Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Herceptin (trastuzumab) – Charakterystyka produktu leczniczego - L01XC03

Updated on site: 07-Oct-2017

Nazwa lekarstwaHerceptin
Kod ATCL01XC03
Substancjatrastuzumab
ProducentRoche Registration Limited

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Herceptin, 150 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna fiolka zawiera 150 mg trastuzumabu, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego IgG1 produkowanego w zawiesinie kultur komórkowych ssaków (jajnika chomika chińskiego) i oczyszczanego metodą chromatografii powinowactwa i chromatografii jonowymiennej włączając specyficzną inaktywację wirusów i procedury usuwania.

Przygotowany roztwór produktu Herceptin zawiera 21 mg/ml trastuzumabu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji.

Liofilizowany proszek o barwie od białej do bladożółtej.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Rak piersi

Rak piersi z przerzutami

Herceptin jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2 dodatnim rakiem piersi z przerzutami:

-w monoterapii do leczenia tych pacjentów, którzy otrzymali dotychczas co najmniej dwa schematy chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami. Uprzednio stosowane schematy chemioterapii muszą zawierać przynajmniej antracykliny i taksany, o ile nie było przeciwwskazań do tego typu leczenia. U pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność receptorów hormonalnych, u których nie powiodła się hormonoterapia, o ile nie było przeciwwskazań do tego typu leczenia.

-w skojarzeniu z paklitakselem do leczenia tych pacjentów, którzy nie otrzymywali dotychczas chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami i dla których antracyklina jest niewskazana.

-w skojarzeniu z docetakselem do leczenia tych pacjentów, którzy nie otrzymywali dotychczas chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami.

-w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy do leczenia pacjentek po menopauzie, z dodatnim wynikiem badania na obecność receptorów hormonalnych, u których doszło do rozwoju choroby nowotworowej z przerzutami, nieleczonych wcześniej trastuzumabem.

Wczesne stadium raka piersi

Produkt Herceptin jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z HER2—dodatnim rakiem piersi we wczesnym stadium:

-po operacji, chemioterapii (neoadiuwantowej lub adiuwantowej) oraz radioterapii (jeżeli jest stosowana) (patrz punkt 5.1.).

-po chemioterapii adiuwantowej z doksorubicyną i cyklofosfamidem, w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem.

-w skojarzeniu z chemioterapią adiuwantową z użyciem docetakselu i karboplatyny.

-w skojarzeniu z neoadiuwantową chemioterapią i następnie w terapii adiuwantowej opartej o Herceptin w miejscowo zaawansowanym (w tym zapalnym) raku piersi lub w przypadku guza > 2 cm średnicy (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Herceptin powinien być stosowany wyłącznie u pacjentów z przerzutowym lub wczesnym rakiem piersi, u których stwierdzono, za pomocą odpowiednio walidowanych testów, w komórkach guza, albo nadekspresję receptora HER2 albo amplifikację genu HER2 (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Rak żołądka z przerzutami

Herceptin w skojarzeniu z kapecytabiną lub 5-fluorouracylem i cisplatyną jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2 dodatnim gruczolakorakiem żołądka z przerzutami lub połączenia żołądkowo-przełykowego, których nie poddawano wcześniej terapii przeciwnowotworowej z powodu choroby rozsianej.

Herceptin powinien być stosowany wyłącznie u pacjentów z rakiem żołądka z przerzutami, u których stwierdzono w komórkach guza nadekspresję HER2, określaną jako IHC2+ i potwierdzoną wynikami SISH lub FISH lub przez wynik IHC3+. W diagnostyce guza powinny być zastosowane odpowiednie i zwalidowane metody oceny (patrz punkty 4.4 i 5.1).

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Przed rozpoczęciem leczenia obowiązkowe jest oznaczenie receptorów HER2 (patrz: punkt 4.4 oraz punkt 5.1). Leczenie produktem Herceptin powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii cytotoksycznej (patrz punkt 4.4) i powinno być podawane wyłącznie przez personel medyczny.

Przed podaniem produktu leczniczego należy sprawdzić etykiety, aby mieć pewność, że stosuje się prawidłową postać produktu (dożylną lub podskórną w stałej dawce), jaką zapisano. Postać dożylna produktu Herceptin nie jest przeznaczona do podawania podskórnego i należy podawać ja wyłącznie we wlewie dożylnym.

Zamiana leczenia z produktu Herceptin do podawania dożylnego na produkt Herceptin do podawania podskórnego i odwrotnie, w co 3-tygodniowym schemacie dawkowania (q3w), była oceniana w badaniu MO22982 (patrz punkt 4.8).

W celu zapobiegnięcia pomyłkom medycznym ważne jest sprawdzenie etykiet na fiolkach aby upewnić się, że lekiem przygotowywanym i podawanym jest Herceptin (trastuzumab) a nie Kadcyla (trastuzumab emtanzyna).

Dawkowanie

Rak piersi z przerzutami

Schemat trzytygodniowy

Zalecana początkowa dawka nasycająca wynosi 8 mg/kg masy ciała. Zalecana dawka podtrzymująca powtarzana w trzytygodniowych odstępach wynosi 6 mg/kg masy ciała, zaczynając trzy tygodnie po dawce nasycającej.

Schemat tygodniowy

Zalecana początkowa dawka nasycająca produktu Herceptin wynosi 4 mg/kg masy ciała. Zalecana cotygodniowa dawka podtrzymująca produktu Herceptin wynosi 2 mg/kg masy ciała, rozpoczynając po upływie tygodnia od podania dawki nasycającej.

Stosowanie w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem

W badaniach fundamentalnych (H0648g, M77001) paklitaksel lub docetaksel był podawany następnego dnia od podania pierwszej dawki produktu Herceptin (dawkowanie, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) paklitakselu lub docetakselu) i natychmiast po kolejnych dawkach produktu Herceptin, jeżeli poprzednio podana dawka produktu Herceptin była dobrze tolerowana.

Stosowanie w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy

W badaniu podstawowym (BO16216) produkt Herceptin i anastrozol były podawane od pierwszego dnia. Nie stosowano ograniczeń odstępów czasowych podawania produktu Herceptin i anastrozolu (dawkowanie patrz ChPL) anastrozolu lub innego inhibitora aromatazy).

Wczesne stadium raka piersi

Schemat trzytygodniowy i tygodniowy

W schemacie trzytygodniowym zalecana początkowa dawka nasycająca produktu Herceptin wynosi 8 mg/kg masy ciała. Zalecana dawka podtrzymująca produktu Herceptin powtarzana w trzytygodniowych odstępach wynosi 6 mg/kg masy ciała, zaczynając trzy tygodnie po dawce nasycającej.

W schemacie tygodniowym (początkowa dawka nasycająca wynosi 4 mg/kg masy ciała, a następnie 2 mg/kg masy ciała co tydzień) w skojarzeniu z paklitakselem po chemioterapii z użyciem doksorubicyny i cyklofosfamidu.

Informacje dotyczące dawkowania w skojarzeniu z chemioterapią, patrz punkt 5.1

Rak żołądka z przerzutami

Schemat trzytygodniowy

Zalecana początkowa dawka nasycająca wynosi 8 mg/kg masy ciała. Zalecana dawka podtrzymująca powtarzana w trzytygodniowych odstępach wynosi 6 mg/kg masy ciała, zaczynając trzy tygodnie po dawce nasycającej.

Rak piersi i rak żołądka

Okres leczenia

Pacjenci z rakiem piersi z przerzutami lub rakiem żołądka z przerzutami powinni być leczeni produktem Herceptin do progresji choroby. Pacjenci z wczesnym rakiem piersi powinni być leczeni produktem Herceptin przez rok lub do momentu nawrotu choroby, w zależności, co wystąpi pierwsze. U chorych z rakiem piersi we wczesnym stadium nie zaleca się prowadzenia terapii przez okres dłuższy niż rok (patrz punkt 5.1).

Zmniejszenie dawki

W przeprowadzonych badaniach klinicznych nie zmniejszano dawki produktu Herceptin. Pacjenci mogli kontynuować leczenie w czasie trwania odwracalnej, wywołanej chemioterapią, mielosupresji,

powinni być jednakże, w tym czasie, uważnie obserwowani pod kątem występowania powikłań neutropenii. W celu uzyskania informacji dotyczącej redukcji dawek lub opóźniania podawania paklitakselu, docetakselu lub inhibitora aromatazy, patrz odpowiednie ChPL.

Jeżeli wartość frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) zmniejszy się w stosunku do wartości wyjściowej ≥ 10 punktów procentowych ORAZ poniżej 50 %, należy wstrzymać leczenie i powtórzyć pomiar LVEF w ciągu około 3 tygodni. Jeżeli wartość LVEF nie uległa poprawie lub doszło do jej dalszego zmniejszenia lub jeśli rozwinie się objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF ang. congestive heart failure), zdecydowanie zaleca się przerwanie stosowania produktu Herceptin, chyba że korzyści dla danego pacjenta przeważają nad ryzykiem. Wszyscy tacy pacjenci powinni być konsultowani przez kardiologa i następnie poddani obserwacji.

Dawki pominięte

W przypadku pominięcia podania dawki o tydzień lub mniej, należy podać jak najszybciej zwykłą dawkę podtrzymującą (schemat tygodniowy: 2 mg/kg; schemat trzytygodniowy: 6 mg/kg). Nie czekać na następny zaplanowany cykl. Następne dawki podtrzymujące powinny być podawane odpowiednio po 7 lub 21 dniach zgodnie z cotygodniowym lub trzytygodniowym schematem podawania.

W przypadku pominięcia podania dawki o więcej niż tydzień, należy jak najszybciej podać ponownie dawkę nasycającą produktu Herceptin przez około 90 minut (schemat tygodniowy: 4 mg/kg; schemat trzytygodniowy: 8 mg/kg). Następne dawki podtrzymujące produktu Herceptin powinny być podawane odpowiednio 7 dni lub 21 później zgodnie z cotygodniowym lub trzytygodniowym schematem podawania.

Szczególne grupy pacjentów

Nie przeprowadzano badań dotyczących farmakokinetyki ukierunkowanych na stosowanie leku u osób starszych, ani u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby. W populacyjnych analizach farmakokinetyki leku nie stwierdzono, że wiek lub niewydolność nerek wpływają na dystrybucję trastuzumabu.

Dzieci i młodzież

Stosowanie produktu leczniczego Herceptin u dzieci i młodzieży nie jest właściwe.

Sposób podawania

Dawka nasycająca produktu Herceptin powinna być podawana w 90-minutowym wlewie dożylnym. Nie podawać we wstrzyknięciu lub bolusie. Wlew dożylny produktu Herceptin powinien być prowadzony przez wykwalifikowany personel przygotowany do leczenia anafilaksji i mający zapewniony dostęp do zestawu ratującego życie. Pacjenci powinni być obserwowani przez co najmniej sześć godzin, od rozpoczęcia pierwszego wlewu i przez 2 godziny od rozpoczęcia kolejnych wlewów, pod kątem wystąpienia objawów takich jak: gorączka, dreszcze lub innych objawów związanych z wlewem dożylnym (patrz punkt 4.4 i punkt 4.8). Przerwanie lub spowolnienie wlewu może pomóc w kontrolowaniu tych objawów. Wlew może być wznowiony po zmniejszeniu nasilenia objawów.

Jeżeli początkowa dawka nasycająca była dobrze tolerowana, dawki kolejne mogą być podawane w 30-minutowym wlewie.

Instrukcja dotycząca rozpuszczania dożylnej postaci produktu Herceptin przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na trastuzumab, białka mysie lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciężka duszność spoczynkowa z powodu powikłań związanych z zaawansowaną chorobą nowotworową lub wymagająca tlenoterapii.

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa i numer serii podawanego produktu powinna być czytelnie wpisana (lub zakreślona) w dokumentacji pacjenta.

W celu zapewnienia zadowalającej wiarygodności wyników, oznaczenie HER2 musi zostać wykonane w specjalistycznym laboratorium (patrz punkt. 5.1).

Obecnie nie są dostępne dane z badań klinicznych, które dotyczą pacjentów poddawanych powtórnej terapii, po wcześniejszej terapii adiuwantowej produktem Herceptin.

Zaburzenia czynności serca

Zalecenia ogólne

Pacjenci poddani terapii produktem leczniczym Herceptin mają zwiększone ryzyko wystąpienia CHF (Klasa II–IV wg klasyfikacji NYHA, ang. New York Heart) lub bezobjawowej dysfunkcji serca. Zaburzenia te stwierdzono u pacjentów, u których stosowano Herceptin w monoterapii, w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem, zwłaszcza po chemioterapii zawierającej antracykliny (doksorubicynę lub epirubicynę). Nasilenie tych zaburzeń było umiarkowane lub duże i mogły one prowadzić do zgonu pacjenta (patrz punkt 4.8). Dodatkowo należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów ze zwiększonym ryzykiem powikłań sercowych, np. z nadciśnieniem tętniczym, udokumentowaną chorobą wieńcową, niewydolnością serca, LVEF < 55 %, chorych w starszym wieku.

Wszyscy pacjenci zakwalifikowani wstępnie do leczenia, a szczególnie pacjenci leczeni wcześniej antracyklinami i cyklofosfamidem (AC), powinni być poddani wstępnej ocenie wydolności serca z badaniem podmiotowym i fizykalnym, elektrokardiograficznym (EKG) i (lub) badaniem izotopowego bramkowania serca (MUGA) lub rezonansem magnetycznym. Kontrola chorych może pomóc w określeniu pacjentów, u których doszło do zaburzeń czynności serca. Ocenę kardiologiczną należy przeprowadzać wyjściowo, a następnie powtarzać ją co 3 miesiące w trakcie terapii oraz co 6 miesięcy po zakończeniu leczenia przez 24 miesiące od podania ostatniej dawki produktu Herceptin. Przed rozpoczęciem terapii produktem Herceptin należy dokonać dokładnej oceny korzyści i ryzyka.

W oparciu o farmakokinetyczną analizę populacyjną wszystkich dostępnych danych (patrz punkt 5.2) trastuzumab może być obecny w krążeniu przez okres do 7 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem Herceptin. Pacjenci otrzymujący antracykliny po odstawieniu produktu Herceptin mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności serca. Jeżeli to możliwe, lekarze powinni unikać stosowania terapii opartej na antracyklinach w okresie do 7 miesięcy po zakończeniu podawania produktu Herceptin. W przypadku podawania antracyklin należy uważnie monitorować czynność serca.

Powinno się przeprowadzić odpowiednią ocenę kardiologiczną u chorych, u których występują wątpliwości po wstępnej ocenie wydolności sercowo-naczyniowej. W trakcie terapii należy monitorować czynność serca (np. co 12 tygodni) u wszystkich pacjentów. Monitorowanie może pomóc wyodrębnić grupę pacjentów, u których wystąpiły zaburzenia kardiologiczne. U pacjentów, u których wystąpiły bezobjawowe zaburzenia kardiologiczne zaleca się częstsze monitorowanie (np. co 6-8 tygodni). Jeżeli u pacjentów nasila się niewydolność lewej komory, bez objawów klinicznych, lekarz powinien rozważyć odstawienie produktu Herceptin, jeśli do tej pory nie zaobserwowano klinicznych korzyści z jego stosowania.

Bezpieczeństwa kontynuacji lub wznowienia terapii produktem Herceptin u chorych, u których doszło do zaburzeń czynności serca, nie oceniono w prospektywnych badaniach klinicznych. Jeżeli wartość LVEF zmniejszy się w stosunku do wartości wyjściowej ≥10 punktów procentowych ORAZ wyniesie poniżej 50%, należy wstrzymać leczenie i powtórzyć pomiar LVEF w ciągu około 3 tygodni. Jeżeli nie dojdzie do poprawy frakcji wyrzutowej lub nastąpi jej dalsze zmniejszenie, lub wystąpi objawowa niewydolność serca, zdecydowanie zaleca się przerwanie podawania produktu Herceptin, chyba, że

korzyści dla danego pacjenta przeważają nad ryzykiem. Wszyscy tacy pacjenci powinni być konsultowani przez kardiologa i następnie obserwowani.

Jeżeli podczas leczenia produktem Herceptin rozwinie się objawowa niewydolność mięśnia sercowego, należy wdrożyć standardowe leczenie farmakologiczne. U większości chorych, u których wystąpiła niewydolność serca lub bezobjawowe zaburzenia czynności serca w trakcie fundamentalnych badań klinicznych, zaburzenie to ustąpiło po stosowaniu standardowej terapii w niewydolności serca składającej się z inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) lub blokera receptora angiotensyny (ARB) i beta-adrenolityka.

Większość pacjentów z objawami kardiologicznymi, którzy odnieśli kliniczne korzyści z leczenia produktem Herceptini kontynuowało leczenie i nie obserwowano dodatkowych zdarzeń sercowych.

Rak piersi z przerzutami

Produkt Herceptin w połączeniu z antracyklinami nie powinien być stosowany jednocześnie w raku piersi z przerzutami.

Pacjenci z rakiem piersi z przerzutami, którzy wcześniej byli leczeni antracyklinami są również narażeni na ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności serca w trakcie terapii produktem Herceptin, jest ono jednak mniejsze niż u pacjentów podczas jednoczesnego podawania produktu Herceptin i antracyklin.

Wczesne stadium raka piersi

U pacjentów z wczesnym rakiem piersi badania oceniające czynność serca wykonane przed rozpoczęciem leczenia, powinny być powtarzane, co 3 miesiące w trakcie leczenia, a następnie, co 6 miesięcy od chwili przerwania leczenia aż do upływu 24 miesięcy od podania ostatniej dawki produktu Herceptin. U pacjentów otrzymujących chemioterapię zawierającą antracykliny zaleca się kontynuację badań kontrolnych, które należy powtarzać raz w roku aż do upływu 5 lat od podania ostatniej dawki produktu Herceptin lub dłużej, w przypadku stwierdzenia ciągłego spadku LVEF.

Pacjenci z przebytym zawałem serca, dławicą piersiową wymagająca stosowania leków, przebytą lub obecną CHF (NYHA Klasa II – IV), LVEF < 55%, inną kardiomiopatią, zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia, klinicznie istotną wadą zastawek serca, źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (bez przypadków nadciśnienia tętniczego dobrze kontrolowanego farmakologicznie) lub z hemodynamicznie istotnym wysiękiem osierdziowym byli wykluczeni z udziału w fundamentalnych badaniach klinicznych z użyciem produktu leczniczego Herceptin, stosowanego w ramach leczenia adiuwantowego lub neoadiuwantowego niezaawansowanego raka piersi. Z tego powodu u tych chorych nie zaleca się terapii produktem Herceptin.

Leczenie adiuwantowe

Produkt Herceptin w połączeniu z antracyklinami nie powinien być stosowany jednocześnie w adiuwantowym leczeniu.

U pacjentów z wczesnym rakiem piersi obserwowano wzrost częstości objawowych i bezobjawowych incydentów sercowych w populacji, w której Herceptin był podawany po zastosowaniu chemioterapii zawierającej antracykliny, w porównaniu do populacji otrzymującej schemat niezawierający antracyklin, złożony z docetakselu i karboplatyny i wzrost ten był silniej zaznaczony w przypadkach, gdy Herceptin był podawany jednocześnie z taksanami, niż wówczas gdy lek był stosowany sekwencyjnie po taksanach. Niezależnie od zastosowanego schematu, większość objawowych incydentów sercowych występowało w ciągu pierwszych 18 miesięcy. W jednym z 3 rejestracyjnych badań, w którym była dostępna mediana obserwacji 5,5 roku (BCIRG006) zaobserwowano ciągły wzrost skumulowanej częstości objawowych incydentów sercowych lub zmian LVEF u pacjentów, którzy otrzymywali Herceptin jednocześnie z taksanem po wcześniejszym leczeniu antracyklinami, wynoszący do 2,37% w porównaniu z około 1% w dwóch grupach porównawczych (antracyklina plus cyklofosfamid, a następnie taksan, oraz taksan, karboplatyna i Herceptin).

Na podstawie analizy 4 dużych badań klinicznych dotyczących terapii uzupełniającej chorych a raka piersi określono następujące czynniki ryzyka wystąpienia powikłań kardiologicznych: starszy wiek (> 50 lat), mała LVEF (< 55%) wyjściowo, przed rozpoczęciem lub w trakcie terapii paklitakselem, zmniejszenie LVEF o 10 – 15 punktów procentowych oraz stosowanie leków przeciw nadciśnieniu tętniczemu obecnie lub w przeszłości. U pacjentów poddanych terapii produktem Herceptin ryzyko wystąpienia zaburzeń kardiologicznych po zakończeniu chemioterapii było większe w przypadku stosowania większej dawki całkowitej antracykliny przed rozpoczęciem terapii produktem Herceptin oraz u pacjentów z nadwagą (indeks masy ciała [BMI] > 25 kg/m2).

Leczenie neoadiuwantowe – adiuwantowe

U pacjentów z wczesnym rakiem piersi kwalifikujących się do leczenia neoadiuwantowego- adiuwantowego, produkt Herceptin powinien być stosowany jednocześnie z antracyklinami wyłącznie u pacjentów nieleczonych dotąd chemioterapią i tylko z użyciem małej dawki antracyklin np. maksymalna dawka kumulacyjna: doksorubicyny 180 mg/m2 lub epirubicyny 360 mg/m2.

Jeżeli pacjentów poddano jednoczasowo pełnemu leczeniu składającemu się z produktu Herceptin i antracykliny w małej dawce, stosowanych w ramach terapii neoadiuwantowej, nie należy podawać dodatkowej chemioterapii po leczeniu operacyjnym. W pozostałych sytuacjach klinicznych decyzja o potrzebie użycia dodatkowej chemioterapii zależy od indywidulanych czynników.

Doświadczenie z jednoczesnej terapii trastuzumabem i antracykliną w małej dawce jest obecnie ograniczone do wyników 2 badań klinicznych (MO16432 oraz BO22227).

W badaniu fundamentalnym MO16432 produkt Herceptin podawano równocześnie z chemioterapią neoadiuwantową, zawierającą 3 cykle doksorubicyny (skumulowana dawka 180 mg/m2)

Częstość występowania objawowej dysfunkcji serca wyniosła 1,7 % w ramienu, w którym stosowano produkt Herceptin.

Badanie fundamentalne BO22227 zostało zaprojektowane w celu wykazania równoważności (non- inferiority) leczenia produktem Herceptin w formie podskórnej wobec leczenia produktem Herceptin w formie dożylnej na podstawie dwóch równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych, PK i skuteczności leczenia (odpowiednio Ctrough trastuzumabu przed podaniem dawki w cyklu 8 i współczynnik pCR podczas zabiegu radykalnego) (Patrz punkt 5.1. Charakterystyka Produktu leczniczego Herceptin w formie podskórnej).W badaniu fundamentalnym BO22227, Herceptin podawano jednocześnie z chemioterapią neoadiuwantową zawierającą 4 cykle epirubicyny (skumulowana dawka 300 mg/m2); przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 40 miesięcy częstość występowania zastoinowej niewydolności serca wyniosła 0,0% w ramieniu z Herceptin w formie dożylnej.

Doświadczenia kliniczne u chorych po 65 roku życia są ograniczone.

Reakcje związane z wlewem (IRRs) i nadwrażliwość

Raportowano ciężkie IRRs, związane z wlewem produktu Herceptin obejmujące duszność, nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, świsty, nadciśnienie, skurcz oskrzeli, tachyarytmię nadkomorową, zmniejszoną saturację tlenem, anafilaksję, zespół zaburzeń oddechowych, pokrzywkę i obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.8). Można stosować premedykację, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia tych powikłań. Większość tych działań niepożądanych występuje podczas lub w ciągu 2,5 godziny od chwili rozpoczęcia pierwszego wlewu. Jeśli wystąpią objawy niepożądane związane z wlewem, wlew powinien zostać zatrzymany lub zwolniony, a pacjent powinien być obserwowany, aż do ustąpienia wszystkich stwierdzonych objawów (patrz punkt 4.2). W leczeniu tych objawów można stosować leki przeciwbólowe/przeciwgorączkowe, takie jak petydyna lub paracetamol, albo leki antyhistaminowe, takie jak difenhydramina. U większości pacjentów doszło do ustąpienia objawów i następnie otrzymali oni kolejne wlewy produktu Herceptin. W leczeniu poważnych reakcji

niepożądanych z powodzeniem stosowano leczenie wspomagające takie jak: tlenoterapia, leki z grupy agonistów receptora beta i kortykosteroidy. W rzadkich przypadkach reakcje te związane są z gwałtownym przebiegiem klinicznym kończącym się zgonem pacjenta. U pacjentów z dusznością spoczynkową, związaną z powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej i chorobami towarzyszącymi, ryzyko powikłań kończących się zgonem związanych z wlewem może być zwiększone. Dlatego też tacy pacjenci nie powinni być leczeni produktem Herceptin (patrz punkt 4.3).

Opisywano również początkową poprawę z następowym pogorszeniem i reakcjami opóźnionymi z gwałtownym przebiegiem klinicznym. Powikłania kończące się zgonem występowały w okresie od kilku godzin, aż do jednego tygodnia następującego po wlewie. Bardzo rzadko początek objawów związanych z wlewem i zaburzeniami oddechowymi występował u chorych po czasie większym niż 6 godzin od rozpoczęcia wlewu produktu Herceptin. Pacjenci powinni być ostrzeżeni o możliwości wystąpienia takiego opóźnienia oraz powinni być poinstruowani o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli tylko objawy te wystąpią.

Objawy ze strony układu oddechowego

Po wprowadzeniu produktu Herceptin do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji oddechowych związanych z podawaniem produktu (patrz punkt 4.8). Przypadki te czasem kończyły się zgonem pacjenta. Dodatkowo zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc obejmującej nacieki w płucach, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zapalenie płuc, wysięk opłucnowy, zaburzenia oddechowe, ostry obrzęk płuc i niewydolność oddechową. Do czynników ryzyka śródmiąższowej choroby płuc należą wcześniejsze lub aktualnie prowadzone inne terapie przeciwnowotworowe, o których wiadomo, że są z nią związane. Terapie te obejmują: stosowanie taksanów, gemcytabiny, winorelbiny i radioterapii. Te zdarzenia niepożądane mogą wystąpić jako część reakcji związanych z wlewem lub jako reakcje opóźnione. U pacjentów z dusznością spoczynkową, związaną z powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej i chorobami towarzyszącymi, ryzyko powikłań ze strony układu oddechowego może być zwiększone. Dlatego też, tacy pacjenci nie powinni być leczeni produktem Herceptin (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność ze względu na możliwość wystąpienia zapalenia płuc, szczególnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie taksany.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzano formalnych badań nad interakcjami leków. Nie obserwowano w badaniach klinicznych klinicznie istotnych interakcji pomiędzy produktem Herceptin a innymi równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi.

Wpływ trastuzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych

Dane farmakokinetyczne z badań BO15935 i M77004 u kobiet z przerzutowym rakiem piersi (MBC) HER2-dodatnim sugerowały, że ekspozycja na paklitaksel i doksorubicynę (i ich główne metabolity 6-α-hydroksypaklitaksel POH i doksorubicynol DOL) nie została zmieniona w obecności trastuzumabu (8 mg/kg lub 4 mg/kg iv. dawka nasycająca, a następnie odpowiednio dawki 6 mg/kg iv. co 3 tygodnie lub 2 mg/kg iv.co tydzień).

Jednakże, trastuzumab może podnosić całkowitą ekspozycję na jeden metabolit doksorubicyny (7- deoksy-1,3-dihydro doksorubicynon D7D). Bioaktywność D7D i kliniczne znaczenie wpływu podniesienia poziomu tego metabolitu były niejasne.

Dane z badania JP16003, jednoramiennego badania produktu Herceptin (4 mg/kg dawka nasycająca iv. i 2 mg/kg iv. raz w tygodniu) i docetakselu (60 mg/m2 iv.) u japońskich kobiet z MBC HER2- dodatnim, sugerują, że jednoczesne stosowanie produktu Herceptin nie miało wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki docetakselu. Badanie JP19959 było badaniem dodatkowym badania BO18255 (ToGA) prowadzonym u japońskich mężczyzn i kobiet jako pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka w celu oceny farmakokinetyki kapecytabiny i cisplatyny stosowanymi z produktem Herceptin lub bez produktu Herceptin. Wyniki tego małego dodatkowego badania sugeruwały, że ekspozycja na bioaktywne metabolity (np. 5-FU) kapecytabiny nie była

zmieniona przez jednoczesne stosowanie cisplatyny lub jednoczesne stosowanie cisplatyny z produktem Herceptin. Jednak sama kapecytabina wykazywała wyższe stężenie i dłuższy okres półtrwania w połączeniu z produktem Herceptin. Dane sugerują również, że farmakokinetyka cisplatyny nie była zmieniona pod wpływem jednoczesnego stosowania kapecytabiny lub jednoczesnego stosowania kapecytabiny z produktem Herceptin.

Dane farmakokinetyczne z badania H4613g/GO 01305 u pacjentów z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym rakiem HER2-dodatnim sugerują, że trastuzumab nie miał wpływu na farmakokinetykę karboplatyny.

Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę trastuzumabu

Przez porównanie symulowanych stężeń trastuzumabu po stosowaniu produktu Herceptin w monoterapii (4 mg/kg dawka nasycająca /2 mg/kg raz w tygodniu iv.) i obserwowanych stężeniach w surowicy krwi u japońskich kobiet z HER2-dodatnim MBC (badanie JP16003) nie znaleziono dowodów na występowanie efektu farmakokinetycznego jednoczesnego podawania docetakselu na farmakokinetykę trastuzumabu.

Porównanie wyników farmakokinetycznych z dwóch badań II fazy (BO15935 i M77004) i jednego badania fazy III (H0648g), w których pacjentów leczono jednocześnie produktem Herceptin z paklitakselem i z dwóch badań II fazy, w których produkt Herceptin był podawany w monoterapii (W016229 i MO 16982), u kobiet z MBC HER2-dodatnim wskazuje, że poszczególne i średnie stężenia minimalne trastuzumabu w surowicy są zróżnicowane w obrębie poszczególnych badań, jednak nie stwierdzono wyraźnego wpływu jednoczesnego podawania paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu. Porównanie danych farmakokinetycznych trastuzumabu z badania M77004, w którym kobiety z HER2-dodatnim MBC leczono równocześnie produktem Herceptin z paklitakselem i doksorubicyną do danych farmakokinetycznych trastuzumabu w badaniach, w których Herceptin był stosowany jako monoterapia (H0649g) lub w kombinacji z antracyklinami i cyklofosfamidem lub paklitakselem (badanie H0648g) sugerowało brak wpływu doksorubicyny i paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu.

Dane farmakokinetyczne z badania H4613g/GO 01305 sugerują, że karboplatyna nie miała wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu.

Jednoczesne stosowanie anastrozolu nie wpływa na farmakokinetykę trastuzumabu.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia produktem Herceptin i przez 7 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 5.2).

Ciąża

Badania postaci dożylnej produktu Herceptin dotyczące rozrodczości przeprowadzono na małpach Cynomolgus podając im dawkę 25 razy większą od cotygodniowej dawki podtrzymującej u ludzi wynoszącej 2 mg/kg mc., nie zaobserwowano zmniejszenia się płodności, ani niekorzystnego działania na płód. Obserwowano transport łożyskowy trastuzumabu w ciągu wczesnego (dni od 20 do 50 dnia ciąży) i późnego (dni od 120 do 150 dnia ciąży) okresu rozwoju płodowego. Nie wiadomo, czy produkt Herceptin może oddziaływać na zdolności rozrodcze. Na podstawie badań na zwierzętach nie zawsze można przewidzieć działanie u ludzi, dlatego też nie należy stosować produktu Herceptin podczas ciąży chyba, że potencjalna korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Po wprowadzeniu produktu na rynek, u ciężarnych kobiet otrzymujących produkt Herceptin obserwowano przypadki zaburzeń wzrostu i/lub funkcji nerek płodu w związku z małowodziem, niektóre związane ze śmiertelnym niedorozwojem płuc płodu. Kobiety ciężarne należy poinformować o możliwości wystąpienia uszkodzenia płodu. Jeśli kobieta w ciąży jest leczona produktem Herceptin lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas otrzymywania leku Herceptin lub w ciągu 7 miesięcy po

otrzymniu ostatniej dawki produktu Herceptin, powinna być poddana kontroli przez wielodyscyplinarny zespół lekarski.

Karmienie piersią

Badania postaci dożylnej produktu Herceptin, przeprowadzone u karmiących małp Cynomolgus z zastosowaniem dawki 25 razy większej od cotygodniowej dawki podtrzymującej dla ludzi wynoszącej 2 mg/kg, wykazały, że trastuzumab jest wydzielany z mlekiem. Obecność trastuzumabu w surowicy krwi u noworodków małp, nie była związana z jakimkolwiek niekorzystnym wpływem na ich wzrost i rozwój od urodzenia do 1 miesiąca życia. Nie wiadomo czy trastuzumab jest wydzielany z mlekiem ludzkim. Z uwagi na to, że ludzka IgG jest wydzielana z mlekiem, a potencjalna szkodliwość trastuzumabu dla noworodka nie jest znana, to nie należy karmić piersią podczas leczenia produktem Herceptin, jak też przez okres 7 miesięcy od podania ostatniej dawki.

Płodność

Nie są dostępne dane dotyczące wpływu na płodność.

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Herceptin nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednakże pacjentom, u których stwierdzono reakcje związane z wlewem (patrz punkt 4.4) należy odradzać prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn do momentu ustąpienia objawów.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Wśród najbardziej ciężkich i (lub) częstych działań niepożądanych zgłaszanych po zastosowaniu produktu Herecptin (postaci dożylnej i podskórnej) do chwili obecnej wymieniane są zaburzenia czynności serca, reakcje związane z wlewem, toksyczność hematologiczna (zwłaszcza neutropenia), zakażenia i reakcje związane z układem oddechowym.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

W tej sekcji zostały zastosowane następujące kategorie częstości: bardzo często ( 1/10), często

( 1/100 do < 1/10), niezbyt często ( 1/1 000 do < 1/100), rzadko ( 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w każdej kategorii częstości wymieniono według malejącego stopnia ciężkości.

W tabeli 1. przedstawiono działania niepożądane, które zgłaszano w związku ze stosowaniem dożylnie produktu Herceptin w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią w fundamentalnych badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu.

W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane procentowo najczęściej w fundamentalnych badaniach.

Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania postaci dożylnej produktu Herceptin w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią w fundamentalnych badaniach klinicznych (n = 8 386) oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Klasyfikacja układów i

Działanie niepożądane

Częstość

narządów

 

 

 

 

 

Zakażenia i zarażenia

Zakażenie

Bardzo często

pasożytnicze

 

 

Zapalenie nosogardzieli

Bardzo często

 

 

 

 

 

Posocznica neutropeniczna

Często

 

Zapalenie pęcherza

Często

 

Półpasiec

Często

 

Grypa

Często

 

Zapalenie zatok

Często

 

Infekcje skóry

Często

 

Zapalenie śluzówki nosa

Często

 

Infekcje górnych dróg oddechowych

Często

 

Infekcje układu moczowego

Często

 

Róża

Często

 

Zapalenie tkanki łącznej

Często

 

Zapalenie gardła

Często

 

Posocznica

Niezbyt często

Nowotwory łagodne,

Rozwój nowotworu złośliwego

Nieznana

złośliwe i nieokreślone (w

Progresja choroby nowotworowej

Nieznana

tym torbiele i polipy)

 

 

Zaburzenia krwi i układu

Gorączka neutropeniczna

Bardzo często

chłonnego

Niedokrwistość

Bardzo często

 

Neutropenia

Bardzo często

 

Zmniejszenie liczby białych

Bardzo często

 

krwinek/leukopenia

 

 

Trombocytopenia

Bardzo często

 

Hipoprotrombinemia

Nieznana

 

Trombocytopenia immunologiczna

Nieznana

Zaburzenia układu

Nadwrażliwość

Często

immunologicznego

+Reakcja anafilaktyczna

Nieznana

 

+Wstrząs anafilaktyczny

Nieznana

Zaburzenia metabolizmu i

Zmniejszenie masy ciała

Bardzo często

odżywiania

Jadłowstręt

Bardzo często

 

Hiperkaliemia

Nieznana

Zaburzenia psychiczne

Bezsenność

Bardzo często

 

Lęk

Często

 

Depresja

Często

 

Zaburzenia myślenia

Często

Klasyfikacja układów i

Działanie niepożądane

Częstość

narządów

 

 

 

 

 

Zaburzenia układu

1Drżenia

Bardzo często

nerwowego

Zawroty głowy

Bardzo często

 

Bóle głowy

Bardzo często

 

Parestezje

Bardzo często

 

Zaburzenia smaku

Bardzo często

 

Neuropatia obwodowa

Często

 

Wzmożone napięcie

Często

 

Nadmierna senność

Często

 

Ataksja

Często

 

Niedowład

Rzadko

 

Obrzęk mózgu

Nieznana

Zaburzenia oka

Zapalenie spojówek

Bardzo często

 

Zwiększone łzawienie

Bardzo często

 

Zespół suchego oka

Często

 

Tarcza zastoinowa

Nieznana

 

Krwawienie siatkówkowe

Nieznana

Zaburzenia ucha i błędnika

Głuchota

Niezbyt często

Zaburzenia serca

1Obniżenie ciśnienia

Bardzo często

 

1Zwiększenie ciśnienia

Bardzo często

 

1Nieregularne bicie serca

Bardzo często

 

1Kołatanie serca

Bardzo często

 

1Trzepotanie serca

Bardzo często

 

Zmniejszenie frakcji wyrzutowej*

Bardzo często

 

+Niewydolność serca (zastoinowa)

Często

 

+1Tachyarytmia nadkomorowa

Często

 

Kardiomiopatia

Często

 

Wysięk osierdziowy

Niezbyt często

 

Wstrząs sercowy

Nieznana

 

Zapalenie osierdzia

Nieznana

 

 

 

 

Rzadkoskurcz

Nieznana

 

 

 

 

Obecność rytmu cwałowego

Nieznana

 

 

 

Zaburzenia naczyniowe

Uderzenia gorąca

Bardzo często

+1Hipotensja

Często

 

Rozszerzenie naczyń

Często

Zaburzenia układu

+1Sapanie

Bardzo często

oddechowego, klatki

+Duszność

Bardzo często

piersiowej i śródpiersia

Kaszel

Bardzo często

 

Krwawienie z nosa

Bardzo często

 

Wodnisty katar

Bardzo często

 

+Zapalenie płuc

Często

 

Astma

Często

 

Zaburzenia płuc

Często

 

+Wysięk opłucnowy

Często

 

Zapalenie płuc

Rzadko

 

+Zwłóknienie płuc

Nieznana

 

+Zaburzenia czynności oddechowej

Nieznana

 

+Niewydolność oddechowa

Nieznana

 

+Nacieki płucne

Nieznana

 

+Ostry obrzęk płucny

Nieznana

Klasyfikacja układów i

Działanie niepożądane

Częstość

narządów

 

 

 

 

 

 

+Ostry zespół oddechowy

Nieznana

 

+Skurcz oskrzeli

Nieznana

 

+Niedotlenienie

Nieznana

 

+Zmniejszona saturacja tlenem

Nieznana

 

Obrzęk krtani

Nieznana

 

Prawidłowe oddychanie tylko w pozycji

Nieznana

 

stojącej

 

 

Obrzęk płuc

Nieznana

 

Choroba śródmiąższowa płuc

Nieznana

Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka

Bardzo często

 

Wymioty

Bardzo często

 

Nudności

Bardzo często

 

1Opuchnięcie wargi

Bardzo często

 

Ból brzucha

Bardzo często

 

Niestrawność

Bardzo często

 

Zaparcia

Bardzo często

 

Zapalenie jamy ustnej

Bardzo często

 

Zapalenie trzustki

Często

 

Żylaki odbytu

Często

 

Suchość błon śluzowych jamy ustnej

Często

Zaburzenia wątroby i dróg

Uszkodzenie komórek wątroby

Często

żółciowych

Zapalenie wątroby

Często

 

Tkliwość wątroby

Często

 

Żółtaczka

Rzadko

 

Niewydolność wątroby

Nieznana

Zaburzenia skóry i tkanki

Rumień

Bardzo często

podskórnej

Wysypka

Bardzo często

 

1Opuchnięcie twarzy

Bardzo często

 

Łysienie

Bardzo często

 

 

 

 

Zaburzenia paznokci

Bardzo często

 

 

 

 

Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa

Bardzo często

 

 

 

 

Trądzik

Często

 

Suchość skóry

Często

 

Wybroczyny krwawe

Często

 

Nadmierne pocenie się

Często

 

Wysypka grudkowo-plamista

Często

 

Świąd

Często

 

Łamliwość paznokci

Często

 

Zapalenie skóry

Często

 

Pokrzywka

Niezbyt często

 

Obrzęk naczynioruchowy

Nieznana

Klasyfikacja układów i

Działanie niepożądane

Częstość

narządów

 

 

 

 

 

Zaburzenia mięśniowo-

Bóle stawowe

Bardzo często

szkieletowe i tkanki

1Napięcie mięśniowe

Bardzo często

łącznej

Bóle mięśniowe

Bardzo często

 

Zapalenie stawów

Często

 

Bóle pleców

Często

 

Bóle kostne

Często

 

Skurcze mięśni

Często

 

Ból karku

Często

 

Ból kończyn

Często

Zaburzenia nerek i dróg

Zaburzenia nerek

Często

moczowych

Błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek

Nieznana

 

Glomerulonefropatia

Nieznana

 

Niewydolność nerek

Nieznana

Ciąża, połóg i okres

Małowodzie

Nieznana

okołoporodowy

 

 

 

Hipoplazja nerek

Nieznana

 

Hipoplazja płuc

Nieznana

Zaburzenia układu

Zapalenie piersi/zapalenie sutka

Często

rozrodczego i piersi

 

 

Zaburzenia ogólne i stany

Osłabienie

Bardzo często

w miejscu podania

Ból w klatce piersiowej

Bardzo często

 

Dreszcze

Bardzo często

 

Zmęczenie

Bardzo często

 

Objawy grypopodobne

Bardzo często

 

Reakcje związane z wlewem

Bardzo często

 

Ból

Bardzo często

 

Gorączka

Bardzo często

 

Zapalenie błon śluzowych

Bardzo często

 

Obrzęki obwodowe

Bardzo często

 

Złe samopoczucie

Często

 

 

 

 

Obrzęki

Często

Urazy, zatrucia i

Stłuczenia

Często

powikłania po zabiegach

 

 

+Oznacza działania niepożądane, które zostały zgłoszone w związku ze zgonem.

1Oznacza działania niepożądane, które zostały zgłoszone głównie w związku z reakcjami związanymi z wlewem. Szczegółowe dane procentowe nie są dostępne.

* Obserwowane w terapii skojarzonej po antracyklinach w skojarzeniu z taksanami.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia czynności serca

Zastoinowa niewydolność serca (NYHA Klasa II–IV) jest częstym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem produktu Herceptin i może prowadzić do zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4). U chorych poddanych terapii produktem Herceptin wystąpiły objawy zaburzenia czynności serca, takie jak duszność (również w pozycji leżącej), nasilenie kaszlu, obrzęk płuc, obecność trzeciego tonu serca lub zmniejszenie wartości LVEF (patrz punkt 4.4).

W 3 rejestracyjnych badaniach klinicznych z terapią adiuwantową produktem Herceptin podawanym w skojarzeniu z chemioterapią częstość zaburzeń czynności serca stopnia 3/4 (w szczególności objawowa zastoinowa niewydolność serca) była podobna u pacjentów, którzy otrzymywali samą chemioterapię (tzn. nie otrzymywali produktu Herceptin), i u pacjentów, którzy otrzymali Herceptin sekwencyjnie po chemioterapii z taksanem (0,3-0,4%). Częstość ta była największa u pacjentów, którzy otrzymywali Herceptin jednocześnie z taksanem (2,0%). Dane dotyczące jednoczesnego

stosowania produktu Herceptin i antracykliny w małej dawce w ramach leczenia neoadiuwantowego są ograniczone (patrz punkt 4.4).

Gdy Herceptin podawano po zakończeniu chemioterapii adiuwantowej, po okresie obserwacji o medianie wynoszącej 12 miesięcy, niewydolność serca klasy III-IV wg NYHA obserwowano u 0,6 % pacjentów z grupy leczonej 1 rok. W badaniu BO16348 po okresie obserwacji o medianie wynoszącej 8 lat, częstość występowania ciężkiej zastoinowej niewydolności serca (NYHA klasa III i IV) w trakcie 1 roku leczenia produktem Herceptin wynosiła 0,8 %, a wskaźnik występowania łagodnych objawowych i bezobjawowych zaburzeń czynności lewej komory wynosił 4,6 %.

Odwracalność ciężkiej zastoinowej niewydolności serca (zdefiniowanej jako ciąg przynajmniej dwóch kolejnych wartości LVEF ≥ 50% po zdarzeniu) obserwowano u 71,4 % pacjentów przyjmujących Herceptin. Odwracalność łagodnych objawowych i bezobjawowych zaburzeń czynności lewej komory wykazano u 79,5% pacjentów. Około 17 % kardiologicznych zdarzeń związanych z zaburzeniami czynności serca wystąpiło po zakończeniu terapii produktem Herceptin.

W fundamentalnych badaniach klinicznych, w których Herceptin stosowano w ramach leczenia paliatywnego, częstość zaburzeń czynności serca wyniosła 9 % – 12 %, w przypadku terapii skojarzonej z paklitakselem w porównaniu z 1 % - 4 % u chorych poddanych leczeniu paklitakselem w monoterapii. Natomiast u chorych, u których Herceptin stosowano w monoterapii, częstość zaburzeń serca wyniosła 6 % – 9%. Dysfunkcję serca najczęściej stwierdzano u chorych poddanych jednocześnie terapii produktem Herceptin i chemioterapii zawierającej antracyklinę i cyklofosfamid (27 %) i była ona istotnie większa w porównaniu z częstością tego powikłania u chorych, u których stosowano jedynie chemioterapię złożoną z antracykliny i cyklofosfamidu (7 % – 10 %). W kolejnym przeprowadzonym badaniu, w którym czynność serca monitorwano prospektywnie, objawowa niewydolność serca wystąpiła u 2,2 % chorych poddanych terapii Herceptin z docetakselem, natomiast u chorych w ramieniu z docetakselem w monoterapii nie obserwowano tego powikłania (0 %). U większości chorych (79 %) biorących udział w badaniach dotyczących leczenia paliatywnego, u których wystąpiły zaburzenia czynności serca, stwierdzono poprawę stanu zdrowia po zastosowaniu standardowego leczenia farmakologicznego CHF.

Reakcje związane z wlewem, reakcje rzekomoalergiczne i nadwrażliwość

Ocenia się, że około 40% pacjentów, którzy byli leczeni produktem Herceptin, doświadczyło jakiejś formy reakcji związanej z wlewem. Jednakże, większość reakcji związanych z wlewem ma nasilenie łagodne do umiarkowanego (według kategorii systemu NCI-CTC) i występuje zazwyczaj na początku terapii na przykład podczas pierwszego, drugiego i trzeciego wlewu zmniejszając częstość w kolejnych wlewach. Obserwowano następujące reakcje: dreszcze, gorączkę, duszność, niedociśnienie, świszczący oddech, skurcz oskrzeli, tachykardię, zmniejszenie saturacji krwi, niewydolność oddechową, wysypkę, nudności, wymioty i ból głowy (patrz punkt 4.4). Częstość wystąpienia reakcji związanych z wlewem biorąc pod uwagę wszystkie stopnie nasilenia różniła się pomiędzy badaniami w zależności od wskazania, metodologii zbierania danych oraz od faktu, czy trastuzumab stosowano jednocześnie z chemioterapią, czy w monoterapii.

Ciężkie reakcje anafilaktyczne wymagające natychmiastowej dodatkowej interwencji mogą wystąpić zazwyczaj podczas pierwszego lub drugiego wlewu produktu Herceptin (patrz punkt 4.4) i mogą wiązać się ze śmiercią pacjenta.

W pojedynczych przypadkach wystąpiły reakcje anafilaktoidalne.

Toksyczność hematologiczna

Gorączka neutropeniczna, leukopenia, niedokrwistość, trombocytopenia i neutropenia występowały bardzo często. Częstość występowania hipoprotrombinemii nie jest znana. Ryzyko neutropenii może być nieznacznie zwiększone przy podawaniu trastuzumabu wraz z docetakselem u pacjenów po leczeniu antracyklinami.

Zdarzenia związane z układem oddechowym

Ciężkie działania niepożądane ze strony układu oddechowego występują w związku ze stosowaniem produktu Herceptin i mogą wiązać się ze śmiercią pacjenta. Zawierają one wymieniane poniżej, ale nieograniczone tylko do tych wymienianych nacieki w płucach, ostry zespół zaburzeń oddechowych,

zapalenie płuc, wysięk w opłucnej, zaburzenia oddechowe, ostry obrzęk płuc i niewydolność oddechowa (patrz punkt. 4.4).

Szczegóły dotyczące minimalizacji ryzyka są spójne z europejskim planem zarządzania ryzykiem i są przedstawione w (sekcji 4.4) Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Immunogenność

W leczeniu neoadiuwantowym-adiuwantowym EBC 8,1% (24/296) pacjentów leczonych produktem Herceptin w formie dożylnej wytworzyło przeciwciała skierowane przeciwko trastuzumabowi (niezależnie od obecności przeciwciał na początku leczenia). Neutralizujące przeciwciała przeciw trastuzumabowi wykryto w próbkach po rozpoczęciu leczenia u 2 z 24 pacjentów leczonych produktem Herceptin w formie dożylnej.

Znaczenie kliniczne tych przeciwciał nie jest znane; jednak nie stwierdzono ich wpływu na właściwości farmakokinetyczne, skuteczność (określaną przez całkowitą odpowiedź patologiczną [pCR]) i bezpieczeństwo wyrażone przez wystąpienie reakcji związanych z podaniem (ARRs) produktu Herceptin w formie dożylnej.

Brak jest dostępnych danych dotyczących immunogenności produktu Herceptin w raku żołądka.

Zamiana leczenia z produktu Herceptin do podawania dożylnego na produkt Herceptin do podawania podskórnego i odwrotnie.

Badanie MO22982 oceniało zmianę leczenia z produktu Herceptin do podawania dożylnego na produkt Herceptin do podawania podskórnego z piewszorzędowym celem końcowym oceniającym preferencję pajenta w dożylnej lub podskórnej drodze podania trastuzumabu. W badaniu tym 2 kohorty (jedna stosująca formę podskórną w fiolce druga stosująca formę podskórną w urządzeniu do iniekcji) były oceniane w dwóch ramionach badania z zaplanowaną zamianą leczenia (cross-over), po randomizacji 488 pacjentów do dwóch różnych 3-tygodnowych cykli leczenia (IV [cykle1-4] →SC [cykle 5-8], lub SC [cykle1-4] →IV [cykle 5-8]). Byli to zarówno pacjenci nieleczeni (20,3 %) jak i leczeni wcześniej (79,7 %) produktem Herceptin IV. Dla sekwencji IV→SC (połączone kokorty dla SC w fiolce i SC w urządzeniu do iniekcji), częstość działań niepożądanych (wszystkie stopnie) przed zmianą leczenia (cykle 1-4) i po zmianie leczenia (cykle 5-8) wyniosła odpowiednio 53,8% versus 56,4%; dla sekwencji SC→IV (połączone kokorty SC w fiolce i SC w urządzeniu do iniekcji) czestość działań niepożądanych (wszystkie stopnie) przed zmianą leczenia i po zmianie leczenia wyniosła odpowiednio 65,4% versus 48,7%.

Częstość poważnych zdarzeń nieożądanych przed zamianą leczenia (cykle 1-4), zdarzeń niepożądanych w stopniu 3 i przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych była niska (<5 %) i porównywalna z częstością po zamianie leczenia (cykle 5-8). Nie odnotowano zdarzeń niepożądanych w stopniu 4 i stopniu 5.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V*.

4.9Przedawkowanie

Brak doświadczeń dotyczących przedawkowania w badaniach klinicznych u ludzi. W badaniach klinicznych nie podawano produktu Herceptin w pojedynczych dawkach większych niż 10 mg/kg mc; w badaniu klinicznym u pacjentów z rakiem żołądka z przerzutami oceniano stosowanie dawki podtrzymującej 10 mg/kg w co 3 tygodniowym schemacie dawkowania po wcześniejszym zastosowaniu dawki nasycającej 8 mg/kg. Dawki nieprzekraczające tego poziomu były dobrze tolerowane.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01XC03

Trastuzumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, które łączy się wybiórczo z receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (receptora HER2). Nadekspresja HER2 występuje w 20%-30% przypadków pierwotnych nowotworów piersi. Badania mające na celu określenie częstości występowania nadekspresji HER2 w raku żołądka z wykorzystaniem badań immunohistochemicznych (IHC) oraz fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) lub chromogenicznej hybrydyzacj in situ (CISH) wykazały dużą zmienność w tym zakresie z wartościami od 6,8% do 34,0% dla IHC oraz 7,1% do 42,6% w przypadku FISH. Badania dowodzą, że pacjenci z rakiem piersi, w których występuje nadekspresja receptora HER2, mają krótszy czas przeżycia bez objawów choroby w porównaniu do pacjentów z nowotworami bez nadekspresji receptora HER2. Zewnątrzkomórkowa domena receptora (ECD, p105) może złuszczać się do krwi i można ją oznaczać w próbkach surowicy krwi.

Mechanizm działania

Trastuzumab wiąże się z dużym powinowactwem i specyficznością z subdomeną IV związaną z błoną w regionie zewnątrzkomórkowej domeny receptora HER2. Związanie trastuzumabu z receptorem HER2 hamuje niezależne od ligandu, przekazywanie sygnału przez HER2 i zapobiega proteolitycznemu rozszczepieniu zewnątrzkomórkowej domeny jako mechanizmowi aktywacji HER2. W rezultacie trastuzumab hamuje proliferację komórek guza, które wykazują nadekspresję receptora HER2 co wykazano zarówno w badaniach in vitro jak i u zwierząt. Dodatkowo, trastuzumab jest silnym mediatorem cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC). In vitro wykazano, że cytotoksyczność typu ADCC stymulowana trastuzumabem jest preferencyjnie wywierana na komórki guza wykazujące nadekspresję HER2 w porównaniu z komórkami guza bez nadekspresji HER2.

Wykrywanie nadekspresji receptora HER2 lub amplifikacja genu HER2

Wykrywanie nadekspresji receptora HER2 lub amplifikacja genu HER2 w raku piersi

Produkt Herceptin należy podawać wyłącznie pacjentom z nadekspresją receptora HER2 w komórkach guza lub amplifikacją genu HER2, oznaczoną za pomocą odpowiednio walidowanych testów. Nadekspresję HER2 należy diagnozować za pomocą metody immunohistochemicznej (IHC) – analizy utrwalonych produktów guza (patrz punkt 4.4). Amplifikacja genu HER2 powinna być badana przy użyciu metody fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) lub chromogenicznej hybrydyzacji in situ (CISH) w tkance guza utrwalonej w bloczkach parafinowych. Do leczenia produktem Herceptin kwalifikują się pacjenci, u których występuje silna nadekspresja receptora HER2, oceniana w skali stosowanej metody immunohistochemicznej (IHC) na 3+ lub dodatni wynik FISH lub CISH.

W celu zapewnienia dokładności i powtarzalności wyników, testy powinny być przeprowadzane w specjalistycznych laboratoriach zapewniających wiarygodność metod diagnostycznych.

Zalecaną skalę oceny barwienia za pomocą metody IHC przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2 Zalecana skala oceny barwienia metodą IHC w raku piersi

Skala

Wzór barwienia

Wynik oceny nadekspresji

 

 

HER2

Brak wybarwienia lub wybarwienie

Negatywny

 

błony komórkowej obserwowane w

 

 

< 10% komórek guza

 

1+

Blade/ledwie zauważalne wybarwienie

Negatywny

 

wykryte w > 10% komórek guza. W

 

 

komórkach są wybarwione jedynie

 

 

części ich błony komórkowej

 

2+

Lekkie do umiarkowanego całkowite

Wątpliwy

 

wybarwienie błony komórkowej

 

 

wykrywane w > 10% komórek guza

 

3+

Silne wybarwienie całkowite błony

Dodatni

 

komórkowej wykrywane w > 10%

 

 

komórek guza

 

Generalnie, wynik badania FISH jest określany jako dodatni w przypadku, gdy stosunek liczby kopii genu HER2 w komórce nowotworowej do liczby chromosomów 17 jest większy lub równy 2, a w przypadku gdy nie oznaczano liczby chromosomów 17, gdy w komórce nowotworowej występują więcej niż 4 kopie genu HER2.

Generalnie, wynik badania CISH jest określany jako dodatni w przypadku, gdy liczba kopii genu HER2 w ponad 50% komórek nowotworowych jest większa niż 5 kopii na jądro komórkowe.

W celu uzyskania szczegółowych instrukcji wykonywania analizy i interpretacji wyników badań metodami FISH lub CISH należy zapoznać się z informacjami zawartymi w opakowaniach odpowiednich zaaprobowanych zestawów testów. Należy również uwzględnić obowiązujące zalecenia dotyczące postępowania diagnostycznego w oznaczaniu HER2.

W przypadku stosowania innych metod oznaczania ekspresji białka HER2 lub amplifikacji genu, oznaczenia takie powinny być wykonywane tylko w laboratoriach zdolnych do zapewnienia odpowiedniej jakości oznaczeń. Oznaczenia takie muszą być wystarczająco precyzyjne i dokładne, aby wykazać nadekspresję HER2 i muszą umożliwiać rozróżnienie pomiędzy umiarkowaną (2+) a silną (3+) nadekspresją HER2.

Wykrywanie nadekspresji receptora HER2 lub amplifikacji genu HER2 w raku żołądka

Do wykrywania nadekspresji receptora HER2 lub amplifikacji genów powinny być używane tylko dokładne i walidowane testy. IHC jest metodą rekomendowaną jako badanie przesiewowe i w przypadku, kiedy ocena statusu amplifikacji genu HER2 jest potrzebna, powinna być używana zarówno metoda hybrydyzacji in situ z użyciem srebra (SISH) jak i technika FISH. Technika SISH jest zalecana do jednoczesnej oceny histologii guza i morfologii. W celu zapewnienia walidacji i powtarzalności procedur badania, ocena HER2 musi być wykonywana w pracowniach, gdzie personel był przeszkolony. Pełna instrukcja dotycząca dokładności oceny i interpretacji wyników powinna być zaczerpnięta z informacji dołączonej do komercyjnych testów do oznaczenia HER2.

W badaniu ToGA (BO18255), pacjenci z nadekspresją receptora HER2 wyrażoną przez IHC3+ lub pozytywny wynik FISH byli definiowani jako HER2-dodatni i włączani do badania. W oparciu o wyniki tego badania należy stwierdzić, że korzystne efekty były ograniczone do pacjentów z najwyższym poziomem nadekspresji białka HER2, zdefiniowanym jako IHC na 3+ lub IHC na 2+ z pozytywnym wynikiem oceny FISH.

W badaniu porównującym metody (badanie D008548) zaobserwowano wysoki stopień zgodności (> 95%) dla badań technikami SISH i FISH stosowaną do wykrywania amplifikacji genu HER2 u chorych na raka żołądka.

Nadekspresja receptora HER2 powinna być wykrywana przy użyciu metod immunohistochemicznych (IHC) - utrwalonych bloczków guza; amplifikacja genu HER2 powinna być wykazywana metodami hybrydyzacji in situ używając SISH albo FISH w utrwalonych bloczkach guza.

Zalecaną skalę oceny barwienia za pomocą metody IHC przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3 Zalecana skala oceny barwienia metodą IHC w raku żołądka

Skala

Materiał chirurgiczny –

Materiał biopsyjny –

Wynik oceny

 

wzór barwienia

Wzór barwienia

nadekspresji

 

 

 

HER2

 

Brak wybarwienia lub

Brak wybarwienia lub

 

wybarwienie błony

wybarwienie błony komórkowej

Negatywny

komórkowej obserwowane

jakiejkolwiek komórki guza

 

 

 

w < 10% komórek guza

 

 

 

Blade/ledwie zauważalne

Grupa komórek nowotworowych z

 

 

wybarwienie wykryte w

bladym/ledwie zauważalnym

 

1+

≥ 10% komórek guza; w

wybarwieniem błony komórkowej

Negatywny

komórkach są wybarwione

niezależnie od odsetka

 

 

 

jedynie części ich błony

wybarwionych komórek

 

 

komórkowej

 

 

 

Lekkie do umiarkowanego

Grupa komórek nowotworowych z

 

 

całkowite, podstawnoboczne

lekkim do umiarkowanego

 

2+

lub boczne wybarwienie

całkowitym, podstawnobocznym

Wątpliwy

błony komórkowej

lub bocznym wybarwieniem błony

 

 

 

wykrywane w ≥ 10%

komórkowej niezależnie od

 

 

komórek guza

odsetka wybarwionych komórek

 

 

Silne całkowite,

Grupa komórek nowotworowych z

 

 

podstawnoboczne lub

silnym całkowitym,

 

3+

boczne wybarwienie błony

podstawnobocznym lub bocznym

Dodatni

komórkowej wykrywane w

wybarwieniem błony komórkowej

 

 

 

≥ 10% komórek guza

niezależnie od odsetka

 

 

 

wybarwionych komórek

 

Generalnie, wynik badania SISH lub FISH jest określany jako dodatni w przypadku, gdy stosunek liczby kopii genu HER2 w komórce nowotworowej do liczby kopii chromosomu 17 jest większy lub równy 2.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Rak piersi z przerzutami

Produkt Herceptin był stosowany w badaniach klinicznych w monoterapii u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, u których w komórkach guza stwierdzono nadekspresję receptora HER2 i u niereagujących na leczenie rozsianej choroby nowotworowej jednym lub więcej niż jednym schematem chemioterapii (tylko Herceptin).

Produkt Herceptin stosowano również w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem w leczeniu pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii z powodu choroby rozsianej. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię uzupełniającą zawierającą antracykliny, byli leczeni paklitakselem (175 mg/m² w ponad 3-godzinnym wlewie dożylnym) w monoterapii lub w skojarzeniu z produktem Herceptin. W badaniu fundamentalnym porównującym docetaksel w monoterapii (podawany w dawce 100 mg/m2 w postaci 1-godzinnego wlewu) z terapią

skojarzoną z produktem Herceptin, 60% pacjentów otrzymywało uprzednio chemioterapię uzupełniającą zawierającą antracykliny. Pacjenci byli leczeni produktem Herceptin do czasu wystąpienia progresji choroby.

Skuteczność produktu Herceptin stosowanego w skojarzeniu z paklitakselem u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia uzupełniającego antracyklinami nie była badana. Jednakże terapia skojarzona Herceptin plus docetaksel była równie skuteczna niezależnie od tego, czy pacjenci otrzymywali wcześniej antracykliny w leczeniu uzupełniającym czy nie.

Metodą diagnostyczną oceniającą nadekspresję receptora HER2 stosowaną w celu określenia kwalifikacji pacjentów do badań fundamentalnych monoterapii produktem Herceptin i w skojarzeniu z paklitakselem, była metoda barwienia immunohistochemicznego receptora HER2 z komórek guza piersi (produktów utrwalonych) z użyciem mysich przeciwciał monoklonalnych CB11 i 4D5. Tkanki guzów były utrwalane w formalinie lub w środku utrwalającym Bouin. Test wykorzystywany w badaniach klinicznych był wykonany w centralnym laboratorium z wykorzystaniem skali barwienia od 0 do 3+. Pacjenci klasyfikowani w zalecanej skali oceny barwienia na 2+ i 3+ byli włączani do badania, natomiast ci, którzy wykazali 0 lub 1+ nie byli kwalifikowani do badania. Powyżej 70% zakwalifikowanych pacjentów wykazywało nadekspresję 3+. Wyniki badania sugerują, iż większe korzyści z leczenia odnieśli pacjenci z większą nadekspresją HER2 (3+).

Główną metodą diagnostyczną służącą do określenia czy pacjent jest HER2-dodatni, w badaniu fundamentalnym porównującym docetaksel w monoterapii z leczeniem skojarzonym Herceptin plus docetaksel, była metoda immunohistochemiczna. Mała część pacjentów diagnozowana przy pomocy fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH). W badaniu tym, 87% włączonych pacjentów wykazywało nadekspresję na IHC3+, a 95% pacjentów miało nadekspresję na IHC3+ i/lub było FISH- dodatnich.

Tygodniowy schemat dawkowania w raku piersi z przerzutami

Wyniki badań dotyczące skuteczności leczenia produktem Herceptin w monoterapii lub w terapii skojarzonej przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4 Wyniki badań dotyczące skuteczności leczenia produktem Herceptin stosowanym w monoterapii i terapii skojarzonej

Parametry

Monoterapia

 

Leczenie skojarzone

 

 

 

 

 

 

 

 

Herceptin1

Herceptin +

paklitaksel2

Herceptin +

docetaksel3

 

 

paklitaksel2

 

docetaksel3

 

 

N=172

N=68

N=77

N=92

N=94

Odsetek odpowiedzi

18%

49%

17%

61%

34%

(95 CI %)

(13 – 25)

(36 – 61)

(9 – 27)

(50 – 71)

(25 – 45)

Mediana czasu trwania

9,1

8,3

4,6

11,7

5,7

odpowiedzi

(w miesiącach)

(5,6 - 10,3)

(7,3 - 8,8)

(3,7 - 7,4)

(9,3 – 15,0)

(4,6 – 7,6)

(95 CI %)

 

 

 

 

 

Mediana czasu do

3,2

7,1

3,0

11,7

6,1

progresji (miesiące)

(2,6 - 3,5)

(6,2 - 12,0)

(2,0 - 4,4)

(9,2 – 13,5)

(5,4 – 7,2)

(95 CI %)

 

 

 

 

 

Mediana czasu przeżycia

16,4

24,8

17,9

31,2

22,74

(w miesiącach)

(27,3 –

(12,3 - no)

(18,6 - 33,7)

(11,2 - 23,8)

(19,1 – 30,8)

(95 CI %)

40,8)

 

 

 

 

TTP = czas do wystąpienia progresji; "no" oznacza, iż nie można było ocenić parametru lub nie został on jeszcze osiągnięty.

1.Badania H0649g/H0648g: grupa pacjentów IHC 3+

2.Badania H0648g/H0648g: grupa pacjentów IHC 3+

3.Badanie M77001: wszyscy pacjenci poddani analizie (intent-to-treat), wyniki po 24 miesiącach

Terapia skojarzona z produktem Herceptin i anastrozolem

Produkt Herceptin był badany w leczeniu skojarzonym z anastrozolem, stosowanym w pierwszej linii terapii raka piersi z przerzutami, u pacjentów z potwierdzoną nadekspresją HER2 i obecnością receptorów hormonalnych (tj. receptorów dla estrogenów (ER) i (lub) receptorów dla progestagenów (PgR)). Czas wolny od progresji (PFS) był dwukrotnie wydłużony w ramieniu badania obejmującego produkt Herceptin plus anastrozol w stosunku do anastrozolu w monoterapii. (4,8 miesiąca versus 2,4 miesiąca. Inne parametry opisujące poprawę terapii skojarzonej to; ogólna odpowiedź (OR; 16,5% versus 6,7%); poziom korzyści klinicznej (42,7% versus 27,9%); czas do progresji (4,8 miesiąca versus 2,4 miesiąca. Nie zanotowano różnic między ramionami badania w ocenie czasu do odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi. Mediana ogólnej odpowiedzi (OR) była wydłużona do 4,6 miesiąca dla pacjentów stosujących terapię skojarzoną. Różnica nie była istotna statystycznie, jakkolwiek u ponad połowy pacjentów stosujących anastrozol w monoterapii, została włączona terapia produktem Herceptin po progresji choroby.

Trzytygodniowy schemat dawkowania w raku piersi z przerzutami

Wyniki badań oceniających skuteczność produktu Herceptin stosowanego w monoterapii lub w terapii skojarzonej, w których nie było ramienia kontrolnego, przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5 Wyniki nieporównawczych badań oceniających skuteczność w monoterapii i terapii skojarzonej

Parametry

Monoterapia

Leczenie skojarzone

 

 

 

 

 

 

Herceptin1

Herceptin2

Herceptin plus

Herceptin plus

 

 

 

paclitaxel3

docetaxel4

 

N=105

N=72

N=32

N=110

Odsetek odpowiedzi

24%

27%

59%

73%

(95 CI %)

(15 - 35)

(14 - 43)

(41-76)

(63-81)

 

 

 

 

 

Mediana czasu trwania

10,1

7,9

10,5

13,4

odpowiedzi

(2,8-35,6)

(2,1-18,8)

(1,8-21)

(2,1-55,1)

(w miesiącach)

 

 

 

 

(zakres)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana czasu do progresji

3,4

7,7

12,2

13,6

(miesiące)

(2,8-4,1)

(4,2-8,3)

(6,2-no)

(11-16)

(95 CI %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana czasu przeżycia

no

no

no

47,3

(w miesiącach)

 

 

 

(32-no)

(95 CI %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TTP = czas do wystąpienia progresji; "no" oznacza, iż nie można było ocenić parametru lub nie został on jeszcze osiągnięty.

1.Badanie WO 16229: dawka nasycająca 8 mg/kg, następowo 6 mg/kg co 3 tygodnie

2.Badanie MO 16982: dawka nasycająca 6 mg/kg tygodniowo X 3; następowo 6 mg/kg co 3 tygodnie

3.Badanie BO 15935

4.Badanie MO 16419

Lokalizacja przerzutów

Częstość występowania przerzutów w wątrobie była statystycznie mniejsza u pacjentów leczonych produktem Herceptin w skojarzeniu z paklitakselem w porównaniu do monoterapii paklitakselem (21,8% versus 45,7%; p=0,004). Większa liczba pacjentów leczonych produktem Herceptin w skojarzeniu z paklitakselem wykazywała progresję choroby do ośrodkowego układu nerwowego w porównaniu do leczonych tylko paklitakselem (12,6% versus 6,5%; p=0,377).

Wczesne stadium raka piersi (terapia adiuwantowa)

Wczesne stadium raka piersi jest definiowane jako bez przerzutów, pierwotny, inwazyjny rak piersi. Produkt Herceptin w leczeniu adiuwantowym badano w 4 dużych wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach:

-W badaniu BO16348 porównywano leczenie produktem Herceptin przez jeden rok i dwa lata co trzy tygodnie do grupy obserwacji pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi we wczesnym stadium po zabiegu operacyjnym, zakończeniu chemioterapii i radioterapii (jeżeli były stosowane). Przeprowadzono również porównanie terapii produktem Herceptin trwającej dwa lata z terapią produktem Herceptin trwającą rok. Pacjenci przypisani do grupy leczenia produktem Herceptin przyjmowali początkową dawkę nasycającą 8 mg/kg, a następnie co trzy tygodnie dawkę 6 mg/kg przez dwa lata lub jeden rok.

-W badaniach NSABP B-31 i NCCTG N9831 objętych połączoną analizą badano kliniczną użyteczność połączenia terapii produktem Herceptin i paklitakselem po chemioterapii AC. Dodatkowo przedmiotem badania NCCTG N9831 było także sekwencyjne dodawanie produktu Herceptin do chemioterapii AC→P, u pacjentów z HER2-dodatnim wczesnym stadium raka piersi po zabiegu operacyjnym.

-W badaniu BCIRG 006 porównywano połączenie leczenia produktem Herceptin z docetakselem po chemioterapii AC lub w skojarzeniu z docetakselem i karboplatyną u pacjentów z HER2- dodatnim wczesnym stadium raka piersi po zabiegu operacyjnym.

W badaniu HERA wczesne stadium raka piersi było ograniczone do przypadków operacyjnego, pierwotnego, inwazyjnego gruczolakoraka piersi z występującymi lub niewystępującymi przerzutami w węzłach chłonnych, jeśli średnica guza wynosiła przynajmniej 1 cm.

W połączonej analizie wyników badań NSABP B-31 i NCCTG N9831 wczesne stadium raka piersi było ograniczone do przypadków pacjentów z grupy wysokiego ryzyka z operacyjnym rakiem piersi, zdefiniowanym jako HER2-dodatni rak z ogniskami w węzłach chłonnych i bez ognisk w węzłach chłonnych, lub rak HER2-dodatni bez ognisk w węzłach chłonnych z cechami wysokiego ryzyka (guz wielkości > 1 cm i ER-negatywny lub guz wielkości > 2 cm, niezależnie od statusu hormonalnego).

W badaniu BCIRG 006 wczesny rak piersi HER2 dodatni był rozpoznawany albo u pacjentów z zajętymi węzłami chłonnymi, albo u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka bez zajęcia węzłów chłonnych (pN0) oraz z przynajmniej 1 z następujących czynników: wielkość guza powyżej 2 cm, brak ekspresji receptorów estrogenowych i progesteronowych, stopień histologiczny i (lub) jądrowy 2- 3 lub wiek < 35 lat.

Wyniki skuteczności badania BO16348 po medianie czasu obserwacji wynoszącej 12 miesięcy* i 8 lat** podsumowano w tabeli 6.

Tabela 6 Wyniki badania BO16348

 

Mediana czasu obserwacji

Mediana czasu obserwacji

 

12 miesięcy*

 

8 lat*

Parametry

Obserwacja

Herceptin

Obserwacja

Herceptin

 

N=1693

1 rok

N=

1 rok

 

 

N = 1693

1697***

N = 1702***

Czas wolny od objawów choroby

 

 

 

 

- Liczba pacjentów, u których

219 (12,9 %)

127 (7,5 %)

570 (33,6 %)

471 (27,7 %)

wystąpiło zdarzenie

 

 

 

 

- Liczba pacjentów, u których nie

1474 (87,1 %)

1566 (92,5 %)

1127 (66,4 %)

1231 (72,3 %)

wystąpiło zdarzenie

 

 

 

 

Wartość p względem obserwacji

< 0,0001

< 0,0001

Współczynnik ryzyka względem

0,54

0,76

obserwacji

 

 

 

 

Czas wolny od nawrotu

 

 

 

 

- Liczba pacjentów, u których

208 (12,3 %)

113 (6,7 %)

506 (29,8 %)

399 (23,4 %)

wystąpiło zdarzenie

 

 

 

 

- Liczba pacjentów, u których nie

1485 (87,7 %)

1580 (93,3 %)

1191 (70,2 %)

1303 (76,6 %)

wystąpiło zdarzenie

 

 

 

 

Wartość p względem obserwacji

< 0,0001

< 0,0001

Współczynnik ryzyka względem

0,51

0,73

obserwacji

 

 

 

 

Czas wolny od przerzutów

 

 

 

 

odległych

 

 

 

 

- Liczba pacjentów, u których

184 (10,9 %)

99 (5,8 %)

488 (28,8 %)

399 (23,4 %)

wystąpiło zdarzenie

 

 

 

 

- Liczba pacjentów, u których nie

1508 (89,1 %)

1594 (94,6 %)

1209 (71,2 %)

1303 (76,6 %)

wystąpiło zdarzenie

 

 

 

 

Wartość p względem obserwacji

< 0,0001

< 0,0001

Współczynnik ryzyka względem

0,50

0,76

obserwacji

 

 

 

 

Całkowity czas przeżycia (zgon)

 

 

 

 

- Liczba pacjentów, u których

40 (2,4 %)

31 (1,8 %)

350 (20,6 %)

278 (16,3 %)

wystąpiło zdarzenie

 

 

 

 

- Liczba pacjentów, u których nie

1653 (97,6 %)

1662 (98,2 %)

1347 (79,4 %)

1424 (83,7 %)

wystąpiło zdarzenie

 

 

 

 

Wartość p względem obserwacji

0,24

0,0005

Współczynnik ryzyka względem

0,75

0,76

obserwacji

 

 

 

 

* Równorzędny główny punkt końcowy, tj. czas wolny od objawów choroby (DFS) wynoszący 1 rok względem obserwacji mieścił się we wcześniej określonym zakresie statystycznym

**Analiza końcowa (uwzględniająca przeniesienie 52 % pacjentów z grupy obserwacji do grupy przyjmującej Herceptin)

*** Istnieje rozbieżność w zakresie całkowitej wielkości próby z powodu małej liczby pacjentów, których zrandomizowano po terminie zakończenia gromadzenia danych do analizy okresu obserwacji o medianie wynoszącej 12 miesięcy

Dane skuteczności z pośredniej analizy skuteczności przekroczyły określony w protokole zakres statystyczny dla porównania rocznej terapii produktem Herceptin z wyłączną obserwacją. Po okresie obserwacji o medianie wynoszącej 12 miesięcy współczynnik ryzyka (HR) dla czasu wolnego od objawów choroby (DFS) wynosił 0,54 (95% CI 0,44; 0,67), co przekłada się na bezwzględną korzyść w odniesieniu do odsetka przeżywających 2 lata bez choroby w wysokości 7,6 punktów procentowych (85,8% versus 78,2%) na korzyść ramienia produktu Herceptin.

Analizę końcową przeprowadzono po okresie obserwacji o medianie wynoszącej 8 lat. Wykazała ona, że roczne leczenie produktem Herceptin jest związane ze zmniejszeniem ryzyka o 24 % w porównaniu z obserwacją (HR = 0,76; 95% CI 0,67; 0,86). Przekłada się to na korzyść bezwzględną w zakresie 8- letniego wskaźnika czasu wolnego od objawów choroby wynoszącego 6,4 punktów procentowych na korzyść rocznej terapii produktem Herceptin.

Analiza ta wykazała również, że dwuletnia terapia produktem Herceptin nie zapewnia dodatkowych korzyści w porównaniu z leczeniem prowadzonym przez 1 rok [HR dla DFS w populacji ITT (intent to treat) leczonej przez 2 lata w porównaniu z 1 rokiem = 0,99 (95% CI: 0,87; 1,13), wartość p=0,90 oraz HR dla OS = 0,98 (0,83; 1,15); wartość p= 0,78]. W grupie leczonej 2 lata obserwowano zwiększony wskaźnik bezobjawowych zaburzeń czynności serca (8,1% względem 4,6% w grupie leczonej rok). Przynajmniej jedno działanie niepożądane 3 lub 4 stopnia wystąpiło u większej liczby pacjentów z grupy leczonej 2 lata (20,4%) niż w grupie leczonej rok (16,3%).

W badaniach NSABP B-31 i NCCTG N9831 produkt Herceptin był podawany w skojarzeniu z paklitakselem, po chemioterapii AC.

Doksorubicynę i cyklofosfamid podawano w następujący sposób:

-doksorubicyna dożylnie – 60 mg/m2, co 3 tygodnie przez 4 cykle

-cyklofosfamid dożylnie – 600 mg/m2 przez 30 minut, co 3 tygodnie przez 4 cykle Paklitaksel w skojarzeniu z produktem Herceptin podawano w następujący sposób:

-paklitaksel dożylnie – 80 mg/m2 w postaci wlewu ciągłego dożylnego co tydzień przez 12 tygodni

lub

-paklitaksel dożylnie – 175 mg/m2 w postaci wlewu ciągłego dożylnego co 3 tygodnie przez 4 cykle (dzień 1. każdego cyklu)

Wyniki skuteczności z połączonej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG 9831 w chwili ostatecznej analizy DFS*, podsumowano w tabeli 7.Mediana długości obserwacji wyniosła 1,8 roku u pacjentów w ramieniu AC→P oraz 2,0 lata u pacjentów w ramieniu AC→PH.

Tabela 7 Wyniki skuteczności z połączonej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG 9831 w chwili ostatecznej analizy DFS*

Parametr

AC→P

AC→PH

Współczynnik

 

(n = 1679)

(n = 1672)

ryzyka względem

 

 

 

AC→P

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

wartość p

Czas przeżycia bez objawów

 

 

 

choroby

261 (15,5)

133 (8,0)

0,48 (0,39, 0,59)

Liczba pacjentów ze

 

 

p <0,0001

zdarzeniem (%)

 

 

 

Odległy nawrót

 

 

 

Liczba pacjentów ze

193 (11,5)

96 (5,7)

0,47 (0,37, 0,60)

zdarzeniem

 

 

p <0,0001

Zgon (zdarzenie w zakresie

 

 

 

całkowitego czasu przeżycia)

 

 

 

Liczba pacjentów ze

92 (5,5)

62 (3,7)

0,67 (0,48, 0,92)

zdarzeniem

 

 

p = 0,014**

A: doksorubicyna; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab

* Mediana długości obserwacji wyniosła 1,8 roku u pacjentów w ramieniu AC→P oraz 2,0 lata u pacjentów w ramieniu AC→PH.

**współczynnik p dla OS nie przekroczył wstępnie określonej granicy statystycznej dla porównania AC→P H wobec AC→P

W przypadku głównego punktu końcowego, czasu przeżycia bez choroby, dodanie produktu Herceptin do chemioterapii paklitakselem spowodowało 52% spadek ryzyka nawrotu choroby. Współczynnik ryzyka przekłada się na bezwzględną korzyść w odniesieniu do odsetka 3-letniego czasu przeżycia bez choroby w wysokości 11,8 punktów procentowych (87,2% versus 75,4%) na korzyść ramienia AC→PH (Herceptin).

W chwili aktualizacji danych o bezpieczeństwie po upływie średnio 3,5–3,8 lat obserwacji analiza DFS ponownie potwierdziła zakres korzyści wykazanych w ostatecznej analizie DFS. Pomimo przechodzenia na Herceptin w ramieniu kontrolnym (cross-over), dołączenie Herceptin do chemioterapii z paklitakselem zapewniło 52% spadek ryzyka nawrotu choroby. Dołączenie Herceptin do chemioterapii z paklitakselem wiązało się również z 37% spadkiem ryzyka zgonu.

Zaplanowana ostateczna analiza OS dla wspólnej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG N9831 została przeprowadzona gdy wystąpiło 707 zgonów. (mediana czasu obserwacji 8,3 roku w grupie AC→P H). Leczenie AC→PH spowodowało statystycznie istotną poprawę w OS wobec AC→P (stratyfikowany HR=0,64; 95% CI [0,55, 0.74]; log-rank p-value < 0,0001). W ciągu 8 lat, wskaźnik przeżycia oszacowano na 86,9% w ramieniu AC→PH i 79,4% w ramieniu AC→P, przy korzyści bezwzględnej 7.4% (95% CI 4,9%, 10,0%).

Ostateczne wyniki OS dla wspólnej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG N9831 przedstawiono poniżej w Tabeli 8:

Tabela 8. Ostateczna analiza przezycia całkowitego dla łącznej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG N9831:

Parametr

 

 

 

Współczynnik

 

 

 

Współczynnik

Ryzyka

 

AC→P

AC→PH

znamienności

(HR)

 

(N=2032)

(N=2031)

statystycznej p

wobec

 

 

 

wobec AC→P

AC→P

 

 

 

 

(95% CI)

Zgony (zdarzenia dla OS):

 

 

 

 

Liczba pacjentów ze

 

 

 

 

zdarzeniem (%)

418 (20,6%)

289 (14,2%)

< 0,0001

0,64

(0,55; 0,74)

A: doksorubicyna; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab

Przeprowadzono również analizę czasu wolnego od nawrotu (DFS) w ramach ostatecznej analizy preżycia całkowitego dla łącznej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG N9831. Zaktualizowane wyniki analizy DFS (stratyfikowany HR=0,61, 95% CI [0,54, 0,69]) wykazały podobną korzyść w zakresie DFS wobec DFS w ostatecznej pierwotnej analizie, pomimo, że 24,8% pacjentek w ramieniu AC→P przeszło (cross-over) na leczenie produktem Herceptin.W 8-letniej obserwacji wskaźnik przeżycia wolnego od choroby oszacowano na 77,2% (95%CI: 75,4, 79,1) w ramieniu AC→PH, bezwzględna korzyść na 11,8% w porównaniu z ramieniem AC→P.

W badaniu BCIRG 006 produkt Herceptin był podawany w skojarzeniu z docetakselem, po chemioterapii AC (AC→DH) lub w skojarzeniu z docetakselem i karboplatyną (DCarbH).

Docetaksel był podawany w następujący sposób:

-docetaksel dożylnie - 100 mg/m2 w postaci wlewu dożylnego trwającego 1 godzinę, podawanego co 3 tygodnie przez 4 cykle (dzień 2. pierwszego cyklu docetakselu, a następnie dzień 1. każdego kolejnego cyklu)

lub

-docetaksel dożylnie - 75 mg/m2 w postaci wlewu dożylnego trwającego 1 godzinę, podawanego co 3 tygodnie przez 6 cykli (dzień 2. cyklu 1., a następnie dzień 1. każdego

cyklu) następnie podawano:

-karboplatynę – w docelowym AUC = 6 mg/ml/min we wlewie dożylnym trwającym 30- 60 minut podawanym co 3 tygodnie przez 6 cykli

Herceptin był podawany co tydzień wraz z chemioterapią, a następnie co 3 tygodnie przez łączny okres 52 tygodni.

Wyniki analizy skuteczności badania BCIRG 006 podsumowano w tabeli 9. i 10.. Mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 2,9 lat w ramieniu AC→D oraz 3,0 lata w ramionach AC→DH i DCarbH.

Tabela 9. Przegląd analiz skuteczności BCIRG 006 AC→D względem AC→DH

Parametr

AC→D

AC→DH

Współczynnik

 

(N=1073)

(N=1074)

ryzyka względem

 

 

 

AC→D

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

wartość p

Czas przeżycia bez choroby

 

 

 

Liczba pacjentów ze

0,61 (0,49, 0,77)

zdarzeniem

 

 

p< 0,0001

Odległy nawrót

 

 

 

Liczba pacjentów ze

0,59 (0,46, 0,77)

zdarzeniem

 

 

p<0,0001

Ogólne przeżycie (zgon)

 

 

 

Liczba pacjentów ze

0,58 (0,40, 0,83)

zdarzeniem

 

 

p=0,0024

 

 

 

 

 

 

 

AC→D = doksorubicyna plus cyklofosfamid, a następnie docetaksel; AC→DH = doksorubicyna plus cyklofosfamid, a następnie docetaksel plus trastuzumab; CI = przedział ufności

Tabela 10 Przegląd analiz skuteczności BCIRG 006 AC→D względem DCarbH

Parametr

AC→D

DCarbH

Współczynnik

 

(N=1073)

(N=1074)

ryzyka względem

 

 

 

AC→D

 

 

 

(95% CI)

Czas przeżycia bez choroby

 

 

 

Liczba pacjentów ze

0,67 (0,54, 0,83)

zdarzeniem

 

 

p=0,0003

Odległy nawrót

 

 

 

Liczba pacjentów ze

0,65 (0,50, 0,84)

zdarzeniem

 

 

p=0,0008

Zgon (zdarzenie w zakresie

 

 

 

ogólnego czasu przeżycia)

 

 

 

Liczba pacjentów ze

0,66 (0,47, 0,93)

zdarzeniem

 

 

p=0,0182

 

 

 

 

 

 

 

AC→D = doksorubicyna plus cyklofosfamid, a następnie docetaksel; DCarbH = docetaksel, karboplatyna i trastuzumab; CI = przedział ufności

W badaniu BCIRG 006, w przypadku głównego punktu końcowego, czasu przeżycia bez choroby, współczynnik ryzyka przekłada się na bezwzględną korzyść w odniesieniu do 3-letniego czasu przeżycia bez choroby w wysokości 5,8 punktów procentowych (86,7 % versus 80,9 %) na korzyść ramienia AC→DH (Herceptin) i 4,6 punktów procentowych (85,5 % versus 80,9 %) na korzyść ramienia DCarbH (Herceptin), w porównaniu do ramienia AC→D.

W badaniu BCIRG 006, 213/1075 pacjentów w ramieniu DCarbH (TCH), 221/1074 pacjentów w ramieniu AC DH (AC TH) oraz 217/1073 pacjentów w ramieniu AC→D (AC T) charakteryzowało się stanem ogólnym wg Karnofsky’ego ≤90 (80 lub 90). W tej podgrupie pacjentów nie stwierdzono korzyści pod względem przeżycia wolnego od choroby (disease-free survival, DFS)

(współczynnik ryzyka = 1,16, 95% CI [0,73, 1,83] dla DCarbH (TCH) w porównaniu z AC D (AC T); współczynnik ryzyka 0,97, 95% CI [0,60, 1,55] dla AC DH (AC TH) w porównaniu z AC D).

Dodatkowo retrospektywna analiza eksploracyjna została przeprowadzona na danych z analizy łączonej (ang. JA - joint analysis) badań klinicznych NSABP B-31/NCCTG N9831 i BCIRG006

zdarzeń przeżycia bez progresji choroby (DFS) i objawowych incydentów sercowych, wyniki podsumowano w tabeli 11.

Tabela 11 Wyniki retrospektywnej analizy eksploracyjnej przeprowadzonej na danych z połączonej analizy badań klinicznych NSABP B-31/NCCTG N9831* i BCIRG006 obejmującej czas wolny od objawów choroby (DFS) i objawowe incydenty sercowe

 

AC PH

AC DH

DCarbH

 

(vs. AC P)

(vs. AC D)

(vs. AC D)

 

(NSABP B-31 i

(BCIRG 006)

(BCIRG 006)

 

NCCTG N9831) *

 

 

 

 

 

 

Pierwotna analiza skuteczności

 

 

 

Współczynnik ryzyka w

 

 

 

zakresie DFS

0,48

0,61

0,67

(95 % CI)

(0,39, 0,59)

(0,49, 0,77)

(0,54, 0,83)

wartość p

p<0,0001

p< 0,0001

p=0,0003

Długoterminowa analiza

 

 

 

skuteczności**

 

 

 

Współczynnik ryzyka w

 

 

 

zakresie DFS

0,61

0,72

0,77

(95 % CI)

(0,54, 0,69)

(0,61, 0,85)

(0,65, 0,90)

wartość p

p<0,0001

p<0,0001

p=0,0011

Analiza retrospektywna

 

 

 

eksploracyjna

 

 

 

Współczynnik ryzyka w

 

 

 

zakresie DFS i objawowych

 

 

 

incydentów sercowych w

 

 

 

długoterminowej obserwacji**

0,67

0,77

0,77

(95 % CI)

(0,60, 0,75)

(0,66, 0,90)

(0,66, 0,90)

 

 

 

 

A: doksorubicyna; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; D: docetaksel; Carb: karboplatyna; H: trastuzumab, CI – przedział ufności

* W chwili ostatecznej analizy dla DFS. Mediana długości czasu obserwacji wyniosła 1,8 roku w ramieniu AC→P i 2,0 lata w ramieniu AC→PH

** Mediana czasu trwania długoterminowej obserwacji dla połączonej analizy badań klinicznych wyniosła 8,3 roku (zakres: 0,1 to 12,1) dla ramienia AC→PH oraz 7,9 roku (zakres : 0,0 to 12,2) dla ramienia AC; Mediana czasu trwania długoterminowej obserwacji w badaniu BCIRG 006 wyniosła 10,3 roku zarówno w ramieniu AC→D (zakres: 0,0-12,6 roku) jak i w ramieniu DCarbH (zakres: 0,0-13,1 roku) oraz 10,4 roku w ramieniu AC→DH (zakres: 0,0-12,7 roku)

Wczesne stadiumraka piersi (leczenie neoadiuwantowe-adiuwantowe)

Dotychczas nie są dostępne wyniki, które porównują skuteczność produktu Herceptin podawanego w skojarzeniu z chemioterapią w terapii adiuwantowej z uzyskanymi w terapii neo- adiuwantowej/adiuwantowej.

W terapii neoadiuwantowej-adiuwantowej, wieloośrodkowe randomizowane badanie MO16432, zostało zaprojektowane w celu oceny skuteczności klinicznej jednoczesnego stosowania produktu Herceptin z chemioterapią neoadiuwantową z zastosowaniem antracyklin i taksanów i następnie uzupełniającego zastosowania Herceptin, do łącznej długości leczenia przez 1 rok. Do badania włączano pacjentów z nowo rozpoznaną miejscowo zaawansowaną chorobą (stopień III) lub zapalnym rakiem piersi we wczesnym stadium. Pacjenci z HER2 + guzami byli randomizowani do grupy otrzymującej chemioterapię neoadiuwantową stosowaną równocześnie z neoadiuwantowo- adiuwantowo stosowanym produktem Herceptin, lub samej chemioterapii neoadiuwantowej.

W badaniu MO16432 produkt Herceptin (dawka nasycająca 8 mg/kg, następnie dawka podtrzymująca 6 mg/kg co trzy tygodnie) podawany był równocześnie z 10 cyklami chemioterapii neoadiuwantowej

w następującej kolejności:

Doksorubicyna 60 mg/m2 i paklitaksel 150 mg/m2 podawane co 3 tygodnie przez 3 cykle, Następnie

Paklitaksel 175 mg/m2 podawany co 3 tygodnie przez 4 cykle,

następnie

CMF w dniu 1. i 8. co 4 tygodnie przez 3 cykle

Następnie, po zabiegu operacyjnym

dodatkowe cykle adiuwantowe produktu Herceptin (do ukończenia 1 roku terapii)

Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu MO16432 podsumowano w tabeli 12. Mediana czasu obserwacji w ramieniu z produktem Herceptin wyniosła 3,8 roku.

Tabela 12 Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu MO16432

Parametr

Chemioterapia +

Sama chemioterapia

 

 

Herceptin

(n=116)

 

 

(n=115)

 

 

Przeżycie wolne od zdarzenia

 

 

Współczynnik

 

 

 

ryzyka

 

 

 

(95% CI)

Liczba pacjentów ze

0,65 (0,44, 0,96)

zdarzeniem

 

 

p=0,0275

Całkowita odpowiedź

40 %

20,7 %

P=0,0014

patologiczna* (95 % CI)

(31,0, 49,6)

(13,7, 29,2)

 

Przeżycie całkowite

 

 

Współczynnik

 

 

 

ryzyka

 

 

 

(95 % CI)

Liczba pacjentów ze

 

 

0,59 (0,35, 1,02)

zdarzeniem

p=0,0555

 

 

 

 

* definiuje się, jako brak jakiegokolwiek raka inwazyjnego zarówno w piersi jak i węzłach pachowych

Bezwzględna korzyść w postaci 3-letniego przeżycia wolnego od zdarzeń została oszacowana na 13 punktów procentowych (65 % versus 52 %) na korzyść ramienia z leczeniem produktem Herceptin.

Rak żołądka z przerzutami

Herceptin był oceniany w jednym randomizowanym, otwartym badaniu fazy III ToGA (BO18255) w połączeniu z chemioterapią vs. wyłącznie chemioterapia.

Chemioterapia była podawana w następujący sposób:

-kapecytabina – 1000 mg/m2 doustnie dwa razy na dobę przez 14 dni co 3 tygodnie przez 6 cykli (wieczorem dnia 1. do rana dnia 15. każdego cyklu)

lub

-dożylnie 5-fluorouracyl – 800 mg/m2/dobę w postaci dożylnego wlewu stałego przez 5 dni, podawana co 3 tygodnie przez 6 cykli (dzień 1. do 5. każdego cyklu)

Każdy z nich był podawany z:

- cisplatyną – 80 mg/m2 co 3 tygodnie przez 6 cykli, pierwszego dnia każdego cyklu. Wyniki skuteczności z badania BO18225 podsumowano w tabeli 13.

Tabela 13 Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu BO18225

Parametr

FP

FP+H

HR (95% CI)

wartość p

 

N=290

N=294

 

 

 

Przeżycie całkowite,

11,1

13,8

0,74 (0,60-0,91)

0,0046

Mediana w miesiącach

 

 

 

 

Przeżycie wolne od

 

 

 

 

progresji,

5,5

6,7

0,71 (0,59-0,85)

0,0002

Mediana w miesiącach

 

 

 

 

Czas do progresji choroby,

5,6

7,1

0,70 (0,58-0,85)

0,0003

Mediana w miesiącach

 

 

 

 

Całkowity odsetek

34,5%

47,3%

1,70a (1,22, 2,38)

0,0017

odpowiedzi, %

 

 

 

 

Czas odpowiedzi, Mediana

4,8

6,9

0,54 (0,40-0,73)

< 0,0001

w miesiącach

 

 

 

 

FP+H: Fluoropyrymidyna/cisplatyna+Herceptin

 

 

 

FP: Fluoropyrymidyna/cisplatyna

 

 

 

 

a Iloraz szans

 

 

 

 

Pacjenci rekrutowani do badania nie byli poprzednio leczeni z powodu HER2 dodatniego nieoperacyjnego lokalnie zaawansowanego lub po wznowie i (lub) z przerzutami raka żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego o typie gruczolakoraka, niekwalifikujacego się do leczenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite definiowane jako czas od randomizacji do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. W czasie analizy w sumie 349 zrandomizowanych pacjentów zmarło: 182 (62,8%) w ramieniu kontrolnym i 167 pacjentów (56,8%) w ramieniu aktywnie leczonym. Większość zgonów była związana z podstawową choroba nowotworową.

Dodatkowa późniejsza analiza wykazała, że uzyskane korzyści są ograniczone do guzów z wyższym poziomem białka receptorowego HER2 (IHC 2+/FISH+ lub IHC 3+). Mediana przeżycia całkowitego dla grupy z wysokim poziomem ekspresji HER2 wynosiła 11,8 miesięcy versus 16 miesięcy, HR 0,65 (95% CI 0,51-0,83) a mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła odpowiednio 5,5 miesiąca vs. 7,6 miesiąca, HR 0,64 (95 % CI 0,51-0,79) dla FP versus FP+H. Dla przeżycia całkowitego [HR] wynosił 0,75 (95% CI 0,51-1,11) w grupie IHC 2+/FISH+ i HR 0,58 (95% CI 0,41-0,81) w grupie IHC 3+/ FISH+.

Eksploracyjna analiza podgrup wykonana w badaniu ToGA (BO18255) wykazała brak widocznych korzyści na przeżycie całkowite z dodania produktu Herceptin u pacjentów z ECOG PS2 w momencie wejścia do badania [HR 0,96 (95 % CI 0,51-1,79)], o niemierzalnej [HR 1,78 (95 % CI 0,87-3,66)] i lokalnie zaawansowanej chorobie [HR 1,20 (95 % CI 0,29-4,97)].

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek złożenia wyników badan z produktem Herceptin we wszystkich podgrupach populacji pacjentów pediatrycznych w raku piersi i raku żołądka patrz punkt 4.2 informacje dotyczące stosowania u dzieci.

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka trastuzumabu była oceniana w modelu populacyjnej analizy farmakokinetycznej przy wykorzystaniu danych zbiorczych pochodzących z 1582 badanych, wśród których byli pacjenci z HER2- dodatnim MBC, EBC, AGC lub innymi typami nowotworów oraz zdrowi ochotnicy w 18 badaniach fazy I, II i III otrzymujący produkt Herceptin w formie dożylnej. Model dwukompartmentowy z równoległą liniową i nieliniową eliminacją z kompartmentu centralnego opisywał profil stężenia trastuzumabu zależnego od czasu. Z powodu nieliniowej eliminacji, całkowity klirens wzrósł wraz ze spadkiem stężenia. Dlatego nie można przewidzić stałej wartości dla okresu półtrwania trastuzumabu. T1/2 spada wraz ze spadkiem stężenia pomiędzy kolejnymi dawkami (patrz Tab 16) . Pacjenci z MBC i EBC mieli podobne parametry PK (np.klirens (CL), objętość kompartmentu centralnego (Vc) ) i populacyjnie oczekiwaną ekspozycję w stanie stacjonarnym (Cmin, Cmax i AUC). Klirens liniowy wynosił 0,136 l/dzień dla MBC, 0,112 l/dzień dla EBC i 0,176 l/dzień dla AGC.

Wartości nieliniowego parametru eliminacji wynosiły 8,81 mg/dzień dla maksymalnego poziomu eliminacji (Vmax) i 8,92 µg/ml dla stałej Michaelis-Menten (Km) u pacjentów z MBC, EBC i AGC. Objętość kompartmentu centralnego wynosiła 2,62 l u pacjentów z MBC i EBC i 3,63 l u pacjentów z AGC. W ostatecznym farmakokinetycznym modelu populacyjnym, oprócz rodzaju guza pierwotnego, masa ciała, poziom w surowicy aminotransferazy asparaginianowej i albumin były określone jako istotnie statystycznie zmienne wpływające na ekspozycję na trastuzumab. Jednakże wielkość wpływu tych zmiennych na ekspozycję na trastuzumab nie wskazuje, aby miały one klinicznie istotny wpływ na stężenia trastuzumabu.

Populacyjne przewidywane farmakokinetyczne wartości ekspozycji (mediana od 5-ego - 95-ego percentyla) i wartości parametrów farmakokinetycznych przy stężeniach klinicznie istotnych (Cmax i Cmin) u pacjentów MBC, EBC i AGC leczonych w zatwierdzonych 1- i 3- tygodniowych schematach dawkowania przedstawiono w tabeli 14 (cykl 1), tabeli 15 (stan stacjonarny) i tabeli 16 (parametry farmakokinetyczne PK).

Tabela 14 Populacyjne przewidywane farmakokinetyczne wartości ekspozycji w cyklu 1 (mediana od 5-ego - 95-ego percentyla) dla schematu dawkowania Herceptin IV u pacjentów z MBC, EBC i AGC

Schemat

Pierwotny typ

N

Cmin

Cmax

AUC0-21dni

nowotworu

(µg/ml)

(µg/ml)

(µg.dzień/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MBC

28,7

 

(2,9 – 46,3)

(134 - 280)

(728 - 1998)

8mg/kg +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30,9

6mg/kg co

EBC

(18,7 – 45,5)

(127 - 227)

(1039 - 1895)

trzy tygodnie

 

 

 

 

 

 

 

 

AGC

23,1

 

(6,1 – 50,3)

(84,2 – 225)

(588 – 1938)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4mg/kg +

MBC

37,4

76.5

(8,7 – 58,9)

(49,4 - 114)

(597 – 1584)

2mg/kg co

 

 

 

 

 

 

 

38,9

76.0

tydzień

EBC

 

 

 

(25,3 – 58,8)

(54,7 - 104)

(783 - 1502)

Tabela 15 Populacyjne przewidywane farmakokinetyczne wartości ekspozycj w stanie równowagi (od 5-ego - 95-ego percentyla) dla schematu dawkowania Herceptin IV u pacjentów z MBC, EBC i AGC

 

 

 

 

 

 

Czas do

 

Pierwotny

 

 

 

AUCss, 0-21dni

osiągnięcia

 

 

Cmin,ss*

Cmax,ss**

stanu

Schemat

typ

N

(µg.dzień/ml

(µg/ml)

(µg/ml)

równowagi*

 

nowotworu

 

 

 

 

 

)

**

 

 

 

 

 

 

(tydzień)

 

 

 

 

 

 

 

 

MBC

44,2

 

(1,8 – 85,4)

(123 - 266)

(618 - 2756)

8mg/kg +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

53,8

 

6mg/kg co

EBC

(28,7 – 85,8)

(134 - 247)

(1332 -2771)

trzy tygodnie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AGC

32,9

 

 

(6,1 – 88,9)

(72,5 -251)

(557 - 2875)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4mg/kg +

MBC

63,1

(11,7 - 107)

(54,2 - 164)

(581 - 2715)

2mg/kg co

 

 

 

 

 

 

 

 

72,6

 

tydzień

EBC

 

 

 

(46 - 109)

(82,6 - 160)

(1309 -2734)

 

*Cmin,ss – Cmin w stanie równowagi **Cmax,ss = Cmax w stanie równowagi

*** time to 90% stnu równowagi

Tabela 16 Populacyjne przewidywane farmakokinetyczne wartości parametru w stanie równowagi dla schematu dawkowania Herceptin IV u pacjentów z MBC, EBC i AGC

 

Pierwotny

 

Całkowity zakres

Zakres t1/2 od Cmax,ss

Schemat

typ

N

CL od Cmax,ss do

do Cmin,ss

Cmin,ss

 

nowotworu

 

(dzień)

 

 

(l/dzień)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8mg/kg +

MBC

0,183 – 0,302

15,1 – 23,3

 

 

 

 

6mg/kg co trzy

EBC

0,158 – 0,253

17,5 – 26,6

tygodnie

 

 

 

 

AGC

0,189 – 0,337

12,6 – 20,6

 

 

 

 

 

 

4mg/kg +

MBC

0,213 – 0,259

17,2 – 20,4

2mg/kg co

 

 

 

 

EBC

0,184 – 0,221

19,7 – 23,2

tydzień

 

 

 

 

 

Eliminacja trastuzumabu

Okres eliminacji trastuzumabu był oceniany w czasie 1- lub 3-tygodniowych wlewów dożylnych przy użyciu farmakokinetycznego modelu populacyjnego. Wyniki tych symulacji wskazują, że co najmniej 95% pacjentów osiąga stężenia poniżej <1 μg/ml (około 3% przewidywanej populacji osiagnie Cmin,ss a 97% wyeliminuje lek) w ciągu 7 miesięcy.

Krążąca odszczepiona domena zewnątrzkomórkowa HER2-ECD

Analizy badawcze zmiennych towarzyszących z informacji tylko w podgrupie pacjentów sugerują, że pacjenci z większym poziomem odszczepionej domeny zewnątrzkomórkowej HER2-ECD mieli szybszy nieliniowy klirens (niższy Km) (P<0,001). Zaobserwowano korelację pomiędzy złuszczonym antygenem a poziomem SGOT/AST; częściowo wpływu odszczepionej domeny na klirens może być wyjaśniony przez poziomy SGOT/AST.

Poziomy wyjściowe odszczepionej domeny zewnątrzkomórkowej HER2-ECD obserwowane u pacjentów z MGC (rak żołądka z przerzutami), były porównywalne do poziomów u pacjentów z MBC oraz EBC i nie zaobserwowano widocznego wpływu na klirens trastuzumabu.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach w ciągu 6 miesięcy podawania nie obserwowano ostrej, czy związanej z wielokrotną dawką toksyczności ani też toksycznego wpływu na reprodukcję w teratologii, na płodność kobiet, czy też późnej toksyczności ciążowej/w badaniach transportu łożyskowego. Produkt Herceptin nie jest genotoksyczny. Badanie trehalozy, głównej substancji pomocniczej, nie ujawniło żadnej toksyczności.

Nie przeprowadzano długoterminowych badań na zwierzętach, dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego produktu Herceptin ani określających wpływu na płodność u mężczyzn.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Jednowodny chlorowodorek L-histydyny L-histydyna

,-trehalozy dwuwodzian polisorbat 20

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać, ani nie rozcieńczać, produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Do rozcieńczania produktu Herceptin nie należy stosować roztworów glukozy, ponieważ powodują one agregację białek.

6.3Okres ważności

4 lata

Po rozpuszczeniu w jałowej wodzie do iniekcji roztwór zachowuje stabilność przez 48 godzin w temperaturze od 2°C - 8 C. Niewykorzystany roztwór leku powinien być zniszczony.

Roztwór produktu Herceptin do wlewu dożylnego zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną w opakowaniach z chlorku poliwinylu, polietylenu lub polipropylenu zawierających chlorek sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań przez 24 godziny w temperaturze nieprzekraczającej 30 C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozpuszczony roztwór, jak również sporządzony, rozcieńczony roztwór produktu Herceptin do wlewu dożylnego powinien być zużyty natychmiast. Produkt nie powinien być przechowywany po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu chyba, że czynności te miały miejsce w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych. W przypadku, gdy roztwór nie został zużyty natychmiast: za okres i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiedzialna jest osoba stosująca produkt.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C).

Warunki przechowywania produktu leczniczego po otwarciu, patrz punkt 6.3 i 6.6.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka Produktu Herceptin:

Jedna fiolka 15 ml, wykonana ze szkła typu I, przezroczysta, z butylowym gumowym korkiem powlekanym warstwą fluoro-żywicy zawiera 150 mg trastuzumabu.

Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Należy przestrzegać właściwych technik aseptyki. Każdą fiolkę produktu Herceptin rozpuszcza się w 7,2 ml jałowej wody do iniekcji (nie załączonej w opakowaniu). Należy unikać stosowania innych rozpuszczalników. Roztwór produktu Herceptin w objętości 7,4 ml zawiera 21 mg/ml trastuzumabu do pojedynczego użycia o pH około 6,0. Nadmiar objętości wynoszący 4% zapewnia uzyskanie dawki 150 mg trastuzumabu z każdej fiolki.

Zaleca się ostrożność podczas rozpuszczania produktu Herceptin. Nadmierne spienienie podczas rozcieńczania lub wstrząsanie rozcieńczonego roztworu może spowodować trudności w pobraniu odpowiedniej ilości produktu Herceptin z fiolki.

Przygotowanego roztworu nie należy zamrażać.

Instrukcja przygotowywania roztworu:

1)Z użyciem jałowej igły powoli wprowadzić 7,2 ml jałowej wody do iniekcji do fiolki zawierającej liofilizat produktu Herceptin, kierując strumień bezpośrednio na liofilizowany krążek.

2)W celu rozpuszczenia delikatnie poruszać fiolką. NIE WSTRZĄSAĆ!

Czasami może wystąpić lekkie spienienie roztworu podczas rozpuszczania. Fiolkę należy odstawić na około 5 minut. Rozpuszczony Herceptin jest roztworem o kolorze bezbarwnym do bladożółtego i nie powinien zawierać widocznych cząsteczek.

Ustalenie właściwej objętości roztworu,

odpowiednio dla dawki nasycającej 4 mg trastuzumabu/kg masy ciała oraz dla dawki podtrzymującej 2 mg trastuzumabu/kg masy ciała podawanej raz w tygodniu, jest następujące:

Objętość (ml) = Masa ciała (kg) x dawka (4 mg/kg dla nasycającej lub 2 mg/kg dla podtrzymującej) 21 (mg/ml, stężenie przygotowanego roztworu)

Dla dawki nasycającej 8 mg trastuzumabu na kg masy ciała lub kolejnych, podawanych co 3 tygodnie dawek 6 mg trastuzumabu na kg masy ciała:

Objętość (ml) = Masa ciała (kg) x dawka (8 mg/kg dla nasycającej lub 6 mg/kg dla podtrzymującej) 21 (mg/ml, stężenie przygotowanego roztworu)

Właściwa ilość przygotowanego roztworu powinna być pobrana z fiolki i dodana do 250 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu. Nie należy stosować roztworów zawierających glukozę (patrz punkt 6.2). W celu wymieszania roztworu opakowanie powinno być delikatnie odwracane, tak aby uniknąć spienienia. Raz przygotowany roztwór do infuzji powinien być podany bezzwłocznie. Jeśli lek został rozcieńczony w warunkach aseptyki, to może być przechowywany przez 24 godziny (nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 C).

Przed parenteralnym podaniem produktów leczniczych należy sprawdzić wzrokowo, czy przygotowany produkt nie zawiera żadnych widocznych cząstek i czy nie zmienił zabarwienia.

Herceptin jest przeznaczony do jednorazowego użytku, ponieważ nie zawiera konserwantów. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Nie obserwowano niezgodności między produktem Herceptin, a chlorkiem poliwinylu, polietylenem czy polipropylenem używanych w pojemnikach do wlewów.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Wielka Brytania

8.NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/00/145/001

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 28 sierpnia 2000 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 28 sierpnia 2010

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu .

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Herceptin, 600 mg, roztwór do wstrzykiwań w fiolce

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna fiolka zawiera 600 mg/5 ml trastuzumabu, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego IgG1 produkowanego w zawiesinie kultur komórkowych ssaków (jajnika chomika chińskiego) i oczyszczanego metodą chromatografii powinowactwa i chromatografii jonowymiennej włączając specyficzną inaktywację wirusów i procedury usuwania.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań.

Przezroczysty lub opalizujący roztwór, bezbarwny lub żółtawy.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Rak piersi

Rak piersi z przerzutami (MBC – Metastatic Breast Cancer)

Produkt Herceptin jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2 dodatnim rakiem piersi z przerzutami:

-w monoterapii w leczeniu tych pacjentów, którzy otrzymali dotychczas co najmniej dwa schematy chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami. Uprzednio stosowane schematy chemioterapii muszą zawierać przynajmniej antracyklinę i taksan, o ile nie było przeciwwskazań do tego typu leczenia. U pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność receptorów hormonalnych, u których nie powiodła się hormonoterapia, o ile nie było przeciwwskazań do tego typu leczenia.

-w skojarzeniu z paklitakselem w leczeniu tych pacjentów, którzy nie otrzymywali dotychczas chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami i dla których antracyklina jest niewskazana.

-w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu tych pacjentów, którzy nie otrzymywali dotychczas chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami.

-w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy w leczeniu pacjentek po menopauzie, z dodatnim wynikiem badania na obecność receptorów hormonalnych, u których doszło do rozwoju choroby nowotworowej z przerzutami, nieleczonych wcześniej trastuzumabem.

Wczesne stadium raka piersi (EBC – Early Breast Cancer)

Produkt Herceptin jest wskazany w leczenia dorosłych pacjentów z HER2 dodatnim rakiem piersi we wczesnym stadium:

-po operacji, chemioterapii (neoadiuwantowej lub adiuwantowej) oraz radioterapii (jeżeli jest stosowana) (patrz punkt 5.1.).

-po chemioterapii adiuwantowej z doksorubicyną i cyklofosfamidem, w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem.

-w skojarzeniu z chemioterapią adiuwantową z użyciem docetakselu i karboplatyny.

-w skojarzeniu z chemioterapią neoadiuwantową i następnie w terapii adiuwantowej opartej o lek Herceptin w miejscowo zaawansowanym (w tym zapalnym) raku piersi lub w przypadku guza o średnicy > 2 cm (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Produkt Herceptin powinien być stosowany wyłącznie u pacjentów z przerzutowym lub wczesnym rakiem piersi, u których za pomocą odpowiednio zwalidowanych testów w komórkach guza stwierdzono albo nadekspresję receptora HER2 albo amplifikację genu HER2 (patrz punkty 4.4 i 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Przed rozpoczęciem leczenia obowiązkowe jest oznaczenie receptorów HER2 (patrz punkty 4.4 i 5.1). Stosowanie leku Herceptin powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii cytotoksycznej (patrz punkt 4.4).

Ważne jest, aby każdorazowo sprawdzać etykiety produktu w celu upewnienia się, że pacjentowi podawana jest właściwa postać leku (do podawania dożylnego lub postać o stałej dawce do podawania podskórnego), zgodna z zaleceniami. Produkt Herceptin o stałej dawce do podawania podskórnego nie jest przeznaczony do podawania dożylnego i powinien być stosowany wyłącznie w formie wstrzyknięcia podskórnego.

Zamiana leczenia z produktu Herceptin do podawania dożylnego na produkt Herceptin do podawania podskórnego i odwrotnie, w co 3-tygodniowym schemacie dawkowania (q3w), była oceniana w badaniu MO22982 (patrz punkt 4.8).

W celu zapobiegnięcia pomyłkom medycznym ważne jest sprawdzenie etykiet na fiolkach aby upewnić się, że lekiem przygotowywanym i podawanym jest Herceptin (trastuzumab) a nie Kadcyla (trastuzumab emtanzyna).

Dawkowanie

Zalecaną stałą dawką leku Herceptin do podawania podskórnego jest 600 mg niezależnie od masy ciała pacjenta. Nie ma konieczności podawania dawki nasycającej. Dawkę należy podawać podskórnie przez 2–5 minut co 3 tygodnie.

W badaniu rejestracyjnym (BO22227) produkt Herceptin do podawania podskórnego był stosowany w chemioterapii neoadiuwantowej/adiuwantowej u pacjentów z rakiem piersi we wczesnym stadium. Schemat chemioterapii przedoperacyjnej obejmował stosowanie docetakselu (75 mg/m²), po którym podawano FEC (5FU, epirubicynę i cyklofosfamid) w standardowej dawce.

Informacje dotyczące dawkowania w skojarzeniu z chemioterapią, patrz punkt 5.1.

Czas trwania leczenia

Pacjenci z rakiem piersi z przerzutami powinni otrzymywać lek Herceptin do progresji choroby. Pacjenci z wczesnym rakiem piersi powinni otrzymywać lek Herceptin przez 1 rok lub do momentu

nawrotu choroby, w zależności, co wystąpi pierwsze. Nie zaleca się leczenia chorych na niezaawansowanego raka piersi dłużej niż 1 rok (patrz punkt 5.1).

Zmniejszenie dawki

W przeprowadzonych badaniach klinicznych nie zmniejszano dawki produktu Herceptin. Pacjenci mogą kontynuować leczenie w czasie trwania odwracalnej mielosupresji wywołanej chemioterapią, w tym czasie powinni być jednakże uważnie obserwowani pod kątem występowania powikłań neutropenii. W celu uzyskania informacji dotyczącej redukcji dawek lub opóźniania podawania paklitakselu, docetakselu lub inhibitora aromatazy, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL).

W przypadku zmniejszenia wartości frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF) w stosunku do wartości wyjściowej o >10 punktów procentowych ORAZ poniżej poziomu 50% leczenie należy wstrzymać, a następnie powtórzyć ocenę parametru LVEF w ciągu około 3 tygodni. Jeśli wartość LVEF nie uległa poprawie, lub doszło do jej dalszego zmniejszenia lub jeśli rozwinęła się objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF ang. congestive heart failure), zdecydowanie zaleca się przerwanie podawania leku Herceptin, chyba że korzyści dla danego pacjenta przeważają nad ryzykiem. Wszyscy tacy pacjenci powinni być konsultowani przez kardiologa, a następnie poddani obserwacji.

Dawki pominięte

W przypadku pominięcia dawki leku Herceptin do podawania podskórnego zaleca się jak najszybsze podanie dawki 600 mg (tj. dawki pominiętej). Przerwa między kolejnymi podaniami leku Herceptin do podawania podskórnego nie powinna być krótsza niż 3 tygodnie.

Szczególne grupy pacjentów

Nie przeprowadzano badań dotyczących farmakokinetyki ukierunkowanych na stosowanie leku u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z niewydolnością nerek czy wątroby. W populacyjnych analizach farmakokinetyki leku nie stwierdzono, że wiek lub niewydolność nerek wpływają na dawkowanie trastuzumabu.

Dzieci i młodzież

Stosowanie produktu Herceptin u dzieci i młodzieży nie jest wskazane.

Sposób podawania

Dawkę 600 mg należy podawać wyłącznie w postaci wstrzyknięcia podskórnego trwającego 2–5 minut co trzy tygodnie. Zastrzyk należy podawać zamiennie w lewe i prawe udo. Kolejne zastrzyki należy podawać w miejscu oddalonym od miejsca podawania poprzedniego o przynajmniej 2,5 cm. Nie należy podawać zastrzyku w miejscu, w którym skóra jest zaczerwieniona, posiniaczona, bolesna lub stwardniała. Jeżeli podczas terapii produktem Herceptin stosowane są inne leki podawane podskórnie, należy wstrzykiwać je w innym miejscu. Pacjentów należy obserwować, przez co najmniej sześć godzin po pierwszym wstrzyknięciu leku oraz przez dwie godziny po kolejnych wstrzyknięciach pod kątem objawów reakcji związanych z podaniem leku (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Instrukcja dotycząca stosowania i podawania leku Herceptin do podawania podskórnego, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na trastuzumab, białka mysie lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciężka duszność spoczynkowa z powodu powikłań związanych z zaawansowaną chorobą nowotworową lub wymagająca tlenoterapii.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa i numer serii podawanego produktu powinna być czytelnie wpisana (lub zakreślona) w dokumentacji pacjenta.

W celu zapewnienia zadowalającej wiarygodności wyników, oznaczenie HER2 musi zostać wykonane w specjalistycznym laboratorium, zapewniającym odpowiednią walidację badania (patrz punkt. 5.1).

Obecnie nie są dostępne dane z badań klinicznych, które dotyczą pacjentów poddawanych powtórnej terapii, po wcześniejszej terapii adiuwantowej lekiem Herceptin.

Zaburzenia czynności serca

Zalecenia ogólne

Pacjenci leczeni lekiem Herceptin są obarczeni podwyższonym ryzykiem wystąpienia CHF (New York Heart Association [NYHA] Klasa II-IV) lub bezobjawowych zaburzeń czynności serca. Zaburzenia te obserwowano u pacjentów przyjmujących lek Herceptin w monoterapii lub w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem, zwłaszcza po chemioterapii z użyciem antracykliny (doksorubicyna lub epirubicyna). Zaburzenia mogą mieć nasilenie umiarkowane lub ciężkie, a nawet kończyć się zgonem (patrz punkt 4.8). Ponadto należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów obarczonych podwyższonym ryzykiem zaburzeń serca, takimi jak nadciśnienie, udokumentowana choroba wieńcowa, zastoinowa niewydolność serca, LVEF <55%, zaawansowany wiek.

Wszyscy kandydaci do leczenia lekiem Herceptin, a zwłaszcza osoby uprzednio leczone antracyklinami i cyklofosfamidem, powinny zostać poddane ocenie wyjściowej czynności serca obejmującej wywiad lekarski, badanie fizykalne, elektrokardiogram (EKG), echokardiogram oraz/lub badanie MUGA lub MRI. Obserwacja może pomóc wyodrębnić grupę pacjentów, u których wystąpiły zaburzenia kardiologiczne. Podobna ocena kardiologiczna powinna być wykonywana co 3 miesiące podczas terapii i co 6 miesięcy po jej zakończeniu aż do upływu 24 miesięcy od podania ostatniej dawki leku Herceptin. Przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu leczenia lekiem Herceptin należy dokonać dokładnej oceny ryzyka i korzyści.

W oparciu o farmakokinetyczną analizę populacyjną wszystkich dostępnych danych (patrz punkt 5.2), trastuzumab może być obecny w krążeniu do 7 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem Herceptin. Pacjenci otrzymujący antracykliny po odstawieniu leku Herceptin mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności serca. Jeżeli to możliwe, lekarze powinni unikać stosowania terapii opartej na antracyklinach w okresie do 7 miesięcy po zakończeniu podawania leku Herceptin. W przypadku podawania antracyklin należy uważnie monitorować czynność serca.

Powinno się przeprowadzić odpowiednią ocenę kardiologiczną u chorych, u których występują wątpliwości po wstępnej ocenie wydolności sercowo-naczyniowej. W trakcie terapii należy monitorować czynność serca (np. co 12 tygodni) u wszystkich pacjentów. Obserwacja może pomóc wyodrębnić grupę pacjentów, u których wystąpiły zaburzenia czynności serca. U pacjentów, u których wystąpiły bezobjawowe zaburzenia kardiologiczne zaleca się częstsze monitorowanie (np. co 6-8 tygodni). Jeżeli u pacjentów nasila się niewydolność lewej komory bez objawów klinicznych, lekarz powinien rozważyć odstawienie leku Herceptin, jeżeli do tej pory nie zaobserwowano klinicznych korzyści z jego stosowania.

Nie przeprowadzono prospektywnych badań koncentrujących się na bezpieczeństwie kontynuowania lub wznowienia terapii lekiem Herceptin u pacjentów, u których występują zaburzenia czynności serca. Jeżeli wartość LVEF spadnie w stosunku do wartości wyjściowej o >10 punktów procentowych ORAZ poniżej 50%, należy wstrzymać leczenie i powtórzyć pomiar LVEF w ciągu około 3 tygodni. Jeżeli nie dojdzie do poprawy frakcji wyrzutowej lub dojdzie do dalszego jej zmniejszenia bądź wystąpienia objawowej zastoinowej niewydolności serca, zdecydowanie zaleca się przerwanie

podawania leku Herceptin, chyba że korzyści dla danego pacjenta przeważają nad ryzykiem. Wszyscy tacy pacjenci powinni być konsultowani przez kardiologa i następnie obserwowani.

Jeżeli podczas terapii lekiem Herceptin wystąpi objawowa niewydolność serca, należy wdrożyć leczenie standardowo stosowane w przypadku niewydolności serca. W rejestracyjnych badaniach klinicznych, u większości pacjentów, u których wystąpiła niewydolność serca lub bezobjawowe zaburzenia czynności serca, nastąpiła poprawa po wdrożeniu leczenia standardowego z użyciem inhibitora konwertazy angiotensyny (ACE) lub antagonisty receptora angiotensyny (ARB) i beta blokera. Większość pacjentów z objawami zaburzeń czynności serca i udokumentowanymi korzyściami z terapii lekiem Herceptin kontynuowała leczenie bez dodatkowych klinicznych zaburzeń serca.

Rak piersi z przerzutami

Produkt Herceptin w połączeniu z antracyklinami nie powinien być stosowany jednocześnie w przypadku raka piersi z przerzutami.

Pacjenci z przerzutowym rakiem piersi, którzy wcześniej byli leczeni antracyklinami, są również narażeni na ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności serca w trakcie terapii lekiem Herceptin, jest ono jednak mniejsze niż u pacjentów podczas jednoczesnego podawania leku Herceptin i antracyklin.

Wczesne stadium raka piersi

U pacjentów z wczesnym rakiem piersi badania oceniające czynność serca wykonane przed rozpoczęciem leczenia, powinny być powtarzane co 3 miesiące w trakcie leczenia, a następnie co 6 miesięcy od chwili przerwania leczenia aż do upływu 24 miesięcy od podania ostatniej dawki leku Herceptin. U pacjentów otrzymujących chemioterapię zawierającą antracykliny zaleca się kontynuację badań kontrolnych, które należy powtarzać raz w roku aż do upływu 5 lat od podania ostatniej dawki leku Herceptin lub dłużej, w przypadku stwierdzenia ciągłego spadku LVEF.

Pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono zawał mięśnia sercowego, dławicę piersiową wymagającą leczenia farmakologicznego, zastoinową niewydolność serca obecnie lub w przeszłości (NYHA II –IV), LVEF <55%, inną kardiomiopatię, zaburzenia rytmu pracy serca wymagające leczenia farmakologicznego, klinicznie istotną zastawkową chorobą serca, niedostatecznie kontrolowane nadciśnienie (pacjenci z nadciśnieniem kontrolowanym lekami standardowymi spełniają kryteria kwalifikacji) oraz hemodynamicznie znaczący wysięk osierdziowy, wyłączono z badań rejestracyjnych dotyczących terapii adiuwantowej i neoadiuwantowej z użyciem leku Herceptin we wczesnym stadium raka piersi. W związku z tym nie można rekomendować stosowania leku w tej grupie pacjentów.

Leczenie adiuwantowe

Produkt Herceptin w połączeniu z antracyklinami nie powinien być stosowany jednocześnie w leczeniu adiuwantowym.

U pacjentów z wczesnym rakiem piersi obserwowano wzrost częstości objawowych i bezobjawowych incydentów sercowych w populacji, w której lek Herceptin (postać podawana dożylnie) był podawany po zastosowaniu chemioterapii zawierającej antracykliny, w porównaniu z populacją otrzymującą schemat niezawierający antracyklin, złożony z docetakselu i karboplatyny i wzrost ten był silniej zaznaczony w przypadkach, gdy produkt Herceptin (postać podawana dożylnie) był podawany jednocześnie z taksanami, niż wówczas gdy lek był stosowany sekwencyjnie po taksanach. Niezależnie od zastosowanego schematu, większość objawowych incydentów sercowych występowało w ciągu pierwszych 18 miesięcy. W jednym z 3 badań rejestracyjnych, w którym była dostępna mediana obserwacji 5,5 roku (BCIRG006) zaobserwowano ciągły wzrost skumulowanej częstości objawowych incydentów sercowych lub zmian LVEF u pacjentów, którzy otrzymywali Herceptin jednocześnie z taksanem po wcześniejszym leczeniu antracyklinami, wynoszący do 2,37%

w porównaniu z około 1% w dwóch grupach porównawczych (antracyklina plus cyklofosfamid, a następnie taksan, oraz taksan, karboplatyna i Herceptin).

Do czynników ryzyka incydentów sercowych zidentyfikowanych w czterech dużych badaniach terapii adiuwantowej należał zaawansowany wiek (> 50 lat), niska wartość wyjściowa LVEF (<55%) przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem lub po jego rozpoczęciu, spadek wartości LVEF o 10–

15 punktów procentowych, oraz stosowanie leków hipotensyjnych aktualnie lub w przeszłości. U pacjentów przyjmujących produkt Herceptin po zakończeniu chemioterapii adiuwantowej ryzyko zaburzeń czynności serca miało związek z większą skumulowaną dawką antracykliny podawanej przez rozpoczęciem terapii lekiem Herceptin i BMI > 25 kg/m2.

Leczenie neoadiuwantowe – adiuwantowe

U pacjentów z wczesnym rakiem piersi kwalifikujących się do leczenia neoadiuwantowego- adiuwantowego, produkt Herceptin powinien być stosowany jednocześnie z antracyklinami jedynie u pacjentów nieleczonych dotąd chemioterapią i tylko z użyciem małej dawki antracyklin (maksymalna skumulowana dawka: doksorubicyny 180 mg/m2 lub epirubicyny 360 mg/m2).

Jeżeli pacjenci byli leczeni jednocześnie lekiem Herceptin i małą dawką antracyklin w terapii neoadiuwantowej, po leczeniu operacyjnym nie należy stosować dodatkowych leków cytotoksycznych. W pozostałych przypadkach decyzje dotyczące konieczności stosowania dodatkowej chemioterapii cytotoksycznej powinny być oparte na innych czynnikach.

Doświadczenie z jednoczesnego podawania trastuzumabu i małej dawki antracyklin jest obecnie ograniczone do dwóch badań klinicznych (MO16432 i BO22227).

W badaniu fundamentalnym MO16432, produkt Herceptin był podawany równocześnie z chemioterapią neoadiuwantową, która zawierała trzy do czterech cykle doksorubicyny (skumulowana dawka 180 mg/m2). Częstość występowania objawowych zaburzeń czynności serca wynosiła 1,7% w ramieniu, w którym podawano lek Herceptin.

W badaniu fundamentalnym BO22227 produkt Herceptin podawano jednocześnie z chemioterapią neoadiuwantową, która zwierała cztery cykle epirubicyny (skumulowana dawka 300 mg/m2); przy medianie okresu obserwacji wynoszącym 40 miesięcy częstość występowania zastoinowej niewydolności serca wyniosła 0,0% w ramieniu, w którym stosowano Herceptin w formie dożylnej i 0,7% w ramieniu z Herceptin w formie podskórnej. U pacjentów z niższą masa ciała (<59 kg, najniższy kwartyl masy ciała) stała dawka stosowana w ramieniu z Herceptin w formie podskórnej nie wiązała się ze zwiększonym ryzykiem występowania incydentów sercowych i znaczącym spadkiem LVEF.

Doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone.

Reakcje związane z podaniem leku

Stwierdzono występowanie reakcji związanych z podskórnym podaniem leku Herceptin. W celu zmniejszenie ryzyka wystąpienia takich reakcji można zastosować odpowiednią premedykację.

Mimo iż podczas badań klinicznych leku Herceptin podawanego podskórnie nie zgłaszano przypadków duszności, hipotonii, rzężenia, skurczu oskrzeli, tachykardii, obniżonej saturacji krwi i niewydolności oddechowej, należy zachować ostrożność, ponieważ reakcje te obserwowano u osób leczonych lekiem podawanym dożylnie. Należy prowadzić obserwację pacjentów w kierunku reakcji związanych z podaniem leku przez co najmniej sześć godzin po pierwszym wstrzyknięciu oraz przez dwie godziny po kolejnych wstrzyknięciach. W przypadku ich wystąpienia można zastosować leczenie środkami przeciwbólowymi/przeciwgorączkowymi (np. meperidyną lub paracetamolem) albo lekiem antyhistaminowym (np. difenhydraminą). W przypadku reakcji ciężkich na lek Herceptin podawany dożylnie skuteczna jest terapia wspomagająca, w tym tlenoterapia oraz podawanie beta- agonistów i kortykosteroidów. W rzadkich przypadkach reakcje związane z podaniem leku mogą

zakończyć się zgonem. U pacjentów z dusznością spoczynkową związaną z powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej i chorobami współistniejącymi, ryzyko zgonu w wyniku reakcji związanych z podaniem leku może być zwiększone. Z tego względu tym pacjentom nie należy podawać produktu Herceptin (patrz punkt 4.3).

Objawy ze strony układu oddechowego

Podczas stosowania produktu Herceptin do podawania podskórnego należy zachować ostrożność, ponieważ po wprowadzeniu do obrotu postaci podawanej dożylnie zgłaszano przypadki ciężkich zaburzeń ze strony układu oddechowego związanych z podawaniem leku (patrz punkt 4.8), niekiedy zakończonych zgonem. Objawy te mogą mieć postać reakcji związanej z podaniem wlewu lub wystąpić w późniejszym czasie. Dodatkowo zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc obejmującej nacieki w płucach, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zapalenie płuc, wysięk opłucnowy, zaburzenia oddechowe, ostry obrzęk płuc i niewydolność oddechową. Do czynników ryzyka śródmiąższowej choroby płuc należy wcześniejsze lub aktualnie prowadzone leczenie z użyciem innych leków przeciwnowotworowych, o których wiadomo, że są z nią związane. Należy do nich stosowanie taksanów, gemcytabiny, winorelbiny i radioterapii. U pacjentów z dusznością spoczynkową, związaną z powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej i chorobami towarzyszącymi, ryzyko powikłań ze strony układu oddechowego może być zwiększone. Dlatego też tacy pacjenci nie powinni być leczeni produktem Herceptin (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność ze względu na możliwość wystąpienia zapalenia płuc, szczególnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie taksany.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji leków. Nie obserwowano w badaniach klinicznych klinicznie istotnych interakcji pomiędzy produkten Herceptin a innymi równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi.

Wpływ trastuzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych

Dane farmakokinetyczne z badań BO15935 oraz M77004 prowadzonych u kobiet z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami sugerowały, że narażenie na paklitaksel i doksorubicynę (oraz ich główne metabolity 6-α-hydroksypaklitaksel [POH] oraz doksorubicynol [DOL]) nie zostały zmienione w obecności trastuzumabu (podawana dożylnie dawka nasycająca 8 mg/kg lub 4 mg/kg, po której podawano dożylnie odpowiednio dawkę 6 mg/kg co 3 tygodnie lub 2 mg/kg co tydzień).

Jednak stosowanie trastuzumabu może powodować zwiększenie ogólnego narażenia na jeden metabolit doksorubicyny (7-deoksy-13-dihydro-doksorubicinon, D7D). Aktywność biologiczna D7D oraz kliniczny wpływ podniesienia stężenia tego metabolitu były niejasne.

Dane pochodzące z badania JP16003 bez grupy kontrolnej, dotyczące stosowania produktu Herceptin (podawana dożylnie dawka nasycająca 4 mg/kg, a następnie 2 mg/kg dożylnie co tydzień) oraz docetakselu (podawana dożylnie dawka 60 mg/m2) u japońskich kobiet z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami sugerowały, że jednoczesne podawanie produktu Herceptin nie wpływało na farmakokinetykę pojedynczej dawki docetakselu. Badanie JP19959 stanowiło część badania BO18255 (ToGA) przeprowadzonego na terenie Japonii wśród pacjentów płci męskiej i żeńskiej z zaawansowanym rakiem żołądka, w celu oceny farmakokinetyki kapecytabiny i cisplatyny w przypadku ich samodzielnego stosowania oraz w połączeniu z produktem Herceptin. Wyniki tego niewielkiego badania sugerują, że narażenie na biologicznie czynne metabolity kapecytabiny (np. 5- FU) nie ulegało zmianie w przypadku jednoczesnego stosowania cisplatyny lub cisplatyny w połączeniu z produktem Herceptin. Jednak stwierdzono wyższe stężenie samej kapecytabiny oraz jej dłuższy okres półtrwania w przypadku skojarzonego podawania z produktem Herceptin. Uzyskane dane również sugerują, że jednoczesne stosowanie kapecytabiny lub kapecytabiny podawanej wraz z produktem Herceptin nie miało wpływu na farmakokinetykę cisplatyny.

Dane farmakokinetyczne z badania H4613g/GO 01305 u pacjentów z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym rakiem HER2-dodatnim sugerują, że trastuzumab nie miał wpływu na farmakokinetykę karboplatyny.

Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę trastuzumabu

Po porównaniu symulowanych stężeń produktu Herceptin w surowicy (podawana dożylnie dawka nasycająca 4 mg/kg/dawka 2 mg/kg raz w tygodniu) i obserwowanych stężeń w surowicy po monoterapii z użyciem trastuzumabu u japońskich kobiet z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami (badanie JP16003) nie stwierdzono wpływu jednoczesnego podawania docetakselu na farmakokinetykę trastuzumabu.

Porównanie wyników farmakokinetycznych z dwóch badań II fazy (BO15935 oraz M77004) i jednego badania III fazy (H0648g), w ramach których pacjenci byli jednocześnie leczeni lekiem Herceptin oraz paklitakselem, a także dwóch badań II fazy, w których produkt Herceptin był podawany w monoterapii (W016229 oraz MO16982) u kobiet z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami, wykazało, że poszczególne i średnie stężenia minimalne trastuzumabu w surowicy są zróżnicowane w obrębie poszczególnych badań, jednak nie stwierdzono wyraźnego wpływu jednoczesnego podawania paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu. Porównanie danych farmakokinetycznych trastuzumabu z badania M77004, w którym kobiety z HER2-dodatnim MBC leczono równocześnie produktem Herceptin z paklitakselem i doksorubicyną do danych farmakokinetycznych trastuzumabu w badaniach, w których Herceptin był stosowany jako monoterapia (H0649g) lub w kombinacji z antracyklinami i cyklofosfamidem lub paklitakselem (badanie H0648g) sugerowało brak wpływu doksorubicyny i paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu.

Dane farmakokinetyczne z badania H4613g/GO 01305 sugerują, że karboplatyna nie miała wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu.

Jednoczesne podawanie anastrozolu nie miało wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia lekiem Herceptin i przez 7 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 5.2).

Ciąża

Badania dotyczące rozrodczości przeprowadzono na małpach Cynomolgus podając im dawkę do 25 razy większą od cotygodniowej dawki podtrzymującej podawanej dożylnie postaci leku Herceptin u ludzi wynoszącej 2 mg/kg mc., nie zaobserwowano zmniejszenia się płodności, ani niekorzystnego działania na płód. Obserwowano transport łożyskowy trastuzumabu w ciągu wczesnego (dni od 20. do 50. dnia ciąży) i późnego (dni od 120. do 150. dnia ciąży) okresu rozwoju płodowego. Nie wiadomo, czy produkt Herceptin może oddziaływać na zdolności rozrodcze. Na podstawie badań na zwierzętach nie zawsze można przewidzieć działanie u ludzi, dlatego należy unikać stosowania produktu Herceptin podczas ciąży, chyba że potencjalna korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Po wprowadzeniu produktu na rynek, u ciężarnych kobiet otrzymujących produkt Herceptin obserwowano przypadki upośledzenia rozwoju i/lub czynności nerek związanych z małowodziem, z których niektóre związane były ze śmiertelnym niedorozwojem płuc płodu. Kobiety ciężarne należy poinformować o możliwości wystąpienia uszkodzenia płodu. Jeżeli kobieta w ciąży jest leczona lekiem Herceptin lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas otrzymywania leku Herceptin lub w ciągu 7 miesięcy po otrzymniu ostatniej dawki produktu Herceptin, powinna być poddana kontroli przez wielodyscyplinarny zespół lekarski.

Karmienie piersią

Badania produktu Herceptin, przeprowadzone u karmiących małp Cynomolgus z zastosowaniem dawki 25 razy większej od cotygodniowej dawki podtrzymującej podawanej dożylnie postaci

produktu Herceptin dla ludzi wynoszącej 2 mg/kg, wykazały, że trastuzumab jest wydzielany z mlekiem. Obecność trastuzumabu w surowicy krwi u noworodków małp, nie była związana z jakimkolwiek niekorzystnym wpływem na ich wzrost i rozwój od urodzenia do 1 miesiąca życia. Nie wiadomo czy trastuzumab jest wydzielany z mlekiem ludzkim. Z uwagi na to, że ludzka IgG jest wydzielana z mlekiem, a potencjalna szkodliwość trastuzumabu dla noworodka nie jest znana, nie należy karmić piersią podczas leczenia lekiem Herceptin oraz przez okres 7 miesięcy od podania ostatniej dawki.

Płodność

Nie są dostępne dane dotyczące wpływu na płodność.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Herceptin nie ma wpływu lub ma niewielki wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom, u których stwierdzono reakcje związane z wlewem (patrz punkt 4.4), należy odradzać prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn do momentu ustąpienia objawów.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Wśród najbardziej ciężkich i/lub częstych działań niepożądanych zgłaszanych po zastosowaniu leku Herceptin (postaci podawanych dożylnie i podskórnie) do chwili obecnej wymieniane są zaburzenia czynności serca, reakcje związane z podaniem leku, toksyczność hematologiczna (w szczególności neutropenia), zakażenia i zdarzenia niepożądane związane z układem oddechowym.

Profil bezpieczeństwa leku Herceptin do podawania podskórnego (oceniony u 298 i 297 pacjentów leczonych odpowiednio postacią podawaną dożylnie i postacią do podawania podskórnego) określony w rejestracyjnym badaniu dotyczącym raka piersi we wczesnym stadium był zasadniczo zbliżony do znanego profilu bezpieczeństwa postaci podawanej dożylnie.

Ciężkie zdarzenia niepożądane (określone według klasyfikacji National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [stopień ≥3. NCI CTCAE], wersja 3.0) występowały ze zbliżoną częstością w przypadku obu postaci produktu Herceptin (52,3 % w porównaniu z 53,5 % odpowiednio w przypadku postaci podawanej dożylnie i postaci o stałej dawce do podawania podskórnego).

Niektóre ze zdarzeń/reakcji niepożądanych występowały z większą częstością w przypadku postaci do podawania podskórnego:

Ciężkie zdarzenia niepożądane (z których większość została zidentyfikowana z powodu hospitalizacji pacjenta lub przedłużenia trwającej już hospitalizacji): 14,1% w przypadku postaci podawanej dożylnie w porównaniu do 21,5% w przypadku postaci do podawania podskórnego. Różnica w częstości występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych pomiędzy postaciami leku w głównej mierze wynikała z liczby zakażeń przebiegających z neutropenią lub bez niej (4,4 % w porównaniu do 8,1 %), a także liczby incydentów sercowych (0,7 % w porównaniu do 1,7 %).

Pooperacyjne zakażenia rany (ciężkie i(lub) poważne): 1,7 % w porównaniu do 3,0% odpowiednio dla postaci dożylnej w porównaniu do postaci do podawania podskórnego.

Reakcje związane z podaniem leku: 37,2% w por. z 47,8% odpowiednio w przypadku postaci podawanej dożylnie i postaci do podawania podskórnego podczas okresu leczenia.

Nadciśnienie: 4,7% w porównaniu z 9,8% odpowiednio w przypadku postaci podawanej dożylnie i postaci do podawania podskórnego.

Tabela działań niepożądanych dotyczących postaci podawanej dożylnie

W tym punkcie zostały zastosowane następujące kategorie częstości: bardzo często ( 1/10), często ( 1/100 do < 1/10), niezbyt często ( 1/1000 do < 1/100), rzadko ( 1/10 000 do < 1/1000), bardzo

rzadko (< 1/10 000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w każdej kategorii częstość powinny być wymieniane według malejącego stopnia ciężkości.

Przedstawione w Tabeli 1 działania niepożądane są zgłaszanymi w związku ze stosowaniem podawanego dożylnie produktu Herceptin w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią w rejestracyjnych badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu.

W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane procentowo najczęściej w rejestracyjnych badaniach klinicznych.

Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem podawanego dożylnie leku Herceptin w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią w rejestracyjnych badaniach klinicznych (n = 8386) oraz po wprowadzeniu leku na rynek

Klasyfikacja układów i

Działanie niepożądane

Częstość

narządów

 

 

 

 

 

Zakażenia i zarażenia

Zakażenie

Bardzo często

pasożytnicze

 

 

Zapalenie nosogardzieli

Bardzo często

 

 

 

 

 

Posocznica neutropeniczna

Często

 

Zapalenie pęcherza

Często

 

Półpasiec

Często

 

Grypa

Często

 

Zapalenie zatok

Często

 

Infekcje skóry

Często

 

Zapalenie śluzówki nosa

Często

 

Zakażenia górnych dróg oddechowych

Często

 

Infekcje układu moczowego

Często

 

Róża

Często

 

Zapalenie tkanki łącznej

Często

 

Zapalenie gardła

Często

 

Posocznica

Niezbyt często

Nowotwory łagodne,

Rozwój nowotworu złośliwego

Nieznana

złośliwe i nieokreślone

Progresja choroby nowotworowej

Nieznana

(w tym torbiele i polipy)

 

 

Zaburzenia krwi i układu

Gorączka neutropeniczna

Bardzo często

chłonnego

Niedokrwistość

Bardzo często

 

Neutropenia

Bardzo często

 

Zmniejszenie liczby białych krwinek/leukopenia

Bardzo często

 

Trombocytopenia

Bardzo często

 

Hipoprotrombinemia

Nieznana

 

Trombocytopenia immunologiczna

Nieznana

Zaburzenia układu

Nadwrażliwość

Często

immunologicznego

+Reakcja anafilaktyczna

Nieznana

 

+Wstrząs anafilaktyczny

Nieznana

Zaburzenia metabolizmu i

Zmniejszenie masy ciała/utrata masy ciała

Bardzo często

odżywiania

Jadłowstręt

Bardzo często

 

Hiperkaliemia

Nieznana

Zaburzenia psychiczne

Bezsenność

Bardzo często

 

Lęk

Często

 

Depresja

Często

 

Zaburzenia myślenia

Często

Klasyfikacja układów i

Działanie niepożądane

Częstość

narządów

 

 

 

 

 

Zaburzenia układu

1Drżenia

Bardzo często

nerwowego

Zawroty głowy

Bardzo często

 

Bóle głowy

Bardzo często

 

Parestezje

Bardzo często

 

Zaburzenia smaku

Bardzo często

 

Neuropatia obwodowa

Często

 

Wzmożone napięcie

Często

 

Nadmierna senność

Często

 

Ataksja

Często

 

Niedowład

Rzadko

 

Obrzęk mózgu

Nieznana

Zaburzenia oka

Zapalenie spojówek

Bardzo często

 

Zwiększone łzawienie

Bardzo często

 

Zespół suchego oka

Często

 

Tarcza zastoinowa

Nieznana

 

Krwawienie siatkówkowe

Nieznana

Zaburzenia ucha i błędnika

Głuchota

Niezbyt często

Zaburzenia serca

1Obniżenie ciśnienia

Bardzo często

 

1Zwiększenie ciśnienia

Bardzo często

 

1Nieregularne bicie serca

Bardzo często

 

1Kołatanie serca

Bardzo często

 

1Trzepotanie serca

Bardzo często

 

+Niewydolność serca (zastoinowa)

Często

 

+1Tachyarytmia nadkomorowa

Często

 

Kardiomiopatia

Często

 

Wysięk osierdziowy

Niezbyt często

 

Wstrząs sercowy

Nieznana

 

Zapalenie osierdzia

Nieznana

 

Rzadkoskurcz

Nieznana

 

Obecność rytmu cwałowego

Nieznana

Zaburzenia naczyniowe

Uderzenia gorąca

Bardzo często

+1Hipotensja

Często

 

Rozszerzenie naczyń

Często

Zaburzenia układu

+1Sapanie

Bardzo często

oddechowego, klatki

+Duszność

Bardzo często

piersiowej i śródpiersia

Kaszel

Bardzo często

 

Krwawienie z nosa

Bardzo często

 

Wyciek wodnisty z nosa

Bardzo często

 

+Zapalenie płuc

Często

 

Astma

Często

 

Zaburzenia płuc

Często

 

+Wysięk opłucnowy

Często

 

Zapalenie płuc

Rzadko

 

+Zwłóknienie płuc

Nieznana

 

+Zaburzenia czynności oddechowej

Nieznana

 

+Niewydolność oddechowa

Nieznana

 

+Nacieki płucne

Nieznana

 

+Ostry obrzęk płucny

Nieznana

 

+Ostry zespół oddechowy

Nieznana

 

+Skurcz oskrzeli

Nieznana

Klasyfikacja układów i

Działanie niepożądane

Częstość

narządów

 

 

 

 

 

 

+Niedotlenienie

Nieznana

 

+Zmniejszona saturacja tlenem

Nieznana

 

Obrzęk krtani

Nieznana

 

Prawidłowe oddychanie tylko w pozycji stojącej

Nieznana

 

Obrzęk płuc

Nieznana

 

Choroba śródmiąższowa płuc

Nieznana

Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka

Bardzo często

 

Wymioty

Bardzo często

 

Nudności

Bardzo często

 

1Opuchnięcie wargi

Bardzo często

 

Ból brzucha

Bardzo często

 

Niestrawność

Bardzo często

 

Zaparcia

Bardzo często

 

Zapalenie jamy ustnej

Bardzo często

 

Zapalenie trzustki

Często

 

Żylaki odbytu

Często

 

Suchość błon śluzowych jamy ustnej

Często

Zaburzenia wątroby i dróg

Uszkodzenie komórek wątroby

Często

żółciowych

Zapalenie wątroby

Często

 

Tkliwość wątroby

Często

 

Żółtaczka

Rzadko

 

Niewydolność wątroby

Nieznana

Zaburzenia skóry i tkanki

Rumień

Bardzo często

podskórnej

Wysypka

Bardzo często

 

1Opuchnięcie twarzy

Bardzo często

 

Łysienie

Bardzo często

 

 

 

 

Zaburzenia paznokci

Bardzo często

 

 

 

 

Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa

Bardzo często

 

 

 

 

Trądzik

Często

 

Suchość skóry

Często

 

Wybroczyny krwawe

Często

 

Nadmierne pocenie się

Często

 

Wysypka grudkowo-plamista

Często

 

Świąd

Często

 

Łamliwość paznokci

Często

 

Zapalenie skóry

Często

 

Pokrzywka

Niezbyt często

 

Obrzęk naczynioruchowy

Nieznana

Zaburzenia mięśniowo-

Bóle stawowe

Bardzo często

szkieletowe i tkanki

1Napięcie mięśniowe

Bardzo często

łącznej

Bóle mięśniowe

Bardzo często

Zapalenie stawów

Często

 

 

Bóle pleców

Często

 

Bóle kostne

Często

 

Skurcze mięśni

Często

 

Ból karku

Często

 

Ból kończyn

Często

Zaburzenia nerek i dróg

Zaburzenia nerek

Często

moczowych

Błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek

Nieznana

 

Glomerulonefropatia

Nieznana

 

Niewydolność nerek

Nieznana

Klasyfikacja układów i

Działanie niepożądane

Częstość

narządów

 

 

 

 

 

Ciąża, połóg i okres

Małowodzie

Nieznana

okołoporodowy

 

 

 

Hipoplazja nerek

Nieznana

 

Hipoplazja płuc

Nieznana

Zaburzenia układu

Zapalenie piersi/zapalenie sutka

Często

rozrodczego i piersi

 

 

Zaburzenia ogólne i stany

Osłabienie

Bardzo często

w miejscu podania

Ból w klatce piersiowej

Bardzo często

 

Dreszcze

Bardzo często

 

Zmęczenie

Bardzo często

 

Objawy grypopodobne

Bardzo często

 

Reakcje związane z wlewem

Bardzo często

 

Ból

Bardzo często

 

Gorączka

Bardzo często

 

Zapalenie błon śluzowych

Bardzo często

 

Obrzęki obwodowe

Bardzo często

 

Złe samopoczucie

Często

 

Obrzęki

Często

Urazy, zatrucia i

Stłuczenia

Często

powikłania po zabiegach

 

 

+Oznacza działania niepożądane, które zostały zgłoszone w związku ze zgonem.

1Oznacza działania niepożądane, które zostały zgłoszone głównie w związku z reakcjami związanymi z wlewem. Szczegółowe dane procentowe nie są dostępne.

* Obserwowane w terapii skojarzonej po antracyklinach w skojarzeniu z taksanami.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia czynności serca

Zastoinowa niewydolność serca (NYHA Klasa II–IV) to często występujące zdarzenie niepożądane podczas stosowania produktu Herceptin. Jego przebieg może zakończyć się zgonem pacjenta. U pacjentów, którym podawano Herceptin, obserwowano objawy przedmiotowe i podmiotowe zaburzeń czynności serca takie jak duszności, ortopnoe, nasilony kaszel, obrzęk płuc, cwał komorowy lub zmniejszoną frakcję wyrzutową komór serca (patrz punkt 4.4).

W trzech rejestracyjnych badaniach klinicznych dotyczących terapii adiuwantowej we wczesnym raku piersi z użyciem produktu leczniczego Herceptin podawanego dożylnie w skojarzeniu z chemioterapią, częstość występowania zaburzeń czynności serca 3/4 stopnia (szczególnie objawowa zastoinowa niewydolność serca) u pacjentów, którym podawano samą chemioterapię i u pacjentów, którym podawano Herceptin dożylnie sekwencyjnie po taksanach (0,3–0,4%) była podobna. Wskaźnik zaburzeń kardiologicznych był najwyższy u pacjentów, którym podawano Herceptin dożylnie jednocześnie z taksanem (2,0%). W terapii neoadiuwantowej ograniczone jest doświadczenie dotyczące jednoczesnego podawania produktu Herceptin i niskich dawek antracyklin (patrz punkt 4.4).

Gdy produkt Herceptin stosowano przez 1 rok po zakończeniu chemioterapii uzupełniającej, niewydolność serca Klasa III–IV wg klasyfikacji NYHA stwierdzono u 0,6 % chorych po medianie czasu obserwacji wynoszącej 12 miesięcy. W badaniu BO16348 po okresie obserwacji o medianie wynoszącej 8 lat, częstość występowania ciężkiej zastoinowej niewydolności serca (NYHA Klasa III i IV) w trakcie 1 roku leczenia produktem Herceptin wynosiła 0,8 %, a wskaźnik występowania łagodnych objawowych i bezobjawowych zaburzeń czynności lewej komory wynosił 4,6 %.

Odwracalność ciężkiej niewydolności serca (definiowanej jako LVEF ≥ 50 % w przynajmniej 2 kolejnych pomiarach po zdarzeniu) obserwowano u 71,4% chorych, u których stosowano Herceptin. Z kolei odwracalność objawowego o umiarkowanym nasileniu lub bezobjawowego zaburzenia czynności lewej komory serca stwierdzono u 79,5 % chorych poddanych terapii Herceptin. Około

17 % kardiologicznych zdarzeń związanych z zaburzeniami czynności serca wystąpiło po zakończeniu terapii produktem Herceptin.

W rejestracyjnych badaniach z zastosowaniem dożylnej postaci produktu Herceptin, częstość występowania zaburzeń czynności serca wynosiła pomiędzy 9 % - 12% w podgrupie, gdzie równocześnie podawano paklitaksel, w porównaniu z 1 % – 4 % dla podgrupy samego paklitakselu. W przypadku monoterapii produktem Herceptin w postaci dożylnej odsetek ten wynosił 6% –9%. Najwyższy wskaźnik zaburzenia funkcji serca zaobserwowano u pacjentów leczonych produktem Herceptin podawanym razem z antracykliną/cyklofosfamidem (27 %), i był znacznie wyższy niż w podgrupie, gdzie podawano jedynie antracyklinę /cyklofosfamid (7 % –10 %). W kolejnym badaniu z prospektywnym monitorowaniem czynności serca, występowanie objawów zastoinowej niewydolności serca wynosiło 2,2 % u pacjentów otrzymujących Herceptin oraz docetaksel, w porównaniu do 0 % u pacjentów otrzymujących tylko docetaksel. U większości pacjentów (79%), u których rozwinęły się zaburzenia czynności serca nastąpiła poprawa po otrzymaniu standardowego leczenia zastoinowej niewydolności serca.

Reakcje związane z podaniem/nadwrażliwość

W badaniach klinicznych z użyciem produktu leczniczego Herceptin zgłaszano przypadki reakcji związanych z wlewem/reakcji nadwrażliwości, w tym dreszczy i/lub gorączki, duszności, hipotonii, rzężenia, skurczu oskrzeli, tachykardii, obniżonej saturacji krwi, niewydolności oddechowej, wysypki, nudności, wymiotów i bólu głowy (patrz punkt 4.4). Wskaźnik występowania reakcji związanych z wlewem każdego stopnia w różnych badaniach był zmienny w zależności od wskazania i podawania trastuzumabu jednocześnie z chemioterapią lub w monoterapii oraz metody gromadzenia danych.

Zgłaszano pojedyncze przypadki reakcji rzekomoanafilaktycznych.

Toksyczność hematologiczna

Gorączka neutropeniczna, leukopenia,niedokrwistość, trombocytopenia i neutropenia występowały bardzo często. Częstość występowania hipoprotrombinemii nie jest znana. Ryzyko neutropenii może być nieznacznie zwiększone przy podawaniu trastuzumabu wraz z docetakselem u pacjentów po leczeniu antracyklinami.

Zdarzenia związane z układem oddechowym

Ciężkie działania niepożądane ze strony układu oddechowego występują w związku ze stosowaniem produktu Herceptin i mogą wiązać się ze śmiercią pacjenta. Zawierają one wymieniane poniżej ale nie ograniczone tylko do tych wymienianych nacieki w płucach, ostry zespół zaburzeń oddechowych, zapalenie płuc, wysięk w opłucnej, zaburzenia oddechowe, ostry obrzęk płuc i niewydolność oddechową (patrz punkt. 4.4).

Opis wybranych zdarzeń niepożądanych dotyczących stosowania postaci o stałej dawce do podawania podskórnego

Reakcje związane z podaniem

W badaniu rejestracyjnym wskaźnik częstości występowania reakcji związanych z podaniem wynosił 37,2% w przypadku postaci produktu Herceptin podawanej dożylnie oraz 47,8% w przypadku produktu Herceptin do podawania podskórnego. Ciężkie zdarzenia stopnia 3. wystąpiły odpowiednio w przypadku 2,0% i 1,7% pacjentów podczas okresu leczenia. Nie stwierdzono wystąpienia zdarzeń stopnia 4. i 5. Wszystkie ciężkie reakcje związane z podaniem produktu Herceptin do podawania

podskórnego wystąpiły w trakcie jednoczesnego stosowania docetakselu. Najczęściej występującym ciężkim zdarzeniem niepożądanym była nadwrażliwość na lek.

Reakcje ogólnoustrojowe obejmowały nadwrażliwość, niskie ciśnienie tętnicze , tachykardię, kaszel i duszność. Wśród reakcji miejscowych stwierdzano występowanie rumienia, świądu, obrzęku, wysypki i bólu w miejscu podania.

Zakażenia

Częstość występowania ciężkich zakażeń (stopień >3. NCI CTCAE) wyniosła 5,0% w porównaniu z 7,1% odpowiednio w grupie otrzymującej podawaną dożylnie postać produktu Herceptin i grupie otrzymującej produkt Herceptin do podawania podskórnego.

Częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych obejmujących zakażenia (z których większość została zidentyfikowana z powodu hospitalizacji pacjenta lub przedłużenia trwającej już hospitalizacji) wyniosła 4,4% w grupie otrzymującej podawaną dożylnie postać produktu Herceptin oraz 8,1% w grupie otrzymującej produkt Herceptin do podawania podskórnego. Różnice pomiędzy postaciami leku były głównie obserwowane w czasie adiuwantowej fazy leczenia (monoterapii) i wynikały w głównej mierze z liczby pooperacyjnych zakażeń rany, a także innych rodzajów zakażeń, takich jak zakażenia układu oddechowego, ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznica. Zdarzenia ustąpiły (średnio w ciągu 13 dni w grupie otrzymującej podawaną dożylnie postać produktu Herceptin oraz średnio w ciągu 17 dni w grupie otrzymującej produkt Herceptin podawany podskórnie).

Zdarzenia związane z nadciśnieniem tętniczym

W badaniu rejestracyjnym BO22227 stwierdzono ponad dwukrotnie częstsze występowanie nadciśnienia tętniczego w przypadku pacjentów otrzymujących produkt Herceptin do podawania podskórnego (4,7% w porównaniu z 9,8% odpowiednio w przypadku postaci podawanej dożylnie i postaci do podawania podskórnego) z większym odsetkiem pacjentów ze zdarzeniami ciężkimi (stopień >3.) < 1% w porównaniu z 2,0% odpowiednio w przypadku postaci podawanej dożylnie i postaci do podawania podskórnego. Tylko u jednego z tych pacjentów, którzy zgłosili wystąpienie ciężkiego zdarzenia związanego z nadciśnieniem tętniczym, nie stwierdzono nadciśnienia tętniczego w wywiadzie przed rozpoczęciem udziału w badaniu. Niektóre z tych ciężkich zdarzeń wystąpiły w dniu wykonania wstrzyknięcia.

Immunogenność

W leczeniu neoadiuwantowym-adiuwantowym EBC 8,1 % (24/296) pacjentów leczonych produktem Herceptin w formie dożylnej oraz u 14,9% (44/295) pacjentów otrzymujących produkt Herceptin w formie podskórnej wytworzyło przeciwciała skierowane przeciwko trastuzumabowi (niezależnie od występowania przeciwciał w punkcie początkowym). Neutralizujące przeciwciała przeciw trastuzumabowi wykryto w próbkach po rozpoczęciu leczenia u 2 z 24 pacjentów leczonych produktem Herceptin w formie dożylnej i 4 z 44 pacjentów leczonych produktem Herceptin w formie podskórnej. 20% pacjentów przyjmujących produkt Herceptin podskórnie wytworzyło przeciwciała skierowane przeciwko substancji pomocniczej hialuronidazie (rHuPH20).

Znaczenie kliniczne tych przeciwciał nie jest znane. Jednak nie stwierdzono ich wpływu na właściwości farmakokinetyczne, skuteczność (określaną na podstawie całkowitej odpowiedzi patologicznej [pCR]) i bezpieczeństwo wyrażone przez wystąpienie reakcji związanych z podaniem (ARRs, ang. administration related reactions) produktu leczniczego Herceptin podawanego dożylnie i produktu Herceptin podawanego podskórnie.

Szczegółowe informacje dotyczące działań w celu minimalizacji ryzyka, spójnych z europejskim planem zarządzania ryzykiem, przedstawiono w punkcie 4.4.

Zamiana leczenia z produktu Herceptin do podawania dożylnego na produkt Herceptin do podawania podskórnego i odwrotnie.

Badanie MO22982 oceniało zmianę leczenia z produktu Herceptin do podawania dożylnego na produkt Herceptin do podawania podskórnego z piewszorzędowym celem końcowym oceniającym preferencję pajenta w dożylnej lub podskórnej drodze podania trastuzumabu. W badaniu tym 2 kohorty (jedna stosująca formę podskórną w fiolce druga stosująca formę podskórną w urządzeniu do iniekcji) były oceniane w dwóch ramionach badania z zaplanowaną zamianą leczenia (cross-over), po randomizacji 488 pacjentów do dwóch różnych 3-tygodnowych cykli leczenia (IV [cykle1-4] →SC [cykle 5-8], lub SC [cykle1-4] →IV [cykle 5-8]). Byli to zarówno pacjenci nieleczeni (20,3 %) jak i leczeni wcześniej (79,7 %) produktem Herceptin IV. Dla sekwencji IV→SC (połączone kokorty dla SC w fiolce i SC w urządzeniu do iniekcji), częstość działań niepożądanych (wszystkie stopnie) przed zmianą leczenia (cykle 1-4) i po zmianie leczenia (cykle 5-8) wyniosła odpowiednio 53,8% versus 56,4%; dla sekwencji SC→IV (połączone kokorty SC w fiolce i SC w urządzeniu do iniekcji) czestość działań niepożądanych (wszystkie stopnie) przed zmianą leczenia i po zmianie leczenia wyniosła odpowiednio 65,4% versus 48,7%.

Częstość poważnych zdarzeń nieożądanych przed zamianą leczenia (cykle 1-4), zdarzeń niepożądanych w stopniu 3 i przerwania leczenia z powodu działań niepożądanyc była niska (<5 %) i porównywalna z częstością po zamianie leczenia (cykle 5-8). Nie odnotowano zdarzeń niepożądanych w stopniu 4 i stopniu 5.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Po podskórnym podaniu pojedynczych dawek produktu leczniczego Herceptin wynoszących maksymalnie 960 mg nie zgłaszano przypadków nieoczekiwanych reakcji.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01XC03

Produkt Herceptin do podawania podskórnego zawiera rekombinowaną hialuronidazę ludzką (rHuPH20), enzym wykorzystywany do zwiększenia dyspersji i wchłaniania podawanych jednocześnie leków w przypadku wstrzyknięć podskórnych.

Trastuzumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, które łączy się z receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (receptora HER2). Nadekspresja HER2 występuje w 20%30% przypadków pierwotnych nowotworów piersi. Badania dowodzą, że pacjenci z rakiem piersi, u których występuje nadekspresja receptora HER2, mają krótszy czas przeżycia bez objawów choroby w porównaniu do pacjentów z nowotworami bez nadekspresji receptora HER2. Zewnątrzkomórkowa domena receptora (ECD, p105) może złuszczać się do krwi i można ją oznaczać w próbkach surowicy krwi.

Mechanizm działania

Trastuzumab wiąże się z dużym powinowactwem i specyficznością z subdomeną IV zewnątrzkomórkowej domeny receptora HER2 w regionie wiązania go z błoną komórkową.

Związanie trastuzumabu z receptorem HER2 hamuje niezależne od ligandu, przekazywanie sygnału przez HER2 i zapobiega proteolitycznemu rozszczepieniu zewnątrzkomórkowej domeny, jako mechanizmowi aktywacji HER2. W rezultacie trastuzumab hamuje proliferację komórek guza, które wykazują nadekspresję receptora HER2, co wykazano zarówno w badaniach in vitro jak i u zwierząt. Dodatkowo, trastuzumab jest silnym mediatorem cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC). In vitro wykazano, że cytotoksyczność typu ADCC stymulowana trastuzumabem jest preferencyjnie wywierana na komórki guza wykazujące nadekspresję HER2 w porównaniu z komórkami guza bez nadekspresji HER2.

Wykrywanie nadekspresji receptora HER2 lub amplifikacja genu HER2

Wykrywanie nadekspresji receptora HER2 lub amplifikacja genu HER2 w raku piersi

Produkt Herceptin należy podawać wyłącznie pacjentom z nadekspresją receptora HER2 w komórkach guza lub amplifikacją genu HER2, oznaczoną za pomocą odpowiednio walidowanych testów. Nadekspresję HER2 należy diagnozować za pomocą metody immunohistochemicznej (IHC) – analizy utrwalonych produktów guza (patrz punkt 4.4). Amplifikacja genu HER2 powinna być badana przy użyciu metody fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) lub chromogenicznej hybrydyzacji in situ (CISH) w tkance guza utrwalonej w bloczkach parafinowych. Do leczenia lekiem Herceptin kwalifikują się pacjenci, u których występuje silna nadekspresja receptora HER2, oceniana w skali stosowanej metody immunohistochemicznej (IHC) na 3+ lub dodatni wynik FISH lub CISH.

W celu zapewnienia dokładności i powtarzalności wyników, testy powinny być przeprowadzane w specjalistycznych laboratoriach zapewniających wiarygodność metod diagnostycznych.

Zalecana skala oceny barwienia metodą IHC została przedstawione w Tabeli 2:

Tabela 2: Zalecana skala oceny barwienia metodą IHC

Skala

Wzór barwienia

Wynik oceny nadekspresji

 

 

HER2

Brak wybarwienia lub wybarwienie błony komórkowej

Negatywny

 

obserwowane w < 10% komórek guza

 

1+

Blade/ledwie zauważalne wybarwienie wykryte w

Negatywny

 

> 10% komórek guza. W komórkach są wybarwione

 

 

jedynie części ich błony komórkowej

 

2+

Lekkie do umiarkowanego całkowite wybarwienie

Wątpliwy

 

błony komórkowej wykrywane w > 10% komórek

 

 

guza

 

3+

Silne wybarwienie całkowite błony komórkowej

Dodatni

 

wykrywane w > 10% komórek guza.

 

Generalnie, wynik badania FISH jest określany, jako dodatni w przypadku, gdy stosunek liczby kopii genu HER2 w komórce nowotworowej do liczby chromosomów 17 jest większy lub równy 2, a w przypadku, gdy nie oznaczano liczby chromosomów 17, gdy w komórce nowotworowej występują więcej niż 4 kopie genu HER2.

Generalnie, wynik badania CISH jest określany, jako dodatni w przypadku, gdy liczba kopii genu HER2 w ponad 50% komórek nowotworowych jest większa niż 5 kopii na jądro komórkowe.

W celu uzyskania szczegółowych instrukcji wykonywania analizy i interpretacji wyników badań metodami FISH lub CISH należy zapoznać się z informacjami zawartymi w opakowaniach odpowiednich zaaprobowanych zestawów testów. Należy również uwzględnić obowiązujące zalecenia dotyczące postępowania diagnostycznego w oznaczaniu HER2.

W przypadku stosowania innych metod oznaczania ekspresji białka HER2 lub amplifikacji genu, oznaczenia takie powinny być wykonywane tylko w laboratoriach zdolnych do zapewnienia odpowiedniej jakości oznaczeń. Oznaczenia takie muszą być wystarczająco precyzyjne i dokładne,

aby wykazać nadekspresję HER2 i muszą umożliwiać rozróżnienie pomiędzy umiarkowaną (2+) a silną (3+) nadekspresją HER2.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

MBC – rak piersi z przerzutami

Postać dożylna

Produkt Herceptin był stosowany w badaniach klinicznych w monoterapii u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, u których w komórkach guza stwierdzono nadekspresję receptora HER2 i u niereagujących na leczenie rozsianej choroby nowotworowej jednym lub więcej niż jednym schematem chemioterapii (tylko Herceptin).

Produkt Herceptin stosowano również w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem w leczeniu pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii z powodu choroby rozsianej. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię uzupełniającą zawierającą antracykliny, byli leczeni paklitakselem (175 mg/m² w ponad 3-godzinnym wlewie dożylnym) w monoterapii lub w skojarzeniu z produktem Herceptin. W rejestracyjnym badaniu porównującym docetaksel w monoterapii (podawany w dawce 100 mg/m2 w postaci 1-godzinnego wlewu) z terapią skojarzoną z lekiem Herceptin, 60% pacjentów otrzymywało uprzednio chemioterapię uzupełniającą zawierającą antracykliny. Pacjenci byli leczeni lekiem Herceptin do czasu wystąpienia progresji choroby.

Skuteczność produktu Herceptin, stosowanego w skojarzeniu z paklitakselem u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia uzupełniającego antracyklinami nie była badana. Jednakże terapia skojarzona Herceptin plus docetaksel była równie skuteczna niezależnie od tego, czy pacjenci otrzymywali wcześniej antracykliny w leczeniu uzupełniającym czy nie.

Metodą diagnostyczną oceniającą nadekspresję receptora HER2 stosowaną w celu określenia kwalifikacji pacjentów do badań rejestracyjnych w monoterapii produktem Herceptin i w skojarzeniu z paklitakselem, była metoda barwienia immunohistochemicznego receptora HER2 z komórek guza piersi (produktów utrwalonych) z użyciem mysich przeciwciał monoklonalnych CB11 i 4D5. Tkanki guzów były utrwalane w formalinie lub w środku utrwalającym Bouin. Test wykorzystywany w badaniach klinicznych był wykonany w centralnym laboratorium z wykorzystaniem skali barwienia od 0 do 3+. Pacjenci klasyfikowani w zalecanej skali oceny barwienia na 2+ i 3+ byli włączani do badania, natomiast ci, którzy wykazali 0 lub 1+ nie byli kwalifikowani do badania. Powyżej 70% zakwalifikowanych pacjentów wykazywało nadekspresję 3+. Wyniki badania sugerują, iż większe korzyści z leczenia odnieśli pacjenci z większą nadekspresją HER2 (3+).

Główną metodą diagnostyczną służącą do określenia czy pacjent jest HER2-dodatni, w rejestracyjnym badaniu porównującym docetaksel w monoterapii z leczeniem skojarzonym Herceptin plus docetaksel, była metoda immunohistochemiczna. Niewielka część pacjentów była diagnozowana przy pomocy fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH). W badaniu tym, 87% włączonych pacjentów wykazywało nadekspresję na IHC3+, a 95% pacjentów miało nadekspresję na IHC3+ i/lub było FISH- dodatnich.

Tygodniowy schemat dawkowania w raku piersi z przerzutami

Wyniki badań dotyczące skuteczności leczenia lekiem Herceptin stosowanym w monoterapii, jak i terapii skojarzonej, przedstawiono w Tabeli 3:

Tabela 3: Wyniki badań skuteczności stosowania leku w monoterapii i w terapii skojarzonej

Parametry

Monoterapia

 

Leczenie skojarzone

 

 

 

 

 

 

 

 

Herceptin1

Herceptin +

paklitaksel2

Herceptin +

Docetaksel3

 

 

paklitaksel2

 

docetaksel3

 

 

n=172

n=68

n=77

n=92

n=94

Odsetek odpowiedzi

18%

49%

17%

61%

34%

(95 CI%)

(13 – 25)

(36 – 61)

(9 – 27)

(50 – 71)

(25 – 45)

Mediana czasu trwania

9,1

8,3

4,6

11,7

5,7

odpowiedzi

(w miesiącach)

(5,6 - 10,3)

(7,3 - 8,8)

(3,7 - 7,4)

(9,3 – 15,0)

(4,6 – 7,6)

(95 CI%)

 

 

 

 

 

Mediana czasu do

3,2

7,1

3,0

11,7

6,1

progresji (miesiące)

(2,6 - 3,5)

(6,2 - 12,0)

(2,0 - 4,4)

(9,2 – 13,5)

(5,4 – 7,2)

(95 CI%)

 

 

 

 

 

Mediana czasu przeżycia

16,4

24,8

17,9

31,2

22,74

(w miesiącach)

(27,3 –

(12,3 - no)

(18,6 - 33,7)

(11,2 - 23,8)

(19,1 – 30,8)

(95 CI%)

40,8)

 

 

 

 

TTP = czas do wystąpienia progresji; "no" oznacza, iż nie można było ocenić parametru lub nie został on jeszcze osiągnięty.

1.Badania H0649g/H0648g: grupa pacjentów IHC 3+

2.Badania H0648g/H0648g: grupa pacjentów IHC 3+

3.Badanie M77001: wszyscy pacjenci poddani analizie (intent-to-treat), wyniki po 24 miesiącach

Terapia skojarzona z lekiem Herceptin i anastrozolem

Produkt Herceptin był badany w leczeniu skojarzonym z anastrozolem, stosowanym w leczeniu pierwszej linii raka piersi z przerzutami, u pacjentek z potwierdzoną nadekspresją HER2 i obecnością receptorów hormonalnych (tj. receptorów dla estrogenów (ER) i (lub) receptorów dla progestagenów (PgR)) po menopauzie. Przeżycie wolne od progresji (PFS) był dwukrotnie wydłużony w ramieniu badania obejmującego produkt Herceptin plus anastrozol w stosunku do anastrozolu w monoterapii. (4.8 miesięcy versus 2.4 miesiące). Inne parametry opisujące poprawę terapii skojarzonej to; ogólna odpowiedź (OR; 16,5% versus 6,7%); poziom korzyści klinicznej (42,7% versus 27,9%); czas do progresji (4.8 miesięcy versus 2,4 miesiące). Nie zanotowano różnic między ramionami badania w ocenie czasu do odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi. Mediana ogólnej odpowiedzi (OR) była wydłużona o 4,6 miesiące dla pacjentów stosujących terapię skojarzoną. Różnica nie była istotna statystycznie, jakkolwiek u ponad połowy pacjentów stosujących anastrozol w monoterapii, została włączona terapia lekiem Herceptin po progresji choroby.

Trzytygodniowy schemat dawkowania w raku piersi z przerzutami

Wyniki nieporównawczych badań oceniających efektywność w monoterapii i terapii skojarzonej, zostały przedstawione w Tabeli 4:

Tabela 4: Wyniki skuteczności nieporównawczych badań w monoterapii i terapii skojarzonej

Parametr

Monoterapia

Leczenie skojarzone

 

 

 

 

 

 

Herceptin1

Herceptin2

Herceptin plus

Herceptin plus

 

 

 

paclitaxel3

docetaxel4

 

n=105

n=72

n=32

n=110

Odsetek odpowiedzi

24%

27%

59%

73%

(95 CI%)

(15 - 35)

(14 - 43)

(41-76)

(63-81)

 

 

 

 

 

Mediana czasu trwania

10,1

7,9

10,5

13,4

odpowiedzi

(2,8-35,6)

(2,1-18,8)

(1,8-21)

(2,1-55,1)

(w miesiącach)

 

 

 

 

(zakres)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana czasu do progresji

3,4

7,7

12,2

13,6

(miesiące)

(2,8-4,1)

(4,2-8,3)

(6,2-no)

(11-16)

(95 CI%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana czasu przeżycia

no

No

no

47,3

(w miesiącach)

 

 

 

(32-no)

(95 CI%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TTP = czas do wystąpienia progresji; "no" oznacza, iż nie można było ocenić parametru lub nie został on jeszcze osiągnięty.

1.Badanie WO 16229: dawka nasycająca 8 mg/kg, następowo 6 mg/kg co 3 tygodnie

2.Badanie MO 16982: dawka nasycająca 6 mg/kg tygodniowo X 3; następowo 6 mg/kg co 3 tygodnie

3.Badanie BO 15935

4.Badanie MO 16419

Lokalizacja przerzutów

Częstość występowania przerzutów w wątrobie była statystycznie mniejsza u pacjentów leczonych lekiem Herceptin w skojarzeniu z paklitakselem w porównaniu do monoterapii paklitakselem (21,8% versus 45,7%; p=0,004). Większa liczba pacjentów leczonych lekiem Herceptin w skojarzeniu z paklitakselem wykazywała progresję choroby do ośrodkowego układu nerwowego w porównaniu do leczonych tylko paklitakselem (12,6% versus 6,5%; p=0,377).

Wczesne stadium raka piersi (leczenie uzupełniające)

Postać dożylna

Wczesne stadium raka piersi jest definiowane jako pierwotny, inwazyjny rak piersi bez przerzutów. Produkt Herceptin w leczeniu adiuwantowym badano w 4 dużych wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych.

-Badanie BO16348 zostało zaprojektowane w celu porównania leczenia produktem Herceptin przez 1 rok lub 2 lata w odstępach co 3 tygodnie z grupą poddaną jedynie obserwacji u pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi po leczeniu operacyjnym oraz zakończonej chemioterapii i radioterapii (jeżeli były stosowane). Dodatkowo przeprowadzono analizę porównującą dwuletnie stosowanie Herceptin wobec stosowania Herceptin przez jeden rok. Pacjenci przypisani do grupy otrzymującej produkt Herceptin przyjmowali początkową dawkę nasycającą 8 mg/kg, a następnie co trzy tygodnie dawkę 6 mg/kg przez 1 lub 2 lata.

-W badaniach NSABP B-31 i NCCTG N9831 objętych połączoną analizą badano kliniczną użyteczność połączenia terapii produktem Herceptin i paklitakselem po chemioterapii AC. Dodatkowo przedmiotem badania NCCTG N9831 było także sekwencyjne dodawanie produktu Herceptin do chemioterapii AC→P, u pacjentów z HER2-dodatnim wczesnym stadium raka piersi po zabiegu operacyjnym.

-W badaniu BCIRG 006 porównywano połączenie leczenia lekiem Herceptin z docetakselem po chemioterapii AC lub w skojarzeniu z docetakselem i karboplatyną u pacjentów z HER2- dodatnim wczesnym stadium raka piersi po zabiegu operacyjnym.

W badaniu BO16348 wczesne stadium raka piersi było ograniczone do przypadków operacyjnego, pierwotnego, inwazyjnego gruczolakoraka piersi z występującymi lub niewystępującymi przerzutami w węzłach chłonnych, jeżeli średnica guza wynosiła przynajmniej 1 cm.

W połączonej analizie wyników badań NSABP B-31 i NCCTG N9831 wczesne stadium raka piersi było ograniczone do przypadków pacjentów z grupy wysokiego ryzyka z operacyjnym rakiem piersi, zdefiniowanym jako HER2-dodatni rak z ogniskami w węzłach chłonnych i bez ognisk w węzłach chłonnych, lub rak HER2-dodatni bez ognisk w węzłach chłonnych z cechami wysokiego ryzyka (guz wielkości > 1 cm i ER-negatywny lub guz wielkości > 2 cm, niezależnie od statusu hormonalnego).

W badaniu BCIRG 006 wczesny rak piersi HER2 dodatni był rozpoznawany albo u pacjentów z zajętymi węzłami chłonnymi, albo u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka bez zajęcia węzłów chłonnych (pN0) oraz z przynajmniej 1 z następujących czynników: wielkość guza powyżej 2 cm, brak ekspresji receptorów estrogenowych i progesteronowych, stopień histologiczny i (lub) jądrowy 2- 3 lub wiek < 35 lat.

Wyniki badania BO16348 po medianie czasu obserwacji wynoszącej 12 miesiecy* i 8 lat** podsumowano w tabeli 5.

Tabela 5: Wyniki skuteczności badania BO16348

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana czasu obserwacji

Mediana czasu obserwacji

 

12 miesięcy*

8 lat**

Parametr

Obserwacja

Herceptin

Obserwacja

Herceptin

 

n = 1 693

przez1 rok

n = 1 697***

przez 1 rok

 

 

n = 1 693

 

n = 1 702***

Czas przeżycia bez objawów

 

 

 

 

choroby

 

 

 

 

- Liczba pacjentów, u których

219 (12,9 %)

127 (7,5 %)

570 (33,6 %)

471 (27,7 %)

wystąpiło zdarzenie

 

 

 

 

- Liczba pacjentów, u których nie

1474 (87,1 %)

1566 (92,5 %)

1127 (66,4 %)

1231 (72,3 %)

wystąpiło zdarzenie

 

 

 

 

Wartość p względem obserwacji

< 0,0001

< 0,0001

Hazard względny do obserwacji

0,54

0,76

Czas przeżycia bez nawrotu

 

 

 

 

choroby

 

 

 

 

- Liczba pacjentów, u których

208 (12,3 %)

113 (6,7 %)

506 (29,8 %)

399 (23,4 %)

wystąpiło zdarzenie

 

 

 

 

- Liczba pacjentów, u których nie

1485 (87,7 %)

1580 (93,3 %)

1191 (70,2 %)

1303 (76,6 %)

wystąpiło zdarzenie

 

 

 

 

Wartość p względem obserwacji

< 0,0001

< 0,0001

Hazard względny do obserwacji

0,51

0,73

Czas przeżycia bez przerzutów

 

 

 

 

odległych

 

 

 

 

- Liczba pacjentów, u których

184 (10,9 %)

99 (5,8 %)

488 (28,8 %)

399 (23,4 %)

wystąpiło zdarzenie

 

 

 

 

- Liczba pacjentów, u których nie

1508 (89,1 %)

1594 (94,6 %)

1209 (71,2 %)

1303 (76,6 %)

wystąpiło zdarzenie

 

 

 

 

Wartość p względem obserwacji

< 0,0001

< 0,0001

Hazard względny do obserwacji

0,50

0,76

Całkowity czas przeżycia (zgon)

 

 

 

 

- Liczba pacjentów, u których

40 (2,4 %)

31 (1,8 %)

350 (20,6 %)

278 (16,3 %)

wystąpiło zdarzenie

 

 

 

 

- Liczba pacjentów, u których nie

1653 (97,6 %)

1662 (98,2 %)

1347 (79,4 %)

1424 (83,7 %)

wystąpiło zdarzenie

 

 

 

 

Wartość p względem obserwacji

0,24

0,0005

Hazard względny do obserwacji

0,75

0,76

*Odsetek pacjentów bez objawów choroby po 1 roku, który był równorzędnym punktem końcowym badania, osiągnął wcześniej określony zakres istotności statystycznej w porównaniu z wyłączną obserwacją

**Analiza końcowa (uwzględniająca przejście 52 % pacjentów z grupy poddanej obserwacji do grupy, w której stosowano Herceptin)

***Istnieje rozbieżność w zakresie całkowitej wielkości próby z powodu małej liczby pacjentów, których losowo przydzielono do badania po terminie zakończenia gromadzenia danych do analizy czasu obserwacji o medianie wynoszącej 12 miesięcy

We wstępnej analizie skuteczności osiągnięto założony w protokole zakres istotności statystycznej dla porównania rocznej terapii Herceptin z wyłączną obserwacją. Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 12 miesięcy hazard względny (HR) czasu przeżycia bez objawów choroby wyniósł 0,54 (95% przedział ufności [CI]: 0,44; 0,67), co przełożyło się na bezwzględną korzyść w postaci zwiększenia odsetka osób przeżywających 2 lata bez objawów choroby o 7,6 % (85,8% versus 78,2%) na korzyść w grupie poddanej terapii produktem Herceptin.

Końcową analizę przeprowadzono po medianie czasu obserwacji wynoszącej 8 lat. Wykazano, że stosowanie produktu Herceptin przez 1 rok zmniejsza ryzyko nawrotu choroby o 24 % w porównaniu z wyłączną obserwacją chorych (HR = 0,76, 95% CI: 0,67; 0,86). Wynik ten oznacza bezwzględną korzyść w odsetku pacjentów bez objawów choroby po 8 latach wynoszącym 6,4 % na korzyść rocznej terapii Herceptin.

W analizie końcowej wykazano również, że wydłużenie czasu leczenia produktem Herceptin do 2 lat nie przekłada się na dodatkową korzyść w porówaniu z roczną terapią [HR czasu przeżycia bez objawów w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT) poddanej 2-letniej terapii w porównaniu z rocznym leczeniem = 0,99 (95% CI: 0,87; 1,13), p = 0,90, HR całkowitego czasu przeżycia = 0,98 (0,83; 1,15), p = 0,78]. Częstość bezobjawowych zaburzeń czynności serca była większa w ramieniu, w którym leczenie stosowano przez 2 lata (8,1% versus 4,6% w ramieniu z rocznym leczeniem). U większej liczby pacjentów poddanej 2-letniej terapii (20,4%) wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie niepożądane w 3. lub 4. stopniu toksyczności w porównaniu z grupą, u której produkt Herceptin stosowano przez 1 rok (16,3 %),

W badaniach NSABP B-31 i NCCTG N9831 produkt Herceptin był podawany w skojarzeniu z paklitakselem, po chemioterapii AC.

Doksorubicynę i cyklofosfamid podawano w następujący sposób:

-doksorubicyna dożylnie – 60 mg/m2, co 3 tygodnie przez 4 cykle

-cyklofosfamid dożylnie – 600 mg/m2 przez 30 minut, co 3 tygodnie przez 4 cykle Paklitaksel w skojarzeniu z lekiem Herceptin podawano w następujący sposób:

-paklitaksel dożylnie – 80 mg/m2 w postaci ciągłego wlewu dożylnego, co tydzień przez 12 tygodni

lub

-paklitaksel dożylnie – 175 mg/m2 w postaci ciągłego wlewu dożylnego, co 3 tygodnie przez 4 cykle (dzień 1. każdego cyklu)

Wyniki skuteczności z połączonej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG 9831 streszczono w

Tabeli 6. Mediana długości obserwacji wyniosła 1,8 roku u pacjentów w grupie AC→P oraz 2,0 lata u pacjentów w grupie AC→PH.

Tabela 6. Wyniki badań skuteczności pochodzące ze wspólnej analizy badań NSABP B-31 oraz NCCTG 9831 w chwili ostatecznej analizy dla DFS*

Parametr

AC→P

AC→PH

Współczynnik

 

(n=1679)

(n=1672)

ryzyka względem

 

 

 

AC→P

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

wartość p

Czas przeżycia bez choroby

261 (15,5)

133 (8,0)

0,48 (0,39, 0,59)

Liczba pacjentów ze

zdarzeniem (%)

 

 

p<0,0001

Odległy nawrót

193 (11,5)

96 (5,7)

0,47 (0,37, 0,60)

Liczba pacjentów ze

zdarzeniem

 

 

p<0,0001

Zgon (zdarzenie w zakresie

 

 

 

ogólnego czasu przeżycia):

92 (5,5)

62 (3,7)

0,67 (0,48, 0,92)

Liczba pacjentów ze

zdarzeniem

 

 

p=0,014**

A: doksorubicyna; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab

* Mediana długości obserwacji wyniosła 1,8 roku u pacjentów w ramieniu AC→P oraz 2,0 lata u pacjentów w ramieniu AC→PH.

**współczynnik p dla OS nie przekroczył wstępnie określonej granicy staystycznej dla porównania AC→P H wobec AC→P

W przypadku głównego punktu końcowego, czasu przeżycia bez choroby, dodanie produktu Herceptin do chemioterapii paklitakselem spowodowało zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 52%. Współczynnik ryzyka przekłada się na bezwzględną korzyść w odniesieniu do odsetka 3-letniego czasu przeżycia bez choroby w wysokości 11,8 punktów procentowych (87,2% versus 75,4%) na korzyść grupy AC→PH (Herceptin).

W chwili aktualizacji danych o bezpieczeństwie po upływie średnio 3,5–3,8 lat obserwacji analiza DFS ponownie potwierdziła zakres korzyści wykazanych w ostatecznej analizie DFS. Pomimo przechodzenia na Herceptin w grupie kontrolnej (cross-over), dołączenie produktu Herceptin do chemioterapii z paklitakselem zmniejszyło ryzyko nawrotu choroby o 52%. Dołączenie produktu Herceptin do chemioterapii z paklitakselem wiązało się również ze spadkiem ryzyka zgonu o 37%.

Zaplanowana ostateczna analiza OS dla wspólnej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG N9831 została przeprowadzona gdy wystąpiło 707 zgonów. (Mediana czasu obserwacji 8,3 roku w grupie AC→P H). Leczenie AC→P H spowodowało statystycznie istotną poprawę w OS wobec AC→P (stratyfikowany HR=0,64; 95% CI [0,55, 0,74]; log-rank p-value < 0,0001). W ciągu 8 lat, wskaźnik przeżycia oszacowano na 86,9% w ramieniu AC→PH i 79,4% w ramieniu AC→P ., przy korzyści bezwzględnej 7,4% (95% CI 4,9%, 10,0%).

Ostateczne wyniki OS dla wspólnej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG N9831 przedstawiono poniżej w Tabeli 7:

Tabela 7. Ostateczna analiza przezycia calkowitego dla łącznej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG N9831 :

Parametr

AC→P

AC→PH

Współczynnik

Współczynnik

 

(N=2032)

(N=2031)

znamienności

Ryzyka

 

 

 

statystycznej p

(HR)

 

 

 

wobec AC→P

wobec

 

 

 

 

AC→P

 

 

 

 

(95% CI)

Zgony (zdarzenia dla OS)

 

 

 

 

Liczba pacjentów ze

418 (20,6%)

289 (14,2%)

< 0,0001

0,64

zdarzeniem (%)

 

 

 

(0,55, 0,74)

 

 

 

 

 

A: doksorubicyna; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab

Przeprowadzono również analizę czasu wolnego od nawrotu (DFS) w ramach ostatecznej analizy preżycia całkowitego dla łącznej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG N9831. Zaktualizowane wyniki analizy DFS (stratyfikowany HR=0,61, 95% CI [0,54, 0,69]) wykazały podobną korzyść w zakresie DFS wobec DFS w ostatecznej pierwotnej analizie, pomimo, że 24,8% pacjentek w ramieniu AC→P przeszło (cross-over) na leczenie produktem Herceptin.W 8-letniej obserwacji wskaźnik przeżycia wolnego od choroby oszacowano na 77,2% (95%CI: 75,4, 79,1) w ramieniu AC→PH, bezwzględna korzyść na 11,8% w porównaniu z ramieniem AC→P.

W badaniu BCIRG 006 produkt Herceptin był podawany w skojarzeniu z docetakselem, po chemioterapii AC (AC→DH) lub w skojarzeniu z docetakselem i karboplatyną (DCarbH).

Docetaksel był podawany w następujący sposób:

-docetaksel dożylnie - 100 mg/m2 w postaci wlewu dożylnego, trwającego 1 godzinę, podawanego co 3 tygodnie przez 4 cykle (dzień 2 pierwszego cyklu docetakselu, a następnie dzień 1 każdego kolejnego cyklu)

lub

-docetaksel dożylnie - 75 mg/m2 w postaci wlewu dożylnego, trwającego 1 godzinę, podawanego co 3 tygodnie przez 6 cykli (dzień 2 cyklu 1, a następnie dzień 1 każdego cyklu)

następnie podawano:

-karboplatynę – w docelowym AUC = 6 mg/ml/min we wlewie dożylnym, trwającym 30-60 minut podawanym co 3 tygodnie przez 6 cykli

Produkt Herceptin był podawany, co tydzień wraz z chemioterapią a następnie, co 3 tygodnie przez łączny okres 52 tygodni.

Wyniki analizy skuteczności badania BCIRG 006 zostały podsumowane w Tabelach 8 i 9. Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 2,9 lat w grupie AC→D oraz 3,0 lata w grupach AC→DH oraz DCarbH.

Tabela 8: Przegląd analiz skuteczności BCIRG 006 AC→D względem AC→DH

Parametr

AC→D

AC→DH

Współczynnik

 

(n=1073)

(n=1074)

ryzyka względem

 

 

 

AC→D

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

wartość p

Czas przeżycia bez choroby

 

 

 

Liczba pacjentów ze

0,61 (0,49, 0,77)

zdarzeniem

 

 

p< 0,0001

Odległy nawrót

 

 

 

Liczba pacjentów ze

0,59 (0,46, 0,77)

zdarzeniem

 

 

p<0,0001

Ogólne przeżycie (zgon)

 

 

 

Liczba pacjentów ze

0,58 (0,40, 0,83)

zdarzeniem

 

 

p=0,0024

 

 

 

 

 

 

 

AC→D = doksorubicyna plus cyklofosfamid, a następnie docetaksel; AC→DH = doksorubicyna plus cyklofosfamid, a następnie docetaksel plus trastuzumab; CI = przedział ufności

Tabela 9: Przegląd analiz skuteczności BCIRG 006 AC→D względem DCarbH

Parametr

AC→D

DCarbH

Współczynnik

 

(n=1073)

(n=1074)

ryzyka względem

 

 

 

AC→D

 

 

 

(95% CI)

Czas przeżycia bez choroby

 

 

 

Liczba pacjentów ze

0,67 (0,54, 0,83)

zdarzeniem

 

 

p=0,0003

Odległy nawrót

 

 

 

Liczba pacjentów ze

0,65 (0,50, 0,84)

zdarzeniem

 

 

p=0,0008

Zgon (zdarzenie w zakresie

 

 

 

ogólnego czasu przeżycia)

 

 

 

Liczba pacjentów ze

0,66 (0,47, 0,93)

zdarzeniem

 

 

p=0,0182

 

 

 

 

 

 

 

AC→D = doksorubicyna plus cyklofosfamid, a następnie docetaksel; DCarbH = docetaksel, karboplatyna i trastuzumab; CI = przedział ufności

W badaniu BCIRG 006, w przypadku głównego punktu końcowego, czasu przeżycia bez choroby, współczynnik ryzyka przekłada się na bezwzględną korzyść w odniesieniu do 3-letniego czasu przeżycia bez choroby w wysokości 5,8 punktów procentowych (86,7% versus 80,9%) na korzyść

grupy AC→DH (Herceptin) i 4,6 punktów procentowych (85,5% versus 80,9%) na korzyść grupy DCarbH (Herceptin), w porównaniu do grupy AC→D.

W badaniu BCIRG 006, 213/1075 pacjentów w grupie DCarbH (TCH), 221/1074 pacjentów w grupie AC DH (AC TH) oraz 217/1073 pacjentów w grupie AC→D (AC T) charakteryzowało się stanem ogólnym wg Karnofsky’ego ≤90 (80 lub 90). W tej podgrupie pacjentów nie stwierdzono korzyści pod względem przeżycia wolnego od choroby (disease-free survival, DFS) (współczynnik ryzyka = 1,16, 95% CI [0,73, 1,83] dla DCarbH (TCH) versus AC D (AC T); współczynnik ryzyka 0,97, 95% CI [0,60, 1,55] dla AC DH (AC TH) versus AC D).

Dodatkowo retrospektywna analiza eksploracyjna została przeprowadzona na danych z analizy łączonej (ang. JA - joint analysis) badań klinicznych NSABP B-31/NCCTG N9831* i BCIRG006 zdarzeń przeżycia bez progresji choroby (DFS) i objawowych incydentów sercowych, wyniki podsumowano w tabeli10:

Tabela 10: Wyniki retrospektywnej analizy eksploracyjnej przeprowadzonej na podstawie analizy łącznej badań klinicznych NSABP B-31/NCCTG N9831* oraz BCIRG006 dotyczące czasu przeżycia bez objawów choroby oraz objawowych zdarzeń sercowych

 

AC PH

AC DH

DCarbH

 

(vs. AC P)

(vs. AC D)

(vs. AC D)

 

(NSABP B-31 i

(BCIRG 006)

(BCIRG 006)

 

NCCTG N9831) *

 

 

 

 

 

 

Pierwotna analiza skuteczności

 

 

 

Współczynnik ryzyka w

 

 

 

zakresie DFS

0,48

0,61

0,67

(95% CI)

(0,39, 0,59)

(0,49, 0,77)

(0,54, 0,83)

wartość p

p<0,0001

p< 0,0001

p=0,0003

Długoterminowa analiza

 

 

 

skuteczności**

 

 

 

Współczynnik ryzyka w

 

 

 

zakresie DFS

0,61

0,72

0,77

(95 % CI)

(0,54, 0,69)

(0,61, 0,85)

(0,65, 0,90)

wartość p

p<0,0001

p<0,0001

p=0,0011

Analiza retrospektywna

 

 

 

eksploracyjna

 

 

 

Współczynnik ryzyka w

 

 

 

zakresie DFS i objawowych

 

 

 

incydentów sercowych w

0,67

0,77

0,77

długoterminowej obserwacji**

(0,60, 0,75)

(0,66, 0,90)

(0,66, 0,90)

(95% CI)

 

 

 

A: doksorubicyna; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; D: docetaksel; Carb: karboplatyna; H: trastuzumab, CI – przedział ufności

*W chwili ostatecznej analizy dla DFS. Mediana długości czasu obserwacji wyniosła 1,8 roku w ramieniu AC→P i 2,0 lata w ramieniu AC→PH

**Mediana czasu trwania długoterminowej obserwacji dla połączonej analizy badań klinicznych wyniosła 8,3 roku (zakres: 0,1 to 12,1) dla ramienia AC→PH oraz 7,9 roku (zakres : 0,0 to 12,2) dla ramienia AC; Mediana czasu trwania długoterminowej obserwacji w badaniu BCIRG 006 wyniosła 10,3 roku zarówno w ramieniu AC→D (zakres: 0,0-12,6 roku) jak i w ramieniu DCarbH (zakres: 0,0-13,1 roku) oraz 10,4 roku w ramieniu AC→DH (zakres: 0,0-12,7 roku)

Wczesny rak piersi - (leczenie neoadiuwantowe-adiuwantowe)

Postać dożylna

Dotychczas nie są dostępne wyniki, które porównują skuteczność produktu Herceptin podawanego w skojarzeniu z chemioterapią w terapii adiuwantowej z uzyskanymi w terapii neo- adiuwantowej/adiuwantowej.

W terapii neoadiuwantowej-adiuwantowej, wieloośrodkowe randomizowane badanie MO16432, zostało zaprojektowane w celu oceny skuteczności klinicznej jednoczesnego stosowania produktu Herceptin z chemioterapią neoadiuwantową z zastosowaniem antracyklin i taksanów i następnie uzupełniającego zastosowania Herceptin, do łącznej długości leczenia przez 1 rok. Do badania włączano pacjentów z nowo rozpoznaną miejscowo zaawansowaną chorobą (stopień III) lub zapalnym rakiem piersi. Pacjenci z HER2 + guzami byli randomizowani do grupy otrzymującej chemioterapię neoadiuwantową stosowaną równocześnie z neoadiuwantowo-adiuwantowo stosowanym lekiem Herceptin, lub samej chemioterapii neoadiuwantowej.

W badaniu MO16432 produkt Herceptin (dawka nasycająca 8 mg/kg, następnie dawka podtrzymująca 6 mg/kg co trzy tygodnie) podawany był równocześnie z 10 cyklami chemioterapii neoadiuwantowej

w następującej kolejności:

Doksorubicyna 60 mg/m2 i paklitaksel 150 mg/m2 podawane co 3 tygodnie przez 3 cykle,

następnie

Paklitaksel 175 mg/m2 podawany co 3 tygodnie przez 4 cykle,

następnie

CMF w dniu 1. i 8. co 4 tygodnie przez 3 cykle

Następnie, po zabiegu operacyjnym

dodatkowe cykle adiuwantowe produktu Herceptin (do ukończenia 1 roku terapii)

Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu MO16432 przedstawiono w Tabeli 11. Mediana czasu obserwacji w grupie przyjmującej produkt Herceptin wyniosła 3,8 lat.

Tabela 11: Wyniki badań skuteczności w badaniu MO16432

Parametr

Chemioterapia +

Sama chemioterapia

 

 

Herceptin

(n=116)

 

 

(n=115)

 

 

Przeżycie wolne od zdarzenia

 

 

Współczynnik

 

 

 

ryzyka

 

 

 

(95% CI)

Liczba pacjentów ze

0,65 (0,44, 0,96)

zdarzeniem

 

 

p=0,0275

Całkowita odpowiedź

40%

20,7%

P=0,0014

patologiczna* (95% CI)

(31,0, 49,6)

(13,7, 29,2)

 

Przeżycie całkowite

 

 

Współczynnik

 

 

 

ryzyka

Liczba pacjentów ze

 

 

(95% CI)

zdarzeniem

0,59 (0,35, 1,02)

 

 

 

p=0,0555

* definiuje się, jako brak jakiegokolwiek raka inwazyjnego zarówno w piersi jak i węzłach pachowych

Bezwzględna korzyść w postaci 3-letniego przeżycia wolnego od zdarzeń została oszacowana na 13 punktów procentowych (65 % w porównaniu do 52 %) na korzyść grupy otrzymującej produkt Herceptin.

Postać podskórna

Badanie BO22227 zostało zaprojektowane w celu wykazania równoważności leczenia produktem Herceptin podawanego podskórnie względem produktu Herceptin podawanego dożylnie na podstawie pierwszorzędowych punktów końcowych PK i skuteczności (odpowiednio Ctrough trastuzumabu przed dawką cyklu 8 i współczynnik pCR podczas zabiegu radykalnego). Ogółem 595 pacjentów z HER2- dodatnim operacyjnym lub miejscowo zaawansowanym rakiem piersi (w tym zapalnym rakiem piersi) przyjmowało 8 cykli produktu Herceptin podawanego dożylnie lub produktu Herceptin podawanego podskórnie jednocześnie z chemioterapią (4 cykle docetakselu, 75 mg/m2 we wlewie dożylnym, a następnie FEC([5-fluorouracyl, 500 mg/m2; epirubicynę, 75 mg/m2, cyklofosfamid, po 500 mg/m2 w bolusie lub wlewie dożylnym]), a następnie byli poddani leczeniu operacyjnemu i kontynuowali leczenie z użyciem produktu Herceptin podawanego dożylnie lub produktu Herceptin podawanego podskórnie wg randomizacji początkowej przez dodatkowe 10 cykli przez 1 rok leczenia.

W analizie pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności, pCR, zdefiniowanego jako brak inwazyjnych komórek nowotworowych w piersi, uzyskano wskaźniki 40,7% (95% CI: 34,7; 46,9) w grupie przyjmującej produkt Herceptin dożylnie oraz 45,4% (95% CI: 39,2%; 51,7%) w grupie przyjmującej produkt Herceptin podskórnie; różnica wynosiła 4,7 punktów procentowych na korzyść produktu Herceptin podawanego podskórnie. Dolna granica jednostronnego 97,5% przedziału ufności dla różnicy w zakresie wskaźników pCR wynosiła -4,0, wykazując równoważność produktu Herceptin podawanego podskórnie dla punktu końcowego.

Tabela 12 Podsumowanie całkowitej odpowiedzi patomorfologicznej (pCR)

 

Herceptin IV

 

Herceptin SC

 

(N = 263)

 

(N=260)

pCR (brak inwazyjnych komórek nowotworowych w

107 (40,7%)

 

118 (45,4%)

piersi)

 

 

 

Nieodpowiadający na leczenie

156 (59,3%)

 

142 (54,6%)

Dokładnie 95% CI dla współczynnika pCR*

(34,7; 46,9)

 

(39,2; 51,7)

Różnica w pCR (SC minus IV ramię)

 

4,70

Dolna granica jednostronna 97,5% CI dla różnic w

 

-4,0

pCR**

 

 

 

*przedział ufności dla jednej próbki dwumianowej metodą Pearson-Clopper **Korekta ciągłości Anderson i Hauck (1986) została użyta w obliczeniach

Analizy z długoterminową medianą okresu obserwacji przekraczającą 40 miesięcy potwierdziły nie mniejszą skuteczność Herceptin w formie podskórnej wobec produktu Herceptin w formie dożylnej wraz z porównywalnymi wynikami EFS i OS (w ramieniu z produktem Herceptin w formie dożylnej 3-letni odsetek EFS wyniósł 73% wobec 76% w ramieniu z Herceptin w formie podskórnej, oraz w ramieniu z produktem Herceptin w formie dożylnej 3-letni odsetek OS wyniósł 90% wobec 92% w ramieniu z produktem Herceptin w formie podskórnej).

Informacje dotyczące równoważności punktu końcowego PK, wartość Ctrough trastuzumabu w stanie równowagi na końcu cyklu 7, znajdują się w punkcie 5.2. Właściwości Farmakokinetyczne.

Porównanie profili bezpieczeństwa zamieszczono w punkcie 4.8.

Badanie MO28048 oceniające bezpieczeństwo i tolerancję produktu Herceptin w postaci podskórnej stosowanego w leczeniu adiuwantowym pacjentów z HER2 dodatnim EBC którzy zostali włączeni zarówno do kohorty z produktem Herceptin podawanym podskórnie ze strzykawki (n=1868 pacjentów, włączając 20 pacjentów otrzymujących terapię neoadjuwantową) lub produktu Herceptin podawanym podskórnie przy użyciu urządzenia do iniekcji (n=710 pacjentów, włączając 21 pacjentów otrzymujących terapię neoadjuwantową) nie ujawniło żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa.

Wyniki były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa dla produktu Herceptin w postaci dożylnej i produktu Herceptin w postaci podskórnej. Ponadto, leczenie pacjentów o mniejszej masie ciała stałą dawką produktu Herceptin w postaci podskórnej w leczeniu adiuwantowym EBC nie wiązało się ze wzrostem ryzyka w zakresie bezpieczeństwa, zdarzeń niepożądanych i ciężkich zdarzeń niepożądanych, w porównaniu z pacjentami o większej masie ciała.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Herceptin we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w raku piersi. Patrz punkt 4.2 (stosowanie u dzieci i młodzieży).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu fazy III BO22227 porównywano właściwości farmakokinetyczne trastuzumabu w dawce wynoszącej 600 mg podawanej co trzy tygodnie podskórnie do postaci podawanej dożylnie (dawka nasycająca 8 mg/kg, dawka podtrzymująca 6 mg/kg co trzy tygodnie). Dane farmakokinetyczne dla pierwszorzędowego punktu końcowego, Cmin przed podaniem dawki w cyklu 8 wykazały równoważność PK dla produktu leczniczego Herceptin podawanego podskórnie względem grupy, w której Herceptin podawano dożylnie, po skorygowaniu wyników z uwzględnieniem masy ciała.

Średnie wartości Ctrough podczas neoadiuwantowej fazy leczenia przed podaniem dawki w cyklu 8, były wyższe w grupie przyjmującej Herceptin podskórnie (78,7µg/ml) niż w grupie przyjmującej Herceptin dożylnie (57,8µg/ml). Podczas adiuwantowej fazy leczenia, przed podaniem dawki w cyklu 13 średnie obserwowane wartości Ctrough w grupie przyjmującej Herceptin podskórnie i grupie przyjmującej Herceptin dożylnie wynosiły odpowiednio 90,4 µg/ml i 62,1 µg/ml. Na podstawie obserwowanych danych w badaniu BO22227 stan stacjonarny dla postaci dożylnej został osiągnięty w cyklu 8. Przy formie podskórnej produktu Herceptin, stężenia w stanie stacjonarnym w przybliżeniu ustalały się po dawce podanej w 7 cyklu (dawka przed cyklem 8) z małym wzrostem stężenia (<15%)

do cyklu 13. Wartość średnia Ctrough przed podaniem podskórnym w cyklu 18 wyniosła 90,7 µg/ml i była zbliżona do wartości w cyklu 13, co sugeruje brak dalszego wzrostu po cyklu 13.

Mediana Tmax po podaniu podskórnym wynosiła około 3 dni z wysoką zmiennością międzyosobniczą (zakres 1–14 dni). Wartość średnia Cmax była zgodnie z oczekiwaniami niższa w przypadku podskórnej postaci Herceptin (149 μg/ml) w porównaniu z grupą otrzymującą postać dożylną (wartość po wlewie: 221 μg/ml).

Średnia wartość AUC0-21 po podaniu dawki w cyklu 7 w przypadku podawanej podskórnej postaci produktu Herceptin była około 10% wyższa niż w przypadku postaci produktu Herceptin podawanej dożylnie; średnie wartości AUC wynosiły odpowiednio 2268 µg/ml•dobę i 2056 µg/ml•dobę. Wartość AUC0-21 w cyklu 12 (adiuwant) w przypadku produktu Herceptin do podawania podskórnego była o około 20% wyższa niż w przypadku postaci podawanej dożylnie; średnie wartości wynosiły odpowiednio 2610 µg/ml•dobę i 2179 µg/ml•dobę. Ze względu na znaczący wpływ masy ciała na eliminację trastuzumabu i stosowanie stałej dawki w przypadku podania podskórnego różnica w narażeniu pomiędzy postacią podawaną podskórnie a postacią dożylną była zależna od masy ciała: w przypadku pacjentów o wadze <51 kg średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była o około 80% wyższa po podaniu podskórnym niż po podaniu dożylnym, natomiast w grupie o najwyższej masie ciała (>90 kg) wartość AUC była o 20% niższa po podaniu podskórnym niż po podaniu dożylnym.

Populacyjny farmakokinetyczny model z równoległą liniową i nieliniową eliminacją z kompartmentu centralnego został skonstruowany przy użyciu zbiorczych danych farmakokinetycznych dla Herceptin SC i Herceptin IV pochodzących z badania III fazy BO22227 opisujących obserwowane stężenia farmakokinetyczne po podaniu Herceptin IV i Herceptin SC u pacjentów z EBC. Biodostepność trastuzumabu podawanego w formie podskórnej oszacowano na poziomie 77,1% a stałą współczynnika absorbcji pierwszego podania oszacowano na 0,4 dnia-1. Klirens liniowy wynosił 0,111 l/dzień a objętość kompartmentu centralnego (Vc) 2,91 l. Wartość parametru Michaelis-Menten wynosiła 11,9 mg/dzień i 33,9 µg/ml odpowiednio dla Vmax i Km. Masa ciała i poziom aminotransferazy asparaginianowej (SGPT/ALT) w surowicy wykazywały istotny statystycznie wpływ na farmakokinetykę, chociaż symulacje wykazały, że nie jest konieczna zmiana dawkowania trastuzumabu u pacjentów z EBC. Populacyjne przewidywane farmakokinetyczne wartości ekspozycji (mediana od 5-ego - 95-ego percentyla) dla schematów dawkowania produktu Herceptin SC u pacjentów z EBC przedstawiono w tabeli 13.

Tabela 13 Populacyjne przewidywane farmakokinetyczne wartości ekspozycji (mediana od 5-ego - 95-ego percentyla) w trzytygodniowym schemacie dawkowania produktu Herceptin SC 600mg u pacjentów z EBC

Pierwotny typ

 

 

Cmin

Cmax

AUC0-21dni

nowotworu i

Cykl

N

schemat

(µg/ml)

(µg/ml)

(µg.dzień/ml)

 

 

dawkowania

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EBC 600 mg

Cykl 1

28,2

79,3

(14,8 – 40,9)

(56,1 - 109)

(718 - 1504)

 

 

Herceptin SC co

 

 

 

 

 

Cykl 7 (stan

 

75,0

trzy tygodnie

 

równowagi)

(35,1 - 123)

(86,1 - 214)

(1258 - 3478)

 

 

 

 

 

 

 

 

Eliminacja trastuzumabu

Okres eliminacji trastuzumabu był oceniany w czasie podania podskórnego przy użyciu farmakokinetycznego modelu populacyjnego. Wyniki tych symulacji wskazują, że co najmniej 95% pacjentów osiąga stężenia poniżej <1 μg/ml (około 3% przewidywanej populacji osiagnie Cmin,ss a 97% wyeliminuje lek) w ciągu 7 miesięcy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Herceptin w formie dożylnej

W badaniach w ciągu 6 miesięcy podawania nie obserwowano ostrej, czy związanej z wielokrotną dawką toksyczności, ani też toksycznego wpływu na reprodukcję w teratologii, na płodność kobiet, czy też późnej toksyczności ciążowej/w badaniach transportu łożyskowego. Produkt Herceptin nie jest genotoksyczny. Badanie trehalozy, głównej substancji pomocniczej, nie ujawniło żadnej toksyczności.

Nie przeprowadzano długoterminowych badań na zwierzętach, dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego produktu Herceptin, ani określających wpływu na płodność u mężczyzn.

Herceptin w formie podskórnej

Przeprowadzono badanie na królikach z zastosowaniem pojedynczej dawki i 13-tygodniowe badanie toksyczności na małpach Cynomolgus z zastosowaniem dawek wielokrotnych. Celem badania na królikach była analiza tolerancji po podaniu miejscowym. Badanie 13-tygodniowe przeprowadzono w celu potwierdzenia, że zmiana drogi podania produktu i zastosowanie nowatorskiej substancji pomocniczej, rekombinowanej ludzkiej hialuronidazy (rHuPH20), nie miały wpływu na bezpieczeństwo produktu Herceptin. Produkt Herceptin podawany podskórnie był dobrze tolerowany zarówno miejscowo, jak i ogólnoustrojowo.

Hialuronidaza występuje w większości tkanek organizmu ludzkiego. Dane niekliniczne dotyczące rekombinowanej hialuronidazy ludzkiej nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi w oparciu o

konwencjonalne badania toksyczności wielokrotnych dawek z uwzględnieniem punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa farmakologicznego. Badania toksyczności reprodukcyjnej z użyciem enzymu rHuPH20 wykazały działanie toksyczne dla zarodka i płodu u myszy przy wysokim narażeniu ogólnoustrojowym, jednak nie stwierdzono w nich potencjału teratogennego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rekombinowana ludzka hialuronidaza (rHuPH20) L-histydyna

Jednowodny chlorowodorek L-histydyny ,-trehalozy dwuwodzian

L-metionina

Polisorbat 20

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Produkt Herceptin podawany podskórnie jest gotowym do użycia roztworem, którego nie należy mieszać ani rozcieńczać z innymi produktami.

6.3 Okres ważności

21 miesięcy

Po przeniesieniu z fiolki do strzykawki lek zachowuje stabilne właściwości fizyczne i chemiczne przez okres do 48 godzin w temperaturze 2˚C 8˚C, a następnie przez 6 godzin w temperaturze pokojowej (maks. 30˚C) chroniony przed bezpośrednim światłem słonecznym.

Ze względu na fakt, iż produkt Herceptin nie zawiera żadnych środków bakteriobójczych, z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy zużyć natychmiast.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2˚C–8˚C). Nie zamrażać.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Po wyjęciu z lodówki należy podać lek Herceptin podskórnie w ciągu 6 godzin; produktu nie należy przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Informacje dotyczące przechowywania produktu leczniczego po otwarciu zawiera punkt 6.3 i 6.6.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Jedna fiolka o objętości 6 ml wykonana za szkła typu I, przezroczysta, z korkiem z gumy butylowej powlekanym warstwą fluoro-żywicy, zawierająca 5 ml (600 mg trastuzumabu).

Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Przed podaniem produktu Herceptin należy sprawdzić wzrokowo, czy przygotowany produkt nie zawiera żadnych widocznych cząstek i czy nie zmienił zabarwienia.

Produkt Herceptin podawany podskórnie jest przeznaczony do jednorazowego użytku.

Ze względu na fakt, iż produkt Herceptin nie zawiera żadnych środków bakteriobójczych, z mikrobiologicznego punktu widzenia lek powinien być zużyty natychmiast. W przypadku, gdy lek nie zostanie wykorzystany natychmiast przygotowanie powinno mieć miejsce w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych. Po przeniesieniu roztworu do strzykawki zaleca się zabezpieczenie igły w celu uniknięcia wysychania roztworu w igle, tym samym pogarszając jakość leku. Igłę do zastrzyków podskórnych należy zamocować na strzykawce bezpośrednio przed podaniem leku po skorygowaniu objętości leku do 5 ml.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Wielka Brytania

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/00/145/002

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 28 sierpnia 2000 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 28 sierpnia 2010

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę