Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Harvoni (ledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg) – Charakterystyka produktu leczniczego - J05AX65

Updated on site: 07-Oct-2017

Nazwa lekarstwaHarvoni
Kod ATCJ05AX65
Substancjaledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg
ProducentGilead Sciences International Ltd

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane – patrz punkt 4.8.

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Harvoni 90 mg/400 mg tabletki powlekane

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 90 mg ledipaswiru i 400 mg sofosbuwiru.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana zawiera 156,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) i 261 mikrogramów laku aluminiowego żółcieni pomarańczowej FCF.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Pomarańczowa, tabletka powlekana w kształcie rombu, o wymiarach 19 mm x 10 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „7985” na drugiej stronie.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Produkt Harvoni jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u dorosłych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

Swoista dla genotypu aktywność przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), patrz punkty 4.4 i 5.1.

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Terapia produktem Harvoni powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z pWZW C.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu Harvoni to jedna tabletka raz na dobę z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2).

Tabela 1: Zalecany czas trwania leczenia produktem Harvoni oraz zalecane równoczesne stosowanie rybawiryny u określonych podgrup pacjentów.

Populacja pacjentów

Leczenie i czas trwania

(w tym pacjenci z równoczesnym

 

zakażeniem wirusem HIV)

 

Pacjenci z pWZW C genotypu 1, 4, 5 lub 6

 

 

 

 

Harvoni przez 12 tygodni.

 

- Harvoni przez 8 tygodni można rozważyć w przypadku

Pacjenci bez marskości wątroby

uprzednio nieleczonych pacjentów zakażonych HCV

genotypu 1 (patrz punkt 5.1, badanie ION-3)

 

 

 

 

Harvoni i rybawirynaA przez 12 tygodni

 

lub

Pacjenci ze skompensowaną marskością

Harvoni (bez rybawiryny) przez 24 tygodnie.

 

wątroby

- Harvoni (bez rybawiryny) przez 12 tygodni można

 

rozważyć w przypadku pacjentów, dla których uznano, że

 

istnieje niewielkie ryzyko klinicznej progresji choroby i

 

dla których istnieją dalsze opcje leczenia (patrz punkt 4.4).

 

Harvoni i rybawirynaA przez 12 tygodni (patrz punkt 5.1).

Pacjenci po przeszczepieniu wątroby bez

- Harvoni (bez rybawiryny) przez 12 tygodni (u pacjentów

bez marskości wątroby) lub 24 tygodnie (u pacjentów

marskości wątroby lub ze skompensowaną

z marskością wątroby) można rozważyć w przypadku

marskością wątroby

pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przyjmowania

 

 

rybawiryny lub jej nie tolerują.

Pacjenci ze zdekompensowaną marskością

Harvoni i rybawirynaB przez 12 tygodni (patrz punkt 5.1).

- Harvoni (bez rybawiryny) przez 24 tygodnie można

wątroby, niezależnie od statusu

rozważyć w przypadku pacjentów, którzy nie kwalifikują

przeszczepienia

się do przyjmowania rybawiryny lub jej nie tolerują.

 

Pacjenci pWZW C genotypu 3

 

 

 

Pacjenci ze skompensowaną marskością

Harvoni i rybawirynaA przez 24 tygodnie (patrz punkty 4.4

wątroby i (lub) u których nie powiodło się

i 5.1).

uprzednie leczenie

 

A Dawka rybawiryny ustalana w zależności od masy ciała (< 75 kg = 1000 mg i ≥ 75 kg = 1200 mg) podawana doustnie w dwóch dawkach podzielonych z pożywieniem.

B Zalecany schemat dawkowania rybawiryny u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby przedstawiono poniżej w tabeli 2.

Tabela 2: Wytyczne dotyczące dawkowania rybawiryny podawanej w skojarzeniu z produktem Harvoni pacjentom ze zdekompensowaną marskością wątroby

Pacjent

Dawka rybawiryny*

Marskość wątroby stopnia B wg

1000 mg na dobę u pacjentów o masie ciała < 75 kg i 1200 mg

skali Childa-Pugha-Turcotte’a (CPT)

u pacjentów o masie ciała ≥ 75 kg

przed przeszczepieniem

 

 

 

Marskość wątroby stopnia C wg

Dawka początkowa 600 mg, którą można stopniowo zwiększyć

skali CPT przed przeszczepieniem

do maksymalnie 1000/1200 mg na dobę (1000 mg na dobę u

 

pacjentów o masie ciała < 75 kg i 1200 mg u pacjentów o masie

Marskość wątroby stopnia B lub C

ciała ≥ 75 kg) pod warunkiem, że jest dobrze tolerowana. Jeśli

wg skali CPT po przeszczepieniu

dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, należy ją

 

zmniejszyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w oparciu

 

o stężenia hemoglobiny.

* - Jeżeli z powodu nietolerancji nie można osiągnąć bardziej znormalizowanej (w stosunku do masy ciała i czynności nerek) dawki rybawiryny, należy rozważyć 24-tygodniowy okres leczenia produktem Harvoni w skojarzeniu z rybawiryną, aby zminimalizować ryzyko nawrotu.

Jeśli rybawiryna jest stosowana równocześnie z produktem Harvoni, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rybawiryny.

Modyfikacja dawki rybawiryny u pacjentów przyjmujących 1 000-1 200 mg na dobę

Jeśli produkt Harvoni jest stosowany w skojarzeniu z rybawiryną i u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub przerwać podawanie, jeśli właściwe, aż do ustąpienia lub zmniejszenia nasilenia działania niepożądanego. W tabeli 3 przedstawiono wytyczne dotyczące modyfikacji dawki i przerwania podawania na podstawie stężenia hemoglobiny i stanu kardiologicznego pacjenta.

Tabela 3: Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki rybawiryny podczas równoczesnego podawania z produktem Harvoni

Wartości laboratoryjne

Należy zmniejszyć dawkę

Należy przerwać podawanie

 

rybawiryny do 600 mg/dobę,

rybawiryny, jeśli:

 

jeśli:

 

Stężenie hemoglobiny u pacjentów

< 10 g/dl

< 8,5 g/dl

bez choroby serca

 

 

Stężenie hemoglobiny u pacjentów ze

zmniejszenie stężenia

< 12 g/dl pomimo 4 tygodni

stabilną chorobą serca w wywiadzie

hemoglobiny o ≥ 2 g/dl w czasie

leczenia zmniejszoną dawką

 

dowolnego 4-tygodniowego

 

 

okresu leczenia

 

Po zaprzestaniu stosowania rybawiryny z powodu nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub objawów klinicznych możliwe jest podjęcie próby ponownego rozpoczęcia stosowania rybawiryny w dawce 600 mg na dobę i następnie zwiększenie dawki do 800 mg na dobę. Jednak nie zaleca się zwiększenia dawki rybawiryny do dawki początkowej (1 000 mg do 1 200 mg na dobę).

Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 5 godzin od podania dawki należy przyjąć dodatkową tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż 5 godzin od podania dawki, nie jest konieczna kolejna dawka (patrz punkt 5.1).

Jeśli pominięto dawkę i nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, należy poinformować pacjentów, aby przyjęli tabletkę jak najszybciej i wówczas następną dawkę powinni przyjąć o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, należy poinformować pacjentów, aby odczekali i przyjęli następną dawkę o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki.

Osoby w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ledipaswiru/sofosbuwiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) lub w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease, ESRD) wymagającym hemodializy (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A, B lub C według klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte’a [CPT]) (patrz punkt 5.2). Określono bezpieczeństwo stosowania

i skuteczność ledipaswiru/sofosbuwiru u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Harvoni u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Do podania doustnego.

Pacjentów należy poinformować, aby połykali tabletkę w całości z pokarmem lub bez pokarmu. Z powodu gorzkiego smaku zalecane jest, aby tabletki powlekanej nie żuć ani nie kruszyć (patrz punkt 5.2).

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Równoczesne podawanie z rozuwastatyną (patrz punkt 4.5).

Stosowanie z silnymi induktorami P-gp

Produkty lecznicze, będące silnymi induktorami glikoproteiny-P (P-gp) w jelitach (ryfampicyna, ryfabutyna, ziele dziurawca zwyczajnego [Hypericum perforatum], karbamazepina, fenobarbital i fenytoina). Równoczesne podawanie spowoduje znaczne zmniejszenie stężeń ledipaswiru i

sofosbuwiru w osoczu i może prowadzić do utraty skuteczności produktu Harvoni (patrz punkt 4.5).

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produktu Harvoni nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi sofosbuwir.

Swoista dla genotypu aktywność

Informacje na temat zalecanych schematów leczenia dla różnych genotypów HCV, patrz punkt 4.2. Informacje na temat swoistej dla genotypu aktywności wirusologicznej i klinicznej, patrz punkt 5.1.

Dane kliniczne wspierające stosowanie produktu Harvoni u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3 są ograniczone (patrz punkt 5.1). Nie badano względnej skuteczności 12-tygodniowego schematu leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną w porównaniu z 24-tygodniowym schematem leczenia sofosbuwirem z rybawiryną. Zaleca się konserwatywne 24-tygodniowe leczenie wszystkich uprzednio leczonych pacjentów z genotypem 3 oraz uprzednio nieleczonych pacjentów z genotypem 3 z marskością wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów zakażonych genotypem 3 stosowanie produktu Harvoni (zawsze w skojarzeniu z rybawiryną) należy rozważać jedynie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka progresji klinicznej choroby oraz u których nie można zastosować alternatywnych sposobów leczenia.

Dane kliniczne wspierające stosowanie produktu Harvoni u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 2 i 6 są ograniczone (patrz punkt 5.1).

Ciężka bradykardia i blok serca

Przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca zaobserwowano, gdy produkt Harvoni stosowano jednocześnie z amiodaronem i z innymi lekami zmniejszającymi częstość uderzeń serca lub bez nich. Mechanizmu działania nie ustalono.

Jednoczesne stosowanie amiodaronu zostało ograniczone w toku klinicznej części opracowywania kombinacji sofosbuwiru i bezpośrednio działających leków przeciwwirusowych (ang. direct-acting antivirals, DAA). Przypadki te są potencjalnie zagrażające życiu, dlatego amiodaron należy podawać pacjentom przyjmującym produkt Harvoni wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych alternatywnych leków przeciwarytmicznych jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane.

Jeśli jednoczesne stosowanie amiodaronu jest konieczne, po rozpoczęciu stosowania produktu Harvoni zaleca się dokładne kontrolowanie pacjentów. Pacjentów, u których zidentyfikowano duże

ryzyko bradyarytmii, należy stale kontrolować przez 48 godzin w odpowiednich warunkach klinicznych.

Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu należy również odpowiednio kontrolować pacjentów, którzy przerwali stosowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku miesięcy i mają rozpocząć przyjmowanie produktu Harvoni.

Należy również powiadomić pacjentów przyjmujących produkt Harvoni w skojarzeniu z amiodaronem i innymi lekami zmniejszającymi częstość uderzeń serca lub bez nich o ryzyku wystąpienia objawów bradykardii i bloku serca oraz o konieczności pilnego zwrócenia się o pomoc lekarską w przypadku ich wystąpienia.

Leczenie pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leki działające bezpośrednio na HCV

U pacjentów, u których nie powiodło się leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem, w większości przypadków obserwuje się selekcję mutacji opornych na inhibitor NS5A, które znacznie zmniejszają wrażliwość na ledipaswir (patrz punkt 5.1). Ograniczone dane wskazują, że mutacje NS5A nie nawracały podczas długoterminowej obserwacji. Obecnie nie ma dostępnych żadnych danych wspierających skuteczność ponownego leczenia pacjentów, u których nie powiodło się leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem z późniejszym zastosowaniem schematu zawierającego inhibitor NS5A. Obecnie również nie ma dostępnych żadnych danych wspierających skuteczność inhibitorów proteazy NS3/4A u pacjentów, u których nie powiodło się uprzednie leczenie zawierające inhibitor proteazy NS3/4A. W związku z tym tego typu pacjenci powinni zatem polegać na lekach z innej klasy, które umożliwią wyeliminowanie infekcji HCV. Należy zatem rozważyć wydłużenie leczenia pacjentów, dla których dalsze opcje leczenia są niepewne.

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania produktu Harvoni u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) lub w krańcowym stadium choroby nerek (ESRD) wymagającym hemodializy (patrz punkt 5.2). W przypadku stosowania produktu Harvoni w skojarzeniu z rybawiryną należy również zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego rybawiryny dla pacjentów z klirensem kreatyniny (ang. Creatinine Clearence, CrCl)

< 50 ml/min (patrz punkt 5.2)

Pacjenci ze zdekompensowaną marskością wątroby i (lub) oczekujący na przeszczepienie lub po przeszczepieniu wątroby

Nie badano skuteczności ledipaswiru/sofosbuwiru u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 5

i genotypu 6 ze zdekompensowaną marskością wątroby i (lub) oczekujących na przeszczepienie lub po przeszczepieniu wątroby. Leczenie produktem Harvoni należy prowadzić z uwzględnieniem oceny stosunku korzyści i ryzyka dla danego pacjenta.

Stosowanie z umiarkowanymi induktorami P-gp

Produkty lecznicze, będące umiarkowanymi induktorami P-gp w jelitach (np. okskarbazepina), mogą zmniejszać stężenia ledipaswiru i sofosbuwiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Harvoni. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Harvoni (patrz punkt 4.5).

Stosowanie z określonymi przeciwwirusowymi schematami leczenia HIV

Wykazano, że produkt Harvoni zwiększa narażenie na tenofowir, w szczególności gdy jest stosowany w skojarzeniu ze schematem leczenia HIV zawierającym fumaran tenofowiru dizoproksylu i produkt nasilający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat). Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu w połączeniu z produktem Harvoni i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści związane z równoczesnym podawaniem produktu Harvoni z tabletką złożoną o ustalonej dawce zawierającą elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabinę/fumaran tenofowiru dizoproksylu lub z fumaranem tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np. atazanawir

lub darunawir), szczególnie w przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń czynności nerek. Pacjentów otrzymujących produkt Harvoni równocześnie

z elwitegrawirem/kobicystatem/emtrycytabiną/fumaranem tenofowiru dizoproksylu lub z fumaranem tenofowiru dizoproksylu oraz ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy monitorować czy występują u nich działania niepożądane związane z tenofowirem. W celu uzyskania informacji na temat monitorowania czynności nerek, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego fumaranu tenofowiru dizoproksylu, emtrycytabiny/fumaranu tenofowiru dizoproksylu lub elwitegrawiru/kobicystatu/emtrycytabiny/fumaranu tenofowiru dizoproksylu.

Stosowanie z inhibitorami reduktazy HMG CoA

Równoczesne podawanie produktu Harvoni z inhibitorami reduktazy HMG CoA (statyny) może znacząco zwiększyć stężenie statyny, co z kolei zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy (patrz punkt 4.5).

Równoczesne zakażenie HCV i HBV (wirusem zapalenia wątroby typu B)

W trakcie leczenia lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim i po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), niekiedy prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe na obecność HBV. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HBV/HCV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania produktu Harvoni u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej populacji.

Substancje pomocnicze

Produkt Harvoni zawiera barwnik azowy – lak aluminiowy żółcieni pomarańczowej FCF (E110), który może powodować reakcje alergiczne. Zawiera również laktozę. Dlatego też tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ponieważ produkt Harvoni zawiera ledipaswir i sofosbuwir, wszelkie interakcje, które zostały zidentyfikowane indywidualnie dla tych substancji czynnych, mogą wystąpić z produktem Harvoni.

Potencjalny wpływ produktu Harvoni na inne produkty lecznicze

Ledipaswir jest inhibitorem in vitro transportera leku P-gp i białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) i może zwiększać wchłanianie jelitowe równocześnie podawanych substratów takich transporterów. Dane in vitro wskazują, że ledipaswir może być słabym induktorem enzymów metabolizujących, takich jak CYP3A4, CYP2C i UGT1A1. Stężenie w osoczu związków, które są substratami tych enzymów, może się zmniejszać podczas jednoczesnego podawania

z ledipaswirem/sofosbuwirem. Ledipaswir in vitro hamuje enzymy jelitowe CYP3A4 i UGT1A1. Należy zachować ostrożność i ściśle monitorować stosowanie produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym i metabolizowane przez te izoenzymy.

Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na produkt Harvoni

Ledipaswir i sofosbuwir są substratami transportera leków P-gp i BCRP, natomiast GS-331007 nim nie jest.

Produkty lecznicze będące silnymi induktorami P-gp (np. ryfampicyna, ryfabutyna, ziele dziurawca zwyczajnego, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina) mogą znacznie zmniejszać stężenie ledipaswiru i sofosbuwiru w osoczu prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego ledipaswiru/sofosbuwiru i tym samym ich stosowanie razem z produktem Harvoni jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Produkty lecznicze będące umiarkowanymi induktorami P-gp w jelitach (np. okskarbazepina) mogą zmniejszać stężenia ledipaswiru i sofosbuwiru w osoczu prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Harvoni. Nie zaleca się

równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Harvoni (patrz punkt 4.4). Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi hamującymi P-gp i (lub) BCRP może zwiększać stężenia ledipaswiru i sofosbuwiru w osoczu bez zwiększenia stężenia GS-331007 w osoczu; produkt Harvoni można podawać jednocześnie z inhibitorami P-gp i (lub) BCRP. Nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji produktu leczniczego z ledipaswirem/sofosbuwirem z udziałem enzymów CYP450 lub UGT1A1.

Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K

Ponieważ czynność wątroby może się zmienić w trakcie leczenia produktem Harvoni, zaleca się ścisłe kontrolowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).

Interakcje między produktem Harvoni i innymi produktami leczniczymi

Tabela 4 zawiera wykaz ustalonych lub potencjalnie istotnych klinicznie interakcji między produktami leczniczymi (gdzie 90% przedział ufności [CI] stosunku średnich geometrycznych wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów [ang. Geometric Least-Squares Mean, GLSM] był w zakresie „↔”, większy „↑” lub mniejszy „↓” od wstępnie określonych granic równoważności). Opisane interakcje między produktami leczniczymi oparte są na badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem ledipaswiru/sofosbuwiru lub ledipaswiru i sofosbuwiru jako pojedynczych substancji lub są one przewidywanymi interakcjami między produktami leczniczymi, które mogą występować podczas stosowania ledipaswiru/sofosbuwiru. Tabela nie zawiera wszystkich interakcji.

Tabela 4: Interakcje między produktem Harvoni i innymi produktami leczniczymi

Produkt leczniczy według

Wpływ na stężenie

Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania

obszaru terapeutycznego

produktu leczniczego.

z produktem Harvoni

 

Średni stosunek (90%

 

 

przedział ufności) dla

 

 

AUC, Cmax, Cmina,b

 

LEKI ZMNIEJSZAJĄCE ILOŚĆ KWASU W ŻOŁĄDKU

 

 

 

Rozpuszczalność ledipaswiru zmniejsza się wraz ze

 

 

wzrostem pH. Oczekuje się, że produkty lecznicze

 

 

zwiększające pH w żołądku będą zmniejszać

 

 

stężenie ledipaswiru.

Leki zobojętniające sok żołądkowy

 

np. wodorotlenek glinu lub

Nie przeprowadzono

Zaleca się, aby między podaniem leku

magnezu; węglan wapnia

badań dotyczących

zobojętniającego sok żołądkowy i produktu Harvoni

 

interakcji.

upłynęły 4 godziny.

 

Oczekiwane:

 

 

↓ Ledipaswir

 

 

↔ Sofosbuwir

 

 

GS-331007

 

 

(Wzrost pH w żołądku)

 

Antagoniści receptora H2

 

 

Famotydyna

Ledipaswir

Antagonistów receptora H2 można podawać

(40 mg dawka pojedyncza)/

↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93)

równocześnie lub naprzemiennie z produktem

ledipaswir (90 mg dawka

↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06)

Harvoni w dawce nieprzekraczającej dawek

pojedyncza)c/ sofosbuwir

 

porównywalnych z famotydyną 40 mg dwa razy na

(400 mg dawka

Sofosbuwir

dobę.

pojedyncza)c, d

↑ Cmax 1,15 (0,88; 1,50)

 

Famotydyna podawana

↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24)

 

 

 

równocześnie z produktem

GS-331007

 

Harvonid

↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14)

 

 

↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11)

 

Cymetydynae

(Wzrost pH w żołądku)

 

Nizatydynae

 

 

Ranitydynae

 

 

Produkt leczniczy według

Wpływ na stężenie

Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania

obszaru terapeutycznego

produktu leczniczego.

z produktem Harvoni

 

Średni stosunek (90%

 

 

przedział ufności) dla

 

 

AUC, Cmax, Cmina,b

 

Famotydyna

Ledipaswir

 

(40 mg dawka pojedyncza)/

↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00)

 

ledipaswir (90 mg dawka

↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20)

 

pojedyncza)c/ sofosbuwir

 

 

(400 mg dawka

Sofosbuwir

 

pojedyncza)c, d

↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32)

 

Famotydyna podawana

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10)

 

 

 

12 godzin przed produktem

GS-331007

 

Harvonid

↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20)

 

 

↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12)

 

 

(Wzrost pH w żołądku)

 

 

 

 

Inhibitory pompy protonowej

 

 

Omeprazol

Ledipaswir

Dawki inhibitora pompy protonowej porównywalne

(20 mg raz na dobę)/

↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30)

do omeprazolu 20 mg można podawać

ledipaswir (90 mg dawka

↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39)

równocześnie z produktem Harvoni. Inhibitorów

pojedyncza)c/ sofosbuwir

 

pompy protonowej nie należy przyjmować przed

(400 mg dawka

Sofosbuwir

produktem Harvoni.

pojedyncza)c

↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42)

 

Omeprazol podawany

↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25)

 

 

 

równocześnie z produktem

GS-331007

 

Harvoni

↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29)

 

Lanzoprazole

↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12)

 

 

 

Rabeprazole

(Wzrost pH w żołądku)

 

Pantoprazole

 

 

Esomeprazole

 

 

LEKI PRZECIWARYTMICZNE

 

Amiodaron

Nie przeprowadzono

Stosować wyłącznie w przypadku braku

 

badań dotyczących

dostępności alternatywnych metod leczenia. Zaleca

 

interakcji.

się dokładne kontrolowanie w przypadku

 

 

podawania tego produktu leczniczego w skojarzeniu

 

 

z produktem Harvoni (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Digoksyna

Nie przeprowadzono

Równoczesne podawanie produktu Harvoni

 

badań dotyczących

z digoksyną może zwiększać stężenie digoksyny.

 

interakcji.

Należy zachować ostrożność i przeprowadzać

 

Oczekiwane:

monitorowanie stężenia terapeutycznego digoksyny

 

↑ Digoksyna

w przypadku równoczesnego podawania

 

↔ Ledipaswir

z produktem Harvoni.

 

↔ Sofosbuwir

 

 

GS-331007

 

 

(Inhibicja P-gp)

 

Produkt leczniczy według

Wpływ na stężenie

Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania

obszaru terapeutycznego

produktu leczniczego.

z produktem Harvoni

 

Średni stosunek (90%

 

 

przedział ufności) dla

 

 

AUC, Cmax, Cmina,b

 

LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE

 

Eteksylan dabigatranu

Nie przeprowadzono

Zaleca się monitorowanie kliniczne, zwracając

 

badań dotyczących

uwagę na oznaki krwawienia i niedokrwistości,

 

interakcji.

w przypadku równoczesnego stosowania eteksylanu

 

Oczekiwane:

dabigatranu z produktem Harvoni. Przeprowadzanie

 

↑ Dabigatran

badań koagulacji krwi pomaga zidentyfikować

 

↔ Ledipaswir

pacjentów z zwiększonym ryzykiem krwawienia

 

↔ Sofosbuwir

w wyniku zwiększonego narażenia na eteksylan

 

GS-331007

dabigatranu.

 

(Inhibicja P-gp)

 

Antagoniści witaminy K

Nie zbadano interakcji.

Zaleca się ścisłe kontrolowanie wartości INR dla

 

 

wszystkich antagonistów witaminy K. Powodem

 

 

zalecenia są zmiany czynności wątroby w trakcie

 

 

leczenia produktem Harvoni.

LEKI PRZECIWDRGAWKOWE

 

 

Karbamazepina

Nie przeprowadzono

Stosowanie produktu Harvoni z karbamazepiną,

Fenobarbital

badań dotyczących

fenobarbitalem i fenytoiną, silnymi induktorami

Fenytoina

interakcji.

P-gp w jelitach, jest przeciwwskazane (patrz

 

Oczekiwane:

punkt 4.3).

 

↓ Ledipaswir

 

 

↓ Sofosbuwir

 

 

GS-331007

 

 

(Indukcja P-gp)

 

Okskarbazepina

Nie przeprowadzono

Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu

 

badań dotyczących

Harvoni z okskarbazepiną zmniejszy stężenie

 

interakcji.

ledipaswiru i sofosbuwiru, prowadząc do

 

Oczekiwane:

zmniejszenia działania terapeutycznego produktu

 

↓ Ledipaswir

Harvoni. Równoczesne podawanie nie jest zalecane

 

↓ Sofosbuwir

(patrz punkt 4.4).

 

GS-331007

 

 

(Indukcja P-gp)

 

LEKI PRZECIWPRĄTKOWE

 

Ryfampicyna (600 mg raz

Nie przeprowadzono

Stosowanie produktu Harvoni z ryfampicyną,

na dobę)/ ledipaswir (dawka

badań dotyczących

silnym induktorem P-gp w jelitach, jest

pojedyncza 90 mg)d

interakcji.

przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

 

Oczekiwane:

 

 

Ryfampicyna

 

 

↔ Cmax

 

 

↔ AUC

 

 

↔ Cmin

 

Obserwowane:

Ledipaswir

Cmax 0,65 (0,56; 0,76)

AUC 0,41 (0,36; 0,48)

(Indukcja P-gp)

Produkt leczniczy według

Wpływ na stężenie

Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania

obszaru terapeutycznego

produktu leczniczego.

z produktem Harvoni

 

Średni stosunek (90%

 

 

przedział ufności) dla

 

 

AUC, Cmax, Cmina,b

 

Ryfampicyna (600 mg raz

Nie przeprowadzono

 

na dobę)/ sofosbuwir

badań dotyczących

 

(dawka pojedyncza

interakcji.

 

400 mg)d

Oczekiwane:

 

 

Ryfampicyna

 

 

↔ Cmax

 

 

↔ AUC

 

 

↔ Cmin

 

 

Obserwowane:

 

 

Sofosbuwir

 

 

↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)

 

 

↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)

 

 

(Indukcja P-gp)

 

Ryfabutyna

Nie przeprowadzono

Stosowanie produktu Harvoni z ryfabutyną, silnym

Ryfapentyna

badań dotyczących

induktorem P-gp w jelitach, jest przeciwwskazane

 

interakcji.

(patrz punkt 4.3).

 

Oczekiwane:

 

 

↓ Ledipaswir

Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu

 

↓ Sofosbuwir

Harvoni z ryfapentyną zmniejszy stężenie

 

GS-331007

ledipaswiru i sofosbuwiru, prowadząc do

 

 

zmniejszenia działania terapeutycznego produktu

 

(Indukcja P-gp)

Harvoni. Równoczesne podawanie nie jest zalecane.

PRODUKTY STOSOWANE W LECZENIU HCV

 

Symeprewir (150 mg raz na

Symeprewir

Stężenia ledipaswiru, sofosbuwiru i symeprewiru są

dobę)/ ledipaswir (30 mg

↑ Cmax 2,61 (2,39; 2,86)

zwiększone w przypadku równoczesnego

raz na dobę)

↑ AUC 2,69 (2,44; 2,96)

podawania symeprewiru z produktem Harvoni.

 

Ledipaswir

Równoczesne podawanie nie jest zalecane.

 

 

 

↑ Cmax 1,81 (1,69; 2,94)

 

 

↑ AUC 1,92 (1,77; 2,07)

 

Symeprewirh

Symeprewir

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,71; 1,30)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,67; 1,33)

 

 

Sofosbuwir

 

 

↑ Cmax 1,91 (1,26; 2,90)

 

 

↑ AUC 3,16 (2,25; 4,44)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,69 (0,52; 0,93)

 

 

↔ AUC 1,09 (0,87; 1,37)

 

Produkt leczniczy według

Wpływ na stężenie

Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania

obszaru terapeutycznego

produktu leczniczego.

z produktem Harvoni

 

Średni stosunek (90%

 

 

przedział ufności) dla

 

 

AUC, Cmax, Cmina,b

 

LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY ODWROTNEJ TRANSKRYPTAZY

Efawirenz/ emtrycytabina/

Efawirenz

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu

fumaran tenofowiru

↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97)

Harvoni lub efawirenzu/ emtrycytabiny/ fumaranu

dizoproksylu

↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96)

tenofowiru dizoproksylu.

(600 mg/ 200 mg/ 300 mg/

↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99)

 

raz na dobę)/ ledipaswir

 

 

(90 mg raz na dobę)c/

Emtrycytabina

 

sofosbuwir (400 mg raz na

↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21)

 

dobę)c, d

↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11)

 

 

↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)

 

 

Tenofowir

 

 

↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04)

 

 

↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23)

 

 

↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97)

 

 

Ledipaswir

 

 

↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75)

 

 

↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75)

 

 

↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76)

 

 

Sofosbuwir

 

 

↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96)

 

 

↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97)

 

 

↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)

 

Emtrycytabina/ rylpiwiryna/

Emtrycytabina

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu

fumaran tenofowiru

↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06)

Harvoni lub emtrycytabiny/ rylpiwiryny/ fumaranu

dizoproksylu

↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08)

tenofowiru dizoproksylu.

(200 mg/ 25 mg/ 300 mg raz

↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15)

 

na dobę)/ ledipaswir (90 mg

 

 

raz na dobę)c/ sofosbuwir

Rylpiwiryna

 

(400 mg raz na dobę)c, d

↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)

 

 

↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11)

 

 

↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21)

 

 

Tenofowir

 

 

↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39)

 

 

↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10)

 

 

Ledipaswir

 

 

↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07)

 

 

↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

 

 

↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25)

 

 

Sofosbuwir

 

 

↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20)

 

 

↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11)

 

 

↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19)

 

 

↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24)

 

 

 

Produkt leczniczy według

Wpływ na stężenie

Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania

obszaru terapeutycznego

produktu leczniczego.

z produktem Harvoni

 

Średni stosunek (90%

 

 

przedział ufności) dla

 

 

AUC, Cmax, Cmina,b

 

Abakawir/ lamiwudyna

Abakawir

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu

(600 mg/ 300 mg raz na

↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97)

Harvoni lub abakawiru/ lamiwudyny.

dobę)/ ledipaswir (90 mg

↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94)

 

raz na dobę)c/ sofosbuwir

 

 

(400 mg raz na dobę)c, d

Lamiwudyna

 

 

↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98)

 

 

↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20)

 

 

Ledipaswir

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36)

 

 

Sofosbuwir

 

 

↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35)

 

 

↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07)

 

 

↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09)

 

 

↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14)

 

LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY PROTEAZY HIV

Atazanawir wzmocniony

Atazanawir

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu

rytonawirem

↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15)

Harvoni lub atazanawiru (wzmocnionego

(300 mg/ 100 mg raz na

↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42)

rytonawirem).

dobę)/ ledipaswir (90 mg

↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93)

 

raz na dobę)c/ sofosbuwir

 

Tenofowir/emtrycytabina w skojarzeniu

(400 mg raz na dobę)c, d

Ledipaswir

z atazanawirem/rytonawirem, patrz poniżej.

 

↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20)

 

 

↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40)

 

 

↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67)

 

 

Sofosbuwir

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05)

 

 

↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29)

 

 

↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36)

 

Produkt leczniczy według

Wpływ na stężenie

Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania

obszaru terapeutycznego

produktu leczniczego.

z produktem Harvoni

 

Średni stosunek (90%

 

 

przedział ufności) dla

 

 

AUC, Cmax, Cmina,b

 

Atazanawir wzmocniony

Atazanawir

W przypadku podawania z fumaranem tenofowiru

rytonawirem

↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14)

dizoproksylu w skojarzeniu

(300 mg/ 100 mg raz na

↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37)

z atazanawirem/rytonawirem, produkt Harvoni

dobę) i emtrycytabina/

↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84)

zwiększał stężenie tenofowiru.

fumaran tenofowiru

Rytonawir

 

dizoproksylu (200 mg/

Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu

300 mg raz na dobę)/

↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93)

tenofowiru dizoproksylu w połączeniu z produktem

ledipaswir (90 mg raz na

↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05)

Harvoni i produktem nasilającym właściwości

dobę)c/ sofosbuwir (400 mg

↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64)

farmakokinetyczne (np. rytonawir lub kobicystat).

raz na dobę)c, d

Emtrycytabina

Jeśli nie ma innych możliwości leczenia, należy

 

Podawane równocześnief

↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02)

zachować ostrożność i często kontrolować czynność

 

↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04)

nerek podczas skojarzonego stosowania

 

↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12)

powyższych produktów (patrz punkt 4.4).

 

Tenofowir

Stężenia atazanawiru są również zwiększone co

 

↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58)

prowadzi do ryzyka zwiększonego stężenia

 

↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42)

bilirubiny i (lub) żółtaczki. Ryzyko to jest jeszcze

 

↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57)

większe w przypadku stosowania rybawiryny

 

Ledipaswir

w ramach schematu leczenia HCV.

 

 

 

↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84)

 

 

↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21)

 

 

↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50)

 

 

Sofosbuwir

 

 

↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15)

 

 

↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23)

 

 

↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36)

 

 

↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49)

 

Darunawir wzmocniony

Darunawir

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu

rytonawirem

↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19)

Harvoni lub darunawiru (wzmocnionego

(800 mg/ 100 mg raz na

↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11)

rytonawirem).

dobę)/ ledipaswir (90 mg

↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10)

 

raz na dobę)d

Ledipaswir

Tenofowir/emtrycytabina w skojarzeniu

 

z darunawirem/rytonawirem, patrz poniżej.

 

↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56)

 

 

↑AUC 1,39 (1,28; 1,49)

 

 

↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51)

 

Darunawir wzmocniony

Darunawir

 

 

rytonawirem

↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)

 

(800 mg/ 100 mg raz na

↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)

 

dobę)/ sofosbuwir (400 mg

↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)

 

raz na dobę)

Sofosbuwir

 

 

 

 

↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)

 

 

↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)

 

 

↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)

 

Produkt leczniczy według

Wpływ na stężenie

Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania

obszaru terapeutycznego

produktu leczniczego.

z produktem Harvoni

 

Średni stosunek (90%

 

 

przedział ufności) dla

 

 

AUC, Cmax, Cmina,b

 

Darunawir wzmocniony

Darunawir

W przypadku podawania

rytonawirem (800 mg/

↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06)

z darunawirem/rytonawirem w skojarzeniu

100 mg raz na dobę)

↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08)

z fumaranem tenofowiru dizoproksylu, produkt

i emtrycytabina/ fumaran

↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20)

Harvoni zwiększał stężenie tenofowiru.

tenofowiru dizoproksylu

Rytonawir

 

(200 mg/ 300 mg raz na

Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu

dobę)/ ledipaswir (90 mg

↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35)

tenofowiru dizoproksylu w połączeniu z produktem

raz na dobę)c/ sofosbuwir

↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36)

Harvoni i produktem nasilającym właściwości

(400 mg raz na dobę)c, d

↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63)

farmakokinetyczne (np. rytonawir lub kobicystat).

Podawane równocześnief

Emtrycytabina

Jeśli nie ma innych możliwości leczenia, należy

 

↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08)

zachować ostrożność i często kontrolować czynność

 

↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08)

nerek podczas skojarzonego stosowania

 

↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10)

powyższych produktów (patrz punkt 4.4).

 

Tenofowir

 

 

↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74)

 

 

↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59)

 

 

↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70)

 

 

Ledipaswir

 

 

↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24)

 

 

↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25)

 

 

↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31)

 

 

Sofosbuwir

 

 

↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75)

 

 

↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16)

 

 

↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32)

 

Lopinawir wzmocniony

Nie przeprowadzono

W przypadku podawania

rytonawirem

badań dotyczących

z lopinawirem/rytonawirem w skojarzeniu

i emtrycytabina/ fumaran

interakcji.

z fumaranem tenofowiru dizoproksylu, oczekuje się,

tenofowiru dizoproksylu

Oczekiwane:

że produkt Harvoni będzie zwiększał stężenie

 

↑ Lopinawir

tenofowiru.

 

↑ Rytonawir

Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu

 

Emtrycytabina

 

tenofowiru dizoproksylu w połączeniu z produktem

 

Tenofowir

Harvoni i produktem nasilającym właściwości

 

↑ Ledipaswir

farmakokinetyczne (np. rytonawir lub kobicystat).

 

 

 

↔ Sofosbuwir

Jeśli nie ma innych możliwości leczenia, należy

 

GS-331007

zachować ostrożność i często kontrolować czynność

 

 

nerek podczas skojarzonego stosowania

 

 

powyższych produktów (patrz punkt 4.4).

Typranawir wzmocniony

Nie przeprowadzono

Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu

rytonawirem

badań dotyczących

Harvoni z typrawirem (wzmocnionym

 

interakcji.

rytonawirem) zmniejszy stężenie ledipaswiru,

 

Oczekiwane:

prowadząc do zmniejszenia działania

 

↓ Ledipaswir

terapeutycznego produktu Harvoni. Równoczesne

 

↓ Sofosbuwir

podawanie nie jest zalecane.

 

GS-331007

 

 

(Indukcja P-gp)

 

 

 

Produkt leczniczy według

Wpływ na stężenie

Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania

obszaru terapeutycznego

produktu leczniczego.

z produktem Harvoni

 

Średni stosunek (90%

 

 

przedział ufności) dla

 

 

AUC, Cmax, Cmina,b

 

LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY INTEGRAZY

Raltegrawir

Raltegrawir

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu

(400 mg dwa razy na dobę)/

↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02)

Harvoni lub raltegrawiru.

ledipaswir (90 mg raz na

↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02)

 

dobę)d

↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46)

 

 

Ledipaswir

 

 

↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00)

 

 

↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00)

 

 

↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98)

 

Raltegrawir

Raltegrawir

 

(400 mg dwa razy na dobę)/

↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)

 

sofosbuwir (400 mg raz na

↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)

 

dobę)d

↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)

 

 

Sofosbuwir

 

 

↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)

 

Elwitegrawir/ kobicystat/

Nie przeprowadzono

W przypadku podawania z elwitegrawirem/

emtrycytabina/ fumaran

badań dotyczących

kobicystatem/ emtrycytabiną/ fumaranem

tenofowiru dizoproksylu

interakcji.

tenofowiru dizoproksylu, oczekuje się, że produkt

(150 mg/ 150 mg/ 200 mg/

Oczekiwane:

Harvoni będzie zwiększał stężenie tenofowiru.

300 mg raz na dobę)/

↔ Emtrycytabina

 

ledipaswir (90 mg raz na

↑ Tenofowir

Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu

dobę)c/ sofosbuwir (400 mg

Obserwowane:

tenofowiru dizoproksylu w połączeniu z produktem

raz na dobę)c

Harvoni i produktem nasilającym właściwości

 

Elwitegrawir

farmakokinetyczne (np. rytonawir lub kobicystat).

 

↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95)

 

 

↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09)

Jeśli nie ma innych możliwości leczenia, należy

 

↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49)

zachować ostrożność i często kontrolować czynność

 

Kobicystat

nerek podczas skojarzonego stosowania

 

powyższych produktów (patrz punkt 4.4).

 

↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32)

 

 

↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70)

 

 

↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22)

 

 

Ledipaswir

 

 

↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75)

 

 

↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08)

 

 

Sofosbuwir

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56)

 

 

↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52)

 

 

GS-331007

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44)

 

 

↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48)

 

 

↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59)

 

 

 

 

Produkt leczniczy według

Wpływ na stężenie

Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania

obszaru terapeutycznego

produktu leczniczego.

z produktem Harvoni

 

Średni stosunek (90%

 

 

przedział ufności) dla

 

 

AUC, Cmax, Cmina,b

 

Dolutegrawir

Nie przeprowadzono

Nie jest konieczne dostosowanie dawki.

 

badań dotyczących

 

 

interakcji.

 

 

Oczekiwane:

 

 

↔ Dolutegrawir

 

 

↔ Ledipaswir

 

 

↔ Sofosbuwir

 

 

GS-331007

 

SUPLEMENTY ZIOŁOWE

 

 

Ziele dziurawca

Nie przeprowadzono

Stosowanie produktu Harvoni z zielem dziurawca

zwyczajnego

badań dotyczących

zwyczajnego, silnym induktorem P-gp w jelitach,

 

interakcji.

jest przeciwskazane (patrz punkt 4.3).

 

Oczekiwane:

 

 

↓ Ledipaswir

 

 

↓ Sofosbuwir

 

 

GS-331007

 

 

(Indukcja P-gp)

 

INHIBITORY REDUKTAZY HMG CoA

 

Rozuwastatynag

↑ Rozuwastatyna

Równoczesne podawanie produktu Harvoni

 

 

z rozuwastatyną może znacząco zwiększyć stężenie

 

(Inhibicja transporterów

rozuwastatyny (kilkukrotne zwiększenie AUC), co

 

leku OATP i BCRP)

jest powiązane ze zwiększonym ryzykiem

 

 

wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy.

 

 

Równoczesne podawanie produktu Harvoni

 

 

z rozuwastatyną jest przeciwwskazane (patrz

 

 

punkt 4.3).

Prawastatynag

↑ Prawastatyna

Równoczesne podawanie produktu Harvoni

 

 

z prawastatyną może znacząco zwiększyć stężenie

 

 

prawastatyny, co jest powiązane ze zwiększonym

 

 

ryzykiem wystąpienia miopatii. U tych pacjentów

 

 

zaleca się kontrolę kliniczną i biochemiczną, jak

 

 

również może być konieczne dostosowanie dawki

 

 

(patrz punkt 4.4).

 

 

 

Inne statyny

Oczekiwane:

Nie można wykluczyć interakcji z innymi

 

↑ Statyny

inhibitorami reduktazy HMG CoA. Podczas

 

 

równoczesnego stosowania z produktem Harvoni

 

 

należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn oraz

 

 

uważnie monitorować pod kątem działań

 

 

niepożądanych statyn (patrz punkt 4.4).

OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE

 

Metadon

Nie przeprowadzono

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu

 

badań dotyczących

Harvoni lub metadonu.

 

interakcji.

 

 

Oczekiwane:

 

 

↔ Ledipaswir

 

Produkt leczniczy według

Wpływ na stężenie

Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania

obszaru terapeutycznego

produktu leczniczego.

z produktem Harvoni

 

Średni stosunek (90%

 

 

przedział ufności) dla

 

 

AUC, Cmax, Cmina,b

 

Metadon

R-metadon

 

(Leczenie podtrzymujące

↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)

 

metadonem [30 do

↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)

 

130 mg/dobę])/ sofosbuwir

↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)

 

(400 mg raz na dobę)d

S-metadon

 

 

 

 

↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)

 

 

↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)

 

 

Sofosbuwir

 

 

↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33)

 

 

↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83)

 

 

↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)

 

LEKI IMMUNOSUPRESYJNE

 

Cyklosporynag

Nie przeprowadzono

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu

 

badań dotyczących

Harvoni lub cyklosporyny.

 

interakcji.

 

 

Oczekiwane:

 

 

↑ Ledipaswir

 

 

↔ Cyklosporyna

 

Cyklosporyna

Cyklosporyna

 

(600 mg dawka

↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)

 

pojedyncza)/ sofosbuwir

↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)

 

(400 mg dawka

 

 

pojedyncza)h

Sofosbuwir

 

 

↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)

 

 

↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)

 

 

↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)

 

Takrolimus

Nie przeprowadzono

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu

 

badań dotyczących

Harvoni lub takrolimusu.

 

interakcji.

 

 

Oczekiwane:

 

 

↔ Ledipaswir

 

Takrolimus

Takrolimus

 

(5 mg dawka pojedyncza)/

↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)

 

sofosbuwir (400 mg dawka

↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40)

 

pojedyncza)h

Sofosbuwir

 

 

 

 

↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)

 

 

↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14)

 

 

↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)

 

Produkt leczniczy według

Wpływ na stężenie

Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania

obszaru terapeutycznego

produktu leczniczego.

z produktem Harvoni

 

Średni stosunek (90%

 

 

przedział ufności) dla

 

 

AUC, Cmax, Cmina,b

 

DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE

 

Norgestymat/

Norelgestromin

Nie jest konieczne dostosowanie dawki doustnych

etynyloestradiol

↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16)

środków antykoncepcyjnych.

(norgestymat 0,180 mg/

↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18)

 

0,215 mg/ 0,25 mg/

↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31)

 

etynyloestradiol 0,025 mg)/

 

 

ledipaswir (90 mg raz na

Norgestrel

 

dobę)d

↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)

 

 

↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20)

 

 

↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23)

 

 

Etynyloestradiol

 

 

↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66)

 

 

↔ AUC 1,20 (1,04; 1,39)

 

 

↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22)

 

Norgestymat/

Norelgestromin

 

etynyloestradiol

↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22)

 

(norgestymat 0,180 mg/

↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21)

 

0,215 mg/ 0,25 mg/

↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28)

 

etynyloestradiol 0,025 mg)/

 

 

sofosbuwir (400 mg raz na

Norgestrel

 

dobę)d

↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)

 

 

↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45)

 

 

↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51)

 

Etynyloestradiol

Cmax 1,15 (0,97; 1,36)

AUC 1,09 (0,94; 1,26)

Cmin 0,99 (0,80; 1,23)

a.Średni stosunek (90% CI) farmakokinetyki równocześnie podawanego leku w przypadku stosowania badanych produktów leczniczych w monoterapii lub w skojarzeniu. Brak wpływu = 1,00.

b.Wszystkie badania interakcji przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników.

c.Podawane w postaci produktu Harvoni.

d.Brak interakcji farmakokinetycznej w zakresie 70-143%.

e.Są to leki z klasy, dla której można przewidywać podobne interakcje.

f.Podawanie naprzemienne (z 12-godzinnym odstępem) atazanawiru/rytonawiru i emtrycytabiny/fumaranu tenofowiru dizoproksylu lub darunawiru/rytonawiru i emtrycytabiny/fumaranu tenofowiru dizoproksylu i produktu Harvoni wiązało się

zpodobnymi wynikami.

g.Badanie to przeprowadzono z zastosowaniem dwóch innych działających bezpośrednio leków przeciwwirusowych.

h.Równoważność biologiczna/granica równoważności 80-125%.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja mężczyzn i kobiet

W przypadku stosowania produktu Harvoni w skojarzeniu z rybawiryną należy zachować nadzwyczajną ostrożność w celu uniknięcia ciąży u pacjentek i u partnerek pacjentów. Istotne działania teratogenne i (lub) embriotoksyczne wykazano u wszystkich gatunków zwierząt narażonych na rybawirynę. Kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i po zakończeniu leczenia przez okres zalecany w Charakterystyce Produktu Leczniczego rybawiryny. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego rybawiryny.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania ledipaswiru, sofosbuwiru lub produktu Harvoni u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję.

U szczurów i królików nie obserwowano istotnego wpływu na rozwój płodu po podaniu ledipaswiru lub sofosbuwiru. Jednak nie było możliwe całkowite oszacowanie wartości granicznych uzyskiwanych dla sofosbuwiru u szczurów względem narażenia u ludzi po podaniu zalecanej dawki klinicznej (patrz punkt 5.3).

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Harvoni w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy ledipaswir lub sofosbuwir i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie ledipaswiru i metabolitów sofosbuwiru do mleka (patrz punkt 5.3).

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Dlatego produktu Harvoni nie należy stosować podczas karmienia piersią.

Płodność

Brak dostępnych danych uzyskanych u ludzi dotyczących działania produktu Harvoni na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu ledipaswiru lub sofosbuwiru na płodność.

W przypadku równoczesnego podawania rybawiryny z produktem Harvoni zastosowanie mają przeciwwskazania dotyczące stosowania rybawiryny w okresie ciąży i podczas karmienia piersią (patrz również Charakterystyka Produktu Leczniczego rybawiryny).

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Harvoni (podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną) nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że zmęczenie występowało częściej u pacjentów leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem w porównaniu z placebo.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ocena bezpieczeństwa stosowania ledipaswiru/sofosbuwiru jest oparta na danych zbiorczych z trzech badań klinicznych III fazy (ION-3, ION-1 i ION-2) z udziałem 215, 539 i 326 pacjentów, którzy otrzymywali ledipaswir/sofosbuwir odpowiednio przez 8, 12 i 24 tygodnie, oraz 216, 328

i 328 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie skojarzone ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną odpowiednio przez 8, 12 i 24 tygodnie. Badania te nie obejmowały żadnej grupy kontrolnej, która nie otrzymywała ledipaswiru/sofosbuwiru. Dalsze dane obejmowały podwójnie zaślepione porównanie bezpieczeństwa stosowania ledipaswiru/sofosbuwiru (12 tygodni) i placebo wśród 155 pacjentów

z marskością wątroby (patrz punkt 5.1).

Odsetek pacjentów, którzy trwale przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych, wynosił odpowiednio 0%, < 1% i 1% w przypadku pacjentów otrzymujących ledipaswir/sofosbuwir przez

8, 12 i 24 tygodnie oraz odpowiednio < 1%, 0% i 2% w przypadku pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną przez 8, 12 i 24 tygodnie.

W badaniach klinicznych zmęczenie i ból głowy występowały częściej u pacjentów leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem w porównaniu z placebo. W przypadku badania ledipaswiru/sofosbuwiru z rybawiryną najczęstsze działania niepożądane leczenia skojarzonego ledipaswirem/sofosbuwirem

i rybawiryną były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa leczenia rybawiryną, bez zwiększenia częstości występowania lub nasilenia oczekiwanych działań niepożądanych leku.

Następujące działania niepożądane zidentyfikowano dla produktu Harvoni (tabela 5). Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości

występowania. Częstości występowania określone są jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000).

Tabela 5: Działania niepożądane zidentyfikowane dla produktu Harvoni

Częstość występowania

Działanie niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego:

Bardzo często

ból głowy

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

Często

wysypka

Częstość nieznana

obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia ogólne:

 

Bardzo często

zmęczenie

Pacjenci ze zdekompensowaną marskością wątroby i (lub) oczekujący na przeszczepienie lub po przeszczepieniu wątroby

Profil bezpieczeństwa ledipaswiru/sofosbuwiru z rybawiryną, podawanych przez 12 lub 24 tygodni, u pacjentów ze zdekompensowaną chorobą wątroby i (lub) po przeszczepieniu wątroby oceniany był w dwóch otwartych badaniach (SOLAR-1 i SOLAR-2). Nie wykryto żadnych nowych działań niepożądanych u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby i (lub) po przeszczepieniu wątroby, którzy otrzymywali ledipaswir/sofosbuwir z rybawiryną. Mimo że działania niepożądane, w tym ciężkie działania niepożądane, występowały częściej w tym badaniu w porównaniu z badaniami nie obejmującymi pacjentów ze zdekompensowaną chorobą i (lub) pacjentów po przeszczepieniu wątroby, obserwowane działania niepożądane były oczekiwanymi następstwami klinicznymi zaawansowanej choroby wątroby i (lub) przeszczepienia lub były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa leczenia rybawiryną (patrz punkt 5.1 w celu zapoznania się ze szczegółami tego badania).

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny do < 10 g/dl i < 8,5 g/dl podczas leczenia występowało odpowiednio u 39% i u 13% pacjentów leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną. U 15% pacjentów przerwano podawanie rybawiryny.

U 7% pacjentów po przeszczepieniu wątroby dokonano zmian w leczeniu immunosupresyjnym.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Harvoni u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Arytmie serca

Przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca zaobserwowano, gdy produkt Harvoni stosowano jednocześnie z amiodaronem i/lub innymi lekami zmniejszającymi częstość uderzeń serca (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Największymi udokumentowanymi dawkami ledipaswiru i sofosbuwiru były odpowiednio 120 mg dwa razy na dobę przez 10 dni i dawka pojedyncza 1 200 mg. W tych badaniach z udziałem zdrowych ochotników nie obserwowano żadnych nieprzewidywalnych działań przy takich dawkach, a częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych były podobne do tych zgłaszanych w grupach otrzymujących placebo. Działania większych dawek są nieznane.

Brak swoistego antidotum na przedawkowanie produktu Harvoni. W przypadku przedawkowania konieczne jest kontrolowanie pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia. Leczenie przedawkowania produktu Harvoni polega na ogólnym leczeniu wspomagającym, w tym monitorowaniu funkcji życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jest mało prawdopodobne, aby hemodializa prowadziła do znacznego usunięcia ledipaswiru, ponieważ ledipaswir w dużym stopniu wiąże się

z białkami osocza. Hemodializa może skutecznie usunąć główny, krążący we krwi metabolit sofosbuwiru, GS-331007, ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1.Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające bezpośrednio na wirusy; kod ATC: J05AX65

Mechanizm działania

Ledipaswir jest inhibitorem HCV działającym na białko HCV NS5A, które ma podstawowe znaczenie dla replikacji RNA i formowania wirionów HCV. Biochemiczne potwierdzenie zahamowania NS5A przez ledipaswir nie jest aktualnie możliwe, ponieważ NS5A nie ma funkcji enzymatycznej. Badania in vitro selekcji szczepów opornych i oporności krzyżowej wskazują, że ledipaswir działa na NS5A w ramach swojego mechanizmu działania.

Sofosbuwir jest pan-genotypowym inhibitorem HCV NS5B RNA-zależnej polimerazy RNA, która ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusa. Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym, który ulega metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu do utworzenia farmakologicznie czynnego trifosforanu analogu urydyny (GS-461203), który może być przyłączony przez polimerazę NS5B do RNA HCV

i działa jako terminator łańcucha. GS-461203 (czynny metabolit sofosbuwiru) nie jest inhibitorem ludzkich polimeraz DNA i RNA, ani nie jest inhibitorem mitochondrialnej polimerazy RNA.

Aktywność przeciwwirusowa

Wartości EC50 ledipaswiru i sofosbuwiru wobec pełnej długości lub chimerycznych replikonów kodujących sekwencje NS5A i NS5B z izolatów klinicznych przedstawiono w tabeli 6. Obecność 40% surowicy ludzkiej nie miała wpływu na aktywność sofosbuwiru przeciw HCV, ale zmniejszała aktywność ledipaswiru przeciw HCV 12-krotnie wobec replikonów HCV genotypu 1a.

Tabela 6: Aktywność ledipaswiru i sofosbuwiru przeciw replikonom chimerycznym

Genotypy

Aktywność ledipaswiru (EC50, nM)

Aktywność sofosbuwiru (EC50, nM)

replikonów

 

 

 

 

Replikony stabilne

Replikony

Replikony stabilne

Replikony

 

 

przejściowe NS5A

 

przejściowe NS5B

 

 

Mediana (zakres)a

 

Mediana (zakres)a

Genotyp 1a

0,031

0,018 (0,009-0,085)

62 (29-128)

Genotyp 1b

0,004

0,006 (0,004-0,007)

102 (45-170)

Genotyp 2a

21-249

-

29 (14-81)

Genotyp 2b

16-530b

-

15b

-

Genotyp 3a

-

81 (24-181)

Genotyp 4a

0,39

-

-

Genotyp 4d

0,60

-

-

-

Genotyp 5a

0,15b

-

15b

-

Genotyp 6a

1,1b

-

14b

-

Genotyp 6e

264b

-

-

-

a.Replikony przejściowe z NS5A lub NS5B izolatów pacjenta.

b.Do badania ledipaswiru zastosowano replikony chimeryczne z genami NS5A genotypów 2b, 5a, 6a i 6e, natomiast do badania sofosbuwiru użyto replikonów chimerycznych z genami NS5B genotypów 2b, 5a lub 6a.

Oporność

W hodowli komórkowej

Replikony HCV ze zmniejszoną wrażliwością na ledipaswir były wybrane z hodowli komórkowej dla genotypu 1a i 1b. Zmniejszona wrażliwość na ledipaswir była powiązana z głównym podstawieniem Y93H w NS5A w genotypie 1a i 1b. Dodatkowo podstawienie Q30E rozwinęło się w replikonach genotypu 1a. Mutageneza ukierunkowana RAV NS5A wykazała, że podstawienia, które warunkowały > 100- i ≤ 1 000-krotność zmiany wrażliwości na ledipaswir, to Q30H/R, L31I/M/V, P32L i Y93T

w genotypie 1a oraz P58D i Y93S w genotypie 1b; natomiast podstawienia warunkujące > 1 000- krotność zmiany to M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S w genotypie 1a oraz A92K i Y93H w genotypie 1b.

Replikony HCV ze zmniejszoną wrażliwością na sofosbuwir były wybrane z hodowli komórkowej dla wielu genotypów, w tym 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a. Zmniejszona wrażliwość na sofosbuwir była powiązana z głównym podstawieniem S282T w NS5B we wszystkich badanych genotypach replikonu. Mutageneza ukierunkowana podstawienia S282T w replikonach 8 genotypów warunkowała 2- do 18-krotnie zmniejszoną wrażliwość na sofosbuwir i zmniejszyła zdolność replikacji wirusa

o 89% do 99% w porównaniu z odpowiednim typem dzikim.

W badaniach klinicznych – Genotyp 1

W zbiorczej analizie pacjentów otrzymujących ledipaswir/sofosbuwir w badaniach III fazy (ION-3, ION-1 i ION-2), 37 pacjentów (29 z genotypem 1a i 8 z genotypem 1b) zakwalifikowało się do analizy oporności z powodu niepowodzenia wirusologicznego lub wczesnego przerwania przyjmowania badanego leku i obecności miana RNA HCV > 1 000 j.m./ml. Dane dla NS5A i NS5B po punkcie początkowym z głębokiego sekwencjonowania (wartość graniczna testu 1%) były dostępne odpowiednio dla 37/37 i 36/37 pacjentów.

Warianty NS5A związane z opornością (ang. Resistance-Associated Variants, RAV) obserwowano w izolatach po punkcie początkowym u 29/37 pacjentów (22/29 genotyp 1a i 7/8 genotyp 1b) nieuzyskujących trwałej odpowiedzi wirusologicznej (ang. Sustained Virologic Response, SVR). Spośród 29 pacjentów z genotypem 1a, którzy zakwalifikowali się do badania oporności, 22/29 (76%) pacjentów miało jeden lub kilka RAV NS5A w pozycjach K24, M28, Q30, L31, S38 i Y93

w momencie niepowodzenia, podczas gdy u pozostałych 7/29 pacjentów nie wykryto RAV NS5A w momencie niepowodzenia. Najczęstszymi wariantami były Q30R, Y93H i L31M. Spośród

8 pacjentów z genotypem 1b, którzy zakwalifikowali się do badania oporności, 7/8 (88%) pacjentów miało jeden lub kilka RAV NS5A w pozycjach L31 i Y93 w momencie niepowodzenia, podczas gdy u 1/8 pacjentów nie wykryto RAV NS5A w momencie niepowodzenia. Najczęstszym wariantem było Y93H. Spośród 8 pacjentów, u których nie występowały RAV NS5A w momencie niepowodzenia,

7 pacjentów otrzymywało leczenie przez 8 tygodni (n = 3 ledipaswirem/sofosbuwirem; n = 4 ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną), a 1 pacjent otrzymywał ledipaswir/sofosbuwir przez 12 tygodni. W analizach fenotypowych izolaty po punkcie początkowym od pacjentów, u których znajdowały się RAV NS5A w momencie niepowodzenia, wykazały 20- do co najmniej 243-krotnie (największa przetestowana dawka) zmniejszoną wrażliwość na ledipaswir. Mutageneza ukierunkowana podstawienia Y93H w genotypie 1a i 1b, jak również podstawienia Q30R i L31M w genotypie 1a warunkowała wysokie poziomy zmniejszonej wrażliwości na ledipaswir (krotność zmiany EC50 w zakresie od 544- do 1 677-krotnie).

Wśród pacjentów po przeszczepieniu ze skompensowaną chorobą wątroby lub pacjentów ze zdekompensowaną chorobą wątroby przed lub po przeszczepieniu (badania SOLAR-1 i SOLAR-2) nawrót choroby był związany z wykryciem jednej lub więcej z następujących mutacji RAV NS5A: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D i Y93H/C u 12/14 pacjentów z genotypem 1a oraz L31M, Y93H/N u 6/6 pacjentów z genotypem 1b.

W momencie nawrotu choroby podstawienie E237G w NS5B wykryto u 3 pacjentów

(1 z genotypem 1b i 2 z genotypem 1a) w badaniach III fazy (ION-3, ION-1 i ION-2) oraz

u 3 pacjentów z zakażeniem genotypem 1a w badaniach SOLAR-1 i SOLAR-2. Przy podstawieniu E237G wykazano 1,3-krotne zmniejszenie wrażliwości na sofosbuwir w teście replikacji genotypu 1a. Kliniczne znaczenie tego podstawienia jest aktualnie nieznane.

W żadnym izolacie z niepowodzenia wirusologicznego z badań III fazy nie wykryto związanego z opornością na sofosbuwir podstawienia S282T w NS5B. Jednak podstawienie NS5B S282T w połączeniu z podstawieniami L31M, Y93H i Q30L w NS5A wykryto u jednego pacjenta

w momencie niepowodzenia po 8 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem z badania II fazy (LONESTAR). Pacjent ten był następnie ponownie leczony ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną przez 24 tygodnie i uzyskał SVR po ponownym leczeniu.

W badaniu SIRIUS (patrz niżej „Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania”) u 5 pacjentów z zakażeniem genotypu 1 nastąpił nawrót choroby po leczeniu ledipaswirem/sofosbuwirem

z rybawiryną lub bez rybawiryny. U 5/5 pacjentów podczas nawrotu choroby stwierdzono RAV NS5A (dla genotypu 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] i Q30R [n = 1]; dla genotypu 1b: Y93H [n = 3]).

W badaniach klinicznych – Genotyp 2, 3, 4, 5 i 6

RAV NS5A: W badaniu klinicznym żaden z pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 2 nie miał nawrotu choroby i w związku z tym brak jest danych dotyczących RAV NS5A w momencie niepowodzenia.

U pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3 z niepowodzeniem wirusologicznym zwykle nie wykrywano rozwoju RAV NS5A (w tym wzbogacenia RAV obecnych na początku) w momencie niepowodzenia (n = 17).

W przypadku zakażenia HCV genotypu 4, 5 i 6 poddano ocenie tylko niewielką liczbę pacjentów (łącznie 5 pacjentów z niepowodzeniem). Podstawienie Y93C w NS5A wystąpiło w HCV u 1 pacjenta (genotyp 4), natomiast RAV NS5A obecne na początku obserwowano w momencie niepowodzenia

u wszystkich pacjentów. W badaniu SOLAR-2, w momencie nawrotu choroby u jednego pacjenta

z genotypem 4d doszło do podstawienia E237G w NS5B. Kliniczne znaczenie tego podstawienia jest aktualnie nieznane.

RAV NS5B: Podstawienie S282T w NS5B wystąpiło u 1 z 17 pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3 z niepowodzeniem oraz odpowiednio u 1 z 3, 1 z 1 i 1 z 1 pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 4, 5 i 6 z niepowodzeniem.

Wpływ początkowych wariantów HCV związanych z opornością na wynik leczenia

Genotyp 1

Przeprowadzono analizy w celu zbadania związku między istniejącymi początkowymi RAV NS5A i wynikiem leczenia. W zbiorczej analizie badań III fazy 16% pacjentów miało początkowe

RAV NS5A, zidentyfikowane metodą sekwencjonowania populacyjnego lub głębokiego sekwencjonowania, niezależnie od podtypu. Początkowe RAV NS5A występowało dużo częściej u pacjentów, którzy mieli nawrót choroby w trakcie badań III fazy (patrz „Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania”).

Po 12 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem (bez rybawiryny) wśród uprzednio leczonych pacjentów (grupa 1 badania ION-2) 4/4 pacjentów z początkowymi RAV NS5A warunkującymi

100-krotną zmianę wrażliwości na ledipaswir osiągnęło SVR. W tej samej grupie leczenia, wśród pacjentów z początkowym RAV NS5A warunkującym > 100-krotną zmianę, nawrót choroby wystąpił u 4/13 (31%) pacjentów w porównaniu z 3/95 (3%) pacjentów bez początkowych RAV lub z RAV warunkującymi ≤ 100-krotną zmianę.

Po 12 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną wśród uprzednio leczonych pacjentów ze skompensowaną marskością wątroby (SIRIUS, n = 77), u 8/8 pacjentów

z początkowymi RAV NS5A warunkującymi > 100-krotnie zmniejszoną wrażliwość na ledipaswir osiągnęło SVR12.

Wśród pacjentów po przeszczepieniu ze skompensowaną chorobą wątroby (badania SOLAR-1 i SOLAR-2) nie doszło do żadnego przypadku nawrotu choroby u pacjentów z początkowymi

mutacjami RAV NS5A (n = 23) po 12 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną.

Wśród pacjentów ze zdekompensowaną chorobą wątroby (przed lub po przeszczepieniu) u 4/16 (25%) pacjentów z mutacjami RAV NS5A warunkującymi > 100-krotny wzrost oporności doszło do nawrotu choroby po 12 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną w porównaniu do 7/120 (6%) pacjentów bez początkowych RAV NS5A lub z RAV warunkującymi ≤ 100-krotną zmianę.

Grupa RAV NS5A, która warunkowała > 100-krotne przesunięcie i była obserwowana u pacjentów, stanowiła następujące podstawienia w genotypie 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) lub w genotypie 1b (Y93H). Odsetek tego typu początkowych RAV NS5A obserwowany dla głębokiego sekwencjonowania wahał się od bardzo małego (wartość graniczna testu = 1%) do dużego (większa część populacji plazmy).

Związanego z opornością na sofosbuwir podstawienia S282T nie wykryto w sekwencji początkowej NS5B u żadnego z pacjentów w badaniach III fazy metodą sekwencjonowania populacyjnego lub głębokiego sekwencjonowania. SVR uzyskano u wszystkich 24 pacjentów (n = 20 z L159F+C316N; n = 1 z L159F; n = 3 z N142T), którzy mieli początkowe warianty związane z opornością na inhibitory nukleozydów NS5B.

Genotyp 2, 3, 4, 5 i 6

Ze względu na ograniczoną liczebność badanej populacji nie oceniono w pełni wpływu początkowych RAV NS5A na wynik leczenia u pacjentów z pWZW C genotypu 2, 3, 4, 5 lub 6. Nie zaobserwowano istotnych różnic w wynikach w zależności od występowania lub niewystępowania początkowych RAV NS5A.

Oporność krzyżowa

Ledipaswir był całkowicie aktywny wobec związanego z opornością na sofosbuwir podstawienia S282T w NS5B, podczas gdy wszystkie związane z opornością na ledipaswir podstawienia w NS5A były całkowicie wrażliwe na sofosbuwir. Sofosbuwir i ledipaswir były całkowicie aktywne wobec podstawień związanych z opornością na inne leki działające bezpośrednio na wirusy z różnymi mechanizmami działania, takie jak nienukleozydowe inhibitory NS5B i inhibitory proteazy NS3. Podstawienia NS5A wiążące się z opornością na ledipaswir mogą zmniejszać aktywność przeciwwirusową innych inhibitorów NS5A.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność produktu Harvoni (ledipaswir [LDV]/sofosbuwir [SOF]) oceniano w trzech otwartych badaniach III fazy z danymi dostępnymi dla łącznie 1 950 pacjentów z pWZW C genotypu 1. Trzy badania III fazy obejmowały jedno badanie przeprowadzane z udziałem uprzednio nieleczonych pacjentów bez marskości wątroby (ION-3); jedno badanie z udziałem uprzednio nieleczonych pacjentów z marskością wątroby i bez marskości wątroby (ION-1) i jedno badanie z udziałem pacjentów z marskością wątroby i bez marskości wątroby, u których nie powiodło się uprzednie leczenie schematem opartym na interferonie, w tym schematami zawierającymi inhibitor proteazy HCV, (ION-2). Pacjenci w tych badaniach mieli wyrównaną chorobę wątroby. Wszystkie trzy badania III fazy oceniały skuteczność ledipaswiru/sofosbuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny.

Czas trwania leczenia był stały we wszystkich badaniach. Miana RNA HCV w surowicy były mierzone podczas badań klinicznych testem COBAS TaqMan HCV (wersja 2.0) do stosowania z High Pure System. Dolna granica oznaczalności (ang. Lower Limit Of Quantification, LLOQ) testu wynosiła 25 j.m./ml. SVR była pierwszorzędowym punktem końcowym do ustalenia wyleczalności HCV, zdefiniowanym jako miano RNA HCV mniejsze niż LLOQ po 12 tygodniach po przerwaniu leczenia.

Dorośli uprzednio nieleczeni bez marskości wątroby – badanie ION-3 (badanie 0108) – Genotyp 1

ION-3 było badaniem oceniającym 8-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną lub bez rybawiryny i 12-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem uprzednio nieleczonych pacjentów bez marskości wątroby z pWZW C genotypu 1. Pacjenci byli przydzieleni losowo

w stosunku 1:1:1 do jednej z trzech grup terapeutycznych i stratyfikowani według genotypu HCV (1a wobec 1b).

Tabela 7: Charakterystyka demograficzna i początkowa w badaniu ION-3

Charakterystyka pacjenta

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

SUMA

 

8 tygodni

8 tygodni

12 tygodni

 

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

(n = 647)

Wiek (w latach): mediana

53 (22-75)

51 (21-71)

53 (20-71)

52 (20-75)

(zakres)

 

 

 

 

 

 

 

Płeć męska

60%

(130)

54%

(117)

59%

(128)

58% (375)

Rasa: Czarna/ afro-amerykańska

21%

(45)

17%

(36)

19%

(42)

19% (123)

Biała

76%

(164)

81%

(176)

77%

(167)

78% (507)

Genotyp 1a

80%

(171)

80%

(172)

80%

(172)

80% (515)

Genotyp IL28CC

26%

(56)

28%

(60)

26%

(56)

27% (172)

Skala Metavir określona na podstawie FibroTestb

 

 

 

 

 

F0-F1

33%

(72)

38%

(81)

33%

(72)

35% (225)

F2

30%

(65)

28%

(61)

30%

(65)

30% (191)

F3-F4

36%

(77)

33%

(71)

37%

(79)

35% (227)

Niemożliwe do oceny

< 1% (1)

1% (3)

0% (0)

< 1% (4)

a.U jednego pacjenta w grupie 8-tygodniowego leczenia LDV/SOF nie potwierdzono podtypu genotypu 1.

b.Dostępne wyniki badania FibroTest przeliczono na wyniki w skali Metavir w następujący sposób: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabela 8: Odsetki odpowiedzi w badaniu ION-3

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

8 tygodni

8 tygodni

12 tygodni

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

SVR

94%

(202/215)

93%

(201/216)

96%

(208/216)

Wynik u pacjentów bez SVR

 

 

 

 

 

 

Niepowodzenie

0/215

0/216

0/216

wirusologiczne podczas

 

 

 

 

 

 

leczenia

 

 

 

 

 

 

Nawróta

5% (11/215)

4% (9/214)

1% (3/216)

Innyb

< 1% (2/215)

3% (6/216)

2% (5/216)

Genotyp

 

 

 

 

 

 

Genotyp 1a

93%

(159/171)

92%

(159/172)

96%

(165/172)

Genotyp 1b

98%

(42/43)

95%

(42/44)

98%

(43/44)

a.Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia.

b.Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji).

8-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem bez rybawiryny nie było podrzędne względem 8-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną (różnica w leczeniu 0,9%; 95% przedział ufności: -3,9% do 5,7%) i 12-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem (różnica w leczeniu -2,3%; 97,5% przedział ufności: -7,2% do 3,6%). Wśród pacjentów z początkowym mianem RNA HCV < 6 milionów j.m./ml, SVR wynosiło 97% (119/123) w przypadku 8-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem i 96% (126/131) dla 12-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem.

Tabela 9: Odsetki nawrotów w oparciu o charakterystykę początkową w badaniu ION-3, populacja niepowodzenia wirusologicznego*

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

8 tygodni

8 tygodni

12 tygodni

 

(n = 213)

(n = 210)

(n = 211)

Płeć

 

 

 

 

 

 

Męska

8%

(10/129)

7%

(8/114)

2%

(3/127)

Żeńska

1%

(1/84)

1%

(1/96)

0%

(0/84)

Genotyp IL28

 

 

 

 

 

 

CC

4%

(2/56)

0%

(0/57)

0%

(0/54)

Inne niż CC

6%

(9/157)

6%

(9/153)

2%

(3/157)

Początkowe miano RNA HCVa

 

 

 

 

 

 

RNA HCV < 6 milionów j.m./ml

2%

(2/121)

2%

(3/136)

2%

(2/128)

RNA HCV ≥ 6 milionów j.m./ml

10% (9/92)

8%

(6/74)

1%

(1/83)

* Nie obejmuje pacjentów niedostępnych do dalszych obserwacji lub którzy wycofali zgodę na udział w badaniu.

a. Wartości RNA HCV oznaczono z użyciem testu Roche TaqMan; miano RNA HCV pacjenta może różnić się z wizyty na wizytę.

Dorośli uprzednio nieleczeni z marskością wątroby lub bez marskości wątroby – badanie ION-1 (badanie 0102) – Genotyp 1

ION-1 było randomizowanym, otwartym badaniem oceniającym 12- i 24-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną lub bez rybawiryny u 865 uprzednio nieleczonych pacjentów z pWZW C genotypu 1, w tym pacjentów z marskością wątroby (przydzielanych losowo w stosunku 1:1:1:1). Randomizacja była stratyfikowana według występowania lub niewystępowania marskości wątroby i genotypu HCV (1a wobec 1b).

Tabela 10: Charakterystyka demograficzna i początkowa w badaniu ION-1

Charakterystyka pacjenta

LDV/SOF

 

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

SUMA

 

12 tygodni

 

RBV

24 tygodnie

RBV

 

 

(n = 214)

 

12 tygodni

(n = 217)

24 tygodnie

(n = 865)

 

 

 

 

(n = 217)

 

 

(n = 217)

 

 

 

 

 

 

 

 

Wiek (w latach): mediana

52 (18-75)

 

52 (18-78)

53 (22-80)

53 (24-77)

52 (18-80)

(zakres)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Płeć męska

59%

(127)

 

59%

(128)

64%

(139)

55%

(119)

59% (513)

Rasa: Czarna/afro-amerykańska

11%

(24)

 

12%

(26)

15%

(32)

12%

(26)

12% (108)

Biała

87%

(187)

 

87%

(188)

82%

(177)

84%

(183)

85% (735)

Genotyp 1aa

68%

(145)

 

68%

(148)

67%

(146)

66%

(143)

67% (582)

Genotyp IL28CC

26%

(55)

 

35%

(76)

24%

(52)

34%

(73)

30% (256)

Skala Metavir określona na podstawie FibroTestb

 

 

 

 

 

 

 

F0-F1

27%

(57)

 

26%

(56)

29%

(62)

30%

(66)

28% (241)

F2

26%

(56)

 

25%

(55)

22%

(47)

28%

(60)

25% (218)

F3-F4

47%

(100)

 

48%

(104)

49%

(107)

42%

(91)

46% (402)

Niemożliwe do oceny

< 1% (1)

 

1% (2)

< 1% (1)

0% (0)

< 1% (4)

a.U dwóch pacjentów w grupie 12-tygodniowego leczenia LDV/SOF,u jednego pacjenta w grupie 12-tygodniowego leczenia LDV/SOF+RBV, u dwóch pacjentów w grupie 24-tygodniowego leczenia LDV/SOF oraz u dwóch pacjentów w grupie 24-tygodniowego leczenia LDV/SOF+RBV nie potwierdzono podtypu genotypu 1.

b.Dostępne wyniki badania FibroTest przeliczono na wyniki w skali Metavir w następujący sposób: 0-0,31 = F0-F1;

0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabela 11: Odsetki odpowiedzi w badaniu ION-1

 

LDV/SOF

LDV/SOF +

LDV/SOF

LDV/SOF +

 

12 tygodni

RBV

24 tygodnie

RBV

 

(n = 214)

12 tygodni

(n = 217)

24 tygodnie

 

 

 

(n = 217)

 

 

(n = 217)

SVR

99%

(210/213)

97%

(211/217)

98%

(213/217)

99% (215/217)

Wynik u pacjentów bez SVR

 

 

 

 

 

 

 

Niepowodzenie wirusologiczne

0/213a

0/217

< 1% (1/217)

0/216

podczas leczenia

 

 

 

 

 

 

 

Nawrótb

< 1% (1/212)

0/217

< 1% (1/215)

0/216

Innyc

< 1% (2/213)

3% (6/217)

< 1% (2/217)

< 1% (2/217)

Odsetki SVR dla wybranych podgrup

 

 

 

 

 

 

 

Genotyp

 

 

 

 

 

 

 

Genotyp 1a

98%

(142/145)

97%

(143/148)

99%

(144/146)

99% (141/143)

Genotyp 1b

100% (67/67)

99%

(67/68)

97%

(67/69)

100% (72/72)

Marskość wątrobyd

 

 

 

 

 

 

 

Nie

99%

(176/177)

97%

(177/183)

98%

(181/184)

99% (178/180)

Tak

94%

(32/34)

100% (33/33)

97%

(32/33)

100% (36/36)

a.Jeden pacjent został wykluczony z grupy 12-tygodniowego leczenia LDV/SOF oraz jeden pacjent został wykluczony

zgrupy 24-tygodniowego leczenia LDV/SOF+RBV, ponieważ obaj pacjenci byli zakażeni pWZW C genotypu 4.

b.Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia.

c.Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji).

d.Pacjenci z nieokreślonym statusem marskości wątroby zostali wyłączeni z analizy tej podgrupy.

Dorośli uprzednio leczeni z marskością wątroby lub bez marskości wątroby – badanie ION-2 (badanie 0109) – Genotyp 1

ION-2 było randomizowanym, otwartym badaniem oceniającym 12- i 24-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem i z rybawiryną lub bez rybawiryny (przydzielanie losowe w stosunku 1:1:1:1) u pacjentów zakażonych HCV genotypu 1 z marskością wątroby lub bez marskości wątroby, u których nie powiodło się uprzednie leczenie schematem opartym na interferonie, w tym schematami zawierającymi inhibitor proteazy HCV. Randomizacja była stratyfikowana według występowania lub niewystępowania marskości wątroby, genotypu HCV (1a wobec 1b) i odpowiedzi na uprzednie leczenie HCV (nawrót/przełom wobec braku reakcji).

Tabela 12: Charakterystyka demograficzna i początkowa w badaniu ION-2

Charakterystyka pacjenta

LDV/SOF

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

SUMA

 

12 tygodni

RBV

24 tygodnie

RBV

 

 

 

(n = 109)

12 tygodni

(n = 109)

24 tygodnie

(n = 440)

 

 

(n = 111)

 

(n = 111)

 

 

Wiek (w latach): mediana

56 (24-67)

57 (27-75)

56 (25-68)

55 (28-70)

56 (24-75)

(zakres)

 

 

 

 

 

 

Płeć męska

68% (74)

64% (71)

68% (74)

61% (68)

65%

(287)

Rasa: Czarna/ afro-amerykańska

22% (24)

14% (16)

16% (17)

18% (20)

18%

(77)

Biała

77% (84)

85% (94)

83% (91)

80% (89)

81%

(358)

Genotyp 1a

79% (86)

79% (88)

78% (85)

79% (88)

79%

(347)

Uprzednie leczenie HCV

 

 

 

 

 

 

PEG-IFN i RBV

39% (43)

42% (47)

53% (58)

53% (59)

47%

(207)a

Inhibitor proteazy HCV +

61% (66)

58% (64)

46% (50)

46% (51)

53%

(231)a

PEG-IFN + RBV

 

 

 

 

 

 

Genotyp IL28CC

9% (10)

10% (11)

14% (16)

16% (18)

13%

(55)

Skala Metavir określona na podstawie FibroTestb

 

 

 

 

 

F0-F1

14% (15)

10% (11)

12% (13)

16% (18)

13%

(57)

F2

28% (31)

26% (29)

28% (31)

30% (33)

28%

(124)

F3-F4

58% (63)

64% (71)

58% (63)

54% (60)

58%

(257)

Niemożliwe do oceny

0% (0)

0% (0)

2% (2)

0% (0)

< 1% (2)

a.U jednego pacjenta w grupie 24-tygodniowego leczenia LDV/SOF i jednego pacjenta w grupie 24-tygodniowego leczenia LDV/SOF + RBV nie powiodło się wcześniejsze leczenie w schemacie opartym na niepegylowanym interferonie.

b.Dostępne wyniki badania FibroTest przeliczono na wyniki w skali Metavir w następujący sposób: 0-0,31 = F0-F1;

0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabela 13: Odsetki odpowiedzi w badaniu ION-2

 

LDV/SOF

LDV/SOF +RBV

LDV/SOF

LDV/SOF +RBV

 

12 tygodni

12 tygodni

24 tygodnie

24 tygodnie

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

SVR

94%

(102/109)

96%

(107/111)

99% (108/109)

99% (110/111)

Wynik u pacjentów bez SVR

 

 

 

 

 

 

Niepowodzenie

0/109

0/111

0/109

< 1% (1/111)

wirusologiczne podczas

 

 

 

 

 

 

leczenia

 

 

 

 

 

 

Nawróta

6% (7/108)

4% (4/111)

0/109

0/110

Innyb

0/109

0/111

< 1% (1/109)

0/111

Odsetki SVR dla wybranych podgrup

 

 

 

 

Genotyp

 

 

 

 

 

 

Genotyp 1a

95%

(82/86)

95%

(84/88)

99% (84/85)

99% (87/88)

Genotyp 1b

87%

(20/23)

100% (23/23)

100% (24/24)

100% (23/23)

Marskość wątroby

 

 

 

 

 

 

Nie

95%

(83/87)

100% (88/88)c

99% (85/86)c

99% (88/89)

Takd

86%

(19/22)

82%

(18/22)

100% (22/22)

100% (22/22)

Uprzednie leczenie HCV

 

 

 

 

 

 

PEG-IFN + RBV

93%

(40/43)

96%

(45/47)

100% (58/58)

98% (58/59)

Inhibitor proteazy HCV

94%

(62/66)

97%

(62/64)

98% (49/50)

100% (51/51)

+PEG-IFN + RBV

a.Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia.

b.Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji).

c.Pacjenci z nieokreślonym statusem marskości wątroby zostali wyłączeni z analizy tej podgrupy.

d.Wynik w skali Metavir = 4 lub wynik Ishak ≥ 5 w oparciu o biopsję wątroby lub wynik badania FibroTest > 0,75 i (APRI) > 2.

Tabela 14 przedstawia odsetki nawrotów w 12-tygodniowych schematach leczenia (z rybawiryną lub bez rybawiryny) dla wybranych podgrup (patrz również poprzedni punkt „Wpływ początkowych wariantów HCV związanych z opornością na wynik leczenia”). Wśród pacjentów bez marskości wątroby nawroty następowały wyłącznie w przypadku występowania początkowego RAV NS5A

i podczas leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem bez rybawiryny. Wśród pacjentów z marskością wątroby nawroty następowały w przypadku obu schematów leczenia i niezależnie od występowania lub niewystępowania początkowego RAV NS5A.

Tabela 14: Odsetki nawrotów dla wybranych podgrup w badaniu ION-2

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 tygodni

12 tygodni

24 tygodni

24 tygodni

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

Liczba pacjentów, którzy

 

 

odpowiedzieli na leczenie po jego

 

 

 

 

 

 

zakończeniu

 

 

 

 

 

 

Marskość wątroby

 

 

 

 

 

 

Nie

5% (4/86)a

0% (0/88)b

0%

(0/86)b

0%

(0/88)

Tak

14% (3/22)

18% (4/22)

0%

(0/22)

0%

(0/22)

Obecność początkowych podstawień NS5A związanych z opornościąc

 

 

 

 

Nie

3% (3/91)d

2% (2/94)

0%

(0/96)

0%

(0/95)f

Tak

24% (4/17)e

12% (2/17)

0%

(0/13)

0%

(0/14)

a.U wszystkich 4 pacjentów bez marskości wątroby, u których wystąpił nawrót, występowały początkowe polimorfizmy NS5A związane z opornością.

b.Pacjenci z nieokreślonym statusem marskości wątroby zostali wyłączeni z analizy tej podgrupy.

c.Analiza (głębokiego sekwencjonowania) obejmowała początkowe polimorfizmy NS5A związane z opornością, które

wiązały się z > 2,5-krotną zmianą w EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T i Y93C/F/H/N/S dla zakażenia HCV genotypu 1a oraz L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K i Y93C/H/N/S dla

zakażenia HCV genotypu 1b).

d.3 z tych 3 pacjentów miało marskość wątroby.

e.0 z tych 4 pacjentów miało marskość wątroby.

f.Jeden pacjent osiągnął miano wirusa < LLOQ po zakończeniu leczenia i miał niepełne dane dotyczące początkowego NS5A oraz został wykluczony z analizy.

Dorośli uprzednio leczeni z marskością wątroby – badanie SIRIUS – Genotyp 1

Badanie SIRIUS obejmowało pacjentów ze skompensowaną marskością wątroby, u których najpierw nie powiodło się leczenie pegylowanym interferonem (PEG-IFN) i rybawiryną, a następnie nie powiodło się leczenie schematem składającym się z pegylowanego interferonu, rybawiryny

i inhibitora proteazy NS3/4A. Marskość wątroby określono na podstawie biopsji, badań Fibroscan

(> 12,5 kPa) lub FibroTest > 0,75 oraz wskaźnika stosunku AspAT do płytek krwi (ang. AST: platelet ratio index, APRI) wynoszącego > 2.

W badaniu (kontrolowanym placebo podwójnie zaślepione) oceniano 24-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem (z zastosowaniem placebo dla rybawiryny) wobec 12-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną. Pacjenci w tej ostatniej grupie leczenia otrzymywali placebo (dla ledipaswiru/sofosbuwiru i rybawiryny) w ciągu pierwszych 12 tygodni, a następnie zaślepione leczenie substancją czynną w ciągu kolejnych 12 tygodni. Pacjenci byli stratyfikowani według genotypu HCV (1a wobec 1b) i wcześniejszej odpowiedzi na leczenie

(w zależności od tego, czy osiągnęli RNA HCV < LLOQ).

Charakterystyka demograficzna i początkowa była zrównoważona w obu grupach terapeutycznych. Mediana wieku wynosiła 56 lat (zakres: od 23 do 77); 74% pacjentów stanowili mężczyźni; 97% było rasy białej; 63% miało zakażenie HCV genotypu 1a; 94% miało allele IL28B inne niż CC (CT lub TT).

Spośród 155 włączonych pacjentów, 1 pacjent przerwał leczenie, podczas otrzymywania placebo. Spośród pozostałych 154 pacjentów, łącznie 149 osiągnęło SVR12 w obu grup terapeutycznych: 96%

(74/77) pacjentów w grupie otrzymującej ledipaswir/sofosbuwir i rybawirynę przez 12 tygodni i 97% (75/77) pacjentów w grupie otrzymującej ledipaswir/sofosbuwir przez 24 tygodnie. Wszystkich

5 pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, miało nawrót choroby po odpowiedzi na zakończenie leczenia (patrz powyżej punkt „Oporność” – „W badaniach klinicznych”).

Uprzednio leczeni dorośli, u których nie powiodło się leczenie sofosbuwirem i rybawiryną z PEG-IFN lub bez PEG-IFN

Skuteczność ledipaswiru/sofosbuwiru u pacjentów, u których nie powiodło się uprzednie leczenie sofosbuwirem i rybawiryną z PEG-IFN lub bez PEG-IFN, potwierdzają dwa badania kliniczne.

W badaniu 1118, 44 pacjentów z zakażeniem genotypu 1, w tym 12 pacjentów z marskością wątroby, u których nie powiodło się uprzednie leczenie sofosbuwirem, rybawiryną i PEG-IFN lub sofosbuwirem i rybawiryną, było leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną przez

12 tygodni. SVR wynosiło 100% (44/44). W badaniu ION-4 włączono 13 pacjentów z równoczesnym zakażeniem HCV/HIV-1 genotypu 1, w tym 1 pacjenta z marskością wątroby, u których nie powiodło się uprzednie leczenie schematem sofosbuwir i rybawiryna. Po 12 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem SVR wynosiło 100% (13/13).

Dorośli z równoczesnym zakażeniem HCV/HIV – badanie ION-4

ION-4 było otwartym badaniem klinicznym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność 12-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem bez rybawiryny u uprzednio nieleczonych

i uprzednio leczonych na HCV pacjentów z CHC genotypu 1 lub 4 oraz równoczesnym zakażeniem HIV-1. U uprzednio leczonych pacjentów nie powiodło się uprzednie leczenie PEG-IFN i rybawiryną z inhibitorem proteazy HCV lub bez inhibitora proteazy HCV, lub sofosbuwirem i rybawiryną

z PEG-IFN lub bez PEG-IFN. Pacjenci przyjmowali stabilne leczenie antyretrowirusowe przeciw HIV-1, które obejmowało emtrycytabinę/fumaran tenofowiru dizoproksylu, podawane z efawirenzem, rylpiwiryną lub raltegrawirem.

Mediana wieku wynosiła 52 lata (zakres: od 26 do 72); 82% pacjentów stanowili mężczyźni; 61% było rasy białej; 34% było rasy czarnej; 75% miało zakażenie HCV genotypu 1a; 2% miało zakażenie genotypu 4; 76% miało allele IL28B inne niż CC (CT lub TT) a 20% miało skompensowaną marskość wątroby. 55% pacjentów było uprzednio leczonych.

Tabela 15: Odsetki odpowiedzi w badaniu ION-4.

 

LDV/SOF

 

12 tygodni

 

(n = 335)

SVR

96%

(321/335)a

Wynik u pacjentów bez SVR

 

 

Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia

< 1% (2/335)

Nawrótb

3% (10/333)

Innyc

< 1% (2/335)

Odsetki SVR dla wybranych podgrup

 

 

Pacjenci z marskością wątroby

94%

(63/67)

Uprzednio leczeni pacjenci z marskością

98%

(46/47)

wątroby

 

 

a.Do badania włączono 8 pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 4, przy czym 8/8 osiągnęło SVR12.

b.Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia.

c.Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego

(np. niedostępny do dalszych obserwacji).

Dorośli z równoczesnym zakażeniem HCV/HIV – ERADICATE

Badanie ERADICATE było otwartym badaniem oceniającym 12-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem z udziałem 50 pacjentów z pWZW C genotypu 1 z równoczesnym zakażeniem HIV. Żaden z pacjentów nie otrzymywał uprzednio leczenia HCV i żaden nie miał marskości wątroby; 26% (13/50) nie otrzymywało uprzednio leczenia antyretrowirusowego HIV, natomiast 74% (37/50) pacjentów otrzymywało równocześnie terapię antyretrowirusową HIV.

W momencie analizy przejściowej 40 pacjentów osiągnęło 12 tydzień po leczeniu, a odsetek SVR12 wyniósł 98% (39/40).

Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby lub po przeszczepieniu wątroby – SOLAR-1 i SOLAR-2

SOLAR-1 i SOLAR-2 były to dwa otwarte badania kliniczne oceniające 12- i 24-tygodniowy schemat leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem w skojarzeniu z rybawiryną u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 i 4, u których dokonano przeszczepienia wątroby i (lub) u których występowała zdekompensowana choroba wątroby. Oba te badania zostały identycznie zaprojektowane. Pacjenci zostali włączeni do jednej z siedmiu grup w zależności od statusu przeszczepienia wątroby

oraz ciężkości zaburzeń czynności wątroby (patrz tabela 16). Pacjenci z oceną >12 w skali CPT zostali wykluczeni z udziału w badaniu. W obrębie każdej grupy pacjenci zostali poddani randomizacji

w stosunku 1:1 do grup leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem w skojarzeniu z rybawiryną przez 12 lub 24 tygodnie.

Charakterystyka demograficzna i początkowa była zrównoważona w obu grupach leczenia. Wśród 670 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 59 lat (zakres: od 21 do 81 lat); 77% pacjentów stanowili mężczyźni; 91% pacjentów było rasy białej; średnia wartość wskaźnika masy ciała (ang. Body Mass Index, BMI) wynosiła 28 kg/m2 (zakres: od 18 do 49 kg/m2); u 94% i 6%

pacjentów występowało, odpowiednio, zakażenie HCV genotypu 1 i 4; 78% pacjentów zakażonych HCV było uprzednio nieskutecznie leczonych. Wśród pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby (przed lub po przeszczepieniu), u odpowiednio 64% i 36% odnotowano podczas oceny przesiewowej skalę CPT B i C; 24% miało początkowy wynik oceny w skali MELD (ang. Model for End Stage Liver Disease) większy niż 15.

Tabela 16: Odsetki odpowiedzi (SVR12) w badaniach SOLAR-1 i SOLAR-2 łącznie

 

 

LDV/SOF+RBV

 

LDV/SOF+RBV

 

 

12 tygodni

 

24 tygodnie

 

 

(n = 307)a,b

 

(n = 307)a,b

 

SVR

 

SVR

 

Przed przeszczepieniem

 

 

 

 

CPT B

87%

(45/52)

92%

(46/50)

CPT C

88%

(35/40)

83%

(38/46)

Po przeszczepieniu

 

 

 

 

Skala Metavir F0-F3

95%

(94/99)

99%

(99/100)

CPT Ac

98%

(55/56)

96%

(51/53)

CPT Bc

89%

(41/46)

96%

(43/45)

CPT Cc

57%

(4/7)

78%

(7/9)

FCH

100% (7/7)

100% (4/4)

a.Wykluczono 12 pacjentów, którzy przeszli zabieg przeszczepienia przed 12. tygodniem po zakończeniu leczenia z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny przed przeszczepieniem.

b.Dwóch pacjentów bez zdekompensowanej marskości wątroby, którzy nie przeszli także przeszczepienia wątroby

wykluczono z powodu niespełniania kryteriów włączenia do którejkolwiek grupy leczenia.

c. CPT = Child-Pugh-Turcotte, FCH = cholestatyczne włókniejące zapalenie wątroby. CPT A = 5-6 w skali CPT (skompensowana), CPT B = 7-9 w skali CPT (zdekompensowana), CPT C = 10-12 w skali CPT (zdekompensowana)

Do badań SOLAR-1 i SOLAR-2 włączono czterdziestu pacjentów z pWZW C genotypu 4; SVR12 osiągnęło 92% (11/12) i 100% (10/10) pacjentów po przeszczepieniu bez zdekompensowanej marskości wątroby oraz 60% (6/10) i 75% (6/8) pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby (przed i po przeszczepieniu) leczonych przez, odpowiednio, 12 lub 24 tygodnie. Spośród 7 pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, u 3 doszło do nawrotu choroby, a wszyscy mieli zdekompensowaną marskość wątroby i byli leczeni ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną przez 12 tygodni.

Przeanalizowano zmiany wyników ocen w skali MELD i CPT, licząc od wartości początkowej do 12. tygodnia po zakończeniu leczenia u wszystkich pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby (przed lub po przeszczepieniu), którzy osiągnęli SVR12 i których dane były dostępne (n = 123) w celu oceny wpływu SVR12 na czynność wątroby.

Zmiana wyniku w skali MELD: Wśród pacjentów, którzy osiągnęli SVR12 po 12 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną, odpowiednio u 57% (70/123) i 19% (23/123) pacjentów nastąpiła poprawa lub nie nastąpiła zmiana w wyniku w skali MELD, licząc od wartości początkowej

do 12. tygodnia po zakończeniu leczenia; spośród 32 pacjentów z wynikiem oceny w skali MELD ≥ 15 na początku badania u 59% (19/32) uzyskano wynik w skali MELD < 15 w 12. tygodniu po zakończeniu leczenia. Obserwowana poprawa wyników w skali MELD była spowodowana głównie przez poprawę stężenia bilirubiny całkowitej.

Zmiana wyniku i stopnia w skali CPT: Wśród pacjentów, którzy osiągnęli SVR12 po 12 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną, odpowiednio u 60% (74/123) i 34% (42/123) nastąpiła poprawa lub nie odnotowano zmiany w wyniku oceny w skali CPT, wobec wartości początkowej do 12. tygodnia po zakończeniu leczenia; spośród 32 pacjentów z początkowym stopniem marskości C w skali CPT 53% (17/32) pacjentów miało stopień marskości B w skali CPT w 12. tygodniu po zakończeniu leczenia; spośród 88 pacjentów ze skalą marskości B w skali CPT na początku badania 25% (22/88) pacjentów miało stopień marskości A w skali CPT w 12. tygodniu po zakończeniu leczenia. Obserwowana poprawa wyników w skali CPT była spowodowana głównie przez poprawę stężenia bilirubiny całkowitej oraz albuminy.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w genotypie 2, 3, 4, 5 i 6 (patrz również punkt 4.4)

W badaniach II fazy z małą liczbę pacjentów dokonano oceny ledipaswiru/sofosbuwiru w leczeniu zakażenia HCV niebędącego genotypem 1, jak przedstawiono poniżej.

Do badań klinicznych włączono pacjentów z marskością lub bez marskości wątroby, uprzednio nieleczonych lub u których nie powiodło się uprzednie leczenie z zastosowaniem PEG-IFN + rybawiryny +/- inhibitora proteazy HCV.

W leczeniu zakażenia genotypu 2, 4, 5 i 6 podawano ledipaswir/sofosbuwir bez rybawiryny przez 12 tygodni (tabela 17). W przypadku zakażenia genotypu 3 podawano ledipaswir/sofosbuwir

z rybawiryną lub bez rybawiryny również przez 12 tygodni (tabela 18).

Tabela 17: Odsetki odpowiedzi (SVR12) w leczeniu pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 2, 4, 5 i 6 ledipaswirem/sofosbuwirem przez 12 tygodni

Badanie

GT

n

ULa

 

 

SVR12

 

Nawrótb

 

 

 

 

 

Łącznie

Marskość

 

 

 

 

 

 

 

wątroby

 

Badanie 1468 (LEPTON)

19%

(5/26)

96% (25/26)

100%

(2/2)

0% (0/25)

Badanie 1119

50%

(22/44)

93% (41/44)

100%

(10/10)

7% (3/44)

Badanie 1119

49%

(20/41)

93% (38/41)

89% (8/9)

5% (2/40)

Badanie 0122

0% (0/25)

96% (24/25)

100%

(2/2)

4% (1/25)

(ELECTRON-2)

 

 

 

 

 

 

 

 

a.UL: liczba uprzednio leczonych pacjentów.

b.Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia.

Tabela 18: Odsetki odpowiedzi (SVR12) u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3 (ELECTRON-2)

 

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

12 tygodni

 

12 tygodni

 

 

 

 

 

 

SVR

Nawróta

SVR

Nawróta

Uprzednio nieleczeni

100% (26/26)

0% (0/26)

64% (16/25)

33% (8/24)

pacjenci

 

 

 

 

 

Pacjenci bez marskości

100% (20/20)

0%

(0/21)

71% (15/21)

25% (5/20)

wątroby

 

 

 

 

 

Pacjenci z marskością

100% (6/6)

0%

(0/5)

25% (1/4)

75% (3/4)

wątroby

 

 

 

 

 

Uprzednio leczeni pacjenci

82% (41/50)

16% (8/49)

NB

NB

Pacjenci bez marskości

89% (25/28)

7%

(2/27)

NB

NB

wątroby

 

 

 

 

 

Pacjenci z marskością

73% (16/22)

27% (6/22)

NB

NB

wątroby

 

 

 

 

 

NB: nie przeprowadzono badań.

a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań ledipaswiru/sofosbuwiru w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ledipaswiru/sofosbuwiru pacjentom zakażonym HCV, mediana maksymalnego stężenia ledipaswiru w osoczu była obserwowana 4,0 godziny po podaniu dawki. Sofosbuwir był wchłaniany szybko i mediana maksymalnego stężenia w osoczu była obserwowana ~ 1 godzinę po podaniu dawki. Mediana maksymalnego stężenia GS-331007 w osoczu była obserwowana 4 godziny po podaniu dawki.

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji u pacjentów z zakażeniem HCV średnia geometryczna AUC0-24 w stanie stacjonarnym dla ledipaswiru (n = 2 113), sofosbuwiru (n = 1 542) i GS-331007 (n = 2 113) wynosiła odpowiednio 7 290, 1 320 i 12 000 ng•h/ml. Cmax w stanie

stacjonarnym dla ledipaswiru, sofosbuwiru i GS-331007 wynosiło odpowiednio 323, 618 i 707 ng/ml. AUC0-24 i Cmax dla sofosbuwiru i GS-331007 były podobne u zdrowych osób dorosłych i pacjentów

z zakażeniem HCV. W porównaniu do osób zdrowych (n = 191), AUC0-24 i Cmax dla ledipaswiru były odpowiednio o 24% mniejsze i 32% mniejsze u pacjentów zakażonych HCV. AUC dla ledipaswiru jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 3 do 100 mg. AUC dla sofosbuwiru i GS-331007 są prawie proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 200 mg do 400 mg.

Wpływ pokarmu

W porównaniu do przyjmowania na czczo, podanie dawki pojedynczej ledipaswiru/sofosbuwiru z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczów lub o dużej zawartości tłuszczów zwiększało AUC0-inf dla sofosbuwiru około 2-krotnie, ale nie miało znacznego wpływu na Cmax sofosbuwiru.

Narażenie na GS-331007 i ledipaswir nie było zmienione w obecności któregokolwiek z rodzajów posiłku. Produkt Harvoni można podawać bez względu na spożywanie posiłku.

Dystrybucja

Ledipaswir wiąże się w > 99,8% z białkami osocza ludzkiego. Po podaniu pojedynczej dawki 90 mg ledipaswiru znakowanego [14C] u osób zdrowych stosunek radioaktywności [14C] we krwi do osocza mieścił się w zakresie od 0,51 do 0,66.

Sofosbuwir wiąże się w około 61-65% z białkami osocza ludzkiego, a wiązanie jest niezależne od stężenia leku w zakresie od 1 μg/ml do 20 μg/ml. Wiązanie GS-331007 z białkami było minimalne w osoczu ludzkim. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru znakowanego [14C] u osób zdrowych stosunek radioaktywności [14C] we krwi do osocza wynosił około 0,7.

Metabolizm

In vitro nie obserwowano wykrywalnego metabolizmu ledipaswiru przez ludzkie CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4. Obserwowano dowody na wolny metabolizm tlenowy na drodze nieznanego mechanizmu. Po podaniu pojedynczej dawki 90 mg ledipaswiru znakowanego [14C] za ogólnoustrojowe narażenie odpowiada prawie wyłącznie lek macierzysty (> 98%). Niezmieniony ledipaswir jest również głównym rodzajem występującym w kale.

Sofosbuwir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do farmakologicznie czynnej postaci trifosforanu analogu nukleozydu GS-461203. Nie obserwuje się występowania aktywnego metabolitu. Aktywacyjny szlak metaboliczny obejmuje sekwencyjną hydrolizę reszty karboksyloestrowej katalizowaną przez ludzką katepsynę A lub karboksyloesterazę 1 i rozpad fosforamidazowy przez białko triady histydynowej wiążące nukleotydy 1, a następnie fosforylację przez szlak biosyntezy nukleotydów pirymidynowych. Defosforylacja prowadzi do utworzenia metabolitu nukleozydowego GS-331007, którego nie można skutecznie poddać ponownej fosforylacji

i który nie wykazuje aktywności przeciw HCV in vitro. W przypadku ledipaswiru/sofosbuwiru GS-331007 odpowiada za około 85% całkowitego narażenia ogólnoustrojowego na lek.

Eliminacja

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 90 mg ledipaswiru znakowanego [14C] średni całkowity odzysk radioaktywności [14C] w kale i moczu wynosił 87%, z czego większość dawki radioaktywnej odzyskano w kale (86%). Niezmieniony ledipaswir wydalany w kale stanowił średnio 70% podanej dawki, a metabolit tlenowy M19 stanowił 2,2% dawki. Dane te wskazują, że wydalanie niezmienionego ledipaswiru z żółcią jest główną drogą eliminacji, a wydalanie przez nerki jest drugorzędną drogą eliminacji (około 1%). Mediana końcowych okresów półtrwania ledipaswiru

u zdrowych ochotników po podaniu ledipaswiru/sofosbuwiru na czczo wynosiła 47 godzin.

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg sofosbuwiru znakowanego [14C], średni całkowity odzysk dawki był większy niż 92%, z czego około 80%, 14% i 2,5% było odzyskane odpowiednio

w moczu, kale i wydychanym powietrzu. Większość dawki sofosbuwiru odzyskanej w moczu stanowił GS-331007 (78%), podczas gdy 3,5% było odzyskane w postaci sofosbuwiru. Dane te wskazują, że klirens nerkowy jest głównym szlakiem eliminacji GS-331007 z dużą częścią aktywnie wydalaną. Mediana końcowych okresów półtrwania sofosbuwiru i GS-331007 po podaniu ledipaswiru/sofosbuwiru wynosiła odpowiednio 0,5 i 27 godzin.

Ani ledipaswir, ani sofosbuwir nie są substratami dla transporterów wychwytu przez wątrobę, transportera kationów organicznych (ang. Organic Cation Transporter, OCT) 1, polipeptydu transportującego aniony organiczne (ang. Organic Anion-Transporting Polypeptide, OATP) 1B1 ani dla OATP1B3. GS-331007 nie jest substratem dla transporterów nerkowych, w tym transportera kationów organicznych (OAT)1, OAT3 ani OCT2.

Potencjalny wpływ ledipaswiru/sofosbuwiru in vitro na inne produkty lecznicze

W stężeniach osiąganych w warunkach klinicznych ledipaswir nie jest inhibitorem transporterów wątrobowych, w tym OATP 1B1 lub 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, transportera usuwania wielu leków i związków toksycznych (ang. Multidrug and Toxic Compound Extrusion, MATE) 1, transporterów białka oporności wielolekowej (ang. Multidrug Resistance Protein, MRP) 2 lub MRP4. Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami transporterów leków P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, a GS-331007 nie jest inhibitorem OAT1, OCT2 i MATE1.

Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami ani induktorami enzymów CYP ani urydynodifosforanu glukuronozylotransferazy (UGT) 1A1.

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Rasa i płeć

Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce ledipaswiru, sofosbuwiru lub GS-331007 ze względu na rasę. Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce sofosbuwiru lub GS-331007 ze względu na płeć. AUC i Cmax dla ledipaswiru były odpowiednio o 77% i 58% większe u kobiet niż u mężczyzn; jednak związek między płcią a narażeniem na ledipaswir nie był uznany za istotny klinicznie.

Osoby w podeszłym wieku

Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że w analizowanym zakresie wieku (od 18 do 80 lat) wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na narażenie na ledipaswir, sofosbuwir lub GS-331007. Badania kliniczne ledipaswiru/sofosbuwiru obejmowały 235 pacjentów (8,6% całkowitej liczby pacjentów) w wieku 65 lat i starszych.

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetykę ledipaswiru badano przy dawce pojedynczej 90 mg ledipaswiru u pacjentów

z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta, mediana [zakres] CrCl 22 [17-29] ml/min). Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce ledipaswiru pomiędzy osobami zdrowymi a pacjentami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Farmakokinetykę sofosbuwiru badano u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV,

z łagodnymi (eGFR ≥ 50 i < 80 ml/min/1,73 m2), umiarkowanymi (eGFR ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2), ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) i u pacjentów z ESRD wymagających hemodializy po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru. W przypadku pacjentów z prawidłową czynnością nerek (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2), AUC0-inf dla sofosbuwiru było odpowiednio o 61%, 107% i 171% większe w przypadku łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności nerek, podczas gdy AUC0-inf dla GS-331007 było odpowiednio o 55%, 88%

i 451% większe. U pacjentów z ESRD, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek, AUC0-inf dla sofosbuwiru było o 28% większe w przypadku podania dawki sofosbuwiru 1 godzinę przed hemodializą wobec o 60% większego w przypadku podania dawki sofosbuwiru 1 godzinę po hemodializie. AUC0-inf GS-331007 u pacjentów z ESRD, którym podawano sofosbuwir 1 godzinę przed hemodializą lub 1 godzinę po hemodializie, był odpowiednio co najmniej 10-krotnie

i 20-krotnie większy. GS-331007 jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru 4-godzinna hemodializa usuwała 18% podanej dawki sofosbuwiru. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności sofosbuwiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ESRD.

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetykę ledipaswiru badano przy dawce pojedynczej 90 mg ledipaswiru u pacjentów

z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT). Narażenie osoczowe na ledipaswir (AUCinf) było podobne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i kontrolnych pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Analiza farmakokinetyki populacji u pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby (włącznie z marskością zdekompensowaną) nie miała istotnego klinicznie wpływu na narażenie na ledipaswir.

Farmakokinetykę sofosbuwiru badano po 7-dniowym podawaniu dawki 400 mg sofosbuwiru u pacjentów zakażonych HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

(stopień B i C według klasyfikacji CPT). W stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, AUC0-24 dla sofosbuwiru było odpowiednio o 126% i 143% większe w przypadku umiarkowanych

i ciężkich zaburzeń czynności wątroby, podczas gdy AUC0-24 dla GS-331007 było odpowiednio

o 18% i 9% większe. Analiza farmakokinetyki populacji u pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby (włącznie z marskością zdekompensowaną) nie miała istotnego klinicznie wpływu na narażenie na sofosbuwir i GS-331007.

Masa ciała

Masa ciała nie miała znaczącego wpływu na narażenie na sofosbuwir w oparciu o analizę farmakokinetyki populacji. Narażenie na ledipaswir zmniejsza się wraz ze zwiększaniem się masy ciała, ale zależność ta nie wydaje się istotna klinicznie.

Dzieci i młodzież

Nie określono farmakokinetyki ledipaswiru, sofosbuwiru i GS-331007 u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2).

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ledipaswir

W badaniach na szczurach i psach nie zidentyfikowano docelowych narządów działania toksycznego ledipaswiru przy narażeniu AUC wynoszącym około 7-krotności narażenia u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.

Ledipaswir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro lub in vivo, w tym testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u szczurów.

W 6-miesięcznym badaniu na transgenicznych myszach rasH2 przy narażeniu 26-krotnie większym niż narażenie u ludzi, ledipaswir nie okazał się rakotwórczy. Badanie nad rakotwórczością na szczurach jest w toku.

Ledipaswir nie dawał działań niepożądanych wpływających na kojarzenie i płodność. U samic szczurów średnia liczba ciałek żółtych i miejsc zagnieżdżenia była nieznacznie zmniejszona przy narażeniu matki wynoszącym 6-krotność narażenia u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Przy poziomie bez obserwowanego działania, narażenie AUC na ledipaswir wynosiło u samców i samic odpowiednio 7- i 3-krotność narażenia u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.

Nie obserwowano działania teratogennego w badaniach toksyczności rozwojowej ledipaswiru u szczurów i królików.

W badaniu przed- i pourodzeniowym u szczurów, przy dawce toksycznej dla matki, rozwijające się potomstwo szczurów miało średnio zmniejszoną masę ciała i średnio zmniejszony przyrost masy ciała w przypadku narażenia in utero (poprzez dawkę przyjmowaną przez matkę) i podczas laktacji (poprzez mleko matki) przy narażeniu matki wynoszącym 4-krotność narażenia u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Nie stwierdzono wpływu na przeżycie, rozwój fizyczny i rozwój zachowania oraz zdolności rozrodcze u potomstwa przy narażeniu matki podobnym do narażenia u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.

W przypadku podawania szczurom w okresie laktacji, ledipaswir wykrywano w osoczu szczurów karmionych piersią prawdopodobnie z powodu przenikania ledipaswiru do mleka.

Sofosbuwir

W badaniach toksykologicznych po podaniu dawki wielokrotnej szczurom i psom, duże dawki diastereomerycznej mieszaniny 1:1 powodowały działania niepożądane ze strony wątroby (psy) i serca (szczury) oraz reakcje żołądkowo-jelitowe (psy). Nie było możliwe oznaczenie narażenia na sofosbuwir w badaniach na gryzoniach, prawdopodobnie z powodu dużej aktywności esterazy. Jednak narażenie na główny metabolit GS-331007 po podaniu dawek powodujących działania niepożądane było 16-krotnie (szczury) i 71-krotnie (psy) większe niż narażenie kliniczne po podaniu 400 mg sofosbuwiru. W badaniach toksyczności przewlekłej nie zaobserwowano zmian w wątrobie ani sercu przy narażeniu 5-krotnie (szczury) i 16-krotnie (psy) większym niż narażenie kliniczne.

W 2-letnich badaniach nad rakotwórczością nie zaobserwowano zmian w wątrobie ani sercu przy narażeniu 17-krotnie (myszy) i 9-krotnie (szczury) większym niż narażenie kliniczne.

Sofosbuwir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro lub in vivo, w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u myszy.

Badania nad rakotwórczością u myszy i szczurów nie wskazują na potencjał rakotwórczy sofosbuwiru podawanego w dawkach do 600 mg/kg/dobę u myszy i 750 mg/kg/dobę u szczurów. Narażenie na GS-331007 w tych badaniach było do 17-krotnie (myszy) i 9-krotnie (szczury) większe niż narażenie kliniczne po podaniu 400 mg sofosbuwiru.

Sofosbuwir nie miał wpływu na żywotność zarodków i płodów ani na płodność u szczurów i nie miał działania teratogennego w badaniach rozwoju szczurów i królików. Nie zgłaszano działań niepożądanych związanych z zachowaniem, reprodukcją ani rozwojem potomstwa u szczurów.

W badaniach na królikach narażenie na sofosbuwir było 6-krotnie większe niż oczekiwane narażenie kliniczne. W badaniach na szczurach nie było możliwe oznaczenie narażenia na sofosbuwir, ale wartości graniczne narażenia w oparciu o główny metabolit u ludzi były około 5-krotnie większe niż narażenie kliniczne po podaniu 400 mg sofosbuwiru.

Pochodne sofosbuwiru były transportowane przez łożysko u ciężarnych szczurów i do mleka karmiących szczurów.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Kopowidon

Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystaliczna

Kroskarmeloza sodowa

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian

Otoczka

Alkohol poliwinylowy

Tytanu dwutlenek

Makrogol 3350

Talk

Lak aluminiowy żółcieni pomarańczowej FCF (E110)

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3Okres ważności

3 lata.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki Harvoni są dostarczane w butelkach z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE)

z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierających 28 tabletek powlekanych z osuszającym żelem krzemionkowym i watą poliestrową.

Dostępne są następujące wielkości opakowań: pudełka tekturowe zawierające 1 butelkę

z 28 tabletkami powlekanymi i pudełka tekturowe zawierające 84 (3 butelki po 28 tabletek) tabletki powlekane.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Wielka Brytania

8.NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/14/958/001

EU/1/14/958/002

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17 listopada 2014

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę