Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Iasibon (ibandronic acid) – Charakterystyka produktu leczniczego - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Nazwa lekarstwaIasibon
Kod ATCM05BA06
Substancjaibandronic acid
ProducentPharmathen S.A.

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Iasibon 1 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 ampułka z 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 1 mg kwasu ibandronowego (w postaci jednowodnej soli sodowej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

Klarowny, bezbarwny roztwór.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Iasibon jest wskazany u dorosłych w:

zapobieganiu zdarzeniom kostnym (złamania patologiczne, powikłania kostne wymagające napromieniania lub leczenia chirurgicznego) u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do kości

leczeniu hiperkalcemii spowodowanej chorobą nowotworową z przerzutami lub bez

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy Iasibon powinien być stosowany wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu raka.

Dawkowanie

Zapobieganie zdarzeniom kostnym u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do kości

Zalecaną dawką w zapobieganiu zdarzeniom kostnym u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do kości jest 6 mg podawane dożylnie co 3-4 tygodnie. Dawkę należy podać w infuzji w czasie nie krótszym niż 15 minut.

Infuzja wykonana w krótszym czasie (tzn. 15 min) powinna być stosowana tylko u pacjentów

z prawidłową czynnością nerek lub umiarkowaną niewydolnością nerek. Nie ma danych opisujących krótkotrwałą infuzję u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min. Lekarz przepisujący produkt powinien sprawdzić informacje dotyczące dawki i sposobu podania w tej grupie pacjentów w punkcie Pacjenci z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2).

Leczenie hiperkalcemii spowodowanej chorobą nowotworową

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Iasibon pacjent powinien zostać odpowiednio nawodniony roztworem chlorku sodowego o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Należy wziąć pod uwagę zarówno stopień nasilenia hiperkalcemii, jak i rodzaj nowotworu. U pacjentów z osteolitycznymi przerzutami do kości konieczne jest zazwyczaj stosowanie mniejszych dawek niż u pacjentów

z humoralną postacią hiperkalcemii. U większości pacjentów z nasiloną hiperkalcemią (stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin* ≥ 3 mmol/l lub ≥ 12 mg/dl) wystarczającą

dawką pojedynczą jest dawka 4 mg. U pacjentów z umiarkowaną hiperkalcemią (skorygowane

o stężenie albumin stężenie wapnia w surowicy < 3 mmol/l lub < 12 mg/dl) dawka skuteczna wynosi 2 mg. Największą stosowaną w badaniach klinicznych dawką było 6 mg, lecz zastosowanie takiej dawki nie zwiększa skuteczności leczenia.

*Należy zauważyć, że stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin obliczane jest w następujący sposób:

Stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin (mmol/l)

Stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin (mg/dl)

=

Lub

=

Stężenie wapnia w surowicy (mmol/l) – [0,02 x stężenie albumin (g/l)] + 0,8

Stężenie wapnia w surowicy (mg/dl) + 0,8 x [4 – stężenie albumin (g/dl)]

Aby stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin wyrażone w mmol/l przeliczyć na mg/dl, należy wartość w mmol/l pomnożyć przez 4.

W większości przypadków zwiększone stężenie wapnia w surowicy może ulec zmniejszeniu do wartości prawidłowych w ciągu 7 dni. Mediana czasu do nawrotu hiperkalcemii (ponowne zwiększenie stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin do wartości powyżej

3 mmol/l) po podaniu dawek 2 mg i 4 mg wynosiła 18-19 dni. Po podaniu dawki 6 mg mediana czasu do nawrotu wynosiła 26 dni.

U ograniczonej liczby pacjentów (50 pacjentów) podano drugą infuzję produktu leczniczego z powodu hiperkalcemii. Powtórne leczenie może być rozważane w przypadku nawracającej hiperkalcemii lub w razie niedostatecznej skuteczności dotychczasowego leczenia.

Iasibon koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji powinien być podawany we wlewie dożylnym w ciągu 2 godzin.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Nie jest wymagane dostosowanie dawek (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (CLcr ≥50 i <80 ml/min) nie jest konieczne korygowanie dawki. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CLcr ≥30 i <50 ml/min) lub ciężką niewydolnością nerek (CLcr <30 ml/min) leczenie skierowane na prewencję zdarzeń kostnych w przebiegu raka piersi z przerzutami do kości powinno być prowadzone zgodnie z zaleconym poniżej dawkowaniem (patrz punkt 5.2):

Klirens kreatyniny

 

Dawkowanie

Objętość wlewu1 i czas2

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

50 ≤ CLcr < 80

6 mg

(6 ml koncentratu do sporządzania

100 ml / 15 minut

 

roztworu do infuzji)

 

 

 

30 ≤ CLcr < 50

4 mg (4 ml koncentratu do sporządzania

500 ml / 1 godzinę

 

roztworu do infuzji)

 

 

 

< 30

2 mg

(2 ml koncentratu do sporządzania

500 ml / 1 godzinę

 

roztworu do infuzji)

 

 

 

10,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztwór glukozy

2Podawanie co 3 do 4 tygodni

Nie badano stosowania 15-minutowej infuzji u pacjentów z rakiem z CLCr < 50 ml/min.

Pacjenci w podeszłym wieku (˃ 65 lat)

Nie jest wymagana modyfikacja dawki . (patrz punkt 5.2).

Populacja dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Iasibon u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Brak dostępnych danych(patrz punkt 5.1 i 5.2). .

Sposób podania

Do podawania dożylnego.

Zawartość fiolki jest używana do:

zapobiegania zdarzeniom kostnym - dodać do 100 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu lub 100 ml 5% roztworu dekstrozy i podaje w ciągu co najmniej 15 minut. Patrz także sekcję powyżej dla pacjentów z niewydolnością nerek

leczenia hiperkalcemii wywołanej przez nowotwór - dodaje się do 500 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu lub 500 ml 5% roztworu dekstrozy i podaje w ciągu 2 godzin

Do jednorazowego użycia. Należy używać wyłącznie przejrzystego roztworu, bez obecności cząstek. Produkt Iasibon w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy podawać we wlewie dożylnym. Należy zawsze upewnić się, że produkt Iasibon w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji nie jest podawany dotętniczo, jak również poza żyłę, ponieważ może to prowadzić do uszkodzenia tkanek.

4.3

Przeciwwskazania

-

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

 

w punkcie 6.1

-

Hipokalcemia

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjenci z zaburzeniami metabolizmu kostnego i mineralnego

Należy podjąć skuteczne leczenie hipokalcemii oraz innych zaburzeń metabolizmu kostnego i mineralnego przed rozpoczęciem leczenia produktem Iasibon u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości.

U wszystkich pacjentów ważne jest przyjmowanie odpowiednich ilości wapnia i witaminy D. W przypadku niedoborów w diecie zaleca się stosowanie suplementacji wapnia i (lub) witaminy D.

Reakcja anafilaktyczna/wstrząs

Odnotowano przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu, w tym przypadki śmiertelne, w grupie pacjentów leczonych kwasem ibandronowym podawanym dożylnie.

Odpowiednie wsparcie medyczne i urządzenia monitorujące czynności życiowe powinny być łatwo dostępne, gdy podawany jest produkt Iasibon w postaci iniekcji dożylnych. Jeśli pojawią się reakcje anafilaktyczne lub inne ciężkie reakcje nadwrażliwości /alergiczne należy niezwłocznie przerwać podawanie produktu Iasibon i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Martwica kości szczęki lub żuchwy

Donoszono o przypadkach martwicy kości szczęki lub żuchwy, na ogół związanych z ekstrakcją zęba i (lub) z miejscowym zakażeniem (włącznie z zapaleniem szpiku kostnego) u pacjentów z rakiem poddawanych leczeniu schematami z początkowym zastosowaniem podawanych dożylnie bisfosfonianów. Wielu z tych pacjentów otrzymywało także chemioterapię oraz kortykosteroidy. Donoszono także o przypadkach martwicy szczęki lub żuchwyu pacjentów z osteoporozą otrzymujących doustne bisfosfoniany.

Przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami u chorych, u których występują równocześnie czynniki ryzyka (np. rak, chemioterapia, radioterapia, kortykosteroidy, nieprawidłowa higiena jamy ustnej), należy rozważyć wykonanie badania stomatologicznego oraz zastosowanie właściwej profilaktyki stomatologicznej.

W tej grupie chorych, jeśli to możliwe, należy unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych w trakcie leczenia. U chorych, u których dojdzie do martwicy szczęki lub żuchwyw trakcie leczenia bisfosfonianami, chirurgiczne zabiegi stomatologiczne mogą nasilić to powikłanie. W przypadku chorych wymagających zabiegów dentystycznych, brak jest danych sugerujących, czy zakończenie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko wystąpienia martwicy szczęki lub żuchwy. Postępowanie z każdym pacjentem powinno być oparte na podstawie klinicznej oceny przeprowadzonej przez lekarza prowadzącego, w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego

Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha.

Nietypowe złamania kości udowej

Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny.

Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej.

Pacjenci z niewydolnością nerek

W badaniach klinicznych nie wykazano pogorszenia czynności nerek po długotrwałym stosowaniu produktu Iasibon. Niemniej jednak, w zależności od indywidualnej oceny klinicznej pacjenta, u pacjentów leczonych produktem Iasibon zaleca się monitorowanie czynności nerek, stężenia wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy krwi (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Ze względu na brak danych klinicznych nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania produktu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby(patrz punkt 4.2) .

Pacjenci z niewydolnością serca

Należy unikać nadmiernego nawadniania pacjentów, u których istnieje ryzyko wystąpienia niewydolności serca.

Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na inne bisfosfoniany

Należy zachować ostrożność u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na inne bisfosfoniany.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Iasibon zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej ampułce, czyli zasadniczo nie zawiera sodu.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje metaboliczne uważa się za mało prawdopodobne, ponieważ kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów (patrz punkt 5.2). Kwas ibandronowy jest wydalany wyłącznie przez nerki i nie ulega jakiejkolwiek biotransformacji.

Zaleca się zachowanie ostrożności podczas równoczesnego stosowania bisfosfonianów i aminoglikozydów, jako że obie grupy substancji mogą powodować przedłużenie zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy. Należy także zwrócić uwagę na możliwość równoczesnego występowania hipomagnezemii.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

.

Ciąża

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u kobiet w ciąży.

W badaniach na szczurach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Z tego względu produktu Iasibon nie należy stosować u kobiet w ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kwas ibandronowy jest wydzielany z ludzkim mlekiem. W badaniach na szczurach w okresie laktacji wykazano obecność małych stężeń kwasu ibandronowego w mleku po podaniu dożylnym. Nie należy stosować produktu Iasibon u kobiet karmiących piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu kwasu ibandronowego na płodność u ludzi. W badaniach kwasu ibandronowego podawanego doustnie, dotyczących rozrodczości szczurów wykazano zmniejszenie płodności. Badania dotyczące płodności szczurów z kwasem ibandronowym podawanym dożylnie wykazały zmniejszenie płodności po stosowaniu dużych dawek produktu (patrz punkt 5.3).

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Na podstawie profilu farmakodynamicznego i farmakokinetycznych i zgłaszanych działań niepożądanych, należy się spodziewać, że produkt Iasibon nie ma lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najcięższymi zgłaszanymi działanimi niepożądanymi są: reakcja anafilaktyczna/wstrząs, nietypowe złamania kości udowej, martwica kości szczęki lub żuchwy i zapalenie oka (patrz część „Opis wybranych reakcji niepożądanych” oraz punkt 4.4).

Leczenie hiperkalcemii wywołanej przez nowotwór najczęściej jest związane ze wzrostem temperatury ciała. Rzadziej zgłaszany jest spadek stężenia wapnia w surowicy poniżej normy (hipokalcemia). W większości przypadków nie jest wymagane specyficzne leczenie i objawy ustępowały po kilku godzinach/dniach.

W zapobieganiu zdarzeniom kostnym u pacjentów chorych na raka piersi z przerzutami do kości, leczenie najczęściej jest związane z osłabieniem następującym po wzroście temperatury ciała i bólu głowy.

Lista działań niepożądanych w formie tabelarycznej

Tabela 1 zawiera listę działań niepożądanych produktu z podstawowych badaniach III fazy (leczenie hiperkalcemii wywołanej nowotworem: 311 pacjentów leczonych produktem kwas ibandronowy

2 mg lub 4 mg; Zapobieganie zdarzeniom kostnym u pacjentów chorych na raka piersi z przerzutami do kości: 152 pacjentów leczonych produktem kwas ibandronowy 6 mg), oraz z doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu.

Działania niepożądane zostały wymienione poniżej z zastosowaniem klasyfikacji układów i narządów MedDRA i zróżnicowane pod kątem częstości. Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (>1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10000 do <1/1000) bardzo rzadko ( <1/10000) nieznana (częstość, której nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcje niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1 Zdarzenia niepożądane zgłaszane dla dożylnego podania kwasu ibandronowego

Rodzaj układu

Często

Niezbyt

Rzadko

Bardzo rzadko

Częstość

lub narząd

 

często

 

 

nieznana

Zakażenia i

Zakażenia

Zapalenie

 

 

 

zakażenia

 

pęcherza,

 

 

 

pasożytnicze

 

zapalenie

 

 

 

 

 

pochwy,

 

 

 

 

 

zakażenia

 

 

 

 

 

drożdżakowe

 

 

 

 

 

jamy ustnej

 

 

 

Nowotwory

 

Łagodny

 

 

 

łagodne i

 

nowotwór

 

 

 

złośliwe i

 

skóry

 

 

 

niespecyficzne

 

 

 

 

 

Zaburzenia krwi

 

Niedokrwisto

 

 

 

i układu

 

ść,

 

 

 

chłonnego

 

nieprawidłow

 

 

 

 

 

y skład krwi

 

 

 

Zaburzenia

 

 

 

Nadwrażliwość

Zaostrzenie

układu

 

 

 

†, skurcz

astmy†

immunologiczne

 

 

 

oskrzeli†,

 

go

 

 

 

obrzęk

 

 

 

 

 

naczynioruchow

 

 

 

 

 

y†,

 

 

 

 

 

reakcja

 

 

 

 

 

anafilaktyczna/

 

 

 

 

 

wstrząs†**

 

Zaburzenia

Zaburzenia

 

 

 

 

endokrynologicz

przytarczyc

 

 

 

 

ne

 

 

 

 

 

Zaburzenia

Hipokalcemia**

Hipofosfatem

 

 

 

metabolizmu i

 

ia

 

 

 

odżywiania

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

Zaburzenie

 

 

 

psychiczne

 

snu, lęk,

 

 

 

 

 

chwiejność

 

 

 

 

 

uczuciowa

 

 

 

Zaburzenia

Ból głowy,

Zaburzenia

 

 

 

układu

zawroty głowy,

naczyń

 

 

 

nerwowego

zaburzenia

mózgowych,

 

 

 

 

smaku

uszkodzenie

 

 

 

 

 

korzenia

 

 

 

 

 

 

 

 

Rodzaj układu

Często

Niezbyt

Rzadko

Bardzo rzadko

Częstość

lub narząd

 

często

 

 

nieznana

 

 

nerwowego,

 

 

 

 

 

niepamięć,

 

 

 

 

 

migrena,

 

 

 

 

 

neuralgia,

 

 

 

 

 

wzmożone

 

 

 

 

 

napięcie

 

 

 

 

 

mięśni,

 

 

 

 

 

przeczulica,

 

 

 

 

 

parestezja

 

 

 

 

 

okołoustna,

 

 

 

 

 

omamy

 

 

 

 

 

węchowe.

 

 

 

Zaburzenia oka

Zaćma

 

Zapalenie

 

 

 

 

 

oczu†**

 

 

Zaburzenia

 

Głuchota

 

 

 

ucha i błędnika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

Blok odnogi

Niedokrwieni

 

 

 

serca

pęczka

e mięśnia

 

 

 

 

przedsionkowo-

sercowego,

 

 

 

 

komorowego

zaburzenia

 

 

 

 

 

sercowo-

 

 

 

 

 

naczyniowe,

 

 

 

 

 

kołatanie

 

 

 

 

 

serca

 

 

 

Zaburzenia

Zapalenie

Obrzęk płuc,

 

 

 

oddechowe,

gardła

świst

 

 

 

klatki piersiowej

 

oddechowy

 

 

 

i śródpiersia

 

 

 

 

 

Zaburzenia

Biegunka,

Zapalenie

 

 

 

żołądka i jelit

wymioty,

żołądka i

 

 

 

 

dyspepsja, ból

jelit,

 

 

 

 

żołądkowo-

zapalenie

 

 

 

 

jelitowy,

żołądka,

 

 

 

 

zaburzenia ze

owrzodzenie

 

 

 

 

strony zębów

jamy ustnej,

 

 

 

 

 

dysfagia,

 

 

 

 

 

zapalenie

 

 

 

 

 

czerwieni

 

 

 

 

 

warg

 

 

 

Zaburzenia

 

Kamica

 

 

 

wątroby i dróg

 

żółciowa

 

 

 

żółciowych

 

 

 

 

 

Zaburzenia

Zaburzenia

Wysypka,

 

Zespół

 

skóry i tkanki

skóry,

łysienie

 

Stevensa-

 

podskórnej

wybroczyny

 

 

Johnsona†,

 

 

 

 

 

rumień

 

 

 

 

 

wielopostaciowy

 

 

 

 

 

†, pęcherzowe

 

 

 

 

 

zapalenie skóry†

 

Rodzaj układu

Często

Niezbyt

Rzadko

Bardzo rzadko

Częstość

lub narząd

 

często

 

 

nieznana

Zaburzenia

Zapalenie

 

Nietypowe

Martwica kości

 

mięśniowo-

kostno-

 

złamania

szczęki lub

 

szkieletowe i

stawowe, bóle

 

podkrętarzo

żuchwy†**,

 

tkanki łącznej

mięśniowe,

 

we i trzonu

martwica kości

 

 

bóle stawów,

 

kości

przewodu

 

 

zaburzenia

 

udowej†

słuchowego

 

 

stawów

 

 

zewnętrznego

 

 

 

 

 

(działanie

 

 

 

 

 

niepożądane

 

 

 

 

 

związane ze

 

 

 

 

 

stosowaniem

 

 

 

 

 

leków z grupy

 

 

 

 

 

bisfosfonianów)

 

Zaburzenia

 

Zatrzymanie

 

 

 

nerek i dróg

 

moczu,

 

 

 

moczowych

 

torbiel

 

 

 

 

 

nerkowa

 

 

 

Zaburzenia

 

Ból w

 

 

 

układu

 

miednicy

 

 

 

rozrodczego i

 

 

 

 

 

piersi

 

 

 

 

 

Zdarzenia

Gorączka,

Obniżona

 

 

 

ogólne i stany w

objawy

temperatura

 

 

 

miejscu podania

grypopodobne*

ciała

 

 

 

 

*,

 

 

 

 

 

obrzęki

 

 

 

 

 

obwodowe,

 

 

 

 

 

osłabienie,

 

 

 

 

 

pragnienie

 

 

 

 

Badania

Zwiększona

Zwiększenie

 

 

 

 

aktywność

aktywności

 

 

 

 

gamma-

fosfatazy

 

 

 

 

glutamylotrans-

zasadowej we

 

 

 

 

peptydazy,

krwi,

 

 

 

 

zwiększone

zmniejszenie

 

 

 

 

stężenie

masy ciała

 

 

 

 

kreatyniny

 

 

 

 

Urazy, zatrucia i

 

Uraz, ból w

 

 

 

powikłania po

 

miejscu

 

 

 

zabiegach

 

podania

 

 

 

**Więcej informacji patrz poniżej

† Zidentyfikowano po wprowadzeniu do obrotu.

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Hipokalcemia

Zmniejszonemu wydalaniu wapnia przez nerki może towarzyszyć zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy, niewymagające postępowania leczniczego. Stężenie wapnia w surowicy może obniżyć się do wartości poniżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych.

Objawy grypopodobne

Obserwowano objawy grypopodobne takie jak gorączka, dreszcze, bóle kości i (lub) bóle mięśni. W większości przypadków nie wymagały one swoistego leczenia i ustępowały po kilku godzinach/dniach.

Martwica kości szczęki lub żuchwy

Donoszono o przypadkach martwicy kości szczęki lub żuchwy u pacjentów leczonych bisfosfonianami. Większość z tych doniesień dotyczy pacjentów z rakiem, lecz o takich przypadkach donoszono także u pacjentów leczonych z powodu osteoporozy. Wystąpienie martwicy szczęki lub żuchwy jest na ogół związane z ekstrakcją zęba i (lub) z miejscowym zakażeniem (włącznie z zapaleniem szpiku kostnego). Zdiagnozowany rak, stosowanie chemioterapii, radioterapii, kortykosteroidów, nieprawidłowa higiena jamy ustnej są także wymieniane jako czynniki ryzyka

(patrz punkt 4.4).

Zapalenie oka

Zdarzenia takie jak zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie nadtwardówki i twardówki były raportowane po stosowaniu kwasu ibandronowego. W niektórych przypadkach zdarzenia te nie ustępują do czasu zakończenia leczenia kwasem ibandronowym.

Reakcja anafilaktyczna/wstrząs

Odnotowano przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu, w tym przypadki śmiertelne w grupie pacjentów leczonych kwasem ibandronowym podawanym dożylnie.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Jak dotąd brak doświadczeń związanych z ostrym zatruciem produktem leczniczym Iasibon w postaci koncentratu do sporządzania roztworów do infuzji. Ponieważ w badaniach nieklinicznych

z zastosowaniem dużych dawek wykazano, że nerki i wątroba są narządami szczególnie narażonymi na działanie toksyczne produktu, należy monitorować czynność nerek i wątroby. Jeśli wystąpi istotna klinicznie hipokalcemia, należy ją skorygować podając dożylnie glukonian wapnia.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, kod ATC: M05BA06

Kwas ibandronowy należy do bisfosfonianów, grupy związków, które swoiście oddziałują na kość. Ich wybiórcze działanie na tkankę kostną wynika z dużego powinowactwa bisfosfonianów do składników mineralnych kości. Działanie bisfosfonianów polega na hamowaniu aktywności osteoklastów; chociaż dokładny mechanizm ich działania jest nadal niewyjaśniony.

W warunkach in vivo kwas ibandronowy przeciwdziała niszczeniu kości wywołanemu doświadczalnie przez zahamowanie czynności gonad, retynoidy, guzy lub wyciągi z guza. Hamowanie endogennej resorpcji kości zostało także udokumentowane w badaniach kinetycznych, w których zastosowano

45Ca oraz w badaniach nad uwalnianiem znakowanej radioaktywnie tetracykliny wbudowanej uprzednio do kośćca.

W dawkach znacznie większych niż farmakologicznie skuteczne kwas ibandronowy nie miał wpływu na mineralizację kości.

Resorpcja kości spowodowana chorobą nowotworową charakteryzuje się nasiloną resorpcją kości, która nie jest zrównoważona odpowiednim kościotworzeniem. Kwas ibandronowy selektywnie hamuje aktywność osteoklastów, zmniejszając resorpcję kości i tym samym zmniejszając powikłania kostne choroby nowotworowej.

Badania kliniczne dotyczące leczenia hiperkalcemii spowodowanej chorobą nowotworową

W badaniach klinicznych dotyczących hiperkalcemii towarzyszącej chorobie nowotworowej wykazano, że hamujące działanie kwasu ibandronowego na osteolizę spowodowaną chorobą nowotworową, a szczególnie na wywołaną przez nowotwór hiperkalcemię, charakteryzuje się zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy oraz wydalania wapnia w moczu.

W zakresie zalecanych dawek terapeutycznych, w badaniach klinicznych dotyczących pacjentów,

u których wyjściowe skorygowane o albuminy stężenie wapnia w surowicy wynosiło ≥ 3,0 mmol/l, po odpowiednim nawodnieniu, obserwowano następujące odsetki odpowiedzi z odnośnymi przedziałami ufności.

Dawka kwasu

% pacjentów z

90% przedziału

ibandronowego

odpowiedzią

ufności

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

W tej grupie pacjentów po zastosowaniu powyższych dawek, mediana czasu do uzyskania normalizacji stężenia wapnia w surowicy wynosiła 4 do 7 dni. Mediana czasu do wystąpienia nawrotu (ponowne zwiększenie skorygowanego o albuminy stężenia wapnia w surowicy powyżej 3,0 mmol/l) wynosiła od 18 do 26 dni.

Badania kliniczne dotyczące zapobiegania zdarzeniom kostnym u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do kości

W badaniach klinicznych dotyczących pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do kości wykazano, że istnieje zależny od dawki hamujący wpływ na osteolizę kości, wyrażony przez markery resorpcji kości, i zależny od dawki wpływ na występowanie zdarzeń kostnych.

Zapobieganie zdarzeniom kostnym u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do kości, przez podawanie kwasu ibandronowego w dawce 6 mg dożylnie, oceniane było w jednym randomizowanym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym III fazy, trwającym 96 tygodni. Pacjenci z rakiem piersi z potwierdzonymi radiologiczne przerzutami do kości randomizowano do grupy otrzymującej placebo (158 pacjentów) lub do grupy otrzymującej kwas ibandronowy w dawce 6 mg (154 pacjentów). Wyniki tego badania przedstawiono poniżej.

Pierwszorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności

Pierwszorzędowym punktem końcowym w tym badaniu był wskaźnik chorobowości kostnej w okresie czasu (ang. SMPR - Skeletal Morbidity Period Rate). Był to złożony punkt końcowy, na który składały się następujące zdarzenia związane z kośćcem (ang. SRE - Skeletal Related Events):

napromienianie kości w celu leczenia złamań/złamań zagrażających

leczenie chirurgiczne złamań kości

złamania kręgów

złamania innych niż kręgi kości.

W analizie SMPR uwzględniano czynnik czasu oraz, że jedno lub więcej zdarzeń występujących

w pojedynczym 12 tygodniowym okresie czasu, mogło być związane ze sobą. Dlatego też, incydenty mnogie były liczone do celów tej analizy tylko raz. Dane z tego badania wykazały znamienną korzyść ze stosowania kwasu ibandronowego w dawce 6 mg dożylnie, w porównaniu do placebo,

w zmniejszaniu częstości występowania zdarzeń związanych z kośćcem (SRE) mierzonych jako wskaźnik chorobowości kostnej w okresie czasu (SMPR) z uwzględnieniem czynnika czasu (p=0,004). Liczba zdarzeń związanych z kośćcem (SRE) była także znamiennie zmniejszona w grupie otrzymującej kwas ibandronowy w dawce 6 mg, i obserwowano 40% redukcję ryzyka wystąpienia zdarzeń związanych z kośćcem (SRE) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (ryzyko względne 0,6; p = 0,003). Wyniki badania skuteczności leczenia przedstawiono w Tabeli 2.

Tabela 2 Skuteczność (pacjenci z rakiem piersi z przerzutami do kości)

 

Wszystkie zdarzenia związane z kośćcem (SRE)

 

 

 

 

 

Placebo

Kwas

 

 

ibandronowy 6 mg

Wartość p

 

n=158

 

n=154

 

 

 

 

SMPR (na 1 pacjenta rocznie)

1,48

1,19

p=0,004

Liczba zdarzeń (na pacjenta)

3,64

2,65

p=0,025

 

 

 

 

Ryzyko względne SRE

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności

Wykazano znamienną statystycznie poprawę w punktacji skali bólów kostnych w przypadku stosowania kwasu ibandronowego w dawce 6 mg dożylnie w porównaniu z placebo. Zmniejszenie bólu do mniejszego niż obserwowano przed leczeniem stwierdzano stale, przez cały okres badania i towarzyszyło mu znamienne zmniejszenie stosowania leków przeciwbólowych. Do pogorszenia jakości życia dochodziło znamiennie rzadziej w grupie otrzymującej kwasu ibandronowego niż w grupie otrzymującej placebo. Tabelaryczne zestawienie wyników oceny drugorzędowych punktów końcowych skuteczności przedstawiono w Tabeli 3.

Tabela 3 Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności (pacjenci z rakiem piersi z przerzutami do kości)

 

Placebo

Kwas

 

 

n=158

ibandronowy 6 mg

Wartość p

 

 

n=154

 

Bóle kostne*

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Zużycie leków

 

 

 

przeciwbólowych*

0,90

0,51

p=0,083

Jakość życia*

-45,4

-10,3

p=0,004

 

 

 

 

*Średnia zmiana między oceną przed leczeniem, a ostatnią oceną.

U pacjentów leczonych kwasem ibandronowym obserwowano znaczące obniżenie stężenia markerów resorpcji kostnej w moczu (pirydynolina i deoksypirydynolina), które było znamienne statystycznie w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo.

W badaniu obejmującym 130 pacjentek z rozsianym rakiem piersi, porównywano bezpieczeństwo stosowania kwasu ibandronowego podawanego w infuzji w ciągu 1 godziny z bezpieczeństwem jego stosowania po podaniu w infuzji w ciągu 15 minut. Nie stwierdzono różnic wartości wskaźników czynności nerek. Ogólna charakterystyka zdarzeń niepożądanych po podaniu kwasu ibandronowego w 15-minutowej infuzji była zgodna ze znaną charakterystyką bezpieczeństwa po stosowaniu długich czasów infuzji. Nie stwierdzono także żadnych zagrożeń związanych ze stosowaniem 15-minutowej infuzji.

Nie badano 15-minutowej infuzji u pacjentów z chorobą nowotworową i z klirensem kreatyniny < 50 ml/min.

Populacja dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2 i 5.2).

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Iasibon u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Brak dostępnych danych.

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu w 2 godzinnych infuzjach kwasu ibandronowego w dawkach 2 mg, 4 mg i 6 mg, parametry farmakokinetyczne są proporcjonalne do podanej dawki.

Dystrybucja

Po początkowej ekspozycji ogólnoustrojowej kwas ibandronowy jest szybko wiązany przez kości lub wydzielany do moczu. U ludzi pozorna końcowa objętość dystrybucji wynosi co najmniej 90 l, a ilość dawki docierającej do kości oszacowano na 40-50% dawki krążącej. Wiązanie z białkami w ludzkim osoczu wynosi około 87% w stężeniach terapeutycznych i z tego względu interakcje z innymi produktami leczniczymi z powodu wzajemnego wypierania są mało prawdopodobne.

Biotransformacja

Brak dowodów na to, że kwas ibandronowy jest metabolizowany u zwierząt lub ludzi.

Eliminacja

Zakres obserwowanych wyznaczonych okresów półtrwania jest szeroki i zależny od dawki oraz od czułości metody oznaczania, lecz wyznaczony końcowy okres półtrwania zawiera się na ogół

w zakresie 10-60 godzin. Jednakże, stężenia w osoczu we wczesnym okresie po podaniu obniżają się szybko, osiągając 10% wartości szczytowej w ciągu 3 i 8 godzin, odpowiednio, po podaniu dożylnym lub doustnym. Nie obserwowano gromadzenia leku w organizmie, podczas podawania kwasu ibandronowego dożylnie, raz na 4 tygodnie przez 48 tygodni pacjentom z przerzutami nowotworowymi do kości.

Całkowity klirens kwasu ibandronowego jest niski o średnich wartościach w zakresie 84-160 ml/min. Klirens nerkowy (około 60 ml/min u zdrowych kobiet po menopauzie) stanowi 50-60% klirensu całkowitego i jest związany z klirensem kreatyniny. Uważa się, że różnica pomiędzy klirensem całkowitym a klirensem nerkowym odzwierciedla wychwyt przez kości.

Wydaje się, że droga wydalania nerkowego produktu nie obejmuje żadnego ze znanych kwasowych lub zasadowych układów transportowych, biorących udział w eliminacji innych substancji czynnych. Ponadto kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów.

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach pacjentów

Płeć

Dostępność biologiczna oraz farmakokinetyka kwasu ibandronowego są podobne u mężczyzn i kobiet.

Rasa

Brak dowodów na istnienie istotnych klinicznie różnic w działaniu kwasu ibandronowego u rasy azjatyckiej i rasy kaukaskiej. Dostępne są jedynie nieliczne dane dotyczące pacjentów pochodzenia afrykańskiego.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Całkowity wpływ kwasu ibandronowego na organizm u pacjentów z niewydolnością nerek różnego stopnia, zależy od wartości klirensu kreatyniny (CLcr). U osób z ciężką niewydolnością nerek (średni szacowany CLcr = 21,2 ml/min ) skorygowana względem dawki średnia wartość AUC0-24h była

zwiększona o 110% w porównaniu do zdrowych ochotników. W klinicznym badaniu farmakologicznym WP18551 po jednorazowej dożylnej dawce 6 mg (15-minutowa infuzja), średnia wartość AUC0-24 wzrosła o 14% i 86% odpowiednio u pacjentów z łagodną (średni szacunkowy

CLcr=68,1 ml/min) i umiarkowaną (średni szacunkowy CLcr=41,2 ml/min) niewydolnością nerek

w porównaniu do zdrowych ochotników (średni szacunkowy CLcr=120 ml/min). Nie zaobserwowano wzrostu średniej wartości Cmax u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, natomiast

zaobserwowano jej zwiększenie o 12% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek.

U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (CLcr ≥50 i <80 ml/min) nie jest konieczna modyfikacja dawki. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CLcr ≥30 i <50 ml/min) lub ciężką niewydolnością nerek (CLcr <30 ml/min), leczonych w celu prewencji zdarzeń kostnych w przebiegu rozsianego raka piersi zalecane jest dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2)

Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u pacjentów z niewydolnością wątroby. Wątroba nie odgrywa istotnej roli w klirensie kwasu ibandronowego, ponieważ nie jest on metabolizowany, lecz jest usuwany w wyniku wydzielania przez nerki

i wychwytu do kości. Z tego względu nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów

z niewydolnością wątroby. Co więcej, jako że wiązanie kwasu ibandronowego z białkami wynosi 87% w stężeniach terapeutycznych, jest mało prawdopodobne, aby hipoproteinemia w ciężkich chorobach wątroby prowadziła do znamiennego klinicznie zwiększenia stężenia wolnego leku w osoczu.

Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2)

W analizie wielowariantowej nie wykazano, aby wiek był niezależnym czynnikiem wpływającym na którykolwiek z badanych parametrów farmakokinetycznych. Jako że czynność nerek pogarsza się wraz z wiekiem, jest to jedyny czynnik, który powinien być brany pod uwagę (patrz punkt dotyczący niewydolności nerek).

Populacja dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2 i 5.1)

Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Iasibon u pacjentów w wieku poniżej

18 lat.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania w badaniach nieklinicznych obserwowano jedynie po dawkach większych niż maksymalne dawki stosowane u ludzi w stopniu wystarczającym, by uznać, że powinno mieć to niewielkie znaczenie w zastosowaniach klinicznych. Tak jak w przypadku innych bisfosfonianów, ustalono, że nerki są podstawowym narządem narażonym na ogólnoustrojowe toksyczne działanie produktu.

Mutagenność lub potencjalne działanie rakotwórcze

Nie obserwowano oznak potencjalnego działania rakotwórczego. Badania genotoksyczności nie dostarczyły dowodów na wpływ kwasu ibandronowego na aktywność genetyczną.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Nie obserwowano dowodów na bezpośrednią toksyczność u płodu lub efektów teratogennych kwasu ibandronowego u szczurów i królików, którym podawano lek dożylnie. W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem podawanego doustnie kwasu ibandronowego w dawce

1 mg/kg/dobę i większej, stwierdzono wpływ na płodność w postaci zwiększonej liczby utrat zarodka przed zagnieżdżeniem w macicy. W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem kwasu ibandronowego podawanego dożylnie stwierdzono zmniejszoną liczbę plemników przy stosowaniu dawki 0,3 i 1 mg/kg/dobę oraz zmniejszoną płodność po dawce 1 mg/kg/dobę u samców i 1,2 mg/kg/dobę u samic. Działania niepożądane kwasu ibandronowego w badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów były zgodne z oczekiwanymi dla tej klasy produktów leczniczych (bisfosfonianów). Należały do nich zmniejszona liczba miejsc zagnieżdżenia, zaburzenia naturalnego porodu (dystocja), zwiększenie liczby zaburzeń rozwojowych narządów trzewnych (zespół miedniczkowo-moczowodowy) oraz nieprawidłowości dotyczące zębów u potomstwa F1 szczurów.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Sodu chlorek

Kwas octowy lodowaty

Sodu octan, trójwodny

Woda do wstrzykiwań

6.2Niezgodności farmaceutyczne

W celu uniknięcia potencjalnych niezgodności produkt leczniczy Iasibon w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy rozcieńczać wyłącznie izotonicznym roztworem chlorku sodowego lub 5% roztworem glukozy.

Nie należy mieszać produktu leczniczego Iasibon z roztworami zawierającymi wapń.

6.3Okres ważności

5 lata

Po rekonstytucji: 24 godziny.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania przed rekonstytucjąPo rekonstytucji: Przechowywać w temperaturze 2°C-8°C (w lodówce).

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, za ustalenie czasu i warunków przechowywania przed użyciem odpowiedzialna jest osoba podająca produkt i nie powinny być one dłuższe niż 24 godziny w temperaturze 2°C-8°C, chyba, że odtworzenie roztworu miało miejsce w aseptycznych kontrolowanych i walidowanych warunkach.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Iasibon 1 mg dostarczany jest w opakowaniach zawierających 1 ampułkę (ampułka 2 ml ze szkła typu I).

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. Należy ograniczyć do minimum usuwanie środków farmaceutycznych do środowiska.

7.PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

153 51 Pallini, Attiki

Grecja

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/10/659/003

9.DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21 styczeń 2011

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 30 września 2015

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Iasibon 2 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 ampułka z 2 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 2 mg kwasu ibandronowego (w postaci jednowodnej soli sodowej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

Klarowny, bezbarwny roztwór.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Iasibon jest wskazany u dorosłych w:

zapobieganiu zdarzeniom kostnym (złamania patologiczne, powikłania kostne wymagające napromieniania lub leczenia chirurgicznego) u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do kości

leczeniu hiperkalcemii spowodowanej chorobą nowotworową z przerzutami lub bez

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy Iasibon powinien być stosowany wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu raka.

Dawkowanie

Zapobieganie zdarzeniom kostnym u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do kości

Zalecaną dawką w zapobieganiu zdarzeniom kostnym u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do kości jest 6 mg podawane dożylnie co 3-4 tygodnie. Dawkę należy podać w infuzji w czasie nie krótszym niż 15 minut.

Infuzja wykonana w krótszym czasie (tzn. 15 min) powinna być stosowana tylko u pacjentów

z prawidłową czynnością nerek lub umiarkowaną niewydolnością nerek. Nie ma danych opisujących krótkotrwałą infuzję u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min. Lekarz przepisujący produkt powinien sprawdzić informacje dotyczące dawki i sposobu podania w tej grupie pacjentów w punkcie Pacjenci z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2).

Leczenie hiperkalcemii spowodowanej chorobą nowotworową

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Iasibon pacjent powinien zostać odpowiednio nawodniony roztworem chlorku sodowego o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Należy wziąć pod uwagę zarówno stopień nasilenia hiperkalcemii, jak i rodzaj nowotworu. U pacjentów z osteolitycznymi przerzutami do kości konieczne jest zazwyczaj stosowanie mniejszych dawek niż u pacjentów

z humoralną postacią hiperkalcemii. U większości pacjentów z nasiloną hiperkalcemią (stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin* ≥ 3 mmol/l lub ≥ 12 mg/dl) wystarczającą dawką pojedynczą jest dawka 4 mg. U pacjentów z umiarkowaną hiperkalcemią (skorygowane

o stężenie albumin stężenie wapnia w surowicy < 3 mmol/l lub < 12 mg/dl) dawka skuteczna wynosi 2 mg. Największą stosowaną w badaniach klinicznych dawką było 6 mg, lecz zastosowanie takiej dawki nie zwiększa skuteczności leczenia.

*Należy zauważyć, że stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin obliczane jest w następujący sposób:

Stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin (mmol/l)

Stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin (mg/dl)

=

Lub

=

Stężenie wapnia w surowicy (mmol/l) – [0,02 x stężenie albumin (g/l)] + 0,8

Stężenie wapnia w surowicy (mg/dl) +

0,8 x [4 – stężenie albumin (g/dl)]

Aby stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin wyrażone w mmol/l przeliczyć na mg/dl, należy wartość w mmol/l pomnożyć przez 4.

W większości przypadków zwiększone stężenie wapnia w surowicy może ulec zmniejszeniu do wartości prawidłowych w ciągu 7 dni. Mediana czasu do nawrotu hiperkalcemii (ponowne zwiększenie stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin do wartości powyżej

3 mmol/l) po podaniu dawek 2 mg i 4 mg wynosiła 18-19 dni. Po podaniu dawki 6 mg mediana czasu do nawrotu wynosiła 26 dni.

U ograniczonej liczby pacjentów (50 pacjentów) podano drugą infuzję produktu leczniczego z powodu hiperkalcemii. Powtórne leczenie może być rozważane w przypadku nawracającej hiperkalcemii lub w razie niedostatecznej skuteczności dotychczasowego leczenia.

Iasibon koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji powinien być podawany we wlewie dożylnym w ciągu 2 godzin.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Nie jest wymagane dostosowanie dawek (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (CLcr ≥50 i <80 ml/min) nie jest konieczne korygowanie dawki. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CLcr ≥30 i <50 ml/min) lub ciężką niewydolnością nerek (CLcr <30 ml/min) leczenie skierowane na prewencję zdarzeń kostnych w przebiegu raka piersi z przerzutami do kości powinno być prowadzone zgodnie z zaleconym poniżej dawkowaniem (patrz punkt 5.2):

Klirens kreatyniny

 

Dawkowanie

Objętość wlewu1 i czas2

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

50 ≤ CLcr < 80

6 mg

(6 ml koncentratu do sporządzania

100 ml / 15 minut

 

roztworu do infuzji)

 

 

 

30 ≤ CLcr < 50

4 mg

(4 ml koncentratu do sporządzania

500 ml / 1 godzinę

 

roztworu do infuzji)

 

 

 

< 30

2 mg (2 ml koncentratu do sporządzania

500 ml / 1 godzinę

 

roztworu do infuzji)

 

 

 

10,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztwór glukozy

2Podawanie co 3 do 4 tygodni

Nie badano stosowania 15-minutowej infuzji u pacjentów z rakiem z CLCr < 50 ml/min.

Pacjenci w podeszłym wieku (˃ 65 lat)

Nie jest wymagana modyfikacja dawki . (patrz punkt 5.2).

Populacja dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Iasibon u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Brak dostępnych danych(patrz punkt 5.1 i 5.2). .

Sposób podania

Do podawania dożylnego.

Zawartość fiolki jest używana do:

zapobiegania zdarzeniom kostnym - dodać do 100 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu lub

100 ml 5% roztworu dekstrozy i podaje w ciągu co najmniej 15 minut. Patrz także sekcję powyżej dla pacjentów z niewydolnością nerek.

leczenia hiperkalcemii wywołanej przez nowotwór - dodaje się do 500 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu lub 500 ml 5% roztworu dekstrozy i podaje w ciągu 2 godzin.

Do jednorazowego użycia. Należy używać wyłącznie przejrzystego roztworu, bez obecności cząstek. Produkt Iasibon w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy podawać we wlewie dożylnym. Należy zawsze upewnić się, że produkt Iasibon w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji nie jest podawany dotętniczo, jak również poza żyłę, ponieważ może to prowadzić do uszkodzenia tkanek.

4.3

Przeciwwskazania

-

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

 

w punkcie 6.1

-

Hipokalcemia

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjenci z zaburzeniami metabolizmu kostnego i mineralnego

Należy podjąć skuteczne leczenie hipokalcemii oraz innych zaburzeń metabolizmu kostnego i mineralnego przed rozpoczęciem leczenia produktem Iasibon u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości.

U wszystkich pacjentów ważne jest przyjmowanie odpowiednich ilości wapnia i witaminy D. W przypadku niedoborów w diecie zaleca się stosowanie suplementacji wapnia i (lub) witaminy D.

Reakcja anafilaktyczna/wstrząs

Odnotowano przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu, w tym przypadki śmiertelne, w grupie pacjentów leczonych kwasem ibandronowym podawanym dożylnie.

Odpowiednie wsparcie medyczne i urządzenia monitorujące czynności życiowe powinny być łatwo dostępne, gdy podawany jest produkt Iasibon w postaci iniekcji dożylnych. Jeśli pojawią się reakcje anafilaktyczne lub inne ciężkie reakcje nadwrażliwości /alergiczne należy niezwłocznie przerwać podawanie produktu Iasibon i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Martwica kości szczęki lub żuchwy

Donoszono o przypadkach martwicy kości szczęki lub żuchwy, na ogół związanych z ekstrakcją zęba i (lub) z miejscowym zakażeniem (włącznie z zapaleniem szpiku kostnego) u pacjentów z rakiem poddawanych leczeniu schematami z początkowym zastosowaniem podawanych dożylnie bisfosfonianów. Wielu z tych pacjentów otrzymywało także chemioterapię oraz kortykosteroidy. Donoszono także o przypadkach martwicy szczęki lub żuchwy u pacjentów z osteoporozą otrzymujących doustne bisfosfoniany.

Przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami u chorych, u których występują równocześnie czynniki ryzyka (np. rak, chemioterapia, radioterapia, kortykosteroidy, nieprawidłowa higiena jamy ustnej), należy rozważyć wykonanie badania stomatologicznego oraz zastosowanie właściwej profilaktyki stomatologicznej.

W tej grupie chorych, jeśli to możliwe, należy unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych w trakcie leczenia. U chorych, u których dojdzie do martwicy szczęki lub żuchwy w trakcie leczenia bisfosfonianami, chirurgiczne zabiegi stomatologiczne mogą nasilić to powikłanie. W przypadku chorych wymagających zabiegów dentystycznych, brak jest danych sugerujących, czy zakończenie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko wystąpienia martwicy szczęki lub żuchwy. Postępowanie z każdym pacjentem powinno być oparte na podstawie klinicznej oceny przeprowadzonej przez lekarza prowadzącego, w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego

Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha.

Nietypowe złamania kości udowej

Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny.

Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej.

Pacjenci z niewydolnością nerek

W badaniach klinicznych nie wykazano pogorszenia czynności nerek po długotrwałym stosowaniu produktu Iasibon. Niemniej jednak, w zależności od indywidualnej oceny klinicznej pacjenta, u pacjentów leczonych produktem Iasibon zaleca się monitorowanie czynności nerek, stężenia wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy krwi (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Ze względu na brak danych klinicznych nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania produktu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby(patrz punkt 4.2) .

Pacjenci z niewydolnością serca

Należy unikać nadmiernego nawadniania pacjentów, u których istnieje ryzyko wystąpienia niewydolności serca.

Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na inne bisfosfoniany

Należy zachować ostrożność u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na inne bisfosfoniany.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Iasibon zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej ampułce, czyli zasadniczo nie zawiera sodu.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje metaboliczne uważa się za mało prawdopodobne, ponieważ kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów (patrz punkt 5.2). Kwas ibandronowy jest wydalany wyłącznie przez nerki i nie ulega jakiejkolwiek biotransformacji.

Zaleca się zachowanie ostrożności podczas równoczesnego stosowania bisfosfonianów i aminoglikozydów, jako że obie grupy substancji mogą powodować przedłużenie zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy. Należy także zwrócić uwagę na możliwość równoczesnego występowania hipomagnezemii.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

.

Ciąża

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u kobiet w ciąży.

W badaniach na szczurach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Z tego względu produktu Iasibon nie należy stosować u kobiet w ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kwas ibandronowy jest wydzielany z ludzkim mlekiem. W badaniach na szczurach w okresie laktacji wykazano obecność małych stężeń kwasu ibandronowego w mleku po podaniu dożylnym. Nie należy stosować produktu Iasibon u kobiet karmiących piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu kwasu ibandronowego na płodność u ludzi. W badaniach kwasu ibandronowego podawanego doustnie, dotyczących rozrodczości szczurów wykazano zmniejszenie płodności. Badania dotyczące płodności szczurów z kwasem ibandronowym podawanym dożylnie wykazały zmniejszenie płodności po stosowaniu dużych dawek produktu (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Na podstawie profilu farmakodynamicznego i farmakokinetycznych i zgłaszanych działań niepożądanych, należy się spodziewać, że produkt Iasibon nie ma lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najcięższymi zgłaszanymi działanimi niepożądanymi są: reakcja anafilaktyczna/wstrząs, nietypowe złamania kości udowej, martwica kości szczęki lub żuchwy i zapalenie oka (patrz część „Opis wybranych reakcji niepożądanych” oraz punkt 4.4).

Leczenie hiperkalcemii wywołanej przez nowotwór leczenie najczęściej jest związane ze wzrostem temperatury ciała. Rzadziej zgłaszany jest spadek stężenia wapnia w surowicy poniżej normy (hipokalcemia). W większości przypadków nie jest wymagane specyficzne leczenie i objawy ustępowały po kilku godzinach/dniach.

W zapobieganiu zdarzeniom kostnym u pacjentów chorych na raka piersi z przerzutami do kości, leczenie najczęściej jest związane z osłabieniem następującym po wzroście temperatury ciała i bólu głowy.

Lista działań niepożądanych w formie tabelarycznej

Tabela 1 zawiera listę działań niepożądanych produktu z podstawowych badaniach III fazy (leczenie hiperkalcemii wywołanej nowotworem: 311 pacjentów leczonych produktem kwas ibandronowy

2 mg lub 4 mg; Zapobieganie zdarzeniom kostnym u pacjentów chorych na raka piersi z przerzutami do kości: 152 pacjentów leczonych produktem kwas ibandronowy 6 mg), oraz z doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu.

Działania niepożądane zostały wymienione poniżej z zastosowaniem klasyfikacji układów i narządów MedDRA i zróżnicowane pod kątem częstości. Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (>1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10000 do <1/1000) bardzo rzadko ( <1/10000) nieznana (częstość, której nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcje niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1 Zdarzenia niepożądane zgłaszane dla dożylnego podania produktu kwas ibandronowy

Rodzaj układu

Często

Niezbyt często

Rzadko

Bardzo rzadko

Częstość

lub narząd

 

 

 

 

nieznana

Zakażenia i

Zakażenia

Zapalenie

 

 

 

zakażenia

 

pęcherza,

 

 

 

pasożytnicze

 

zapalenie

 

 

 

 

 

pochwy,

 

 

 

 

 

zakażenia

 

 

 

 

 

drożdżakowe

 

 

 

 

 

jamy ustnej

 

 

 

Nowotwory

 

Łagodny

 

 

 

łagodne i

 

nowotwór skóry

 

 

 

złośliwe i

 

 

 

 

 

niespecyficzne

 

 

 

 

 

Zaburzenia krwi

 

Niedokrwistość,

 

 

 

i układu

 

nieprawidłowy

 

 

 

chłonnego

 

skład krwi

 

 

 

Zaburzenia

 

 

 

Nadwrażliwość†,

Zaostrzenie

układu

 

 

 

skurcz oskrzeli†,

astmy†

immunologiczne

 

 

 

obrzęk

 

go

 

 

 

naczynioruchowy

 

 

 

 

 

†,

 

 

 

 

 

reakcja

 

 

 

 

 

anafilaktyczna/

 

 

 

 

 

wstrząs†**

 

Zaburzenia

Zaburzenia

 

 

 

 

endokrynologicz

przytarczyc

 

 

 

 

ne

 

 

 

 

 

Zaburzenia

Hipokalcemia**

Hipofosfatemia

 

 

 

metabolizmu i

 

 

 

 

 

odżywiania

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

Zaburzenie snu,

 

 

 

psychiczne

 

lęk, chwiejność

 

 

 

 

 

uczuciowa

 

 

 

Zaburzenia

Ból głowy,

Zaburzenia

 

 

 

układu

zawroty głowy,

naczyń

 

 

 

nerwowego

zaburzenia

mózgowych,

 

 

 

 

smaku

uszkodzenie

 

 

 

 

 

korzenia

 

 

 

 

 

nerwowego,

 

 

 

 

 

niepamięć,

 

 

 

 

 

 

 

 

Rodzaj układu

Często

Niezbyt często

Rzadko

Bardzo rzadko

Częstość

lub narząd

 

 

 

 

nieznana

 

 

migrena,

 

 

 

 

 

neuralgia,

 

 

 

 

 

wzmożone

 

 

 

 

 

napięcie mięśni,

 

 

 

 

 

przeczulica,

 

 

 

 

 

parestezja

 

 

 

 

 

okołoustna,

 

 

 

 

 

omamy

 

 

 

 

 

węchowe.

 

 

 

Zaburzenia oka

Zaćma

 

Zapalenie

 

 

 

 

 

oczu†**

 

 

Zaburzenia

 

Głuchota

 

 

 

ucha i błędnika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

Blok odnogi

Niedokrwienie

 

 

 

serca

pęczka

mięśnia

 

 

 

 

przedsionkowo-

sercowego,

 

 

 

 

komorowego

zaburzenia

 

 

 

 

 

sercowo-

 

 

 

 

 

naczyniowe,

 

 

 

 

 

kołatanie serca

 

 

 

Zaburzenia

Zapalenie

Obrzęk płuc,

 

 

 

oddechowe,

gardła

świst

 

 

 

klatki piersiowej

 

oddechowy

 

 

 

i śródpiersia

 

 

 

 

 

Zaburzenia

Biegunka,

Zapalenie

 

 

 

żołądka i jelit

wymioty,

żołądka i jelit,

 

 

 

 

dyspepsja, ból

zapalenie

 

 

 

 

żołądkowo-

żołądka,

 

 

 

 

jelitowy,

owrzodzenie

 

 

 

 

zaburzenia ze

jamy ustnej,

 

 

 

 

strony zębów

dysfagia,

 

 

 

 

 

zapalenie

 

 

 

 

 

czerwieni warg

 

 

 

Zaburzenia

 

Kamica

 

 

 

wątroby i dróg

 

żółciowa

 

 

 

żółciowych

 

 

 

 

 

Zaburzenia

Zaburzenia

Wysypka,

 

Zespół Stevensa-

 

skóry i tkanki

skóry,

łysienie

 

Johnsona†,

 

podskórnej

wybroczyny

 

 

rumień

 

 

 

 

 

wielopostaciowy†,

 

 

 

 

 

pęcherzowe

 

 

 

 

 

zapalenie skóry†

 

Rodzaj układu

Często

Niezbyt często

Rzadko

Bardzo rzadko

Częstość

lub narząd

 

 

 

 

nieznana

Zaburzenia

Zapalenie

 

Nietypow

Martwica kości

 

mięśniowo-

kostno-

 

e złamania

szczęki lub

 

szkieletowe i

stawowe, bóle

 

podkrętarz

żuchwy†**,

 

tkanki łącznej

mięśniowe,

 

owe i

martwica kości

 

 

bóle stawów,

 

trzonu

przewodu

 

 

zaburzenia

 

kości

słuchowego

 

 

stawów

 

udowej†

zewnętrznego

 

 

 

 

 

(działanie

 

 

 

 

 

niepożądane

 

 

 

 

 

związane ze

 

 

 

 

 

stosowaniem

 

 

 

 

 

leków z grupy

 

 

 

 

 

bisfosfonianów)

 

Zaburzenia

 

Zatrzymanie

 

 

 

nerek i dróg

 

moczu, torbiel

 

 

 

moczowych

 

nerkowa

 

 

 

Zaburzenia

 

Ból w miednicy

 

 

 

układu

 

 

 

 

 

rozrodczego i

 

 

 

 

 

piersi

 

 

 

 

 

Zdarzenia

Gorączka,

Obniżona

 

 

 

ogólne i stany w

objawy

temperatura

 

 

 

miejscu podania

grypopodobne*

ciała

 

 

 

 

*,

 

 

 

 

 

obrzęki

 

 

 

 

 

obwodowe,

 

 

 

 

 

osłabienie,

 

 

 

 

 

pragnienie

 

 

 

 

Badania

Zwiększona

Zwiększenie

 

 

 

 

aktywność

aktywności

 

 

 

 

gamma-

fosfatazy

 

 

 

 

glutamylotrans-

zasadowej we

 

 

 

 

peptydazy,

krwi,

 

 

 

 

zwiększone

zmniejszenie

 

 

 

 

stężenie

masy ciała

 

 

 

 

kreatyniny

 

 

 

 

Urazy, zatrucia i

 

Uraz, ból w

 

 

 

powikłania po

 

miejscu podania

 

 

 

zabiegach

 

 

 

 

 

**Więcej informacji patrz poniżej

 

 

 

 

† Zidentyfikowano po wprowadzeniu do obrotu.

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Hipokalcemia

Zmniejszonemu wydalaniu wapnia przez nerki może towarzyszyć zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy, niewymagające postępowania leczniczego. Stężenie wapnia w surowicy może obniżyć się do wartości poniżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych.

Objawy grypopodobne

Obserwowano objawy grypopodobne takie jak gorączka, dreszcze, bóle kości i (lub) bóle mięśni. W większości przypadków nie wymagały one swoistego leczenia i ustępowały po kilku godzinach/dniach.

Martwica kości szczęki lub żuchwy

Donoszono o przypadkach martwicy kości szczęki lub żuchwy u pacjentów leczonych bisfosfonianami. Większość z tych doniesień dotyczy pacjentów z rakiem, lecz o takich przypadkach donoszono także u pacjentów leczonych z powodu osteoporozy. Wystąpienie martwicy szczęki lub żuchwy jest na ogół związane z ekstrakcją zęba i (lub) z miejscowym zakażeniem (włącznie z zapaleniem szpiku kostnego). Zdiagnozowany rak, stosowanie chemioterapii, radioterapii, kortykosteroidów, nieprawidłowa higiena jamy ustnej są także wymieniane jako czynniki ryzyka

(patrz punkt 4.4).

Zapalenie oka

Zdarzenia takie jak zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie nadtwardówki i twardówki były raportowane po stosowaniu kwasu ibandronowego. W niektórych przypadkach zdarzenia te nie ustępują do czasu zakończenia leczenia kwasem ibandronowym.

Reakcja anafilaktyczna/wstrząs

Odnotowano przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu, w tym przypadki śmiertelne w grupie pacjentów leczonych kwasem ibandronowym podawanym dożylnie.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Jak dotąd brak doświadczeń związanych z ostrym zatruciem produktem leczniczym Iasibon w postaci koncentratu do sporządzania roztworów do infuzji. Ponieważ w badaniach nieklinicznych

z zastosowaniem dużych dawek wykazano, że nerki i wątroba są narządami szczególnie narażonymi na działanie toksyczne produktu, należy monitorować czynność nerek i wątroby. Jeśli wystąpi istotna klinicznie hipokalcemia, należy ją skorygować podając dożylnie glukonian wapnia.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, kod ATC: M05BA06

Kwas ibandronowy należy do bisfosfonianów, grupy związków, które swoiście oddziałują na kość. Ich wybiórcze działanie na tkankę kostną wynika z dużego powinowactwa bisfosfonianów do składników mineralnych kości. Działanie bisfosfonianów polega na hamowaniu aktywności osteoklastów; chociaż dokładny mechanizm ich działania jest nadal niewyjaśniony.

W warunkach in vivo kwas ibandronowy przeciwdziała niszczeniu kości wywołanemu doświadczalnie przez zahamowanie czynności gonad, retynoidy, guzy lub wyciągi z guza. Hamowanie endogennej resorpcji kości zostało także udokumentowane w badaniach kinetycznych, w których zastosowano

45Ca oraz w badaniach nad uwalnianiem znakowanej radioaktywnie tetracykliny wbudowanej uprzednio do kośćca.

W dawkach znacznie większych niż farmakologicznie skuteczne kwas ibandronowy nie miał wpływu na mineralizację kości.

Resorpcja kości spowodowana chorobą nowotworową charakteryzuje się nasiloną resorpcją kości, która nie jest zrównoważona odpowiednim kościotworzeniem. Kwas ibandronowy selektywnie hamuje aktywność osteoklastów, zmniejszając resorpcję kości i tym samym zmniejszając powikłania kostne choroby nowotworowej.

Badania kliniczne dotyczące leczenia hiperkalcemii spowodowanej chorobą nowotworową

W badaniach klinicznych dotyczących hiperkalcemii towarzyszącej chorobie nowotworowej wykazano, że hamujące działanie kwasu ibandronowego na osteolizę spowodowaną chorobą nowotworową, a szczególnie na wywołaną przez nowotwór hiperkalcemię, charakteryzuje się zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy oraz wydalania wapnia w moczu.

W zakresie zalecanych dawek terapeutycznych, w badaniach klinicznych dotyczących pacjentów,

u których wyjściowe skorygowane o albuminy stężenie wapnia w surowicy wynosiło ≥ 3,0 mmol/l, po odpowiednim nawodnieniu, obserwowano następujące odsetki odpowiedzi z odnośnymi przedziałami ufności.

Dawka kwasu

% pacjentów z

90% przedziału

ibandronowego

odpowiedzią

ufności

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

W tej grupie pacjentów po zastosowaniu powyższych dawek, mediana czasu do uzyskania normalizacji stężenia wapnia w surowicy wynosiła 4 do 7 dni. Mediana czasu do wystąpienia nawrotu (ponowne zwiększenie skorygowanego o albuminy stężenia wapnia w surowicy powyżej 3,0 mmol/l) wynosiła od 18 do 26 dni.

Badania kliniczne dotyczące zapobiegania zdarzeniom kostnym u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do kości

W badaniach klinicznych dotyczących pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do kości wykazano, że istnieje zależny od dawki hamujący wpływ na osteolizę kości, wyrażony przez markery resorpcji kości, i zależny od dawki wpływ na występowanie zdarzeń kostnych.

Zapobieganie zdarzeniom kostnym u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do kości, przez podawanie kwasu ibandronowego w dawce 6 mg dożylnie, oceniane było w jednym randomizowanym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym III fazy, trwającym 96 tygodni. Pacjenci z rakiem piersi z potwierdzonymi radiologiczne przerzutami do kości randomizowano do grupy otrzymującej placebo (158 pacjentów) lub do grupy otrzymującej kwas ibandronowy w dawce 6 mg (154 pacjentów). Wyniki tego badania przedstawiono poniżej.

Pierwszorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności

Pierwszorzędowym punktem końcowym w tym badaniu był wskaźnik chorobowości kostnej w okresie czasu (ang. SMPR - Skeletal Morbidity Period Rate). Był to złożony punkt końcowy, na który składały się następujące zdarzenia związane z kośćcem (ang. SRE - Skeletal Related Events):

napromienianie kości w celu leczenia złamań/złamań zagrażających

leczenie chirurgiczne złamań kości

złamania kręgów

złamania innych niż kręgi kości

W analizie SMPR uwzględniano czynnik czasu oraz, że jedno lub więcej zdarzeń występujących

w pojedynczym 12 tygodniowym okresie czasu, mogło być związane ze sobą. Dlatego też, incydenty mnogie były liczone do celów tej analizy tylko raz. Dane z tego badania wykazały znamienną korzyść ze stosowania kwasu ibandronowego w dawce 6 mg dożylnie, w porównaniu do placebo,

w zmniejszaniu częstości występowania zdarzeń związanych z kośćcem (SRE) mierzonych jako wskaźnik chorobowości kostnej w okresie czasu (SMPR) z uwzględnieniem czynnika czasu (p=0,004). Liczba zdarzeń związanych z kośćcem (SRE) była także znamiennie zmniejszona w grupie otrzymującej kwas ibandronowy w dawce 6 mg, i obserwowano 40% redukcję ryzyka wystąpienia zdarzeń związanych z kośćcem (SRE) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (ryzyko względne 0,6; p = 0,003). Wyniki badania skuteczności leczenia przedstawiono w Tabeli 2.

Tabela 2 Skuteczność (pacjenci z rakiem piersi z przerzutami do kości)

 

Wszystkie zdarzenia związane z kośćcem (SRE)

 

 

 

 

 

Placebo

Kwas

 

 

ibandronowy 6 mg

Wartość p

 

n=158

 

n=154

 

 

 

 

SMPR (na 1 pacjenta rocznie)

1,48

1,19

p=0,004

Liczba zdarzeń (na pacjenta)

3,64

2,65

p=0,025

 

 

 

 

Ryzyko względne SRE

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności

Wykazano znamienną statystycznie poprawę w punktacji skali bólów kostnych w przypadku stosowania kwasu ibandronowego w dawce 6 mg dożylnie w porównaniu z placebo. Zmniejszenie bólu do mniejszego niż obserwowano przed leczeniem stwierdzano stale, przez cały okres badania i towarzyszyło mu znamienne zmniejszenie stosowania leków przeciwbólowych. Do pogorszenia jakości życia dochodziło znamiennie rzadziej w grupie otrzymującej kwasu ibandronowego niż w grupie otrzymującej placebo. Tabelaryczne zestawienie wyników oceny drugorzędowych punktów końcowych skuteczności przedstawiono w Tabeli 3.

Tabela 3 Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności (pacjenci z rakiem piersi z przerzutami do kości)

 

Placebo

Kwas

 

 

n=158

ibandronowy 6 mg

Wartość p

 

 

n=154

 

Bóle kostne*

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Zużycie leków

 

 

 

przeciwbólowych*

0,90

0,51

p=0,083

Jakość życia*

-45,4

-10,3

p=0,004

 

 

 

 

*Średnia zmiana między oceną przed leczeniem, a ostatnią oceną.

U pacjentów leczonych kwasem ibandronowym obserwowano znaczące obniżenie stężenia markerów resorpcji kostnej w moczu (pirydynolina i deoksypirydynolina), które było znamienne statystycznie w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo.

W badaniu obejmującym 130 pacjentek z rozsianym rakiem piersi, porównywano bezpieczeństwo stosowania kwasu ibandronowego podawanego w infuzji w ciągu 1 godziny z bezpieczeństwem jego stosowania po podaniu w infuzji w ciągu 15 minut. Nie stwierdzono różnic wartości wskaźników czynności nerek. Ogólna charakterystyka zdarzeń niepożądanych po podaniu kwasu ibandronowego w 15-minutowej infuzji była zgodna ze znaną charakterystyką bezpieczeństwa po stosowaniu długich czasów infuzji. Nie stwierdzono także żadnych zagrożeń związanych ze stosowaniem 15-minutowej infuzji.

Nie badano 15-minutowej infuzji u pacjentów z chorobą nowotworową i z klirensem kreatyniny < 50 ml/min.

Populacja dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2 i 5.2).

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Iasibon u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Brak dostępnych danych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu w 2 godzinnych infuzjach kwasu ibandronowego w dawkach 2 mg, 4 mg i 6 mg, parametry farmakokinetyczne są proporcjonalne do podanej dawki.

Dystrybucja

Po początkowej ekspozycji ogólnoustrojowej kwas ibandronowy jest szybko wiązany przez kości lub wydzielany do moczu. U ludzi pozorna końcowa objętość dystrybucji wynosi co najmniej 90 l, a ilość dawki docierającej do kości oszacowano na 40-50% dawki krążącej. Wiązanie z białkami w ludzkim osoczu wynosi około 87% w stężeniach terapeutycznych i z tego względu interakcje z innymi produktami leczniczymi z powodu wzajemnego wypierania są mało prawdopodobne.

Biotransformacja

Brak dowodów na to, że kwas ibandronowy jest metabolizowany u zwierząt lub ludzi.

Eliminacja

Zakres obserwowanych wyznaczonych okresów półtrwania jest szeroki i zależny od dawki oraz od czułości metody oznaczania, lecz wyznaczony końcowy okres półtrwania zawiera się na ogół

w zakresie 10-60 godzin. Jednakże, stężenia w osoczu we wczesnym okresie po podaniu obniżają się szybko, osiągając 10% wartości szczytowej w ciągu 3 i 8 godzin, odpowiednio, po podaniu dożylnym lub doustnym. Nie obserwowano gromadzenia leku w organizmie, podczas podawania kwasu ibandronowego dożylnie, raz na 4 tygodnie przez 48 tygodni pacjentom z przerzutami nowotworowymi do kości.

Całkowity klirens kwasu ibandronowego jest niski o średnich wartościach w zakresie 84-160 ml/min. Klirens nerkowy (około 60 ml/min u zdrowych kobiet po menopauzie) stanowi 50-60% klirensu całkowitego i jest związany z klirensem kreatyniny. Uważa się, że różnica pomiędzy klirensem całkowitym a klirensem nerkowym odzwierciedla wychwyt przez kości.

Wydaje się, że droga wydalania nerkowego produktu nie obejmuje żadnego ze znanych kwasowych lub zasadowych układów transportowych, biorących udział w eliminacji innych substancji czynnych. Ponadto kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów.

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach pacjentów

Płeć

Dostępność biologiczna oraz farmakokinetyka kwasu ibandronowego są podobne u mężczyzn i kobiet.

Rasa

Brak dowodów na istnienie istotnych klinicznie różnic w działaniu kwasu ibandronowego u rasy azjatyckiej i rasy kaukaskiej. Dostępne są jedynie nieliczne dane dotyczące pacjentów pochodzenia afrykańskiego.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Całkowity wpływ kwasu ibandronowego na organizm u pacjentów z niewydolnością nerek różnego stopnia, zależy od wartości klirensu kreatyniny (CLcr). U osób z ciężką niewydolnością nerek (średni szacowany CLcr = 21,2 ml/min ) skorygowana względem dawki średnia wartość AUC0-24h była

zwiększona o 110% w porównaniu do zdrowych ochotników. W klinicznym badaniu farmakologicznym WP18551 po jednorazowej dożylnej dawce 6 mg (15-minutowa infuzja), średnia wartość AUC0-24 wzrosła o 14% i 86% odpowiednio u pacjentów z łagodną (średni szacunkowy

CLcr=68,1 ml/min) i umiarkowaną (średni szacunkowy CLcr=41,2 ml/min) niewydolnością nerek

w porównaniu do zdrowych ochotników (średni szacunkowy CLcr=120 ml/min). Nie zaobserwowano wzrostu średniej wartości Cmax u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, natomiast

zaobserwowano jej zwiększenie o 12% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek.

U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (CLcr ≥50 i <80 ml/min) nie jest konieczna modyfikacja dawki. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CLcr ≥30 i <50 ml/min) lub ciężką niewydolnością nerek (CLcr <30 ml/min), leczonych w celu prewencji zdarzeń kostnych w przebiegu rozsianego raka piersi zalecane jest dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2)

Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u pacjentów z niewydolnością wątroby. Wątroba nie odgrywa istotnej roli w klirensie kwasu ibandronowego, ponieważ nie jest on metabolizowany, lecz jest usuwany w wyniku wydzielania przez nerki

i wychwytu do kości. Z tego względu nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów

z niewydolnością wątroby. Co więcej, jako że wiązanie kwasu ibandronowego z białkami wynosi 87% w stężeniach terapeutycznych, jest mało prawdopodobne, aby hipoproteinemia w ciężkich chorobach wątroby prowadziła do znamiennego klinicznie zwiększenia stężenia wolnego leku w osoczu.

Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2)

W analizie wielowariantowej nie wykazano, aby wiek był niezależnym czynnikiem wpływającym na którykolwiek z badanych parametrów farmakokinetycznych. Jako że czynność nerek pogarsza się wraz z wiekiem, jest to jedyny czynnik, który powinien być brany pod uwagę (patrz punkt dotyczący niewydolności nerek).

Populacja dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2 i 5.1)

Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Iasibon u pacjentów w wieku poniżej

18 lat.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania w badaniach nieklinicznych obserwowano jedynie po dawkach większych niż maksymalne dawki stosowane u ludzi w stopniu wystarczającym, by uznać, że powinno mieć to niewielkie znaczenie w zastosowaniach klinicznych. Tak jak w przypadku innych bisfosfonianów, ustalono, że nerki są podstawowym narządem narażonym na ogólnoustrojowe toksyczne działanie produktu.

Mutagenność lub potencjalne działanie rakotwórcze

Nie obserwowano oznak potencjalnego działania rakotwórczego. Badania genotoksyczności nie dostarczyły dowodów na wpływ kwasu ibandronowego na aktywność genetyczną.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Nie obserwowano dowodów na bezpośrednią toksyczność u płodu lub efektów teratogennych kwasu ibandronowego u szczurów i królików, którym podawano lek dożylnie. W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem podawanego doustnie kwasu ibandronowego w dawce

1 mg/kg/dobę i większej, stwierdzono wpływ na płodność w postaci zwiększonej liczby utrat zarodka przed zagnieżdżeniem w macicy. W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem kwasu ibandronowego podawanego dożylnie stwierdzono zmniejszoną liczbę plemników przy stosowaniu dawki 0,3 i 1 mg/kg/dobę oraz zmniejszoną płodność po dawce 1 mg/kg/dobę u samców i 1,2 mg/kg/dobę u samic. Działania niepożądane kwasu ibandronowego w badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów były zgodne z oczekiwanymi dla tej klasy produktów leczniczych (bisfosfonianów). Należały do nich zmniejszona liczba miejsc zagnieżdżenia, zaburzenia naturalnego porodu (dystocja), zwiększenie liczby zaburzeń rozwojowych narządów trzewnych (zespół miedniczkowo-moczowodowy) oraz nieprawidłowości dotyczące zębów u potomstwa F1 szczurów.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sodu chlorek

Kwas octowy lodowaty

Sodu octan, trójwodny

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

W celu uniknięcia potencjalnych niezgodności produkt leczniczy Iasibon w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy rozcieńczać wyłącznie izotonicznym roztworem chlorku sodowego lub 5% roztworem glukozy.

Nie należy mieszać produktu leczniczego Iasibon z roztworami zawierającymi wapń.

6.3 Okres ważności

5 lata

Po rekonstytucji: 24 godziny.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania przed rekonstytucjąPo rekonstytucji: Przechowywać w temperaturze 2°C-8°C (w lodówce).

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, za ustalenie czasu i warunków przechowywania przed użyciem odpowiedzialna jest osoba podająca produkt i nie powinny być one dłuższe niż 24 godziny w temperaturze 2°C-8°C, chyba, że odtworzenie roztworu miało miejsce w aseptycznych kontrolowanych i walidowanych warunkach.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Iasibon 2 mg dostarczany jest w opakowaniach zawierających 1 ampułkę (ampułka 4 ml ze szkła typu I).

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. Należy ograniczyć do minimum usuwanie środków farmaceutycznych do środowiska.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

153 51 Pallini, Attiki

Grecja

8.NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/10/659/004

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21 styczeń 2011

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 30 września 2015

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Iasibon 6 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 fiolka z 6 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 6 mg kwasu ibandronowego

(w postaci jednowodnej soli sodowej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

Klarowny, bezbarwny roztwór.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Iasibon jest wskazany u dorosłych w:

zapobieganiu zdarzeniom kostnym (złamania patologiczne, powikłania kostne wymagające napromieniania lub leczenia chirurgicznego) u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do kości

leczeniu hiperkalcemii spowodowanej chorobą nowotworową z przerzutami lub bez

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy Iasibon powinien być stosowany wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu raka.

Dawkowanie

Zapobieganie zdarzeniom kostnym u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do kości

Zalecaną dawką w zapobieganiu zdarzeniom kostnym u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do kości jest 6 mg podawane dożylnie co 3-4 tygodnie. Dawkę należy podać w infuzji w czasie nie krótszym niż 15 minut.

Infuzja wykonana w krótszym czasie (tzn. 15 min) powinna być stosowana tylko u pacjentów

z prawidłową czynnością nerek lub umiarkowaną niewydolnością nerek. Nie ma danych opisujących krótkotrwałą infuzję u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min. Lekarz przepisujący produkt powinien sprawdzić informacje dotyczące dawki i sposobu podania w tej grupie pacjentów w punkcie Pacjenci z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2).

Leczenie hiperkalcemii spowodowanej chorobą nowotworową

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Iasibon pacjent powinien zostać odpowiednio nawodniony roztworem chlorku sodowego o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Należy wziąć pod uwagę zarówno stopień nasilenia hiperkalcemii, jak i rodzaj nowotworu. U pacjentów z osteolitycznymi przerzutami do kości konieczne jest zazwyczaj stosowanie mniejszych dawek niż u pacjentów

z humoralną postacią hiperkalcemii. U większości pacjentów z nasiloną hiperkalcemią (stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin* ≥ 3 mmol/l lub ≥ 12 mg/dl) wystarczającą dawką pojedynczą jest dawka 4 mg. U pacjentów z umiarkowaną hiperkalcemią (skorygowane

o stężenie albumin stężenie wapnia w surowicy < 3 mmol/l lub < 12 mg/dl) dawka skuteczna wynosi 2 mg. Największą stosowaną w badaniach klinicznych dawką było 6 mg, lecz zastosowanie takiej dawki nie zwiększa skuteczności leczenia.

*Należy zauważyć, że stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin obliczane jest w następujący sposób:

Stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin (mmol/l)

Stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin (mg/dl)

=

Lub

=

Stężenie wapnia w surowicy (mmol/l) – [0,02 x stężenie albumin (g/l)] + 0,8

Stężenie wapnia w surowicy (mg/dl) +

0,8 x [4 – stężenie albumin (g/dl)]

Aby stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin wyrażone w mmol/l przeliczyć na mg/dl, należy wartość w mmol/l pomnożyć przez 4.

W większości przypadków zwiększone stężenie wapnia w surowicy może ulec zmniejszeniu do wartości prawidłowych w ciągu 7 dni. Mediana czasu do nawrotu hiperkalcemii (ponowne zwiększenie stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin do wartości powyżej

3 mmol/l) po podaniu dawek 2 mg i 4 mg wynosiła 18-19 dni. Po podaniu dawki 6 mg mediana czasu do nawrotu wynosiła 26 dni.

U ograniczonej liczby pacjentów (50 pacjentów) podano drugą infuzję produktu leczniczego z powodu hiperkalcemii. Powtórne leczenie może być rozważane w przypadku nawracającej hiperkalcemii lub w razie niedostatecznej skuteczności dotychczasowego leczenia.

Iasibon koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji powinien być podawany we wlewie dożylnym w ciągu 2 godzin.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Nie jest wymagane dostosowanie dawek (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (CLcr ≥50 i <80 ml/min) nie jest konieczne korygowanie dawki. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CLcr ≥30 i <50 ml/min) lub ciężką niewydolnością nerek (CLcr <30 ml/min) leczenie skierowane na prewencję zdarzeń kostnych w przebiegu raka piersi z przerzutami do kości powinno być prowadzone zgodnie z zaleconym poniżej dawkowaniem (patrz punkt 5.2):

Klirens kreatyniny

 

Dawkowanie

Objętość wlewu1 i czas2

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

50 ≤ CLcr < 80

6 mg

(6 ml koncentratu do sporządzania

100 ml / 15 minut

 

roztworu do infuzji)

 

 

 

30 ≤ CLcr < 50

4 mg (4 ml koncentratu do sporządzania

500 ml / 1 godzinę

 

roztworu do infuzji)

 

 

 

< 30

2 mg (2 ml koncentratu do sporządzania

500 ml / 1 godzinę

 

roztworu do infuzji)

 

 

 

10,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztwór glukozy

2Podawanie co 3 do 4 tygodni

Nie badano stosowania 15-minutowej infuzji u pacjentów z rakiem z CLCr < 50 ml/min.

Pacjenci w podeszłym wieku (˃ 65 lat)

Nie jest wymagana modyfikacja dawki . (patrz punkt 5.2). 33

Populacja dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Iasibon u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Brak dostępnych danych(patrz punkt 5.1 i 5.2). .

Sposób podania

Do podawania dożylnego.

Zawartość fiolki jest używana do:

zapobiegania zdarzeniom kostnym - dodać do 100 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu lub 100 ml 5% roztworu dekstrozy i podaje w ciągu co najmniej 15 minut. Patrz także sekcję powyżej dla pacjentów z niewydolnością nerek.

leczenia hiperkalcemii wywołanej przez nowotwór - dodaje się do 500 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu lub 500 ml 5% roztworu dekstrozy i podaje w ciągu 2 godzin.

Do jednorazowego użycia. Należy używać wyłącznie przejrzystego roztworu, bez obecności cząstek. Produkt Iasibon w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy podawać we wlewie dożylnym. Należy zawsze upewnić się, że produkt Iasibon w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji nie jest podawany dotętniczo, jak również poza żyłę, ponieważ może to prowadzić do uszkodzenia tkanek.

4.3

Przeciwwskazania

-

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

 

w punkcie 6.1

-

Hipokalcemia

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjenci z zaburzeniami metabolizmu kostnego i mineralnego

Należy podjąć skuteczne leczenie hipokalcemii oraz innych zaburzeń metabolizmu kostnego i mineralnego przed rozpoczęciem leczenia produktem Iasibon u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości.

U wszystkich pacjentów ważne jest przyjmowanie odpowiednich ilości wapnia i witaminy D. W przypadku niedoborów w diecie zaleca się stosowanie suplementacji wapnia i (lub) witaminy D.

Reakcja anafilaktyczna/wstrząs

Odnotowano przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu, w tym przypadki śmiertelne, w grupie pacjentów leczonych kwasem ibandronowym podawanym dożylnie.

Odpowiednie wsparcie medyczne i urządzenia monitorujące czynności życiowe powinny być łatwo dostępne, gdy podawany jest produkt Iasibon w postaci iniekcji dożylnych. Jeśli pojawią się reakcje anafilaktyczne lub inne ciężkie reakcje nadwrażliwości /alergiczne należy niezwłocznie przerwać podawanie produktu Iasibon i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Martwica kości szczęki lub żuchwy

Donoszono o przypadkach martwicy kości szczęki lub żuchwy, na ogół związanych z ekstrakcją zęba i (lub) z miejscowym zakażeniem (włącznie z zapaleniem szpiku kostnego) u pacjentów z rakiem poddawanych leczeniu schematami z początkowym zastosowaniem podawanych dożylnie bisfosfonianów. Wielu z tych pacjentów otrzymywało także chemioterapię oraz kortykosteroidy. Donoszono także o przypadkach martwicy szczęki lub żuchwy u pacjentów z osteoporozą otrzymujących doustne bisfosfoniany.

Przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami u chorych, u których występują równocześnie czynniki ryzyka (np. rak, chemioterapia, radioterapia, kortykosteroidy, nieprawidłowa higiena jamy ustnej), należy rozważyć wykonanie badania stomatologicznego oraz zastosowanie właściwej profilaktyki stomatologicznej.

W tej grupie chorych, jeśli to możliwe, należy unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych w trakcie leczenia. U chorych, u których dojdzie do martwicy szczęki lub żuchwy w trakcie leczenia bisfosfonianami, chirurgiczne zabiegi stomatologiczne mogą nasilić to powikłanie. W przypadku chorych wymagających zabiegów dentystycznych, brak jest danych sugerujących, czy zakończenie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko wystąpienia martwicy szczęki lub żuchwy. Postępowanie z każdym pacjentem powinno być oparte na podstawie klinicznej oceny przeprowadzonej przez lekarza prowadzącego, w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego

Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha.

Nietypowe złamania kości udowej

Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny.

Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej.

Pacjenci z niewydolnością nerek

W badaniach klinicznych nie wykazano pogorszenia czynności nerek po długotrwałym stosowaniu produktu Iasibon. Niemniej jednak, w zależności od indywidualnej oceny klinicznej pacjenta, u pacjentów leczonych produktem Iasibon zaleca się monitorowanie czynności nerek, stężenia wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy krwi (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Ze względu na brak danych klinicznych nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania produktu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby(patrz punkt 4.2) .

Pacjenci z niewydolnością serca

Należy unikać nadmiernego nawadniania pacjentów, u których istnieje ryzyko wystąpienia niewydolności serca.

Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na inne bisfosfoniany

Należy zachować ostrożność u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na inne bisfosfoniany.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Iasibon zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej ampułce, czyli zasadniczo nie zawiera sodu.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje metaboliczne uważa się za mało prawdopodobne, ponieważ kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów (patrz punkt 5.2). Kwas ibandronowy jest wydalany wyłącznie przez nerki i nie ulega jakiejkolwiek biotransformacji.

Zaleca się zachowanie ostrożności podczas równoczesnego stosowania bisfosfonianów i aminoglikozydów, jako że obie grupy substancji mogą powodować przedłużenie zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy. Należy także zwrócić uwagę na możliwość równoczesnego występowania hipomagnezemii.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

.

Ciąża

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u kobiet w ciąży.

W badaniach na szczurach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Z tego względu produktu Iasibon nie należy stosować u kobiet w ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kwas ibandronowy jest wydzielany z ludzkim mlekiem. W badaniach na szczurach w okresie laktacji wykazano obecność małych stężeń kwasu ibandronowego w mleku po podaniu dożylnym. Nie należy stosować produktu Iasibon u kobiet karmiących piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu kwasu ibandronowego na płodność u ludzi. W badaniach kwasu ibandronowego podawanego doustnie, dotyczących rozrodczości szczurów wykazano zmniejszenie płodności. Badania dotyczące płodności szczurów z kwasem ibandronowym podawanym dożylnie wykazały zmniejszenie płodności po stosowaniu dużych dawek produktu (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Na podstawie profilu farmakodynamicznego i farmakokinetycznych i zgłaszanych działań niepożądanych, należy się spodziewać, że produkt Iasibon nie ma lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najcięższymi zgłaszanymi działanimi niepożądanymi są: reakcja anafilaktyczna/wstrząs, nietypowe złamania kości udowej, martwica kości szczęki lub żuchwy i zapalenie oka (patrz część „Opis wybranych reakcji niepożądanych” oraz punkt 4.4).

Leczenie hiperkalcemii wywołanej przez nowotwór leczenie najczęściej jest związane ze wzrostem temperatury ciała. Rzadziej zgłaszany jest spadek stężenia wapnia w surowicy poniżej normy (hipokalcemia). W większości przypadków nie jest wymagane specyficzne leczenie i objawy ustępowały po kilku godzinach/dniach.

W zapobieganiu zdarzeniom kostnym u pacjentów chorych na raka piersi z przerzutami do kości, leczenie najczęściej jest związane z osłabieniem następującym po wzroście temperatury ciała i bólu głowy.

Lista działań niepożądanych w formie tabelarycznej

Tabela 1 zawiera listę działań niepożądanych produktu z podstawowych badaniach III fazy (leczenie hiperkalcemii wywołanej nowotworem: 311 pacjentów leczonych produktem kwas ibandronowy

2 mg lub 4 mg; Zapobieganie zdarzeniom kostnym u pacjentów chorych na raka piersi z przerzutami do kości: 152 pacjentów leczonych produktem kwas ibandronowy 6 mg), oraz z doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu.

Działania niepożądane zostały wymienione poniżej z zastosowaniem klasyfikacji układów i narządów MedDRA i zróżnicowane pod kątem częstości. Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (>1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10000 do <1/1000) bardzo rzadko ( <1/10000) nieznana (częstość, której nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcje niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1 Zdarzenia niepożądane zgłaszane dla dożylnego podania produktu kwas ibandronowy

Rodzaj układu

Często

Niezbyt

Rzadko

Bardzo rzadko

Częstość

lub narząd

 

często

 

 

nieznana

Zakażenia i

Zakażenia

Zapalenie

 

 

 

zakażenia

 

pęcherza,

 

 

 

pasożytnicze

 

zapalenie

 

 

 

 

 

pochwy,

 

 

 

 

 

zakażenia

 

 

 

 

 

drożdżakowe

 

 

 

 

 

jamy ustnej

 

 

 

Nowotwory

 

Łagodny

 

 

 

łagodne i

 

nowotwór

 

 

 

złośliwe i

 

skóry

 

 

 

niespecyficzne

 

 

 

 

 

Zaburzenia krwi

 

Niedokrwisto

 

 

 

i układu

 

ść,

 

 

 

chłonnego

 

nieprawidłow

 

 

 

 

 

y skład krwi

 

 

 

Zaburzenia

 

 

 

Nadwrażliwość

Zaostrzenie

układu

 

 

 

†, skurcz

astmy†

immunologiczne

 

 

 

oskrzeli†,

 

go

 

 

 

obrzęk

 

 

 

 

 

naczynioruchow

 

 

 

 

 

y†,

 

 

 

 

 

reakcja

 

 

 

 

 

anafilaktyczna/

 

 

 

 

 

wstrząs†**

 

Zaburzenia

Zaburzenia

 

 

 

 

endokrynologicz

przytarczyc

 

 

 

 

ne

 

 

 

 

 

Zaburzenia

Hipokalcemia**

Hipofosfatem

 

 

 

metabolizmu i

 

ia

 

 

 

odżywiania

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

Zaburzenie

 

 

 

psychiczne

 

snu, lęk,

 

 

 

 

 

chwiejność

 

 

 

 

 

uczuciowa

 

 

 

Zaburzenia

Ból głowy,

Zaburzenia

 

 

 

układu

zawroty głowy,

naczyń

 

 

 

nerwowego

zaburzenia

mózgowych,

 

 

 

 

smaku

uszkodzenie

 

 

 

 

 

 

 

 

Rodzaj układu

Często

Niezbyt

Rzadko

Bardzo rzadko

Częstość

lub narząd

 

często

 

 

nieznana

 

 

korzenia

 

 

 

 

 

nerwowego,

 

 

 

 

 

niepamięć,

 

 

 

 

 

migrena,

 

 

 

 

 

neuralgia,

 

 

 

 

 

wzmożone

 

 

 

 

 

napięcie

 

 

 

 

 

mięśni,

 

 

 

 

 

przeczulica,

 

 

 

 

 

parestezja

 

 

 

 

 

okołoustna,

 

 

 

 

 

omamy

 

 

 

 

 

węchowe.

 

 

 

Zaburzenia oka

Zaćma

 

Zapalenie

 

 

 

 

 

oczu†**

 

 

Zaburzenia

 

Głuchota

 

 

 

ucha i błędnika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

Blok odnogi

Niedokrwieni

 

 

 

serca

pęczka

e mięśnia

 

 

 

 

przedsionkowo-

sercowego,

 

 

 

 

komorowego

zaburzenia

 

 

 

 

 

sercowo-

 

 

 

 

 

naczyniowe,

 

 

 

 

 

kołatanie

 

 

 

 

 

serca

 

 

 

Zaburzenia

Zapalenie

Obrzęk płuc,

 

 

 

oddechowe,

gardła

świst

 

 

 

klatki piersiowej

 

oddechowy

 

 

 

i śródpiersia

 

 

 

 

 

Zaburzenia

Biegunka,

Zapalenie

 

 

 

żołądka i jelit

wymioty,

żołądka i

 

 

 

 

dyspepsja, ból

jelit,

 

 

 

 

żołądkowo-

zapalenie

 

 

 

 

jelitowy,

żołądka,

 

 

 

 

zaburzenia ze

owrzodzenie

 

 

 

 

strony zębów

jamy ustnej,

 

 

 

 

 

dysfagia,

 

 

 

 

 

zapalenie

 

 

 

 

 

czerwieni

 

 

 

 

 

warg

 

 

 

Zaburzenia

 

Kamica

 

 

 

wątroby i dróg

 

żółciowa

 

 

 

żółciowych

 

 

 

 

 

Zaburzenia

Zaburzenia

Wysypka,

 

Zespół

 

skóry i tkanki

skóry,

łysienie

 

Stevensa-

 

podskórnej

wybroczyny

 

 

Johnsona†,

 

 

 

 

 

rumień

 

 

 

 

 

wielopostaciowy

 

 

 

 

 

†, pęcherzowe

 

 

 

 

 

zapalenie skóry†

 

Rodzaj układu

Często

Niezbyt

Rzadko

Bardzo rzadko

Częstość

lub narząd

 

często

 

 

nieznana

Zaburzenia

Zapalenie

 

Nietypowe

Martwica kości

 

mięśniowo-

kostno-

 

złamania

szczęki lub

 

szkieletowe i

stawowe, bóle

 

podkrętarzo

żuchwy†**,

 

tkanki łącznej

mięśniowe,

 

we i trzonu

martwica kości

 

 

bóle stawów,

 

kości

przewodu

 

 

zaburzenia

 

udowej†

słuchowego

 

 

stawów

 

 

zewnętrznego

 

 

 

 

 

(działanie

 

 

 

 

 

niepożądane

 

 

 

 

 

związane ze

 

 

 

 

 

stosowaniem

 

 

 

 

 

leków z grupy

 

 

 

 

 

bisfosfonianów)

 

Zaburzenia

 

Zatrzymanie

 

 

 

nerek i dróg

 

moczu,

 

 

 

moczowych

 

torbiel

 

 

 

 

 

nerkowa

 

 

 

Zaburzenia

 

Ból w

 

 

 

układu

 

miednicy

 

 

 

rozrodczego i

 

 

 

 

 

piersi

 

 

 

 

 

Zdarzenia

Gorączka,

Obniżona

 

 

 

ogólne i stany w

objawy

temperatura

 

 

 

miejscu podania

grypopodobne*

ciała

 

 

 

 

*,

 

 

 

 

 

obrzęki

 

 

 

 

 

obwodowe,

 

 

 

 

 

osłabienie,

 

 

 

 

 

pragnienie

 

 

 

 

Badania

Zwiększona

Zwiększenie

 

 

 

 

aktywność

aktywności

 

 

 

 

gamma-

fosfatazy

 

 

 

 

glutamylotrans-

zasadowej we

 

 

 

 

peptydazy,

krwi,

 

 

 

 

zwiększone

zmniejszenie

 

 

 

 

stężenie

masy ciała

 

 

 

 

kreatyniny

 

 

 

 

Urazy, zatrucia i

 

Uraz, ból w

 

 

 

powikłania po

 

miejscu

 

 

 

zabiegach

 

podania

 

 

 

**Więcej informacji patrz poniżej

† Zidentyfikowano po wprowadzeniu do obrotu.

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Hipokalcemia

Zmniejszonemu wydalaniu wapnia przez nerki może towarzyszyć zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy, niewymagające postępowania leczniczego. Stężenie wapnia w surowicy może obniżyć się do wartości poniżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych.

Objawy grypopodobne

Obserwowano objawy grypopodobne takie jak gorączka, dreszcze, bóle kości i (lub) bóle mięśni. W większości przypadków nie wymagały one swoistego leczenia i ustępowały po kilku godzinach/dniach.

Martwica kości szczęki lub żuchwy

Donoszono o przypadkach martwicy kości szczęki lub żuchwy u pacjentów leczonych bisfosfonianami. Większość z tych doniesień dotyczy pacjentów z rakiem, lecz o takich przypadkach donoszono także u pacjentów leczonych z powodu osteoporozy. Wystąpienie martwicy szczęki lub żuchwy jest na ogół związane z ekstrakcją zęba i (lub) z miejscowym zakażeniem (włącznie z zapaleniem szpiku kostnego). Zdiagnozowany rak, stosowanie chemioterapii, radioterapii, kortykosteroidów, nieprawidłowa higiena jamy ustnej są także wymieniane jako czynniki ryzyka

(patrz punkt 4.4).

Zapalenie oka

Zdarzenia takie jak zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie nadtwardówki i twardówki były raportowane po stosowaniu kwasu ibandronowego. W niektórych przypadkach zdarzenia te nie ustępują do czasu zakończenia leczenia kwasem ibandronowym.

Reakcja anafilaktyczna/wstrząs

Odnotowano przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu, w tym przypadki śmiertelne w grupie pacjentów leczonych kwasem ibandronowym podawanym dożylnie.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Jak dotąd brak doświadczeń związanych z ostrym zatruciem produktem leczniczym Iasibon w postaci koncentratu do sporządzania roztworów do infuzji. Ponieważ w badaniach nieklinicznych

z zastosowaniem dużych dawek wykazano, że nerki i wątroba są narządami szczególnie narażonymi na działanie toksyczne produktu, należy monitorować czynność nerek i wątroby. Jeśli wystąpi istotna klinicznie hipokalcemia, należy ją skorygować podając dożylnie glukonian wapnia.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, kod ATC: M05BA06

Kwas ibandronowy należy do bisfosfonianów, grupy związków, które swoiście oddziałują na kość. Ich wybiórcze działanie na tkankę kostną wynika z dużego powinowactwa bisfosfonianów do składników mineralnych kości. Działanie bisfosfonianów polega na hamowaniu aktywności osteoklastów; chociaż dokładny mechanizm ich działania jest nadal niewyjaśniony.

W warunkach in vivo kwas ibandronowy przeciwdziała niszczeniu kości wywołanemu doświadczalnie przez zahamowanie czynności gonad, retynoidy, guzy lub wyciągi z guza. Hamowanie endogennej resorpcji kości zostało także udokumentowane w badaniach kinetycznych, w których zastosowano

45Ca oraz w badaniach nad uwalnianiem znakowanej radioaktywnie tetracykliny wbudowanej uprzednio do kośćca.

W dawkach znacznie większych niż farmakologicznie skuteczne kwas ibandronowy nie miał wpływu na mineralizację kości.

Resorpcja kości spowodowana chorobą nowotworową charakteryzuje się nasiloną resorpcją kości, która nie jest zrównoważona odpowiednim kościotworzeniem. Kwas ibandronowy selektywnie hamuje aktywność osteoklastów, zmniejszając resorpcję kości i tym samym zmniejszając powikłania kostne choroby nowotworowej.

Badania kliniczne dotyczące leczenia hiperkalcemii spowodowanej chorobą nowotworową

W badaniach klinicznych dotyczących hiperkalcemii towarzyszącej chorobie nowotworowej wykazano, że hamujące działanie kwasu ibandronowego na osteolizę spowodowaną chorobą nowotworową, a szczególnie na wywołaną przez nowotwór hiperkalcemię, charakteryzuje się zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy oraz wydalania wapnia w moczu.

W zakresie zalecanych dawek terapeutycznych, w badaniach klinicznych dotyczących pacjentów,

u których wyjściowe skorygowane o albuminy stężenie wapnia w surowicy wynosiło ≥ 3,0 mmol/l, po odpowiednim nawodnieniu, obserwowano następujące odsetki odpowiedzi z odnośnymi przedziałami ufności.

Dawka kwasu

% pacjentów z

90% przedziału

ibandronowego

odpowiedzią

ufności

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

W tej grupie pacjentów po zastosowaniu powyższych dawek, mediana czasu do uzyskania normalizacji stężenia wapnia w surowicy wynosiła 4 do 7 dni. Mediana czasu do wystąpienia nawrotu (ponowne zwiększenie skorygowanego o albuminy stężenia wapnia w surowicy powyżej 3,0 mmol/l) wynosiła od 18 do 26 dni.

Badania kliniczne dotyczące zapobiegania zdarzeniom kostnym u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do kości

W badaniach klinicznych dotyczących pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do kości wykazano, że istnieje zależny od dawki hamujący wpływ na osteolizę kości, wyrażony przez markery resorpcji kości, i zależny od dawki wpływ na występowanie zdarzeń kostnych.

Zapobieganie zdarzeniom kostnym u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do kości, przez podawanie kwasu ibandronowego w dawce 6 mg dożylnie, oceniane było w jednym randomizowanym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym III fazy, trwającym 96 tygodni. Pacjenci z rakiem piersi z potwierdzonymi radiologiczne przerzutami do kości randomizowano do grupy otrzymującej placebo (158 pacjentów) lub do grupy otrzymującej kwas ibandronowy w dawce 6 mg (154 pacjentów). Wyniki tego badania przedstawiono poniżej.

Pierwszorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności

Pierwszorzędowym punktem końcowym w tym badaniu był wskaźnik chorobowości kostnej w okresie czasu (ang. SMPR - Skeletal Morbidity Period Rate). Był to złożony punkt końcowy, na który składały się następujące zdarzenia związane z kośćcem (ang. SRE - Skeletal Related Events):

napromienianie kości w celu leczenia złamań/złamań zagrażających

leczenie chirurgiczne złamań kości

złamania kręgów

złamania innych niż kręgi kości

W analizie SMPR uwzględniano czynnik czasu oraz, że jedno lub więcej zdarzeń występujących

w pojedynczym 12 tygodniowym okresie czasu, mogło być związane ze sobą. Dlatego też, incydenty mnogie były liczone do celów tej analizy tylko raz. Dane z tego badania wykazały znamienną korzyść ze stosowania kwasu ibandronowego w dawce 6 mg dożylnie, w porównaniu do placebo,

w zmniejszaniu częstości występowania zdarzeń związanych z kośćcem (SRE) mierzonych jako wskaźnik chorobowości kostnej w okresie czasu (SMPR) z uwzględnieniem czynnika czasu (p=0,004). Liczba zdarzeń związanych z kośćcem (SRE) była także znamiennie zmniejszona w grupie otrzymującej kwas ibandronowy w dawce 6 mg, i obserwowano 40% redukcję ryzyka wystąpienia zdarzeń związanych z kośćcem (SRE) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (ryzyko względne 0,6; p = 0,003). Wyniki badania skuteczności leczenia przedstawiono w Tabeli 2.

Tabela 2 Skuteczność (pacjenci z rakiem piersi z przerzutami do kości)

 

Wszystkie zdarzenia związane z kośćcem (SRE)

 

 

 

 

 

Placebo

Kwas

 

 

ibandronowy 6 mg

Wartość p

 

n=158

 

n=154

 

 

 

 

SMPR (na 1 pacjenta rocznie)

1,48

1,19

p=0,004

Liczba zdarzeń (na pacjenta)

3,64

2,65

p=0,025

 

 

 

 

Ryzyko względne SRE

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności

Wykazano znamienną statystycznie poprawę w punktacji skali bólów kostnych w przypadku stosowania kwasu ibandronowego w dawce 6 mg dożylnie w porównaniu z placebo. Zmniejszenie bólu do mniejszego niż obserwowano przed leczeniem stwierdzano stale, przez cały okres badania i towarzyszyło mu znamienne zmniejszenie stosowania leków przeciwbólowych. Do pogorszenia jakości życia dochodziło znamiennie rzadziej w grupie otrzymującej kwasu ibandronowego niż w grupie otrzymującej placebo. Tabelaryczne zestawienie wyników oceny drugorzędowych punktów końcowych skuteczności przedstawiono w Tabeli 3.

Tabela 3 Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności (pacjenci z rakiem piersi z przerzutami do kości)

 

Placebo

Kwas

 

 

n=158

ibandronowy 6 mg

Wartość p

 

 

n=154

 

Bóle kostne*

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Zużycie leków

 

 

 

przeciwbólowych*

0,90

0,51

p=0,083

Jakość życia*

-45,4

-10,3

p=0,004

 

 

 

 

*Średnia zmiana między oceną przed leczeniem, a ostatnią oceną.

U pacjentów leczonych kwasem ibandronowym obserwowano znaczące obniżenie stężenia markerów resorpcji kostnej w moczu (pirydynolina i deoksypirydynolina), które było znamienne statystycznie w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo.

W badaniu obejmującym 130 pacjentek z rozsianym rakiem piersi, porównywano bezpieczeństwo stosowania kwasu ibandronowego podawanego w infuzji w ciągu 1 godziny z bezpieczeństwem jego stosowania po podaniu w infuzji w ciągu 15 minut. Nie stwierdzono różnic wartości wskaźników czynności nerek. Ogólna charakterystyka zdarzeń niepożądanych po podaniu kwasu ibandronowego w 15-minutowej infuzji była zgodna ze znaną charakterystyką bezpieczeństwa po stosowaniu długich czasów infuzji. Nie stwierdzono także żadnych zagrożeń związanych ze stosowaniem 15-minutowej infuzji.

Nie badano 15-minutowej infuzji u pacjentów z chorobą nowotworową i z klirensem kreatyniny < 50 ml/min.

Populacja dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2 i 5.2).

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Iasibon u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Brak dostępnych danych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu w 2 godzinnych infuzjach kwasu ibandronowego w dawkach 2 mg, 4 mg i 6 mg, parametry farmakokinetyczne są proporcjonalne do podanej dawki.

Dystrybucja

Po początkowej ekspozycji ogólnoustrojowej kwas ibandronowy jest szybko wiązany przez kości lub wydzielany do moczu. U ludzi pozorna końcowa objętość dystrybucji wynosi co najmniej 90 l, a ilość dawki docierającej do kości oszacowano na 40-50% dawki krążącej. Wiązanie z białkami w ludzkim osoczu wynosi około 87% w stężeniach terapeutycznych i z tego względu interakcje z innymi produktami leczniczymi z powodu wzajemnego wypierania są mało prawdopodobne.

Biotransformacja

Brak dowodów na to, że kwas ibandronowy jest metabolizowany u zwierząt lub ludzi.

Eliminacja

Zakres obserwowanych wyznaczonych okresów półtrwania jest szeroki i zależny od dawki oraz od czułości metody oznaczania, lecz wyznaczony końcowy okres półtrwania zawiera się na ogół

w zakresie 10-60 godzin. Jednakże, stężenia w osoczu we wczesnym okresie po podaniu obniżają się szybko, osiągając 10% wartości szczytowej w ciągu 3 i 8 godzin, odpowiednio, po podaniu dożylnym lub doustnym. Nie obserwowano gromadzenia leku w organizmie, podczas podawania kwasu ibandronowego dożylnie, raz na 4 tygodnie przez 48 tygodni pacjentom z przerzutami nowotworowymi do kości.

Całkowity klirens kwasu ibandronowego jest niski o średnich wartościach w zakresie 84-160 ml/min. Klirens nerkowy (około 60 ml/min u zdrowych kobiet po menopauzie) stanowi 50-60% klirensu całkowitego i jest związany z klirensem kreatyniny. Uważa się, że różnica pomiędzy klirensem całkowitym a klirensem nerkowym odzwierciedla wychwyt przez kości.

Wydaje się, że droga wydalania nerkowego produktu nie obejmuje żadnego ze znanych kwasowych lub zasadowych układów transportowych, biorących udział w eliminacji innych substancji czynnych. Ponadto kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów.

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach pacjentów

Płeć

Dostępność biologiczna oraz farmakokinetyka kwasu ibandronowego są podobne u mężczyzn i kobiet.

Rasa

Brak dowodów na istnienie istotnych klinicznie różnic w działaniu kwasu ibandronowego u rasy azjatyckiej i rasy kaukaskiej. Dostępne są jedynie nieliczne dane dotyczące pacjentów pochodzenia afrykańskiego.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Całkowity wpływ kwasu ibandronowego na organizm u pacjentów z niewydolnością nerek różnego stopnia, zależy od wartości klirensu kreatyniny (CLcr). U osób z ciężką niewydolnością nerek (średni szacowany CLcr = 21,2 ml/min ) skorygowana względem dawki średnia wartość AUC0-24h była

zwiększona o 110% w porównaniu do zdrowych ochotników. W klinicznym badaniu farmakologicznym WP18551 po jednorazowej dożylnej dawce 6 mg (15-minutowa infuzja), średnia wartość AUC0-24 wzrosła o 14% i 86% odpowiednio u pacjentów z łagodną (średni szacunkowy

CLcr=68,1 ml/min) i umiarkowaną (średni szacunkowy CLcr=41,2 ml/min) niewydolnością nerek

w porównaniu do zdrowych ochotników (średni szacunkowy CLcr=120 ml/min). Nie zaobserwowano wzrostu średniej wartości Cmax u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, natomiast

zaobserwowano jej zwiększenie o 12% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek.

U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (CLcr ≥50 i <80 ml/min) nie jest konieczna modyfikacja dawki. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CLcr ≥30 i <50 ml/min) lub ciężką niewydolnością nerek (CLcr <30 ml/min), leczonych w celu prewencji zdarzeń kostnych w przebiegu rozsianego raka piersi zalecane jest dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2)

Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u pacjentów z niewydolnością wątroby. Wątroba nie odgrywa istotnej roli w klirensie kwasu ibandronowego, ponieważ nie jest on metabolizowany, lecz jest usuwany w wyniku wydzielania przez nerki

i wychwytu do kości. Z tego względu nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów

z niewydolnością wątroby. Co więcej, jako że wiązanie kwasu ibandronowego z białkami wynosi 87% w stężeniach terapeutycznych, jest mało prawdopodobne, aby hipoproteinemia w ciężkich chorobach wątroby prowadziła do znamiennego klinicznie zwiększenia stężenia wolnego leku w osoczu.

Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2)

W analizie wielowariantowej nie wykazano, aby wiek był niezależnym czynnikiem wpływającym na którykolwiek z badanych parametrów farmakokinetycznych. Jako że czynność nerek pogarsza się wraz z wiekiem, jest to jedyny czynnik, który powinien być brany pod uwagę (patrz punkt dotyczący niewydolności nerek).

Populacja dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2 i 5.1)

Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Iasibon u pacjentów w wieku poniżej

18 lat.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania w badaniach nieklinicznych obserwowano jedynie po dawkach większych niż maksymalne dawki stosowane u ludzi w stopniu wystarczającym, by uznać, że powinno mieć to niewielkie znaczenie w zastosowaniach klinicznych. Tak jak w przypadku innych bisfosfonianów, ustalono, że nerki są podstawowym narządem narażonym na ogólnoustrojowe toksyczne działanie produktu.

Mutagenność lub potencjalne działanie rakotwórcze

Nie obserwowano oznak potencjalnego działania rakotwórczego. Badania genotoksyczności nie dostarczyły dowodów na wpływ kwasu ibandronowego na aktywność genetyczną.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Nie obserwowano dowodów na bezpośrednią toksyczność u płodu lub efektów teratogennych kwasu ibandronowego u szczurów i królików, którym podawano lek dożylnie. W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem podawanego doustnie kwasu ibandronowego w dawce

1 mg/kg/dobę i większej, stwierdzono wpływ na płodność w postaci zwiększonej liczby utrat zarodka przed zagnieżdżeniem w macicy. W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem kwasu ibandronowego podawanego dożylnie stwierdzono zmniejszoną liczbę plemników przy stosowaniu dawki 0,3 i 1 mg/kg/dobę oraz zmniejszoną płodność po dawce 1 mg/kg/dobę u samców i 1,2 mg/kg/dobę u samic. Działania niepożądane kwasu ibandronowego w badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów były zgodne z oczekiwanymi dla tej klasy produktów leczniczych (bisfosfonianów). Należały do nich zmniejszona liczba miejsc zagnieżdżenia, zaburzenia naturalnego porodu (dystocja), zwiększenie liczby zaburzeń rozwojowych narządów trzewnych (zespół miedniczkowo-moczowodowy) oraz nieprawidłowości dotyczące zębów u potomstwa F1 szczurów.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sodu chlorek

Kwas octowy lodowaty

Sodu octan, trójwodny

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

W celu uniknięcia potencjalnych niezgodności produkt leczniczy Iasibon w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy rozcieńczać wyłącznie izotonicznym roztworem chlorku sodowego lub 5% roztworem glukozy.

Nie należy mieszać produktu leczniczego Iasibon z roztworami zawierającymi wapń.

6.3 Okres ważności

5 lata

Po rekonstytucji: 24 godziny.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania przed rekonstytucjąPo rekonstytucji: Przechowywać w temperaturze 2°C-8°C (w lodówce).

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, za ustalenie czasu i warunków przechowywania przed użyciem odpowiedzialna jest osoba podająca produkt i nie powinny być one dłuższe niż 24 godziny w temperaturze 2°C-8°C, chyba, że odtworzenie roztworu miało miejsce w aseptycznych kontrolowanych i walidowanych warunkach.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Iasibon 6 mg dostarczany jest w opakowaniach zawierających 1, 5 lub 10 fiolek (fiolka 9 ml ze szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej).

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. Należy ograniczyć do minimum usuwanie środków farmaceutycznych do środowiska.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

153 51 Pallini, Attiki

Grecja

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/10/659/005

EU/1/10/659/006

EU/1/10/659/007

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21 styczeń 2011 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 30 września 2015

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Iasibon 50 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg kwasu ibandronowego (w postaci jednowodnej soli jednosodowej).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Zawiera 0,86 mg laktozy ( w postaci laktozy jednowodnej)..

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane.

Białe, okrągłe, obustronnie wypukle tabletki powlekane.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Iasibon jest wskazany u dorosłych do zapobiegania zdarzeniom kostnym (złamania patologiczne, powikłania kostne wymagające napromieniania lub leczenia chirurgicznego) u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do kości.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Terapia produktem leczniczym Iasibon powinna być rozpoczynana wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu raka.

Dawkowanie

Zalecaną dawką jest 1 tabletka powlekana 50 mg na dobę.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Nie jest wymagane dostosowanie dawek (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (CLcr ≥50 i <80 ml/min) nie jest wymagane dostosowanie dawki.

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CLcr ≥30 i <50 ml/min) zalecane jest dostosowanie dawki do jednej powlekanej tabletki zawierającej 50 mg stosowanej co dwa dni.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CLcr <30 ml/min) rekomendowaną dawką jest jedna tabletka powlekana 50 mg podawana raz w tygodniu. Patrz: instrukcje dawkowania powyżej.

Pacjenci w podeszłym wieku (> 65 lat)

Nie jest wymagana modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2).

Populacja dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Iasibon u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Brak wystarczających danych (patrz punkt 5.1 i 5.2).

Sposób podawania

Do stosowania doustnego.

Produkt Iasibon w postaci tabletek należy przyjmować po całonocnym okresie niejedzenia (co najmniej 6 godzin) i przed przyjęciem pierwszego posiłku lub napoju w ciągu dnia. Analogicznie, należy unikać przyjmowania lekarstw i preparatów uzupełniających niedobory (włącznie z wapniem) przed przyjęciem produktu Iasibon w tabletkach. Po przyjęciu tabletki należy powstrzymać się od jedzenia przez co najmniej 30 minut. W trakcie leczenia produktem Iasibon można zawsze pić wodę (patrz punkt 4.5). Nie należy używać wody o wysokiej zawartości wapnia. Jeśli istnieje obawa, że w wodzie z kranu jest wysoki poziom wapnia (tzw. twarda woda), zaleca się stosować wodę o niskiej zawartości soli mineralnych.

.

-Tabletki należy połykać w całości popijając pełną szklanką wody (180 do 240 ml), kiedy pacjent stoi lub siedzi w pozycji spionizowanej.

-Po przyjęciu produktu Iasibon pacjenci nie powinni się kłaść przez 60 minut.

-Pacjenci nie powinni żuć, ssać ani rozgniatać tabletek, ponieważ produkt może powodować owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej lub gardła.

-Jedynym napojem, z którym można przyjmować produkt Iasibon jest woda.

4.3 Przeciwwskazania

-Nadwrażliwość na kwas ibandronowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1

-- Hipokalcemia

-Nieprawidłowość w obrębie przełyku, prowadząca do opóźnienia jego opróżniania, taka jak zwężenie lub skurcz dolnej części przełyku.

-Niezdolność do utrzymania pozycji stojącej lub siedzącej przez co najmniej 60 minut

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjenci z zaburzeniami metabolizmu kostnego i mineralnego

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Iasibon należy podjąć skuteczne leczenie hipokalcemii oraz innych zaburzeń metabolizmu kostnego i mineralnego. U wszystkich pacjentów ważne jest przyjmowanie odpowiednich ilości wapnia i witaminy D. W przypadku niedoborów

w diecie, zaleca się stosowanie suplementów wapnia i (lub) witaminy D.

Podrażnienie przewodu pokarmowego

Doustne podawanie bisfosfonianów może powodować miejscowe podrażnienie błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego. Z powodu możliwości działania drażniącego i potencjalnego pogorszenia choroby podstawowej, Iasibon należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynną chorobą górnego odcinka przewodu pokarmowego (np. przełyk Barreta, dysfagia, inne choroby przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, dwunastnicy lub owrzodzenie).

U pacjentów otrzymujących doustnie leczenie bisfosfonianami zgłaszano działania niepożądane takie jak zapalenie błony śluzowej przełyku, owrzodzenie przełyku i nadżerki przełyku, w niektórych przypadkach ciężkie, wymagające hospitalizacji, rzadko z krwawieniem lub z następowym zwężeniem przełyku lub perforacją. Ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych ze strony przełyku

w stopniu ostrym było większe u pacjentów, którzy nie stosowali się do instrukcji przyjmowania produktu i (lub) którzy kontynuowali przyjmowanie doustnych bisfosfonianów po pojawieniu się objawów wskazujących na podrażnienie przełyku. Pacjenci powinni przywiązywać szczególną uwagę do przestrzegania instrukcji przyjmowania produktu (patrz punkt 4.2).

Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na jakiekolwiek objawy świadczące o możliwości reakcji ze strony przełyku i poinstruować pacjentów, by przerwali stosowanie produktu leczniczego Iasibon i zgłosili się w celu uzyskania pomocy medycznej, jeśli rozwinie się dysfagia, biegunka, ból zamostkowy lub wystąpi zgaga lub jej nasilenie.

Podczas gdy w klinicznych badaniach kontrolowanych nie obserwowano większego ryzyka, po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano wystąpienia owrzodzenia żołądka i przełyku po stosowaniu doustnych bisfosfonianów.

Kwas acetylosalicylowy i niesteroidowe leki przeciwzapalne

Ponieważ stosowanie kwasu acetylosalicylowego, niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i bisfosfonianów związane jest z podrażnieniem przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas równoczesnego ich stosowania.

Martwica kości szczęki lub żuchwy

Donoszono o przypadkach martwicy szczęki lub żuchwy, na ogół związanych z ekstrakcją zęba i (lub) z miejscowym zakażeniem (włącznie z zapaleniem szpiku kostnego) u pacjentów z rakiem poddawanych leczeniu schematami z początkowym zastosowaniem podawanych dożylnie bisfosfonianów. Wielu z tych pacjentów otrzymywało także chemioterapię oraz kortykosteroidy. Donoszono także o przypadkach martwicy szczęki lub żuchwy u pacjentów z osteoporozą otrzymujących doustne bisfosfoniany.

Przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami u pacjentów, u których występują równocześnie czynniki ryzyka (np. rak, chemioterapia, radioterapia, kortykosteroidy, nieprawidłowa higiena jamy ustnej), należy rozważyć wykonanie badania stomatologicznego oraz zastosowanie właściwej profilaktyki stomatologicznej.

W tej grupie pacjentów, jeśli to możliwe, należy unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych w trakcie leczenia. U pacjentów, u których wystąpi martwica szczęki lub żuchwy w trakcie leczenia bisfosfonianami, chirurgiczne zabiegi stomatologiczne mogą nasilić to powikłanie. W przypadku pacjentów wymagających zabiegów dentystycznych, brak jest danych sugerujących, czy zakończenie

leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko wystąpienia martwicy szczęki lub żuchwy. Postępowanie z każdym pacjentem powinno być oparte na podstawie klinicznej oceny przeprowadzonej przez lekarza prowadzącego, w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego

Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha.

Nietypowe złamania kości udowej

Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu

kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny.

Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej.

Czynność nerek

W badaniach klinicznych nie wykazano pogorszenia czynności nerek po długotrwałym stosowaniu produktu Iasibon. Niemniej jednak, w zależności od indywidualnej oceny klinicznej pacjenta, u chorych leczonych produktem Iasibon zaleca się monitorowanie czynności nerek, stężenia wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy krwi.

Rzadkie schorzenia dziedziczne

Produkt Iasibon w postaci tabletek zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy..

Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na inne bisfosfoniany

Należy zachować ostrożność u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na inne bisfosfoniany.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje produkt leczniczy

Jest prawdopodobne, że produkty zawierające wapń i inne kationy wielowartościowe (takie jak glin, magnez, żelazo), również mleko i pożywienie, będą współoddziaływać z wchłanianiem produktu leczniczego Iasibon w postaci tabletek. Z tego względu, przyjmowanie takich produktów, włącznie z pożywieniem, musi zostać odroczone o co najmniej 30 minut po doustnym przyjęciu produktu.

Jeśli produkt leczniczy Iasibon w postaci tabletek podawany był 2 godziny po standardowym posiłku, biodostępność była zmniejszona o około 75%. Z tego względu zaleca się, aby tabletki były przyjmowane po całonocnym okresie niejedzenia (co najmniej 6 godzin), i należy powstrzymać się od przyjmowania posiłków jeszcze przez co najmniej 30 minut po przyjęciu dawki leku (patrz punkt 4.2).

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Interakcje metaboliczne uważa się za mało prawdopodobne, ponieważ kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów (patrz punkt 5.2). Kwas ibandronowy jest wydalany wyłącznie przez nerki i nie ulega jakiejkolwiek biotransformacji.

Antagoniści receptora H2 lub inne produkty lecznicze, które zwiększają pH soku żołądkowego.

U zdrowych ochotników płci męskiej oraz u kobiet po menopauzie podawanie dożylne ranitydyny powodowało zwiększenie biodostępności kwasu ibandronowego o około 20% (jest to w zakresie normalnej zmienności dostępności biologicznej kwasu ibandronowego), prawdopodobnie w wyniku zmniejszenia kwaśności soku żołądkowego. Jednakże, jeśli produkt leczniczy Iasibon podawany jest z antagonistami H2 lub z innymi lekami zwiększającymi pH w żołądku, nie jest wymagana

modyfikacja dawkowania.

Kwas acetylosalicylowy i niesteroidowe leki przeciwzapalne

Ponieważ stosowanie kwasu acetylosalicylowego, niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i bisfosfonianów związane jest z podrażnieniem przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas równoczesnego ich stosowania (patrz punkt 4.4).

Aminoglikozydy

Zaleca się zachowanie ostrożności podczas równoczesnego stosowania bisfosfonianów i aminoglikozydów, jako że obie grupy substancji mogą powodować przedłużone obniżenie stężenia wapnia w surowicy. Należy także zwrócić uwagę na możliwość równoczesnego występowania hipomagnezemii.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u kobiet w ciąży.

W badaniach na szczurach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Z tego względu produktu leczniczego Iasibon nie należy stosować

u kobiet w ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kwas ibandronowy jest wydzielany z ludzkim mlekiem. W badaniach na szczurach w okresie laktacji wykazano obecność małych stężeń kwasu ibandronowego w mleku po podaniu dożylnym. Nie należy stosować produktu leczniczego Iasibon u kobiet karmiących piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu kwasu ibandronowego na płodność u ludzi. W badaniach kwasu ibandronowego podawanego doustnie, dotyczących rozrodczości szczurów wykazano zmniejszenie płodności. Badania dotyczące płodności szczurów z kwasem ibandronowym podawanym dożylnie wykazały zmniejszenie płodności po stosowaniu dużych dawek produktu (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Na podstawie profilu farmakodynamicznego i farmakokinetycznych i zgłaszanych działań niepożądanych, należy się spodziewać, że produkt Iasibon nie ma lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najcięższymi zgłaszanymi działanimi niepożądanymi są: reakcja anafilaktyczna/wstrząs, nietypowe złamania kości udowej, zapalenie oka, martwica kości szczęki lub żuchwy (patrz część „Opis wybranych reakcji niepożądanych” oraz punkt 4.4). Leczenie było najczęściej związana ze spadkiem stężenia wapnia w surowicy do zakresu poniżej normalnego (hipokalcemia), po którym występowała niestrawność.

Lista działań niepożądanych w formie tabelarycznej

Tabela 1 zawiera listę działań niepożądanych produktu z 2 podstawowych badań III fazy (Zapobieganie zdarzeniom kostnym u pacjentów chorych na raka piersi z przerzutami do kości: 286 pacjentów leczonych kwasem ibandronowym 50 mg podawanym doustnie), oraz z doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu.

Działania niepożądane zostały wymienione poniżej z zastosowaniem klasyfikacji układów i narządów MedDRA i zróżnicowane pod kątem częstości. Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (>1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10000 do <1/1000) bardzo rzadko ( <1/10000) nieznana (częstość, której nie można określić na podstawie dostępnych

danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1 Reakcje niepożądane zgłaszane dla doustnego podaniu kwasu ibandronowego

Rodzaj układu

Często

Niezbyt

Rzadko

Bardzo rzadko

Częstość

lub narząd

 

często

 

 

Nieznana

Zaburzenia

 

Niedokrwistoś

 

 

 

krwi i układu

 

ć

 

 

 

chłonnego

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

 

 

Nadwrażliwość

Zaostrzenie

układu

 

 

 

†, skurcz

astmy†

immunologiczne

 

 

 

oskrzeli†,

 

go

 

 

 

obrzęk

 

 

 

 

 

naczynioruchow

 

 

 

 

 

y†, reakcja

 

 

 

 

 

anafilaktyczna/

 

 

 

 

 

wstrząs†**

 

Zaburzenia

Hipokalcemia**

 

 

 

 

metabolizmu i

 

 

 

 

 

odżywiania

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

Parestezja,

 

 

 

układu

 

zaburzenia

 

 

 

nerwowego

 

smaku

 

 

 

Zaburzenia oka

 

 

Zapalenie

 

 

 

 

 

oczu†**

 

 

Zaburzenia

Zapalenie

Krwawienia,

 

 

 

żołądka i jelit

przełyku, ból

owrzodzenia

 

 

 

 

brzucha,

dwunastnicy,

 

 

 

 

niestrawność,

zapalenie

 

 

 

 

nudności

żołądka,

 

 

 

 

 

zaburzenia

 

 

 

 

 

połykania,

 

 

 

 

 

suchość w

 

 

 

 

 

ustach

 

 

 

Zaburzenia

 

Świąd

 

Zespół

 

skóry i tkanki

 

 

 

Stevensa-

 

podskórnej

 

 

 

Johnsona†,

 

 

 

 

 

rumień

 

 

 

 

 

wielopostaciowy

 

 

 

 

 

†, pęcherzowe

 

 

 

 

 

zapalenie skóry†

 

Zaburzenia

 

 

Nietypowe

Martwica kości

 

mięśniowo-

 

 

złamania

szczęki lub

 

szkieletowe i

 

 

podkrętarzo

żuchwy†**,

 

tkanki łącznej

 

 

we i trzonu

martwica kości

 

 

 

 

kości

przewodu

 

 

 

 

udowej†

słuchowego

 

 

 

 

 

zewnętrznego

 

 

 

 

 

(działanie

 

 

 

 

 

niepożądane

 

 

 

 

 

związane ze

 

 

 

 

 

stosowaniem

 

 

 

 

 

leków z grupy

 

 

 

 

 

bisfosfonianów)

 

Zaburzenia

 

Azotemia

 

 

 

nerek i układu

 

(mocznica)

 

 

 

 

 

 

 

 

Rodzaj układu

Często

Niezbyt

Rzadko

Bardzo rzadko

Częstość

lub narząd

 

często

 

 

Nieznana

moczowego

 

 

 

 

 

Zaburzenia

Astenia

Ból w klatce

 

 

 

ogólne i stany w

 

piersiowej,

 

 

 

miejscu podania

 

objawy

 

 

 

 

 

grypopodobne,

 

 

 

 

 

złe

 

 

 

 

 

samopoczucie,

 

 

 

 

 

ból

 

 

 

Badania

 

Podwyższone

 

 

 

 

 

stężenie

 

 

 

 

 

hormonów

 

 

 

 

 

przytarczyc

 

 

 

 

 

we krwi

 

 

 

**Więcej informacji patrz poniżej

 

 

 

 

† Zidentyfikowano w po wprowadzeniu do obrotu.

 

 

 

Opis wybranych działań niepożądanych

 

 

 

Hipokalcemia

Zmniejszonemu wydalaniu wapnia przez nerki często towarzyszy zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy, nie wymagające postępowania leczniczego. Stężenie wapnia w surowicy może obniżyć się do wartości poniżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych.

Martwica kości szczęki lub żuchwy

Donoszono o przypadkach martwicy szczęki lub żuchwy u pacjentów leczonych bisfosfonianami.

Większość z tych doniesień dotyczy pacjentów z rakiem, lecz o takich przypadkach donoszono także u pacjentów leczonych z powodu osteoporozy. Wystąpienie martwicy szczęki lub żuchwy jest na ogół związane z ekstrakcją zęba i (lub) z miejscowym zakażeniem (włącznie z zapaleniem szpiku kostnego).Zdiagnozowany rak, stosowanie chemioterapii, radioterapii, kortykosteroidów, nieprawidłowa higiena jamy ustnej są także wymieniane jako czynniki ryzyka (patrz punkt 4.4).

Zapalenie oka

Zdarzenia takie jak zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie nadtwardówki i twardówki były raportowane po stosowaniu kwasu ibandronowego. W niektórych przypadkach zdarzenia te nie ustępują do czasu zakończenia leczenia kwasem ibandronowym.

Reakcja anafilaktyczna/wstrząs

Odnotowano przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu, w tym przypadki śmiertelne w grupie pacjentów leczonych kwasem ibandronowym podawanym dożylnie.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Brak specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania produktu leczniczego Iasibon. Jednakże, przedawkowanie doustnej postaci produktu może spowodować wystąpienie objawów

z górnego odcinka przewodu pokarmowego, takich jak podrażnienie żołądka, zgaga, zapalenie przełyku, zapalenie lub owrzodzenie żołądka. Aby związać produkt leczniczy Iasibon, należy podawać mleko i produkty zobojętniające kwas. Mając na uwadze ryzyko podrażnienia przełyku, nie należy wywoływać wymiotów, a pacjent powinien pozostać w pozycji całkowicie spionizowanej.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, kod ATC: M05BA06

Kwas ibandronowy należy do bisfosfonianów, grupy związków, które swoiście oddziałują na kość. Ich wybiórcze działanie na tkankę kostną wynika z dużego powinowactwa bisfosfonianów do składników mineralnych kości. Działanie bisfosfonianów polega na hamowaniu aktywności osteoklastów; chociaż dokładny mechanizm ich działania jest nadal niewyjaśniony.

W warunkach in vivo kwas ibandronowy przeciwdziała niszczeniu kości wywołanemu doświadczalnie przez zahamowanie czynności gonad, retynoidy, guzy lub wyciągi z guza. Hamowanie endogennej resorpcji kości zostało także udokumentowane w badaniach kinetycznych, w których zastosowano

45Ca oraz w badaniach nad uwalnianiem znakowanej radioaktywnie tetracykliny wbudowanej uprzednio do kośćca.

W dawkach znacznie większych niż farmakologicznie skuteczne kwas ibandronowy nie miał wpływu na mineralizację kości.

Resorpcja kości spowodowana chorobą nowotworową charakteryzuje się nasiloną resorpcją kości, która nie jest zrównoważona odpowiednim kościotworzeniem. Kwas ibandronowy selektywnie hamuje aktywność osteoklastów, zmniejszając resorpcję kości i tym samym zmniejszając powikłania kostne choroby nowotworowej.

W badaniach klinicznych dotyczących pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do kości wykazano, że istnieje zależny od dawki hamujący wpływ na osteolizę kości, wyrażony przez markery resorpcji kości, i zależny od dawki wpływ na występowanie zdarzeń kostnych.

Zapobieganie zdarzeniom kostnym u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do kości przez podawanie kwasu ibandronowego w postaci tabletek w dawce 50 mg, oceniane było w dwóch randomizowanych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych III fazy, trwających 96 tygodni. Pacjenci z rakiem piersi z potwierdzonymi radiologiczne przerzutami do kości randomizowano do grup otrzymujących placebo (277 pacjentów) lub do grup otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 50 mg (287 pacjentów). Wyniki tych badań przedstawiono poniżej.

Pierwszorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności

Pierwszorzędowym punktem końcowym w tych badaniach był wskaźnik chorobowości kostnej

w okresie czasu (ang. SMPR - Skeletal Morbidity Period Rate). Był to złożony punkt końcowy, na który składały się następujące zdarzenia związane z kośćcem (ang. SRE - Skeletal Related Events):

napromienianie kości w celu leczenia złamań/złamań zagrażających

leczenie chirurgiczne złamań kości

złamania kręgów

złamania innych niż kręgi kości.

W analizie SMPR uwzględniano czynnik czasu oraz, że jedno lub więcej zdarzeń występujących w pojedynczym 12 tygodniowym okresie czasu może być potencjalnie związanych. Dlatego też, incydenty mnogie były liczone do celów tej analizy tylko raz w każdym 12 tygodniowym okresie

czasu. Zbiorcze dane z tych badań wykazały znamienną korzyść ze stosowania kwasu ibandronowego w dawce 50 mg doustnie, w porównaniu do placebo, w zmniejszaniu częstości występowania zdarzeń związanych z kośćcem (SRE) mierzonych jako wskaźnik chorobowości kostnej w okresie czasu (SMPR) (p=0,041). Obserwowano 38% redukcję ryzyka wystąpienia zdarzeń związanych z kośćcem (SRE) w grupie pacjentów leczonych kwasem ibandronowym w porównaniu z grupą otrzymującą

placebo (ryzyko względne 0,62; p = 0,003). Wyniki badania dotyczące skuteczności leczenia przedstawiono w Tabeli 2.

Tabela 2 Skuteczność (pacjenci z rakiem piersi z przerzutami do kości)

 

Wszystkie zdarzenia związane z kośćcem (SRE)

 

 

 

 

 

Placebo

Kwas ibandronowy

Wartość p

 

n=277

50 mg

 

 

 

n=287

 

SMPR (na 1 pacjenta rocznie)

1,15

0,99

p=0,041

 

 

 

 

Ryzyko względne SRE

-

0,62

p=0,003

 

 

 

 

Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności

Wykazano znamienną statystycznie poprawę w punktacji skali bólów kostnych w przypadku stosowania kwasu ibandronowego w dawce 50 mg w porównaniu do placebo. Zmniejszenie bólu do mniejszego niż obserwowano przed leczeniem stwierdzano stale, przez cały okres badania, i towarzyszyło mu znamienne zmniejszenie stosowania leków przeciwbólowych w porównaniu do placebo. Do pogorszenia jakości życia i stanu sprawności ogólnej wg WHO dochodziło znamiennie rzadziej w grupie pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy niż w grupie otrzymującej placebo. Stężenia markera resorpcji kostnej CTx (telopeptyd C-końcowy uwolniony z cząsteczki kolagenu typu I) w moczu były znamiennie zmniejszone w grupie pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w porównaniu do placebo. Zmniejszenie stężeń CTx w moczu było znamiennie skorelowane z pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności SMPR Kendal -tau-b (p < 0,001). Tabelaryczne zestawienie wyników oceny drugorzędowych punktów końcowych skuteczności przedstawiono w

Tabeli 3.

Tabela 3 Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności (chorzy na raka piersi z przerzutami do kości)

 

Placebo

Kwas

 

 

n = 277

ibandronowy 50

Wartość p

 

 

mg

 

 

 

 

 

n = 287

 

Bóle kostne*

0,20

-0,10

p < 0,001

 

 

 

 

Zużycie leków przeciwbólowych*

0,85

0,60

p = 0,019

 

 

 

 

Jakość życia*

-26,8

-8,3

p = 0,032

 

 

 

 

Stopień sprawności ogólnej wg

 

 

 

WHO*

0,54

0,33

p = 0,008

 

 

 

 

Stężenie CTx w moczu**

10,95

-77,32

p = 0,001

 

 

 

 

*Średnia zmiana między oceną przed leczeniem a ostatnią oceną. **Mediana zmiany między oceną przed leczeniem a ostatnią oceną.

Populacja dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Iasibon u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Brak dostępnych danych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Absorpcja

Absorpcja kwasu ibandronowego w górnym odcinku przewodu pokarmowego po podaniu doustnym jest szybka. Maksymalne obserwowane stężenia w osoczu osiągane były w ciągu 0,5 do 2 godzin (mediana 1 godzina) u pacjentów na czczo, a bezwzględna dostępność biologiczna wynosiła około 0,6%. Stopień absorpcji jest zmniejszony, jeśli lek przyjmuje się razem z pożywieniem lub napojami (innymi niż woda). Biodostępność jest zmniejszona o około 90%, jeśli kwas ibandronowy przyjmowany jest ze standardowym śniadaniem w porównaniu z biodostępnością obserwowaną

u pacjentów na czczo. Jeśli lek przyjmuje się 30 minut przed posiłkiem, zmniejszenie dostępności biologicznej wynosi około 30%. Nie obserwuje się znaczącego zmniejszenia w biodostępności, jeśli kwas ibandronowy przyjmowany jest na 60 minut przed posiłkiem.

Biodostępność jest zmniejszona o około 75%, jeśli produkt leczniczy Iasibon w postaci tabletek podawany było 2 godziny po standardowym posiłku. Dlatego też zaleca się, aby tabletki były przyjmowane po całonocnym okresie niejedzenia (minimum 6 godzin), i aby powstrzymywać się od przyjmowania posiłków przez co najmniej 30 minut po przyjęciu dawki produktu (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Po początkowej ekspozycji ogólnoustrojowej kwas ibandronowy jest szybko wiązany przez kości lub wydzielany do moczu. U ludzi pozorna końcowa objętość dystrybucji wynosi co najmniej 90 l, a ilość dawki docierającej do kości oszacowano na 40-50 % dawki krążącej. Wiązanie z białkami w ludzkim osoczu wynosi około 87% w stężeniach terapeutycznych, i z tego względu interakcje z innymi produktami leczniczymi z powodu wzajemnego wypierania są mało prawdopodobne.

Biotransformacja

Brak dowodów na to, że kwas ibandronowy jest metabolizowany u zwierząt lub ludzi.

Eliminacja

Wchłonięta frakcja kwasu ibandronowego jest usuwana z krążenia w wyniku absorpcji przez kości (szacowanej na 40-50%), a pozostała część jest eliminowana w postaci nie zmienionej przez nerki. Niewchłonięta frakcja kwasu ibandronowego jest eliminowana w postaci nie zmienionej z kałem.

Zakres obserwowanych pozornych okresów półtrwania jest szeroki i zależny od dawki oraz od czułości metody oznaczania, lecz końcowy okres półtrwania zawiera się na ogół w zakresie 10-60 godzin. Jednakże, stężenia w osoczu we wczesnym okresie po podaniu obniżają się szybko, osiągając 10% wartości szczytowej w ciągu 3 i 8 godzin, odpowiednio, po podaniu dożylnym lub doustnym.

Całkowity klirens kwasu ibandronowego jest niski, o średnich wartościach w zakresie 84-160 ml/min. Klirens nerkowy (około 60 ml/min u zdrowych kobiet po menopauzie) stanowi 50-60% klirensu całkowitego i jest związany z klirensem kreatyniny. Uważa się, że różnica pomiędzy klirensem całkowitym a klirensem nerkowym odzwierciedla wychwyt przez kości.

Wydaje się, że droga wydalania produktu przez nerki nie obejmuje żadnego ze znanych kwasowych lub zasadowych układów transportowych, biorących udział w eliminacji innych substancji czynnych. Ponadto kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów.

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach pacjentów

Płeć

Dostępność biologiczna oraz farmakokinetyka kwasu ibandronowego są podobne u mężczyzn i kobiet.

Rasa

Brak dowodów na istnienie istotnych klinicznie różnic w działaniu kwasu ibandronowego u rasy azjatyckiej i rasy kaukaskiej. Dostępne są jedynie nieliczne dane dotyczące pacjentów pochodzenia afrykańskiego.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Ekspozycja na kwas ibandronowy u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek jest związana z klirensem kreatyniny (CLcr). U osób z ciężką niewydolnością nerek (CLcr ≥ 30 ml/min) otrzymujących doustnie 10 mg kwasu ibandronowego na dobę przez 21 dni obserwowano stężenia leku w osoczu 2-3 razy wyższe niż u osób z prawidłową czynnością nerek (CLcr ≥80 ml/min). Całkowity klirens kwasu ibandronowego był zmniejszony do 44 ml/min u osób z ciężką niewydolnością nerek w porównaniu z 129 ml/min u osób z prawidłową funkcją nerek (CLcr ≥ 50 i < 80 ml/min). Modyfikacja dawki nie jest potrzebna u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek.

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CLcr ≥ 30 i < 50 ml/min) lub ciężką niewydolnością nerek (CLcr <30 ml/min) rekomendowana jest modyfikacja dawki (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2)

Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u pacjentów z niewydolnością wątroby. Wątroba nie odgrywa istotnej roli w klirensie kwasu ibandronowego, ponieważ nie jest on metabolizowany, lecz jest usuwany w wyniku wydzielania przez nerki

i wychwytu do kości. Z tego względu nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów

z niewydolnością wątroby. Co więcej, jako że wiązanie kwasu ibandronowego z białkami wynosi 87% w stężeniach terapeutycznych, jest mało prawdopodobne, aby hipoproteinemia w ciężkich chorobach wątroby prowadziła do znamiennego klinicznie zwiększenia stężenia wolnego leku w osoczu.

Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2)

W analizie wielowariantowej nie wykazano, aby wiek był niezależnym czynnikiem wpływającym na którykolwiek z badanych parametrów farmakokinetycznych. Jako że czynność nerek pogarsza się wraz z wiekiem, jest to jedyny czynnik, który powinien być brany pod uwagę (patrz punkt dotyczący niewydolności nerek).

Populacja dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2 i 5.1)

Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Iasibon u pacjentów w wieku poniżej

18 lat.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania w badaniach nieklinicznych obserwowano jedynie po dawkach większych niż maksymalne dawki stosowane u ludzi w stopniu wystarczającym, by uznać, że powinno mieć to niewielkie znaczenie w zastosowaniach klinicznych. Tak jak w przypadku innych bisfosfonianów, z wykazano, że nerki są podstawowym narządem narażonym na ogólnoustrojowe toksyczne działanie produktu.

Mutagenność lub potencjalne działanie rakotwórcze

Nie obserwowano oznak potencjalnego działania rakotwórczego. Badania genotoksyczności nie dostarczyły dowodów na wpływ kwasu ibandronowego na aktywność genetyczną.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Nie obserwowano dowodów na bezpośrednią toksyczność dla płodu lub efektów teratogennych kwasu ibandronowego u szczurów i królików, którym podawano lek dożylnie lub doustnie. W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem podawanego doustnie kwasu ibandronowego w dawce 1 mg/kg/dobę i większej, stwierdzono wpływ na płodność w postaci zwiększonej liczby utrat zarodka przed zagnieżdżeniem w macicy. W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem kwasu ibandronowego podawanego dożylnie stwierdzono zmniejszoną liczbę plemników przy stosowaniu dawki 0,3 i 1 mg/kg/dobę oraz zmniejszoną płodność po dawce

1 mg/kg/dobę u samców i 1,2 mg/kg/dobę u samic. Działania niepożądane kwasu ibandronowego w badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów były zgodne z oczekiwanymi dla tej klasy produktów leczniczych (bisfosfonianów). Należały do nich zmniejszona liczba miejsc zagnieżdżenia, zaburzenia naturalnego porodu (dystocja), zwiększenie liczby zaburzeń rozwojowych narządów trzewnych (zespół miedniczkowo-moczowodowy) oraz nieprawidłowości dotyczące zębów u potomstwa F1 u szczurów.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Powidon

Celuloza mikrokrystaliczna

Krospowidon

Skrobia ziemniaczana żelowana

Dibehenian glicerolu

Krzemionka koloidalna bezwodna

Powłoka tabletki:

Laktoza jednowodna

Makrogol 4000

Hypromeloza (E464)

Tytanu dwutlenek (E171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lata

6.4Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Iasibon w postaci tabletek powlekanych 50 mg dostarczany jest w poliamid/Al/PVC – aluminium blistrach zawierających 3, 6, 9, 28 lub 84 tabletek, pakowane w pudełka.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą być dostępne w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. Należy ograniczyć do minimum usuwanie środków farmaceutycznych do środowiska.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

153 51 Pallini, Attiki

Grecja

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/10/659/001

EU/1/10/659/002

EU/1/10/659/008

EU/1/10/659/009

EU/1/10/659/0010

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21 styczeń 2011

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 30 września 2015

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę