Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Fablyn (lasofoxifene tartrate) – Charakterystyka produktu leczniczego - G03

Updated on site: 06-Oct-2017

Nazwa lekarstwaFablyn
Kod ATCG03
Substancjalasofoxifene tartrate
ProducentDr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

FABLYN 500 mikrogramów Tabletki powlekane

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera lazofoksyfenu winian, w ilości odpowiadającej 500 mikrogramów lazofoksyfenu.

Substancje pomocnicze: Każda tabletka powlekana zawiera 71,34 mg laktozy.

 

obrotu

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

 

 

do

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

 

Tabletka powlekana.

 

 

Trójkątne tabletki powlekane koloru brzoskwiniowego, z wytłoczonym napi em „Pfizer” po jednej stronie i „OPR 05” po drugiej stronie.

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

na

dopuszczenie

 

 

 

 

4.1

Wskazania do stosowania

 

 

Produkt FABLYN jest wskazany w leczeniu osteoporozypozwoleniau kobiet w okresie pomenopauzalnym, u

których występuje zwiększone ryzyko złamań. Wykazano znaczące zmniejszenie liczby złamań

kręgowych oraz kości innych niż kręgowe, lecz nie złamań w stawie biodrowym (patrz punkt 5.1).

Podczas dokonywania wyboru produktunegoFABLYN lub innych metod leczenia, w tym stosowania estrogenów, u kobiet w okresie pomeżopauzalnym, należy brać pod uwagę objawy menopauzy,

wpływ na tkankę macicy i piersi or z ryzyko i korzyści ze strony układu sercowo-naczyniowego

(patrz punkt 5.1).

bez

wa

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

 

leczniczy

 

 

Dorośli (kobiety po menopauzie):

Zalecana dawka to jedna tabletka 500 µg raz na dobę.

Produkt

 

 

 

Tabletkę można przyjmować o dowolnej porze dnia, bez względu na spożywanie posiłków lub napojów.

W przypadku niewystarczającego dziennego spożycia wapnia zaleca się uzupełnienie diety suplementami wapnia i(lub) witaminy D. Kobiety w okresie pomenopauzalnym potrzebują średniej ilość wapnia pierwiastkowego 1500 mg/dobę. Zalecane dzienne spożycie witaminy D wynosi 400-800 j.m.

Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat:

Brak wskazań do stosowania produktu FABLYN u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ponieważ produkt leczniczy przeznaczony jest wyłącznie do stosowania u kobiet w wieku pomenopauzalnym. Dlatego też nie przeprowadzono badań nad bezpieczeństwem i skutecznością produktu w tej grupie wiekowej. (patrz punkt 5.2).

Kobiety w podeszłym wieku (65 lat lub powyżej):

U kobiet w podeszłym wieku dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z niewydolnością wątroby:

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności lazofoksyfenu u pacjentów z niewydolnością wątroby; u których parametry czynności wątroby przekraczają 1,5 –krotnie górny zakres normy; dlatego u tych pacjentów należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu FABLYN.

Pacjenci z niewydolnością nerek:

obrotu

 

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne

(patrz punkt 5.2). Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności lazofoksyfenu u pacjentówdoz ciężką

niewydolnością nerek; dlatego u tych pacjentów należy zachować ostrożność podczas stosowania

produktu FABLYN.

dopuszczenie

 

Ze względu na przewlekły charakter procesu chorobowego, produkt FABLYN jest przeznaczony do stosowania długotrwałego (patrz punkt 5.1).

4.3 Przeciwwskazania

na

pozwolenia

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą

Zdarzenia żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych czynnych lub występujących w przeszłości, w tym zakrzepicy żył głębokich, zatoru tętnicy płucnej oraz zakrzepicy żyły środkowej siatkówki.

Niewyjaśnione krwawienia z macicy.

Ciąża i laktacja: Produkt FABLYN prz znaczony jest wyłącznie do stosowania u kobiet w okresie

pomenopauzalnym. Produktu FABLYN nie wolno stosować u kobiet w wieku rozrodczym, kobiet w

 

 

 

nego

 

 

ż

ciąży oraz kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.6).

 

 

wa

 

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

 

bez

 

 

W badaniach klinicznych, u kobiet przyjmujących produkt FABLYN obserwowano zwiększone

ryzyko żylnych pow kłań zakrzepowo-zatorowych (zakrzepica żył głębokich oraz zator tętnicy

leczniczy

 

 

 

płucnej) w porów a iu do kobiet przyjmujących placebo. Mogą również występować inne żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe. U kobiet przyjmujących produkt FABLYN opisywano także częstsze występowanie powikłania o mniejszym nasileniu, zakrzepowego zapalenia żył powierzchownych,Produkt w porównaniu do kobiet przyjmujących placebo. U pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych o dowolnej etiologii należy rozważyć

st sunek korzyści do ryzyka (patrz punkt 4.3 oraz 4.8). Ponieważ unieruchomienie zwiększa ryzyko żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych niezależnie od przyjmowanych leków, należy odstawić produkt FABLYN co najmniej 3 tygodnie przed oraz podczas dłuższego unieruchomienia (np. po zabiegu chirurgicznym, dłuższe leżenie w łóżku), a wznowienie stosowania produktu może nastąpić dopiero, gdy pacjentka będzie mogła chodzić. Ponadto, pacjentki przyjmujące produkt FABLYN należy pouczyć o konieczności okresowego ruszania się podczas długiej podróży.

Wszelkie niewyjaśnione krwawienia z pochwy należy zbadać zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Częstości występowania przerostu błony śluzowej macicy oraz raka śluzówki macicy były porównywalne u kobiet przyjmujących produkt FABLYN oraz placebo (patrz punkt 5.1).

U niektórych pacjentek lazofoksyfen wywierał łagodne działanie na błonę śluzową macicy. U niektórych pacjentów obejmowało ono: nieznaczne zwiększenie częstości krwawień z pochwy, jak również zmian torbielowatych śluzówki macicy w badaniu USG oraz łagodne zaniki torbielowate błony śluzowej w badaniu histologicznym (rodzaj endometrium atroficznego).Takie zmiany torbielowe przyczyniają się do zwiększenia średniej grubości błony śluzowej macicy o około 1,5 mm. Wskutek powyższych łagodnych zmian, w badaniu PEARL zabiegi diagnostyczne macicy przeprowadzono u większej liczby kobiet przyjmujących produkt FABLYN w porównaniu do pacjentek przyjmujących placebo (patrz punkt 5.1). Jednakże, w praktyce klinicznej powyższe łagodne zmiany nie stanowią podstawy do dalszych badań u kobiet bez krwawienia z pochwy (zgodnie z wytycznymi odnośnie leczenia kobiet w okresie pomenopauzalnym), ponieważ ryzyko związane z procedurami diagnostycznymi macicy u symptomatycznych kobiet przewyższa korzyści wynikające z

tych procedur. Podczas oceny histologicznej błony śluzowej macicy patolog powinien mieć

 

obrotu

świadomość wcześniejszego stosowania przez pacjentkę lazofoksyfenu, aby w razie stwierdzenia

łagodnej atrofii torbielowej postawić prawidłową diagnozę.

 

Nie badano jednoczesnego stosowania produktu FABLYN oraz estrogenów o działaniu do ogólnoustrojowym lub terapii hormonalnej, w związku z tym jednoczesne stosowania produktu FABLYN z estrogenami o działaniu ogólnoustrojowym nie jest zalecane.

Nie badano stosowania produktu FABLYN u kobiet z rakiem piersi w wywiadzie. Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania produktu z lekami stosowanymi w leczeniu wczesnego lub zaawansowanego raka piersi. W związku z tym produkt FABLYN powinien być stosowany w

Produkt FABLYN może zwiększać częstość występo ania uderzeń gorąca i nie jest skuteczny w

leczeniu osteoporozy dopiero po zakończeniu leczenia raka piersi, w tym leczenia adjuwantowego.

 

 

 

dopuszczenie

Wszelkie niewyjaśnione nieprawidłowości dotyczące piersi, występujące podczas stosowania

 

 

na

 

produktu FABLYN należy zbadać. Produkt FABLYN nie el minuje ryzyka wystąpienia raka piersi

(patrz punkt 5.1).

pozwolenia

 

 

 

 

 

redukcji liczby uderzeń gorąca związanych z nied borem estrogenów. U niektórych pacjentek bez objawów uderzenia gorąca mogą one wystąpić o rozpoczęciu terapii.

Ograniczone dane kliniczne sugerują, ż stosowanie lazofoksyfenu u pacjentek, u których w

przeszłości stwierdzono hipertriglicerydemię spowodowaną stosowaniem doustnych estrogenów (>5,6

 

nego

 

ż

mmol/l), może być związane z wyraźnym podwyższeniem stężenia trójglicerydów w surowicy. U tych

pacjentek należy monitorować stwaężenie trójglicerydów w surowicy w trakcie przyjmowania

lazofoksyfenu.

bez

 

Lazofoksyfen jest w nacznym stopniu wiązany przez białka, usuwany głównie przez metabolizm i

leczniczy

 

może podlegać krążeniu wrotnemu. Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu FABLYN u pacje tek z parametrami funkcji wątroby przekraczającymi 1,5-krotnie górny zakres normy; dlatego produkt FABLYN u takich pacjentek należy stosować ostrożnie.

NieProduktoceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu FABLYN u pacjentek z zaawansowaną niewydolnością nerek; dlatego produkt FABLYN u takich pacjentek należy stosować ost żnie (patrz punkt 4.2 oraz 5.2).

Produkt FABLYN zawiera laktozę. Pacjentki z rzadkimi wrodzonymi zaburzeniami tolerancji galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinny przyjmować tego produktu leczniczego.

4.5Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Wnioskując z braku klinicznie znaczących oddziaływań cholestyraminy (żywica anionowymienna), flukonazolu (inhibitor CYP2C9), ketokonazolu (inhibitor CYP3A4/5) oraz paroksetyny (inhibitor CYP2D6) na parametry farmakokinetyczne lazofoksyfenu, jest mało prawdopodobne, aby inne żywice

anionowymienne oraz inne inhibitory tych izoenzymów CYP powodowały klinicznie znaczące zmiany ekspozycji na produkt FABLYN, zatem dostosowanie dawki nie jest konieczne.

Klirens lazofoksyfenu może ulec podwyższeniu u pacjentek przewlekle przyjmujących induktory CYP3A4 i UGT (np. fenytoinę, karbamazepinę, barbiturany i dziurawiec zwyczajny), powodując obniżenie stałego stężenia i skuteczności lazofoksyfenu.

Ketokonazol – silny inhibitor CYP3A4/5, zwiększa ekspozycję ogólnoustrojową na lazofoksyfen o 20%, co jednak nie jest uznawane za klinicznie znaczące.

Paroksetyna – silny inhibitor CYP2D6, zwiększa ogólnoustrojową ekspozycję na lazofoksyfen o 35%, co jednak nie jest uznawane za klinicznie znaczące.

Inhibitory pompy protonowej- Brak danych dotyczących skutków skojarzonego stosowania

 

inhibitorów pompy protonowej (PPIs) z lazofoksyfenem; dlatego należy szczegółowo rozważyć

stosowanie tych środków z lazofoksyfenem.

 

do

obrotu

 

 

 

 

 

W badaniach klinicznych lazofoksyfen nie wpływał na metabolizm dekstrometorfa u (substratu

 

dopuszczenie

 

 

CYP2D6) oraz chlorzoksazonu (substratu CYP2E1) ani na parametry farmakokin tyczne warfaryny (substratu CYP2C9), metyloprednizolonu (substratu CYP3A4) lub digoksyny (substrat MDR-1 P- glikoproteiny). W związku z tym jest mało prawdopodobne, aby produkt FABLYN wpływał na farmakokinetykę produktów leczniczych metabolizowanych przez te izoenzymy CYP lub transportowanych przez MDR-1 P-glikoproteinę.

 

na

Warfaryna – lazofoksyfen nie wpływał na farmakokinetykę warfaryny R- i S-. Międzynarodowy

pozwolenia

 

współczynnik znormalizowany (INR) AUC oraz maksymalna wartość INR po jednokrotnym podaniu

warfaryny z lazofoksyfenem były odpowiednio o 8% i 16% iższe niż po podaniu samej warfaryny. Zmiany te nie są uznawane za klinicznie znaczące.

4.6Ciąża i laktacja

Ciąża

Produkt FABLYN jest przeznaczony do stosowania wyłącznie u kobiet w okresie pomenopauzalnym.

 

 

nego

 

 

ż

Produkt FABLYN jest przeciwwsk zany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym, (patrz punkt

4.3). Brak jest wystarczających wadanych dotyczących stosowania lazofoksyfenu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wyka ały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne

zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

 

leczniczy

bez

Laktacja

 

 

 

Produkt FABLYN przeznaczony jest wyłącznie do stosowania u kobiet w wieku pomenopauzalnym.

Produktu FABLYN nie należy stosować podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Nie wiadomo, czyProduktlazofo syfen jest wydzielany z mlekiem matki. Badania na zwierzętach wykazały wydzielanie lazofoksyfenu z mlekiem.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

Wpływ produktu FABLYN na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu nie jest znany.

4.8Działania niepożądane

Bezpieczeństwo stosowaniu produktu FABLYN w leczeniu osteoporozy oceniono w dużym (8556 pacjentek), podwójnie ślepym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, wielonarodowym badaniu klinicznym III fazy oceniającym częstość złamań (badanie PEARL) . Czas trwania leczenia u kobiet w okresie pomenopauzalnym wynosił 60 miesięcy. 2852 kobiet zostało losowo włączonych do grupy przyjmującej produkt FABLYN, zaś 2852 kobiet zostało losowo włączonych do grupy otrzymującej placebo.

Z powodu działań niepożądanych u 12,9% kobiet przyjmujących produkt FABLYN oraz 12,3% kobiet przyjmujących placebo przerwano leczenie.

Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe: Najcięższymi działaniami niepożądanymi, związanymi ze stosowaniem produktu FABLYN były żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe (zakrzepica żył głębokich, zator tętnicy płucnej oraz zakrzepica żyły środkowej siatkówki). W ciągu 5-letniego kresu obserwacji po zakończeniu badania u 37 kobiet przyjmujących produkt FABLYN ( 1,3%, lub 2,90 na

1000 pacjento-lat), wystąpiły żylne powikłania zakrzepowo- zatorowe w porównaniu do 18 k biet

 

 

obrotu

przyjmujących placebo ( 0,6% lub 1,41 na 1000 pacjento-lat), zaś współczynnik ryzyka wynosił 2,06

(95% CI: 1,17, 3,61).

do

 

Jak w przypadku innych selektywnych modulatorów receptora estrogenowegodopuszczenie(SERM) również w obejmowały skurcze mięśni, uderzenia gorąca oraz upławy. Skurcze mięsni występowały u jednej na 9

badaniu PEARL obserwowano nieznaczne obniżenie liczby płytek ( około 4%) u pacjentek leczonych lazofoksyfenem.

Częste działania niepożądane, które uznawano za związane ze stosowaniem produktu FABLYN,

 

na

pacjentek. Uderzenia gorąca występowały u około jednej na 11 pacjentek i były zgłaszane najczęściej

pozwolenia

 

w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Upławy występowały u około jednej na 26 pacjentek.

Bezpieczeństwo stosowania produktu FABLYN w leczeniu osteoporozy oceniano również w badaniu kontrolowanym placebo II fazy u kobiet z Japonii, Korei i Tajwanu. Czas trwania leczenia kobiet w okresie pomenopauzalnym wynosił 12 miesięcy; 124 kobiety otrzymywały produkt FABLYN, zaś 125

– placebo. Z powodu działań niepożądanych u 3,2% kobiet przyjmujących produkt FABLYN oraz

 

 

 

nego

8,0% kobiet przyjmujących placebo przerwano leczenie.

 

 

ż

W Tabeli 1 przedstawiono działania iepożądane występujące w dwóch badaniach klinicznych

 

 

wa

 

osteoporozy, które występowały częściej niż placebo.

 

bez

 

 

Większość działań niepożądanych występujących podczas badań była łagodna i na ogół nie wymagała

odstawienia leku.

 

 

 

leczniczy

 

 

 

Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania (bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) oraz rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)). W obrębie każdej grupy układów i narządów oraz określonej częstości występowania objawy niepożądane nie są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem,Produkt lecz w kolejności alfabetycznej

Tabela 1: Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych leczenia osteoporozy kontrolowanych placebo u większej liczby kobiet przyjmujących produkt FABLYN niż placebo

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Niezbyt kandydoza pochwy, zakażenia dróg moczowych, zakażenia pochwy, zapalenie sromu i często: pochwy

Rzadko: czyraki, kandydoza narządów płciowych, liszajec, odmiedniczkowe zapalenie nerek, ropniak macicy, zakażenia grzybicze, zakażenia narządu wzroku opryszczką pospolitą, zakaźne zapalenie stawów, zapalenie błędnika, zapalenie oskrzeli, zapalenie szyjki macicy, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie uchyłka

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Niezbyt mięśniak gładki macicy, włókniak często:

Rzadko: łagodny nowotwór piersi, łagodny nowotwór przytarczycy, mięśniak gładki, naczyniak krwionośny, nowotwór, przewlekła białaczka limfocytowa, rak endometrium, rak kobiecych narządów płciowych, szpiczak mnogi, włókniak piersi, złośliwy nowotwór wątroby, znamię melanocytowe

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niezbyt makrocytoza, małopłytkowość, , niedokrwistość często:

Rzadko: niedokrwistość megaloblastyczna, niedokrwistość niedobarwliwa

Zaburzenia układu immunologicznego

Rare:

alergia sezonowa

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

endokrynologiczne

 

 

 

 

 

 

obrotu

Rzadko:

nadczynność przytarczyc

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

metabolizmu i odżywiania

 

 

 

 

do

 

Niezbyt

cukrzyca

 

 

 

 

 

 

 

 

często:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rzadko:

cukrzyca typu II, hipertrójglicerydemia, hipofosfatemia, jadłowstręt, niedobór albumin we

 

krwi, tężyczka, zmniejszony apetyt, zwiększony apetyt

 

 

 

 

Zaburzenia

psychiczne

 

 

 

 

 

 

 

 

Rzadko:

koszmary senne, zaburzenia cyklofreniczne

 

 

dopuszczenie

 

 

Zaburzenia układu nerwowego

 

 

 

 

 

 

 

Niezbyt

ból głowy, uczucie pieczenia, zawał mózgowy, zespól

iespokojnych nóg

 

 

często:

 

 

 

 

 

na

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rzadko:

amnezja, ból naczyniowy głowy, choroba neuronu ruchowego, kompresja nerwów, migrena,

 

migrena z aurą, otępienie typu Alzheimera, padaczka, porażenie, posturalne zawroty głowy,

 

rwa kulszowa, stan przedomdleniowy, upośledzenie pamięci, upośledzenie smaku,

 

wodogłowie, zaburzenie smaku

pozwolenia

 

 

 

 

 

Zaburzenia oka

 

 

 

 

 

 

 

 

Niezbyt

suchość oczu

 

nego

 

 

 

 

 

 

często:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rzadko:

 

 

 

ż

 

 

 

 

 

 

afakia, chorioretinopati , krwotok do wnętrza oka, krwotok spojówkowy, nierówne źrenice,

 

obrzęk powieki, odklejeniewa siatkówki, zaburzenia naczyń siatkówki, pogorszona ostrość

 

wzroku, przekrwi nie oka, przekrwienie spojówek, retinopatia, suche zapalenie rogówki i

 

spojówki, świąd oka, zaburzenia widzenia, zwyrodnienie plamki żółtej

 

 

 

 

 

bez

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia ucha i błędnika

 

 

 

 

 

 

 

Rzadko:

ból ucha, zaburzenia ucha wewnętrznego, zawroty głowy związane ze zmianą pozycji

Zaburzenia

ser a

 

 

 

 

 

 

 

 

Niezbyt

częstoskurcz , kołatanie

 

 

 

 

 

 

 

często:

 

leczniczy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rza ko:

blok zatokowy, kardiomegalia, niedomykalność zastawki trójdzielnej niewydolność serca,

 

serce płucne, skurcze dodatkowe nadkomorowe

 

 

 

 

 

Zaburzenia

naczyniowe

 

 

 

 

 

 

 

 

Produkt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Często:

uderzenia gorąca

 

 

 

 

 

 

 

Niezbyt uderzenie krwi do głowy, zakrzepica żył głębokich, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepowe często: zapalenie żył powierzchownych , zapalenie żył, zastój żylny

Rzadko: choroba okluzyjna tętnic, chromanie przestankowe, krwiak, krwotok, tętniak aorty zaburzenia naczyń włosowatych, zakrzepica, zakrzepica żył, zakrzepica żylna w kończynach, zastój limfy, zator, zwężenie naczyń krwionośnych,

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt alergiczny nieżyt nosa, kaszel, zator tętnicy płucnej często:

Rzadko: choroby ziarniniakowe płuc, naczynioruchowy nieżyt nosa, przewlekła obturacyjna choroba płuc

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: zaparcia

Niezbyt

ból brzucha, ból nadbrzusza, ból podbrzusza, suchość błon śluzowych jamy ustnej, wzdęcia,

często:

zapalenie żołądka, zespół jelita drażliwego

 

 

 

 

Rzadko:

ból w jamie ustnej, dysfagia, dyskomfort żołądka, owrzodzenie dwunastnicy, owrzodzenie

 

jamy ustnej, owrzodzenie odbytnicy, polipy odbytnicze, polipy żołądka, przepuklina

 

pachwinowa, szczelina odbytu, skurcz odbytu, tkliwość brzucha na ucisk, wrzodziejące

 

zapalenie jelita grubego, zapalenie dwunastnicy, zapalenie kątów ust, zapalenie przełyku,

 

zapalenie warg

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

 

 

 

 

 

Niezbyt

kamica pęcherzyka zółciowego, stłuszczenie wątroby

 

 

obrotu

często

 

 

 

 

 

 

 

Rzadko:

kamienie w drogach żółciowych, zaburzenia wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego,

 

zapalenie wątroby, żółtaczka

 

 

 

do

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

skóry i tkanki podskórnej

 

 

 

 

 

Często:

nadmierne pocenie

 

 

 

 

 

 

Niezbyt

łysienie, pocenie nocne, rumień, świąd

 

 

 

 

często:

 

 

 

 

 

 

 

 

Rzadko:

nieprawidłowa budowa włosów, oddzielanie się płytki pazn kciowej, obrzęk

 

 

 

naczynioruchowy, obrzęk skóry, podrażnienie skóry, pokrzywka, przebarwienie skóry,

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

 

reakcje fotowrażliwości, sucha skóra, świąd uogólnio y, trądzik różowaty, wysypka

 

 

 

 

 

na

 

 

 

 

grudkowo-plamkowa, wysypka świądowa, zaburzenia budowy paznokci, zmiany skórne

Zaburzenia

mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

 

 

 

 

Bardzo

skurcze mięśni

 

 

 

 

 

 

 

często:

 

 

 

 

 

 

 

 

Niezbyt

ból kończyn, ból pleców, ból szyi

pozwolenia

 

 

 

 

często:

 

 

 

 

 

 

 

Rzadko:

artropatia, ból kości guzicznej, ból szczęki, drganie mięśni, dyskomfort mięśniowo-

 

szkieletowy, egzostoza, przykurcz kończyn, pałeczkowatość palców, przykurcz mięśni,

 

reumatoidalne zapalenie stawów,żnegosztywność stawów, wylew krwi do stawu, zapalenie

 

chrząstek żebrowych, zapalenie kaletki, zapalenie okołostawowe, zapalenie palców,

 

 

 

wa

 

 

 

 

 

 

zapalenie pochewki ścięgna, zespół stożka rotatorów,

 

 

 

Zaburzenia

nerek i dróg moczowych

 

 

 

 

 

 

 

bez

 

 

 

 

 

 

Niezbyt

częstomocz, nagłe parcie na mocz, nietrzymanie moczu, oddawanie moczu w nocy,

często:

zaburzen a zynności cewki moczowej

 

 

 

 

Rzadko:

hiperto ia pęcherza moczowego, kamica pęcherza moczowego, krwotok z cewki moczowej,

 

marskość nerki, nadmierne wydalanie wapnia z moczem, polipy pęcherza moczowego,

 

zaburzenia dróg moczowych

 

 

 

 

 

 

leczniczy

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

 

 

 

 

 

Często:

polip macicy, przepuklina pęcherza moczowego, przerost endometrium*, upławy, zmiany w

 

endometrium, (stwierdzone sonograficznie pogrubienie endometrium), zmiany w pochwie

Produkt

Niezbyt ból piersi, dysplazja szyjki macicy, krwotok maciczny, krwotok pochwowy, krwotok w

często:

okresie pomenopauzalnym, krwotok z narządów rozrodczych, nadżerki szyjki macicy,

 

polipy szyjki macicy, przepuklina odbytnicy, przepuklina pochwowa, przerost błony

 

śluzowej macicy* (na podstawie zgłoszeń badaczy), puchlina macicy, stwardnienie piersi,

 

świąd sromu i pochwy, upławy z narządów rozrodczych, wypadnięcie macicy, wypadnięcie

 

pochwy, zaburzenia piersi kobiet, zaburzenia szyjki macicy

 

 

Rzadko: adenomioza, ból pochwy, ból sutków, krwotok z macicy, metaplazja nabłonka szyjki macicy, nadżerki pochwy, obrzęk piersi, pęknięcie krocza, powiększenie masy macicy, powiększona łechtaczka, przekrwienie śluzówki pochwy, świąd narządów rozrodczych, torbiel jajowodów, torbiele przydatków macicy, wydzielina z piersi, zaburzenia sromu

zaburzenia sutków, zapalenia pochwy, zwiększenie masy przydatków macicy, zwłóknienie w piersi, żylaki sromu

Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne

Rzadko: wady rozwojowe żył

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często: niespodziewana reakcja na leczenie

Niezbyt ból w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy, uczucie gorąca, zmęczenie często:

Rzadko: dyskomfort w klatce piersiowej, hipertermia, obrzęk, polipy, uczucie upojenia alkoholowego, zapalenie, zmiana masy ciała

Badania diagnostyczne

Często:

podniesienie poziomu aminotransferazy asparaginowej

 

 

 

 

Niezbyt

nieprawidłowy wymaz z szyjki macicy, zwiększona aktywność aminotransferazy

obrotu

często:

 

 

 

 

 

 

 

alaninowej, zwiększona aktywność transaminaz, zwiększona masa ciała, zwiększ ne

 

stężenia glukozy we krwi

 

 

 

 

 

do

 

Rzadko:

nieprawidłowy wynik badania USG jajników, nieprawidłowy wynik badan a USG piersi,

 

nieprawidłowe stężenie kreatyniny we krwi, nieprawidłowy wynik RTG klatki piersiowej,

 

nieprawidłowy załamek T w badaniu EKG, zwiększone stężenie trójglicerydów we krwi,

 

obecność krwi w moczu, obniżenie gęstości tkanki kostnej, zwięk

ona aktywność gamma-

 

glutamylotransferazy, obniżone tętno na stopie, obniżony poziom płytek krwi, pozytywny

 

wynik antygenu powierzchniowego wirusowego zapalenia wątroby typu B, zmniejszenie

 

stężenia lipoprotein wysokiej gęstości, zmniejszone stężenie albumin we krwi, zwiększenie

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

 

stężenia lipoprotein niskiej gęstości, zwiększona aktywność 5’-nukleotydazy

 

 

 

 

 

 

na

 

 

 

 

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rzadko:

starcia naskórka, urazy kończyn, urazy kośćca, urazy narządów rozrodczych, urazy tkanek

 

miękkich, złamania kręgosłupa, złamania kręgów piersiowych, złamania zębów

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Przerost błony śluzowej macicy to termin słownikowy MedDRA, który dotyczy oznaczenia grubości

błony śluzowej macicy w badaniu USG.

 

 

 

 

 

 

**Przerost błony śluzowej macicy na podstawie zgłoszeń badaczy, a nie wyników badań

 

histologicznych; przerost nie wymagał potwierdzenia w badaniu histologicznym.

 

 

 

 

nego

 

 

 

 

 

 

 

ż

 

 

 

 

 

 

 

wa

 

 

 

 

 

 

 

4.9 Przedawkowanie

 

 

 

 

 

 

 

Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania produktu FABLYN.

 

 

 

 

bez

 

 

 

 

 

 

 

krotność zal anej dawki) przez okres do jednego roku bez występowania ciężkich działań niepożądanych związanych z dawką.

Lazofoksyfenleczniczypodawano kobietom w okresie pomenopauzalnym w dawkach jednokrotnych do 100 mg (200-krotność alecanej dawki jednostkowej) oraz w dawkach wielokrotnych do 10 mg/dobę (20-

BrakProduktspecyficznego antidotum na produkt FABLYN. W razie przedawkowania, należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące, w zależności od reakcji występujących u pacjentki.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Selektywny modulator receptora estrogenowego (SERM), kod ATC: {not yet assigned}

Spadek stężenia estrogenów po menopauzie lub po zabiegu wycięcia jajników prowadzi do przyspieszonej utraty gęstości tkanki kostnej z powodu przyspieszonej przemiany kostnej, z przewagą

resorpcji tkanki kostnej w stosunku do procesów kościotworzenia. Przyspieszona przemiana kostna prowadzi do przyspieszonej utraty gęstości tkanki kostnej, ponieważ wyrównawcze nasilenie procesów kościotworzenia nie jest wystarczające dla zrównoważenia przyspieszonej resorpcji tkanki kostnej. U niektórych kobiet powyższe zmiany prowadzą ostatecznie do obniżenia masy kostnej, osteoporozy i zwiększonego ryzyka złamań, w szczególności kręgów kręgosłupa, stawu biodrowego i nadgarstka. Złamania kręgów są najczęstszym rodzajem złamań w przebiegu osteoporozy u kobiet w okresie pomenopauzalnym.

Lazofoksyfen należy do grupy leków SERM, których działanie biologiczne w znacznym stopniu polega na wiązaniu z receptorami estrogenowymi. Wiązanie to powoduje aktywację niektórych ścieżek estrogenowych oraz blokowanie innych. Lazofoksyfen powodował działanie specyficzne dla tkanek i komórek w tkankach odpowiedzi estrogenowej.

Dane kliniczne wskazują, że produkt FABLYN wywiera estrogenopodobne działanie agonistyczne na

kości, jak również działanie antagonistyczne w stosunku do receptorów estrogenowych w k mórkach

 

obrotu

piersi. Oddziaływanie produktu FABLYN na kości objawia się obniżeniem stężenia markerów

 

przemiany kostnej w osoczu i moczu, zwiększeniem gęstości mineralnej tkanki kostn j (BMD)do

oraz

zmniejszeniem częstości złamań.

dopuszczenie

 

Oddziaływanie na kościec:

 

Przemiana kostna

 

 

 

IW badaniu klinicznym leczenia osteoporozy, stosowanie produktu FABLYN powodowało stałe,

C-telopeptyd oraz markery tworzenia kości: osteokalcyna, N-końcowy propeptyd prokolagenu typu I

istotne statystycznie zahamowanie resorpcji tkanki kostnej oraz pobudzenie procesów kościotworzenia,

 

na

znajdujące odzwierciedlenie w zmianie stężenia markerów przemiany kostnej w osoczu i w moczu (np.

pozwolenia

 

oraz frakcja kostna fosfatazy alkalicznej). Tłumienie markerów przemiany kostnej było wyraźne po 3 miesiącach i utrzymywało się w ciągu 36-miesięcznego okresu obserwacji w badaniu PEARL.

5-letnie wyniki dużego, wielonarodowego badania leczenia złamań kości (PEARL)

Wpływ preparatu FABLYN na częstość występowania złamań kości (Tabela 2) badano przez 5 lat;

BMD oraz biomarkery przebudowyżkonegości u kobiet w okresie pomenopauzalnym z osteoporozą badano przez 3 lata w badaniu PEARL.waB d na populacja składała się z 8556 kobiet w okresie pomenopauzalnym z osteoporozą określaną na podstawie niskiego poziomu BMD (BMD kręgów lub stawów biodrowych niższe o co najmniej 2,5 x odchylenie standardowe od średniej wartości u

zdrowych młodych kobiet)bez. Mediana wieku kobiet włączonych do badania wynosiła 67 lat (zakres 59 do 80 lat), zaś mediana czasu od menopauzy wynosiła 20 lat. Wszystkie kobiety uczestniczące w badaniu otrzymywały wapń (1000 mg/dobę) oraz witaminę D (400-800 j.m./dobę).

Tabela 2: Częstość występowania złamań u kobiet w okresie pomenopauzalnym w ciągu 5 lat

leczniczy

 

 

 

 

Produkt

 

FABLYN

Placebo

Względne zmniejszenie

 

 

 

ryzyka (95% CI) vs

 

 

 

placebo

Nowe złamania kręgów widoczne w badaniu

 

n=2748

n=2744

41%a

radiograficznym

 

5,6%

9,3%

(28%, 52%)

Nowe złamania kręgów widoczne w badaniu

 

n=778

n=774

42%b

radiograficznym u pacjentek z ≥ 1 złamaniem na

 

8,7%

14,2%

(21%, 57%)

początku badania

 

 

 

 

Nowe złamania kręgów widoczne w badaniu

 

n=1970

n=1970

41%c

radiograficznym u pacjentek bez przeważających

 

4,4%

7,4%

(23%, 55%)

złamań na początku badania

 

 

 

 

Nowe złamania kręgów widoczne w badaniu

 

n=2852

n=2852

24%d

radiograficznym u pacjentek bez przeważających

 

8.1%

10,4%

(9%, 36%)

 

 

 

 

złamań na początku badania

 

 

 

Wszystkie złamania kliniczne

n=2852

n=2852

25%e

 

9,3%

12,1%

(12%, 36%)

Skróty: n= liczba pacjentek; CI = przedział ufności

 

 

 

a p < 0.0001; b p = 0.0004; c p = 0.0002; d p = 0.0020; e p = 0.0004

 

 

-Złamania kręgów widoczne w badaniu radiograficznym

Produkt FABLYN istotnie zmniejszał częstość nowych złamań kręgów widocznych w badaniu radiograficznym (z wyłączeniem pogorszenia wcześniejszych złamań) z 9,3% w przypadku

stosowania placebo do 5,6% w przypadku stosowania produktu FABLYN (względne zmniejszenie

 

obrotu

ryzyka = 41%, p < 0,0001). Zmniejszenie częstości złamań obserwowano w pierwszym roku i

utrzymywało się przez 5 lat..

 

do

 

IU kobiet z dominującym złamaniem kręgu na początku badania, produkt FABLYN istotnie

 

zmniejszał częstość występowania nowych złamań kręgów widocznych w badaniu radiograficznym z 14,2% w przypadku stosowania placebo do 8,7% w przypadku stosowania produktu FABLYN (względne zmniejszenie ryzyka = 42%, p = 0,0004). U kobiet bez dominujących złamań kręgów na początku badania częstość występowania nowych złamań kręgów widoczny h w badaniu radiograficznym istotnie się zmniejszył z 7,4% w przypadku stosowania placebo do 4,4% w przypadku stosowania produktu FABLYN (względne zmniejszenie ryzyka = 41%, p = 0,0002).

U istotnie mniejszej liczby kobiet występowały mnogie złamania kręgów widoczne w badaniach

 

 

dopuszczenie

radiograficznych w grupie przyjmującej produkt FABLYN w porównaniu z placebo w ciągu 5 lat

podawania leku (p < 0,0001).

na

 

U istotnie mniejszej liczby kobiet przyjmującychpozwoleniaprodukt FABLYN występowały umiarkowane lub

ciężkie złamania kręgów (określone w skali Genanta) w porównaniu do kobiet przyjmujących placebo (5,2% u kobiet przyjmujących placebo w porównaniu do 3,3% kobiet przyjmujących produkt FABLYN; p = 0,0006).

-Złamania inne niż kręgowe

nego

 

 

 

Produkt FABLYN istotnie zmniejszażł częstość występowania złamań innych niż kręgowe z 10,4% w

przypadku stosowania placebo do 8,1% w przypadku stosowania produktu FABLYN (względne

 

 

wa

 

zmniejszenie ryzyka = 24%, p = 0,0020). Zmniejszenie częstości złamań obserwowano w pierwszym

roku i utrzymywało się ono przez 5 lat. Zmniejszenie częstości występowania złamań innych niż

 

 

bez

 

kręgowe obserwowano również u kobiet w okresie pomenopauzalnym z ciężką osteoporozą (określane

 

leczniczy

 

 

na początku badania jako BMD T-score-2.5 lędźwiowego odcinka kręgosłupa + powszechne

złamania lub BMD T-score-3) (p = 0,0183).

-Wszystkie złamania kliniczne

 

Produkt

 

 

 

Produkt FABLYN istotnie zmniejszał częstość występowania wszystkich złamań klinicznych z 12,1% w przypadku stosowania placebo do 9,3% w przypadku stosowania produktu FABLYN (względne zmniejszenie ryzyka = 25%, p = 0,0004). Zmniejszenie częstości złamań obserwowano w pierwszym roku i utrzymywało się ono przez 5 lat.

-Gęstość mineralna tkanki kostnej

W 3-letnim podbadaniu badania PEARL(n = 760) produkt FABLYN istotnie zwiększał poziom BMD (w porównaniu do placebo) w odcinku lędźwiowym (3,3%), w stawie biodrowym (3,0%), główce kości udowej (3,3%), krętarzu większym (3,6%), rejonie międzykrętarzowym (2,6%), trójkącie Warda (5,9%) oraz przedramieniu (1,8%) po 3 latach. Produkt FABLYN również istotnie zwiększał całkowitą mineralizację kości (BMC), w porównaniu z placebo, po 3 latach. Istotne zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej obserwowano już po 3 miesiącach w przypadku odcinka lędźwiowego kręgosłupa oraz kości stawu biodrowego.

Przeprowadzono analizę pacjentek skierowanych do lekarza w celu rozważenia stosowania alternatywnego leku w leczeniu osteoporozy z jednego z poniższych powodów: a) ≥7% utraty BMD w lędźwiowym odcinku kręgosłupa lub ≥10% utraty BMD szyjki kości udowej po 12 miesiącach; b) ≥11% utraty BMD lędźwiowego odcinka kręgosłupa (LS) lub ≥14% BMD utraty szyjki kości udowej po 24 miesiącach; c) ≥2 złamań kręgów widocznych w badaniu radiograficznym podczas badania po 24 miesiącach. Powyższe skierowania były istotnie mniej częste w grupie pacjentek przyjmujących produkt FABLYN (0,9%) w porównaniu z placebo (3,3%).

Wyniki 1-rocznego badania u mieszkanek Azji

Wpływ produktu FABLYN na BMD u kobiet w okresie pomenopauzalnym z osteoporozą z Japonii,

Korei i Tajwanu badano również w 1-rocznym, randomizowanym, kontrolowanym placebo,

obrotu

 

podwójnie ślepym badaniu leczenia osteoporozy. Populacja badana składała się z 497 kobiet z

osteoporozą definiowaną jako niski poziom BMD kręgów (T-score ≤ 2,5). Mediana wieku badanych

kobiet wynosiła 63 lata (zakres 44 do 79), zaś mediana czasu od menopauzy wynosiła 13 lat.

Wszystkie kobiety uczestniczące w badaniu otrzymywały wapń (600–1200 mg/dobę) orazdowitaminę D

(400–800 j.m./dobę).

dopuszczenie

 

W powyższym badaniu produkt FABLYN istotnie zwiększał BMD kręgosłupa i stawu biodrowego (w obrębie całego stawu biodrowego) od 2 do 4%. Produkt również powodował zmniejszenie poziomu markerów przemiany kostnej.

Histomorfometria kości

 

na

 

 

Kości ukształtowane podczas dwóch lat stosowania lazofoksyfenu są prawidłowej jakości. W celu

 

pozwolenia

 

dokonania oceny jakości kości, u 71 kobiet w okresie pome opauzalnym włączonych do badań BMD po 2 latach leczenia wykonano biopsję kości. Badanie nie dostarczyło żadnych dowodów na demineralizację kości, zwłóknienie kości, toksyczność komórkową, kość splotowatą oraz inne nieprawidłowości wpływające na jakość kości po leczeniu lazofoksyfenem.

Wyniki 5 lat badania oddziaływaniażproduktunego FABLYN na błonę śluzową macicy w badaniu PEARL.

Wpływ na błonę śluzową macicy:

Nie stwierdzono żadnych różnic pomiędzy kobietami przyjmującymi produkt FABLYN oraz placebo

 

 

wa

pod względem częstości występowania raka błony śluzowej macicy oraz przerostu błony śluzowej

macicy.

bez

 

Lazofoksyfenleczniczymoże być związany z łagodnym oddziaływaniem na błonę śluzową macicy: zmianami

torbielowatymi w badaniu USG oraz łagodnym histologicznie zanikiem torbielowatym (rodzaj endometrium atroficznego), przyczyniającym się do zwiększenia średniej grubości błony śluzowej macicy o około 1,5 mm. W praktyce klinicznej, powyższe łagodne zmiany nie stanowią podstawy do dalszychProduktbadań u kobiet bez krwawienia z pochwy, zgodnie z wytycznymi w sprawie leczenia kobiet w okresie pomenopauzalnym (patrz punkt 4.4).

Częstość występowania zmian torbielowatych błony śluzowej macicy oraz grubość śluzówki macicy analizowano w podzbiorze populacji badanej (298 pacjentek) z wykonywanym corocznie transwaginalnym badaniem ultrasonograficznym (TVU) przez 3 lata. U kobiet przyjmujących placebo częstość występowania zmian torbielowatych wynosiła 1,9% w ciągu 3 lat, zaś u kobiet przyjmujących produkt FABLYN – 20,4%. Wszystkie wyniki badań histologicznych potwierdzały łagodność charakterystyki zmian. U kobiet przyjmujących placebo średnie zmniejszenie grubości błony śluzowej macicy od początku badania wynosiło 0,7 mm w ciągu 3 lat, zaś u kobiet przyjmujących produkt FABLYN średni wzrost grubości śluzówki macicy wynosił 1,4 mm. Wzrost obserwowano po 12 miesiącach, jednak nie zmienił się istotnie w ciągu 3 lat. W niektórych przypadkach obserwowano samoistne ustąpienie po leczeniu.

U wszystkich kobiet z macicą na początku badania opisywano histologicznie łagodne polipy śluzówki macicy – u 34 spośród 2302 (1,5%) kobiet przyjmujących produkt FABLYN w porównaniu do 18 spośród 2309 (0,8%) kobiet przyjmujących placebo. W podzbiorze badanej populacji zaprojektowanym w celu analizy histologii śluzówki macicy (1080 pacjentek) z TVU wykonanym po 3 latach, opisywano histologicznie łagodne polipy śluzówki macicy u 20 spośród 366 (5,5%) kobiet przyjmujących produkt FABLYN oraz 12 spośród 360 (3,3%) kobiet przyjmujących placebo.

Całkowita częstość występowania krwawień z pochwy była niska (≤ 2,6% we wszystkich grupach). Krwawienie z pochwy opisywano u 74 (2,6%) kobiet przyjmujących produkt FABLYN w porównaniu z 37 (1,3%) kobietami przyjmującymi placebo. Liczba pacjentek przerywających leczenie z powodu krwawienia z pochwy była niska [FABLYN: 4 (0,1%), placebo: 0].

Liczba histerektomii u pacjentek w grupie przyjmującej produkt FABLYN (27/2302 pacjentek,obrotu1,2%) oraz w grupie przyjmującej placebo (24/2309 pacjentek, 1,0%) była porównywalna. W celu dokonania oceny oddziaływania produkt FABLYN na procedury diagnostyczne macicy (np. histerosk pia, sonohisterografia po infuzji roztworu soli, biopsja śluzówki macicy, wycięcie polipa lubdor zszerzenie i wyłyżeczkowanie), przeprowadzono analizę u kobiet bez planowanego monitorowania za pomocą TVU (4055 pacjentek). Procedury diagnostyczne przeprowadzano u większej liczby pacjentek przyjmujących produkt FABLYN (7,0%) w porównaniu do pacjentek przyjmujących placebo (2,7%). Procedury diagnostyczne macicy przeprowadzano u większej liczby pacjentek przyjmujących produkt FABLYN z powodu krwawienia z pochwy (co nakazywał protokół badania) oraz bezobjawowych

wyników badania śluzówki macicy (np. podejrzenia polipów macicy, zgr bienia śluzówki macicy).

Oddziaływanie na piersi:

na

dopuszczenie

W ciągu 5 lat prowadzenia badania PEARL (obejmującego 8,556 pacjentek) leczenie produktem

FABLYN w porównaniu z placebo obniżało ryzykopozwoleniainwazyjnego raka piersi o 85% (placebo: 20

(0,7%), FABLYN: 3 (0,1%); HR 0,15; (CI 0,04, 0,50), ryzyko wszystkich nowotworów piersi o 79%

(placebo: 24 (0,9%), FABLYN: 5 (0,2%); HR 0,21; (CI 0,08, 0,55), ryzyko inwazyjnego raka piersi

ER-pozytywnego o 83% (placebo: 18 (0,7%), FABLYN: 3 (0,1%); HR 0,17; CI 0,05, 0,57) oraz

ryzyko raka piersi ER-pozytywnego o 81% ( lacebo: 21 (0,8%), FABLYN: 4 (0,1%) HR 0,19, CI 0,07,

 

 

 

nego

0,56). Produkt FABLYN nie miał żadnego wpływu na ryzyko nowotworów piersi ER-negatywnych

lub inwazyjnego raka piersi z ujemnymi r ceptorami estrogenowymi. Powyższe obserwacje

 

 

ż

potwierdzają wniosek, że lazofoksyfen ie wykazuje żadnej wewnętrznej aktywności agonistycznej w

 

 

wa

 

stosunku do estrogenu w tkance piersi.

 

bez

 

 

Oddziaływanie na metabolizm lipidów oraz ryzyko sercowo-naczyniowe:

leczniczy

 

 

 

Oddziaływanie produktu FABLYN na profil lipidowy oceniano w 3-letnim podbadaniu badania PEARL; podbadan e objęło 1014 kobiet w okresie pomenopauzalnym. W porównaniu do placebo produkt FABLYN powodował istotne obniżenie całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B-100 związanej z lipoproteiną LDL oraz białka C-reaktywnego o wysokiej

wrażliwości (średnie zmiany odpowiednio o -10,4%, -15,8%, -11,8%, -12,5%); nie obserwowano żProduktadnych istotnych zmian w stosunku do placebo pod względem cholesterolu HDL lub cholesterolu VLDL. Obserwowano statystycznie istotne podwyższenie stężenia apolipoproteiny A-1, która jest

głównym składnikiem lipoprotein HDL oraz trójglicerydów w osoczu (średnie zmiany w porównaniu z placebo odpowiednio 6,1% oraz 4,9%).

Po 5 latach w ogólnej populacji badanej (n = 8556) częstość występowania istotnych epizodów wieńcowych, w tym zgonu z przyczyn wieńcowych, zawału mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, nowej choroby niedokrwiennej serca, hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy oraz zabiegów rewaskularyzacji była istotnie niższa. Wystąpiło 0,51 epizodu /100 pacjentolat u pacjentek przyjmujących produkt FABLYN w porównaniu z 0,75 epizodu /100 pacjentolat u pacjentek przyjmujących placebo (HR 0,68; 95% CI 0,50, 0,93, p= 0,016). W tym samym badaniu po 5 latach nie obserwowano podwyższenia ryzyka udaru, w tym udaru krwotocznego, niedokrwiennego, zatorowego, udaru o nieokreślonym rodzaju oraz przemijającym ataku niedokrwiennym u pacjentek przyjmujących produkt FABLYN. Wystąpiło 0,48 epizodu /100 pacjentolat u pacjentek

przyjmujących placebo oraz 0,36 epizodu /100 pacjentolat u pacjentek przyjmujących produkt FABLYN (HR = 0,75; 95% CI 0,51, 1,10, p =0,140)..

Oddziaływanie na atrofię sromu i pochwy:

Skuteczność produktu FABLYN w leczeniu atrofii sromu i pochwy badano w dwóch 12- tygodniowych badaniach III fazy u kobiet w okresie pomenopauzalnym z umiarkowanymi lub ciężkimi objawami atrofii sromu i pochwy, bez względu na występowanie osteoporozy (obejmujących 889 pacjentek). W obu badaniach produkt łagodził ciężkość najbardziej uciążliwych dla pacjentek wyjściowych objawów atrofii sromu i pochwy, obniżał pH w pochwie, obniżał odsetek komórek przypodstawnych w pochwie we wskaźniku dojrzewania (MI) oraz podwyższał odsetek komórek

powierzchniowych w pochwie we wskaźniku dojrzewania (MI). Podobne pH pochwy i wskaźnika

dojrzewania obserwowano w badaniu PEARL.

obrotu

 

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Dyspozycję lazofoksyfenu oceniano u 758 pacjentów w konwencjonalnych badaniach farmakologiido

klinicznej. Dane farmakokinetyczne ponad 2000 kobiet w okresie pomenopauzal ym, w tym

pacjentek z wybranych badań klinicznych osteoporozy posłużyły do analizy farmakokinetyki

populacyjnej.

 

 

Wchłanianie:

 

 

Lazofoksyfen jest powoli wchłaniany z przewodu pokarmowego, osidopuszczenieągając maksymalne stężenie w

osoczu średnio po około 6 godzinach po podaniu. Spożycie posiłku wysokotłuszczowego nie wpływa

 

 

na

na biodostępność doustnie podawanego lazofoksyfenu. Produkt FABLYN można podawać o dowolnej

porze dnia bez względu na spożywanie posiłków lub napojów.

 

Dystrybucja:

pozwolenia

 

 

 

Pozorna objętość dystrybucji (V/F) lazofoksyfenu u kobiet w okresie pomenopauzalnym wynosi około 1350 l..

Lazofoksyfen wiążę się w dużym stop iu z białkami ludzkiego osocza (>99%). Lazofoksyfen wiąże

 

 

 

nego

 

 

ż

się zarówno z albuminami, jak i z α 1-kwaśną glikoproteiną; nie wpływa jednak na wiązanie

warfaryny ani propranololu.

wa

 

 

bez

 

Metabolizm:

 

 

 

 

 

Biotransformację oraz dyspozycję lazofoksyfenu u ludzi określono po doustnym podaniu

bezpośrednieleczniczysiarczanowanie; hydroksylacja w ugrupowaniu fenylotetraliny (z późniejszym skoniugowanym metabolizmem pośrednich katecholi na drodze metylowania i glukoronidacji);

lazofoksyfenu naczonego węglem C14. Lazofoksyfen jest intensywnie metabolizowany u ludzi.

Zidentyfikowano pięć szlaków metabolicznych lazofoksyfenu: bezpośrednia glukuronidacja;

utlenianieProduktpierścienia pirolidyny; i hydroksylacja fenylu. Oznaczono trzy metabolity w osoczu: koniugat z kwasem glukuronowym, koniugat glukuronowy hydroksylowanego metabolitu oraz metylowanych katecholi.

Powinowactwa wiązania głównych krążących metabolitów lazofoksyfenu do receptora estrogenowego typu alfa oraz receptora estrogenowego typu beta były odpowiednio co najmniej 31-krotnie i 18- krotnie mniejsze niż lazofoksyfenu, co wskazuje na niewielkie prawdopodobieństwo przyczyniania się do aktywności farmakologicznej lazofoksyfenu. Utlenianie, za pośrednictwem izoenzymów CYP2D6 i CYP3A4/5 cytochromu P450, w tym sprzęganie lazofoksyfenu są dwoma głównymi mechanizmami eliminacji lasofoksyfenu z krążenia ustrojowego. Pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) lazofoksyfenu u kobiet w okresie pomenopauzalnym wynosi około 6,6 l/godz.

Eliminacja:

Okres półtrwania lazofoksyfenu wynosi około 6 dni. Lazofoksyfen oraz jego metabolity są wydalane głównie z kałem, z niewielkim udziałem wydalania z moczem metabolitów substancji czynnej. Po podaniu doustnym u ludzi lazofoksyfenu znakowanego węglem C14 w roztworze, około 72% radioaktywnej dawki było wydalane w ciągu 24 dni (około 66% z kałem oraz 6% z moczem). Mniej niż 2% podanej dawki było wydalane z moczem w postaci niezmienionego lazofoksyfenu.

Liniowość/ nieliniowość:

Lazofoksyfen wykazuje liniową farmakokinetykę w szerokim zakresie dawek po podaniu

jednokrotnym (do 100 mg) oraz wielokrotnym (do 20 mg raz dziennie). Właściwości

 

farmakokinetyczne w stanie nasycenia lazofoksyfenu są zgodne z oczekiwaniami na podstawie

właściwości farmakokinetycznych po podaniu jednokrotnym.

obrotu

 

W stanie nasycenia okres półtrwania lazofoksyfenu u kobiet w okresie pomenopauzalnym wynosi około 6 dni, powodując niewielkie wahania stężenia w ciągu 24-godzinnego przedziału doawkowania.

Właściwości farmakokinetycznych lazofoksyfenu nie oceniano w populacji pediatrycznej. Pacjenci w podeszłym wieku:

Dzieci:dopuszczenie

Nie obserwowano klinicznie znaczących różnic pod względem parametrów farmakokinetycznych lasofoksyfenu w zakresie wieku 40 do 80 lat, na podstawie wy naików analizy właściwości farmakokinetycznych w populacji. Dostosowanie dawki produktu FABLYN u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne.

Pochodzenie etniczne:

 

W analizie farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono żadnych zauważalnych różnic pod

 

pozwolenia

względem farmakokinetyki lazofoksyfenu w różnych grupach etnicznych. Powyższa analiza objęła

2049 kobiet w okresie pomenopauzalnym,negoo następujących pochodzeniu etnicznym: 85,5% rasa biała, 8,6% Latynoski, 3,4% Azjatki oraz ż1,9% Afroamerykanki. Wyniki uzyskane w badaniu I fazy u kobiet z Japonii i kobiet rasy białej były zgodne z analizą właściwości farmakokinetycznych populacji i

wykazały brak zauważalnych różnic pod względem właściwości farmakokinetycznych lazofoksyfenu

w tych dwóch populacjach.

wa

Płeć:

bez

 

 

 

Ponieważ produkt FABLYN jest wskazany do stosowania wyłącznie u kobiet w okresie

pomenopauzalnym, nie przeprowadzono oceny wpływu płci na farmakokinetykę lazofoksyfenu.

 

leczniczy

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby:

Produkt

 

Laz f ksyfen badano w jednokrotnej dawce 0,25 mg u zdrowych ochotniczek i pacjentek z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. Stężenie osoczowe lasofoksyfenu było w przybliżeniu równe u zdrowych ochotniczek oraz pacjentek z łagodną niewydolnością wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha) oraz umiarkowanie podwyższone (38%) u pacjentek z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) w porównaniu do zdrowych ochotniczek. Powyższe różnice nie były uznawane za znaczące klinicznie. U pacjentek z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby dostosowanie dawki produktu FABLYN nie jest konieczne. Nie badano pacjentek z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek:

Ponieważ mniej niż 2% lazofoksyfenu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, nie przeprowadzono badania u pacjentów z niewydolnością nerek. W analizie farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic pod względem farmakokinetyki lazofoksyfenu pomiędzy kobietami w okresie pomenopauzalnym z szacowanym klirensem kreatyniny na poziomie 32 ml/min oraz pacjentek z prawidłowym klirensem kreatyniny. U pacjentek z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek dostosowanie dawki produktu FABLYN nie jest konieczne (patrz punkt 4.4).

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W żadnym z zestawów zastosowanych testów nie wykazano genotoksycznych właściwości

lazofoksyfenu. W dwuletnich badaniach kancerogenności na szczurach (≥1 mg/kg/dobę; 7 krotnie większa ekspozycja układowa niż u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę mierzona jako AUC)

obserwowano podwyższoną częstość występowania gruczolaka lub raka z nabłonka kanalików

nerkowych u samców oraz guzów z komórek warstwy ziarnistej jajników u samic. W podobnymobrotu2- letnim badaniu na myszach (≥2 mg/kg/dobę; mniej niż ekspozycja układowa po podaniudoawki 0,5 mg/dobę u ludzi mierzona jako AUC), obserwowano podwyższoną częstość występowania gruczolaka

i raka kory nadnerczy, guzów z komórek śródmiąższowych jąder, łagodnych oraz złośliwych guzów jajników oraz łagodnych polipów macicy. Chociaż uważa się, że wszystkie powyższe nowotwory powstają na skutek mechanizmów hormonalnych specyficznych dla gryzoni, i h znaczenie dla ludzi

nie jest obecnie znane. W 3- i 5-letnich badaniach klinicznych częstość wy tępowania raka podczas

leczenia lazofoksyfenem nie była większa niż w przypadku placebo.

Lazofoksyfen nie wykazywał działania teratogennego u szczurów wdopuszczeniedawce do 10 mg/kgokoło 53-

krotności AUC u ludzi) lub królików w dawce do 3 mg/kg (po iżej poziomu ekspozycji

 

na

ogólnoustrojowej u ludzi). Zwiększona częstość występow n perforacji odbytu, niewielkiego

pozwolenia

 

rozmiaru ogona, obrzęku i zagięć kończyn obserwowana u płodów ciężarnych szczurów przy dawce

100 mg/kg (przekracza około 400-krotnie AUC u ludzi) jest łączona ze zwiększoną śmiertelnością zarodkowo- płodową i ogólnymi zaburzeniami roz oju.W badaniach płodności przeprowadzonych na

szczurach otrzymujących lazofoksyfen niewielki wpływ na zdolność reprodukcyjną samców

występował po podaniu dawki ≥10 mg/kg/dobę (około 42-krotnie przewyższa AUC u ludzi),

 

 

 

 

 

nego

objawiając się obniżeniem wskaźnika kopulacji, miejsc zagnieżdżenia oraz spłodzonych płodów;

natomiast obniżoną płodność oraz wzrost utraty przed- i poimplantacyjnej prowadzącej do

 

 

 

 

ż

zmniejszonej wielkości potomstwa oraz wydłużonego porodu obserwowano u samic otrzymujących ≥

 

 

 

 

wa

 

0,01 mg/kg/dobę (poniżej poziomu ekspozycji ogólnoustrojowej u ludzi)W badaniu

przedurodzeniowym i pourodzeniowym u szczurów lazofoksyfen w dawce ≥ 0,01 mg/kg/dobę

 

 

 

bez

 

 

opóźniał i/lub zakłócał prz bi g porodu, powodował podwyższoną śmiertelność młodych podczas

porodu, zmieniał osiąganie etapów rozwojowych oraz hamował wzrost. Podsumowując,

 

 

leczniczy

 

 

 

oddziaływanie na reprodukcję i rozwój obserwowane u zwierząt jest zgodne z działaniem leków z

grupy SERM.

 

 

 

6.

DANE FARMACEUTYCZNE

Produkt

 

 

 

 

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Laktoza bezwodna

Celuloza mikrokrystaliczna

Kroskarmeloza sodowa

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki:

 

 

Żółcień pomarańczowa FCF (E 110)

 

 

Hypromeloza

 

 

Laktoza jednowodna

 

 

Tytanu dwutlenek (E 171)

 

 

Triacetyna

 

obrotu

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

do

 

Nie dotyczy.

 

 

 

6.3Okres ważności

4 lata

dopuszczenie

 

6.4Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. na

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

 

 

 

pozwolenia

Opakowania blistrowe zawierają po 7, 28 lub 30 tabletek; pojemniki zawierają 90 tabletek.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie..

 

 

nego

 

 

ż

 

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

 

wa

 

 

Brak szczególnych wymagań.

 

 

 

bez

 

 

 

Tabletki powlekane produktu FABLYN są dostępne w b istrach (PCW) ze spodem z aluminiowej folii lub w pojemnikach (HDPE) z polietylenowym zamknięciem z aluminiową folią od spodu chroniącym przed dostępem dzieci.

7.PODMIOTPOZWOLENIE NAODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY

 

leczniczy

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Produkt

 

Dr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH

Am Bahnhof 2

92289 Ursensollen

Niemcy

8.NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/500/001

EU/1/08/500/002

EU/1/08/500/003

EU/1/08/500/004

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

24 Luty 2009

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej ds. Produktów Leczniczych (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

 

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

do

 

 

 

 

 

 

na

 

 

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

 

 

 

 

nego

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ż

 

 

 

 

 

 

bez

wa

 

 

 

 

 

 

leczniczy

 

 

 

 

 

 

Produkt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

obrotuAgencji

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę