Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Wybierz język strony

Imatinib medac (imatinib) – Charakterystyka produktu leczniczego - L01XE01

Updated on site: 07-Oct-2017

Nazwa lekarstwaImatinib medac
Kod ATCL01XE01
Substancjaimatinib
ProducentMedac

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Imatinib medac 100 mg kapsułki twarde

Imatinib medac 400 mg kapsułki twarde

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Imatinib medac 100 mg kapsułki twarde

Jedna kapsułka twarda zawiera 100 mg imatynibu (w postaci metanosulfonianu).

Imatinib medac 400 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 400 mg imatynibu (w postaci metanosulfonianu).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Imatinib medac 100 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 12,518 mg laktozy jednowodnej.

Imatinib medac 400 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 50,072 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka twarda

Imatinib medac 100 mg kapsułki twarde

Kapsułka o wymiarze „3” z pomarańczowymi korpusem i wieczkiem.

Imatinib medac 400 mg kapsułki twarde

Kapsułka o wymiarze „00” z kremowymi korpusem i wieczkiem.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Imatinib medac jest wskazany w leczeniu:

Dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (ang. Chronic Myeloid Leukaemia - CML) z chromosomem Philadelphia (bcr-abl, Ph+), którzy nie kwalifikują się do zabiegu transplantacji szpiku jako leczenia pierwszego rzutu.

Dzieci i młodzieży z CML Ph+ w fazie przewlekłej, gdy leczenie interferonem alfa jest nieskuteczne lub w fazie akceleracji choroby.

Dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z CML Ph+ w przebiegu przełomu blastycznego.

Dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) w skojarzeniu z chemioterapią.

Dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL w monoterapii.

Dorosłych pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (ang. myelodysplastic/myeloproliferate – MDS/MPD) związanymi z rearanżacją genu receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (ang. platelet-derived growth factor receptor - PDGFR).

Dorosłych pacjentów z zaawansowanym zespołem hipereozynofilowym (ang. Hypereosinophilic Syndrome - HES) i (lub) przewlekłą białaczką eozynofilową (ang. Chronic Eosinophilic Leukemia - CEL) z rearanżacją FIP1L1-PDGFRα.

Dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzowatymi włókniakomięsakami skóry (ang. dermatofibrosarcoma protuberans - DFSP) oraz dorosłych pacjentów z nawracającymi i (lub) z przerzutami DFSP, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego.

Nie oceniano wpływu imatynibu na wynik transplantacji szpiku.

U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży skuteczność imatynibu została oceniona na podstawie współczynnika ogólnej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz okresu przeżycia wolnego od progresji choroby w CML, współczynnika odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej w

Ph+ ALL, MDS/MPD, współczynnika odpowiedzi hematologicznej w HES/CEL oraz na podstawie obiektywnego współczynnika odpowiedzi u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami DFSP. Doświadczenie ze stosowaniem imatynibu u pacjentów z MDS/MPD związanymi z rearanżacją genu PDGFR jest bardzo ograniczone (patrz punkt 5.1). Z wyjątkiem nowo rozpoznanej przewlekłej białaczki szpikowej (CML) brak kontrolowanych badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub zwiększone przeżycie w tych wskazaniach.

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i mięsakami złośliwymi.

Jeżeli konieczne jest podanie dawki 400 mg i większej (patrz poniżej, zalecenia dotyczące dawkowania), dostępna jest kapsułka (niepodzielna) zawierająca dawkę 400 mg.

Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie podczas posiłku, popijając dużą szklanką wody, w celu zminimalizowania ryzyka podrażnienia przewodu pokarmowego. Dawki po 400 mg lub 600 mg należy podawać raz na dobę, natomiast dawkę dobową 800 mg należy podawać w dwóch dawkach po 400 mg, rano i wieczorem.

Dla pacjentów, którzy nie są zdolni połknąć kapsułek (np. dzieci i młodzież), można przygotować zawiesinę z zawartością kapsułek w szklance niegazowanej wody mineralnej lub soku jabłkowego.

Dawkowanie w CML u dorosłych pacjentów

Zalecane dawkowanie imatynibu w przebiegu przełomu blastycznego u dorosłych pacjentów wynosi 600 mg/dobę. Przełom blastyczny jest definiowany jako stan, w którym odsetek blastów we krwi lub

szpiku wynosi ≥ 30 % lub jako obecność ognisk pozaszpikowych choroby innych niż w wątrobie i śledzionie.

Czas trwania leczenia: w badaniach klinicznych leczenie imatynibem było kontynuowane do czasu progresji choroby. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytogenetycznej.

U pacjentów, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką można rozważyć zwiększenie dawki z 600 mg do nie więcej niż 800 mg (podawanych w dwóch dawkach po 400 mg) w leczeniu fazy przełomu blastycznego w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie), brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia, brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej. Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych.

Dawkowanie w CML u dzieci i młodzieży

Dawkowanie u dzieci i młodzieży należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg /m² pc.). U dzieci i młodzieży w fazie przewlekłej CML i fazie akceleracji CML zaleca się dawkę 340 mg /m² pc. na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg). Faza akceleracji jest fazą przejściową pomiędzy fazą przewlekłą, a przełomem blastycznym. Faza ta jest uznawana za pierwszy

sygnał rozwoju oporności na leczenie. Produkt można podawać w postaci jednej dawki na dobę lub można podzielić dawkę dobową na dwie części – jedną podawaną rano i drugą wieczorem. Zalecenia dotyczące dawkowania opierają się danych uzyskanych ze stosowania produktu u niewielkiej liczby dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1 i 5.2). Brak doświadczenia w leczeniu dzieci poniżej 2 lat.

U pacjentów, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia niespowodowane białaczką, można rozważyć zwiększenie dawki z 340 mg /m² pc do 570 mg /m² pc na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg) w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia; lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej. Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych.

Dawkowanie w Ph+ ALL u dorosłych pacjentów

Zalecana dawka imatynibu to 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. We wszystkich fazach leczenia konieczny jest nadzór hematologów doświadczonych w prowadzeniu pacjentów z tą chorobą.

Schemat dawkowania: Na podstawie istniejących danych, wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania imatynibu w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z chemioterapią w fazie indukcji, konsolidacji i leczenia podtrzymującego (patrz punkt 5.1) u pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL. Czas trwania leczenia imatynibem może różnić się w zależności od wybranego programu leczenia, jednak na ogół dłuższa ekspozycja na imatynib dawała lepsze wyniki.

Dla dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL monoterapia imatynibem w dawce 600 mg na dobę może być stosowana do czasu wystąpienia progresji choroby.

Dawkowanie w Ph+ ALL u dzieci

Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m² pc.). U dzieci z Ph+ ALL zaleca się dawkę dobową w wysokości 340 mg/m² pc. (nie należy stosować dawki całkowitej większej niż 600 mg).

Dawkowanie w MDS/MPD u dorosłych pacjentów

Zalecana dawka imatynibu u dorosłych pacjentów z MDS/MPD to 400 mg/dobę.

Czas trwania leczenia: W jedynym badaniu klinicznym przeprowadzonym do tej pory, leczenie imatynibem kontynuowano do chwili wystąpienia progresji choroby (patrz punkt 5.1). W momencie przeprowadzania analizy, mediana czasu leczenia wynosiła 47 miesięcy (24 dni – 60 miesięcy).

Dawkowanie w HES/CEL u dorosłych pacjentów

Zalecana dawka imatynibu u pacjentów z HES/CEL wynosi 100 mg na dobę.

Można rozważyć zwiększanie dawki ze 100 mg do 400 mg przy braku reakcji niepożądanych na lek, jeśli badania wykażą niewystarczającą odpowiedź na leczenie.

Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak długo pacjent odnosi z niego korzyść.

Dawkowanie w DFSP u dorosłych pacjentów

Zalecana dawka imatynibu u pacjentów z DFSP wynosi 800 mg/dobę.

Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane dla wszystkich wskazań u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży

Pozahematologiczne działania niepożądane

W przypadku wystąpienia poważnych, pozahematologicznych działań niepożądanych należy przerwać leczenie imatynibem do czasu ich ustąpienia. Następnie, w zależności od początkowego stopnia ciężkości zdarzenia niepożądanego, można wznowić właściwe leczenie.

Jeśli stężenie bilirubiny przekroczy 3-krotnie górną granicę normy lub aktywność aminotransferaz wątrobowych przekroczy 5-krotnie górną granicę normy należy zaprzestać podawania imatynibu do

czasu, gdy stężenie bilirubiny będzie mniejsze niż 1,5-krotna wartość górnej granicy normy, a aktywność aminotransferaz będzie mniejsza niż 2,5-krotna wartość górnej granicy normy. Leczenie imatynibem można kontynuować stosując zmniejszone dawki dobowe.

U dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 400 mg do 300 mg lub z 600 mg do 400 mg, lub z 800 mg do 600 mg, a u dzieci i młodzieży z 340 mg /m² pc do 260 mg /m² pc. na dobę.

Hematologiczne działania niepożądane

Zaleca się zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia w przypadku ciężkiej neutropenii lub trombocytopenii, zgodnie ze wskazówkami podanymi w poniższej tabeli.

Dostosowanie dawki u pacjentów z neutropenią i trombocytopenią:

Wskazanie kliniczne

Toksyczność związana

Zmiana dawkowania

 

z neutropenią oraz

 

 

trombocytopenią

 

HES/CEL (dawka

ANC < 1,0 x 109/l

1. Przerwać podawanie imatynibu aż do chwili,

początkowa 100 mg)

i (lub)

gdy ANC ≥ 1,5 x 109/l i płytki krwi ≥ 75 x 109/l.

 

płytki krwi < 50 x 109/l

2. Ponownie rozpocząć leczenie imatynibem w

 

 

dawce stosowanej uprzednio (tj. przed

 

 

wystąpieniem ciężkiego działania

 

 

niepożądanego).

CML w fazie przewlekłej,

ANC < 1,0 x 109/l

1. Przerwać leczenie imatynibem do czasu, gdy

MDS/MPD (dawka

i (lub)

ANC ≥ 1,5 x 109/l i płytki krwi ≥ 75 x 109/l.

początkowa 400 mg)

płytki krwi < 50 x 109/l

2. Ponownie rozpocząć leczenie imatynibem w

HES/CEL (po dawce

 

dawce stosowanej uprzednio (tj. przed

400 mg)

 

wystąpieniem ciężkiego działania

 

 

niepożądanego).

 

 

3. W przypadku ponownego zmniejszenia

 

 

ANC < 1,0 x 109/l i (lub) płytek

 

 

krwi < 50 x 109/l, powtórzyć postępowanie

 

 

podane w punkcie 1, a następnie wrócić do

 

 

podawania imatynibu w dawce zmniejszonej do

 

 

300 mg.

CML w fazie przewlekłej

ANC < 1,0 x 109/l

1. Przerwać leczenie imatynibem do czasu, gdy

u dzieci i młodzieży (po

i (lub)

ANC ≥ 1,5 x 109/l i płytki krwi ≥ 75 x 109/l.

dawce 340 mg /m² pc.)

płytki krwi < 50 x 109/l

2. Ponownie rozpocząć leczenie imatynibem w

 

 

dawce stosowanej uprzednio (tj. przed

 

 

wystąpieniem ciężkiego działania

 

 

niepożądanego).

 

 

3. W przypadku ponownego zmniejszenia

 

 

ANC < 1,0 x 109/l i (lub) płytek

 

 

krwi < 50 x 109/l, powtórzyć postępowanie

 

 

podane w punkcie 1, a następnie wrócić do

 

 

podawania imatynibu w dawce zmniejszonej do

 

 

260 mg /m² pc.

CML w fazie akceleracji i

aANC < 0,5 x 109/l

1. Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest

przełomu blastycznego i

i (lub)

spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub

Ph+ ALL

płytki krwi < 10 x 109/l

biopsja).

(dawka początkowa

 

2. Jeśli niedobór krwinek nie ma związku z

600 mg)

 

białaczką, należy zmniejszyć dawkę imatynibu

 

 

do 400 mg.

 

 

3. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez

 

 

okres 2 tygodni, dawkę należy zmniejszyć do

 

 

300 mg.

 

 

4. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez

 

 

okres 4 tygodni i nadal nie jest spowodowany

 

 

białaczką, należy przerwać leczenie imatynibem

 

 

do czasu, gdy ANC ≥ 1 x 109/l i płytki

 

 

krwi ≥ 20 x 109/l. Następnie, należy ponownie

 

 

podjąć leczenie podając dawkę 300 mg.

CML w fazie akceleracji i

aANC < 0,5 x 109/l

1. Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest

przełomu blastycznego u

i (lub)

spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub

dzieci i młodzieży (dawka

płytki krwi < 10 x 109/l

biopsja).

początkowa

 

2. Jeśli niedobór krwinek nie ma związku z

340 mg /m² pc.)

 

białaczką, należy zmniejszyć dawkę imatynibu

 

 

do 260 mg /m² pc.

 

 

3. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez

 

 

okres 2 tygodni, dawkę należy zmniejszyć do

 

 

200 mg /m² pc.

 

 

4. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez

 

 

okres 4 tygodni i nadal nie jest spowodowany

 

 

białaczką, należy przerwać leczenie imatynibem

 

 

do czasu, gdy ANC ≥ 1 x 109/l i płytki

 

 

krwi ≥ 20 x 109/l. Następnie, należy ponownie

 

 

podjąć leczenie podając dawkę 200 mg /m² pc.

DFSP

ANC < 1,0 x 109/

1. Przerwać leczenie imatynibem do czasu, gdy

(w dawce 800 mg)

i (lub)

ANC ≥ 1,5 x 109/l i płytki krwi ≥ 75 x 109/l.

 

płytki krwi < 50 x 109/l

2. Wznowić leczenie imatynibem w dawce

 

 

600 mg.

 

 

3. W razie ponownego zmniejszenia

 

 

ANC < 1,0 x 109/l i (lub) płytek

 

 

krwi < 50 x 109/l, powtórzyć postępowanie

 

 

podane w punkcie 1, a następnie wrócić do

 

 

podawania imatynibu w dawce zmniejszonej do

 

 

400 mg.

ANC (ang. Absolute Neutrophil Count) = bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych a występujące po co najmniej 1 miesiącu leczenia

Szczególne populacje pacjentów

Dzieci i młodzież: nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania u dzieci z CML poniżej 2 lat oraz u dzieci z Ph+ALL w wieku poniżej 1 roku (patrz punkt 5.1). Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z MDS/MPD oraz DFSP jest bardzo ograniczone. Nie są dostępne dane dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży z HES/CEL.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności imatynibu u dzieci w wieku od 0 do 18 lat z MDS/MPD, DFSP oraz HES/CEL. Aktualne, opublikowane dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Niewydolność wątroby: imatynib jest metabolizowany głównie w wątrobie. Pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę. Dawkę tę można zmniejszyć w przypadku nietolerancji (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

Klasyfikacja zaburzeń wątroby:

Zaburzenia czynności wątroby

Próby czynnościowe wątroby

Łagodne

Bilirubina całkowita: = 1,5 GGN

 

AspAT: >GGN (może być w normie lub < GGN, jeśli bilirubina

 

całkowita >GGN)

Umiarkowane

Bilirubina całkowita: >1,5–3,0 GGN

 

AspAT: dowolna wartość

Ciężkie

Bilirubina całkowita: >3–10 GGN

AspAT: dowolna wartość

GGN = górna granica normy w danej instytucji

AspAT = aminotransferaza asparaginianowa

Niewydolność nerek: pacjenci z zaburzeniem czynności nerek lub dializowani powinni otrzymywać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę jako dawkę początkową. Jednakże, u tych pacjentów zaleca się zachowanie ostrożności. Dawka może zostać zmniejszona w przypadku nietolerancji. Jeśli dawka jest tolerowana, może zostać zwiększona w przypadku braku skuteczności (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku: nie prowadzono badań farmakokinetyki imatynibu u osób w podeszłym wieku. W badaniach klinicznych, w których brało udział ponad 20 % pacjentów powyżej 65 lat nie stwierdzono istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem. Nie ma konieczności specjalnego dawkowania u osób w podeszłym wieku.

Sposób podawania

Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie podczas posiłku, popijając dużą szklanką wody, w celu zminimalizowania ryzyka podrażnienia przewodu pokarmowego. Dawki po 400 mg lub 600 mg należy podawać raz na dobę, natomiast dawkę dobową 800 mg należy podawać w dwóch dawkach po 400 mg, rano i wieczorem.

Dla pacjentów, którzy nie są zdolni połknąć kapsułek (np. dzieci i młodzież), można przygotować zawiesinę z zawartością kapsułek w szklance niegazowanej wody mineralnej lub soku jabłkowego.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W przypadku stosowania imatynibu równocześnie z innymi produktami leczniczymi istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji. Należy zachować ostrożność podczas stosowania imatynibu z inhibitorami proteaz, azolami o działaniu przeciwgrzybicznym, niektórymi makrolidami (patrz punkt 4.5), substratami CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel, chinidyna) lub warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie imatynibu z innymi produktami leczniczymi, które indukują CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub ziele dziurawca Hypericum perforatum) może istotnie zmniejszać ekspozycję na imatynib, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego nie należy stosować jednocześnie silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu (patrz punkt 4.5).

Niedoczynność tarczycy

W czasie leczenia imatynibem, donoszono o klinicznych przypadkach niedoczynności tarczycy, występujących u pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, którym zastępczo podawano lewotyroksynę (patrz punkt 4.5). U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (TSH, ang. thyroid-stimulating hormone).

Hepatotoksyczność

Metabolizm imatynibu zachodzi głównie w wątrobie, a tylko 13 % produktu jest wydalane przez nerki. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) należy szczegółowo monitorować obraz krwi obwodowej oraz aktywność enzymów wątrobowych (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Należy zwrócić uwagę na fakt, że pacjenci z GIST mogą mieć przerzuty do wątroby, które mogą prowadzić do zaburzenia jej czynności.

Podczas stosowania imatynibu obserwowano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby oraz martwicę wątroby. W przypadku leczenia skojarzonego imatynibem i chemioterapią w dużych dawkach odnotowano zwiększenie częstości występowania ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby. Należy dokładnie monitorować czynność wątroby w przypadku jednoczesnego stosowania imatynibu i chemioterapii, o której wiadomo, że może powodować zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.5 i 4.8).

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.

U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym imatynibu. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym imatynibu, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8).

Zatrzymanie płynów

U około 2,5 % pacjentów z nowo rozpoznaną CML, przyjmujących produkt leczniczy Imatinib medac występowało zatrzymanie płynów o dużym nasileniu (wysięk opłucnowy, obrzęki, obrzęk płuc, wodobrzusze, powierzchowny obrzęk). Dlatego jest wysoce wskazane regularne kontrolowanie masy ciała pacjentów. Nieoczekiwany, szybki przyrost masy ciała należy poddać szczegółowej analizie. W razie konieczności należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające i inne działania terapeutyczne. W badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie liczby takich przypadków u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniem czynności serca.

Pacjenci z chorobami serca

Należy uważnie monitorować pacjentów z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością nerek w wywiadzie, a wszyscy pacjenci z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi niewydolności serca lub nerek wymagają oceny lekarskiej i leczenia.

U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym z utajonym naciekaniem komórek zespołu hipereozynofilowego w obrębie mięśnia sercowego, występowanie pojedynczych przypadków wstrząsu kardiogennego/zaburzeń funkcji lewej komory było związane z degranulacją komórek zespołu hipereozynofilowego przed rozpoczęciem leczenia imatynibem. Donoszono, że stan ten jest odwracalny po podaniu steroidów o działaniu ogólnoustrojowym, zastosowaniu środków podtrzymujących krążenie i czasowym odstawieniu imatynibu. Ponieważ po zastosowaniu imatynibu sporadycznie zgłaszano działania niepożądane ze strony serca, należy przed rozpoczęciem leczenia dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z leczeniem imatynibem w populacji z HES/CEL.

Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (MDS/MPD) z rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z wysokim stężeniem eozynofili. Dlatego u pacjentów z HES/CEL oraz u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi związanymi z wysokim stężeniem eozynofili, przed rozpoczęciem leczenia imatynibem należy rozważyć przeprowadzenie konsultacji z kardiologiem, wykonanie echokardiogramu oraz oznaczenie stężenia troponiny w surowicy. Jeśli którykolwiek z wyników tych badań okaże się nieprawidłowy, należy rozważyć dalszą obserwację kardiologiczną i profilaktyczne zastosowanie steroidów układowych (1–2 mg/kg) przez jeden lub dwa tygodnie na początku leczenia, jednocześnie z podawaniem imatynibu.

Krwawienie z przewodu pokarmowego

W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi GIST i (lub) z przerzutami z GIST stwierdzono krwawienia z przewodu pokarmowego jak i krwawienia wewnątrz guza (patrz punkt 4.8). Na podstawie dostępnych danych nie określono czynników predysponujących (np. wielkość guza, umiejscowienie guza, zaburzenia krzepnięcia), które mogłyby kwalifikować pacjentów z GIST do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia jednego z tych dwóch rodzajów krwawienia. Ponieważ zwiększenie unaczynienia i skłonność do krwawień jest cechą charakterystyczną i naturalnym obrazem klinicznym GIST, należy zastosować standardowe postępowanie i procedury w celu monitorowania i leczenia krwawienia u wszystkich pacjentów.

Ponadto, po wprowadzeniu leku do obrotu, u pacjentów z CML, ALL i innymi chorobami zgłaszano występowanie poszerzenia naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka, tzw. żołądka arbuzowatego (GAVE, ang. gastric antral vascular ectasia), rzadkiej przyczyny krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). W razie potrzeby można rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym imatinib.

Zespół rozpadu guza

Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS, ang. tumour lysis syndrome), przed rozpoczęciem leczenia imatynibem, zaleca się skorygowanie istotnego klinicznie odwodnienia oraz leczenie mające na celu zmniejszenie podwyższonego stężenia kwasu moczowego (patrz punkt 4.8).

Badania laboratoryjne

U pacjentów przyjmujących imatynib należy regularnie wykonywać pełne badanie krwi. Leczenie imatynibem pacjentów chorych na CML może być związane z wystąpieniem neutropenii lub trombocytopenii. Jednakże pojawienie się obniżonej liczby krwinek prawdopodobnie zależy od stopnia zaawansowania choroby i jest częstsze u pacjentów w fazie akceleracji choroby lub w przełomie blastycznym, niż u pacjentów w fazie przewlekłej CML. W takich przypadkach można przerwać leczenie imatynibem lub zmniejszyć dawkę leku, zgodnie z zaleceniami określonymi w punkcie 4.2.

U pacjentów otrzymujących imatynib należy regularnie oceniać czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa).

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, całkowity wpływ imatynibu zawartego w osoczu na organizm wydaje się być większy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jest to prawdopodobnie spowodowane zwiększonym stężeniem alfa kwaśniej glikoproteiny (ang. alpha-acid glycoprotein - AGP), białka wiążącego imatynib, w osoczu u tych pacjentów. U pacjentów z zaburzeniami czynnością nerek należy stosować minimalną dawkę początkową. Należy zachować ostrożność w czasie leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. W przypadku nietolerancji dawkę można zmniejszyć (patrz punkt 4.2 i 5.2).

Długotrwałe leczenie imatynibem może być związane z klinicznie istotnym pogorszeniem czynności nerek. Z tego względu należy dokonać oceny czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia imatynibem i ściśle ją monitorować w czasie trwania terapii, zwracając szczególną uwagę na pacjentów z czynnikami ryzyka dysfunkcji nerek. W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności nerek należy zlecić odpowiednie postępowanie i leczenie, zgodnie ze standardowymi wytycznymi medycznymi.

Dzieci i młodzież

Donoszono o przypadkach opóźnienia wzrostu u otrzymujących imatynib dzieci i młodzieży przed okresem dojrzewania. Długoterminowe skutki długotrwałego leczenia imatynibem na wzrost u dzieci i młodzieży nie są znane. Dlatego jest zalecane ścisłe monitorowanie wzrostu u dzieci i młodzieży w czasie leczenia imatynibem (patrz punkt 4.8).

Laktoza

Produkt leczniczy Imatinib medac zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie imatynibu w osoczu

Substancje hamujące aktywność izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450 (np. inhibitory proteaz, takie jak indynawir, lopinawir/rytonawir, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, nelfinawir, boceprewir; azole o działaniu przeciwgrzybicznym, w tym ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol; niektóre makrolidy, takie jak erytromycyna, klarytromycyna i telitromycyna) mogą spowalniać metabolizm imatynibu i powodować zwiększenie jego stężenia. Obserwowano znacząco większe narażenie na imatynib (średnie wartości Cmax i AUC imatynibu wzrosły odpowiednio o 26 % i 40 %) u zdrowych ochotników, którym jednocześnie podano jednorazowo ketokonazol (inhibitor CYP3A4). Należy zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania imatynibu z inhibitorami enzymów z rodziny CYP3A4.

Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie imatynibu w osoczu

Substancje będące induktorami CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, fosfenytoina, prymidon lub Hypericum perforatum - ziele dziurawca) mogą istotnie zmniejszać ekspozycję na imatynib, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Uprzednie wielokrotne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg, a następnie podanie jednej dawki imatynibu w ilości 400 mg spowodowało zmniejszenie Cmax i AUC(0-∞) odpowiednio o co najmniej 54 % i 74 %, w stosunku do wartości uzyskanych bez uprzedniego podawania ryfampicyny. Podobne wyniki obserwowano u pacjentów z glejakami złośliwymi leczonych imatynibem podczas

przyjmowania przeciwpadaczkowych produktów leczniczych pobudzających enzymy (EIAED), takich jak karbamazepina, okskarbazepina i fenytoina. Pole pod krzywą zależności stężenia imatynibu w osoczu od czasu zmniejszyło się o 73 % w porównaniu z pacjentami nieprzyjmującymi leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny oraz innych silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu.

Substancje czynne, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem imatynibu Imatynib powoduje zwiększenie średnich wartości Cmax i AUC symwastatyny (substratu CYP3A4)

odpowiednio 2- oraz 3,5-krotnie. Wskazuje to na hamowanie aktywności CYP3A4 przez imatynib. W związku z tym zaleca się ostrożność podczas podawania imatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel, chinidyna). Imatynib może zwiększać stężenie innych leków metabolizowanych przez CYP3A4 (np. triazolobenzodiazepin, blokerów kanału wapniowego z grupy dihydropirydyny, pewnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA tj. statyn, i innych).

Ze względu na znane ryzyko wystąpienia krwawienia w związku ze stosowaniem imatynibu (np. krwotok), pacjenci leczeni imatynibem, u których wymagane jest stosowanie leków przeciwzakrzepowych, powinni otrzymywać heparynę niskocząsteczkową lub heparynę standardową, zamiast pochodnych kumaryny, takich jak warfaryna.

In vitro imatynib hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 w stężeniach podobnych do tych, które mają wpływ na aktywność CYP3A4. Imatynib w dawce 400 mg podawanej dwa razy na dobę wykazuje działanie hamujące metabolizm metoprololu zależny od CYP2D6, przy czym Cmax i AUC metoprololu jest zwiększone o około 23 % (90 %CI [1,16-1,30]). Wydaje się, że jeśli imatynib jest stosowany równocześnie z substratami CYP2D6, modyfikacja dawki nie jest konieczna. Jednakże, zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku substratów CYP2D6 o wąskim oknie terapeutycznym, takich jak metoprolol. Należy rozważyć monitorowanie kliniczne pacjentów otrzymujących imatynib podczas leczenia metoprololem.

In vitro imatynib hamuje O-glukuronidację paracetamolu przy wartości Ki 58,5 mikromola/l. Tego zjawiska nie obserwowano in vivo po podaniu imatynibu w dawce 400 mg oraz paracetamolu w dawce

1000 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących większych dawek imatynibu i paracetamolu. Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie duże dawki imatinibu i paracetamolu.

U pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, otrzymujących lewotyroksynę, całkowity wpływ lewotyroksyny zawartej w osoczu na organizm może zmniejszyć się w przypadku jednoczesnego stosowania imatynibu (patrz punkt 4.4). Jednakże, mechanizm obserwowanej interakcji nie jest obecnie znany. Zaleca się zachowanie ostrożności przy stosowaniu lewotyroksyny oraz imatynibu u pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego.

Istnieją kliniczne doświadczenia w jednoczesnym stosowaniu imatynibu i chemioterapii u pacjentów z Ph+ ALL (patrz punkt 5.1), ale interakcje typu lek-lek między imatynibem a chemioterapeutykami nie są dobrze scharakteryzowane. Działania niepożądane związane ze stosowaniem imatynibu, np. hepatotoksyczność, mielosupresja czy inne, mogą się nasilać. Donoszono, że jednoczesne stosowanie z L-asparaginazą mogło wiązać się ze zwiększeniem hepatotoksyczności (patrz punkt 4.8). Dlatego stosowanie imatynibu w połączeniu z innymi chemioterapeutykami wymaga szczególnej ostrożności.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą być poinformowane o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia.

Ciąża

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania imatynibu u kobiet w okresie ciąży. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występowanie samoistnych poronień i wad wrodzonych u dzieci matek, które przyjmowały produkt Imatinib medac. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla płodu nie jest znane. Nie należy stosować imatynibu w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli produkt Imatinib medac jest stosowany u kobiety ciężarnej, pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią

Informacje dotyczące przenikania imatynibu do mleka matki są ograniczone. Badania z udziałem dwóch kobiet karmiących wykazały, że zarówno imatynib, jak i jego czynny metabolit mogą przenikać do mleka matki. Proporcja stężenia w mleku do stężenia w osoczu, badana u jednej z pacjentek wynosiła 0,5 dla imatynibu i 0,9 dla metabolitu, co sugeruje większe przenikanie metabolitu do mleka. Biorąc pod uwagę połączone stężenie imatynibu i metabolitu oraz maksymalne dzienne spożycie mleka przez niemowlęta, całkowite przewidywane narażenie jest małe (~10 % dawki leczniczej). Jednakże, ponieważ skutki narażenia niemowlęcia na małe dawki imatynibu są nieznane, kobiety stosujące imatynib nie powinny karmić piersią.

Płodność

W badaniach nieklinicznych wykazano brak wpływu na płodność samców i samic szczura (patrz punkt 5.3). Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów otrzymujących imatynib, dotyczących wpływu na płodność i gametogenezę. Pacjenci otrzymujący imatynib, którzy niepokoją się o swoją płodność, powinni skonsultować się z lekarzem.

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Pacjentów należy uprzedzić, że w czasie leczenia imatynibem mogą wystąpić u nich takie działania niepożądane, jak zawroty głowy, zaburzenia widzenia lub senność. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Pacjenci w zaawansowanym stadium nowotworów złośliwych mogą mieć szereg objawów, których związek z działaniami niepożądanymi jest trudny do ustalenia ze względu na różnorodność objawów związanych z chorobą podstawową, jej postępem i jednoczesnym przyjmowaniem licznych produktów leczniczych.

W badaniach klinicznych z przewlekłą białaczką szpikową (CML) przerwanie stosowania badanego produktu leczniczego ze względu na wystąpienie działań niepożądanych związanych z leczeniem odnotowano u 2,4 % pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą, u 4 % pacjentów w późnym okresie fazy przewlekłej, u których terapia interferonem okazała się nieskuteczna, u 4 % pacjentów w fazie akceleracji choroby po niepowodzeniu terapii interferonem oraz u 5 % pacjentów z przełomem blastycznym po niepowodzeniu terapii interferonem. W badaniach klinicznych dotyczących GIST stosowanie badanego produktu leczniczego przerwano u 4 % pacjentów z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem.

Poza dwoma wyjątkami działania niepożądane były podobne we wszystkich wskazaniach. U pacjentów z CML obserwowano więcej przypadków mielosupresji, niż u pacjentów z GIST, co jest prawdopodobnie związane z chorobą podstawową. W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnym GIST i (lub) GIST z przerzutami u 7 pacjentów (5 %) wystąpiły krwawienia z układu pokarmowego 3 lub 4 stopnia CTC (ang. CTC. Common Toxicity Criteria) (3 pacjentów), krwawienia wewnątrz guza (3 pacjentów) lub obydwa rodzaje krwawień (1 pacjent). Umiejscowienie guza w przewodzie pokarmowym może być przyczyną krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz

punkt 4.4). Krwawienia z przewodu pokarmowego i krwawienia wewnątrz guza mogą mieć ciężki charakter i w niektórych przypadkach mogą prowadzić do zgonu. Do najczęściej zgłaszanych (≥ 10 %) działań niepożądanych związanych z leczeniem w obu wskazaniach należały: nudności o niewielkim nasileniu, wymioty, biegunka, bóle brzucha, zmęczenie, bóle mięśni, kurcze mięśni i wysypka. We wszystkich badaniach często obserwowano powierzchowne obrzęki opisywane głównie jako obrzęki wokół oczu i obrzęki kończyn dolnych. Jednakże rzadko były one ciężkie i ustępowały po podaniu diuretyków, innych środków wspomagających, lub po zmniejszeniu dawki imatynibu.

Po podaniu imatynibu w skojarzeniu z chemioterapią w dużych dawkach u pacjentów z Ph+ ALL obserwowano przemijające działanie uszkadzające wątrobę w postaci podwyższonej aktywności aminotransferaz i hiperbilirubinemii. Biorąc pod uwagę ograniczoną bazę danych o bezpieczeństwie, zdarzenia niepożądane zgłaszane do tej pory u dzieci są zgodne z profilem bezpieczeństwa znanym u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. Dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci z Ph+ ALL są bardzo ograniczone, jednak nie odnotowano żadnych nowych kwestii związanych z bezpieczeństwem.

Różnorodne działania niepożądane, takie jak: wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc i gwałtowne zwiększenie masy ciała w obecności lub bez obecności obrzęków powierzchniowych można ogólnie opisać, jako „zatrzymanie płynów”. Działania te najczęściej ustępują po tymczasowym odstawieniu imatynibu oraz podaniu diuretyków i innych środków pomocniczych. Jednak niektóre z wyżej wymienionych działań niepożądanych mogą być poważne lub stanowić bezpośrednie zagrożenie dla życia – opisano kilka przypadków zgonów pacjentów w przełomie blastycznym, spowodowanych wysiękiem opłucnowym, zastoinową niewydolnością serca i niewydolnością nerek.

W badaniach klinicznych u pacjentów pediatrycznych nie stwierdzono szczególnych działań niepożądanych.

Tabelaryczne zestawienie objawów niepożądanych

Poniżej podano wykaz objawów niepożądanych, które występowały częściej niż w pojedynczych przypadkach. Objawy te przedstawiono wg klasyfikacji układów narządowych i częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000, do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000

do < 1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane przedstawiono według częstości ich występowania, zaczynając od najczęstszych.

Działania niepożądane i częstość ich występowania przedstawiono w Tabeli 1.

Tabela 1 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Niezbyt często:

Zakażenia wirusem Herpes zoster, Herpes simplex, zapalenie nosogardła,

 

zapalenie płuc1, zapalenie zatok, zapalenie tkanki łącznej, zapalenia górnych

 

dróg oddechowych, grypa, zapalenia układu moczowego, zapalenie żołądka i

 

jelit, posocznica

Rzadko:

Zakażenia grzybicze

Częstość nieznana:

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B*

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Rzadko:

Zespół rozpadu guza

Częstość nieznana:

Krwawienie z guza/martwica guza*

Zaburzenia układu immunologicznego

Częstość nieznana:

Wstrząs anafilaktyczny*

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często:

Neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość

Często:

Pancytopenia, neutropenia z gorączką

Niezbyt często:

Trombocytoza limfopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego,

 

eozynofilia, powiększenie węzłów chłonnych

Rzadko:

Niedokrwistość hemolityczna

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często:

 

Jadłowstręt

Niezbyt często:

 

Hipokaliemia, zwiększony apetyt, hipofosfatemia, zmniejszony apetyt,

 

 

odwodnienie, dna, hiperurikemia, hiperkalcemia, hiperglikemia, hiponatremia

Rzadko:

 

Hiperkaliemia, hipomagnezemia

Zaburzenia psychiczne

 

Często:

 

Bezsenność

Niezbyt często:

 

Depresja, osłabienie popędu płciowego, lęk

Rzadko:

 

Stan splątania

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często:

 

Ból głowy2

Często:

 

Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, niedoczulica

Niezbyt często:

 

Migrena, senność, omdlenia, neuropatia obwodowa, zaburzenia pamięci, rwa

 

 

kulszowa, zespół niespokojnych nóg, drżenie, krwotok mózgowy

Rzadko:

 

Zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego, drgawki, zapalenie nerwu

 

 

wzrokowego

Częstość nieznana:

 

Obrzęk mózgu*

Zaburzenia oka

 

Często:

 

Obrzęk powiek, nasilone łzawienie, krwotok spojówkowy, zapalenie

 

 

spojówek, suchość oka, nieostre widzenie

Niezbyt często:

 

Podrażnienie oka, ból oka, obrzęk oczodołu, krwotok twardówkowy, krwotok

 

 

z siatkówki, zapalenie powiek, obrzęk plamki

Rzadko:

 

Zaćma, jaskra, tarcza zastoinowa

Częstość nieznana:

 

Krwotok do ciała szklistego*

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często:

Zawroty głowy, szum uszny, utrata słuchu

Zaburzenia serca

 

Niezbyt często:

Kołatania, częstoskurcz, zastoinowa niewydolność serca3, obrzęk płuc

Rzadko:

Niemiarowość, migotanie przedsionków, zatrzymanie serca, zawał mięśnia

 

sercowego, dławica piersiowa, wysięk osierdziowy

Częstość nieznana:

Zapalenie osierdzia*, tamponada serca*

Zaburzenia naczyniowe4

Często:

Zaczerwienie twarzy, krwotok

Niezbyt często:

Nadciśnienie, krwiak, krwiak podtwardówkowy, zimne palce nóg i rąk,

 

niedociśnienie, zespół Raynauda

Częstość nieznana:

Zakrzepica/zator*

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często:

Duszności, krwawienie z nosa, kaszel

Niezbyt często:

Wysięk opłucnowy5, ból gardła i krtani, zapalenie gardła

Rzadko:

Ból związany z zapaleniem opłucnej, zwłóknienie płuc, nadciśnienie płucne,

 

krwotok płucny

Częstość nieznana:

Ostra niewydolność oddechowa11*, choroba śródmiąższowa płuc*

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często:

Nudności, biegunka, wymioty, niestrawność, ból brzucha6

Często:

Wzdęcia, rozdęcie brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, zaparcie,

 

suchość jamy ustnej, zapalenie żołądka

Niezbyt często:

Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, krwotok z przewodu

 

pokarmowego7, odbijanie się, smołowate stolce, zapalenie przełyku,

 

wodobrzusze, wrzód żołądka, krwawe wymioty, zapalenie warg, dysfagia,

 

zapalenie trzustki

Rzadko:

Zapalenie okrężnicy, niedrożność jelita, stan zapalny jelita grubego

Częstość nieznana:

Niedrożność jelit*, perforacja przewodu pokarmowego*, zapalenie uchyłka*,

 

poszerzenie naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka - tzw. żołądek

 

arbuzowaty (GAVE)*

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często:

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Niezbyt często:

Hiperbilirubinemia, zapalenie wątroby, żółtaczka

Rzadko:

Niewydolność wątroby8, martwica wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często:

Obrzęk okołooczodołowy, zapalenie skóry/wypryski/wysypka

Często:

Świąd, obrzęk twarzy, sucha skóra, rumień, łysienie, poty nocne, reakcja

 

nadwrażliwości na światło

Niezbyt często:

Wysypka krostkowa, siniaki, nasilone pocenie, pokrzywka, wylew krwawy

 

podskórny, wzmożona tendencja do występowania siniaków, skąpe

 

owłosienie, odbarwienie skóry, złuszczające zapalenie skóry, łamliwość

 

paznokci, zapalenie mieszków włosowych, wybroczyny, łuszczyca, plamica,

 

nadmierna pigmentacja skóry, wysypki pęcherzowe

Rzadko:

Ostra dermatoza z gorączką i neutrofilią (zespół Sweeta), przebarwienia

 

paznokci, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzykowa, rumień

 

wielopostaciowy, leukoklastyczne zapalenie naczyń, zespół Stevensa-

 

Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP - acute generalised

 

exanthematous pustulosis)

Częstość nieznana:

Zespół ręka-stopa*, rogowacenie liszajowate*, liszaj płaski*, toksyczne

 

martwicze oddzielanie się naskórka*, osutka polekowa z eozynofilią i

 

objawami układowymi (DRESS)*

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bardzo często:

Skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe w tym bóle mięśni9, bóle

 

stawów i bóle kości10

Często:

Obrzęk stawów

Niezbyt często:

Sztywność stawów i mięśni

Rzadko:

Osłabienie mięśni, zapalenie stawów, rabdomioliza/miopatia

Częstość nieznana:

Martwica jałowa/martwica stawu biodrowego*, opóźnienie wzrostu u dzieci*

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często: Ból nerki, krwiomocz, ostra niewydolność nerek, częste oddawanie moczu

Częstość nieznana: Przewlekła niewydolność nerek

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często: Ginekomastia, zaburzenia erekcji, krwotok miesiączkowy, nieregularna

 

 

menstruacja, zaburzenia seksualne, ból brodawek sutkowych, powiększenie

 

 

piersi, obrzęk moszny

Rzadko:

 

Krwotoczne ciałko żółte/krwotoczna torbiel jajnika

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często:

 

Zatrzymanie płynów i obrzęk, uczucie zmęczenia

Często:

 

Osłabienie, gorączka, obrzęk tkanki podskórnej, dreszcze, zesztywnienie

 

 

mięśni

Niezbyt często:

 

Ból klatki piersiowej, złe samopoczucie

Badania diagnostyczne

 

Bardzo często:

 

Zwiększenie masy ciała

Często:

 

Zmniejszenie masy ciała

Niezbyt często:

 

Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności

 

 

fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy

 

 

mleczanowej we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi

Rzadko:

 

Zwiększenie aktywności amylazy we krwi

* Wymienione działania niepożądane były zgłaszane w związku ze stosowaniem produktu leczniczego imatinib w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Należą do nich doniesienia spontaniczne, jak również poważne działania niepożądane zgłaszane podczas nadal trwających badań, programów rozszerzonego dostępu, badań farmakologii klinicznej i badań eksploracyjnych w niezarejestrowanych wskazaniach. Ponieważ działania te zgłaszano w populacji o nieokreślonej liczebności, oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z narażeniem na imatynib nie zawsze jest możliwe.

1)Zapalenie płuc zgłaszano najczęściej u pacjentów z CML po transformacji oraz u pacjentów z GIST. CML po transformacji jest etapem choroby następującym po progresji z fazy przewlekłej do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego.

2)Ból głowy występował najczęściej u pacjentów z GIST.

3)W analizie pacjento-lat, zdarzenia niepożądane ze strony serca, w tym zastoinowa niewydolność serca były częściej obserwowane u pacjentów z CML po transformacji niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.

4)Zaczerwienienia twarzy występowały najczęściej u pacjentów z GIST, a krwawienie (krwiak, krwotok) było najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST oraz u pacjentów z CML po transformacji (CML-AP i CML-BC).

5)Wysięk opłucnowy zgłaszano częściej u pacjentów z GIST oraz u pacjentów z CML po transformacji (CML-AP i CML-BC) niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.

6+7) Ból brzucha i krwotok z przewodu pokarmowego były najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST.

8)Zgłoszono przypadki niewydolności wątroby i martwicy wątroby zakończonych zgonem.

9)Bóle mięśniowo-szkieletowe występujące podczas stosowania imatynibu lub po zaprzestaniu stosowania, które obserwowano po wprowadzeniu produktu do obrotu.

10)Bóle mięśniowo-szkieletowe i związane z nimi działania niepożądane występowały częściej u pacjentów z CML w porównaniu z pacjentami z GIST.

11)Przypadki zgonów były zgłaszane u pacjentów z chorobą zaawansowaną, silnymi zakażeniami, ciężką neutropenią i innymi poważnymi chorobami współistniejącymi.

Opis wybranych działań niepożądanych:

Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4).

Odchylenia od normy w badaniach laboratoryjnych

Hematologia

We wszystkich badaniach u pacjentów z CML obserwowano niedobór krwinek, a zwłaszcza częste występowanie neutropenii i małopłytkowości. Sugerowano, że zmiany te występują z większą

częstością u pacjentów leczonych dużymi dawkami ≥ 750 mg (badania I fazy). Jednak niedobór krwinek miał także ścisły związek ze stopniem zaawansowania choroby. Częstość występowania neutropenii 3 lub 4 stopnia (ANC < 1,0 x 109/l) i trombocytopenii (liczba płytek krwi < 50 x 109/l)

była 4–6 razy większa u pacjentów w przełomie blastycznym i fazie akceleracji choroby (59–64 % i 44–63 % odpowiednio dla neutropenii i małopłytkowości) w porównaniu z pacjentami z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej choroby (16,7 % neutropenia i 8,9 % trombocytopenia). U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w przewlekłej fazie choroby neutropenię 4 stopnia

(ANC < 0,5 x 109/l) i trombocytopenię 4 stopnia (liczba płytek krwi < 10 x 109/l) obserwowano odpowiednio u 3,6 % i < 1 % pacjentów. Średni czas trwania neutropenii i trombocytopenii wynosił odpowiednio 2 do 3 tygodni oraz 3 do 4 tygodni. W takich przypadkach zwykle zmniejsza się dawkę leku lub okresowo przerywa się leczenie imatynibem. Sporadycznie objawy te mogą być przyczyną rezygnacji z dalszego stosowania leku.

U dzieci i młodzieży z CML najczęściej obserwowanymi zaburzeniami były niedobory krwinek 3 lub 4 stopnia obejmujące neutropenię, trombocytopenię i anemię. Zasadniczo występowały one w czasie kilku pierwszych miesięcy leczenia.

W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnym GIST i (lub) GIST z przerzutami niedokrwistość 3 i 4 stopnia wystąpiła odpowiednio u 5,4 % i 0,7 % pacjentów. Przynajmniej u części pacjentów mogło to być związane z krwawieniami z przewodu pokarmowego oraz krwawieniami wewnątrz guza.

Neutropenię 3 i 4 stopnia stwierdzono odpowiednio u 7,5 % i 2,7 % pacjentów, a trombocytopenię 3 stopnia u 0,7 % pacjentów. U żadnego pacjenta nie stwierdzono trombocytopenii 4 stopnia. Zmniejszenie liczby białych krwinek oraz granulocytów obojętnochłonnych występowało głównie w

pierwszych 6 tygodniach leczenia. W ciągu dalszego leczenia wartości utrzymywały się względnie na tym samym poziomie.

Biochemia

U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową obserwowano znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (< 5 %) lub stężenia bilirubiny (< 1 %). Zmiany te zazwyczaj ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia (średni czas trwania tych incydentów wynosił około jednego tygodnia). Leczenie trwale przerywano z powodu nieprawidłowych parametrów laboratoryjnych wątroby u mniej niż 1 % pacjentów z CML. U pacjentów z GIST (badanie B2222) obserwowano podwyższenie aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) 3 lub 4 stopnia u 6,8 % pacjentów oraz podwyższenie aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) 3 lub

4 stopnia u 4,8 % pacjentów. Podwyższenie stężenia bilirubiny wystąpiło u mniej niż 3 % pacjentów.

Występowały przypadki martwiczego i cholestatycznego zapalenia wątroby oraz niewydolności wątroby; niektóre z nich zakończyły się zgonami, między innymi przypadek śmierci pacjenta po zażyciu dużej dawki paracetamolu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Doświadczenie z dawkami większymi niż zalecana dawka lecznicza jest ograniczone. Pojedyncze przypadki przedawkowania imatynibu były zgłaszane spontanicznie i opisywane w literaturze medycznej.

W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Na ogół zgłaszanym wynikiem w tych przypadkach było „polepszenie” lub „wyzdrowienie”. Przy różnych zakresach dawek, donoszono o następujących zdarzeniach:

Pacjenci dorośli

1200 mg do 1600 mg (różny czas trwania między 1 do 10 dni): nudności, wymioty, biegunka, wysypka, rumień, obrzęk, obrzmienie, zmęczenie, kurcze mięśni, trombocytopenia, pancytopenia, ból brzucha, ból głowy, zmniejszenie apetytu.

1800 mg do 3200 mg (aż do 3200 mg na dobę przez 6 dni): osłabienie, mialgia, zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatyny, zwiększenie stężenia bilirubiny, ból żołądkowo-jelitowy.

6400 mg (pojedyncza dawka): w literaturze zanotowano jeden przypadek pacjenta, u którego wystąpiły nudności, wymioty, ból brzucha, gorączka, obrzęk twarzy, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie aktywności transaminaz.

8 g do 10 g (pojedyncza dawka): donoszono o wymiotach i bólu żołądkowo-jelitowym.

Dzieci i młodzież

U jednego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 400 mg wystąpiły: wymioty, biegunka i brak łaknienia, u innego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 980 mg wystąpiło zmniejszenie liczby białych krwinek i biegunka.

W przypadku przedawkowania, pacjenta należy obserwować oraz zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitor kinaz białkowych, kod ATC: L01XE01

Mechanizm działania

Imatynib jest małocząsteczkowym inhibitorem kinaz białkowych, która silnie hamuje aktywność kinazy tyrozynowej (KT) Bcr-Abl oraz wielu receptorów kinaz tyrozynowych: Kit, receptora czynnika wzrostu komórek macierzystych (SCF) kodowanego przez protoonkogen c-Kit, receptory domeny dyskoidynowej (DDR1 i DDR2), receptory czynnika stymulującego kolonie (CSF-1R) oraz receptory alfa i beta płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatynib może również hamować procesy komórkowe, w aktywacji których pośredniczą wymienione receptory kinaz.

Działanie farmakodynamiczne

Imatynib jest inhibitorem kinaz białkowych, który silnie hamuje kinazę tyrozynową Bcr-Abl in vitro, w komórce i in vivo. Związek ten w takim samym stopniu wybiórczo hamuje proliferację i wywołuje apoptozę w komórkach linii Bcr-Abl dodatnich, jak w komórkach białaczkowych świeżo pobranych od pacjentów z CML z dodatnim chromosomem Philadelphia i od pacjentów ALL (ang. Acute Lymphoblastic Leukemia) z dodatnim chromosomem Philadelphia.

W badaniach in vivo na modelach zwierzęcych z użyciem Bcr-Abl dodatnich komórek nowotworowych, imatynib samodzielnie wykazuje działanie przeciwnowotworowe.

Imatynib jest również inhibitorem receptorów kinaz tyrozynowych płytkopochodnego czynnika aktywacji (ang. PDGF - Platelet-Derived Growth Factor), PDGF-R i czynnika komórek pnia (ang. Stem Cell Factor - SCF), c-Kit i hamuje procesy komórkowe aktywowane przez PDGF i SCF. Istotna aktywacja receptora PDGF lub kinaz białkowo-tyrozynowych Abl w wyniku połączenia się różnych odpowiadajacych sobie białek lub istotne wytwarzanie PDGF są wpisane w patogenezę MDS/MPD, HES/CEL i DFSP. Imatynib hamuje przekazywanie sygnałów i proliferację komórek zależną od zaburzonej regulacji aktywności PDGFR i kinazy Abl.

Badania kliniczne w przewlekłej białaczce szpikowej

Skuteczność imatynibu jest oceniana na podstawie stopnia całkowitej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. Brak kontrolowanych badań klinicznych wykazujących takie korzyści kliniczne, jak zmniejszenie objawów związanych z chorobą lub zwiększone przeżycie.

Przeprowadzono duże, międzynarodowe, otwarte badanie drugiej fazy, bez grupy kontrolnej, z udziałem pacjentów w przełomie blastycznym z CML z dodatnim chromosomem Philadelphia (Ph+).

W badaniu klinicznym 38% pacjentów było w wieku ≥ 60 lat, a 12% pacjentów było w wieku ≥ 70 lat.

Dodatkowo, w dwóch badaniach I fazy i jednym badaniu II fazy leczono dzieci i młodzież.

Mieloidalny przełom blastyczny: Do badania włączono 260 pacjentów z mieloidalnym przełomem blastycznym. 95 pacjentów (37%) otrzymywało uprzednio chemioterapię z powodu fazy akceleracji lub przełomu blastycznego („pacjenci uprzednio leczeni”), natomiast 165 pacjentów (63%) nie było poddanych chemioterapii („pacjenci uprzednio nieleczeni”). U pierwszych 37 pacjentów rozpoczęto leczenie podając lek w dawce 400 mg, a następnie, po wprowadzeniu do protokołu badania poprawek umożliwiających podawanie większych dawek, kolejnych 223 pacjentów rozpoczynało leczenie od dawki 600 mg.

Głównym parametrem skuteczności był wskaźnik odpowiedzi hematologicznej, określany jako całkowita odpowiedź hematologiczna, brak objawów białaczki (tzn. brak blastów w szpiku i krwi, ale bez pełnej normalizacji obrazu krwi obwodowej jak ma to miejsce w przypadku całkowitej odpowiedzi hematologicznej) lub powrót do fazy przewlekłej CML. W tym badaniu, odpowiedź hematologiczną uzyskano u 31% pacjentów (36% w grupie pacjentów uprzednio nieleczonych, a 22% w grupie pacjentów uprzednio leczonych). Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej był większy wśród pacjentów leczonych dawką 600 mg (33%), w porównaniu z pacjentami leczonymi dawką 400 mg (16 %, p = 0,0220). Szacuje się, że średnie przeżycie w grupie pacjentów uprzednio nieleczonych oraz pacjentów uprzednio leczonych wynosiło odpowiednio 7,7 i 4,7 miesiąca.

Tabela 2 Odpowiedź na leczenie u dorosłych uczestników badania CML

 

 

Badanie 0102

 

 

Dane po 38 miesiącach

 

 

Mieloidalny

 

 

przełom

 

 

blastyczny

 

 

(n = 260)

 

 

% pacjentów (CI95 %)

 

Odpowiedź hematologiczna1

31% (25,2–36,8)

 

Całkowita odpowiedź hematologiczna

8 %

 

(CHR)

 

 

Brak objawów białaczki (NEL)

5 %

 

Powrót do fazy przewlekłej (RTC)

18 %

 

Większa odpowiedź cytogenetyczna2

15% (11,2–20,4)

 

Całkowita

7 %

 

(Potwierdzona3) [95 % CI]

(2%) [0,6–4,4]

 

 

 

 

Częściowa

8%

1Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie odpowiedzi powinny być potwierdzone po ≥ 4 tygodniach):

CHR (ang. Complete Haematological Response):

W badaniu 0102 [ANC 1,5 x 109/l, płytki krwi 100 x 109/l, brak blastów we krwi, blasty w szpiku kostnym < 5 % i brak pozaszpikowych ognisk białaczki].

NEL (ang. No Evidence of Leukaemia): Kryteria jak w przypadku całkowitej CHR, ale

ANC 1 x 109/l, płytki krwi 20 x 109/l.

RTC (ang. Return to Chronic Phase): < 15 % blastów w szpiku kostnym i krwi obwodowej, < 30 % blastów + promielocytów w szpiku kostnym i krwi obwodowej, < 20 % granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej, brak pozaszpikowych ognisk białaczki z wyjątkiem śledziony i wątroby.

2Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej:

Większa odpowiedź cytogenetyczna zawiera połączone wskaźniki odpowiedzi całkowitej i częściowej: odpowiedź całkowita (0 % metafaz Ph+), odpowiedź częściowa (1–35 %).

3Całkowita odpowiedź cytogenetyczna potwierdzona drugim badaniem cytogenetycznym szpiku wykonanym co najmniej jeden miesiąc po badaniu wstępnym.

Limfoidalny przełom blastyczny: do badań I fazy została włączona ograniczona liczba pacjentów (n = 10). Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wynosił 70 % i utrzymywał się 2–3 miesiące.

Dzieci i młodzież: 26 pacjentów w wieku < 18 lat z fazą przewlekłą CML (n = 11) lub z CML w przełomie blastycznym lub z Ph+ ostrymi białaczkami (n = 15) brało udział w badaniu I fazy dotyczącym ustalenia dawki. Pacjenci ci byli uprzednio bardzo intensywnie leczeni: 46 % transplantacją szpiku (BMT), a 73 % programami chemioterapii wielolekowej. Pacjenci byli leczeni imatynibem w dawce 260 mg /m² pc./dobę (n = 5), 340 mg /m² pc./dobę (n = 9), 440 mg /m² pc./dobę (n = 7) i 570 mg /m² pc./dobę (n = 5). Z 9 pacjentów w fazie przewlekłej CML i wykonanymi badaniami cytogenetycznymi 4 (44 %) i 3 (33 %) osiągnęło, odpowiednio, całkowitą i częściową odpowiedź cytogetyczną, odsetek MCyR wynosił 77 %.

Całkowita liczba 51 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną i nieleczoną CML w fazie przewlekłej zostało włączonych do otwartego, wieloośrodkowego, jednoramiennego badania II fazy. Pacjenci byli leczeni imatynibem w dawce 340 mg /m² pc/dobę bez przerw przy braku toksyczności zależnej od dawki. Leczenie imatynibem powodowało szybką całkowitą odpowiedź hematologiczną ( ang. CHR- complete haematological response) u 78 % dzieci i młodzieży z nowo zdiagnozowaną CML po 8 tygodniach leczenia. Wysoki współczynnik CHR u 65 % pacjentów towarzyszył całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. CCyR – complete cytogenetic response), która jest porównywalna do wyników obserwowanych u dorosłych. Ponadto, w grupie badanej

obserwowano częściową odpowiedź cytogenetyczną (ang. PCyR – partial cytogenetic response) u 16 % pacjentów, a większą odpowiedź cytogenetyczną (ang. MCyR - major cytogenetic response) u

81 % pacjentów. Większość pacjentów osiągnęło CCyR między 3 a 10 miesiącem z medianą czasu do uzyskania odpowiedzi na podstawie analizy Kaplana-Meiera, wynoszącą 5,6 miesiąca.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań imatynibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia (bcr-abl translokacja) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Badania kliniczne w Ph+ ALL

Nowo rozpoznana Ph+ ALL: W badaniu kontrolowanym (ADE10) porównującym imatynib z chemioterapią indukcyjną u 55 pacjentów w wieku co najmniej 55 lat z nowo rozpoznaną chorobą, imatynib stosowany w monoterapii spowodował istotnie wyższy wskaźnik całkowitej odpowiedzi hematologicznej niż chemioterapia (96,3 % w porównaniu do 50 %; p = 0,0001). Kiedy u pacjentów bez odpowiedzi lub ze słabą odpowiedzią na chemioterapię wprowadzono imatynib, całkowitą odpowiedź hematologiczną uzyskano u 9 z 11 pacjentów (81,8 %). Ten efekt kliniczny związany był z większym zmniejszeniem ilości transkryptów bcr-abl po 2 tygodniach leczenia wśród pacjentów leczonych imatynibem w porównaniu z pacjentami leczonymi chemioterapią (p = 0,02). Po indukcji wszyscy pacjenci otrzymywali imatynib oraz chemioterapię konsolidacyjną (patrz Tabela 3) i po

8 tygodniach po indukcji, a ilość transkryptów bcr-abl była identyczna w obu ramieniach badania. Jak można było się spodziewać na podstawie projektu badania, nie stwierdzono różnic w czasie trwania remisji, okresie przeżycia bez choroby i całkowitym czasie przeżycia, jednak pacjenci, u których stwierdzono całkowitą odpowiedź molekularną i minimalną chorobę resztkową osiągnęli lepsze wyniki zarówno w odniesieniu do czasu trwania remisji (p = 0,01) jak i czasu przeżycia bez choroby (p = 0,02).

Wyniki uzyskane w populacji 211 pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, uczestniczących w czterech niekontrolowanych badaniach klinicznych (AAU02, ADE04, AJP01 i AUS01) są zgodne z wynikami opisanymi powyżej. Imatynib w skojarzeniu z chemioterapią indukcyjną (patrz Tabela 3) wywołał całkowitą odpowiedź hematologiczną w 93 % (u 147 z 158 pacjentów podlegających ocenie) oraz 90 % wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej (19 z 21 pacjentów podlegających ocenie). Wskaźnik całkowitej odpowiedzi molekularnej wyniósł 48 % (49 ze 102 pacjentów podlegających ocenie). Okres przeżycia bez choroby (ang. diseaese-free survival – DFS) oraz całkowity czas przeżycia (ang. overall survival – OS) stale przekraczały 1 rok i były zwiększone w porównaniu z historyczną grupą kontrolną (DFS p < 0,001; OS p < 0,0001) w dwóch badaniach (AJP01 i AUS01).

Tabela 3 Chemioterapia stosowana w połączeniu z imatynibem

Badanie ADE10

 

Faza wstępna

DEX 10 mg /m² doustnie, dni 1-5;

 

CP 200 mg /m² iv., dni 3, 4, 5;

 

MTX 12 mg dooponowo, dzień 1

Indukcja remisji

DEX 10 mg /m² doustnie, dni 6-7, 13-16;

 

VCR 1 mg iv., dni 7, 14;

 

IDA 8 mg /m² iv. (0,5 h), dni 7, 8, 14, 15;

 

CP 500 mg /m² iv.(1 h) dzień 1;

 

Ara-C 60 mg /m² iv., dni 22-25, 29-32

Konsolidacja leczenia I, III, V

MTX 500 mg /m² iv. (24 h), dni 1, 15;

 

6-MP 25 mg /m² doustnie, dzień 1-20

Konsolidacja leczenia II, IV

Ara-C 75 mg /m² iv. (1 h), dni 1-5;

 

Badanie AAU02

 

 

Leczenie indukcyjne (de novo Ph+ ALL)

Daunorubicyna 30 mg /m² iv., dni 1-3, 15-

 

16;

 

 

VCR 2 mg całkowita dawka iv., dni 1, 8,

 

15, 22;

 

 

CP 750 mg /m² iv., dni 1, 8;

 

Prednizon 60 mg /m² doustnie, dni 1-7, 15-

 

21;

 

 

IDA 9 mg /m² doustnie, dni 1-28;

 

MTX 15 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22;

 

Ara-C 40 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22;

 

Metylprednizolon 40 mg dooponowo,

 

dni 1, 8, 15, 22

Konsolidacja leczenia (de novo Ph+ ALL)

Ara-C 1 000 mg /m²/12 h iv.(3 h), dni 1-4;

 

Mitoksantron 10 mg /m² iv. dni 3-5;

 

MTX 15 mg dooponowo, dzień 1;

 

Metylprednizolon 40 mg dooponowo,

 

dzień 1

Badanie ADE04

 

 

Faza wstępna

DEX 10 mg /m² doustnie dni 1-5;

 

CP 200 mg /m² iv., dni 3-5;

 

MTX 15 mg dooponowo, dzień 1

Leczenie indukcyjne I

DEX 10 mg /m² doustnie, dni 1-5;

 

VCR 2 mg iv., dni 6, 13, 20;

 

Daunorubicyna 45 mg /m² iv., dni 6-7, 13-

 

 

Leczenie indukcyjne II

CP 1 g /m² iv. (1 h), dni 26, 46;

 

Ara-C 75 mg /m² iv. (1 h), dni 28-31, 35-

 

38, 42-45;

 

 

6-MP 60 mg /m² doustnie, dni 26-46

Konsolidacja leczenia

DEX 10 mg /m² doustnie, dni 1-5;

 

Windezyna 3 mg /m² i.v., dzień 1;

 

MTX 1,5 g /m² iv. (24 h), dzień 1;

 

Etopozyd 250 mg /m² iv. (1 h) dni 4-5;

 

Ara-C 2x 2 g /m² iv. (3 h, q 12 h), dzień 5

Badanie AJP01

 

 

Leczenie indukcyjne

CP 1,2 g /m² iv. (3 h), dzień 1;

 

Daunorubicyna 60 mg /m² iv. (1 h), dni 1-

 

3;

 

 

Winkrystyna 1,3 mg /m² iv., dni 1, 8, 15,

 

21;

 

 

Prednizolon 60 mg /m²/doba doustnie

Konsolidacja leczenia

Naprzemienna chemioterapia: duże dawki

 

chemioterapii z MTX 1 g /m² i.v. (24 h),

 

dzień 1 i Ara-C 2 g /m² i.v. (q 12 h), dni 2-

 

3, dla 4 cyklów

Podtrzymywanie remisji

VCR 1,3 g /m² iv., dzień 1;

 

Badanie AUS01

 

 

Leczenie indukcyjno-konsolidacyjne

Schemat Hyper-CVAD regimen: CP

 

300 mg /m² iv. (3 h, q 12 h), dzień 1-3;

 

Winkrystyna 2 mg iv., dni 4, 11;

 

Doksorubicyna 50 mg /m² i.v. (24 h),

 

dzień 4;

 

DEX 40 mg/doba w dniach 1-4 i 11-14,

 

naprzemiennie z MTX 1 g /m² iv. (24 h),

 

dzień 1, Ara-C 1 g /m² iv. (2 h, q 12 h),

 

dni 2-3 (ogólem 8 kursów leczenia)

Podtrzymywanie remisji

VCR 2 mg iv. co miesiąc przez

 

13 miesiecy;

 

Prednizolon 200 mg doustnie, 5 dni w

 

ciągu miesiąca przez 13 miesięcy

Wszystkie schematy leczenia zawierają stosowanie steroidów jako profilaktykę dla ośrodkowego układu nerwowego.

Ara-C: arabinozyd cytozyny; CP: cyklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP:

6-merkaptopuryna; VM26: tenipozyd; VCR: winkrystyna; IDA: idarubicyna; iv.: dożylnie

Dzieci i młodzież: Do badania I2301, będącego otwartym, wieloośrodkowym, nierandomizowanym sekwencyjnym badaniem kohortowym III fazy włączono w sumie 93 dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (w wieku od 1 do 22 lat) z Ph (+) ALL, którym podawano imatynib (340 mg/m² pc./dobę) w skojarzeniu z intensywną chemioterapią po leczeniu indukcyjnym. Imatynib podawano z przerwami kohortom 1-5, zwiększając czas trwania i przyspieszając rozpoczęcie leczenia imatynibem w poszczególnych kohortach; przy czym kohorta 1 otrzymywała leczenie imatynibem o najmniejszej intensywności, a kohorta 5 otrzymywała leczenie o największej intensywności (najdłuższy czas trwania liczony w dniach z ciągłym, codziennym podawaniem imatynibu w pierwszych cyklach chemioterapii). Nieprzerwana, codzienna ekspozycja na imatynib na wczesnym etapie leczenia w skojarzeniu z chemioterapią w kohorcie 5 (n=50) spowodowała poprawę 4-letniego przeżycia bez zdarzeń (EFS) w porównaniu z historyczną grupą kontrolną (n=120), która otrzymywała standardową chemioterapię bez imatynibu (odpowiednio 69,6% w porównaniu z 31,6%). Szacowane 4-letnie przeżycie całkowite (OS) w kohorcie 5 wyniosło 83,6% w porównaniu z 44,8% w historycznej grupie kontrolnej. U 20 z 50 (40%) pacjentów z kohorty 5 dokonano przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.

Tabela 4 Schemat chemioterapii stosowany w skojarzeniu z imatynibem w badaniu I2301

Konsolidacja blok 1

(3 tygodnie)

 

MESNA (360 mg/m² pc./dawka co 3 godz., x 8 dawek/dobę,

 

 

G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 6-15 lub do czasu, gdy ANC >

 

1500 po osiągnięciu nadiru

 

IT Metotreksat (dostosowany do wieku): TYLKO dzień 1

 

Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dzień 8, 15

Konsolidacja blok 2

Metotreksat (5 g/m² pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dzień 1

(3 tygodnie)

Leukoworyna (75 mg/m² pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m² pc.

 

iv. lub po. co 6 godz. x 6 dawek) iii: dni 2 i 3

 

Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dzień 1

 

ARA-C (3 g/m² pc./dawkę co 12 godz. x 4, iv.): dni 2 i 3

 

G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 4-13 lub do czasu, gdy ANC >

 

1500 po osiągnięciu nadiru

Reindukcja blok 1

VCR (1,5 mg/m² pc./dobę, iv.): dni 1, 8 i 15

(3 tygodnie)

DAUN (45 mg/m² pc./dobę w bolusie, iv.): dni 1 i 2

 

CPM (250 mg/m² pc./dawkę co 12 godz. x 4 dawki, iv.): dni 3

 

i 4

 

PEG-ASP (2500 j.m./m² pc., im.): dzień 4

 

G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 5-14 lub do czasu, gdy ANC >

 

1500 po osiągnięciu nadiru

 

Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 15

 

DEX (6 mg/m² pc./dobę, po.): dni 1-7 i 15-21

Intensyfikacja blok 1

Metotreksat (5 g/m² pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dni 1 i 15

(9 tygodni)

Leukoworyna (75 mg/m² pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m² pc.

 

iv. lub po. co

 

6 godz. x 6 dawek)iii: dni 2, 3, 16 i 17

 

Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 22

 

VP-16 (100 mg/m² pc./dobę, iv.): dni 22-26

 

CPM (300 mg/m² pc./dobę, iv.): dni 22-26

 

MESNA (150 mg/m² pc./dobę, iv.): dni 22-26

 

G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 27-36 lub do czasu, gdy ANC >

 

1500 po osiągnięciu nadiru

 

ARA-C (3 g/m² pc., co 12 godz., iv.): dni 43, 44

 

L-ASP (6000 j.m./m² pc., im.): dzień 44

Reindukcja blok 2

VCR (1,5 mg/m² pc./dobę, iv.): dni 1, 8 i 15

(3 tygodnie)

DAUN (45 mg/m² pc./dobę w bolusie, iv.): dni 1 i 2

 

CPM (250 mg/m² pc./dawkę co 12 godz. x 4 dawki, iv): dni 3 i

 

 

PEG-ASP (2500 j.m./m² pc., im.): dzień 4

 

G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 5-14 lub do czasu, gdy ANC >

 

1500 po osiągnięciu nadiru

 

Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 15

 

DEX (6 mg/m² pc./dobę, po.): dni 1-7 i 15-21

Intensyfikacja blok 2

Metotreksat (5 g/m² pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dni 1 i 15

(9 tygodni)

Leukoworyna (75 mg/m² pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m² pc.

 

iv. lub po. co 6 godz. x 6 dawek) iii: dni 2, 3, 16 i 17

 

Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 22

 

VP-16 (100 mg/m² pc./dobę, iv.): dni 22-26

 

CPM (300 mg/m² pc./dobę, iv.): dni 22-26

 

MESNA (150 mg/m² pc./dobę, iv.): dni 22-26

 

G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 27-36 lub do czasu, gdy ANC >

 

1500 po osiągnięciu nadiru

 

ARA-C (3 g/m² pc., co 12 godz., iv.): dni 43, 44

 

L-ASP (6000 j.m./m² pc., im.): dzień 44

Leczenie

Metotreksat (5 g/m² pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dzień 1

podtrzymujące

Leukoworyna (75 mg/m² pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m² pc.

(cykle 8-tygodniowe)

iv. lub po. co 6 godz. x 6 dawek)iii: dni 2 i 3

Cykle 1–4

Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1, 29

 

VCR (1,5 mg/m² pc., iv.): dni 1, 29

 

DEX (6 mg/m² pc./dobę po.): dni 1-5; 29-33

 

6-MP (75 mg/m² pc./dobę, po.): dni 8-28

 

Metotreksat (20 mg/m² pc./tydzień, po.): dni 8, 15, 22

 

VP-16 (100 mg/m² pc., iv.): dni 29-33

 

CPM (300 mg/m² pc., iv.): dni 29-33

 

MESNA IV dni 29-33

 

G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 34-43

Leczenie

Napromienianie czaszki (tylko blok 5)

podtrzymujące

12 Gy w 8 frakcjach u wszystkich pacjentów

(cykle 8-tygodniowe)

zaklasyfikowanych jako pozostających w stanie CNS1 i CNS2

Cykl 5

w chwili rozpoznania

 

18 Gy w 10 frakcjach u pacjentów zaklasyfikowanych, jako

 

pozostających w stanie CNS3 w chwili rozpoznania

 

VCR (1,5 mg/m² pc./dobę, iv.): dni 1, 29

 

DEX (6 mg/m² pc./dobę, po.): days 1-5; 29-33

 

6-MP (75 mg/m²/day, po.): dni 11-56 (wstrzymanie 6-MP

 

podczas 6-10 dni

 

napromieniania czaszki, poczynając od dnia 1 Cyklu 5.

 

Rozpoczęcie

 

podawania 6-MP 1-szego dnia po zakończeniu naświetlania

 

głowy.)

 

Metotreksat (20 mg/m² pc./tydzień, po.): dni 8, 15, 22, 29, 36,

 

43, 50

Leczenie

VCR (1,5 mg/m² pc./dobę, iv.): dni 1, 29

podtrzymujące

DEX (6 mg/m² pc./dobę, po.): dni 1-5; 29-33

(cykle 8-tygodniowe)

6-MP (75 mg/m² pc./dobę, po.): dni 1-56

Cykle 6-12

Metotreksat (20 mg/m² pc./tydzień, po.): dni 1, 8, 15, 22, 29,

 

36, 43, 50

G-CSF = czynnik stymulujący kolonie granulocytarne, VP-16 = etopozyd, iv. = dożylnie, sc. = podskórnie, IT = dooponowo, po. = doustnie, im. = domięśniowo, ARA-C = cytarabina, CPM = cyklofosfamid, VCR = winkrystyna, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicyna, 6-MP = 6- merkaptopuryna, E.Coli L-ASP = L-Asparaginaza, PEG-ASP = PEG-Asparaginaza, MESNA= 2- merkaptoetanosulfonian sodowy, iii= lub do czasu, gdy stężenie MTX wyniesie < 0,1 μM, q6h = co 6 godz., Gy= Gray

Badanie AIT07 było wieloośrodkowym, otwartym, badaniem II/III fazy z randomizacją, z udziałem 128 pacjentów (w wieku 1 do < 18 lat) leczonych imatynibem w skojarzeniu z chemioterapią. Dane z tego badania dotyczące bezpieczeństwa wydają się być zgodne z profilem bezpieczeństwa imatynibu u pacjentów z Ph+ ALL.

Nawracająca/oporna na leczenie Ph+ ALL: Po podaniu imatynibu w monoterapii pacjentom z nawracającą/oporną na leczenie Ph+ ALL u 53 z 411 pacjentów, u których odpowiedź była możliwa do oceny, wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wyniósł 30 % (9 % odpowiedzi całkowitej), a wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej wyniósł 23 %. (Co istotne, 353 z 411 pacjentów otrzymywało leczenie według rozszerzonego programu dostępu, bez zebrania danych dotyczących pierwszej odpowiedzi). Mediana czasu do progresji w całej populacji 411 pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie Ph+ ALL wahała się od 2,6 do 3,1 miesiąca, a mediana całkowitego przeżycia u 401 pacjentów podlegających ocenie wahała się od 4,9 do 9 miesięcy. Podobne dane uzyskano po powtórnej analizie z udziałem tylko pacjentów w wieku 55 lat i starszych.

Badania kliniczne w MDS/MPD

Doświadczenie z zastosowaniem imatynibu w tym wskazaniu jest bardzo ograniczone i opiera się na wskaźnikach odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej. Brak badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub wydłużone przeżycie. Przeprowadzono jedno otwarte wieloośrodkowe badanie fazy II (badanie B2225) testujące imatynib w różnorodnych populacjach pacjentów cierpiących na zagrażające życiu choroby związane z kinazą białkowo-tyrozynową Abl, Kit lub PDGFR. W badaniu tym uczestniczyło 7 pacjentów z MDS/MPD leczonych imatynibem w dawce 400 mg na dobę. U

3 pacjentów wystąpiła całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR), a u 1 pacjenta – odpowiedź częściowa (PHR). W momencie pierwszej analizy u trzech z czterech pacjentów, u których wykryto rearanżacje genu PDGFR wystąpiła odpowiedź hematologiczna (2 CHR i 1 PHR). Wiek tych pacjentów wahał się od 20 do 72 lat.

Prowadzono obserwacyjny rejestr (badanie L2401) w celu zgromadzenia danych o długotrwałym bezpieczeństwie stosowania i skuteczności produktu u pacjentów z nowotworami

mieloproliferacyjnymi z rearanżacją PDGFR-β, leczonych produktem leczniczym Imatinib medac. Dwudziestu trzech pacjentów włączonych do tego rejestru otrzymywało Imatinib medac w dawce dobowej o medianie 264 mg (zakres: 100 do 400 mg) przez medianę 7,2 lat (zakres 0,1 do 12,7 lat). Z uwagi na obserwacyjny typ tego rejestru, dane dotyczące oceny hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej były dostępne odpowiednio dla 22, 9 i 17 z 23 włączonych pacjentów. Przyjmując zachowawcze założenie, że pacjenci z brakującymi danymi byli pacjentami bez odpowiedzi, CHR obserwowano u 20/23 (87%) pacjentów, CCyR u 9/23 (39,1%) pacjentów, a MR u 11/23 (47,8%) pacjentów. Obliczając wskaźnik odpowiedzi na podstawie danych pochodzących od pacjentów z przynajmniej jedną ważną oceną, wskaźnik odpowiedzi CHR, CCyR i MR wyniósł odpowiednio 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) i 11/17 (64,7%).

Ponadto, donoszono o przypadkach kolejnych 24 pacjentów z MDS/MPD opisanych w

13 publikacjach. 21 pacjentów otrzymywało imatynib w dawce 400 mg na dobę, a kolejnych

3 pacjentów było leczonych mniejszymi dawkami. U 11 pacjentów wykryto rearanżacje genu PDGFR, 9 pacjentów uzyskało całkowitą odpowiedź hematologiczną (CHR), a 1 pacjent – odpowiedź częściową (PHR). Wiek tych pacjentów wynosił od 2 do 79 lat. W ostatniej publikacji przedstawiono

uaktualnione dane dotyczące 6 z 11 wspomnianych pacjentów, zgodnie z którymi wszyscy ci pacjenci pozostawali w fazie remisji cytogenetycznej (zakres 32-38 miesięcy). W tej samej publikacji opisywano dane z długoterminowej obserwacji 12 pacjentów z MDS/MPD i rearanżacjami genu PDGFR (5 pacjentów z badania B2225). Wspomniani pacjenci otrzymywali imatynib średnio przez 47 miesięcy (zakres 24 dni – 60 miesięcy). U 6 z tych pacjentów czas obserwacji w chwili obecnej przekracza 4 lata. U 11 pacjentów całkowita odpowiedź cytogenetyczna (CHR) wystąpiła szybko; u dziesięciu pacjentów anomalie cytogenetyczne ustąpiły całkowicie i obserwowano również zmniejszenie się lub zanik liczby transkryptów fuzyjnych mierzonych za pomocą RT-PCR. Odpowiedź hematologiczna i cytogenetyczna utrzymywała się odpowiednio przez 49 miesięcy (zakres 19-60) i 47 miesięcy (zakres 16-59). Całkowite przeżycie od chwili postawienia rozpoznania wynosi 65 miesięcy od chwili postawienia rozpoznania (zakres 25-234). Podawanie imatynibu pacjentom bez translokacji genów zazwyczaj nie daje poprawy.

Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z MDS/MPD. W 4 publikacjach opisano pięciu (5) pacjentów z MDS/MPD i rearanżacjami genu PDGFR. Wiek tych pacjentów mieścił się w zakresie od 3 miesięcy do 4 lat, a imatynib podawano w dawce wynoszącej 50 mg na dobę lub w dawkach wynoszących od 92,5 do 340 mg/m² pc. na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną, odpowiedź cytogenetyczną i (lub) odpowiedź kliniczną.

Badania kliniczne w HES/CEL

Przeprowadzono jedno otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne II fazy (badanie B2225), testujące imatynib w różnych populacjach pacjentów cierpiących na zagrażające życiu choroby związane z kinazą białkowo-tyrozynową Abl, Kit lub PDGFR. W badaniu tym 14 pacjentów z HES/CEL otrzymywało imatynib w dawce od 100 mg do 1 000 mg na dobę. Kolejnych 162 pacjentów z HES/CEL opisywanych w 35 opublikowanych opisach przypadków i seriach przypadków otrzymywało imatynib w dawce od 75 do 800 mg na dobę. Anomalie cytogenetyczne oceniano u 117 ze wszystkich 176 pacjentów. U 61 z tych 117 pacjentów zidentyfikowano kinazę fuzyjną FIP1L1- PDGFRα. W trzech innych publikacjach opisano dodatkowo czterech pacjentów z HES i dodatnim wynikiem na obecność kinazy fuzyjnej FIP1L1-PDGFRα. U wszystkich 65 pacjentów z obecnością kinazy fuzyjnej FIP1L1-PDGFRα uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną utrzymującą się przez wiele miesięcy (zakres od 1+ do 44+ miesięcy do czasu publikacji). Jak donoszono w ostatnio opublikowanej pracy, 21 ze wspomnianych 65 pacjentów również uzyskało całkowitą remisję molekularną, przy medianie czasu trwania obserwacji wynoszącej 28 miesięcy (zakres

13-67 miesięcy). Wiek tych pacjentów wahał się od 25 do 72 lat. Ponadto, w kartach obserwacji klinicznej badacze donosili o poprawie w zakresie objawów i innych zaburzeń funkcji narządów. Poprawa dotyczyła serca, układu nerwowego, skóry/tkanki podskórnej, układu oddechowego/klatki piersiowej/śródpiersia, układu mięśniowo-szkieletowego/tkanki łącznej/naczyń oraz przewodu pokarmowego.

Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z HES/CEL. W 3 publikacjach opisano trzech (3) pacjentów z HES/CELi rearanżacjami genu PDGFR. Wiek tych pacjentów mieścił się w zakresie od 2 do 16 lat, a imatynib podawano w dawce wynoszącej 300 mg/m² pc. na dobę lub w dawkach wynoszących od 200 do 400 mg na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną, całkowitą odpowiedź cytogenetyczną i (lub) całkowitą odpowiedź molekularną.

Badania kliniczne w DFSP

Przeprowadzono jedno otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne II fazy (badanie B2225) z udziałem 12 pacjentów z DFSP leczonych imatynibem w dawce 800 mg na dobę. Wiek pacjentów z DFSP wahał się od 23 do 75 lat. Byli to pacjenci z DFSP z przerzutami i miejscową wznową po wstępnej resekcji, którzy w chwili włączenia do badania zostali uznani za niekwalifikujących się do ponownej resekcji. Wstępne dowody skuteczności leku uzyskano na podstawie obiektywnych wskaźników odpowiedzi. Spośród 12 pacjentów włączonych do badania, u 9 uzyskano całkowitą odpowiedź, a u 8 – odpowiedź częściową. Trzech spośród pacjentów z odpowiedzią częściową zostało następnie wyleczonych za pomocą zabiegu chirurgicznego. Mediana czasu trwania leczenia w badaniu B2225 wynosiła 6,2 miesięcy, maksymalnie 24,3 miesiące. Kolejnych 6 pacjentów z DFSP leczonych imatynibem, w wieku od 18 miesięcy do 49 lat opisano w 5 opublikowanych opisach przypadków. Dorosłych pacjentów opisywanych w literaturze leczono dawką 400 mg (4 przypadki) lub 800 mg (1 przypadek) imatynibu na dobę. Pacjenci pediatryczni otrzymywali Imatynib w dawce 400 mg /m²/ dobę, która została następnie zwiększona do 520 mg /m²/dobę. U pięciu (5) pacjentów uzyskano odpowiedź: u 3 – całkowitą, a u 2 – częściową. Mediana czasu trwania leczenia opisywanego w literaturze wahała się od 4 tygodni do ponad 20 miesięcy. Translokacja (17:22)[(q22:q13)] lub jej produkt genowy były obecne u prawie wszystkich pacjentów odpowiadających na leczenie imatynibem.

Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z DFSP. W 3 publikacjach opisano pięciu (5) pacjentów z DFSP i rearanżacjami genu PDGFR. Byli to pacjenci w wieku od noworodka do 14 lat, a imatynib podawano w dawce 50 mg na dobę lub w dawkach wynoszących od 400 do 520 mg/m² pc. na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano częściową i (lub) całkowitą odpowiedź.

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka imatynibu

Właściwości farmakokinetyczne imatynibu oszacowano w zakresie dawek od 25 do 1 000 mg. Profile farmakokinetyczne w osoczu analizowano po 1 dniu oraz po 7 lub 28 dniach, kiedy stężenie imatynibu w osoczu osiągnęło stan równowagi.

Wchłanianie

Średnia bezwzględna dostępność biologiczna leku wynosi 98 %. Po podaniu doustnym stwierdzono dużą międzyosobniczą zmienność wartości AUC imatynibu w osoczu pacjentów. W przypadku podania leku z wysokotłuszczowym posiłkiem, stopień wchłaniania imatynibu był minimalnie zmniejszony (11 % obniżenie Cmax i wydłużenie tmax o 1,5 h), z niewielkim zmniejszeniem AUC (7,4 %) w porównaniu do pacjentów przyjmujących lek na czczo. Nie badano wpływu uprzedniej operacji w obrębie przewodu pokarmowego na wchłanianie imatynibu.

Dystrybucja

W badaniach in vitro, z zastosowaniem stężeń imatynibu o znaczeniu klinicznym, 95 % imatynibu wiązało się z białkami osocza, przede wszystkim z albuminą i kwaśną alfa-glikoproteiną oraz w niewielkim stopniu z lipoproteiną.

Metabolizm

Głównym metabolitem imatynibu we krwi człowieka jest pochodna N-demetylowa piperazyny, która in vitro charakteryzuje się podobną siłą działania jak związek macierzysty. AUC metabolitu w osoczu wynosiło zaledwie 16 % wartości AUC imatynibu. Wiązanie N-demetylowanego metabolitu z białkami osocza jest podobne jak w przypadku związku macierzystego.

Imatynib i jego N-demetylowy metabolit stanowią łącznie około 65 % radioaktywności we krwi (AUC(0-48h)). Pozostała część radioaktywności we krwi była związana z obecnymi w mniejszej ilości metabolitami.

Badania in vitro wykazały, że CYP3A4 jest głównym enzymem z grupy ludzkiego cytochromu P-450 biorącym udział w biotransformacji imatynibu. Z leków, które mogą być stosowane jednocześnie z

imatynibem (acetaminofen, acyklowir, allopurinol, amfoterycyna, cytarabina, erytromycyna, flukonazol, hydroksymocznik, norfloksacyna, penicylina V) tylko erytromycyna (IC50=50 μmol/l) i flukonazol (IC50=118 μmol/l) hamowały metabolizm imatynibu w stopniu, który może mieć kliniczne znaczenie (patrz punkt 4.5).

W badaniach in vitro z zastosowaniem standardowych substratów CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5 wykazano, że imatynib jest inhibitorem kompetycyjnym tych izoenzymów. Wartości Ki w mikrosomach izolowanych z ludzkiej wątroby wynosiły odpowiednio 27; 7,5 i 7,9 µmol/l. Maksymalne stężenie imatynibu w osoczu pacjentów wynosi 2–4 µmol/l. Dlatego możliwe jest zahamowanie metabolizmu produktów leczniczych podawanych jednocześnie z imatynibem i metabolizowanych przez CYP2D6 i (lub) CYP3A4/5. Imatynib nie wpływa na biotransformację 5- fluorouracylu, ale w wyniku hamowania kompetycyjnego CYP2C8 (Ki = 34,7 μmol/l) hamuje metabolizm paklitakselu. Ta wartość Ki jest dużo większa niż oczekiwane stężenie imatynibu w osoczu pacjentów i dlatego nie należy spodziewać się interakcji po równoczesnym podaniu 5- fluorouracylu lub paklitakselu z imatynibem.

Eliminacja

W oparciu o wykrywanie związku(ów) po doustnym podaniu znakowanego 14C-imatynibu stwierdzono, że około 81 % dawki wykrywane jest w ciągu 7 dni w kale (68 %) i moczu (13 %). 25 % dawki imatynibu jest wydalane w postaci nie zmienionej (5 % z moczem, 20 % z kałem), pozostałą część stanowią metabolity.

Właściwości farmakokinetyczne w osoczu

Po doustnym podaniu leku zdrowym ochotnikom, okres półtrwania (t½) wynosił około 18 godzin, co wskazywałoby, że podawanie leku raz na dobę jest właściwe. Po podaniu doustnym imatynibu obserwowano liniowy proporcjonalny do dawki wzrost średnich wartości AUC zgodnie ze wzrastającymi dawkami leku w zakresie od 25 mg do 1 000 mg. Nie odnotowano zmian farmakokinetyki imatynibu po wielokrotnym podawaniu, a kumulacja leku w organizmie była 1,5– 2,5-krotnie większa w stanie równowagi, kiedy lek podawano raz na dobę.

Farmakokinetyka populacyjna

W oparciu o analizę farmakokinetyki w populacji pacjentów z CML stwierdzono, że wiek pacjentów miał niewielki wpływ na objętość dystrybucji (12 % zwiększenie u pacjentów > 65 lat). Zmiana ta nie ma znaczenia klinicznego. Wpływ masy ciała na klirens imatynibu jest następujący: u pacjentów o masie ciała 50 kg, średni klirens będzie wynosił 8,5 l/h, podczas gdy u pacjentów o masie ciała

100 kg - klirens zwiększy się do 11,8 l/h. Uważa się, że zmiany te nie wymagają dostosowania dawkowania w zależności od masy ciała pacjenta. Płeć pacjentów nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne imatynibu.

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Tak jak u dorosłych pacjentów, imatynib był szybko wchłaniany po podaniu doustnym dzieciom i młodzieży biorącym udział zarówno w badaniu I jak i II fazy. Zastosowanie dawkowania od 260 do 340 mg /m² pc. u dzieci i młodzieży prowadziło do takiej samej ekspozycji jak odpowiednio dawki 400 mg i 600 mg u dorosłych pacjentów. Porównanie AUC(0-24) w 8 i 1 dniu podawania dawki 340 mg /m² pc. wykazało 1,7-krotną kumulację po wielokrotnym podaniu raz na dobę.

W oparciu o zbiorczą analizę farmakokinetyki w populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniami hematologicznymi (CML, Ph+ ALL lub innymi zaburzeniami hematologicznymi leczonymi imatynibem) stwierdzono, że klirens imatynibu wzrasta wraz ze wzrostem powierzchni ciała (pc.). Po dokonaniu korekty względem pc. inne parametry demograficzne takie, jak wiek, masa ciała i wskaźnik masy ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na imatynib. Analiza potwierdziła, że ekspozycja na imatynib u dzieci i młodzieży otrzymujących dawkę 260 mg/m² pc. raz na dobę (nie więcej niż 400 mg raz na dobę) lub 340 mg/m² pc. raz na dobę (nie więcej niż 600 mg raz na dobę) była podobna do ekspozycji u pacjentów dorosłych, którzy otrzymywali imatynib w dawce 400 mg lub 600 mg raz na dobę.

Zaburzenia czynności narządów

Imatynib i jego metabolity nie są w znaczącym stopniu wydalane przez nerki. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja osocza na produkt leczniczy jest większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jest ona większa średnio 1,5- do - 2-krotne, co jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem w osoczu stężenia AGP, białka, z którym silnie wiąże się imatynib. Ponieważ imatynib jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, klirens wolnego leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest prawdopodobnie zbliżony do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkty 4.2 oraz 4.4).

Chociaż wyniki analizy farmakokinetycznej wykazały istnienie znacznych różnic międzyosobniczych, średnia ekspozycja na imatynib nie wzrosła u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tego narządu (patrz punkty 4.2, 4.4

i 4.8).

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach nieklinicznych profil bezpieczeństwa imatynibu oceniano u szczurów, psów, małp i królików.

W badaniach toksyczności u szczurów, psów i małp po podaniu wielokrotnym stwierdzono zmiany hematologiczne o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. U szczurów i psów towarzyszyły im zmiany w szpiku.

U szczurów i psów narządem docelowym była wątroba. U obu gatunków stwierdzono łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz i nieznaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu, triglicerydów, białka całkowitego i albumin. Nie stwierdzono zmian histopatologicznych w wątrobie szczurów. U psów, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie obserwowano ciężkie uszkodzenie wątroby ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych, martwicą komórek wątrobowych, martwicą w obrębie przewodów żółciowych i rozrostem w obrębie przewodów żółciowych.

U małp, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie obserwowano uszkodzenie nerek z ogniskową mineralizacją, rozszerzeniem cewek nerkowych i zwyrodnieniem cewek nerkowych. U kilku małp stwierdzono zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN) i kreatyniny. U szczurów, po podaniu dawki ≥ 6 mg/kg przez 13 tygodni, obserwowano rozrost przejściowego nabłonka brodawek nerkowych i pęcherza moczowego, bez zmian wskaźników w surowicy i moczu. W czasie długotrwałego podawania imatynibu stwierdzono zwiększenie częstości zakażeń oportunistycznych.

W 39-tygodniowym badaniu na małpach, dawkę NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Level, stężenie, przy którym nie obserwuje się występowania działań niepożądanych) ustalono na poziomie najmniejszej dawki leku 15 mg/kg, co stanowi około jedną trzecią maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (800 mg) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Podawanie imatynibu powodowało pogorszenie normalnie zahamowanego przewlekłego zakażenia malarią u tych zwierząt.

Imatynib nie miał działania genotoksycznego w badaniach in vitro z zastosowaniem komórek bakteryjnych (test Amesa), w badaniu in vitro z zastosowaniem komórek ssaków (chłoniaka mysiego) i in vivo w mikrojądrowym teście u szczurów. Pozytywne efekty genotoksyczności uzyskano dla imatynibu w badaniu in vitro komórek ssaków (komórki jajnika chomika chińskiego) wykrywającym działanie klastogenne (aberracje chromosomowe) w czasie aktywności metabolicznej przy stężeniu 125 μg/ml.

Dwa z produktów pośrednich procesu wytwarzania, obecnych w produkcie końcowym, miało działanie mutagenne w teście Amesa. Jeden z nich miał również działanie mutagenne w teście z zastosowaniem komórek chłoniaka mysiego.

W badaniach wpływu na płodność, u samców szczurów otrzymujących 60 mg/kg imatynibu przez 70 dni przed kojarzeniem, masa jąder i najądrzy oraz procent ruchliwych plemników były zmniejszone. Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej (800 mg/dobę) w

przeliczeniu na powierzchnię ciała. Podobnego działania nie obserwowano w dawkach ≤ 20 mg/kg.

Nieznaczne do umiarkowanego zmniejszenie spermatogenezy obserwowano u psów po podaniu dawek doustnych ≥ 30 mg/kg. Nie stwierdzono wpływu na przebieg kojarzenia i liczbę ciężarnych samic szczurów w grupie otrzymującej imatynib między 14 dniem przed kojarzeniem do 6 dnia potencjalnej ciąży. Po podaniu dawki 60 mg/kg u samic szczurów stwierdzono istotne zwiększenie poimplantacyjnych utrat płodów i zmniejszenie liczby żywych płodów. Nie stwierdzono takiego

działania po podaniu dawek ≤ 20 mg/kg.

W badaniu przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów stwierdzono czerwoną wydzielinę z pochwy w 14 lub 15 dniu ciąży, w grupie otrzymującej doustnie dawkę 45 mg/kg mc./dobę. Po podaniu tej samej dawki liczba urodzonych martwych młodych oraz tych, które padły między 0 i 4 dniem po porodzie była zwiększona. U młodych pokolenia F1, ta sama dawka spowodowała

zmniejszenie średniej masy ciała od porodu do końca badania, a liczba młodych osiągających stadium odwiedzenia napletka była nieznacznie zmniejszona. Płodność w pokoleniu F1 nie była zmieniona, ale zwiększyła się liczba resorpcji i zmniejszyła liczba żywych płodów po podaniu dawki

45 mg/kg mc./dobę. Dawka NOEL zarówno dla matek potomstwa jak i pokolenia F1 wynosiła 15 mg/kg mc./dobę (jedna czwarta maksymalnej dawki stosowanej u ludzi, czyli 800 mg).

Imatynib miał działanie teratogenne u szczurów, gdy był podawany w okresie organogenezy w dawkach ≥ 100 mg/kg. Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej dawki klinicznej (800 mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Działanie teratogenne dotyczyło: częściowego lub całkowitego braku kości czaszki, przepukliny mózgowej, nieobecności/redukcji kości czołowej i nieobecności kości ciemieniowej. Działania takiego nie obserwowano po dawkach ≤ 30 mg/kg.

W badaniu toksykologicznym rozwoju u młodych szczurów (10 do 70 dni po urodzeniu) nie zidentyfikowano nowych narządów docelowych, w porównaniu do znanych narządów docelowych u osobników dorosłych. W badaniu toksykologicznym młodych szczurów po ekspozycji na najwyższą zalecaną dawkę 340 mg /m² obserwowano wzrost wpływu na wzrost osobników, opóźnienie otwarcia pochwy oraz oddzieleniu się napletka o około 0,3 do 2 razy w porównaniu do wartości średnich. Ponadto, śmiertelność u młodych zwierząt po ekspozycji na najwyższą zalecaną dawkę 340 mg /m² była około dwukrotnie wyższa w porównaniu do średniej.

W 2-letnim badaniu rakotwórczego działania leku na szczury podawanie imatynibu w dawce 15, 30 i 60 mg/kg mc./dobę spowodowało statystycznie istotne skrócenie czasu życia samców po dawkach

60 mg/kg mc./dobę i samic po dawkach ≥ 30 mg/kg mc./dobę. Badanie histopatologiczne martwych osobników, jako główną przyczynę śmierci lub powód uśmiercenia zwierząt laboratoryjnych wykazało kardiomiopatię (u szczurów obu płci), przewlekłą postępującą chorobę nerek (u samic) oraz brodawczaka gruczołu napletkowego. Narządami docelowymi dla zmian nowotworowych były nerki, pęcherz moczowy, cewka moczowa, gruczoł napletkowy i łechtaczkowy, jelito cienkie, przytarczyce, nadnercza oraz dno żołądka.

Przypadki brodawczaka/raka gruczołów napletkowych/łechtaczkowych odnotowano po podaniu dawek od 30 mg/kg mc./dobę, co stanowi odpowiednio około 0,5 lub 0,3-krotność dobowej ekspozycji u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg/dobę lub 800 mg/dobę, oraz 0,4-krotność dobowej ekspozycji u dzieci i młodzieży (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg /m² pc./dobę. Dawka NOEL wynosiła 15 mg/kg mc./dobę. Występowanie gruczolaka/raka nerek, brodawczaka pęcherza moczowego i cewki moczowej, gruczolakoraka jelita cienkiego, gruczolaków przytarczyc, łagodnych i złośliwych guzów części rdzennej nadnerczy oraz brodawczaków/raków dna żołądka odnotowano po dawce 60 mg/kg mc./dobę, co stanowiło odpowiednio około 1,7 lub 1 krotność dobowej ekspozycji u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg/dobę lub 800 mg/dobę oraz 1,2-krotność dobowej ekspozycji u dzieci i młodzieży (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg /m² pc./dobę. Stężenie, przy którym nie obserwuje się działania (NOEL) wynosiło

30 mg/kg mc./dobę.

Mechanizm oraz znaczenie danych z badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie zostały jeszcze wyjaśnione.

Do zmian nienowotworowych nieobserwowanych we wcześniejszych badaniach przedklinicznych należały zmiany w układzie sercowo-naczyniowym, w trzustce, w narządach układu wewnątrzwydzielniczego i w zębach. Najważniejsze zmiany to przerost mięśnia sercowego i rozstrzeń jam serca, prowadzące u niektórych zwierząt do objawów niewydolności serca.

Substancja czynna imatynib wykazuje zagrożenie dla środowiska dla organizmów żyjących w materiałach osadowych.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Imatinib medac 100 mg kapsułki twarde

Zawartość kapsułki

Krospowidon (typu A)

Laktoza jednowodna

Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki

 

Żelatyna

 

Żelaza tlenek żółty

(E172)

Tytanu dwutlenek

(E171)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Imatinib medac 400 mg kapsułki twarde

Zawartość kapsułki

Krospowidon (typu A)

Laktoza jednowodna

Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki

 

Żelatyna

 

Żelaza tlenek żółty

(E172)

Tytanu dwutlenek

(E171)

Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172)

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3Okres ważności

3 lata

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Imatinib medac 100 mg kapsułki twarde

Blistry PA-aluminium/PVC/aluminium

Opakowanie zawiera 60 kapsułek twardych.

Imatinib medac 400 mg kapsułki twarde

Blistry PA-aluminium/PVC/aluminium

Opakowanie zawiera 30 kapsułek twardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Niemcy

8.NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Imatinib medac 100 mg kapsułki twarde

EU/1/13/876/001

Imatinib medac 400 mg kapsułki twarde

EU/1/13/876/002

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25 wrzesień 2013

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę