Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Fabrazyme (agalsidase beta) – Charakterystyka produktu leczniczego - A16AB04

Updated on site: 06-Oct-2017

Nazwa lekarstwaFabrazyme
Kod ATCA16AB04
Substancjaagalsidase beta
ProducentGenzyme Europe B.V.

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Fabrazyme 35 mg proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Fabrazyme 5 mg proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Fabrazyme 35 mg proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 35 mg agalzydazy beta. Po dodaniu 7,2 ml wody do wstrzykiwań, każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 5 mg/ml (35 mg/7 ml) agalzydazy beta. Odtworzony koncentrat należy rozcieńczyć (patrz punkt 6.6).

Fabrazyme 5 mg proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 5 mg agalzydazy beta. Po dodaniu 1,1 ml wody do wstrzykiwań, każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 5 mg/ml agalzydazy beta. Odtworzony koncentrat należy rozcieńczyć (patrz punkt 6.6).

Agalzydaza beta jest postacią ludzkiej -galaktozydazy A i wytwarzana jest metodą rekombinacji DNA z użyciem hodowli komórek jajnika chomika chińskiego (CHO). Sekwencja aminokwasów postaci rekombinowanej, jak również sekwencja nukleotydów, która ją koduje są identyczne

z naturalną postacią -galaktozydazy A.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji.

Liofilizowana bryłka lub proszek o barwie białej lub białawej.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Fabrazyme jest stosowany w długotrwałej enzymatycznej terapii zastępczej u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Fabry’ego (niedobór -galaktozydazy A).

Produkt Fabrazyme jest wskazany do stosowania u dorosłych, dzieci i młodzieży w wieku 8 lat i starszych.

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem leczniczym Fabrazyme powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorobą Fabry’ego lub innymi dziedzicznymi chorobami metabolicznymi.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Fabrazyme wynosi 1 mg/kg mc. podawana raz na dwa tygodnie w infuzji dożylnej.

W badaniach klinicznych stosowano schematy dawkowania z mniejszymi dawkami. W jednym z tych badań, przeprowadzonym u dorosłych pacjentów płci męskiej, stwierdzono, że u niektórych pacjentów po podaniu początkowej dawki 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie przez 6 miesięcy, dawka 0,3 mg/kg mc. stosowana co 2 tygodnie może podtrzymać zmniejszanie złogów GL-3 w pewnych typach komórek; długofalowe znaczenie kliniczne tych obserwacji nie zostało jednak ustalone (patrz punkt 5.1).

W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia reakcji związanych z infuzją, początkowa szybkość infuzji nie powinna być większa niż 0,25 mg/min (15 mg/godzinę). Jeżeli pacjent dobrze toleruje produkt leczniczy, szybkość podawania można stopniowo zwiększać podczas kolejnych infuzji.

Infuzje produktu leczniczego Fabrazyme w domu można rozważyć u pacjentów, którzy dobrze je tolerują. Decyzja o przeprowadzaniu infuzji w domu powinna zostać podjęta zgodnie z oceną

i zaleceniem lekarza prowadzącego. Pacjenci, u których podczas infuzji domowych występują reakcje niepożądane muszą natychmiast przerwać infuzję i skorzystać z pomocy fachowego personelu medycznego. Przeprowadzenie kolejnych infuzji może wymagać warunków klinicznych. Dawka

i szybkość infuzji w domu powinny być stałe i nie należy ich zmieniać bez nadzoru fachowego personelu medycznego.

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek nie ma konieczności zmiany dawki leku.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Fabrazyme u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, dlatego nie można obecnie zalecić schematu dawkowania u tych pacjentów.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Fabrazyme u dzieci w wieku od 0 do 7 lat. Aktualnie dostępne dane są przedstawione w punktach 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można zalecić schematu dawkowania u dzieci w wieku od 5 do 7 lat. Brak dostępnych danych dotyczących dzieci w wieku od 0 do 4 lat.

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u dzieci w wieku 8-16 lat

Sposób podawania

Instrukcja dotycząca odtwarzania i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3Przeciwwskazania

Zagrażająca życiu nadwrażliwość (reakcja anafilaktyczna) na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Immunogenność

Ponieważ agalzydaza beta (r-hαGAL) jest rekombinowanym białkiem, u pacjentów z niewielką lub z brakiem rezydualnej czynności enzymu można spodziewać się pojawienia przeciwciał IgG.

U większości pacjentów przeciwciała IgG przeciwko r-hαGAL pojawiają się najczęściej w ciągu 3 miesięcy od pierwszego podania produktu leczniczego Fabrazyme. Podczas badań klinicznych w miarę upływu czasu, u większości serododatnich pacjentów stwierdzono zarówno zmniejszenie

miana przeciwciał (na podstawie więcej niż czterokrotnego zmniejszenia miana przeciwciał pomiędzy najwyższym pomiarem a ostatnim pomiarem u 40% pacjentów), tolerancję (brak wykrywalnych przeciwciał potwierdzony przez 2 kolejne analizy radioimmunoprecypitacji u 14% pacjentów) jak

i brak zmian (35% pacjentów).

Reakcje związane z infuzją

U pacjentów z przeciwciałami przeciwko r-hαGAL istnieje większe ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją (IAR, ang. infusion associated reactions), które są określane jako reakcje niepożądane występujące w dniu podania infuzji. W przypadku takich pacjentów, podczas ponownego

podawania agalzydazy beta należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stężenie przeciwciał.

Podczas badań klinicznych u sześćdziesięciu siedmiu procent (67%) pacjentów wystąpiła przynajmniej jedna reakcja związana z infuzją (patrz punkt 4.8). Częstość występowania takich reakcji malała wraz z upływem czasu. Podczas badań klinicznych pacjenci, u których pojawiły się łagodne lub umiarkowane reakcje związane z infuzją podczas leczenia agalzydazą beta kontynuowali leczenie po zmniejszeniu szybkości podawania produktu leczniczego (~ 0,15 mg/min; 10 mg/godzinę) i (lub) stosowaniu premedykacji lekami przeciwhistaminowymi, paracetamolem, ibuprofenem i (lub) kortykosteroidami.

Nadwrażliwość

Tak, jak w przypadku innych podawanych dożylnie produktów leczniczych zawierających białko, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości typu alergicznego.

U niewielkiej liczby pacjentów wystąpiły reakcje przypominające nadwrażliwość wczesną (Typu I). Jeśli wystąpią ciężkie reakcje typu alergicznego lub typu anafilaktycznego, należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Fabrazyme i rozpocząć odpowiednie leczenie. Należy przestrzegać aktualnych standardów medycznych obowiązujących w leczeniu nagłych przypadków. W badaniu klinicznym sześciu pacjentom z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał IgE lub

z dodatnim wynikiem testu skórnego na produkt ponownie ostrożnie podawano produkt leczniczy Fabrazyme. Podczas tego badania klinicznego produkt był podawany w małej dawce i z mniejszą szybkością infuzji (1/2 dawki leczniczej z 1/25 początkowej standardowo zalecanej szybkości). Jeśli pacjent toleruje produkt leczniczy, dawkę można zwiększyć do osiągnięcia dawki leczniczej wynoszącej 1 mg/kg mc., a w miarę dalszej poprawy tolerancji szybkość podawania można stopniowo zwiększać.

Pacjenci z zaawansowaną chorobą nerek

U pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek wpływ leczenia produktem leczniczym Fabrazyme na nerki może być ograniczony.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji i badań in vitro dotyczących metabolizmu. Biorąc pod uwagę metabolizm agalzydazy beta, nie wydaje się, aby uczestniczyła ona w interakcjach

z innymi produktami leczniczymi, w których pośredniczy cytochrom P450.

Produktu Fabrazyme nie należy podawać z chlorochiną, amiodaronem, monobenzonem czy gentamycyną z powodu teoretycznego ryzyka zahamowania aktywności wewnątrzkomórkowej

-galaktozydazy A.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania agalzydazy beta u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój zarodka/płodu (patrz punkt 5.3).

Produktu leczniczego Fabrazyme nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Agalzydaza beta może przenikać do mleka ludzkiego. Ze względu na brak danych dotyczących oddziaływania agalzydazy beta na niemowlęta karmione mlekiem matki, zaleca się zaprzestanie karmienia piersią w trakcie leczenia produktem leczniczym Fabrazyme.

Płodność

Nie przeprowadzono badań oceniających potencjalny wpływ produktu leczniczego Fabrazyme na płodność.

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Fabrazyme wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

i obsługiwania maszyn w dniu jego podania, ponieważ mogą wystąpić zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, senność, zawroty głowy pochodzenia obwodowego (błędnikowego) i omdlenia (patrz punkt 4.8).

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ponieważ agalzydaza beta (r-hαGAL) jest białkiem rekombinowanym, u pacjentów z niewielką rezydualną czynnością enzymu lub jej brakiem można spodziewać się pojawienia przeciwciał IgG. U pacjentów z przeciwciałami przeciwko r-hαGAL istnieje większe ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją (IAR, ang. Infusion-associated reactions). U niewielkiej liczby pacjentów wystąpiły reakcje przypominające nadwrażliwość wczesną (Typu I) (patrz punkt 4.4).

Do bardzo częstych reakcji niepożądanych należały: dreszcze, gorączka, uczucie zimna, nudności, wymioty, ból głowy i parestezje. U sześćdziesięciu siedmiu procent (67%) pacjentów wystąpiła przynajmniej jedna reakcja związana z infuzją. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano reakcje anafilaktoidalne.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych obejmujących 168 pacjentów

(154 mężczyzn i 14 kobiet) leczonych produktem Fabrazyme podawanym w dawce 1 mg/kg mc. co dwa tygodnie w co najmniej jednej infuzji w okresie do 5 lat zostały wymienione w tabeli poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i konwencją dotyczącą częstości występowania (bardzo często > 1/10, często ≥ 1/100 do < 1/10 i niezbyt często ≥ 1/1000 do < 1/100). Wystąpienie działania niepożądanego u pojedynczego pacjenta jest określone jako niezbyt częste, z uwagi na względnie małą liczbę leczonych pacjentów. W poniższej tabeli uwzględniono również działania niepożądane zgłoszone tylko w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu,

z częstością występowania określoną jako „nieznana” (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Opisane reakcje niepożądane miały przeważnie przebieg łagodny do umiarkowanego:

Częstość działań niepożądanych związanych z leczeniem produktem leczniczym Fabrazyme

Klasyfikacja układów

Bardzo

Często

Niezbyt często

Częstość nieznana

i narządów

często

 

 

 

Zakażenia i zarażenia

---

zapalenie

zapalenie błony

---

pasożytnicze

 

nosogardzieli

śluzowej nosa

 

Zaburzenia układu

---

---

---

reakcja anafilaktoidalna

immunologicznego

 

 

 

 

Zaburzenia układu

ból głowy,

zawroty głowy,

przeczulica, drżenie

---

nerwowego

parestezje

senność,

 

 

 

 

niedoczulica,

 

 

 

 

pieczenie, letarg,

 

 

 

 

omdlenie

 

 

Zaburzenia oka

---

zwiększone

swędzenie oczu,

---

 

 

łzawienie

przekrwienie oczu

 

Zaburzenia ucha

---

szum w uszach,

obrzęk uszny, ból

---

i błędnika

 

zawroty głowy

ucha

 

Zaburzenia serca

---

tachykardia,

bradykardia

---

 

 

kołatanie serca,

zatokowa

 

 

 

bradykardia

 

 

Zaburzenia naczyniowe

---

nagłe

obwodowe uczucie

-

 

 

zaczerwienienie

zimna

 

 

 

twarzy,

 

 

 

 

nadciśnienie

 

 

 

 

tętnicze, bladość,

 

 

 

 

niedociśnienie

 

 

 

 

tętnicze, uderzenia

 

 

 

 

gorąca

 

 

Zaburzenia układu

---

duszność,

skurcz oskrzeli, ból

niedotlenienie

oddechowego, klatki

 

przekrwienie nosa,

gardła i krtani,

 

piersiowej i śródpiersia

 

ucisk w gardle,

wyciek wodnisty z

 

 

 

świszczący oddech,

nosa, szybki

 

 

 

kaszel, zaostrzenie

oddech,

 

 

 

duszności

przekrwienie

 

 

 

 

górnych dróg

 

 

 

 

oddechowych

 

Zaburzenia żołądka

nudności,

ból brzucha, ból w

dyspepsja, dysfagia

---

i jelit

wymioty

nadbrzuszu,

 

 

 

 

dyskomfort w

 

 

 

 

nadbrzuszu,

 

 

 

 

dolegliwości

 

 

 

 

żołądkowe,

 

 

 

 

niedoczulica jamy

 

 

 

 

ustnej, biegunka

 

 

Zaburzenia skóry

---

świąd, pokrzywka,

sinica

leukocytoklastyczne

i tkanki podskórnej

 

wysypka, rumień,

marmurkowata,

zapalenie naczyń

 

 

świąd uogólniony,

wysypka

 

 

 

obrzęk

rumieniowata,

 

 

 

angioneurotyczny,

wysypka ze

 

 

 

obrzęk twarzy,

świądem,

 

 

 

wysypka

odbarwienie skóry,

 

 

 

grudkowo-

dyskomfort skóry

 

 

 

plamkowa

 

 

Zaburzenia mięśniowo-

---

ból w kończynach,

ból mięśniowo-

---

szkieletowe i tkanki

 

ból mięśni, ból

szkieletowy

 

łącznej

 

pleców, skurcze

 

 

 

 

mięśni, ból stawów,

 

 

 

 

napięcie mięśni,

 

 

 

 

sztywność

 

 

 

 

mięśniowo-

 

 

 

 

szkieletowa

 

 

Zaburzenia ogólne

dreszcze,

zmęczenie, uczucie

uczucie gorąca i

---

i stany w miejscu

gorączka,

dyskomfortu w

zimna, objawy

 

podania

uczucie

klatce piersiowej,

grypopodobne, ból

 

 

chłodu

uczucie gorąca,

w miejscu infuzji,

 

 

 

obrzęk kończyn,

reakcje w miejscu

 

 

 

ból, astenia, ból w

infuzji, zakrzepica

 

 

 

klatce piersiowej,

w miejscu

 

 

 

obrzęk twarzy,

wstrzyknięcia, złe

 

 

 

hipertermia

samopoczucie,

 

 

 

 

obrzęk

 

Badania diagnostyczne

---

---

---

zmniejszone nasycenie

 

 

 

 

krwi tlenem

Dla potrzeb niniejszej tabeli ≥ 1% jest określone jako działania niepożądane występujące u 2 lub więcej pacjentów.

Terminologię działań niepożądanych określono według MedDRA.

Opis wybranych działań niepożądanych

Działania niepożądane związane z infuzją

W większości przypadków reakcje związane z infuzją występowały w postaci gorączki i dreszczy. Dodatkowo objawy obejmowały łagodne lub umiarkowane uczucie duszności, niedotlenienie (zmniejszone nasycenie krwi tlenem), ucisk w gardle, dyskomfort w klatce piersiowej, napady gorąca, świąd, pokrzywkę, obrzęk twarzy, obrzęk naczyniowo-nerwowy, nieżyt nosa, skurcz oskrzeli, przyspieszony oddech, głośny oddech, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, tachykardię, kołatanie serca, ból brzucha, nudności, wymioty, ból związany z infuzją leku, w tym ból kończyn, ból mięśni oraz ból głowy.

Reakcje związane z infuzją opanowano poprzez zmniejszenie szybkości infuzji oraz jednoczesne podawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów. Przynajmniej jedna reakcja związana z infuzją występowała u sześćdziesięciu siedmiu procent (67%) pacjentów. Częstość występowania tych reakcji malała wraz z upływem czasu. Większość tych reakcji niepożądanych związanych z podawaniem leku można przypisać tworzeniu się przeciwciał IgG i (lub) aktywacji układu dopełniacza. U niewielkiej liczby pacjentów wykryto przeciwciała IgE (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Ograniczone informacje z badań klinicznych sugerują, że profil bezpieczeństwa stosowania produktu Fabrazyme u dzieci w wieku 5-7 lat, leczonych dawką 0,5 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie jest podobny do pacjentów (w wieku ponad 7 lat) leczonych 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

W badaniach klinicznych stosowano dawki do 3 mg/kg mc.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy. Kod ATC: A16AB04

Choroba Fabry’ego

Choroba Fabry’ego jest dziedziczną, heterogenną, wieloukładową chorobą progresywną, występującą zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. Charakteryzuje się niedoborem -galaktozydazy. W wyniku

zmniejszenia lub braku aktywności -galaktozydazy następuje spichrzanie GL-3 w lizosomach wielu typów komórek, w tym w komórkach śródbłonkowych i miąższowych, ostatecznie prowadząc do zagrażającego życiu pogorszenia się stanu klinicznego wskutek powikłań nerkowych, sercowych

i mózgowo-naczyniowych.

Mechanizm działania

Uzasadnieniem do stosowania enzymatycznej terapii zastępczej jest przywrócenie aktywności enzymatycznej do poziomu wystarczającego do usunięcia nagromadzonego podłoża w tkankach narządów, w ten sposób zapobiegając, stabilizując lub odwracając postępujące pogarszanie się czynności tych narządów przed wystąpieniem nieodwracalnych zmian.

Po podaniu dożylnym agalzydaza beta jest szybko usuwana z układu krążenia i wychwytywana przez lizosomy komórek śródbłonka naczyń oraz komórek miąższowych, najprawdopodobniej z udziałem receptorów mannozo-6-fosforanowych, mannozowych i receptorów asialoglikoproteinowych.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Fabrazyme oceniono w dwóch badaniach z udziałem dzieci, w jednym badaniu określającym dawkę, w dwóch badaniach kontrolowanych placebo prowadzonych metodą podwójnego zaślepienia wyniku oraz w jednym, otwartym badaniu będącym kontynuacją wcześniej prowadzonego badania z udziałem zarówno mężczyzn, jak i kobiet.

W badaniu określającym dawkę dokonano oceny działania dawek 0,3 mg/kg mc., 1 mg/kg mc.

i 3 mg/kg mc. co dwa tygodnie oraz 1 mg/kg mc. i 3 mg/kg mc. co dwa dni. Przy wszystkich dawkach zaobserwowano zmniejszenie GL-3 w nerkach, sercu, skórze i osoczu. Złogi GL-3 w osoczu ulegały zmniejszeniu w zależności od dawki, ale zmniejszenie to było mniej wyraźne podczas podawania dawki 0,3 mg/kg mc. Reakcje związane z infuzją również były zależne od dawki.

W pierwszym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, produkt leczniczy Fabrazyme okazał się skuteczny w usuwaniu GL-3 ze śródbłonka naczyń nerek po 20 tygodniach leczenia. Usunięcie GL-3 stwierdzono u 69% (20/29) pacjentów leczonych produktem leczniczym Fabrazyme, czego nie stwierdzono u żadnego pacjenta, któremu podawano placebo (p < 0,001). Wynik ten został następnie potwierdzony statystycznie istotnym zmniejszeniem złogów GL-3 w nerkach, sercu i skórze ocenianych wspólnie oraz w poszczególnych narządach u pacjentów otrzymujących agalzydazę beta, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (p < 0,001). Ponadto w otwartym badaniu będącym kontynuacją wcześniej prowadzonego badania, po leczeniu agalzydazą beta wykazano utrzymujące się zmniejszenie ilości złogów GL-3 w śródbłonku naczyniowym nerek. Taki wynik uzyskano u 47 z 49 pacjentów (96%), których stan można było ocenić w 6. miesiącu badania oraz

u 8 z 8 pacjentów (100%), których stan można było ocenić na koniec badania (łącznie nie dłużej niż do 5 lat leczenia). Zmniejszenie ilości złogów GL-3 uzyskano również w kilku innych rodzajach komórek nerek. W wyniku zastosowanego leczenia stężenia GL-3 w osoczu szybko osiągnęły wartości prawidłowe, które utrzymywały się przez 5 lat.

U większości pacjentów czynność nerek mierzona wielkością filtracji kłębuszkowej i stężeniem kreatyniny w surowicy oraz białkomoczem pozostała stabilna. Jednak u niektórych pacjentów

z zaawansowaną chorobą nerek, wpływ leczenia produktem leczniczym Fabrazyme na czynność nerek był ograniczony.

Pomimo, że nie prowadzono specjalnych badań w celu oceny wpływu produktu na podmiotowe i przedmiotowe objawy neurologiczne, wyniki zastosowania enzymatycznej terapii zastępczej wskazują na możliwość uzyskania u pacjentów zmniejszenia bólu i poprawę jakości życia.

Przeprowadzono inne badanie kliniczne kontrolowane placebo metodą podwójnego zaślepienia wyniku z udziałem 82 pacjentów, które miało na celu ustalenie, czy produkt leczniczy Fabrazyme zmniejsza częstość występowania chorób nerek, serca i naczyń mózgowych lub zgonu. Wskaźnik zdarzeń klinicznych był znacznie niższy u pacjentów leczonych produktem leczniczym Fabrazyme w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo [zmniejszenie ryzyka = 53%, populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat (p = 0,0577); zmniejszenie ryzyka = 61% dla populacji według protokołu (p = 0,0341]. Podobny wynik uzyskano dla zdarzeń związanych

z nerkami, sercem i naczyniami mózgu.

Wyniki tych badań wskazują, że u pacjentów we wczesnym i zaawansowanym stadium choroby Fabry’ego leczenie produktem leczniczym Fabrazyme w dawce 1 mg/kg mc. co drugi tydzień zapewnia korzyści kliniczne w zakresie kluczowych wyników klinicznych. Z uwagi na to, że choroba ta postępuje powoli, jej wczesne wykrycie i leczenie może mieć kluczowe znaczenie dla osiągnięcia najlepszych wyników leczenia.

Do dodatkowego badania mającego na celu obserwację zmniejszenia złogów GL-3 w tkankach nerek i skóry przy alternatywnym schemacie dawkowania włączono 21 pacjentów płci męskiej.

U większości pacjentów po leczeniu dawką 1 mg/kg mc. co dwa tygodnie przez 24 tygodnie, stosowanie dawki 0,3 mg/kg mc. co 2 tygodnie przez 18 miesięcy pozwalało utrzymać zmniejszenie złogów komórkowej GL-3 w komórkach śródbłonka naczyniowego nerek i innych komórkach nerek i skóry (śródbłonek naczyniowy powierzchniowej warstwy skóry). Jednak przy mniejszej dawce pewien wpływ na zmniejszanie złogów GL-3 u niektórych pacjentów mogą mieć przeciwciała IgG. Z uwagi na ograniczenia wynikające z założeń badania (niewielka liczba pacjentów), nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących schematu dawkowania podtrzymującego. Obserwacje te sugerują jednak, że po początkowej dawce odciążającej 1 mg/kg mc., dawka

0,3 mg/kg mc. stosowana co 2 tygodnie może u niektórych pacjentów być wystarczająca do utrzymania zmniejszania złogów GL-3.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu wyniki uzyskano z badań pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie od dawki 1 mg/kg stosowanej co 2 tygodnie i otrzymywali stopniowo zmniejszaną dawkę przez dłuższy czas. U niektórych z tych pacjentów obserwowano zwiększenie częstości występowania następujących objawów: ból, parestezje i biegunka; ponadto obserwowano zaburzenia serca, ośrodkowego układu nerwowego i nerek. Te objawy są typowe w przebiegu choroby Fabry’ego.

Dzieci i młodzież

W jednym otwartym badaniu u dzieci, szesnastu pacjentów z chorobą Fabry’ego (w wieku 8-16 lat; 14 płci męskiej, 2 płci żeńskiej) leczono przez jeden rok dawką 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Zmniejszenie złogów GL-3 w śródbłonku naczyniowym powierzchownej warstwy skóry uzyskano u wszystkich pacjentów, u których były one obecne w pomiarze wyjściowym. U dwóch pacjentek występowały niewielkie złogi GL-3 (lub ich nie było) w śródbłonku naczyniowym powierzchownej warstwy skóry, co spowodowało, że wniosek ten odnosi się wyłącznie do pacjentów płci męskiej.

W dodatkowym, 5-letnim, otwartym badaniu u dzieci, 31 pacjentów płci męskiej, w wieku od 5 do 18 lat, podzielono losowo, przed wystąpieniem objawów klinicznych dotyczących głównych narządów, i leczono dwoma schematami dawkowania z mniejszymi dawkami agalzydazy beta, 0,5 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie. Wyniki w obu grupach badanych były

podobne. Podczas leczenia, u 19/27 pacjentów, którzy ukończyli badanie bez zwiększania dawki, złogi

GL-3 w śródbłonku naczyniowym powierzchniowej warstwy skóry zostały zredukowane do zera lub utrzymane na poziomie zera we wszystkich punktach czasowych po rozpoczęciu leczenia. Obie biopsje nerek, pobrane na początku jak i po 5 latach, zostały wykonane w podgrupie 6 pacjentów:

u wszystkich, złogi GL-3 w śródbłonku naczyniowym nerek zredukowano do zera, natomiast wysoce zmienne efekty zaobserwowano w przypadku złogów GL-3 w podocytach, z ich zmniejszeniem

u 3 pacjentów. Dziesięciu (10) pacjentów, zgodnie z protokołem spełniło kryteria zwiększenia dawki, dwóm (2) zwiększono dawkę do zalecanej dawki 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie.

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Po dożylnym podaniu agalzydazy beta dorosłym pacjentom w dawkach 0,3 mg/kg mc., 1 mg/kg mc. i 3 mg/kg mc. wartości AUC wzrastały bardziej niż proporcjonalnie do dawki z powodu zmniejszonego klirensu, co wskazuje na jego wysycenie. Okres półtrwania w fazie eliminacji nie zależał od dawki i zawierał się w przedziale od 45 do 100 minut.

Po podaniu w infuzji agalzydazy beta dorosłym pacjentom przez w przybliżeniu 300 minut w dawce 1 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie, średnie stężenie Cmax w osoczu wynosiło od 2000 ng/ml do

3500 ng/ml, a wartość AUCinf od 370 g min/ml do 780 g min/ml. Wartość Vss wynosiła od 8,3 l do 40,8 l, klirens osoczowy od 119 ml/min do 345 ml/min, a średni okres półtrwania w fazie eliminacji od 80 do 120 minut.

Agalzydaza beta jest białkiem i dlatego przypuszcza się, że jest metabolizowana na drodze hydrolizy wiązań peptydowych. Tak, więc nie wydaje się, aby upośledzona czynność wątroby wpływała na farmakokinetykę agalzydazy beta w sposób istotny klinicznie. Uważa się, że eliminacja agalzydazy beta przez nerki jest mniej znaczącą drogą jej usuwania.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę produktu Fabrazyme oceniano również w dwóch badaniach z udziałem dzieci. W jednym z tych badań, 15 dzieci, z dostępnymi danymi farmakokinetycznymi, w wieku od 8,5 do 16 lat, o masie ciała od 27,1 do 64,9 kg, leczono dawką 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie. W tej populacji

masa ciała nie miała wpływu na klirens (Cl) agalzydazy beta. Początkowy klirens wynosił 77 ml/min przy objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynoszącej 2,6 l; okres półtrwania wynosił 55 min. Po serokonwersji IgG nastąpiło zmniejszenie klirensu do 35 ml/min, zwiększenie Vss do 5,4 l

i okresu półtrwania do 240 min. W powiązaniu ze zmianami serokonwersji wystąpiło dwu-, trzykrotne zwiększenie ekspozycji na podstawie AUC i Cmax. Po zwiększeniu ekspozycji po serokonwersji nie wystąpiły nieoczekiwane problemy dotyczące bezpieczeństwa stosowania.

W innym badaniu, 30 dzieci, z dostępnymi danymi farmakokinetycznymi, w wieku od 5 do 18 lat leczono dwoma schematami z mniejszymi dawkami, 0,5 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie, średnia wartość Cl wyniosła odpowiednio 4,6 i 2,3 ml/min/kg mc., średnia wartość Vss wyniosła odpowiednio 0,27 i 0,22 l/kg, a średnia wartość okresu półtrwania w fazie eliminacji wyniosła odpowiednio 88 i 107 minut. Po serokonwersji IgG nie stwierdzono wyraźnej zmiany wartości Cl (odpowiednio: +24% i +6%), podczas gdy wartość Vss była 1,8 i 2,2-krotnie większa, przy niewielkim spadku końcowej wartości Cmax (odpowiednio: do -34% i -11%) oraz braku zmiany wartości AUC (odpowiednio: -19% i -6%).

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednorazowym lub wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozwój zarodka/płodu nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań dotyczących innych stadiów rozwoju. Nie podejrzewa się genotoksycznego ani rakotwórczego działania produktu.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol

Sodu diwodorofosforan jednowodny

Sodu wodorofosforan siedmiowodny

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Ponieważ nie przeprowadzono badań dotyczących zgodności, nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi w tej samej infuzji.

6.3Okres ważności

3 lata.

Odtworzone i rozcieńczone roztwory

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Odtworzony roztwór nie może być przechowywany i należy go natychmiast rozcieńczyć;

tylko rozcieńczony roztwór może być przechowywany do 24 godzin w temperaturze 2 C-8 C.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2 C–8 C).

Warunki przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Fabrazyme 35 mg proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Produkt leczniczy Fabrazyme 35 mg jest dostępny w 20 ml fiolkach z przezroczystego szkła typu I. Fiolka zamknięta jest silikonowym korkiem butylowym, aluminiowym kołnierzem zabezpieczającym oraz plastikową zrywalną nakrywką.

Wielkości opakowań: 1, 5 i 10 fiolek w kartoniku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Fabrazyme 5 mg proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Produkt leczniczy Fabrazyme 5 mg jest dostępny w 5 ml fiolkach z przezroczystego szkła typu I. Fiolka zamknięta jest silikonowym korkiem butylowym, aluminiowym kołnierzem zabezpieczającym oraz plastikową zrywalną nakrywką.

Wielkości opakowań: 1, 5 i 10 fiolek w kartoniku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji musi być odtworzony w wodzie do wstrzykiwań, a następnie rozcieńczony 0,9% roztworem chlorku sodu do podawania dożylnego i podany w infuzji dożylnej. Wykonywać w warunkach aseptycznych.

Na podstawie masy ciała pacjenta należy określić liczbę fiolek potrzebnych do odtworzenia produktu a następnie wyjąć je z lodówki, aby osiągnęły temperaturę pokojową (około 30 minut). Każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme przeznaczona jest do jednorazowego użytku.

Odtwarzanie

Fabrazyme 35 mg proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji

Do każdej fiolki produktu leczniczego Fabrazyme 35 mg należy dodać 7,2 ml wody do wstrzykiwań. Należy unikać gwałtownego wstrzykiwania wody do fiolki z proszkiem oraz spienienia roztworu. W tym celu do fiolki należy dodawać pojedynczymi kroplami wodę do wstrzykiwań a nie bezpośrednio na liofilizowany proszek. Delikatnie okręcać i przechylać każdą fiolkę. Nie odwracać, nie wirować ani nie wstrząsać fiolki.

Fabrazyme 5 mg proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji

Do każdej fiolki produktu leczniczego Fabrazyme 5 mg należy dodać 1,1 ml wody do wstrzykiwań. Należy unikać gwałtownego wstrzykiwania wody do fiolki z proszkiem oraz spienienia roztworu. W tym celu do fiolki należy dodawać pojedynczymi kroplami wodę do wstrzykiwań, a nie bezpośrednio na liofilizowany proszek. Delikatnie okręcać i przechylać każdą fiolkę. Nie odwracać, nie wirować ani nie wstrząsać fiolki.

Odtworzony roztwór zawiera 5 mg agalzydazy beta w 1 ml i jest przezroczystym, bezbarwnym roztworem o pH około 7,0. Przed rozcieńczaniem odtworzonego roztworu, należy sprawdzić w każdej fiolce, czy nie zawiera on jakichkolwiek cząstek stałych lub czy nie zmienił barwy. Nie używać roztworu, jeśli zauważy się obecność cząstek stałych w roztworze lub zmianę zabarwienia roztworu.

Po odtworzeniu zaleca się natychmiastowe rozcieńczenie roztworu w celu zminimalizowania tworzenia się cząstek stałych w miarę upływu czasu.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Rozcieńczanie

Fabrazyme 35 mg proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Przed dodaniem odtworzonego produktu Fabrazyme w objętości koniecznej do uzyskania dawki dla pacjenta, zaleca się usunięcie równoważnej objętości 0,9% roztworu chlorku sodu do podawania dożylnego z worka do infuzji.

Usunąć powietrze z worka do infuzji, aby zminimalizować powierzchnię oddziaływania powietrza i płynu.

Z każdej fiolki powoli pobrać 7 ml (równowartość 35 mg) odtworzonego roztworu do uzyskania całkowitej objętości koniecznej do otrzymania dawki dla pacjenta. Nie używać igieł z filtrem i unikać tworzenia się piany.

Następnie powoli wstrzyknąć odtworzony roztwór bezpośrednio do 0,9% roztworu chlorku sodu do podawania dożylnego (nie do ewentualnej przestrzeni powietrznej), do uzyskania końcowego stężenia w zakresie od 0,05 mg/ml do 0,7 mg/ml. Określić łączną objętość 0,9% roztworu chlorku sodu do infuzji (od 50 do 500 ml) na podstawie indywidualnej dawki. W przypadku dawek mniejszych niż 35 mg należy stosować minimum 50 ml, w przypadku dawek od 35 mg do 70 mg należy stosować minimum 100 ml, w przypadku dawek od 70 mg do 100 mg stosować minimum 250 ml, a w przypadku dawek przekraczających 100 mg stosować tylko 500 ml. Delikatnie odwrócić lub masować worek do infuzji, aby wymieszać rozcieńczony roztwór. Nie wstrząsać ani nie poruszać nadmiernie workiem do infuzji.

Fabrazyme 5 mg proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji

Przed dodaniem odtworzonego produktu Fabrazyme w objętości koniecznej do uzyskania dawki dla pacjenta, zaleca się usunięcie równoważnej objętości 0,9% roztworu chlorku sodu do podawania dożylnego z worka do infuzji.

Usunąć powietrze z worka do infuzji, aby zminimalizować powierzchnię oddziaływania powietrza i płynu.

Z każdej fiolki powoli pobrać 1 ml (równowartość 5 mg) odtworzonego roztworu do uzyskania całkowitej objętości koniecznej do otrzymania dawki dla pacjenta. Nie używać igieł z filtrem i unikać tworzenia się piany.

Następnie powoli wstrzyknąć odtworzony roztwór bezpośrednio do 0,9% roztworu chlorku sodu do podawania dożylnego (nie do ewentualnej przestrzeni powietrznej), do uzyskania końcowego stężenia w zakresie od 0,05 mg/ml do 0,7 mg/ml. Określić łączną objętość 0,9% roztworu chlorku sodu do infuzji (od 50 do 500 ml) na podstawie indywidualnej dawki. W przypadku dawek mniejszych

niż 35 mg należy stosować minimum 50 ml, w przypadku dawek od 35 mg do 70 mg należy stosować minimum 100 ml, w przypadku dawek od 70 mg do 100 mg stosować minimum 250 ml, a w przypadku dawek przekraczających 100 mg stosować tylko 500 ml. Delikatnie odwrócić lub masować worek do infuzji, aby wymieszać rozcieńczony roztwór. Nie wstrząsać ani nie poruszać nadmiernie workiem do infuzji.

Podawanie

Aby usunąć wszystkie cząsteczki białkowe, które mogłyby spowodować utratę aktywności agalzydazy beta zaleca się podawanie rozcieńczonego roztworu przez wbudowany filtr 0,2 µm o małej zdolności wiązania białek. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji nadwrażliwości początkowa szybkość infuzji nie może przekraczać 0,25 mg/min (15 mg/godz.). Po ustaleniu tolerancji pacjenta na produkt leczniczy, szybkość podawania można stopniowo zwiększać podczas kolejnych infuzji.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Holandia

8.NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/01/188/001 Fabrazyme 35 mg, 1 fiolka z proszkiem do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji

EU/1/01/188/002 Fabrazyme 35 mg, 5 fiolek z proszkiem do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji

EU/1/01/188/003 Fabrazyme 35 mg, 10 fiolek z proszkiem do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji

EU/1/01/188/004 Fabrazyme 5 mg, 1 fiolka z proszkiem do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji

EU/1/01/188/005 Fabrazyme 5 mg, 5 fiolek z proszkiem do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji

EU/1/01/188/006 Fabrazyme 5 mg, 10 fiolek z proszkiem do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 3 sierpnia 2001 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 3 sierpnia 2006

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę