Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Intelence (etravirine) – Charakterystyka produktu leczniczego - J05AG04

Updated on site: 08-Oct-2017

Nazwa lekarstwaIntelence
Kod ATCJ05AG04
Substancjaetravirine
ProducentJanssen-Cilag International NV

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

INTELENCE, 25 mg, tabletki

INTELENCE, 100 mg, tabletki

INTELENCE, 200 mg, tabletki

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

INTELENCE, 25 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 25 mg etrawiryny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 40 mg laktozy.

INTELENCE, 100 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 100 mg etrawiryny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 160 mg laktozy.

INTELENCE, 200 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 200 mg etrawiryny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

INTELENCE, 25 mg, tabletki Tabletka

Biała lub prawie biała, owalna tabletka z linią podziału, z wytłoczonym napisem „TMC” na jednej stronie.

Tabletkę można podzielić na równe dawki.

INTELENCE, 100 mg, tabletki Tabletka

Biała lub prawie biała, owalna tabletka, z wytłoczonym napisem „T125” na jednej stronie i „100” na drugiej stronie.

INTELENCE, 200 mg, tabletki Tabletka

Biała lub prawie biała, dwuwypukła podłużna tabletka, z wytłoczonym napisem „T200” na jednej stronie.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Produkt INTELENCE, stosowany w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy i innymi lekami przeciwretrowirusowymi, wskazany jest do leczenia zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych pacjentów wcześniej leczonych lekami o działaniu przeciwretrowirusowym oraz u wcześniej leczonych lekami o działaniu przeciwretrowirusowym dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

Wskazanie terapeutyczne u dorosłych zostało oparte na analizach przeprowadzonych w 48. tygodniu trwania dwóch badań klinicznych III fazy, przeprowadzonych z udziałem pacjentów leczonych wcześniej intensywnie, którym podawano produkt INTELENCE w skojarzeniu z optymalnym, podstawowym zestawem leków (OBR, ang. optimised background regimen) zawierającym darunawir

lub rytonawir. Wskazanie u dzieci i młodzieży jest oparte na analizie z 48 tygodni jednoramiennego badania fazy II u wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1).

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza, specjalistę doświadczonego w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).

Produkt INTELENCE należy zawsze stosować w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi.

Dawkowanie

Dorośli

Zalecana dawka produktu INTELENCE u dorosłych wynosi 200 mg (dwie tabletki po 100 mg) dwa razy na dobę, podawana doustnie po posiłku (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież (w wieku od 6 lat do mniej niż 18 lat)

Zalecana dawka produktu INTELENCE u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 16 kg) opiera się na masie ciała (patrz poniższa tabela). Tabletkę (tabletki) INTELENCE należy przyjmować doustnie, po posiłku (patrz punkt 5.2).

Zalecane dawki produktu INTELENCE dla dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat do mniej niż 18 lat

Masa ciała

Dawka

Tabletki

≥ 16 do < 20 kg

100 mg dwa razy na

cztery tabletki 25 mg dwa razy na dobę lub jedna

 

dobę

tabletka 100 mg dwa razy na dobę

≥ 20 do < 25 kg

125 mg dwa razy na

pięć tabletek 25 mg dwa razy na dobę lub jedna

 

dobę

tabletka 100 mg i jedna tabletka 25 mg dwa razy na

 

 

dobę

≥ 25 do < 30 kg

150 mg dwa razy na

sześć tabletek 25 mg dwa razy na dobę lub jedna

 

dobę

tabletka 100 mg i dwie tabletki 25 mg dwa razy na

 

 

dobę

≥ 30 kg

200 mg dwa razy na

osiem tabletek 25 mg dwa razy na dobę lub dwie

 

dobę

tabletki 100 mg dwa razy na dobę

 

 

lub jedna tabletka 200 mg dwa razy na dobę

Pominięcie dawki

Pacjenta należy poinformować, że jeśli od pominięcia jednej dawki produktu INTELENCE upłynęło nie więcej niż 6 godzin, konieczne jest przyjęcie przepisanej dawki po posiłku tak szybko, jak to możliwe, a następnie należy przyjąć kolejną dawkę według dotychczasowego schematu. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące stosowania produktu INTELENCE u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2) są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu w tej populacji.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie proponuje się modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu lekkim lub umiarkowanym (klasa A lub B wg skali Child-Pugh); INTELENCE należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki etrawiryny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Z tego powodu produkt INTELENCE nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna modyfikacja dawkowania (patrz punkt 5.2).

Dzieci (w wieku poniżej 6 lat)

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego INTELENCE u dzieci w wieku poniżej 6 lat lub o masie ciała mniejszej niż 16 kg (patrz punkt 5.2). Brak dostępnych danych.

Ciąża i połóg

Na podstawie dostępnych ograniczonych danych nie ma koniecznosci dostosowywania dawki podczas ciąży i połogu (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania Podanie doustne.

Należy poinstruować pacjentów, by połykali całe tabletki popijając płynem, np. wodą. Pacjenci, którzy nie mogą połknąć tabletek w całości, mogą rozpuścić je w szklance wody.

Instrukcje rozpuszczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne podawanie z elbaswirem/grazoprewirem (patrz punkt 4.5).

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Optymalne leczenie polega na stosowaniu produktu INTELENCE w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu przeciwretrowirusowym, działającymi na wirusa pacjenta (patrz punkt 5.1).

U pacjentów ze szczepami wirusowymi zawierającymi 3 lub więcej spośród następujących mutacji: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V i G190A/S (patrz punkt 5.1) obserwowano zmniejszoną odpowiedź wirusologiczną na etrawirynę.

Wnioski dotyczące znaczenia poszczególnych mutacji lub wzorów mutacji podlegają zmianie w miarę napływania dodatkowych danych i zaleca się zawsze konsultować obecne systemy interpretacji w celu analizy wyników badań oporności.

Nie są dostępne dane inne niż dotyczące interakcji między lekami (patrz punkt 4.5) w przypadku stosowania skojarzonego etrawiryny z raltegrawirem lub marawirokiem.

Ciężkie odczyny skórne i reakcje nadwrażliwości

Odnotowano przypadki wystąpienia ciężkich odczynów skórnych u pacjentów stosujących produkt INTELENCE, natomiast występowanie zespołu Stevensa-Johnsona i rumienia wielopostaciowego notowano rzadko (<0,1%). Jeśli wystąpią ciężkie odczyny skórne, należy przerwać leczenie produktem INTELENCE.

Dane kliniczne są ograniczone i nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka reakcji skórnych

u pacjentów ze skórnymi reakcjami związanymi z NNRTI w wywiadzie. Należy zachować ostrożność u tych pacjentów, szczególnie jeśli w przeszłości występowała ciężka reakcja skórna na lek.

Podczas stosowania produktu INTELENCE odnotowano także przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym wysypkę polekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS, ang. drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) oraz martwicę toksyczno- rozpływną naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis), niekiedy prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). Zespół DRESS charakteryzuje się wysypką, gorączką, eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (w tym między innymi ciężką wysypką, wysypką z gorączką, ogólnym złym samopoczuciem, uczuciem znużenia, bólem mięśni lub stawów, pęcherzami, zmianami w błonie

śluzowej jamy ustnej, zapaleniem spojówek, zapaleniem wątroby i eozynofilią). Czas do ujawnienia się objawów wynosi około 3-6 tygodni, a rokowanie w większości przypadków jest pomyślne po przerwaniu leczenia i wdrożeniu terapii kortykosteroidami.

Pacjenta należy poinformować, aby skontaktował się z lekarzem, jeśli wystąpi ciężka wysypka lub reakcja nadwrażliwości.

Pacjent, u którego podczas terapii rozpoznano reakcję nadwrażliwości, powinien natychmiast przerwać stosowanie produktu INTELENCE.

Opóźnienie odstawienia produktu INTELENCE po wystąpieniu ciężkiej wysypki może prowadzić do wystąpienia reakcji zagrażającej życiu.

U pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu reakcji nadwrażliwości, nie należy wznawiać terapii produktem INTELENCE.

Wysypka

Zgłaszano przypadki wysypki podczas stosowania produktu INTELENCE. Wysypka miała najczęściej lekkie lub umiarkowane nasilenie, pojawiała się w drugim tygodniu leczenia, a po czwartym tygodniu występowała niezbyt często. Wysypka zwykle samoistnie ustępowała w ciągu 1-2 tygodni podczas trwającej terapii. Przepisując produkt INTELENCE kobietom, lekarz powinien być świadomy, że częstość występowania wysypki była większa u kobiet (patrz punkt 4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku

Doświadczenia dotyczące stosowania produktu INTELENCE u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone: w badaniach klinicznych III fazy 6 pacjentom w wieku 65 lat lub starszym oraz

53 pacjentom w wieku 56-64 lat podawano produkt INTELENCE. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów w wieku >55 lat były podobne do obserwowanych u pacjentów młodszych (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Ciąża

Ze względu na zwiększoną ekspozycję na etrawirynę podczas ciąży, należy zachować ostrożność

u tych ciężarnych pacjentek, u których konieczne jest stosowanie dodatkowych leków lub występują u nich choroby współistniejące mogące dodatkowo zwiększać ekspozycję na etrawirynę.

Pacjenci ze współistniejącymi chorobami

Zaburzenia czynności wątroby

Etrawiryna jest metabolizowana oraz eliminowana przede wszystkim przez wątrobę i wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza. Można spodziewać się wpływu narażenia na niezwiązany lek (nie zostało to jeszcze zbadane), dlatego też zaleca się ostrożność u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Produkt INTELENCE nie został przebadany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) i dlatego jego stosowanie nie jest zalecane w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Równoczesne zakażenie wirusem HBV (wirusowe zapalenie wątroby typu B) lub HCV (wirusowe zapalenie wątroby typu C)

Ze względu na ograniczone dostępne dane należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem wątroby wywołanym wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Nie można wykluczyć możliwości podwyższonego ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany

te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy

we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu CART. Przykłady takiej reakcji to: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badań i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).

Martwica kości

Chociaż uważa się, że etiologia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, intensywną immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) długotrwałe, skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe (CART). Należy zalecić pacjentom kontakt z lekarzem, jeżeli cierpią na bóle stawów, sztywność lub trudności w poruszaniu się.

Interakcje z produktami leczniczymi

Nie zaleca się łączenia etrawiryny z typranawirem lub rytonawirem ze względu na wyraźne interakcje farmakokinetyczne (76% zmniejszenie pola pod krzywą AUC etrawiryny), mogące w sposób znaczący zaburzyć odpowiedź wirusologiczną na etrawirynę.

Nie zaleca się skojarzongo podawania etrawiryny z symeprewirem, daklataswirem, atazanawirem/kobicystatem lub darunawirem/kobicystatem (patrz punkt 4.5).

Więcej informacji dotyczących interakcji z innymi lekami, patrz punkt 4.5.

Nietolerancja laktozy i niedobór laktazy INTELENCE 25 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 40 mg laktozy. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

INTELENCE 100 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 160 mg laktozy. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkty lecznicze, które wpływają na stopień narażenia na etrawirynę

Etrawiryna jest metabolizowana przez CYP3A4, CYP2C9 oraz CYP2C19, a powstałe metabolity

ulegają glukuronidacji z udziałem urydylodifosfoglukuronozylotransferazy (UDPGT).

Produkty lecznicze, które indukują CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2C19 mogą wpływać na zwiększenie klirensu etrawiryny, przez co jej stężenie w osoczu krwi ulega zmniejszeniu.

Podawanie INTELENCE w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które hamują CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2C19 może prowadzić do zmniejszenia klirensu etrawiryny i może powodować zwiększenie stężenia etrawiryny w osoczu krwi.

Produkty lecznicze, na które wpływa etrawiryna

Etrawiryna jest słabym induktorem CYP3A4. Jednoczesne podawanie INTELENCE z innymi produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez CYP3A4, może spowodować zmniejszenie stężenia tych leków w osoczu krwi, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.

Etrawiryna jest słabym inhibitorem CYP2C9 i CYP2C19. Etrawiryna jest również słabym inhibitorem glikoproteiny P. Jednoczesne podanie etrawiryny z innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP2C9 lub CYP2C19, lub transportowanymi z udziałem glikoproteiny P, może spowodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu krwi, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie terapeutyczne lub zmienić ich profil działań niepożądanych.

Znane i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi oraz produktami niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi zostały wymienione w tabeli 1. Tabela nie zawiera wyczerpujących danych.

Tabela interakcji

W tabeli 1. zamieszczono przykłady interakcji między etrawiryną i podawanymi w skojarzeniu z nią innymi produktami leczniczymi (zwiększenie jest oznaczone jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”; brak danych oznaczono jako „ND”, przedział ufności oznaczono jako „CI”).

Tabela 1. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i zalecane dawki

Produkty lecznicze

Wpływ na stężenia leków

Zalecenia dotyczące

według grup

Stosunek średnich najmniejszych

jednoczesnego stosowania

terapeutycznych

kwadratów

 

 

(przedział ufności 90%; 1,00 = Brak

 

 

wpływu)

 

LEKI PRZECIWZAKAŹNE

 

Przeciwretrowirusowe

 

 

NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)

 

Dydanozyna

dydanozyna

Brak istotnego wpływu na

400 mg raz na dobę

AUC ↔ 0,99 (0,79-1,25)

parametry

 

Cmin ND

farmakokinetyczne

 

Cmax ↔ 0,91 (0,58-1,42)

dydanozyny i etrawiryny.

 

etrawiryna

INTELENCE i dydanozynę

 

AUC ↔ 1,11 (0,99-1,25)

można stosować bez zmiany

 

Cmin ↔ 1,05 (0,93-1,18)

dawki.

 

Cmax ↔ 1,16 (1,02-1,32)

 

Tenofowir dizoproksyl

tenofowir

Brak istotnego wpływu na

245 mg raz na dobęb

AUC ↔ 1,15 (1,09-1,21)

parametry

 

Cmin ↑ 1,19 (1,13-1,26)

farmakokinetyczne

 

Cmax ↑ 1,15 (1,04-1,27)

tenofowiru i etrawiryny.

 

etrawiryna

INTELENCE i tenofowir

 

AUC ↓ 0,81 (0,75-0,88)

mogą być stosowane bez

 

Cmin ↓ 0,82 (0,73-0,91)

zmiany dawki.

 

Cmax ↓ 0,81 (0,75-0,88)

 

Inne NRTI

Nie badano, ale nie oczekuje się interakcji

Etrawiryna może być

 

uwzględniając głównie nerkową drogę

stosowana z tymi lekami

 

eliminacji innych leków z grupy NRTI (np.

z grupy NRTI bez zmiany

 

abakawiru, emtrycytabiny, lamiwudyny,

dawki.

 

stawudyny i zydowudyny).

 

NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)

Efawirenz

Nie wykazano korzyści zastosowania dwóch

Nie zaleca się podawania

Newirapina

NNRTI. Jednoczesne zastosowanie produktu

produktu INTELENCE

Rylpiwiryna

INTELENCE z efawirenzem lub newirapiną

razem z innymi lekami z

 

może spowodować istotne zmniejszenie

grupy NNRTI.

 

stężenia etrawiryny w osoczu i utratę działania

 

 

terapeutycznego produktu INTELENCE.

 

 

Jednoczesne zastosowanie produktu

 

 

INTELENCE z rylpiwiryną może spowodować

 

 

zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu i

 

 

utratę jej działania terapeutycznego.

 

Inhibitory proteazy HIV – bez wzmocnienia (tj. bez jednoczesnego podawania małych dawek rytonawiru)

Indynawir

Jednoczesne zastosowanie produktu

Nie zaleca się podawania

 

INTELENCE z indynawirem może

produktu INTELENCE

 

spowodować istotne zmniejszenie stężenia

razem z indynawirem.

 

indynawiru w osoczu i utratę jego działania

 

 

terapeutycznego.

 

Nelfinawir

Nie badano. Oczekuje się, że produkt

Nie zaleca się jednoczesnego

 

INTELENCE zwiększy stężenie nelfinawiru w

podawania produktu

 

osoczu.

INTELENCE z

 

 

nelfinawirem.

Inhibitory proteazy HIV – z wzmocnieniem (z jednocześnie stosowanymi małymi dawkami rytonawiru)

Atazanawir z

atazanawir

INTELENCE i atazanawir

rytonawirem

AUC ↓ 0,86 (0,79-0,93)

z rytonawirem można

300 mg + 100 mg raz

Cmin ↓ 0,62 (0,55-0,71)

stosować bez zmiany

na dobę

Cmax ↔ 0,97 (0,89-1,05)

dawkowania.

 

etrawiryna

 

 

AUC ↑ 1,30 (1,18-1,44)

 

 

Cmin ↑ 1,26 (1,12-1,42)

 

 

Cmax ↑ 1,30 (1,17-1,44)

 

Darunawir z

darunawir

INTELENCE i darunawir

rytonawirem

AUC ↔ 1,15 (1,05-1,26)

z rytonawirem można

600 mg + 100 mg dwa

Cmin ↔ 1,02 (0,90-1,17)

stosować bez zmiany

razy na dobę

Cmax ↔ 1,11 (1,01-1,22)

dawkowania (patrz także

 

etrawiryna

punkt 5.1).

 

AUC ↓ 0,63 (0,54-0,73)

 

 

Cmin ↓ 0,51 (0,44-0,61)

 

 

Cmax ↓ 0,68 (0,57-0,82)

 

Fosamprenawir z

amprenawir

Może być konieczne

rytonawirem

AUC ↑ 1,69 (1,53-1,86)

zmniejszenie dawek

700 mg + 100 mg dwa

Cmin ↑ 1,77 (1,39-2,25)

amprenawiru z rytonawirem

razy na dobę

Cmax ↑ 1,62 (1,47-1,79)

oraz fosamprenawiru

 

etrawiryna

z rytonawirem podczas

 

AUC ↔a

jednoczesnego stosowania

 

Cmin a

z produktem INTELENCE.

 

Cmax a

W celu zmniejszenia dawki

 

 

można rozważyć

 

 

zastosowanie roztworów do

 

 

podawania doustnego.

Lopinawir z

lopinawir

INTELENCE i lopinawir

rytonawirem

AUC ↔ 0,87 (0,83-0,92)

z rytonawirem można

(tabletka)

Cmin ↓ 0,80 (0,73-0,88)

stosować bez zmiany

400 mg + 100 mg dwa

Cmax ↔ 0,89 (0,82-0,96)

dawkowania.

razy na dobę

etrawiryna

 

 

AUC ↓ 0,65 (0,59-0,71)

 

 

Cmin ↓ 0,55 (0,49-0,62)

 

 

Cmax ↓ 0,70 (0,64-0,78)

 

Sakwinawir z

sakwinawir

INTELENCE i sakwinawir

rytonawirem

AUC ↔ 0,95 (0,64-1,42)

z rytonawirem można

1 000 mg + 100 mg

Cmin ↓ 0,80 (0,46-1,38)

stosować bez zmiany

dwa razy na dobę

Cmax ↔ 1,00 (0,70-1,42)

dawkowania.

 

etrawiryna

 

 

AUC ↓ 0,67 (0,56-0,80)

 

 

Cmin ↓ 0,71 (0,58-0,87)

 

 

Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,75)

 

Typranawir z

typranawir

Nie zaleca się jednoczesnego

rytonawirem

AUC ↑ 1,18 (1,03-1,36)

podawania typranawiru

500 mg + 200 mg dwa

Cmin ↑ 1,24 (0,96-1,59)

z rytonawirem i produktu

razy na dobę

Cmax ↑ 1,14 (1,02-1,27)

INTELENCE (patrz punkt

 

etrawiryna

4.4).

 

AUC ↓ 0,24 (0,18-0,33)

 

 

Cmin ↓ 0,18 (0,13-0,25)

 

 

Cmax ↓ 0,29 (0,22-0,40)

 

Inhibitory proteazy HIV – wzmocnione kobicystatem

 

Atazanawir/kobicystat

Nie badano. Jednoczesne podawanie produktu

Nie zaleca się jednoczesnego

Darunawir/kobicystat

INTELENCE z atazanawirem/kobicystatem lub

podawania

 

darunawirem/kobicystatem może zmniejszać

atazanawiru/kobicystatu lub

 

stężenia inhibitora proteazy i (lub) kobicystatu

darunawiru/kobicystatu z

 

w osoczu, co może spowodować utratę jego

produktem INTELENCE .

 

działania terapeutycznego i rozwój oporności.

 

 

 

 

Antagoniści CCR5

 

 

Marawirok

marawirok

Zalecana dawka marawiroku

300 mg dwa razy na

AUC ↓ 0,47 (0,38-0,58)

w skojarzeniu z produktem

dobę

Cmin ↓ 0,61 (0,53-0,71)

INTELENCE podawanym

 

Cmax ↓ 0,40 (0,28-0,57)

razem z silnymi inhibitorami

 

etrawiryna

CYP3A (np. wzmacnianymi

 

AUC ↔ 1,06 (0,99-1,14)

PI) wynosi 150 mg dwa razy

Marawirok z

Cmin ↔ 1,08 (0,98-1,19)

na dobę z wyjątkiem

darunawirem i

Cmax ↔ 1,05 (0,95-1,17)

fosamprenawiru z

rytonawirem

marawirok*

rytonawirem (dawka

150 mg + 600 mg +

AUC ↑ 3,10 (2,57-3,74)

marawiroku 300 mg dwa

100 mg dwa razy na

Cmin ↑ 5,27 (4,51-6,15)

razy na dobę). Nie jest

dobę

Cmax ↑ 1,77 (1,20-2,60)

konieczna zmiana dawki

 

* w porównaniu do marawiroku 150 mg dwa

produktu INTELENCE.

 

razy na dobę.

Patrz także punkt 4.4.

Inhibitory fuzji

 

 

Enfuwirtyd

etrawiryna*

Nie oczekuje się interakcji

90 mg dwa razy na

AUC ↔a

produktu INTELENCE

dobę

* C0h a

z enfuwirtydem podczas

 

Nie badano stężeń enfuwirtydu i nie oczekuje

jednoczesnego podawania.

 

się wpływu.

 

 

* na podstawie analizy farmakokinetyki

 

 

populacyjnej

 

Inhibitory transferu łańcucha integrazy

Dolutegrawir

dolutegrawir

Etrawiryna znacząco

50 mg raz na dobę

AUC ↓ 0,29 (0,26-0,34)

zmniejsza stężenie

 

 

Cmin ↓ 0,12 (0,09-0,16)

dolutegrawiru w osoczu.

 

 

Cmax ↓ 0,48 (0,43-0,54)

Wpływ etrawiryny na

 

 

etrawiryna

stężenie dolutegrawiru w

 

 

AUC ↔a

osoczu zmniejszał się

 

 

Cmin a

podczas jednoczesnego

 

 

Cmax a

podawania darunawiru z

 

 

 

rytonawirem lub lopinawiru z

Dolutegrawir

dolutegrawir

rytonawirem i oczekuje się

+ darunawir/rytonawir

AUC↓ 0,75 (0,69-0,81)

takiego działania podczas

50 mg raz na dobę +

Cmin ↓ 0,63 (0,52-0,77)

podawania atazanawiru z

600/100 mg dwa razy na

Cmax ↓ 0,88 (0,78-1,00)

rytonawirem.

dobę

etrawiryna

 

 

 

 

AUC ↔a

Produkt INTELENCE należy

 

 

Cmin a

stosować z dolutegrawirem

 

 

Cmax a

tylko wtedy, gdy

 

 

 

jednocześnie podawany jest

 

 

 

atazanawir z rytonawirem,

Dolutegrawir

dolutegrawir

darunawir z rytonawirem lub

+ lopinawir/rytonawir

AUC↔ 1,11(1,02-1,20)

lopinawir z rytonawirem. To

50 mg raz na dobę +

Cmin ↑ 1,28 (1,13-1,45)

skojarzenie można stosować

400/100 mg dwa razy na

Cmax ↔ 1,07 (1,02-1,13)

bez zmiany dawkowania.

dobę

etrawiryna

 

 

 

 

AUC ↔a

 

 

 

 

Cmin a

 

 

 

 

Cmax a

 

 

Raltegrawir

 

raltegrawir

INTELENCE i raltegrawir

 

400 mg dwa razy na

 

AUC ↓ 0,90 (0,68-1,18)

można stosować bez zmiany

 

dobę

 

Cmin ↓ 0,66 (0,34-1,26)

dawkowania.

 

 

 

Cmax ↓ 0,89 (0,68-1,15)

 

 

 

 

etrawiryna

 

 

 

 

AUC ↔ 1,10 (1,03-1,16)

 

 

 

 

Cmin ↔ 1,17 (1,10-1,26)

 

 

 

 

Cmax ↔ 1,04 (0,97-1,12)

 

 

 

 

 

 

LEKI PRZECIWARYTMICZNE

 

 

Digoksyna

 

digoksyna

INTELENCE i digoksynę

 

0,5 mg dawka

 

AUC ↑ 1,18 (0,90-1,56)

można stosować bez zmiany

 

pojedyncza

 

Cmin ND

dawkowania. Zaleca się

 

 

 

Cmax ↑ 1,19 (0,96-1,49)

monitorowanie stężenia

 

 

 

 

digoksyny podczas

 

 

 

 

jednoczesnego stosowania

 

 

 

 

z produktem INTELENCE.

 

Amiodaron

 

Nie badano. Oczekuje się, że INTELENCE

Konieczna jest ostrożność

 

Beprydyl

 

zmniejszy stężenia leków przeciwarytmicznych

i w miarę możliwości

 

Dyzopiramid

 

w osoczu.

monitorowanie stężeń

 

Flekainid

 

 

terapeutycznych podczas

 

Lidokaina (ogólnie)

 

 

jednoczesnego stosowania

 

Meksyletyna

 

 

leków przeciwarytmicznych

 

Propafenon

 

 

z produktem INTELENCE.

 

Chinidyna

 

 

 

 

ANTYBIOTYKI

 

 

 

Azytromycyna

 

Nie badano. Biorąc pod uwagę drogę eliminacji

INTELENCE

 

 

 

azytromycyny z żółcią, nie oczekuje się

i azytromycynę można

 

 

 

interakcji pomiędzy azytromycyną i

stosować bez zmiany

 

 

 

INTELENCE.

dawkowania.

 

Klarytromycyna

klarytromycyna

Etrawiryna zmniejsza stopień

500 mg dwa razy na

AUC ↓ 0,61 (0,53-0,69)

narażenia na klarytromycynę,

dobę

Cmin ↓ 0,47 (0,38-0,57)

jednakże stężenia aktywnego

 

Cmax ↓ 0,66 (0,57-0,77)

metabolitu,

 

14-OH-klarytromycyna

14-OH-klarytromycyny,

 

AUC ↑ 1,21 (1,05-1,39)

zwiększają się.

 

Cmin ↔ 1,05 (0,90-1,22)

Ponieważ 14-OH-klarytromy

 

Cmax ↑ 1,33 (1,13-1,56)

cyna słabiej działa na

 

etrawiryna

kompleks Mycobacterium

 

AUC ↑ 1,42 (1,34-1,50)

avium (MAC), całkowite

 

Cmin ↑ 1,46 (1,36-1,58)

działanie na ten patogen

 

Cmax ↑ 1,46 (1,38-1,56)

może ulec zmianie; dlatego

 

 

w leczeniu MAC należy

 

 

rozważyć zastosowanie leku

 

 

alternatywnego dla

 

 

klarytromycyny.

LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE

 

Warfaryna

Nie badano. Oczekuje się, że INTELENCE

Zaleca się monitorowanie

 

zwiększy stężenie warfaryny w osoczu.

międzynarodowego

 

 

znormalizowanego

 

 

współczynnika (INR)

 

 

podczas stosowania

 

 

warfaryny razem

 

 

z produktem INTELENCE.

LEKI PRZECIWDRGAWKOWE

 

Karbamazepina

Nie badano. Oczekuje się, że karbazamepina,

Jednoczesne stosowanie nie

Fenobarbital

fenobarbital i fenytoina zmniejszą stężenie

jest zalecane.

Fenytoina

etrawiryny w osoczu.

 

LEKI PRZECIWGRZYBICZE

 

Flukonazol

flukonazol

INTELENCE i flukonazol

200 mg raz na dobę

AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01)

można stosować bez zmiany

rano

Cmin ↔ 0,91 (0,84-0,98)

dawkowania.

 

Cmax ↔ 0,92 (0,85-1,00)

 

 

etrawiryna

 

 

AUC ↑ 1,86 (1,73-2,00)

 

 

Cmin ↑ 2,09 (1,90-2,31)

 

 

Cmax ↑ 1,75 (1,60-1,91)

 

Itrakonazol

Nie badano. Pozakonazol, silny inhibitor

INTELENCE

Ketokonazol

CYP3A4, może zwiększać stężenia etrawiryny

i wyszczególnione leki

Pozakonazol

w osoczu. Itrakonazol i ketokonazol są silnymi

przeciwgrzybicze można

 

inhibitorami, jak również i substratami

stosować bez zmiany

 

CYP3A4. Jednoczesne ogólne stosowanie

dawkowania.

 

itrakonazolu lub ketokonazolu z produktem

 

 

INTELENCE może spowodować zwiększenie

 

 

stężenia etrawiryny w osoczu. Jednocześnie,

 

 

stężenia itrakonazolu lub ketokonazolu w

 

 

osoczu mogą być obniżane przez INTELENCE.

 

Worykonazol

worykonazol

INTELENCE i worykonazol

200 mg dwa razy na

AUC ↑ 1,14 (0,88-1,47)

można stosować bez zmiany

dobę

Cmin ↑ 1,23 (0,87-1,75)

dawkowania.

 

Cmax ↓ 0,95 (0,75-1,21)

 

 

etrawiryna

 

 

AUC ↑ 1,36 (1,25-1,47)

 

 

Cmin ↑ 1,52 (1,41-1,64)

 

 

Cmax ↑ 1,26 (1,16-1,38)

 

LEKI PRZECIWMALARYCZNE

Artemeter/

artemeter

Zaleca się uważne

Lumefantryna

AUC ↓ 0,62 (0,48-0,80)

monitorowanie odpowiedzi

80/480 mg, 6 dawek w

Cmin ↓ 0,82 (0,67-1,01)

przeciwmalarycznej podczas

godzinie: 0, 8, 24, 36,

Cmax ↓ 0,72 (0,55-0,94)

jednoczesnego podawania

48 i 60

dihydroartemizynina

produktu INTELENCE i

 

AUC ↓ 0,85 (0,75-0,97)

artemeteru/lumefantryny.

 

Cmin ↓ 0,83 (0,71-0,97)

Stwierdzono znaczące

 

Cmax ↓ 0,84 (0,71-0,99)

zmniejszenie ekspozycji na

 

lumefantryna

artemeter i (lub) jego czynny

 

AUC ↓ 0,87 (0,77-0,98)

metabolit,

 

Cmin ↔ 0,97 (0,83-1,15)

dihydroartemizyninę, co

 

Cmax ↔ 1,07 (0,94-1,23)

może skutkować

 

etrawiryna

zmniejszeniem skuteczności

 

AUC ↔ 1,10 (1,06-1,15)

przeciwmalarycznej. Nie jest

 

Cmin ↔ 1,08 (1,04-1,14)

konieczna modyfikacja

 

Cmax ↔ 1,11 (1,06-1,17)

dawki produktu

 

 

INTELENCE.

LEKI PRZECIWGRUŹLICZE

 

Ryfampicyna

Nie badano. Oczekuje się, że ryfampicyna i

Połączenie niezalecane.

Ryfapentyna

ryfapentyna zmniejszą stężenie etrawiryny w

 

 

osoczu.

 

 

Produkt INTELENCE należy stosować w

 

 

skojarzeniu ze wzmacnianym PI. Ryfampicyna

 

 

jest przeciwwskazana w połączeniu ze

 

 

wzmacnianymi inhibitorami proteazy.

 

Ryfabutyna

W skojarzeniu ze wzmacnianym inhibitorem

Produkt INTELENCE ze

300 mg raz na dobę

proteazy (PI):

wzmocnionym inhibitorem

 

Nie przeprowadzono badań dotyczących

proteazy (PI) razem

 

interakcji. Na podstawie wcześniejszych

z ryfabutyną należy stosować

 

danych oczekuje się, że może zmniejszyć się

ostrożnie ze względu na

 

narażenie na etrawirynę. Jednocześnie oczekuje

ryzyko zmniejszenia stopnia

 

się, że może zwiększyć się narażenie na

narażenia na etrawirynę

 

działanie ryfabutyny, szczególnie

i ryzyko zwiększonego

 

25-O-deacetylo-ryfabutyny.

narażenia na działanie

 

 

ryfabutyny

 

Bez skojarzenia ze wzmacnianym inhibitorem

i 25-O-deacetylo-ryfabutyny.

 

proteazy (PI) (poza zalecanymi wskazaniami

Zaleca się uważne

 

dla etrawiryny)

monitorowanie odpowiedzi

 

ryfabutyna

wirusologicznej oraz działań

 

AUC ↓ 0,83 (0,75-0,94)

niepożądanych ryfabutyny.

 

Cmin ↓ 0,76 (0,66-0,87)

Należy zapoznać się

 

Cmax ↓ 0,90 (0,78-1,03)

z informacją o leku

 

25-O-deacetylo-ryfabutyna

dotyczącą wzmacnianych

 

AUC ↓ 0,83 (0,74-0,92)

inhibitorów proteazy (PI),

 

Cmin ↓ 0,78 (0,70-0,87)

gdzie znajdują się zalecenia

 

Cmax ↓ 0,85 (0,72-1,00)

dotyczące dostosowania

 

etrawiryna

dawki ryfabutyny w leczeniu

 

AUC ↓ 0,63 (0,54-0,74)

skojarzonym.

 

Cmin ↓ 0,65 (0,56-0,74)

 

 

Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,74)

 

BENZODIAZEPINY

 

 

Diazepam

Nie badano. Oczekuje się, że etrawiryna

Należy rozważyć stosowanie

 

zwiększy stężenie diazepamu w osoczu.

innych leków niż diazepamu.

KORTYKOSTEROIDY

 

 

Deksametazon

Nie badano. Oczekuje się, że deksametazon

Stosowanie ogólne

(ogólnie)

zmniejszy stężenie etrawiryny w osoczu.

deksametazonu powinno być

 

 

ostrożne lub należy rozważyć

 

 

zastosowanie alternatywnego

 

 

leku, szczególnie podczas

 

 

długotrwałego stosowania.

ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY

Etynyloestradiol

etynyloestradiol

Środki antykoncepcyjne

0,035 mg raz na dobę

AUC ↑ 1,22 (1,13-1,31)

zawierające estrogeny i (lub)

Noretyndron

Cmin ↔ 1,09 (1,01-1,18)

progesteron można podawać

1 mg raz na dobę

Cmax ↑ 1,33 (1,21-1,46)

razem z produktem

 

noretyndron

INTELENCE bez zmiany

 

AUC ↔ 0,95 (0,90-0,99)

dawki.

 

Cmin ↓ 0,78 (0,68-0,90)

 

 

Cmax ↔ 1,05 (0,98-1,12)

 

 

etrawiryna

 

 

AUC ↔a

 

 

Cmin a

 

 

Cmax a

 

LEKI PRZECIW WIRUSOWI ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C O BEZPOŚREDNIM

DZIAŁANIU

 

 

Rybawiryna

Nie badano, ale nie oczekuje się interakcji ze

Produkt INTELENCE

 

względu na nerkową drogę eliminacji

i rybawirynę można razem

 

rybawiryny.

stosować bez zmiany dawki.

Boceprewir

boceprewir

Nie oceniano bezpośrednio

800 mg 3 razy na dobę

AUC ↑ 1,10 (0,94-1,28)

znaczenia klinicznego

+ etrawiryna 200 mg

Cmax ↑ 1,10 (0,94-1,29)

zmniejszenia parametrów

co 12 godzin

Cmin ↓ 0,88 (0,66-1,17)

farmakokinetycznych

 

etrawiryna

etrawiryny oraz Cmin

 

AUC 0,77 (0,66-0,91)

boceprewiru w warunkach

 

Cmax ↓ 0,76 (0,68-0,85)

terapii skojarzonej z lekami

 

Cmin ↓ 0,71 (0,54-0,95)

przeciwretrowirusowymi

 

 

HIV, które także wpływają

 

 

na farmakokinetykę

 

 

etrawiryny i (lub)

 

 

boceprewiru. Zaleca się

 

 

zwiększenie częstości

 

 

kontroli klinicznej i

 

 

laboratoryjnej w celu

 

 

wykrycia supresji HIV i

 

 

HCV.

Daklataswir

Nie badano. Jednoczesne podawanie produktu

Nie zaleca się jednoczesnego

 

INTELENCE z daklataswirem może

podawania produktu

 

zmniejszać stężenie daklataswiru.

INTELENCE i daklataswiru.

Elbaswir/grazoprewir

Nie badano. Jednoczesne podawanie produktu

Jednoczesne podawanie jest

 

INTELENCE z elbaswirem/grazoprewirem

przeciwwskazane (patrz

 

może zmniejszać stężenie elbaswiru i

punkt 4.3).

 

grazoprewiru, prowadząc do zmniejszenia

 

 

działania terapeutycznego elbaswiru i

 

 

grazoprewiru.

 

Symeprewir

Nie badano. Jednoczesne podawanie produktu

Nie zaleca się jednoczesnego

 

INTELENCE z symeprewirem może

podawania produktu

 

zmniejszać stężenie symeprewiru w osoczu.

INTELENCE i symeprewiru.

ZIOŁOWE PRODUKTY LECZNICZE

 

Ziele dziurawca

Nie badano. Oczekuje się, że ziele dziurawca

Połączenie niezalecane.

(Hypericum

zmniejszy stężenie etrawiryny w osoczu.

 

perforatum)

 

 

INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A

Atorwastatyna

atorwastatyna

INTELENCE można

40 mg raz na dobę

AUC ↓ 0,63 (0,58-0,68)

stosować z atorwastatyną bez

 

Cmin ND

zmiany dawki, jednak może

 

Cmax ↑ 1,04 (0,84-1,30)

być konieczna zmiana dawki

 

2-OH-atorwastatyna

atorwastatyny w zależności

 

AUC ↑ 1,27 (1,19-1,36)

od odpowiedzi klinicznej.

 

Cmin ND

 

 

Cmax ↑ 1,76 (1,60-1,94)

 

 

etrawiryna

 

 

AUC ↔ 1,02 (0,97-1,07)

 

 

Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)

 

 

Cmax ↔ 0,97 (0,93-1,02)

 

Fluwastatyna

Nie badano. Nie oczekuje się interakcji

Może być niezbędne

Lowastatyna

pomiędzy prawastatyną, a produktem

dostosowanie dawki

Prawastatyna

INTELENCE.

inhibitorów reduktazy

Rozuwastatyna

Lowastatyna, rozuwastatyna i symwastatyna

HMG Co-A

Symwastatyna

substratami CYP3A4 i ich jednoczesne

 

 

podawanie z produktem INTELENCE może

 

 

spowodować zmniejszenie stężenia inhibitorów

 

 

reduktazy HMG Co-A w osoczu.

 

 

Fluwastatyna i rozuwastatyna

 

 

metabolizowane przez CYP2C9 i ich

 

 

jednoczesne podawanie z produktem

 

 

INTELENCE może spowodować

 

 

podwyższenie stężenia osoczowego inhibitora

 

 

reduktazy HMG Co-A.

 

ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2

 

Ranitydyna

etrawiryna

INTELENCE można

150 mg dwa razy na

AUC ↓ 0,86 (0,76-0,97)

stosować jednocześnie

dobę

Cmin ND

z antagonistami receptora

 

Cmax ↓ 0,94 (0,75-1,17)

H2 bez konieczności zmiany

 

 

dawki.

LEKI IMMUNOSUPRESYJNE

 

Cyklosporyna

Nie badano. Oczekuje się, że etrawiryna

Konieczne jest zachowanie

Syrolimus

zmniejszy stężenia cyklosporyny, sirolimusu i

ostrożności podczas

Takrolimus

takrolimusu w osoczu.

jednoczesnego podawania

 

 

z układowymi lekami

 

 

immunosupresyjnymi,

 

 

ponieważ stężenie

 

 

cyklosporyny, sirolimusu i

 

 

takrolimusu w osoczu może

 

 

być zaburzone podczas

 

 

jednoczesnego podawania

 

 

z INTELENCE.

NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE

 

Metadon,

R(-) metadon

Podczas lub po zakończeniu

dawkowanie

AUC ↔ 1,06 (0,99-1,13)

jednoczesnego podawania

indywidualne w

Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)

z produktem INTELENCE

zakresie od 60 mg do

Cmax ↔ 1,02 (0,96-1,09)

nie była konieczna zmiana

130 mg raz na dobę

S(+) metadon

dawkowania metadonu na

 

AUC ↔ 0,89 (0,82-0,96)

podstawie stanu klinicznego.

 

Cmin ↔ 0,89 (0,81-0,98)

 

 

Cmax ↔ 0,89 (0,83-0,97)

 

 

etrawiryna

 

 

AUC ↔a

 

 

Cmin a

 

 

Cmax a

 

INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)

Syldenafil 50 mg,

syldenafil

Podczas jednoczesnego

dawka pojedyncza

AUC ↓ 0,43 (0,36-0,51)

stosowania inhibitorów

 

Cmin ND

PDE-5 z produktem

Tadalafil

Cmax ↓ 0,55 (0,40-0,75)

INTELENCE może być

Wardenafil

N-demetylo-syldenafil

konieczne dostosowanie

 

AUC ↓ 0,59 (0,52-0,68)

dawki inhibitora

 

Cmin ND

PDE-5 w celu uzyskania

 

Cmax ↓ 0,75 (0,59-0,96)

pożądanego działania

 

 

klinicznego.

INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK KRWI

 

Klopidogrel

Dane in vitro wskazują, że etrawiryna ma

 

właściwości hamowania CYP2C19.

 

Dlatego jest prawdopodobne, że etrawiryna

 

może hamować metabolizm klopidogrelu do

 

jego czynnego metabolitu poprzez hamowanie

 

CYP2C19 w warunkach in vivo. Nie wykazano

 

znaczenia klinicznego tej interakcji.

Zalecane jest zachowanie ostrożności i nie stosowanie etrawiryny razem

z klopidogrelem.

INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ

Omeprazol

etrawiryna

INTELENCE można

40 mg raz na dobę

AUC ↑ 1,41 (1,22-1,62)

stosować jednocześnie

 

Cmin ND

z inhibitorami pompy

 

Cmax ↑ 1,17 (0,96-1,43)

protonowej bez zmiany

 

 

dawki.

SELEKTYWNE INHIBITORY WYCHWYTU ZWROTNEGO SEROTONINY (SSRIS)

Paroksetyna

paroksetyna

INTELENCE można

20 mg raz na dobę

AUC ↔ 1,03 (0,90-1,18)

stosować jednocześnie

 

Cmin ↓ 0,87 (0,75-1,02)

z paroksetyną bez zmiany

 

Cmax ↔ 1,06 (0,95-1,20)

dawki.

 

etrawiryna

 

 

AUC ↔ 1,01 (0,93-1,10)

 

 

Cmin ↔ 1,07 (0,98-1,17)

 

 

Cmax ↔ 1,05 (0,96-1,15)

 

aPorównanie oparte na historycznej grupie kontrolnej.

bBadanie przeprowadzono z zastosowaniem fumaranu tenofowiru dyzoproksylu w dawce 300 mg raz na dobę Uwaga. Podczas badań interakcji lekowych stosowano różne postaci i (lub) dawki etrawiryny powodujące podobny stopień narażenia, dlatego interakcje właściwe dla jednej postaci, są właściwe także dla innych.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji przeprowadzano tylko u osób dorosłych.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Aby ocenić bezpieczeństwo dla płodu podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane dotyczące zwierząt, a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży.

U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie etrawiryny przez łożysko, jednak nie wiadomo, czy do przenikania przez łożysko dochodzi również u kobiet w ciąży stosujących produkt INTELENCE. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Na podstawie danych dotyczących zwierząt stwierdza się, że ryzyko wad rozwojowych u ludzi jest mało prawdopodobne. Z danych klinicznych nie wynika, aby występowało zagrożenie dla bezpieczeństwa stosowania, lecz są one bardzo ograniczone.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy etrawiryna przenika do mleka ludzkiego. Zasadniczo zaleca się jednak, by w żadnych okolicznościach matka zakażona HIV nie karmiła dziecka piersią, w celu uniknięcia

przeniesienia zakażenia HIV.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu etrawiryny na płodność u ludzi. Podczas podawania etrawiryny szczurom nie stwierdzono jej wpływu na kojarzenie się zwierząt w pary czy płodność (patrz punkt 5.3).

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

INTELENCE nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Działania niepożądane, takie jak senność i zawroty głowy, występowały u pacjentów leczonych produktem INTELENCE z częstością podobną jak po podaniu placebo

(patrz punkt 4.8). Brak również dowodów na to, że produkt INTELENCE może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu, jednak należy brać pod uwagę profil działań niepożądanych.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu INTELENCE pochodzą z analizy danych uzyskanych z badań klinicznych III fazy, kontrolowanych placebo, DUET-1 i DUET-2 przeprowadzonych z udziałem 1 203 dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV-1, wcześniej leczonych przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi; 599 z nich otrzymywało produkt INTELENCE w dawce 200 mg 2 razy na dobę (patrz punkt 5.1). W obu badaniach średni czas narażenia na działanie leku w grupie otrzymującej produkt INTELENCE wynosił 52,3 tygodnia.

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (częstość występowania ≥10% w grupie pacjentów otrzymujących produkt INTELENCE) spośród wszystkich, jakie wystąpiły w fazie III badań klinicznych, należała wysypka (19,2% w grupie INTELENCE i 10,9% w grupie placebo), biegunka (18,0% w grupie INTELENCE i 23,5% w grupie placebo), nudności (14,9% w grupie INTELENCE i 12,7% w grupie placebo) oraz bóle głowy (10,9% w grupie INTELENCE i 12,7% w grupie placebo). U 7,2% pacjentów otrzymujących INTELENCE i u 5,6% pacjentów otrzymujących placebo przerwano leczenie z powodu wystąpienia jakiegokolwiek działania niepożądanego.

Najczęściej występującym działaniem niepożądanym powodującym przerwanie leczenia była wysypka (2,2% w grupie INTELENCE i 0% w grupie placebo).

Wysypka była najczęściej lekka lub umiarkowana, zwykle była to wysypka plamista, grudkowo- plamista lub rumieniowa; pojawiała się najczęściej w drugim tygodniu leczenia i rzadko utrzymywała się po czwartym tygodniu. Z reguły wysypka samoistnie ustępowała w ciągu 1-2 tygodni podczas trwającej terapii (patrz punkt 4.4). W badaniach DUET częstość występowania wysypki w grupie otrzymującej INTELENCE była większa u kobiet niż u mężczyzn (wysypkę ≥ stopnia 2 zgłoszono u 9/60 [15,0%] kobiet vs. 51/539 [9,5%] mężczyzn; rezygnacje z leczenia z powodu wysypki zgłaszano u 3/60 [5,0%] kobiet vs. 10/539 [1,9%] mężczyzn) (patrz punkt 4.4). Płeć nie miała jednak wpływu na nasilenie objawów wysypki ani na odsetek przerwania leczenia z powodu wysypki. Dane kliniczne są ograniczone i nie można wykluczyć podwyższonego ryzyka wystąpienia odczynów skórnych

u pacjentów, u których w przeszłości występowały takie reakcje po podaniu leków z grupy NNRTI (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 2. zestawiono działania niepożądane o nasileniu umiarkowanym lub większym (≥2 stopnia), występujące u pacjentów stosujących produkt INTELENCE (podstawowy zestaw leków oznaczono jako “BR”). Poniżej, w tabeli 2., przedstawiono nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, uznane za działania niepożądane. Działania niepożądane przedstawiono wg klasyfikacji układów

i narządów oraz częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do </10) i niezbyt

często (≥1/1 000 do <1/100). Działania niepożądane występujące rzadko lub bardzo rzadko nie mogą być wykryte na podstawie liczby pacjentów biorących udział w badaniach DUET.

Tabela 2. Badania DUET-1 i DUET-2

Klasyfikacja układów

Częstość występowania

Działania niepożądane (INTELENCE

i narządów

 

+ BR vs. placebo + BR)

Zaburzenia krwi i układu

często

trombocytopenia (1,3% vs. 1,5%),

chłonnego

 

niedokrwistość (4,0% vs. 3,8%)

Zaburzenia układu

niezbyt często

zespół reaktywacji immunologicznej

immunologicznego

 

(0,2% vs. 0,3%), nadwrażliwość na lek

 

 

(0,8% vs. 1,2%)

Zaburzenia metabolizmu

często

cukrzyca (1,3% vs. 0,2%), hiperglikemia

i odżywiania

 

(1,5% vs. 0,7%), hipercholesterolemia

 

 

(4,3% vs. 3,6%), hipertrójglicerydemia

 

 

(6,3% vs. 4,3%), hiperlipidemia (2,5%

 

 

vs. 1,3%)

 

niezbyt często

jadłowstręt (0,8% vs. 1,5%), dyslipidemia

 

 

(0,8% vs. 0,3%)

Zaburzenia psychiczne

często

niepokój (1,7% vs. 2,6%), bezsenność

 

 

(2,7% vs. 2,8%)

 

niezbyt często

stan splątania (0,2% vs. 0,2%),

 

 

dezorientacja (0,2% vs. 0,3%), koszmary

 

 

senne (0,2% vs. 0,2%), zaburzenia snu

 

 

(0,5% vs. 0,5%), nerwowość (0,2% vs.

 

 

0,3%), niezwykłe sny (0,2% vs. 0,2%)

Zaburzenia układu nerwowego

często

neuropatia obwodowa (3,8% vs. 2,0%),

 

 

ból głowy (3,0% vs. 4,5.%)

 

niezbyt często

drgawki (0,5% vs. 0,7%), omdlenie

 

 

(0,3% vs. 0,3%), amnezja (0,3% vs.

 

 

0,5%), drżenie (0,2% vs. 0,3%), senność

 

 

(0,7% vs. 0,5%), parestezje (0,7% vs.

 

 

0,7%), niedoczulica (0,5% vs. 0,2%),

 

 

nadmierna senność (0,2% vs. 0%),

 

 

zaburzenia koncentracji (0,2% vs. 0,2%)

Zaburzenia oka

niezbyt często

niewyraźne widzenie (0,7% vs. 0%)

Zaburzenia ucha i błędnika

niezbyt często

zawroty głowy (0,2% vs. 0,5%)

Zaburzenia serca

często

zawał serca (1,3% vs. 0,3%)

 

niezbyt często

migotanie przedsionków (0,2% vs. 0,2%),

 

 

dusznica bolesna (0,5% vs. 0,3%)

Zaburzenia naczyniowe

często

nadciśnienie tętnicze (3,2% vs. 2,5%)

Zaburzenia układu oddechowego,

niezbyt często

skurcz oskrzeli (0,2% vs. 0%), duszność

klatki piersiowej i śródpiersia

 

wysiłkowa (0,5% vs. 0,5%)

Zaburzenia żołądka i jelit

często

refluks żołądkowo-przełykowy (1,8% vs.

 

 

1,0%), biegunka (7,0% vs. 11,3%),

 

 

wymioty (2,8% vs. 2,8%), nudności

 

 

(5,2% vs. 4,8%), ból brzucha (3,5% vs.

 

 

3,1%), gazy (1,5% vs. 1,0%), zapalenie

 

 

błony śluzowej żołądka (1,5% vs. 1,0%)

 

niezbyt często

zapalenie trzustki (0,7% vs. 0,3%),

 

 

wymioty krwawe (0,2% vs. 0%),

 

 

zapalenie błony śluzowej jamy ustnej

 

 

(0,2% vs. 0,2%), zaparcia (0,3% vs.

 

 

0,5%), wzdęcie jamy brzusznej (0,7% vs.

 

 

1,0%), suchość błony śluzowej jamy

 

 

ustnej (0,3% vs. 0%), odruchy wymiotne

 

 

(0,2% vs. 0%)

Zaburzenia wątroby i dróg

niezbyt często

zapalenie wątroby (0,2% vs. 0,3%),

żółciowych

 

stłuszczenie wątroby (0,3% vs. 0%),

 

 

cytolityczne zapalenie wątroby (0,3% vs.

 

 

0%), powiększenie wątroby (0,5% vs.

 

 

0,2%)

Zaburzenia skóry i tkanki

bardzo często

wysypka (10,0% vs. 3,5%)

podskórnej

często

nocne poty (1,0% vs. 1,0%)

 

niezbyt często

obrzęk twarzy (0,3% vs. 0%), nadmierne

 

 

pocenie się (0,5% vs. 0,2%),

 

 

świerzbiączka (0,7% vs. 0,5%), suchość

 

 

skóry (0,3% vs. 0,2%)

Zaburzenia nerek i dróg

często

niewydolność nerek (2,7% vs. 2,0%)

moczowych

 

 

Zaburzenia układu rozrodczego

niezbyt często

ginekomastia (0,2% vs. 0%)

i piersi

 

 

Zaburzenia ogólne i stany

często

zmęczenie (3,5% vs. 4,6%)

w miejscu podania

niezbyt często

spowolnienie (0,2% vs. 0%)

Podczas innych badań klinicznych zgłaszano występowanie dodatkowych działań niepożądanych

o nasileniu co najmniej umiarkowanym, takich jak obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy oraz udar krwotoczny, z których każde odnotowano u nie więcej niż 0,5% pacjentów. W trakcie badań klinicznych nad produktem INTELENCE zgłaszano zespół Stevensa-Johnsona (rzadko; <0,1%) i martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (bardzo rzadko; <0,01%).

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych (stopnia 3. lub 4.) związane z leczeniem i uznane za działanie niepożądane, stwierdzone u ≥2% pacjentów w grupach, odpowiednio: otrzymującej produkt INTELENCE i otrzymującej placebo, dotyczyły zwiększenia aktywności amylazy (8,9% vs 9,4%), kreatyniny (2,0% vs 1,7%), lipazy (3,4% vs 2,6%), stężenia cholesterolu całkowitego (8,1% vs 5,3%), lipoproteiny małej gęstości (LDL) (7,2% vs 6,6%), trójglicerydów (9,2% vs 5,8%), glukozy (3,5% vs 2,4%), aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (3,7% vs 2,0%), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) (3,2% vs 2,0%), zmniejszenia liczby neutrofilów (5,0% vs 7,4%) oraz zmniejszenia liczby białych krwinek (2,0% vs. 4,3%).

Opis wybranych działań niepożądanych

Parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Martwica kości

Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu. Częstość występowania tego objawu nie jest znana (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież (w wieku od 6 lat do mniej niż 18 lat)

Ocena bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży opiera się na analizie z 48 tygodni jednoramiennego badania fazy II PIANO, w którym 101 wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 16 kg z zakażeniem HIV-1, otrzymywało produkt INTELENCE w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1). Częstość występowania, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci i młodzieży były porównywalne ze stwierdzanymi u dorosłych. Wysypkę zgłaszano częściej u dziewczyn niż u chłopców (wysypka ≥ stopnia 2 wystąpiła u 13/64 [20,3%] dziewczyn vs. 2/37 [5,4%] chłopców; rezygnacje z leczenia z powodu wysypki raportowano u 4/64 [6,3%] dziewczyn vs. 0/37 [0%] chłopców) (patrz punkt 4.4). Najczęściej wysypka miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, typu plamkowo/grudkowego i pojawiała się w drugim tygodniu leczenia. Z reguły wysypka samoistnie

ustępowała w ciągu 1 tygodnia podczas trwającej terapii.

Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci ze współistniejącym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i (lub) C

W analizie badań klinicznych DUET-1 i DUET-2 częstość występowania zaburzeń czynności wątroby była większa u pacjentów zakażonych dwoma wirusami i leczonych produktem INTELENCE niż

u pacjentów zakażonych dwoma wirusami w grupie placebo. INTELENCE należy stosować u tych pacjentów ostrożnie (patrz także punkty 4.4 i 5.2).

Działania niepożądane leku notowane w okresie po wprowadzeniu produktu INTELENCE do obrotu Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym zespół DRESS, podczas stosowania produktu INTELENCE. Te reakcje nadwrażliwości były opisywane jako wysypka, gorączka i niekiedy zaburzenia czynności narządów (w tym między innymi ciężka wysypka lub wysypka z gorączką, ogólne złe samopoczucie, uczucie znużenia, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany w błonie śluzowej jamy ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i eozynofilia) (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Brak danych dotyczących objawowego przedawkowania produktu INTELENCE, lecz prawdopodobnie najczęstsze działania niepożądane produktu INTELENCE, tj. wysypka, biegunka, nudności i ból głowy byłyby najczęściej stwierdzanymi objawami. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu INTELENCE. Leczenie przedawkowania produktu INTELENCE polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania objawów czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ etrawiryna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła w sposób istotny wpłynąć na usunięcie substancji czynnej z organizmu.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, kod ATC: J05AG04.

Mechanizm działania

Etrawiryna jest nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy HIV-1. Wiąże się bezpośrednio z odwrotną transkryptrazą (RT) i blokuje działanie polimeraz DNA zależnych od RNA i od DNA poprzez zmianę struktury miejsca katalitycznego enzymów.

Działanie przeciwwirusowe in vitro

Etrawiryna działa przeciwwirusowo przeciwko dzikim szczepom HIV-1 w liniach komórkowych limfocytów T i komórkach macierzystych z medianą wartości średniego stężenia skutecznego (EC50) w zakresie od 0,9 do 5,5 nM. Etrawiryna wykazuje również działanie przeciwwirusowe przeciwko wyizolowanym szczepom wirusa HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F i G) i HIV-1 grupy O z wartościami EC50 w zakresie odpowiednio od 0,3 do 1,7 nM oraz od 11,5 do 21,7 nM.

Chociaż stwierdzono działanie przeciwwirusowe etrawiryny in vitro przeciwko dzikim szczepom HIV-2 z medianą wartości EC50 w zakresie od 5,7 do 7,2 µM, nie zaleca się stosowania tej substancji czynnej w leczeniu HIV-2 z powodu braku danych klinicznych. Etrawiryna zachowuje działanie przeciwwirusowe przeciwko szczepom HIV-1 opornym na nukleozydowe inhibitory odwrotnej

transkryptazy i (lub) proteazy. Dodatkowo etrawiryna wykazuje krotność zmian (FC) wartości EC50 ≤3 przeciwko 60% z 6 171 wyizolowanych w warunkach klinicznych szczepów opornych na nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy.

Oporność

Skuteczność etrawiryny w zależności od stwierdzanej wcześniej oporności na NNRTI analizowana była głównie dla etrawiryny podawanej w skojarzeniu z darunawirem i rytonawirem (DUET-1 i DUET-2). Wzmocnione inhibitory proteazy, takie jak darunawir z rytonawirem w mniejszym stopniu powodują powstawanie oporności niż inne grupy leków przeciwretrowirusowych. Punkt kontrolny zmniejszonej skuteczności etrawiryny (występowanie na początku >2 mutacji związanych z etrawiryną, patrz punkt: Doświadczenie kliniczne) jest stosowany, gdy etrawiryna jest podawana w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy. Ten punkt kontrolny może być obniżony podczas stosowania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej niezawierającej wzmocnionego inhibitora proteazy.

W badaniach klinicznych III fazy DUET-1 i DUET-2 mutacjami najczęściej stwierdzanymi u pacjentów z niepowodzeniem leczenia z zastosowaniem programów zawierających produkt

INTELENCE były V108I, V179F, V179I, Y181C i Y181I, występujące zwykle na podłożu wielu innych mutacji związanych z opornością na nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy.

W pozostałych badaniach klinicznych nad produktem INTELENCE z udziałem pacjentów zakażonych HIV-1 najczęściej dochodziło do następujących mutacji: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C oraz H221Y.

Oporność krzyżowa

Po niepowodzeniu wirusologicznym podczas leczenia etrawiryną nie zaleca się stosowania efawirenzu i (lub) newirapiny.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dorośli pacjenci wcześniej leczeni Badania podstawowe

Dowody skuteczności leczenia produktem INTELENCE oparte są na danych zebranych po

48 tygodniach trwania 2 badań klinicznych III fazy: DUET-1 i DUET-2. Oba badania były tak samo zaprojektowane i w każdym z nich uzyskano porównywalne wyniki. Poniżej zamieszczono dane pochodzące z obu tych badań.

Charakterystyka badania

-Plan: badanie randomizowane (1:1), przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo.

-Leczenie: INTELENCE w porównaniu z placebo w połączeniu z podstawowym zestawem leków zawierającym darunawir z rytonawirem (DRV + rtv), wybrane przez badacza leki z grupy N(t)RTI oraz opcjonalnie, enfuwirtyd (ENF).

-Podstawowe kryteria zakwalifikowania do badania:

miano HIV-1 w osoczu krwi w badaniu przesiewowym >5 000 kopii RNA HIV-1/ml

1 lub kilka rodzajów mutacji związanych z opornością (RAMs) na NNRTI w badaniu przesiewowym lub stwierdzonych we wcześniejszych badaniach genotypowych

(tj. udokumentowana oporność)

w badaniu przesiewowym stwierdzenie 3 lub więcej podstawowych mutacji wskutek oporności na leki z grupy PI

stały schemat leczenia przeciwretrowirusowego co najmniej 8 tygodni.

-Stratyfikacja: w randomizacji przeprowadzono stratyfikację na podstawie tego, czy uczestnicy przyjmowali ENF wraz z podstawowym zestawem leków, czy przyjmowali wcześniej darunawir oraz na podstawie badań przesiewowych miana wirusa.

-Odpowiedź wirusologiczną określono jako uzyskanie potwierdzonego niewykrywalnego miana wirusa (<50 HIV-1 RNA kopii/ml).

Podsumowanie wyników badań skuteczności

Tabela 3. Łączne dane z badań DUET-1 i DUET-2., 48. tydzień

 

 

 

INTELENCE + BR

Placebo + BR

Różnice w leczeniu

 

 

 

N=599

N=604

(95% CI)

Charakterystyka początkowa

 

 

 

Mediana miana

 

 

4,8 log10 kopii/ml

4,8 log10 kopii/ml

 

RNA HIV-1 w osoczu

 

 

 

 

Średnia liczba

 

 

99 × 106 komórek/l

109 × 106 komórek/l

 

komórek CD4

 

 

 

 

 

Wyniki

 

 

 

 

 

Potwierdzona wartość

 

 

 

 

miana wirusa poniżej

 

 

 

 

progu wykrywalności

 

 

 

 

(<kopii 50 RNA

 

 

 

 

HIV-1/ml)a n (%)

 

 

 

20,9%

Ogółem

 

 

363 (60,6%)

240 (39,7%)

 

 

(15,3%; 26,4%)d

De novo ENF

 

109 (71,2%)

93 (58,5%)

12,8%

 

(2,3%; 23,2%)f

Nie de novo ENF

 

254 (57,0%)

147 (33,0%)

23,9%

 

(17,6%; 30,3%) f

<400 kopii

a

 

 

 

24,1%

RNA HIV-1/ml

 

428 (71,5%)

286 (47,4%)

 

 

(18,7%; 29,5%)d

n (%)

 

 

 

 

 

Średnia zmiana

 

 

 

 

 

log10 RNA HIV-1 w

 

 

 

-0,6

stosunku do początku

 

-2,25

-1,49

 

(-0,8; -0,5)c

badania

 

 

 

 

 

(log10 kopii/ml)b

 

 

 

 

Średnia zmiana liczby

 

 

 

 

komórek CD4 w stosunku

 

+98,2

+72,9

24,4

do początku badania

 

(10,4; 38,5)c

(× 106/l)b

 

 

 

 

 

Jakakolwiek choroba

 

 

 

-3,9%

definiowana jako AIDS i

 

35 (5,8%)

59 (9,8%)

 

(-6,9%; -0,9%)e

(lub) zgon n (%)

 

 

 

 

aUstalenia zgodne z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej).

bNieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia.

cRóżnice w leczeniu w oparciu o wartości średnie wyliczone metodą najmniejszych kwadratów (LSM - Least Square Means) wg modelu ANCOVA zawierającym czynniki stratyfikacji. Wartość P <0,0001 dla średniego zmniejszenia miana RNA HIV-1; wartość P = 0,0006 dla średniej zmiany liczby komórek CD4.

dPrzedział ufności pokrywający różnice w obserwowanych stopniach odpowiedzi; wartość P <0,0001 w oparciu o model regresji logistycznej, w tym czynniki stratyfikacji.

ePrzedział ufności pokrywający różnice w obserwowanych stopniach odpowiedzi; wartość P = 0,0408.

fPrzedział ufności pokrywający różnice w obserwowanych stopniach odpowiedzi; wartość P z testu kontrolującego czynniki stratyfikacji CMH = 0,0199 dla de novo i <0,0001 dla nie de novo.

Ze względu na istotny wpływ interakcji pomiędzy leczeniem a ENF, główną analizę przeprowadzono dla 2 warstw ENF (pacjenci ponownie stosujący lub niestosujący ENF w porównaniu do pacjentów stosujących ENF de novo). Zebrane wyniki z 48. tygodnia badań DUET-1 i DUET-2 wskazują, że działanie INTELENCE było silniejsze niż placebo, bez względu na to czy ENF był stosowany de novo (p=0,0199), czy nie (p<0,0001). Wyniki tej analizy (dane z 48. tygodnia badania) dla warstwy ENF przedstawione są w tabeli 3.

Znacząco mniej pacjentów przyjmujących INTELECE osiągnęło punkt końcowy badania klinicznego [wystąpienie choroby AIDS i (lub) śmierć pacjenta] w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo (p=0,0408).

W tabeli 4 pokazano wyniki analizy odpowiedzi wirusologicznej (zdefiniowanej jako miano wirusa <50 kopii RNA HIV-1/ml) w podgrupach w 48. tygodniu badania w stosunku do początkowego miana wirusa i liczby komórek CD4 na początku badania (dane pochodzą z obu badań DUET).

Tabela 4. Łączne dane z badań DUET-1 i DUET-2

 

Odsetek uczestników, u których w 48. tygodniu stwierdzono

Podgrupy

<50 kopii RNA HIV-1/ml

 

INTELENCE + BR

Placebo + BR

 

N=599

N=604

Początkowa wartość

 

 

RNA HIV-1

 

 

<30 000 kopii/ml

75,8%

55,7%

≥30 000 i <100 000 kopii/ml

61,2%

38,5%

≥100 000 kopii/ml

49,1%

28,1%

Początkowa liczba komórek

 

 

CD4 (× 106/l)

 

 

<50

45,1%

21,5%

≥50 i <200

65,4%

47,6%

≥200 i <350

73,9%

52,0%

≥350

72,4%

50,8%

Uwaga. Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej)

Początkowy genotyp i fenotyp i analiza wyników wirusologicznych

W badaniach DUET-1 i DUET-2 występowanie na początku 3 lub więcej z następujących mutacji: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A i G190S (mutacje związane z opornością na INTELENCE) wiązało się z osłabieniem odpowiedzi wirusologicznej na podawanie produktu INTELENCE (patrz tabela 5.). Występowanie każdej z tych mutacji wiązało się z innymi mutacjami związanymi z opornością na leki z grupy NNRTI.

Mutacja V179F nie występowała nigdy bez mutacji Y181C.

Wnioski dotyczące istotności poszczególnych mutacji lub wzorców mutacji zmieniają się w miarę pozyskiwania dodatkowych danych; podczas analizy wyników testów oporności zaleca się zawsze konsultować obecny system interpretacji.

Tabela 5. Łączne dane z badań DUET-1 i DUET-2 dotyczące odsetka uczestników, u których w 48. tygodniu stwierdzono <50 kopii RNA HIV-1/ml w stosunku do liczby mutacji związanych z osłabieniem odpowiedzi na leczenie produktem INTELENCE w punkcie wyjścia, z wykluczeniem populacji, która nie doświadczyła niepowodzenia wirusologicznego

Liczba mutacji związanych z

Grupa etrawiryny

osłabieniem odpowiedzi na

 

N=549

leczenie produktem

Pacjenci ponownie

 

 

INTELENCE w punkcie

 

Pacjenci leczeni ENF de novo

leczeni/nieleczeni ENF

 

wyjścia*

 

 

 

 

 

Wszystkie zakresy

63,3% (254/401)

 

78,4% (109/139)

74,1% (117/158)

 

91,3% (42/46)

61,3% (73/119)

 

80,4% (41/51)

64,1% (41/64)

 

66,7% (18/27)

≥ 3

38,3% (23/60)

 

53,3% (8/15)

 

 

Grupa placebo

 

 

N=569

Wszystkie zakresy

37,1% (147/396)

64,1% (93/145)

*Mutacje związane z osłabieniem odpowiedzi na leczenie produktem INTELENCE = V90I, A98G, L100I, K101E/P,

V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S

Uwaga: wszyscy pacjenci biorący udział w badaniach DUET otrzymywali podstawowy zestaw leków składający się z darunawiru z rytonawirem, leku z grupy NRTI wybranego przez badacza oraz opcjonalnie enfuwirtydu.

Nie stwierdzono, aby występowanie wyłącznie mutacji K103N, która zarówno w badaniu DUET-1, jak i DUET-2 była najczęściej występującą mutacją, była związana z opornością na produkt INTELENCE. Ponadto występowanie wyłącznie tej mutacji nie wpływało na odpowiedź w grupie otrzymującej produkt INTELENCE. Konieczne są dodatkowe dane, aby wyciągnąć wnioski dotyczące wpływu K103N w połączeniu z innymi mutacjami NNRTI.

Dane z badania DUET świadczą o tym, że wyjściowa krotność zmian (FC) EC50 dla etrawiryny była czynnikiem predykcyjnym wyników leczenia wirusologicznego, ze stopniowo malejącymi odpowiedziami obserwowanymi powyżej FC 3 i FC 13.

Przedstawione wartości wyjściowe krotności zmian etrawiryny dla poszczególnych podgrup pochodzą z wybranych populacji pacjentów uczestniczących w badaniach DUET-1 i DUET-2 i nie należy ich traktować jako ostateczne kliniczne kryteria interpretacji wrażliwości na produkt INTELENCE.

Równoległe wstępne porównanie z inhibitorem proteazy u pacjentów wcześniej nieleczonych lekami z grupy PI (badanie TMC125-C227)

Badanie TMC125-C227 było wstępnym, randomizowanym, otwartym badaniem klinicznym z kontrolą aktywną, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo terapii produktem INTELENCE w schemacie leczniczym aktualnie jeszcze niezatwierdzonym dla przedmiotowego wskazania terapeutycznego. W badaniu TMC125-C227 produkt INTELENCE (N=59) był podawany

w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI wybranymi przez badacza (tj. bez inhibitora proteazy wzmocnionego rytonawirem), a wynik tej terapii porównano z wynikiem terapii, w skład której wchodził wybrany przez badacza lek z grupy inhibitorów proteazy skojarzony z dwoma lekami

z grupy NRTI (N=57). Badana populacja obejmowała osoby wcześniej nieleczone lekami z grupy PI, ale leczone wcześniej lekami z grupy NNRTI, na które stwierdzono oporność.

W 12. tygodniu badania odpowiedź wirusologiczna była większa w grupie kontrolnej, której podawano PI (-2,2 log10 kopii/ml w stosunku do wartości początkowej; n=53) w porównaniu z grupą leczoną produktem INTELENCE (-1,4 log10 kopii/ml w stosunku do wartości początkowej; n=40). Różnica ta była statystycznie istotna.

Na podstawie powyższych badań stwierdzono, że produkt INTELENCE nie jest zalecany do stosowania w skojarzeniu z lekami z grupy N(t)RTI tylko u tych pacjentów, którzy doświadczyli niepowodzenia wirusologicznego podczas leczenia lekami z grupy NNRTI i N(t)RTI.

Dzieci i młodzież

Wcześniej leczone dzieci i młodzież (w wieku od 6 lat do mniej niż 18 lat)

Badanie PIANO jest jednoramiennym badaniem fazy II oceniającym właściwości farmakokinetyczne, bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność produktu INTELENCE u 101 wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo zakażonych HIV-1 dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 16 kg. Do badania włączono pacjentów stosujących stabilny, lecz nieskuteczny wirusologicznie schemat przeciwretrowirusowy, z potwierdzoną wiremią RNA HIV-1 ≥ 500 kopii/ml osocza. W badaniu przesiewowym była wymagana wrażliwość wirusa na produkt INTELENCE.

Mediana początkowego miana RNA HIV-1 wyniosła 3,9 log10 kopii/ml osocza, a mediana początkowej liczby komórek CD4 wyniosła 385 x 106 komórek/l.

Tabela 6. Odpowiedzi wirusologiczne (ITT - TLOVR), zmiana początkowego log10 wiremii (NC = F), i zmiana z punktu początkowego odsetka i liczby komórek CD4 (NC = F) w 24. tygodniu badania TMC125-C213 oraz połączonych badań DUET

 

 

 

 

Łącznie badania

 

 

 

 

Badanie

TMC125-C213

TMC125-C213

TMC125-C213

DUET

Wiek w badaniu

6 do < 12 lat

12 do < 18 lat

6 do < 18 lat

≥ 18 lat

przesiewowym

 

 

 

 

Liczebność grupy

ETR

ETR

ETR

ETR

 

N=41

N=60

N=101

N=599

Parametry wirusologiczne

 

 

 

 

Wiremia < 50 kopii/ml w

24 (58,5)

28 (46,7)

52 (51,5)

363 (60,6)

tygodniu 24, n (%)

 

 

 

 

Wiremia < 400 kopii/ml w

28 (68,3)

38 (63,3)

66 (65,3)

445 (74,3)

tygodniu 24, n (%)

 

 

 

 

Zmniejszenie o 1 log10 z

26 (63,4)

38 (63,3)

64 (63,4)

475 (79,3)

punktu początkowego w

tygodniu 24, n (%)

 

 

 

 

Zmiana z punktu

 

 

 

 

początkowego log10 wiremii

-1,62 (0,21)

-1,44 (0,17)

-1,51 (0,13)

-2,37 (0,05)

(kopii/ml) w tygodniu 24,

-1,68 (-4,3; 0,9)

-1,68 (-4,0; 0,7)

-1,68 (-4,3; 0,9)

-2,78 (-4,6; 1,4)

średnia (SE) i mediana

 

 

 

 

(zakres)

 

 

 

 

Parametry immunologiczne

 

 

 

 

Zmiana z punktu

 

 

 

 

początkowego liczby komórek

125 (33,0)

104 (17,5)

112 (16,9)

83,5 (3,64)

CD4 (x 106 komórek/l),

średnia (SE) i mediana

124 (-410; 718)

81 (-243; 472)

108 (-410; 718)

77,5 (-331; 517)

 

 

 

 

(zakres)

 

 

 

 

Zmiana z punktu

 

 

 

 

początkowego odsetka

4%

3%

4%

3%

komórek CD4, mediana

(-9; 20)

(-4; 14)

(-9; 20)

(-7; 23)

(zakres)

 

 

 

 

N = liczba pacjentów z dostępnymi danymi; n = liczba obserwacji.

W tygodniu 48, 53,5% wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży miało potwierdzoną nieoznaczalną wiremię < 50 RNA HIV-1 kopii/ml zgodnie z algorytmem TLOVR. Odsetek dzieci i młodzieży z wiremią < 400 HIV-1 RNA kopii/ml wyniósł 63,4%. Średnia zmiana wiremii RNA HIV-1 z punktu początkowego do tygodnia 48 wyniosła -1,53 log10 kopii/ml, a średnie zwiększenie liczby komórek CD4 z punktu początkowego wyniosło 156 x 106 komórek/l.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego INTELENCE w jedenj lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zakażeniu ludzkim wirusem niedoboru odporności, zgodnie z warunkami zawartymi w decyzji dotyczącej planu badań populacji dzieci i młodzieży (PIP, ang. Paediatric Investigation Plan) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Ciąża i połóg

Produkt INTELENCE (200 mg dwa razy na dobę) oceniano w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w badaniu u 15 ciężarnych kobiet podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz w połogu. Wykazano, że ekspozycja na całkowitą etrawirynę była zwykle większa w czasie ciąży niż w połogu, oraz w mniejszym stopniu dotyczyło to ekspozycji na niezwiązaną etrawirynę (patrz punkt 5.2). Nie stwierdzono w tym badaniu żadnych nowych klinicznie istotnych kwestii dotyczących bezpieczeństwa stosowania u matek ani u noworodków.

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne etrawiryny zostały ocenione u zdrowych dorosłych ochotników oraz

Etrawiryna 200 mg dwa razy na dobę N = 575
4522 ± 4710
4380 (458 - 59084)
297 ± 391
298 (2 – 4852)

u dorosłych i dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1, poddawanych wcześniej leczeniu. Stopień narażenia na etrawirynę był mniejszy (35-50%) u pacjentów zakażonych wirusem HIV niż u osób zdrowych.

Tabela 7. Populacyjne, szacunkowe dane farmakokinetyczne etrawiryny w dawce 200 mg podawanej dwa razy na dobę osobom dorosłym z zakażeniem HIV-1 (zbiorcze dane z 48 tygodni badań fazy III)*

Parametr

AUC12h (ng•h/ml)

Średnia geometryczna ± odchylenie standardowe

Mediana (zakres)

C0h (ng/ml)

Średnia geometryczna ± odchylenie standardowe

Mediana (zakres)

*Wszystkie osoby z zakażeniem HIV-1 włączone do badań klinicznych fazy III otrzymywały darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę jako część schematu podstawowego. Dlatego szacunkowe wartości parametrów

farmakokinetycznych zawarte w tabeli obejmują zmniejszenie wartości tych parametrów etrawiryny z powodu skojarzonego podawania produktu INTELENCE z darunawirem/rytonawirem.

Uwaga: mediana EC50 dostosowana do wiązania białek dla komórek MT4 zakażonych HIV-1/IIIB wyniosła w warunkach in vitro 4 ng/ml.

Wchłanianie

Ponieważ etrawiryna w postaci dożylnej nie jest dostępna, bezwzględna biodostępność etrawiryny jest nieznana. Po podaniu doustnym z pokarmem maksymalne stężenie etrawiryny w osoczu krwi jest osiągane w ciągu 4 godzin.

U zdrowych osób wchłanianie etrawiryny nie zmienia się po jednoczesnym podaniu doustnym ranitydyny lub omeprazolu, tj. produktów leczniczych, które zwiększają pH soku żołądkowego.

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Po podaniu na czczo produktu INTELENCE narażenie ogólnoustrojowe (AUC) na etrawirynę było o około 50% mniejsze, niż gdy produkt podawano po posiłku. Zatem produkt INTELENCE należy podawać po posiłku.

Dystrybucja

Etrawiryna w około 99,9% wiąże się in vitro z białkami osocza, głównie z albuminą (99,6%) i kwaśną glikoproteiną α1 (97,66% - 99,02%). Istnienie dodatkowego, poza osoczem, kompartmentu dystrybucji etrawiryny (np. płyn mózgowo-rdzeniowy, wydzieliny z dróg płciowych) nie zostało zbadane u ludzi.

Metabolizm

Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych (HLM) wskazują, że etrawiryna jest metabolizowana przede wszystkim w procesie oksydacji z udziałem układu cytochromu CYP450 (CYP3A) i, w mniejszym stopniu, z udziałem enzymów należących do grupy CYP2C, a następnie w procesie glukuronidacji.

Eliminacja

Po podaniu dawki etrawiryny znakowanej izotopem 14C w moczu i w kale można wykryć odpowiednio 93,7% i 1,2% podanej dawki etrawiryny 14C. W niezmienionej postaci wydala się w kale około 81,2% - 86,4% podanej dawki etrawiryny. Etrawiryna wykryta w postaci niezmienionej w kale to najprawdopodobniej niewchłonięta dawka leku. Nie wykryto etrawiryny w postaci niezmienionej w moczu. Okres półtrwania w fazie końcowej etrawiryny wynosi około 30-40 godzin.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież (w wieku od 6 lat do mniej niż 18 lat)

Właściwości farmakokinetyczne etrawiryny u 101 wcześniej leczonych, zakażonych HIV-1 dzieci i

młodzieży w wieku od 6 lat do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 16 kg wskazuja, że podawanie dawek dostosowanych do masy ciała prowadziło do narażenia na etrawirynę porównywalnego z osiąganym u dorosłych otrzymujących INTELENCE w dawce 200 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.2 i 5.2), gdy produkt był podawany w dawce odpowiadającej 5,2 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Populacyjne, szacunkowe dane farmakokinetyczne etrawiryny AUC12h i C0h przedstawiono w poniższej tabeli.

Tabela 8. Populacyjne, szacunkowe dane farmakokinetyczne etrawiryny (wszystkie dawki łącznie) w leczeniu wcześniej leczonych dzieci i młodzieży z zakażeniem HIV-1 w wieku od 6 lat do mniej niż 18 lat (analiza 48 tygodni badania PIANO)

ParametrEtrawiryna

N = 101

AUC12h (ng•h/ml)

 

Średnia geometryczna ± odchylenie

3729 ± 4305

standardowe

 

Mediana (zakres)

4560 (62 - 28 865)

C0h (ng/ml)

 

Średnia geometryczna ± odchylenie

205 ± 342

standardowe

 

Mediana (zakres)

287 (2 – 2276)

Dzieci (w wieku poniżej 6 lat)

Obecnie trwają badania nad właściwościami farmakokinetycznymi etrawiryny u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Aktualnie dostępne dane są niewystarczające, aby zalecić stosowanie leku u dzieci w wieku poniżej 6 lat lub o masie ciała mniejszej niż 16 kg (patrz punkt 4.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne etrawiryny nie różnią się istotnie w obrębie grupy wiekowej od 18 do 77 lat. Dane dotyczą 6 pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 4.2 i 4.4).

Płeć

Nie zaobserwowano żadnych istotnych różnic właściwości farmakokinetycznych pomiędzy płciami. W badaniu uczestniczyła ograniczona liczba osób płci żeńskiej.

Rasa

Analiza właściwości farmakokinetycznych etrawiryny wśród pacjentów zakażonych wirusem HIV wykazała brak wyraźnych różnic w stopniu narażenia na etrawirynę pomiędzy pacjentami rasy białej, latynoskiej oraz czarnej. Właściwości farmakokinetycznych nie badano wśród przedstawicieli innych ras.

Zaburzenia czynności wątroby

Etrawiryna jest głównie metabolizowana i eliminowana przez wątrobę. W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych dawek etrawiryny, przeprowadzonym z udziałem grupy 8 pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh) i grupy kontrolnej składającej się

z 8 ochotników oraz z udziałem grupy 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh) i grupy kontrolnej składającej się z 8 ochotników wykazano, że stężenia etrawiryny w osoczu u osób z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych. Jednakże nie przeprowadzono badań dotyczących stężeń postaci niezwiązanej. Można spodziewać się zwiększonego stopnia narażenia na lek w postaci niezwiązanej. Nie sugeruje się modyfikacji dawki, ale zaleca się ostrożność u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu INTELENCE u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) i dlatego nie jest zalecany w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B i (lub) C

Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniach DUET-1 i DUET-2 wykazała zmniejszony klirens

(mogący potencjalnie prowadzić do zwiększonego narażenia na lek i do zmian w profilu bezpieczeństwa) dla produktu INTELENCE u pacjentów zarażonych wirusem HIV-1 ze współistniejącym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i (lub) C. Z uwagi na ograniczoną dostępność danych na temat pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusowym zapaleniem wątroby typu B i (lub) C należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu produktu INTELENCE

u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Zaburzenia czynności nerek

Nie oceniano właściwości farmakokinetycznych etrawiryny u osób z zaburzeniami czynności nerek. Wyniki badania bilansu masowego z zastosowaniem znakowanej 14C etrawiryny wskazują, że <1,2% podanej dawki etrawiryny jest wydalane z moczem. W moczu nie wykryto dawki leku w postaci niezmienionej, dlatego ocenia się, że wpływ zaburzeń czynności nerek na wydalanie etrawiryny jest minimalny. Ponieważ etrawiryna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby była w istotnym stopniu usuwana podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej (patrz punkt 4.2).

Ciąża i połóg

Badanie TMC114HIV3015 oceniało etrawirynę w dawce 200 mg przyjmowaną dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi u 15 ciężarnych kobiet podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży i w połogu. Całkowita ekspozycja na etrawirynę podczas przyjmowania dawki 200 mg dwa razy na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego była generalnie większa w czasie ciąży niż podczas połogu (patrz Tabela 9). Te różnice były mniej zauważalne dla ekspozycji na niezwiązaną etrawirynę.

U kobiet otrzymujących etrawirynę w dawce 200 mg przyjmowaną dwa razy na dobę, stwierdzono większe średnie wartości Cmax, AUC12h i Cmin w czasie ciąży niż podczas połogu. Podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży średnie wartości tych parametrów były porównywalne.

Tabela 9: Wyniki farmakokinetyki całkowitej etrawiryny podczas podawania dawki 200 mg dwa razy na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego, w drugim i trzecim trymestrze ciąży oraz w połogu.

Farmakokinetyka

Etrawiryna 200 mg

Etrawiryna 200 mg

Etrawiryna 200 mg

etrawiryny

dwa razy na dobę w

dwa razy na dobę

dwa razy na dobę

Średnia ± SD

połogu

w drugim trymestrze

w trzecim trymestrze

(mediana)

N=10

N=13

N=10a

Cmin, ng/ml

269 ± 182

383 ± 210

349 ± 103

 

(284)

(346)

(371)

Cmax, ng/ml

569 ± 261

774 ± 300

785 ± 238

 

(528)

(828)

(694)

AUC12h, h*ng/ml

5004 ± 2521

6617 ± 2766

6846 ± 1482

 

(5246)

(6836)

(6028)

a

n = 9 dla AUC12h

 

Każda osoba badana miała własną kontrolę z indywidualnym porównaniem. Wartości Cmin, Cmax i AUC12h całkowitej etrawiryny były odpowiednio 1,2-, 1,4- i 1,4-razy większe podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży w porównaniu do połogu, oraz odpowiednio 1,1, 1,4- i 1,2-razy większe podczas trzeciego trymestru w porównaniu do połogu.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności etrawiryny przeprowadzono u myszy, szczurów, królików i psów. U myszy jako miejsca docelowe działania leku wskazano wątrobę oraz układ krzepnięcia.

Kardiomiopatię krwotoczną zaobserwowano wyłącznie u samców myszy i była ona następstwem ciężkiej koagulopatii powstałej w wyniku niedoboru witaminy K. U szczurów jako narządy docelowe działania leku wskazano wątrobę, tarczycę oraz układ krzepnięcia. U myszy narażenie na działanie leku było równoważne narażeniu u ludzi, a u szczurów było mniejsze niż występujące podczas leczenia zalecanymi dawkami. U psów wykryto zmiany w wątrobie i pęcherzyku żółciowym podczas narażenia na działanie leku około ośmiokrotnie większego niż występujące u ludzi podczas stosowania

w zalecanych dawkach (200 mg 2 razy na dobę).

W badaniu przeprowadzonym na szczurach nie stwierdzono wpływu na łączenie się w pary lub płodność. Podczas stosowania etrawiryny u szczurów i królików nie obserwowano działania teratogennego, gdy stopień narażenia na działanie leku był taki sam, jak występujący u ludzi podczas stosowania w zalecanych dawkach. Etrawiryna nie miała wpływu na rozwój pourodzeniowy w trakcie karmienia piersią i po odstawieniu od piersi, gdy stopień narażenia matki na działanie leku był taki sam, jak występujący u ludzi podczas stosowania w zalecanych dawkach.

Etrawiryna nie działała karcinogennie u szczurów i samców myszy. U samic myszy zaobserwowano częstsze występowanie gruczolaków i raków wątrobowo komórkowych. Uważa się na ogół, że zaobserwowane przypadki rozrostów wątrobowo komórkowych u samic myszy są specyficzne dla gryzoni i są związane z indukcją enzymów wątrobowych. Możliwość odniesienia tych wyników do ludzi jest ograniczona. Podczas podawania etrawiryny w największych badanych dawkach wartość narażenia ogólnoustrojowego na jej działanie (określona na podstawie AUC) wynosiła 0,6 (myszy) oraz pomiędzy 0,2 i 0,7 (szczury) wartości obserwowanych u człowieka po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej (200 mg 2 razy na dobę).

Badania etrawiryny in vitro i in vivo nie wykazały potencjału mutagennego etrawiryny.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

INTELENCE 25 mg tabletki

Hypromeloza

Celuloza mikrokrystaliczna

Krzemionka koloidalna bezwodna

Kroskarmeloza sodowa

Magnezu stearynian

Laktoza jednowodna

INTELENCE 100 mg tabletki

Hypromeloza

Celuloza mikrokrystaliczna

Krzemionka koloidalna bezwodna

Kroskarmeloza sodowa

Magnezu stearynian

Laktoza jednowodna

INTELENCE 200 mg tabletki

Hypromeloza

Silikonowana celuloza mikrokrystaliczna

Celuloza mikrokrystaliczna

Krzemionka koloidalna bezwodna

Kroskarmeloza sodowa

Magnezu stearynian

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3Okres ważności

INTELENCE 25 mg tabletki

2 lata, jeśli butelka nie była otwierana.

8 tygodni po otwarciu butelki.

INTELENCE 100 mg tabletki 2 lata.

INTELENCE 200 mg tabletki

2 lata, jeśli butelka nie była otwierana.

6 tygodni po otwarciu butelki.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnej butelce. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. Nie usuwać saszetek ze środkiem osuszającym.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

INTELENCE 25 mg tabletki

Butelka jest wykonana z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zawiera 120 tabletek i 2 saszetki ze środkiem osuszającym, z zakrętką polipropylenową (PP) zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci.

Każde opakowanie zawiera jedną butelkę.

INTELENCE 100 mg tabletki

Butelka jest wykonana z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zawiera 120 tabletek i 3 saszetki ze środkiem osuszającym, z zakrętką polipropylenową (PP) zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci.

Każde opakowanie zawiera jedną butelkę.

INTELENCE 200 mg tabletki

Butelka jest wykonana z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zawiera 60 tabletek i 3 saszetki ze środkiem osuszającym, z zakrętką polipropylenową (PP) zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci.

Każde opakowanie zawiera jedną butelkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Pacjenci, którzy nie mogą połknąć tabletki (tabletek) w całości, mogą rozpuścić je w szklance wody. Należy poinstruować pacjentów by:

-umieścić tabletkę (tabletki) w 5 ml (1 łyżeczka do herbaty) wody, lub przynajmniej tyle płynu by zakryć lek;

-dobrze wymieszać, aż woda będzie miała mleczną barwę;

-w razie potrzeby dodać więcej wody lub zamiennie soku pomarańczowego lub mleka (nie należy umieszczać tabletek w soku pomarańczowym lub mleku bez wcześniejszego rozpuszczenia w wodzie);

-wypić niezwłocznie;

-szklankę należy kilkakrotnie przepłukać wodą, sokiem pomarańczowym lub mlekiem które następnie za każdym razem należy wypić, aby upewnić się, że cała dawka została przyjęta.

Należy unikać stosowania ciepłych (> 40°C) lub gazowanych napojów.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8.NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

25 mg: EU/1/08/468/003

100 mg: EU/1/08/468/001

200 mg: EU/1/08/468/002

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 28 sierpnia 2008 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 28 sierpnia 2013

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę