Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Evotaz (atazanavir sulfate / cobicistat) – Charakterystyka produktu leczniczego - J05AR

Updated on site: 06-Oct-2017

Nazwa lekarstwaEvotaz
Kod ATCJ05AR
Substancjaatazanavir sulfate / cobicistat
ProducentBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

EVOTAZ 300 mg/150 mg tabletki powlekane

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera atazanawiru siarczan, co odpowiada 300 mg atazanawiru, i 150 mg kobicystatu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Różowa, owalna, dwuwypukła tabletka powlekana o przybliżonych wymiarach 19 mm x 10,4 mm z wytłoczonym oznakowaniem „3641” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Produkt EVOTAZ jest wskazany w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu dorosłych zakażonych wirusem HIV-1, bez znanych mutacji związanych z opornością na atazanawir (patrz punkty 4.4 i 5.1).

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV.

Dawkowanie

Dorośli

Zalecana dawka produktu leczniczego EVOTAZ to jedna tabletka przyjmowana raz na dobę, doustnie, z pokarmem (patrz punkt 5.2).

Pominięcie dawki

Jeśli od pominięcia dawki produktu leczniczego EVOTAZ upłynęło nie więcej niż 12 godzin, należy poinstruować pacjentów o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu EVOTAZ tak szybko, jak to możliwe, z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu.

Szczególne populacje

Zaburzenia czynności nerek

Ze względu na bardzo ograniczone wydalanie kobicystatu i atazanawiru przez nerki, nie są wymagane szczególne środki ostrożności ani dostosowywanie dawki produktu EVOTAZ u pacjentów

z zaburzeniami czynności nerek.

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego EVOTAZ u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Kobicystat zmniejszał szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania kanalikowego wydzielania kreatyniny, bez wpływu na rzeczywistą czynność kłębuszków nerkowych. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem EVOTAZ u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych leków (np. emtrycytabina, lamiwudyna, tenofowiru dyzoproksyl lub adefowir) wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma danych dotyczących farmakokinetyki produktu EVOTAZ stosowanego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Atazanawir i kobicystat są metabolizowane przez wątrobę. Atazanawir należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A według skali Child-Pugh). Jednakże atazanawiru nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (klasa B w skali Child-Pugh) do ciężkiego (klasa C w skali Child-Pugh). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki kobicystatu. Nie badano stosowania kobicystatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nie jest on zalecany u tych pacjentów.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego EVOTAZ u pacjentów

z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie należy stosować produktu leczniczego EVOTAZ u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież

Produktu EVOTAZ nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy ze względów bezpieczeństwa, zwłaszcza biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko żółtaczki jąder podkorowych mózgu związanej z atazanawirem.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego EVOTAZ u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

EVOTAZ należy podawać doustnie, z pokarmem (patrz punkt 5.2). Tabletkę powlekaną należy połknąć w całości, nie należy jej żuć, łamać, ciąć ani kruszyć.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie z następującymi produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, ze względu na możliwość utraty działania terapeutycznego (patrz punkt 4.5):

karbamazepina, fenobarbital, fenytoina (leki przeciwpadaczkowe)

dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) (produkt roślinny)

ryfampicyna (lek przeciwmykobakteryjny)

Jednoczesne stosowanie z następującymi produktami leczniczymi ze względu na możliwość ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5):

kolchicyna, gdy stosowana jest u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (lek przeciw dnie moczanowej) (patrz punkt 4.5)

syldenafil - gdy stosowany jest w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (patrz punkty 4.4

i4.5 skojarzone stosowanie w leczeniu zaburzeń erekcji), awanafil (inhbitory PDE5)

symwastatyna i lowastatyna (inhibitory reduktazy HMG-CoA) (patrz punkt 4.5)

substraty CYP3A4 lub izoenzym UGT1A1 UDP-glukuronylotransferazy o wąskim indeksie terapeutycznym:

alfuzosyna (antagonista receptora alfa-1-adrenergicznego)

amiodaron, beprydyl, dronedaron, chinidyna, lidokaina stosowana ogólnoustrojowo (leki przeciwarytmiczne, przeciwdławicowe)

astemizol, terfenadyna (leki przeciwhistaminowe)

cyzapryd (lek działający na motorykę przewodu pokarmowego)

pochodne ergotaminy (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metyloergonowina)

pimozyd, kwetiapina (leki przeciwpsychotyczne, neuroleptyki) (patrz punkt 4.5)

tikagrelor (inhibitor agregacji płytek)

triazolam, midazolam podawany doustnie (leki uspokajające, nasenne) (środki ostrożności dotyczące podawania midazolamu parenteralnie, patrz punkt 4.5).

Umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności wątroby.

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Wybór produktu EVOTAZ u pacjentów dorosłych powinien opierać się na wynikach testów indywidualnej oporności wirusa oraz na wcześniejszym przebiegu leczenia pacjenta (patrz punkt 5.1).

Pacjenci ze współistniejącymi chorobami

Zaburzenia czynności wątroby

Stosowanie produktu EVOTAZ jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby. EVOTAZ należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Atazanawir

Atazanawir jest metabolizowany głównie w wątrobie i zaobserwowano zwiększone stężenia leku w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie ustalono

bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności atazanawiru u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, u których stosowane jest skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem działań niepożądanych dotyczących wątroby (patrz punkt 4.8). Jeżeli równocześnie stosowane jest leczenie przeciwwirusowe w wirusowym zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego dla tych produktów leczniczych.

U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby lub z czynnym przewlekłym zapaleniem wątroby, częściej występują zaburzenia czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich kontrolować według przyjętych standardów. Jeśli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia.

Kobicystat

Nie badano kobicystatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh).

Zaburzenia czynności nerek

EVOTAZ nie jest zalecany u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Wpływ na szacowany klirens kreatyniny

Kobicystat zmniejszał szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania kanalikowego wydzielania kreatyniny. Ten wpływ na stężenie kreatyniny w surowicy, prowadzący do zmniejszenia szacowanego klirensu kreatyniny, należy wziąć pod uwagę, podając produkt EVOTAZ pacjentom, u których szacowany klirens kreatyniny wykorzystuje się w celu nadzoru terapii, w tym dostosowania dawek jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. Dodatkowe informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla kobicystatu.

Nie należy rozpoczynać leczenia produktem EVOTAZ u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli jeden lub więcej leków stosowanych jednocześnie wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny (np. emtrycytabina, lamiwudyna, tenofowiru dyzoproksyl lub adefowir; patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).

Atazanawir i kobicystat w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, dlatego jest mało prawdopodobne, by można je było w znacznym stopniu usunąć w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Aktualne dane są niewystarczające, by ocenić, czy jednoczesne podawanie tenofowiru dyzoproksylu

i kobicystatu wiąże się z większym ryzykiem działań niepożądanych dotyczących nerek w porównaniu ze schematami zawierającymi tenofowiru dyzoproksyl bez kobicystatu.

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych z atazanawirem, składnikiem produktu EVOTAZ, zaobserwowano zależne od dawki bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp PR. U pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia przewodnictwa (blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub wyższego stopnia, lub złożony blok odnogi pęczka Hisa), EVOTAZ należy stosować z zachowaniem ostrożności i jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 5.1). Należy zachować szczególną ostrożność, kiedy EVOTAZ jest zalecany w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT i (lub) pacjentom, u których występują czynniki ryzyka (bradykardia, wrodzone wydłużenie odstępu QT, zaburzenia elektrolitowe (patrz punkty 4.8 i 5.3).

Pacjenci z hemofilią

Opisywano nasilenie krwawień, w tym samoistne krwiaki podskórne i krwawienia dostawowe,

u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane, jeżeli je przerwano. Sugerowano istnienie związku przyczynowego, ale jego mechanizm nie został wyjaśniony. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany

te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy

we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

W badaniach klinicznych wykazano, że atazanawir powoduje zaburzenia lipidowe (dyslipidemia) w mniejszym stopniu niż porównywane leki.

Hiperbilirubinemia

U pacjentów otrzymujących atazanawir występowało odwracalne zwiększenie stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) związane z hamowaniem transferazy UDP-glukuronozylowej (UGT) (patrz punkt 4.8). Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, które występuje ze zwiększeniem stężenia bilirubiny u pacjentów otrzymujących EVOTAZ, powinno być ocenione pod kątem innej etiologii. Jeżeli żółtaczka lub zażółcenie twardówki oka nie są do zaakceptowania dla pacjentów, to można rozważyć alternatywne dla produktu EVOTAZ schematy leczenia przeciwretrowirusowego.

Stosowanie indynawiru wiąże się również ze zwiększeniem stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) w wyniku hamowania UGT. Skojarzone stosowanie produktu EVOTAZ i indynawiru nie było badane i jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych nie jest zalecane

(patrz punkt 4.5).

Kamica żółciowa

U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy żółciowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe lub przedmiotowe kamicy żółciowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Kamica nerkowa

U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy nerkowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy z nich wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania. Niekiedy kamica nerkowa była związana z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością nerek. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe lub przedmiotowe kamicy nerkowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Martwica kości

Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Wysypka i zespoły związane

W okresie pierwszych 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia atazanawirem, składnikiem produktu EVOTAZ, mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego.

U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwować w celu wykrycia reakcji skórnych. W razie wystąpienia ciężkiej wysypki należy przerwać leczenie produktem EVOTAZ lub jakimkolwiek innym produktem leczniczym zawierającym atazanawir.

Najlepsze wyniki leczenia tych reakcji uzyskuje się dzięki wczesnej diagnozie i natychmiastowemu przerwaniu stosowania wszelkich podejrzewanych o ich spowodowanie leków. W razie wystąpienia u pacjenta SJS lub DRESS związanych ze stosowaniem produktu EVOTAZ, nie należy rozpoczynać ponownego leczenia produktem EVOTAZ.

Skojarzone stosowanie z przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi Produkt EVOTAZ jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami

przeciwretrowirusowymi w leczeniu zakażenia wirusem HIV-1. Produktu EVOTAZ nie należy stosować w skojarzeniu z produktami zawierającymi takie same substancje czynne, w tym atazanawir, kobicystat, ani też z produktami złożonymi o ustalonych dawkach zawierającymi kobicystat. Produktu EVOTAZ nie należy stosować w skojarzeniu z innym lekiem przeciwretrowirusowym wymagającym wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych (tj. z innym inhibitorem proteazy lub elwitegrawirem), ponieważ nie określono zaleceń dotyczących dawkowania dla takich skojarzeń i ich jednoczesne podawanie może powodować zmniejszenie stężeń atazanawiru i (lub) innych leków przeciwretrowirusowych w osoczu, prowadząc do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności. Nie zaleca się stosowania produktu EVOTAZ równocześnie z innymi inhibitorami proteazy. Ponieważ jednym ze składników produktu EVOTAZ jest atazanawir, nie zaleca się stosowania produktu EVOTAZ z newirapiną lub efawirenzem (patrz punkt 4.5).

Produktu EVOTAZ nie należy stosować w skojarzeniu z rytonawirem lub produktami leczniczymi zawierającymi rytonawir ze względu na podobne działanie farmakologiczne kobicystatu i rytonawiru na CYP3A (patrz punkt 4.5).

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Atazanawir jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Kobicystat jest silnym inhibitorem CYP3A i jest substratem CYP3A. Skojarzone stosowanie produktu EVOTAZ i produktów leczniczych, które indukują CYP3A4, jest przeciwwskazane lub nie jest zalecane (patrz punkty 4.3 i 4.5), ponieważ, oprócz zmniejszonych stężeń atazanawiru w osoczu na skutek indukowania CYP3A4, zmniejszenie stężeń kobicystatu w osoczu mogłoby spowodować, że będą one niewystarczające do osiągnięcia odpowiedniego wzmocnienia właściwości farmakologicznych atazanawiru.

Podczas jednoczesnego podawania z kobicystatem obserwuje się zwiększenie stężeń w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A (w tym atazanawiru). Zwiększone stężenia równocześnie podawanych produktów leczniczych w osoczu mogą powodować nasilenie lub wydłużenie działania leczniczego lub działania niepożądane. W przypadku produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A takie większe stężenia w osoczu mogą prowadzić do ciężkich, zagrażających życiu lub zakończonych zgonem działań niepożądanych (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Podawanie produktu EVOTAZ jednocześnie z produktami leczniczymi, które hamują CYP3A, może zmniejszać klirens atazanawiru i kobicystatu, powodując zwiększenie stężeń atazanawiru i kobicystatu w osoczu (patrz punkt 4.5).

W odróżnieniu od rytonawiru, kobicystat nie jest induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani UGT1A1. W przypadku zmiany leczenia atazanawirem wzmocnionym rytonawirem na

produkt EVOTAZ, należy zachować ostrożność w okresie pierwszych dwóch tygodni leczenia produktem EVOTAZ, zwłaszcza jeśli dawki jakichkolwiek równocześnie podawanych produktów leczniczych były stopniowo zwiększane lub dostosowywane podczas stosowania rytonawiru jako środka wzmacniającego właściwości farmakologiczne (patrz punkt 4.5).

Kobicystat jest słabym inhibitorem CYP2D6 i jest metabolizowany w mniejszym stopniu przez CYP2D6. Równoczesne podawanie z produktem EVOTAZ może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, które są metabolizowane przez CYP2D6 (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Ponieważ atazanawir jest składnikiem produktu EVOTAZ, nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu EVOTAZ z atorwastatyną (patrz punkt 4.5).

Inhibitory PDE5 stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji

Należy zachować szczególną ostrożność przepisując inhibitory PDE5 (syldenafil, tadalafil, wardenafil lub awanafil) do leczenia zaburzeń erekcji pacjentom otrzymującym produkt EVOTAZ. Jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ z tymi produktami leczniczymi może znacząco zwiększać ich stężenia oraz powodować działania niepożądane wynikające ze stosowania inhibitorów 5-fosfodiesterazy, takie jak niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia oraz priapizm (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i produktu EVOTAZ, chyba że ocena korzyści w stosunku do ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu EVOTAZ i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, chyba że spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie produktu EVOTAZ z warfaryną może powodować ciężkie i (lub) zagrażające życiu krwawienie z powodu zwiększenia stężenia warfaryny w osoczu i zaleca się monitorowanie INR (międzynarodowego współczynnika znormalizowanego) (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu EVOTAZ z inhibitorami pompy protonowej (PPI) ze względu na zmniejszenie rozpuszczalności atazanawiru ze wzrostem pH w żołądku związanym ze stosowaniem PPI (patrz punkt 4.5).

Wymagania dotyczące antykoncepcji

Brak zaleceń dotyczących dawkowania odnośnie stosowania produktu EVOTAZ z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych (niehormonalnych) metod antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań interakcji produktu EVOTAZ. Ponieważ produkt EVOTAZ zawiera atazanawir i kobicystat, wszystkie interakcje zidentyfikowane dla tych substancji czynnych stosowanych osobno mogą wystąpić po zastosowaniu produktu EVOTAZ.

Złożone lub nieznane mechanizmy interakcji leków uniemożliwiają ekstrapolację interakcji lekowych rytonawiru na niektóre interakcje lekowe kobicystatu. Dlatego też przedstawione zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania atazanawiru i innych produktów leczniczych mogą być różne w zależności od tego, czy atazanawir wzmocniony jest rytonawirem, czy kobicystatem. W szczególności atazanawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukowanie CYP3A (patrz punkt 4.3 oraz tabela interakcji). Należy zachować ostrożność, gdy po raz pierwszy podczas leczenia środek wzmacniający właściwości farmakologiczne jest zmieniany z rytonawiru na kobicystat (patrz punkt 4.4).

Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na atazanawir i kobicystat 8

Atazanawir jest metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4.

Kobicystat jest substratem CYP3A i jest metabolizowany w mniejszym stopniu przez CYP2D6.

Leki, których jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane

Jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ i produktów leczniczych, które są silnymi induktorami CYP3A (takich jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna i dziurawiec zwyczajny [Hypericum perforatum]) może spowodować zmniejszenie stężeń atazanawiru i (lub) kobicystatu

w osoczu, prowadząc do utraty działania terapeutycznego oraz potencjalnie do rozwoju oporności na atazanawir (patrz punkt 4.3 i Tabela 1).

Leki, których jednoczesne stosowanie nie jest zalecane

Jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ i produktów leczniczych zawierających rytonawir lub kobicystat, które są silnymi inhibitorami CYP3A, może powodować dodatkowe wzmocnienie ich właściwości oraz zwiększać stężenie atazanawiru w osoczu.

Jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ i produktów leczniczych, które hamują CYP3A, może powodować zwiększenie stężenia atazanawiru i (lub) kobicystatu w osoczu. Do takich leków należą między innymi: itrakonazol, ketokonazol i worykonazol (patrz Tabela 1).

Równoczesne podawanie produktu EVOTAZ i produktów leczniczych, które są umiarkowanymi lub słabymi induktorami CYP3A, może powodować zmniejszenie stężenia atazanawiru i (lub) kobicystatu w osoczu, prowadząc do utraty działania terapeutycznego oraz potencjalnie do rozwoju oporności na atazanawir. Do takich leków należą między innymi: etrawiryna, newirapina, efawirenz, boceprewir, flutykazon i bozentan (patrz Tabela 1).

Produkty lecznicze, na które może mieć wpływ atazanawir i kobicystat

Atazanawir jest inhibitorem CYP3A4 i UGT1A1. Atazanawir jest słabym do umiarkowanego inhibitorem CYP2C8. W badaniach in vivo wykazano, że atazanawir nie indukuje swojego własnego metabolizmu ani nie nasila biotransformacji niektórych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4.

Kobicystat jest silnym opartym na mechanizmie inhibitorem CYP3A i jest słabym inhibitorem CYP2D6. Kobicystat hamuje nośniki: glikoproteinę P (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1

i OATP1B3.

Nie przewiduje się, aby kobicystat hamował CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19. Nie przewiduje się, aby kobicystat indukował CYP3A4 lub P-gp. W odróżnieniu od rytonawiru, kobicystat nie jest induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani UGT1A1.

Leki, których jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ i produktów leczniczych, które są substratami CYP3A i charakteryzują się wąskim indeksem terapeutycznym oraz których zwiększone stężenia w osoczu może być związane z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu zdarzeniami. Do takich produktów leczniczych należą: alfuzosyna, amiodaron, astemizol, beprydyl, cyzapryd, kolchicyna, dronedaron, pochodne sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metyloergonowina), lowastatyna, midazolam przyjmowany doustnie, pimozyd, kwetiapina, chinidyna, symwastatyna, syldenafil (stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego), awanafil, lidokaina stosowana ogólnoustrojowo, tikagrelor, terfenadyna i triazolam (patrz punkt 4.3 i Tabela 1).

Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ przewiduje się zwiększenie stężeń produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 i (lub) UGT1A1

w osoczu. Stosowanie produktu EVOTAZ u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze, które są substratami nośników, takich jak P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3, może powodować zwiększenie stężeń w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4). Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji pomiędzy produktem EVOTAZ i substratami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 lub CYP2C19.

Tabela interakcji

W Tabeli 1 poniżej wymieniono interakcje pomiędzy produktem EVOTAZ a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie zaznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”). Zalecenia przedstawione w Tabeli 1 oparte są na badaniach interakcji atazanawiru stosowanego bez środka wzmacniającego właściwości farmakologiczne, atazanawiru wzmocnionego rytonawirem lub kobicystatem, bądź stanowią przewidywane interakcje ze względu na spodziewaną skalę takich interakcji oraz możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych lub utraty działania terapeutycznego produktu EVOTAZ. W nawiasach podano dostępne wartości 90% przedziałów ufności. Badania, których wyniki przedstawiono w Tabeli 1, prowadzono z udziałem zdrowych ochotników, chyba że zaznaczono inaczej.

Table 1: Interakcje między produktem EVOTAZ i innymi produktami leczniczymi

Produkty lecznicze według grup

Interakcja

Zalecenia dotyczące stosowania

terapeutycznych

 

skojarzonego

 

 

 

LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE

Inhibitory proteazy: Nie zaleca się stosowania produktu EVOTAZ w skojarzeniu z innymi inhibitorami proteazy, ponieważ jednoczesne podawanie może nie zapewnić odpowiedniej ekspozycji na inhibitor proteazy.

Indynawir

Podawanie indynawiru wiąże się

Nie zaleca się jednoczesnego

 

ze zwiększeniem stężenia

stosowania produktu EVOTAZ

 

bilirubiny pośredniej

z indynawirem (patrz punkt 4.4).

 

niezwiązanej z powodu

 

 

hamowania aktywności UGT.

 

Nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)

 

 

 

 

Lamiwudyna 150 mg dwa razy na

Nie obserwowano istotnego

Na podstawie uzyskanych danych i

dobę + zydowudyna 300 mg dwa

wpływu na stężenia lamiwudyny

przy założeniu, że kobicystat nie ma

razy na dobę

i zydowudyny podczas

istotnego wpływu na

(atazanawir 400 mg raz na dobę)

jednoczesnego stosowania z

farmakokinetykę leków z grupy

 

atazanawirem.

NRTI, nie oczekuje się istotnych

 

 

zmian w ekspozycji na te produkty

 

 

lecznicze podczas ich

 

 

jednoczesnego stosowania z

 

 

produktem EVOTAZ.

Produkty lecznicze według grup

Interakcja

Zalecenia dotyczące stosowania

terapeutycznych

 

skojarzonego

 

 

 

Dydanozyna (tabletki buforowane)

Atazanawir, równocześnie

Dydanozynę należy przyjmować na

200 mg, stawudyna 40 mg, obie w

podawany z ddI+d4T (na czczo)

czczo 2 godziny po produkcie

dawce jednorazowej

Atazanawir AUC ↓87% (↓92%

EVOTAZ przyjętym z posiłkiem.

(atazanawir 400 mg w dawce

↓79%)

Nie przewiduje się, aby jednoczesne

jednorazowej)

Atazanawir Cmax ↓89% (↓94%

podawanie produktu EVOTAZ ze

 

↓82%)

stawudyną powodowało znaczące

 

Atazanawir Cmin ↓84% (↓90%

zmiany ekspozycji na stawudynę.

 

↓73%)

 

 

Atazanawir, podawany 1 godzinę

 

 

po ddI+d4T (na czczo)

 

 

Atazanawir AUC ↔3% (↓36%

 

 

↑67%)

 

 

Atazanawir Cmax ↑12% (↓33%

 

 

↑18%)

 

 

Atazanawir Cmin ↔3% (↓39%

 

 

↑73%)

 

 

Stężenia atazanawiru były bardzo

 

 

zmniejszone, kiedy podawano go

 

 

jednocześnie z dydanozyną

 

 

(tabletki buforowane)

 

 

i stawudyną.

 

 

Mechanizmem interakcji jest

 

 

zmniejszenie rozpuszczalności

 

 

atazanawiru ze wzrostem pH

 

 

związanym z obecnością środka

 

 

zmniejszającego kwasowość w

 

 

buforowanych tabletkach

 

 

dydanozyny.

 

 

Nie stwierdzono istotnego

 

 

wpływu na stężenia dydanozyny

 

 

i stawudyny.

 

Dydanozyna (kapsułki powlekane

Dydanozyna (z pokarmem)

 

dojelitowe) 400 mg w dawce

Dydanozyna AUC ↓34% (↓40%

 

jednorazowej

↓26%)

 

(atazanawir 400 mg raz na dobę)

Dydanozyna Cmax ↓36% (↓45%

 

 

↓26%)

 

 

Dydanozyna Cmin ↑13% (↓9%

 

 

↑41%)

 

 

Nie stwierdzono istotnego

 

 

wpływu na stężenia atazanawiru,

 

 

kiedy podawano go z dydanozyną

 

 

w postaci kapsułek powlekanych

 

 

dojelitowych. Jednak podawanie

 

 

z pokarmem zmniejszało stężenia

 

 

dydanozyny.

 

 

 

Produkty lecznicze według grup

Interakcja

Zalecenia dotyczące stosowania

terapeutycznych

 

skojarzonego

 

 

 

Fumaran tenofowiru dyzoproksylu

Atazanawir AUC ↓25% (↓30%

Tenofowir DF może zmniejszać

(tenofowir DF) 300 mg raz na dobę

↓19%)

AUC i Cmin atazanawiru. W

(atazanawir 400 mg raz na dobę)

Atazanawir Cmax ↓21% (↓27%

przypadku jednoczesnego

 

↓14%)

stosowania z tenofowirem DF

 

Atazanawir Cmin ↓40% (↓48%

zaleca się, aby produkt EVOTAZ i

 

↓32%)

tenofowir DF w dawce 300 mg

 

Tenofowir:

przyjmować razem z posiłkiem.

 

Atazanawir zwiększa stężenia

 

AUC: ↑24% (↑21% ↑28%)

tenofowiru. Zwiększone stężenia

 

Cmax: ↑14% (↑8% ↑20%)

mogą nasilać związane

 

Cmin: ↑22% (↑15% ↑30%)

z tenofowirem działania

 

Przewiduje się, że jednoczesne

niepożądane, w tym zaburzenia

 

czynności nerek. Pacjentów

 

stosowanie tenofowiru DF i

otrzymujących tenofowiru

 

kobicystatu spowoduje

dyzoproksyl należy monitorować w

 

zwiększenie stężenia tenofowiru

celu wykrycia działań

 

w osoczu.

niepożądanych związanych z

 

Tenofowir:

tenofowirem.

 

 

 

AUC: ↑23%

 

 

Cmin: ↑55%

 

 

Mechanizm interakcji pomiędzy

 

 

atazanawirem i tenofowirem DF

 

 

jest nieznany.

 

Tenofowiru alafenamid 10 mg raz

Tenofowiru alafenamid

Podczas jednoczesnego stosowania

na dobę i emtrycytabina 200 mg

AUC ↑75% (↑55% ↑98%)

tenofowiru alafenamidu i

raz na dobę

Cmax ↑80% (↑48% ↑118%)

emtrycytabiny z produktem

(atazanawir 300 mg raz na dobę z

 

EVOTAZ, zalecana dawka

kobicystatem 150 mg raz na dobę)

Tenofowir:

tenofowiru alafenamidu wynosi

 

AUC ↑247% (↑229% ↑267%)

10 mg, a emtrycytabiny 200 mg raz

 

Cmax ↑216% (↑200% ↑233%)

na dobę.

 

Cmin ↑273% (↑254% ↑293%)

 

Tenofowiru alafenamid 10 mg raz

Kobicystat:

Nie zaleca się jednoczesnego

na dobę

stosowania produktu EVOTAZ i

(atazanawir 300 mg raz na dobę z

AUC ↑5% (↔0% ↑9%)

tenofowiru alafenamidu w dawce

kobicystatem 150 mg raz na dobę)

Cmax ↓4% (↓8% ↔0%)

25 mg w leczeniu zakażenia HBV.

 

Cmin ↑35% (↑21% ↑51%)

 

 

Przewiduje się, że jednoczesne

 

 

stosowanie tenofowiru

 

 

alafenamidu i kobicystatu

 

 

spowoduje zwiększenie stężenia

 

 

tenofowiru alafenamidu i

 

 

tenofowiru w osoczu.

 

 

Atazanawir:

 

 

AUC ↑6% (↑1% ↑11%)

 

 

Cmax ↓2% (↓4% ↑2%)

 

 

Cmin ↑18% (↑6% ↑31%)

 

 

 

 

 

 

Produkty lecznicze według grup

Interakcja

Zalecenia dotyczące stosowania

terapeutycznych

 

skojarzonego

 

 

 

Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)

 

 

 

 

Efawirenz 600 mg raz na dobę

Atazanawir

Nie zaleca się jednoczesnego

(atazanawir 400 mg raz na dobę)

Atazanawir AUC ↓74% (↓78%

stosowania produktu EVOTAZ z

 

↓68%)

efawirenzem. Efawirenz zmniejsza

 

Atazanawir Cmax ↓59% (↓77%

stężenia atazanawiru i przewiduje

 

↓49%)

się zmniejszenie stężeń kobicystatu

 

Atazanawir Cmin ↓93% (↓95%

w osoczu. Może to powodować

 

↓90%)

utratę działania terapeutycznego

 

 

produktu EVOTAZ i rozwój

Efawirenz 600 mg w dawce

Efawirenz:

oporności na atazanawir (patrz

jednorazowej

AUC: ↔7% (↓11% ↓3%)

punkt 4.4).

(kobicystat 150 mg raz na dobę)

Cmax: ↓13% (↓20% ↓6%)

 

 

Cmin: Nie określone

 

 

Mechanizm interakcji pomiędzy

 

 

efawirenzem a atazanawirem lub

 

 

efawirenzem a kobicystatem

 

 

polega na indukcji CYP3A4

 

 

przez efawirenz.

 

Etrawiryna

Podczas skojarzonego stosowania

Stosowanie produktu EVOTAZ

 

etrawiryny i produktu EVOTAZ

jednocześnie z etrawiryną nie jest

 

przewiduje się zmniejszenie

zalecane, ponieważ może prowadzić

 

stężeń atazanawiru i kobicystatu

do utraty działania terapeutycznego

 

w osoczu.

i rozwoju oporności na atazanawir.

 

Mechanizm interakcji polega na

 

 

indukcji CYP3A4 przez

 

 

etrawirynę.

 

Produkty lecznicze według grup

Interakcja

Zalecenia dotyczące stosowania

terapeutycznych

 

skojarzonego

 

 

 

Newirapina 200 mg dwa razy na

Newirapina AUC ↑25% (↑17%

Nie zaleca się jednoczesnego

dobę

↑34%)

stosowania produktu EVOTAZ

(atazanawir 300 mg raz na dobę

Newirapina Cmax ↑17% (↑9%

i newirapiny, może to prowadzić do

z rytonawirem 100 mg raz na dobę)

↑25%)

utraty działania terapeutycznego

 

Newirapina Cmin ↑32% (↑22%

produktu EVOTAZ oraz do rozwoju

Badanie przeprowadzone u

↑43%)

oporności na atazanawir.

pacjentów zakażonych HIV.

Atazanawir AUC ↓42% (↓52%

Przewiduje się, że jednoczesne

 

stosowanie newirapiny i produktu

 

↓29%)

EVOTAZ może zwiększać stężenia

 

Atazanawir Cmax ↓28% (↓40%

newirapiny w osoczu, co może

 

↓14%)

zwiększać ryzyko działań

 

Atazanawir Cmin ↓72% (↓80%

toksycznych związanych

 

↓60%)

z newirapiną (patrz punkt 4.4).

 

Podczas skojarzonego stosowania

 

 

newirapiny i kobicystatu

 

 

przewiduje się zmniejszenie

 

 

stężeń kobicystatu w osoczu,

 

 

podczas gdy stężenia newirapiny

 

 

w osoczu mogą być zwiększone.

 

 

Mechanizm interakcji polega na

 

 

indukcji CYP3A4 przez

 

 

newirapinę i hamowaniu

 

 

CYP3A4 przez atazanawir

 

 

i kobicystat.

 

Rylpiwiryna

Przewiduje się, że produkt

Produkt EVOTAZ można podawać

 

EVOTAZ będzie zwiększał

jednocześnie z rylpiwiryną bez

 

stężenia rylpiwiryny w osoczu.

modyfikowania dawek, ponieważ

 

Mechanizm interakcji polega na

przewidywane zwiększenie stężenia

 

rylpiwiryny nie jest uznawane za

 

hamowaniu CYP3A.

istotne klinicznie.

Inhibitory integrazy

 

 

 

 

 

Dolutegrawir

Podczas jednoczesnego

EVOTAZ i dolutegrawir mogą być

 

stosowania z produktem

stosowane bez dostosowania dawki.

 

EVOTAZ przewiduje się

 

 

zwiększenie stężeń dolutegrawiru

 

 

w osoczu. Nie przewiduje się,

 

 

aby dolutegrawir wpływał na

 

 

farmakokinetykę produktu

 

 

EVOTAZ.

 

 

Mechanizm interakcji polega na

 

 

hamowaniu UGT1A1 przez

 

 

atazanawir.

 

Raltegrawir 400 mg dwa razy na

Raltegrawir AUC ↑72%

Podczas jednoczesnego stosowania

dobę

Raltegrawir Cmax ↑53%

z produktem EVOTAZ nie jest

(atazanawir 400 mg)

Raltegrawir C12hr ↑95%

konieczne dostosowanie dawki

 

Mechanizm polega na

raltegrawiru.

 

 

 

hamowaniu UGT1A1 przez

 

 

atazanawir.

 

 

 

Produkty lecznicze według grup

Interakcja

Zalecenia dotyczące stosowania

terapeutycznych

 

skojarzonego

 

 

 

Antagoniści CCR5

 

 

 

 

 

Marawirok

Marawirok jest substratem

Podczas jednoczesnego stosowania

 

CYP3A i jego stężenie w osoczu

marawiroku i produktu EVOTAZ

 

zwiększa się podczas

pacjenci powinni otrzymywać

 

jednoczesnego stosowania z

marawirok w dawce 150 mg dwa

 

silnymi inhibitorami CYP3A.

razy na dobę. Dalsze informacje,

 

 

patrz Charakterystyka Produktu

 

Nie przewiduje się, aby

Leczniczego dla marawiroku.

 

marawirok miał wpływ na

 

 

stężenia atazanawiru

 

 

i kobicystatu.

 

 

Mechanizm interakcji polega na

 

 

hamowaniu CYP3A4 przez

 

 

atazanawir i kobicystat.

 

Inhibitory proteazy HCV

 

 

 

 

 

Boceprewir 800 mg trzy razy na

boceprewir AUC ↔5%

Skojarzone stosowanie boceprewiru

dobę

boceprewir Cmax ↔7%

i produktu EVOTAZ nie jest

(atazanawir 300 mg i rytonawir

boceprewir Cmin ↔18%

zalecane.

100 mg raz na dobę)

atazanawir AUC ↓35%

 

 

 

 

atazanawir Cmax ↓25%

 

 

atazanawir Cmin ↓49%

 

 

Jednoczesne stosowanie

 

 

boceprewiru z atazanawirem i

 

 

rytonawirem powodowało

 

 

zmniejszenie ekspozycji na

 

 

atazanawir i rytonawir.

 

 

Mechanizm interakcji jest

 

 

nieznany.

 

Symeprewir

Przewiduje się, że EVOTAZ

Nie zaleca stosowania produktu

 

zwiększa stężenia symeprewiru

EVOTAZ jednocześnie z

 

w osoczu. Symeprewir może

symeprewirem.

 

zwiększać stężenia atazanawiru

 

 

i (lub) kobicystatu w osoczu.

 

 

Mechanizm interakcji polega na

 

 

hamowaniu CYP3A.

 

Produkty lecznicze według grup

Interakcja

Zalecenia dotyczące stosowania

terapeutycznych

 

skojarzonego

 

 

 

Telaprewir 750 mg trzy razy na

Telaprewir AUC ↓20% (↓24%

Podczas jednoczesnego stosowania

dobę

↓15%)

z produktem EVOTAZ nie jest

(atazanawir/rytonawir 300/100 mg

Telaprewir Cmax ↓21% (↓26%

konieczne dostosowanie dawki

raz na dobę)

↓16%)

telaprewiru.

 

Telaprewir Cmin ↓15% (↓25%

Zaleca się monitorowanie kliniczne

 

↓2%)

 

 

i laboratoryjne hiperbilirubinemii.

 

Atazanawir AUC ↑17% (↓3%

 

 

↑43%)

 

 

Atazanawir Cmax ↓15% (↓27%

 

 

↓2%)

 

 

Atazanawir Cmin ↑85% (↑40%

 

 

↑144%)

 

 

 

 

Telaprewir 750 mg trzy razy na

Telaprewir AUC ↔

 

dobę

Telaprewir Cmax

 

(kobicystat 150 mg raz na dobę w

Telaprewir Cmin

 

skojarzeniu z elwitegrawirem)

Kobicystat AUC ↔

 

 

 

 

Kobicystat Cmax

 

 

Kobicystat Cmin ↑232%

 

Produkty lecznicze według grup

Interakcja

Zalecenia dotyczące stosowania

terapeutycznych

 

skojarzonego

 

 

 

ANTYBIOTYKI

 

 

 

 

 

Klarytromycyna 500 mg dwa razy

Klarytromycyna AUC ↑94%

Należy rozważyć alternatywne

na dobę

(↑75% ↑116%)

antybiotyki.

(atazanawir 400 mg raz na dobę)

Klarytromycyna Cmax ↑50%

 

 

(↑32% ↑71%)

 

 

Klarytromycyna Cmin ↑160%

 

 

(↑135% ↑188%)

 

 

14-OH klarytromycyna

 

 

14-OH klarytromycyna AUC

 

 

↓70% (↓74% ↓66%)

 

 

14-OH klarytromycyna Cmax

 

 

↓72% (↓76% ↓67%)

 

 

14-OH klarytromycyna Cmin

 

 

↓62% (↓66% ↓58%)

 

 

Atazanawir AUC ↑28% (↑16%

 

 

↑43%)

 

 

Atazanawir Cmax ↔6% (↓7%

 

 

↑20%)

 

 

Atazanawir Cmin ↑91% (↑66%

 

 

↑121%)

 

 

Klarytromycyna może zwiększać

 

 

stężenia atazanawiru

 

 

i kobicystatu. Przewiduje się

 

 

zwiększenie ekspozycji na

 

 

klarytromycynę podczas

 

 

jednoczesnego stosowania

 

 

z produktem EVOTAZ.

 

 

Mechanizm interakcji polega na

 

 

hamowaniu CYP3A4 przez

 

 

atazanawir i (lub) kobicystat oraz

 

 

klarytromycynę.

 

LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE

 

 

 

 

 

Metformina

Kobicystat odwracalnie hamuje

U pacjentów przyjmujących produkt

 

MATE1, dlatego stężenia

EVOTAZ zaleca się ich dokładne

 

metforminy mogą być

monitorowanie i dostosowanie

 

zwiększone podczas

dawki metforminy.

 

jednoczesnego stosowania

 

 

z produktem EVOTAZ.

 

LEKI PRZECIWGRZYBICZE

 

 

 

 

 

Ketokonazol 200 mg raz na dobę

Nie stwierdzono istotnego

Należy zachować ostrożność. Nie są

(atazanawir 400 mg raz na dobę)

wpływu na stężenia atazanawiru.

dostępne szczegółowe zalecenia

Produkty lecznicze według grup

Interakcja

Zalecenia dotyczące stosowania

terapeutycznych

 

skojarzonego

 

 

 

Itrakonazol

Itrakonazol, tak jak ketokonazol,

dotyczące dawkowania

 

jest zarówno silnym inhibitorem,

ketokonazolu lub itrakonazolu

 

jak i substratem CYP3A4.

w przypadku podawania tych leków

 

Stężenia ketokonazolu,

jednocześnie z produktem

 

EVOTAZ.

 

itrakonazolu i (lub) kobicystatu

Jeżeli konieczne jest jednoczesne

 

mogą być zwiększone podczas

stosowanie, dawka dobowa

 

jednoczesnego stosowania

ketokonazolu lub itrakonazolu nie

 

ketokonazolu lub itrakonazolu

powinna być większa niż 200 mg.

 

z produktem EVOTAZ.

 

 

Mechanizm interakcji polega na

 

 

hamowaniu CYP3A4 przez

 

 

atazanawir, kobicystat i

 

 

ketokonazol lub itrakonazol.

 

Worykonazol

Działania nie są znane.

Worykonazolu nie należy stosować

 

 

w skojarzeniu z produktem

 

 

EVOTAZ, chyba że ocena stosunku

 

 

korzyści do ryzyka uzasadnia

 

 

zastosowanie worykonazolu (patrz

 

 

punkt 4.4). Monitorowanie

 

 

kliniczne może być konieczne w

 

 

razie jednoczesnego stosowania z

 

 

produktem EVOTAZ.

Flukonazol 200 mg raz na dobę

Stężenia atazanawiru

Zaleca się monitorowanie kliniczne

(atazanawir 300 mg z rytonawirem

i flukonazolu nie były istotnie

podczas jednoczesnego stosowania

100 mg raz na dobę)

zmienione w czasie stosowania

z produktem EVOTAZ.

 

atazanawiru z rytonawirem

 

 

jednocześnie z flukonazolem.

 

 

Stężenie flukonazolu może być

 

 

zwiększone podczas

 

 

jednoczesnego stosowania

 

 

z kobicystatem.

 

LEKI PRZECIW DNIE MOCZANOWEJ

 

 

 

 

Kolchicyna

Podczas jednoczesnego

U pacjentów z zaburzeniami

 

stosowania z produktem

czynności nerek lub wątroby nie

 

EVOTAZ, stężenia kolchicyny

należy stosować produktu EVOTAZ

 

w osoczu mogą być zwiększone.

w skojarzeniu z kolchicyną.

 

Mechanizm interakcji polega na

Zalecana dawka kolchicyny w

 

przypadku jednoczesnego

 

hamowaniu CYP3A4 przez

 

stosowania z produktem

 

atazanawir i kobicystat.

 

EVOTAZ u pacjentów bez

 

 

 

 

zaburzeń czynności nerek lub

 

 

wątroby: zaleca się zmniejszenie

 

 

dawki kolchicyny lub przerwanie

 

 

stosowania kolchicyny u pacjentów

 

 

z prawidłową czynnością nerek lub

 

 

wątroby, jeśli konieczne jest

 

 

zastosowanie produktu EVOTAZ.

 

 

 

 

 

Produkty lecznicze według grup

Interakcja

Zalecenia dotyczące stosowania

terapeutycznych

 

skojarzonego

 

 

 

LEKI PRZECIWGRUŹLICZE

 

 

 

 

 

Ryfabutyna 150 mg dwa razy na

Ryfabutyna AUC ↑48% (↑19%

Nie zaleca się jednoczesnego

tydzień (atazanawir 300 mg raz na

↑84%)*

stosowania produktu EVOTAZ

dobę z rytonawirem 100 mg raz na

Ryfabutyna Cmax ↑149% (↑103%

i ryfabutyny. Jeśli takie skojarzenie

dobę)

↑206%)*

jest konieczne, zalecana dawka

 

Ryfabutyna Cmin ↑40% (↑5%

ryfabutyny to 150 mg 3 razy w

 

↑87%)*

tygodniu w określone dni (np. w

 

25-O-deacetylo-ryfabutyna AUC

poniedziałek, środę i piątek). Ze

 

względu na oczekiwane

 

↑990% (↑714% ↑1361%)*

zwiększenie ekspozycji na

 

25-O-deacetylo-ryfabutyna Cmax

ryfabutynę zaleca się zwiększyć

 

↑677% (↑513% ↑883%)*

kontrolę występowania działań

 

25-O-deacetylo-ryfabutyna Cmin

niepożądanych związanych z

 

↑1045% (↑715% ↑1510%)*

podawaniem ryfabutyny, w tym

 

* Gdy porównywano z samą

neutropenii i zapalenia błony

 

naczyniowej oka. Dalsze

 

ryfabutyną w dawce 150 mg raz

zmniejszenie dawki ryfabutyny do

 

na dobę. Całkowite AUC dla

150 mg dwa razy w tygodniu w

 

ryfabutyny

określone dni zaleca się u

 

i 25-O-deacetylo-ryfabutyny

pacjentów, u których dawka 150 mg

 

wynosiło ↑119% (↑78% ↑169%).

3 razy w tygodniu nie jest

Ryfabutyna 150 mg co drugi dzień,

Kobicystat:

tolerowana. Należy pamiętać, że

elwitegrawir 150 mg raz na dobę i

AUC: ↔

dawka 150 mg dwa razy w tygodniu

kobicystat 150 mg raz na dobę

Cmax: ↔

może nie zapewnić optymalnej

 

Cmin: ↓66%

ekspozycji na ryfabutynę,

 

Ryfabutyna:

prowadząc do ryzyka wystąpienia

 

oporności na ryfamycynę i

 

AUC: ↔8%

niepowodzenia leczenia.

 

Cmax: ↔9%

Należy wziąć pod uwagę oficjalne

 

Cmin: ↔%

wytyczne dotyczące właściwego

 

25-O-deacetylo-ryfabutyna:

leczenia gruźlicy u pacjentów

 

zakażonych HIV.

 

AUC: ↑525%

 

 

 

Cmax: ↑384%

 

 

Cmin: ↑394%

 

 

Mechanizm interakcji polega na

 

 

hamowaniu CYP34A przez

 

 

atazanawir i kobicystat.

 

Ryfampicyna 600 mg raz na dobę

Stwierdzono, że ryfampicyna jest

Ryfampicyna istotnie zmniejsza

(atazanawir 300 mg raz na dobę z

silnym induktorem CYP3A4 i

stężenie atazanawiru w osoczu, co

rytonawirem 100 mg raz na dobę)

powoduje zmniejszenie o 72%

może prowadzić do utraty działania

 

AUC atazanawiru, co może

terapeutycznego produktu EVOTAZ

 

prowadzić do niepowodzenia

oraz do rozwoju oporności na

 

wirusologicznego i rozwoju

atazanawir. Skojarzenie

 

oporności.

ryfampicyny i produktu EVOTAZ

 

Mechanizm interakcji polega na

jest przeciwwskazane (patrz

 

punkt 4.3).

 

indukcji CYP3A4 przez

 

 

ryfampicynę.

 

 

 

Produkty lecznicze według grup

Interakcja

Zalecenia dotyczące stosowania

terapeutycznych

 

skojarzonego

 

 

 

LEKI ZMNIEJSZAJĄCE KWASOWOŚĆ

 

 

 

 

Antagoniści receptora H2

 

 

 

 

 

Bez tenofowiru

 

 

Famotydyna 20 mg dwa razy na

Atazanawir AUC ↓18% (↓25%

U pacjentów, którzy nie

dobę (atazanawir 300 mg/rytonawir

↑1%)

przyjmują tenofowiru, produkt

100 mg raz na dobę) u pacjentów

Atazanawir Cmax ↓20% (↓32%

EVOTAZ przyjmowany raz na

zakażonych HIV

↓7%)

dobę, podczas posiłków, należy

 

Atazanawir Cmin ↔1% (↓16%

przyjmować równocześnie z dawką

 

↑18%)

antagonisty receptora H2 i (lub) co

 

 

najmniej 10 godzin później. Dawka

 

 

antagonisty receptora H2 nie

 

 

powinna być większa od dawki

 

 

porównywalnej z 20 mg

 

 

famotydyny dwa razy na dobę.

Z tenofowirem DF 300 mg raz na dobę

 

 

 

 

Famotydyna 20 mg dwa razy na

Atazanawir AUC ↓10% (↓18%

U pacjentów, który przyjmują

dobę (atazanawir 300 mg, rytonawir

↓2%)

tenofowir DF, nie zaleca się

100 mg, tenofowir DF 300 mg raz na

Atazanawir Cmax ↓9% (↓16%

stosowania produktu EVOTAZ

dobę, jednoczesne podanie)

↓1%)

jednocześnie z antagonistami

 

Atazanawir Cmin ↓19% (↓31%

receptora H2.

 

↓6%)

 

 

Mechanizm interakcji polega na

 

 

zmniejszeniu rozpuszczalności

 

 

atazanawiru wraz ze wzrostem

 

 

pH soku żołądkowego po

 

 

podaniu antagonistów receptora

 

 

H2.

 

Inhibitory pompy protonowej

 

 

 

 

 

Omeprazol 40 mg raz na dobę

Atazanawir AUC ↓94% (↓95%

Nie zaleca się jednoczesnego

(atazanawir 400 mg raz na dobę,

↓93%)

stosowania produktu EVOTAZ

2 godziny po omeprazolu)

Atazanawir Cmax ↓96% (↓96%

z inhibitorami pompy protonowej.

 

↓95%)

 

 

Atazanawir Cmin ↓95% (↓97%

 

 

↓93%)

 

Omeprazol 40 mg raz na dobę

Atazanawir AUC ↓76% (↓78%

 

(atazanawir 300 mg raz na dobę z

↓73%)

 

rytonawirem 100 mg raz na dobę,

Atazanawir Cmax ↓72% (↓76%

 

2 godziny po omeprazolu)

↓68%)

 

 

Atazanawir Cmin ↓78% (↓81%

 

 

↓74%)

 

Produkty lecznicze według grup

Interakcja

Zalecenia dotyczące stosowania

terapeutycznych

 

skojarzonego

 

 

 

Omeprazol 20 mg raz ma dobę

Atazanawir AUC ↓42% (↓66%

 

rano (atazanawir 300 mg raz na

↓25%)

 

dobę z rytonawirem 100 mg raz na

Atazanawir Cmax ↓39% (↓64%

 

dobę po południu, 12 godzin po

↓19%)

 

omeprazolu)

Atazanawir Cmin ↓46% (↓59%

 

 

↓29%)

 

 

Mechanizm interakcji polega na

 

 

zmniejszeniu rozpuszczalności

 

 

atazanawiru wraz ze wzrostem

 

 

pH soku żołądkowego po

 

 

podaniu inhibitorów pompy

 

 

protonowej.

 

Leki zobojętniające sok żołądkowy

 

 

 

 

 

Leki zobojętniające sok żołądkowy

Stosowanie produktu EVOTAZ z

EVOTAZ należy podawać

i produkty lecznicze zawierające

lekami zobojętniającymi sok

2 godziny przed podaniem lub

substancje buforujące

żołądkowy, w tym z produktami

1 godzinę po podaniu leków

 

leczniczymi zawierającymi

zobojętniających sok żołądkowy lub

 

substancje buforujące, prowadzi

produktów leczniczych

 

do zmniejszenia stężenia

zawierających substancje

 

atazanawiru w osoczu w wyniku

buforujące.

 

zwiększenia pH soku

 

 

żołądkowego.

 

ANTAGONISTA RECEPTORA ALFA-1-ADRENERGICZNEGO

 

 

 

 

Alfuzosyna

Możliwe zwiększenie stężenia

Jednoczesne stosowanie produktu

 

alfuzosyny, co może powodować

EVOTAZ z alfuzosyną jest

 

niedociśnienie.

przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

 

Mechanizm interakcji polega na

 

 

hamowaniu CYP3A4 przez

 

 

atazanawir i kobicystat.

 

LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE

 

 

 

 

 

Warfaryna

Jednoczesne stosowanie z

Stosowanie jednocześnie z

 

produktem EVOTAZ może

produktem EVOTAZ może

 

zwiększać stężenia warfaryny

prowadzić do ciężkiego i (lub)

 

w osoczu.

zagrażającego życiu krwawienia

 

Mechanizm interakcji polega na

z powodu zwiększonej ekspozycji

 

na warfarynę. Nie badano takiego

 

hamowaniu CYP3A4 przez

skojarzenia leków. Zaleca się

 

atazanawir i kobicystat.

monitorowanie INR

 

 

(międzynarodowego współczynnika

 

 

znormalizowanego).

Produkty lecznicze według grup

Interakcja

Zalecenia dotyczące stosowania

terapeutycznych

 

skojarzonego

 

 

 

Rywaroksaban

Jednoczesne stosowanie produktu

Należy unikać jednoczesnego

 

EVOTAZ i rywaroksabanu może

stosowania produktu EVOTAZ

 

powodować zwiększenie

i rywaroksabanu.

 

ekspozycji na rywaroksaban

 

 

i może prowadzić do zwiększenia

 

 

krwawienia.

 

 

Mechanizm interakcji polega na

 

 

hamowaniu CYP3A4 i P-gp

 

 

przez kobicystat.

 

Dabigatran

Jednoczesne stosowanie produktu

Podczas jednoczesnego stosowania

 

EVOTAZ może wpływać na

dabigatranu z inhibitorami P-gp

 

stężenia dabigatranu.

zaleca się monitorowanie kliniczne.

 

Mechanizm interakcji polega na

Badanie krzepliwości pomaga

 

hamowaniu P-gp przez

zidentyfikować pacjentów ze

 

atazanawir i kobicystat.

zwiększonym ryzykiem krwawienia

 

 

z powodu zwiększonej ekspozycji

 

 

na dabigatran.

Tikagrelor

Jednoczesne stosowanie

Jednoczesne stosowanie produktu

 

produktu EVOTAZ i tikagreloru

EVOTAZ z tikagrelorem jest

 

może zwiększać stężenia tego

przeciwwskazane.

 

leku przeciwzakrzepowego.

Zaleca się stosowanie innych leków

 

 

przeciwpłytkowych, na które nie

 

Mechanizm interakcji polega na

wpływa hamowanie CYP ani

 

hamowaniu CYP3A i (lub)

indukcja (np. prasugrel) (patrz

 

glikoproteiny P przez atazanawir

punkt 4.3).

 

i kobicystat.

 

LEKI PRZECIWPADACZKOWE

 

 

 

 

 

Karbamazepina

Przewiduje się, że te leki

Jednoczesne stosowanie produktu

Fenobarbital

przeciwpadaczkowe będą

EVOTAZ z tymi lekami

Fenytoina

zmniejszać stężenia atazanawiru i

przeciwpadaczkowymi jest

 

(lub) kobicystatu w osoczu.

przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

 

Mechanizm interakcji polega na

 

 

indukcji CYP3A4 przez lek

 

 

przeciwpadaczkowy.

 

LEKI PRZECIWHISTAMINOWE

 

 

 

 

 

Astemizol

Nie stosować produktu EVOTAZ

Jednoczesne stosowanie produktu

Terfenadyna

w skojarzeniu z produktami

EVOTAZ z astemizolem

 

leczniczymi, które są substratami

i terfenadyną jest przeciwwskazane

 

CYP3A4 i mają wąski indeks

(patrz punkt 4.3).

 

terapeutyczny.

 

LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE I IMMUNOSUPRESYJNE

 

 

 

 

Leki przeciwnowotworowe

 

 

 

 

 

Irynotekan

Atazanawir hamuje aktywność

Podczas jednoczesnego stosowania

 

UGT i może wpływać na

produktu EVOTAZ z irynotekanem

 

metabolizm irynotekanu,

należy ściśle monitorować

 

zwiększając jego toksyczność.

pacjentów w związku z działaniami

 

 

niepożądanymi związanymi z

 

 

irynotekanem.

 

 

Produkty lecznicze według grup

 

Interakcja

Zalecenia dotyczące stosowania

terapeutycznych

 

 

skojarzonego

 

 

 

 

Dazatynib

 

Podczas jednoczesnego

Stężenia tych produktów

Nilotynib

 

stosowania z produktem

leczniczych stosowanych

Winblastyna

 

EVOTAZ stężenia tych

w skojarzeniu z produktem

Winkrystyna

 

produktów leczniczych mogą być

EVOTAZ mogą być zwiększone, co

 

 

zwiększone.

może powodować nasilenie działań

 

 

 

niepożądanych zwykle związanych

 

 

Mechanizm interakcji polega na

z tymi przeciwnowotworowymi

 

 

hamowaniu CYP3A4 przez

produktami leczniczymi.

 

 

kobicystat.

 

Leki immunosupresyjne

 

 

 

 

 

Cyklosporyna

 

Podczas jednoczesnego

Podczas jednoczesnego stosowania

Takrolimus

 

stosowania z produktem

z produktem EVOTAZ zaleca się

Syrolimus

 

EVOTAZ stężenia tych leków

częstsze monitorowanie stężenia

 

 

immunosupresyjnych mogą być

terapeutycznego leków

 

 

zwiększone.

immunosupresyjnych.

 

 

Mechanizm interakcji polega na

 

 

 

hamowaniu CYP3A4 przez

 

 

 

atazanawir i kobicystat.

 

LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE

 

 

 

 

 

Pimozyd

 

Podczas jednoczesnego

Jednoczesne stosowanie pimozydu

Kwetiapina

 

stosowania z produktem

lub kwetiapiny z produktem

 

 

EVOTAZ stężenia tych

EVOTAZ jest przeciwwskazane

 

 

produktów leczniczych mogą być

(patrz punkt 4.3).

 

 

zwiększone.

 

 

 

Mechanizm interakcji polega na

 

 

 

hamowaniu CYP3A przez

 

 

 

atazanawir i kobicystat.

 

LEKI WPŁYWAJĄCE NA UKŁAD SERCOWO-NACZYNIOWY

 

 

 

 

Leki przeciwarytmiczne

 

 

 

 

 

Dyzopiramid

 

Podczas jednoczesnego

Jednoczesne stosowanie

Flekainid

 

stosowania z produktem

z produktem EVOTAZ może

Meksyletyna

 

EVOTAZ stężenia tych leków

prowadzić do ciężkich i (lub)

Propafenon

 

przeciwarytmicznych mogą być

zagrażających życiu działań

 

 

zwiększone.

niepożądanych. Należy zachować

 

 

Mechanizm interakcji polega na

ostrożność i zaleca się

 

 

monitorowanie stężenia

 

 

hamowaniu CYP3A przez

terapeutycznego tych produktów

 

 

atazanawir i kobicystat.

leczniczych, jeśli stosowane są

 

 

 

jednocześnie z produktem

 

 

 

EVOTAZ.

Amiodaron

 

Podczas jednoczesnego

Amiodaron, dronedaron, chinidyna i

Dronedaron

 

stosowania z produktem

lidokaina stosowana

Chinidyna

 

EVOTAZ stężenia tych leków

ogólnoustrojowo mają wąski indeks

Lidokaina stosowana

 

przeciwarytmicznych mogą być

terapeutyczny i są przeciwwskazane

ogólnoustrojowo

 

zwiększone.

ze względu na możliwe hamowanie

 

 

Mechanizm interakcji polega na

CYP3A przez EVOTAZ (patrz

 

 

punkt 4.3).

 

 

hamowaniu CYP3A przez

 

 

 

atazanawir i kobicystat.

 

 

 

 

Produkty lecznicze według grup

Interakcja

Zalecenia dotyczące stosowania

terapeutycznych

 

skojarzonego

 

 

 

Digoksyna (0,5 mg dawka

Podczas jednoczesnego

Maksymalne stężenie digoksyny

pojedyncza) i kobicystat (150 mg

stosowania z produktem

zwiększa się podczas jednoczesnego

dawki wielokrotne)

EVOTAZ stężenia digoksyny w

stosowania z kobicystatem. Podczas

 

osoczu mogą być zwiększone.

podawania jednocześnie

 

 

z produktem EVOTAZ należy

 

Digoksyna:

stopniowo dostosować dawkę

 

AUC: ↔

digoksyny i monitorować jej

 

Cmax: ↑41%

stężenia. Należy rozpoczynać

 

Cmin: nie określone

leczenie od najmniejszej dawki

 

Mechanizm interakcji polega na

digoksyny.

 

 

 

hamowaniu P-gp przez

 

 

kobicystat.

 

Leki przeciwnadciśnieniowe

 

 

 

 

 

Metoprolol

Podczas jednoczesnego

Podczas jednoczesnego stosowania

Tymolol

stosowania z produktem

z produktem EVOTAZ zaleca się

 

EVOTAZ stężenia

monitorowanie kliniczne i może być

 

beta-adrenolityków mogą być

konieczne zmniejszenie dawki

 

zwiększone.

beta-adrenolityków.

 

Mechanizm interakcji polega na

 

 

hamowaniu CYP2D6 przez

 

 

kobicystat.

 

Antagoniści kanałów wapniowych

 

 

 

 

 

Beprydyl

Nie należy stosować produktu

Jednoczesne stosowanie z

 

EVOTAZ w skojarzeniu z

beprydylem jest przeciwwskazane

 

produktami leczniczymi, które są

(patrz punkt 4.3).

 

substratami CYP3A4 i mają

 

 

wąski indeks terapeutyczny.

 

Produkty lecznicze według grup

Interakcja

Zalecenia dotyczące stosowania

terapeutycznych

 

skojarzonego

 

 

 

Diltiazem 180 mg raz na dobę

Diltiazem AUC ↑125% (↑109%

Ekspozycja na diltiazem oraz jego

(atazanawir 400 mg raz na dobę)

↑141%)

metabolit, deacetylodiltiazem jest

 

Diltiazem Cmax ↑98% (↑78%

zwiększona w przypadku

 

↑119%)

podawania tego leku jednocześnie

 

Diltiazem Cmin ↑142% (↑114%

z atazanawirem, który jest

 

↑173%)

składnikiem produktu EVOTAZ.

 

Deacetylo-diltiazem AUC ↑165%

Należy rozważyć zmniejszenie

 

dawki początkowej diltiazemu o

 

(↑145% ↑187%)

50% i zaleca się monitorowanie

 

Deacetylo-diltiazem Cmax ↑172%

EKG.

 

(↑144% ↑203%)

 

 

Deacetylo-diltiazem Cmin ↑121%

 

 

(↑102% ↑142%)

 

 

Nie stwierdzono istotnego

 

 

wpływu na stężenia atazanawiru.

 

 

Obserwowano wydłużenie

 

 

maksymalnego odstępu PR

 

 

w porównaniu do samego

 

 

atazanawiru.

 

 

Mechanizm interakcji polega na

 

 

hamowaniu CYP3A4 przez

 

 

atazanawir i kobicystat.

 

Amlodypina

Podczas jednoczesnego

Należy zachować ostrożność.

Felodypina

stosowania z produktem

Należy rozważyć stopniowe

Nikardypina

EVOTAZ stężenia tych

dostosowanie dawki antagonistów

Nifedypina

antagonistów kanałów

kanałów wapniowych. Zaleca się

Werapamil

wapniowych mogą być

monitorowanie EKG.

 

zwiększone.

 

 

Mechanizm interakcji polega na

Podczas jednoczesnego stosowania

 

tych produktów leczniczych

 

hamowaniu CYP3A4 przez

 

z produktem EVOTAZ zaleca się

 

atazanawir i kobicystat.

 

monitorowanie kliniczne działania

 

 

terapeutycznego i działań

 

 

niepożądanych.

Produkty lecznicze według grup

Interakcja

Zalecenia dotyczące stosowania

terapeutycznych

 

skojarzonego

 

 

 

Antagoniści receptorów endotelinowych

 

 

 

 

Bozentan

Jednoczesne stosowanie

Stężenia atazanawiru w osoczu

 

bozentanu z kobicystatem może

mogą zmniejszać się wskutek

 

prowadzić do zmniejszenia stężeń

zmniejszenia stężeń kobicystatu

 

kobicystatu w osoczu.

w osoczu, co może prowadzić do

 

 

utraty działania terapeutycznego

 

Mechanizm interakcji polega na

i rozwoju oporności.

 

indukcji CYP3A4 przez

 

 

bozentan.

Nie zaleca się jednoczesnego

 

 

stosowania (patrz punkt 4.4).

KORTYKOSTEROIDY

 

 

 

 

 

Glikokortykosteroidy

Nie zbadano interakcji z żadnym

Jednoczesne stosowanie produktu

metabolizowane głównie przez

składnikiem produktu EVOTAZ.

EVOTAZ i glikokortykosteroidów

CYP3A (w tym betametazon,

Stężenia tych produktów

metabolizowanych przez CYP3A

budezonid, flutykazon, mometazon,

(na przykład propionianu

prednizon, triamcynolon).

leczniczych w osoczu mogą

flutykazonu lub innych

 

zwiększyć się, jeżeli są one

kortykosteroidów podawanych

 

podawane jednocześnie z

wziewnie lub donosowo) może

 

produktem EVOTAZ, w wyniku

zwiększyć ryzyko

 

czego zmniejszy się stężenie

ogólnoustrojowych działań

 

kortyzolu w surowicy.

glikokortykosteroidów, w tym

 

 

wystąpienia zespołu Cushinga i

 

 

zahamowania czynności kory

 

 

nadnerczy.

 

 

Jednoczesne stosowanie produktu z

 

 

glikokortykosteroidami

 

 

metabolizowanymi przez CYP3A

 

 

nie jest zalecane, chyba że możliwa

 

 

korzyść dla pacjenta przewyższa

 

 

ryzyko; w takim przypadku pacjenta

 

 

należy obserwować w celu

 

 

wykrycia ogólnoustrojowych

 

 

działań glikokortykosteroidów.

 

 

Należy rozważyć stosowanie

 

 

alternatywnych

 

 

glikokortykosteroidów, których

 

 

metabolizm w mniejszym stopniu

 

 

zależy od CYP3A, np.

 

 

beklometazonu do podawania

 

 

donosowego lub wziewnego,

 

 

szczególnie przypadku jeśli stosuje

 

 

się długotrwale.

LEKI PRZECIWDEPRESYJNE

 

 

 

 

 

Inne leki przeciwdepresyjne:

 

 

 

 

 

Produkty lecznicze według grup

Interakcja

Zalecenia dotyczące stosowania

terapeutycznych

 

skojarzonego

 

 

 

Trazodon

Podczas jednoczesnego

Jeśli trazodon stosowany jest

 

stosowania z produktem

jednocześnie z produktem

 

EVOTAZ stężenia trazodonu w

EVOTAZ, skojarzenie takie należy

 

osoczu mogą być zwiększone.

stosować z ostrożnością i rozważyć

 

Mechanizm interakcji polega na

zastosowanie mniejszej dawki

 

trazodonu.

 

hamowaniu CYP3A4 przez

 

 

atazanawir i kobicystat.

 

 

 

 

ZABURZENIA EREKCJI

 

 

 

 

 

Inhibitory PDE5

 

 

 

 

 

Syldenafil

Syldenafil, tadalafil i wardenafil

Pacjentów należy ostrzec o

Tadalafil

są metabolizowane przez

możliwości wystąpienia tych

Wardenafil

CYP3A4. Jednoczesne

działań niepożądanych podczas

Awanafil

podawanie z produktem

stosowania inhibitorów PDE5

 

EVOTAZ może prowadzić do

w zaburzeniach erekcji jednocześnie

 

zwiększenia stężeń inhibitora

z produktem EVOTAZ (patrz

 

PDE5 oraz nasilenia działań

punkt 4.4).

 

niepożądanych związanych z

W leczeniu zaburzeń erekcji zaleca

 

inhibitorami PDE5, takich jak:

 

niedociśnienie tętnicze,

się, aby w przypadku skojarzonego

 

podawania z produktem EVOTAZ

 

zaburzenia widzenia i priapizm.

 

syldenafil stosować ostrożnie

 

 

 

Mechanizm tej interakcji polega

w zmniejszonej dawce 25 mg co

 

48 godzin; tadalafil należy stosować

 

na hamowaniu CYP3A4 przez

 

ostrożnie w zmniejszonej dawce

 

atazanawir i kobicystat.

 

10 mg co 72 godziny; wardenafil

 

 

 

 

należy stosować ostrożnie w

 

 

zmniejszonej dawce nie większej

 

 

niż 2,5 mg co 72 godziny.

 

 

Należy zwiększyć częstość

 

 

monitorowania działań

 

 

niepożądanych.

 

 

Jednoczesne stosowanie awanafilu

 

 

i produktu EVOTAZ jest

 

 

przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

 

 

Patrz także PŁUCNE

 

 

NADCIŚNIENIE TĘTNICZE w tej

 

 

tabeli w celu uzyskania dalszych

 

 

informacji dotyczących

 

 

skojarzonego stosowania produktu

 

 

EVOTAZ z syldenafilem.

PRODUKTY ZIOŁOWE

 

 

 

 

 

Produkty lecznicze według grup

Interakcja

Zalecenia dotyczące stosowania

terapeutycznych

 

skojarzonego

 

 

 

Ziele dziurawca zwyczajnego

Jednoczesne stosowanie produktu

Jednoczesne stosowanie produktu

(Hypericum perforatum)

EVOTAZ z zielem dziurawca

EVOTAZ z produktami

 

zwyczajnego może prowadzić do

zawierającymi ziele dziurawca jest

 

znaczącego zmniejszenia stężenia

przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

 

kobicystatu i atazanawiru w

 

 

osoczu. Działanie to może być

 

 

wynikiem indukcji CYP3A4.

 

 

Wiąże się to z ryzykiem utraty

 

 

działania terapeutycznego i

 

 

rozwoju oporności na atazanawir

 

 

(patrz punkt 4.3).

 

HORMONALNE LEKI ANTYKONCEPCYJNE

 

 

 

 

Progestyn/estrogen

Podczas jednoczesnego

Należy unikać jednoczesnego

 

stosowania złożonych doustnych

stosowania produktu EVOTAZ i

 

środków antykoncepcyjnych

hormonalnych leków

 

zawierających te leki

antykoncepcyjnych. Zaleca się

 

z atazanawirem, stężenia

alternatywną (niehormonalną),

 

etynyloestradiolu i noretyndronu

skuteczną metodę antykoncepcji.

 

są zwiększone. Mechanizm

 

 

interakcji polega na hamowaniu

 

 

metabolizmu przez atazanawir.

 

 

Wpływ jednoczesnego

 

 

stosowania produktu EVOTAZ

 

 

na progestyn i estrogen jest

 

 

nieznany.

 

LEKI ZMNIEJSZAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW

 

 

 

 

Inhibitory reduktazy HMG-CoA

 

 

 

 

 

Symwastatyna

Metabolizm symwastatyny

Skojarzone stosowanie

Lowastatyna

i lowastatyny ściśle zależy od

symwastatyny lub lowastatyny

 

CYP3A4 i jednoczesne

z produktem EVOTAZ jest

 

podawanie z produktem

przeciwwskazane ze względu na

 

EVOTAZ może powodować

zwiększone ryzyko miopatii, w tym

 

zwiększenie ich stężenia.

rabdomiolizy (patrz punkt 4.3).

Atorwastatyna

Ryzyko miopatii, w tym

Skojarzone stosowanie

 

rabdomiolizy może być także

atorwastatyny z produktem

 

zwiększone przez atorwastatynę,

EVOTAZ nie jest zalecane. Jeśli

 

która jest także metabolizowana

jednak stosowanie atorwastatyny

 

przez CYP3A4.

uznano za bezwzględnie konieczne,

 

 

należy podawać możliwie

 

 

najmniejszą dawkę atorwastatyny

 

 

pod ścisłą kontrolą bezpieczeństwa

 

 

(patrz punkt 4.4).

Produkty lecznicze według grup

Interakcja

Zalecenia dotyczące stosowania

terapeutycznych

 

skojarzonego

 

 

 

Prawastatyna

Chociaż tego nie badano, istnieje

Należy zachować ostrożność.

Fluwastatyna

możliwość zwiększonej

 

Pitawastatyna

ekspozycji na prawastatynę lub

 

 

fluwastatynę podczas

 

 

skojarzonego stosowania

 

 

z inhibitorami proteazy.

 

 

Prawastatyna nie jest

 

 

metabolizowana przez CYP3A4.

 

 

Fluwastatyna jest częściowo

 

 

metabolizowana przez CYP2C9.

 

 

Podczas jednoczesnego

 

 

stosowania z produktem

 

 

EVOTAZ stężenia pitawastatyny

 

 

w osoczu mogą być zwiększone.

 

Rozuwastatyna (10 mg dawka

Rozuwastatyna:

Nie należy stosować rozuwastatyny

pojedyncza)/Elwitegrawir (150 mg

AUC: ↑38%

w dawce większej niż 10 mg/dobę.

raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz

Cmax: ↑89%

Ryzyko miopatii, w tym

na dobę)

Cmin: ↑43%

rabdomiolizy może być zwiększone.

 

Kobicystat:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Mechanizm interakcji polega na

 

 

możliwym hamowaniu

 

 

transportera OATP1B1 przez

 

 

kobicystat.

 

WZIEWNI AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA

 

 

 

 

Salmeterol

Jednoczesne stosowanie

Jednoczesne stosowanie salmeterolu

 

z produktem EVOTAZ może

z produktem EVOTAZ nie jest

 

powodować zwiększenie stężenia

zalecane (patrz punkt 4.4).

 

salmeterolu i nasilenie działań

 

 

niepożądanych związanych

 

 

z salmeterolem.

 

 

Mechanizm interakcji polega na

 

 

hamowaniu CYP3A4 przez

 

 

atazanawir i kobicystat.

 

POCHODNE SPORYSZU

 

 

 

 

 

Dihydroergotamina

Nie stosować produktu EVOTAZ

Jednoczesne stosowanie produktu

Ergometryna

w skojarzeniu z produktami

EVOTAZ z tymi pochodnymi

Ergotamina

leczniczymi, które są substratami

sporyszu jest przeciwwskazane

Metyloergonowina

CYP3A4 i mają wąski indeks

(patrz punkt 4.3).

 

terapeutyczny.

 

Produkty lecznicze według grup

Interakcja

Zalecenia dotyczące stosowania

terapeutycznych

 

skojarzonego

 

 

 

NEUROLEPTYKI

 

 

 

 

 

Perfenazyna

Jednoczesne stosowanie

Podczas jednoczesnego stosowania

Rysperydon

neuroleptyków z produktem

z produktem EVOTAZ może być

Tiorydazyna

EVOTAZ może powodować

konieczne zmniejszenie dawki

 

zwiększenie stężeń

neuroleptyków metabolizowanych

 

neuroleptyków w osoczu.

przez CYP3A lub CYP2D6.

 

Mechanizm interakcji polega na

 

 

hamowaniu CYP3A4 i (lub)

 

 

CYP2D6 przez atazanawir i (lub)

 

 

kobicystat.

 

OPIOIDY

 

 

 

 

 

Buprenorfina, raz na dobę, stała

Buprenorfina AUC ↑67%

Jednoczesne stosowanie uzasadnia

dawka podtrzymująca

Buprenorfina Cmax ↑37%

potrzebę monitorowania klinicznego

(atazanawir 300 mg raz na dobę

Buprenorfina Cmin ↑69%

działania sedatywnego i wpływu na

z rytonawirem 100 mg raz na dobę)

Norbuprenorfina AUC ↑105%

funkcje poznawcze. Można

 

rozważyć zmniejszenie dawki

 

Norbuprenorfina Cmax ↑61%

buprenorfiny.

 

Norbuprenorfina Cmin ↑101%

 

 

Mechanizm interakcji polega na

 

 

hamowaniu CYP3A4 i UGT1A1

 

 

przez atazanawir.

 

 

Stężenia atazanawiru nie były

 

 

istotnie zmienione.

 

Buprenorfina/nalokson w

Buprenorfina AUC: ↑35%

 

skojarzeniu z kobicystatem

Buprenorfina Cmax: ↑66%

 

 

Buprenorfina Cmin: ↑12%

 

 

Nalokson AUC: ↓28%

 

 

Nalokson Cmax: ↓28%

 

 

Mechanizm interakcji polega na

 

 

hamowaniu CYP3A4 przez

 

 

kobicystat.

 

Metadon, stała dawka

Podczas jednoczesnego

Podczas jednoczesnego stosowania

podtrzymująca

stosowania z atazanawirem, nie

metadonu i produktu EVOTAZ nie

(atazanawir 400 mg raz na dobę)

stwierdzono istotnego wpływu na

jest konieczne dostosowanie dawki.

 

stężenia metadonu. Biorąc pod

 

 

uwagę, że nie wykazano

 

 

istotnego wpływu kobicystatu na

 

 

stężenia metadonu, nie

 

 

przewiduje się interakcji podczas

 

 

podawania metadonu

 

 

jednocześnie z produktem

 

 

EVOTAZ.

 

PŁUCNE NADCIŚNIENIE TĘTNICZE

Inhibitory PDE5

Produkty lecznicze według grup

Interakcja

Zalecenia dotyczące stosowania

terapeutycznych

 

skojarzonego

 

 

 

Syldenafil

Jednoczesne stosowanie

Nie ustalono bezpiecznej

 

z produktem EVOTAZ może

i skutecznej dawki syldenafilu

 

powodować zwiększenie stężenia

podawanego jednocześnie z

 

inhibitora PDE5 oraz nasilenie

produktem EVOTAZ w leczeniu

 

działań niepożądanych

płucnego nadciśnienia tętniczego.

 

związanych z inhibitorami PDE5.

Stosowanie z syldenafilem, kiedy

 

Mechanizm interakcji polega na

jest on podawany w leczeniu

 

płucnego nadciśnienia tętniczego,

 

hamowaniu CYP3A4 przez

jest przeciwwskazane (patrz

 

atazanawir i kobicystat.

punkt 4.3).

LEKI USPOKAJAJĄCE I NASENNE

 

 

 

 

Midazolam

Midazolam i triazolam są

Nie należy stosować produktu

Triazolam

metabolizowane w dużym

EVOTAZ jednocześnie z

 

stopniu przez CYP3A4.

triazolamem ani doustnie

 

Jednoczesne podawanie produktu

podawanym midazolamem (patrz

 

EVOTAZ może powodować

punkt 4.3). Należy zachować

 

znaczne zwiększenie stężenia

ostrożność stosując produkt

 

tych benzodiazepin. Biorąc pod

EVOTAZ jednocześnie z

 

uwagę dane dotyczące innych

parenteralnie podawanym

 

inhibitorów CYP3A4, można

midazolamem. Stosowanie produktu

 

oczekiwać znacznego

EVOTAZ jednocześnie z

 

zwiększenia stężenia midazolamu

midazolamem podawanym

 

w osoczu, jeśli jest on stosowany

parenteralnie, powinno odbywać się

 

doustnie. Dane dotyczące

na oddziale intensywnej terapii lub

 

jednoczesnego stosowania

w podobnych warunkach, co

 

podanego parenteralnie

pozwoli na ścisłe monitorowanie

 

midazolamu z innymi

kliniczne pacjenta i odpowiednie

 

inhibitorami proteazy sugerują

postępowanie medyczne w razie

 

możliwe 3-4 krotne zwiększenie

depresji oddechowej i (lub)

 

stężeń midazolamu w osoczu.

przedłużonej sedacji. Należy

 

 

rozważyć dostosowanie dawki

 

 

midazolamu, szczególnie jeśli

 

 

podaje się więcej niż jedną dawkę

 

 

midazolamu.

Buspiron

Podczas jednoczesnego

Może być konieczne zmniejszenie

Klorazepat

stosowania z produktem

dawki tych leków uspokajających i

Diazepam

EVOTAZ stężenia tych leków

nasennych i zaleca się

Estazolam

uspokajających i nasennych mogą

monitorowanie ich stężenia.

Flurazepam

być zwiększone.

 

Zolpidem

Mechanizm interakcji polega na

 

 

 

 

hamowaniu CYP3A4 przez

 

 

kobicystat.

 

LEKI WPŁYWAJĄCE NA PERYSTALTYKĘ ŻOŁĄDKA i JELIT

 

 

 

 

Cyzapryd

Nie stosować produktu EVOTAZ

Jednoczesne stosowanie produktu

 

w skojarzeniu z produktami

EVOTAZ z cyzaprydem jest

 

leczniczymi, które są substratami

przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

 

CYP3A4 i mają wąski indeks

 

 

terapeutyczny.

 

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. 31

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ma danych dotyczących stosowania produktu EVOTAZ u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Można rozważyć stosowanie produktu leczniczego EVOTAZ w czasie ciąży jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko.

Atazanawir

Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że atazanawir nie wywołuje wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Nie wiadomo czy atazanawir podawany matce w okresie ciąży może nasilać fizjologiczną hiperbilirubinemię i prowadzić do żółtaczki jąder podkorowych mózgu (kernicterus) u noworodków i niemowląt. W okresie przed porodem należy rozważyć dodatkową obserwację.

Kobicystat

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania kobicystatu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu kobicystatu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią

Atazanawir, substancja czynna produktu leczniczego EVOTAZ, przenika do mleka ludzkiego. Nie wiadomo czy kobicystat/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie kobicystatu/metabolitów do mleka. Zarówno z powodu możliwości przeniesienia HIV, jak i możliwości wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy poinformować kobiety, aby nie karmiły piersią podczas stosowania produktu EVOTAZ.

Płodność

Nie badano wpływu produktu EVOTAZ na płodność u ludzi. W nieklinicznym badaniu na szczurach dotyczącym płodności i wpływu na wczesny rozwój zarodkowy, atazanawir zmieniał cykl płodności bez wpływu na kojarzenie lub płodność (patrz punkt 5.3). Nie ma dostępnych danych na temat wpływu kobicystatu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu kobicystatu na płodność.

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

EVOTAZ nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

i obsługiwania maszyn. Jednakże, należy poinformować pacjentów, że podczas stosowania schematów leczenia zawierających atazanawir lub kobicystat opisywano występowanie zawrotów głowy

(patrz punkt 4.8).

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ogólny profil bezpieczeństwa produktu EVOTAZ opiera się na dostępnych danych

z przeprowadzonych badań klinicznych atazanawiru, atazanawiru wzmocnionego kobicystatem lub rytonawirem, a także na danych po wprowadzeniu do obrotu.

Ponieważ produkt EVOTAZ zawiera atazanawir i kobicystat, można oczekiwać wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem każdego z tych składników osobno.

W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy GS-US-216-0114, z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie, w którym 692 wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę atazanawiru wzmocnionego kobicystatem (n = 344) lub atazanawiru wzmocnionego rytonawirem (n = 348), podawanego z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, najczęściej występujące działania niepożądane w grupie pacjentów otrzymujących atazanawir wzmocniony kobicystatem w okresie 144 tygodni były związane ze zwiększonymi stężeniami bilirubiny (patrz Tabela 2).

Spośród tych 692 pacjentów 613 (300 w grupie atazanawiru z kobicystatem i 313 w grupie atazanawiru z rytonawirem) otrzymywało leczenie przez co najmniej 48 tygodni, a 496 pacjentów (250 w grupie atazanawiru z kobicystatem i 246 w grupie atazanawiru z rytonawirem) przez co najmniej 144 tygodnie.

W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych oceniających leczenie skojarzone z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi 1 806 dorosłych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę (1 151 pacjentów, mediana czasu leczenia: 52 tygodnie, maksymalny czas trwania leczenia: 152 tygodnie) lub atazanawir w dawce 300 mg wzmocniony rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę (655 pacjentów, mediana czasu trwania leczenia:

96 tygodni, maksymalny czas trwania leczenia: 108 tygodni), najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: nudności, biegunka i żółtaczka. W większości przypadków, żółtaczka wystąpiła po upływie kilku dni do kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) i rzadko (≥ 1/10 000 do 1/1 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Klasyfikacja

 

 

układów i narządów

 

Działania niepożądane

Częstość

 

 

 

występowania

 

 

Zaburzenia układu immunologicznego

 

niezbyt często

 

nadwrażliwość

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

często

 

zwiększony apetyt

niezbyt często

 

zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, jadłowstręt

Zaburzenia psychiczne

 

często

 

bezsenność, niezwykłe sny

niezbyt często

 

depresja, zaburzenia snu, dezorientacja, niepokój

Zaburzenia układu nerwowego

często

 

ból głowy, zawroty głowy, senność, zaburzenia smaku

niezbyt często

 

neuropatia obwodowa, omdlenie, amnezja

Zaburzenia oka

 

bardzo często

 

zażółcenie białek oczu

Zaburzenia serca

 

niezbyt często

 

torsades de pointesa

rzadko

 

wydłużenie odstępu QTca, obrzęk, kołatanie serca

Zaburzenia naczyniowe

 

niezbyt często

 

nadciśnienie tętnicze

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

niezbyt często

 

duszność

 

 

Klasyfikacja

 

 

układów i narządów

 

Działania niepożądane

Częstość

 

 

 

występowania

 

 

Zaburzenia żołądka i jelit

 

bardzo często

nudności

często

wymioty, biegunka, niestrawność, ból brzucha, powiększenie obwodu

 

brzucha, wzdęcia, suchość w jamie ustnej

niezbyt często

zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, aftowe zapalenie jamy

 

ustnej

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

bardzo często

żółtaczka

często

hiperbilirubinemia

niezbyt często

zapalenie wątroby, kamica żółciowaa, cholestazaa

rzadko

powiększenie wątroby i śledziony, zapalenie pęcherzyka żółciowegoa

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

często

wysypka

niezbyt często

świąd, rumień wielopostaciowya,b, toksyczne wykwity skórnea,b, zespół

 

wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)a,b,

 

obrzęk naczynioruchowya, pokrzywka, łysienie.

rzadko

zespół Stevensa-Johnsonaa,b, wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa, wyprysk,

 

rozszerzenie naczyń krwionośnych

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

niezbyt często

ból mięśni, zanik mięśni, ból stawów

rzadko

miopatia

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

niezbyt często

kamica nerkowaa, krwiomocz, białkomocz, częstomocz, śródmiąższowe

 

zapalenie nerek

rzadko

ból nerek

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

niezbyt często

ginekomastia

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

często

zmęczenie

niezbyt często

gorączka, astenia, ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie

rzadko

zaburzenia chodu

a Te działania niepożądane zaobserwowano w trakcie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu, jednak ich częstość występowania oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych w oparciu o całkowitą liczbę pacjentów poddanych ekspozycji na atazanawir (stosowany z rytonawirem lub bez tego leku)

w randomizowanych, kontrolowanych i innych dostępnych badaniach klinicznych (n = 2 321).

b W celu uzyskania dokładniejszych danych patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej i zaburzenia autoimmunologiczne

U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się dopiero wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Martwica kości

Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu

leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

Parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Wysypka i zespoły związane

W okresie pierwszych 3 tygodni leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego.

Podczas stosowania atazanawiru zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

Wykazano, że kobicystat, będący składnikiem produktu EVOTAZ, zmniejsza oszacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania kanalikowego wydzielania kreatyniny. Zwiększenie od wartości początkowej stężenia kreatyniny w surowicy tylko wskutek działania hamującego kobicystatu zazwyczaj nie przekracza 0,4 mg/dl.

W badaniu GS-US-216-0114 zmniejszenie oszacowanego klirensu kreatyniny występowało

w początkowym okresie leczenia kobicystatem, po czym ulegało stabilizacji. Średnia (± SD) zmiana oszacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego (eGFR) metodą Cockcrofta-Gaulta po 144 tygodniach leczenia wynosiła -15,1 ± 16,5 ml/min w grupie otrzymującej atazanawir wzmocniony kobicystatem oraz skojarzenie ustalonej dawki emtrycytabiny i tenofowiru DF i -8,0 ± 16,8 ml/min w grupie otrzymującej atazanawir wzmocniony rytonawirem oraz skojarzenie ustalonej dawki emtrycytabiny i tenofowiru DF.

Wpływ na wątrobę

W badaniu GS-US-216-0114, hiperbilirubinemia (> 1 x górna granica normy) występowała często w okresie 144 tygodni leczenia: u 97,7% pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir wzmocniony kobicystatem oraz skojarzenie ustalonej dawki emtrycytabiny i tenofowiru DF oraz u 97,4% pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir wzmocniony rytonawirem oraz skojarzenie ustalonej dawki emtrycytabiny i tenofowiru DF. Jednak u większego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir wzmocniony kobicystatem wystąpiło zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej wynoszące > 2 x górna granica normy w porównaniu z pacjentami w grupie otrzymującej atazanawir

wzmocniony rytonawirem (odpowiednio 88,0% i 80,9%). Odsetki pacjentów przerywających leczenie badanym lekiem z powodu działań niepożądanych związanych z bilirubiną były małe i podobne w obu grupach (4,9% w grupie otrzymującej wzmocnienie kobicystatem i 4,0% w grupie otrzymującej wzmocnienie rytonawirem). Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej lub aminotransferazy asparaginianowej do poziomu > 3 x górna granica normy odnotowano u 12,8% pacjentów w grupie otrzymującej wzmocnienie kobicystatem oraz u 9,0% pacjentów w grupie otrzymującej wzmocnienie rytonawirem.

Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych

U pacjentów stosujących schematy leczenia zawierające atazanawir i co najmniej jeden lek z grupy NRTI najczęściej opisywaną nieprawidłowością w wynikach badań laboratoryjnych było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, zgłaszane głównie jako zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej [niezwiązanej] (87%, stopień 1, 2, 3 lub 4). Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4. zanotowano u 37% (6% stopień 4). Wśród pacjentów leczonych atazanawirem w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę przez okres średnio 95 tygodni, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. i 4. wystąpiło u 53% pacjentów. Wśród wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w

dawce 100 mg raz na dobę, z medianą czasu leczenia wynoszącą 96 tygodni, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3-4 wystąpiło u 48% pacjentów (patrz punkt 4.4).

Innymi nieprawidłowościami o znaczeniu klinicznym (stopnia 3. lub 4.) w wynikach badań laboratoryjnych, opisywanymi u ≥ 2% pacjentów otrzymujących schematy leczenia zawierające atazanawir i co najmniej jeden lek z grupy NRTI, były: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej w surowicy (AlAT lub SGPT) (5%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (5%), zwiększenie aktywności w surowicy aminotransferazy asparaginianowej (AspAT lub SGOT) (3%) i zwiększenie aktywności lipazy (3%).

U dwóch procent pacjentów leczonych atazanawirem występowało równoczesne zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) stopnia 3. do 4. i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. do 4.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych u dzieci w wieku od 3. miesiąca do 18 lat średni okres leczenia atazanawirem wynosił 115 tygodni. Profil bezpieczeństwa w tych badaniach był ogólnie podobny do obserwowanego u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego (23%) i stopnia drugiego (1%). U dzieci i młodzieży otrzymujących atazanawir najczęściej występującą nieprawidłowością w wynikach badań laboratoryjnych było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (≥ 2,6 raza GGN, stopień 3-4), które wystąpiło u 45% pacjentów.

Inne szczególne populacje

Pacjenci z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C

177 spośród 1151 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę i 97 spośród 655 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę było zakażonych równocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.

U pacjentów z jednocześnie występującymi zakażeniami częściej występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby. Nie obserwowano różnic w częstości występowania zwiększania stężenia bilirubiny

u pacjentów z zakażeniem i bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby. Częstość występowania w trakcie leczenia zapalenia wątroby lub zwiększenia aktywności aminotransferaz u pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem była porównywalna dla atazanawiru i porównywanych innych schematów leczenia (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C:

W badaniu GS-US-216-0114, 3,6% pacjentów wykazywało obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, a 5,3% było seropozytywnych względem wirusa zapalenia wątroby typu C. Pacjenci ze znamiennymi zaburzeniami w wynikach badań czynności wątroby zwykle mieli nieprawidłowe wyniki aktywności aminotransferaz (AspAT lub AlAT), współistniejące przewlekłe lub ostre zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, przyjmowali równocześnie leki hepatotoksyczne (np. izoniazyd), lub mieli stwierdzoną chorobę alkoholową w wywiadzie lub nadużywali alkoholu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Doświadczenie z ostrym przedawkowaniem produktu EVOTAZ u ludzi jest ograniczone.

Nie ma swoistego antidotum w razie przedawkowania produktu EVOTAZ. W razie przedawkowania produktu EVOTAZ należy obserwować pacjenta, czy nie występują objawy działania toksycznego. Leczenie powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających, w tym na monitorowaniu parametrów życiowych i EKG, jak też obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ atazanawir i kobicystat są w znacznym stopniu metabolizowane w wątrobie i w dużym stopniu związane wiążą się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa była przydatna w znaczącym usuwaniu tego produktu leczniczego.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; skojarzenia leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu zakażeń HIV. Kod ATC: J05AR15

Mechanizm działania

EVOTAZ jest złożonym lekiem przeciwwirusowym zawierającym ustalone dawki atazanawiru wzmocnionego kobicystatem nasilającym właściwości farmakokinetyczne.

Atazanawir

Atazanawir jest azapeptydowym inhibitorem proteazy wirusa HIV-1 (ang. protease inhibitor, PI). Substancja ta wybiórczo hamuje specyficzne dla wirusa przetwarzanie białek Gag-Pol wirusa

w komórkach zakażonych wirusem HIV-1, zapobiegając tym samym tworzeniu dojrzałych wirionów i zakażaniu innych komórek.

Kobicystat

Kobicystat jest selektywnym inhibitorem izoenzymów cytochromów P450, należących do podrodziny CYP3A. Hamowanie przez kobicystat metabolizmu odbywającego się za pośrednictwem CYP3A zwiększa ogólnoustrojową ekspozycję na substraty CYP3A, takie jak atazanawir, w przypadku których ograniczona jest biodostępność, a okres półtrwania jest skrócony z powodu metabolizmu zależnego od CYP3A.

Działanie przeciwwirusowe in vitro

Atazanawir

Atazanawir wykazuje działanie przeciw HIV-1 (wobec wszystkich badanych szczepów) i przeciw HIV-2 w hodowlach komórkowych.

Kobicystat

Kobicystat nie wykazuje działania przeciwwirusowego.

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ kobicystatu na farmakokinetykę atazanawiru

Przeciwretrowirusowe działanie produktu EVOTAZ wynika z obecności składnika, którym jest atazanawir. Aktywność kobicystatu jako środka wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne atazanawiru wykazano w badaniach farmakokinetycznych. W tych badaniach farmakokinetycznych ekspozycja na atazanawir w dawce 300 mg stosowany z kobicystatem w dawce 150 mg była zgodna z obserwowaną w przypadku stosowania atazanawiru wzmocnionego rytonawirem w dawce 100 mg. Produkt EVOTAZ jest biorównoważny atazanawirowi w dawce 300 mg raz na dobę stosowanemu w skojarzeniu z kobicystatem 150 mg raz na dobę, gdy leki te są podawane w postaci osobnych produktów (patrz punkt 5.2).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania 37

Pacjenci zakażeni HIV-1, dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność atazanawiru z kobicystatem u pacjentów zakażonych HIV-1 oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie badaniu III fazy GS-US-216-0114 u zakażonych HIV-1 pacjentów

z początkowym oszacowanym klirensem kreatyniny powyżej 70 ml/min, którzy nie byli dotychczas leczeni (n = 692).

Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej atazanawir 300 mg

z kobicystatem 150 mg raz na dobę lub atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę, wszystkich podawanych z podstawowym ustalonym schematem leczeniem zawierającym tenofowiru DF 300 mg i emtrycytabinę 200 mg, podawane w postaci tabletki skojarzonej zawierającej ustalone dawki. Randomizacja była stratyfikowana według miana RNA HIV-1 podczas badań przesiewowych (≤100 000 kopii/ml lub >100 000 kopii/ml). Odsetek odpowiedzi wirusologicznej był oceniany w obu grupach terapeutycznych i odpowiedź wirusologiczna była zdefiniowana jako uzyskanie niewykrywalnego miana wirusa (RNA HIV-1 <50 kopii/ml). Wiadomo było, że wirusy były wrażliwe na atazanawir, emtrycytabinę i tenofowir DF w punkcie początkowym.

Charakterystyki demograficzna i początkowa były podobne w grupach atazanawir z kobicystatem i atazanawir z rytonawirem. Mediana wieku pacjentów wynosiła 36 lat (zakres: 19-70). Mediana początkowego miana RNA HIV-1 w osoczu wynosiła 4,81 log10 kopii/ml (zakres: 3,21-6,44). Mediana początkowej liczby komórek CD4+ wynosiła 352 komórki/mm3 (zakres: 1-1455), a 16,9% pacjentów miało liczbę komórek CD4+ ≤200 komórek/mm3. Odstetek pacjentów z początkowym mianem wirusa >100 000 kopii/ml wynosił 39,7%. W Tabeli 3 przedstawione są wyniki leczenia w 48. i 144. tygodniu dla badania GS-US-216-0114.

Tabela 3: Wyniki randomizowanego leczenia przeciwwirusowego w badaniu GS-US-216-0114 w 48.a i 144.b tygodniu

 

48. tydzień

144. tydzień

 

Atazanawir z

Atazanawir z

Atazanawir z

Atazanawir z

 

kobicystatemf

rytonawiremf

kobicystatemf

rytonawiremf

 

(n = 344)

(n = 348)

(n = 344)

(n = 348)

Powodzenie leczenia

85%

87%

72%

74%

przeciwwirusowego

 

 

 

 

HIV-1 RNA < 50 kopii/ml

 

 

 

 

Różnica w leczeniu

-2,2% (95% CI

= -7,4%, 3,0%)

-2,1% (95% CI = -8,7%, 4,5%)

Niepowodzenie

6%

4%

8%

5%

wirusologicznec

 

 

 

 

Brak danych

9%

9%

20%

21%

wirusologicznych w

 

 

 

 

przedziale czasowym 48.

 

 

 

 

tygodnia lub 144. tygodnia

 

 

 

 

Przerwanie przyjmowania

6%

7%

11%

11%

badanego leku z powodu

 

 

 

 

działań niepożądanych lub

 

 

 

 

zgonud

 

 

 

 

Przerwanie przyjmowania

3%

2%

8%

10%

badanego leku z innych

 

 

 

 

przyczyn i ostatnio

 

 

 

 

dostępne miano RNA

 

 

 

 

HIV-1 < 50 kopii/mle

 

 

 

 

Brak danych w danym

0%

0%

< 1%

< 1%

przedziale, ale pacjent

 

 

 

 

leczony badanym lekiem

 

 

 

 

 

 

 

 

a Przedział czasowy 48. tygodnia znajduje się między dniem 309 a 378 (włącznie)

bPrzedział czasowy 144. tygodnia znajduje się między dniem 967 a 1 050 (włącznie)

cObejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥50 kopii/ml w przedziale czasowym 48. lub 144. tygodnia; pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane; zgon lub brak lub utrata skuteczności

i w chwili przerwania leczenia mieli miano wirusa ≥50 kopii/ml.

dObejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działania niepożądanego lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1 do końca badania, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym.

eObejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych.

fOraz schemat podstawowy zawierający skojarzenie ustalonej dawki emtrycytabiny 200 mg i tenofowiru DF 300 mg.

Połączenie atazanawiru z kobicystatem i skojarzenia ustalonej dawki emtrycytabiny i tenofowiru DF było równie skuteczne w osiągnięciu miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml jak atazanawir z rytonawirem i skojarzeniem ustalonej dawki emtrycytabiny i tenofowiru DF.

W badaniu GS-US-216-0114 średnie zwiększenie początkowej liczby komórek CD4+

w tygodniach 48 i 144 wynosiło odpowiednio 213 i 310 komórek/mm3 u pacjentów otrzymujących atazanawir wzmocniony kobicystatem oraz 219 i 332 komórek/mm3 u pacjentów otrzymujących atazanawir wzmocniony rytonawirem.

Oporność

Profil oporności produktu EVOTAZ zależy od atazanawiru. Kobicystat nie wpływa na selekcję związanych z opornością mutacji HIV, w związku z brakiem właściwości przeciwwirusowych.

Atazanawir

W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi leczonych niewzmocnionym atazanawirem, substytucja I50L, czasami w skojarzeniu z zamianą w pozycji A71V, jest podstawową substytucją wskazującą na oporność na atazanawir. Poziomy

oporności na atazanawir obejmowały zakres 3,5-29 razy bez fenotypowej oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy. W celu uzyskania dalszych informacji, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego REYATAZ.

Atazanawir z kobicystatem

Dostępne są ograniczone dane na temat rozwoju oporności na atazanawir wzmocniony kobicystatem.

W analizie przypadków nieskuteczności leczenia u pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir

w dawce 300 mg w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg w badaniu GS-US-216-0114 do tygodnia 144, możliwe do oceny dane genotypowe dotyczące parzystych szczepów wirusa wyizolowanych podczas oceny początkowej oraz po stwierdzeniu nieskuteczności leczenia były dostępne we wszystkich 21 przypadkach niepowodzenia wirusologicznego w tej grupie pacjentów (6%, 21/344). Wśród tych 21 pacjentów u 3 wystąpiła związana z opornością na emtrycytabinę substytucja M184V. U żadnego z pacjentów nie pojawiła się związana z opornością na tenofowir substytucja K65R lub K70E ani żadna pierwotna substytucja związana z opornością na inhibitory proteazy. W grupie otrzymującej atazanawir w dawce 300 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg możliwe do oceny dane genotypowe były dostępne dla wszystkich 19 przypadków niepowodzenia wirusologicznego (5%, 19/348). Wśród tych 19 pacjentów u 1 wystąpiła związana z opornością na emtrycytabinę substytucja M184V i nie wystąpiły żadne substytucje związane

z opornością na tenofowir lub inhibitor proteazy.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu EVOTAZ w leczeniu zakażenia HIV-1 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Jedna tabletka produktu EVOTAZ jest biorównoważna jednej kapsułce atazanawiru (300 mg) i jednej tabletce kobicystatu (150 mg) po podaniu pojedynczej dawki doustnej podczas lekkiego posiłku

u zdrowych osób (n=62).

Poniższe informacje odzwierciedlają właściwości farmakokinetyczne atazanawiru stosowanego w skojarzeniu z kobicystatem lub poszczególnych składników produktu EVOTAZ.

Wchłanianie

W badaniu, w którym pacjentom zakażonym wirusem HIV (n=22) polecono przyjmowanie atazanawiru w dawce 300 mg w z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę podczas posiłku, parametry Cmax, AUCtau i Ctau (średnia ±SD) dla atazanawiru w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 3,9 ± 1,9 μg/ml, 46,1 ± 26,2 μg•h/ml i 0,80 ± 0,72 μg/ml. Parametry Cmax, AUCtau i Ctau (średnia ± SD) dla kobicystatu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 1,5 ± 0,5 μg/ml,

11,1 ± 4,5 μg•h/ml i 0,05 ± 0,07 μg/ml (n=22).

Wpływ pokarmu

Podanie pojedynczej dawki produktu EVOTAZ podczas lekkiego posiłku (336 kcal, 5,1 g tłuszczu, 9,3 g białka) powodowało zwiększenie Cmax atazanawiru o 42%, zwiększenie AUC atazanawiru

o 28%, zwiększenie Cmax kobicystatu o 31% oraz zwiększenie AUC kobicystatu o 24% w porównaniu ze stanem na czczo. Podanie pojedynczej dawki produktu EVOTAZ podczas posiłku o dużej zawartości tłuszczów (1038 kcal, 59 g tłuszczu, 37 g białka) powodowało zmniejszenie Cmax atazanawiru o 14% bez zmiany AUC atazanawiru i bez zmiany ekspozycji na kobicystat (Cmax, AUC) w porównaniu ze stanem na czczo. 24-godzinne stężenie atazanawiru po posiłku o dużej zawartości tłuszczów zwiększało się o około 23% z powodu opóźnienia wchłaniania; mediana czasu Tmax zwiększyła się z 2,0 do 3,5 godziny. Cmax i wartości AUC po posiłku o dużej zawartości tłuszczów zmniejszały się odpowiednio o 36% i 25% w porównaniu do lekkiego posiłku, jednakże 24-godzinne stężenie atazanawiru było podobne, gdy EVOTAZ podawany był z posiłkiem lekkim i posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów. W celu zwiększenia biodostępności produkt EVOTAZ należy przyjmować podczas posiłków.

Dystrybucja

Atazanawir

Atazanawir wiąże się w około 86% z białkami ludzkiej surowicy w zakresie stężeń 100 do

10 000 ng/ml. Atazanawir w podobnym stopniu wiąże się zarówno z kwaśną glikoproteiną alfa-1 (AAG), jak i z albuminami (odpowiednio 89% i 86%, przy stężeniu 1 000 ng/ml). W badaniu u pacjentów zakażonych wirusem HIV z podaniem wielokrotnym dawek atazanawiru stosowanego w dawce 400 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem przez okres 12 tygodni, atazanawir był wykrywany w płynie mózgowo-rdzeniowym i nasieniu.

Kobicystat

Kobicystat wiąże się z białkami osocza ludzkiego w 97-98% i stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosi średnio 2.

Metabolizm

Atazanawir

Badania u ludzi i badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że atazanawir jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 do utlenionych metabolitów. Metabolity są następnie wydalane z żółcią w postaci wolnej lub w postaci metabolitów glukuronowych. Dodatkowym szlakiem metabolicznym o mniejszym znaczeniu jest N-dealkilacja i

hydroliza. W osoczu wykryto dwa metabolity atazanawiru o drugorzędnym znaczeniu. In vitro nie wykazano aktywności przeciwwirusowej dla żadnego z tych metabolitów.

Kobicystat

Kobicystat jest metabolizowany drogą utleniania za pośrednictwem CYP3A (w większym stopniu) i CYP2D6 (w mniejszym stopniu) i nie ulega glukuronidacji. Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14C, niezmieniony kobicystat w osoczu stanowił 99% radioaktywności we krwi krążącej. Małe stężenia metabolitów są obserwowane w moczu i kale i nie przyczyniają się do działania kobicystatu hamującego CYP3A.

Eliminacja

Atazanawir

Po pojedynczej dawce 400 mg atazanawiru znakowanego radioizotopem węgla 14C, 79% i 13% całkowitej radioaktywności jest odzyskiwane odpowiednio z kału i moczu. Lek w niezmienionej postaci stanowi odpowiednio około 20% i 7% podanej dawki w kale i moczu. Po 2 tygodniach podawania dawki 800 mg raz na dobę, średnie wydalanie w moczu leku w niezmienionej postaci wynosiło 7%. U osób dorosłych zakażonych wirusem HIV (n= 33, połączone badania) średni okres półtrwania w odstępie dawkowania dla atazanawiru w stanie stacjonarnym wynosił 12 godzin, po podaniu dawki 300 mg na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem.

Kobicystat

Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14C, 86% i 8,2% dawki odzyskano odpowiednio

w kale i w moczu. Mediana końcowego okresu półtrwania kobicystatu w osoczu po podaniu wynosi około 3-4 godziny.

Liniowość lub nieliniowość

Atazanawir

Farmakokinetyka atazanawiru wykazuje rozkład nieliniowy z większym niż proporcjonalny do dawki zwiększeniem wartości AUC i Cmax w zakresie dawek od 200 mg do 800 mg raz na dobę.

Kobicystat

Ekspozycje na kobicystat były nieliniowe i większe niż proporcjonalne do dawki w zakresie od 50 mg do 400 mg, co było zgodne z inhibitorem CYP3A.

Szczególne populacje

Zaburzenia czynności nerek Atazanawir

U zdrowych osób eliminacja nerkowa niezmienionego atazanawiru wynosiła około 7% podanej dawki. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących atazanawiru w skojarzeniu z kobicystatem

u pacjentów z niewydolnością nerek. U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n=20), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie, badano atazanawir po wielokrotnym podaniu dawki 400 mg raz na dobę. Choć badanie to ma pewne braki (np. nie badano stężenia leku niezwiązanego), wyniki sugerują, że u pacjentów poddawanych hemodializie parametry farmakokinetyczne atazanawiru były zmniejszone o 30% do 50%, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Mechanizm tych zmian działania jest nieznany (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Kobicystat

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki kobicystatu z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min). Nie stwierdzono znaczących różnic w farmakokinetyce kobicystatu pomiędzy pacjentami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek a osobami zdrowymi, co jest zgodne z małym klirensem nerkowym kobicystatu.

Zaburzenia czynności wątroby Atazanawir

Atazanawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę. Nie badano wpływu zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę atazanawiru podawanego z kobicystatem. Przewiduje się, że stężenia atazanawiru podawanego z kobicystatem będą zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Kobicystat

Kobicystat jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki kobicystatu z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B w skali Child-Pugh). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce kobicystatu pomiędzy pacjentami z umiarkowaną niewydolnością a osobami zdrowymi. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu ciężkiej niewydolności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) na farmakokinetykę kobicystatu.

Osoby w podeszłym wieku

Nie oceniano farmakokinetyki atazanawiru i kobicystatu, w monoterapii lub w skojarzeniu, u osób w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i starszych).

Dzieci i młodzież

Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki atazanawiru i kobicystatu stosowanych w skojarzeniu u dzieci i młodzieży.

Płeć

Nie wykryto istotnych klinicznie różnic farmakokinetycznych związanych ze stosowaniem atazanawiru lub kobicystatu ze względu na płeć.

Rasa

Nie wykryto istotnych klinicznie różnic farmakokinetycznych związanych ze stosowaniem atazanawiru lub kobicystatu ze względu na pochodzenie etniczne.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W 3-miesięcznym badaniu toksyczności po podaniu doustnym skojarzenia atazanawiru i kobicystatu u szczurów nie zaobserwowano wyraźnych interakcji toksykologicznych ani też addytywnych bądź synergicznych działań toksycznych. W porównaniu z profilami pojedynczych leków, wszystkie obserwacje można przypisać atazanawirowi lub kobicystatowi.

W badaniu farmakologicznym u królików ex vivo wyizolowane serca poddawano ekspozycji na atazanawir, kobicystat lub skojarzenie atazanawiru i kobicystatu. Każdy z leków zastosowany osobno wykazywał wpływ na kurczliwość lewej komory i powodował wydłużenie odstępu PR w stężeniu co najmniej 35-krotnie przewyższającym stężenia Cmax wolnego atazanawiru i kobicystatu po zastosowaniu dawek zalecanych u ludzi. Po zastosowaniu skojarzenia leków nie wystąpił wyraźny addytywny ani synergiczny wpływ na układ sercowo naczyniowy po zastosowaniu atazanawiru i kobicystatu w stężeniach co najmniej 2-krotnie większych niż stężenia Cmax wolnego atazanawiru i kobicystatu po zastosowaniu dawek zalecanych u ludzi.

Poniższe informacje odzwierciedlają wyniki przedklinicznych badań dotyczących bezpieczeństwa poszczególnych substancji czynnych produktu EVOTAZ.

Atazanawir

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na myszach, szczurach i psach wykazano, że zmiany związane z atazanawirem dotyczyły głównie wątroby i obejmowały zwykle minimalne do umiarkowanego zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności

enzymów wątrobowych, wakuolizację w komórkach wątrobowych i ich hipertrofię, a jedynie u samic myszy martwicę pojedynczych komórek wątroby. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir u myszy (samce), szczurów i psów po zastosowaniu dawek związanych ze zmianami dotyczącymi wątroby była co najmniej równa tej stwierdzanej u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę.

U samic myszy ekspozycja na atazanawir w dawkach, które powodowały martwicę pojedynczych komórek była 12 razy większa niż ekspozycja u ludzi, którzy przyjmują 400 mg raz na dobę. U szczurów stwierdzano nieznaczne do umiarkowanego zwiększenie stężenia cholesterolu i glukozy, natomiast nie występowało ono u myszy i psów.

W badaniach in vitro kanał potasowy w klonowanych komórkach ludzkich mięśnia serca – hERG był hamowany o 15% przy stężeniach (30 μM) atazanawiru odpowiadających 30-krotnie większym stężeniom wolnego leku przy Cmax u ludzi. Podobne stężenia atazanawiru zwiększały o 13% czas trwania potencjału czynnościowego (APD90) w badaniu włókien Purkinjego u królików. Zmiany

w EKG (bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu PR, wydłużenie odstępu QT i wydłużenie zespołu QRS) obserwowano jedynie w początkowym 2-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu doustnym u psów. Kolejne badania toksyczności u psów po podawaniu doustnym przez 9 miesięcy nie wykazały w EKG zmian związanych z lekiem. Znaczenie kliniczne tych danych nieklinicznych nie jest znane. Nie można wykluczyć możliwego działania tego leku na serce u ludzi (patrz punkty 4.4

i 4.8). Należy wziąć pod uwagę możliwość wydłużenia odstępu PR w razie przedawkowania (patrz punkt 4.9).

W badaniu wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów, atazanawir zmieniał cykle płodności przy braku wpływu na kojarzenie i płodność. Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów lub królików po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. U martwych i umierających ciężarnych królików obserwowano rozlane uszkodzenia żołądka i jelit po dawkach u ciężarnych samic, które były 2 do 4 razy większe od dawek podawanych w rozstrzygających badaniach rozwoju zarodkowego. W ocenie pre- i postnatalnego rozwoju u szczurów atazanawir powodował przejściowe zmniejszenie masy ciała u potomstwa po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir po dawkach, które wywoływały działania toksyczne u ciężarnych samic była co najmniej taka, lub nieco większa niż ekspozycja obserwowana u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę.

Atazanawir nie wykazywał działania genotoksycznego w teście odwrotnych mutacji Amesa, ale indukował aberracje chromosomalne in vitro zarówno przy braku aktywacji, jak i podczas aktywacji metabolicznej. W badaniach in vivo na szczurach, atazanawir nie indukował tworzenia się mikrojąder w szpiku, uszkodzeń DNA w dwunastnicy (test kometowy) ani nieprogramowanej naprawy DNA

w wątrobie przy stężeniach w osoczu i tkankach przekraczających te, które były in vitro klastogenne.

W długotrwałych badaniach rakotwórczości atazanawiru u myszy i szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków wątroby wyłącznie u samic myszy. Zwiększona częstość występowania łagodnych gruczolaków wątroby u samic myszy była prawdopodobnie wtórna do cytotoksycznych zmian w wątrobie przejawiających się martwicą pojedynczych komórek i jest uważana za niemająca znaczenia dla ludzi po zamierzonej ekspozycji terapeutycznej. U samców myszy i szczurów nie stwierdzono działania sprzyjającego powstawaniu nowotworów.

Atazanawir nasilał zmętnienie bydlęcej rogówki w badaniu in vitro podrażnienia gałki ocznej, co wskazuje, że lek może mieć działanie drażniące w razie bezpośredniego kontaktu z okiem.

Kobicystat

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie obserwowano działania teratogennego w badaniach toksycznego wpływu na rozwój u szczurów i królików. U szczurów zmiany kostnienia kręgosłupa i mostka płodów występowały po dawce powodującej znaczne działanie toksyczne u matek.

Badania ex vivo na królikach i in vivo na psach wskazują, że kobicystat w średnich stężeniach co najmniej 10-krotnie większych niż w przypadku ekspozycji u człowieka po zastosowaniu zalecanej dawki dobowej 150 mg, wykazuje niewielką zdolność do wydłużania odstępu QT i może nieznacznie wydłużyć odcinek PR oraz zmniejszyć czynność lewej komory serca.

Długoterminowe badanie rakotwórczości kobicystatu u szczurów wykazało działanie rakotwórcze swoiste dla tych gatunków, ale jest ono uznawane za niemające znaczenia dla ludzi. Długoterminowe badanie działania rakotwórczego u myszy nie wykazało rakotwórczości.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

celuloza mikrokrystaliczna (E460(i)) kroskarmeloza sodowa (E468) karboksymetyloskrobia sodowa krospowidon (E1202)

kwas stearynowy (E570) magnezu stearynian (E470b) hydroksypropyloceluloza (E463) krzemionka (E551)

Otoczka tabletki

hypromeloza (hydroksypropylometyloceluloza, E464) tytanu dwutlenek (E171)

talk (E553b) triacetyna (E1518)

żelaza tlenek czerwony (E172)

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3Okres ważności

2 lata

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci. Każda butelka zawiera 30 tabletek powlekanych i żel krzemionkowy jako środek osuszający.

Dostępne są następujące wielkości opakowań: pudełka tekturowe zawierające 1 butelkę po 30 tabletek powlekanych i pudełka tekturowe zawierające 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Wielka Brytania

8.NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/15/1025/001-002

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 13 lipca 2015

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę