Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Invega (paliperidone) – Charakterystyka produktu leczniczego - N05AX13

Updated on site: 08-Oct-2017

Nazwa lekarstwaInvega
Kod ATCN05AX13
Substancjapaliperidone
ProducentJanssen-Cilag International NV

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

INVEGA, 1,5 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 1,5 mg paliperydonu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka o przedłużonym uwalnianiu.

Trójwarstwowe podłużne pomarańczowo-brązowe tabletki w kształcie kapsułki o długości 11 mm i średnicy 5 mm z napisem „PAL 1.5”.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Produkt INVEGA wskazany jest w leczeniu schizofrenii u osób dorosłych i młodzieży w wieku od 15 lat.

Produkt INVEGA wskazany jest w leczeniu zaburzeń schizoafektywnych u osób dorosłych.

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Schizofrenia (dorośli)

Zalecana dawka produktu INVEGA w leczeniu schizofrenii u dorosłych wynosi 6 mg raz na dobę, podawana rano. Nie jest wymagane stopniowe zwiększanie dawki na początku leczenia. U niektórych pacjentów korzystne może być zastosowanie leku w dawkach mniejszych lub większych, w zakresie zalecanych dawek wynoszących od 3 mg do 12 mg raz na dobę. Jeśli jest wskazane dostosowanie dawki, należy to zrobić jedynie po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Gdy wskazane jest zwiększenie dawki, zaleca się zwiększać ją o 3 mg/dobę, w odstępach czasowych dłuższych niż 5 dni.

Zaburzenia schizoafektywne (dorośli)

Zalecana dawka produktu INVEGA w leczeniu zaburzeń schizoafektywnych u dorosłych wynosi 6 mg raz na dobę, podawana rano. Nie jest wymagane stopniowe zwiększanie dawki na początku leczenia. U niektórych pacjentów korzystne może być zastosowanie leku w dawkach większych, w zakresie zalecanych dawek wynoszących od 6 mg do 12 mg raz na dobę. Jeśli jest wskazane dostosowanie dawki, należy to zrobić jedynie po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Gdy wskazane jest zwiększenie dawki, zaleca się zwiększać ją o 3 mg/dobę, w odstępach czasowych dłuższych niż 4 dni.

Przestawianie na inne leki przeciwpsychotyczne

Brak zbieranych systematycznie danych dotyczących przestawiania pacjentów z leczenia produktem INVEGA na inne leki przeciwpsychotyczne. Podczas przestawiania pacjenta na inny lek przeciwpsychotyczny ze względów medycznie uzasadnionych konieczny jest nadzór lekarza z powodu różnych profili farmakodynamicznych i farmakokinetycznych leków przeciwpsychotycznych.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dla pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek (≥ 80 ml/min.) zalecane dawki są takie same, jak dla pacjentów dorosłych z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów w podeszłym

wieku czynność nerek może być jednak osłabiona, toteż może się okazać konieczne dostosowanie dawki leku w zależności od wydolności nerek (patrz poniżej - „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”). Produkt INVEGA powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem i czynnikami ryzyka udaru (patrz punkt 4.4). Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności produktu INVEGA u pacjentów w wieku >65 lat z zaburzeniami schizoafektywnymi.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ produkt INVEGA nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, zalecana jest ostrożność u tych pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek

Dla pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 50 do < 80 ml/min.) zalecana dawka początkowa wynosi 3 mg raz na dobę. Dawka może być zwiększona do 6 mg raz na dobę w oparciu o odpowiedź kliniczną i tolerancję.

Dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (klirens kreatyniny ≥ 10 do < 50 ml/min.) zalecana początkowa dawka produktu INVEGA wynosi 1,5 mg raz na dobę, która może być zwiększona do 3 mg raz na dobę po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ produkt INVEGA nie był badany u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej

10 ml/min, nie jest zalecane stosowanie produktu u tych pacjentów.

Dzieci i młodzież

Schizofrenia: Zalecana dawka początkowa produktu INVEGA w leczeniu schizofrenii u młodzieży w wieku co najmniej 15 lat wynosi 3 mg raz na dobę, podawana rano.

Młodzież o masie ciała < 51 kg: maksymalna zalecana dawka dobowa produktu INVEGA wynosi 6 mg.

Młodzież o masie ciała ≥ 51 kg: maksymalna zalecana dawka dobowa produktu INVEGA wynosi 12 mg.

Jeśli jest wskazane dostosowanie dawki, należy to zrobić jedynie po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Gdy wskazane jest zwiększenie dawki, zaleca się zwiększać ją o 3 mg/dobę, zwykle w odstępach czasowych dłuższych niż 5 dni. Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności produktu INVEGA u młodzieży w wieku od 12 do 14 lat. Aktualnie dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1 lecz nie ustalono zaleceń dawkowania. Nie ma wskazań do zastosowania produktu INVEGA u dzieci w wieku poniżej 12 lat.

Zaburzenia schizoafektywne: Nie badano ani nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu INVEGA w leczeniu zaburzeń schizoafektywnych u pacjentów w wieku od 12 do 17 lat. Nie ma wskazań do zastosowania produktu INVEGA u dzieci w wieku poniżej 12 lat.

Inne specjalne populacje

Nie zaleca się dostosowywania dawki produktu INVEGA w oparciu o płeć, rasę czy palenie tytoniu.

Sposób podawania

Produkt INVEGA przeznaczony jest do stosowania doustnego.

Produkt INVEGA należy połykać w całości, popijając płynem. Tabletek nie należy żuć, dzielić ani kruszyć. Substancja czynna znajduje się w niewchłanialnej otoczce zaprojektowanej tak, aby uwalniać substancję czynną w kontrolowanym tempie. Otoczka tabletki wraz z nierozpuszczalnymi składnikami rdzenia jest wydalana z organizmu. Pacjenci nie powinni niepokoić się, jeśli czasami zauważą w kale coś, co wyglądem przypomina tabletkę.

Podawanie produktu INVEGA należy ustalić w odniesieniu do przyjmowania pokarmów (patrz punkt 5.2). Pacjent powinien zostać pouczony, aby zawsze przyjmować produkt INVEGA na czczo albo

zawsze przyjmować go razem ze śniadaniem. Nie zmieniać sposobu przyjmowania na czczo na przyjmowanie razem z posiłkiem.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, rysperydon lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjentów z zaburzeniami schizoafektywnymi leczonych paliperydonem należy poddawać ścisłej obserwacji pod kątem ewentualnej zmiany objawów z maniakalnych na depresyjne.

Odstęp QT

Należy zachować ostrożność, gdy produkt INVEGA jest przepisywany pacjentom z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego albo wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym oraz podczas jednoczesnego stosowania innych leków wydłużających odstęp QT.

Złośliwy zespół neuroleptyczny

W związku ze stosowaniem paliperydonu zgłaszano występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego (Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS) charakteryzującego się hipertermią, sztywnością mięśni, niestabilnością układu autonomicznego, zmianami stanu świadomości i zwiększeniem aktywności fosfokinazy kreatynowej w surowicy. Dodatkowe objawy kliniczne mogą obejmować: mioglobinurię (rabdomioliza) i ostre zaburzenia czynności nerek. W razie wystąpienia u pacjenta objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na NMS należy odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym produkt INVEGA.

Dyskinezy późne

Stosowanie leków o właściwościach antagonisty receptora dopaminy wiązało się z rozwojem dyskinez późnych, cechujących się występowaniem rytmicznych ruchów mimowolnych, głównie języka i (lub) mięśni twarzy. Jeśli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe dyskinez późnych, należy rozważyć odstawienie wszystkich leków przeciwpsychotycznych, w tym produktu INVEGA.

Leukopenia, neutropenia i agranulocytoza

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych w tym produktu leczniczego INVEGA stwierdzano wystąpienie leukopenii, neutropenii i agranulocytozy. Agranulocytozę po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano bardzo rzadko (< 1/10 000 pacjentów). Pacjentów z istotną klinicznie leukopenią lub polekową leukopenią/neutropenią w wywiadzie należy obserwować przez pierwszych kilka miesięcy terapii. Należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego INVEGA przy pierwszym objawie znaczącego klinicznie zmniejszenia liczby leukocytów, wobec braku innych czynników przyczynowych. Pacjentów z istotną klinicznie neutropenią należy uważnie obserwować, czy nie występuje u nich gorączka lub inne objawy przedmiotowe lub podmiotowe infekcji oraz podjąć natychmiastowe leczenie w razie wystąpienia takich objawów. U pacjentów z ciężką neutropenią (bezwzględna liczba neutrofilów <1 x 109/l) należy przerwać stosowanie produktu leczniczego INVEGA i badać liczbę leukocytów do momentu powrotu wyniku do normy.

Hiperglikemia i cukrzyca

Podczas leczenia paliperydonem stwierdzano wystąpienie hiperglikemii, cukrzycy i zaostrzenie przebiegu wcześniej występującej cukrzycy. W niektórych przypadkach zgłaszano wcześniej zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Związek z kwasicą ketonową był zgłaszany bardzo rzadko, a ze śpiączką cukrzycową rzadko. Zaleca się prowadzenie odpowiedniej obserwacji klinicznej zgodnie z wytycznymi terapii przeciwpsychotycznej. U pacjentów leczonych jakimkolwiek atypowym lekiem przeciwpsychotycznym, w tym produktem leczniczym INVEGA, należy obserwować objawy hiperglikemii (takie jak: polidypsja, poliuria, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą należy regularnie badać, czy nie pogarsza się u nich kontrola glikemii.

Zwiększenie masy ciała

Podczas stosowania produktu INVEGA zgłaszano znaczne zwiększenie masy ciała. Należy regularnie kontrolować masę ciała.

Hiperprolaktynemia

Badania hodowli tkankowych wskazują, że prolaktyna może stymulować wzrost komórek nowotworowych w guzach piersi u ludzi. Chociaż nie stwierdzono do tej pory w badaniach klinicznych ani epidemiologicznych wyraźnego związku z podawanymi lekami przeciwpsychotycznymi, należy zachować ostrożność u pacjentów z wywiadem w tym kierunku. Paliperydon należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze stwierdzonymi wcześniej guzami prolaktynozależnymi.

Niedociśnienie ortostatyczne

Ze względu na działanie blokujące receptory alfa-adrenergiczne paliperydon może wywoływać

u niektórych pacjentów niedociśnienie ortostatyczne. Na podstawie zebranych danych pochodzących z trzech trwających po 6 tygodni badań z grupą kontrolną placebo, przeprowadzonych z użyciem produktu INVEGA w ustalonej dawce (3 mg, 6 mg, 9 mg i 12 mg) stwierdzono, że niedociśnienie ortostatyczne występowało u 2,5% pacjentów leczonych produktem INVEGA w porównaniu z 0,8% pacjentów otrzymujących placebo. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu INVEGA u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego (np.: niewydolność serca, zawał lub niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia przewodzenia), z chorobą naczyń mózgowych lub zaburzeniami predysponującymi do wystąpienia niedociśnienia (np.: odwodnienie

i hipowolemia).

Drgawki

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu INVEGA u pacjentów z drgawkami w wywiadzie lub z innymi stanami, które mogą obniżać próg drgawkowy.

Możliwość rozwoju niedrożności przewodu pokarmowego

Ze względu na to, że tabletki INVEGA nie odkształcają się i nie zmieniają w przewodzie pokarmowym swojego kształtu w sposób znaczący, zwykle nie należy podawać produktu INVEGA pacjentom z istniejącym uprzednio znacznym zwężeniem przewodu pokarmowego (patologicznym lub jatrogennym) ani pacjentom z dysfagią, czy mającym istotne trudności z połykaniem tabletek. Istnieją rzadkie doniesienia o objawach niedrożności związanych z przyjmowaniem leków w postaci niezmieniających kształtu produktów o kontrolowanym uwalnianiu u pacjentów ze stwierdzonym zwężeniem w obrębie przewodu pokarmowego. Ze względu na to, że INVEGA jest produktem o kontrolowanym uwalnianiu, lek można stosować jedynie u pacjentów, którzy są w stanie połknąć tabletkę w całości.

Stany skróconego czasu pasażu żołądkowo-jelitowego

Stany prowadzące do skrócenia czasu pasażu żołądkowo-jelitowego, np.: choroby związane z przewlekłą ciężką biegunką, mogą skutkować zmniejszonym wchłanianiem paliperydonu.

Zaburzenia czynności nerek

Stężenia paliperydonu w osoczu są zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i dlatego może być konieczne dostosowanie dawki u niektórych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Brak danych dotyczących pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min. Nie należy stosować paliperydonu u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min.

Zaburzenia czynności wątroby

Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Child-Pugh). Należy zachować ostrożność, gdy paliperydon jest stosowany u tych pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku z otępieniem

Nie badano stosowania produktu INVEGA u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem. Przyjmuje się doświadczenia dotyczące rysperydonu jako wiążące również dla paliperydonu.

Umieralność ogólna

W metaanalizie 17 badań klinicznych z grupą kontrolną stwierdzono zwiększone ryzyko zgonu pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem leczonych innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym rysperydonem, arypiprazolem, olanzapiną i kwetiapiną w porównaniu do placebo. U pacjentów leczonych rysperydonem umieralność wyniosła 4% w porównaniu do 3,1% dla placebo.

Reakcje niepożądane dotyczące naczyń mózgowych

W randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo przeprowadzonych w populacji pacjentów z otępieniem, leczonych innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym rysperydonem, arypiprazolem i olanzapiną, obserwowano około 3-krotnie większe ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji dotyczących naczyń

mózgowych. Mechanizm tego zwiększonego ryzyka nie jest znany. Produkt INVEGA powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, z czynnikami ryzyka udaru.

Choroba Parkinsona i otępienie z obecnością ciał Lewy’ego

Zalecając stosowanie produktu INVEGA pacjentom z chorobą Parkinsona lub otępieniem z obecnością ciał Lewy’ego (Dementia with Lewy Bodies, DLB), lekarze powinni rozważyć ryzyko i korzyści ze względu na możliwe zwiększone ryzyko złośliwego zespołu neuroleptycznego i możliwą zwiększoną wrażliwość na leki przeciwpsychotyczne w obu tych grupach pacjentów.

Objawy zwiększonej wrażliwości na leki przeciwpsychotyczne mogą obejmować: splątanie, zaburzenie świadomości, niestabilność postawy z częstymi upadkami, które towarzyszą objawom pozapiramidowym.

Priapizm

Donoszono o przypadkach priapizmu wywołanych przez przeciwpsychotyczne produkty lecznicze (do których należy rysperydon) stosowane łącznie z lekami o działaniu blokującym receptory alfa- adrenergiczne. Podczas obserwacji po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano również przypadki priapizmu wywołane przez paliperydon, będący aktywnym metabolitem rysperydonu. Należy poinformować pacjentów, aby natychmiast zgłosili się do lekarza, jeśli objawy priapizmu nie ustąpią w ciągu 3-4 godzin.

Regulacja temperatury ciała

Przeciwpsychotycznym produktom leczniczym przypisywano właściwość zakłócania zdolności organizmu do obniżania podstawowej temperatury ciała. Zaleca się zachowanie odpowiedniej ostrożności w przypadku przepisywania produktu INVEGA pacjentom, u których mogą wystąpić warunki sprzyjające podwyższeniu podstawowej temperatury ciała, np.: pacjentom podejmującym intensywny wysiłek fizyczny, narażonym na działanie ekstremalnie wysokich temperatur, przyjmującym jednocześnie leki o działaniu przeciwcholinergicznym lub odwodnionym.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania przeciwpsychotycznych produktów leczniczych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE). U pacjentów przyjmujących leki przeciwpsychotyczne często występują nabyte czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, dlatego przed i w trakcie stosowania produktu INVEGA należy wykryć wszystkie możliwe czynniki ryzyka tej choroby oraz podjąć środki zapobiegawcze.

Działanie przeciwwymiotne

W badaniach przedklinicznych z użyciem paliperydonu obserwowano działanie przeciwwymiotne. W przypadku stosowania leku u ludzi działanie to może maskować objawy przedmiotowe

i podmiotowe przedawkowania niektórych leków lub stany, takie jak niedrożność jelit, zespół Reye’a i nowotwór mózgu.

Dzieci i młodzież

Należy obserwować działanie sedatywne produktu INVEGA w tej populacji. Zmiana pory przyjmowania produktu INVEGA może zmniejszyć wpływ sedatywny na pacjenta.

Z powodu możliwego wpływu dłużej trwającej hiperprolaktynemii na rozwój i dojrzewanie płciowe u młodzieży, należy rozważyć regularną ocenę kliniczną stanu endokrynologicznego, w tym pomiary wzrostu, masy ciała, dojrzewania płciowego, miesiączkowania i innych możliwych działań zależnych od prolaktyny.

Podczas leczenia produktem INVEGA należy również prowadzić regularne badania objawów pozapiramidowych i innych zaburzeń ruchu.

Szczególne zalecenia dawkowania u dzieci i młodzieży patrz punkt 4.2.

Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki

U pacjentów przyjmujących leki o działaniu antagonistycznym na receptory alfa1a-adrenergiczne, takie jak INVEGA, stwierdzano podczas operacji usunięcia zaćmy śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (ang. Intraoperative floppy iris syndrome, IFIS) (patrz punkt 4.8).

Zespół IFIS może zwiększać ryzyko powikłań ocznych w trakcie i po zabiegu. Przed zabiegiem trzeba poinformować wykonującego go okulistę o aktualnym lub wcześniejszym przyjmowaniu leków o działaniu antagonistycznym na receptory alfa1a-adrenergiczne. Nie ustalono możliwych korzyści z odstawienia leków blokujących receptory alfa1 przed zabiegiem usunięcia zaćmy i należy to rozważyć wobec ryzyka przerwania leczenia przeciwpsychotycznego.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Zalecana jest ostrożność podczas przepisywania produktu INVEGA jednocześnie z lekami wydłużającymi odstęp QT, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np.: chinidyna, dyzopyramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (np.: amiodaron, sotalol), niektóre leki przeciwhistaminowe, niektóre inne leki przeciwpsychotyczne oraz niektóre leki przeciw malarii (np.: meflokina).

Możliwość wpływu produktu INVEGA na inne leki

Nie należy się spodziewać, aby paliperydon powodował znaczące klinicznie interakcje farmakokinetyczne z lekami metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu P-450. Badania in vitro wskazują, że paliperydon nie indukuje aktywności CYP1A2.

Ze względu na zasadniczy wpływ paliperydonu na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) (patrz punkt 4.8) należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu INVEGA jednocześnie z innymi lekami działającymi ośrodkowo np.: anksjolityki, większość leków przeciwpsychotycznych, leki nasenne, opioidy itp. lub z alkoholem.

Paliperydon może antagonizować działanie lewodopy i innych agonistów dopaminy.

Jeśli to skojarzenie uważane jest za konieczne, szczególnie w zaawansowanej fazie choroby Parkinsona, należy zastosować najmniejsze skuteczne dawki każdego z leków.

Z powodu możliwości wywoływania niedociśnienia ortostatycznego (patrz punkt 4.4) można obserwować wpływ addycyjny podczas jednoczesnego stosowania produktu INVEGA z innymi produktami leczniczymi mającymi podobne właściwości np.: inne leki przeciwpsychotyczne, leki trójpierścieniowe.

Należy zachować ostrożność, gdy paliperydon jest podawany razem z innymi lekami obniżającymi próg drgawkowy (np.: pochodne fenotiazyny lub butyrofenonu, klozapina, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, tramadol, meflokina itp.).

Nie badano interakcji pomiędzy produktem INVEGA a litem, jednak interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna.

Jednoczesne podawanie produktu INVEGA 12 mg raz na dobę z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi sól sodową diwalproinianu (500 mg do 2000 mg raz na dobę) nie miało wpływu na farmakokinetykę walproinianu w stanie stacjonarnym. Jednoczesne podawanie produktu INVEGA z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi sól sodową diwalproinianu zwiększyło ekspozycję na paliperydon (patrz niżej).

Możliwość wpływu innych leków na produkt INVEGA

Wyniki badań in vitro wskazują na to, że CYP2D6 i CYP3A4 mogą w minimalnym stopniu uczestniczyć w metabolizmie paliperydonu, lecz nie stwierdzono ani w warunkach in vitro ani in vivo, aby te izoenzymy miały istotne znaczenie w metabolizmie paliperydonu.

Jednoczesne podawanie produktu INVEGA z paroksetyną, silnym inhibitorem CYP2D6, nie wykazało znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę paliperydonu. Badania in vitro wykazały, że paliperydon jest substratem glikoproteiny P (P-gp).

Jednoczesne stosowanie produktu INVEGA raz na dobę z karbamazepiną w dawce 200 mg dwa razy na dobę powodowało zmniejszenie o około 37% w stanie stacjonarnym średniej wartości Cmax i AUC paliperydonu. To zmniejszenie jest spowodowane w znacznej mierze zwiększeniem klirensu nerkowego paliperydonu o 35% jako prawdopodobny efekt indukcji glikoproteiny P przez karbamazepinę w nerkach. Niewielkie zmniejszenie ilości substancji czynnej wydalanej w postaci niezmienionej w moczu sugeruje, że istnieje niewielki wpływ na metabolizm z udziałem cytochromu czy biodostępność paliperydonu podczas jednoczesnego stosowania z karbamazepiną.

Bardziej znaczące zmniejszenie stężeń paliperydonu w osoczu mogłyby występować po większych dawkach karbamazepiny. W momencie rozpoczęcia podawania karbamazepiny należy ponownie ocenić dawkę produktu INVEGA i w razie potrzeby ją zwiększyć. Odwrotnie w momencie odstawienia karbamazepiny należy ponownie ocenić dawkę produktu INVEGA i w razie potrzeby ją zmniejszyć. Od 2 do 3 tygodni zajmuje osiągnięcie pełnej indukcji i w podobnym okresie od odstawienia induktora efekt się kończy. Inne produkty lecznicze czy zioła, które są induktorami

np.: ryfampicyna czy dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum), mogą mieć podobny wpływ na paliperydon.

Produkty lecznicze wpływające na czas pasażu żołądkowo–jelitowego mogą zaburzać wchłanianie paliperydonu np.: metoklopramid.

Jednoczesne podanie jednej dawki produktu INVEGA 12 mg z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi sól sodową diwalproinianu (dwie tabletki 500 mg raz na dobę) spowodowało wzrost przeciętnie o 50% średniej wartości Cmax i AUC paliperydonu. Należy rozważyć zmniejszenie po ocenie klinicznej dawki produktu INVEGA, jeśli jest on podawany jednocześnie z walproinianem.

Jednoczesne stosowanie produktu INVEGA z rysperydonem

Jednoczesne stosowanie produktu INVEGA z doustnie podawanym rysperydonem nie jest zalecane, ponieważ paliperydon jest aktywnym metabolitem rysperydonu i to połączenie może prowadzić do dodatkowej ekspozycji na paliperydon.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania paliperydonu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazują działania teratogennego paliperydonu, lecz obserwowano inny rodzaj toksycznego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). Noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym paliperydonu) w czasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tym zaburzenia pozapiramidowe i (lub) objawy

odstawienne o różnym nasileniu i czasie trwania po porodzie. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia związane z karmieniem. W związku z powyższym noworodki powinny być uważnie monitorowane.

Produktu INVEGA nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli podczas ciąży konieczne jest przerwanie leczenia, nie powinno być dokonane nagle.

Karmienie piersią

Paliperydon przenika do mleka ludzkiego w takiej ilości, że prawdopodobny jest jego wpływ na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią, jeśli karmiące kobiety przyjmują dawki terapeutyczne. Nie należy stosować produktu INVEGA w okresie karmienia piersią.

Płodność

Nie wykazano wpływu na płodność w badaniach nieklinicznych.

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Paliperydon może mieć niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn z powodu potencjalnego wpływu na układ nerwowy i wzrok (patrz punkt 4.8). Dlatego należy zalecić pacjentom powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn do czasu poznania ich indywidualnej wrażliwości na działanie produktu INVEGA.

4.8Działania niepożądane

Dorośli

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej zgłaszanych w badaniach klinicznych u dorosłych działań niepożądanych leku należały: ból głowy, bezsenność, sedacja/senność, parkinsonizm, akatyzja, tachykardia, drżenie, dystonia, zakażenie górnych dróg oddechowych, lęk, zawroty głowy, zwiększenie masy ciała, nudności, pobudzenie, zaparcia, wymioty, zmęczenie, depresja, niestrawność, biegunka, suchość śluzówki jamy ustnej, ból zębów, ból mięśniowo-szkieletowy, nadciśnienie, astenia, ból pleców, wydłużenie odstępu QT i kaszel.

Działania niepożądane przypuszczalnie zależne od dawki leku to: ból głowy, sedacja/senność, parkinsonizm, akatyzja, tachykardia, dystonia, zawroty głowy, drżenie, zakażenie górnych dróg oddechowych, niestrawność oraz ból mięśniowo-szkieletowy.

W badaniach zaburzeń schizoafektywnych obserwowano działania niepożądane u większego odsetka pacjentów ze wszystkich grup dawkowania produktu INVEGA otrzymujących jednocześnie antydepresanty lub stabilizatory nastroju niż u pacjentów leczonych wyłącznie produktem INVEGA.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniżej wymienione są wszystkie działania niepożądane obserwowane u dorosłych w trakcie badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu z częstością występowania ustaloną na podstawie badań klinicznych produktu INVEGA. Częstość i uporządkowanie grup układowo- narządowych zgodnie z terminologią MedDRA: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do

< 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja

 

 

Działanie niepożądane

 

 

układów

 

 

Częstość

 

 

i narządów

 

 

 

 

 

 

Bardzo

Często

Niezbyt często

 

Rzadko

Nieznana

 

często

 

 

 

 

 

Klasyfikacja

 

 

Działanie niepożądane

 

układów

 

 

Częstość

 

 

i narządów

 

 

 

 

 

Bardzo

Często

Niezbyt często

Rzadko

Nieznana

 

 

często

 

 

 

 

Zakażenia

 

zapalenie

zapalenie płuc,

zakażenie oka,

 

i zarażenia

 

oskrzeli,

zakażenie dróg

grzybica paznokci,

 

pasożytnicze

 

zakażenie

oddechowych,

zapalenie tkanki

 

 

 

górnych dróg

zapalenie

łącznej, akaroza

 

 

 

oddechowych,

pęcherza

skórna

 

 

 

zapalenie zatok,

moczowego,

 

 

 

 

zakażenie dróg

zakażenie ucha,

 

 

 

 

moczowych,

zapalenie

 

 

 

 

grypa

migdałków

 

 

Zaburzenia krwi

 

 

leukopenia,

agranulocytozac,

 

i układu chłonnego

 

 

trombocytopenia,

neutropenia,

 

 

 

 

niedokrwistość,

zwiększenie liczby

 

 

 

 

zmniejszenie

eozynofilów

 

 

 

 

wartości

 

 

 

 

 

hematokrytu

 

 

Zaburzenia układu

 

 

 

reakcja

 

immunologicznego

 

 

 

anafilaktyczna,

 

 

 

 

 

nadwrażliwość

 

Zaburzenia

 

 

hiperprolaktynemi

nieprawidłowe

 

endokrynologiczne

 

 

aa

wydzielanie

 

 

 

 

 

hormonu

 

 

 

 

 

antydiuretycznegoc,

 

 

 

 

 

obecność glukozy w

 

 

 

 

 

moczu

 

Zaburzenia

 

zwiększenie

cukrzycad,

zatrucie wodne,

hiperinsulinemia

metabolizmu

 

masy ciała,

hiperglikemia,

cukrzycowa kwasica

 

i odżywiania

 

zwiększenie

zwiększenie

ketonowac,

 

 

 

apetytu,

obwodu w talii,

hipoglikemia,

 

 

 

zmniejszenie

jadłowstręt,

polidypsja,

 

 

 

masy ciała,

zwiększenie

zwiększenie

 

 

 

zmniejszenie

stężenia

stężenia

 

 

 

apetytu

trójglicerydów we

cholesterolu we

 

 

 

 

krwi

krwi

 

Zaburzenia

bezsennośće

mania,

zaburzenia snu,

przytępiony afektc

 

psychiczne

 

pobudzenie,

stan splątania,

 

 

 

 

depresja, lęk

zmniejszone

 

 

 

 

 

libido,

 

 

 

 

 

anorgazmia,

 

 

 

 

 

nerwowość,

 

 

 

 

 

koszmary senne

 

 

Zaburzenia układu

parkinsonizm

dystonia b,

dyskineza późna,

złośliwy zespół

 

nerwowego

b, akatyzjab,

zawroty głowy,

napady

neuroleptyczny,

 

 

sedacja/senn

dyskineza b,

drgawkowee,

niedokrwienie

 

 

ość, ból

drżenie b

omdlenie,

mózgu, brak reakcji

 

 

głowy

 

nadpobudliwość

na bodźce c, utrata

 

 

 

 

psychomotoryczn

świadomości,

 

 

 

 

a, zawroty głowy

zmniejszony poziom

 

 

 

 

zależne od

świadomościc,

 

 

 

 

postawy ciała,

śpiączka

 

 

 

 

zaburzenia

cukrzycowac,

 

 

 

 

koncentracji,

zaburzenia

 

 

 

 

dyzartria,

równowagi,

 

 

 

 

zaburzenia smaku,

nieprawidłowa

 

 

 

 

niedoczulica,

koordynacja,

 

 

 

 

parestezje

kiwanie głowąc

 

Klasyfikacja

 

 

Działanie niepożądane

 

układów

 

 

Częstość

 

 

i narządów

 

 

 

 

 

Bardzo

Często

Niezbyt często

Rzadko

Nieznana

 

 

często

 

 

 

 

Zaburzenia oka

 

niewyraźne

światłowstręt,

jaskra, zaburzenia

 

 

 

widzenie

zapalenie

ruchu gałek

 

 

 

 

spojówek, suche

ocznychc , rotacyjne

 

 

 

 

oko

ruchy gałek

 

 

 

 

 

ocznychc,

 

 

 

 

 

zwiększone

 

 

 

 

 

łzawienie,

 

 

 

 

 

przekrwienie oczu

 

Zaburzenia ucha i

 

 

zawroty głowy,

 

 

błędnika

 

 

szum w uszach,

 

 

 

 

 

ból ucha

 

 

Zaburzenia serca

 

blok

niemiarowość

migotanie

 

 

 

przedsionkowo

zatokowa,

przedsionków,

 

 

 

komorowy,

nieprawidłowy

zespół tachykardii

 

 

 

zaburzenia

zapis EKG,

ortostatycznej

 

 

 

przewodzenia,

kołatanie serca

związanej ze zmianą

 

 

 

wydłużenie

 

pozycji ciałac

 

 

 

odstępu QT w

 

 

 

 

 

EKG,

 

 

 

 

 

bradykardia,

 

 

 

 

 

tachykardia

 

 

 

Zaburzenia

 

niedociśnienie

niedociśnienie

zatorowość płucna,

 

naczyniowe

 

ortostatyczne,

 

zakrzepica żylna,

 

 

 

nadciśnienie

 

niedokrwienie,

 

 

 

 

 

napady

 

 

 

 

 

zaczerwienienia

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia układu

 

ból gardła i

duszność, sapanie,

zespół bezdechu

zastój krwi w

oddechowego,

 

krtani, kaszel,

krwawienie z nosa

śródsennego,

płucach

klatki piersiowej i

 

przekrwienie

 

hiperwentylacja,

 

śródpiersia

 

błony śluzowej

 

zachłystowe

 

 

 

nosa

 

zapalenie płuc,

 

 

 

 

 

przekrwienie dróg

 

 

 

 

 

oddechowych,

 

 

 

 

 

dysfonia

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

ból w jamie

obrzęk języka,

zapalenie trzustkic,

 

żołądka i jelit

 

brzusznej,

zapalenie żołądka

niedrożność jelit,

 

 

 

uczucie

i jelit, dysfagia,

ileus, nietrzymanie

 

 

 

dyskomfortu w

wzdęcia

stolca, kamienie

 

 

 

jamie brzusznej,

 

kałowec, zapalenie

 

 

 

wymioty,

 

warg

 

 

 

nudności,

 

 

 

 

 

zaparcia,

 

 

 

 

 

biegunka,

 

 

 

 

 

niestrawność,

 

 

 

 

 

suchość w jamie

 

 

 

 

 

ustnej, ból zęba

 

 

 

Zaburzenia

 

zwiększenie

zwiększenie

żółtaczka

 

wątroby i dróg

 

aktywności

aktywności

 

 

żółciowych

 

aminotransferaz

gammaglutamylot

 

 

 

 

 

ransferazy,

 

 

 

 

 

zwiększenie

 

 

 

 

 

aktywności

 

 

 

 

 

enzymów

 

 

 

 

 

wątrobowych

 

 

Klasyfikacja

 

 

Działanie niepożądane

 

układów

 

 

Częstość

 

 

i narządów

 

 

 

 

 

Bardzo

Często

Niezbyt często

Rzadko

Nieznana

 

 

często

 

 

 

 

Zaburzenia skóry

 

świąd, wysypka

pokrzywka,

obrzęk naczyniowy,

 

i tkanki podskórnej

 

 

łysienie, wyprysk,

polekowe wykwity

 

 

 

 

trądzik

skórnec,

 

 

 

 

 

hiperkeratoza, sucha

 

 

 

 

 

skóra, rumień,

 

 

 

 

 

odbarwienie skóry,

 

 

 

 

 

łojotokowe

 

 

 

 

 

zapalenie skóry,

 

 

 

 

 

łupież

 

Zaburzenia

 

ból mięśniowo-

zwiększone

rabdomiolizac,

 

mięśniowo-

 

szkieletowy, ból

stężenie kinazy

nieprawidłowa

 

szkieletowe i tkanki

 

pleców, ból

fosfokreatynowej

postawa ciałac

 

łącznej

 

stawów

we krwi, skurcze

 

 

 

 

 

mięśni,

 

 

 

 

 

zesztywnienie

 

 

 

 

 

stawów, obrzęk

 

 

 

 

 

stawów,

 

 

 

 

 

osłabienie mięśni,

 

 

 

 

 

ból szyi

 

 

Zaburzenia nerek

 

 

nietrzymanie

 

 

i dróg moczowych

 

 

moczu

 

 

 

 

 

częstomocz, zastój

 

 

 

 

 

moczu, dysuria

 

 

Ciąża, połóg i okres

 

 

 

noworodkowy

 

okołoporodowy

 

 

 

zespół odstawienny

 

 

 

 

 

(patrz punkt 4.6) c

 

Zaburzenia układu

 

brak miesiączki

zaburzenia

priapizmc,

 

rozrodczego i piersi

 

 

erekcji,

opóźnione

 

 

 

 

zaburzenia

miesiączkowaniec,

 

 

 

 

ejakulacji,

ginekomastia,

 

 

 

 

zaburzenia

obrzęk piersi,

 

 

 

 

miesiączkowaniae,

powiększenie

 

 

 

 

mlekotok,

piersic, wydzielina z

 

 

 

 

zaburzenia funkcji

piersi, wydzielina z

 

 

 

 

seksualnych, ból

pochwy

 

 

 

 

piersi, dyskomfort

 

 

 

 

 

piersi

 

 

Zaburzenia ogólne

 

gorączka,

obrzęk twarzy,

hipotermiac,

 

i stany w miejscu

 

osłabienie

obrzęke, dreszcze,

zmniejszenie

 

podania

 

(astenia),

zwiększenie

temperatury ciałac,

 

 

 

zmęczenie

temperatury ciała,

zespół odstawienia

 

 

 

 

nieprawidłowy

lekuc, stwardnieniec

 

 

 

 

sposób chodzenia,

 

 

 

 

 

pragnienie, ból w

 

 

 

 

 

klatce piersiowej,

 

 

 

 

 

dyskomfort w

 

 

 

 

 

klatce piersiowej,

 

 

 

 

 

złe samopoczucie

 

 

Urazy, zatrucia

 

 

upadek

 

 

i powikłania po

 

 

 

 

 

zabiegach

 

 

 

 

 

aPatrz poniżej: „Hiperprolaktynemia”.

bPatrz poniżej: „Objawy pozapiramidowe”.

cNie ujawniono w badaniach klinicznych produktu INVEGA, lecz stwierdzano po wprowadzeniu paliperydonu do obrotu.

dW podstawowych badaniach z kontrolą placebo cukrzycę zgłaszano u 0,05% osób leczonych produktem leczniczym INVEGA w porównaniu do 0% w grupie placebo. Całkowita częstość występowania cukrzycy we

wszystkich badaniach klinicznych wyniosła 0,14% u wszystkich osób leczonych produktem leczniczym INVEGA.

e Bezsenność obejmuje: trudności z zasypianiem, bezsenność śródnocną; Napady drgawkowe obejmują: uogólniony napad toniczno-kloniczny; Obrzęk obejmuje: obrzęk uogólniony, obrzęk obwodowy, obrzęk ciastowaty. Zaburzenia miesiączkowania obejmują: nieregularne miesiączkowanie, skąpe miesiączkowanie.

Działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania postaci farmaceutycznych rysperydonu. Paliperydon jest czynnym metabolitem rysperydonu, dlatego profile działań niepożądanych tych substancji (w tym zarówno postaci doustnych, jak i postaci we wstrzyknięciach) odpowiadają sobie wzajemnie. Oprócz wyżej wymienionych działań niepożądanych, podczas stosowania produktów rysperydonu stwierdzono następujące działania, które mogą wystąpić podczas stosowania produktu INVEGA.

Zaburzenia układu nerwowego: zaburzenia mózgowo-naczyniowe Zaburzenia oka: zespół wiotkiej tęczówki (śródoperacyjny)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: szmery oddechowe

Opis niektórych działań niepożądanych

Objawy pozapiramidowe.

W badaniach klinicznych schizofrenii nie obserwowano różnicy pomiędzy działaniem placebo a produktem INVEGA w dawce 3 i 6 mg. W przypadku podawania produktu INVEGA w dwóch większych dawkach (9 i 12 mg) stwierdzono zależność objawów pozapiramidowych od dawki.

W badaniach zaburzeń schizoafektywnych częstość objawów pozapiramidowych była większa niż w przypadku podawania placebo we wszystkich grupach dawek, bez wyraźnej korelacji z wielkością dawki.

Objawy pozapiramidowe obejmują łączną analizę następujących objawów: Parkinsonizm (w tym zwiększone wydzielanie śliny, sztywność mięśni szkieletowych, parkinsonizm, ślinienie się, sztywność typu koła zębatego, bradykinezja, hipokinezja, maskowata twarz, napięcie mięśni, akinezja, sztywność karku, sztywność mięśni, chód parkinsonowski, nieprawidłowy odruch gładziznowy oraz drżenie spoczynkowe w parkinsonizmie), akatyzja (w tym akatyzja, niepokój psychoruchowy, hiperkinezja, zespół niespokojnych nóg), dyskineza (dyskineza, drganie mięśni, choreoatetoza, atetoza i mioklonia), dystonia (w tym dystonia, wzmożone napięcie mięśni, kręcz szyi, mimowolne skurcze mięśni, przykurcze mięśni, kurcz powiek, rotacja gałek ocznych, porażenie języka, skurcz mięśni twarzy, skurcz mięśni krtani, miotonia, opistotonus, skurcz części ustnej gardła, pleurototonus, skurcz języka i szczękościsk) oraz drżenie. Należy zauważyć, że uwzględniono szersze spektrum objawów, które niekoniecznie mają pochodzenie pozapiramidowe.

Zwiększenie masy ciała.

W badaniach klinicznych schizofrenii porównywano odsetek osób spełniających kryterium zwiększenia masy ciała rzędu 7% i stwierdzono zbliżoną częstość występowania zwiększenia masy ciała w przypadku stosowania produktu INVEGA w dawce 3 mg i 6 mg w porównaniu z placebo oraz zwiększoną częstość występowania zwiększenia masy ciała w przypadku przyjmowania produktu INVEGA w dawce 9 mg i 12 mg w porównaniu do placebo.

W badaniach klinicznych zaburzeń schizoafektywnych zwiększenie masy ciała o co najmniej 7% obserwowano u większego odsetka (5%) pacjentów leczonych produktem INVEGA niż u pacjentów, którym podawano placebo (1%). W badaniach uwzględniających podział na dwie dawki (patrz punkt 5.1) zwiększenie masy ciała o co najmniej 7% wystąpiło u 3% w grupie przyjmującej niższą dawkę (3-6 mg), 7% w grupie przyjmującej wyższą dawkę (9-12 mg) i 1% w grupie przyjmującej placebo.

Hiperprolaktynemia

W badaniach klinicznych schizofrenii obserwowano zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy u 67% pacjentów otrzymujących produkt INVEGA. Działania niepożądane mogące sugerować zwiększenie poziomów prolaktyny (np.: brak miesiączki, mlekotok, zaburzenia miesiączkowania, ginekomastia) były zgłaszane u 2% pacjentów. Maksymalne wartości średniego zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy na ogół obserwowano w 15. dniu leczenia, jednak w punkcie końcowym badania utrzymywały się one na poziomie przekraczającym wartości początkowe.

Efekt klasy terapeutycznej

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych mogą wystąpić: wydłużenie odstępu QT, niemiarowości komorowe (migotanie komór, częstoskurcz komorowy), nagły niewyjaśniony zgon, zatrzymanie akcji serca i torsade de pointes. Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej łącznie z przypadkami zatorowości płucnej i zakrzepicy żył głębokich – częstość nieznana.

Paliperydon jest czynnym metabolitem rysperydonu. Profil bezpieczeństwa rysperydonu może być analogiczny.

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu przeprowadzonym z udziałem pacjentów w podeszłym wieku ze schizofrenią profil bezpieczeństwa leku był zbliżony do profilu obserwowanego u pacjentów młodszych.

Nie badano stosowania produktu INVEGA u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem.

W badaniach klinicznych niektórych innych atypowych leków przeciwpsychotycznych stwierdzono zwiększone ryzyko zgonu i incydentów naczyniowo-mózgowych (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ogólny profil bezpieczeństwa w jednym krótkoterminowym badaniu i dwóch długoterminowych badaniach paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu przeprowadzonych u młodzieży w wieku 12 lat i powyżej ze schizofrenią był podobny do stwierdzanego u dorosłych osób. W zbiorczej populacji młodzieży ze schizofrenią (w wieku conajmniej 12 lat, N = 545), która stosowała produkt INVEGA, częstość i rodzaj działań niepożądanych były podobne, jak u dorosłych, z wyjątkiem następujących działań niepożądanych, które zgłaszano częściej u młodzieży otrzymującej produkt INVEGA niż u dorosłych stosujących ten produkt (i częściej niż u przyjmujących placebo): sedacja/senność, parkinsonizm, zwiększenie masy ciała, zakażenia górnych dróg oddechowych, akatyzja i drżenie zgłaszane u młodzieży bardzo często (≥ 1/10); ból brzucha, mlekotok, ginekomastia, trądzik, dyzartria, zapalenie żołądka i jelit, krwawienie z nosa, zakażenie ucha, zwiększenie stężenia triglicerydówe i zawroty głowy zgłaszane u młodzieży często (≥ 1/100, < 1/10).

Objawy pozapiramidowe (EPS)

W krótkoterminowym badaniu z kontrolą placebo, ze stałą dawką u młodzieży, częstość EPS była większa niż u pacjentów otrzymujących placebo po wszystkich dawkach produktu INVEGA, ze zwiększającą się częstością po większych dawkach. We wszystkich badaniach u młodzieży, objawy pozapiramidowe były częstsze dla każdej dawki produktu INVEGA u młodzieży niż u dorosłych.

Zwiększenie masy ciała

W krótkoterminowym badaniu z kontrolą placebo, ze stałą dawką u młodzieży, większy odsetek pacjentów leczonych produktem INVEGA (6-19% w zależności od dawki) miało zwiększoną masę ciała o ≥ 7% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (2%). Nie było wyraźnej zależności od dawki. W długoterminowym badaniu trwającym 2 lata, osoby narażone na produkt INVEGA zarówno w fazie podwójnie zaślepionej, jak i otwartej, zgłaszały umiarkowane zwiększenie masy ciała (4,9 kg).

U młodzieży należy oceniać przyrost masy ciała w porównaniu z oczekiwanym przyrostem masy ciała związanym z rośnięciem.

Prolaktyna

W otwartym badaniu produktu INVEGA u młodzieży ze schizofrenią trwającym do 2 lat, częstość zwiększonego stężenia prolaktyny wynosiła 48% u kobiet i 60% u mężczyzn. Działania niepożądane wskazujące na zwiększenie stężenia prolaktyny (np. brak miesiączki, mlekotok, zaburzenia miesiączki, ginekomastia) zgłaszano u 9,3% osób.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Na ogół oczekiwane objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania są skutkiem nasilenia działań farmakologicznych paliperydonu, np.: senność i sedacja, tachykardia i niedociśnienie, wydłużenie odstępu QT oraz objawy pozapiramidowe. Po przedawkowaniu zgłaszano częstoskurcz komorowy torsade de pointes i migotanie komór. W razie ostrego przedawkowania produktu leczniczego należy uwzględnić możliwość zatrucia wielolekowego.

Oceniając konieczność leczenia i powrotu do zdrowia należy uwzględnić fakt, że produkt ma postać tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Nie istnieje swoista odtrutka na paliperydon. Należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące. Należy udrożnić i utrzymać drożność dróg oddechowych oraz zapewnić właściwe natlenowanie i wentylację. Należy niezwłocznie rozpocząć obserwację układu sercowo-naczyniowego z uwzględnieniem stałego monitoringu EKG w celu wykrycia potencjalnych zaburzeń rytmu. Niedociśnienie i zapaść naczyniową należy leczyć odpowiednimi środkami, takimi jak podanie dożylnie płynów i (lub) leków o działaniu sympatykomimetycznym. Należy rozważyć płukanie żołądka (po zaintubowaniu nieprzytomnego pacjenta) i podanie węgla aktywowanego oraz środków przeczyszczających. Jeśli wystąpią ciężkie objawy pozapiramidowe, należy podać leki przeciwcholinergiczne. Należy utrzymywać ścisły nadzór i obserwację, aż do czasu powrotu pacjenta do zdrowia.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: psycholeptyki, inne leki przeciwpsychotyczne, kod ATC: N05AX13

INVEGA zawiera mieszaninę racemiczną (+)- i (-)-paliperydonu.

Mechanizm działania

Paliperydon jest selektywnym czynnikiem blokującym działanie monoamin, którego właściwości farmakologiczne różnią się od właściwości tradycyjnych neuroleptyków. Paliperydon wiąże się silnie z receptorami serotoninergicznymi 5-HT2 oraz dopaminergicznymi D2. Paliperydon blokuje również receptory adrenergiczne alfa1 oraz w mniejszym stopniu receptory histaminowe H1 i receptory adrenergiczne alfa2. Aktywność farmakologiczna enancjomerów (+)- i (-)- paliperydonu jest zbliżona pod względem jakościowym i ilościowym.

Paliperydon nie łączy się z receptorami cholinergicznymi. Pomimo że paliperydon jest silnym antagonistą receptora D2, co, jak się uważa, łagodzi objawy pozytywne schizofrenii, to słabiej wywołuje katalepsję i osłabia funkcje motoryczne w mniejszym stopniu niż tradycyjne neuroleptyki. Dominujący ośrodkowy antagonizm serotoninowy może zmniejszać skłonność paliperydonu do wywoływania objawów pozapiramidowych.

Skuteczność kliniczna

Schizofrenia

Skuteczność działania produktu INVEGA w leczeniu schizofrenii określono w trzech wieloośrodkowych, trwających 6 tygodni badaniach z grupą kontrolną przyjmującą placebo, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem osób spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii. Różne dawki produktu INVEGA użyte w trzech badaniach wynosiły od 3 mg do 15 mg raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie całkowitej punktacji w skali objawów pozytywnych i negatywnych (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) co pokazano w poniższej tabeli. Skala PANSS jest walidowanym wieloskładnikowym zbiorem składającym się z pięciu czynników określających objawy pozytywne, negatywne, dezorganizację

myślenia, niekontrolowaną złość/podniecenie oraz lęk/depresję. Wszystkie badane dawki produktu INVEGA różniły się od placebo w dniu 4. (p<0,05). Oceniano także drugorzędowe punkty końcowe obejmujące funkcjonowanie indywidualne i społeczne (Personal and Social Performance, PSP) oraz skalę ogólnego wrażenia klinicznego - nasilenia objawów (Clinical Global Impression – Severity, CGI-S). We wszystkich trzech badaniach produkt INVEGA był lepszy od placebo w ocenianych skalach PSP i CGI-S. Skuteczność oceniono także przez obliczenie odpowiedzi na leczenie (określanej jako obniżenie całkowitej punktacji PANSS ≥30%) jako wtórnego drugorzędowego punktu końcowego.

Badania schizofrenii: Całkowita punktacja skali objawów pozytywnych i negatywnych w schizofrenii (PANSS) – Zmiana od punktu wyjścia do punktu końcowego - LOCF dla badań R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 i R076477-SCH-305: zestaw analiz Intent-to-Treat

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

3 mg

6 mg

9 mg

12 mg

R076477-SCH-303

(N=126)

 

(N=123)

(N=122)

(N=129)

Średnia wyjściowa (SD)

94,1 (10,74)

 

94,3 (10,48)

93,2 (11,90)

94,6 (10,98)

Średnia zmiana (SD)

-4,1 (23,16)

 

-17,9 (22,23)

-17,2 (20,23)

-23,3 (20,12)

Wartość P (vs Placebo)

 

 

<0,001

<0,001

<0,001

Różnica średnich obliczana

 

 

-13,7 (2,63)

-13,5 (2,63)

-18,9 (2,60)

metodą najmniejszych

 

 

 

 

 

kwadratów

 

 

 

 

 

R076477-SCH-304

(N=105)

 

(N=111)

 

(N=111)

Średnia wyjściowa (SD)

93,6 (11,71)

 

92,3 (11,96)

 

94,1 (11,42)

Średnia zmiana (SD)

-8,0 (21,48)

 

-15,7 (18,89)

 

-17,5 (19,83)

Wartość P (vs Placebo)

 

 

0,006

 

<0,001

Różnica średnich obliczana

 

 

-7,0 (2,36)

 

-8,5 (2,35)

metodą najmniejszych

 

 

 

 

 

kwadratów

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

R076477-SCH-305

(N=120)

(N=123)

 

(N=123)

 

Średnia wyjściowa (SD)

93,9 (12,66)

91,6 (12,19)

 

93,9 (13,20)

 

Średnia zmiana (SD)

-2,8 (20,89)

-15,0 (19,61)

 

-16,3 (21,81)

 

Wartość P (vs Placebo)

 

<0,001

 

<0,001

 

Różnica średnich obliczana

 

-11,6 (2,35)

 

-12,9 (2,34)

 

metodą najmniejszych

 

 

 

 

 

kwadratów

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uwaga: Ujemna zmiana punktacji oznacza poprawę. Dla wszystkich 3 badań włączono aktywną kontrolę (olanzapina w dawce 10 mg). LOCF = last observation carried forward (ekstrapolacja ostatniej obserwacji). Zastosowano wersję 1-7 skali PANSS. Do badania R076477-SCH-305 włączono dawkę 15 mg, lecz wyniki nie są prezentowane, gdyż dawka ta jest większa niż maksymalna zalecana dawka dobowa 12 mg.

Badania schizofrenii: Proporcja pacjentów ze statusem odpowiedzi na leczenie w punkcie końcowym LOCF Badania R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 i R076477-SCH-305: zestaw analiz Intent-to-Treat

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

3 mg

6 mg

9 mg

12 mg

R076477-SCH-303

 

 

 

 

 

N

 

Odpowiedź, n (%)

38 (30,2)

 

69 (56,1)

62 (50,8)

79 (61,2)

Brak odpowiedzi, n (%)

88 (69,8)

 

54 (43,9)

60 (49,2)

50 (38,8)

Wartość P (w stos. do

--

 

<0,001

0,001

<0,001

placebo)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-304

 

 

 

 

 

N

 

 

Odpowiedź, n (%)

36 (34,3)

 

55 (50,0)

 

57 (51,4)

Brak odpowiedzi, n (%)

69 (65,7)

 

55 (50,0)

 

54 (48,6)

Wartość P (w stos. do

--

 

0,025

 

0,012

placebo)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-305

 

 

 

 

 

N

 

 

Odpowiedź, n (%)

22 (18,3)

49 (39,8)

 

56 (45,5)

 

Brak odpowiedzi, n (%)

98 (81,7)

74 (60,2)

 

67 (54,5)

 

Wartość P (w stos. do

--

0,001

 

<0,001

 

placebo)

 

 

 

 

 

W długoterminowym badaniu, którego celem była ocena utrzymywania się rezultatów leczenia,

w przypadku stosowania produktu INVEGA opanowanie objawów choroby utrzymywało się istotnie dłużej, a nawrót schizofrenii następował istotnie później niż w przypadku podawania placebo. Pacjenci, których stan był stabilny podczas stosowania produktu INVEGA w dawce ustalonej przez 8 tygodni (wielkość dawek wynosiła od 3 do 15 mg raz na dobę) po uprzednim 6-tygodniowym okresie leczenia ostrego epizodu choroby produktem INVEGA, zostali następnie przydzieleni losowo metodą podwójnie ślepą do grupy kontynuującej leczenie produktem INVEGA lub grupy otrzymującej placebo aż do czasu nawrotu objawów schizofrenii. Badanie przerwano wcześnie

z powodu stwierdzenia skuteczności przez wykazanie znacząco dłuższego czasu do chwili wystąpienia nawrotu choroby u pacjentów leczonych produktem INVEGA w porównaniu z placebo (p=0,0053).

Zaburzenia schizoafektywne

Skuteczność kliniczną produktu INVEGA w ostrej fazie leczenia objawów psychotycznych i maniakalnych w zaburzeniach schizoafektywnych określono w dwóch badaniach trwających 6 tygodni z grupą kontrolną przyjmującą placebo, bez udziału osób starszych. Osoby biorące udział w badaniu 1) spełniały kryteria DSM-IV zaburzeń schizoafektywnych potwierdzone przez strukturalny wywiad kliniczny pod kątem zaburzeń DSM-IV; 2) uzyskały co najmniej 60 punktów w skali objawów pozytywnych i negatywnych (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) oraz 3) wykazywały nasilenie objawów psychologicznych potwierdzone uzyskaniem co najmniej 16 punktów w skali manii Younga (Young Mania Rating Scale - YMRS) i (lub) skali depresji Hamiltona (Hamilton Rating Scale for Depression - HAM-D 21). Populacja badanych osób obejmowała pacjentów o typach schizoafektywnych dwubiegunowych i depresyjnych. W jednym z badań skuteczność kliniczną określono u 211 osób, którym podawano zmienne dawki produktu INVEGA (3-12 mg raz na dobę). W drugim badaniu skuteczność kliniczną określono u 203 osób przypisanych do jednej z dwóch grup dawkowania produktu INVEGA: 6 mg z możliwością redukcji do 3 mg (n = 105) oraz 12 mg z możliwością redukcji do 9 mg (n = 98) raz na dobę. W obu badaniach wzięły udział osoby, którym podawano produkt INVEGA w monoterapii lub łącznie ze stabilizatorami nastroju i (lub) antydepresantami. Produkt podawano rano, zarówno przed, jak i po posiłku. Skuteczność określono stosując punktację PANSS.

Punktacja PANSS dla grupy leczonej produktem INVEGA w badaniach z zastosowaniem zmiennej dawki (dawki od 3 do 12 mg/dobę, średnia dawka modalna 8,6 mg/dobę) oraz w grupie otrzymującej wyższą dawkę produktu INVEGA w badaniach z zastosowaniem 2 poziomów dawki (12 mg/dobę z możliwością redukcji do 9 mg/dobę) była po 6 tygodniach wyższa w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. W grupie otrzymującej niższą dawkę produktu INVEGA w badaniach z zastosowaniem 2 poziomów dawki (6 mg/dobę z możliwością redukcji do 3 mg/dobę) punktacja PANSS uzyskana dla produktu INVEGA nie różniła się w istotny sposób od uzyskanej dla placebo. Dawkę 3 mg otrzymywało zaledwie kilku badanych w obydwu badaniach i nie wykazano skuteczności tej dawki. Statystycznie lepszą poprawę w zakresie objawów manii mierzoną skalą YMRS (drugorzędowa skala oceny skuteczności) obserwowano u pacjentów z grupy otrzymującej zmienną dawkę produktu oraz u pacjentów, którym podawano wyższą dawkę produktu INVEGA w drugim badaniu.

Podsumowując wyniki obu badań (zbiorcze dane z badań) należy stwierdzić, że produkt INVEGA, podawany zarówno w monoterapii, jak i łącznie ze stabilizatorami nastroju i (lub) antydepresantami, przyniósł poprawę dotyczącą objawów psychotycznych i maniakalnych zaburzeń schizoafektywnych w punkcie końcowym w stosunku do placebo. Jednak ogólnie efekty w odniesieniu do skali PANSS i YMRS uzyskane w monoterapii przewyższały te występujące w przypadku jednoczesnego podawania antydepresantów i (lub) stabilizatorów nastroju. Ponadto, w zbiorczej populacji produkt INVEGA nie był skuteczny w odniesieniu do objawów psychotycznych u pacjentów jednocześnie otrzymujących stabilizatory nastroju i antydepresanty, lecz grupa ta była mało liczebna (30 badanych w grupie paliperydonu i 20 badanych w grupie placebo). Dodatkowo, w badaniu SCA-3001 w populacji ITT

efekt działania na objawy psychotyczne mierzony skalą PANSS był mniej wyraźny i nie osiągnął znamienności statystycznej u pacjentów jednocześnie otrzymujących stabilizatory nastroju i (lub) antydepresanty. Nie wykazano w tych badaniach wpływu produktu INVEGA na objawy depresyjne, lecz takie działanie paliperydonu wykazano w długoterminowym badaniu dla produktu w postaci długodziałających wstrzyknięć (opisanym niżej w tym punkcie).

Analiza podgrup uczestników badań nie wykazała różnic wrażliwości na produkt w zależności od płci, wieku i regionu geograficznego. Ilość danych była zbyt mała, aby można było zbadać różnice w działaniu w zależności od rasy. Skuteczność oceniano także za pomocą obliczenia odpowiedzi na leczenie (definiowanej jako zmniejszenie punktacji całkowitej PANSS ≥ 30% oraz punktacji CGI-C

≤ 2) jako drugorzędowy punkt końcowy.

Badania zaburzeń schizoafektywnych: Główny parametr skuteczności, całkowita punktacja skali objawów pozytywnych i negatywnych (PANSS) z badań R076477-SCA-3001 oraz R076477-SCA-3002: zestaw analiz Intent-to-Treat

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

Niższa dawka

Wyższa dawka

Zmienna dawka

 

 

(3-6 mg)

(9-12 mg)

(3-12 mg)

 

 

 

 

 

R076477-SCA-3001

(N=107)

(N=105)

(N=98)

 

Średnia wyjściowa (SD)

91,6 (12,5)

95,9 (13,0)

92,7 (12,6)

 

Średnia zmiana (SD)

-21,7 (21,4)

-27,4 (22,1)

-30,6 (19,1)

 

Wartość P (vs placebo)

 

0,187

0,003

 

Różnica średnich obliczana

 

-3,6 (2,7)

-8,3 (2,8)

 

metodą najmniejszych

 

 

 

 

kwadratów (SE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

R076477-SCA-3002

(N=93)

 

 

(N=211)

Średnia wyjściowa (SD)

91,7 (12,1)

 

 

92,3 (13,5)

Średnia zmiana (SD)

-10,8 (18,7)

 

 

-20,0 (20,23)

Wartość P (vs placebo)

 

 

 

<0,001

Różnica średnich obliczana

 

 

 

-13,5 (2,63)

metodą najmniejszych

 

 

 

 

kwadratów (SE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uwaga: Ujemna zmiana w punktacji oznacza poprawę. LOCF = last observation carried forward (ekstrapolacja ostatniej obserwacji).

Badania zaburzeń schizoafektywnych: Drugorzędny parametr skuteczności, odsetek pacjentów ze statusem odpowiedzi na leczenie w punkcie końcowym LOCF. Badania R076477-SCA-3001 i R076477-SCA-3002: zestaw analiz Intent-to-Treat

 

Placebo

INVEGA

INVEGA Wyższa

INVEGA Zmienna

 

 

Niższa dawka

dawka

dawka (3-12 mg)

 

 

(3-6 mg)

(9-12 mg)

 

 

 

 

 

 

R076477-SCA-3001

 

 

 

 

n

 

Odpowiedź, n (%)

43 (40,2)

59 (56,7)

61 (62,2)

 

Brak odpowiedzi, n (%)

64 (59,8)

45 (43,3)

37 (37,8)

 

Wartość P (w stos. do

--

0,008

0,001

 

placebo)

 

 

 

 

R076477-SCA-3002

 

 

 

 

n

 

 

Odpowiedź, n (%)

26 (28,0)

 

 

85 (40,5)

Brak odpowiedzi, n (%)

67 (72,0)

 

 

125 (59,5)

Wartość P (w stos. do

--

 

 

0,046

placebo)

 

 

 

 

Odpowiedź na leczenie określona jako zmniejszenie całkowitej punktacji PANSS ≥30% i punktacji CGI-C ≤2 w stosunku do wartości początkowych

W długoterminowym badaniu mającym ocenić trwałość działania wykazano, że paliperydon w postaci długodziałających wstrzyknięć był znacząco bardziej skuteczny niż placebo w utrzymaniu kontroli objawów i wydłużeniu czasu do nawrotu objawów psychotycznych, maniakalnych i depresyjnych w zaburzeniach schizoafektywnych. Po skutecznym leczeniu ostrego epizodu psychotycznego lub zaburzeń nastroju przez 13 tygodni i okresie stabilizacji trwającym kolejne 12 tygodni z zastosowaniem paliperydonu w postaci długodziałających wstrzyknięć (dawki w zakresie od 50 mg do 150 mg), kontynuowano badanie przez 15 miesięcy w podwójnie ślepej fazie oceniającej zapobieganie nawrotom. Pacjentów przydzielono w niej losowo do grupy kontynuującej przyjmowanie paliperydonu w postaci długodziałających wstrzyknięć albo do grupy otrzymującej placebo do czasu wystąpienia nawrotu objawów schizoafektywnych. W badaniu wykazano znacząco dłuższy czas do nawrotu u pacjentów leczonych paliperydonem w postaci długodziałających wstrzyknięć w porównaniu z placebo (p<0,01).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego INVEGA we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przebiegu leczenia schizofrenii i zaburzeń schizoafektywnych (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Nie ustalono skuteczności produktu INVEGA w leczeniu schizofrenii u młodzieży w wieku od 12 do 14 lat.

Skuteczność produktu INVEGA u młodzieży ze schizofrenią (INVEGA N = 149, placebo N = 51) oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, z kontrolą placebo, 6-tygodniowym badaniu ze stałą dawką w zależności od masy ciała w zakresie od 1,5 mg/dobę do 12 mg/dobę. Badane osoby były w wieku od 12-17 lat i spełniały kryteria schizofrenii wg DSM-IV. Skuteczność oceniano z zastosowaniem skali PANSS. Badanie to wykazało skuteczność produktu INVEGA w grupie młodzieży ze schizofrenią stosującej średnią dawkę. Wtórna analiza dawki wykazała skuteczność dawek 3 mg, 6 mg i 12 mg podawanych raz na dobę.

Badanie schizofrenii u młodzieży: R076477-PSZ-3001: zestaw analiz Intent-to-Treat: 6-tygodni, stała dawka, kontrola placebo. Punkt końcowy LOCF zmiana z punktu początkowego.

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

mała dawka

średnia dawka

duża dawka

 

 

1,5 mg

3 lub 6 mg*

6 lub 12 mg**

 

N=51

N=54

N=48

N=47

Zmiana punktacji PANSS

 

 

 

 

Średnia początkowa (SD)

90,6 (12,13)

91,6 (12,54)

90,6 (14,01)

91,5 (13,86)

Średnia zmiana (SD)

-7,9 (20.15)

-9,8 (16,31)

-17,3 (14,33)

-13,8 (15,74)

Wartość p (vs placebo)

 

0,508

0,006

0,086

Różnica średnich obliczana

 

-2,1 (3,17)

-10,1 (3,27)

-6,6 (3,29)

metodą najmniejszych

 

 

 

 

kwadratów (SE)

 

 

 

 

Analiza odpowiedzi na leczenie

 

 

 

 

Odpowiedź, n (%)

17 (33,3)

21 (38,9)

31 (64,6)

24 (51,1)

Brak odpowiedzi, n (%)

34 (66,7)

33 (61,1)

17 (35,4)

23 (48,9)

Wartość p (vs placebo)

 

0,479

0,001

0,043

Odpowiedź definiowana jako zmniejszenie całkowitej punktacji PANSS w porównaniu do wartości początkowych o ≥20%

Nota: ujemna zmiana punktacji wskazuje na poprawę. LOCF = ostatnia obserwacja przeniesiona dalej (ang. last observation carried forward).

* Grupa średniej dawki: 3 mg u osób <51 kg, 6 mg u osób ≥51 kg **Grupa dużej dawki: 6 mg u osób <51 kg, 12 mg u osób ≥51 kg

Skuteczność produktu INVEGA w zakresie zmiennych dawek od 3 mg/dobę do 9 mg/dobę u młodzieży (w wieku 12 lat i starszych) ze schizofrenią (INVEGA N = 112, arypiprazol N = 114) oceniano także w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z aktywną kontrolą, które obejmowało 8-tygodniową, podwójnie zaślepioną ostrą fazę oraz 18-tygodniową, podwójnie zaślepioną fazę podtrzymującą. Zmiany całkowitej punktacji PANSS z wartości wyjściowych do Tygodnia 8 i Tygodnia 26 były liczbowo podobne w grupach produktu INVEGA i arypiprazolu.

Ponadto, różnice odsetków pacjentów wykazujących ≥20% poprawę całkowitej punktacji PANSS w Tygodniu 26 pomiędzy obiema grupami były liczbowo podobne.

Badanie schizofrenii u młodzieży: R076477-PSZ-3003: zestaw analiz Intent-to-Treat, 26-tygodni, zmienna dawka, aktywna kontrola. Punkt końcowy LOCF zmiana z punktu początkowego.

 

INVEGA

Arypiprazol

 

3-9 mg

5-15 mg

 

N=112

N=114

Zmiana punktacji PANSS

 

 

punkt końcowy w fazie ostrej,

 

 

w tygodniu 8

 

 

Średnia początkowa (SD)

89,6 (12,22)

92,0 (12,09)

Średnia zmiana (SD)

-19,3 (13,80)

-19,8 (14,56)

Wartość p (vs arypiprazol)

0,935

 

Różnica średnich obliczana

0,1 (1,83)

 

metodą najmniejszych

 

 

kwadratów (SE)

 

 

Zmiana punktacji PANSS

 

 

punkt końcowy w tygodniu 26

 

 

Średnia początkowa (SD)

89,6 (12,22)

92,0 (12,09)

Średnia zmiana (SD)

-25,6 (16,88)

-26,8 (18,82)

Wartość p (vs arypiprazol)

0,877

 

Różnica średnich obliczana

-0,3 (2,20)

 

metodą najmniejszych

 

 

kwadratów (SE)

 

 

Analiza odpowiedzi na leczenie

 

 

punkt końcowy w tygodniu 26

 

 

Odpowiedź, n (%)

86 (76,8)

93 (81,6)

Brak odpowiedzi, n (%)

26 (23,2)

21 (18,4)

Wartość p (vs arypiprazol)

0,444

 

Odpowiedź definiowana jako zmniejszenie całkowitej punktacji PANSS w porównaniu do wartości początkowych o ≥20%

Nota: ujemna zmiana punktacji wskazuje na poprawę. LOCF = ostatnia obserwacja przeniesiona dalej (ang. last observation carried forward).

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka paliperydonu po podaniu produktu INVEGA jest proporcjonalna do dawki w zakresie zalecanych dawek klinicznych.

Wchłanianie

Po podaniu pojedynczej dawki produkt INVEGA wykazuje stopniowo zwiększającą się szybkość uwalniania substancji, co pozwala, aby stężenia paliperydonu w osoczu zwiększały się w sposób ciągły aż do momentu osiągnięcia wartości maksymalnej (Cmax) w okresie około 24 godzin od podania leku. W przypadku dawkowania produktu INVEGA raz na dobę stężenia w stanie stacjonarnym paliperydonu uzyskuje się u większości osób w ciągu 4-5 dni.

Paliperydon jest aktywnym metabolitem rysperydonu. Charakterystyka uwalniania substancji

z produktu INVEGA cechuje się minimalnymi fluktuacjami wartości największych i najmniejszych w porównaniu z obserwowanymi po podawaniu rysperydonu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (wskaźnik fluktuacji wynoszący 38% w porównaniu z 125%).

Bezwzględna biodostępność paliperydonu po podaniu doustnym produktu INVEGA wynosi 28% (90% CI między 23%-33%).

Podawanie paliperydonu w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu ze standardowym wysokokalorycznym, bogatym w tłuszcz posiłkiem zwiększa wartość Cmax oraz AUC (pole pod krzywą) paliperydonu o 50-60% w porównaniu do podawania na czczo.

Dystrybucja

Paliperydon ulega szybkiej dystrybucji. Pozorna objętość dystrybucji leku wynosi 487 l. Paliperydon wiąże się z białkami osocza w 74%, głównie z kwaśną glikoproteiną α1 i albuminą.

Metabolizm i eliminacja

W tydzień po podaniu pojedynczej dawki doustnej 1 mg paliperydonu znakowanego 14C w postaci

o natychmiastowym uwalnianiu 59% dawki zostało wydalone z moczem w postaci niezmienionej, co wskazuje na to, że paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Około 80% podanej dawki radioaktywnej wykryto w moczu, a 11% w kale. In vivo zidentyfikowano 4 szlaki metaboliczne, lecz żaden z nich nie odpowiadał za metabolizm więcej niż 6,5% dawki: dealkilacja, hydroksylacja, dehydrogenacja i odłączenie benzizoksazolu. Chociaż wyniki badań in vitro wskazują na pewną rolę CYP2D6 i CYP3A4 w procesach metabolicznych paliperydonu, w warunkach in vivo nie ma dowodów na to, że izoenzymy te mają istotne znaczenie w metabolizmie leku.

Analizy farmakokinetyki dotyczącej populacji wskazują na brak dostrzegalnej różnicy klirensu paliperydonu po podaniu produktu INVEGA między osobami metabolizującymi substraty CYP2D6 w stopniu znacznym i niewielkim. Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że paliperydon nie hamuje w znaczącym stopniu metabolizmu leków metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji paliperydonu wynosi około

23 godzin.

Badania in vitro wykazały, że paliperydon jest substratem P-gp i hamuje w nieznacznym stopniu P-gp w dużych stężeniach. Brak danych in vivo. Nie jest też znane znaczenie kliniczne tego faktu.

Zaburzenia czynności wątroby

Paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. W badaniu przeprowadzonym z udziałem osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Child- Pugh) stężenia paliperydonu w osoczu były zbliżone do stężeń leku u osób zdrowych.

Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Child-Pugh).

Zaburzenia czynności nerek

Eliminacja paliperydonu ulegała zmniejszeniu wraz z osłabieniem czynności nerek. Całkowity klirens paliperydonu był zmniejszony u osób z zaburzeniem czynności nerek o 32% w przypadku łagodnych zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] = 50 do <80 ml/min.), o 64% w przypadku umiarkowanych (CrCl = 30 do <50 ml/min.) i o 71% w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (CrCl = <30 ml/min.). Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji paliperydonu wynosił 24, 40 i 51 godzin – odpowiednio u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z 23 godzinami u osób z prawidłową czynnością nerek (CrCl

≥80 ml/min.).

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane uzyskane w badaniu farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat, n = 26) wskazują na to, że klirens paliperydonu w stanie stacjonarnym po podaniu produktu INVEGA jest o 20% mniejszy w porównaniu z klirensem u pacjentów dorosłych (w wieku 18-45 lat, n = 28). Jednak nie stwierdzono wyraźnego wpływu wieku w analizie farmakokinetyki leku w populacji obejmującej osoby chore na schizofrenię po wprowadzeniu poprawki dla zależnego od wieku zmniejszenia wartości CrCl.

Młodzież

Układowa ekspozycja na paliperydon u młodzieży (w wieku co najmniej 15 lat) była porównywalna jak u osób dorosłych. U młodzieży o masie ciała <51 kg stwierdzano ekspozycję o 23% większą niż u młodzieży o masie ciała ≥51 kg. Wiek sam w sobie nie wpływał na ekspozycję na paliperydon.

Rasa

Analiza farmakokinetyki w populacji nie ujawniła istnienia jakiejkolwiek zależnej od rasy różnicy farmakokinetyki paliperydonu po podaniu produktu INVEGA.

Płeć

Pozorny klirens paliperydonu po podaniu produktu INVEGA jest o około 19% mniejszy u kobiet niż u mężczyzn. Fakt ten w dużej mierze można wyjaśnić różnicą masy mięśniowej ciała oraz klirensu kreatyniny u kobiet i u mężczyzn.

Palenie tytoniu

Na podstawie wyników badań in vitro przeprowadzonych z wykorzystaniem ludzkich enzymów wątrobowych stwierdzono, że paliperydon nie jest substratem dla CYP1A2; zatem palenie nie powinno mieć wpływu na farmakokinetykę paliperydonu. Analiza farmakokinetyki w populacji ujawniła nieznacznie mniejszą ekspozycję na paliperydon u osób palących w porównaniu do niepalących. Jednak jest mało prawdopodobne, aby ta różnica miała znaczenie kliniczne.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności wielokrotnych dawek paliperydonu u szczurów i psów wykazały skutki głównie farmakologiczne, takie jak sedacja i efekty związane z działaniem prolaktyny na gruczoły piersiowe

i narządy płciowe. Paliperydon nie był teratogenny u szczurów i królików. W badaniach reprodukcji u szczurów z zastosowaniem rysperydonu, który jest w znacznym stopniu przekształcany do paliperydonu u szczurów i ludzi, obserwowano zmniejszenie masy urodzeniowej i przeżywalności potomstwa. Podawanie ciężarnym zwierzętom innych leków z grupy antagonistów dopaminy, wywierało niekorzystny wpływ na uczenie się i rozwój ruchowy u potomstwa. Paliperydon nie był genotoksyczny w zestawie testów. W badaniach oceniających karcynogenność doustnie podanego rysperydonu u szczurów i myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków przysadki mózgowej (myszy), hormonalnie czynnych gruczolaków trzustki (szczury) i gruczolaków gruczołu piersiowego (oba gatunki). Występowanie tych nowotworów może być związane

z przedłużonym działaniem antagonistycznym względem receptorów dopaminowych D2

i hiperprolaktynemią. Nie jest znane znaczenie tego działania rakotwórczego u gryzoni w odniesieniu do ryzyka u ludzi.

W trwającym 7 tygodni badaniu toksycznego wpływu u młodych szczurów otrzymujących doustne dawki paliperydonu do 2,5 mg/kg/dobę, odpowiadające klinicznym ekspozycjom na podstawie AUC, nie stwierdzono wpływu na rozwój, dojrzewanie płciowe ani zdolność do rozrodu. Paliperydon nie wpływał na rozwój neurobehawioralny u samców w dawkach do 2,5 mg/kg/dobę. W dawkach 2,5 mg/kg/dobę u samic obserwowano wpływ na uczenie się i pamięć. Nie stwierdzano tego wpływu po odstawieniu terapii. W trwającym 40 tygodni badaniu toksycznego wpływu u młodych psów otrzymujących doustne dawki rysperydonu (który jest intensywnie metabolizowany do paliperydonu) do 5 mg/kg/dobę, stwierdzano wpływ na dojrzewanie płciowe, wzrost kości długich oraz gęstość mineralną kości udowej przy ekspozycjach przekraczających 3 razy ekspozycję kliniczną na podstawie AUC.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Polietylenu tlenek 200K Sodu chlorek

Powidon (K29-32) Kwas stearynowy

Butylohydroksytoluen (E321) Żelaza tlenek (czarny) (E172) Polietylenu tlenek 7000K Żelaza tlenek (czerwony) (E172) Hydroksyetyloceluloza

Glikol polietylenowy 3350

Celulozy octan

Barwna otoczka

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171) Glikol polietylenowy 400 Żelaza tlenek (żółty) (E172) Żelaza tlenek (czerwony) (E172) Wosk karnauba

Tusz drukarski

Żelaza tlenek (czarny) (E172) Glikol propylenowy Hypromeloza

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3Okres ważności

2 lata.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Butelki: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30oC. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.

Blistry: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30oC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Butelki:

Białe butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) zaopatrzone w uszczelkę i zamknięcie

z polipropylenu chroniące przed otwarciem butelki przez dzieci. W każdej butelce znajdują się dwie saszetki z polietylenu (dopuszczonego do użycia ze środkami spożywczymi) zawierające po 1 g pochłaniającego wilgoć żelu silikonowego (dwutlenek krzemu).

Opakowania zawierające po 30 lub 350 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Blistry:

Z chlorku poliwinylu (PVC) laminowanego folią z polichloro-trifluoroetylenu (PCTFE)/aluminium. Opakowania zawierające po 14, 28, 30, 49, 56 lub 98 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Lub

Z białego chlorku poliwinylu (PVC) laminowanego folią z polichloro-trifluoroetylenu (PCTFE)/aluminium.

Opakowania zawierające po 14, 28, 30, 49, 56 lub 98 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Lub

Z poliamidu orientowanego (OPA) pokrytych warstwą z aluminium-chlorku poliwinylu (PVC)/aluminium.

Opakowania zawierające po 14, 28, 49, 56 lub 98 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8.NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/07/395/077-095

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25 Czerwiec 2007 Data przedłużenia pozwolenia: 14 Maj 2012

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

INVEGA, 3 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 3 mg paliperydonu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 13,2 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka o przedłużonym uwalnianiu.

Trójwarstwowe podłużne białe tabletki w kształcie kapsułki o długości 11 mm i średnicy 5 mm z napisem „PAL 3”.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt INVEGA wskazany jest w leczeniu schizofrenii u osób dorosłych i młodzieży w wieku od 15 lat.

Produkt INVEGA wskazany jest w leczeniu zaburzeń schizoafektywnych u osób dorosłych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Schizofrenia (dorośli)

Zalecana dawka produktu INVEGA w leczeniu schizofrenii u dorosłych wynosi 6 mg raz na dobę, podawana rano. Nie jest wymagane stopniowe zwiększanie dawki na początku leczenia. U niektórych pacjentów korzystne może być zastosowanie leku w dawkach mniejszych lub większych, w zakresie zalecanych dawek wynoszących od 3 mg do 12 mg raz na dobę. Jeśli jest wskazane dostosowanie dawki, należy to zrobić jedynie po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Gdy wskazane jest zwiększenie dawki, zaleca się zwiększać ją o 3 mg/dobę, w odstępach czasowych dłuższych niż 5 dni.

Zaburzenia schizoafektywne (dorośli)

Zalecana dawka produktu INVEGA w leczeniu zaburzeń schizoafektywnych u dorosłych wynosi 6 mg raz na dobę, podawana rano. Nie jest wymagane stopniowe zwiększanie dawki na początku leczenia. U niektórych pacjentów korzystne może być zastosowanie leku w dawkach większych, w zakresie zalecanych dawek wynoszących od 6 mg do 12 mg raz na dobę. Jeśli jest wskazane dostosowanie dawki, należy to zrobić jedynie po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Gdy wskazane jest zwiększenie dawki, zaleca się zwiększać ją o 3 mg/dobę, w odstępach czasowych dłuższych niż 4 dni.

Przestawianie na inne leki przeciwpsychotyczne

Brak zbieranych systematycznie danych dotyczących przestawiania pacjentów z leczenia produktem INVEGA na inne leki przeciwpsychotyczne. Podczas przestawiania pacjenta na inny lek przeciwpsychotyczny ze względów medycznie uzasadnionych konieczny jest nadzór lekarza z powodu różnych profili farmakodynamicznych i farmakokinetycznych leków przeciwpsychotycznych.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dla pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek (≥80 ml/min.) zalecane dawki są takie same, jak dla pacjentów dorosłych z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek może być jednak osłabiona, toteż może się okazać konieczne dostosowanie dawki leku w zależności od wydolności nerek (patrz poniżej - „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”). Produkt INVEGA powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem i czynnikami ryzyka udaru (patrz punkt 4.4). Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności produktu INVEGA u pacjentów w wieku >65 lat z zaburzeniami schizoafektywnymi.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ produkt INVEGA nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, zalecana jest ostrożność u tych pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek

Dla pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥50 do <80 ml/min.) zalecana dawka początkowa wynosi 3 mg raz na dobę. Dawka może być zwiększona do 6 mg raz na dobę w oparciu o odpowiedź kliniczną i tolerancję.

Dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (klirens kreatyniny ≥10 do <50 ml/min.) zalecana początkowa dawka produktu INVEGA wynosi 1,5 mg raz na dobę, która może być zwiększona do 3 mg raz na dobę po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ produkt INVEGA nie był badany u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej

10 ml/min, nie jest zalecane stosowanie produktu u tych pacjentów.

Dzieci i młodzież

Schizofrenia: Zalecana dawka początkowa produktu INVEGA w leczeniu schizofrenii u młodzieży w wieku co najmniej 15 lat wynosi 3 mg raz na dobę, podawana rano.

Młodzież o masie ciała < 51 kg: maksymalna zalecana dawka dobowa produktu INVEGA wynosi 6 mg.

Młodzież o masie ciała ≥ 51 kg: maksymalna zalecana dawka dobowa produktu INVEGA wynosi 12 mg.

Jeśli jest wskazane dostosowanie dawki, należy to zrobić jedynie po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Gdy wskazane jest zwiększenie dawki, zaleca się zwiększać ją o 3 mg/dobę, zwykle w odstępach czasowych dłuższych niż 5 dni. Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności produktu INVEGA u młodzieży w wieku od 12 do 14 lat. Aktualnie dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1 lecz nie ustalono zaleceń dawkowania. Nie ma wskazań do zastosowania produktu INVEGA u dzieci w wieku poniżej 12 lat.

Zaburzenia schizoafektywne: Nie badano ani nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu INVEGA w leczeniu zaburzeń schizoafektywnych u pacjentów w wieku od 12 do 17 lat. Nie ma wskazań do zastosowania produktu INVEGA u dzieci w wieku poniżej 12 lat.

Inne specjalne populacje

Nie zaleca się dostosowywania dawki produktu INVEGA w oparciu o płeć, rasę czy palenie tytoniu.

Sposób podawania

Produkt INVEGA przeznaczony jest do stosowania doustnego.

Produkt INVEGA należy połykać w całości, popijając płynem. Tabletek nie należy żuć, dzielić ani kruszyć. Substancja czynna znajduje się w niewchłanialnej otoczce zaprojektowanej tak, aby uwalniać substancję czynną w kontrolowanym tempie. Otoczka tabletki wraz z nierozpuszczalnymi składnikami rdzenia jest wydalana z organizmu. Pacjenci nie powinni niepokoić się, jeśli czasami zauważą w kale coś, co wyglądem przypomina tabletkę.

Podawanie produktu INVEGA należy ustalić w odniesieniu do przyjmowania pokarmów (patrz punkt 5.2). Pacjent powinien zostać pouczony, aby zawsze przyjmować produkt INVEGA na czczo albo zawsze przyjmować go razem ze śniadaniem. Nie zmieniać sposobu przyjmowania na czczo na przyjmowanie razem z posiłkiem.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, rysperydon lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjentów z zaburzeniami schizoafektywnymi leczonych paliperydonem należy poddawać ścisłej obserwacji pod kątem ewentualnej zmiany objawów z maniakalnych na depresyjne.

Odstęp QT

Należy zachować ostrożność, gdy produkt INVEGA jest przepisywany pacjentom z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego albo wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym oraz podczas jednoczesnego stosowania innych leków wydłużających odstęp QT.

Złośliwy zespół neuroleptyczny

W związku ze stosowaniem paliperydonu zgłaszano występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego (Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS) charakteryzującego się hipertermią, sztywnością mięśni, niestabilnością układu autonomicznego, zmianami stanu świadomości i zwiększeniem aktywności fosfokinazy kreatynowej w surowicy. Dodatkowe objawy kliniczne mogą obejmować: mioglobinurię (rabdomioliza) i ostre zaburzenia czynności nerek. W razie wystąpienia u pacjenta objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na NMS należy odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym produkt INVEGA.

Dyskinezy późne

Stosowanie leków o właściwościach antagonisty receptora dopaminy wiązało się z rozwojem dyskinez późnych, cechujących się występowaniem rytmicznych ruchów mimowolnych, głównie języka i (lub) mięśni twarzy. Jeśli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe dyskinez późnych, należy rozważyć odstawienie wszystkich leków przeciwpsychotycznych, w tym produktu INVEGA.

Leukopenia, neutropenia i agranulocytoza

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych w tym produktu leczniczego INVEGA stwierdzano wystąpienie leukopenii, neutropenii i agranulocytozy. Agranulocytozę po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano bardzo rzadko (< 1/10 000 pacjentów). Pacjentów z istotną klinicznie leukopenią lub polekową leukopenią/neutropenią w wywiadzie należy obserwować przez pierwszych kilka miesięcy terapii. Należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego INVEGA przy pierwszym objawie znaczącego klinicznie zmniejszenia liczby leukocytów, wobec braku innych czynników przyczynowych. Pacjentów z istotną klinicznie neutropenią należy uważnie obserwować, czy nie występuje u nich gorączka lub inne objawy przedmiotowe lub podmiotowe infekcji oraz podjąć natychmiastowe leczenie w razie wystąpienia takich objawów. U pacjentów z ciężką neutropenią (bezwzględna liczba neutrofilów <1 x 109/l) należy przerwać stosowanie produktu leczniczego INVEGA i badać liczbę leukocytów do momentu powrotu wyniku do normy.

Hiperglikemia i cukrzyca

Podczas leczenia paliperydonem stwierdzano wystąpienie hiperglikemii, cukrzycy i zaostrzenie przebiegu wcześniej występującej cukrzycy. W niektórych przypadkach zgłaszano wcześniej zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Związek z kwasicą ketonową był zgłaszany bardzo rzadko, a ze śpiączką cukrzycową rzadko. Zaleca się prowadzenie odpowiedniej obserwacji klinicznej zgodnie z wytycznymi terapii przeciwpsychotycznej. U pacjentów leczonych jakimkolwiek atypowym lekiem przeciwpsychotycznym, w tym produktem leczniczym INVEGA, należy obserwować objawy hiperglikemii (takie jak: polidypsja, poliuria, nadmierne łaknienie i

osłabienie), a pacjentów z cukrzycą należy regularnie badać, czy nie pogarsza się u nich kontrola glikemii.

Zwiększenie masy ciała

Podczas stosowania produktu INVEGA zgłaszano znaczne zwiększenie masy ciała. Należy regularnie kontrolować masę ciała.

Hiperprolaktynemia

Badania hodowli tkankowych wskazują, że prolaktyna może stymulować wzrost komórek nowotworowych w guzach piersi u ludzi. Chociaż nie stwierdzono do tej pory w badaniach klinicznych ani epidemiologicznych wyraźnego związku z podawanymi lekami przeciwpsychotycznymi, należy zachować ostrożność u pacjentów z wywiadem w tym kierunku. Paliperydon należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze stwierdzonymi wcześniej guzami prolaktynozależnymi.

Niedociśnienie ortostatyczne

Ze względu na działanie blokujące receptory alfa-adrenergiczne paliperydon może wywoływać

u niektórych pacjentów niedociśnienie ortostatyczne. Na podstawie zebranych danych pochodzących z trzech trwających po 6 tygodni badań z grupą kontrolną placebo, przeprowadzonych z użyciem produktu INVEGA w ustalonej dawce (3 mg, 6 mg, 9 mg i 12 mg) stwierdzono, że niedociśnienie ortostatyczne występowało u 2,5% pacjentów leczonych produktem INVEGA w porównaniu z 0,8% pacjentów otrzymujących placebo. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu INVEGA u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego (np.: niewydolność serca, zawał lub niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia przewodzenia), z chorobą naczyń mózgowych lub zaburzeniami predysponującymi do wystąpienia niedociśnienia (np.: odwodnienie

i hipowolemia).

Drgawki

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu INVEGA u pacjentów z drgawkami w wywiadzie lub z innymi stanami, które mogą obniżać próg drgawkowy.

Możliwość rozwoju niedrożności przewodu pokarmowego

Ze względu na to, że tabletki INVEGA nie odkształcają się i nie zmieniają w przewodzie pokarmowym swojego kształtu w sposób znaczący, zwykle nie należy podawać produktu INVEGA pacjentom z istniejącym uprzednio znacznym zwężeniem przewodu pokarmowego (patologicznym lub jatrogennym) ani pacjentom z dysfagią, czy mającym istotne trudności z połykaniem tabletek. Istnieją rzadkie doniesienia o objawach niedrożności związanych z przyjmowaniem leków w postaci niezmieniających kształtu produktów o kontrolowanym uwalnianiu u pacjentów ze stwierdzonym zwężeniem w obrębie przewodu pokarmowego. Ze względu na to, że INVEGA jest produktem o kontrolowanym uwalnianiu, lek można stosować jedynie u pacjentów, którzy są w stanie połknąć tabletkę w całości.

Stany skróconego czasu pasażu żołądkowo-jelitowego

Stany prowadzące do skrócenia czasu pasażu żołądkowo-jelitowego, np.: choroby związane z przewlekłą ciężką biegunką, mogą skutkować zmniejszonym wchłanianiem paliperydonu.

Zaburzenia czynności nerek

Stężenia paliperydonu w osoczu są zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i dlatego może być konieczne dostosowanie dawki u niektórych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Brak danych dotyczących pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min. Nie należy stosować paliperydonu u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min.

Zaburzenia czynności wątroby

Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Child-Pugh). Należy zachować ostrożność, gdy paliperydon jest stosowany u tych pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku z otępieniem

Nie badano stosowania produktu INVEGA u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem. Przyjmuje się doświadczenia dotyczące rysperydonu jako wiążące również dla paliperydonu.

Umieralność ogólna

W metaanalizie 17 badań klinicznych z grupą kontrolną stwierdzono zwiększone ryzyko zgonu pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem leczonych innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym rysperydonem, arypiprazolem, olanzapiną i kwetiapiną w porównaniu do placebo. U pacjentów leczonych rysperydonem umieralność wyniosła 4% w porównaniu do 3,1% dla placebo.

Reakcje niepożądane dotyczące naczyń mózgowych

W randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo przeprowadzonych w populacji pacjentów z otępieniem, leczonych innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym rysperydonem, arypiprazolem i olanzapiną, obserwowano około 3-krotnie większe ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji dotyczących naczyń

mózgowych. Mechanizm tego zwiększonego ryzyka nie jest znany. Produkt INVEGA powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, z czynnikami ryzyka udaru.

Choroba Parkinsona i otępienie z obecnością ciał Lewy’ego

Zalecając stosowanie produktu INVEGA pacjentom z chorobą Parkinsona lub otępieniem z obecnością ciał Lewy’ego (Dementia with Lewy Bodies, DLB), lekarze powinni rozważyć ryzyko i korzyści ze względu na możliwe zwiększone ryzyko złośliwego zespołu neuroleptycznego i możliwą zwiększoną wrażliwość na leki przeciwpsychotyczne w obu tych grupach pacjentów.

Objawy zwiększonej wrażliwości na leki przeciwpsychotyczne mogą obejmować: splątanie, zaburzenie świadomości, niestabilność postawy z częstymi upadkami, które towarzyszą objawom pozapiramidowym.

Priapizm

Donoszono o przypadkach priapizmu wywołanych przez przeciwpsychotyczne produkty lecznicze (do których należy rysperydon) stosowane łącznie z lekami o działaniu blokującym receptory alfa- adrenergiczne. Podczas obserwacji po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano również przypadki priapizmu wywołane przez paliperydon, będący aktywnym metabolitem rysperydonu. Należy poinformować pacjentów, aby natychmiast zgłosili się do lekarza, jeśli objawy priapizmu nie ustąpią w ciągu 3-4 godzin.

Regulacja temperatury ciała

Przeciwpsychotycznym produktom leczniczym przypisywano właściwość zakłócania zdolności organizmu do obniżania podstawowej temperatury ciała. Zaleca się zachowanie odpowiedniej ostrożności w przypadku przepisywania produktu INVEGA pacjentom, u których mogą wystąpić warunki sprzyjające podwyższeniu podstawowej temperatury ciała, np.: pacjentom podejmującym intensywny wysiłek fizyczny, narażonym na działanie ekstremalnie wysokich temperatur, przyjmującym jednocześnie leki o działaniu przeciwcholinergicznym lub odwodnionym.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania przeciwpsychotycznych produktów leczniczych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE). U pacjentów przyjmujących leki przeciwpsychotyczne często występują nabyte czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, dlatego przed i w trakcie stosowania produktu INVEGA należy wykryć wszystkie możliwe czynniki ryzyka tej choroby oraz podjąć środki zapobiegawcze.

Działanie przeciwwymiotne

W badaniach przedklinicznych z użyciem paliperydonu obserwowano działanie przeciwwymiotne. W przypadku stosowania leku u ludzi działanie to może maskować objawy przedmiotowe

i podmiotowe przedawkowania niektórych leków lub stany, takie jak niedrożność jelit, zespół Reye’a i nowotwór mózgu.

Dzieci i młodzież

Należy obserwować działanie sedatywne produktu INVEGA w tej populacji. Zmiana pory przyjmowania produktu INVEGA może zmniejszyć wpływ sedatywny na pacjenta.

Z powodu możliwego wpływu dłużej trwającej hiperprolaktynemii na rozwój i dojrzewanie płciowe u młodzieży, należy rozważyć regularną ocenę kliniczną stanu endokrynologicznego, w tym pomiary wzrostu, masy ciała, dojrzewania płciowego, miesiączkowania i innych możliwych działań zależnych od prolaktyny.

Podczas leczenia produktem INVEGA należy również prowadzić regularne badania objawów pozapiramidowych i innych zaburzeń ruchu.

Szczególne zalecenia dawkowania u dzieci i młodzieży patrz punkt 4.2.

Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki

U pacjentów przyjmujących leki o działaniu antagonistycznym na receptory alfa1a-adrenergiczne, takie jak INVEGA, stwierdzano podczas operacji usunięcia zaćmy śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (ang. Intraoperative floppy iris syndrome, IFIS) (patrz punkt 4.8).

Zespół IFIS może zwiększać ryzyko powikłań ocznych w trakcie i po zabiegu. Przed zabiegiem trzeba poinformować wykonującego go okulistę o aktualnym lub wcześniejszym przyjmowaniu leków o działaniu antagonistycznym na receptory alfa1a-adrenergiczne. Nie ustalono możliwych korzyści z odstawienia leków blokujących receptory alfa1 przed zabiegiem usunięcia zaćmy i należy to rozważyć wobec ryzyka przerwania leczenia przeciwpsychotycznego.

Zawartość laktozy

Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lappa) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Zalecana jest ostrożność podczas przepisywania produktu INVEGA jednocześnie z lekami wydłużającymi odstęp QT, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np.: chinidyna, dyzopyramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (np.: amiodaron, sotalol), niektóre leki przeciwhistaminowe, niektóre inne leki przeciwpsychotyczne oraz niektóre leki przeciw malarii (np.: meflokina).

Możliwość wpływu produktu INVEGA na inne leki

Nie należy się spodziewać, aby paliperydon powodował znaczące klinicznie interakcje farmakokinetyczne z lekami metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu P-450. Badania in vitro wskazują, że paliperydon nie indukuje aktywności CYP1A2.

Ze względu na zasadniczy wpływ paliperydonu na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) (patrz punkt 4.8) należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu INVEGA jednocześnie z innymi lekami działającymi ośrodkowo np.: anksjolityki, większość leków przeciwpsychotycznych, leki nasenne, opioidy itp. lub z alkoholem.

Paliperydon może antagonizować działanie lewodopy i innych agonistów dopaminy.

Jeśli to skojarzenie uważane jest za konieczne, szczególnie w zaawansowanej fazie choroby Parkinsona, należy zastosować najmniejsze skuteczne dawki każdego z leków.

Z powodu możliwości wywoływania niedociśnienia ortostatycznego (patrz punkt 4.4) można obserwować wpływ addycyjny podczas jednoczesnego stosowania produktu INVEGA z innymi produktami leczniczymi mającymi podobne właściwości np.: inne leki przeciwpsychotyczne, leki trójpierścieniowe.

Należy zachować ostrożność, gdy paliperydon jest podawany razem z innymi lekami obniżającymi próg drgawkowy (np.: pochodne fenotiazyny lub butyrofenonu, klozapina, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, tramadol, meflokina itp.).

Nie badano interakcji pomiędzy produktem INVEGA a litem, jednak interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna.

Jednoczesne podawanie produktu INVEGA 12 mg raz na dobę z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi sól sodową diwalproinianu (500 mg do 2000 mg raz na dobę) nie miało wpływu na farmakokinetykę walproinianu w stanie stacjonarnym. Jednoczesne podawanie produktu INVEGA z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi sól sodową diwalproinianu zwiększyło ekspozycję na paliperydon (patrz niżej).

Możliwość wpływu innych leków na produkt INVEGA

Wyniki badań in vitro wskazują na to, że CYP2D6 i CYP3A4 mogą w minimalnym stopniu uczestniczyć w metabolizmie paliperydonu, lecz nie stwierdzono ani w warunkach in vitro ani in vivo, aby te izoenzymy miały istotne znaczenie w metabolizmie paliperydonu.

Jednoczesne podawanie produktu INVEGA z paroksetyną, silnym inhibitorem CYP2D6, nie wykazało znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę paliperydonu. Badania in vitro wykazały, że paliperydon jest substratem glikoproteiny P (P-gp).

Jednoczesne stosowanie produktu INVEGA raz na dobę z karbamazepiną w dawce 200 mg dwa razy na dobę powodowało zmniejszenie o około 37% w stanie stacjonarnym średniej wartości Cmax i AUC paliperydonu. To zmniejszenie jest spowodowane w znacznej mierze zwiększeniem klirensu nerkowego paliperydonu o 35% jako prawdopodobny efekt indukcji glikoproteiny P przez karbamazepinę w nerkach. Niewielkie zmniejszenie ilości substancji czynnej wydalanej w postaci niezmienionej w moczu sugeruje, że istnieje niewielki wpływ na metabolizm z udziałem cytochromu czy biodostępność paliperydonu podczas jednoczesnego stosowania z karbamazepiną.

Bardziej znaczące zmniejszenie stężeń paliperydonu w osoczu mogłyby występować po większych dawkach karbamazepiny. W momencie rozpoczęcia podawania karbamazepiny należy ponownie ocenić dawkę produktu INVEGA i w razie potrzeby ją zwiększyć. Odwrotnie w momencie odstawienia karbamazepiny należy ponownie ocenić dawkę produktu INVEGA i w razie potrzeby ją zmniejszyć. Od 2 do 3 tygodni zajmuje osiągnięcie pełnej indukcji i w podobnym okresie od odstawienia induktora efekt się kończy. Inne produkty lecznicze czy zioła, które są induktorami

np.: ryfampicyna czy dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum), mogą mieć podobny wpływ na paliperydon.

Produkty lecznicze wpływające na czas pasażu żołądkowo–jelitowego mogą zaburzać wchłanianie paliperydonu np.: metoklopramid.

Jednoczesne podanie jednej dawki produktu INVEGA 12 mg z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi sól sodową diwalproinianu (dwie tabletki 500 mg raz na dobę) spowodowało wzrost przeciętnie o 50% średniej wartości Cmax i AUC paliperydonu. Należy rozważyć zmniejszenie po ocenie klinicznej dawki produktu INVEGA, jeśli jest on podawany jednocześnie z walproinianem.

Jednoczesne stosowanie produktu INVEGA z rysperydonem

Jednoczesne stosowanie produktu INVEGA z doustnie podawanym rysperydonem nie jest zalecane, ponieważ paliperydon jest aktywnym metabolitem rysperydonu i to połączenie może prowadzić do dodatkowej ekspozycji na paliperydon.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania paliperydonu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazują działania teratogennego paliperydonu, lecz obserwowano inny rodzaj toksycznego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). Noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym paliperydonu) w czasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tym zaburzenia pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienne o różnym nasileniu i czasie trwania po porodzie. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia związane z karmieniem. W związku z powyższym noworodki powinny być uważnie monitorowane.

Produktu INVEGA nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli podczas ciąży konieczne jest przerwanie leczenia, nie powinno być dokonane nagle.

Karmienie piersią

Paliperydon przenika do mleka ludzkiego w takiej ilości, że prawdopodobny jest jego wpływ na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią, jeśli karmiące kobiety przyjmują dawki terapeutyczne. Nie należy stosować produktu INVEGA w okresie karmienia piersią.

Płodność

Nie wykazano wpływu na płodność w badaniach nieklinicznych.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Paliperydon może mieć niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn z powodu potencjalnego wpływu na układ nerwowy i wzrok (patrz punkt 4.8). Dlatego należy zalecić pacjentom powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn do czasu poznania ich indywidualnej wrażliwości na działanie produktu INVEGA.

4.8 Działania niepożądane

Dorośli

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej zgłaszanych w badaniach klinicznych u dorosłych działań niepożądanych leku należały: ból głowy, bezsenność, sedacja/senność, parkinsonizm, akatyzja, tachykardia, drżenie, dystonia, zakażenie górnych dróg oddechowych, lęk, zawroty głowy, zwiększenie masy ciała, nudności, pobudzenie, zaparcia, wymioty, zmęczenie, depresja, niestrawność, biegunka, suchość śluzówki jamy ustnej, ból zębów, ból mięśniowo-szkieletowy, nadciśnienie, astenia, ból pleców, wydłużenie odstępu QT i kaszel.

Działania niepożądane przypuszczalnie zależne od dawki leku to: ból głowy, sedacja/senność, parkinsonizm, akatyzja, tachykardia, dystonia, zawroty głowy, drżenie, zakażenie górnych dróg oddechowych, niestrawność oraz ból mięśniowo-szkieletowy.

W badaniach zaburzeń schizoafektywnych obserwowano działania niepożądane u większego odsetka pacjentów ze wszystkich grup dawkowania produktu INVEGA otrzymujących jednocześnie antydepresanty lub stabilizatory nastroju niż u pacjentów leczonych wyłącznie produktem INVEGA.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniżej wymienione są wszystkie działania niepożądane obserwowane u dorosłych w trakcie badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu z częstością występowania ustaloną na podstawie badań klinicznych produktu INVEGA. Częstość i uporządkowanie grup układowo- narządowych zgodnie z terminologią MedDRA: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do

< 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja

 

 

Działanie niepożądane

 

układów

 

 

Częstość

 

 

i narządów

 

 

 

 

 

Bardzo

Często

Niezbyt często

Rzadko

Nieznana

 

często

 

 

 

 

Zakażenia

 

zapalenie

zapalenie płuc,

zakażenie oka,

 

i zarażenia

 

oskrzeli,

zakażenie dróg

grzybica paznokci,

 

pasożytnicze

 

zakażenie

oddechowych,

zapalenie tkanki

 

 

 

górnych dróg

zapalenie

łącznej, akaroza

 

 

 

oddechowych,

pęcherza

skórna

 

 

 

zapalenie zatok,

moczowego,

 

 

 

 

zakażenie dróg

zakażenie ucha,

 

 

 

 

moczowych,

zapalenie

 

 

 

 

grypa

migdałków

 

 

Zaburzenia krwi

 

 

leukopenia,

agranulocytozac,

 

i układu chłonnego

 

 

trombocytopenia,

neutropenia,

 

 

 

 

niedokrwistość,

zwiększenie liczby

 

 

 

 

zmniejszenie

eozynofilów

 

 

 

 

wartości

 

 

 

 

 

hematokrytu

 

 

Zaburzenia układu

 

 

 

reakcja

 

immunologicznego

 

 

 

anafilaktyczna,

 

 

 

 

 

nadwrażliwość

 

Zaburzenia

 

 

hiperprolaktynemi

nieprawidłowe

 

endokrynologiczne

 

 

aa

wydzielanie

 

 

 

 

 

hormonu

 

 

 

 

 

antydiuretycznegoc,

 

 

 

 

 

obecność glukozy w

 

 

 

 

 

moczu,

 

Zaburzenia

 

zwiększenie

cukrzycad,

zatrucie wodne,

hiperinsulinemia

metabolizmu

 

masy ciała,

hiperglikemia,

cukrzycowa kwasica

 

i odżywiania

 

zwiększenie

zwiększenie

ketonowac,

 

 

 

apetytu,

obwodu w talii,

hipoglikemia,

 

 

 

zmniejszenie

jadłowstręt,

polidypsja,

 

 

 

masy ciała,

zwiększenie

zwiększenie

 

 

 

zmniejszenie

stężenia

stężenia

 

 

 

apetytu

trójglicerydów we

cholesterolu we

 

 

 

 

krwi

krwi

 

Zaburzenia

bezsennośće

mania,

zaburzenia snu,

przytępiony afektc

 

psychiczne

 

pobudzenie,

stan splątania,

 

 

 

 

depresja, lęk

zmniejszone

 

 

 

 

 

libido,

 

 

 

 

 

anorgazmia,

 

 

 

 

 

nerwowość,

 

 

 

 

 

koszmary senne

 

 

Zaburzenia układu

parkinsonizm

dystonia b,

dyskineza późna,

złośliwy zespół

 

nerwowego

b, akatyzjab,

zawroty głowy,

napady

neuroleptyczny,

 

 

sedacja/senn

dyskineza b,

drgawkowee,

niedokrwienie

 

 

ość, ból

drżenie b

omdlenie,

mózgu, brak reakcji

 

 

głowy

 

nadpobudliwość

na bodźce c, utrata

 

 

 

 

psychomotoryczn

świadomości,

 

 

 

 

a, zawroty głowy

zmniejszony poziom

 

 

 

 

zależne od

świadomościc,

 

 

 

 

postawy ciała,

śpiączka

 

 

 

 

zaburzenia

cukrzycowac,

 

 

 

 

koncentracji,

zaburzenia

 

 

 

 

dyzartria,

równowagi,

 

 

 

 

zaburzenia smaku,

nieprawidłowa

 

 

 

 

niedoczulica,

koordynacja,

 

 

 

 

parestezje

kiwanie głowąc

 

Klasyfikacja

 

 

Działanie niepożądane

 

układów

 

 

Częstość

 

 

i narządów

 

 

 

 

 

Bardzo

Często

Niezbyt często

Rzadko

Nieznana

 

 

często

 

 

 

 

Zaburzenia oka

 

niewyraźne

światłowstręt,

jaskra, zaburzenia

 

 

 

widzenie

zapalenie

ruchu gałek ocznych

 

 

 

 

spojówek, suche

c, rotacyjne ruchy

 

 

 

 

oko

gałek ocznychc,

 

 

 

 

 

zwiększone

 

 

 

 

 

łzawienie,

 

 

 

 

 

przekrwienie oczu

 

Zaburzenia ucha i

 

 

zawroty głowy,

 

 

błędnika

 

 

szum w uszach,

 

 

 

 

 

ból ucha

 

 

Zaburzenia serca

 

blok

niemiarowość

migotanie

 

 

 

przedsionkowo

zatokowa,

przedsionków,

 

 

 

komorowy,

nieprawidłowy

zespół tachykardii

 

 

 

zaburzenia

zapis EKG,

ortostatycznej

 

 

 

przewodzenia,

kołatanie serca

związanej ze zmianą

 

 

 

wydłużenie

 

pozycji ciałac

 

 

 

odstępu QT w

 

 

 

 

 

EKG,

 

 

 

 

 

bradykardia,

 

 

 

 

 

tachykardia

 

 

 

Zaburzenia

 

niedociśnienie

niedociśnienie

zatorowość płucna,

 

naczyniowe

 

ortostatyczne,

 

zakrzepica żylna,

 

 

 

nadciśnienie

 

niedokrwienie,

 

 

 

 

 

napady

 

 

 

 

 

zaczerwienienia

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia układu

 

ból gardła i

duszność, sapanie,

zespół bezdechu

zastój krwi w

oddechowego,

 

krtani, kaszel,

krwawienie z nosa

śródsennego,

płucach

klatki piersiowej i

 

przekrwienie

 

hiperwentylacja,

 

śródpiersia

 

błony śluzowej

 

zachłystowe

 

 

 

nosa

 

zapalenie płuc,

 

 

 

 

 

przekrwienie dróg

 

 

 

 

 

oddechowych,

 

 

 

 

 

dysfonia

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

ból w jamie

obrzęk języka,

zapalenie trzustkic,

 

żołądka i jelit

 

brzusznej,

zapalenie żołądka

niedrożność jelit,

 

 

 

uczucie

i jelit, dysfagia,

ileus, nietrzymanie

 

 

 

dyskomfortu w

wzdęcia

stolca, kamienie

 

 

 

jamie brzusznej,

 

kałowec, zapalenie

 

 

 

wymioty,

 

warg

 

 

 

nudności,

 

 

 

 

 

zaparcia,

 

 

 

 

 

biegunka,

 

 

 

 

 

niestrawność,

 

 

 

 

 

suchość w jamie

 

 

 

 

 

ustnej, ból zęba

 

 

 

Zaburzenia

 

zwiększenie

zwiększenie

żółtaczka

 

wątroby i dróg

 

aktywności

aktywności

 

 

żółciowych

 

aminotransferaz

gammaglutamylot

 

 

 

 

 

ransferazy,

 

 

 

 

 

zwiększenie

 

 

 

 

 

aktywności

 

 

 

 

 

enzymów

 

 

 

 

 

wątrobowych

 

 

Klasyfikacja

 

 

Działanie niepożądane

 

układów

 

 

Częstość

 

 

i narządów

 

 

 

 

 

Bardzo

Często

Niezbyt często

Rzadko

Nieznana

 

 

często

 

 

 

 

Zaburzenia skóry

 

świąd, wysypka

pokrzywka,

obrzęk naczyniowy,

 

i tkanki podskórnej

 

 

łysienie, wyprysk,

polekowe wykwity

 

 

 

 

trądzik

skórnec,

 

 

 

 

 

hiperkeratoza, sucha

 

 

 

 

 

skóra, rumień,

 

 

 

 

 

odbarwienie skóry,

 

 

 

 

 

łojotokowe

 

 

 

 

 

zapalenie skóry,

 

 

 

 

 

łupież

 

Zaburzenia

 

ból mięśniowo-

zwiększone

rabdomiolizac,

 

mięśniowo-

 

szkieletowy, ból

stężenie kinazy

nieprawidłowa

 

szkieletowe i tkanki

 

pleców, ból

fosfokreatynowej

postawa ciałac

 

łącznej

 

stawów

we krwi, skurcze

 

 

 

 

 

mięśni,

 

 

 

 

 

zesztywnienie

 

 

 

 

 

stawów, obrzęk

 

 

 

 

 

stawów,

 

 

 

 

 

osłabienie mięśni,

 

 

 

 

 

ból szyi

 

 

Zaburzenia nerek

 

 

nietrzymanie

 

 

i dróg moczowych

 

 

moczu,

 

 

 

 

 

częstomocz, zastój

 

 

 

 

 

moczu, dysuria

 

 

Ciąża, połóg i okres

 

 

 

noworodkowy

 

okołoporodowy

 

 

 

zespół odstawienny

 

 

 

 

 

(patrz punkt 4.6) c

 

Zaburzenia układu

 

brak miesiączki

zaburzenia

priapizmc,

 

rozrodczego i piersi

 

 

erekcji,

opóźnione

 

 

 

 

zaburzenia

miesiączkowaniec,

 

 

 

 

ejakulacji,

ginekomastia,

 

 

 

 

zaburzenia

obrzęk piersi,

 

 

 

 

miesiączkowaniae,

powiększenie

 

 

 

 

mlekotok,

piersic, wydzielina z

 

 

 

 

zaburzenia funkcji

piersi, wydzielina z

 

 

 

 

seksualnych, ból

pochwy

 

 

 

 

piersi, dyskomfort

 

 

 

 

 

piersi

 

 

Zaburzenia ogólne

 

gorączka,

obrzęk twarzy,

hipotermiac,

 

i stany w miejscu

 

osłabienie

obrzęke, dreszcze,

zmniejszenie

 

podania

 

(astenia),

zwiększenie

temperatury ciałac,

 

 

 

zmęczenie

temperatury ciała,

zespół odstawienia

 

 

 

 

nieprawidłowy

lekuc, stwardnieniec

 

 

 

 

sposób chodzenia,

 

 

 

 

 

pragnienie, ból w

 

 

 

 

 

klatce piersiowej,

 

 

 

 

 

dyskomfort w

 

 

 

 

 

klatce piersiowej,

 

 

 

 

 

złe samopoczucie

 

 

Urazy, zatrucia

 

 

upadek

 

 

i powikłania po

 

 

 

 

 

zabiegach

 

 

 

 

 

aPatrz poniżej: „Hiperprolaktynemia”.

bPatrz poniżej: „Objawy pozapiramidowe”.

cNie ujawniono w badaniach klinicznych produktu INVEGA, lecz stwierdzano po wprowadzeniu paliperydonu do obrotu.

dW podstawowych badaniach z kontrolą placebo cukrzycę zgłaszano u 0,05% osób leczonych produktem leczniczym INVEGA w porównaniu do 0% w grupie placebo. Całkowita częstość występowania cukrzycy we

wszystkich badaniach klinicznych wyniosła 0,14% u wszystkich osób leczonych produktem leczniczym INVEGA.

e Bezsenność obejmuje: trudności z zasypianiem, bezsenność śródnocną; Napady drgawkowe obejmują: uogólniony napad toniczno-kloniczny; Obrzęk obejmuje: obrzęk uogólniony, obrzęk obwodowy, obrzęk ciastowaty. Zaburzenia miesiączkowania obejmują: nieregularne miesiączkowanie, skąpe miesiączkowanie.

Działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania postaci farmaceutycznych rysperydonu. Paliperydon jest czynnym metabolitem rysperydonu, dlatego profile działań niepożądanych tych substancji (w tym zarówno postaci doustnych, jak i postaci we wstrzyknięciach) odpowiadają sobie wzajemnie. Oprócz wyżej wymienionych działań niepożądanych, podczas stosowania produktów rysperydonu stwierdzono następujące działania, które mogą wystąpić podczas stosowania produktu INVEGA.

Zaburzenia układu nerwowego: zaburzenia mózgowo-naczyniowe Zaburzenia oka: zespół wiotkiej tęczówki (śródoperacyjny)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: szmery oddechowe

Opis niektórych działań niepożądanych

Objawy pozapiramidowe.

W badaniach klinicznych schizofrenii nie obserwowano różnicy pomiędzy działaniem placebo a produktem INVEGA w dawce 3 i 6 mg. W przypadku podawania produktu INVEGA w dwóch większych dawkach (9 i 12 mg) stwierdzono zależność objawów pozapiramidowych od dawki.

W badaniach zaburzeń schizoafektywnych częstość objawów pozapiramidowych była większa niż w przypadku podawania placebo we wszystkich grupach dawek, bez wyraźnej korelacji z wielkością dawki.

Objawy pozapiramidowe obejmują łączną analizę następujących objawów: Parkinsonizm (w tym zwiększone wydzielanie śliny, sztywność mięśni szkieletowych, parkinsonizm, ślinienie się, sztywność typu koła zębatego, bradykinezja, hipokinezja, maskowata twarz, napięcie mięśni, akinezja, sztywność karku, sztywność mięśni, chód parkinsonowski, nieprawidłowy odruch gładziznowy oraz drżenie spoczynkowe w parkinsonizmie), akatyzja (w tym akatyzja, niepokój psychoruchowy, hiperkinezja, zespół niespokojnych nóg), dyskineza (dyskineza, drganie mięśni, choreoatetoza, atetoza i mioklonia), dystonia (w tym dystonia, wzmożone napięcie mięśni, kręcz szyi, mimowolne skurcze mięśni, przykurcze mięśni, kurcz powiek, rotacja gałek ocznych, porażenie języka, skurcz mięśni twarzy, skurcz mięśni krtani, miotonia, opistotonus, skurcz części ustnej gardła, pleurototonus, skurcz języka i szczękościsk) oraz drżenie. Należy zauważyć, że uwzględniono szersze spektrum objawów, które niekoniecznie mają pochodzenie pozapiramidowe.

Zwiększenie masy ciała.

W badaniach klinicznych schizofrenii porównywano odsetek osób spełniających kryterium zwiększenia masy ciała rzędu 7% i stwierdzono zbliżoną częstość występowania zwiększenia masy ciała w przypadku stosowania produktu INVEGA w dawce 3 mg i 6 mg w porównaniu z placebo oraz zwiększoną częstość występowania zwiększenia masy ciała w przypadku przyjmowania produktu INVEGA w dawce 9 mg i 12 mg w porównaniu do placebo.

W badaniach klinicznych zaburzeń schizoafektywnych zwiększenie masy ciała o co najmniej 7% obserwowano u większego odsetka (5%) pacjentów leczonych produktem INVEGA niż u pacjentów, którym podawano placebo (1%). W badaniach uwzględniających podział na dwie dawki (patrz punkt 5.1) zwiększenie masy ciała o co najmniej 7% wystąpiło u 3% w grupie przyjmującej niższą dawkę (3-6 mg), 7% w grupie przyjmującej wyższą dawkę (9-12 mg) i 1% w grupie przyjmującej placebo.

Hiperprolaktynemia

W badaniach klinicznych schizofrenii obserwowano zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy u 67% pacjentów otrzymujących produkt INVEGA. Działania niepożądane mogące sugerować zwiększenie poziomów prolaktyny (np.: brak miesiączki, mlekotok, zaburzenia miesiączkowania, ginekomastia) były zgłaszane u 2% pacjentów. Maksymalne wartości średniego zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy na ogół obserwowano w 15. dniu leczenia, jednak w punkcie końcowym badania utrzymywały się one na poziomie przekraczającym wartości początkowe.

Efekt klasy terapeutycznej

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych mogą wystąpić: wydłużenie odstępu QT, niemiarowości komorowe (migotanie komór, częstoskurcz komorowy), nagły niewyjaśniony zgon, zatrzymanie akcji serca i torsade de pointes. Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej łącznie z przypadkami zatorowości płucnej i zakrzepicy żył głębokich – częstość nieznana.

Paliperydon jest czynnym metabolitem rysperydonu. Profil bezpieczeństwa rysperydonu może być analogiczny.

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu przeprowadzonym z udziałem pacjentów w podeszłym wieku ze schizofrenią profil bezpieczeństwa leku był zbliżony do profilu obserwowanego u pacjentów młodszych.

Nie badano stosowania produktu INVEGA u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem.

W badaniach klinicznych niektórych innych atypowych leków przeciwpsychotycznych stwierdzono zwiększone ryzyko zgonu i incydentów naczyniowo-mózgowych (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ogólny profil bezpieczeństwa w jednym krótkoterminowym badaniu i dwóch długoterminowych badaniach paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu przeprowadzonych u młodzieży w wieku 12 lat i powyżej ze schizofrenią był podobny do stwierdzanego u dorosłych osób. W zbiorczej populacji młodzieży ze schizofrenią (w wieku conajmniej 12 lat, N = 545), która stosowała produkt INVEGA, częstość i rodzaj działań niepożądanych były podobne, jak u dorosłych, z wyjątkiem następujących działań niepożądanych, które zgłaszano częściej u młodzieży otrzymującej produkt INVEGA niż u dorosłych stosujących ten produkt (i częściej niż u przyjmujących placebo): sedacja/senność, parkinsonizm, zwiększenie masy ciała, zakażenia górnych dróg oddechowych, akatyzja i drżenie zgłaszane u młodzieży bardzo często (≥ 1/10); ból brzucha, mlekotok, ginekomastia, trądzik, dyzartria, zapalenie żołądka i jelit, krwawienie z nosa, zakażenie ucha, zwiększenie stężenia triglicerydówe i zawroty głowy zgłaszane u młodzieży często (≥ 1/100, < 1/10).

Objawy pozapiramidowe (EPS)

W krótkoterminowym badaniu z kontrolą placebo, ze stałą dawką u młodzieży, częstość EPS była większa niż u pacjentów otrzymujących placebo po wszystkich dawkach produktu INVEGA, ze zwiększającą się częstością po większych dawkach. We wszystkich badaniach u młodzieży, objawy pozapiramidowe były częstsze dla każdej dawki produktu INVEGA u młodzieży niż u dorosłych.

Zwiększenie masy ciała

W krótkoterminowym badaniu z kontrolą placebo, ze stałą dawką u młodzieży, większy odsetek pacjentów leczonych produktem INVEGA (6-19% w zależności od dawki) miało zwiększoną masę ciała o ≥ 7% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (2%). Nie było wyraźnej zależności od dawki. W długoterminowym badaniu trwającym 2 lata, osoby narażone na produkt INVEGA zarówno w fazie podwójnie zaślepionej, jak i otwartej, zgłaszały umiarkowane zwiększenie masy ciała (4,9 kg).

U młodzieży należy oceniać przyrost masy ciała w porównaniu z oczekiwanym przyrostem masy ciała związanym z rośnięciem.

Prolaktyna

W otwartym badaniu produktu INVEGA u młodzieży ze schizofrenią trwającym do 2 lat, częstość zwiększonego stężenia prolaktyny wynosiła 48% u kobiet i 60% u mężczyzn. Działania niepożądane wskazujące na zwiększenie stężenia prolaktyny (np. brak miesiączki, mlekotok, zaburzenia miesiączki, ginekomastia) zgłaszano u 9,3% osób.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Na ogół oczekiwane objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania są skutkiem nasilenia działań farmakologicznych paliperydonu, np.: senność i sedacja, tachykardia i niedociśnienie, wydłużenie odstępu QT oraz objawy pozapiramidowe. Po przedawkowaniu zgłaszano częstoskurcz komorowy torsade de pointes i migotanie komór. W razie ostrego przedawkowania produktu leczniczego należy uwzględnić możliwość zatrucia wielolekowego.

Oceniając konieczność leczenia i powrotu do zdrowia należy uwzględnić fakt, że produkt ma postać tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Nie istnieje swoista odtrutka na paliperydon. Należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące. Należy udrożnić i utrzymać drożność dróg oddechowych oraz zapewnić właściwe natlenowanie i wentylację. Należy niezwłocznie rozpocząć obserwację układu sercowo-naczyniowego z uwzględnieniem stałego monitoringu EKG w celu wykrycia potencjalnych zaburzeń rytmu. Niedociśnienie i zapaść naczyniową należy leczyć odpowiednimi środkami, takimi jak podanie dożylnie płynów i (lub) leków o działaniu sympatykomimetycznym. Należy rozważyć płukanie żołądka (po zaintubowaniu nieprzytomnego pacjenta) i podanie węgla aktywowanego oraz środków przeczyszczających. Jeśli wystąpią ciężkie objawy pozapiramidowe, należy podać leki przeciwcholinergiczne. Należy utrzymywać ścisły nadzór i obserwację aż do czasu powrotu pacjenta do zdrowia.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: psycholeptyki, inne leki przeciwpsychotyczne, kod ATC: N05AX13

INVEGA zawiera mieszaninę racemiczną (+)- i (-)-paliperydonu.

Mechanizm działania

Paliperydon jest selektywnym czynnikiem blokującym działanie monoamin, którego właściwości farmakologiczne różnią się od właściwości tradycyjnych neuroleptyków. Paliperydon wiąże się silnie z receptorami serotoninergicznymi 5-HT2 oraz dopaminergicznymi D2. Paliperydon blokuje również receptory adrenergiczne alfa1 oraz w mniejszym stopniu receptory histaminowe H1 i receptory adrenergiczne alfa2. Aktywność farmakologiczna enancjomerów (+)- i (-)- paliperydonu jest zbliżona pod względem jakościowym i ilościowym.

Paliperydon nie łączy się z receptorami cholinergicznymi. Pomimo że paliperydon jest silnym antagonistą receptora D2, co, jak się uważa, łagodzi objawy pozytywne schizofrenii, to słabiej wywołuje katalepsję i osłabia funkcje motoryczne w mniejszym stopniu niż tradycyjne neuroleptyki. Dominujący ośrodkowy antagonizm serotoninowy może zmniejszać skłonność paliperydonu do wywoływania objawów pozapiramidowych.

Skuteczność kliniczna

Schizofrenia

Skuteczność działania produktu INVEGA w leczeniu schizofrenii określono w trzech wieloośrodkowych, trwających 6 tygodni badaniach z grupą kontrolną przyjmującą placebo, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem osób spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii. Różne dawki produktu INVEGA użyte w trzech badaniach wynosiły od 3 mg do 15 mg raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie całkowitej punktacji w skali objawów pozytywnych i negatywnych (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) co pokazano w poniższej tabeli. Skala PANSS jest walidowanym wieloskładnikowym zbiorem składającym się z pięciu czynników określających objawy pozytywne, negatywne, dezorganizację

myślenia, niekontrolowaną złość/podniecenie oraz lęk/depresję. Wszystkie badane dawki produktu INVEGA różniły się od placebo w dniu 4. (p<0,05). Oceniano także drugorzędowe punkty końcowe obejmujące funkcjonowanie indywidualne i społeczne (Personal and Social Performance, PSP) oraz skalę ogólnego wrażenia klinicznego - nasilenia objawów (Clinical Global Impression – Severity, CGI-S). We wszystkich trzech badaniach produkt INVEGA był lepszy od placebo w ocenianych skalach PSP i CGI-S. Skuteczność oceniono także przez obliczenie odpowiedzi na leczenie (określanej jako obniżenie całkowitej punktacji PANSS ≥30%) jako wtórnego drugorzędowego punktu końcowego.

Badania schizofrenii: Całkowita punktacja skali objawów pozytywnych i negatywnych w schizofrenii (PANSS) – Zmiana od punktu wyjścia do punktu końcowego - LOCF dla badań R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 i R076477-SCH-305: zestaw analiz Intent-to-Treat

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

3 mg

6 mg

9 mg

12 mg

R076477-SCH-303

(N=126)

 

(N=123)

(N=122)

(N=129)

Średnia wyjściowa (SD)

94,1 (10,74)

 

94,3 (10,48)

93,2 (11,90)

94,6 (10,98)

Średnia zmiana (SD)

-4,1 (23,16)

 

-17,9 (22,23)

-17,2 (20,23)

-23,3 (20,12)

Wartość P (vs Placebo)

 

 

<0,001

<0,001

<0,001

Różnica średnich obliczana

 

 

-13,7 (2,63)

-13,5 (2,63)

-18,9 (2,60)

metodą najmniejszych

 

 

 

 

 

kwadratów

 

 

 

 

 

R076477-SCH-304

(N=105)

 

(N=111)

 

(N=111)

Średnia wyjściowa (SD)

93,6 (11,71)

 

92,3 (11,96)

 

94,1 (11,42)

Średnia zmiana (SD)

-8,0 (21,48)

 

-15,7 (18,89)

 

-17,5 (19,83)

Wartość P (vs Placebo)

 

 

0,006

 

<0,001

Różnica średnich obliczana

 

 

-7,0 (2,36)

 

-8,5 (2,35)

metodą najmniejszych

 

 

 

 

 

kwadratów

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

R076477-SCH-305

(N=120)

(N=123)

 

(N=123)

 

Średnia wyjściowa (SD)

93,9 (12,66)

91,6 (12,19)

 

93,9 (13,20)

 

Średnia zmiana (SD)

-2,8 (20,89)

-15,0 (19,61)

 

-16,3 (21,81)

 

Wartość P (vs Placebo)

 

<0,001

 

<0,001

 

Różnica średnich obliczana

 

-11,6 (2,35)

 

-12,9 (2,34)

 

metodą najmniejszych

 

 

 

 

 

kwadratów

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uwaga: Ujemna zmiana punktacji oznacza poprawę. Dla wszystkich 3 badań włączono aktywną kontrolę (olanzapina w dawce 10 mg). LOCF = last observation carried forward (ekstrapolacja ostatniej obserwacji). Zastosowano wersję 1-7 skali PANSS. Do badania R076477-SCH-305 włączono dawkę 15 mg, lecz wyniki nie są prezentowane, gdyż dawka ta jest większa niż maksymalna zalecana dawka dobowa 12 mg.

Badania schizofrenii: Proporcja pacjentów ze statusem odpowiedzi na leczenie w punkcie końcowym LOCF Badania R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 i R076477-SCH-305: zestaw analiz Intent-to-Treat

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

3 mg

6 mg

9 mg

12 mg

R076477-SCH-303

 

 

 

 

 

N

 

Odpowiedź, n (%)

38 (30,2)

 

69 (56,1)

62 (50,8)

79 (61,2)

Brak odpowiedzi, n (%)

88 (69,8)

 

54 (43,9)

60 (49,2)

50 (38,8)

Wartość P (w stos. do

--

 

<0,001

0,001

<0,001

placebo)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-304

 

 

 

 

 

N

 

 

Odpowiedź, n (%)

36 (34,3)

 

55 (50,0)

 

57 (51,4)

Brak odpowiedzi, n (%)

69 (65,7)

 

55 (50,0)

 

54 (48,6)

Wartość P (w stos. do

--

 

0,025

 

0,012

placebo)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-305

 

 

 

 

 

N

 

 

Odpowiedź, n (%)

22 (18,3)

49 (39,8)

 

56 (45,5)

 

Brak odpowiedzi, n (%)

98 (81,7)

74 (60,2)

 

67 (54,5)

 

Wartość P (w stos. do

--

0,001

 

<0,001

 

placebo)

 

 

 

 

 

W długoterminowym badaniu, którego celem była ocena utrzymywania się rezultatów leczenia,

w przypadku stosowania produktu INVEGA opanowanie objawów choroby utrzymywało się istotnie dłużej, a nawrót schizofrenii następował istotnie później niż w przypadku podawania placebo. Pacjenci, których stan był stabilny podczas stosowania produktu INVEGA w dawce ustalonej przez 8 tygodni (wielkość dawek wynosiła od 3 do 15 mg raz na dobę) po uprzednim 6-tygodniowym okresie leczenia ostrego epizodu choroby produktem INVEGA, zostali następnie przydzieleni losowo metodą podwójnie ślepą do grupy kontynuującej leczenie produktem INVEGA lub grupy otrzymującej placebo aż do czasu nawrotu objawów schizofrenii. Badanie przerwano wcześnie

z powodu stwierdzenia skuteczności przez wykazanie znacząco dłuższego czasu do chwili wystąpienia nawrotu choroby u pacjentów leczonych produktem INVEGA w porównaniu z placebo (p=0,0053).

Zaburzenia schizoafektywne

Skuteczność kliniczną produktu INVEGA w ostrej fazie leczenia objawów psychotycznych i maniakalnych w zaburzeniach schizoafektywnych określono w dwóch badaniach trwających 6 tygodni z grupą kontrolną przyjmującą placebo, bez udziału osób starszych. Osoby biorące udział w badaniu 1) spełniały kryteria DSM-IV zaburzeń schizoafektywnych potwierdzone przez strukturalny wywiad kliniczny pod kątem zaburzeń DSM-IV; 2) uzyskały co najmniej 60 punktów w skali objawów pozytywnych i negatywnych (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) oraz 3) wykazywały nasilenie objawów psychologicznych potwierdzone uzyskaniem co najmniej 16 punktów w skali manii Younga (Young Mania Rating Scale - YMRS) i (lub) skali depresji Hamiltona (Hamilton Rating Scale for Depression - HAM-D 21). Populacja badanych osób obejmowała pacjentów o typach schizoafektywnych dwubiegunowych i depresyjnych. W jednym z badań skuteczność kliniczną określono u 211 osób, którym podawano zmienne dawki produktu INVEGA (3-12 mg raz na dobę). W drugim badaniu skuteczność kliniczną określono u 203 osób przypisanych do jednej z dwóch grup dawkowania produktu INVEGA: 6 mg z możliwością redukcji do 3 mg (n = 105) oraz 12 mg z możliwością redukcji do 9 mg (n = 98) raz na dobę. W obu badaniach wzięły udział osoby, którym podawano produkt INVEGA w monoterapii lub łącznie ze stabilizatorami nastroju i (lub) antydepresantami. Produkt podawano rano, zarówno przed, jak i po posiłku. Skuteczność określono stosując punktację PANSS.

Punktacja PANSS dla grupy leczonej produktem INVEGA w badaniach z zastosowaniem zmiennej dawki (dawki od 3 do 12 mg/dobę, średnia dawka modalna 8,6 mg/dobę) oraz w grupie otrzymującej wyższą dawkę produktu INVEGA w badaniach z zastosowaniem 2 poziomów dawki (12 mg/dobę z możliwością redukcji do 9 mg/dobę) była po 6 tygodniach wyższa w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. W grupie otrzymującej niższą dawkę produktu INVEGA w badaniach z zastosowaniem 2 poziomów dawki (6 mg/dobę z możliwością redukcji do 3 mg/dobę) punktacja PANSS uzyskana dla produktu INVEGA nie różniła się w istotny sposób od uzyskanej dla placebo. Dawkę 3 mg otrzymywało zaledwie kilku badanych w obydwu badaniach i nie wykazano skuteczności tej dawki. Statystycznie lepszą poprawę w zakresie objawów manii mierzoną skalą YMRS (drugorzędowa skala oceny skuteczności) obserwowano u pacjentów z grupy otrzymującej zmienną dawkę produktu oraz u pacjentów, którym podawano wyższą dawkę produktu INVEGA w drugim badaniu.

Podsumowując wyniki obu badań (zbiorcze dane z badań) należy stwierdzić, że produkt INVEGA, podawany zarówno w monoterapii, jak i łącznie ze stabilizatorami nastroju i (lub) antydepresantami, przyniósł poprawę dotyczącą objawów psychotycznych i maniakalnych zaburzeń schizoafektywnych w punkcie końcowym w stosunku do placebo. Jednak ogólnie efekty w odniesieniu do skali PANSS i YMRS uzyskane w monoterapii przewyższały te występujące w przypadku jednoczesnego podawania antydepresantów i (lub) stabilizatorów nastroju. Ponadto, w zbiorczej populacji produkt INVEGA nie był skuteczny w odniesieniu do objawów psychotycznych u pacjentów jednocześnie otrzymujących stabilizatory nastroju i antydepresanty, lecz grupa ta była mało liczebna (30 badanych w grupie paliperydonu i 20 badanych w grupie placebo). Dodatkowo, w badaniu SCA-3001 w populacji ITT

efekt działania na objawy psychotyczne mierzony skalą PANSS był mniej wyraźny i nie osiągnął znamienności statystycznej u pacjentów jednocześnie otrzymujących stabilizatory nastroju i (lub) antydepresanty. Nie wykazano w tych badaniach wpływu produktu INVEGA na objawy depresyjne, lecz takie działanie paliperydonu wykazano w długoterminowym badaniu dla produktu w postaci długodziałających wstrzyknięć (opisanym niżej w tym punkcie).

Analiza podgrup uczestników badań nie wykazała różnic wrażliwości na produkt w zależności od płci, wieku i regionu geograficznego. Ilość danych była zbyt mała, aby można było zbadać różnice w działaniu w zależności od rasy. Skuteczność oceniano także za pomocą obliczenia odpowiedzi na leczenie (definiowanej jako zmniejszenie punktacji całkowitej PANSS ≥ 30% oraz punktacji CGI-C

≤ 2) jako drugorzędowy punkt końcowy.

Badania zaburzeń schizoafektywnych: Główny parametr skuteczności, całkowita punktacja skali objawów pozytywnych i negatywnych (PANSS) z badań R076477-SCA-3001 oraz R076477-SCA-3002: zestaw analiz Intent-to-Treat

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

Niższa dawka

Wyższa dawka

Zmienna dawka

 

 

(3-6 mg)

(9-12 mg)

(3-12 mg)

 

 

 

 

 

R076477-SCA-3001

(N=107)

(N=105)

(N=98)

 

Średnia wyjściowa (SD)

91,6 (12,5)

95,9 (13,0)

92,7 (12,6)

 

Średnia zmiana (SD)

-21,7 (21,4)

-27,4 (22,1)

-30,6 (19,1)

 

Wartość P (vs placebo)

 

0,187

0,003

 

Różnica średnich obliczana

 

-3,6 (2,7)

-8,3 (2,8)

 

metodą najmniejszych

 

 

 

 

kwadratów (SE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

R076477-SCA-3002

(N=93)

 

 

(N=211)

Średnia wyjściowa (SD)

91,7 (12,1)

 

 

92,3 (13,5)

Średnia zmiana (SD)

-10,8 (18,7)

 

 

-20,0 (20,23)

Wartość P (vs placebo)

 

 

 

<0,001

Różnica średnich obliczana

 

 

 

-13,5 (2,63)

metodą najmniejszych

 

 

 

 

kwadratów (SE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uwaga: Ujemna zmiana w punktacji oznacza poprawę. LOCF = last observation carried forward (ekstrapolacja ostatniej obserwacji).

Badania zaburzeń schizoafektywnych: Drugorzędny parametr skuteczności, odsetek pacjentów ze statusem odpowiedzi na leczenie w punkcie końcowym LOCF. Badania R076477-SCA-3001 i R076477-SCA-3002: zestaw analiz Intent-to-Treat

 

Placebo

INVEGA

INVEGA Wyższa

INVEGA Zmienna

 

 

Niższa dawka

dawka

dawka (3-12 mg)

 

 

(3-6 mg)

(9-12 mg)

 

 

 

 

 

 

R076477-SCA-3001

 

 

 

 

n

 

Odpowiedź, n (%)

43 (40,2)

59 (56,7)

61 (62,2)

 

Brak odpowiedzi, n (%)

64 (59,8)

45 (43,3)

37 (37,8)

 

Wartość P (w stos. do

--

0,008

0,001

 

placebo)

 

 

 

 

R076477-SCA-3002

 

 

 

 

n

 

 

Odpowiedź, n (%)

26 (28,0)

 

 

85 (40,5)

Brak odpowiedzi, n (%)

67 (72,0)

 

 

125 (59,5)

Wartość P (w stos. do

--

 

 

0,046

placebo)

 

 

 

 

Odpowiedź na leczenie określona jako zmniejszenie całkowitej punktacji PANSS ≥30% i punktacji CGI-C ≤2 w stosunku do wartości początkowych

W długoterminowym badaniu mającym ocenić trwałość działania wykazano, że paliperydon w postaci długodziałających wstrzyknięć był znacząco bardziej skuteczny niż placebo w utrzymaniu kontroli objawów i wydłużeniu czasu do nawrotu objawów psychotycznych, maniakalnych i depresyjnych w zaburzeniach schizoafektywnych. Po skutecznym leczeniu ostrego epizodu psychotycznego lub zaburzeń nastroju przez 13 tygodni i okresie stabilizacji trwającym kolejne 12 tygodni z zastosowaniem paliperydonu w postaci długodziałających wstrzyknięć (dawki w zakresie od 50 mg do 150 mg), kontynuowano badanie przez 15 miesięcy w podwójnie ślepej fazie oceniającej zapobieganie nawrotom. Pacjentów przydzielono w niej losowo do grupy kontynuującej przyjmowanie paliperydonu w postaci długodziałających wstrzyknięć albo do grupy otrzymującej placebo do czasu wystąpienia nawrotu objawów schizoafektywnych. W badaniu wykazano znacząco dłuższy czas do nawrotu u pacjentów leczonych paliperydonem w postaci długodziałających wstrzyknięć w porównaniu z placebo (p<0,01).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego INVEGA we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przebiegu leczenia schizofrenii i zaburzeń schizoafektywnych (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Nie ustalono skuteczności produktu INVEGA w leczeniu schizofrenii u młodzieży w wieku od 12 do 14 lat.

Skuteczność produktu INVEGA u młodzieży ze schizofrenią (INVEGA N = 149, placebo N = 51) oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, z kontrolą placebo, 6-tygodniowym badaniu ze stałą dawką w zależności od masy ciała w zakresie od 1,5 mg/dobę do 12 mg/dobę. Badane osoby były w wieku od 12-17 lat i spełniały kryteria schizofrenii wg DSM-IV. Skuteczność oceniano z zastosowaniem skali PANSS. Badanie to wykazało skuteczność produktu INVEGA w grupie młodzieży ze schizofrenią stosującej średnią dawkę. Wtórna analiza dawki wykazała skuteczność dawek 3 mg, 6 mg i 12 mg podawanych raz na dobę.

Badanie schizofrenii u młodzieży: R076477-PSZ-3001: zestaw analiz Intent-to-Treat: 6-tygodni, stała dawka, kontrola placebo. Punkt końcowy LOCF zmiana z punktu początkowego.

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

mała dawka

średnia dawka

duża dawka

 

 

1,5 mg

3 lub 6 mg*

6 lub 12 mg**

 

N=51

N=54

N=48

N=47

Zmiana punktacji PANSS

 

 

 

 

Średnia początkowa (SD)

90,6 (12,13)

91,6 (12,54)

90,6 (14,01)

91,5 (13,86)

Średnia zmiana (SD)

-7,9 (20,15)

-9,8 (16,31)

-17,3 (14,33)

-13,8 (15,74)

Wartość p (vs placebo)

 

0,508

0,006

0,086

Różnica średnich obliczana

 

-2,1 (3,17)

-10,1 (3,27)

-6,6 (3,29)

metodą najmniejszych

 

 

 

 

kwadratów (SE)

 

 

 

 

Analiza odpowiedzi na leczenie

 

 

 

 

Odpowiedź, n (%)

17 (33,3)

21 (38,9)

31 (64,6)

24 (51,1)

Brak odpowiedzi, n (%)

34 (66,7)

33 (61,1)

17 (35,4)

23 (48,9)

Wartość p (vs placebo)

 

0,479

0,001

0,043

Odpowiedź definiowana jako zmniejszenie całkowitej punktacji PANSS w porównaniu do wartości początkowych o ≥20%

Nota: ujemna zmiana punktacji wskazuje na poprawę. LOCF = ostatnia obserwacja przeniesiona dalej (ang. last observation carried forward).

* Grupa średniej dawki: 3 mg u osób < 51 kg, 6 mg u osób ≥ 51 kg **Grupa dużej dawki: 6 mg u osób < 51 kg, 12 mg u osób ≥ 51 kg

Skuteczność produktu INVEGA w zakresie zmiennych dawek od 3 mg/dobę do 9 mg/dobę u młodzieży (w wieku 12 lat i starszych) ze schizofrenią (INVEGA N = 112, arypiprazol N = 114) oceniano także w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z aktywną kontrolą, które obejmowało 8-tygodniową, podwójnie zaślepioną ostrą fazę oraz 18-tygodniową, podwójnie zaślepioną fazę podtrzymującą. Zmiany całkowitej punktacji PANSS z wartości wyjściowych do Tygodnia 8 i Tygodnia 26 były liczbowo podobne w grupach produktu INVEGA i arypiprazolu.

Ponadto, różnice odsetków pacjentów wykazujących ≥20% poprawę całkowitej punktacji PANSS w Tygodniu 26 pomiędzy obiema grupami były liczbowo podobne.

Badanie schizofrenii u młodzieży: R076477-PSZ-3003: zestaw analiz Intent-to-Treat, 26-tygodni, zmienna dawka, aktywna kontrola. Punkt końcowy LOCF zmiana z punktu początkowego.

 

INVEGA

Arypiprazol

 

3-9 mg

5-15 mg

 

N=112

N=114

Zmiana punktacji PANSS

 

 

punkt końcowy w fazie ostrej,

89,6 (12,22)

92,0 (12,09)

w tygodniu 8

Średnia początkowa (SD)

-19,3 (13,80)

-19,8 (14,56)

Średnia zmiana (SD)

0,935

 

Wartość p (vs arypiprazol)

0,1 (1,83)

 

Różnica średnich obliczana

 

 

metodą najmniejszych

 

 

kwadratów (SE)

 

 

Zmiana punktacji PANSS

 

 

punkt końcowy w tygodniu 26

 

 

Średnia początkowa (SD)

89,6 (12,22)

92,0 (12,09)

Średnia zmiana (SD)

-25,6 (16,88)

-26,8 (18,82)

Wartość p (vs arypiprazol)

0,877

 

Różnica średnich obliczana

-0,3 (2,20)

 

metodą najmniejszych

 

 

kwadratów (SE)

 

 

Analiza odpowiedzi na leczenie

 

 

punkt końcowy w tygodniu 26

 

 

Odpowiedź, n (%)

86 (76,8)

93 (81,6)

Brak odpowiedzi, n (%)

26 (23,2)

21 (18,4)

Wartość p (vs arypiprazol)

0,444

 

Odpowiedź definiowana jako zmniejszenie całkowitej punktacji PANSS w porównaniu do wartości początkowych o ≥20%

Nota: ujemna zmiana punktacji wskazuje na poprawę. LOCF = ostatnia obserwacja przeniesiona dalej (ang. last observation carried forward).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka paliperydonu po podaniu produktu INVEGA jest proporcjonalna do dawki w zakresie zalecanych dawek klinicznych.

Wchłanianie

Po podaniu pojedynczej dawki produkt INVEGA wykazuje stopniowo zwiększającą się szybkość uwalniania substancji, co pozwala, aby stężenia paliperydonu w osoczu zwiększały się w sposób ciągły aż do momentu osiągnięcia wartości maksymalnej (Cmax) w okresie około 24 godzin od podania leku. W przypadku dawkowania produktu INVEGA raz na dobę stężenia w stanie stacjonarnym paliperydonu uzyskuje się u większości osób w ciągu 4-5 dni.

Paliperydon jest aktywnym metabolitem rysperydonu. Charakterystyka uwalniania substancji

z produktu INVEGA cechuje się minimalnymi fluktuacjami wartości największych i najmniejszych w porównaniu z obserwowanymi po podawaniu rysperydonu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (wskaźnik fluktuacji wynoszący 38% w porównaniu z 125%).

Bezwzględna biodostępność paliperydonu po podaniu doustnym produktu INVEGA wynosi 28% (90% CI między 23%-33%).

Podawanie paliperydonu w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu ze standardowym wysokokalorycznym, bogatym w tłuszcz posiłkiem zwiększa wartość Cmax oraz AUC (pole pod krzywą) paliperydonu o 50-60% w porównaniu do podawania na czczo.

Dystrybucja

Paliperydon ulega szybkiej dystrybucji. Pozorna objętość dystrybucji leku wynosi 487 l. Paliperydon wiąże się z białkami osocza w 74%, głównie z kwaśną glikoproteiną α1 i albuminą.

Metabolizm i eliminacja

W tydzień po podaniu pojedynczej dawki doustnej 1 mg paliperydonu znakowanego 14C w postaci

o natychmiastowym uwalnianiu 59% dawki zostało wydalone z moczem w postaci niezmienionej, co wskazuje na to, że paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Około 80% podanej dawki radioaktywnej wykryto w moczu, a 11% w kale. In vivo zidentyfikowano 4 szlaki metaboliczne, lecz żaden z nich nie odpowiadał za metabolizm więcej niż 6,5% dawki: dealkilacja, hydroksylacja, dehydrogenacja i odłączenie benzizoksazolu. Chociaż wyniki badań in vitro wskazują na pewną rolę CYP2D6 i CYP3A4 w procesach metabolicznych paliperydonu, w warunkach in vivo nie ma dowodów na to, że izoenzymy te mają istotne znaczenie w metabolizmie leku.

Analizy farmakokinetyki dotyczącej populacji wskazują na brak dostrzegalnej różnicy klirensu paliperydonu po podaniu produktu INVEGA między osobami metabolizującymi substraty CYP2D6 w stopniu znacznym i niewielkim. Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że paliperydon nie hamuje w znaczącym stopniu metabolizmu leków metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji paliperydonu wynosi około

23 godzin.

Badania in vitro wykazały, że paliperydon jest substratem P-gp i hamuje w nieznacznym stopniu P-gp w dużych stężeniach. Brak danych in vivo. Nie jest też znane znaczenie kliniczne tego faktu.

Zaburzenia czynności wątroby

Paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. W badaniu przeprowadzonym z udziałem osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Child- Pugh) stężenia paliperydonu w osoczu były zbliżone do stężeń leku u osób zdrowych.

Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Child-Pugh).

Zaburzenia czynności nerek

Eliminacja paliperydonu ulegała zmniejszeniu wraz z osłabieniem czynności nerek. Całkowity klirens paliperydonu był zmniejszony u osób z zaburzeniem czynności nerek o 32% w przypadku łagodnych zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] = 50 do < 80 ml/min.), o 64% w przypadku umiarkowanych (CrCl = 30 do < 50 ml/min.) i o 71% w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (CrCl = < 30 ml/min.). Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji paliperydonu wynosił 24, 40 i 51 godzin – odpowiednio u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z 23 godzinami u osób z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥

80 ml/min.).

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane uzyskane w badaniu farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat, n = 26) wskazują na to, że klirens paliperydonu w stanie stacjonarnym po podaniu produktu INVEGA jest o 20% mniejszy w porównaniu z klirensem u pacjentów dorosłych (w wieku 18-45 lat, n = 28). Jednak nie stwierdzono wyraźnego wpływu wieku w analizie farmakokinetyki leku w populacji obejmującej osoby chore na schizofrenię po wprowadzeniu poprawki dla zależnego od wieku zmniejszenia wartości CrCl.

Młodzież

Układowa ekspozycja na paliperydon u młodzieży (w wieku co najmniej 15 lat) była porównywalna jak u osób dorosłych. U młodzieży o masie ciała <51 kg stwierdzano ekspozycję o 23% większą niż u młodzieży o masie ciała ≥51 kg. Wiek sam w sobie nie wpływał na ekspozycję na paliperydon.

Rasa

Analiza farmakokinetyki w populacji nie ujawniła istnienia jakiejkolwiek zależnej od rasy różnicy farmakokinetyki paliperydonu po podaniu produktu INVEGA.

Płeć

Pozorny klirens paliperydonu po podaniu produktu INVEGA jest o około 19% mniejszy u kobiet niż u mężczyzn. Fakt ten w dużej mierze można wyjaśnić różnicą masy mięśniowej ciała oraz klirensu kreatyniny u kobiet i u mężczyzn.

Palenie tytoniu

Na podstawie wyników badań in vitro przeprowadzonych z wykorzystaniem ludzkich enzymów wątrobowych stwierdzono, że paliperydon nie jest substratem dla CYP1A2; zatem palenie nie powinno mieć wpływu na farmakokinetykę paliperydonu. Analiza farmakokinetyki w populacji ujawniła nieznacznie mniejszą ekspozycję na paliperydon u osób palących w porównaniu do niepalących. Jednak jest mało prawdopodobne, aby ta różnica miała znaczenie kliniczne.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności wielokrotnych dawek paliperydonu u szczurów i psów wykazały skutki głównie farmakologiczne, takie jak sedacja i efekty związane z działaniem prolaktyny na gruczoły piersiowe

i narządy płciowe. Paliperydon nie był teratogenny u szczurów i królików. W badaniach reprodukcji u szczurów z zastosowaniem rysperydonu, który jest w znacznym stopniu przekształcany do paliperydonu u szczurów i ludzi, obserwowano zmniejszenie masy urodzeniowej i przeżywalności potomstwa. Podawanie ciężarnym zwierzętom innych leków z grupy antagonistów dopaminy, wywierało niekorzystny wpływ na uczenie się i rozwój ruchowy u potomstwa. Paliperydon nie był genotoksyczny w zestawie testów. W badaniach oceniających karcynogenność doustnie podanego rysperydonu u szczurów i myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków przysadki mózgowej (myszy), hormonalnie czynnych gruczolaków trzustki (szczury) i gruczolaków gruczołu piersiowego (oba gatunki). Występowanie tych nowotworów może być związane

z przedłużonym działaniem antagonistycznym względem receptorów dopaminowych D2

i hiperprolaktynemią. Nie jest znane znaczenie tego działania rakotwórczego u gryzoni w odniesieniu do ryzyka u ludzi.

W trwającym 7 tygodni badaniu toksycznego wpływu u młodych szczurów otrzymujących doustne dawki paliperydonu do 2,5 mg/kg/dobę, odpowiadające klinicznym ekspozycjom na podstawie AUC, nie stwierdzono wpływu na rozwój, dojrzewanie płciowe ani zdolność do rozrodu. Paliperydon nie wpływał na rozwój neurobehawioralny u samców w dawkach do 2,5 mg/kg/dobę. W dawkach 2,5 mg/kg/dobę u samic obserwowano wpływ na uczenie się i pamięć. Nie stwierdzano tego wpływu po odstawieniu terapii. W trwającym 40 tygodni badaniu toksycznego wpływu u młodych psów otrzymujących doustne dawki rysperydonu (który jest intensywnie metabolizowany do paliperydonu) do 5 mg/kg/dobę, stwierdzano wpływ na dojrzewanie płciowe, wzrost kości długich oraz gęstość mineralną kości udowej przy ekspozycjach przekraczających 3 razy ekspozycję kliniczną na podstawie AUC.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Polietylenu tlenek 200K Sodu chlorek

Powidon (K29-32) Kwas stearynowy

Butylohydroksytoluen (E321) Żelaza tlenek (żółty) (E172) Polietylenu tlenek 7000K Żelaza tlenek (czerwony) (E172) Hydroksyetyloceluloza

Glikol polietylenowy 3350

Celulozy octan

Barwna otoczka

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171)

Laktoza jednowodna

Triacetyna

Wosk karnauba

Tusz drukarski

Żelaza tlenek (czarny) (E172) Glikol propylenowy Hypromeloza

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Butelki: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30oC. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.

Blistry: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30oC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelki:

Białe butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) zaopatrzone w uszczelkę i zamknięcie

z polipropylenu chroniące przed otwarciem butelki przez dzieci. W każdej butelce znajdują się dwie saszetki z polietylenu (dopuszczonego do użycia ze środkami spożywczymi) zawierające po 1 g pochłaniającego wilgoć żelu silikonowego (dwutlenek krzemu).

Opakowania zawierające po 30 lub 350 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Blistry:

Z chlorku poliwinylu (PVC) laminowanego folią z polichloro-trifluoroetylenu (PCTFE)/aluminium. Opakowania zawierające po 14, 28, 30, 49, 56 lub 98 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Lub

Z białego chlorku poliwinylu (PVC) laminowanego folią z polichloro-trifluoroetylenu (PCTFE)/aluminium.

Opakowania zawierające po 14, 28, 30, 49, 56 lub 98 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Lub

Z poliamidu orientowanego (OPA) pokrytych warstwą z aluminium-chlorku poliwinylu (PVC)/aluminium.

Opakowania zawierające po 14, 28, 49, 56 lub 98 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/07/395/001-005

EU/1/07/395/021-025

EU/1/07/395/041-044

EU/1/07/395/057-058

EU/1/07/395/065-067

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25 Czerwiec 2007 Data przedłużenia pozwolenia: 14 Maj 2012

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

INVEGA, 6 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 6 mg paliperydonu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka o przedłużonym uwalnianiu.

Trójwarstwowe podłużne beżowe tabletki w kształcie kapsułki o długości 11 mm i średnicy 5 mm z napisem „PAL 6”.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt INVEGA wskazany jest w leczeniu schizofrenii u osób dorosłych i młodzieży w wieku od 15 lat.

Produkt INVEGA wskazany jest w leczeniu zaburzeń schizoafektywnych u osób dorosłych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Schizofrenia (dorośli)

Zalecana dawka produktu INVEGA w leczeniu schizofrenii u dorosłych wynosi 6 mg raz na dobę, podawana rano. Nie jest wymagane stopniowe zwiększanie dawki na początku leczenia. U niektórych pacjentów korzystne może być zastosowanie leku w dawkach mniejszych lub większych, w zakresie zalecanych dawek wynoszących od 3 mg do 12 mg raz na dobę. Jeśli jest wskazane dostosowanie dawki, należy to zrobić jedynie po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Gdy wskazane jest zwiększenie dawki, zaleca się zwiększać ją o 3 mg/dobę, w odstępach czasowych dłuższych niż 5 dni.

Zaburzenia schizoafektywne (dorośli)

Zalecana dawka produktu INVEGA w leczeniu zaburzeń schizoafektywnych u dorosłych wynosi 6 mg raz na dobę, podawana rano. Nie jest wymagane stopniowe zwiększanie dawki na początku leczenia. U niektórych pacjentów korzystne może być zastosowanie leku w dawkach większych, w zakresie zalecanych dawek wynoszących od 6 mg do 12 mg raz na dobę. Jeśli jest wskazane dostosowanie dawki, należy to zrobić jedynie po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Gdy wskazane jest zwiększenie dawki, zaleca się zwiększać ją o 3 mg/dobę, w odstępach czasowych dłuższych niż 4 dni.

Przestawianie na inne leki przeciwpsychotyczne

Brak zbieranych systematycznie danych dotyczących przestawiania pacjentów z leczenia produktem INVEGA na inne leki przeciwpsychotyczne. Podczas przestawiania pacjenta na inny lek przeciwpsychotyczny ze względów medycznie uzasadnionych konieczny jest nadzór lekarza z powodu różnych profili farmakodynamicznych i farmakokinetycznych leków przeciwpsychotycznych.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dla pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek (≥80 ml/min.) zalecane dawki są takie same, jak dla pacjentów dorosłych z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów w podeszłym

wieku czynność nerek może być jednak osłabiona, toteż może się okazać konieczne dostosowanie dawki leku w zależności od wydolności nerek (patrz poniżej - „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”). Produkt INVEGA powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku

z otępieniem i czynnikami ryzyka udaru (patrz punkt 4.4). Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności produktu INVEGA u pacjentów w wieku >65 lat z zaburzeniami schizoafektywnymi.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ produkt INVEGA nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, zalecana jest ostrożność u tych pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek

Dla pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 50 do < 80 ml/min.) zalecana dawka początkowa wynosi 3 mg raz na dobę. Dawka może być zwiększona do 6 mg raz na dobę w oparciu o odpowiedź kliniczną i tolerancję.

Dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (klirens kreatyniny ≥ 10 do < 50 ml/min.) zalecana początkowa dawka produktu INVEGA wynosi 1,5 mg raz na dobę, która może być zwiększona do 3 mg raz na dobę po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ produkt INVEGA nie był badany u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej

10 ml/min, nie jest zalecane stosowanie produktu u tych pacjentów.

Dzieci i młodzież

Schizofrenia: Zalecana dawka początkowa produktu INVEGA w leczeniu schizofrenii u młodzieży w wieku co najmniej 15 lat wynosi 3 mg raz na dobę, podawana rano.

Młodzież o masie ciała < 51 kg: maksymalna zalecana dawka dobowa produktu INVEGA wynosi 6 mg.

Młodzież o masie ciała ≥ 51 kg: maksymalna zalecana dawka dobowa produktu INVEGA wynosi 12 mg.

Jeśli jest wskazane dostosowanie dawki, należy to zrobić jedynie po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Gdy wskazane jest zwiększenie dawki, zaleca się zwiększać ją o 3 mg/dobę, zwykle w odstępach czasowych dłuższych niż 5 dni. Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności produktu INVEGA u młodzieży w wieku od 12 do 14 lat. Aktualnie dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1 lecz nie ustalono zaleceń dawkowania. Nie ma wskazań do zastosowania produktu INVEGA u dzieci w wieku poniżej 12 lat.

Zaburzenia schizoafektywne: Nie badano ani nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu INVEGA w leczeniu zaburzeń schizoafektywnych u pacjentów w wieku od 12 do 17 lat. Nie ma wskazań do zastosowania produktu INVEGA u dzieci w wieku poniżej 12 lat.

Inne specjalne populacje

Nie zaleca się dostosowywania dawki produktu INVEGA w oparciu o płeć, rasę czy palenie tytoniu.

Sposób podawania

Produkt INVEGA przeznaczony jest do stosowania doustnego.

Produkt INVEGA należy połykać w całości, popijając płynem. Tabletek nie należy żuć, dzielić ani kruszyć. Substancja czynna znajduje się w niewchłanialnej otoczce zaprojektowanej tak, aby uwalniać substancję czynną w kontrolowanym tempie. Otoczka tabletki wraz z nierozpuszczalnymi składnikami rdzenia jest wydalana z organizmu. Pacjenci nie powinni niepokoić się, jeśli czasami zauważą w kale coś, co wyglądem przypomina tabletkę.

Podawanie produktu INVEGA należy ustalić w odniesieniu do przyjmowania pokarmów (patrz punkt 5.2). Pacjent powinien zostać pouczony, aby zawsze przyjmować produkt INVEGA na czczo albo

zawsze przyjmować go razem ze śniadaniem. Nie zmieniać sposobu przyjmowania na czczo na przyjmowanie razem z posiłkiem.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, rysperydon lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjentów z zaburzeniami schizoafektywnymi leczonych paliperydonem należy poddawać ścisłej obserwacji pod kątem ewentualnej zmiany objawów z maniakalnych na depresyjne.

Odstęp QT

Należy zachować ostrożność, gdy produkt INVEGA jest przepisywany pacjentom z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego albo wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym oraz podczas jednoczesnego stosowania innych leków wydłużających odstęp QT.

Złośliwy zespół neuroleptyczny

W związku ze stosowaniem paliperydonu zgłaszano występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego (Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS) charakteryzującego się hipertermią, sztywnością mięśni, niestabilnością układu autonomicznego, zmianami stanu świadomości i zwiększeniem aktywności fosfokinazy kreatynowej w surowicy. Dodatkowe objawy kliniczne mogą obejmować: mioglobinurię (rabdomioliza) i ostre zaburzenia czynności nerek. W razie wystąpienia u pacjenta objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na NMS należy odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym produkt INVEGA.

Dyskinezy późne

Stosowanie leków o właściwościach antagonisty receptora dopaminy wiązało się z rozwojem dyskinez późnych, cechujących się występowaniem rytmicznych ruchów mimowolnych, głównie języka i (lub) mięśni twarzy. Jeśli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe dyskinez późnych, należy rozważyć odstawienie wszystkich leków przeciwpsychotycznych, w tym produktu INVEGA.

Leukopenia, neutropenia i agranulocytoza

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych w tym produktu leczniczego INVEGA stwierdzano wystąpienie leukopenii, neutropenii i agranulocytozy. Agranulocytozę po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano bardzo rzadko (< 1/10 000 pacjentów). Pacjentów z istotną klinicznie leukopenią lub polekową leukopenią/neutropenią w wywiadzie należy obserwować przez pierwszych kilka miesięcy terapii. Należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego INVEGA przy pierwszym objawie znaczącego klinicznie zmniejszenia liczby leukocytów, wobec braku innych czynników przyczynowych. Pacjentów z istotną klinicznie neutropenią należy uważnie obserwować, czy nie występuje u nich gorączka lub inne objawy przedmiotowe lub podmiotowe infekcji oraz podjąć natychmiastowe leczenie w razie wystąpienia takich objawów. U pacjentów z ciężką neutropenią (bezwzględna liczba neutrofilów <1 x 109/l) należy przerwać stosowanie produktu leczniczego INVEGA i badać liczbę leukocytów do momentu powrotu wyniku do normy.

Hiperglikemia i cukrzyca

Podczas leczenia paliperydonem stwierdzano wystąpienie hiperglikemii, cukrzycy i zaostrzenie przebiegu wcześniej występującej cukrzycy. W niektórych przypadkach zgłaszano wcześniej zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Związek z kwasicą ketonową był zgłaszany bardzo rzadko, a ze śpiączką cukrzycową rzadko. Zaleca się prowadzenie odpowiedniej obserwacji klinicznej zgodnie z wytycznymi terapii przeciwpsychotycznej. U pacjentów leczonych jakimkolwiek atypowym lekiem przeciwpsychotycznym, w tym produktem leczniczym INVEGA, należy obserwować objawy hiperglikemii (takie jak: polidypsja, poliuria, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą należy regularnie badać, czy nie pogarsza się u nich kontrola glikemii.

Zwiększenie masy ciała

Podczas stosowania produktu INVEGA zgłaszano znaczne zwiększenie masy ciała. Należy regularnie kontrolować masę ciała.

Hiperprolaktynemia

Badania hodowli tkankowych wskazują, że prolaktyna może stymulować wzrost komórek nowotworowych w guzach piersi u ludzi. Chociaż nie stwierdzono do tej pory w badaniach klinicznych ani epidemiologicznych wyraźnego związku z podawanymi lekami przeciwpsychotycznymi, należy zachować ostrożność u pacjentów z wywiadem w tym kierunku. Paliperydon należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze stwierdzonymi wcześniej guzami prolaktynozależnymi.

Niedociśnienie ortostatyczne

Ze względu na działanie blokujące receptory alfa-adrenergiczne paliperydon może wywoływać

u niektórych pacjentów niedociśnienie ortostatyczne. Na podstawie zebranych danych pochodzących z trzech trwających po 6 tygodni badań z grupą kontrolną placebo, przeprowadzonych z użyciem produktu INVEGA w ustalonej dawce (3 mg, 6 mg, 9 mg i 12 mg) stwierdzono, że niedociśnienie ortostatyczne występowało u 2,5% pacjentów leczonych produktem INVEGA w porównaniu z 0,8% pacjentów otrzymujących placebo. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu INVEGA u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego (np.: niewydolność serca, zawał lub niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia przewodzenia), z chorobą naczyń mózgowych lub zaburzeniami predysponującymi do wystąpienia niedociśnienia (np.: odwodnienie

i hipowolemia).

Drgawki

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu INVEGA u pacjentów z drgawkami w wywiadzie lub z innymi stanami, które mogą obniżać próg drgawkowy.

Możliwość rozwoju niedrożności przewodu pokarmowego

Ze względu na to, że tabletki INVEGA nie odkształcają się i nie zmieniają w przewodzie pokarmowym swojego kształtu w sposób znaczący, zwykle nie należy podawać produktu INVEGA pacjentom z istniejącym uprzednio znacznym zwężeniem przewodu pokarmowego (patologicznym lub jatrogennym) ani pacjentom z dysfagią, czy mającym istotne trudności z połykaniem tabletek. Istnieją rzadkie doniesienia o objawach niedrożności związanych z przyjmowaniem leków w postaci niezmieniających kształtu produktów o kontrolowanym uwalnianiu u pacjentów ze stwierdzonym zwężeniem w obrębie przewodu pokarmowego. Ze względu na to, że INVEGA jest produktem o kontrolowanym uwalnianiu, lek można stosować jedynie u pacjentów, którzy są w stanie połknąć tabletkę w całości.

Stany skróconego czasu pasażu żołądkowo-jelitowego

Stany prowadzące do skrócenia czasu pasażu żołądkowo-jelitowego, np.: choroby związane z przewlekłą ciężką biegunką, mogą skutkować zmniejszonym wchłanianiem paliperydonu.

Zaburzenia czynności nerek

Stężenia paliperydonu w osoczu są zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i dlatego może być konieczne dostosowanie dawki u niektórych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Brak danych dotyczących pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min. Nie należy stosować paliperydonu u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min.

Zaburzenia czynności wątroby

Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Child-Pugh). Należy zachować ostrożność, gdy paliperydon jest stosowany u tych pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku z otępieniem

Nie badano stosowania produktu INVEGA u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem. Przyjmuje się doświadczenia dotyczące rysperydonu jako wiążące również dla paliperydonu.

Umieralność ogólna

W metaanalizie 17 badań klinicznych z grupą kontrolną stwierdzono zwiększone ryzyko zgonu pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem leczonych innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym rysperydonem, arypiprazolem, olanzapiną i kwetiapiną w porównaniu do placebo. U pacjentów leczonych rysperydonem umieralność wyniosła 4% w porównaniu do 3,1% dla placebo.

Reakcje niepożądane dotyczące naczyń mózgowych

W randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo przeprowadzonych w populacji pacjentów z otępieniem, leczonych innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym rysperydonem, arypiprazolem i olanzapiną, obserwowano około 3-krotnie większe ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji dotyczących naczyń

mózgowych. Mechanizm tego zwiększonego ryzyka nie jest znany. Produkt INVEGA powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, z czynnikami ryzyka udaru.

Choroba Parkinsona i otępienie z obecnością ciał Lewy’ego

Zalecając stosowanie produktu INVEGA pacjentom z chorobą Parkinsona lub otępieniem z obecnością ciał Lewy’ego (Dementia with Lewy Bodies, DLB), lekarze powinni rozważyć ryzyko

i korzyści ze względu na możliwe zwiększone ryzyko złośliwego zespołu neuroleptycznego i możliwą zwiększoną wrażliwość na leki przeciwpsychotyczne w obu tych grupach pacjentów.

Objawy zwiększonej wrażliwości na leki przeciwpsychotyczne mogą obejmować: splątanie, zaburzenie świadomości, niestabilność postawy z częstymi upadkami, które towarzyszą objawom pozapiramidowym.

Priapizm

Donoszono o przypadkach priapizmu wywołanych przez przeciwpsychotyczne produkty lecznicze (do których należy rysperydon) stosowane łącznie z lekami o działaniu blokującym receptory alfa- adrenergiczne. Podczas obserwacji po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano również przypadki priapizmu wywołane przez paliperydon, będący aktywnym metabolitem rysperydonu. Należy poinformować pacjentów, aby natychmiast zgłosili się do lekarza, jeśli objawy priapizmu nie ustąpią w ciągu 3-4 godzin.

Regulacja temperatury ciała

Przeciwpsychotycznym produktom leczniczym przypisywano właściwość zakłócania zdolności organizmu do obniżania podstawowej temperatury ciała. Zaleca się zachowanie odpowiedniej ostrożności w przypadku przepisywania produktu INVEGA pacjentom, u których mogą wystąpić warunki sprzyjające podwyższeniu podstawowej temperatury ciała, np.: pacjentom podejmującym intensywny wysiłek fizyczny, narażonym na działanie ekstremalnie wysokich temperatur, przyjmującym jednocześnie leki o działaniu przeciwcholinergicznym lub odwodnionym.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania przeciwpsychotycznych produktów leczniczych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE). U pacjentów przyjmujących leki przeciwpsychotyczne często występują nabyte czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, dlatego przed i w trakcie stosowania produktu INVEGA należy wykryć wszystkie możliwe czynniki ryzyka tej choroby oraz podjąć środki zapobiegawcze.

Działanie przeciwwymiotne

W badaniach przedklinicznych z użyciem paliperydonu obserwowano działanie przeciwwymiotne. W przypadku stosowania leku u ludzi działanie to może maskować objawy przedmiotowe

i podmiotowe przedawkowania niektórych leków lub stany, takie jak niedrożność jelit, zespół Reye’a i nowotwór mózgu.

Dzieci i młodzież

Należy obserwować działanie sedatywne produktu INVEGA w tej populacji. Zmiana pory

przyjmowania produktu INVEGA może zmniejszyć wpływ sedatywny na pacjenta.

Z powodu możliwego wpływu dłużej trwającej hiperprolaktynemii na rozwój i dojrzewanie płciowe u młodzieży, należy rozważyć regularną ocenę kliniczną stanu endokrynologicznego, w tym pomiary wzrostu, masy ciała, dojrzewania płciowego, miesiączkowania i innych możliwych działań zależnych od prolaktyny.

Podczas leczenia produktem INVEGA należy również prowadzić regularne badania objawów pozapiramidowych i innych zaburzeń ruchu.

Szczególne zalecenia dawkowania u dzieci i młodzieży patrz punkt 4.2.

Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki

U pacjentów przyjmujących leki o działaniu antagonistycznym na receptory alfa1a-adrenergiczne, takie jak INVEGA, stwierdzano podczas operacji usunięcia zaćmy śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (ang. Intraoperative floppy iris syndrome, IFIS) (patrz punkt 4.8).

Zespół IFIS może zwiększać ryzyko powikłań ocznych w trakcie i po zabiegu. Przed zabiegiem trzeba poinformować wykonującego go okulistę o aktualnym lub wcześniejszym przyjmowaniu leków o działaniu antagonistycznym na receptory alfa1a-adrenergiczne. Nie ustalono możliwych korzyści z odstawienia leków blokujących receptory alfa1 przed zabiegiem usunięcia zaćmy i należy to rozważyć wobec ryzyka przerwania leczenia przeciwpsychotycznego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Zalecana jest ostrożność podczas przepisywania produktu INVEGA jednocześnie z lekami wydłużającymi odstęp QT, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np.: chinidyna, dyzopyramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (np.: amiodaron, sotalol), niektóre leki przeciwhistaminowe, niektóre inne leki przeciwpsychotyczne oraz niektóre leki przeciw malarii (np.: meflokina).

Możliwość wpływu produktu INVEGA na inne leki

Nie należy się spodziewać, aby paliperydon powodował znaczące klinicznie interakcje farmakokinetyczne z lekami metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu P-450. Badania in vitro wskazują, że paliperydon nie indukuje aktywności CYP1A2.

Ze względu na zasadniczy wpływ paliperydonu na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) (patrz punkt 4.8) należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu INVEGA jednocześnie z innymi lekami działającymi ośrodkowo np.: anksjolityki, większość leków przeciwpsychotycznych, leki nasenne, opioidy itp. lub z alkoholem.

Paliperydon może antagonizować działanie lewodopy i innych agonistów dopaminy.

Jeśli to skojarzenie uważane jest za konieczne, szczególnie w zaawansowanej fazie choroby Parkinsona, należy zastosować najmniejsze skuteczne dawki każdego z leków.

Z powodu możliwości wywoływania niedociśnienia ortostatycznego (patrz punkt 4.4) można obserwować wpływ addycyjny podczas jednoczesnego stosowania produktu INVEGA z innymi produktami leczniczymi mającymi podobne właściwości np.: inne leki przeciwpsychotyczne, leki trójpierścieniowe.

Należy zachować ostrożność, gdy paliperydon jest podawany razem z innymi lekami obniżającymi próg drgawkowy (np.: pochodne fenotiazyny lub butyrofenonu, klozapina, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, tramadol, meflokina itp.).

Nie badano interakcji pomiędzy produktem INVEGA a litem, jednak interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna.

Jednoczesne podawanie produktu INVEGA 12 mg raz na dobę z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi sól sodową diwalproinianu (500 mg do 2000 mg raz na dobę) nie miało wpływu na farmakokinetykę walproinianu w stanie stacjonarnym. Jednoczesne podawanie produktu INVEGA z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi sól sodową diwalproinianu zwiększyło ekspozycję na paliperydon (patrz niżej).

Możliwość wpływu innych leków na produkt INVEGA

Wyniki badań in vitro wskazują na to, że CYP2D6 i CYP3A4 mogą w minimalnym stopniu uczestniczyć w metabolizmie paliperydonu, lecz nie stwierdzono ani w warunkach in vitro ani in vivo, aby te izoenzymy miały istotne znaczenie w metabolizmie paliperydonu.

Jednoczesne podawanie produktu INVEGA z paroksetyną, silnym inhibitorem CYP2D6, nie wykazało znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę paliperydonu. Badania in vitro wykazały, że paliperydon jest substratem glikoproteiny P (P-gp).

Jednoczesne stosowanie produktu INVEGA raz na dobę z karbamazepiną w dawce 200 mg dwa razy na dobę powodowało zmniejszenie o około 37% w stanie stacjonarnym średniej wartości Cmax i AUC paliperydonu. To zmniejszenie jest spowodowane w znacznej mierze zwiększeniem klirensu nerkowego paliperydonu o 35% jako prawdopodobny efekt indukcji glikoproteiny P przez karbamazepinę w nerkach. Niewielkie zmniejszenie ilości substancji czynnej wydalanej w postaci niezmienionej w moczu sugeruje, że istnieje niewielki wpływ na metabolizm z udziałem cytochromu czy biodostępność paliperydonu podczas jednoczesnego stosowania z karbamazepiną.

Bardziej znaczące zmniejszenie stężeń paliperydonu w osoczu mogłyby występować po większych dawkach karbamazepiny. W momencie rozpoczęcia podawania karbamazepiny należy ponownie ocenić dawkę produktu INVEGA i w razie potrzeby ją zwiększyć. Odwrotnie w momencie odstawienia karbamazepiny należy ponownie ocenić dawkę produktu INVEGA i w razie potrzeby ją zmniejszyć. Od 2 do 3 tygodni zajmuje osiągnięcie pełnej indukcji i w podobnym okresie od odstawienia induktora efekt się kończy. Inne produkty lecznicze czy zioła, które są induktorami

np.: ryfampicyna czy dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum), mogą mieć podobny wpływ na paliperydon.

Produkty lecznicze wpływające na czas pasażu żołądkowo–jelitowego mogą zaburzać wchłanianie paliperydonu np.: metoklopramid.

Jednoczesne podanie jednej dawki produktu INVEGA 12 mg z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi sól sodową diwalproinianu (dwie tabletki 500 mg raz na dobę) spowodowało wzrost przeciętnie o 50% średniej wartości Cmax i AUC paliperydonu. Należy rozważyć zmniejszenie po ocenie klinicznej dawki produktu INVEGA, jeśli jest on podawany jednocześnie z walproinianem.

Jednoczesne stosowanie produktu INVEGA z rysperydonem

Jednoczesne stosowanie produktu INVEGA z doustnie podawanym rysperydonem nie jest zalecane, ponieważ paliperydon jest aktywnym metabolitem rysperydonu i to połączenie może prowadzić do dodatkowej ekspozycji na paliperydon.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania paliperydonu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazują działania teratogennego paliperydonu, lecz obserwowano inny rodzaj toksycznego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). Noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym paliperydonu) w czasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tym zaburzenia pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienne o różnym nasileniu i czasie trwania po porodzie. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia związane z karmieniem. W związku z powyższym noworodki powinny być uważnie monitorowane.

Produktu INVEGA nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli podczas ciąży konieczne jest przerwanie leczenia, nie powinno być dokonane nagle.

Karmienie piersią

Paliperydon przenika do mleka ludzkiego w takiej ilości, że prawdopodobny jest jego wpływ na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią, jeśli karmiące kobiety przyjmują dawki terapeutyczne. Nie należy stosować produktu INVEGA w okresie karmienia piersią.

Płodność

Nie wykazano wpływu na płodność w badaniach nieklinicznych.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Paliperydon może mieć niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn z powodu potencjalnego wpływu na układ nerwowy i wzrok (patrz punkt 4.8). Dlatego należy zalecić pacjentom powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn do czasu poznania ich indywidualnej wrażliwości na działanie produktu INVEGA.

4.8 Działania niepożądane

Dorośli

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej zgłaszanych w badaniach klinicznych u dorosłych działań niepożądanych leku należały: ból głowy, bezsenność, sedacja/senność, parkinsonizm, akatyzja, tachykardia, drżenie, dystonia, zakażenie górnych dróg oddechowych, lęk, zawroty głowy, zwiększenie masy ciała, nudności, pobudzenie, zaparcia, wymioty, zmęczenie, depresja, niestrawność, biegunka, suchość śluzówki jamy ustnej, ból zębów, ból mięśniowo-szkieletowy, nadciśnienie, astenia, ból pleców, wydłużenie odstępu QT i kaszel.

Działania niepożądane przypuszczalnie zależne od dawki leku to: ból głowy, sedacja/senność, parkinsonizm, akatyzja, tachykardia, dystonia, zawroty głowy, drżenie, zakażenie górnych dróg oddechowych, niestrawność oraz ból mięśniowo-szkieletowy.

W badaniach zaburzeń schizoafektywnych obserwowano działania niepożądane u większego odsetka pacjentów ze wszystkich grup dawkowania produktu INVEGA otrzymujących jednocześnie antydepresanty lub stabilizatory nastroju niż u pacjentów leczonych wyłącznie produktem INVEGA.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniżej wymienione są wszystkie działania niepożądane obserwowane u dorosłych w trakcie badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu z częstością występowania ustaloną na podstawie badań klinicznych produktu INVEGA. Częstość i uporządkowanie grup układowo- narządowych zgodnie z terminologią MedDRA: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do

< 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja

 

 

Działanie niepożądane

 

układów

 

 

Częstość

 

 

i narządów

 

 

 

 

 

Bardzo

Często

Niezbyt często

Rzadko

Nieznana

 

często

 

 

 

 

Zakażenia

 

zapalenie

zapalenie płuc,

zakażenie oka,

 

i zarażenia

 

oskrzeli,

zakażenie dróg

grzybica paznokci,

 

pasożytnicze

 

zakażenie

oddechowych,

zapalenie tkanki

 

 

 

górnych dróg

zapalenie

łącznej, akaroza

 

 

 

oddechowych,

pęcherza

skórna

 

 

 

zapalenie zatok,

moczowego,

 

 

 

 

zakażenie dróg

zakażenie ucha,

 

 

 

 

moczowych,

zapalenie

 

 

 

 

grypa

migdałków

 

 

Zaburzenia krwi

 

 

leukopenia,

agranulocytozac,

 

i układu chłonnego

 

 

trombocytopenia,

neutropenia,

 

 

 

 

niedokrwistość,

zwiększenie liczby

 

 

 

 

zmniejszenie

eozynofilów

 

 

 

 

wartości

 

 

 

 

 

hematokrytu

 

 

Zaburzenia układu

 

 

 

reakcja

 

immunologicznego

 

 

 

anafilaktyczna,

 

 

 

 

 

nadwrażliwość

 

Zaburzenia

 

 

hiperprolaktynemi

nieprawidłowe

 

endokrynologiczne

 

 

aa

wydzielanie

 

 

 

 

 

hormonu

 

 

 

 

 

antydiuretycznegoc,

 

 

 

 

 

obecność glukozy w

 

 

 

 

 

moczu,

 

Zaburzenia

 

zwiększenie

cukrzycad,

zatrucie wodne,

hiperinsulinemia

metabolizmu

 

masy ciała,

hiperglikemia,

cukrzycowa kwasica

 

i odżywiania

 

zwiększenie

zwiększenie

ketonowac,

 

 

 

apetytu,

obwodu w talii,

hipoglikemia,

 

 

 

zmniejszenie

jadłowstręt,

polidypsja,

 

 

 

masy ciała,

zwiększenie

zwiększenie

 

 

 

zmniejszenie

stężenia

stężenia

 

 

 

apetytu

trójglicerydów we

cholesterolu we

 

 

 

 

krwi

krwi

 

Zaburzenia

bezsennośće

mania,

zaburzenia snu,

przytępiony afektc

 

psychiczne

 

pobudzenie,

stan splątania,

 

 

 

 

depresja, lęk

zmniejszone

 

 

 

 

 

libido,

 

 

 

 

 

anorgazmia,

 

 

 

 

 

nerwowość,

 

 

 

 

 

koszmary senne

 

 

Zaburzenia układu

parkinsonizm

dystonia b,

dyskineza późna,

złośliwy zespół

 

nerwowego

b, akatyzjab,

zawroty głowy,

napady

neuroleptyczny,

 

 

sedacja/senn

dyskineza b,

drgawkowee,

niedokrwienie

 

 

ość, ból

drżenie b

omdlenie,

mózgu, brak reakcji

 

 

głowy

 

nadpobudliwość

na bodźce c, utrata

 

 

 

 

psychomotoryczn

świadomości,

 

 

 

 

a, zawroty głowy

zmniejszony poziom

 

 

 

 

zależne od

świadomościc,

 

 

 

 

postawy ciała,

śpiączka

 

 

 

 

zaburzenia

cukrzycowac,

 

 

 

 

koncentracji,

zaburzenia

 

 

 

 

dyzartria,

równowagi,

 

 

 

 

zaburzenia smaku,

nieprawidłowa

 

 

 

 

niedoczulica,

koordynacja,

 

 

 

 

parestezje

kiwanie głowąc

 

Klasyfikacja

 

 

Działanie niepożądane

 

układów

 

 

Częstość

 

 

i narządów

 

 

 

 

 

Bardzo

Często

Niezbyt często

Rzadko

Nieznana

 

 

często

 

 

 

 

Zaburzenia oka

 

niewyraźne

światłowstręt,

jaskra, zaburzenia

 

 

 

widzenie

zapalenie

ruchu gałek ocznych

 

 

 

 

spojówek, suche

c, rotacyjne ruchy

 

 

 

 

oko

gałek ocznychc,

 

 

 

 

 

zwiększone

 

 

 

 

 

łzawienie,

 

 

 

 

 

przekrwienie oczu

 

Zaburzenia ucha i

 

 

zawroty głowy,

 

 

błędnika

 

 

szum w uszach,

 

 

 

 

 

ból ucha

 

 

Zaburzenia serca

 

blok

niemiarowość

migotanie

 

 

 

przedsionkowo

zatokowa,

przedsionków,

 

 

 

komorowy,

nieprawidłowy

zespół tachykardii

 

 

 

zaburzenia

zapis EKG,

ortostatycznej

 

 

 

przewodzenia,

kołatanie serca

związanej ze zmianą

 

 

 

wydłużenie

 

pozycji ciałac

 

 

 

odstępu QT w

 

 

 

 

 

EKG,

 

 

 

 

 

bradykardia,

 

 

 

 

 

tachykardia

 

 

 

Zaburzenia

 

niedociśnienie

niedociśnienie

zatorowość płucna,

 

naczyniowe

 

ortostatyczne,

 

zakrzepica żylna,

 

 

 

nadciśnienie

 

niedokrwienie,

 

 

 

 

 

napady

 

 

 

 

 

zaczerwienienia

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia układu

 

ból gardła i

duszność, sapanie,

zespół bezdechu

zastój krwi w

oddechowego,

 

krtani, kaszel,

krwawienie z nosa

śródsennego,

płucach

klatki piersiowej i

 

przekrwienie

 

hiperwentylacja,

 

śródpiersia

 

błony śluzowej

 

zachłystowe

 

 

 

nosa

 

zapalenie płuc,

 

 

 

 

 

przekrwienie dróg

 

 

 

 

 

oddechowych,

 

 

 

 

 

dysfonia

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

ból w jamie

obrzęk języka,

zapalenie trzustkic,

 

żołądka i jelit

 

brzusznej,

zapalenie żołądka

niedrożność jelit,

 

 

 

uczucie

i jelit, dysfagia,

ileus, nietrzymanie

 

 

 

dyskomfortu w

wzdęcia

stolca, kamienie

 

 

 

jamie brzusznej,

 

kałowec, zapalenie

 

 

 

wymioty,

 

warg

 

 

 

nudności,

 

 

 

 

 

zaparcia,

 

 

 

 

 

biegunka,

 

 

 

 

 

niestrawność,

 

 

 

 

 

suchość w jamie

 

 

 

 

 

ustnej, ból zęba

 

 

 

Zaburzenia

 

zwiększenie

zwiększenie

żółtaczka

 

wątroby i dróg

 

aktywności

aktywności

 

 

żółciowych

 

aminotransferaz

gammaglutamylot

 

 

 

 

 

ransferazy,

 

 

 

 

 

zwiększenie

 

 

 

 

 

aktywności

 

 

 

 

 

enzymów

 

 

 

 

 

wątrobowych

 

 

Klasyfikacja

 

 

Działanie niepożądane

 

układów

 

 

Częstość

 

 

i narządów

 

 

 

 

 

Bardzo

Często

Niezbyt często

Rzadko

Nieznana

 

 

często

 

 

 

 

Zaburzenia skóry

 

świąd, wysypka

pokrzywka,

obrzęk naczyniowy,

 

i tkanki podskórnej

 

 

łysienie, wyprysk,

polekowe wykwity

 

 

 

 

trądzik

skórnec,

 

 

 

 

 

hiperkeratoza, sucha

 

 

 

 

 

skóra, rumień,

 

 

 

 

 

odbarwienie skóry,

 

 

 

 

 

łojotokowe

 

 

 

 

 

zapalenie skóry,

 

 

 

 

 

łupież

 

Zaburzenia

 

ból mięśniowo-

zwiększone

rabdomiolizac,

 

mięśniowo-

 

szkieletowy, ból

stężenie kinazy

nieprawidłowa

 

szkieletowe i tkanki

 

pleców, ból

fosfokreatynowej

postawa ciałac

 

łącznej

 

stawów

we krwi, skurcze

 

 

 

 

 

mięśni,

 

 

 

 

 

zesztywnienie

 

 

 

 

 

stawów, obrzęk

 

 

 

 

 

stawów,

 

 

 

 

 

osłabienie mięśni,

 

 

 

 

 

ból szyi

 

 

Zaburzenia nerek

 

 

nietrzymanie

 

 

i dróg moczowych

 

 

moczu,

 

 

 

 

 

częstomocz, zastój

 

 

 

 

 

moczu, dysuria

 

 

Ciąża, połóg i okres

 

 

 

noworodkowy

 

okołoporodowy

 

 

 

zespół odstawienny

 

 

 

 

 

(patrz punkt 4.6) c

 

Zaburzenia układu

 

brak miesiączki

zaburzenia

priapizmc,

 

rozrodczego i piersi

 

 

erekcji,

opóźnione

 

 

 

 

zaburzenia

miesiączkowaniec,

 

 

 

 

ejakulacji,

ginekomastia,

 

 

 

 

zaburzenia

obrzęk piersi,

 

 

 

 

miesiączkowaniae,

powiększenie

 

 

 

 

mlekotok,

piersic, wydzielina z

 

 

 

 

zaburzenia funkcji

piersi, wydzielina z

 

 

 

 

seksualnych, ból

pochwy

 

 

 

 

piersi, dyskomfort

 

 

 

 

 

piersi

 

 

Zaburzenia ogólne

 

gorączka,

obrzęk twarzy,

hipotermiac,

 

i stany w miejscu

 

osłabienie

obrzęke, dreszcze,

zmniejszenie

 

podania

 

(astenia),

zwiększenie

temperatury ciałac,

 

 

 

zmęczenie

temperatury ciała,

zespół odstawienia

 

 

 

 

nieprawidłowy

lekuc, stwardnieniec

 

 

 

 

sposób chodzenia,

 

 

 

 

 

pragnienie, ból w

 

 

 

 

 

klatce piersiowej,

 

 

 

 

 

dyskomfort w

 

 

 

 

 

klatce piersiowej,

 

 

 

 

 

złe samopoczucie

 

 

Urazy, zatrucia

 

 

upadek

 

 

i powikłania po

 

 

 

 

 

zabiegach

 

 

 

 

 

aPatrz poniżej: „Hiperprolaktynemia”.

bPatrz poniżej: „Objawy pozapiramidowe”.

cNie ujawniono w badaniach klinicznych produktu INVEGA, lecz stwierdzano po wprowadzeniu paliperydonu do obrotu.

dW podstawowych badaniach z kontrolą placebo cukrzycę zgłaszano u 0,05% osób leczonych produktem leczniczym INVEGA w porównaniu do 0% w grupie placebo. Całkowita częstość występowania cukrzycy we

wszystkich badaniach klinicznych wyniosła 0,14% u wszystkich osób leczonych produktem leczniczym INVEGA.

e Bezsenność obejmuje: trudności z zasypianiem, bezsenność śródnocną; Napady drgawkowe obejmują: uogólniony napad toniczno-kloniczny; Obrzęk obejmuje: obrzęk uogólniony, obrzęk obwodowy, obrzęk ciastowaty. Zaburzenia miesiączkowania obejmują: nieregularne miesiączkowanie, skąpe miesiączkowanie.

Działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania postaci farmaceutycznych rysperydonu. Paliperydon jest czynnym metabolitem rysperydonu, dlatego profile działań niepożądanych tych substancji (w tym zarówno postaci doustnych, jak i postaci we wstrzyknięciach) odpowiadają sobie wzajemnie. Oprócz wyżej wymienionych działań niepożądanych, podczas stosowania produktów rysperydonu stwierdzono następujące działania, które mogą wystąpić podczas stosowania produktu INVEGA.

Zaburzenia układu nerwowego: zaburzenia mózgowo-naczyniowe Zaburzenia oka: zespół wiotkiej tęczówki (śródoperacyjny)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: szmery oddechowe

Opis niektórych działań niepożądanych

Objawy pozapiramidowe.

W badaniach klinicznych schizofrenii nie obserwowano różnicy pomiędzy działaniem placebo a produktem INVEGA w dawce 3 i 6 mg. W przypadku podawania produktu INVEGA w dwóch większych dawkach (9 i 12 mg) stwierdzono zależność objawów pozapiramidowych od dawki.

W badaniach zaburzeń schizoafektywnych częstość objawów pozapiramidowych była większa niż w przypadku podawania placebo we wszystkich grupach dawek, bez wyraźnej korelacji z wielkością dawki.

Objawy pozapiramidowe obejmują łączną analizę następujących objawów: Parkinsonizm (w tym zwiększone wydzielanie śliny, sztywność mięśni szkieletowych, parkinsonizm, ślinienie się, sztywność typu koła zębatego, bradykinezja, hipokinezja, maskowata twarz, napięcie mięśni, akinezja, sztywność karku, sztywność mięśni, chód parkinsonowski, nieprawidłowy odruch gładziznowy oraz drżenie spoczynkowe w parkinsonizmie), akatyzja (w tym akatyzja, niepokój psychoruchowy, hiperkinezja, zespół niespokojnych nóg), dyskineza (dyskineza, drganie mięśni, choreoatetoza, atetoza i mioklonia), dystonia (w tym dystonia, wzmożone napięcie mięśni, kręcz szyi, mimowolne skurcze mięśni, przykurcze mięśni, kurcz powiek, rotacja gałek ocznych, porażenie języka, skurcz mięśni twarzy, skurcz mięśni krtani, miotonia, opistotonus, skurcz części ustnej gardła, pleurototonus, skurcz języka i szczękościsk) oraz drżenie. Należy zauważyć, że uwzględniono szersze spektrum objawów, które niekoniecznie mają pochodzenie pozapiramidowe.

Zwiększenie masy ciała.

W badaniach klinicznych schizofrenii porównywano odsetek osób spełniających kryterium zwiększenia masy ciała rzędu 7% i stwierdzono zbliżoną częstość występowania zwiększenia masy ciała w przypadku stosowania produktu INVEGA w dawce 3 mg i 6 mg w porównaniu z placebo oraz zwiększoną częstość występowania zwiększenia masy ciała w przypadku przyjmowania produktu INVEGA w dawce 9 mg i 12 mg w porównaniu do placebo.

W badaniach klinicznych zaburzeń schizoafektywnych zwiększenie masy ciała o co najmniej 7% obserwowano u większego odsetka (5%) pacjentów leczonych produktem INVEGA niż u pacjentów, którym podawano placebo (1%). W badaniach uwzględniających podział na dwie dawki (patrz punkt 5.1) zwiększenie masy ciała o co najmniej 7% wystąpiło u 3% w grupie przyjmującej niższą dawkę (3-6 mg), 7% w grupie przyjmującej wyższą dawkę (9-12 mg) i 1% w grupie przyjmującej placebo.

Hiperprolaktynemia

W badaniach klinicznych schizofrenii obserwowano zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy u 67% pacjentów otrzymujących produkt INVEGA. Działania niepożądane mogące sugerować zwiększenie poziomów prolaktyny (np.: brak miesiączki, mlekotok, zaburzenia miesiączkowania, ginekomastia) były zgłaszane u 2% pacjentów. Maksymalne wartości średniego zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy na ogół obserwowano w 15. dniu leczenia, jednak w punkcie końcowym badania utrzymywały się one na poziomie przekraczającym wartości początkowe.

Efekt klasy terapeutycznej

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych mogą wystąpić: wydłużenie odstępu QT, niemiarowości komorowe (migotanie komór, częstoskurcz komorowy), nagły niewyjaśniony zgon, zatrzymanie akcji serca i torsade de pointes. Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej łącznie z przypadkami zatorowości płucnej i zakrzepicy żył głębokich – częstość nieznana.

Paliperydon jest czynnym metabolitem rysperydonu. Profil bezpieczeństwa rysperydonu może być analogiczny.

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu przeprowadzonym z udziałem pacjentów w podeszłym wieku ze schizofrenią profil bezpieczeństwa leku był zbliżony do profilu obserwowanego u pacjentów młodszych.

Nie badano stosowania produktu INVEGA u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem.

W badaniach klinicznych niektórych innych atypowych leków przeciwpsychotycznych stwierdzono zwiększone ryzyko zgonu i incydentów naczyniowo-mózgowych (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ogólny profil bezpieczeństwa w jednym krótkoterminowym badaniu i dwóch długoterminowych badaniach paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu przeprowadzonych u młodzieży w wieku 12 lat i powyżej ze schizofrenią był podobny do stwierdzanego u dorosłych osób. W zbiorczej populacji młodzieży ze schizofrenią (w wieku conajmniej 12 lat, N = 545), która stosowała produkt INVEGA, częstość i rodzaj działań niepożądanych były podobne, jak u dorosłych, z wyjątkiem następujących działań niepożądanych, które zgłaszano częściej u młodzieży otrzymującej produkt INVEGA niż u dorosłych stosujących ten produkt (i częściej niż u przyjmujących placebo): sedacja/senność, parkinsonizm, zwiększenie masy ciała, zakażenia górnych dróg oddechowych, akatyzja i drżenie zgłaszane u młodzieży bardzo często (≥ 1/10); ból brzucha, mlekotok, ginekomastia, trądzik, dyzartria, zapalenie żołądka i jelit, krwawienie z nosa, zakażenie ucha, zwiększenie stężenia triglicerydówe i zawroty głowy zgłaszane u młodzieży często (≥ 1/100, < 1/10).

Objawy pozapiramidowe (EPS)

W krótkoterminowym badaniu z kontrolą placebo, ze stałą dawką u młodzieży, częstość EPS była większa niż u pacjentów otrzymujących placebo po wszystkich dawkach produktu INVEGA, ze zwiększającą się częstością po większych dawkach. We wszystkich badaniach u młodzieży, objawy pozapiramidowe były częstsze dla każdej dawki produktu INVEGA u młodzieży niż u dorosłych.

Zwiększenie masy ciała

W krótkoterminowym badaniu z kontrolą placebo, ze stałą dawką u młodzieży, większy odsetek pacjentów leczonych produktem INVEGA (6-19% w zależności od dawki) miało zwiększoną masę ciała o ≥ 7% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (2%). Nie było wyraźnej zależności od dawki. W długoterminowym badaniu trwającym 2 lata, osoby narażone na produkt INVEGA zarówno w fazie podwójnie zaślepionej, jak i otwartej, zgłaszały umiarkowane zwiększenie masy ciała (4,9 kg).

U młodzieży należy oceniać przyrost masy ciała w porównaniu z oczekiwanym przyrostem masy ciała związanym z rośnięciem.

Prolaktyna

W otwartym badaniu produktu INVEGA u młodzieży ze schizofrenią trwającym do 2 lat, częstość zwiększonego stężenia prolaktyny wynosiła 48% u kobiet i 60% u mężczyzn. Działania niepożądane wskazujące na zwiększenie stężenia prolaktyny (np. brak miesiączki, mlekotok, zaburzenia miesiączki, ginekomastia) zgłaszano u 9,3% osób.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Na ogół oczekiwane objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania są skutkiem nasilenia działań farmakologicznych paliperydonu, np.: senność i sedacja, tachykardia i niedociśnienie, wydłużenie odstępu QT oraz objawy pozapiramidowe. Po przedawkowaniu zgłaszano częstoskurcz komorowy torsade de pointes i migotanie komór. W razie ostrego przedawkowania produktu leczniczego należy uwzględnić możliwość zatrucia wielolekowego.

Oceniając konieczność leczenia i powrotu do zdrowia należy uwzględnić fakt, że produkt ma postać tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Nie istnieje swoista odtrutka na paliperydon. Należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące. Należy udrożnić i utrzymać drożność dróg oddechowych oraz zapewnić właściwe natlenowanie i wentylację. Należy niezwłocznie rozpocząć obserwację układu sercowo-naczyniowego z uwzględnieniem stałego monitoringu EKG w celu wykrycia potencjalnych zaburzeń rytmu. Niedociśnienie i zapaść naczyniową należy leczyć odpowiednimi środkami, takimi jak podanie dożylnie płynów i (lub) leków o działaniu sympatykomimetycznym. Należy rozważyć płukanie żołądka (po zaintubowaniu nieprzytomnego pacjenta) i podanie węgla aktywowanego oraz środków przeczyszczających. Jeśli wystąpią ciężkie objawy pozapiramidowe, należy podać leki przeciwcholinergiczne. Należy utrzymywać ścisły nadzór i obserwację aż do czasu powrotu pacjenta do zdrowia.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: psycholeptyki, inne leki przeciwpsychotyczne, kod ATC: N05AX13

INVEGA zawiera mieszaninę racemiczną (+)- i (-)-paliperydonu.

Mechanizm działania

Paliperydon jest selektywnym czynnikiem blokującym działanie monoamin, którego właściwości farmakologiczne różnią się od właściwości tradycyjnych neuroleptyków. Paliperydon wiąże się silnie z receptorami serotoninergicznymi 5-HT2 oraz dopaminergicznymi D2. Paliperydon blokuje również receptory adrenergiczne alfa1 oraz w mniejszym stopniu receptory histaminowe H1 i receptory adrenergiczne alfa2. Aktywność farmakologiczna enancjomerów (+)- i (-)- paliperydonu jest zbliżona pod względem jakościowym i ilościowym.

Paliperydon nie łączy się z receptorami cholinergicznymi. Pomimo że paliperydon jest silnym antagonistą receptora D2, co, jak się uważa, łagodzi objawy pozytywne schizofrenii, to słabiej wywołuje katalepsję i osłabia funkcje motoryczne w mniejszym stopniu niż tradycyjne neuroleptyki. Dominujący ośrodkowy antagonizm serotoninowy może zmniejszać skłonność paliperydonu do wywoływania objawów pozapiramidowych.

Skuteczność kliniczna

Schizofrenia

Skuteczność działania produktu INVEGA w leczeniu schizofrenii określono w trzech wieloośrodkowych, trwających 6 tygodni badaniach z grupą kontrolną przyjmującą placebo, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem osób spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii. Różne dawki produktu INVEGA użyte w trzech badaniach wynosiły od 3 mg do 15 mg raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie całkowitej punktacji w skali objawów pozytywnych i negatywnych (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) co pokazano w poniższej tabeli. Skala PANSS jest walidowanym wieloskładnikowym zbiorem składającym się z pięciu czynników określających objawy pozytywne, negatywne, dezorganizację

myślenia, niekontrolowaną złość/podniecenie oraz lęk/depresję. Wszystkie badane dawki produktu INVEGA różniły się od placebo w dniu 4. (p<0,05). Oceniano także drugorzędowe punkty końcowe obejmujące funkcjonowanie indywidualne i społeczne (Personal and Social Performance, PSP) oraz skalę ogólnego wrażenia klinicznego - nasilenia objawów (Clinical Global Impression – Severity, CGI-S). We wszystkich trzech badaniach produkt INVEGA był lepszy od placebo w ocenianych skalach PSP i CGI-S. Skuteczność oceniono także przez obliczenie odpowiedzi na leczenie (określanej jako obniżenie całkowitej punktacji PANSS ≥30%) jako wtórnego drugorzędowego punktu końcowego.

Badania schizofrenii: Całkowita punktacja skali objawów pozytywnych i negatywnych w schizofrenii (PANSS) – Zmiana od punktu wyjścia do punktu końcowego - LOCF dla badań R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 i R076477-SCH-305: zestaw analiz Intent-to-Treat

 

Pla

INVEGA

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

cebo

3 mg

6 mg

9 mg

12 mg

R076477-SCH-303

(N=126)

 

(N=123)

(N=122)

(N=129)

Średnia wyjściowa (SD)

94,1 (10,74)

 

94,3 (10,48)

93,2 (11,90)

94,6 (10,98)

Średnia zmiana (SD)

-4,1 (23,16)

 

-17,9 (22,23)

-17,2 (20,23)

-23,3 (20,12)

Wartość P (vs Placebo)

 

 

<0,001

<0,001

<0,001

Różnica średnich obliczana

 

 

-13,7 (2,63)

-13,5 (2,63)

-18,9 (2,60)

metodą najmniejszych

 

 

 

 

 

kwadratów

 

 

 

 

 

R076477-SCH-304

(N=105)

 

(N=111)

 

(N=111)

Średnia wyjściowa (SD)

93,6 (11,71)

 

92,3 (11,96)

 

94,1 (11,42)

Średnia zmiana (SD)

-8,0 (21,48)

 

-15,7 (18,89)

 

-17,5 (19,83)

Wartość P (vs Placebo)

 

 

0,006

 

<0,001

Różnica średnich obliczana

 

 

-7,0 (2,36)

 

-8,5 (2,35)

metodą najmniejszych

 

 

 

 

 

kwadratów

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

R076477-SCH-305

(N=120)

(N=123)

 

(N=123)

 

Średnia wyjściowa (SD)

93,9 (12,66)

91,6 (12,19)

 

93,9 (13,20)

 

Średnia zmiana (SD)

-2,8 (20,89)

-15,0 (19,61)

 

-16,3 (21,81)

 

Wartość P (vs Placebo)

 

<0,001

 

<0,001

 

Różnica średnich obliczana

 

-11,6 (2,35)

 

-12,9 (2,34)

 

metodą najmniejszych

 

 

 

 

 

kwadratów

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uwaga: Ujemna zmiana punktacji oznacza poprawę. Dla wszystkich 3 badań włączono aktywną kontrolę (olanzapina w dawce 10 mg). LOCF = last observation carried forward (ekstrapolacja ostatniej obserwacji). Zastosowano wersję 1-7 skali PANSS. Do badania R076477-SCH-305 włączono dawkę 15 mg, lecz wyniki nie są prezentowane, gdyż dawka ta jest większa niż maksymalna zalecana dawka dobowa 12 mg.

Badania schizofrenii: Proporcja pacjentów ze statusem odpowiedzi na leczenie w punkcie końcowym LOCF Badania R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 i R076477-SCH-305: zestaw analiz Intent-to-Treat

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

3 mg

6 mg

9 mg

12 mg

R076477-SCH-303

 

 

 

 

 

N

 

Odpowiedź, n (%)

38 (30,2)

 

69 (56,1)

62 (50,8)

79 (61,2)

Brak odpowiedzi, n (%)

88 (69,8)

 

54 (43,9)

60 (49,2)

50 (38,8)

Wartość P (w stos. do

--

 

<0,001

0,001

<0,001

placebo)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-304

 

 

 

 

 

N

 

 

Odpowiedź, n (%)

36 (34,3)

 

55 (50,0)

 

57 (51,4)

Brak odpowiedzi, n (%)

69 (65,7)

 

55 (50,0)

 

54 (48,6)

Wartość P (w stos. do

--

 

0,025

 

0,012

placebo)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-305

 

 

 

 

 

N

 

 

Odpowiedź, n (%)

22 (18,3)

49 (39,8)

 

56 (45,5)

 

Brak odpowiedzi, n (%)

98 (81,7)

74 (60,2)

 

67 (54,5)

 

Wartość P (w stos. do

--

0,001

 

<0,001

 

placebo)

 

 

 

 

 

W długoterminowym badaniu, którego celem była ocena utrzymywania się rezultatów leczenia,

w przypadku stosowania produktu INVEGA opanowanie objawów choroby utrzymywało się istotnie dłużej, a nawrót schizofrenii następował istotnie później niż w przypadku podawania placebo. Pacjenci, których stan był stabilny podczas stosowania produktu INVEGA w dawce ustalonej przez 8 tygodni (wielkość dawek wynosiła od 3 do 15 mg raz na dobę) po uprzednim 6-tygodniowym okresie leczenia ostrego epizodu choroby produktem INVEGA, zostali następnie przydzieleni losowo metodą podwójnie ślepą do grupy kontynuującej leczenie produktem INVEGA lub grupy otrzymującej placebo aż do czasu nawrotu objawów schizofrenii. Badanie przerwano wcześnie

z powodu stwierdzenia skuteczności przez wykazanie znacząco dłuższego czasu do chwili wystąpienia nawrotu choroby u pacjentów leczonych produktem INVEGA w porównaniu z placebo (p=0,0053).

Zaburzenia schizoafektywne

Skuteczność kliniczną produktu INVEGA w ostrej fazie leczenia objawów psychotycznych i maniakalnych w zaburzeniach schizoafektywnych określono w dwóch badaniach trwających 6 tygodni z grupą kontrolną przyjmującą placebo, bez udziału osób starszych. Osoby biorące udział w badaniu 1) spełniały kryteria DSM-IV zaburzeń schizoafektywnych potwierdzone przez strukturalny wywiad kliniczny pod kątem zaburzeń DSM-IV; 2) uzyskały co najmniej 60 punktów w skali objawów pozytywnych i negatywnych (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) oraz 3) wykazywały nasilenie objawów psychologicznych potwierdzone uzyskaniem co najmniej 16 punktów w skali manii Younga (Young Mania Rating Scale - YMRS) i (lub) skali depresji Hamiltona (Hamilton Rating Scale for Depression - HAM-D 21). Populacja badanych osób obejmowała pacjentów o typach schizoafektywnych dwubiegunowych i depresyjnych. W jednym z badań skuteczność kliniczną określono u 211 osób, którym podawano zmienne dawki produktu INVEGA (3-12 mg raz na dobę). W drugim badaniu skuteczność kliniczną określono u 203 osób przypisanych do jednej z dwóch grup dawkowania produktu INVEGA: 6 mg z możliwością redukcji do 3 mg (n = 105) oraz 12 mg z możliwością redukcji do 9 mg (n = 98) raz na dobę. W obu badaniach wzięły udział osoby, którym podawano produkt INVEGA w monoterapii lub łącznie ze stabilizatorami nastroju i (lub) antydepresantami. Produkt podawano rano, zarówno przed, jak i po posiłku. Skuteczność określono stosując punktację PANSS.

Punktacja PANSS dla grupy leczonej produktem INVEGA w badaniach z zastosowaniem zmiennej dawki (dawki od 3 do 12 mg/dobę, średnia dawka modalna 8,6 mg/dobę) oraz w grupie otrzymującej wyższą dawkę produktu INVEGA w badaniach z zastosowaniem 2 poziomów dawki (12 mg/dobę z możliwością redukcji do 9 mg/dobę) była po 6 tygodniach wyższa w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. W grupie otrzymującej niższą dawkę produktu INVEGA w badaniach z zastosowaniem 2 poziomów dawki (6 mg/dobę z możliwością redukcji do 3 mg/dobę) punktacja PANSS uzyskana dla produktu INVEGA nie różniła się w istotny sposób od uzyskanej dla placebo. Dawkę 3 mg otrzymywało zaledwie kilku badanych w obydwu badaniach i nie wykazano skuteczności tej dawki. Statystycznie lepszą poprawę w zakresie objawów manii mierzoną skalą YMRS (drugorzędowa skala oceny skuteczności) obserwowano u pacjentów z grupy otrzymującej zmienną dawkę produktu oraz u pacjentów, którym podawano wyższą dawkę produktu INVEGA w drugim badaniu.

Podsumowując wyniki obu badań (zbiorcze dane z badań) należy stwierdzić, że produkt INVEGA, podawany zarówno w monoterapii, jak i łącznie ze stabilizatorami nastroju i (lub) antydepresantami, przyniósł poprawę dotyczącą objawów psychotycznych i maniakalnych zaburzeń schizoafektywnych w punkcie końcowym w stosunku do placebo. Jednak ogólnie efekty w odniesieniu do skali PANSS i YMRS uzyskane w monoterapii przewyższały te występujące w przypadku jednoczesnego podawania antydepresantów i (lub) stabilizatorów nastroju. Ponadto, w zbiorczej populacji produkt INVEGA nie był skuteczny w odniesieniu do objawów psychotycznych u pacjentów jednocześnie otrzymujących stabilizatory nastroju i antydepresanty, lecz grupa ta była mało liczebna (30 badanych w grupie paliperydonu i 20 badanych w grupie placebo). Dodatkowo, w badaniu SCA-3001 w populacji ITT

efekt działania na objawy psychotyczne mierzony skalą PANSS był mniej wyraźny i nie osiągnął znamienności statystycznej u pacjentów jednocześnie otrzymujących stabilizatory nastroju i (lub) antydepresanty. Nie wykazano w tych badaniach wpływu produktu INVEGA na objawy depresyjne, lecz takie działanie paliperydonu wykazano w długoterminowym badaniu dla produktu w postaci długodziałających wstrzyknięć (opisanym niżej w tym punkcie).

Analiza podgrup uczestników badań nie wykazała różnic wrażliwości na produkt w zależności od płci, wieku i regionu geograficznego. Ilość danych była zbyt mała, aby można było zbadać różnice w działaniu w zależności od rasy. Skuteczność oceniano także za pomocą obliczenia odpowiedzi na leczenie (definiowanej jako zmniejszenie punktacji całkowitej PANSS ≥ 30% oraz punktacji CGI-C

≤ 2) jako drugorzędowy punkt końcowy.

Badania zaburzeń schizoafektywnych: Główny parametr skuteczności, całkowita punktacja skali objawów pozytywnych i negatywnych (PANSS) z badań R076477-SCA-3001 oraz R076477-SCA-3002: zestaw analiz Intent-to-Treat

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

Niższa dawka

Wyższa dawka

Zmienna dawka

 

 

(3-6 mg)

(9-12 mg)

(3-12 mg)

 

 

 

 

 

R076477-SCA-3001

(N=107)

(N=105)

(N=98)

 

Średnia wyjściowa (SD)

91,6 (12,5)

95,9 (13,0)

92,7 (12,6)

 

Średnia zmiana (SD)

-21,7 (21,4)

-27,4 (22,1)

-30,6 (19,1)

 

Wartość P (vs placebo)

 

0,187

0,003

 

Różnica średnich obliczana

 

-3,6 (2,7)

-8,3 (2,8)

 

metodą najmniejszych

 

 

 

 

kwadratów (SE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

R076477-SCA-3002

(N=93)

 

 

(N=211)

Średnia wyjściowa (SD)

91,7 (12,1)

 

 

92,3 (13,5)

Średnia zmiana (SD)

-10,8 (18,7)

 

 

-20,0 (20,23)

Wartość P (vs placebo)

 

 

 

<0,001

Różnica średnich obliczana

 

 

 

-13,5 (2,63)

metodą najmniejszych

 

 

 

 

kwadratów (SE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uwaga: Ujemna zmiana w punktacji oznacza poprawę. LOCF = last observation carried forward (ekstrapolacja ostatniej obserwacji).

Badania zaburzeń schizoafektywnych: Drugorzędny parametr skuteczności, odsetek pacjentów ze statusem odpowiedzi na leczenie w punkcie końcowym LOCF. Badania R076477-SCA-3001 i R076477-SCA-3002: zestaw analiz Intent-to-Treat

 

Placebo

INVEGA

INVEGA Wyższa

INVEGA Zmienna

 

 

Niższa dawka

dawka

dawka (3-12 mg)

 

 

(3-6 mg)

(9-12 mg)

 

 

 

 

 

 

R076477-SCA-3001

 

 

 

 

n

 

Odpowiedź, n (%)

43 (40,2)

59 (56,7)

61 (62,2)

 

Brak odpowiedzi, n (%)

64 (59,8)

45 (43,3)

37 (37,8)

 

Wartość P (w stos. do

--

0,008

0,001

 

placebo)

 

 

 

 

R076477-SCA-3002

 

 

 

 

n

 

 

Odpowiedź, n (%)

26 (28,0)

 

 

85 (40,5)

Brak odpowiedzi, n (%)

67 (72,0)

 

 

125 (59,5)

Wartość P (w stos. do

--

 

 

0,046

placebo)

 

 

 

 

Odpowiedź na leczenie określona jako zmniejszenie całkowitej punktacji PANSS ≥30% i punktacji CGI-C ≤2 w stosunku do wartości początkowych

W długoterminowym badaniu mającym ocenić trwałość działania wykazano, że paliperydon w postaci długodziałających wstrzyknięć był znacząco bardziej skuteczny niż placebo w utrzymaniu kontroli objawów i wydłużeniu czasu do nawrotu objawów psychotycznych, maniakalnych i depresyjnych w zaburzeniach schizoafektywnych. Po skutecznym leczeniu ostrego epizodu psychotycznego lub zaburzeń nastroju przez 13 tygodni i okresie stabilizacji trwającym kolejne 12 tygodni z zastosowaniem paliperydonu w postaci długodziałających wstrzyknięć (dawki w zakresie od 50 mg do 150 mg), kontynuowano badanie przez 15 miesięcy w podwójnie ślepej fazie oceniającej zapobieganie nawrotom. Pacjentów przydzielono w niej losowo do grupy kontynuującej przyjmowanie paliperydonu w postaci długodziałających wstrzyknięć albo do grupy otrzymującej placebo do czasu wystąpienia nawrotu objawów schizoafektywnych. W badaniu wykazano znacząco dłuższy czas do nawrotu u pacjentów leczonych paliperydonem w postaci długodziałających wstrzyknięć w porównaniu z placebo (p<0,01).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego INVEGA we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przebiegu leczenia schizofrenii i zaburzeń schizoafektywnych (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Nie ustalono skuteczności produktu INVEGA w leczeniu schizofrenii u młodzieży w wieku od 12 do 14 lat.

Skuteczność produktu INVEGA u młodzieży ze schizofrenią (INVEGA N = 149, placebo N = 51) oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, z kontrolą placebo, 6-tygodniowym badaniu ze stałą dawką w zależności od masy ciała w zakresie od 1,5 mg/dobę do 12 mg/dobę. Badane osoby były w wieku od 12-17 lat i spełniały kryteria schizofrenii wg DSM-IV. Skuteczność oceniano z zastosowaniem skali PANSS. Badanie to wykazało skuteczność produktu INVEGA w grupie młodzieży ze schizofrenią stosującej średnią dawkę. Wtórna analiza dawki wykazała skuteczność dawek 3 mg, 6 mg i 12 mg podawanych raz na dobę.

Badanie schizofrenii u młodzieży: R076477-PSZ-3001: zestaw analiz Intent-to-Treat: 6-tygodni, stała dawka, kontrola placebo. Punkt końcowy LOCF zmiana z punktu początkowego.

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

mała dawka

średnia dawka

duża dawka

 

 

1,5 mg

3 lub 6 mg*

6 lub 12 mg**

 

N=51

N=54

N=48

N=47

Zmiana punktacji PANSS

 

 

 

 

Średnia początkowa (SD)

90,6 (12,13)

91,6 (12,54)

90,6 (14,01)

91,5 (13,86)

Średnia zmiana (SD)

-7,9 (20,15)

-9,8 (16,31)

-17,3 (14,33)

-13,8 (15,74)

Wartość p (vs placebo)

 

0,508

0,006

0,086

Różnica średnich obliczana

 

-2,1 (3,17)

-10,1 (3,27)

-6,6 (3,29)

metodą najmniejszych

 

 

 

 

kwadratów (SE)

 

 

 

 

Analiza odpowiedzi na leczenie

 

 

 

 

Odpowiedź, n (%)

17 (33,3)

21 (38,9)

31 (64,6)

24 (51,1)

Brak odpowiedzi, n (%)

34 (66,7)

33 (61,1)

17 (35,4)

23 (48,9)

Wartość p (vs placebo)

 

0,479

0,001

0,043

Odpowiedź definiowana jako zmniejszenie całkowitej punktacji PANSS w porównaniu do wartości początkowych o ≥20%

Nota: ujemna zmiana punktacji wskazuje na poprawę. LOCF = ostatnia obserwacja przeniesiona dalej (ang. last observation carried forward).

* Grupa średniej dawki: 3 mg u osób < 51 kg, 6 mg u osób ≥ 51 kg **Grupa dużej dawki: 6 mg u osób < 51 kg, 12 mg u osób ≥ 51 kg

Skuteczność produktu INVEGA w zakresie zmiennych dawek od 3 mg/dobę do 9 mg/dobę u młodzieży (w wieku 12 lat i starszych) ze schizofrenią (INVEGA N = 112, arypiprazol N = 114) oceniano także w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z aktywną kontrolą, które obejmowało 8-tygodniową, podwójnie zaślepioną ostrą fazę oraz 18-tygodniową, podwójnie zaślepioną fazę podtrzymującą. Zmiany całkowitej punktacji PANSS z wartości wyjściowych do Tygodnia 8 i Tygodnia 26 były liczbowo podobne w grupach produktu INVEGA i arypiprazolu.

Ponadto, różnice odsetków pacjentów wykazujących ≥20% poprawę całkowitej punktacji PANSS w Tygodniu 26 pomiędzy obiema grupami były liczbowo podobne.

Badanie schizofrenii u młodzieży: R076477-PSZ-3003: zestaw analiz Intent-to-Treat, 26-tygodni, zmienna dawka, aktywna kontrola. Punkt końcowy LOCF zmiana z punktu początkowego.

 

INVEGA

Arypiprazol

 

3-9 mg

5-15 mg

 

N=112

N=114

Zmiana punktacji PANSS

 

 

punkt końcowy w fazie ostrej,

89,6 (12,22)

92,0 (12,09)

w tygodniu 8

Średnia początkowa (SD)

-19,3 (13,80)

-19,8 (14,56)

Średnia zmiana (SD)

0,935

 

Wartość p (vs arypiprazol)

0,1 (1,83)

 

Różnica średnich obliczana

 

 

metodą najmniejszych

 

 

kwadratów (SE)

 

 

Zmiana punktacji PANSS

 

 

punkt końcowy w tygodniu 26

 

 

Średnia początkowa (SD)

89,6 (12,22)

92,0 (12,09)

Średnia zmiana (SD)

-25,6 (16,88)

-26,8 (18,82)

Wartość p (vs arypiprazol)

0,877

 

Różnica średnich obliczana

-0,3 (2,20)

 

metodą najmniejszych

 

 

kwadratów (SE)

 

 

Analiza odpowiedzi na leczenie

 

 

punkt końcowy w tygodniu 26

 

 

Odpowiedź, n (%)

86 (76,8)

93 (81,6)

Brak odpowiedzi, n (%)

26 (23,2)

21 (18,4)

Wartość p (vs arypiprazol)

0,444

 

Odpowiedź definiowana jako zmniejszenie całkowitej punktacji PANSS w porównaniu do wartości początkowych o ≥20%

Nota: ujemna zmiana punktacji wskazuje na poprawę. LOCF = ostatnia obserwacja przeniesiona dalej (ang. last observation carried forward).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka paliperydonu po podaniu produktu INVEGA jest proporcjonalna do dawki w zakresie zalecanych dawek klinicznych.

Wchłanianie

Po podaniu pojedynczej dawki produkt INVEGA wykazuje stopniowo zwiększającą się szybkość uwalniania substancji, co pozwala, aby stężenia paliperydonu w osoczu zwiększały się w sposób ciągły aż do momentu osiągnięcia wartości maksymalnej (Cmax) w okresie około 24 godzin od podania leku. W przypadku dawkowania produktu INVEGA raz na dobę stężenia w stanie stacjonarnym paliperydonu uzyskuje się u większości osób w ciągu 4-5 dni.

Paliperydon jest aktywnym metabolitem rysperydonu. Charakterystyka uwalniania substancji

z produktu INVEGA cechuje się minimalnymi fluktuacjami wartości największych i najmniejszych w porównaniu z obserwowanymi po podawaniu rysperydonu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (wskaźnik fluktuacji wynoszący 38% w porównaniu z 125%).

Bezwzględna biodostępność paliperydonu po podaniu doustnym produktu INVEGA wynosi 28% (90% CI między 23%-33%).

Podawanie paliperydonu w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu ze standardowym wysokokalorycznym, bogatym w tłuszcz posiłkiem zwiększa wartość Cmax oraz AUC (pole pod krzywą) paliperydonu o 50-60% w porównaniu do podawania na czczo.

Dystrybucja

Paliperydon ulega szybkiej dystrybucji. Pozorna objętość dystrybucji leku wynosi 487 l. Paliperydon wiąże się z białkami osocza w 74%, głównie z kwaśną glikoproteiną α1 i albuminą.

Metabolizm i eliminacja

W tydzień po podaniu pojedynczej dawki doustnej 1 mg paliperydonu znakowanego 14C w postaci

o natychmiastowym uwalnianiu 59% dawki zostało wydalone z moczem w postaci niezmienionej, co wskazuje na to, że paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Około 80% podanej dawki radioaktywnej wykryto w moczu, a 11% w kale. In vivo zidentyfikowano 4 szlaki metaboliczne, lecz żaden z nich nie odpowiadał za metabolizm więcej niż 6,5% dawki: dealkilacja, hydroksylacja, dehydrogenacja i odłączenie benzizoksazolu. Chociaż wyniki badań in vitro wskazują na pewną rolę CYP2D6 i CYP3A4 w procesach metabolicznych paliperydonu, w warunkach in vivo nie ma dowodów na to, że izoenzymy te mają istotne znaczenie w metabolizmie leku.

Analizy farmakokinetyki dotyczącej populacji wskazują na brak dostrzegalnej różnicy klirensu paliperydonu po podaniu produktu INVEGA między osobami metabolizującymi substraty CYP2D6 w stopniu znacznym i niewielkim. Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że paliperydon nie hamuje w znaczącym stopniu metabolizmu leków metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji paliperydonu wynosi około

23 godzin.

Badania in vitro wykazały, że paliperydon jest substratem P-gp i hamuje w nieznacznym stopniu P-gp w dużych stężeniach. Brak danych in vivo. Nie jest też znane znaczenie kliniczne tego faktu.

Zaburzenia czynności wątroby

Paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. W badaniu przeprowadzonym z udziałem osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Child- Pugh) stężenia paliperydonu w osoczu były zbliżone do stężeń leku u osób zdrowych.

Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Child-Pugh).

Zaburzenia czynności nerek

Eliminacja paliperydonu ulegała zmniejszeniu wraz z osłabieniem czynności nerek. Całkowity klirens paliperydonu był zmniejszony u osób z zaburzeniem czynności nerek o 32% w przypadku łagodnych zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] = 50 do < 80 ml/min.), o 64% w przypadku umiarkowanych (CrCl = 30 do < 50 ml/min.) i o 71% w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (CrCl = < 30 ml/min.). Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji paliperydonu wynosił 24, 40 i 51 godzin – odpowiednio u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z 23 godzinami u osób z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥

80 ml/min.).

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane uzyskane w badaniu farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat, n = 26) wskazują na to, że klirens paliperydonu w stanie stacjonarnym po podaniu produktu INVEGA jest o 20% mniejszy w porównaniu z klirensem u pacjentów dorosłych (w wieku 18-45 lat, n = 28). Jednak nie stwierdzono wyraźnego wpływu wieku w analizie farmakokinetyki leku w populacji obejmującej osoby chore na schizofrenię po wprowadzeniu poprawki dla zależnego od wieku zmniejszenia wartości CrCl.

Młodzież

Układowa ekspozycja na paliperydon u młodzieży (w wieku co najmniej 15 lat) była porównywalna jak u osób dorosłych. U młodzieży o masie ciała <51 kg stwierdzano ekspozycję o 23% większą niż u młodzieży o masie ciała ≥51 kg. Wiek sam w sobie nie wpływał na ekspozycję na paliperydon.

Rasa

Analiza farmakokinetyki w populacji nie ujawniła istnienia jakiejkolwiek zależnej od rasy różnicy farmakokinetyki paliperydonu po podaniu produktu INVEGA.

Płeć

Pozorny klirens paliperydonu po podaniu produktu INVEGA jest o około 19% mniejszy u kobiet niż u mężczyzn. Fakt ten w dużej mierze można wyjaśnić różnicą masy mięśniowej ciała oraz klirensu kreatyniny u kobiet i u mężczyzn.

Palenie tytoniu

Na podstawie wyników badań in vitro przeprowadzonych z wykorzystaniem ludzkich enzymów wątrobowych stwierdzono, że paliperydon nie jest substratem dla CYP1A2; zatem palenie nie powinno mieć wpływu na farmakokinetykę paliperydonu. Analiza farmakokinetyki w populacji ujawniła nieznacznie mniejszą ekspozycję na paliperydon u osób palących w porównaniu do niepalących. Jednak jest mało prawdopodobne, aby ta różnica miała znaczenie kliniczne.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności wielokrotnych dawek paliperydonu u szczurów i psów wykazały skutki głównie farmakologiczne, takie jak sedacja i efekty związane z działaniem prolaktyny na gruczoły piersiowe

i narządy płciowe. Paliperydon nie był teratogenny u szczurów i królików. W badaniach reprodukcji u szczurów z zastosowaniem rysperydonu, który jest w znacznym stopniu przekształcany do paliperydonu u szczurów i ludzi, obserwowano zmniejszenie masy urodzeniowej i przeżywalności potomstwa. Podawanie ciężarnym zwierzętom innych leków z grupy antagonistów dopaminy, wywierało niekorzystny wpływ na uczenie się i rozwój ruchowy u potomstwa. Paliperydon nie był genotoksyczny w zestawie testów. W badaniach oceniających karcynogenność doustnie podanego rysperydonu u szczurów i myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków przysadki mózgowej (myszy), hormonalnie czynnych gruczolaków trzustki (szczury) i gruczolaków gruczołu piersiowego (oba gatunki). Występowanie tych nowotworów może być związane

z przedłużonym działaniem antagonistycznym względem receptorów dopaminowych D2

i hiperprolaktynemią. Nie jest znane znaczenie tego działania rakotwórczego u gryzoni w odniesieniu do ryzyka u ludzi.

W trwającym 7 tygodni badaniu toksycznego wpływu u młodych szczurów otrzymujących doustne dawki paliperydonu do 2,5 mg/kg/dobę, odpowiadające klinicznym ekspozycjom na podstawie AUC, nie stwierdzono wpływu na rozwój, dojrzewanie płciowe ani zdolność do rozrodu. Paliperydon nie wpływał na rozwój neurobehawioralny u samców w dawkach do 2,5 mg/kg/dobę. W dawkach 2,5 mg/kg/dobę u samic obserwowano wpływ na uczenie się i pamięć. Nie stwierdzano tego wpływu po odstawieniu terapii. W trwającym 40 tygodni badaniu toksycznego wpływu u młodych psów otrzymujących doustne dawki rysperydonu (który jest intensywnie metabolizowany do paliperydonu) do 5 mg/kg/dobę, stwierdzano wpływ na dojrzewanie płciowe, wzrost kości długich oraz gęstość mineralną kości udowej przy ekspozycjach przekraczających 3 razy ekspozycję kliniczną na podstawie AUC.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Polietylenu tlenek 200K Sodu chlorek

Powidon (K29-32) Kwas stearynowy

Butylohydroksytoluen (E321) Polietylenu tlenek 7000K Żelaza tlenek (czerwony) (E172) Hydroksyetyloceluloza

Glikol polietylenowy 3350 Celulozy octan

Barwna otoczka

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171) Glikol polietylenowy 400 Żelaza tlenek (żółty) (E172) Żelaza tlenek (czerwony) (E172) Wosk karnauba

Tusz drukarski

Żelaza tlenek (czarny) (E172) Glikol propylenowy Hypromeloza

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Butelki: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30oC. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.

Blistry: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30oC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelki:

Białe butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) zaopatrzone w uszczelkę i zamknięcie

z polipropylenu chroniące przed otwarciem butelki przez dzieci. W każdej butelce znajdują się dwie saszetki z polietylenu (dopuszczonego do użycia ze środkami spożywczymi) zawierające po 1 g pochłaniającego wilgoć żelu silikonowego (dwutlenek krzemu).

Opakowania zawierające po 30 lub 350 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Blistry:

Z chlorku poliwinylu (PVC) laminowanego folią z polichloro-trifluoroetylenu (PCTFE)/aluminium. Opakowania zawierające po 14, 28, 30, 49, 56 lub 98 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Lub

Z białego chlorku poliwinylu (PVC) laminowanego folią z polichloro-trifluoroetylenu (PCTFE)/aluminium.

Opakowania zawierające po 14, 28, 30, 49, 56 lub 98 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Lub

Z poliamidu orientowanego (OPA) pokrytych warstwą z aluminium-chlorku poliwinylu (PVC)/aluminium.

Opakowania zawierające po 14, 28, 49, 56 lub 98 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8. NUMER(-Y)

POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/07/395/6 - 10

EU/1/07/395/26 - 30

EU/1/07/395/45 - 48

EU/1/07/356/59 - 60

EU/1/07/395/68 - 70

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25 Czerwiec 2007 Data przedłużenia pozwolenia: 14 Maj 2012

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

INVEGA, 9 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 9 mg paliperydonu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka o przedłużonym uwalnianiu.

Trójwarstwowe podłużne różowe tabletki w kształcie kapsułki o długości 11 mm i średnicy 5 mm z napisem „PAL 9”.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt INVEGA wskazany jest w leczeniu schizofrenii u osób dorosłych i młodzieży w wieku od 15 lat.

Produkt INVEGA wskazany jest w leczeniu zaburzeń schizoafektywnych u osób dorosłych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Schizofrenia (dorośli)

Zalecana dawka produktu INVEGA w leczeniu schizofrenii u dorosłych wynosi 6 mg raz na dobę, podawana rano. Nie jest wymagane stopniowe zwiększanie dawki na początku leczenia. U niektórych pacjentów korzystne może być zastosowanie leku w dawkach mniejszych lub większych, w zakresie zalecanych dawek wynoszących od 3 mg do 12 mg raz na dobę. Jeśli jest wskazane dostosowanie dawki, należy to zrobić jedynie po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Gdy wskazane jest zwiększenie dawki, zaleca się zwiększać ją o 3 mg/dobę, w odstępach czasowych dłuższych niż 5 dni.

Zaburzenia schizoafektywne (dorośli)

Zalecana dawka produktu INVEGA w leczeniu zaburzeń schizoafektywnych u dorosłych wynosi 6 mg raz na dobę, podawana rano. Nie jest wymagane stopniowe zwiększanie dawki na początku leczenia. U niektórych pacjentów korzystne może być zastosowanie leku w dawkach większych, w zakresie zalecanych dawek wynoszących od 6 mg do 12 mg raz na dobę. Jeśli jest wskazane dostosowanie dawki, należy to zrobić jedynie po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Gdy wskazane jest zwiększenie dawki, zaleca się zwiększać ją o 3 mg/dobę, w odstępach czasowych dłuższych niż 4 dni.

Przestawianie na inne leki przeciwpsychotyczne

Brak zbieranych systematycznie danych dotyczących przestawiania pacjentów z leczenia produktem INVEGA na inne leki przeciwpsychotyczne. Podczas przestawiania pacjenta na inny lek przeciwpsychotyczny ze względów medycznie uzasadnionych konieczny jest nadzór lekarza z powodu różnych profili farmakodynamicznych i farmakokinetycznych leków przeciwpsychotycznych.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dla pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek (≥80 ml/min.) zalecane dawki są takie same, jak dla pacjentów dorosłych z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów w podeszłym

wieku czynność nerek może być jednak osłabiona, toteż może się okazać konieczne dostosowanie dawki leku w zależności od wydolności nerek (patrz poniżej - „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”). Produkt INVEGA powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem i czynnikami ryzyka udaru (patrz punkt 4.4). Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności produktu INVEGA u pacjentów w wieku >65 lat z zaburzeniami schizoafektywnymi.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ produkt INVEGA nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, zalecana jest ostrożność u tych pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek

Dla pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 50 do < 80 ml/min.) zalecana dawka początkowa wynosi 3 mg raz na dobę. Dawka może być zwiększona do 6 mg raz na dobę w oparciu o odpowiedź kliniczną i tolerancję.

Dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (klirens kreatyniny ≥ 10 do < 50 ml/min.) zalecana początkowa dawka produktu INVEGA wynosi 1,5 mg raz na dobę, która może być zwiększona do 3 mg raz na dobę po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ produkt INVEGA nie był badany u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej

10 ml/min, nie jest zalecane stosowanie produktu u tych pacjentów.

Dzieci i młodzież

Schizofrenia: Zalecana dawka początkowa produktu INVEGA w leczeniu schizofrenii u młodzieży w wieku co najmniej 15 lat wynosi 3 mg raz na dobę, podawana rano.

Młodzież o masie ciała < 51 kg: maksymalna zalecana dawka dobowa produktu INVEGA wynosi 6 mg.

Młodzież o masie ciała ≥ 51 kg: maksymalna zalecana dawka dobowa produktu INVEGA wynosi 12 mg.

Jeśli jest wskazane dostosowanie dawki, należy to zrobić jedynie po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Gdy wskazane jest zwiększenie dawki, zaleca się zwiększać ją o 3 mg/dobę, zwykle w odstępach czasowych dłuższych niż 5 dni. Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności produktu INVEGA u młodzieży w wieku od 12 do 14 lat. Aktualnie dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1 lecz nie ustalono zaleceń dawkowania. Nie ma wskazań do zastosowania produktu INVEGA u dzieci w wieku poniżej 12 lat.

Zaburzenia schizoafektywne: Nie badano ani nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu INVEGA w leczeniu zaburzeń schizoafektywnych u pacjentów w wieku od 12 do 17 lat. Nie ma wskazań do zastosowania produktu INVEGA u dzieci w wieku poniżej 12 lat.

Inne specjalne populacje

Nie zaleca się dostosowywania dawki produktu INVEGA w oparciu o płeć, rasę czy palenie tytoniu.

Sposób podawania

Produkt INVEGA przeznaczony jest do stosowania doustnego.

Produkt INVEGA należy połykać w całości, popijając płynem. Tabletek nie należy żuć, dzielić ani kruszyć. Substancja czynna znajduje się w niewchłanialnej otoczce zaprojektowanej tak, aby uwalniać substancję czynną w kontrolowanym tempie. Otoczka tabletki wraz z nierozpuszczalnymi składnikami rdzenia jest wydalana z organizmu. Pacjenci nie powinni niepokoić się, jeśli czasami zauważą w kale coś, co wyglądem przypomina tabletkę.

Podawanie produktu INVEGA należy ustalić w odniesieniu do przyjmowania pokarmów (patrz punkt 5.2). Pacjent powinien zostać pouczony, aby zawsze przyjmować produkt INVEGA na czczo albo

zawsze przyjmować go razem ze śniadaniem. Nie zmieniać sposobu przyjmowania na czczo na przyjmowanie razem z posiłkiem.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, rysperydon lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjentów z zaburzeniami schizoafektywnymi leczonych paliperydonem należy poddawać ścisłej obserwacji pod kątem ewentualnej zmiany objawów z maniakalnych na depresyjne.

Odstęp QT

Należy zachować ostrożność, gdy produkt INVEGA jest przepisywany pacjentom z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego albo wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym oraz podczas jednoczesnego stosowania innych leków wydłużających odstęp QT.

Złośliwy zespół neuroleptyczny

W związku ze stosowaniem paliperydonu zgłaszano występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego (Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS) charakteryzującego się hipertermią, sztywnością mięśni, niestabilnością układu autonomicznego, zmianami stanu świadomości i zwiększeniem aktywności fosfokinazy kreatynowej w surowicy. Dodatkowe objawy kliniczne mogą obejmować: mioglobinurię (rabdomioliza) i ostre zaburzenia czynności nerek. W razie wystąpienia u pacjenta objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na NMS należy odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym produkt INVEGA.

Dyskinezy późne

Stosowanie leków o właściwościach antagonisty receptora dopaminy wiązało się z rozwojem dyskinez późnych, cechujących się występowaniem rytmicznych ruchów mimowolnych, głównie języka i (lub) mięśni twarzy. Jeśli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe dyskinez późnych, należy rozważyć odstawienie wszystkich leków przeciwpsychotycznych, w tym produktu INVEGA.

Leukopenia, neutropenia i agranulocytoza

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych w tym produktu leczniczego INVEGA stwierdzano wystąpienie leukopenii, neutropenii i agranulocytozy. Agranulocytozę po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano bardzo rzadko (< 1/10 000 pacjentów). Pacjentów z istotną klinicznie leukopenią lub polekową leukopenią/neutropenią w wywiadzie należy obserwować przez pierwszych kilka miesięcy terapii. Należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego INVEGA przy pierwszym objawie znaczącego klinicznie zmniejszenia liczby leukocytów, wobec braku innych czynników przyczynowych. Pacjentów z istotną klinicznie neutropenią należy uważnie obserwować, czy nie występuje u nich gorączka lub inne objawy przedmiotowe lub podmiotowe infekcji oraz podjąć natychmiastowe leczenie w razie wystąpienia takich objawów. U pacjentów z ciężką neutropenią (bezwzględna liczba neutrofilów <1 x 109/l) należy przerwać stosowanie produktu leczniczego INVEGA i badać liczbę leukocytów do momentu powrotu wyniku do normy.

Hiperglikemia i cukrzyca

Podczas leczenia paliperydonem stwierdzano wystąpienie hiperglikemii, cukrzycy i zaostrzenie przebiegu wcześniej występującej cukrzycy. W niektórych przypadkach zgłaszano wcześniej zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Związek z kwasicą ketonową był zgłaszany bardzo rzadko, a ze śpiączką cukrzycową rzadko. Zaleca się prowadzenie odpowiedniej obserwacji klinicznej zgodnie z wytycznymi terapii przeciwpsychotycznej. U pacjentów leczonych jakimkolwiek atypowym lekiem przeciwpsychotycznym, w tym produktem leczniczym INVEGA, należy obserwować objawy hiperglikemii (takie jak: polidypsja, poliuria, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą należy regularnie badać, czy nie pogarsza się u nich kontrola glikemii.

Zwiększenie masy ciała

Podczas stosowania produktu INVEGA zgłaszano znaczne zwiększenie masy ciała. Należy regularnie kontrolować masę ciała.

Hiperprolaktynemia

Badania hodowli tkankowych wskazują, że prolaktyna może stymulować wzrost komórek nowotworowych w guzach piersi u ludzi. Chociaż nie stwierdzono do tej pory w badaniach klinicznych ani epidemiologicznych wyraźnego związku z podawanymi lekami przeciwpsychotycznymi, należy zachować ostrożność u pacjentów z wywiadem w tym kierunku. Paliperydon należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze stwierdzonymi wcześniej guzami prolaktynozależnymi.

Niedociśnienie ortostatyczne

Ze względu na działanie blokujące receptory alfa-adrenergiczne paliperydon może wywoływać

u niektórych pacjentów niedociśnienie ortostatyczne. Na podstawie zebranych danych pochodzących z trzech trwających po 6 tygodni badań z grupą kontrolną placebo, przeprowadzonych z użyciem produktu INVEGA w ustalonej dawce (3 mg, 6 mg, 9 mg i 12 mg) stwierdzono, że niedociśnienie ortostatyczne występowało u 2,5% pacjentów leczonych produktem INVEGA w porównaniu z 0,8% pacjentów otrzymujących placebo. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu INVEGA u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego (np.: niewydolność serca, zawał lub niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia przewodzenia), z chorobą naczyń mózgowych lub zaburzeniami predysponującymi do wystąpienia niedociśnienia (np.: odwodnienie

i hipowolemia).

Drgawki

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu INVEGA u pacjentów z drgawkami w wywiadzie lub z innymi stanami, które mogą obniżać próg drgawkowy.

Możliwość rozwoju niedrożności przewodu pokarmowego

Ze względu na to, że tabletki INVEGA nie odkształcają się i nie zmieniają w przewodzie pokarmowym swojego kształtu w sposób znaczący, zwykle nie należy podawać produktu INVEGA pacjentom z istniejącym uprzednio znacznym zwężeniem przewodu pokarmowego (patologicznym lub jatrogennym) ani pacjentom z dysfagią, czy mającym istotne trudności z połykaniem tabletek. Istnieją rzadkie doniesienia o objawach niedrożności związanych z przyjmowaniem leków w postaci niezmieniających kształtu produktów o kontrolowanym uwalnianiu u pacjentów ze stwierdzonym zwężeniem w obrębie przewodu pokarmowego. Ze względu na to, że INVEGA jest produktem o kontrolowanym uwalnianiu, lek można stosować jedynie u pacjentów, którzy są w stanie połknąć tabletkę w całości.

Stany skróconego czasu pasażu żołądkowo-jelitowego

Stany prowadzące do skrócenia czasu pasażu żołądkowo-jelitowego, np.: choroby związane z przewlekłą ciężką biegunką, mogą skutkować zmniejszonym wchłanianiem paliperydonu.

Zaburzenia czynności nerek

Stężenia paliperydonu w osoczu są zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i dlatego może być konieczne dostosowanie dawki u niektórych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Brak danych dotyczących pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min. Nie należy stosować paliperydonu u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min.

Zaburzenia czynności wątroby

Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Child-Pugh). Należy zachować ostrożność, gdy paliperydon jest stosowany u tych pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku z otępieniem

Nie badano stosowania produktu INVEGA u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem. Przyjmuje się doświadczenia dotyczące rysperydonu jako wiążące również dla paliperydonu.

Umieralność ogólna

W metaanalizie 17 badań klinicznych z grupą kontrolną stwierdzono zwiększone ryzyko zgonu pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem leczonych innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym rysperydonem, arypiprazolem, olanzapiną i kwetiapiną w porównaniu do placebo. U pacjentów leczonych rysperydonem umieralność wyniosła 4% w porównaniu do 3,1% dla placebo.

Reakcje niepożądane dotyczące naczyń mózgowych

W randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo przeprowadzonych w populacji pacjentów z otępieniem, leczonych innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym rysperydonem, arypiprazolem i olanzapiną, obserwowano około 3-krotnie większe ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji dotyczących naczyń

mózgowych. Mechanizm tego zwiększonego ryzyka nie jest znany. Produkt INVEGA powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, z czynnikami ryzyka udaru.

Choroba Parkinsona i otępienie z obecnością ciał Lewy’ego

Zalecając stosowanie produktu INVEGA pacjentom z chorobą Parkinsona lub otępieniem z obecnością ciał Lewy’ego (Dementia with Lewy Bodies, DLB), lekarze powinni rozważyć ryzyko i korzyści ze względu na możliwe zwiększone ryzyko złośliwego zespołu neuroleptycznego i możliwą zwiększoną wrażliwość na leki przeciwpsychotyczne w obu tych grupach pacjentów.

Objawy zwiększonej wrażliwości na leki przeciwpsychotyczne mogą obejmować: splątanie, zaburzenie świadomości, niestabilność postawy z częstymi upadkami, które towarzyszą objawom pozapiramidowym.

Priapizm

Donoszono o przypadkach priapizmu wywołanych przez przeciwpsychotyczne produkty lecznicze (do których należy rysperydon) stosowane łącznie z lekami o działaniu blokującym receptory alfa- adrenergiczne. Podczas obserwacji po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano również przypadki priapizmu wywołane przez paliperydon, będący aktywnym metabolitem rysperydonu. Należy poinformować pacjentów, aby natychmiast zgłosili się do lekarza, jeśli objawy priapizmu nie ustąpią w ciągu 3-4 godzin.

Regulacja temperatury ciała

Przeciwpsychotycznym produktom leczniczym przypisywano właściwość zakłócania zdolności organizmu do obniżania podstawowej temperatury ciała. Zaleca się zachowanie odpowiedniej ostrożności w przypadku przepisywania produktu INVEGA pacjentom, u których mogą wystąpić warunki sprzyjające podwyższeniu podstawowej temperatury ciała, np.: pacjentom podejmującym intensywny wysiłek fizyczny, narażonym na działanie ekstremalnie wysokich temperatur, przyjmującym jednocześnie leki o działaniu przeciwcholinergicznym lub odwodnionym.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania przeciwpsychotycznych produktów leczniczych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE). U pacjentów przyjmujących leki przeciwpsychotyczne często występują nabyte czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, dlatego przed i w trakcie stosowania produktu INVEGA należy wykryć wszystkie możliwe czynniki ryzyka tej choroby oraz podjąć środki zapobiegawcze.

Działanie przeciwwymiotne

W badaniach przedklinicznych z użyciem paliperydonu obserwowano działanie przeciwwymiotne. W przypadku stosowania leku u ludzi działanie to może maskować objawy przedmiotowe

i podmiotowe przedawkowania niektórych leków lub stany, takie jak niedrożność jelit, zespół Reye’a i nowotwór mózgu.

Dzieci i młodzież

Należy obserwować działanie sedatywne produktu INVEGA w tej populacji. Zmiana pory

przyjmowania produktu INVEGA może zmniejszyć wpływ sedatywny na pacjenta.

Z powodu możliwego wpływu dłużej trwającej hiperprolaktynemii na rozwój i dojrzewanie płciowe u młodzieży, należy rozważyć regularną ocenę kliniczną stanu endokrynologicznego, w tym pomiary wzrostu, masy ciała, dojrzewania płciowego, miesiączkowania i innych możliwych działań zależnych od prolaktyny.

Podczas leczenia produktem INVEGA należy również prowadzić regularne badania objawów pozapiramidowych i innych zaburzeń ruchu.

Szczególne zalecenia dawkowania u dzieci i młodzieży patrz punkt 4.2.

Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki

U pacjentów przyjmujących leki o działaniu antagonistycznym na receptory alfa1a-adrenergiczne, takie jak INVEGA, stwierdzano podczas operacji usunięcia zaćmy śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (ang. Intraoperative floppy iris syndrome, IFIS) (patrz punkt 4.8).

Zespół IFIS może zwiększać ryzyko powikłań ocznych w trakcie i po zabiegu. Przed zabiegiem trzeba poinformować wykonującego go okulistę o aktualnym lub wcześniejszym przyjmowaniu leków o działaniu antagonistycznym na receptory alfa1a-adrenergiczne. Nie ustalono możliwych korzyści z odstawienia leków blokujących receptory alfa1 przed zabiegiem usunięcia zaćmy i należy to rozważyć wobec ryzyka przerwania leczenia przeciwpsychotycznego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Zalecana jest ostrożność podczas przepisywania produktu INVEGA jednocześnie z lekami wydłużającymi odstęp QT, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np.: chinidyna, dyzopyramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (np.: amiodaron, sotalol), niektóre leki przeciwhistaminowe, niektóre inne leki przeciwpsychotyczne oraz niektóre leki przeciw malarii (np.: meflokina).

Możliwość wpływu produktu INVEGA na inne leki

Nie należy się spodziewać, aby paliperydon powodował znaczące klinicznie interakcje farmakokinetyczne z lekami metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu P-450. Badania in vitro wskazują, że paliperydon nie indukuje aktywności CYP1A2.

Ze względu na zasadniczy wpływ paliperydonu na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) (patrz punkt 4.8) należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu INVEGA jednocześnie z innymi lekami działającymi ośrodkowo np.: anksjolityki, większość leków przeciwpsychotycznych, leki nasenne, opioidy itp. lub z alkoholem.

Paliperydon może antagonizować działanie lewodopy i innych agonistów dopaminy.

Jeśli to skojarzenie uważane jest za konieczne, szczególnie w zaawansowanej fazie choroby Parkinsona, należy zastosować najmniejsze skuteczne dawki każdego z leków.

Z powodu możliwości wywoływania niedociśnienia ortostatycznego (patrz punkt 4.4) można obserwować wpływ addycyjny podczas jednoczesnego stosowania produktu INVEGA z innymi produktami leczniczymi mającymi podobne właściwości np.: inne leki przeciwpsychotyczne, leki trójpierścieniowe.

Należy zachować ostrożność, gdy paliperydon jest podawany razem z innymi lekami obniżającymi próg drgawkowy (np.: pochodne fenotiazyny lub butyrofenonu, klozapina, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, tramadol, meflokina itp.).

Nie badano interakcji pomiędzy produktem INVEGA a litem, jednak interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna.

Jednoczesne podawanie produktu INVEGA 12 mg raz na dobę z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi sól sodową diwalproinianu (500 mg do 2000 mg raz na dobę) nie miało wpływu na farmakokinetykę walproinianu w stanie stacjonarnym. Jednoczesne podawanie produktu INVEGA z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi sól sodową diwalproinianu zwiększyło ekspozycję na paliperydon (patrz niżej).

Możliwość wpływu innych leków na produkt INVEGA

Wyniki badań in vitro wskazują na to, że CYP2D6 i CYP3A4 mogą w minimalnym stopniu uczestniczyć w metabolizmie paliperydonu, lecz nie stwierdzono ani w warunkach in vitro ani in vivo, aby te izoenzymy miały istotne znaczenie w metabolizmie paliperydonu.

Jednoczesne podawanie produktu INVEGA z paroksetyną, silnym inhibitorem CYP2D6, nie wykazało znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę paliperydonu. Badania in vitro wykazały, że paliperydon jest substratem glikoproteiny P (P-gp).

Jednoczesne stosowanie produktu INVEGA raz na dobę z karbamazepiną w dawce 200 mg dwa razy na dobę powodowało zmniejszenie o około 37% w stanie stacjonarnym średniej wartości Cmax i AUC paliperydonu. To zmniejszenie jest spowodowane w znacznej mierze zwiększeniem klirensu nerkowego paliperydonu o 35% jako prawdopodobny efekt indukcji glikoproteiny P przez karbamazepinę w nerkach. Niewielkie zmniejszenie ilości substancji czynnej wydalanej w postaci niezmienionej w moczu sugeruje, że istnieje niewielki wpływ na metabolizm z udziałem cytochromu czy biodostępność paliperydonu podczas jednoczesnego stosowania z karbamazepiną.

Bardziej znaczące zmniejszenie stężeń paliperydonu w osoczu mogłyby występować po większych dawkach karbamazepiny. W momencie rozpoczęcia podawania karbamazepiny należy ponownie ocenić dawkę produktu INVEGA i w razie potrzeby ją zwiększyć. Odwrotnie w momencie odstawienia karbamazepiny należy ponownie ocenić dawkę produktu INVEGA i w razie potrzeby ją zmniejszyć. Od 2 do 3 tygodni zajmuje osiągnięcie pełnej indukcji i w podobnym okresie od odstawienia induktora efekt się kończy. Inne produkty lecznicze czy zioła, które są induktorami

np.: ryfampicyna czy dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum), mogą mieć podobny wpływ na paliperydon.

Produkty lecznicze wpływające na czas pasażu żołądkowo–jelitowego mogą zaburzać wchłanianie paliperydonu np.: metoklopramid.

Jednoczesne podanie jednej dawki produktu INVEGA 12 mg z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi sól sodową diwalproinianu (dwie tabletki 500 mg raz na dobę) spowodowało wzrost przeciętnie o 50% średniej wartości Cmax i AUC paliperydonu. Należy rozważyć zmniejszenie po ocenie klinicznej dawki produktu INVEGA, jeśli jest on podawany jednocześnie z walproinianem.

Jednoczesne stosowanie produktu INVEGA z rysperydonem

Jednoczesne stosowanie produktu INVEGA z doustnie podawanym rysperydonem nie jest zalecane, ponieważ paliperydon jest aktywnym metabolitem rysperydonu i to połączenie może prowadzić do dodatkowej ekspozycji na paliperydon.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania paliperydonu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazują działania teratogennego paliperydonu, lecz obserwowano inny rodzaj toksycznego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). Noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym paliperydonu) w czasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tym zaburzenia pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienne o różnym nasileniu i czasie trwania po porodzie. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia związane z karmieniem. W związku z powyższym noworodki powinny być uważnie monitorowane.

Produktu INVEGA nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli podczas ciąży konieczne jest przerwanie leczenia, nie powinno być dokonane nagle.

Karmienie piersią

Paliperydon przenika do mleka ludzkiego w takiej ilości, że prawdopodobny jest jego wpływ na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią, jeśli karmiące kobiety przyjmują dawki terapeutyczne. Nie należy stosować produktu INVEGA w okresie karmienia piersią.

Płodność

Nie wykazano wpływu na płodność w badaniach nieklinicznych.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Paliperydon może mieć niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn z powodu potencjalnego wpływu na układ nerwowy i wzrok (patrz punkt 4.8). Dlatego należy zalecić pacjentom powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn do czasu poznania ich indywidualnej wrażliwości na działanie produktu INVEGA.

4.8 Działania niepożądane

Dorośli

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej zgłaszanych w badaniach klinicznych u dorosłych działań niepożądanych leku należały: ból głowy, bezsenność, sedacja/senność, parkinsonizm, akatyzja, tachykardia, drżenie, dystonia, zakażenie górnych dróg oddechowych, lęk, zawroty głowy, zwiększenie masy ciała, nudności, pobudzenie, zaparcia, wymioty, zmęczenie, depresja, niestrawność, biegunka, suchość śluzówki jamy ustnej, ból zębów, ból mięśniowo-szkieletowy, nadciśnienie, astenia, ból pleców, wydłużenie odstępu QT i kaszel.

Działania niepożądane przypuszczalnie zależne od dawki leku to: ból głowy, sedacja/senność, parkinsonizm, akatyzja, tachykardia, dystonia, zawroty głowy, drżenie, zakażenie górnych dróg oddechowych, niestrawność oraz ból mięśniowo-szkieletowy.

W badaniach zaburzeń schizoafektywnych obserwowano działania niepożądane u większego odsetka pacjentów ze wszystkich grup dawkowania produktu INVEGA otrzymujących jednocześnie antydepresanty lub stabilizatory nastroju niż u pacjentów leczonych wyłącznie produktem INVEGA.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniżej wymienione są wszystkie działania niepożądane obserwowane u dorosłych w trakcie badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu z częstością występowania ustaloną na podstawie badań klinicznych produktu INVEGA. Częstość i uporządkowanie grup układowo- narządowych zgodnie z terminologią MedDRA: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do

< 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja

 

 

Działanie niepożądane

 

układów

 

 

Częstość

 

 

i narządów

 

 

 

 

 

Bardzo

Często

Niezbyt często

Rzadko

Nieznana

 

często

 

 

 

 

Zakażenia

 

zapalenie

zapalenie płuc,

zakażenie oka,

 

i zarażenia

 

oskrzeli,

zakażenie dróg

grzybica paznokci,

 

pasożytnicze

 

zakażenie

oddechowych,

zapalenie tkanki

 

 

 

górnych dróg

zapalenie

łącznej, akaroza

 

 

 

oddechowych,

pęcherza

skórna

 

 

 

zapalenie zatok,

moczowego,

 

 

 

 

zakażenie dróg

zakażenie ucha,

 

 

 

 

moczowych,

zapalenie

 

 

 

 

grypa

migdałków

 

 

Zaburzenia krwi

 

 

leukopenia,

agranulocytozac,

 

i układu chłonnego

 

 

trombocytopenia,

neutropenia,

 

 

 

 

niedokrwistość,

zwiększenie liczby

 

 

 

 

zmniejszenie

eozynofilów

 

 

 

 

wartości

 

 

 

 

 

hematokrytu

 

 

Zaburzenia układu

 

 

 

reakcja

 

immunologicznego

 

 

 

anafilaktyczna,

 

 

 

 

 

nadwrażliwość

 

Zaburzenia

 

 

hiperprolaktynemi

nieprawidłowe

 

endokrynologiczne

 

 

aa

wydzielanie

 

 

 

 

 

hormonu

 

 

 

 

 

antydiuretycznegoc,

 

 

 

 

 

obecność glukozy w

 

 

 

 

 

moczu,

 

Zaburzenia

 

zwiększenie

cukrzycad,

zatrucie wodne,

hiperinsulinemia

metabolizmu

 

masy ciała,

hiperglikemia,

cukrzycowa kwasica

 

i odżywiania

 

zwiększenie

zwiększenie

ketonowac,

 

 

 

apetytu,

obwodu w talii,

hipoglikemia,

 

 

 

zmniejszenie

jadłowstręt,

polidypsja,

 

 

 

masy ciała,

zwiększenie

zwiększenie

 

 

 

zmniejszenie

stężenia

stężenia

 

 

 

apetytu

trójglicerydów we

cholesterolu we

 

 

 

 

krwi

krwi

 

Zaburzenia

bezsennośće

mania,

zaburzenia snu,

przytępiony afektc

 

psychiczne

 

pobudzenie,

stan splątania,

 

 

 

 

depresja, lęk

zmniejszone

 

 

 

 

 

libido,

 

 

 

 

 

anorgazmia,

 

 

 

 

 

nerwowość,

 

 

 

 

 

koszmary senne

 

 

Zaburzenia układu

parkinsonizm

dystonia b,

dyskineza późna,

złośliwy zespół

 

nerwowego

b, akatyzjab,

zawroty głowy,

napady

neuroleptyczny,

 

 

sedacja/senn

dyskineza b,

drgawkowee,

niedokrwienie

 

 

ość, ból

drżenie b

omdlenie,

mózgu, brak reakcji

 

 

głowy

 

nadpobudliwość

na bodźce c, utrata

 

 

 

 

psychomotoryczn

świadomości,

 

 

 

 

a, zawroty głowy

zmniejszony poziom

 

 

 

 

zależne od

świadomościc,

 

 

 

 

postawy ciała,

śpiączka

 

 

 

 

zaburzenia

cukrzycowac,

 

 

 

 

koncentracji,

zaburzenia

 

 

 

 

dyzartria,

równowagi,

 

 

 

 

zaburzenia smaku,

nieprawidłowa

 

 

 

 

niedoczulica,

koordynacja,

 

 

 

 

parestezje

kiwanie głowąc

 

Klasyfikacja

 

 

Działanie niepożądane

 

układów

 

 

Częstość

 

 

i narządów

 

 

 

 

 

Bardzo

Często

Niezbyt często

Rzadko

Nieznana

 

 

często

 

 

 

 

Zaburzenia oka

 

niewyraźne

światłowstręt,

jaskra, zaburzenia

 

 

 

widzenie

zapalenie

ruchu gałek ocznych

 

 

 

 

spojówek, suche

c, rotacyjne ruchy

 

 

 

 

oko

gałek ocznychc,

 

 

 

 

 

zwiększone

 

 

 

 

 

łzawienie,

 

 

 

 

 

przekrwienie oczu

 

Zaburzenia ucha i

 

 

zawroty głowy,

 

 

błędnika

 

 

szum w uszach,

 

 

 

 

 

ból ucha

 

 

Zaburzenia serca

 

blok

niemiarowość

migotanie

 

 

 

przedsionkowo

zatokowa,

przedsionków,

 

 

 

komorowy,

nieprawidłowy

zespół tachykardii

 

 

 

zaburzenia

zapis EKG,

ortostatycznej

 

 

 

przewodzenia,

kołatanie serca

związanej ze zmianą

 

 

 

wydłużenie

 

pozycji ciałac

 

 

 

odstępu QT w

 

 

 

 

 

EKG,

 

 

 

 

 

bradykardia,

 

 

 

 

 

tachykardia

 

 

 

Zaburzenia

 

niedociśnienie

niedociśnienie

zatorowość płucna,

 

naczyniowe

 

ortostatyczne,

 

zakrzepica żylna,

 

 

 

nadciśnienie

 

niedokrwienie,

 

 

 

 

 

napady

 

 

 

 

 

zaczerwienienia

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia układu

 

ból gardła i

duszność, sapanie,

zespół bezdechu

zastój krwi w

oddechowego,

 

krtani, kaszel,

krwawienie z nosa

śródsennego,

płucach

klatki piersiowej i

 

przekrwienie

 

hiperwentylacja,

 

śródpiersia

 

błony śluzowej

 

zachłystowe

 

 

 

nosa

 

zapalenie płuc,

 

 

 

 

 

przekrwienie dróg

 

 

 

 

 

oddechowych,

 

 

 

 

 

dysfonia

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

ból w jamie

obrzęk języka,

zapalenie trzustkic,

 

żołądka i jelit

 

brzusznej,

zapalenie żołądka

niedrożność jelit,

 

 

 

uczucie

i jelit, dysfagia,

ileus, nietrzymanie

 

 

 

dyskomfortu w

wzdęcia

stolca, kamienie

 

 

 

jamie brzusznej,

 

kałowec, zapalenie

 

 

 

wymioty,

 

warg

 

 

 

nudności,

 

 

 

 

 

zaparcia,

 

 

 

 

 

biegunka,

 

 

 

 

 

niestrawność,

 

 

 

 

 

suchość w jamie

 

 

 

 

 

ustnej, ból zęba

 

 

 

Zaburzenia

 

zwiększenie

zwiększenie

żółtaczka

 

wątroby i dróg

 

aktywności

aktywności

 

 

żółciowych

 

aminotransferaz

gammaglutamylot

 

 

 

 

 

ransferazy,

 

 

 

 

 

zwiększenie

 

 

 

 

 

aktywności

 

 

 

 

 

enzymów

 

 

 

 

 

wątrobowych

 

 

Klasyfikacja

 

 

Działanie niepożądane

 

układów

 

 

Częstość

 

 

i narządów

 

 

 

 

 

Bardzo

Często

Niezbyt często

Rzadko

Nieznana

 

 

często

 

 

 

 

Zaburzenia skóry

 

świąd, wysypka

pokrzywka,

obrzęk naczyniowy,

 

i tkanki podskórnej

 

 

łysienie, wyprysk,

polekowe wykwity

 

 

 

 

trądzik

skórnec,

 

 

 

 

 

hiperkeratoza, sucha

 

 

 

 

 

skóra, rumień,

 

 

 

 

 

odbarwienie skóry,

 

 

 

 

 

łojotokowe

 

 

 

 

 

zapalenie skóry,

 

 

 

 

 

łupież

 

Zaburzenia

 

ból mięśniowo-

zwiększone

rabdomiolizac,

 

mięśniowo-

 

szkieletowy, ból

stężenie kinazy

nieprawidłowa

 

szkieletowe i tkanki

 

pleców, ból

fosfokreatynowej

postawa ciałac

 

łącznej

 

stawów

we krwi, skurcze

 

 

 

 

 

mięśni,

 

 

 

 

 

zesztywnienie

 

 

 

 

 

stawów, obrzęk

 

 

 

 

 

stawów,

 

 

 

 

 

osłabienie mięśni,

 

 

 

 

 

ból szyi

 

 

Zaburzenia nerek

 

 

nietrzymanie

 

 

i dróg moczowych

 

 

moczu,

 

 

 

 

 

częstomocz, zastój

 

 

 

 

 

moczu, dysuria

 

 

Ciąża, połóg i okres

 

 

 

noworodkowy

 

okołoporodowy

 

 

 

zespół odstawienny

 

 

 

 

 

(patrz punkt 4.6) c

 

Zaburzenia układu

 

brak miesiączki

zaburzenia

priapizmc,

 

rozrodczego i piersi

 

 

erekcji,

opóźnione

 

 

 

 

zaburzenia

miesiączkowaniec,

 

 

 

 

ejakulacji,

ginekomastia,

 

 

 

 

zaburzenia

obrzęk piersi,

 

 

 

 

miesiączkowaniae,

powiększenie

 

 

 

 

mlekotok,

piersic, wydzielina z

 

 

 

 

zaburzenia funkcji

piersi, wydzielina z

 

 

 

 

seksualnych, ból

pochwy

 

 

 

 

piersi, dyskomfort

 

 

 

 

 

piersi

 

 

Zaburzenia ogólne

 

gorączka,

obrzęk twarzy,

hipotermiac,

 

i stany w miejscu

 

osłabienie

obrzęke, dreszcze,

zmniejszenie

 

podania

 

(astenia),

zwiększenie

temperatury ciałac,

 

 

 

zmęczenie

temperatury ciała,

zespół odstawienia

 

 

 

 

nieprawidłowy

lekuc, stwardnieniec

 

 

 

 

sposób chodzenia,

 

 

 

 

 

pragnienie, ból w

 

 

 

 

 

klatce piersiowej,

 

 

 

 

 

dyskomfort w

 

 

 

 

 

klatce piersiowej,

 

 

 

 

 

złe samopoczucie

 

 

Urazy, zatrucia

 

 

upadek

 

 

i powikłania po

 

 

 

 

 

zabiegach

 

 

 

 

 

aPatrz poniżej: „Hiperprolaktynemia”.

bPatrz poniżej: „Objawy pozapiramidowe”.

cNie ujawniono w badaniach klinicznych produktu INVEGA, lecz stwierdzano po wprowadzeniu paliperydonu do obrotu.

dW podstawowych badaniach z kontrolą placebo cukrzycę zgłaszano u 0,05% osób leczonych produktem leczniczym INVEGA w porównaniu do 0% w grupie placebo. Całkowita częstość występowania cukrzycy we

wszystkich badaniach klinicznych wyniosła 0,14% u wszystkich osób leczonych produktem leczniczym INVEGA.

e Bezsenność obejmuje: trudności z zasypianiem, bezsenność śródnocną; Napady drgawkowe obejmują: uogólniony napad toniczno-kloniczny; Obrzęk obejmuje: obrzęk uogólniony, obrzęk obwodowy, obrzęk ciastowaty. Zaburzenia miesiączkowania obejmują: nieregularne miesiączkowanie, skąpe miesiączkowanie.

Działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania postaci farmaceutycznych rysperydonu. Paliperydon jest czynnym metabolitem rysperydonu, dlatego profile działań niepożądanych tych substancji (w tym zarówno postaci doustnych, jak i postaci we wstrzyknięciach) odpowiadają sobie wzajemnie. Oprócz wyżej wymienionych działań niepożądanych, podczas stosowania produktów rysperydonu stwierdzono następujące działania, które mogą wystąpić podczas stosowania produktu INVEGA.

Zaburzenia układu nerwowego: zaburzenia mózgowo-naczyniowe Zaburzenia oka: zespół wiotkiej tęczówki (śródoperacyjny)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: szmery oddechowe

Opis niektórych działań niepożądanych

Objawy pozapiramidowe

W badaniach klinicznych schizofrenii nie obserwowano różnicy pomiędzy działaniem placebo a produktem INVEGA w dawce 3 i 6 mg. W przypadku podawania produktu INVEGA w dwóch większych dawkach (9 i 12 mg) stwierdzono zależność objawów pozapiramidowych od dawki.

W badaniach zaburzeń schizoafektywnych częstość objawów pozapiramidowych była większa niż w przypadku podawania placebo we wszystkich grupach dawek, bez wyraźnej korelacji z wielkością dawki.

Objawy pozapiramidowe obejmują łączną analizę następujących objawów: Parkinsonizm (w tym zwiększone wydzielanie śliny, sztywność mięśni szkieletowych, parkinsonizm, ślinienie się, sztywność typu koła zębatego, bradykinezja, hipokinezja, maskowata twarz, napięcie mięśni, akinezja, sztywność karku, sztywność mięśni, chód parkinsonowski, nieprawidłowy odruch gładziznowy oraz drżenie spoczynkowe w parkinsonizmie), akatyzja (w tym akatyzja, niepokój psychoruchowy, hiperkinezja, zespół niespokojnych nóg), dyskineza (dyskineza, drganie mięśni, choreoatetoza, atetoza i mioklonia), dystonia (w tym dystonia, wzmożone napięcie mięśni, kręcz szyi, mimowolne skurcze mięśni, przykurcze mięśni, kurcz powiek, rotacja gałek ocznych, porażenie języka, skurcz mięśni twarzy, skurcz mięśni krtani, miotonia, opistotonus, skurcz części ustnej gardła, pleurototonus, skurcz języka i szczękościsk) oraz drżenie. Należy zauważyć, że uwzględniono szersze spektrum objawów, które niekoniecznie mają pochodzenie pozapiramidowe.

Zwiększenie masy ciała

W badaniach klinicznych schizofrenii porównywano odsetek osób spełniających kryterium zwiększenia masy ciała rzędu 7% i stwierdzono zbliżoną częstość występowania zwiększenia masy ciała w przypadku stosowania produktu INVEGA w dawce 3 mg i 6 mg w porównaniu z placebo oraz zwiększoną częstość występowania zwiększenia masy ciała w przypadku przyjmowania produktu INVEGA w dawce 9 mg i 12 mg w porównaniu do placebo.

W badaniach klinicznych zaburzeń schizoafektywnych zwiększenie masy ciała o co najmniej 7% obserwowano u większego odsetka (5%) pacjentów leczonych produktem INVEGA niż u pacjentów, którym podawano placebo (1%). W badaniach uwzględniających podział na dwie dawki (patrz punkt 5.1) zwiększenie masy ciała o co najmniej 7% wystąpiło u 3% w grupie przyjmującej niższą dawkę (3-6 mg), 7% w grupie przyjmującej wyższą dawkę (9-12 mg) i 1% w grupie przyjmującej placebo.

Hiperprolaktynemia

W badaniach klinicznych schizofrenii obserwowano zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy u 67% pacjentów otrzymujących produkt INVEGA. Działania niepożądane mogące sugerować zwiększenie poziomów prolaktyny (np.: brak miesiączki, mlekotok, zaburzenia miesiączkowania, ginekomastia) były zgłaszane u 2% pacjentów. Maksymalne wartości średniego zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy na ogół obserwowano w 15. dniu leczenia, jednak w punkcie końcowym badania utrzymywały się one na poziomie przekraczającym wartości początkowe.

Efekt klasy terapeutycznej

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych mogą wystąpić: wydłużenie odstępu QT, niemiarowości komorowe (migotanie komór, częstoskurcz komorowy), nagły niewyjaśniony zgon, zatrzymanie akcji serca i torsade de pointes. Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej łącznie z przypadkami zatorowości płucnej i zakrzepicy żył głębokich – częstość nieznana.

Paliperydon jest czynnym metabolitem rysperydonu. Profil bezpieczeństwa rysperydonu może być analogiczny.

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu przeprowadzonym z udziałem pacjentów w podeszłym wieku ze schizofrenią profil bezpieczeństwa leku był zbliżony do profilu obserwowanego u pacjentów młodszych.

Nie badano stosowania produktu INVEGA u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem.

W badaniach klinicznych niektórych innych atypowych leków przeciwpsychotycznych stwierdzono zwiększone ryzyko zgonu i incydentów naczyniowo-mózgowych (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ogólny profil bezpieczeństwa w jednym krótkoterminowym badaniu i dwóch długoterminowych badaniach paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu przeprowadzonych u młodzieży w wieku 12 lat i powyżej ze schizofrenią był podobny do stwierdzanego u dorosłych osób. W zbiorczej populacji młodzieży ze schizofrenią (w wieku conajmniej 12 lat, N = 545), która stosowała produkt INVEGA, częstość i rodzaj działań niepożądanych były podobne, jak u dorosłych, z wyjątkiem następujących działań niepożądanych, które zgłaszano częściej u młodzieży otrzymującej produkt INVEGA niż u dorosłych stosujących ten produkt (i częściej niż u przyjmujących placebo): sedacja/senność, parkinsonizm, zwiększenie masy ciała, zakażenia górnych dróg oddechowych, akatyzja i drżenie zgłaszane u młodzieży bardzo często (≥ 1/10); ból brzucha, mlekotok, ginekomastia, trądzik, dyzartria, zapalenie żołądka i jelit, krwawienie z nosa, zakażenie ucha, zwiększenie stężenia triglicerydówe i zawroty głowy zgłaszane u młodzieży często (≥ 1/100, < 1/10).

Objawy pozapiramidowe (EPS)

W krótkoterminowym badaniu z kontrolą placebo, ze stałą dawką u młodzieży, częstość EPS była większa niż u pacjentów otrzymujących placebo po wszystkich dawkach produktu INVEGA, ze zwiększającą się częstością po większych dawkach. We wszystkich badaniach u młodzieży, objawy pozapiramidowe były częstsze dla każdej dawki produktu INVEGA u młodzieży niż u dorosłych.

Zwiększenie masy ciała

W krótkoterminowym badaniu z kontrolą placebo, ze stałą dawką u młodzieży, większy odsetek pacjentów leczonych produktem INVEGA (6-19% w zależności od dawki) miało zwiększoną masę ciała o ≥ 7% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (2%). Nie było wyraźnej zależności od dawki. W długoterminowym badaniu trwającym 2 lata, osoby narażone na produkt INVEGA zarówno w fazie podwójnie zaślepionej, jak i otwartej, zgłaszały umiarkowane zwiększenie masy ciała (4,9 kg).

U młodzieży należy oceniać przyrost masy ciała w porównaniu z oczekiwanym przyrostem masy ciała związanym z rośnięciem.

Prolaktyna

W otwartym badaniu produktu INVEGA u młodzieży ze schizofrenią trwającym do 2 lat, częstość zwiększonego stężenia prolaktyny wynosiła 48% u kobiet i 60% u mężczyzn. Działania niepożądane wskazujące na zwiększenie stężenia prolaktyny (np. brak miesiączki, mlekotok, zaburzenia miesiączki, ginekomastia) zgłaszano u 9,3% osób.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Na ogół oczekiwane objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania są skutkiem nasilenia działań farmakologicznych paliperydonu, np.: senność i sedacja, tachykardia i niedociśnienie, wydłużenie odstępu QT oraz objawy pozapiramidowe. Po przedawkowaniu zgłaszano częstoskurcz komorowy torsade de pointes i migotanie komór. W razie ostrego przedawkowania produktu leczniczego należy uwzględnić możliwość zatrucia wielolekowego.

Oceniając konieczność leczenia i powrotu do zdrowia należy uwzględnić fakt, że produkt ma postać tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Nie istnieje swoista odtrutka na paliperydon. Należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące. Należy udrożnić i utrzymać drożność dróg oddechowych oraz zapewnić właściwe natlenowanie i wentylację. Należy niezwłocznie rozpocząć obserwację układu sercowo-naczyniowego z uwzględnieniem stałego monitoringu EKG w celu wykrycia potencjalnych zaburzeń rytmu. Niedociśnienie i zapaść naczyniową należy leczyć odpowiednimi środkami, takimi jak podanie dożylnie płynów i (lub) leków o działaniu sympatykomimetycznym. Należy rozważyć płukanie żołądka (po zaintubowaniu nieprzytomnego pacjenta) i podanie węgla aktywowanego oraz środków przeczyszczających. Jeśli wystąpią ciężkie objawy pozapiramidowe, należy podać leki przeciwcholinergiczne. Należy utrzymywać ścisły nadzór i obserwację aż do czasu powrotu pacjenta do zdrowia.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: psycholeptyki, inne leki przeciwpsychotyczne, kod ATC: N05AX13

INVEGA zawiera mieszaninę racemiczną (+)- i (-)-paliperydonu.

Mechanizm działania

Paliperydon jest selektywnym czynnikiem blokującym działanie monoamin, którego właściwości farmakologiczne różnią się od właściwości tradycyjnych neuroleptyków. Paliperydon wiąże się silnie z receptorami serotoninergicznymi 5-HT2 oraz dopaminergicznymi D2. Paliperydon blokuje również receptory adrenergiczne alfa1 oraz w mniejszym stopniu receptory histaminowe H1 i receptory adrenergiczne alfa2. Aktywność farmakologiczna enancjomerów (+)- i (-)- paliperydonu jest zbliżona pod względem jakościowym i ilościowym.

Paliperydon nie łączy się z receptorami cholinergicznymi. Pomimo że paliperydon jest silnym antagonistą receptora D2, co, jak się uważa, łagodzi objawy pozytywne schizofrenii, to słabiej wywołuje katalepsję i osłabia funkcje motoryczne w mniejszym stopniu niż tradycyjne neuroleptyki. Dominujący ośrodkowy antagonizm serotoninowy może zmniejszać skłonność paliperydonu do wywoływania objawów pozapiramidowych.

Skuteczność kliniczna

Schizofrenia

Skuteczność działania produktu INVEGA w leczeniu schizofrenii określono w trzech wieloośrodkowych, trwających 6 tygodni badaniach z grupą kontrolną przyjmującą placebo, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem osób spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii. Różne dawki produktu INVEGA użyte w trzech badaniach wynosiły od 3 mg do 15 mg raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie całkowitej punktacji w skali objawów pozytywnych i negatywnych (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) co pokazano w poniższej tabeli. Skala PANSS jest walidowanym wieloskładnikowym zbiorem składającym się z pięciu czynników określających objawy pozytywne, negatywne, dezorganizację

myślenia, niekontrolowaną złość/podniecenie oraz lęk/depresję. Wszystkie badane dawki produktu INVEGA różniły się od placebo w dniu 4. (p<0,05). Oceniano także drugorzędowe punkty końcowe obejmujące funkcjonowanie indywidualne i społeczne (Personal and Social Performance, PSP) oraz skalę ogólnego wrażenia klinicznego - nasilenia objawów (Clinical Global Impression – Severity, CGI-S). We wszystkich trzech badaniach produkt INVEGA był lepszy od placebo w ocenianych skalach PSP i CGI-S. Skuteczność oceniono także przez obliczenie odpowiedzi na leczenie (określanej jako obniżenie całkowitej punktacji PANSS ≥30%) jako wtórnego drugorzędowego punktu końcowego.

Badania schizofrenii: Całkowita punktacja skali objawów pozytywnych i negatywnych w schizofrenii (PANSS) – Zmiana od punktu wyjścia do punktu końcowego - LOCF dla badań R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 i R076477-SCH-305: zestaw analiz Intent-to-Treat

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

3 mg

6 mg

9 mg

12 mg

R076477-SCH-303

(N=126)

 

(N=123)

(N=122)

(N=129)

Średnia wyjściowa (SD)

94,1 (10,74)

 

94,3 (10,48)

93,2 (11,90)

94,6 (10,98)

Średnia zmiana (SD)

-4,1 (23,16)

 

-17,9 (22,23)

-17,2 (20,23)

-23,3 (20,12)

Wartość P (vs Placebo)

 

 

<0,001

<0,001

<0,001

Różnica średnich obliczana

 

 

-13,7 (2,63)

-13,5 (2,63)

-18,9 (2,60)

metodą najmniejszych

 

 

 

 

 

kwadratów

 

 

 

 

 

R076477-SCH-304

(N=105)

 

(N=111)

 

(N=111)

Średnia wyjściowa (SD)

93,6 (11,71)

 

92,3 (11,96)

 

94,1 (11,42)

Średnia zmiana (SD)

-8,0 (21,48)

 

-15,7 (18,89)

 

-17,5 (19,83)

Wartość P (vs Placebo)

 

 

0,006

 

<0,001

Różnica średnich obliczana

 

 

-7,0 (2,36)

 

-8,5 (2,35)

metodą najmniejszych

 

 

 

 

 

kwadratów

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

R076477-SCH-305

(N=120)

(N=123)

 

(N=123)

 

Średnia wyjściowa (SD)

93,9 (12,66)

91,6 (12,19)

 

93,9 (13,20)

 

Średnia zmiana (SD)

-2,8 (20,89)

-15,0 (19,61)

 

-16,3 (21,81)

 

Wartość P (vs Placebo)

 

<0,001

 

<0,001

 

Różnica średnich obliczana

 

-11,6 (2,35)

 

-12,9 (2,34)

 

metodą najmniejszych

 

 

 

 

 

kwadratów

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uwaga: Ujemna zmiana punktacji oznacza poprawę. Dla wszystkich 3 badań włączono aktywną kontrolę (olanzapina w dawce 10 mg). LOCF = last observation carried forward (ekstrapolacja ostatniej obserwacji). Zastosowano wersję 1-7 skali PANSS. Do badania R076477-SCH-305 włączono dawkę 15 mg, lecz wyniki nie są prezentowane, gdyż dawka ta jest większa niż maksymalna zalecana dawka dobowa 12 mg.

Badania schizofrenii: Proporcja pacjentów ze statusem odpowiedzi na leczenie w punkcie końcowym LOCF Badania R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 i R076477-SCH-305: zestaw analiz Intent-to-Treat

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

3 mg

6 mg

9 mg

12 mg

R076477-SCH-303

 

 

 

 

 

N

 

Odpowiedź, n (%)

38 (30,2)

 

69 (56,1)

62 (50,8)

79 (61,2)

Brak odpowiedzi, n (%)

88 (69,8)

 

54 (43,9)

60 (49,2)

50 (38,8)

Wartość P (w stos. do

--

 

<0,001

0,001

<0,001

placebo)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-304

 

 

 

 

 

N

 

 

Odpowiedź, n (%)

36 (34,3)

 

55 (50,0)

 

57 (51,4)

Brak odpowiedzi, n (%)

69 (65,7)

 

55 (50,0)

 

54 (48,6)

Wartość P (w stos. do

--

 

0,025

 

0,012

placebo)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-305

 

 

 

 

 

N

 

 

Odpowiedź, n (%)

22 (18,3)

49 (39,8)

 

56 (45,5)

 

Brak odpowiedzi, n (%)

98 (81,7)

74 (60,2)

 

67 (54,5)

 

Wartość P (w stos. do

--

0,001

 

<0,001

 

placebo)

 

 

 

 

 

W długoterminowym badaniu, którego celem była ocena utrzymywania się rezultatów leczenia,

w przypadku stosowania produktu INVEGA opanowanie objawów choroby utrzymywało się istotnie dłużej, a nawrót schizofrenii następował istotnie później niż w przypadku podawania placebo. Pacjenci, których stan był stabilny podczas stosowania produktu INVEGA w dawce ustalonej przez 8 tygodni (wielkość dawek wynosiła od 3 do 15 mg raz na dobę) po uprzednim 6-tygodniowym okresie leczenia ostrego epizodu choroby produktem INVEGA, zostali następnie przydzieleni losowo metodą podwójnie ślepą do grupy kontynuującej leczenie produktem INVEGA lub grupy otrzymującej placebo aż do czasu nawrotu objawów schizofrenii. Badanie przerwano wcześnie

z powodu stwierdzenia skuteczności przez wykazanie znacząco dłuższego czasu do chwili wystąpienia nawrotu choroby u pacjentów leczonych produktem INVEGA w porównaniu z placebo (p=0,0053).

Zaburzenia schizoafektywne

Skuteczność kliniczną produktu INVEGA w ostrej fazie leczenia objawów psychotycznych i maniakalnych w zaburzeniach schizoafektywnych określono w dwóch badaniach trwających 6 tygodni z grupą kontrolną przyjmującą placebo, bez udziału osób starszych. Osoby biorące udział w badaniu 1) spełniały kryteria DSM-IV zaburzeń schizoafektywnych potwierdzone przez strukturalny wywiad kliniczny pod kątem zaburzeń DSM-IV; 2) uzyskały co najmniej 60 punktów w skali objawów pozytywnych i negatywnych (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) oraz 3) wykazywały nasilenie objawów psychologicznych potwierdzone uzyskaniem co najmniej 16 punktów w skali manii Younga (Young Mania Rating Scale - YMRS) i (lub) skali depresji Hamiltona (Hamilton Rating Scale for Depression - HAM-D 21). Populacja badanych osób obejmowała pacjentów o typach schizoafektywnych dwubiegunowych i depresyjnych. W jednym z badań skuteczność kliniczną określono u 211 osób, którym podawano zmienne dawki produktu INVEGA (3-12 mg raz na dobę). W drugim badaniu skuteczność kliniczną określono u 203 osób przypisanych do jednej z dwóch grup dawkowania produktu INVEGA: 6 mg z możliwością redukcji do 3 mg (n = 105) oraz 12 mg z możliwością redukcji do 9 mg (n = 98) raz na dobę. W obu badaniach wzięły udział osoby, którym podawano produkt INVEGA w monoterapii lub łącznie ze stabilizatorami nastroju i (lub) antydepresantami. Produkt podawano rano, zarówno przed, jak i po posiłku. Skuteczność określono stosując punktację PANSS.

Punktacja PANSS dla grupy leczonej produktem INVEGA w badaniach z zastosowaniem zmiennej dawki (dawki od 3 do 12 mg/dobę, średnia dawka modalna 8,6 mg/dobę) oraz w grupie otrzymującej wyższą dawkę produktu INVEGA w badaniach z zastosowaniem 2 poziomów dawki (12 mg/dobę z możliwością redukcji do 9 mg/dobę) była po 6 tygodniach wyższa w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. W grupie otrzymującej niższą dawkę produktu INVEGA w badaniach z zastosowaniem 2 poziomów dawki (6 mg/dobę z możliwością redukcji do 3 mg/dobę) punktacja PANSS uzyskana dla produktu INVEGA nie różniła się w istotny sposób od uzyskanej dla placebo. Dawkę 3 mg otrzymywało zaledwie kilku badanych w obydwu badaniach i nie wykazano skuteczności tej dawki. Statystycznie lepszą poprawę w zakresie objawów manii mierzoną skalą YMRS (drugorzędowa skala oceny skuteczności) obserwowano u pacjentów z grupy otrzymującej zmienną dawkę produktu oraz u pacjentów, którym podawano wyższą dawkę produktu INVEGA w drugim badaniu.

Podsumowując wyniki obu badań (zbiorcze dane z badań) należy stwierdzić, że produkt INVEGA, podawany zarówno w monoterapii, jak i łącznie ze stabilizatorami nastroju i (lub) antydepresantami, przyniósł poprawę dotyczącą objawów psychotycznych i maniakalnych zaburzeń schizoafektywnych w punkcie końcowym w stosunku do placebo. Jednak ogólnie efekty w odniesieniu do skali PANSS i YMRS uzyskane w monoterapii przewyższały te występujące w przypadku jednoczesnego podawania antydepresantów i (lub) stabilizatorów nastroju. Ponadto, w zbiorczej populacji produkt INVEGA nie był skuteczny w odniesieniu do objawów psychotycznych u pacjentów jednocześnie otrzymujących stabilizatory nastroju i antydepresanty, lecz grupa ta była mało liczebna (30 badanych w grupie paliperydonu i 20 badanych w grupie placebo). Dodatkowo, w badaniu SCA-3001 w populacji ITT

efekt działania na objawy psychotyczne mierzony skalą PANSS był mniej wyraźny i nie osiągnął znamienności statystycznej u pacjentów jednocześnie otrzymujących stabilizatory nastroju i (lub) antydepresanty. Nie wykazano w tych badaniach wpływu produktu INVEGA na objawy depresyjne, lecz takie działanie paliperydonu wykazano w długoterminowym badaniu dla produktu w postaci długodziałających wstrzyknięć (opisanym niżej w tym punkcie).

Analiza podgrup uczestników badań nie wykazała różnic wrażliwości na produkt w zależności od płci, wieku i regionu geograficznego. Ilość danych była zbyt mała, aby można było zbadać różnice w działaniu w zależności od rasy. Skuteczność oceniano także za pomocą obliczenia odpowiedzi na leczenie (definiowanej jako zmniejszenie punktacji całkowitej PANSS ≥ 30% oraz punktacji CGI-C

≤ 2) jako drugorzędowy punkt końcowy.

Badania zaburzeń schizoafektywnych: Główny parametr skuteczności, całkowita punktacja skali objawów pozytywnych i negatywnych (PANSS) z badań R076477-SCA-3001 oraz R076477-SCA-3002: zestaw analiz Intent-to-Treat

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

Niższa dawka

Wyższa dawka

Zmienna dawka

 

 

(3-6 mg)

(9-12 mg)

(3-12 mg)

 

 

 

 

 

R076477-SCA-3001

(N=107)

(N=105)

(N=98)

 

Średnia wyjściowa (SD)

91,6 (12,5)

95,9 (13,0)

92,7 (12,6)

 

Średnia zmiana (SD)

-21,7 (21,4)

-27,4 (22,1)

-30,6 (19,1)

 

Wartość P (vs placebo)

 

0,187

0,003

 

Różnica średnich obliczana

 

-3,6 (2,7)

-8,3 (2,8)

 

metodą najmniejszych

 

 

 

 

kwadratów (SE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

R076477-SCA-3002

(N=93)

 

 

(N=211)

Średnia wyjściowa (SD)

91,7 (12,1)

 

 

92,3 (13,5)

Średnia zmiana (SD)

-10,8 (18,7)

 

 

-20,0 (20,23)

Wartość P (vs placebo)

 

 

 

<0,001

Różnica średnich obliczana

 

 

 

-13,5 (2,63)

metodą najmniejszych

 

 

 

 

kwadratów (SE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uwaga: Ujemna zmiana w punktacji oznacza poprawę. LOCF = last observation carried forward (ekstrapolacja ostatniej obserwacji).

Badania zaburzeń schizoafektywnych: Drugorzędny parametr skuteczności, odsetek pacjentów ze statusem odpowiedzi na leczenie w punkcie końcowym LOCF. Badania R076477-SCA-3001 i R076477-SCA-3002: zestaw analiz Intent-to-Treat

 

Placebo

INVEGA

INVEGA Wyższa

INVEGA Zmienna

 

 

Niższa dawka

dawka

dawka (3-12 mg)

 

 

(3-6 mg)

(9-12 mg)

 

 

 

 

 

 

R076477-SCA-3001

 

 

 

 

n

 

Odpowiedź, n (%)

43 (40,2)

59 (56,7)

61 (62,2)

 

Brak odpowiedzi, n (%)

64 (59,8)

45 (43,3)

37 (37,8)

 

Wartość P (w stos. do

--

0,008

0,001

 

placebo)

 

 

 

 

R076477-SCA-3002

 

 

 

 

n

 

 

Odpowiedź, n (%)

26 (28,0)

 

 

85 (40,5)

Brak odpowiedzi, n (%)

67 (72,0)

 

 

125 (59,5)

Wartość P (w stos. do

--

 

 

0,046

placebo)

 

 

 

 

Odpowiedź na leczenie określona jako zmniejszenie całkowitej punktacji PANSS ≥30% i punktacji CGI-C ≤2 w stosunku do wartości początkowych

W długoterminowym badaniu mającym ocenić trwałość działania wykazano, że paliperydon w postaci długodziałających wstrzyknięć był znacząco bardziej skuteczny niż placebo w utrzymaniu kontroli objawów i wydłużeniu czasu do nawrotu objawów psychotycznych, maniakalnych i depresyjnych w zaburzeniach schizoafektywnych. Po skutecznym leczeniu ostrego epizodu psychotycznego lub zaburzeń nastroju przez 13 tygodni i okresie stabilizacji trwającym kolejne 12 tygodni z zastosowaniem paliperydonu w postaci długodziałających wstrzyknięć (dawki w zakresie od 50 mg do 150 mg), kontynuowano badanie przez 15 miesięcy w podwójnie ślepej fazie oceniającej zapobieganie nawrotom. Pacjentów przydzielono w niej losowo do grupy kontynuującej przyjmowanie paliperydonu w postaci długodziałających wstrzyknięć albo do grupy otrzymującej placebo do czasu wystąpienia nawrotu objawów schizoafektywnych. W badaniu wykazano znacząco dłuższy czas do nawrotu u pacjentów leczonych paliperydonem w postaci długodziałających wstrzyknięć w porównaniu z placebo (p<0,01).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego INVEGA we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przebiegu leczenia schizofrenii i zaburzeń schizoafektywnych (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Nie ustalono skuteczności produktu INVEGA w leczeniu schizofrenii u młodzieży w wieku od 12 do 14 lat.

Skuteczność produktu INVEGA u młodzieży ze schizofrenią (INVEGA N = 149, placebo N = 51) oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, z kontrolą placebo, 6-tygodniowym badaniu ze stałą dawką w zależności od masy ciała w zakresie od 1,5 mg/dobę do 12 mg/dobę. Badane osoby były w wieku od 12-17 lat i spełniały kryteria schizofrenii wg DSM-IV. Skuteczność oceniano z zastosowaniem skali PANSS. Badanie to wykazało skuteczność produktu INVEGA w grupie młodzieży ze schizofrenią stosującej średnią dawkę. Wtórna analiza dawki wykazała skuteczność dawek 3 mg, 6 mg i 12 mg podawanych raz na dobę.

Badanie schizofrenii u młodzieży: R076477-PSZ-3001: zestaw analiz Intent-to-Treat: 6-tygodni, stała dawka, kontrola placebo. Punkt końcowy LOCF zmiana z punktu początkowego.

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

mała dawka

średnia dawka

duża dawka

 

 

1,5 mg

3 lub 6 mg*

6 lub 12 mg**

 

N=51

N=54

N=48

N=47

Zmiana punktacji PANSS

 

 

 

 

Średnia początkowa (SD)

90,6 (12,13)

91,6 (12,54)

90,6 (14,01)

91,5 (13,86)

Średnia zmiana (SD)

-7,9 (20,15)

-9,8 (16,31)

-17,3 (14,33)

-13,8 (15,74)

Wartość p (vs placebo)

 

0,508

0,006

0,086

Różnica średnich obliczana

 

-2,1 (3,17)

-10,1 (3,27)

-6,6 (3,29)

metodą najmniejszych

 

 

 

 

kwadratów (SE)

 

 

 

 

Analiza odpowiedzi na leczenie

 

 

 

 

Odpowiedź, n (%)

17 (33,3)

21 (38,9)

31 (64,6)

24 (51,1)

Brak odpowiedzi, n (%)

34 (66,7)

33 (61,1)

17 (35,4)

23 (48,9)

Wartość p (vs placebo)

 

0,479

0,001

0,043

Odpowiedź definiowana jako zmniejszenie całkowitej punktacji PANSS w porównaniu do wartości początkowych o ≥20%

Nota: ujemna zmiana punktacji wskazuje na poprawę. LOCF = ostatnia obserwacja przeniesiona dalej (ang. last observation carried forward).

* Grupa średniej dawki: 3 mg u osób < 51 kg, 6 mg u osób ≥ 51 kg **Grupa dużej dawki: 6 mg u osób < 51 kg, 12 mg u osób ≥ 51 kg

Skuteczność produktu INVEGA w zakresie zmiennych dawek od 3 mg/dobę do 9 mg/dobę u młodzieży (w wieku 12 lat i starszych) ze schizofrenią (INVEGA N = 112, arypiprazol N = 114) oceniano także w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z aktywną kontrolą, które obejmowało 8-tygodniową, podwójnie zaślepioną ostrą fazę oraz 18-tygodniową, podwójnie zaślepioną fazę podtrzymującą. Zmiany całkowitej punktacji PANSS z wartości wyjściowych do Tygodnia 8 i Tygodnia 26 były liczbowo podobne w grupach produktu INVEGA i arypiprazolu.

Ponadto, różnice odsetków pacjentów wykazujących ≥20% poprawę całkowitej punktacji PANSS w Tygodniu 26 pomiędzy obiema grupami były liczbowo podobne.

Badanie schizofrenii u młodzieży: R076477-PSZ-3003: zestaw analiz Intent-to-Treat, 26-tygodni, zmienna dawka, aktywna kontrola. Punkt końcowy LOCF zmiana z punktu początkowego.

 

INVEGA

Arypiprazol

 

3-9 mg

5-15 mg

 

N=112

N=114

Zmiana punktacji PANSS

 

 

punkt końcowy w fazie ostrej,

89,6 (12,22)

92,0 (12,09)

w tygodniu 8

Średnia początkowa (SD)

-19,3 (13,80)

-19,8 (14,56)

Średnia zmiana (SD)

0,935

 

Wartość p (vs arypiprazol)

0,1 (1,83)

 

Różnica średnich obliczana

 

 

metodą najmniejszych

 

 

kwadratów (SE)

 

 

Zmiana punktacji PANSS

 

 

punkt końcowy w tygodniu 26

 

 

Średnia początkowa (SD)

89,6 (12,22)

92,0 (12,09)

Średnia zmiana (SD)

-25,6 (16,88)

-26,8 (18,82)

Wartość p (vs arypiprazol)

0,877

 

Różnica średnich obliczana

-0,3 (2,20)

 

metodą najmniejszych

 

 

kwadratów (SE)

 

 

Analiza odpowiedzi na leczenie

 

 

punkt końcowy w tygodniu 26

 

 

Odpowiedź, n (%)

86 (76,8)

93 (81,6)

Brak odpowiedzi, n (%)

26 (23,2)

21 (18,4)

Wartość p (vs arypiprazol)

0,444

 

Odpowiedź definiowana jako zmniejszenie całkowitej punktacji PANSS w porównaniu do wartości początkowych o ≥20%

Nota: ujemna zmiana punktacji wskazuje na poprawę. LOCF = ostatnia obserwacja przeniesiona dalej (ang. last observation carried forward).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka paliperydonu po podaniu produktu INVEGA jest proporcjonalna do dawki w zakresie zalecanych dawek klinicznych.

Wchłanianie

Po podaniu pojedynczej dawki produkt INVEGA wykazuje stopniowo zwiększającą się szybkość uwalniania substancji, co pozwala, aby stężenia paliperydonu w osoczu zwiększały się w sposób ciągły aż do momentu osiągnięcia wartości maksymalnej (Cmax) w okresie około 24 godzin od podania leku. W przypadku dawkowania produktu INVEGA raz na dobę stężenia w stanie stacjonarnym paliperydonu uzyskuje się u większości osób w ciągu 4-5 dni.

Paliperydon jest aktywnym metabolitem rysperydonu. Charakterystyka uwalniania substancji

z produktu INVEGA cechuje się minimalnymi fluktuacjami wartości największych i najmniejszych w porównaniu z obserwowanymi po podawaniu rysperydonu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (wskaźnik fluktuacji wynoszący 38% w porównaniu z 125%).

Bezwzględna biodostępność paliperydonu po podaniu doustnym produktu INVEGA wynosi 28% (90% CI między 23%-33%).

Podawanie paliperydonu w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu ze standardowym wysokokalorycznym, bogatym w tłuszcz posiłkiem zwiększa wartość Cmax oraz AUC (pole pod krzywą) paliperydonu o 50-60% w porównaniu do podawania na czczo.

Dystrybucja

Paliperydon ulega szybkiej dystrybucji. Pozorna objętość dystrybucji leku wynosi 487 l. Paliperydon wiąże się z białkami osocza w 74%, głównie z kwaśną glikoproteiną α1 i albuminą.

Metabolizm i eliminacja

W tydzień po podaniu pojedynczej dawki doustnej 1 mg paliperydonu znakowanego 14C w postaci

o natychmiastowym uwalnianiu 59% dawki zostało wydalone z moczem w postaci niezmienionej, co wskazuje na to, że paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Około 80% podanej dawki radioaktywnej wykryto w moczu, a 11% w kale. In vivo zidentyfikowano 4 szlaki metaboliczne, lecz żaden z nich nie odpowiadał za metabolizm więcej niż 6,5% dawki: dealkilacja, hydroksylacja, dehydrogenacja i odłączenie benzizoksazolu. Chociaż wyniki badań in vitro wskazują na pewną rolę CYP2D6 i CYP3A4 w procesach metabolicznych paliperydonu, w warunkach in vivo nie ma dowodów na to, że izoenzymy te mają istotne znaczenie w metabolizmie leku.

Analizy farmakokinetyki dotyczącej populacji wskazują na brak dostrzegalnej różnicy klirensu paliperydonu po podaniu produktu INVEGA między osobami metabolizującymi substraty CYP2D6 w stopniu znacznym i niewielkim. Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że paliperydon nie hamuje w znaczącym stopniu metabolizmu leków metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji paliperydonu wynosi około

23 godzin.

Badania in vitro wykazały, że paliperydon jest substratem P-gp i hamuje w nieznacznym stopniu P-gp w dużych stężeniach. Brak danych in vivo. Nie jest też znane znaczenie kliniczne tego faktu.

Zaburzenia czynności wątroby

Paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. W badaniu przeprowadzonym z udziałem osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Child- Pugh) stężenia paliperydonu w osoczu były zbliżone do stężeń leku u osób zdrowych.

Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Child-Pugh).

Zaburzenia czynności nerek

Eliminacja paliperydonu ulegała zmniejszeniu wraz z osłabieniem czynności nerek. Całkowity klirens paliperydonu był zmniejszony u osób z zaburzeniem czynności nerek o 32% w przypadku łagodnych zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] = 50 do < 80 ml/min.), o 64% w przypadku umiarkowanych (CrCl = 30 do < 50 ml/min.) i o 71% w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (CrCl = < 30 ml/min.). Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji paliperydonu wynosił 24, 40 i 51 godzin – odpowiednio u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z 23 godzinami u osób z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥

80 ml/min.).

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane uzyskane w badaniu farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat, n = 26) wskazują na to, że klirens paliperydonu w stanie stacjonarnym po podaniu produktu INVEGA jest o 20% mniejszy w porównaniu z klirensem u pacjentów dorosłych (w wieku 18-45 lat, n = 28). Jednak nie stwierdzono wyraźnego wpływu wieku w analizie farmakokinetyki leku w populacji obejmującej osoby chore na schizofrenię po wprowadzeniu poprawki dla zależnego od wieku zmniejszenia wartości CrCl.

Młodzież

Układowa ekspozycja na paliperydon u młodzieży (w wieku co najmniej 15 lat) była porównywalna jak u osób dorosłych. U młodzieży o masie ciała <51 kg stwierdzano ekspozycję o 23% większą niż u młodzieży o masie ciała ≥51 kg. Wiek sam w sobie nie wpływał na ekspozycję na paliperydon.

Rasa

Analiza farmakokinetyki w populacji nie ujawniła istnienia jakiejkolwiek zależnej od rasy różnicy farmakokinetyki paliperydonu po podaniu produktu INVEGA.

Płeć

Pozorny klirens paliperydonu po podaniu produktu INVEGA jest o około 19% mniejszy u kobiet niż u mężczyzn. Fakt ten w dużej mierze można wyjaśnić różnicą masy mięśniowej ciała oraz klirensu kreatyniny u kobiet i u mężczyzn.

Palenie tytoniu

Na podstawie wyników badań in vitro przeprowadzonych z wykorzystaniem ludzkich enzymów wątrobowych stwierdzono, że paliperydon nie jest substratem dla CYP1A2; zatem palenie nie powinno mieć wpływu na farmakokinetykę paliperydonu. Analiza farmakokinetyki w populacji ujawniła nieznacznie mniejszą ekspozycję na paliperydon u osób palących w porównaniu do niepalących. Jednak jest mało prawdopodobne, aby ta różnica miała znaczenie kliniczne.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności wielokrotnych dawek paliperydonu u szczurów i psów wykazały skutki głównie farmakologiczne, takie jak sedacja i efekty związane z działaniem prolaktyny na gruczoły piersiowe

i narządy płciowe. Paliperydon nie był teratogenny u szczurów i królików. W badaniach reprodukcji u szczurów z zastosowaniem rysperydonu, który jest w znacznym stopniu przekształcany do paliperydonu u szczurów i ludzi, obserwowano zmniejszenie masy urodzeniowej i przeżywalności potomstwa. Podawanie ciężarnym zwierzętom innych leków z grupy antagonistów dopaminy, wywierało niekorzystny wpływ na uczenie się i rozwój ruchowy u potomstwa. Paliperydon nie był genotoksyczny w zestawie testów. W badaniach oceniających karcynogenność doustnie podanego rysperydonu u szczurów i myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków przysadki mózgowej (myszy), hormonalnie czynnych gruczolaków trzustki (szczury) i gruczolaków gruczołu piersiowego (oba gatunki). Występowanie tych nowotworów może być związane

z przedłużonym działaniem antagonistycznym względem receptorów dopaminowych D2

i hiperprolaktynemią. Nie jest znane znaczenie tego działania rakotwórczego u gryzoni w odniesieniu do ryzyka u ludzi.

W trwającym 7 tygodni badaniu toksycznego wpływu u młodych szczurów otrzymujących doustne dawki paliperydonu do 2,5 mg/kg/dobę, odpowiadające klinicznym ekspozycjom na podstawie AUC, nie stwierdzono wpływu na rozwój, dojrzewanie płciowe ani zdolność do rozrodu. Paliperydon nie wpływał na rozwój neurobehawioralny u samców w dawkach do 2,5 mg/kg/dobę. W dawkach 2,5 mg/kg/dobę u samic obserwowano wpływ na uczenie się i pamięć. Nie stwierdzano tego wpływu po odstawieniu terapii. W trwającym 40 tygodni badaniu toksycznego wpływu u młodych psów otrzymujących doustne dawki rysperydonu (który jest intensywnie metabolizowany do paliperydonu) do 5 mg/kg/dobę, stwierdzano wpływ na dojrzewanie płciowe, wzrost kości długich oraz gęstość mineralną kości udowej przy ekspozycjach przekraczających 3 razy ekspozycję kliniczną na podstawie AUC.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Polietylenu tlenek 200K Sodu chlorek

Powidon (K29-32) Kwas stearynowy

Butylohydroksytoluen (E321) Polietylenu tlenek 7000K Żelaza tlenek (czerwony) (E172) Żelaza tlenek (czarny) (E172) Hydroksyetyloceluloza

Glikol polietylenowy 3350

Celulozy octan

Barwna otoczka

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171) Glikol polietylenowy 400 Żelaza tlenek (czerwony) (E172) Wosk karnauba

Tusz drukarski

Żelaza tlenek (czarny) (E172) Glikol propylenowy Hypromeloza

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Butelki: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30oC. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.

Blistry: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30oC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelki:

Białe butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) zaopatrzone w uszczelkę i zamknięcie

z polipropylenu chroniące przed otwarciem butelki przez dzieci. W każdej butelce znajdują się dwie saszetki z polietylenu (dopuszczonego do użycia ze środkami spożywczymi) zawierające po 1 g pochłaniającego wilgoć żelu silikonowego (dwutlenek krzemu).

Opakowania zawierające po 30 lub 350 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Blistry:

Z chlorku poliwinylu (PVC) laminowanego folią z polichloro-trifluoroetylenu (PCTFE)/aluminium. Opakowania zawierające po 14, 28, 30, 49, 56 lub 98 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Lub

Z białego chlorku poliwinylu (PVC) laminowanego folią z polichloro-trifluoroetylenu (PCTFE)/aluminium.

Opakowania zawierające po 14, 28, 30, 49, 56 lub 98 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Lub

Z poliamidu orientowanego (OPA) pokrytych warstwą z aluminium-chlorku poliwinylu (PVC)/aluminium.

Opakowania zawierające po 14, 28, 49, 56 lub 98 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/07/395/011-015

EU/1/07/395/031-035

EU/1/07/395/049-052

EU/1/07/395/061-062

EU/1/07/395/071-073

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25 Czerwiec 2007 Data przedłużenia pozwolenia: 14 Maj 2012

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

INVEGA, 12 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 12 mg paliperydonu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka o przedłużonym uwalnianiu.

Trójwarstwowe podłużne żółte tabletki w kształcie kapsułki o długości 11 mm i średnicy 5 mm z napisem „PAL 12”.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt INVEGA wskazany jest w leczeniu schizofrenii u osób dorosłych i młodzieży w wieku od 15 lat.

Produkt INVEGA wskazany jest w leczeniu zaburzeń schizoafektywnych u osób dorosłych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Schizofrenia (dorośli)

Zalecana dawka produktu INVEGA w leczeniu schizofrenii u dorosłych wynosi 6 mg raz na dobę, podawana rano. Nie jest wymagane stopniowe zwiększanie dawki na początku leczenia. U niektórych pacjentów korzystne może być zastosowanie leku w dawkach mniejszych lub większych, w zakresie zalecanych dawek wynoszących od 3 mg do 12 mg raz na dobę. Jeśli jest wskazane dostosowanie dawki, należy to zrobić jedynie po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Gdy wskazane jest zwiększenie dawki, zaleca się zwiększać ją o 3 mg/dobę, w odstępach czasowych dłuższych niż 5 dni.

Zaburzenia schizoafektywne (dorośli)

Zalecana dawka produktu INVEGA w leczeniu zaburzeń schizoafektywnych u dorosłych wynosi 6 mg raz na dobę, podawana rano. Nie jest wymagane stopniowe zwiększanie dawki na początku leczenia. U niektórych pacjentów korzystne może być zastosowanie leku w dawkach większych, w zakresie zalecanych dawek wynoszących od 6 mg do 12 mg raz na dobę. Jeśli jest wskazane dostosowanie dawki, należy to zrobić jedynie po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Gdy wskazane jest zwiększenie dawki, zaleca się zwiększać ją o 3 mg/dobę, w odstępach czasowych dłuższych niż 4 dni.

Przestawianie na inne leki przeciwpsychotyczne

Brak zbieranych systematycznie danych dotyczących przestawiania pacjentów z leczenia produktem INVEGA na inne leki przeciwpsychotyczne. Podczas przestawiania pacjenta na inny lek przeciwpsychotyczny ze względów medycznie uzasadnionych konieczny jest nadzór lekarza z powodu różnych profili farmakodynamicznych i farmakokinetycznych leków przeciwpsychotycznych.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dla pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek (≥80 ml/min.) zalecane dawki są takie same, jak dla pacjentów dorosłych z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów w podeszłym

wieku czynność nerek może być jednak osłabiona, toteż może się okazać konieczne dostosowanie dawki leku w zależności od wydolności nerek (patrz poniżej - „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”). Produkt INVEGA powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem i czynnikami ryzyka udaru (patrz punkt 4.4). Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności produktu INVEGA u pacjentów w wieku >65 lat z zaburzeniami schizoafektywnymi.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ produkt INVEGA nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, zalecana jest ostrożność u tych pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek

Dla pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 50 do < 80 ml/min.) zalecana dawka początkowa wynosi 3 mg raz na dobę. Dawka może być zwiększona do 6 mg raz na dobę w oparciu o odpowiedź kliniczną i tolerancję.

Dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (klirens kreatyniny ≥ 10 do < 50 ml/min.) zalecana początkowa dawka produktu INVEGA wynosi 1,5 mg raz na dobę, która może być zwiększona do 3 mg raz na dobę po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ produkt INVEGA nie był badany u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej

10 ml/min, nie jest zalecane stosowanie produktu u tych pacjentów.

Dzieci i młodzież

Schizofrenia: Zalecana dawka początkowa produktu INVEGA w leczeniu schizofrenii u młodzieży w wieku co najmniej 15 lat wynosi 3 mg raz na dobę, podawana rano.

Młodzież o masie ciała < 51 kg: maksymalna zalecana dawka dobowa produktu INVEGA wynosi 6 mg.

Młodzież o masie ciała ≥ 51 kg: maksymalna zalecana dawka dobowa produktu INVEGA wynosi 12 mg.

Jeśli jest wskazane dostosowanie dawki, należy to zrobić jedynie po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Gdy wskazane jest zwiększenie dawki, zaleca się zwiększać ją o 3 mg/dobę, zwykle w odstępach czasowych dłuższych niż 5 dni. Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności produktu INVEGA u młodzieży w wieku od 12 do 14 lat. Aktualnie dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1 lecz nie ustalono zaleceń dawkowania. Nie ma wskazań do zastosowania produktu INVEGA u dzieci w wieku poniżej 12 lat.

Zaburzenia schizoafektywne: Nie badano ani nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu INVEGA w leczeniu zaburzeń schizoafektywnych u pacjentów w wieku od 12 do 17 lat. Nie ma wskazań do zastosowania produktu INVEGA u dzieci w wieku poniżej 12 lat.

Inne specjalne populacje

Nie zaleca się dostosowywania dawki produktu INVEGA w oparciu o płeć, rasę czy palenie tytoniu.

Sposób podawania

Produkt INVEGA przeznaczony jest do stosowania doustnego.

Produkt INVEGA należy połykać w całości, popijając płynem. Tabletek nie należy żuć, dzielić ani kruszyć. Substancja czynna znajduje się w niewchłanialnej otoczce zaprojektowanej tak, aby uwalniać substancję czynną w kontrolowanym tempie. Otoczka tabletki wraz z nierozpuszczalnymi składnikami rdzenia jest wydalana z organizmu. Pacjenci nie powinni niepokoić się, jeśli czasami zauważą w kale coś, co wyglądem przypomina tabletkę.

Podawanie produktu INVEGA należy ustalić w odniesieniu do przyjmowania pokarmów (patrz punkt 5.2). Pacjent powinien zostać pouczony, aby zawsze przyjmować produkt INVEGA na czczo albo

zawsze przyjmować go razem ze śniadaniem. Nie zmieniać sposobu przyjmowania na czczo na przyjmowanie razem z posiłkiem.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, rysperydon lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjentów z zaburzeniami schizoafektywnymi leczonych paliperydonem należy poddawać ścisłej obserwacji pod kątem ewentualnej zmiany objawów z maniakalnych na depresyjne.

Odstęp QT

Należy zachować ostrożność, gdy produkt INVEGA jest przepisywany pacjentom z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego albo wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym oraz podczas jednoczesnego stosowania innych leków wydłużających odstęp QT.

Złośliwy zespół neuroleptyczny

W związku ze stosowaniem paliperydonu zgłaszano występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego (Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS) charakteryzującego się hipertermią, sztywnością mięśni, niestabilnością układu autonomicznego, zmianami stanu świadomości i zwiększeniem aktywności fosfokinazy kreatynowej w surowicy. Dodatkowe objawy kliniczne mogą obejmować: mioglobinurię (rabdomioliza) i ostre zaburzenia czynności nerek. W razie wystąpienia u pacjenta objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na NMS należy odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym produkt INVEGA.

Dyskinezy późne

Stosowanie leków o właściwościach antagonisty receptora dopaminy wiązało się z rozwojem dyskinez późnych, cechujących się występowaniem rytmicznych ruchów mimowolnych, głównie języka i (lub) mięśni twarzy. Jeśli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe dyskinez późnych, należy rozważyć odstawienie wszystkich leków przeciwpsychotycznych, w tym produktu INVEGA.

Leukopenia, neutropenia i agranulocytoza

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych w tym produktu leczniczego INVEGA stwierdzano wystąpienie leukopenii, neutropenii i agranulocytozy. Agranulocytozę po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano bardzo rzadko (< 1/10 000 pacjentów). Pacjentów z istotną klinicznie leukopenią lub polekową leukopenią/neutropenią w wywiadzie należy obserwować przez pierwszych kilka miesięcy terapii. Należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego INVEGA przy pierwszym objawie znaczącego klinicznie zmniejszenia liczby leukocytów, wobec braku innych czynników przyczynowych. Pacjentów z istotną klinicznie neutropenią należy uważnie obserwować, czy nie występuje u nich gorączka lub inne objawy przedmiotowe lub podmiotowe infekcji oraz podjąć natychmiastowe leczenie w razie wystąpienia takich objawów. U pacjentów z ciężką neutropenią (bezwzględna liczba neutrofilów <1 x 109/l) należy przerwać stosowanie produktu leczniczego INVEGA i badać liczbę leukocytów do momentu powrotu wyniku do normy.

Hiperglikemia i cukrzyca

Podczas leczenia paliperydonem stwierdzano wystąpienie hiperglikemii, cukrzycy i zaostrzenie przebiegu wcześniej występującej cukrzycy. W niektórych przypadkach zgłaszano wcześniej zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Związek z kwasicą ketonową był zgłaszany bardzo rzadko, a ze śpiączką cukrzycową rzadko. Zaleca się prowadzenie odpowiedniej obserwacji klinicznej zgodnie z wytycznymi terapii przeciwpsychotycznej. U pacjentów leczonych jakimkolwiek atypowym lekiem przeciwpsychotycznym, w tym produktem leczniczym INVEGA, należy obserwować objawy hiperglikemii (takie jak: polidypsja, poliuria, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą należy regularnie badać, czy nie pogarsza się u nich kontrola glikemii.

Zwiększenie masy ciała

Podczas stosowania produktu INVEGA zgłaszano znaczne zwiększenie masy ciała. Należy regularnie kontrolować masę ciała.

Hiperprolaktynemia

Badania hodowli tkankowych wskazują, że prolaktyna może stymulować wzrost komórek nowotworowych w guzach piersi u ludzi. Chociaż nie stwierdzono do tej pory w badaniach klinicznych ani epidemiologicznych wyraźnego związku z podawanymi lekami przeciwpsychotycznymi, należy zachować ostrożność u pacjentów z wywiadem w tym kierunku. Paliperydon należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze stwierdzonymi wcześniej guzami prolaktynozależnymi.

Niedociśnienie ortostatyczne

Ze względu na działanie blokujące receptory alfa-adrenergiczne paliperydon może wywoływać

u niektórych pacjentów niedociśnienie ortostatyczne. Na podstawie zebranych danych pochodzących z trzech trwających po 6 tygodni badań z grupą kontrolną placebo, przeprowadzonych z użyciem produktu INVEGA w ustalonej dawce (3 mg, 6 mg, 9 mg i 12 mg) stwierdzono, że niedociśnienie ortostatyczne występowało u 2,5% pacjentów leczonych produktem INVEGA w porównaniu z 0,8% pacjentów otrzymujących placebo. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu INVEGA u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego (np.: niewydolność serca, zawał lub niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia przewodzenia), z chorobą naczyń mózgowych lub zaburzeniami predysponującymi do wystąpienia niedociśnienia (np.: odwodnienie

i hipowolemia).

Drgawki

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu INVEGA u pacjentów z drgawkami w wywiadzie lub z innymi stanami, które mogą obniżać próg drgawkowy.

Możliwość rozwoju niedrożności przewodu pokarmowego

Ze względu na to, że tabletki INVEGA nie odkształcają się i nie zmieniają w przewodzie pokarmowym swojego kształtu w sposób znaczący, zwykle nie należy podawać produktu INVEGA pacjentom z istniejącym uprzednio znacznym zwężeniem przewodu pokarmowego (patologicznym lub jatrogennym) ani pacjentom z dysfagią, czy mającym istotne trudności z połykaniem tabletek. Istnieją rzadkie doniesienia o objawach niedrożności związanych z przyjmowaniem leków w postaci niezmieniających kształtu produktów o kontrolowanym uwalnianiu u pacjentów ze stwierdzonym zwężeniem w obrębie przewodu pokarmowego. Ze względu na to, że INVEGA jest produktem o kontrolowanym uwalnianiu, lek można stosować jedynie u pacjentów, którzy są w stanie połknąć tabletkę w całości.

Stany skróconego czasu pasażu żołądkowo-jelitowego

Stany prowadzące do skrócenia czasu pasażu żołądkowo-jelitowego, np.: choroby związane z przewlekłą ciężką biegunką, mogą skutkować zmniejszonym wchłanianiem paliperydonu.

Zaburzenia czynności nerek

Stężenia paliperydonu w osoczu są zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i dlatego może być konieczne dostosowanie dawki u niektórych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Brak danych dotyczących pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min. Nie należy stosować paliperydonu u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min.

Zaburzenia czynności wątroby

Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Child-Pugh). Należy zachować ostrożność, gdy paliperydon jest stosowany u tych pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku z otępieniem

Nie badano stosowania produktu INVEGA u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem. Przyjmuje się doświadczenia dotyczące rysperydonu jako wiążące również dla paliperydonu.

Umieralność ogólna

W metaanalizie 17 badań klinicznych z grupą kontrolną stwierdzono zwiększone ryzyko zgonu pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem leczonych innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym rysperydonem, arypiprazolem, olanzapiną i kwetiapiną w porównaniu do placebo. U pacjentów leczonych rysperydonem umieralność wyniosła 4% w porównaniu do 3,1% dla placebo.

Reakcje niepożądane dotyczące naczyń mózgowych

W randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo przeprowadzonych w populacji pacjentów z otępieniem, leczonych innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym rysperydonem, arypiprazolem i olanzapiną, obserwowano około 3-krotnie większe ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji dotyczących naczyń

mózgowych. Mechanizm tego zwiększonego ryzyka nie jest znany. Produkt INVEGA powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, z czynnikami ryzyka udaru.

Choroba Parkinsona i otępienie z obecnością ciał Lewy’ego

Zalecając stosowanie produktu INVEGA pacjentom z chorobą Parkinsona lub otępieniem z obecnością ciał Lewy’ego (Dementia with Lewy Bodies, DLB), lekarze powinni rozważyć ryzyko i korzyści ze względu na możliwe zwiększone ryzyko złośliwego zespołu neuroleptycznego i możliwą zwiększoną wrażliwość na leki przeciwpsychotyczne w obu tych grupach pacjentów.

Objawy zwiększonej wrażliwości na leki przeciwpsychotyczne mogą obejmować: splątanie, zaburzenie świadomości, niestabilność postawy z częstymi upadkami, które towarzyszą objawom pozapiramidowym.

Priapizm

Donoszono o przypadkach priapizmu wywołanych przez przeciwpsychotyczne produkty lecznicze (do których należy rysperydon) stosowane łącznie z lekami o działaniu blokującym receptory alfa- adrenergiczne. Podczas obserwacji po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano również przypadki priapizmu wywołane przez paliperydon, będący aktywnym metabolitem rysperydonu. Należy poinformować pacjentów, aby natychmiast zgłosili się do lekarza, jeśli objawy priapizmu nie ustąpią w ciągu 3-4 godzin.

Regulacja temperatury ciała

Przeciwpsychotycznym produktom leczniczym przypisywano właściwość zakłócania zdolności organizmu do obniżania podstawowej temperatury ciała. Zaleca się zachowanie odpowiedniej ostrożności w przypadku przepisywania produktu INVEGA pacjentom, u których mogą wystąpić warunki sprzyjające podwyższeniu podstawowej temperatury ciała, np.: pacjentom podejmującym intensywny wysiłek fizyczny, narażonym na działanie ekstremalnie wysokich temperatur, przyjmującym jednocześnie leki o działaniu przeciwcholinergicznym lub odwodnionym.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania przeciwpsychotycznych produktów leczniczych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE). U pacjentów przyjmujących leki przeciwpsychotyczne często występują nabyte czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, dlatego przed i w trakcie stosowania produktu INVEGA należy wykryć wszystkie możliwe czynniki ryzyka tej choroby oraz podjąć środki zapobiegawcze.

Działanie przeciwwymiotne

W badaniach przedklinicznych z użyciem paliperydonu obserwowano działanie przeciwwymiotne. W przypadku stosowania leku u ludzi działanie to może maskować objawy przedmiotowe

i podmiotowe przedawkowania niektórych leków lub stany, takie jak niedrożność jelit, zespół Reye’a i nowotwór mózgu.

Dzieci i młodzież

Należy obserwować działanie sedatywne produktu INVEGA w tej populacji. Zmiana pory przyjmowania produktu INVEGA może zmniejszyć wpływ sedatywny na pacjenta.

Z powodu możliwego wpływu dłużej trwającej hiperprolaktynemii na rozwój i dojrzewanie płciowe u młodzieży, należy rozważyć regularną ocenę kliniczną stanu endokrynologicznego, w tym pomiary wzrostu, masy ciała, dojrzewania płciowego, miesiączkowania i innych możliwych działań zależnych od prolaktyny.

Podczas leczenia produktem INVEGA należy również prowadzić regularne badania objawów pozapiramidowych i innych zaburzeń ruchu.

Szczególne zalecenia dawkowania u dzieci i młodzieży patrz punkt 4.2.

Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki

U pacjentów przyjmujących leki o działaniu antagonistycznym na receptory alfa1a-adrenergiczne, takie jak INVEGA, stwierdzano podczas operacji usunięcia zaćmy śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (ang. Intraoperative floppy iris syndrome, IFIS) (patrz punkt 4.8).

Zespół IFIS może zwiększać ryzyko powikłań ocznych w trakcie i po zabiegu. Przed zabiegiem trzeba poinformować wykonującego go okulistę o aktualnym lub wcześniejszym przyjmowaniu leków o działaniu antagonistycznym na receptory alfa1a-adrenergiczne. Nie ustalono możliwych korzyści z odstawienia leków blokujących receptory alfa1 przed zabiegiem usunięcia zaćmy i należy to rozważyć wobec ryzyka przerwania leczenia przeciwpsychotycznego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Zalecana jest ostrożność podczas przepisywania produktu INVEGA jednocześnie z lekami wydłużającymi odstęp QT, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np.: chinidyna, dyzopyramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (np.: amiodaron, sotalol), niektóre leki przeciwhistaminowe, niektóre inne leki przeciwpsychotyczne oraz niektóre leki przeciw malarii (np.: meflokina).

Możliwość wpływu produktu INVEGA na inne leki

Nie należy się spodziewać, aby paliperydon powodował znaczące klinicznie interakcje farmakokinetyczne z lekami metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu P-450. Badania in vitro wskazują, że paliperydon nie indukuje aktywności CYP1A2.

Ze względu na zasadniczy wpływ paliperydonu na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) (patrz punkt 4.8) należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu INVEGA jednocześnie z innymi lekami działającymi ośrodkowo np.: anksjolityki, większość leków przeciwpsychotycznych, leki nasenne, opioidy itp. lub z alkoholem.

Paliperydon może antagonizować działanie lewodopy i innych agonistów dopaminy.

Jeśli to skojarzenie uważane jest za konieczne, szczególnie w zaawansowanej fazie choroby Parkinsona, należy zastosować najmniejsze skuteczne dawki każdego z leków.

Z powodu możliwości wywoływania niedociśnienia ortostatycznego (patrz punkt 4.4) można obserwować wpływ addycyjny podczas jednoczesnego stosowania produktu INVEGA z innymi produktami leczniczymi mającymi podobne właściwości np.: inne leki przeciwpsychotyczne, leki trójpierścieniowe.

Należy zachować ostrożność, gdy paliperydon jest podawany razem z innymi lekami obniżającymi próg drgawkowy (np.: pochodne fenotiazyny lub butyrofenonu, klozapina, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, tramadol, meflokina itp.).

Nie badano interakcji pomiędzy produktem INVEGA a litem, jednak interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna.

Jednoczesne podawanie produktu INVEGA 12 mg raz na dobę z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi sól sodową diwalproinianu (500 mg do 2000 mg raz na dobę) nie miało wpływu na farmakokinetykę walproinianu w stanie stacjonarnym. Jednoczesne podawanie produktu INVEGA z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi sól sodową diwalproinianu zwiększyło ekspozycję na paliperydon (patrz niżej).

Możliwość wpływu innych leków na produkt INVEGA

Wyniki badań in vitro wskazują na to, że CYP2D6 i CYP3A4 mogą w minimalnym stopniu uczestniczyć w metabolizmie paliperydonu, lecz nie stwierdzono ani w warunkach in vitro ani in vivo, aby te izoenzymy miały istotne znaczenie w metabolizmie paliperydonu.

Jednoczesne podawanie produktu INVEGA z paroksetyną, silnym inhibitorem CYP2D6, nie wykazało znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę paliperydonu. Badania in vitro wykazały, że paliperydon jest substratem glikoproteiny P (P-gp).

Jednoczesne stosowanie produktu INVEGA raz na dobę z karbamazepiną w dawce 200 mg dwa razy na dobę powodowało zmniejszenie o około 37% w stanie stacjonarnym średniej wartości Cmax i AUC paliperydonu. To zmniejszenie jest spowodowane w znacznej mierze zwiększeniem klirensu nerkowego paliperydonu o 35% jako prawdopodobny efekt indukcji glikoproteiny P przez karbamazepinę w nerkach. Niewielkie zmniejszenie ilości substancji czynnej wydalanej w postaci niezmienionej w moczu sugeruje, że istnieje niewielki wpływ na metabolizm z udziałem cytochromu czy biodostępność paliperydonu podczas jednoczesnego stosowania z karbamazepiną.

Bardziej znaczące zmniejszenie stężeń paliperydonu w osoczu mogłyby występować po większych dawkach karbamazepiny. W momencie rozpoczęcia podawania karbamazepiny należy ponownie ocenić dawkę produktu INVEGA i w razie potrzeby ją zwiększyć. Odwrotnie w momencie odstawienia karbamazepiny należy ponownie ocenić dawkę produktu INVEGA i w razie potrzeby ją zmniejszyć. Od 2 do 3 tygodni zajmuje osiągnięcie pełnej indukcji i w podobnym okresie od odstawienia induktora efekt się kończy. Inne produkty lecznicze czy zioła, które są induktorami

np.: ryfampicyna czy dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum), mogą mieć podobny wpływ na paliperydon.

Produkty lecznicze wpływające na czas pasażu żołądkowo–jelitowego mogą zaburzać wchłanianie paliperydonu np.: metoklopramid.

Jednoczesne podanie jednej dawki produktu INVEGA 12 mg z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi sól sodową diwalproinianu (dwie tabletki 500 mg raz na dobę) spowodowało wzrost przeciętnie o 50% średniej wartości Cmax i AUC paliperydonu. Należy rozważyć zmniejszenie po ocenie klinicznej dawki produktu INVEGA, jeśli jest on podawany jednocześnie z walproinianem.

Jednoczesne stosowanie produktu INVEGA z rysperydonem

Jednoczesne stosowanie produktu INVEGA z doustnie podawanym rysperydonem nie jest zalecane, ponieważ paliperydon jest aktywnym metabolitem rysperydonu i to połączenie może prowadzić do dodatkowej ekspozycji na paliperydon.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania paliperydonu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazują działania teratogennego paliperydonu, lecz obserwowano inny rodzaj toksycznego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). Noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym paliperydonu) w czasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tym zaburzenia pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienne o różnym nasileniu i czasie trwania po porodzie. Obserwowano pobudzenie, wzmożone

napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia związane z karmieniem. W związku z powyższym noworodki powinny być uważnie monitorowane.

Produktu INVEGA nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli podczas ciąży konieczne jest przerwanie leczenia, nie powinno być dokonane nagle.

Karmienie piersią

Paliperydon przenika do mleka ludzkiego w takiej ilości, że prawdopodobny jest jego wpływ na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią, jeśli karmiące kobiety przyjmują dawki terapeutyczne. Nie należy stosować produktu INVEGA w okresie karmienia piersią.

Płodność

Nie wykazano wpływu na płodność w badaniach nieklinicznych.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Paliperydon może mieć niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn z powodu potencjalnego wpływu na układ nerwowy i wzrok (patrz punkt 4.8). Dlatego należy zalecić pacjentom powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn do czasu poznania ich indywidualnej wrażliwości na działanie produktu INVEGA.

4.8 Działania niepożądane

Dorośli

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej zgłaszanych w badaniach klinicznych u dorosłych działań niepożądanych leku należały: ból głowy, bezsenność, sedacja/senność, parkinsonizm, akatyzja, tachykardia, drżenie, dystonia, zakażenie górnych dróg oddechowych, lęk, zawroty głowy, zwiększenie masy ciała, nudności, pobudzenie, zaparcia, wymioty, zmęczenie, depresja, niestrawność, biegunka, suchość śluzówki jamy ustnej, ból zębów, ból mięśniowo-szkieletowy, nadciśnienie, astenia, ból pleców, wydłużenie odstępu QT i kaszel.

Działania niepożądane przypuszczalnie zależne od dawki leku to: ból głowy, sedacja/senność, parkinsonizm, akatyzja, tachykardia, dystonia, zawroty głowy, drżenie, zakażenie górnych dróg oddechowych, niestrawność oraz ból mięśniowo-szkieletowy.

W badaniach zaburzeń schizoafektywnych obserwowano działania niepożądane u większego odsetka pacjentów ze wszystkich grup dawkowania produktu INVEGA otrzymujących jednocześnie antydepresanty lub stabilizatory nastroju niż u pacjentów leczonych wyłącznie produktem INVEGA.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniżej wymienione są wszystkie działania niepożądane obserwowane u dorosłych w trakcie badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu z częstością występowania ustaloną na podstawie badań klinicznych produktu INVEGA. Częstość i uporządkowanie grup układowo- narządowych zgodnie z terminologią MedDRA: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do

< 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja

 

 

Działanie niepożądane

 

 

układów

 

 

Częstość

 

 

i narządów

 

 

 

 

 

 

Bardzo

Często

Niezbyt często

 

Rzadko

Nieznana

 

 

 

często

 

 

 

 

 

Klasyfikacja

 

 

Działanie niepożądane

 

układów

 

 

Częstość

 

 

i narządów

 

 

 

 

 

Bardzo

Często

Niezbyt często

Rzadko

Nieznana

 

 

często

 

 

 

 

Zakażenia

 

zapalenie

zapalenie płuc,

zakażenie oka,

 

i zarażenia

 

oskrzeli,

zakażenie dróg

grzybica paznokci,

 

pasożytnicze

 

zakażenie

oddechowych,

zapalenie tkanki

 

 

 

górnych dróg

zapalenie

łącznej, akaroza

 

 

 

oddechowych,

pęcherza

skórna

 

 

 

zapalenie zatok,

moczowego,

 

 

 

 

zakażenie dróg

zakażenie ucha,

 

 

 

 

moczowych,

zapalenie

 

 

 

 

grypa

migdałków

 

 

Zaburzenia krwi

 

 

leukopenia,

agranulocytozac,

 

i układu chłonnego

 

 

trombocytopenia,

neutropenia,

 

 

 

 

niedokrwistość,

zwiększenie liczby

 

 

 

 

zmniejszenie

eozynofilów

 

 

 

 

wartości

 

 

 

 

 

hematokrytu

 

 

Zaburzenia układu

 

 

 

reakcja

 

immunologicznego

 

 

 

anafilaktyczna,

 

 

 

 

 

nadwrażliwość

 

Zaburzenia

 

 

hiperprolaktynemi

nieprawidłowe

 

endokrynologiczne

 

 

aa

wydzielanie

 

 

 

 

 

hormonu

 

 

 

 

 

antydiuretycznegoc,

 

 

 

 

 

obecność glukozy w

 

 

 

 

 

moczu,

 

Zaburzenia

 

zwiększenie

cukrzycad,

zatrucie wodne,

hiperinsulinemia

metabolizmu

 

masy ciała,

hiperglikemia,

cukrzycowa kwasica

 

i odżywiania

 

zwiększenie

zwiększenie

ketonowac,

 

 

 

apetytu,

obwodu w talii,

hipoglikemia,

 

 

 

zmniejszenie

jadłowstręt,

polidypsja,

 

 

 

masy ciała,

zwiększenie

zwiększenie

 

 

 

zmniejszenie

stężenia

stężenia

 

 

 

apetytu

trójglicerydów we

cholesterolu we

 

 

 

 

krwi

krwi

 

Zaburzenia

bezsennośće

mania,

zaburzenia snu,

przytępiony afektc

 

psychiczne

 

pobudzenie,

stan splątania,

 

 

 

 

depresja, lęk

zmniejszone

 

 

 

 

 

libido,

 

 

 

 

 

anorgazmia,

 

 

 

 

 

nerwowość,

 

 

 

 

 

koszmary senne

 

 

Zaburzenia układu

parkinsonizm

dystonia b,

dyskineza późna,

złośliwy zespół

 

nerwowego

b, akatyzjab,

zawroty głowy,

napady

neuroleptyczny,

 

 

sedacja/senn

dyskineza b,

drgawkowee,

niedokrwienie

 

 

ość, ból

drżenie b

omdlenie,

mózgu, brak reakcji

 

 

głowy

 

nadpobudliwość

na bodźce c, utrata

 

 

 

 

psychomotoryczn

świadomości,

 

 

 

 

a, zawroty głowy

zmniejszony poziom

 

 

 

 

zależne od

świadomościc,

 

 

 

 

postawy ciała,

śpiączka

 

 

 

 

zaburzenia

cukrzycowac,

 

 

 

 

koncentracji,

zaburzenia

 

 

 

 

dyzartria,

równowagi,

 

 

 

 

zaburzenia smaku,

nieprawidłowa

 

 

 

 

niedoczulica,

koordynacja,

 

 

 

 

parestezje

kiwanie głowąc

 

Klasyfikacja

 

 

Działanie niepożądane

 

układów

 

 

Częstość

 

 

i narządów

 

 

 

 

 

Bardzo

Często

Niezbyt często

Rzadko

Nieznana

 

 

często

 

 

 

 

Zaburzenia oka

 

niewyraźne

światłowstręt,

jaskra, zaburzenia

 

 

 

widzenie

zapalenie

ruchu gałek ocznych

 

 

 

 

spojówek, suche

c, rotacyjne ruchy

 

 

 

 

oko

gałek ocznychc,

 

 

 

 

 

zwiększone

 

 

 

 

 

łzawienie,

 

 

 

 

 

przekrwienie oczu

 

Zaburzenia ucha i

 

 

zawroty głowy,

 

 

błędnika

 

 

szum w uszach,

 

 

 

 

 

ból ucha

 

 

Zaburzenia serca

 

blok

niemiarowość

migotanie

 

 

 

przedsionkowo

zatokowa,

przedsionków,

 

 

 

komorowy,

nieprawidłowy

zespół tachykardii

 

 

 

zaburzenia

zapis EKG,

ortostatycznej

 

 

 

przewodzenia,

kołatanie serca

związanej ze zmianą

 

 

 

wydłużenie

 

pozycji ciałac

 

 

 

odstępu QT w

 

 

 

 

 

EKG,

 

 

 

 

 

bradykardia,

 

 

 

 

 

tachykardia

 

 

 

Zaburzenia

 

niedociśnienie

niedociśnienie

zatorowość płucna,

 

naczyniowe

 

ortostatyczne,

 

zakrzepica żylna,

 

 

 

nadciśnienie

 

niedokrwienie,

 

 

 

 

 

napady

 

 

 

 

 

zaczerwienienia

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia układu

 

ból gardła i

duszność, sapanie,

zespół bezdechu

zastój krwi w

oddechowego,

 

krtani, kaszel,

krwawienie z nosa

śródsennego,

płucach

klatki piersiowej i

 

przekrwienie

 

hiperwentylacja,

 

śródpiersia

 

błony śluzowej

 

zachłystowe

 

 

 

nosa

 

zapalenie płuc,

 

 

 

 

 

przekrwienie dróg

 

 

 

 

 

oddechowych,

 

 

 

 

 

dysfonia

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

ból w jamie

obrzęk języka,

zapalenie trzustkic,

 

żołądka i jelit

 

brzusznej,

zapalenie żołądka

niedrożność jelit,

 

 

 

uczucie

i jelit, dysfagia,

ileus, nietrzymanie

 

 

 

dyskomfortu w

wzdęcia

stolca, kamienie

 

 

 

jamie brzusznej,

 

kałowec, zapalenie

 

 

 

wymioty,

 

warg

 

 

 

nudności,

 

 

 

 

 

zaparcia,

 

 

 

 

 

biegunka,

 

 

 

 

 

niestrawność,

 

 

 

 

 

suchość w jamie

 

 

 

 

 

ustnej, ból zęba

 

 

 

Zaburzenia

 

zwiększenie

zwiększenie

żółtaczka

 

wątroby i dróg

 

aktywności

aktywności

 

 

żółciowych

 

aminotransferaz

gammaglutamylot

 

 

 

 

 

ransferazy,

 

 

 

 

 

zwiększenie

 

 

 

 

 

aktywności

 

 

 

 

 

enzymów

 

 

 

 

 

wątrobowych

 

 

Klasyfikacja

 

 

Działanie niepożądane

 

układów

 

 

Częstość

 

 

i narządów

 

 

 

 

 

Bardzo

Często

Niezbyt często

Rzadko

Nieznana

 

 

często

 

 

 

 

Zaburzenia skóry

 

świąd, wysypka

pokrzywka,

obrzęk naczyniowy,

 

i tkanki podskórnej

 

 

łysienie, wyprysk,

polekowe wykwity

 

 

 

 

trądzik

skórnec,

 

 

 

 

 

hiperkeratoza, sucha

 

 

 

 

 

skóra, rumień,

 

 

 

 

 

odbarwienie skóry,

 

 

 

 

 

łojotokowe

 

 

 

 

 

zapalenie skóry,

 

 

 

 

 

łupież

 

Zaburzenia

 

ból mięśniowo-

zwiększone

rabdomiolizac,

 

mięśniowo-

 

szkieletowy, ból

stężenie kinazy

nieprawidłowa

 

szkieletowe i tkanki

 

pleców, ból

fosfokreatynowej

postawa ciałac

 

łącznej

 

stawów

we krwi, skurcze

 

 

 

 

 

mięśni,

 

 

 

 

 

zesztywnienie

 

 

 

 

 

stawów, obrzęk

 

 

 

 

 

stawów,

 

 

 

 

 

osłabienie mięśni,

 

 

 

 

 

ból szyi

 

 

Zaburzenia nerek

 

 

nietrzymanie

 

 

i dróg moczowych

 

 

moczu,

 

 

 

 

 

częstomocz, zastój

 

 

 

 

 

moczu, dysuria

 

 

Ciąża, połóg i okres

 

 

 

noworodkowy

 

okołoporodowy

 

 

 

zespół odstawienny

 

 

 

 

 

(patrz punkt 4.6) c

 

Zaburzenia układu

 

brak miesiączki

zaburzenia

priapizmc,

 

rozrodczego i piersi

 

 

erekcji,

opóźnione

 

 

 

 

zaburzenia

miesiączkowaniec,

 

 

 

 

ejakulacji,

ginekomastia,

 

 

 

 

zaburzenia

obrzęk piersi,

 

 

 

 

miesiączkowaniae,

powiększenie

 

 

 

 

mlekotok,

piersic, wydzielina z

 

 

 

 

zaburzenia funkcji

piersi, wydzielina z

 

 

 

 

seksualnych, ból

pochwy

 

 

 

 

piersi, dyskomfort

 

 

 

 

 

piersi

 

 

Zaburzenia ogólne

 

gorączka,

obrzęk twarzy,

hipotermiac,

 

i stany w miejscu

 

osłabienie

obrzęke, dreszcze,

zmniejszenie

 

podania

 

(astenia),

zwiększenie

temperatury ciałac,

 

 

 

zmęczenie

temperatury ciała,

zespół odstawienia

 

 

 

 

nieprawidłowy

lekuc, stwardnieniec

 

 

 

 

sposób chodzenia,

 

 

 

 

 

pragnienie, ból w

 

 

 

 

 

klatce piersiowej,

 

 

 

 

 

dyskomfort w

 

 

 

 

 

klatce piersiowej,

 

 

 

 

 

złe samopoczucie

 

 

Urazy, zatrucia

 

 

upadek

 

 

i powikłania po

 

 

 

 

 

zabiegach

 

 

 

 

 

aPatrz poniżej: „Hiperprolaktynemia”.

bPatrz poniżej: „Objawy pozapiramidowe”.

cNie ujawniono w badaniach klinicznych produktu INVEGA, lecz stwierdzano po wprowadzeniu paliperydonu do obrotu.

dW podstawowych badaniach z kontrolą placebo cukrzycę zgłaszano u 0,05% osób leczonych produktem leczniczym INVEGA w porównaniu do 0% w grupie placebo. Całkowita częstość występowania cukrzycy we

wszystkich badaniach klinicznych wyniosła 0,14% u wszystkich osób leczonych produktem leczniczym INVEGA.

e Bezsenność obejmuje: trudności z zasypianiem, bezsenność śródnocną; Napady drgawkowe obejmują: uogólniony napad toniczno-kloniczny; Obrzęk obejmuje: obrzęk uogólniony, obrzęk obwodowy, obrzęk ciastowaty. Zaburzenia miesiączkowania obejmują: nieregularne miesiączkowanie, skąpe miesiączkowanie.

Działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania postaci farmaceutycznych rysperydonu. Paliperydon jest czynnym metabolitem rysperydonu, dlatego profile działań niepożądanych tych substancji (w tym zarówno postaci doustnych, jak i postaci we wstrzyknięciach) odpowiadają sobie wzajemnie. Oprócz wyżej wymienionych działań niepożądanych, podczas stosowania produktów rysperydonu stwierdzono następujące działania, które mogą wystąpić podczas stosowania produktu INVEGA.

Zaburzenia układu nerwowego: zaburzenia mózgowo-naczyniowe Zaburzenia oka: zespół wiotkiej tęczówki (śródoperacyjny)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: szmery oddechowe

Opis niektórych działań niepożądanych

Objawy pozapiramidowe.

W badaniach klinicznych schizofrenii nie obserwowano różnicy pomiędzy działaniem placebo a produktem INVEGA w dawce 3 i 6 mg. W przypadku podawania produktu INVEGA w dwóch większych dawkach (9 i 12 mg) stwierdzono zależność objawów pozapiramidowych od dawki.

W badaniach zaburzeń schizoafektywnych częstość objawów pozapiramidowych była większa niż w przypadku podawania placebo we wszystkich grupach dawek, bez wyraźnej korelacji z wielkością dawki.

Objawy pozapiramidowe obejmują łączną analizę następujących objawów: Parkinsonizm (w tym zwiększone wydzielanie śliny, sztywność mięśni szkieletowych, parkinsonizm, ślinienie się, sztywność typu koła zębatego, bradykinezja, hipokinezja, maskowata twarz, napięcie mięśni, akinezja, sztywność karku, sztywność mięśni, chód parkinsonowski, nieprawidłowy odruch gładziznowy oraz drżenie spoczynkowe w parkinsonizmie), akatyzja (w tym akatyzja, niepokój psychoruchowy, hiperkinezja, zespół niespokojnych nóg), dyskineza (dyskineza, drganie mięśni, choreoatetoza, atetoza i mioklonia), dystonia (w tym dystonia, wzmożone napięcie mięśni, kręcz szyi, mimowolne skurcze mięśni, przykurcze mięśni, kurcz powiek, rotacja gałek ocznych, porażenie języka, skurcz mięśni twarzy, skurcz mięśni krtani, miotonia, opistotonus, skurcz części ustnej gardła, pleurototonus, skurcz języka i szczękościsk) oraz drżenie. Należy zauważyć, że uwzględniono szersze spektrum objawów, które niekoniecznie mają pochodzenie pozapiramidowe.

Zwiększenie masy ciała.

W badaniach klinicznych schizofrenii porównywano odsetek osób spełniających kryterium zwiększenia masy ciała rzędu 7% i stwierdzono zbliżoną częstość występowania zwiększenia masy ciała w przypadku stosowania produktu INVEGA w dawce 3 mg i 6 mg w porównaniu z placebo oraz zwiększoną częstość występowania zwiększenia masy ciała w przypadku przyjmowania produktu INVEGA w dawce 9 mg i 12 mg w porównaniu do placebo.

W badaniach klinicznych zaburzeń schizoafektywnych zwiększenie masy ciała o co najmniej 7% obserwowano u większego odsetka (5%) pacjentów leczonych produktem INVEGA niż u pacjentów, którym podawano placebo (1%). W badaniach uwzględniających podział na dwie dawki (patrz punkt 5.1) zwiększenie masy ciała o co najmniej 7% wystąpiło u 3% w grupie przyjmującej niższą dawkę (3-6 mg), 7% w grupie przyjmującej wyższą dawkę (9-12 mg) i 1% w grupie przyjmującej placebo.

Hiperprolaktynemia

W badaniach klinicznych schizofrenii obserwowano zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy u 67% pacjentów otrzymujących produkt INVEGA. Działania niepożądane mogące sugerować zwiększenie poziomów prolaktyny (np.: brak miesiączki, mlekotok, zaburzenia miesiączkowania, ginekomastia) były zgłaszane u 2% pacjentów. Maksymalne wartości średniego zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy na ogół obserwowano w 15. dniu leczenia, jednak w punkcie końcowym badania utrzymywały się one na poziomie przekraczającym wartości początkowe.

Efekt klasy terapeutycznej

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych mogą wystąpić: wydłużenie odstępu QT, niemiarowości komorowe (migotanie komór, częstoskurcz komorowy), nagły niewyjaśniony zgon, zatrzymanie akcji serca i torsade de pointes. Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej łącznie z przypadkami zatorowości płucnej i zakrzepicy żył głębokich – częstość nieznana.

Paliperydon jest czynnym metabolitem rysperydonu. Profil bezpieczeństwa rysperydonu może być analogiczny.

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu przeprowadzonym z udziałem pacjentów w podeszłym wieku ze schizofrenią profil bezpieczeństwa leku był zbliżony do profilu obserwowanego u pacjentów młodszych.

Nie badano stosowania produktu INVEGA u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem.

W badaniach klinicznych niektórych innych atypowych leków przeciwpsychotycznych stwierdzono zwiększone ryzyko zgonu i incydentów naczyniowo-mózgowych (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ogólny profil bezpieczeństwa w jednym krótkoterminowym badaniu i dwóch długoterminowych badaniach paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu przeprowadzonych u młodzieży w wieku 12 lat i powyżej ze schizofrenią był podobny do stwierdzanego u dorosłych osób. W zbiorczej populacji młodzieży ze schizofrenią (w wieku conajmniej 12 lat, N = 545), która stosowała produkt INVEGA, częstość i rodzaj działań niepożądanych były podobne, jak u dorosłych, z wyjątkiem następujących działań niepożądanych, które zgłaszano częściej u młodzieży otrzymującej produkt INVEGA niż u dorosłych stosujących ten produkt (i częściej niż u przyjmujących placebo): sedacja/senność, parkinsonizm, zwiększenie masy ciała, zakażenia górnych dróg oddechowych, akatyzja i drżenie zgłaszane u młodzieży bardzo często (≥ 1/10); ból brzucha, mlekotok, ginekomastia, trądzik, dyzartria, zapalenie żołądka i jelit, krwawienie z nosa, zakażenie ucha, zwiększenie stężenia triglicerydówe i zawroty głowy zgłaszane u młodzieży często (≥ 1/100, < 1/10).

Objawy pozapiramidowe (EPS)

W krótkoterminowym badaniu z kontrolą placebo, ze stałą dawką u młodzieży, częstość EPS była większa niż u pacjentów otrzymujących placebo po wszystkich dawkach produktu INVEGA, ze zwiększającą się częstością po większych dawkach. We wszystkich badaniach u młodzieży, objawy pozapiramidowe były częstsze dla każdej dawki produktu INVEGA u młodzieży niż u dorosłych.

Zwiększenie masy ciała

W krótkoterminowym badaniu z kontrolą placebo, ze stałą dawką u młodzieży, większy odsetek pacjentów leczonych produktem INVEGA (6-19% w zależności od dawki) miało zwiększoną masę ciała o ≥ 7% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (2%). Nie było wyraźnej zależności od dawki. W długoterminowym badaniu trwającym 2 lata, osoby narażone na produkt INVEGA zarówno w fazie podwójnie zaślepionej, jak i otwartej, zgłaszały umiarkowane zwiększenie masy ciała (4,9 kg).

U młodzieży należy oceniać przyrost masy ciała w porównaniu z oczekiwanym przyrostem masy ciała związanym z rośnięciem.

Prolaktyna

W otwartym badaniu produktu INVEGA u młodzieży ze schizofrenią trwającym do 2 lat, częstość zwiększonego stężenia prolaktyny wynosiła 48% u kobiet i 60% u mężczyzn. Działania niepożądane wskazujące na zwiększenie stężenia prolaktyny (np. brak miesiączki, mlekotok, zaburzenia miesiączki, ginekomastia) zgłaszano u 9,3% osób.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia