Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Galafold (migalastat hydrochloride) – Charakterystyka produktu leczniczego - Amicus Therapeu

Updated on site: 07-Oct-2017

Nazwa lekarstwaGalafold
Kod ATCAmicus Therapeu
Substancjamigalastat hydrochloride
ProducentAuthorised

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane — patrz punkt 4.8.

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Galafold 123 mg kapsułki twarde

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka zawiera migalastatu chlorowodorek, odpowiadający 123 mg migalastatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka twarda.

Kapsułka twarda rozmiar 2 (6,4x18,0 mm) z nieprzezroczystym niebieskim wieczkiem i nieprzezroczystym białym korpusem z czarnym nadrukiem „A1001”, zawierająca proszek barwy białej do bladobrązowej.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Galafold jest wskazany do długotrwałego leczenia osób dorosłych i młodzieży w wieku 16 lat i powyżej z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Fabry`ego (niedobór α-galaktozydazy A) z wrażliwą mutacją (patrz tabele w punkcie 5.1).

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Galafold powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza specjalistę posiadającego doświadczenie w zakresie diagnostyki i leczenia choroby Fabry`ego. Galafold nie jest przeznaczony do jednoczesnego stosowania z enzymatyczną terapią zastępczą (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Zalecany schemat dawkowania u dorosłych i młodzieży w wieku 16 lati powyżej wynosi 123 mg migalastatu (1 kapsułka) co drugi dzień o tej samej porze dnia.

Pominięcie dawki

Produktu Galafold nie należy przyjmować w ciągu 2 kolejnych dni. W przypadku całkowitego pominięcia dawki w ciągu dnia należy wznowić przyjmowanie produktu Galafold w dniu i porze przyjęcia kolejnej dawki.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Galafold u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 15 lat. Dane nie są dostępne.

Populacje szczególne

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagana modyfikacja dawki zależnie od wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenie czynności nerek

Nie zaleca się stosowania produktu Galafold u pacjentów z chorobą Fabry`ego, u których szacowana wartość GFR wynosi poniżej 30 ml/min/1,73 m2 (patrz punkt 5.2).

Zaburzenie czynności wątroby

Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu Galafold u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Do podawania doustnego. Ekspozycja na produkt Galafold ulega zmniejszeniu o 40%, gdy jest on podawany z pokarmem. W związku z tym nie należy go przyjmować w ciągu 2 godzin przed lub po posiłku. Dla zapewnienia optymalnych korzyści dla pacjenta Galafold należy przyjmować co drugi dzień o tej samej porze dnia.

Kapsułki należy połykać w całości. Kapsułek nie należy kroić, rozgniatać ani rozgryzać.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zalecane jest okresowe monitorowanie czynności nerek, parametrów echokardiograficznych i markerów biochemicznych (co 6 miesięcy) u pacjentów, u których wdrożono leczenie produktem Galafold lub zmieniono leczenie na produkt Galafold. W przypadku znaczącego pogorszenia klinicznego należy rozważyć dodatkową ocenę kliniczną lub przerwanie leczenia produktem Galafold.

Galafold nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z niewrażliwymi mutacjami (patrz punkt 5.1).

U pacjentów leczonych produktem Galafold nie obserwowano zmniejszenia białkomoczu.

Galafold nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, które zdefiniowano jako szacowaną wartość GFR poniżej 30 ml/min/1,73m2 (patrz punkt 5.2).

Ograniczone dane wskazują, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki produktu Galafold i standardowej enzymatycznej terapii zastępczej w postaci wlewu powoduje zwiększenie ekspozycji na agalzydazę wynoszące do 5 razy. Badanie wykazało również, że agalzydaza nie ma wpływu na farmakokinetykę migalastatu. Galafold nie jest przeznaczony do jednoczesnego stosowania z enzymatyczną terapią zastępczą.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Na podstawie danych in vitro migalastat nie jest induktorem CYP1A2, 2B6 i 3A4. Ponadto migalastat nie jest inhibitorem ani substratem CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4/5. Migalastat nie jest substratem dla MDR1 ani BCRP, ani nie jest inhibitorem ludzkich transporterów pompy lekowej BCRP, MDR1 i BSEP. Ponadto migalastat nie jest substratem dla MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 ani OCT2, ani nie jest inhibitorem ludzkich transporterów wychwytu OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 i MATE2-K.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Nie zaleca się stosowania produktu Galafold u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania produktu Galafold u kobiet w okresie ciąży są ograniczone. U królików obserwowano toksyczność rozwojową jedynie w dawkach toksycznych dla matki (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu Galafold w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy Galafold jest wydzielany z mlekiem ludzkim. Wykazano jednak, obecność migalastatu w mleku szczurów w trakcie laktacji. W związku z tym nie można wykluczyć ryzyka ekspozycji na migalastat u karmionego piersią niemowlęcia. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie lekiem Galafold, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Nie badano wpływu produktu Galafold na płodność u ludzi. Przemijająca i całkowicie odwracalna niepłodność u samców szczurów była związana z leczeniem migalastatem we wszystkich ocenianych dawkach. Pełną odwracalność obserwowano po 4 tygodniach od odstawienia leczenia. Podobne obserwacje odnotowano w badaniach przedklinicznych po leczeniu innymi iminocukrami (patrz punkt 5.3). Migalastat nie wpływał na płodność u samic szczurów.

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Galafold nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszą reakcją niepożądaną był ból głowy, który występował u około 10% pacjentów otrzymujących Galafold.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstotliwość zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana

(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstotliwości reakcje niepożądane przedstawiono w kolejności malejącej w każdej klasie układów i narządów.

Tabela 1: Reakcje niepożądane na Galafold w badaniach klinicznych

Klasyfikacja układów i

Bardzo często

Często

narządów

 

 

Zaburzenia psychiczne

 

depresja

 

 

 

Zaburzenia układu nerwowego

ból głowy

parestezja

 

 

zawroty głowy

 

 

niedoczulica

 

 

 

Zaburzenia ucha i błędnika

 

zawroty głowy pochodzenia

 

 

błędnikowego

 

 

 

Zaburzenia serca

 

kołatanie serca

 

 

 

Zaburzenia układu

 

duszność

oddechowego, klatki piersiowej

 

krwawienia z nosa

i śródpiersia

 

 

 

 

 

Zaburzenia żołądka i jelit

 

biegunka

 

 

nudności

 

 

bóle brzucha

 

 

zaparcia

 

 

suchość w ustach

 

 

parcie na stolec

 

 

niestrawność

Zaburzenia skóry i tkanki

 

wysypka

podskórnej

 

świąd

 

 

 

Zaburzenia mięśniowo-

 

skurcze mięśni

szkieletowe i tkanki łącznej

 

bóle mięśniowe

 

 

kręcz szyi

 

 

ból kończyny

 

 

 

Zaburzenia nerek i dróg

 

białkomocz

moczowych

 

 

 

 

 

Zaburzenia ogólne i stany w

 

zmęczenie

miejscu podania

 

ból

 

 

 

Badania diagnostyczne

 

wzrost stężenia fosfokinazy

 

 

kreatynowej we krwi

 

 

zwiększenie masy ciała

 

 

 

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

W razie przedawkowania zalecane jest postepowanie ogólne. Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi zgłaszanymi przy dawkach produktu Galafold wynoszących do 1250 mg i 2000 mg były odpowiednio ból głowy i zawroty głowy.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: {Jeszcze nieprzydzielona}, kod ATC: {Jeszcze nieprzydzielony}

Choroba Fabry`ego jest postępującą chorobą spichrzeniową związaną z chromosomem X,występującą u mężczyzn i kobiet. Mutacje w genie GLA powodujące chorobę Fabry`ego skutkują niedoborem enzymu lizosomalnego α-galaktozydazy A (α-Gal A), który jest wymagany do metabolizmu substratu glikosfingolipidów (np. GL-3, lizo-Gb3). Zmniejszona aktywność α-Gal A jest zatem związana ze stopniową akumulacją substratu w podatnych narządach i tkankach, co prowadzi do zachorowalności i śmiertelności związanej z chorobą Fabry`ego.

Mechanizm działania

Niektóre mutacje GLA mogą skutkować produkcją nieprawidłowo pofałdowanych i niestabilnych zmutowanych postaci α-Gal A. Migalastat jest farmakologicznym białkiem opiekuńczym, którego konstrukcja umożliwia selektywne i odwracalne wiązanie z wysokim powinowactwem z miejscami aktywnymi niektórych zmutowanych form α-Gal A, których genotypy określa się jako mutacje wrażliwe. Wiązanie migalastatu powoduje stabilizację tych zmutowanych form α-Gal A w ergastoplazmie i przyspiesza ich odpowiednie kierowanie do lizosomów. Po ich przejściu do lizosomów, dysocjacja migalastatu przywraca aktywność α-Gal A, prowadząc do katabolizmu GL-3 i powiązanych substratów.

Mutacje GLA wrażliwe i niewrażliwe na leczenie produktem Galafold wymieniono poniżej odpowiednio w tabeli 2 i tabeli 3. Mutacje GLA są także dostępne dla personelu medycznego na stronie www.galafoldamenabilitytable.com.

Wymienione zmiany nukleotydów reprezentują potencjalne zmiany sekwencji DNA, które powodują mutację aminokwasów. Mutacja aminokwasów (zmiana sekwencji białka) jest najbardziej istotna podczas ustalania wrażliwości na leczenie. W przypadku występowania podwójnej mutacji na tym samym chromosomie (u mężczyzn i kobiet), pacjent jest wrażliwy na leczenie, jeżeli pod wójna mutacja występuje w jednym wpisie w tabeli 2 (np. D55V/Q57L). W przypadku występowania podwójnej mutacji na różnych chromosomach (wyłącznie u kobiet), pacjent jest wrażliwy na leczenie, jeżeli jedna z poszczególnych mutacji jest zawarta w tabeli 2.

Tabela 2: Tabela wrażliwości na Galafold (migalastat)

Zmiana nukleotydu

Zmiana nukleotydu

Zmiana sekwencji białkowej

 

 

 

c.7C>G

c.C7G

L3V

c.8T>C

c.T8C

L3P

c.[11G>T; 620A>C]

c.G11T/A620C

R4M/Y207S

c.37G>A

c.G37A

A13T

c.37G>C

c.G37C

A13P

c.43G>A

c.G43A

A15T

c.44C>G

c.C44G

A15G

c.53T>G

c.T53G

F18C

c.58G>C

c.G58C

A20P

c.59C>A

c.C59A

A20D

c.70T>C lub c.70T>A

c.T70C lub c.T70A

W24R

c.70T>G

c.T70G

W24G

c.72G>C lub c.72G>T

c.G72C lub c.G72T

W24C

c.95T>C

c.T95C

L32P

c.97G>T

c.G97T

D33Y

c.98A>G

c.A98G

D33G

c.100A>G

c.A100G

N34D

c.101A>C

c.A101C

N34T

c.101A>G

c.A101G

N34S

c.102T>G lub c.102T>A

c.T102G lub c.T102A

N34K

c.103G>C lub c.103G>A

c.G103C lub c.G103A

G35R

c.104G>A

c.G104A

G35E

c.104G>T

c.G104T

G35V

c.107T>C

c.T107C

L36S

c.107T>G

c.T107G

L36W

c.108G>C lub c.108G>T

c.G108C lub c.G108T

L36F

c.109G>A

c.G109A

A37T

Tabela 2: Tabela wrażliwości na Galafold (migalastat)

Zmiana nukleotydu

Zmiana nukleotydu

Zmiana sekwencji białkowej

 

 

 

c.110C>T

c.C110T

A37V

c.122C>T

c.C122T

T41I

c.124A>C lub c.124A>T

c.A124C lub c.A124T

M42L

c.124A>G

c.A124G

M42V

c.125T>A

c.T125A

M42K

c.125T>C

c.T125C

M42T

c.125T>G

c.T125G

M42R

c.126G>A lub c.126G>C lub

c.G126A lub c.G126C lub

M42I

c.126G>T

c.G126T

 

c.137A>C

c.A137C

H46P

c.142G>C

c.G142C

E48Q

c.152T>A

c.T152A

M51K

c.153G>A lub c.153G>T lub

c.G153A lub c.G153T lub

M51I

c.153G>C

c.G153C

 

c.157A>G

c.A157G

N53D

c.[157A>C; 158A>T]

c.A157C/A158T

N53L

c.160C>T

c.C160T

L54F

c.161T>C

c.T161C

L54P

c.164A>T

c.A164T

D55V

c.164A>G

c.A164G

D55G

c.[164A>T; 170A>T]

c.A164T/A170T

D55V/Q57L

c.167G>T

c.G167T

C56F

c.167G>A

c.G167A

C56Y

c.170A>T

c.A170T

Q57L

c.175G>A

c.G175A

E59K

c.178C>A

c.C178A

P60T

c.178C>T

c.C178T

P60S

c.179C>T

c.C179T

P60L

c.196G>A

c.G196A

E66K

c.197A>G

c.A197G

E66G

c.207C>A lub c.207C>G

c.C207A lub c.C207G

F69L

c.214A>G

c.A214G

M72V

c.216G>A lub c.216G>T lub

c.G216A lub c.G216T lub

M72I

c.216G>C

c.G216C

 

c.218C>T

c.C218T

A73V

c.227T>C

c.T227C

M76T

c.239G>A

c.G239A

G80D

c.247G>A

c.G247A

D83N

c.253G>A

c.G253A

G85S

c.254G>A

c.G254A

G85D

c.[253G>A; 254G>A]

c.G253A/G254A

G85N

c.[253G>A; 254G>T;

c. G253A/G254T/T255G

G85M

255T>G]

 

 

c.261G>C lub c.261G>T

c.G261C lub c.G261T

E87D

c.265C>T

c.C265T

L89F

c.272T>C

c.T272C

I91T

c.288G>A lub c.288G>T lub

c.G288A lub c.G288T lub

M96I

c.288G>C

c.G288C

 

c.289G>C

c.G289C

A97P

c.290C>T

c.C290T

A97V

Tabela 2: Tabela wrażliwości na Galafold (migalastat)

Zmiana nukleotydu

Zmiana nukleotydu

Zmiana sekwencji białkowej

 

 

 

c.305C>T

c.C305T

S102L

c.311G>T

c.G311T

G104V

c.316C>T

c.C316T

L106F

c.322G>A

c.G322A

A108T

c.326A>G

c.A326G

D109G

c.334C>G

c.C334G

R112G

c.335G>A

c.G335A

R112H

c.337T>A

c.T337A

F113I

c.337T>C lub c.339T>A lub

c.T337C lub c.T339A lub

F113L

c.339T>G

c.T339G

 

c.352C>T

c.C352T

R118C

c.361G>A

c.G361A

A121T

c.368A>G

c.A368G

Y123C

c.373C>T

c.C373T

H125Y

c.374A>T

c.A374T

H125L

c.376A>G

c.A376G

S126G

c.383G>A

c.G383A

G128E

c.399T>G

c.T399G

I133M

c.404C>T

c.C404T

A135V

c.408T>A lub c.408T>G

c.T408A lub c.T408G

D136E

c.416A>G

c.A416G

N139S

c.419A>C

c.A419C

K140T

c.427G>A

c.G427A

A143T

c.431G>A

c.G431A

G144D

c.431G>T

c.G431T

G144V

c.434T>C

c.T434C

F145S

c.436C>T

c.C436T

P146S

c.437C>G

c.C437G

P146R

c.454T>C

c.T454C

Y152H

c.455A>G

c.A455G

Y152C

c.466G>A

c.G466A

A156T

c.467C>T

c.C467T

A156V

c.471G>C lub c.471G>T

c.G471C lub c.G471T

Q157H

c.484T>G

c.T484G

W162G

c.493G>C

c.G493C

D165H

c.494A>G

c.A494G

D165G

c.[496C>G; 497T>G]

c.C496G/T497G

L166G

c.496C>G

c.C496G

L166V

c.496_497delinsTC

c.496_497delinsTC

L166S

c.499C>G

c.C499G

L167V

c.506T>C

c.T506C

F169S

c.511G>A

c.G511A

G171S

c.520T>C

c.T520C

C174R

c.520T>G

c.T520G

C174G

c.525C>G lub c.525C>A

c.C525G lub c.C525A

D175E

c.539T>G

c.T539G

L180W

c.540G>C

c.G540C

L180F

c.548G>C

c.G548C

G183A

c.548G>A

c.G548A

G183D

c.550T>A

c.T550A

Y184N

Tabela 2: Tabela wrażliwości na Galafold (migalastat)

Zmiana nukleotydu

Zmiana nukleotydu

Zmiana sekwencji białkowej

 

 

 

c.551A>G

c.A551G

Y184C

c.553A>G

c.A553G

K185E

c.559A>G

c.A559G

M187V

c.559_564dup

c.559_564dup

p.M187_S188dup

c.560T>C

c.T560C

M187T

c.561G>T lub c.561G>A lub

c.G561T lub c.G561A lub

M187I

c.561G>C

c.G561C

 

c.572T>A

c.T572A

L191Q

c.581C>T

c.C581T

T194I

c.584G>T

c.G584T

G195V

c.586A>G

c.A586G

R196G

c.593T>C

c.T593C

I198T

c.595G>A

c.G595A

V199M

c.596T>C

c.T596C

V199A

c.596T>G

c.T596G

V199G

c.599A>G

c.A599G

Y200C

c.602C>T

c.C602T

S201F

c.602C>A

c.C602A

S201Y

c.608A>T

c.A608T

E203V

c.609G>C lub c.609G>T

c.G609C lub c.G609T

E203D

c.613C>A

c.C613A

P205T

c.613C>T

c.C613T

P205S

c.614C>T

c.C614T

P205L

c.619T>C

c.T619C

Y207H

c.620A>C

c.A620C

Y207S

c.623T>G

c.T623G

M208R

c.628C>T

c.C628T

P210S

c.629C>T

c.C629T

P210L

c.638A>G

c.A638G

K213R

c.638A>T

c.A638T

K213M

c.640C>T

c.C640T

P214S

c.641C>T

c.C641T

P214L

c.643A>G

c.A643G

N215D

c.644A>G

c.A644G

N215S

c.644A>T

c.A644T

N215I

c.[644A>G; 937G>T]

c.A644G/G937T

N215S/D313Y

c.646T>G

c.T646G

Y216D

c.647A>G

c.A647G

Y216C

c.655A>C

c.A655C

I219L

c.656T>A

c.T656A

I219N

c.656T>C

c.T656C

I219T

c.659G>A

c.G659A

R220Q

c.659G>C

c.G659C

R220P

c.662A>C

c.A662C

Q221P

c.671A>C

c.A671C

N224T

c.671A>G

c.A671G

N224S

c.673C>G

c.C673G

H225D

c.683A>G

c.A683G

N228S

c.687T>A lub c.687T>G

c.T687A lub c.T687G

F229L

c.695T>C

c.T695C

I232T

Tabela 2: Tabela wrażliwości na Galafold (migalastat)

Zmiana nukleotydu

Zmiana nukleotydu

Zmiana sekwencji białkowej

 

 

 

c.713G>A

c.G713A

S238N

c.716T>C

c.T716C

I239T

c.720G>C lub c.720G>T

c.G720C lub c.G720T

K240N

c.724A>G

c.A724G

I242V

c.724A>T

c.A724T

I242F

c.725T>A

c.T725A

I242N

c.725T>C

c.T725C

I242T

c.728T>G

c.T728G

L243W

c.729G>C lub c.729G>T

c.G729C lub c.G729T

L243F

c.730G>A

c.G730A

D244N

c.730G>C

c.G730C

D244H

c.733T>G

c.T733G

W245G

c.740C>G

c.C740G

S247C

c.747C>G lub c.747C>A

c.C747G lub c.C747A

N249K

c.749A>C

c.A749C

Q250P

c.749A>G

c.A749G

Q250R

c.750G>C

c.G750C

Q250H

c.758T>C

c.T758C

I253T

c.758T>G

c.T758G

I253S

c.760-762delGTT

c.760_762delGTT

p.V254del

c.769G>C

c.G769C

A257P

c.770C>G

c.C770G

A257G

c.772G>C lub c.772G>A

c.G772C lub c.G772A

G258R

c.773G>T

c.G773T

G258V

c.776C>G

c.C776G

P259R

c.776C>T

c.C776T

P259L

c.779G>A

c.G779A

G260E

c.779G>C

c.G779C

G260A

c.781G>A

c.G781A

G261S

c.781G>C

c.G781C

G261R

c.781G>T

c.G781T

G261C

c.788A>G

c.A788G

N263S

c.790G>T

c.G790T

D264Y

c.794C>T

c.C794T

P265L

c.800T>C

c.T800C

M267T

c.805G>A

c.G805A

V269M

c.806T>C

c.T806C

V269A

c.809T>C

c.T809C

I270T

c.810T>G

c.T810G

I270M

c.811G>A

c.G811A

G271S

c.[811G>A; 937G>T]

c.G811A/G937T

G271S/D313Y

c.812G>A

c.G812A

G271D

c.823C>G

c.C823G

L275V

c.827G>A

c.G827A

S276N

c.829T>G

c.T829G

W277G

c.831G>T lub c.831G>C

c.G831T lub c.G831C

W277C

c.832A>T

c.A832T

N278Y

c.835C>G

c.C835G

Q279E

c.838C>A

c.C838A

Q280K

c.840A>T lub c.840A>C

c.A840T lub c.A840C

Q280H

Tabela 2: Tabela wrażliwości na Galafold (migalastat)

Zmiana nukleotydu

Zmiana nukleotydu

Zmiana sekwencji białkowej

 

 

 

c.844A>G

c.A844G

T282A

c.845C>T

c.C845T

T282I

c.850A>G

c.A850G

M284V

c.851T>C

c.T851C

M284T

c.860G>T

c.G860T

W287L

c.862G>C

c.G862C

A288P

c.866T>G

c.T866G

I289S

c.868A>C lub c.868A>T

c.A868C lub c.A868T

M290L

c.869T>C

c.T869C

M290T

c.870G>A lub c.870G>C lub

c.G870A lub c.G870C lub

M290I

c.870G>T

c.G870T

 

c.871G>A

c.G871A

A291T

c.877C>A

c.C877A

P293T

c.881T>C

c.T881C

L294S

c.884T>G

c.T884G

F295C

c.886A>G

c.A886G

M296V

c.886A>T lub c.886A>C

c.A886T lub c.A886C

M296L

c.887T>C

c.T887C

M296T

c.888G>A lub c.888G>T lub

c.G888A lub c.G888T lub

M296I

c.888G>C

c.G888C

 

c.893A>G

c.A893G

N298S

c.897C>G lub c.897C>A

c.C897G lub c.C897A

D299E

c.898C>T

c.C898T

L300F

c.899T>C

c.T899C

L300P

c.901C>G

c.C901G

R301G

c.902G>C

c.G902C

R301P

c.902G>A

c.G902A

R301Q

c.902G>T

c.G902T

R301L

c.907A>T

c.A907T

I303F

c.908T>A

c.T908A

I303N

c.911G>A

c.G911A

S304N

c.911G>C

c.G911C

S304T

c.919G>A

c.G919A

A307T

c.922A>G

c.A922G

K308E

c.924A>T lub c.924A>C

c.A924T lub c.A924C

K308N

c.925G>C

c.G925C

A309P

c.926C>T

c.C926T

A309V

c.928C>T

c.C928T

L310F

c.931C>G

c.C931G

L311V

c.935A>G

c.A935G

Q312R

c.936G>T lub c.936G>C

c.G936T lub c.G936C

Q312H

c.937G>T

c.G937T

D313Y

c.[937G>T; 1232G>A]

c.G937T/G1232A

D313Y/G411D

c.938A>G

c.A938G

D313G

c.946G>A

c.G946A

V316I

c.947T>G

c.T947G

V316G

c.950T>C

c.T950C

I317T

c.955A>T

c.A955T

I319F

c.956T>C

c.T956C

I319T

c.959A>T

c.A959T

N320I

Tabela 2: Tabela wrażliwości na Galafold (migalastat)

Zmiana nukleotydu

Zmiana nukleotydu

Zmiana sekwencji białkowej

 

 

 

c.962A>G

c.A962G

Q321R

c.962A>T

c.A962T

Q321L

c.963G>C lub c.963G>T

c.G963C lub c.G963T

Q321H

c.964G>A

c.G964A

D322N

c.964G>C

c.G964C

D322H

c.966C>A lub c.966C>G

c.C966A lub c.C966G

D322E

c.968C>G

c.C968G

P323R

c.973G>A

c.G973A

G325S

c.973G>C

c.G973C

G325R

c.978G>C lub c.978G>T

c.G978C lub c.G978T

K326N

c.979C>G

c.C979G

Q327E

c.980A>T

c.A980T

Q327L

c.983G>C

c.G983C

G328A

c.989A>G

c.A989G

Q330R

c.1001G>A

c.G1001A

G334E

c.1010T>C

c.T1010C

F337S

c.1012G>A

c.G1012A

E338K

c.1016T>A

c.T1016A

V339E

c.1027C>A

c.C1027A

P343T

c.1028C>T

c.C1028T

P343L

c.1033T>C

c.T1033C

S345P

c.1046G>C

c.G1046C

W349S

c.1055C>G

c.C1055G

A352G

c.1055C>T

c.C1055T

A352V

c.1061T>A

c.T1061A

I354K

c.1066C>G

c.C1066G

R356G

c.1066C>T

c.C1066T

R356W

c.1067G>A

c.G1067A

R356Q

c.1067G>C

c.G1067C

R356P

c.1072G>C

c.G1072C

E358Q

c.1073A>C

c.A1073C

E358A

c.1073A>G

c.A1073G

E358G

c.1074G>T lub c.1074G>C

c.G1074T lub c.G1074C

E358D

c.1076T>C

c.T1076C

I359T

c.1078G>A

c.G1078A

G360S

c.1078G>T

c.G1078T

G360C

c.1079G>A

c.G1079A

G360D

c.1082G>A

c.G1082A

G361E

c.1082G>C

c.G1082C

G361A

c.1084C>A

c.C1084A

P362T

c.1085C>T

c.C1085T

P362L

c.1087C>T

c.C1087T

R363C

c.1088G>A

c.G1088A

R363H

c.1102G>A

c.G1102A

A368T

c.1117G>A

c.G1117A

G373S

c.1124G>A

c.G1124A

G375E

c.1153A>G

c.A1153G

T385A

c.1168G>A

c.G1168A

V390M

c.1172A>C

c.A1172C

K391T

c.1184G>A

c.G1184A

G395E

Tabela 2: Tabela wrażliwości na Galafold (migalastat)

Zmiana nukleotydu

Zmiana nukleotydu

Zmiana sekwencji białkowej

 

 

 

c.1184G>C

c.G1184C

G395A

c.1192G>A

c.G1192A

E398K

c.1202_1203insGACTTC

c.1202_1203insGACTTC

p.T400_S401dup

c.1208T>C

c.T1208C

L403S

c.1225C>G

c.C1225G

P409A

c.1225C>T

c.C1225T

P409S

c.1225C>A

c.C1225A

P409T

c.1228A>G

c.A1228G

T410A

c.1229C>T

c.C1229T

T410I

c.1232G>A

c.G1232A

G411D

c.1235C>A

c.C1235A

T412N

c.1253A>G

c.A1253G

E418G

c.1261A>G

c.A1261G

M421V

NP GAL 0719

Mutacje niewrażliwe na leczenie produktem Galafold wymieniono poniżej w tabeli 3.

„NIEZNANA” w kolumnie „zmiana sekwencji białkowej” oznacza, że zmian w sekwencji białkowej wywołanych przez mutacje nie można w prosty sposób wydedukować ze zmian nukleotydów i należy je oznaczyć eksperymentalnie. W tych przypadkach znaki zapytania w nawiasach oznaczają, że przedstawione tutaj zmiany nie zostały potwierdzone eksperymentalnie i mogą nie być prawidłowe.

Tabela 3: Mutacje niewrażliwe na Galafold (migalastat)

Zmiana nukleotydu

Zmiana nukleotydu

Zmiana sekwencji białkowej

 

 

 

c.1A>C lub c.1A>T

c.A1C lub c.A1T

M1L

c.1A>G

c.A1G

M1V

c.2T>G

c.T2G

M1R

c.2T>C

c.T2C

M1T

c.2T>A

c.T2A

M1K

c.3G>A lub c.3G>T lub

c.G3A lub c.G3T lub c.G3C

M1I

c.3G>C

 

 

c.19G>T

c.G19T

E7X

c.41T>C

c.T41C

L14P

c.43G>C

c.G43C

A15P

c.44C>A

c.C44A

A15E

c.46C>G

c.C46G

L16V

c.47T>A

c.T47A

L16H

c.47T>C

c.T47C

L16P

c.47T>G

c.T47G

L16R

c.53T>C

c.T53C

F18S

c.56T>A

c.T56A

L19Q

c.56T>C

c.T56C

L19P

c.59C>T

c.C59T

A20V

c.61C>T

c.C61T

L21F

c.62T>C

c.T62C

L21P

c.62T>G

c.T62G

L21R

c.71G>A lub c.72G>A

c.G71A lub c.G72A

W24X

c.92C>T

c.C92T

A31V

Tabela 3: Mutacje niewrażliwe na Galafold (migalastat)

Zmiana nukleotydu

Zmiana nukleotydu

Zmiana sekwencji białkowej

 

 

 

c.109G>C

c.G109C

A37P

c.118C>G

c.C118G

P40A

c.118C>T

c.C118T

P40S

c.119C>A

c.C119A

P40H

c.119C>G

c.C119G

P40R

c.119C>T

c.C119T

P40L

c.127G>C

c.G127C

G43R

c.127G>A

c.G127A

G43S

c.128G>A

c.G128A

G43D

c.128G>T

c.G128T

G43V

c.131G>A lub c.132G>A

c.G131A lub c.G132A

W44X

c.132G>T lub c.132G>C

c.G132T lub c.G132C

W44C

c.134T>C

c.T134C

L45P

c.134T>G

c.T134G

L45R

c.134_138delTGCACinsGCT

c.134_138delTGCACinsGCTC

L45R/H46S

CG

G

 

c.136C>T

c.C136T

H46Y

c.137A>T

c.A137T

H46L

c.137A>G

c.A137G

H46R

c.[138C>G; 153G>T;

c.C138G/G153T/G167T

H46Q/M51I/C56F

167G>T]

 

 

c.139T>C lub c.139T>A

c.T139C lub c.T139A

W47R

c.139T>G

c.T139G

W47G

c.140G>A lub 141G>A

c.G140A lub G141A

W47X

c.140G>T

c.G140T

W47L

c.141G>C lub c.141G>T

c.G141C lub c.G141T

W47C

c.142G>A

c.G142A

E48K

c.144G>T lub c.144G>C

c.G144T lub c.G144C

E48D

c.145C>T

c.C145T

R49C

c.145C>A

c.C145A

R49S

c.145C>G

c.C145G

R49G

c.146G>C

c.G146C

R49P

c.146G>T

c.G146T

R49L

c.149T>G

c.T149G

F50C

c.154T>G

c.T154G

C52G

c.154T>C

c.T154C

C52R

c.154T>A lub c.155G>C

c.T154A lub c.G155C

C52S

c.155G>A

c.G155A

C52Y

c.156C>A

c.C156A

C52X

c.156C>G

c.C156G

C52W

c.166T>G

c.T166G

C56G

c.166T>A lub c.167G>C

c.T166A lub c.G167C

C56S

c.168C>A

c.C168A

C56X

c.187T>C

c.T187C

C63R

c.188G>A

c.G188A

C63Y

c.187T>A lub c.188G>C

c.T187A lub c.G188C

C63S

c.194G>C (domniemane

c.G194C (domniemane miejsce

NIEZNANA (S65T)

miejsce splicingu)

splicingu)

 

c.194G>T (domniemane

c.G194T (domniemane miejsce

NIEZNANA (S65I)

miejsce splicingu)

splicingu)

 

Tabela 3: Mutacje niewrażliwe na Galafold (migalastat)

Zmiana nukleotydu

Zmiana nukleotydu

Zmiana sekwencji białkowej

 

 

 

c.196G>C

c.G196C

E66Q

c.[196G>C; 1061T>A]

c.G196C/T1061A

E66Q/I354K

c.202C>T

c.C202T

L68F

c.206T>C

c.T206C

F69S

c.208A>G

c.A208G

M70V

c.215T>G

c.T215G

M72R

c.218C>A

c.C218A

A73E

c.227T>G

c.T227G

M76R

c.228G>C lub c.228G>A lub

c.G228C lub c.G228A lub

M76I

c.228G>T

c.G228T

 

c.233C>G lub c.233C>A

c.C233G lub c.C233A

S78X

c.235G>T

c.G235T

E79X

c.241T>C lub c.241T>A

c.T241C lub c.T241A

W81R

c.242G>A lub c.243G>A

c.G242A lub c.G243A

W81X

c.242G>C

c.G242C

W81S

c.243G>T lub c.243G>C

c.G243T lub c.G243C

W81C

c.244A>T

c.A244T

K82X

c.256T>G

c.T256G

Y86D

c.256T>C

c.T256C

Y86H

c.257A>G

c.A257G

Y86C

c.258T>G lub c.258T>A

c.T258G lub c.T258A

Y86X

c.262T>G

c.T262G

Y88D

c.266T>A

c.T266A

L89H

c.266T>C

c.T266C

L89P

c.266T>G

c.T266G

L89R

c.268T>C

c.T268C

C90R

c.269G>A

c.G269A

C90Y

c.270C>A

c.C270A

C90X

c.274G>C

c.G274C

D92H

c.274G>A

c.G274A

D92N

c.274G>T

c.G274T

D92Y

c.275A>G

c.A275G

D92G

c.275A>T

c.A275T

D92V

c.277G>A

c.G277A

D93N

c.277G>T

c.G277T

D93Y

c.278A>G

c.A278G

D93G

c.278A>T

c.A278T

D93V

c.279C>G lub c.279C>A

c.C279G lub c.C279A

D93E

c.280T>G

c.T280G

C94G

c.280T>A lub c.281G>C

c.T280A lub c.G281C

C94S

c.[280T>A; 281G>C]

c.T280A/G281C

C94T

c.281G>A

c.G281A

C94Y

c.281G>T

c.G281T

C94F

c.283T>G

c.T283G

W95G

c.284G>A lub c.285G>A

c.G284A lub c.G285A

W95X

c.284G>T

c.G284T

W95L

c.284G>C

c.G284C

W95S

c.285G>T lub c.285G>C

c.G285T lub c.G285C

W95C

c.295C>T

c.C295T

Q99X

c.299G>A

c.G299A

R100K

Tabela 3: Mutacje niewrażliwe na Galafold (migalastat)

Zmiana nukleotydu

Zmiana nukleotydu

Zmiana sekwencji białkowej

 

 

 

c.299G>C

c.G299C

R100T

c.305C>G lub c.305C>A

c.C305G lub c.C305A

S102X

c.307G>C

c.G307C

E103Q

c.307G>T

c.G307T

E103X

c.317T>G

c.T317G

L106R

c.319C>T

c.C319T

Q107X

c.320A>T

c.A320T

Q107L

c.331C>T

c.C331T

Q111X

c.334C>T

c.C334T

R112C

c.334C>A

c.C334A

R112S

c.338T>C

c.T338C

F113S

c.347G>T

c.G347T

G116V

c.350T>G

c.T350G

I117S

c.355C>T

c.C355T

Q119X

c.354_368del15

c.354_368del15

Q119_Y123del5

c.358C>G

c.C358G

L120V

c.[358C>T; 359T>C]

c.C358T/T359C

L120S

c.359T>C

c.T359C

L120P

c.[359T>C; 361G>A]

c.T359C/G361A

L120P/A121T

c.361G>C

c.G361C

A121P

c.369T>G lub c.369T>A

c.T369G lub c.T369A

Y123X

c.371T>A

c.T371A

V124D

c.374A>C

c.A374C

H125P

c.379A>T

c.A379T

K127X

c.386T>C

c.T386C

L129P

c.389A>G

c.A389G

K130R

c.392T>A

c.T392A

L131Q

c.392T>C

c.T392C

L131P

c.394G>A lub c.394G>C

c.G394A lub c.G394C

G132R

c.395G>A

c.G395A

G132E

c.395G>C

c.G395C

G132A

c.398T>A

c.T398A

I133N

c.400T>C

c.T400C

Y134H

c.400T>G

c.T400G

Y134D

c.401A>C

c.A401C

Y134S

c.402T>G lub c.402T>A

c.T402G lub c.T402A

Y134X

c.406G>C

c.G406C

D136H

c.406G>T

c.G406T

D136Y

c.412G>A lub c.412G>C

c.G412A lub c.G412C

G138R

c.413G>A

c.G413A

G138E

c.416A>C

c.A416C

N139T

c.422C>A

c.C422A

T141N

c.422C>T

c.C422T

T141I

c.424T>C

c.T424C

C142R

c.425G>A

c.G425A

C142Y

c.426C>A

c.C426A

C142X

c.426C>G

c.C426G

C142W

c.427G>C

c.G427C

A143P

c.439G>A lub c.439G>C

c.G439A lub c.G439C

G147R

c.440G>A

c.G440A

G147E

Tabela 3: Mutacje niewrażliwe na Galafold (migalastat)

Zmiana nukleotydu

Zmiana nukleotydu

Zmiana sekwencji białkowej

 

 

 

c.443G>A

c.G443A

S148N

c.442A>C lub c.444T>A lub

c.A442C lub c.T444A lub

S148R

c.444T>G

c.T444G

 

c.453C>G lub c.453C>A

c.C453G lub c.C453A

Y151X

c.456C>A lub c.456C>G

c.C456A lub c.C456G

Y152X

c.463G>C

c.G463C

D155H

c.467C>A

c.C467A

A156D

c.469C>T

c.C469T

Q157X

c.484T>C lub c.484T>A

c.T484C lub c.T484A

W162R

c.485G>A lub c.486G>A

c.G485A lub c.G486A

W162X

c.485G>T

c.G485T

W162L

c.486G>C lub c.486G>T

c.G486C lub c.G486T

W162C

c.488G>T

c.G488T

G163V

c.491T>G

c.T491G

V164G

c.493G>T

c.G493T

D165Y

c.494A>T

c.A494T

D165V

c.500T>A

c.T500A

L167Q

c.500T>C

c.T500C

L167P

c.503A>G

c.A503G

K168R

c.504A>C lub c.504A>T

c.A504C lub c.A504T

K168N

c.508G>A

c.G508A

D170N

c.508G>C

c.G508C

D170H

c.509A>G

c.A509G

D170G

c.509A>T

c.A509T

D170V

c.511G>C

c.G511C

G171R

c.511G>T

c.G511T

G171C

c.512G>A

c.G512A

G171D

c.514T>G

c.T514G

C172G

c.514T>C

c.T514C

C172R

c.514T>A lub c.515G>C

c.T514A lub c.G515C

C172S

c.515G>T

c.G515T

C172F

c.515G>A

c.G515A

C172Y

c.516T>G

c.T516G

C172W

c.519C>A lub c.519C>G

c.C519A lub c.C519G

Y173X

c.522T>A

c.T522A

C174X

c.523G>A

c.G523A

D175N

c.530T>A

c.T530A

L177X

c.547G>A (domniemane

c.G547A (domniemane miejsce

NIEZNANA (G183S)

miejsce splicingu)

splicingu)

 

c.548G>T

c.G548T

G183V

c.552T>A lub c.552T>G

c.T552A lub c.T552G

Y184X

c.553A>T

c.A553T

K185X

c.557A>C

c.A557C

H186P

c.560T>G

c.T560G

M187R

c.572T>C

c.T572C

L191P

c.588A>T lub c.588A>C

c.A588T lub c.A588C

R196S

c.601T>C

c.T601C

S201P

c.604T>C

c.T604C

C202R

c.605G>A

c.G605A

C202Y

c.606T>G

c.T606G

C202W

Tabela 3: Mutacje niewrażliwe na Galafold (migalastat)

Zmiana nukleotydu

Zmiana nukleotydu

Zmiana sekwencji białkowej

 

 

 

c.607G>A

c.G607A

E203K

c.610T>C lub c.610T>A

c.T610C lub c.T610A

W204R

c.611G>A lub 612G>A

c.G611A lub G612A

W204X

c.612G>T lub c.612G>C

c.G612T lub c.G612C

W204C

c.614C>G

c.C614G

P205R

c.617T>C

c.T617C

L206P

c.620A>G

c.A620G

Y207C

c.626G>A

c.G626A

W209X

c.634C>T

c.C634T

Q212X

c.639G>A (domniemane

c.G639A (domniemane miejsce

NIEZNANA

miejsce splicingu)

splicingu)

 

c.[644A>G; 811G>A]

c.A644G/G811A

N215S/G271S

c.[644A>G; 811G>A;

c.A644G/G811A/G937T

N215S/G271S/D313Y

937G>T]

 

 

c.648T>A lub c.648T>G

c.T648A lub c.T648G

Y216X

c.658C>T

c.C658T

R220X

c.661C>T

c.C661T

Q221X

c.666C>A lub c.666C>G

c.C666A lub c.C666G

Y222X

c.667T>G

c.T667G

C223G

c.667T>C

c.T667C

C223R

c.668G>A

c.G668A

C223Y

c.670A>G

c.A670G

N224D

c.674A>G

c.A674G

H225R

c.676T>C lub c.676T>A

c.T676C lub c.T676A

W226R

c.677G>A lub c.678G>A

c.G677A lub c.G678A

W226X

c.678G>T lub c.678G>C

c.G678T lub c.G678C

W226C

c.679C>T

c.C679T

R227X

c.680G>A

c.G680A

R227Q

c.680G>C

c.G680C

R227P

c.688G>A

c.G688A

A230T

c.691G>A

c.G691A

D231N

c.692A>G

c.A692G

D231G

c.692A>T

c.A692T

D231V

c.695T>G

c.T695G

I232S

c.700G>T

c.G700T

D234Y

c.701A>T

c.A701T

D234V

c.702T>G lub c.702T>A

c.T702G lub c.T702A

D234E

c.704C>A

c.C704A

S235Y

c.704C>G

c.C704G

S235C

c.704C>T

c.C704T

S235F

c.706T>C lub c.706T>A

c.T706C lub c.T706A

W236R

c.707G>A lub c.708G>A

c.G707A lub c.G708A

W236X

c.707G>T

c.G707T

W236L

c.708G>C lub c.708G>T

c.G708C lub c.G708T

W236C

c.712A>C lub c.714T>A lub

c.A712C lub c.T714A lub

S238R

c.714T>G

c.T714G

 

c.718A>T

c.A718T

K240X

c.734G>A lub c.735G>A

c.G734A lub c.G735A

W245X

c.734G>T

c.G734T

W245L

c.739T>C

c.T739C

S247P

Tabela 3: Mutacje niewrażliwe na Galafold (migalastat)

Zmiana nukleotydu

Zmiana nukleotydu

Zmiana sekwencji białkowej

 

 

 

c.748C>T

c.C748T

Q250X

c.751G>T

c.G751T

E251X

c.755G>C

c.G755C

R252T

c.770C>A

c.C770A

A257D

c.778G>C lub c.778G>A

c.G778C lub c.G778A

G260R

c.782G>A

c.G782A

G261D

c.782G>T

c.G782T

G261V

c.784T>A lub c.784T>C

c.T784A lub c.T784C

W262R

c.785G>A lub c.786G>A

c.G785A lub c.G786A

W262X

c.785G>T

c.G785T

W262L

c.786G>C lub c.786G>T

c.G786C lub c.G786T

W262C

c.789T>A lub c.789T>G

c.T789A lub c.T789G

N263K

c.790G>T; c.805G>A

c.G790T/G805A

D264Y/V269M

c.791A>C

c.A791C

D264A

c.791A>T

c.A791T

D264V

c.793C>T

c.C793T

P265S

c.794C>G

c.C794G

P265R

c.796G>C

c.G796C

D266H

c.796G>T

c.G796T

D266Y

c.796G>A

c.G796A

D266N

c.797A>C

c.A797C

D266A

c.797A>G

c.A797G

D266G

c.797A>T

c.A797T

D266V

c.798T>A lub c.798T>G

c.T798A lub c.T798G

D266E

c.800T>G

c.T800G

M267R

c.801G>A (domniemane

c. G801A (domniemane miejsce

NIEZNANA (M267I)

miejsce splicingu)

splicingu)

 

c.803T>C

c.T803C

L268S

c.806T>A

c.T806A

V269E

c.[806T>G; 937G>T]

c.T806G/G937T

V269G/D313Y

c.808A>T

c.A808T

I270F

c.811G>T

c.G811T

G271C

c.812G>T

c.G812T

G271V

c.815A>G

c.A815G

N272S

c.816C>A lub c.816C>G

c.C816A lub c.C816G

N272K

c.817T>C lub c.819T>A lub

c.T817C lub c.T819A lub

F273L

c.819T>G

c.T819G

 

c.820G>A

c.G820A

G274S

c.820G>T

c.G820T

G274C

c.821G>T

c.G821T

G274V

c.823C>T

c.C823T

L275F

c.824T>A

c.T824A

L275H

c.826A>G

c.A826G

S276G

c.826A>T

c.A826T

S276C

c.830G>A lub c.831G>A

c.G830A lub c.G831A

W277X

c.835C>T

c.C835T

Q279X

c.835C>A

c.C835A

Q279K

c.836A>G

c.A836G

Q279R

c.837G>C lub c.837G>T

c.G837C lub c.G837T

Q279H

c.838C>T

c.C838T

Q280X

Tabela 3: Mutacje niewrażliwe na Galafold (migalastat)

Zmiana nukleotydu

Zmiana nukleotydu

Zmiana sekwencji białkowej

 

 

 

c.845C>A

c.C845A

T282N

c.847C>T

c.C847T

Q283X

c.848A>C

c.A848C

Q283P

c.848A>G

c.A848G

Q283R

c.853G>C

c.G853C

A285P

c.854C>A

c.C854A

A285D

c.859T>C lub c.859T>A

c.T859C lub c.T859A

W287R

c.859T>G

c.T859G

W287G

c.860G>A lub c.861G>A

c.G860A lub c.G861A

W287X

c.861G>C lub c.861G>T

c.G861C lub c.G861T

W287C

c.863C>A

c.C863A

A288D

c.865A>T

c.A865T

I289F

c.871G>C

c.G871C

A291P

c.874G>A

c.G874A

A292T

c.874G>C

c.G874C

A292P

c.875C>T

c.C875T

A292V

c.877C>G

c.C877G

P293A

c.877C>T

c.C877T

P293S

c.878C>A

c.C878A

P293H

c.878C>T

c.C878T

P293L

c.881T>G lub c.881T>A

c.T881G lub c.T881A

L294X

c.890C>G

c.C890G

S297C

c.890C>T

c.C890T

S297F

c.892A>C

c.A892C

N298H

c.894T>G lub c.894T>A

c.T894G lub c.T894A

N298K

c.896A>G

c.A896G

D299G

c.899T>A

c.T899A

L300H

c.901C>T

c.C901T

R301X

c.916C>T

c.C916T

Q306X

c.929T>G

c.T929G

L310R

c.931C>T

c.C931T

L311F

c.932T>C

c.T932C

L311P

c.932T>G

c.T932G

L311R

c.934C>T

c.C934T

Q312X

c.935A>C

c.A935C

Q312P

c.947T>A

c.T947A

V316E

c.949A>T

c.A949T

I317F

c.950T>A

c.T950A

I317N

c.950T>G

c.T950G

I317S

c.958A>T

c.A958T

N320Y

c.960T>G lub c.960T>A

c.T960G lub c.T960A

N320K

c.961C>G

c.C961G

Q321E

c.961C>T

c.C961T

Q321X

c.963_964GG>CA

c.G963C/G964A

Q321H/D322N

c.974G>A

c.G974A

G325D

c.979C>A

c.C979A

Q327K

c.982G>A lub c.982G>C

c.G982A lub c.G982C

G328R

c.982G>T

c.G982T

G328W

c.983G>A

c.G983A

G328E

c.983G>T

c.G983T

G328V

Tabela 3: Mutacje niewrażliwe na Galafold (migalastat)

Zmiana nukleotydu

Zmiana nukleotydu

Zmiana sekwencji białkowej

 

 

 

c.988C>T

c.C988T

Q330X

c.997C>T

c.C997T

Q333X

c.998A>G

c.A998G

Q333R

c.1012G>T

c.G1012T

E338X

c.1016T>G

c.T1016G

V339G

c.1018T>C lub c.1018T>A

c.T1018C lub c.T1018A

W340R

c.1019G>C

c.G1019C

W340S

c.1019G>A lub c.1020G>A

c.G1019A lub c.G1020A

W340X

c.1021G>A

c.G1021A

E341K

c.1021G>T

c.G1021T

E341X

c.1023A >C lub c.1023A>T

c.A1023C lub c.A1023T

E341D

c.1024C>G

c.C1024G

R342G

c.1024C>T

c.C1024T

R342X

c.1025G>A

c.G1025A

R342Q

c.1025G>C

c.G1025C

R342P

c.1025G>T

c.G1025T

R342L

c.1031T>C

c.T1031C

L344P

c.1034C>G lub c.1034C>A

c.C1034G lub c.C1034A

S345X

c.1042G>C

c.G1042C

A348P

c.1045T>C lub c.1045T>A

c.T1045C lub c.T1045A

W349R

c.1046G>A lub c.1047G>A

c.G1046A lub c.G1047A

W349X

c.1048G>C

c.G1048C

A350P

c.1054G>C

c.G1054C

A352P

c.1055C>A

c.C1055A

A352D

c.1058T>G

c.T1058G

M353R

c.1065C>A lub c.1065C>G

c.C1065A lub c.C1065G

N355K

c.1069C>T

c.C1069T

Q357X

c.1072G>A

c.G1072A

E358K

c.1081G>T

c.G1081T

G361X

c.1081G>A lub c.1081G>C

c.G1081A lub c.G1081C

G361R

c.1088G>C

c.G1088C

R363P

c.1095T>A lub c.1095T>G

c.T1095A lub c.T1095G

Y365X

c.1115T>A

c.T1115A

L372Q

c.1115T>C

c.T1115C

L372P

c.1115T>G

c.T1115G

L372R

c.1117G>C

c.G1117C

G373R

c.1118G>A

c.G1118A

G373D

c.1124_1129del

c.1124_1129del

G375_V376del

c.1129_1140dup

c.1129_1140dup

A377_P380dup

c.1130C>A

c.C1130A

A377D

c.1132T>C

c.T1132C

C378R

c.1133G>A

c.G1133A

C378Y

c.1144T>C

c.T1144C

C382R

c.1145G>A

c.G1145A

C382Y

c.1146C>G

c.C1146G

C382W

c.1147T>C lub c.1149C>G lub

c.T1147C lub c.C1149G lub

F383L

c.1149C>A

c.C1149A

 

c.1151T>A

c.T1151A

I384N

c.1153A>C

c.A1153C

T385P

c.1156C>T

c.C1156T

Q386X

Tabela 3: Mutacje niewrażliwe na Galafold (migalastat)

Zmiana nukleotydu

Zmiana nukleotydu

Zmiana sekwencji białkowej

 

 

 

c.1157A>C

c.A1157C

Q386P

c.1163T>C

c.T1163C

L388P

c.1165C>G

c.C1165G

P389A

c.1166C>G

c.C1166G

P389R

c.1166C>T

c.C1166T

P389L

c.1181_1183dup

c.1181_1183dup

L394_G395insV

c.1187T>A

c.T1187A

F396Y

c.1192G>T

c.G1192T

E398X

c.1193A>C

c.A1193C

E398A

c.1196G>A lub c.1197G>A

c.G1196A lub c.G1197A

W399X

c.1196G>C

c.G1196C

W399S

c.1202C>G lub c.1202C>A

c.C1202G lub c.C1202A

S401X

c.1215T>A

c.T1215A

S405R

c.1217A>G

c.A1217G

H406R

c.1219A>G

c.A1219G

I407V

c.1220T>A

c.T1220A

I407K

c.1220T>G

c.T1220G

I407R

c.1226_1231del

c.1226_1231del

p.409_410delinsR

c.1228A>C

c.A1228C

T410P

c.1229C>A

c.C1229A

T410K

c.1241T>C

c.T1241C

L414S

c.1243C>T

c.C1243T

L415F

c.1244T>C

c.T1244C

L415P

c.1246C>T

c.C1246T

Q416X

c.1247A>C

c.A1247C

Q416P

c.1247_1248CT>AA

c.C1247A/T1248A

L417K

c.1250T>G

c.T1250G

L417R

c.1250T>C

c.T1250C

L417P

c.1288T>C

c. T1288C

X430Q

g.941_5845del

c.1-179_369+577del

p.?(Exon1_2del)

g.?_?del

c.?_?

NIEZNANA (del Exon1_2?)

c.18delA

c.18delA

p.P6fs*114

c.26delA

c.26delA

p.H9Lfs*111

c.32delG

c.32delG

p.G11Afs*109

c.33delC

c.33delC

p.G11fs*109

c.34_42del

c.34_42del

p.C12_L14del

c.34_57del

c.34_57del

p.C12_L19del

c.35_47del

c.35_47del

p.C12Ffs*104

c.42_48delTGCGCTT

c.42_48delTGCGCTT

p.L14Sfs*12

c.58_72del

c.58_72del

p.A20_W24del

c.58_83del

c.58_83del

p.A20_G28delfs*2

c.85dupG

c.85dupG

p.A29Gfs*1

c.89delG

c.89delG

p.R30Kfs*89

c.123delC

c.123delC

p.T41fs*79

c.123_126dupCATG

c.123_126dupCATG

p.G43Hfs*13

c.124_125del

c.124_125del

p.M42Gfs*12

c.125_137del

c.125_137del

p.M42Tfs*74

c.147_148insCCC

c.147_148insCCC

p.49insP

c.147_148insCGC

c.147_148insCGC

p.R49ins

c.154delT

c.154delT

p.C52Afs*68

Tabela 3: Mutacje niewrażliwe na Galafold (migalastat)

Zmiana nukleotydu

Zmiana nukleotydu

Zmiana sekwencji białkowej

 

 

 

c.157_160delAACC

c.157_160delAACC

p.C52fs*67

c.162delT

c.162delT

p.L54fs*66

c.172delG

c.172delG

p.E58Kfs*61

c.181_182dupA

c.181_182dupA

p.D61Efs*5

c.184delT

c.184delT

p.S62Pfs*58

c.186delC

c.186delC

p.S62fs*58

g.2594_10904dup

c.195-2500_999+197dup

NIEZNANA

g.3422_6041delinsCG

c.194+2049_369+773del2620in

NIEZNANA

 

sCG

 

g.?_?del

c.195-?_547+?del

NIEZNANA (del Exon2_3?)

g.?_?dup

c.?_?dup

NIEZNANA (Exon2_4dup?)

g.2934_6378del

c.194+1561_370-891del

NIEZNANA (E66_Y123del;

 

 

del Exon2?)

g.3396_6012del

c.194+2023_370-1257del

NIEZNANA (E66_Y123del;

 

 

del Exon2?)

g.3260_6410del

c.194+1887_370-859del

NIEZNANA (E66_Y123del;

 

 

del Exon2?)

g.2979_6442del

c.194+1606_369+1174del

NIEZNANA (E66_Y123del;

 

 

del Exon2)

c.210insT

c.210insT

p.E71X

c.214delA

c.214delA

p.M72Wfs*47

c.256delT

c.256delT

p.Y88Mfs*42

g.5052_5079del28

g.5052_5079del28

NIEZNANA

g.5106_5919delins231

c.207_369+651del814ins231

NIEZNANA (del Exon2?)

c.259_276del

c.259_276del

p.87_92del

c.267_268dupCT

c.267_268dupCT

p.C90Sfs*31

c.270delC

c.270delC

p.C90X

c.281_286delinsT

c.281_286delinsT

p.C94Ffs*26

c.290delC

c.290delC

p.A97Vfs*22

c.297_298del

c.297_298del

p.Q99fs*22

c.297_300delAAGA

c.297_300delAAGA

p.Q99fs*19

c.305delC

c.305delC

p.S102X

c.317_327del

c.317_327del

p.S102fs*16

c.323_324insCAGA

c.323_324insCAGA

p.D109Rfs*14

c.336del18

c.336del18

p.113del6aa

c.354_368del

c.354_368del

p.Q119_Y123del

c.358del6

c.358del6

p.120del2aa/L120H

c.363delT

c.363delT

p.A121fs*8

g.5271_9366del4096insT

c.369+3_639+954del3129insT

NIEZNANA (del Exon3 oraz

 

 

4?)

g.6009_9741del

c.369+741_640-390del

NIEZNANA (del Exon3 oraz

 

 

4?)

g.6547_9783del

c.369+1279_640-348del

NIEZNANA (del Exon3 oraz

 

 

4?)

g.6736_11545del

c.370-533_c.1290+277del

NIEZNANA (del Exon3_7?)

g.7086_7487del

c.370-183_547+41del

NIEZNANA (del Exon3?)

g.>5.5kbdel to 3UTR

c.?_?del

NIEZNANA

 

 

(delExon3_3’UTR?)

c.[374A>T; 383G>A]

c.A374T/G383A

H125L/G128E

c.402delT

c.402delT

p.Y134X

Tabela 3: Mutacje niewrażliwe na Galafold (migalastat)

Zmiana nukleotydu

Zmiana nukleotydu

Zmiana sekwencji białkowej

 

 

 

c.409delG

c.409delG

p.V137Lfs*27

c.413dupG

c.413dupG

p.G138fs*2

c.421delA

c.421delA

p.T141Pfs*23

c.426dupC

c.426dupC

p.A143Rfs*13

c.452delA

c.452delA

p.Y151Sfs*13

c.457_459del

c.457_459del

p.153delD

c.477delT

c.477delT

p.F159Lfs*5

c.486_498del

c.486_498del

p.W162Cfs*1

c.512delG

c.512delG

p.G171Vfs*19

c.516insGAC

c.516insGAC

p.152insD

c.520delT

c.520delT

p.C174Vfs*17

c.560delT

c.560delT

p.M187Sfs*3

c.568delG

c.568delG

p.A190Pfs*1

c.590delG

c.590delG

p.S197Tfs*42

c.[604T>C; 644A>G]

c.T604C/A644G

p.C202R/N215S

c.606delT

c.606delT

p.C202Wfs*37

c.613_621del

c.613_621del

p.205_207del

c.614delC

c.614delC

p.P205Lfs*34

c.618_619del

c.618_619del

p.L206fs*24

c.621dupT

c.621dupT

p.M208Yfs*24

g.?_?del

c.?_?del

NIEZNANA (del Exon5_7?)

g.[10237_11932del;

g.[10237_11932del;

NIEZNANA

11933_12083inv;

11933_12083inv;

 

12084_12097del]

12084_12097del]

 

c.646dupT

c.646dupT

p.Y216Lfs*15

c.646delT

c.646delT

p.Y216Ifs*23

c.650_663dup14

c.650_663dup14

p.Q221fs*23

c.672_673ins37

c.672_673ins37

p.H225Tfs*18

c.674_732del

c.674_732del

p.H225Lfs*5

c.678delG

c.678delG

p.A230Lfs*9

c.700_702del

c.700_702del

p.D234del

c.715_717del

c.715_717del

p.delI239

c.716dupT

c.716dupT

p.I239fs*10

c.718_719del

c.718_719del

p.K240Efs*8

c.719dupA

c.719dupA

p.K240fs*9

c.722delG

c.722delG

p.S241Ifs*27

c.723dupT

c.723dupT

p.I242Yfs*8

c.736_739delinsCAA

c.736_739delinsCAA

p.T246Qfs*21

c.732delC

c.732delC

p.D244fs*24

c.741ins9

c.741ins9

p.247ins3

c.744delT

c.744delT

p.F248Lfs*20

c.744_745del

c.744_745del

p.F248Lfs*6

c.746_747del

c.746_747del

p.N249Tfs*5

c.756delA

c.756delA

p.I253Vfs*14

c.759delT

c.759delT

p.I253Mfs*15

c.760dupG

c.760dupG

p.V254Gfs*1

c.761_762del

c.761_762del

p.V254Gfs*9

c.774_775del

c.774_775del

p.G258fx*5

c.777delA

c.777delA

p.P259fs*9

c.782dupG

c.782dupG

p.G261fs*3

Tabela 3: Mutacje niewrażliwe na Galafold (migalastat)

Zmiana nukleotydu

Zmiana nukleotydu

Zmiana sekwencji białkowej

 

 

 

c.802-2_802-3delCA

c.802-2_802-3delCA

NIEZNANA

c.803_806delTAGT

c.803_806delTAGT

p.L268X

c.807delG

c.807delG

p.V269fs*12

c.833dupA

c.833dupA

p.N278Kfs*20

c.833delA

c.833delA

p.N278Ifs*3

c.833_845del

c.833_845del

p.W277fs*34

c.838_849del

c.838_849del

p.Q280_283del

c.841_844delGTAA

c.841_844delGTAA

p.Q280fs*34

c.842_844del

c.842_844del

p.V281AdelT282

c.848_851delAGAT

c.848_851delAGAT

Q283Rfs*33

c.858_863delinsTTGG

c.858_863delinsTTGG

p.W287fs*9

c.863delC

c.863delC

p.A288Vfs*29

c.881delT

c.881delT

p.L294Yfs*22

c.891dupT

c.891dupT

p.N298X

c.892_893insT

c.892_893insT

p.N298Ifs*1

c.893_894insG

c.893_894insG

p.N298Kfs*1

c.902dupG

c.902dupG

p.R301fs*13

c.909_918del

c.909_918del

p.I303Mfx*10

c.914delC

c.914delC

p.P305Lfs*11

c.931delC

c.931delC

p.L311Ffs*5

c.941_961del

c.941_961del

p.D315_Q321del

c.946delG

c.946delG

p.V316X

c.946_954dup

c.946_954dup

p.V316_A318dup

c.950_954dupTTGCC

c.950_954dupTTGCC

p.A318fs*31

c.972delG

c.972delG

p.G325Afs*21

c.974dupG

c.974dupG

p.G325fs*7

c.986delA

c.986delA

p.Y329Sfs*18

c.988delC

c.988delC

p.Q330Sfs*17

c.946_966del

c.946_966del

p.V316_D322del

c.994delA

c.994delA

p.R332Dfs*15

c.994dupA

c.994dupA

p.R332Kfs*5

c.996_999del

c.996_999del

p.R332fs*14

c.997dupC

c.997dupC

p.Q333Pfs*5

c.1011_1029del

c.1011_1029del

p.F337fs*4

c.1017_1020delins24

c.1017_1020delins24

p.V339fs*7

c.1017_1027del

c.1017_1027del

p.V339fs*5

c.1021delG

c.1021delG

p.E341Nfs*6

c.1025delG

c.1025delG

p.R342Hfs*5

c.1028delC

c.1028delC

p.343Lfs*3

c.1029_1030delTC

c.1029_1030delTC

p.P343fs*29

c.1030_1031insT

c.1030_1031insT

p.L344fs*30

c.1033_1034del

c.1033_1034del

p.S345Rfs*28

c.1037delG

c.1037delG

p.G346Afs*1

c.1040dupT

c.1040dupT

p.L347Ffs*27

c.1041dupA

c.1041dupA

p.L347fs*27

c.1042dupG

c.1042dupG

p.A348Gfs*26

c.1043_1044insG

c.1043_1044insG

p.A348fs*26

c.1049delC

c.1049delC

p.A350Vfs*1

c.1055_1056delCT

c.1055_1056delCT

p.A352Dfs*20

c.1055_1057dup

c.1055_1057dup

p.353InsT

Tabela 3: Mutacje niewrażliwe na Galafold (migalastat)

Zmiana nukleotydu

Zmiana nukleotydu

Zmiana sekwencji białkowej

 

 

 

c.1057_1058del

c.1057_1058del

p.M353Dfs*20

c.1072_1074del

c.1072_1074del

p.358delE

c.1074_1075del

c.1074_1075del

p.E358Dfs*15

c.1077delT

c.1077delT

p.I359Mfs*31

c.1081_1100del

c.1081_1100del

p.G360fs*7

c.1086_1098del

c.1086_1098del

p.P362fs*24

c.1088delG

c.1088delG

p.R363Pfs*27

c.1091_1092del

c.1091_1092del

p.S364Lfs*9

c.1093dupT

c.1093dupT

p.Y365Lfs*9

c.1095delT

c.1095delT

p.Y365X

c.1096_1100del

c.1096_1100del

p.Y365fs*7

c.1102delG

c.1102delG

p.A368Qfs*21

c.1102delGinsTTATAC

c.1102delGinsTTATAC

p.A368delinsFYfs*23

c.1114_1115insTCCC

c.1114_1115insTCCC

p.G373Pfs*1

c.1122_1125del

c.1122_1125del

p.K374fs*15

c.1123_1175del

c.1123_1175del

p.G375_R392del

c.1139delC

c.1139delC

p.380Lfs*10

c.1145_1149del

c.1145_1149del

p.C382Yfs*14

c.1146_1148del

c.1146_1148del

p.383delF

c.1151_1152delinsAT

c.1151_1152delinsAT

p.I384N

c.1156_1157del

c.1156_1157del

p.Q386Afs*10

c.1167dupT

c.1167dupT

p.P389fs*9

c.1168insT

c.1168insT

p.V390fs*9

c.1176_1179del

c.1176_1179del

p.R392Sfs*1

c.1177_1178del

c.1177_1178del

p.K393Afs*4

c.1181_1192del

c.1181_1192del

p.L394_E398delinsQ

c.1187dupT

c.1187dupT

p.F396fs*2

c.1187delT

c.1187delT

p.F396Sfs*7

c.1188delC

c.1188delC

p.F396fs*7

c.1193_1196delAATG

c.1193_1196delAATG

p.E398Gfs*3

c.1201dupT

c.1201dupT

p.S401Ffs*49

c.1202dupC

c.1202dupC

p.R402Kfs*48

c.1208delT

c.1208delT

p.L403X

c.1208ins21

c.1208ins21

NIEZNANA

c.1209_1211del

c.1209_1211del

p.404delR

c.1223delA

c.1223delA

p.N408Ifs*9

c.1235_1236del

c.1235_1236del

p.T412Sfs*37

c.1277_1278del

c.1277_1278del

p.K426Rfs*23

c.1281_1282insCTTA

c.1281_1282insCTTA

p.L429Ifs*21

c.1284_1287del

c.1284_1287del

p.L428Ffs*23

IVS1+2T>C

c.194+2T>C

NIEZNANA

IVS1+39delAT

c.194+39delAT

NIEZNANA

IVS1-1G>A

c.195-1G>A

NIEZNANA

IVS1-1G>T

c.195-1G>T

NIEZNANA

IVS1-2A>G

c.195-2A>G

NIEZNANA

IVS1-2A>G; IVS1-49T>C

c.[195-2A>G; 195-49T>C]

NIEZNANA

IVS2+1G>A

c.369+1G>A

NIEZNANA

IVS2+1G>T

c.369+1G>T

NIEZNANA

IVS2+2T>G

c.369+2T>G

NIEZNANA

Tabela 3: Mutacje niewrażliwe na Galafold (migalastat)

Zmiana nukleotydu

Zmiana nukleotydu

Zmiana sekwencji białkowej

 

 

 

IVS2-2A>G

c.370-2A>G

NIEZNANA

IVS3+1G>A

c.547+1G>A

NIEZNANA

IVS3+1G>C

c.547+1G>C

NIEZNANA

IVS3-162A>T

c.548-162A>T

NIEZNANA

IVS3-2A>G

c.548-2A>G

NIEZNANA

IVS3-1G>A

c.548-1G>A

NIEZNANA

IVS3-1G>C

c.548-1G>C

NIEZNANA

IVS3-1G>T

c.548-1G>T

NIEZNANA

IVS4+1G>A

c.639+1G>A

NIEZNANA

IVS4+1G>C

c.639+1G>C

NIEZNANA

IVS4+4A>T

c.639+4A>T

NIEZNANA

IVS4+861C>T

c.639+861C>T

NIEZNANA

IVS4+919G>A

c.639+919G>A

NIEZNANA

IVS4-859C>T

c.640-859C>T

NIEZNANA

IVS4-11T>A

c.640-11T>A

NIEZNANA

IVS4-3C>G

c.640-3C>G

NIEZNANA

IVS4-2A>T

c.640-2A>T

NIEZNANA

IVS4-1G>A

c.640-1G>A

NIEZNANA

IVS4-1G>T

c.640-1G>T

NIEZNANA

IVS5+2T>C

c.801+2T>C

NIEZNANA

IVS5+3A>G

c.801+3A>G

NIEZNANA

IVS5+3A>T

c.801+3A>T

NIEZNANA

IVS5+4A>G

c.801+4A>G

NIEZNANA

IVS5-2A>G

c.802-2A>G

NIEZNANA

IVS6+1G>T

c.999+1G>T

NIEZNANA

IVS6+2T>C

c.999+2T>C

NIEZNANA

IVS6-2A>G

c.1000-2A>G

NIEZNANA

IVS6-2A>T

c.1000-2A>T

NIEZNANA

IVS6-1G>A

c.1000-1G>A

NIEZNANA

IVS6-1G>C

c.1000-1G>C

NIEZNANA

IVS6-10G>A; IVS6-22C>T

c.[1000-10G>A; 1000-22C>T]

NIEZNANA

 

 

NP GAL 0719

Nie badano wszystkich mutacji.

Efekty farmakodynamiczne

W badaniach farmakodynamicznych II fazy leczenie produktem Galafold powodowało najczęściej wzrost aktywności endogennej α-Gal A w krwinkach białych, jak również w skórze i nerkach u większości pacjentów. U pacjentów z wrażliwymi mutacjami poziom GL-3 w moczu i śródmiąższowych naczyniach włosowatych w nerkach miał tendencje do spadku.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania produktu Galafold oceniano w dwóch głównych badaniach III fazy i w przedłużeniu badania prowadzonym metodą otwartej próby (OLE). Wszyscy pacjenci otrzymywali zalecaną dawkę produktu Galafold wynoszącą 123 mg co drugi dzień.

Pierwsze badanie III fazy (ATTRACT) było randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniem z aktywnym komparatorem, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania

produktu Galafold w porównaniu z enzymatyczną terapią zastępczą (ERT) (agalzydaza beta, agalzydaza alfa) u 52 pacjentów płci męskiej i żeńskiej z chorobą Fabry`ego, którzy stosowali ERT przed włączeniem do badania i u których występowały wrażliwe mutacje (badanie z osobami stosującymi wcześniej ERT). Badanie zostało podzielone na dwa okresy. W pierwszym okresie (18-miesięcznym) pacjenci stosujący wcześniej ERT zostali losowo przydzieleni do grupy przechodzącej z ERT na produkt Galafold lub grupy nadal stosującej ERT. Drugi okres stanowiła opcjonalna 12-miesięczna kontynuacja badania prowadzona metodą otwartej próby, podczas której wszyscy pacjenci otrzymywali produkt Galafold.

Drugie badanie III fazy (FACETS) było trwającym 6 miesięcy, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem z grupą kontrolną przyjmującą placebo (do 6. miesiąca) z 18-miesięcznym okresem leczenia metodą otwartej próby w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Galafold u 50 pacjentów płci męskiej i żeńskiej z chorobą Fabry`ego, którzy nie otrzymywali wcześniej ERT lub otrzymywali ERT, ale przerwali je na co najmniej 6 miesięcyi u których występowały wrażliwe mutacje (badanie z osobami niestosującymi ERT).

Czynność nerek

W badaniu u osób stosujących wcześniej ERT czynność nerek pozostawała stabilna przez okres do 18 miesięcy leczenia produktem Galafold. Średni wskaźnik zmiany eGFRCKD-EPI w ujęciu rocznym wyniósł -0,40 ml/min/1,73 m2 (95% CI: -2,272, 1,478; n=34) w grupie przyjmującej Galafold w porównaniu z -1,03 ml/min/1,73 m2 (95% CI: -3,636, 1,575; n=18) w grupie ERT. Średni wskaźnik zmiany eGFRCKD-EPI od wartości początkowej w ujęciu rocznym u pacjentów leczonych przez

30 miesięcy produktem Galafold wyniósł -1,72 ml/min/1,73 m2 (95% CI: -2,653, -0,782; n=31).

W badaniu osób niestosujących ERT i w przedłużeniu badania prowadzonym metodą otwartej próby czynność nerek pozostawała stabilna przez 3 lata leczenia produktem Galafold. Średnio po

36 miesiącach leczenia średni wskaźnik zmiany eGFRCKD-EPI w ujęciu rocznym

wynosił -0,81 ml/min/1,73 m2 (95% CI: -2,00, 0,37). Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w trakcie początkowego 6-miesięcznego okresu z kontrolą placebo.

Wskaźnik masy lewej komory (LVMi)

W badaniu u osób otrzymujących wcześniej ERT po 18 miesiącach leczenia produktem Galafold odnotowano istotny statystycznie spadek LVMi (p< 0,05). Wartości wyjściowe wynosiły 95,3 g/m2 dla grupy Galafold i 92,9 g/m2 dla grupy ERT, a średnia zmiana LVMi w miesiącu 18 w porównaniu z poziomem wyjściowym wynosiła -6,6 (przedział ufności 95% CI: -11,0, -2,1; n=31) dla Galafold i -2,0 (przedział ufności 95% CI: -11,0, 7,0; n=13) dla ERT. Zmiana LVMi (g/m2) od wartości początkowej do 18. miesiąca u pacjentów z hipertrofią lewej komory (kobiety z wyjściową wartością LVMi > 95 g/m2 i mężczyźni z wyjściową wartością LVMi > 115 g/m2) wynosiła -8,4 (95% CI: -15,7, 2,6; n=13) dla migalastatu i 4,5 (95% CI: -10,7, 18,4; n=5) dla ERT. Po 30 miesiącach leczenia produktem Galafold średnia zmiana LVMi od wartości początkowej wyniosła -3,8 (95% CI: -8,9, 1,3; n=28), a średnia zmiana LVMi od wartości początkowej u pacjentów z hipertrofią lewej komory w punkcie początkowym wyniosła -10,0 (95% CI: -16,6, -3,3; n=10).

W badaniu u osób nieotrzymujących wcześniej ERT Galafold spowodował istotny statystycznie spadek LVMi (p< 0,05); średnia zmiana od wartości wyjściowej po upływie 18. do 24. miesięcy wynosiła 7,7 (95% CI: -15,4, -0,01; n=27). Po obserwacji w ramach OLE, średnia zmiana LVMi po upływie 30 do 36 miesięcy w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła -17,0 (95% CI: -26,2, -7,9; n=15). Średnia zmiana LVMi w stosunku do wartości wyjściowej po upływie 18 do 24 miesięcy u pacjentów z hipertrofią lewej komory w punkcie wyjściowym (kobiety z wyjściową wartością LVMi > 95 g/m2 lub mężczyźni z wyjściową wartością LVMi > 115 g/m2) wyniosła

-18,6 (95% CI: -38,2, 1,0; n=8). Po obserwacji w ramach OLE, średnia zmiana LVMi w stosunku do wartości wyjściowej u pacjentów z hipertrofią lewej komory w punkcie wyjściowym po upływie 30 do 36 miesięcy wyniosła -30,0 (95% CI: -57,9, -2,2; n=4). Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic pod względem LVMi w trakcie początkowego 6-miesięcznego okresu z grupą kontrolną otrzymującą placebo.

Podłoże choroby

W badaniu u osób otrzymujących wcześniej ERT poziom lizo-Gb3 w osoczu nieznacznie się zwiększył, ale pozostawał niski u pacjentów z wrażliwymi mutacjami leczonymi produktem Galafold przez 30 miesięcy trwania badania. Stężenie lizo-Gb3 w osoczu także pozostało niskie u pacjentów otrzymujących ERT przez okres do 18 miesięcy.

W badaniu u osób nieleczonych ERT Galafold spowodował istotne statystycznie obniżenie stężenia lizo-Gb3 w osoczu i inkluzje GL-3 w śródmiąższowych nerkowych naczyniach włosowatych u pacjentów z wrażliwymi mutacjami. Pacjenci losowo przydzieleni do grupy otrzymującej Galafold w etapie 1 wykazywali znamiennie statystycznie większe obniżenie (±SEM) średniego odkładania GL-3 w śródmiąższowych naczyniach włosowatych (-0,25±0,10; -39%) w 6. miesiącu w porównaniu do placebo (+0,07 ± 0,13; +14%) (p=0,008). Pacjenci losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo w etapie 1, u których następnie zmieniono leczenie na Galafold w 6. miesiącu (etap 2) również wykazywali znamienne statystycznie obniżenie odkładania GL-3 w śródmiąższowych naczyniach włosowatych w 12. miesiącu (-0,33±0,15; -58%) (p=0,014). Zaobserwowano jakościowe obniżenie poziomu GL-3 w różnych typach komórek nerkowych: odpowiednio w podocytach, komórkach mezangialnych i komórkach śródbłonka kłębuszków nerkowych, w ciągu 12 miesięcy leczenia produktem Galafold.

Złożone punkty końcowe

W badaniu u osób otrzymujących wcześniej ERT analiza złożonegopunktu końcowego obejmującego zdarzenia nerkowe, sercowe i mózgowo-naczyniowe albo zgon, wykazała, że częstość zdarzeń w grupie leczonej produktem Galafold wyniosła 29%, natomiast w grupie ERT - 44% w okresie

18 miesięcy. Częstość występowania zdarzeń u pacjentów leczonych produktemGalafold przez 30 miesięcy (32%) była podobna jak dla okresu 18 miesięcy.

Ocena efektów leczenia przez pacjentów - skala oceny objawów ze strony układu pokarmowego

W badaniu u osób nieleczonych wcześniej ERT analiza skali oceny objawów ze strony układu pokarmowego wykazała, że leczenie produktem Galafold było związane ze znamienną statystycznie (p<0,05) poprawą w stosunku do placebo od punktu wyjściowego do 6. miesiąca w zakresie biegunki i w zakresie refluksu dla pacjentów z objawami w punkcie wyjściowym. Podczas przedłużenia badania prowadzonego metodą otwartej próby obserwowano znamienną statystycznie (p<0,05) poprawę w stosunku do wartości wyjściowej w zakresie biegunki i niestrawności, z trendem do poprawy w zakresie zaparć.

Dzieci i młodzie

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Galafold w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu choroby Fabry`ego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Bezwzględna dostępność biologiczna (AUC) dla pojedynczej doustnej dawki migalastatu chlorowodorku wynoszącej 150 mg lub pojedynczego, trwającego 2 godziny wlewu dożylnego w dawce 150 mg wynosiła około 75%. Po podaniu jednorazowej dawki doustnej roztworu migalastatu chlorowodorku wynoszącej 150 mg czas do osiągnięcia najwyższego stężenia w osoczu wynosił około

3 godziny. Ekspozycja osoczowa na migalastat (AUC0-∞) i Cmax wykazywała proporcjonalny do dawki wzrost przy dawkach doustnych migalastatu chlorowodorku wynoszących od 50 mg do 1250 mg.

Migalastatu podawany z posiłkiem wysokotłuszczowym albo 1 godzinę przed podaniem wysokotłuszczowego lub lekkiego posiłku, albo 1 godzinę po lekkim posiłku, powodował znaczne zmniejszenie średniej całkowitej ekspozycji na migalastat wynoszące od 37% do 42% (AUC0-∞) i

zmniejszenie średniej maksymalnej ekspozycji na migalastat wynoszące od 15% do 40% (Cmax) w porównaniu ze stanem na czczo. Patrz punkt 4.2.

Dystrybucja

U zdrowych ochotników objętość dystrybucji (Vz/F) migalastatu po podaniu wzrastających pojedynczych dawek dobowych (25-675 mg migalastatu HCl) wynosiła od 77 do 133 l, co oznacza, że jest on dobrze dystrybuowany do tkanek i jest ona większa niż całkowita zawartość wody w organizmie (42 litry). Nie stwierdzono wykrywalnego wiązania z białkami osocza po podaniu [14C]-migalastatu chlorowodorku w zakresie stężeń od 1 do 100 M.

Metabolizm

Na podstawie danych in vivo, migalastat jest substratem UGT, będącym mniej istotną drogą eliminacji. Migalastat nie jest substratem dla P-glikoproteiny (P-gP) in vitro i uznaje się za mało prawdopodobne, aby migalastat ulegał interakcjom między lekami z cytochromem P450. Badanie farmakokinetyczne u zdrowych ochotników płci męskiej ze 150 mg [14C]-migalastatu HCl wykazało, że 99% radioznakowanej dawki odzyskanej w osoczu składało się z migalastatu w niezmienionej postaci (77%) i 3 odwodornionych metabolitów sprzężonych z O-glukuronidem, M1 do M3 (13%). Około 9% całkowitej radioaktywności nie zostało określone.

Eliminacja

Badanie farmakokinetyczne u zdrowych ochotników płci męskiej ze 150 mg [14C]-migalastatu chlorowodorku wykazało, że około 77% radioznakowanej dawki odzyskano w moczu, w tym 55% zostało wydalone jako migalastat w postaci niezmienionej, a 4% jako łączne metabolity M1, M2 i M3. Około 5% całkowitej radioaktywności próbki pochodziło z nieokreślonych składników. Około 20% całkowitej radioznakowanej dawki zostało wydalone z kałem, przy czym migalastat w postaci niezmienionej był jedynym oznaczonym składnikiem.

Po podaniu wzrastających pojedynczych dawek doustnych (25-675 mg migalastatu chlorowodorku) nie stwierdzono tendencji do klirensu, CL/F). Dla dawki 150 mg CL/F wynosił około 11 do 14 l/godz. Po podaniu tych samych dawek średni okres półtrwania eliminacji (t1/2) wynosił około 3 do 5 godzin.

Populacje szczególne

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

Nie badano produktu Galafold u pacjentów z chorobą Fabry`ego, u których GFR wynosi poniżej

30 ml/min/1,73 m2. W badaniu pojedynczej dawki dla produktu Galafold u osób nie cierpiących na chorobę Fabry`ego z różnym stopniem niewydolności nerek ekspozycja wzrosła 4,3-krotnie u osób z ciężkim upośledzeniem czynności nerek (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Na podstawie metabolizmu i dróg wydalania nie przewiduje się, aby zaburzenieczynności wątroby mogło wpływać na farmakokinetykę migalastatu.

Osoby w podeszłym wieku (> 65 lat)

Badania kliniczne produktu Galafold obejmowały niewielką liczbę pacjentów w wieku 65 lat i powyżej. Wpływ wieku oceniano w analizie farmakokinetyki populacyjnej na podstawie klirensu osoczowego migalastatu u populacji badanej nieleczonej wcześniej ERT. Różnica klirensu między pacjentami z chorobą Fabry`ego w wieku ≥ 65 lat i < 65 lat wynosiła 20%. Różnicy tej nie uznano za znamienną statystycznie.

Płeć

Charakterystyka farmakokinetyczna migalastatu nie różniła się znacząco u kobiet i u mężczyzn, ani wśród zdrowych ochotników, ani wśród pacjentów z chorobą Fabry`ego.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania niekliniczne wskazują brak szczególnego ryzyka dla ludzi na podstawie badań po podaniu dawek jednorazowych i wielokrotnych, z wyjątkiem przemijającej i w pełni odwracalnej niepłodności u samców szczurów związanej z leczeniem migalastatem. Niepłodność związaną z leczeniem migalastatem zgłaszano przy klinicznie istotnych wartościach ekspozycji. Pełną odwracalność obserwowano po 4 tygodniach od odstawienia leczenia. Podobne wyniki uzyskano w badaniach przedklinicznych po leczeniu innymi iminocukrami. W badaniu toksyczności dla zarodków i płodów królików zaobserwowano efekty w postaci obumarcia zarodków i płodów, zmniejszenia średniej masy płodu, opóźnionego kostnienia i nieznacznego zwiększenia częstości występowania drobnych nieprawidłowości w obrębie układu szkieletowego, jedynie w przypadku dawek powodujących toksyczność dla matki.

W trwającym 104 tygodnie badaniu rakotwórczości u szczurów stwierdzono zwiększoną częstość występowania gruczolaków z komórek wyspowych trzustki u samców przy poziomie dawki 19-krotnie wyższym niż ekspozycja (AUC) przy dawce skutecznej klinicznie. Jest to częsty samoistnie powstający guz u samców szczurów karmionych ad libitum. Z powodu braku podobnych wyników dla samic, braku wyników w zestawie testów genotoksyczności czy w badaniu rakotwórczości na myszach

Tg.rasH2 i niestwierdzenia zmian przednowotworowych w trzustce u gryzoni lub małp, to zjawisko u samców szczurów nie jest uważane za związane z leczeniem i jego znaczenie dla ludzi nie jest znane.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki

Skrobia żelowana (kukurydziana)

Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171) Indygotyna (E132)

Farba drukarska Szelak

Żelaza tlenek, czarny

Potasu wodorotlenek

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3Okres ważności

4 lata

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Ten produkt leczniczy nie wymaga przechowywania w specjalnych warunkach temperatury.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC / PCTFE / PVC/Al.

Wielkość opakowania 14 kapsułek.

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7.PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Amicus Therapeutics UK Ltd Phoenix House,

Oxford Road,

Tatling End, Gerrards Cross, Buckinghamshire SL9 7AP Wielka Brytania

tel. +44 1753 888 567 faks +44 1753 437 192

e-mail info@amicusrx.co.uk

8.NUMER(-Y) POZWOLENIA(-Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/15/1082/001

9.DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

26 maja 2016 r.

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

DDmiesiąc RRRR

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej

Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę