Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Halaven (eribulin) – Charakterystyka produktu leczniczego - L01XX41

Updated on site: 07-Oct-2017

Nazwa lekarstwaHalaven
Kod ATCL01XX41
Substancjaeribulin
ProducentEisai Europe Ltd

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

HALAVEN 0,44 mg/ml roztwór do wstrzykiwań

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jeden ml zawiera erybuliny mezylan w ilości odpowiadającej 0,44 mg erybuliny.

Każda fiolka o pojemności 2 ml zawiera erybuliny mezylan w ilości odpowiadającej 0,88 mg erybuliny.

Każda fiolka o pojemności 3 ml zawiera erybuliny mezylan w ilości odpowiadającej 1,32 mg erybuliny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań).

Przezroczysty, bezbarwny roztwór wodny.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Leczenie produktem HALAVEN wskazane jest w terapii dorosłych pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z progresją choroby po zastosowaniu co najmniej jednego cyklu chemioterapii w leczeniu zaawansowanej postaci choroby (patrz punkt 5.1). Poprzednio stosowane leczenie powinno obejmować substancję z grupy antracyklin oraz taksanów w terapii adjuwantowej lub w leczeniu przerzutowej choroby nowotworowej, chyba że u pacjentów wystąpiły przeciwwskazania.

Leczenie produktem HALAVEN wskazane jest w terapii dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym tłuszczakomięsakiem, którzy otrzymali uprzednio terapię wykorzystującą antracyklinę (chyba, że była przeciwwskazana) w leczeniu choroby zaawansowanej lub dającej przerzuty (patrz punkt 5.1).

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Produkt HALAVEN należy podawać wyłącznie pod kontrolą wykwalifikowanego lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu cytotoksycznych produktów leczniczych.

Dawkowanie

Zalecana dawka erybuliny w postaci gotowego do użycia roztworu wynosi 1,23 mg/m2 pc., którą należy podać dożylnie w ciągu 2 do 5 minut, w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu.

Uwaga

Zalecana w UE dawka odnosi się do części zasadowej substancji czynnej (erybuliny). Wyliczenie indywidualnej dawki, jaką należy podać pacjentowi należy przeprowadzić w oparciu o moc gotowego do użycia roztworu zawierającego 0,44 mg/ml erybuliny oraz zalecaną dawkę wynoszącą 1,23 mg/m2. Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki przedstawione są również, jako dawka erybuliny, jaką należy podać w oparciu o moc gotowego do użycia roztworu.

W głównych badaniach, odpowiadających im publikacjach oraz w niektórych innych regionach np. w Stanach Zjednoczonych i Szwajcarii, zalecana dawka wyrażona jest w oparciu o formę soli (erybuliny mezylan).

U pacjentów mogą wystąpić nudności i wymioty. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie leków przeciwwymiotnych, w tym kortykosteroidów.

Opóźnienie podania dawki w trakcie leczenia

W poniższych przypadkach podanie produktu HALAVEN należy wstrzymać w 1. i 8. dniu:

-całkowita liczba neutrofilów < 1 x 109/l

-płytki krwi < 75 x 109/l

-toksyczność niehematologiczna 3. lub 4. stopnia.

Zmniejszenie dawki w trakcie leczenia

W tabeli poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki w trakcie leczenia.

Zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki

Działanie niepożądane, które wystąpiło po poprzednim

Zalecana dawka

podaniu produktu HALAVEN

erybuliny

Hematologiczne:

 

Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC, ang. absolute

 

neutrophil count) < 0.5 x 109/l trwająca dłużej niż 7 dni

 

Neutropenia o wartości ANC < 1 x 109/l, z gorączką lub

 

zakażeniem

0,97 mg/m2 pc.

Trombocytopenia z liczbą płytek krwi < 25 x 109/l

Trombocytopenia z liczbą płytek krwi < 50 x 109/l z

 

krwotokiem lub wymagająca transfuzji krwi lub płytek

 

krwi

 

Niehematologiczne:

 

Jakakolwiek reakcja 3. lub 4. stopnia w poprzednim cyklu

 

Nawrót któregokolwiek z wymienionych wyżej działań

 

niepożądanych - hematologicznych lub

 

niehematologicznych

 

Pomimo zmniejszenia dawki do 0,97 mg/m2 pc.

0,62 mg/m2 pc.

Pomimo zmniejszenia dawki do 0,62 mg/m2 pc.

Rozważyć przerwanie

 

leczenia

Dawki erybuliny nie należy ponownie zwiększać po jej zmniejszeniu.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby spowodowane przerzutami

Zalecana dawka erybuliny u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali

Child-Pugh) wynosi 0,97 mg/m2 pc. podane dożylnie w ciągu 2 do 5 minut, w 1. i 8. dniu 21- dniowego cyklu. Zalecana dawka erybuliny u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) wynosi 0,62 mg/m2 pc. podane dożylnie w ciągu 2 do 5 minut, w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu.

Nie przeprowadzono badań stosowania produktu HALAVEN w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh), należy się jednak spodziewać, że w przypadku stosowania erybuliny u takich pacjentów konieczne jest większe zmniejszenie dawki.

Zaburzenia czynności wątroby spowodowane marskością wątroby

Nie przeprowadzono badań w tej grupie pacjentów. Dawki wymienione powyżej mogą być stosowane w łagodnym i umiarkowanym zaburzeniu czynności, zaleca się jednak ścisłą kontrolę, ponieważ może zajść konieczność ponownego dostosowania dawkowania.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U niektórych pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) może wystąpić zwiększenie ekspozycji na erybulinę i może zajść konieczność zmniejszenia dawki. U wszystkich pacjentów z zaburzeniami nerek zaleca się ostrożność i ścisłą kontrolę (patrz punkt 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Brak szczególnych zaleceń dotyczących dostosowania dawkowania w zależności od wieku pacjenta

(patrz punkt 4.8).

Dzieci i młodzież

Stosowanie produktu HALAVEN u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu: rak piersi.

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego

HALAVEN u dzieci w wieku od urodzenia do 18 lat z mięsakiem tkanek miękkich. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt HALAVEN jest przeznaczony do podawania dożylnego. Dawkę można rozcieńczyć w objętości do 100 ml roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu, 9 mg/ml (0,9%). Nie należy rozcieńczać w 5% roztworze glukozy do wlewów. Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Przed podaniem produktu leczniczego należy upewnić się czy jest odpowiedni obwodowy dostęp żylny lub drożny dostęp centralny żylny. Brak dowodów na powodowanie pęcherzy lub działanie drażniące erybuliny mezylanu. W przypadku wynaczynienia należy prowadzić leczenie objawowe. Informacje dotyczące obchodzenia się z produktami leczniczymi cytotoksycznymi, patrz punkt 6.6.

4.3

Przeciwwskazania

-

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

 

 

punkcie 6.1

-

 

Karmienie piersią

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Hematologia

Mielosupresja jest zależna od dawki i początkowo przejawia się jako neutropenia (punkt 4.8).

U wszystkich pacjentów, przed podaniem każdej dawki erybuliny, należy kontrolować morfologię krwi. Leczenie erybuliną można rozpocząć jedynie u pacjentów z bezwzględną liczbą neutrofilów ≥ 1,5 x 109/l oraz liczbą płytek krwi > 100 x 109/l.

Gorączka neutropeniczna wystąpiła u <5% pacjentów leczonych erybuliną. Pacjenci, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna, ciężka neutropenia lub trombocytopenia powinni być leczeni zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2.

U pacjentów z aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) >3 x górnej granicy normy (GGN) częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz gorączka neutropeniczna. Chociaż dane są ograniczone, również u pacjentów ze stężeniem bilirubiny > 1,5 x GGN częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz gorączka neutropeniczna.

Zgłaszano śmiertelne przypadki gorączki neutropenicznej, posocznicy z neutropenią, posocznicy oraz wstrząsu septycznego.

Ciężką neutropenię można opanować stosując czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) lub lek równoważny, według uznania lekarza prowadzącego, zgodnie z odpowiednimi wytycznymi (patrz punkt 5.1).

Neuropatia obwodowa

Pacjentów należy ściśle kontrolować w kierunku wystąpienia objawów ruchowej i czuciowej neuropatii obwodowej. Wystąpienie ciężkiej neurotoksyczności obwodowej wymaga wstrzymania podania lub zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).

W badaniach klinicznych pacjenci, u których w chwili rozpoczęcia badania występowała neuropatia większa niż 2. stopnia, byli wykluczeni. Natomiast u pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania występowała neuropatia 1. i 2. stopnia, nie występowały częściej dodatkowe objawy lub nasilenie istniejących objawów w porównaniu do pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania nie występowała neuropatia.

Wydłużenie odstępu QT

W niekontrolowanym, otwartym badaniu EKG u 26 pacjentów obserwowano wydłużenie odstępu QT, niezależne od stężenia erybuliny, w 8. dniu, bez obserwacji wydłużenia odstępu QT w 1. dniu. W razie rozpoczęcia leczenia zaleca się kontrolę EKG u pacjentów z wrodzoną niewydolnością serca, bradyarytmiami lub u pacjentów leczonych równocześnie lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, w tym, leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III oraz u pacjentów z zaburzeniami elektrolitów.

Przed rozpoczęciem podawania produktu HALAVEN należy skorygować niskie stężenie potasu (hipokaliemia) i magnezu (hipomagnezemia) i okresowo monitorować wartości tych elektrolitów w trakcie leczenia. Należy unikać stosowania erybuliny u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera małe ilości etanolu (alkoholu), mniej niż 100 mg na dawkę.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Erybulina jest wydalana głównie (do 70%) z żółcią. Nie jest znane białko transportowe uczestniczące w tym procesie. Erybulina nie jest substratem nośnika białka oporności raka piersi (BCRP), anionów organicznych (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), białka oporności wielolekowej (MRP2, MRP4) ani pompy eksportu soli kwasów żółciowych (BSEP).

Interakcje erybuliny z innymi lekami będącymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 nie powinny wystąpić. Ketokonazol, będący inhibitorem CYP3A4 oraz glikoproteiny P (P-gp), ani ryfampicyna, będąca induktorem CYP3A4, nie wpływały na ekspozycję na erybulinę (AUC, Cmax).

Wpływ erybuliny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Badania in vitro wskazują, że erybulina jest słabym inhibitorem enzymu CYP3A4, ważnego w metabolizmie leków. Nie są dostępne dane z badań in vivo. Podczas jednoczesnego stosowania substancji o wąskim oknie terapeutycznym oraz substancji, które są usuwane głównie w wyniku metabolizmu przez CYP3A4 (np. alfentanyl, cyklosporyna, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus) należy zachować ostrożność oraz zaleca się ścisłą kontrolę pacjenta w celu wykrycia zdarzeń niepożądanych.

Erybulina w stężeniach mających zastosowanie w praktyce klinicznej nie hamuje enzymów CYP1A2,

2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ani 2E1.

Erybulina, w stężeniach mających znaczenie kliniczne, nie hamowała aktywności białek transprtowych BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 ani OATP1B3.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania erybuliny u kobiet w okresie ciąży. Erybulina wykazuje działanie embriotoksyczne, fetotoksyczne i teratogenne u szczurów. Produkt HALAVEN może być stosowany w okresie ciąży tylko w razie wyraźnej konieczności i po uprzedniej dokładnej ocenie korzyści dla matki oraz ryzyka dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą być poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas stosowania produktu HALAVEN przez nie same lub przez ich partnerów oraz o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia produktem HALAVEN i do

3 miesięcy po okresie leczenia.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy erybulina/metabolity przenikają do mleka ludzkiego lub mleka zwierząt. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci, dlatego produktu HALAVEN nie wolno stosować w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

U szczurów i psów obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3). Przed leczeniem mężczyźni powinni poszukać informacji na temat możliwości konserwacji nasienia, ze względu na nieodwracalną bezpłodność, którą może spowodować leczenie produktem HALAVEN.

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt HALAVEN może powodować takie działania niepożądane jak zmęczenie i zawroty głowy, które mogą wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjenta, aby nie prowadził pojazdów i nie obsługiwał maszyn, jeżeli czuje się zmęczony lub ma zawroty głowy.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych występujących w związku ze stosowaniem produktu HALAVEN należy supresja szpiku kostnego, co objawia się jako neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość oraz powiązane zakażenia. Zgłaszano również rozwój lub nasilenie się występującej wcześniej neuropatii obwodowej. Pośród działań niepożądanych występuje również toksyczność w kierunku układu pokarmowego, co objawia się jako zaburzenia łaknienia, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie oraz zapalenie jamy ustnej. Inne działania niepożądane to zmęczenie, łysienie, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, posocznica oraz ból mięśni szkieletowych.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

O ile inaczej nie zapisano, tabela przedstawia częstość działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów z rakiem piersi oraz mięsakami tkanek miękkich, którzy otrzymali zalecaną dawkę w badaniach klinicznych II i III fazy.

Kategorie częstości występowania działań niepożądanych zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000).

W obrębie każdej kategorii działania niepożądane wymieniono w kolejności od najczęściej występujących. W przypadku reakcji 3. lub 4. stopnia podane są rzeczywista częstość całkowita oraz częstość reakcji 3. lub 4. stopnia.

Klasyfikacja

Działania niepożądane – wszystkie stopnie

 

 

układów i narządów

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bardzo często

Często

Niezbyt często

Rzadko lub

 

(częstość %)

(częstość %)

(częstość %)

częstość

 

 

 

 

nieznana

Zakażenia i

 

Zakażenie układu

Posocznica (0,5%)

 

zarażenia

 

moczowego (8,5%)

(G3/4: 0,5%)a

 

pasożytnicze

 

(G3/4: 0,7%)

Posocznica z

 

 

 

Zapalenie płuc (1,6%)

neutropenią (0,2%)

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 1,0%)

a

 

 

 

Kandydoza jamy ustnej

(G3/4: 0,2%)

 

 

 

Wstrząs septyczny

 

 

 

Opryszczka jamy ustnej

 

 

 

(0,2%)

 

 

 

Infekcja górnych dróg

 

 

 

(G3/4:0,2%)a

 

 

 

oddechowych

 

 

 

 

Zapalenie nosogardzieli

 

 

 

 

Nieżyt nosa

 

 

 

 

Półpasiec

 

 

Zaburzenia krwi i

Neutropenia (53,6%)

Limfopenia (5,7%)

 

Rozsiane

układu chłonnego

(G3/4: 46,0%)

(G3/4: 2,1%)

 

wykrzepianie

 

Leukopenia (27,9%)

Gorączka

 

wewnątrznaczyni

 

(G3/4: 17,0%)

neutropeniczna (4,5%)

 

oweb

 

Niedokrwistość (21,8%)

(G3/4: 4,4%)a

 

 

 

(G3/4: 3,0%)

Trombocytopenia

 

 

 

 

(4,2%) (G3/4: 0,7%)

 

 

Zaburzenia

Zmniejszony apetyt

Hipokaliemia (6,8%)

 

 

metabolizmu i

(22,5%) (G3/4: 0,7%)d

(G3/4: 2,0%)

 

 

odżywiania

 

Hipomagnezemia

 

 

 

 

(2,8%) (G3/4: 0,3%)

 

 

 

 

Odwodnienie (2,8%)

 

 

 

 

(G3/4: 0,5%)d

 

 

 

 

Hiperglikemia

 

 

 

 

Hipofosfatemia

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

Bezsenność

 

 

psychiczne

 

Depresja

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia układu

Neuropatia obwodowac

Zaburzenia smaku

 

 

nerwowego

(35,9%) (G3/4: 7,3%)

Zawroty głowy (9,0%)

 

 

 

Ból głowy (17,5%)

(G3/4: 0,4%)d

 

 

 

(G3/4: 0,7%)

Hipestezja

 

 

 

 

Letarg

 

 

 

 

Neurotoksyczność

 

 

Zaburzenia oka

 

Zwiększone łzawienie

 

 

 

 

(5,8%) (G3/4: 0,1%)d

 

 

 

 

Zapalenie spojówek

 

 

Zaburzenia ucha i

 

Zawroty głowy

 

 

błędnika

 

Szumy uszne

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia serca

 

Częstoskurcz

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

Uderzenia gorąca

Zakrzepica żył

 

naczyniowe

 

Zatorowość płucna

głębokich

 

 

 

(1,3%) (G3/4: 1,1%)a

 

 

Zaburzenia układu

Duszność (15,2%)a

Ból jamy ustnej i gardła

Śródmiąższowa

 

oddechowego, klatki

a

Krwawienie z nosa

choroba płuc (0,2%)

 

piersiowej i

(G3/4: 3,5%)

Nieżyt nosa

(G3/4: 0,1%)

 

Kaszel (15,0%)

 

śródpiersia

 

 

 

(G3/4: 0,5%)d

 

 

 

Klasyfikacja

Działania niepożądane – wszystkie stopnie

 

 

układów i narządów

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bardzo często

Często

Niezbyt często

Rzadko lub

 

(częstość %)

(częstość %)

(częstość %)

częstość

 

 

 

 

nieznana

Zaburzenia żołądka

Nudności (35,7%) (G3/4:

Ból brzucha

Owrzodzenia jamy

 

i jelit

1,1%) d

Zapalenie jamy ustnej

ustnej

 

 

Zaparcia (22,3%) (G3/4:

(11,1%) (G3/4: 1,0%)d

Zapalenie trzustki

 

 

0,7%)d

Suchość ust

 

 

 

Biegunka (18,7%) (G3/4:

Niestrawność (6,5%)

 

 

 

0,8%)

(G3/4: 0,3%)d

 

 

 

Wymioty (18,1%) (G3/4:

Refluks żołądkowo-

 

 

 

1,0%)

przełykowy

 

 

 

 

Wzdęcie brzucha

 

 

Zaburzenia wątroby

 

Zwiększona aktywność

Hepatotoksyczność

 

i dróg żółciowych

 

AspAT (7,7%) (G3/4:

(0,8%) (G3/4: 0,6%)

 

 

 

1,4%)d

 

 

 

 

Zwiększona aktywność

 

 

 

 

AlAT (7,6%) (G3/4:

 

 

 

 

1,9%)d

 

 

 

 

Zwiększona aktywność

 

 

 

 

GGT (1,7%) (G3/4:

 

 

 

 

0,9%)d

 

 

 

 

Hiperbilirubinemia

 

 

 

 

(1,4%) (G3/4: 0,4%)

 

 

Zaburzenia skóry i

Utrata włosów

Wysypka (4,9%) (G3/4:

Obrzęk

**Zespół

tkanki podskórnej

 

0,1%)

naczynioruchowy

Stevensa-

 

 

Świąd (3,9%)

 

Johnsona /

 

 

(G3/4: 0,1%)d

 

Toksyczna

 

 

Choroby paznokci

 

nekroliza

 

 

Nocne poty

 

naskórkab

 

 

Suchość skóry

 

 

 

 

Rumień

 

 

 

 

Nadmierne pocenie się

 

 

 

 

Erytrodyzestezja

 

 

 

 

dłoniowo-podeszwowa

 

 

 

 

(1,0%) (G3/4: 0,1%)d

 

 

Zaburzenia

Ból stawów i mięśni

Ból kości (6,7%) (G3/4:

 

 

mięśniowo-

(20,4%) (G3/4: 1,0%)

1,2%)

 

 

szkieletowe i tkanki

Ból pleców (12,8%)

Skurcz mięśni (5,3%)

 

 

łącznej

(G3/4:1,5%)

(G3/4: 0,1%)d

 

 

 

Ból kończyn (10,0%)

Ból mięśniowo-

 

 

 

(G3/4: 0,7%) d

szkieletowy

 

 

 

 

Mięśniowo-szkieletowy

 

 

 

 

ból klatki piersiowej

 

 

 

 

Osłabienie mięśniowe

 

 

Zaburzenia nerek i

 

Bolesne oddawanie

Krwiomocz

 

dróg moczowych

 

moczu

Białkomocz

 

 

 

 

Niewydolność

 

 

 

 

nerek

 

Zaburzenia ogólne i

Zmęczenie/Astenia

Zapalenie błon

 

 

stany w miejscu

(53,2%) (G3/4: 7,7%)

śluzowych (6,4%)

 

 

podania

Gorączka (21,8%)

(G3/4: 0,9%)d

 

 

 

(G3/4: 0,7%)

Obrzęk obwodowy

 

 

 

 

Ból

 

 

 

 

Dreszcze

 

 

 

 

Ból w klatce piersiowej

 

 

 

 

Choroba grypopodobna

 

 

Klasyfikacja

Działania niepożądane – wszystkie stopnie

 

 

układów i narządów

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bardzo często

Często

Niezbyt często

Rzadko lub

 

(częstość %)

(częstość %)

(częstość %)

częstość

 

 

 

 

nieznana

Badania

Zmniejszenie masy ciała

 

 

 

diagnostyczne

(11,4%) (G3/4: 0,4%)d

 

 

 

aw tym zdarzenia 5. stopnia

bspontaniczne zgłoszenia

cobejmuje klasyfikację z zastosowaniem zalecanych terminów neuropatii obwodowej, obwodowej neuropatii ruchowej, polineuropatii, parestezji, obwodowej neuropatii czuciowej, obwodowej neuropatii ruchowo- czuciowej oraz polineuropatii demielinizacyjnej

dbrak zdarzeń 4. stopnia

*Rzadko

**Częstość nieznana

W ujęciu ogólnym, profil bezpieczeństwa był podobny w grupach pacjentów z nowotworem piersi oraz mięsakiem tkanek miękkich.

Opis wybranych działań niepożądanych

Neutropenia

Obserwowana neutropenia była przemijająca i nie kumulowała się, średni czas minimalnego spadku liczby neutrofili wynosił 13 dni, natomiast średni czas wyleczenia ciężkiej neutropenii (< 0,5 x 109/l) wynosił 8 dni.

Liczba neutrofili < 0,5 x 109/l, utrzymująca się dłużej niż 7 dni, wystąpiła u 13% pacjentów z rakiem piersi leczonych erybuliną w badaniu EMBRACE.

Neutropenię zgłoszono jako zdarzenie niepożądane zaistniałe w trakcie leczenia (ang. Treatment Emergent Adverse Event; TEAE) u 151 z 404 pacjentów z grupy z mięsakiem (37,4% dla wszystkich stopni), w porównaniu do 902 z 1559 pacjentów z grupy z rakiem piersi (57,9% dla wszystkich stopni). Łączne częstości TEAE oraz nieprawidłowości w liczbie neutrofili wynosiły odpowiednio

307/404 (76,0%) oraz 1314/1559 (84,3%). Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 12,0 tygodni dla pacjentów z mięsakiem oraz 15,9 tygodni dla pacjentów z rakiem piersi.

Zgłaszano śmiertelne przypadki gorączki neutropenicznej, posocznicy z neutropenią, posocznicy oraz wstrząsu septycznego. Wśród 1963 pacjentów z rakiem piersi lub mięsakiem tkanek miękkich, którzy otrzymywali erybulinę w dawce stosowanej w badaniach klinicznych, wystąpił jeden przypadek śmiertelny posocznicy z neutropenią (0,1%) oraz jeden przypadek śmiertelny gorączki neutropenicznej (0,1%). Ponadto, wystąpiły 3 przypadki śmiertelne posocznicy (0,2%) oraz jeden wstrząsu septycznego (0,1%).

Ciężką neutropenię można opanować podając G-CSF lub lek równoważny, według uznania lekarza prowadzącego, zgodnie z odpowiednimi wytycznymi. G-CSF otrzymywało 18% lub 13% pacjentów leczonych erybuliną w dwóch badaniach klinicznych III fazy dotyczących raka piersi (odpowiednio badanie 305 oraz 301). W badaniu III fazy dotyczącym mięsaka (badanie 309), 26% pacjentów leczonych erybuliną otrzymywało G-CSF.

Neutropenia spowodowała przerwanie leczenia u < 1% pacjentów otrzymujących erybulinę.

Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe

Zgłaszano przypadki rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zazwyczaj w połączeniu z neutropenią i (lub) sepsą.

Neuropatia obwodowa

Najczęściej występującym działaniem niepożądanym u 1559 pacjentów z rakiem piersi, które było powodem przerwania leczenia erybuliną, była neuropatia obwodowa (3,4%). Średni czas do wystąpienia neuropatii obwodowej 2. stopnia wynosił 12,6 tygodni (po 4 cyklach leczenia). Spośród 404 pacjentów z mięsakiem, 2 pacjentów przerwało leczenie erybuliną w związku z wystąpieniem

neuropatii obwodowej. Mediana czasu do progresji do neuropatii obwodowej 2. stopnia wynosiłą 18,4 tygodnia.

Rozwój neuropatii obwodowej 3. i 4. stopnia wystąpił u 7,4% pacjentów z rakiem piersi oraz 3,5% pacjentów z mięsakiem. W badaniach klinicznych prawdopodobieństwo wystąpienia lub nasilenia objawów u pacjentów, u których występowała neuropatia w chwili rozpoczęcia badania, było takie same jak u pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania nie występowała neuropatia.

U pacjentów z rakiem piersi, u których w chwili rozpoczęcia badania występowała neuropatia 1. lub 2. stopnia, częstość wystąpienia, wynikającej z leczenia, neuropatii 3. stopnia wynosiła 14%.

Hepatotoksyczność

U niektórych pacjentów, u których przed rozpoczęciem leczenia erybuliną stwierdzono prawidłową / nieprawidłową aktywność enzymów wątrobowych, po rozpoczęciu leczenia erybuliną zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. W przypadku większości pacjentów należących do tej grupy, takie zwiększenie aktywności obserwowano na wczesnym etapie leczenia erybuliną, w 1 - 2 cyklu leczenia. Zakładano, że nie jest to objaw toksyczności, ale jest to prawdopodobnie efekt adaptacji wątroby do leczenia, jednakże u większości pacjentów zgłaszano również hepatotoksyczność.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Spośród 1559 pacjentów z rakiem piersi poddanych leczeniu erybuliną w zalecanej dawce, 283 pacjentów (18,2%) było w wieku ≥ 65 lat. Spośród 404 pacjentów z mięsakiem poddanych

leczeniu erybuliną, 90 pacjentów (22,3%) było w wieku ≥ 65 lat. Profil bezpieczeństwa erybuliny u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) był podobny jak u pacjentów < 65 lat, poza przypadkami astenii/zmęczenia. W tych przypadkach częstość wstępowania wzrastała z wiekiem. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z aktywnością AlAT i AspAT > 3 x GGN, częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz neutropenia gorączkowa. Chociaż dane są ograniczone, również u pacjentów ze stężeniem bilirubiny >1,5 x GGN, częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz gorączka neutropeniczna (patrz również punkty 4.2 i 5.2).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

W jednym przypadku przedawkowania pacjent nieumyślnie otrzymał 7,6 mg erybuliny (około czterokrotność planowanej dawki), co wywołało reakcję nadwrażliwości (3. stopnia) w 3. dniu oraz neutropenię (3. stopnia) w 7. dniu. Obydwa działania niepożądane ustąpiły po zastosowaniu leczenia podtrzymującego.

Nie jest znane antidotum na przedawkowanie erybuliny. W przypadku przedawkowania należy ściśle kontrolować stan pacjenta. Postępowanie w przypadku przedawkowania powinno obejmować leczenie podtrzymujące, mające na celu leczenie widocznych objawów.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Pozostałe leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX41

Erybuliny mezylan to inhibitor dynamicznej niestabilności mikrotubul, należący do klasy halichondrynowych leków przeciwnowotworowych. Erybulina jest strukturalnie uproszczonym syntetycznym analogiem halichondryny B, naturalnej substancji wyizolowanej z gąbek morskich

Halichondria okadai.

Erybulina hamuje fazę wzrostu mikrotubul bez wpływu na fazę skracania oraz rozdziela tubulinę w nieproduktywne agregaty. Erybulina działa poprzez mechanizm antymitotyczny bazujący na tubulinie, prowadzący do blokady cyklu komórkowego w fazie G2/M, rozerwania wrzeciona

mitotycznego i w końcu apoptotycznej śmierci komórki w wyniku przedłużającej się i nieodwracalnej blokady mitozy.

Skuteczność kliniczna

Rak piersi

Skuteczność produktu HALAVEN potwierdzono głównie w dwóch randomizowanych, porównawczych badaniach III fazy.

W zasadniczym badaniu III fazy EMBRACE (Badanie 305) uczestniczyło 762 pacjentek z miejscowo nawracającym lub dającym przerzuty rakiem piersi, które poprzednio otrzymały co najmniej dwa, ale nie więcej niż pięć schematów chemioterapii, obejmujących antracyklinę i taksan (jeśli nie było przeciwwskazań). U pacjentek musiała nastąpić progresja choroby w ciągu 6 miesięcy od ostatnio zastosowanego schematu chemioterapii. Status HER2 u pacjentek był następujący: 16,1% pozytywny, 74,2% negatywny oraz 9,7% nieznany; równocześnie w przypadku 18,9% pacjentek obserwowano wynik potrójnie negatywny. Pacjentki randomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt

HALAVEN lub inne leczenie z wyboru lekarza (TPC; ang: treatment of physician’s choice), z czego 97% pacjentek otrzymywało chemioterapię (26% winorelbinę, 18% gemcytabinę, 18% kapecytabinę, 16% taksan, 9% antracyklinę, 10% inny rodzaj chemioterapii) a 3% leczenie hormonalne.

Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy z całkowitym czasem przeżycia statystycznie istotnie dłuższym w grupie otrzymującej erybulinę w porównaniu do grupy TPC w 55% przypadków. Wynik ten został potwierdzony zaktualizowaną analizą całkowitego czasu przeżycia przeprowadzoną dla 77% przypadków

Badanie 305 – Uaktualniony całkowity czas przeżycia (Grupa ITT)

Odsetek pacjentów pozostałych przy życiu

1,0

HALAVEN

0,9

0,8

0,7

Leczenie TPC

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Współczynnik

HALAVEN

 

TPC

skuteczności

(n=508)

 

(n=254)

Całkowita

 

 

 

przeżywalność

 

 

 

Liczba zdarzeń

Mediana (miesiące)

13,2

10,5

Współczynnik ryzyka

0,805 (0,677, 0,958)

(95% CI)a

 

 

 

Nominalna wartość P

 

0,014b

(test logarytmiczny rang)

 

 

 

aProporcjonalne ryzyko Cox’a

bStratyfikacja na podstawie lokalizacji geograficznej, status HER2/neu oraz wcześniejszego leczenia kapecytabiną.

CZAS (miesiące)

LICZBA PACJENTÓW W GRUPIE RYZYKA

HALAVEN

TPC

Zgodnie z niezależną analizą, mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 3,7 miesiąca dla grupy leczonej erybuliną, w porównaniu do 2,2 miesiąca dla grupy TPC (Współczynnik ryzyka

0,865, 95% CI: 0,714, 1,048, p=0,137). U pacjentek kwalifikujących się do oceny odpowiedzi na leczenie, obiektywny współczynnik odpowiedzi wg. kryteriów RECIST wynosił 12,2% (96% CI: 9,4%, 15,5%) w analizie niezależnej dla grupy otrzymującej erybulinę, w porównaniu do 4,7% (95% CI: 2,3%, 8,4%) dla grupy TPC.

Korzystne zmiany w całkowitym czasie przeżycia (OS) obserwowano zarówno w grupie pacjentek opornych, jak i bez oporności na taksany. W analizie uaktualnionego całkowitego czasu przeżycia współczynnik ryzyka erybuliny w porównaniu do TPC wynosił 0,90 (95% CI: 0,71, 1,14) na korzyść erybuliny dla pacjentek opornych na taksany oraz 0,73 (95% CI: 0,56, 0,96) dla pacjentek bez oporności na taksany.

Korzystne zmiany w całkowitym czasie przeżycia (OS) obserwowano zarówno w grupie pacjentek nigdy nieleczonych kapecytabiną, jak i leczonych wcześniej kapecytabiną. Analiza uaktualnionego całkowitego czasu przeżycia wskazywała na wydłużenie czasu przeżycia w grupie otrzymującej erybulinę w porównaniu do grupy TPC, zarówno u pacjentek leczonych wcześniej kapecytabiną ze współczynnikiem ryzyka 0,787 (95% CI: 0,645, 0,961), jak i pacjentek nigdy nieleczonych kapecytabiną ze wskaźnikiem ryzyka 0,865 (95% CI: 0,606, 1,233).

Drugie badanie kliniczne fazy III przeprowadzono u pacjentek z dającym przerzuty rakiem piersi na wcześniejszym etapie choroby. Badanie 301, było otwartym, randomizowanym badaniem przeprowadzonym na pacjentkach (n=1102) z miejscowo zaawansowanym lub dającym przerzuty rakiem piersi. Badanie to miało na celu ocenę skuteczności produktu HALAVEN w monoterapii wobec kapecytabiny w monoterapii. Jako dwa pierwszorzędowe punkty końcowe leczenia przyjęto zmiany w czasie przeżycia oraz w czasie przeżycia wolnym od progresji. Pacjentki były uprzednio leczone chemioterapeutykami w nie więcej niż trzech cyklach, włączając leczenie substancjami z grupy antracyklin oraz taksanów oraz nie więcej niż dwóch cyklach leczenia zaawansowanej choroby. Odsetek pacjentek, które przeszły 0, 1 lub 2 wcześniejsze cykle leczenia raka piersi z przerzutami chemioterapeutykami wynosił odpowiednio 20,0%, 52,0% lub 27,2%. Status HER2 u pacjentek był

Szansa przeżycia

następujący: 15,3% pozytywny, 68,5% negatywny oraz 16,2% nieznany; równocześnie w przypadku 25,8% pacjentek obserwowano wynik potrójnie negatywny.

Badanie 301 – Całkowity czas przeżycia (Grupa ITT)

 

 

 

Współczynnik

 

 

 

 

 

OS in ITT Population

 

 

 

 

1,0

 

 

skuteczności

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HALAVEN

 

 

 

 

HALAVEN

 

Kapecytabina

 

 

 

0,9

 

 

 

 

(n=554)

 

 

(n=548)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,8

 

 

Liczba zdarzeń

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana (miesiące)

 

 

 

 

15,9

 

 

 

14,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,7

 

 

Współczynnik ryzyka

 

 

 

0,879 (0,770, 1,003)

 

 

 

 

 

Kapecytabina

 

(95% CI)a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,6

 

 

wartość P (test

 

 

 

 

 

 

 

0,056b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

logarytmiczny rang)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,5

 

 

aProporcjonalne ryzyko Cox’a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bStratyfikacja na podstawie lokalizacji geograficznej, status HER2/neu

 

 

 

 

0,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CZAS (miesiące)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LICZBA PACJENTÓW W GRUPIE RYZYKA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HALAVEN

554 530 505 464 423 378 349 320 268 243 214 193 173 151 133 119

Kapecytabina

548 513 466 426 391 352 308 277 242 214 191 175 155 135 122 108

Czas przeżycia wolny od progresji oceniony w niezależnej analizie był podobny dla erybuliny oraz kapecytabiny, z medianą wynoszącą odpowiednio 4,1 miesiąca lub 4,2 miesiąca (Współczynnik ryzyka 1,08; [95% CI: 0,932, 1,250]). Obiektywna ocena odpowiedzi została przeprowadzona w niezależnej analizie i również była podobna dla erybuliny oraz kapecytabiny; dla grupy otrzymującej erybulinę 11,0% (95% CI: 8,5, 13,9), dla grupy otrzymującej kapecytabinę 11,5% (95% CI: 8,9, 14,5).

Całkowite przeżycie pacjentów HER2 negatywnych i HER2 pozytywnych należących do grupy otrzymującej erybulinę lub grup kontrolnych w badaniach 305 oraz 301 zostało przedstawione w poniższej tabeli:

Współczynnik

Badanie 305 Uaktualniony całkowity czas przeżycia w grupie

 

pacjentów ITT

 

 

skuteczności

 

 

 

HER2 negatywni

HER2 pozytywni

 

 

HALAVEN

TPC

HALAVEN

 

TPC

 

(n = 373)

(n = 192)

(n = 83)

 

(n = 40)

Liczba zdarzeń

 

Mediana (miesiące)

13,4

10,5

11,8

 

8,9

 

 

 

 

 

 

Współczynnik ryzyka

0,849 (0,695, 1,036)

0,594 (0,389, 0,907)

(95% CI)

 

 

 

 

 

wartość p (test

0,106

 

 

0,015

logarytmiczny rang)

 

 

 

 

 

 

 

Współczynnik

Badanie 301 Całkowity czas przeżycia w grupie pacjentów ITT

skuteczności

HER2 negatywni

HER2 pozytywni

 

HALAVEN

 

Kapecytabina

HALAVEN

 

Kapecytabina

 

(n = 375)

 

(n = 380)

(n = 86)

 

(n = 83)

Liczba zdarzeń

 

 

Mediana (miesiące)

15,9

 

13,5

14,3

 

17,1

Współczynnik ryzyka

0,838 (0,715, 0,983)

0,965 (0,688, 1,355)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

wartość p (test

 

0,030

 

0,837

logarytmiczny rang)

 

 

 

 

 

 

 

 

Uwaga: W badaniach 305 oraz 301 nie rozpoczęto równoczesnej terapii anty-HER2.

Tłuszczakomięsak

W przypadku tłuszczakomięsaka skuteczność erybuliny potwierdzono w głównym badaniu fazy III (badanie 309). Pacjenci uczestniczący w tym badaniu (n=452) mieli miejscowo nawracający, nieoperacyjny i (lub) dający przerzuty mięsak tkanek miękkich należący do jednego z dwóch podtypów – mięśniakomięsak gładkokomórkowy lub tłuszczakomięsak. Pacjenci otrzymywali wcześniej przynajmniej dwa cykle chemioterapii, z których przynajmniej w jednym stosowano tetracykliną (chyba, że była przeciwwskazana).

U pacjentów musiała nastąpić progresja choroby w ciągu 6 miesięcy od ostatnio zastosowanego cyklu chemioterapii. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej erybulinę w dawce

1,23 mg/m2 pc. w dniach 1 i 8 cyklu leczenia trwającego 21 dni lub dakarbazynę w dawce 850 mg/m2, 1000 mg/m2 pc. lub 1200 mg/m2 pc. (dawka określona przez badacza przed randomizacją), co 21 dni.

W badaniu 309 obserwowano statystycznie istotną poprawę w zakresie całkowitej przeżywalności u pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej erybulinę, w porównaniu do grupy kontrolnej. Przekładało się to na zwiększenie mediany całkowitego czasu przeżycia o 2 miesiące (13,5 miesiąca u pacjentów leczonych erybuliną wobec 11,5 miesiąca u pacjentów leczonych dakarbazyną). W całej grupie nie stwierdzono znaczącej różnicy w czasie przeżycia wolnym od progresji lub całkowitej odpowiedzi na leczenie między leczonymi grupami.

Efekty działania erybuliny ograniczały się do pacjentów z tłuszczakomięsakiem (45% nisko zróżnicowany, 37% śluzowaty/okrągłokomórkowy oraz 18% wielopostaciowy w badaniu 309) w oparciu o zaplanowaną wcześniej analizę podgrup w kierunku całkowitego czasu przeżycia oraz czasu przeżycia wolnego od progresji. Nie stwierdzono różnicy skuteczności między erybuliną i dakarbazyną u pacjentów z zaawansowanymi lub dającymi przerzuty mięśniakomięsakami gładkokomórkowymi.

 

Badanie 309

Badanie 309

Badanie 309

 

Podgrupa pacjentów z

Podgrupa pacjentów z

Grupa ITT

 

tłuszczakomięsakiem

mięśniakomięsakiem

 

 

 

 

 

gładkokomórkowym

 

 

 

HALAVEN

Dakabazyna

HALAVEN

Dakabazyna

HALAVEN

Dakabazyna

 

(n=71)

(n=72)

(n=157)

(n=152)

(n=228)

(n=224)

Całkowity czas przeżycia

 

 

 

 

 

Liczba zdarzeń

Mediana

15,6

8,4

12,7

13,0

13,5

11,5

(miesiące)

 

 

 

 

 

 

Współczynnik

0,511 (0,346, 0,753)

0,927 (0,714, 1,203)

0,768 (0,618, 0,954)

ryzyka (95% CI)

 

 

 

 

 

 

Nominalna

0,0006

0,5730

0,0169

wartość p

 

 

 

 

 

 

Czas przeżycia bez progresji

 

 

 

 

 

Liczba zdarzeń

Mediana

2,9

1,7

2,2

2,6

2,6

2,6

(miesiące)

 

 

 

 

 

 

Współczynnik

0,521 (0,346, 0,784)

1,072 (0,835, 1,375)

0,877 (0,710, 1,085)

ryzyka (95% CI)

 

 

 

 

 

 

Nominalna

0,0015

0,5848

0,2287

wartość p

 

 

 

 

 

 

Badanie 309 – Całkowity czas przeżycia w grupie pacjentów z tłuszczakomięsakiem

SZANSA PRZEŻYCIA

HALAVEN

Dakarbazyna

HALAVEN

Dakarbazyna

 

 

 

 

 

Czas (miesiące)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LICZBA PACJENTÓW W GRUPIE RYZYKA:

 

 

 

 

 

Badanie 309 – Czas przeżycia wolny od progresji w grupie pacjentów z tłuszczakomięsakiem

SZANSA PRZEŻYCIA

HALAVEN

Dakarbazyna

HALAVEN

Dakarbazyna

 

 

 

Czas (miesiące)

 

 

 

 

 

 

LICZBA PACJENTÓW W GRUPIE RYZYKA:

 

 

 

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań erybuliny we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu: rak piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego HALAVEN w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu mięsaka prążkowanokomórkowego lub mięsaków tkanek miękkich innych, niż mięsak prążkowanokomórkowy. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja

Farmakokinetyka erybuliny charakteryzuje się fazą szybkiej dystrybucji, po której następuje wydłużona faza wydalania, ze średnim końcowym czasem półtrwania około 40 h. Erybulina ma dużą objętość dystrybucji (średnia w zakresie 43 do 114 l/m2).

Erybulina słabo wiąże się z białkami osocza. Wiązanie erybuliny (100 - 1000 ng/ml) z białkami osocza wynosi od 49% do 65% w ludzkim osoczu.

Metabolizm

Po podaniu pacjentom erybuliny znaczonej izotopem węgla 14C, w krążeniu występowała głównie erybulina w formie niezmienionej. Stężenie metabolitu poniżej 0,6% substancji wyjściowej potwierdza brak ważniejszych metabolitów erybuliny u ludzi.

Eliminacja

Erybulina ma małą wartość klirensu (średnio w zakresie od 1,16 do 2,42 l/h/m2). Podczas dawkowania raz na tydzień nie obserwowano kumulacji erybuliny, która miałaby znaczenie w praktyce klinicznej. W zakresie dawek erybuliny od 0,22 do 3,53 mg/m2, właściwości farmakokinetyczne nie są zależne ani od dawki ani od czasu.

Erybulina jest eliminowana głównie na drodze wydalania żółciowego. Dotychczas nie poznano białka transportującego, które bierze udział w wydalaniu erybuliny. Badania niekliniczne w warunkach

in vitro wskazują, że erybulina jest transportowana przez glikoproteinę P. Jakkolwiek w warunkach in vitro wykazano, że erybulina w stężeniach istotnych klinicznie nie jest inhibitorem glikoproteiny P. Dodatkowo, w warunkach in vivo, jednoczesne podawanie ketokonazolu, inhibitora glikoproteiny P, nie miało wpływu na ekspozycję na erybulinę (AUC i Cmax). Badania w warunkach in vitro wskazują również, że erybulina nie jest substratem dla OCT1.

Po podaniu pacjentom erybuliny znakowanej izotopem węgla 14C około 82% dawki wydalane było z kałem i 9% z moczem, co wskazuje, że klirens nerkowy nie jest znaczącą drogą wydalania erybuliny.

Większość radioaktywności w kale i moczu stanowiła erybulina w postaci niezmienionej.

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu oceniano farmakokinetykę erybuliny u pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Child- Pugh, n=7) i umiarkowanymi (klasa B w skali Child-Pugh, n=4) zaburzeniami czynności wątroby spowodowanymi przerzutami do wątroby. W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (n=6), ekspozycja na erybulinę wzrastała 1,8- oraz 3-krotnie u pacjentów odpowiednio z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Podanie produktu HALAVEN pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 0,97 mg/m2 pc. i pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 0,62 mg/m2 pc., powodowało nieco wyższą ekspozycję niż po dawce 1,23 mg/m2 pc. u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Nie przeprowadzono badań produktu HALAVEN u pacjentów z ciężkimi (klasa C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby z powodu marskości wątroby. Zalecenia dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2.

Zaburzenia czynności nerek

U niektórych pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek obserwowano zwiększenie ekspozycji na erybulinę z dużą zmiennością międzyosobniczą. Farmakokinetykę erybuliny oceniono w badaniu fazy I u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny: ≥ 80 ml/min; n=6), z umiarkowanymi zaburzeniami nerek (30-50 ml/min; n=7) i z ciężkimi zaburzeniami nerek (15-<30 ml/min; n=6). Klirens kreatyniny szacowano według wzoru

Cockcrofta-Gaulta. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek obserwowano

1,5-krotne (90% CI: 0,9-2,5) zwiększenie AUC(0-inf) znormalizowanego względem dawki. Zalecenia dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Erybulina nie wykazywała działania mutagennego in vitro w teście mutacji bakteryjnych (test Amesa). W badaniu na komórkach chłoniaka u myszy erybulina uzyskała wynik pozytywny, a także wykazywała właściwości klastogenne in vivo w teście mikrojąderkowym u szczura.

Nie przeprowadzono badań rakotwórczości erybuliny.

Nie przeprowadzono badań wpływu erybuliny na płodność, jednakże dane niekliniczne z badań po podaniu wielokrotnym, w których badano wpływ toksyczny na jądra zarówno u szczurów (zmniejszona ilość komórek nabłonka plemnikotwórczego wraz z hipospermią i aspermią) jak i u psów, wskazują, że może dojść do zmniejszenia płodności u mężczyzn na skutek leczenia erybuliną. Badania dotyczące rozwoju embrionalno-płodowego u szczurów potwierdziły właściwości embriotoksyczne i teratogenne erybuliny. Ciężarnym szczurom podawano erybuliny mezylan w ilości erybuliny odpowiadającej 0,009, 0,027, 0,088 i 0,133 mg/kg, w 8., 10., i 12. dniu ciąży. Zależny od dawki wzrost ilości resorpcji oraz zmniejszenie masy ciała płodu obserwowano dla dawek

≥ 0,088 mg/kg, a także odnotowano zwiększoną częstość występowania wad wrodzonych (brak żuchwy, języka, żołądka i wątroby) dla dawek 0,133 mg/kg.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Etanol bezwodny

Woda do wstrzykiwań

Kwas solny (do ustalenia pH)

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3Okres ważności

Zamknięte fiolki

4 lata.

Okres ważności po otwarciu fiolki

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeżeli metoda otwarcia fiolki nie wyklucza ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt należy zużyć natychmiast po otwarciu. Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast po otwarciu fiolki, za czas oraz warunki przechowywania odpowiada użytkownik.

Jeżeli produkt HALAVEN nie zostanie zużyty od razu, w postaci nierozcieńczonej w strzykawce nie powinien być przechowywany dłużej niż 4 godziny w temperaturze 25°C bez ochrony przed światłem lub 24 godziny w temperaturze 2°C - 8°C.

Rozcieńczonego roztworu produktu HALAVEN (0,018 mg/ml do 0,18 mg/ml erybuliny w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%)) nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny

w temperaturze 2°C - 8°C, o ile rozcieńczenie przebiegało w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu lub rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka ze szkła typu I o pojemności 5 ml, z korkiem z gumy butylowej pokrytym warstwą teflonu oraz aluminiowym uszczelnieniem typu „flip-off”, zawierająca 2 ml roztworu.

Fiolka ze szkła typu I o pojemności 5 ml, z korkiem z gumy butylowej pokrytym warstwą teflonu oraz aluminiowym uszczelnieniem typu „flip-off”, zawierająca 3 ml roztworu.

Wielkości opakowań: pudełko kartonowe zawierające 1 lub 6 fiolek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Produkt HALAVEN jest cytotoksycznym produktem leczniczym służącym do leczenia raka. Podobnie jak w przypadku innych substancji toksycznych, z produktem HALAVEN należy obchodzić się

z ostrożnością. Zalecane jest stosowanie rękawiczek, okularów ochronnych i odzieży ochronnej. Jeśli dojdzie do kontaktu roztworu ze skórą, należy natychmiast dokładnie spłukać ją wodą z mydłem. Jeśli roztwór znajdzie się w kontakcie z błonami śluzowymi, należy je dokładnie przepłukać wodą. Produkt HALAVEN powinien być przygotowywany i podawany wyłącznie przez personel odpowiednio przeszkolony w obchodzeniu się z substancjami cytotoksycznymi. Pracownice ciężarne nie powinny pracować z produktem HALAVEN.

W warunkach sterylnych HALAVEN można rozcieńczyć do objętości 100 ml roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%). Po podaniu produktu zaleca się przepłukanie zestawu do wkłucia dożylnego roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%), w celu zapewnienia podania całej dawki. Produktu HALAVEN nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi i nie należy rozcieńczać go 5% roztworem glukozy do wlewów.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7.PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Eisai Europe Ltd

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Hertfordshire

AL10 9SN

Wielka Brytania

8.NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/11/678/001-004

9.DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17 marca 2011

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 19 listopada 2015

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę