Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eviplera (emtricitabine / rilpivirine hydrochloride...) – Charakterystyka produktu leczniczego - J05AR08

Updated on site: 06-Oct-2017

Nazwa lekarstwaEviplera
Kod ATCJ05AR08
Substancjaemtricitabine / rilpivirine hydrochloride /tenofovir disoproxil fumarate
ProducentGilead Sciences International Ltd  

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg tabletki powlekane

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny, 25 mg rylpiwiryny (w postaci chlorowodorku) oraz 245 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 277 mg laktozy jednowodnej i 4 mikrogramy laku glinowego żółcieni pomarańczowej (E110).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Fioletoworóżowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 19 mm × 8,5 mm, z wytłoczonym na jednej stronie oznakowaniem „GSI”, gładka z drugiej strony.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Produkt Eviplera jest wskazany do leczenia dorosłych, zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) bez znanej mutacji związanej z opornością na klasę nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (ang. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI), tenofowir lub emtrycytabinę oraz z mianem RNA HIV-1 ≤ 100 000 kopii/ml (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

Wytyczną do stosowania produktu Eviplera powinny być wyniki testów oporności genotypowej i (lub) dane dotyczące oporności w historii choroby (patrz punkty 4.4 i 5.1).

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Terapia produktem Eviplera powinna zostać rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Dawkowanie

Dorośli

Zalecana dawka produktu Eviplera to jedna tabletka zażywana doustnie jeden raz na dobę. Produkt

Eviplera należy przyjmować z pożywieniem (patrz punkt 5.2).

W przypadku, gdy wskazane jest zaprzestanie leczenia jedną z substancji czynnych produktu Eviplera lub gdy niezbędna jest modyfikacja dawkowania, można skorzystać z dostępnych w obrocie produktów zawierających samą emtrycytabinę, sam chlorowodorek rylpiwiryny lub sam fumaran dizoproksylu tenofowiru. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych

tych leków.

Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Eviplera i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Eviplera z pożywieniem i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Eviplera i minęło więcej niż 12 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania.

Jeśli w ciągu 4 godzin od przyjęcia produktu Eviplera u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien przyjąć kolejną tabletkę produktu Eviplera z pożywieniem. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 4 godzin od przyjęcia produktu Eviplera, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki produktu Eviplera aż do następnej regularnie wyznaczonej dawki.

Dostosowanie dawki

Jeśli produkt Eviplera jest podawany równocześnie z ryfabutyną, zalecane jest przyjmowanie dodatkowej 25 mg tabletki rylpiwiryny na dobę jednocześnie z produktem Eviplera, przez okres równoczesnego podawania ryfabutyny (patrz punkt 4.5).

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Produktu Eviplera nie badano u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Należy zachować ostrożność podając produkt Eviplera pacjentom w podeszłym wieku (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Niewydolność nerek

Leczenie produktem Eviplera prowadziło do wczesnego, małego zwiększenia średniego stężenia kreatyniny w surowicy, które nie zmieniało się w czasie i nie jest uznawane za znaczące klinicznie (patrz punkt 4.8).

Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem produktu Eviplera raz na dobę u pacjentów z lekką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min). Jednak nie oceniano długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania substancji czynnych produktu Eviplera – emtrycytabiny i fumaranu dizoproksylu tenofowiru – u pacjentów z lekką niewydolnością nerek. Z tego powodu u pacjentów z lekką niewydolnością nerek produkt Eviplera należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad możliwymi zagrożeniami (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Produkt Eviplera nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min). U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek konieczne jest dostosowanie odstępów między dawkami emtrycytabiny i fumaranu dizoproksylu tenofowiru, co nie jest możliwe w przypadku tabletki złożonej (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Niewydolność wątroby

Dane dotyczące stosowania produktu Eviplera u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby [stopień A lub B według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a (CPT)] są ograniczone. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Eviplera u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. Produkt Eviplera należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Produktu Eviplera nie badano u pacjentów z ciężką

niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT). Z tego powodu produkt Eviplera nie jest zalecany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

W przypadku przerwania podawania produktu Eviplera pacjentom zakażonym równocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjentów w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Eviplera u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Produkt Eviplera należy przyjmować raz na dobę, doustnie, z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Zalecane jest połykanie produktu Eviplera w całości, popijając wodą. Tabletki powlekanej nie należy żuć, rozgniatać ani dzielić, ponieważ może to mieć wpływ na wchłanianie produktu Eviplera.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Produktu Eviplera nie należy podawać równocześnie z następującymi produktami leczniczymi, ponieważ może wystąpić znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (z powodu indukcji enzymów CYP3A lub zwiększenia pH w żołądku), co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera:

leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina;

leki przeciwprątkowe: ryfampicyna, ryfapentyna;

inhibitory pompy protonowej, takie jak: omeprazol, esomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol;

glikortykoid o działaniu ogólnoustrojowym: deksametazon, z wyjątkiem leczenia dawką pojedynczą;

ziele dziurawca (Hypericum perforatum).

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej i rozwój oporności

Produktu Eviplera nie oceniano u pacjentów po niepowodzeniu jakiejkolwiek innej terapii przeciwretrowirusowej. Nie ma wystarczających danych uzasadniających stosowanie u pacjentów z uprzednim niepowodzeniem leczenia lekami klasy NNRTI. Wytyczną do stosowania produktu Eviplera powinny być wyniki testów oporności i (lub) dane dotyczące oporności w historii choroby (patrz punkt 5.1).

W zbiorczej analizie skuteczności z dwóch badań klinicznych fazy III (C209 [ECHO] i C215 [THRIVE]) trwających 96 tygodni, u pacjentów leczonych emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru + rylpiwiryną z początkowym mianem RNA HIV-1 > 100 000 kopii/ml odnotowano większe ryzyko niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej (17,6% w przypadku rylpiwiryny wobec 7,6% w przypadku efawirenzu) w porównaniu z pacjentami z początkowym mianem

RNA HIV-1 ≤ 100 000 kopii/ml (5,9% w przypadku rylpiwiryny wobec 2,4% w przypadku efawirenzu). Wskaźnik niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej u pacjentów leczonych emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru + rylpiwiryną w 48. tygodniu i 96. tygodniu wynosił odpowiednio 9,5% i 11,5%, a w grupie leczonej emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru + efawirenzem 4,2% i 5,1%. Różnica częstości występowania nowych niepowodzeń terapii przeciwretrowirusowej wynikająca z analizy od 48. tygodnia do 96. tygodnia między grupą leczoną rylpiwiryną a efawirenzem nie była statystycznie znacząca. U pacjentów z początkowym mianem RNA HIV-1 > 100 000 kopii/ml, u których wystąpiło niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej, odnotowano większy odsetek związanej z leczeniem oporności na klasę NNRTI. Oporność związana z lamiwudyną/emtrycytabiną wystąpiła u większej liczby pacjentów z niepowodzeniem terapii przeciwretrowirusowej rylpiwiryną niż z niepowodzeniem terapii przeciwretrowirusowej efawirenzem (patrz punkt 5.1).

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Stosowanie rylpiwiryny w dawkach większych niż dawki terapeutyczne (75 mg i 300 mg raz na dobę) było związane z wydłużeniem odstępu QTc w elektrokardiogramie (EKG) (patrz punkty 4.5, 4.8

i 5.2). Stosowanie rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę nie jest związane ze znaczącym klinicznie wpływem na QTc. Produkt Eviplera należy stosować ostrożnie w przypadku równoczesnego podawania z produktami leczniczymi o stwierdzonym ryzyku wywoływania częstoskurczu typu torsade de pointes.

Równoczesne podawanie innych leków

Produktu Eviplera nie należy przyjmować równocześnie z innymi lekami zawierającymi emtrycytabinę, fumaran dizoproksylu tenofowiru, alafenamid tenofowiru lub inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). Produktu Eviplera nie należy przyjmować równocześnie

z chlorowodorkiem rylpiwiryny, chyba że jest to konieczne do dostosowania dawki ryfabutyny (patrz punkty 4.2 i 4.5). Produktu Eviplera nie należy przyjmować równocześnie z adefowirem dipiwoksylu (patrz punkt 4.5).

Równoczesne podawanie produktu Eviplera oraz dydanozyny nie jest zalecane, ponieważ narażenie na dydanozynę jest znacznie zwiększone po równoczesnym podaniu z fumaranem dizoproksylu tenofowiru, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających związek z dydanozyną (patrz punkt 4.5). Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem.

Niewydolność nerek

Produkt Eviplera nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min). U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek konieczne jest dostosowanie odstępów między dawkami emtrycytabiny i fumaranu dizoproksylu tenofowiru, co nie jest możliwe w przypadku tabletki złożonej (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy unikać stosowania produktu Eviplera równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania produktu Eviplera i leków o działaniu nefrotoksycznym, należy co tydzień monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.5).

Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych fumaranem dizoproksylu tenofowiru i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli produkt Eviplera podaje się równocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek.

Podczas stosowania fumaranu dizoproksylu tenofowiru w praktyce klinicznej obserwowano niewydolność nerek, zaburzenie czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconiego) (patrz punkt 4.8).

U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem Eviplera zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny, jak również monitorowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodni leczenia, po trzech miesiącach leczenia,

a następnie co trzy do sześciu miesięcy u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek. U pacjentów z ryzykiem niewydolności nerek, konieczne jest częstsze monitorowanie czynności nerek.

Jeżeli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego produkt Eviplera stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy

i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8 zaburzenia czynności kanalika bliższego). Ponieważ produkt Eviplera jest produktem złożonym i nie jest możliwa zmiana odstępów między dawkami poszczególnych substancji czynnych, leczenie produktem Eviplera należy przerwać

u pacjentów z potwierdzonym klirensem kreatyniny zmniejszonym do < 50 ml/min lub stężeniem fosforanów w surowicy zmniejszonym do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Przerwanie leczenia produktem Eviplera należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. W przypadku, gdy wskazane jest zaprzestanie leczenia jedną z substancji czynnych produktu Eviplera lub gdy niezbędna jest modyfikacja dawkowania, można skorzystać z dostępnych w obrocie produktów zawierających samą emtrycytabinę, sam chlorowodorek rylpiwiryny lub sam fumaran dizoproksylu tenofowiru.

Wpływ na kości

W przeprowadzonym podbadaniu w badaniach klinicznych fazy III (C209 i C215), za pomocą metody DEXA oceniano w 48. i 96. tygodniu wpływ rylpiwiryny na BMD (gęstość mineralną kości) i BMC (zawartość mineralna kości) u pacjentów w grupie kontrolnej, ogólnej oraz pacjentów otrzymujących leczenie podstawowe. Podbadanie DEXA wykazało, że małe, ale statystycznie znaczące zmniejszenia w porównaniu z wartościami początkowymi BMD i BMC w całym ciele były podobne dla rylpiwiryny i grupy kontrolnej w 48. i 96. tygodniu. Nie było różnicy zmian w stosunku do wartości początkowej BMD i BMC w całym ciele dla rylpiwiryny w porównaniu z grupą kontrolną w populacji ogólnej, ani u leczonych pacjentów z leczeniem podstawowym w tym fumaranem dizoproksylu tenofowiru.

Podczas kontrolowanego, trwającego 144 tygodnie badania klinicznego z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, w którym porównywano fumaran tenofowiru dizoproksylu ze stawudyną, oba stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem, w obu leczonych grupach zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD biodra i kręgosłupa. W porównaniu do wartości początkowych, w 144. tygodniu leczenia zmniejszenie BMD kręgosłupa i zmiany

w biomarkerach kośćca były znacząco większe w grupie przyjmującej fumaran tenofowiru dizoproksylu. W tej grupie pacjentów do 96. tygodnia leczenia znacząco większe było zmniejszenie BMD biodra. Jednak po 144 tygodniach nie odnotowano zwiększonego ryzyka złamań, brak też było dowodów wskazujących na znaczące pod względem klinicznym zmiany w obrębie kości.

W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych fumaranem dizoproksylu tenofowiru stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. Alternatywne schematy leczenia należy rozważyć

u pacjentów z osteoporozą, narażonych na wysokie ryzyko złamań.

Zmiany w obrębie kości (rzadko przyczyniające się do złamań) mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki (patrz punkt 4.8). W przypadku podejrzewania występowania zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację.

Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B lub C

Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczeni przeciwretrowirusowo, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie śmiertelnych objawów niepożądanych ze strony wątroby.

W celu zapewnienia optymalnego schematu leczenia zakażenia HIV u pacjentów równocześnie zakażonych HBV, lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV.

W przypadku równoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Eviplera w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV nie zostało ustalone. W badaniach farmakodynamicznych, emtrycytabina i tenofowir, zarówno pojedynczo, jak i w skojarzeniu wykazywały działanie przeciw HBV (patrz punkt 5.1).

Przerwanie leczenia produktem Eviplera u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych równocześnie HIV

i HBV, którzy przerwali stosowanie produktu Eviplera, należy ściśle kontrolować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby.

Schorzenia wątroby

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Eviplera u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby nie zostało ustalone. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów

z niewydolnością wątroby. Emtrycytabina nie jest w znaczącym stopniu metabolizowana przez enzymy wątrobowe, tak że wpływ niewydolności wątroby powinien być ograniczony. Dostosowanie dawki chlorowodorku rylpiwiryny u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień A lub B według klasyfikacji CPT) nie jest wymagane. Chlorowodorku rylpiwiryny nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT). Farmakokinetykę tenofowiru badano u pacjentów z niewydolnością wątroby i u tych pacjentów nie jest konieczne dostosowanie dawki leku.

Jest mało prawdopodobne, aby u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby było konieczne dostosowanie dawki produktu Eviplera (patrz punkty 4.2 i 5.2). Produkt Eviplera należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B według klasyfikacji CPT) i stosowanie nie jest zalecane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT).

U pacjentów z wczesniej występującym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. U tych pacjentów w przypadku wystąpienia objawów nasilenia się schorzenia wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Ciężkie reakcje skórne

Po wprowadzeniu produktu Eviplera do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych

z objawami ogólnoustrojowymi, w tym między innymi wysypki z towarzyszącą gorączką, pęcherze, zapalenie spojówek, obrzęk naczynioruchowy, zwiększone wartości testów czynnościowych wątroby i (lub) eozynofilię. Objawy te ustąpiły po przerwaniu stosowania produktu Eviplera. Jeśli zauważy się wystąpienie ciężkich reakcji skórnych i (lub) dotyczących błon śluzowych, należy przerwać stosowanie produktu Eviplera i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany

te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy

we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne

o nieznanej etiologii, a zwłaszcza objawy neurologiczne. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia oceny i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Martwica kości

Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Osoby w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań nad produktem Eviplera z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Eviplera u pacjentów

w podeszłym wieku (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Substancje pomocnicze

Produkt Eviplera zawiera laktozę jednowodną. Tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt Eviplera zawiera barwnik o nazwie lak glinowy żółcień pomarańczową (E110), który może powodować reakcje alergiczne.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ponieważ produkt Eviplera zawiera emtrycytabinę, chlorowodorek rylpiwiryny i fumaran dizoproksylu tenofowiru, każda z interakcji zidentyfikowanych dla tych substancji czynnych może dotyczyć produktu Eviplera. Badania dotyczące interakcji z tymi substancjami czynnymi przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Rylpiwiryna jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 (CYP3A). Produkty lecznicze indukujące lub hamujące CYP3A mogą w związku z tym wpływać na klirens rylpiwiryny (patrz punkt 5.2).

Przeciwwskazane równoczesne stosowanie

Zaobserwowano, że równoczesne podawanie produktu Eviplera i produktów leczniczych indukujących CYP3A zmniejsza stężenie rylpiwiryny w osoczu, co może potencjalnie prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera (patrz punkt 4.3).

Zaobserwowano, że równoczesne podawanie produktu Eviplera i inhibitorów pompy protonowej zmniejsza stężenie rylpiwiryny w osoczu (z powodu zwiększenia pH w żołądku), co może potencjalnie prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera (patrz punkt 4.3).

Niezalecane równoczesne stosowanie

Produktu Eviplera nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę, fumaran dizoproksylu tenofowiru lub alafenamid tenofowiru. Produktu Eviplera nie należy przyjmować równocześnie z chlorowodorkiem rylpiwiryny, chyba że jest to konieczne do dostosowania dawki ryfabutyny (patrz punkt 4.2).

Ze względu na podobieństwo do emtrycytabiny, produktu Eviplera nie należy podawać równocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna (patrz punkt 4.4). Produktu Eviplera nie należy podawać równocześnie z adefowirem dipiwoksylu.

Dydanozyna

Równoczesne podawanie produktu Eviplera oraz dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.4 i Tabela 1).

Produkty lecznicze wydalane przez nerki

Ponieważ emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, równoczesne podawanie produktu Eviplera z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe (np. cydofowir) może prowadzić do zwiększenia stężenia

emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) równocześnie podawanych produktów leczniczych w surowicy krwi.

Należy unikać stosowania produktu Eviplera równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich, ale nie wszystkie to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (nazywana również aldesleukiną).

Inne NNRTI

Nie jest zalecane równoczesne podawanie produktu Eviplera z innymi NNRTI.

Równoczesne stosowanie z zalecanym zachowaniem ostrożności

Inhibitory enzymów cytochromu P450

Zaobserwowano, że równoczesne podawanie produktu Eviplera z produktami leczniczymi hamującymi aktywność enzymów CYP3A zwiększa stężenie rylpiwiryny w osoczu.

Produkty lecznicze wydłużające QT

Produkt Eviplera należy stosować ostrożnie w przypadku równoczesnego podawania z produktem leczniczym ze stwierdzonym ryzykiem wywoływania częstoskurczu typu torsade de pointes. Dostępne są ograniczone informacje dotyczące możliwości interakcji farmakodynamicznych między rylpiwiryną a produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT w elektrokardiogramie. W badaniu z udziałem zdrowych osób wykazano, że stosowanie rylpiwiryny w dawkach większych niż dawki terapeutyczne (75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę) wydłuża odstęp QTc w EKG (patrz punkt 5.1).

Substraty glikoproteiny P

Rylpiwiryna hamuje glikoproteinę P in vitro (stężenie hamujące IC50 wynosi 9,2 μM). W badaniu klinicznym rylpiwiryna nie wywierała istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny. Jednak nie można całkowicie wykluczyć, że rylpiwiryna może zwiększać narażenie na inne produkty lecznicze transportowane przez glikoproteinę P, które są bardziej wrażliwe na hamowanie jelitowej glikoproteiny P (np. eteksylan dabigatranu).

Rylpiwiryna jest inhibitorem in vitro transportera MATE-2K z IC50 < 2,7 nM. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest obecnie nieznane.

Inne interakcje

Poniżej, w Tabeli 1 wymieniono interakcje zachodzące między produktem Eviplera albo jego substancją czynną lub poszczególnymi substancjami czynnymi i równocześnie podawanymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, i brak zmiany stężenia jako „↔”).

Tabela 1: interakcje między produktem Eviplera albo jego substancją czynną lub poszczególnymi substancjami czynnymi i innymi produktami leczniczymi

Produkty lecznicze według

Wpływ na stężenia produktów

Zalecenia dotyczące

zastosowania terapeutycznego

leczniczych.

równoczesnego stosowania

 

Średnia procentowa zmiana AUC,

z produktem Eviplera

 

Cmax, Cmin

 

LEKI PRZECIWZAKAŹNE

 

 

Leki przeciwretrowirusowe

 

 

Nukleozydowe lub nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI/N[t]RTI)

Dydanozyna/Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

Nie zaleca się równoczesnego

 

dotyczących interakcji.

podawania produktu Eviplera

Dydanozyna (400 mg raz na

Dydanozyna:

i dydanozyny (patrz punkt 4.4).

dobę)/Rylpiwiryna1

AUC: ↑ 12%

 

 

Cmin: nie oceniano

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rylpiwiryna:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Produkty lecznicze według

Wpływ na stężenia produktów

 

Zalecenia dotyczące

zastosowania terapeutycznego

leczniczych.

 

równoczesnego stosowania

 

Średnia procentowa zmiana AUC,

 

z produktem Eviplera

 

Cmax, Cmin

 

 

Dydanozyna/Fumaran dizoproksylu

Równoczesne podawanie fumaranu

 

 

tenofowiru

dizoproksylu tenofowiru oraz

 

 

 

dydanozyny powoduje zwiększenie

 

 

 

ogólnoustrojowego narażenia na

 

 

 

dydanozynę o 40-60%, co może

 

 

 

zwiększać ryzyko działań

 

 

 

niepożądanych mających związek

 

 

 

z dydanozyną. Rzadko zgłaszano

 

 

 

przypadki zapalenia trzustki oraz

 

 

 

kwasicy mleczanowej, czasem

 

 

 

kończące się zgonem. Równoczesne

 

 

 

podawanie fumaranu dizoproksylu

 

 

 

tenofowiru oraz dydanozyny w dawce

 

 

 

400 mg na dobę wiązało się

 

 

 

z znaczącym zmniejszeniem liczby

 

 

 

komórek CD4, prawdopodobnie na

 

 

 

skutek interakcji

 

 

 

wewnątrzkomórkowej zwiększającej

 

 

 

ilość fosforylowanej dydanozyny (tj.

 

 

 

postaci aktywnej). Podawanie

 

 

 

dydanozyny w zmniejszonej dawce

 

 

 

(250 mg) razem z fumaranem

 

 

 

dizoproksylu tenofowiru wiązało się

 

 

 

z wysokim odsetkiem przypadków

 

 

 

niepowodzenia terapii

 

 

 

przeciwretrowirusowej podczas

 

 

 

badań nad kilkoma kombinacjami do

 

 

 

leczenia zakażenia HIV-1.

 

 

Inhibitory proteazy (PI) – wzmocnione (równoczesnym podawaniem rytonawiru w małej dawce)

Atazanawir/Rytonawir/Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

 

Równoczesne stosowanie

 

dotyczących interakcji.

 

produktu Eviplera z PI

Atazanawir/Rytonawir/Rylpiwiryna

Nie przeprowadzono badań

 

wzmocnionymi rytonawirem

 

dotyczących interakcji.

 

powoduje zwiększenie stężenia

Atazanawir (300 mg raz na

Atazanawir:

 

rylpiwiryny w osoczu (hamowanie

dobę)/Rytonawir (100 mg raz na

AUC: ↓ 25%

 

enzymów CYP3A).

dobę)/Fumaran dizoproksylu

Cmax: ↓ 28%

 

Nie jest wymagane dostosowanie

tenofowiru (300 mg raz na dobę)

Cmin: ↓ 26%

 

 

Tenofowir:

 

dawki.

 

 

 

 

AUC: ↑ 37%

 

 

 

Cmax: ↑ 34%

 

 

 

Cmin: ↑ 29%

 

 

Darunawir/Rytonawir/Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

 

 

 

dotyczących interakcji.

 

 

Darunawir (800 mg raz na dobę)/

Darunawir:

 

 

Rytonawir (100 mg raz na dobę)/

AUC: ↔

 

 

Rylpiwiryna1

Cmin: ↓ 11%

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rylpiwiryna:

AUC: ↑ 130%

Cmin: ↑ 178%

Cmax: ↑ 79%

Produkty lecznicze według

Wpływ na stężenia produktów

Zalecenia dotyczące

zastosowania terapeutycznego

leczniczych.

równoczesnego stosowania

 

Średnia procentowa zmiana AUC,

z produktem Eviplera

 

Cmax, Cmin

 

Darunawir (300 mg raz na dobę)/

Darunawir:

 

Rytonawir (100 mg raz na dobę)/

AUC: ↔

 

Fumaran dizoproksylu tenofowiru

Cmin: ↔

 

(300 mg raz na dobę)

Tenofowir:

 

 

 

 

AUC: ↑ 22%

 

 

Cmin: ↑ 37%

 

Lopinawir/Rytonawir/Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

 

 

dotyczących interakcji.

 

Lopinawir (400 mg dwa razy na

Lopinawir:

 

dobę)/Rytonawir (100 mg dwa razy

AUC: ↔

 

na dobę)/Rylpiwiryna1 (kapsułka

Cmin: ↓ 11%

 

miękka)

Cmax: ↔

 

 

Rylpiwiryna:

 

 

AUC: ↑ 52%

 

 

Cmin: ↑ 74%

 

 

Cmax: ↑ 29%

 

Lopinawir (400 mg dwa razy na

Lopinawir/Rytonawir:

 

dobę)/Rytonawir (100 mg dwa razy

AUC: ↔

 

na dobę)/Fumaran dizoproksylu

Cmax: ↔

 

tenofowiru (300 mg raz na dobę)

Cmin: ↔

 

Tenofowir:

AUC: ↑ 32%

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 51%

Antagoniści CCR5

Marawirok/Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

 

dotyczących interakcji.

Marawirok/Rylpiwiryna

Nie przeprowadzono badań

 

dotyczących interakcji.

Marawirok (300 mg dwa razy na

AUC: ↔

dobę)/Fumaran dizoproksylu

Cmax: ↔

tenofowiru (300 mg raz na dobę)

Nie zmierzono stężenia tenofowiru,

 

nie jest spodziewany wpływ.

Nie są spodziewane interakcje między lekami o znaczeniu klinicznym.

Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

Inhibitory transferu łańcucha integrazy

Raltegrawir/Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

Nie są spodziewane interakcje

 

dotyczących interakcji.

między lekami o znaczeniu

Raltegrawir/Rylpiwiryna

Raltegrawir:

klinicznym.

 

AUC: ↑ 9%

Nie jest wymagane dostosowanie

 

Cmin: ↑ 27%

 

Cmax: ↑ 10%

dawki.

 

Rylpiwiryna:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Raltegrawir (400 mg dwa razy na

Raltegrawir:

 

dobę)/Fumaran dizoproksylu

AUC: ↑ 49%

 

tenofowiru

C12h: ↑ 3%

 

 

Cmax: ↑ 64%

 

 

(mechanizm interakcji nieznany)

 

 

Tenofowir:

 

 

AUC: ↓ 10%

 

 

C12h: ↓ 13%

 

 

Cmax: ↓ 23%

 

Produkty lecznicze według

Wpływ na stężenia produktów

Zalecenia dotyczące

zastosowania terapeutycznego

leczniczych.

równoczesnego stosowania

 

Średnia procentowa zmiana AUC,

z produktem Eviplera

 

Cmax, Cmin

 

Inne leki przeciwwirusowe

 

 

Ledipaswir/Sofosbuwir

Ledipaswir:

Nie jest zalecana modyfikacja

(90 mg/400 mg raz na dobę)/

AUC: ↔

dawki. Zwiększone narażenie na

Emtrycytabina/Rylpiwiryna/Fumaran

Cmax: ↔

tenofowir może nasilać działania

dizoproksylu tenofowiru

Cmin: ↔

niepożądane związane ze

(200 mg/25 mg/300 mg raz na dobę)

Sofosbuwir:

stosowaniem fumaranu

 

dizoproksylu tenofowiru, w tym

 

AUC: ↔

zaburzenia czynności nerek.

 

Cmax: ↔

Należy ściśle monitorować

 

GS 3310074:

czynność nerek (patrz punkt 4.4).

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtrycytabina:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rylpiwiryna:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofowir:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 91%

 

Sofosbuwir/Welpataswir

Sofosbuwir:

Nie jest zalecana modyfikacja

(400 mg/100 mg raz na dobę)/

AUC: ↔

dawki. Zwiększone narażenie na

Emtrycytabina/Rylpiwiryna/Fumaran

Cmax: ↔

tenofowir może nasilać działania

dizoproksylu tenofowiru

GS-3310074:

niepożądane związane ze

(200 mg/25 mg/300 mg raz na dobę)

stosowaniem fumaranu

 

AUC: ↔

dizoproksylu tenofowiru, w tym

 

Cmax: ↔

zaburzenia czynności nerek.

 

Cmin: ↔

Należy ściśle monitorować

 

Welpataswir:

czynność nerek (patrz punkt 4.4).

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtrycytabina:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rylpiwiryna:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofowir:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↑ 44%

 

 

Cmin: ↑ 84%

 

Sofosbuwir/Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

Nie jest wymagane

 

dotyczących interakcji.

dostosowanie dawki.

Produkty lecznicze według

Wpływ na stężenia produktów

 

Zalecenia dotyczące

zastosowania terapeutycznego

leczniczych.

 

równoczesnego stosowania

 

Średnia procentowa zmiana AUC,

 

z produktem Eviplera

 

Cmax, Cmin

 

 

Sofosbuwir (400 mg raz na dobę)/

Sofosbuwir:

 

 

Rylpiwiryna (25 mg raz na dobę)

AUC: ↔

 

 

 

Cmax: ↑ 21%

 

 

 

GS 3310074:

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

Rylpiwiryna:

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

Sofosbuwir/Fumaran dizoproksylu

Nie przeprowadzono badań

 

 

tenofowiru

dotyczących interakcji.

 

Nie jest wymagane

Rybawiryna/Fumaran dizoproksylu

Rybawiryna:

 

tenofowiru

AUC: ↔

 

dostosowanie dawki.

 

Cmax: ↔

 

 

 

Cmin: NO

 

 

Telaprewir (750 mg co 8 godzin)/

Telaprewir:

 

Nie jest wymagane dostosowanie

Rylpiwiryna

AUC: ↓ 5%

 

dawki.

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

 

Cmax: ↓ 3%

 

 

 

Rylpiwiryna:

 

 

 

AUC: ↑ 78%

 

 

 

Cmin: ↑ 93%

 

 

 

Cmax: ↑ 49%

 

 

Leki stosowane w leczeniu zakażenia wirusem opryszczki

 

 

Famcyklowir/Emtrycytabina

Famcyklowir:

 

Nie jest wymagane

 

AUC: ↔

 

dostosowanie dawki.

 

Cmax: ↔

 

 

 

Cmin: NO

 

 

Emtrycytabina:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: NO

Leki przeciwgrzybicze

Ketokonazol/Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

 

dotyczących interakcji.

Ketokonazol (400 mg raz na

Ketokonazol:

dobę)/Rylpiwiryna1

AUC: ↓ 24%

 

Cmin: ↓ 66%

 

Cmax: ↔

Flukonazol2

Rylpiwiryna:

Itrakonazol2

AUC: ↑ 49%

Pozakonazol2

Cmin: ↑ 76%

Worykonazol2

Cmax: ↑ 30%

Ketokonazol/Fumaran dizoproksylu

Nie przeprowadzono badań

tenofowiru

dotyczących interakcji.

Równoczesne stosowanie produktu Eviplera z produktami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli może powodować zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (hamowanie enzymów CYP3A).

Przy dawce 25 mg rylpiwiryny nie jest wymagane dostosowanie dawki.

Leki przeciwprątkowe

Ryfabutyna/Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

Równoczesne podawanie

 

dotyczących interakcji.

prawdopodobnie powoduje

Produkty lecznicze według

Wpływ na stężenia produktów

 

Zalecenia dotyczące

zastosowania terapeutycznego

leczniczych.

 

równoczesnego stosowania

 

Średnia procentowa zmiana AUC,

 

z produktem Eviplera

 

Cmax, Cmin

 

 

Ryfabutyna (300 mg raz na

Ryfabutyna:

 

znaczne zmniejszenie stężenia

dobę)/Rylpiwiryna3

AUC: ↔

 

rylpiwiryny w osoczu (indukcja

 

Cmin: ↔

 

enzymów CYP3A). Jeśli produkt

 

Cmax: ↔

 

Eviplera jest podawany

 

25-O-deacetylo-ryfabutyna:

 

równocześnie z ryfabutyną,

 

 

zalecane jest przyjmowanie

 

AUC: ↔

 

dodatkowej 25 mg tabletki

 

Cmin: ↔

 

rylpiwiryny na dobę jednocześnie

 

Cmax: ↔

 

z produktem Eviplera, przez okres

 

Rylpiwiryna:

 

równoczesnego podawania

Ryfabutyna (300 mg raz na dobę)/

 

ryfabutyny.

Rylpiwiryna (25 mg raz na dobę)

AUC: ↓ 42%

 

 

 

Cmin: ↓ 48%

 

 

 

Cmax: ↓ 31%

 

 

Ryfabutyna (300 mg raz na dobę)/

Rylpiwiryna:

 

 

Rylpiwiryna (50 mg raz na dobę)

AUC: ↑ 16%*

 

 

 

Cmin: ↔ *

 

 

 

Cmax: ↑ 43%*

 

 

 

*w porównaniu z 25 mg rylpiwiryny

 

 

 

raz na dobę w monoterapii

 

 

Ryfabutyna/Fumaran dizoproksylu

Nie przeprowadzono badań

 

 

tenofowiru

dotyczących interakcji.

 

 

Ryfampicyna/Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

 

Produktu Eviplera nie wolno

 

dotyczących interakcji.

 

stosować w skojarzeniu

Ryfampicyna (600 mg raz na dobę)/

Ryfampicyna:

 

z ryfampicyną, ponieważ

Rylpiwirynyna1

AUC: ↔

 

równoczesne podawanie

 

Cmin: nie oceniano

 

prawdopodobnie powoduje

 

Cmax: ↔

 

znaczne zmniejszenie stężenia

 

 

 

rylpiwiryny w osoczu (indukcja

 

25-deacetylo-ryfampicyna:

 

enzymów CYP3A). Może to

 

AUC: ↓ 9%

 

prowadzić do utraty działania

 

Cmin: nie oceniano

 

terapeutycznego produktu

 

Cmax: ↔

 

Eviplera (patrz punkt 4.3).

 

Rylpiwiryna:

 

 

 

AUC: ↓ 80%

 

 

 

Cmin: ↓ 89%

 

 

 

Cmax: ↓ 69%

 

 

Ryfampicyna (600 mg raz na dobę)/

Ryfampicyna:

 

 

Fumaran dizoproksylu tenofowiru

AUC: ↔

 

 

(300 mg raz na dobę)

Cmax: ↔

 

 

 

Tenofowir:

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

Ryfapentyna2

Nie przeprowadzono badań

 

Produktu Eviplera nie wolno

 

dotyczących interakcji z żadną

 

stosować w skojarzeniu

 

z substancji czynnych produktu

 

z ryfapentyną, ponieważ

 

Eviplera.

 

równoczesne podawanie

 

 

 

prawdopodobnie powoduje

 

 

 

znaczne zmniejszenie stężenia

 

 

 

rylpiwiryny w osoczu (indukcja

 

 

 

enzymów CYP3A). Może to

 

 

 

prowadzić do utraty działania

 

 

 

terapeutycznego produktu

 

 

 

Eviplera (patrz punkt 4.3).

Produkty lecznicze według

Wpływ na stężenia produktów

Zalecenia dotyczące

zastosowania terapeutycznego

leczniczych.

równoczesnego stosowania

 

Średnia procentowa zmiana AUC,

z produktem Eviplera

 

Cmax, Cmin

 

Antybiotyki makrolidowe

 

 

Klarytromycyna

Nie przeprowadzono badań

Skojarzenie produktu Eviplera

Erytromycyna

dotyczących interakcji z żadną

z tymi antybiotykami

 

z substancji czynnych produktu

makrolidowymi może powodować

 

Eviplera.

zwiększenie stężenia rylpiwiryny

 

 

w osoczu (hamowanie enzymów

 

 

CYP3A).

 

 

W miarę możliwości należy

 

 

rozważyć alternatywy, takie jak

 

 

azytromycyna.

LEKI PRZECIWDRGAWKOWE

 

 

Karbamazepina

Nie przeprowadzono badań

Produktu Eviplera nie wolno

Okskarbazepina

dotyczących interakcji z żadną

stosować w skojarzeniu z tymi

Fenobarbital

z substancji czynnych produktu

produktami

Fenytoina

Eviplera.

przeciwdrgawkowymi, ponieważ

 

 

równoczesne podawanie może

 

 

spowodować znaczne

 

 

zmniejszenie stężenia rylpiwiryny

 

 

w osoczu (indukcja enzymów

 

 

CYP3A). Może to prowadzić do

 

 

utraty działania terapeutycznego

 

 

produktu Eviplera (patrz

 

 

punkt 4.3).

GLIKOKORTYKOSTEROIDY

 

 

Deksametazon (ogólnoustrojowo,

Nie przeprowadzono badań

Produktu Eviplera nie należy

z wyjątkiem zastosowania w postaci

dotyczących interakcji z żadną

stosować w skojarzeniu

dawki pojedynczej)

z substancji czynnych produktu

z deksametazonem o działaniu

 

Eviplera.

ogólnoustrojowym (z wyjątkiem

 

 

dawki pojedynczej), ponieważ

 

 

równoczesne podawanie może

 

 

spowodować zależne od dawki

 

 

znaczne zmniejszenie stężenia

 

 

rylpiwiryny w osoczu (indukcja

 

 

enzymów CYP3A). Może to

 

 

prowadzić do utraty działania

 

 

terapeutycznego produktu

 

 

Eviplera (patrz punkt 4.3).

 

 

Należy rozważyć alternatywny

 

 

sposób leczenia, zwłaszcza do

 

 

stosowania długoterminowego.

INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ

 

Omeprazol/Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

Produktu Eviplera nie wolno

 

dotyczących interakcji.

stosować w skojarzeniu

Omeprazol (20 mg raz na dobę)/

Omeprazol:

z inhibitorami pompy protonowej,

Rylpiwiryna1

AUC: ↓ 14%

ponieważ równoczesne podawanie

 

Cmin: nie oceniano

prawdopodobnie powoduje

 

Cmax: ↓ 14%

znaczne zmniejszenie stężenia

 

 

rylpiwiryny w osoczu

 

Rylpiwiryna:

(zmniejszenie wchłaniania,

Lanzoprazol2

AUC: ↓ 40%

zwiększenie pH w żołądku). Może

Rabeprazol2

Cmin: ↓ 33%

to prowadzić do utraty działania

Pantoprazol2

Cmax: ↓ 40%

terapeutycznego produktu

Esomeprazol2

 

Eviplera (patrz punkt 4.3).

Omeprazol/Fumaran dizoproksylu

Nie przeprowadzono badań

 

tenofowiru

dotyczących interakcji.

 

Produkty lecznicze według

Wpływ na stężenia produktów

Zalecenia dotyczące

zastosowania terapeutycznego

leczniczych.

równoczesnego stosowania

 

Średnia procentowa zmiana AUC,

z produktem Eviplera

 

Cmax, Cmin

 

ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2

 

 

Famotydyna/Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

Skojarzenie produktu Eviplera

 

dotyczących interakcji.

i antagonistów receptora H2

Famotydyna (40 mg dawka

Rylpiwiryna:

należy stosować z zachowaniem

pojedyncza przyjmowana 12 godzin

AUC: ↓ 9%

szczególnej ostrożności, ponieważ

przed rylpiwiryną)/Rylpiwiryna1

Cmin: nie oceniano

równoczesne podawanie może

 

Cmax: ↔

spowodować znaczne

Cymetydyna2

 

zmniejszenie stężenia rylpiwiryny

Nizatydyna2

 

w osoczu (zmniejszone

Ranitydyna2

 

wchłanianie, zwiększenie pH

Famotydyna (40 mg dawka

Rylpiwiryna:

w żołądku). Należy stosować

pojedyncza przyjmowana 2 godziny

AUC: ↓ 76%

wyłącznie takich antagonistów

przed rylpiwiryną)/Rylpiwiryna1

Cmin: nie oceniano

receptora H2, które można

 

Cmax: ↓ 85%

podawać w dawce raz na dobę.

Famotydyna (40 mg dawka

Rylpiwiryna:

Należy stosować ścisły schemat

pojedyncza przyjmowana 4 godziny

AUC: ↑ 13%

dawkowania z przyjmowaniem

po rylpiwirynie)/Rylpiwiryna1

Cmin: nie oceniano

antagonistów receptora H2 co

 

Cmax: ↑ 21%

najmniej 12 godzin przed

Famotydyna/Fumaran dizoproksylu

Nie przeprowadzono badań

przyjęciem lub co najmniej

tenofowiru

dotyczących interakcji.

4 godziny po przyjęciu produktu

 

 

Eviplera.

LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE SOK ŻOŁĄDKOWY

 

Leki zobojętniające sok żołądkowy

Nie przeprowadzono badań

(np. wodorotlenek glinu lub

dotyczących interakcji z żadną

magnezu, węglan wapnia)

z substancji czynnych produktu

 

Eviplera.

 

 

Skojarzenie produktu Eviplera i leków zobojętniających sok żołądkowy należy stosować

ostrożnie, ponieważ równoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (zmniejszenie wchłaniania, zwiększenie pH w żołądku). Leki zobojętniające sok żołądkowy należy podawać tylko co najmniej 2 godziny przed produktem Eviplera lub co najmniej

4 godziny po produkcie Eviplera.

OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE

Metadon/Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

Nie jest wymagane dostosowanie

 

dotyczących interakcji.

dawki w przypadku rozpoczęcia

Metadon (60-100 mg raz na dobę,

R(-) metadon:

równoczesnego podawania

dawka dobrana indywidualnie)/

AUC: ↓ 16%

metadonu i produktu Eviplera.

Rylpiwiryna

Cmin: ↓ 22%

Jednak zalecane jest

 

Cmax: ↓ 14%

monitorowanie kliniczne,

 

 

 

ponieważ leczenie podtrzymujące

 

Rylpiwiryna:

metadonem może wymagać

 

AUC: ↔*

modyfikacji u niektórych

 

Cmin: ↔*

pacjentów.

 

Cmax: ↔*

 

 

*w oparciu o historyczne grupy

 

 

kontrolne

 

 

Produkty lecznicze według

Wpływ na stężenia produktów

 

Zalecenia dotyczące

zastosowania terapeutycznego

leczniczych.

 

równoczesnego stosowania

 

Średnia procentowa zmiana AUC,

 

z produktem Eviplera

 

Cmax, Cmin

 

 

Metadon/Fumaran dizoproksylu

Metadon:

 

 

tenofowiru

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

Tenofowir:

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

LEKI PRZECIWBÓLOWE

 

 

 

Paracetamol/Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

 

Nie jest wymagane dostosowanie

 

dotyczących interakcji.

 

dawki.

Paracetamol (500 mg dawka

Paracetamol:

 

 

pojedyncza)/Rylpiwiryna1

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: nie oceniano

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

Rylpiwiryna:

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↑ 26%

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

Paracetamol/Fumaran dizoproksylu

Nie przeprowadzono badań

 

 

tenofowiru

dotyczących interakcji.

 

 

 

 

 

 

DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE

 

 

Etynyloestradiol/Noretyndron/

Nie przeprowadzono badań

 

Nie jest wymagane dostosowanie

Emtrycytabina

dotyczących interakcji.

 

dawki.

Etynyloestradiol (0,035 mg raz na

Etynyloestradiol:

 

 

dobę)/Rylpiwiryna

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

Noretyndron (1 mg raz na

Cmax: ↑ 17%

 

 

dobę)/Rylpiwiryna

Noretyndron:

 

 

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

Rylpiwiryna:

 

 

 

AUC: ↔*

 

 

 

Cmin: ↔*

 

 

 

Cmax: ↔*

 

 

 

*w oparciu o historyczne grupy

 

 

 

kontrolne

 

 

Etynyloestradiol/Noretyndron/

Etynyloestradiol:

 

 

Fumaran dizoproksylu tenofowiru

AUC: ↔

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

Tenofowir:

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

Norgestymat/Etynyloestradiol/

Norgestymat:

 

Nie jest wymagane

Fumaran dizoproksylu tenofowiru

AUC: ↔

 

dostosowanie dawki.

 

Cmax: ↔

 

 

 

Cmin: NO

 

 

 

Etynyloestradiol:

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

Produkty lecznicze według

Wpływ na stężenia produktów

Zalecenia dotyczące

zastosowania terapeutycznego

leczniczych.

równoczesnego stosowania

 

Średnia procentowa zmiana AUC,

z produktem Eviplera

 

Cmax, Cmin

 

LEKI PRZECIWARYTMICZNE

 

 

Digoksyna/Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

Nie jest wymagane dostosowanie

 

dotyczących interakcji.

dawki.

Digoksyna/Rylpiwiryna

Digoksyna:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: nie oceniano

 

 

Cmax: ↔

 

Digoksyna/Fumaran dizoproksylu

Nie przeprowadzono badań

 

tenofowiru

dotyczących interakcji.

 

PRODUKTY PRZECIWZAKRZEPOWE

Eteksylan dabigatranu

Nie przeprowadzono badań

 

dotyczących interakcji z żadną

 

z substancji czynnych produktu

 

Eviplera.

 

 

Nie można wykluczyć ryzyka zwiększenia stężenia dabigatranu w osoczu (hamowanie jelitowej glikoproteiny P).

Skojarzenie produktu Eviplera i eteksylanu dabigatranu należy stosować ostrożnie.

LEKI IMMUNOSUPRESYJNE

Takrolimus/Fumaran dizoproksylu

Takrolimus:

Nie jest wymagane

tenofowiru/Emtrycytabina

AUC: ↔

dostosowanie dawki.

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NO

 

 

Emtrycytabina:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NO

 

 

Tenofowir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NO

 

LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE

 

 

 

Metformina/Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

Nie jest wymagane dostosowanie

 

dotyczących interakcji.

dawki.

Metformina (850 mg dawka

Metformina:

 

pojedyncza)/Rylpiwiryna

AUC: ↔

 

 

Cmin: nie oceniano

 

 

Cmax: ↔

 

Metformina/Fumaran dizoproksylu

Nie przeprowadzono badań

 

tenofowiru

dotyczących interakcji.

 

PRODUKTY ZIOŁOWE

 

 

 

Ziele dziurawca

Nie przeprowadzono badań

Produktu Eviplera nie wolno

(Hypericum perforatum)

dotyczących interakcji z żadną

stosować w skojarzeniu

 

z substancji czynnych produktu

z produktami zawierającymi ziele

 

Eviplera.

dziurawca, ponieważ równoczesne

 

 

 

podawanie może spowodować

 

 

 

znaczne zmniejszenie stężenia

 

 

 

rylpiwiryny w osoczu. Może to

 

 

 

prowadzić do utraty działania

 

 

 

terapeutycznego produktu

 

 

 

Eviplera (patrz punkt 4.3).

INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A

 

Atorwastatyna/Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

Nie jest wymagane dostosowanie

 

dotyczących interakcji.

 

dawki.

Produkty lecznicze według

Wpływ na stężenia produktów

 

Zalecenia dotyczące

zastosowania terapeutycznego

leczniczych.

 

równoczesnego stosowania

 

Średnia procentowa zmiana AUC,

 

z produktem Eviplera

 

Cmax, Cmin

 

 

Atorwastatyna (40 mg raz na dobę)/

Atorwastatyna:

 

 

Rylpiwiryna1

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↓ 15%

 

 

 

Cmax: ↑ 35%

 

 

 

Rylpiwiryna:

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

Cmax: ↓ 9%

 

 

Atorwastatyna/Fumaran dizoproksylu

Nie przeprowadzono badań

 

 

tenofowiru:

dotyczących interakcji.

 

 

INHIBITORY FOSFODIESTERAZY

TYPU 5 (PDE-5)

 

 

Syldenafil/Emtrycytabina

Nie przeprowadzono badań

 

Nie jest wymagane dostosowanie

 

dotyczących interakcji.

 

dawki.

Syldenafil (50 mg dawka

Syldenafil:

 

 

pojedyncza)/Rylpiwiryna1

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: nie oceniano

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

Rylpiwiryna:

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Wardenafil2

Cmin: ↔

 

 

Tadalafil2

Cmax: ↔

 

 

Syldenafil/Fumaran dizoproksylu

Nie przeprowadzono badań

 

 

tenofowiru

dotyczących interakcji.

 

 

NO = Nie obliczono

1To badanie dotyczące interakcji było przeprowadzone z zastosowaniem dawki większej niż dawka zalecana dla chlorowodorku rylpiwiryny w celu oceny maksymalnego działania na równocześnie podawany produkt leczniczy. Zalecenie dotyczące dawkowania ma zastosowanie dla zalecanej dawki rylpiwiryny 25 mg raz na dobę.

2 Są to produkty lecznicze tej samej klasy, w przypadku których można było przewidzieć podobne interakcje.

3To badanie dotyczące interakcji było przeprowadzone z dawką większą niż dawka zalecana dla chlorowodorku

rylpiwiryny w celu oceny maksymalnego działania na równocześnie podawany produkt leczniczy. 4 Główny metabolit sofosbuwiru w krwiobiegu.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja mężczyzn i kobiet

Podczas stosowania produktu Eviplera konieczne jest stosowanie skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5).

Ciąża

Brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania produktu Eviplera lub jego składników u kobiet w okresie ciąży. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania rylpiwiryny u kobiet w okresie ciąży. Duża liczba danych (ponad 1000 kobiet w ciąży) z zastosowań produktu w okresie ciąży wskazuje, że emtrycytabina

i dizoproksyl tenofowiru nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód i(lub) noworodka.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3) substancji czynnych produktu Eviplera.

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Eviplera w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Emtrycytabina i dizoproksyl tenofowiru przenikają do mleka ludzkiego. Nie wiadomo, czy rylpiwiryna przenika do mleka ludzkiego.

Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu produktu Eviplera na organizm noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem Eviplera należy przerwać karmienie piersią.

W celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlęta zaleca się, aby kobiety zakażone HIV w żadnym wypadku nie karmiły niemowląt piersią.

Płodność

Brak dostępnych danych dotyczących wpływu produktu Eviplera na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu emtrycytabiny, chlorowodorku rylpiwiryny ani fumaranu dizoproksylu tenofowiru na płodność.

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Eviplera nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia substancjami czynnymi produktu Eviplera zgłaszano przypadki znużenia, zawrotów głowy i senności (patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę oceniając zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów

i obsługiwania maszyn.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Połączenie emtrycytabiny, rylpiwiryny i fumaranu dizoproksylu tenofowiru badano w produktach złożonych u pacjentów dotychczas nieleczonych (badania fazy III C209 i C215). Produkt Eviplera czyli jednotabletkowy schemat leczenia, badano u pacjentów ze zmniejszoną wiremią, którzy zmienili leczenie ze schematu obejmującego inhibitor proteazy wzmocniony rytonawirem (badanie fazy III GS-US-264-0106) lub efawirenz/emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru (badanie fazy IIb GS-US-264-0111). U pacjentów dotychczas nieleczonych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które uważa się, że mają możliwy lub prawdopodobny związek z chlorowodorkiem rylpiwiryny i emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru, były nudności (9%), zawroty głowy (8%), niezwykłe sny (8%), ból głowy (6%), biegunka (5%) i bezsenność (5%) (dane zbiorcze z badań klinicznych fazy III: C209 i C215, patrz punkt 5.1). U pacjentów ze zmniejszoną wiremią, którzy zmienili leczenie na produkt Eviplera, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które uważa się, że mają możliwy lub prawdopodobny związek z produktem Eviplera, były: znużenie (3%), biegunka (3%), nudności (2%) i bezsenność (2%) (dane obejmujące 48 tygodni z badania fazy III GS-US-264-0106). W tych badaniach profil bezpieczeństwa emtrycytabiny i fumaranu dizoproksylu tenofowiru był zgodny z poprzednimi doświadczeniami z tymi lekami, gdy każdy z nich podawano

z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

U pacjentów otrzymujących fumaran dizoproksylu tenofowiru rzadko zgłaszano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek i niezbyt częste przypadki zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), czasami prowadzące do zmian w obrębie kości (rzadko przyczyniających się do złamań). U pacjentów otrzymujących produkt Eviplera zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Przerwanie leczenia produktem Eviplera pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane, przypuszczalnie mające związek z leczeniem (co najmniej możliwy)

z zastosowaniem substancji czynnych produktu Eviplera, zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, zostały wymienione poniżej w Tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określone są jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000).

Tabela 2: podsumowanie tabelaryczne działań niepożądanych związanych produktem Eviplera oparte na doświadczeniach z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu produktu Eviplera i jego poszczególnych substancji czynnych

Częstość

Działanie niepożądane

występowania

 

 

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często:

neutropenia1, zmniejszona liczba białych krwinek2, zmniejszone stężenie hemoglobiny2,

zmniejszona liczba płytek krwi2

 

Niezbyt często:

niedokrwistość1, 4

Zaburzenia układu immunologicznego

Często:

reakcja uczuleniowa1

Niezbyt często:

zespół reaktywacji immunologicznej

 

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często:

zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego (na czczo)2, zwiększone stężenie cholesterolu

LDL (na czczo)2, hipofosfatemia3, 5

 

Często:

hipertriglicerydemia1, 2, hiperglikemia1, zmniejszone łaknienie2

Niezbyt często:

hipokaliemia3, 5

Rzadko:

kwasica mleczanowa3

Zaburzenia psychiczne

Bardzo często:

bezsenność1, 2

Często:

depresja2, nastrój depresyjny2, zaburzenia snu2, niezwykłe sny1, 2

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często:

ból głowy1, 2, 3, zawroty głowy1, 2, 3

Często:

senność2

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często:

zwiększona aktywność amylazy trzustkowej2, wymioty1, 2, 3, biegunka1, 3, nudności1, 2, 3

 

zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej1, zwiększona aktywność lipazy

Często:

w surowicy1, 2, ból brzucha1, 2, 3, dyskomfort w jamie brzusznej2, wzdęcia3, dyspepsja1, gazy3,

 

suchość w jamie ustnej2

Niezbyt często:

zapalenie trzustki3

Zaburzenia wątroby

i dróg żółciowych

Bardzo często:

zwiększona aktywność aminotransferaz [AspAT i (lub) AlAT]1, 2, 3

Często:

zwiększone stężenie bilirubiny1, 2

Rzadko:

zapalenie wątroby3, stłuszczenie wątroby3

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często:

wysypka1, 2, 3

Często:

wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa1, wysypka krostkowa1, pokrzywka1, przebarwienie

skóry (zwiększona pigmentacja)1, 4, wysypka plamkowo-grudkowa1, świąd1

 

Niezbyt często:

obrzęk naczynioruchowy1, 3, 6, ciężkie reakcje skórne z objawami ogólnoustrojowymi7

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bardzo często:

zwiększona aktywność kinazy kreatynowej1

Niezbyt często:

rabdomioliza3, 5, osłabienie mięśni3, 5

Rzadko:

rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i rzadko przyczyniające się do złamań)3, 5, 8,

miopatia3, 5

 

Częstość

Działanie niepożądane

występowania

 

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często:

zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki, w tym zespół Fanconiego3, zwiększenie

stężenia kreatyniny3, białkomocz3

 

 

niewydolność nerek (ostra i przewlekła)3, ostra martwica kanalików nerkowych3, zapalenie

Rzadko:

nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)3, 8, moczówka prosta pochodzenia

 

nerkowego3

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często:

astenia1, 3

Często:ból1, znużenie2

1Działanie niepożądane odnotowane dla emtrycytabiny.

2 Działanie niepożądane odnotowane dla chlorowodorku rylpiwiryny.

3Działanie niepożądane odnotowane dla fumaranu dizoproksylu tenofowiru.

4Gdy emtrycytabinę podawano dzieciom i młodzieży często występowała u nich niedokrwistość, a bardzo często przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja) (patrz punkt 4.8, Dzieci i młodzież).

5To działanie niepożądane może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z fumaranem dizoproksylu tenofowiru.

6To rzadkie działanie niepożądane dla fumaranu dizoproksylu tenofowiru. To działanie niepożądane zostało także odnotowane dla emtrycytabiny po wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży zakażonych HIV. Kategorię częstości występowania „niezbyt często” oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby

pacjentów otrzymujących emtrycytabinę w tych badaniach klinicznych (n = 1 563).

7To działanie niepożądane dla produktu Eviplera (w postaci jednej tabletki) zostało odnotowane po wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych produktu Eviplera. Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących produkt Eviplera lub wszystkie jego składniki w randomizowanych, kontrolowanych

badaniach klinicznych (n = 1 261). Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych.

8To działanie niepożądane dla fumaranu dizoproksylu tenofowiru zostało odnotowane po wprowadzeniu do obrotu. Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących fumaran dizoproksylu tenofowiru w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych i w programie rozszerzonego dostępu (n = 7 319).

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych

Lipidy

W 96. tygodniu w zbiorczych danych z badań fazy III C209 i C215 z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych w grupie leczonej rylpiwiryną średnia zmiana od wartości początkowej stężenia cholesterolu całkowitego (na czczo) wynosiła 5 mg/dl, cholesterolu HDL (na czczo) 4 mg/dl, cholesterolu LDL (na czczo) 1 mg/dl i triglicerydów (na czczo) -7 mg/dl. Po 48 tygodniach w badaniu fazy III GS-US-264-0106 z udziałem pacjentów ze zmniejszoną wiremią, którzy zmienili leczenie ze schematu obejmującego inhibitor proteazy wzmocniony rytonawirem na produkt Eviplera, średnia zmiana od wartości początkowej stężenia cholesterolu całkowitego (na czczo) wynosiła -24 mg/dl, cholesterolu HDL (na czczo) -2 mg/dl, cholesterolu LDL (na czczo) -16 mg/dl i triglicerydów (na czczo) -64 mg/dl.

Opis wybranych działań niepożądanych

Niewydolność nerek

Ponieważ produkt Eviplera może spowodować uszkodzenie nerek, zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4 i 4.8 Podsumowanie profilu bezpieczeństwa). Po przerwaniu stosowania fumaranu dizoproksylu tenofowiru zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów wartość klirensu kreatyniny pozostała zmniejszona mimo przerwania stosowania fumaranu dizoproksylu tenofowiru. Pacjenci z ryzykiem niewydolności nerek (w tym pacjenci, u których od początku istniały czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV oraz pacjenci równocześnie otrzymujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym) są narażeni na zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania fumaranu dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.4).

Interakcje z dydanozyną

Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Eviplera i dydanozyny, ponieważ powoduje to zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających związek z dydanozyną (patrz punkt 4.5). Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem.

Parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Martwica kości

Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu leczeniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

Ciężkie reakcje skórne

Po wprowadzeniu produktu Eviplera do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje skórne z objawami ogólnoustrojowymi, w tym wysypki z towarzyszącą gorączką, pęcherze, zapalenie spojówek, obrzęk naczynioruchowy, zwiększone wartości testów czynnościowych wątroby i (lub) eozynofilię (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu Eviplera w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2).

W związku z podawaniem emtrycytabiny (jednej z substancji czynnych produktu Eviplera) u dzieci i młodzieży, oprócz działań niepożądanych zgłaszanych u dorosłych, częściej obserwowano następujące działania niepożądane: niedokrwistość — często (9,5%), przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja) — bardzo często (31,8%) (patrz punkt 4.8, Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych).

Inne szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań nad produktem Eviplera z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek jest większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Eviplera u pacjentów

w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Ponieważ fumaran dizoproksylu tenofowiru może powodować nefrotoksyczność, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek u wszystkich pacjentów z niewydolnością nerek leczonych produktem Eviplera (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).

Pacjenci równocześnie zakażeni HIV/HBV lub HCV

Profil działań niepożądanych emtrycytabiny, chlorowodorku rylpiwiryny i fumaran dizoproksylu tenofowiru u pacjentów równocześnie zakażonych HIV/HBV lub HIV/HCV był podobny do tego, jaki obserwuje się u pacjentów zakażonych HIV bez równoczesnego zakażenia. Jednak, jak należało się

spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT oraz AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji zakażonych HIV.

Zaostrzenie zapalenia wątroby po zaprzestaniu leczenia

U pacjentów zakażonych HIV z równoczesnym zakażeniem HBV po zaprzestaniu leczenia występowały kliniczne i laboratoryjne objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania może wystąpić podwyższone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z produktem Eviplera lub jego poszczególnymi substancjami czynnymi.

W przypadku przedawkowania, należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające, w tym obserwację stanu klinicznego pacjenta oraz monitorowanie czynności życiowych i EKG (odstęp QT).

Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu Eviplera. Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej. Ponieważ rylpiwiryna w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa prowadziła do znacznego usunięcia substancji czynnej.

Można pomocniczo podać węgiel aktywowany w celu usunięcia niewchłoniętego chlorowodorku rylpiwiryny.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; połączenia leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu zakażenia HIV. Kod ATC: J05AR08.

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny. Fumaran dizoproksylu tenofowiru w warunkach in vivo ulega przemianie do tenofowiru – analogu monofosforanu nukleozydu

(nukleotydu) – monofosforanu adenozyny. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir działają wybiórczo na ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-1 i HIV-2) oraz wirusa zapalenia wątroby typu B.

Rylpiwiryna jest diarylopirymidynowym NNRTI HIV-1. Aktywność rylpiwiryny polega na niekompetycyjnym hamowaniu odwrotnej transkryptazy (ang. reverse transcriptase, RT) HIV-1.

Emtrycytabina i tenofowir ulegają fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc odpowiednio trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru. Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina jak i tenofowir mogą ulegać pełnej fosforylacji, gdy znajdują się równocześnie w komórkach. Trifosforan emtrycytabiny oraz difosforan tenofowiru hamują kompetycyjnie RT HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA.

Zarówno trifosforan emtrycytabiny, jak i difosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami występujących u ssaków polimeraz DNA, a w warunkach in vitro oraz in vivo brak było dowodów na toksyczny wpływ na mitochondria. Rylpiwiryna nie hamuje ludzkich komórkowych polimeraz

DNA α, β ani mitochondrialnej polimerazy DNA γ.

Działanie przeciwwirusowe in vitro

Potrójne skojarzenie emtrycytabiny, rylpiwiryny i tenofowiru wykazało synergiczne działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej.

Działanie przeciwwirusowe emtrycytabiny na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, linii komórek MAGI-CCR5 i komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej. Wartości 50% stężenia skutecznego (EC50) dla emtrycytabiny znajdowały się w zakresie od 0,0013 do 0,64 µM.

Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC50 w zakresie od 0,007 do 0,075 µM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC50 w zakresie od 0,007 do 1,5 µM).

W badaniach nad skojarzeniem emtrycytabiny z NRTI (abakawirem, dydanozyną, lamiwudyną, stawudyną, tenofowirem i zydowudyną), NNRTI (delawirdyną, efawirenzem, newirapiną

i rylpiwiryną) oraz PI (amprenawirem, nelfinawirem, ritonawirem i sakwinawirem) obserwowano działanie addytywne do synergicznego.

Rylpiwiryna wykazywała działanie na szczepy laboratoryjne HIV-1 typu dzikiego w linii limfocytów T z ostrym zakażeniem z medianą wartości EC50 dla HIV-1/IIIB wynoszącą 0,73 nM

(0,27 ng/ml). Chociaż rylpiwiryna wykazywała ograniczone działanie in vitro na HIV-2 z wartościami EC50 w zakresie od 2 510 do 10 830 nM (920 do 3 970 ng/ml), leczenie zakażenia HIV-2 chlorowodorkiem rylpiwiryny nie jest zalecane w przypadku braku danych klinicznych.

Rylpiwiryna wykazywała również działanie przeciwwirusowe na szeroki panel pierwotnych izolatów HIV-1 grupy M (podtypu A, B, C, D, F, G, H) z wartościami EC50 w zakresie od 0,07 do 1,01 nM (0,03 do 0,37 ng/ml) i pierwotnych izolatów grupy O z wartościami EC50 w zakresie od 2,88 do

8,45 nM (1,06 do 3,10 ng/ml).

Działanie przeciwwirusowe tenofowiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, pierwotnych monocytach/makrofagach i limfocytach krwi obwodowej. Wartości EC50 dla tenofowiru znajdowały się w zakresie od 0,04 do 8,5 µM.

Tenofowir wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F, G i O (wartości EC50 w zakresie od 0,5 do 2,2 µM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC50 w zakresie od 1,6 do 5,5 µM).

W badaniach nad skojarzeniem tenofowiru z NRTI (abakawirem, dydanozyną, emtrycytabiną, lamiwudyną, stawudyną i zydowudyną), NNRTI (delawirdyną, efawirenzem, newirapiną

i rylpiwiryną) oraz PI (amprenawirem, indynawirem, nelfinawirem, rytonawirem i sakwinawirem) obserwowano działanie addytywne do synergicznego.

Oporność

Biorąc pod uwagę wszystkie dostępne dane z badań in vitro i dane uzyskane od dotychczas nieleczonych pacjentów, następujące, związane z opornością mutacje w odwrotnej transkryptazie HIV-1 obecne w punkcie początkowym mogą mieć wpływ na działanie produktu Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L oraz połączenie L100I i K103N.

Nie można wykluczyć niekorzystnego wpływu mutacji związanych z NNRTI innych niż wymienione powyżej (np. mutacji K103N lub L100I jako pojedynczych mutacji), ponieważ nie badano tego in vivo u wystarczającej liczby pacjentów.

Tak jak w przypadku innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych, wytyczną do stosowania produktu Eviplera powinny być wyniki testów oporności i (lub) dane dotyczące oporności w historii choroby (patrz punkt 4.4).

W hodowli komórkowej

W warunkach in vitro oraz u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 obserwowano oporność na emtrycytabinę lub tenofowir ze względu na rozwój podstawienia M184V lub M184I w RT

w przypadku emtrycytabiny lub podstawienia K65R w RT w przypadku tenofowiru. Ponadto, podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 zostało wyselekcjonowane przez tenofowir i jest ono przyczyną w niewielkim stopniu zmniejszonej wrażliwości na abakawir, emtrycytabinę,

tenofowir i lamiwudynę. Nie zidentyfikowano innych dróg powstawania oporności na emtrycytabinę lub tenofowir. Wirusy oporne na emtrycytabinę z mutacją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir, zalcytabinę

i zydowudynę. Mutacja K65R może być również wyselekcjonowana przez abakawir lub dydanozynę i jest ona przyczyną zmniejszonej wrażliwości na te leki oraz na lamiwudynę, emtrycytabinę

i tenofowir. Należy unikać stosowania fumaranu dizoproksylu tenofowiru u pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R. Mutanty HIV-1 K65R, M184V i K65R+M184V pozostały całkowicie wrażliwe na rylpiwirynę.

Szczepy oporne na rylpiwirynę były wyselekcjonowane w hodowli komórkowej rozpoczynając od HIV-1 typu dzikiego różnego pochodzenia i podtypów, jak również HIV-1 opornego na NNRTI. Najczęściej obserwowane mutacje związane z opornością, które pojawiły się, obejmowały L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C i M230I.

U dotychczas nieleczonych pacjentów zakażonych HIV-1

W analizach oporności zastosowano szerszą definicję niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej niż w podstawowej analizie skuteczności. W skumulowanej analizie oporności danych zbiorczych z 96. tygodnia dotyczącej pacjentów otrzymujących rylpiwirynę w skojarzeniu

z emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru większe ryzyko niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej dla pacjentów w grupie leczonej rylpiwiryną obserwowano w ciągu pierwszych 48 tygodni tych badań (11,5% w grupie leczonej rylpiwiryną i 4,2% w grupie leczonej efawirenzem), podczas gdy niskie wskaźniki niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej, podobne między grupami leczenia, były obserwowane w analizie od 48. tygodnia do 96. tygodnia

(15 pacjentów lub 2,7% w grupie leczonej rylpiwiryną i 14 pacjentów lub 2,6% w grupie leczonej efawirenzem). Wśród wymienionych niepowodzeń terapii przeciwretrowirusowej 5/15 (rylpiwiryna) i 5/14 (efawirenz) występowało u pacjentów z początkowym mianem wirusa ≤ 100 000 kopii/ml.

W zbiorczej analizie oporności w 96. tygodniu dotyczącej pacjentów otrzymujących emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru + chlowodorek rylpiwiryny w badaniach klinicznych fazy III C209 i C215; u 78 pacjentów wystąpiło niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej

z informacją dotyczącą oporności genotypowej dostępną dla 71 spośród tych pacjentów. W tej analizie mutacje związane z opornością na NNRTI, które rozwijały się najczęściej u tych pacjentów, to: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y i F227C. Najczęstsze mutacje były takie same

w analizach w 48. tygodniu i 96. tygodniu. W badaniach obecność mutacji w pozycjach V90I i V189I w punkcie początkowym nie miała wpływu na odpowiedź wirusologiczną. Podstawienie E138K pojawiało się najczęściej podczas leczenia rylpiwiryną, powszechnie w skojarzeniu z podstawieniem M184I. U 52% pacjentów z niepowodzeniem terapii przeciwretrowirusowej w grupie leczonej rylpiwiryną rozwinęły się jednoczesne mutacje NNRTI i NRTI. Mutacje związane z opornością na NRTI, które rozwinęły się w okresie leczenia u 3 lub więcej pacjentów, to: K65R, K70E, M184V/I

i K219E.

Do 96. tygodnia u mniejszej liczby pacjentów w grupie leczonej rylpiwiryną z początkowym mianem wirusa ≤ 100 000 kopii/ml pojawiły się związane z opornością podstawienia i (lub) występowała

oporność fenotypowa na rylpiwirynę (7/288) niż u pacjentów z początkowym mianem wirusa

> 100 000 kopii/ml (30/262). Wśród tych pacjentów, u których rozwinęła się oporność na rylpiwirynę, 4/7 pacjentów z początkowym mianem wirusa ≤ 100 000 kopii/ml i 28/30 pacjentów z początkowym mianem wirusa > 100 000 kopii/ml miało oporność krzyżową na inne NNRTI.

U zakażonych HIV-1 pacjentów ze zmniejszoną wiremią

Badanie GS-US-264-0106: spośród 469 pacjentów leczonych produktem Eviplera [317 pacjentów,

u których zmieniono leczenie na produkt Eviplera w punkcie początkowym (grupa leczona produktem Eviplera) i 152 pacjentów, u których zmieniono leczenie w 24. tygodniu (grupa z opóźnioną zmianą leczenia)] przeanalizowano łącznie 7 pacjentów pod względem rozwoju oporności i dla wszystkich były dostępne dane genotypowe oraz fenotypowe. Do 24. tygodnia u dwóch pacjentów, u których zmieniono leczenie na produkt Eviplera w punkcie początkowym (2 z 317 pacjentów, 0,6%)

i u jednego pacjenta, u którego nadal stosowano schemat leczenia inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem [grupa, w której nadal stosowano schemat leczenia jak w punkcie początkowym]

(1 z 159 pacjentów, 0,6%), rozwinęła się oporność genotypowa i (lub) fenotypowa na badane leki. Po 24. tygodniu, a przed upływem 48. tygodnia, u dwóch dalszach pacjentów z grupy leczonej produktem Eviplera rozwinęła się oporność HIV-1 (łącznie 4 z 469 pacjentów, 0,9%). Pozostałych 3 pacjentów leczonych produktem Eviplera nie wykazało oporności związanej z leczeniem.

Najczęstszymi mutacjami związanej z leczeniem oporności u pacjentów leczonych produktem Eviplera były M184V/I i E138K w odwrotnej transkryptazie. Wszyscy pacjenci pozostali wrażliwi na tenofowir. Spośród 24 pacjentów leczonych produktem Eviplera, u których HIV-1 wykazywał

w punkcie początkowym istniejące wcześniej podstawienie K103N związane z NNRTI, odpowiednio 17 z 18 pacjentów z grupy leczonej produktem Eviplera i 5 z 6 pacjentów z grupy, w której nadal stosowano schemat leczenia jak w punkcie początkowym, do 48. i 24. tygodnia zachowało zmniejszoną wiremię po zmianie leczenia na produkt Eviplera. U jednego pacjenta z istniejącym wcześniej podstawieniem K103N w punkcie początkowym, przed upływem 48 tygodni wystąpiło niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej z powodu oporności związanej z leczeniem.

Badanie GS-US-264-0111: do 48. tygodnia, u dwóch pacjentów z niepowodzeniem terapii przeciwretrowirusowej nie doszło do rozwinięcia oporności związanej z leczeniem, spośród pacjentów, którzy zmienili leczenie ze schematu obejmującego efawirenz/emtrycytabinę/dizoproksyl tenofowiru na produkt Eviplera (0 z 49 pacjentów).

Oporność krzyżowa

Nie wykazano znacznej oporności krzyżowej między opornymi na rylpiwirynę wariantami HIV-1 a emtrycytabiną lub tenofowirem lub między wariantami opornymi na emtrycytabinę lub tenofowir i rylpiwiryną.

W hodowli komórkowej Emtrycytabina

Wirusy oporne na emtrycytabinę z podstawieniem M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę.

Wirusy z podstawieniami powodującymi zmniejszoną wrażliwość na stawudynę

i zydowudynę - mutacje związane z analogami tymidyny (ang. thymidine analogue-associated mutations, TAM) - (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) lub dydanozynę (L74V) pozostały wrażliwe na emtrycytabinę. HIV-1 zawierający podstawienie K103N lub inne podstawienia związane z opornością na rylpiwirynę lub inne NNRTI był wrażliwy na emtrycytabinę.

Chlorowodorek rylpiwiryny

W panelu 67 rekombinowanych laboratoryjnych szczepów HIV-1 z jedną mutacją związaną

z opornością w pozycjach RT związanych z opornością na NNRTI, w tym najczęściej występujące K103N i Y181C, rylpiwiryna wykazała działanie przeciwwirusowe na 64 (96%) spośród tych szczepów. Pojedyncze mutacje związane z opornością związane z utratą wrażliwości na rylpiwirynę to: K101P i Y181V/I. Samo podstawienie K103N nie doprowadziło do zmniejszonej wrażliwości na

rylpiwirynę, ale skojarzenie K103N i L100I doprowadziło do 7-krotnie zmniejszonej wrażliwości na rylpiwirynę. W innym badaniu podstawienie Y188L doprowadziło do zmniejszonej wrażliwości na rylpiwirynę 9-krotnie dla klinicznych izolatów i 6-krotnie dla ukierunkowanych mutantów.

Fumaran dizoproksylu tenofowiru

Podstawienia K65R jak również K70E są przyczyną zmniejszonej wrażliwości na abakawir, dydanozynę, lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir, ale zachowują wrażliwość na zydowudynę.

U pacjentów, u których HIV-1 wykazał 3 lub więcej TAM, w tym podstawienie odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, wykazano zmniejszoną odpowiedź na fumaran dizoproksylu tenofowiru.

Odpowiedź wirusologiczna na fumaran dizoproksylu tenofowiru nie była zmniejszona u pacjentów z HIV-1 z ekspresją podstawienia M184V związanego z opornością na abakawir/emtrycytabinę/lamiwudynę.

HIV-1 zawierające podstawienia K103N, Y181C lub związane z rylpiwiryną podstawienia z opornością na NNRTI były wrażliwe na tenofowir.

U dotychczas nieleczonych pacjentów

Wyniki oporności, w tym oporności krzyżowej na inne NNRTI, u pacjentów otrzymujących chlorowodorek rylpiwiryny w skojarzeniu z emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru

w badaniach fazy III (dane zbiorcze z badań C209 i C215) i doświadczających niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej są pokazane w Tabeli 3 poniżej.

Tabela 3: Wyniki oporności fenotypowej i oporności krzyżowej z badań C209 i C215 (dane zbiorcze) dla pacjentów otrzymujących chlorowodorek rylpiwiryny w skojarzeniu

z emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru w 96. tygodniu (w oparciu o analizę oporności)

 

U pacjentów

U pacjentów

U pacjentów

 

z danymi

z początkowym

z początkowym mianem

 

fenotypowymi

mianem wirusa

wirusa

 

(n = 66)

≤ 100 000 kopii/ml

> 100 000 kopii/ml

 

 

(n = 22)

(n = 44)

Oporność na rylpiwirynę1

31/66

4/22

27/44

Oporność krzyżowa2 na

 

 

 

etrawirynę

28/31

25/27

efawirenz

27/31

24/27

newirapinę

13/31

12/27

Oporność na emtrycytabinę/

40/66

9/22

31/44

lamiwudynę (M184I/V)

 

 

 

Oporność na tenefowir

2/66

0/22

2/44

(K65R)

 

 

 

1Oporność fenotypowa na rylpiwirynę (> 3,7-krotna zmiana w porównaniu z grupą kontrolną).

Oporność fenotypowa (Antivirogram).

 

U zakażonych HIV-1 pacjentów ze zmniejszoną wiremią

W badaniu GS-US-264-0106, 4 z 469 pacjentów, u których zmieniono leczenie ze schematu obejmującego inhibitor proteazy wzmocniony rytonawirem na produkt Eviplera, miało HIV-1

o zmniejszonej wrażliwości na co najmniej jedną substancję czynną produktu Eviplera do 48.tygodnia. Nowo występującą oporność na emtrycytabinę/lamiwudynę zaobserwowano w 4 przypadkach,

a w 2 przypadkach również na rylpiwirynę, ze skutkującą opornością krzyżową na efawirenz (2/2), newirapinę (2/2) i etrawirynę (1/2).

Wpływ na elektrokardiogram

Wpływ stosowania chlorowodorku rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę na odstęp QTcF był oceniany w randomizowanym, kontrolowanym placebo i aktywnie (moksifloksacyna 400 mg raz na dobę) badaniu krzyżowym z udziałem 60 zdrowych osób dorosłych z 13 pomiarami w ciągu

24 godzin w stanie stacjonarnym. Stosowanie chlorowodorku rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę nie jest związany z klinicznie znaczącym wpływem na QTc.

Gdy badano chlorowodorek rylpiwiryny w dawkach większych niż dawki terapeutyczne, 75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę, u zdrowych osób dorosłych, maksymalne średnie dopasowane czasowo (górna granica 95% przedziału ufności) różnice w odstępie QTcF w porównaniu do placebo po korekcie wartości początkowej wynosiły odpowiednio 10,7 (15,3) i 23,3 (28,4) ms. Podawanie

w stanie stacjonarnym chlorowodorku rylpiwiryny w dawkach 75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę prowadziło do średniego Cmax odpowiednio około 2,6-krotnie i 6,7-krotnie większego niż średnie Cmax w stanie stacjonarnym obserwowane z zalecaną dawką chlorowodorku rylpiwiryny 25 mg raz

na dobę.

Doświadczenie kliniczne

Dotychczas nieleczeni pacjenci zakażeni HIV-1

Skuteczność produktu Eviplera opiera się na analizie 96-tygodniowych danych z dwóch randomizowanych, kontrolowanych badań z podwójnie ślepą próbą: C209 i C215. Do badań włączono pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, zakażonych HIV-1 (n = 1 368), u których miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło ≥ 5 000 kopii/ml i którzy byli przebadani w kierunku wrażliwości na N(t)RTI i nieobecność swoistych mutacji związanych z opornością na NNRTI. Badania były identyczne w zakresie metodyki, z wyjątkiem leczenia podstawowego. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 by otrzymywali chlorowodorek rylpiwiryny w dawce 25 mg (n = 686) raz na dobę lub efawirenz w dawce 600 mg (n = 682) raz na dobę dodatkowo do leczenia podstawowego. W badaniu C209 (n = 690) leczenie podstawowe składało się z emtrycytabiny/ fumaranu dizoproksylu tenofowiru. W badaniu C215 (n = 678) leczenie podstawowe składało się z

2 wybranych przez badacza N(t)RTI: emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru (60%,

n = 406) lub lamiwudyny/zydowudyny (30%, n = 204) lub abakawiru z lamiwudyną (10%, n = 68).

W zbiorczej analizie pacjentów z badań C209 i C215 otrzymujących leczenie podstawowe emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru charakterystyka demograficzna i początkowa były zrównoważone między grupą otrzymującą rylpiwirynę i efawirenz. W Tabeli 4 przedstawiono wybraną charakterystykę demograficzną i początkową charakterystykę choroby. Mediana miana RNA HIV-1 w osoczu wynosiła odpowiednio 5,0 i 5,0 log10 kopii/ml, a mediana liczby CD4 wynosiła 247 × 106 komórek/l i 261 × 106 komórek/l dla pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej rylpiwirynę i efawirenz.

Tabela 4: charakterystyka demograficzna i początkowa dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo dorosłych pacjentów z zakażeniem HIV-1 w badaniach C209 i C215 (dane zbiorcze dla pacjentów otrzymujących chlorowodorek rylpiwiryny lub efawirenz

w skojarzeniu z emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru) w 96. tygodniu

 

Rylpiwiryna +

Efawirenz +

 

Emtrycytabina/Fumaran

Emtrycytabina/Fumaran

 

dizoproksylu tenofowiru

dizoproksylu tenofowiru

 

n = 550

n = 546

Charakterystyka demograficzna

 

 

Mediana wieku (zakres), lata

36,0

36,0

 

(18-78)

(19-69)

Płeć

 

 

Mężczyzna

78%

79%

Kobieta

22%

21%

Pochodzenie etniczne

 

 

Rasa biała

64%

61%

Rasa czarna /afroamerykańska

25%

23%

Rasa azjatycka

10%

13%

Inna

1%

1%

Brak informacji ze względu na

1%

1%

lokalne przepisy.

 

 

Początkowa charakterystyka choroby

 

 

Mediana początkowego miana

5,0

5,0

RNA HIV-1 w osoczu (zakres),

(2-7)

(3-7)

log10 kopii/ml

 

 

Mediana początkowej liczby komórek

CD4+ (zakres), x 106 komórek/l

(1-888)

(1-857)

Odsetek pacjentów równocześnie

7,7%

8,1%

zakażonych wirusem zapalenia

 

 

wątroby typu B/C

 

 

Analiza podgrup dotycząca odpowiedzi wirusologicznej (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w 48. tygodniu i 96. tygodniu i niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej według początkowego miana wirusa (dane zbiorcze z dwóch badań fazy III: C209 i C215; dla pacjentów otrzymujących leczenie podstawowe emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru) jest przedstawiona w Tabeli 5. Odsetek odpowiedzi (potwierdzone niewykrywalne miano HIV-1 RNA < 50 kopii/ml) w 96. tygodniu był porównywalny w grupie leczonej rylpiwiryną i grupie leczonej efawirenzem. Częstość występowania niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej była większa w grupie leczonej rylpiwiryną niż w grupie leczonej efawirenzem w 96. tygodniu, jednak większość niepowodzeń terapii przeciwretrowirusowej występowało w ciągu pierwszych 48 tygodni leczenia. Zaprzestanie leczenia spowodowane działaniami niepożądanymi było częstsze w grupie leczonej efawirenzem

w 96. tygodniu niż w grupie leczonej rylpiwiryną.

Tabela 5: wyniki wirusologiczne leczenia z randomizowanych badań C209 i C215 (dane zbiorcze pacjentów otrzymujących chlorowodorek rylpiwiryny lub efawirenz w skojarzeniu

z emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru) w 48. tygodniu (podstawowe) i 96. tygodniu

 

Rylpiwiryna +

 

Efawirenz +

Rylpiwiryna +

Efawirenz +

 

Emtrycytabina/

 

Emtrycytabina/

Emtrycytabina/

Emtrycytabina/

 

Fumaran

 

Fumaran

Fumaran

Fumaran

 

dizoproksylu

 

dizoproksylu

dizoproksylu

dizoproksylu

 

tenofowiru

 

tenofowiru

tenofowiru

tenofowiru

 

n = 550

 

n = 546

n = 550

n = 546

 

 

48. tydzień

 

96. tydzień

Odpowiedź ogólna

83,5%

(459/550)

 

82,4%

(450/546)

76,9% (423/550)

77,3% (422/546)

(RNA HIV-1

(80,4; 86,6)

 

(79,2; 85,6)

 

 

< 50 kopii/ml

 

 

 

 

 

 

 

(TLOVRa))b

 

 

 

 

 

 

 

Według początkowego miana wirusa (kopie/ml)

 

 

 

 

≤ 100 000

89,6% (258/288)

 

84,8% (217/256)

83,7% (241/288)

80,8% (206/255)

 

(86,1; 93,1)

 

(80,4; 89,2)

 

 

> 100 000

76,7%

(201/262)

 

80,3%

(233/290)

69,5% (182/262)

74,2% (216/291)

 

(71,6; 81,8)

 

(75,8; 84,9)

 

 

Według początkowej liczby CD4 (x 106 komórek/l)

 

 

 

< 50

51,7% (15/29)

 

79,3% (23/29)

48,3%

72,4%

 

(33,5; 69,9)

 

(64,6; 94,1)

(28,9; 67,6)

(55,1; 89,7)

50-200

80,9%

(123/152)

 

80,7%

(109/135)

71,1%

72,6%

 

(74,7; 87,2)

 

(74,1; 87,4)

(63,8; 78,3)

(65,0; 80,2)

200-350

86,3%

(215/249)

 

82,3%

(205/249)

80,7%

78,7%

 

(82,1; 90,6)

 

(77,6; 87,1)

(75,8; 85,7)

(73,6; 83,8)

≥ 350

89,1%

(106/119)

 

85,0%

(113/133)

84,0%

80,5%

 

(83,5; 94,7)

 

(78,9; 91,0)

(77,4; 90,7)

(73,6; 87,3)

Brak odpowiedzi

 

 

 

 

 

 

 

Niepowodzenie terapii

9,5%

(52/550)

 

4,2%

(23/546)

11,5% (63/550)c

5,1% (28/546)d

przeciwretrowirusowej

 

 

 

 

 

 

 

(wszyscy pacjenci)

 

 

 

 

 

 

 

Według początkowego miana wirusa (kopie/ml)

 

 

 

 

≤ 100 000

4,2% (12/288)

 

2,3% (6/256)

5,9% (17/288)

2,4% (6/255)

> 100 000

15,3% (40/262)

 

5,9%

(17/290)

17,6% (46/262)

7,6% (22/291)

Zgon

 

 

0,2% (1/546)

0,7% (4/546)

Przerwanie z powodu

2,2%

(12/550)

 

7,1%

(39/546)

3,6% (20/550)

8,1% (44/546)

działania

 

 

 

 

 

 

 

niepożądanego

 

 

 

 

 

 

 

Przerwanie z powodu

4,9%

(27/550)

 

6,0%

(33/546)

8% (44/550)

8,8% (48/546)

innego niż działanie

 

 

 

 

 

 

 

niepożądanee

 

 

 

 

 

 

 

n = całkowita liczba pacjentów w grupie terapeutycznej.

aITT TLOVR (ang. Intention to treat time to loss of virologic response) = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej zgodny z zaplanowanym leczeniem.

bróżnica odsetka odpowiedzi wynosi 1% (95% przedział ufności -3% do 6%) przy użyciu normalnego przybliżenia.

cwystąpiło 17 nowych niepowodzeń terapii przeciwretrowirusowej między analizą podstawową w 48. tygodniu

a 96. tygodniem (6 pacjentów z początkowym mianem wirusa ≤ 100 000 kopii/ml i 11 pacjentów z początkowym mianem wirusa > 100 000 kopii/ml). W analizie podstawowej w 48. tygodniu doszło również do przeklasyfikowania, przy czym najpowszechniejsze było przeklasyfikowanie z niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej na zaprzestanie leczenia z przyczyn innych niż działania niepożądane.

dwystąpiło 10 nowych niepowodzeń terapii przeciwretrowirusowej między analizą podstawową w 48. tygodniu

a 96. tygodniem (3 pacjentów z początkowym mianem wirusa ≤ 100 000 kopii/ml i 7 pacjentów z początkowym mianem wirusa > 100 000 kopii/ml). W analizie podstawowej w 48. tygodniu doszło również do przeklasyfikowania, przy czym najpowszechniejsze było przeklasyfikowanie z niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej na zaprzestanie leczenia

z przyczyn innych niż działania niepożądane.

e np. brak informacji podczas obserwacji, niestosowanie się do wymogów, wycofanie zgody.

Wykazano, że emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru + chlorowodorek rylpiwiryny są równoważne pod kątem uzyskania miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w porównaniu

z emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru + efawirenzem.

U pacjentów otrzymujących leczenie podstawowe emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru średnie zmiany liczby komórek CD4 w 96. tygodniu w stosunku do wartości początkowych wyniosły odpowiednio +226 x 106 komórek/l i +222 x 106 komórek/l odpowiednio dla grupy leczonej rylpiwiryną i grupy leczonej efawirenzem.

Nie było nowych schematów oporności krzyżowej w 96. tygodniu w porównaniu z 48. tygodniem. Wyniki oporności dla pacjentów ze zdefiniowanym w protokole niepowodzeniem terapii przeciwretrowirusowej i opornością fenotypową w 96. tygodniu są przedstawione w Tabeli 6:

Tabela 6: wyniki oporności fenotypowej z badań C209 i C215 (dane zbiorcze dla pacjentów otrzymujących chlorowodorek rylpiwiryny lub efawirenz w skojarzeniu z emtrycytabiną/

fumaranem dizoproksylu tenofowiru) w 96. tygodniu (w oparciu o analizę oporności)

 

Rylpiwiryna +

Efawirenz +

 

Emtrycytabina/Fumaran

Emtrycytabina/Fumaran

 

dizoproksylu tenofowiru

dizoproksylu tenofowiru

 

n = 550

n = 546

Oporność na emtrycytabinę/

7,3% (40/550)

0,9% (5/546)

lamiwudynę

 

 

Oporność na rylpiwirynę

5,6% (31/550)

Oporność na efawirenz

5,1% (28/550)

2,2% (12/546)

U pacjentów z niepowodzeniem leczenia produktem Eviplera, u których wystąpiła oporność na produkt Eviplera obserwowano zazwyczaj oporność krzyżową na inne zatwierdzone do stosowania NNRTI (etrawirynę, efawirenz, newirapinę).

Zakażeni HIV-1 pacjenci ze zmniejszoną wiremią Badanie GS-US-264-0106

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zmiany leczenia z inhibitora proteazy wzmocnionego rytonawirem w skojarzeniu z dwoma NRTI na produkt Eviplera, będący jednotabletkowym schematem leczenia, poddano ocenie w randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem zakażonych HIV-1 osób dorosłych ze zmniejszoną wiremią. Pacjenci musieli otrzymywać pierwsze lub drugie leczenie przeciwretrowirusowe i nie mieć historii niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej, obecnie lub w przeszłości nie wykazywać oporności na jeden z trzech składników produktu Eviplera i musieli wykazywać trwale zmniejszoną wiremię (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez okres co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do zmiany leczenia na produkt Eviplera w punkcie początkowym (grupa leczona produktem Eviplera,

n = 317) lub do pozostania przy swoim schemacie leczenia przeciwretrowirusowego przez 24 tygodnie (grupa, w której nadal stosowano schemat leczenia jak w punkcie początkowym, n = 159) przed zmianą leczenia na produktu Eviplera na kolejne 24 tygodnie (grupa z opóźnioną zmianą leczenia,

n = 152). Średni wiek pacjentów wynosił 42 lata (zakres 19-73), 88% stanowili mężczyźni, 77% było rasy białej, 17% rasy czarnej, a 17% było Hiszpanoamerykanami/Latynosami. Średnia liczba komórek CD4 w punkcie początkowym wynosiła 584 x 106 komórek/l (zakres 42-1 484). Przeprowadzono stratyfikację randomizacji według stosowania fumaranu dizoproksylu tenofowiru

i (lub) lopinawiru/rytonawiru w schemacie leczenia w punkcie początkowym.

Wyniki leczenia po 24 tygodniach przedstawiono w Tabeli 7.

Tabela 7: wyniki leczenia z randomizowanego badania GS-US-264-0106 w 24 tygodniua

 

Grupa leczona

Grupa, w której nadal

 

produktem Eviplera

stosowano schemat leczenia

 

n = 317

jak w punkcie początkowym

 

 

n = 159

Powodzenie terapii przeciwretrowirusowej po

94% (297/317)

90% (143/159)

24 tygodniach leczeniab

 

 

RNA HIV-1 < 50 kopii/ml

 

 

Niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowejc

1% (3/317)

5% (8/159)

Brak danych wirusologicznych z okna

 

 

czasowego około 24. tygodnia

 

 

Przerwanie przyjmowania leku badanego

2% (6/317)

0%

z powodu działania niepożądanego

 

 

lub zgonud

 

 

Przerwanie przyjmowania leku badanego

3% (11/317)

3% (5/159)

z innych przyczyn oraz ostatnie dostępne

 

 

miano RNA HIV-1 < 50 kopii/mle

 

 

Brak danych z okna czasowego, ale

0%

2% (3/159)

pacjent przyjmuje lek badany

 

 

Podwyższenie liczby komórek CD4

+10

+22

w porównaniu do punktu początkowego

 

 

(x 106 komórek/l)

 

 

aOkno czasowe około 24. tygodnia rozciąga się od dnia 127 do 210 (łącznie).

bAnaliza stanu w danej chwili.

cObejmuje pacjentów z mianem RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/ml w oknie czasowym około 24. tygodnia, pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie z powodu braku lub utraty skuteczności, pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodów innych niż działanie niepożądane lub zgon i u których w chwili przerwania leczenia miano wirusa wynosiło

≥ 50 kopii/ml.

dObejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działania niepożądanego lub zgonu w którejkolwiek chwili licząc od dnia 1 do okna czasowego około 24. tygodnia, co skutkuje brakiem danych z leczenia przeciwretrowirusowego w określonym oknie czasowym.

eObejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodów innych niż działanie niepożądane, zgon lub braku lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, brak informacji podczas obserwacji itd.

Zmiana leczenia na produkt Eviplera była równoważna odnośnie miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w porównaniu z pacjentami, którzy pozostali przy leczeniu inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem w skojarzeniu z dwoma NRTI [różnica w leczeniu (95% CI): + 3,8% (-1,6% do 9,1%)].

Spośród pacjentów z grupy, w której nadal stosowano schemat leczenia jak w punkcie początkowym przez 24 tygodnie, a następnie zmieniono leczenie na produkt Eviplera, 92% (140/152) pacjentów wykazywało miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po 24 tygodniach leczenia produktem Eviplera, co jest zgodne z wynikami z 24. tygodnia u pacjentów, u których zmieniono leczenie na produkt Eviplera

w punkcie początkowym.

W 48. tygodniu 89% (283/317) pacjentów randomizowanych do zmiany leczenia na produkt Eviplera w punkcie początkowym (Eviplera) wykazywało miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml, 3% (8/317) uznano jako wykazujących niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej (miano

RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/ml), a u 8% (26/317) nie było dostępnych danych w oknie czasowym około 48. tygodnia. Spośród wspomnianych 26 pacjentów bez dostępnych danych w oknie czasowym około 48. tygodnia 7 pacjentów przerwało leczenie z powodu działania niepożądanego lub zgonu,

16 pacjentów przerwało leczenie z innych przyczyn, a odnośnie 3 pacjentów brakuje danych, ale przyjmują oni nadal lek badany. Według analizy, w czasie leczenia mediana zmiany liczby komórek CD4 w 48. tygodniu wynosiła +17 x 106 komórek/l.

7/317 pacjentów (2%) z grupy leczonej produktem Eviplera oraz 6/152 pacjentów (4%) z grupy z opóźnioną zmianą leczenia przerwało na stałe terapię lekiem badanym z powodu działania

niepożądanego związanego z leczeniem. W grupie, w której nadal stosowano schemat leczenia jak

w punkcie początkowym, żaden z pacjentów nie przerwał leczenia z powodu działania niepożądanego związanego z leczeniem.

Badanie GS-US-264-0111

Skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetyka zmiany leczenia z terapii efawirenzem/emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru w schemacie jednotabletkowym na produkt Eviplera w schemacie jednotabletkowym, poddano ocenie w badaniu otwartym z udziałem zakażonych HIV-1 osób dorosłych ze zmniejszoną wiremią. Pacjenci mogli wcześniej przyjmować tylko efawirenz/emtrycytabinę/dizoproksyl tenofowiru przez co najmniej trzy miesiące jako pierwszy schemat leczenia antyretrowirusowego i wyrażali chęć zmiany schematu z powodu nietolerancji efawirenzu. Pacjenci musieli wykazywać trwale zmniejszoną wiremię przez co najmniej 8 tygodni przed włączeniem do badania, obecnie lub w przeszłości nie wykazywać oporności na jeden z trzech składników produktu Eviplera i wykazywać miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w badaniu przesiewowym. U pacjentów dokonano zmiany leczenia z efawirenzu/emtrycytabiny/dizoproksylu tenofowiru na produkt Eviplera bez okresu wypłukiwania. Spośród 49 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę Eviplera, 100% zachowało zmniejszoną wiremię (miano RNA HIV-1

< 50 kopii/ml) w 12. i 24. tygodniu. W 48. tygodniu 94% (46/49) pacjentów zachowało zmniejszoną wiremię, a 4% (2/49) uznano jako wykazujących niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej (miano RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/ml). U jednego pacjenta (2%) nie było dostępnych danych w oknie czasowym około 48. tygodnia; przerwano przyjmowanie leku badanego z powodu naruszenia protokołu (tj. z innych przyczyn niż działania niepożądane lub zgon), a ostatnie dostępne miano RNA HIV-1 wynosiło < 50 kopii/ml.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Eviplera w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu HIV-1 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Biorównoważność jednej tabletki powlekanej produktu Eviplera z jedną kapsułką twardą emtrycytabiny 200 mg, jedną tabletką powlekaną rylpiwiryny (w postaci chlorowodorku) 25 mg i jedną tabletką powlekaną dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu) 245 mg ustalono po

podaniu pojedynczej dawki zdrowym osobom po posiłku. Po podaniu doustnym produktu Eviplera z pożywieniem emtrycytabina jest szybko i intensywnie wchłonięta z maksymalnymi stężeniami

w osoczu występującymi w ciągu 2,5 godziny po przyjęciu dawki. Maksymalne stężenia tenofowiru są osiągane w osoczu w ciągu 2 godzin, a maksymalne stężenia rylpiwiryny w osoczu są zasadniczo osiągane w ciągu 4-5 godzin. Po podaniu doustnym fumaranu dizoproksylu tenofowiru pacjentom zakażonym HIV fumaran dizoproksylu tenofowiru jest szybko wchłaniany i ulega przemianie do tenofowiru. Całkowitą biodostępność emtrycytabiny uwalnianej z kapsułek twardych 200 mg oceniono na 93%. Biodostępność tenofowiru po podaniu doustnym uwalnianego z tabletek fumaranu dizoproksylu tenofowiru u pacjentów na czczo wynosiła około 25%. Całkowita biodostępność rylpiwiryny jest nieznana. Podanie produktu Eviplera zdrowym, dorosłym osobom z lekkim posiłkiem (390 kcal) lub standardowym posiłkiem (540 kcal) prowadziło do zwiększonego narażenia na rylpiwirynę i tenofowir w porównaniu do podawania na czczo. Wartości Cmax i AUC rylpiwiryny zwiększyły się odpowiednio o 34% i 9% (lekki posiłek) i o 26% i 16% (standardowy posiłek). Wartości Cmax i AUC tenofowiru zwiększyły się odpowiednio o 12% i 28% (lekki posiłek) i o 32%

i 38% (standardowy posiłek). Pożywienie nie miało wpływu na narażenie na emtrycytabinę. Produkt Eviplera należy podawać z pożywieniem w celu zapewnienia optymalnego wchłaniania (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji poszczególnych substancji czynnych, emtrycytabiny i tenofowiru, oszacowano odpowiednio na około 1 400 ml/kg i 800 ml/kg. Po doustnym podaniu poszczególnych substancji czynnych, emtrycytabiny i fumaranu dizoproksylu tenofowiru,

emtrycytabina i tenofowir ulegają dystrybucji do całego organizmu. W warunkach in vitro stopień wiązania się emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił < 4% i był niezależny od stężenia w zakresie stężeń emtrycytabiny 0,02 do 200 µg/ml. Stopień wiązania się rylpiwiryny z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminą, w warunkach in vitro wynosi około 99,7%. Stopień wiązania się tenofowiru z białkami osocza lub surowicy w warunkach in vitro wynosił mniej niż odpowiednio 0,7% i 7,2% w zakresie stężeń tenofowiru od 0,01 do 25 µg/ml.

Biotransformacja

Metabolizm emtrycytabiny jest ograniczony. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3'-sulfotlenku (około 9% dawki) oraz glukuronidację prowadzącą do powstania 2'-O-glukuronidu (około 4% dawki). Badania w warunkach in vitro wskazują, że chlorowodorek rylpiwiryny ulega głównie metabolizmowi tlenowemu za pośrednictwem układu cytochromu P450 (CYP)3A. W badaniach w warunkach in vitro ustalono, że ani fumaran dizoproksylu tenofowiru, ani tenofowir nie stanowią substratów dla enzymów CYP450. Ani emtrycytabina, ani tenofowir w warunkach in vitro nie hamowały metabolizmu leków zachodzącego za pośrednictwem któregokolwiek z głównych ludzkich izoenzymów CYP450 biorących udział

w biotransformacji leków. Ponadto emtrycytabina nie hamuje transferazy urydyno-5'-difosfoglukuronylowej, enzymu warunkującego glukuronidację.

Eliminacja

Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki, a podana dawka jest całkowicie odzyskana

z moczem (około 86%) oraz kałem (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane z moczem w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres połowicznej eliminacji emtrycytabiny wynosi około 10 godzin.

Końcowy okres połowicznej eliminacji rylpiwiryny wynosi około 45 godzin. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki rylpiwiryny znakowanej 14C średnio odpowiednio 85% i 6,1% radioaktywności można było odzyskać w kale i w moczu. W kale niezmieniona rylpiwiryna stanowiła średnio 25% podanej dawki. Tylko ilości śladowe niezmienionej rylpiwiryny (< 1% dawki) były wykryte w moczu.

Tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, zarówno na drodze przesączania jak i aktywnego transportu kanalikowego [ludzki nośnik anionów organicznych 1, ang. human organic anion transporter 1 (hOAT1)], przy czym po podaniu dożylnym 70-80% dawki jest wydalane z moczem w stanie niezmienionym. Pozorny klirens tenofowiru wynosił średnio około 307 ml/min. Klirens nerkowy szacuje się na około 210 ml/min, co przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego. Oznacza to, iż czynne wydalanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru. Po podaniu doustnym okres połowicznej eliminacji tenofowiru wynosi około 12 do 18 godzin.

Osoby w podeszłym wieku

Analiza farmakokinetyki populacji pacjentów zakażonych HIV wykazała, że farmakokinetyka rylpiwiryny nie różni się w ocenianym przedziale wiekowym (18 do 78 lat), w tym tylko 2 pacjentów w wieku 65 lat lub starszych.

Płeć

Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru jest podobna u mężczyzn i u kobiet. Nie zaobserwowano znaczących klinicznie różnic w farmakokinetyce rylpiwiryny między mężczyznami i kobietami.

Pochodzenie etniczne

Nie wykryto znaczących klinicznie różnic ze względu na pochodzenie etniczne.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka emtrycytabiny u niemowląt, dzieci i młodzieży (w wieku od 4 miesięcy do 18 lat) jest na ogół podobna do obserwowanej u dorosłych. Farmakokinetyka rylpiwiryny i fumaranu dizoproksylu tenofowiru jest w trakcie badań u dzieci i młodzieży. Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci i młodzieży z powodu niewystarczających danych (patrz punkt 4.2).

Niewydolność nerek

Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem produktu Eviplera raz na dobę u pacjentów z lekką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min). Jednak nie oceniano długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania substancji czynnych produktu Eviplera – emtrycytabiny i fumaranu dizoproksylu tenofowiru – u pacjentów z lekką niewydolnością nerek. Z tego powodu u pacjentów z lekką niewydolnością nerek produkt Eviplera należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad możliwymi zagrożeniami (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Produkt Eviplera nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min). U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek konieczne jest dostosowanie odstępów między dawkami emtrycytabiny i fumaranu dizoproksylu tenofowiru, co nie jest możliwe w przypadku tabletki złożonej (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Parametry farmakokinetyczne zostały określone głównie po podaniu pojedynczych dawek 200 mg emtrycytabiny lub 245 mg dizoproksylu tenofowiru pacjentom niezakażonym HIV z różnym stopniem niewydolności nerek. Stopień niewydolności nerek określono w oparciu o początkową wartość klirensu kreatyniny (CrCl) (prawidłowa czynność nerek, - CrCl > 80 ml/min; lekka niewydolność - CrCl = 50-79 ml/min; umiarkowana niewydolność - CrCl = 30-49 ml/min oraz ciężka niewydolność - CrCl = 10-29 ml/min).

W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, średnie narażenie na emtrycytabinę (%CV) zwiększyło się z 12 (25%) μg•h/ml do 20 (6%) µg•h/ml, 25 (23%) µg•h/ml i 34 (6%) µg•h/ml u pacjentów odpowiednio z lekką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek.

W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, średnie narażenie na tenofowir (%CV) zwiększyło się z 2 185 (12%) ng•h/ml do 3 064 (30%) ng•h/ml, 6 009 (42%) ng•h/ml

i 15 985 (45%) ng•h/ml u pacjentów odpowiednio z lekką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek.

U pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) wymagających hemodializy, narażenie na lek pomiędzy zabiegami hemodializy znacznie wzrastało w ciągu 72 godzin do 53 µg•h/ml (19%) dla emtrycytabiny, a w ciągu 48 godzin do 42 857 ng•h/ml (29%) dla tenofowiru.

Przeprowadzono małe badanie kliniczne w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, działania przeciwwirusowego i farmakokinetyki fumaranu dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu

z emtrycytabiną u pacjentów zakażonych HIV i z niewydolnością nerek. W podgrupie pacjentów

z początkową wartością klirensu kreatyniny pomiędzy 50 i 60 ml/min, otrzymujących dawkę raz na dobę, występowało 2–4-krotnie zwiększone narażenie na tenofowir i pogarszająca się czynność nerek.

Nie badano farmakokinetyki rylpiwiryny u pacjentów z niewydolnością nerek. Eliminacja rylpiwiryny przez nerki jest znikoma. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub ESRD stężenie w osoczu może być zwiększone ze względu na zmianę wchłaniania, dystrybucji i (lub) metabolizmu leku spowodowaną zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ rylpiwiryna w dużym stopniu wiąże się

z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby była w znacznym stopniu usuwana poprzez hemodializę lub dializę otrzewnową (patrz punkt 4.9).

Niewydolność wątroby

Nie sugeruje się dostosowania dawki produktu Eviplera, ale zalecane jest zachowanie ostrożności u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Produktu Eviplera nie badano

u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT). Z tego powodu produkt Eviplera nie jest zalecany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów o zróżnicowanym stopniu niewydolności wątroby.

Chlorowodorek rylpiwiryny jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu porównującym 8 pacjentów z lekką niewydolnością wątroby (stopień A według klasyfikacji CPT) z 8 dopasowanymi osobami z grupy kontrolnej oraz 8 pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B według klasyfikacji CPT) z 8 dopasowanymi osobami z grupy kontrolnej, narażenie na rylpiwirynę po podaniu dawki wielokrotnej było o 47% większe u pacjentów z lekką niewydolnością wątroby i 5% większe u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby.

Rylpiwiryny nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT) (patrz punkt 4.2). Jednak nie można wykluczyć, że narażenie na farmakologicznie aktywną, niezwiązaną rylpiwirynę jest znacznie zwiększone w umiarkowanej niewydolności wątroby.

Osobom niezakażonym HIV z różnym stopniem niewydolności wątroby, określonym według klasyfikacji CPT podano pojedynczą dawkę 245 mg dizoproksylu tenofowiru. U osób

z niewydolnością wątroby farmakokinetyka tenofowiru nie uległa zasadniczym zmianom, co sugeruje, że w ich przypadku nie jest konieczne dostosowanie dawki. Średnie wartości (%CV) Cmax oraz AUC0-∞ tenofowiru wynosiły u osób z prawidłową czynnością odpowiednio 223 (34,8%) ng/ml

i 2 050 (50,8%) ng•h/ml w porównaniu z 289 (46,0%) ng/ml i 2 310 (43,5%) ng•h/ml u osób

z umiarkowaną niewydolnością wątroby oraz z 305 (24,8%) ng/ml i 2 740 (44,0%) ng•h/ml u osób z ciężką niewydolnością wątroby.

Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) wirusem zapalenia wątroby typu C

Farmakokinetyka emtrycytabiny u pacjentów zakażonych HBV była na ogół podobna u osób zdrowych i pacjentów zakażonych HIV.

Analiza farmakokinetyki populacji wykazała, że równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C nie miało klinicznie znaczącego wpływu na narażenie na rylpiwirynę.

Zmiana leczenia ze schematu zawierającego efawirenz

Dane dotyczące skuteczności z badania GS-US-264-0111 (patrz punkt 5.1) wskazują na to, że krótki okres zmniejszonej ekspozycji na rylpiwirynę nie ma wpływu na skuteczność przeciwretrowirusową produktu Eviplera. Ze względu na zmniejszenie stężeń efawirenzu w osoczu zmniejszył się efekt indukcyjny i stężenia rylpiwiryny zaczęły się normalizować. W trakcie zmniejszenia stężeń efawirenzu w osoczu i zwiększania stężeń rylpiwiryny w osoczu po zmianie leczenia, u żadnego

z pacjentów stężenia efawirenzu lub rylpiwiryny nie znajdowały się w tym samym czasie poniżej ich odpowiednich stężeń IC90. Nie jest konieczne dostosowanie dawki po zmianie schematu leczenia obejmującego efawirenz.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dotyczące emtrycytabiny dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Dane niekliniczne, dotyczące chlorowodorku rylpiwiryny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, rozmieszczenia leku w organizmie, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Działanie toksyczne na wątrobę związane

z indukcją enzymów wątrobowych obserwowano u gryzoni. U psów odnotowano objawy podobne do cholestazy.

Badania działania rakotwórczego rylpiwiryny na myszach i szczurach wykazały potencjalne działanie rakotwórcze swoiste dla tych gatunków, ale są one uznawane za niemające znaczenia dla ludzi.

Badania na zwierzętach wykazały ograniczone przenikanie rylpiwiryny przez łożysko. Nie wiadomo, czy przenikanie rylpiwiryny przez łożysko zachodzi u kobiet w ciąży. Nie stwierdzono działania teratogennego rylpiwiryny u szczurów ani królików.

Dane niekliniczne, dotyczące fumaranu dizoproksylu tenofowiru, wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych, i mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały zmiany w nerkach

i kościach oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy. Toksyczne oddziaływanie na kościec rozpoznano jako rozmiękanie kości (małpy) oraz zmniejszoną BMD (szczury i psy).

Badania dotyczące genotoksyczności i podania wielokrotnego, trwające miesiąc lub krócej,

z zastosowaniem skojarzenia emtrycytabiny i fumaranu dizoproksylu tenofowiru, nie wykazały nasilania się działania toksycznego w porównaniu z badaniami poszczególnych substancji czynnych leku.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Kroskarmeloza sodowa

Laktoza jednowodna

Magnezu stearynian

Celuloza mikrokrystaliczna

Polisorbat 20

Powidon

Skrobia żelowana kukurydziana

Otoczka

Hypromeloza

Lak glinowy czerwień indygo Laktoza jednowodna

Glikol polietylenowy Żelaza tlenek czerwony

Lak glinowy żółcień pomarańczowa (E110) Tytanu dwutlenek

Triacetyna

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3Okres ważności

3 lata.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Butelki wykonane z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zaopatrzone w polipropylenowe zamknięcie zabezpieczające przed dostępem dzieci, zawierające 30 tabletek powlekanych oraz żel krzemionkowy jako środek osuszający.

Dostępne są następujące wielkości opakowań: tekturowe pudełka zawierające 1 butelkę z

30 tabletkami powlekanymi lub opakowania zewnętrzne zawierające 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7.PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Gilead Sciences Intl Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Wielka Brytania

8.NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/11/737/001

EU/1/11/737/002

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 28 listopada 2011 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22 lipca 2016

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę