44 - 93% dla artenimolu i >99% dla piperachiny. Ponadto, z badań in vitro i in vivo, przeprowadzanych na zwierzętach, wynika, że piperachina i artenimol wykazują tendencję do kumulacji w erytrocytach.

Z obserwacji wynika, że artenimol ma małą objętość dystrybucji u ludzi (0,8 l/kg; CV 35,5%). Parametry farmakokinetyczne, jakie wyznaczono dla piperachiny u ludzi wskazują, że ta substancja czynna ma dużą objętość dystrybucji (730 l/kg; CV 37,5%).

Metabolizm

Artenimol jest przekształcany głównie w α-artenimol-β-glukuronid (α-artenimol-G). Badania na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że artenimol był metabolizowany przez UDP- glukuronozylotransferazę (UGT1A9 oraz UGT2B7) do α-artenimolu-G, bez pośrednictwa cytochromu P450. Badania in vitro dotyczące interakcji z innymi produktami leczniczymi wykazały, że artenimol jest inhibitorem CYP1A2, dlatego może on zwiększać stężenie substratów CYP1A2 w osoczu (patrz punkt 4.5).

Badania metabolizmu in vitro wykazały, że piperachina jest metabolizowana przez ludzkie hepatocyty (po 2 godzinach inkubacji w temperaturze 37°C pozostaje około 85% piperachiny). Piperachina była głównie metabolizowana przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP2C9 oraz CYP2C19.

Ustalono, że piperachina jest inhibitorem CYP3A4 (również w sposób zależny od czasu) oraz, w mniejszym stopniu CYP2C19, podczas gdy pobudza ona aktywność CYP2E1.

Podczas inkubacji piperachiny razem z artenimolem nie odnotowano wpływu na profil metaboliczny piperachiny w ludzkich hepatocytach. Głównymi metabolitami piperachiny są: produkt rozpadu kwasu karboksylowego oraz produkt powstały na drodze mono-N-oksydacji.

W badaniach u ludzi wykazano, że piperachina jest łagodnym inhibitorem CYP3A4, natomiast silne inhibitory CYP3A4 powodują łagodne zahamowanie metabolizmu piperachiny (patrz punkt 4.5).

Eliminacja

Okres półtrwania artenimolu w fazie eliminacji wynosi około 1 h. Średnia wartość klirensu po podaniu doustnym u dorosłych pacjentów z malarią wynosiła 1,34 l/h/kg. Średnia wartość klirensu po podaniu

doustnym była nieznacznie większa u dzieci, jednak różnica była niewielka (<20%). Artenimol eliminowany jest na drodze przemian metabolicznych (głównie sprzęganie z kwasem glukuronowym). Stwierdzono, że klirens artenimolu jest nieznacznie mniejszy u kobiet niż u mężczyzn, zdrowych ochotników uczestniczących w badaniu. Dane dotyczące wydalania artenimolu u ludzi są niewystarczające. W literaturze istnieją jednak doniesienia, że w przypadku pochodnych artemizyniny, wydalanie substancji czynnej w postaci niezmienionej w moczu i kale u ludzi jest znikome.

Okres półtrwania piperachiny w fazie eliminacji wynosi około 22 doby u dorosłych pacjentów i około 20 dób u dzieci i młodzieży. Średnia wartość klirensu po podaniu doustnym u dorosłych pacjentów

z malarią wynosiła 2,09 l/h/kg, podczas gdy u dzieci i młodzieży chorych na malarię 2,43 l/h/kg. Ze względu na długi okres półtrwania, piperachina kumuluje się po podaniu wielokrotnym.

Badania na zwierzętach wykazały, że znakowana radioizotopem piperachina jest wydalana z żółcią, podczas gdy wydalanie z moczem jest znikome.

Parametry farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek ani u pacjentów w podeszłym wieku.

W badaniu farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży, na podstawie bardzo ograniczonej liczby pobieranych próbek, obserwowano niewielkie różnice w parametrach farmakokinetycznych artenimolu pomiędzy populacją dzieci i młodzieży, a populacją dorosłych. Średni klirens (1,45 l/h/kg) był nieznacznie większy u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (1,34 l/h/kg), podczas gdy średnia objętość dystrybucji u dzieci i młodzieży (0,705 l/kg) była mniejsza niż u dorosłych

(0,801 l/kg).

Takie same porównanie wykazało, że stała szybkości wchłaniania oraz końcowy okres półtrwania piperachiny u dzieci były przeważnie podobne jak u dorosłych. Natomiast pozorny klirens był większy (1,30 vs 1,14 l/h/kg), a pozorna całkowita objętość dystrybucji była mniejsza u dzieci i młodzieży

(623 vs 730 l/kg).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ogólna

Dane literaturowe dotyczące toksyczności przewlekłej piperachiny u psów i małp wskazują na hepatotoksyczność oraz niewielkie, przemijające zmniejszenie całkowitej liczby leukocytów i neutrofili.

Najistotniejsze wnioski z nieklinicznych danych o bezpieczeństwie po podaniu wielokrotnym, dotyczą korelacji pomiędzy infiltracją makrofagów z zasadochłonnymi ziarnistościami w cytoplazmie,

a fosfolipidozą i zmianami zwyrodnieniowymi wielu narządów i tkanek. Te działania niepożądane występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych, i mogą mieć one znaczenie w praktyce klinicznej. Nie wiadomo, czy tego typu działania toksyczne są odwracalne.

W badaniach in vitro i in vivo, artenimol i piperachina nie wykazywały właściwości genotoksycznych/klastogennych.

Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego.

Artenimol powoduje obumieranie płodów i wywołuje wady rozwojowe u szczurów i królików.

Piperachina nie powodowała wad rozwojowych u szczurów i królików. W badaniu przeprowadzonym w okresie okołoporodowym i poporodowym (segment III) przeprowadzonym na samicach szczurów otrzymujących dawkę 80 mg/kg, u niektórych zwierząt poród był opóźniony, co zwiększało śmiertelność noworodków. U samic, u których poród przebiegał prawidłowo, rozwój, zachowanie oraz

wzrost potomstwa, które przeżyło, były prawidłowe, zarówno po ekspozycji in utero, jak i poprzez mleko.

Nie przeprowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej dla skojarzenia artenimolu i piperachiny.

Toksyczność dotycząca ośrodkowego układu nerwowego (OUN)

Istnieje prawdopodobieństwo działania neurotoksycznego pochodnych artemizyniny u człowieka i zwierząt, które to działanie jest silnie zależne od dawki, drogi podania oraz od różnych proleków

artenimolu. U ludzi, potencjalne działanie neurotoksyczne podanego doustnie artenimolu można uznać za bardzo mało prawdopodobne, biorąc pod uwagę szybki klirens artenimolu oraz krótki czas ekspozycji (3 dni terapii pacjentów z malarią). Nie wykazano, że artenimol powoduje zmiany

w jądrach mózgowia szczurów i psów, nawet w dawce śmiertelnej.

Toksyczność sercowo-naczyniowa

Wpływ na ciśnienie krwi oraz na długość odstępu PR i zespołu QRS obserwowano jedynie dla dużych dawek piperachiny. Najistotniejsze potencjalne oddziaływanie na serce dotyczy przewodnictwa sercowego.

W teście blokowania kanału hERG, IC50 wynosiło 0,15 µmol dla piperachiny oraz 7,7 µmol dla artenimolu. Skojarzenie artenimolu i piperachiny nie powodowało silniejszego blokowania kanału hERG niż pojedyncze cząsteczki.

Fototoksyczność

Nie ma ryzyka działania fototoksycznego artenimolu, ponieważ artenimol nie absorbuje światła w zakresie długości fal 290 – 700 nm.

Maksimum absorpcji piperachiny wynosi 352 nm. Ponieważ piperachina znajduje się w skórze (około

9% u szczura nieubarwionego i jedynie 3% u szczura ubarwionego), lekkie reakcje fototoksyczne (obrzęk i rumień) obserwowano po 24 godzinach po podaniu doustnym piperachiny myszom eksponowanym na promieniowanie UV.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Skrobia żelowana

Dekstryna

Hypromeloza (E464)

Kroskarmeloza sodowa

Magnezu stearynian (E572)

Otoczka

Hypromeloza (E464)

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol 400

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki Eurartesim pakowane są w blistry PVC/PVDC/Aluminium, zawierające 3, 6, 9 lub

12 tabletek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A

Viale Shakespeare 47

00144 Rzym

Włochy

Tel: +39 06 5926443

Faks: +39 06 5926600

Email: sigmatauinfo@sigma-tau.it

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/11/716/001

EU/1/11/716/002

EU/1/11/716/003

EU/1/11/716/004

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27 października 2011

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 09 września 2016

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę