Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Invirase (saquinavir) – Charakterystyka produktu leczniczego - J05AE01

Updated on site: 08-Oct-2017

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

INVIRASE 200 mg kapsułki twarde.

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna kapsułka zawiera 200 mg sakwinawiru w postaci mezylanu sakwinawiru.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Laktoza bezwodna: 63,3 mg.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka twarda.

Kapsułka twarda koloru jasnobrązowego i zielonego, nieprzezroczysta, z nadrukiem „ROCHE” i kodem „0245”umieszczonym na każdej z połówek otoczki kapsułki.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Preparat Invirase wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV-1. Invirase należy stosować tylko w skojarzeniu z rytonawirem i innymi preparatami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.2).

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Leczenie preparatem Invirase powinno być rozpoczynane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Leczenie skojarzone z rytonawirem

Zalecaną dawką preparatu Invirase jest 1000 mg (5 x 200 mg) dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi preparatami przeciwretrowirusowymi.

U pacjentów uprzednio nieleczonych, rozpoczynających leczenie produktem Invirase z rytonawirem zalecaną dawką początkową produktu Invirase jest 500 mg (1 x tabletka powlekana 500 mg) dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi przez pierwsze 7 dni terapii (patrz ChPL Invirase 500 mg tabletki powlekane). Po 7 dniach zalecaną dawką produktu Invirase jest 1000 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. U pacjentów, u których bezpośrednio zmienia się leczenie z innych inhibitorów proteazy wzmocnionych rytonawirem lub schematów opartych na nienukleozydowych inhibitorach odwrotnej transkryptazy, z pominięciem okresu usunięcia leku poprzedniego, należy rozpoczynać i kontynuować leczenie produktem Invirase w standardowej zalecanej dawce 1000 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę.

Zaburzenia czynności nerek:

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby:

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów zakażonych wirusem HIV z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie ograniczonych danych wydaje się, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na zwiększoną zmienność ekspozycji w tej populacji pacjentów zaleca się ścisłe monitorowanie bezpieczeństwa (w tym objawów zaburzenia rytmu serca) i odpowiedzi wirusologicznej. Stosowanie preparatu Invirase w skojarzeniu z rytonawirem jest przeciwwskazane u pacjentów z niewyrównanym zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i działania sakwinawiru wzmocnionego rytonawirem u pacjentów w wieku poniżej 2 lat zakażonych wirusem HIV. Nie udało się ustalić zaleceń dotyczących skutecznej dawki będącej jednocześnie dawką poniżej progu ryzyka wydłużenia odstępów QT i PR u dzieci w wieku od 2 lat.

Dorośli w wieku powyżej 60 lat

Doświadczenie dotyczące stosowania produktu Invirase u dorosłych w wieku powyżej 60 lat jest ograniczone.

Sposób podawania

Kapsułki Invirase należy połykać w całości w tym samym czasie co rytonawir, podczas lub po posiłku (patrz punkt 5.2).

4.3Przeciwwskazania

Preparat Invirase jest przeciwwskazany u pacjentów z:

nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1,

niewyrównaną chorobą wątroby (patrz punkt 4.4),

wrodzonym lub udokumentowanym, nabytym wydłużeniem odstępu QT,

zaburzeniami elektrolitowymi, szczególnie z niewyrównaną hipokaliemią,

znaczącą klinicznie bradykardią,

znaczącą klinicznie niewydolnością serca ze zmniejszoną lewokomorową frakcją wyrzutową,

wcześniejszymi objawami niemiarowości w wywiadzie,

jednoczesnym leczeniem którymkolwiek z następujących leków, które mogą powodować interakcje prowadzące do potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8):

-leki wydłużające odstęp QT i (lub) PR (patrz punkty 4.4 i 4.5)

-midazolam podawany doustnie (środki ostrożności podczas parenteralnego stosowania midazolamu, patrz punkt 4.5), triazolam (możliwość wydłużenia lub nasilenia działania sedatywnego, zahamowanie czynności ośrodka oddechowego)

-symwastatyna, lowastatyna (zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy)

-alkaloidy sporyszu (np. ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina i metyloergonowina) (możliwość wystąpienia objawów ostrej toksyczności sporyszu)

-ryfampicyna (ryzyko ciężkiego uszkodzenia komórek wątrobowych) (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8)

-kwetiapina (ryzyko śpiączki, patrz punkt 4.5).

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Rozpoczynanie leczenia preparatem Invirase: Produktu Invirase nie należy stosować jako jedynego inhibitora proteazy. Invirase należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z rytonawirem (patrz punkt 4.2). Nie zaleca się stosowania produktu Invirase w skojarzeniu z kobicystatem, gdyż nie ustalono zaleceń dotyczących ich dawkowania w tym skojarzeniu.

Pacjentów należy poinformować, że sakwinawir nie wyleczy zakażenia HIV, i że mogą u nich w dalszym ciągu występować choroby związane z zaawansowanym zakażeniem HIV, w tym zakażenia oportunistyczne. Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii

przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Pacjentów należy także poinformować, że mogą u nich wystąpić działania niepożądane związane z podawanymi równocześnie innymi lekami.

Zaburzenia przewodzenia i repolaryzacji serca: U zdrowych ochotników otrzymujących produkt Invirase wzmocniony rytonawirem obserwowano zależne od dawki wydłużenie odstępów QT i PR (patrz punkt 5.1). Dlatego jednoczesne stosowanie produktu Invirase wzmocnionego rytonawirem z innymi produktami leczniczymi, wydłużającymi odstęp QT i (lub) PR jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Ponieważ wydłużenie odstępów QT i PR może się zwiększać wraz ze zwiększeniem stężenia sakwinawiru, nie należy przekraczać zalecanego dawkowania produktu Invirase wzmocnionego rytonawirem. Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępów QT nie badano stosowania produktu Invirase w dawce 2000 mg raz na dobę wzmocnionego rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i takie dawkowanie nie jest zalecane. Należy zachować ostrożność podczas stosowania innych produktów leczniczych zwiększających stężenie w osoczu produktu Invirase wzmocnionego rytonawirem.

Kobiety oraz pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na zmiany długości odstępu QT i (lub) PR, związane ze stosowaniem leku.

Postępowanie kliniczne:

Należy zwrócić uwagę na wykonanie badań EKG przed rozpoczęciem leczenia oraz kontrolnych po rozpoczęciu leczenia, np. u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki zwiększające ekspozycję na sakwinawir (patrz punkt 4.5). W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących zaburzenia rytmu serca należy prowadzić ciągłe monitorowanie EKG. Jeżeli wystąpią zaburzenia rytmu serca lub wydłużenie odstępu QT lub PR, należy przerwać stosowanie produktu Invirase wzmocnionego rytonawirem.

Pacjenci rozpoczynający leczenie produktem Invirase wzmocnionym rytonawirem:

-Należy wykonać badanie EKG u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia: nie należy stosować produktu Invirase wzmocnionego rytonawirem u pacjentów,

u których wartość odstępu QT wynosiła powyżej 450 ms. Zaleca się wykonanie badania EKG w trakcie leczenia u pacjentów, u których wartość odstępu QT wynosiła poniżej 450 ms.

-U wcześniej nieleczonych pacjentów w czasie rozpoczynania leczenia produktem Invirase z rytonawirem w dawkach odpowiednio 500 mg i 100 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni leczenia, a następnie produktem Invirase w dawce 1000 mg dwa razy na dobę ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę po 7 dniach oraz początkową wartością odstępu QT poniżej 450 ms, zaleca się wykonanie badania EKG po około 10 dniach leczenia.

-Leczenie produktem Invirase wzmocnionym rytonawirem należy przerwać u pacjentów, u których w trakcie leczenia stwierdzono zwiększoną wartość odstępu QT powyżej

480 ms lub wydłużenie odstępu o wartość powyżej 20 ms w stosunku do wartości początkowej.

Pacjenci leczeni produktem Invirase wzmocnionym rytonawirem i wymagający jednoczesnego przyjmowania innych preparatów, które mogą zwiększać ekspozycję na sakwinawir lub pacjenci leczeni preparatami, które mogą zwiększać ekspozycję na sakwinawir i wymagający jednoczesnego przyjmowania produktu Invirase wzmocnionego rytonawirem, w przypadku, gdy leczenie alternatywne jest niedostępne lub gdy korzyści z leczenia przewyższają ryzyko:

-Należy wykonać badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia: nie należy rozpoczynać skojarzonego leczenia u pacjentów, u których wartość odstępu QT wynosi powyżej 450 ms (patrz punkt 4.5).

-U pacjentów, u których początkowa wartość odstępu QT wynosiła poniżej 450 ms, należy wykonywać badania EKG w trakcie leczenia. U pacjentów, u których w trakcie leczenia stwierdzono postępujące wydłużenie odstępu QT do wartości powyżej 480 ms lub wydłużenie odstępu o wartość powyżej 20 ms w stosunku do wartości początkowej, lekarz prowadzący powinien podjąć decyzję dotyczącą przerwania leczenia produktem Invirase wzmocnionym rytonawirem lub leczenia skojarzonego lub obydwu terapii po dokładnej ocenie klinicznej.

Informacje istotne dla pacjenta:

Lekarz prowadzący musi zapewnić, że pacjenci są dokładnie poinformowani o zaburzeniach przewodzenia i repolaryzacji serca:

-Pacjentów rozpoczynających leczenie produktem Invirase wzmocnionym rytonawirem należy ostrzec o ryzyku zaburzeń rytmu serca związanych z wydłużeniem odstępów QT i PR oraz pouczyć o konieczności informowania lekarza o jakichkolwiek objawach, które mogą wskazywać na zaburzenia rytmu serca (np. kołatanie w klatce piersiowej, omdlenia, objawy przedomdleniowe).

-Lekarz powinien zapytać o jakiekolwiek, występujące w rodzinie przypadki nagłej śmierci w młodym wieku, ponieważ mogą one sugerować wrodzone wydłużenie odstępu QT.

-Pacjentów należy pouczyć o znaczeniu nieprzekraczania zalecanej dawki.

-Każdemu pacjentowi (lub opiekunowi pacjenta) należy przypomnieć o konieczności przeczytania Ulotki dla pacjenta dołączonej do opakowania produktu Invirase.

Choroby wątroby: Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności skojarzenia sakwinawiru z rytonawirem u pacjentów z istniejącymi, znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego w tej populacji pacjentów należy stosować sakwinawir w skojarzeniu z rytonawirem z zachowaniem szczególnej ostrożności. Invirase w skojarzeniu z rytonawirem jest przeciwwskazany u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu występuje większe ryzyko ciężkich lub potencjalnie śmiertelnych objawów niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku równoczesnego stosowania przeciwwirusowego leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych.

U pacjentów z występującymi uprzednio zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, częściej występują zaburzenia czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy je monitorować zgodnie z obowiązującymi w praktyce standardami. Jeżeli są dowody pogorszenia czynności wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia.

Na podstawie ograniczonych danych wydaje się, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na zwiększoną zmienność ekspozycji w tej populacji pacjentów zaleca się ścisłe monitorowanie bezpieczeństwa (w tym objawów zaburzenia rytmu serca) i odpowiedzi wirusologicznej (patrz punkty 4.2 i 5.2). Donoszono o przypadkach zaostrzenia przewlekłych zaburzeń czynności wątroby, w tym nadciśnienia wrotnego,

u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, marskością lub innymi zaburzeniami wątroby.

Niewydolność nerek: Wydalanie przez nerki stanowi mało istotną drogę eliminacji leku; zasadniczo metabolizm i wydalanie sakwinawiru odbywa się przez wątrobę. Dlatego nie ma konieczności dostosowywania początkowej dawki u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Ponieważ nie badano pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania skojarzenia sakwinawiru z rytonawirem pacjentom z tej grupy.

Pacjenci z przewlekłymi biegunkami lub zaburzeniami wchłaniania: Brak informacji dotyczących stosowania wzmocnionego sakwinawiru i dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności niewzmocnionego sakwinawiru u pacjentów z przewlekłymi biegunkami lub zaburzeniami wchłaniania. Nie wiadomo, czy pacjenci z takimi zaburzeniami mogą otrzymywać subterapeutyczne dawki sakwinawiru.

Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania i działania sakwinawiru wzmocnionego rytonawirem u pacjentów w wieku poniżej 2 lat zakażonych wirusem HIV. Nie udało się ustalić zaleceń dotyczących skutecznej dawki będącej jednocześnie dawką poniżej progu ryzyka wydłużenia odstępów QT i PR u dzieci w wieku od 2 lat. Z tego względu nie zaleca się stosowania w tej grupie pacjentów.

Dorośli w wieku powyżej 60 lat: Doświadczenie dotyczące stosowania produktu Invirase u dorosłych w wieku powyżej 60 lat jest ograniczone. Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na zmiany długości odstępu QT i (lub) PR, związane ze stosowaniem leku.

Nietolerancja laktozy: Invirase w kapsułkach 200 mg zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Pacjenci z hemofilią: Donoszono o przypadkach zwiększonego krwawienia, w tym o samoistnych krwiakach podskórnych i wylewach krwi do stawów, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym pacjentom dodatkowo podawano czynnik VIII. W ponad połowie opisywanych przypadków, leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane, jeżeli zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowo-skutkowego, ale jego mechanizm nie został wyjaśniony. Dlatego też, pacjentów z hemofilią należy poinformować o możliwości zwiększonego krwawienia.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z kontrolowaniem choroby i stylem życia pacjenta. W niektórych przypadkach zaburzeń lipidowych, istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na ich powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy odpowiednio leczyć.

Martwica kości: Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem

cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych ( takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Interakcje izoenzymu CYP3A4: sakwinawir może wpływać i zmieniać właściwości farmakokinetyczne innych leków, które są substratami izoenzymu CYP3A4 i (lub) P-gp, i należy go stosować z zachowaniem ostrożności. Z drugiej strony, inne leki indukujące aktywność izoenzymu CYP3A4 mogą również zmniejszać stężenie sakwinawiru w osoczu. Wskazane być może monitorowanie stężenia sakwinawiru w osoczu. Leki o znanych i (lub) potencjalnych interakcjach z sakwinawirem oraz odpowiednie zalecenia są wymienione w Tabeli 1, punkt 4.5.

Interakcje z rytonawirem: Zalecana dawka preparatu Invirase i rytonawiru wynosi 1000 mg preparatu Invirase oraz 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę. Wykazano związek większych dawek rytonawiru ze zwiększoną częstością występowania działań niepożądanych. Jednoczesne przyjmowanie sakwinawiru i rytonawiru prowadziło do ciężkich działań niepożądanych, głównie cukrzycowej kwasicy ketonowej i zaburzeń czynności wątroby, szczególnie u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie.

Interakcje z typranawirem: Jednoczesne przyjmowanie sakwinawiru i typranawiru z małą dawką rytonawiru w podwójnie wzmocnionym schemacie leczenia prowadziło do istotnego zmniejszenia stężenia sakwinawiru w osoczu (patrz punkt 4.5). Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego podawania wzmocnionego sakwinawiru oraz typranawiru z małą dawką rytonawiru.

Interakcje z inhibitorami reduktazy HMG-CoA: Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania preparatu Invirase i rytonawiru z atorwastatyną, która jest w mniejszym stopniu metabolizowana przez CYP3A4. W tej sytuacji należy rozważyć zmniejszenie dawki atorwastatyny. Jeżeli wskazane jest leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA, zaleca się prawastatynę lub fluwastatynę oraz dokładne monitorowanie (patrz punkt 4.5).

Doustne środki antykoncepcyjne: W przypadku równoczesnego stosowania preparatu Invirase z rytonawirem stężenie etynyloestradiolu może się zmniejszyć. W przypadku równoczesnego podawania doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny powinno się rozważyć zastosowanie alternatywnych lub dodatkowych metod antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5).

Glikokortykosteroidy: Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wzmocnionego sakwinawiru i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5).

Interakcje z efawirenzem: Wykazano, że jednoczesne przyjmowanie sakwinawiru z rytonawirem i efawirenzem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem hepatotoksyczności. Podczas jednoczesnego podawania sakwinawiru z rytonawirem oraz efawirenzem należy monitorować czynność wątroby. W badaniach zdrowych ochotników oraz chorych zakażonych wirusem HIV nie obserwowano istotnych klinicznie zmian stężenia sakwinawiru, czy efawirenzu (patrz punkt 4.5).

4.5.Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Większość badań dotyczących interakcji sakwinawiru z lekami wykonano z zastosowaniem niewzmocnionego preparatu Invirase lub niewzmocnionego sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich. Tylko ograniczona liczba badań została przeprowadzona z preparatem Invirase wzmocnionym rytonawirem lub wzmocnionym rytonawirem sakwinawirem w postaci kapsułek miękkich.

Obserwacje pochodzące z badań dotyczących interakcji przeprowadzone z niewzmocnionym sakwinawirem nie mogą być reprezentatywne, co do efektów obserwowanych podczas jednoczesnego leczenia sakwinawirem i rytonawirem. Co więcej, wyniki uzyskane podczas stosowania sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich nie mogą stanowić podstawy do przewidywania nasilenia interakcji z preparatem Invirase stosowanym w skojarzeniu z rytonawirem.

Sakwinawir jest metabolizowany za pośrednictwem cytochromu P450, z udziałem swoistego izoenzymu CYP3A4, odpowiedzialnego za 90 % metabolizmu wątrobowego sakwinawiru. Ponadto, badania in vitro wykazały, że sakwinawir jest substratem i inhibitorem dla glikoproteiny P (P-gp). Dlatego produkty lecznicze, które są metabolizowane w tym samym szlaku metabolicznym lub zmieniają aktywność CYP3A4 i (lub) P-pg (patrz „Inne możliwe interakcje”), mogą zmieniać farmakokinetykę sakwinawiru. Podobnie sakwinawir może także modyfikować farmakokinetykę innych produktów leczniczych, które są substratami dla CYP3A4 lub P-gp.

Rytonawir może wpływać na farmakokinetykę innych produktów leczniczych, ponieważ jest on silnym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P (P-gp). Dlatego, w przypadku podawania sakwinawiru jednocześnie z rytonawirem należy rozważyć potencjalne interakcje rytonawiru z innymi produktami leczniczymi (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla preparatu Norvir).

Biorąc pod uwagę stwierdzenie zależnego od dawki wydłużenia odstępów QT i PR u zdrowych ochotników otrzymujących produkt Invirase w skojarzeniu z rytonawirem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1), może wystąpić addytywny wpływ na wydłużenie odstępów QT i PR. Dlatego jednoczesne stosowanie produktu Invirase wzmocnionego rytonawirem z innymi produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT i (lub) PR jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie produktu Invirase z rytonawirem z lekami zwiększającymi ekspozycję na sakwinawir nie jest zalecane i należy go unikać, jeśli dostępne są alternatywne opcje terapeutyczne. W przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest uznawane za konieczne, ponieważ potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność (patrz punkt 4.4, informacje o poszczególnych lekach, patrz Tabela 1).

Tabela 1: Interakcje i zalecenia dotyczące dawkowania innych produktów leczniczych

Produkt leczniczy w

Interakcja

Zalecenia dotyczące jednoczesnego

zależności od

 

stosowania

działania

 

 

terapeutycznego

 

 

(dawka produktu

 

 

Invirase zastosowana

 

 

w badaniu)

 

 

Leki przeciwretrowirusowe

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs):

- Zalcytabina i (lub)

Nie ukończono żadnych badań

 

Nie jest wymagane dostosowanie

zydowudyna

dotyczących interakcji

 

dawkowania.

 

farmakokinetycznych.

 

 

 

Stosowanie niewzmocnionego

 

 

 

sakwinawiru z zalcytabiną i

 

 

 

(lub) zydowudyną badano u

 

 

 

dorosłych. Wchłanianie,

 

 

 

dystrybucja i eliminacja każdego

 

 

z tych leków nie zmieniają się,

 

 

 

gdy leki te są stosowane

 

 

 

jednocześnie.

 

 

 

 

 

Interakcje z zalcytabiną są mało

 

 

prawdopodobne, ze względu

 

 

na różne drogi metabolizmu i

 

 

wydalania.

W

przypadku

 

 

równoczesnego

podawania

 

 

zydowudyny

 

(w dawce

 

 

200 mg

co

godzin)

i

 

 

rytonawiru (w dawce 300 mg

 

 

co 6

godzin)

odnotowano

 

 

zmniejszenie o 25% pola pod

 

 

krzywą (AUC) zydowudyny.

 

 

Farmakokinetyka rytonawiru

 

 

pozostawała niezmieniona.

 

 

Didanozyna

Sakwinawir AUC ↓ 30%

 

Nie jest wymagane dostosowanie

dawka pojedyncza

Sakwinawir Cmax ↓ 25%

 

dawkowania.

400 mg

Sakwinawir Cmin

 

 

 

(sakwinawir /

 

 

 

 

 

 

rytonawir 1600/100 mg

 

 

 

 

 

 

raz na dobę)

 

 

 

 

 

 

Fumaran dizoproksylu

Sakwinawir AUC ↓ 1%

 

Nie jest wymagane dostosowanie

tenofowiru 300 mg raz

Sakwinawir Cmax ↓ 7%

 

dawkowania.

na dobę (sakwinawir /

Sakwinawir Cmin

 

 

 

rytonawir 1000/100 mg

 

 

 

 

 

 

dwa razy na dobę)

 

 

 

 

 

 

Produkt leczniczy w

Interakcja

Zalecenia dotyczące jednoczesnego

zależności od

 

stosowania

działania

 

 

terapeutycznego

 

 

(dawka produktu

 

 

Invirase zastosowana

 

 

w badaniu)

 

 

Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs)

-

Delawirdyna

- Nie oceniano interakcji z

 

 

(sakwinawir /

preparatem Invirase i

 

 

rytonawir)

rytonawirem.

- W przypadku stosowania tego

-

Delawirdyna

- Sakwinawir AUC ↑ 348%.

 

(niewzmocniony

Obecnie dostępne są

skojarzenia leków należy często

 

sakwinawir)

ograniczone dane dotyczące

monitorować czynność wątroby.

 

 

bezpieczeństwa stosowania i

 

 

 

brak danych dotyczących

 

 

 

skuteczności tego

 

 

 

skojarzenia leków. We

 

 

 

wstępnym badaniu na

 

 

 

niewielkiej grupie pacjentów,

 

 

 

u 13% stwierdzano

 

 

 

zwiększenie aktywności

 

 

 

enzymów wątrobowych w

 

 

 

czasie pierwszych kilku

 

 

 

tygodni stosowania

 

 

 

sakwinawiru w skojarzeniu z

 

 

 

delawirdyną (u 6% 3 lub 4

 

 

 

stopień).

 

Efawirenz 600 mg raz

Sakwinawir

Nie jest wymagane dostosowanie

na dobę

Efawirenz

dawkowania. Należy monitorować

(sakwinawir /

 

czynność wątroby (patrz punkt 4.4).

rytonawir 1600/200 mg

 

 

raz na dobę, lub

 

 

sakwinawir / rytonawir

 

 

1000/100 mg dwa razy

 

 

na dobę, lub

 

 

sakwinawir / rytonawir

 

 

1200/100 mg raz na

 

 

dobę)

 

 

-

Newirapina

- Nie oceniano interakcji z

 

 

(sakwinawir /

preparatem Invirase i

 

 

rytonawir)

rytonawirem.

 

-

Newirapina

- Sakwinawir AUC 24%

- Nie jest wymagane dostosowanie

 

(niewzmocniony

Newirapina AUC

dawkowania.

 

sakwinawir)

 

 

Inhibitory proteazy HIV

(PIs)

 

Atazanawir 300 mg raz

Sakwinawir AUC ↑ 60%

Przeciwwskazany w skojarzeniu z

na dobę

Sakwinawir Cmax ↑ 42%

produktem Invirase podawanym z

(sakwinawir /

Rytonawir AUC ↑ 41%

rytonawirem z powodu możliwości

rytonawir)

Rytonawir Cmax ↑ 34%

wystąpienia zagrażających życiu

1600/100 mg raz na

Atazanawir

zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

dobę)

Brak danych klinicznych na

4.4).

 

 

temat równoczesnego

 

 

 

stosowania sakwinawiru z

 

 

 

rytonawirem w dawce

 

 

 

1000/100 mg dwa razy na dobę

 

 

 

w skojarzeniu z atazanawirem.

 

Produkt leczniczy w

Interakcja

Zalecenia dotyczące jednoczesnego

zależności od

 

stosowania

działania

 

 

terapeutycznego

 

 

(dawka produktu

 

 

Invirase zastosowana

 

 

w badaniu)

 

 

Fosamprenawir

Sakwinawir AUC 15%

Nie jest wymagane dostosowanie

700 mg dwa razy na

Sakwinawir Cmax 9%

dawkowania preparatu Invirase i

dobę

Sakwinawir Cmin 24%

rytonawiru.

(sakwinawir /

(pozostało powyżej docelowej

 

rytonawir 1000/100 mg

wartości progowej decydującej o

 

dwa razy na dobę)

skuteczności leczenia).

 

-

Indynawir

- Podawanie małych dawek

Zwiększenie stężenia indynawiru może

 

(sakwinawir /

rytonawiru powoduje

prowadzić do kamicy nerkowej.

 

rytonawir)

zwiększenie stężenia

 

 

 

indynawiru.

 

-

Indynawir 800 mg

- Sakwinawir AUC ↑ 4,6-7,2-

 

 

trzy razy na dobę

krotne

 

 

(sakwinawir w

Indynawir

 

 

dawce pojedynczej

Brak danych dotyczących

 

 

600-1200 mg)

bezpieczeństwa stosowania i

 

 

 

skuteczności tego

 

 

 

skojarzenia. Nie zostało

 

 

 

ustalone dawkowanie leków

 

 

 

w tym przypadku.

 

Lopinawir / rytonawir

Sakwinawir

Przeciwwskazane w skojarzeniu z

400/100 mg dwa razy

Rytonawir (skuteczność jako

produktem Invirase podawanym z

na dobę

leku wzmacniającego

rytonawirem z powodu możliwości

(sakwinawir 1000 mg

niezmieniona).

wystąpienia zagrażających życiu

dwa razy na dobę

Lopinawir (na podstawie

zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

równocześnie z 2 lub 3

historycznego porównania z

4.4).

NRTI)

niewzmocnionym lopinawirem).

 

-

Nelfinawir 1250 mg

- Sakwinawir AUC ↑ 13%

- Skojarzenie nie jest zalecane.

 

dwa razy na dobę

(90% CI: 27- 74↑)

 

 

(sakwinawir i

Sakwinawir Cmax ↑ 9%

 

 

rytonawir 1000 mg i

(90% CI: 27- 61↑ )

 

 

100 mg dwa razy na

Nelfinawir AUC 6%

 

 

dobę)

(90% CI: 28- 22↑)

 

 

 

Nelfinawir Cmax 5%

 

 

 

(90% CI: 23- 16↑)

 

 

 

 

 

Produkt leczniczy w

Interakcja

Zalecenia dotyczące jednoczesnego

zależności od

 

stosowania

działania

 

 

terapeutycznego

 

 

(dawka produktu

 

 

Invirase zastosowana

 

 

w badaniu)

 

 

Rytonawir 100 mg dwa

Sakwinawir ↑

Jest to zatwierdzony schemat leczenia

razy na dobę

Rytonawir

skojarzonego. Dostosowanie

(sakwinawir 1000 mg

U pacjentów zakażonych HIV

dawkowania nie jest zalecane.

dwa razy na dobę)

podawanie preparatu Invirase

 

 

lub sakwinawiru w postaci

 

 

kapsułek miękkich razem z

 

 

rytonawirem w dawkach

 

 

odpowiednio 1000 mg i 100 mg

 

 

dwa razy na dobę powodowało

 

 

24-godzinną ekspozycję

 

 

ogólnoustrojową na sakwinawir

 

 

podobną lub większą niż ta

 

 

uzyskiwana w przypadku

 

 

podawania sakwinawiru w

 

 

postaci kapsułek miękkich w

 

 

dawce 1200 mg trzy razy na

 

 

dobę (patrz punkt 5.2).

 

Typranawir / rytonawir

Sakwinawir Cmin 78%.

Nie zaleca się jednoczesnego podawania

(sakwinawir /

Stosowanie podwójnie

typranawiru z małą dawką rytonawiru, z

rytonawir)

wzmocnionej terapii

sakwinawirem i rytonawirem. Jeżeli

 

inhibitorami proteazy, u HIV-

takie skojarzenie jest konieczne,

 

pozytywnych dorosłych

zdecydowanie zaleca się kontrolowanie

 

leczonych wieloma lekami.

stężenia sakwinawiru w osoczu (patrz

 

 

punkt 4.4).

Produkt leczniczy w

Interakcja

Zalecenia dotyczące jednoczesnego

zależności od

 

stosowania

działania

 

 

terapeutycznego

 

 

(dawka produktu

 

 

Invirase zastosowana

 

 

w badaniu)

 

 

Inhibitory fuzji HIV

 

 

Enfuwirtyd

Sakwinawir

Nie jest wymagane dostosowanie

(sakwinawir /

Enfuwirtyd

dawkowania.

rytonawir 1000/100 mg

Nie stwierdzono klinicznie

 

dwa razy na dobę)

znaczących interakcji.

 

Antagoniści receptora CCR5 HIV

 

Marawirok 100 mg

Marawirok: AUC12 ↑ 8,77,

Nie jest wymagane dostosowanie

dwa razy na dobę

Marawirok: Cmax ↑ 3,78

dawkowania sakwinawiru i rytonawiru.

(sakwinawir /

Stężenia sakwinawiru i

Dawkę marawiroku należy zmniejszyć

rytonawir 1000/100 mg

rytonawiru nie były mierzone,

do 150 mg dwa razy na dobę i

dwa razy na dobę)

spodziewany brak wpływu.

monitorować stężenie.

Produkty lecznicze zawierające kobicystat

 

Kobicystat

Nie oceniano interakcji z

Nie zaleca się jedoczesnego podawania

 

produktem Invirase i

produktu Invirase i rytonawiru

 

rytonawirem. Nie zaleca się

z produktami leczniczymi

 

stosowania kobicystatu w

zawierającymi kobicystat (patrz punkt

 

skojarzeniu ze schematami

4.4).

 

leczenia zawierającymi

 

 

rytonawir, z powodu podobnego

 

 

wpływu kobicystatu i rytonawiru

 

 

na CYP3A.

 

Inne produkty lecznicze

 

 

Antagonisci adrenoreceptora alfa-1

 

Alfuzosyna

Przypuszcza się, że jednoczesne

Przeciwwskazane w skojarzeniu z

 

stosowanie alfuzosyny z

produktem Invirase podawanym z

 

sakwinawirem wzmocnionym

rytonawirem z powodu możliwości

 

rytonawirem może zwiększać

zwiększenia stężenia alfuzosyny, co

 

stężenie alfuzosyny w osoczu.

może powodować wystąpienie

 

 

niedociśnienia.

Leki przeciwarytmiczne

 

 

Beprydyl

Stężenie beprydylu, lidokainy

Przeciwwskazane w skojarzeniu z

Lidokaina (podawana

(podawanej ogólnie), chinidyny

produktem Invirase podawanym z

ogólnie)

lub hydrochinidyny może ulec

rytonawirem z powodu możliwości

Chinidyna

zwiększeniu w przypadku

wystąpienia zagrażających życiu

Hydrochinidyna

równoczesnego stosowania

zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

(sakwinawir /

preparatu Invirase w skojarzeniu

4.4).

rytonawir)

z rytonawirem.

 

Amiodaron

Stężenia amiodaronu, flekainidu

Ze względu na potencjalne ryzyko

Flekainid

i propafenonu mogą ulec

wystąpienia zagrażających życiu

Propafenon

zwiększeniu podczas

zaburzeń rytmu serca stosowanie tych

(sakwinawir /

równoczesnego podawania

leków w skojarzeniu z sakwinawirem i

rytonawir)

preparatu Invirase w skojarzeniu

rytonawirem jest przeciwwskazane

 

z rytonawirem.

(patrz punkt 4.3).

Produkt leczniczy w

Interakcja

Zalecenia dotyczące jednoczesnego

zależności od

 

stosowania

działania

 

 

terapeutycznego

 

 

(dawka produktu

 

 

Invirase zastosowana

 

 

w badaniu)

 

 

Dofetylid

Chociaż nie przeprowadzono

Przeciwwskazany w skojarzeniu z

(sakwinawir /

szczegółowych badań,

produktem Invirase podawanym z

rytonawir)

jednoczesne stosowanie

rytonawirem z powodu możliwości

 

 

produktu Invirase w skojarzeniu

wystąpienia zagrażających życiu

 

 

z rytonawirem z produktami

zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

 

leczniczymi, które głównie

4.4).

 

 

metabolozowane są przez układ

 

 

 

CYP3A4, może powodować

 

 

 

zwiększenie stężenia tych

 

 

 

produktów leczniczych w

 

 

 

osoczu.

 

Ibutylid

 

Przeciwwskazany w skojarzeniu z

Sotalol

 

produktem Invirase podawanym z

(sakwinawir /

 

rytonawirem z powodu możliwości

rytonawir)

 

wystąpienia zagrażających życiu

 

 

 

zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

 

 

4.4).

Leki przeciwzakrzepowe

 

 

Warfaryna

 

Stężenie warfaryny może ulec

Zaleca się monitorowanie

(sakwinawir /

 

zmianie w przypadku

międzynarodowego wskaźnika

rytonawir)

 

jednoczesnego stosowania

znormalizowanego INR (ang.

 

 

produktu Invirase z

international normalized ratio).

 

 

rytonawirem.

 

Leki przeciwdrgawkowe

 

 

 

- Karbamazepina

 

- Nie badano interakcji z

Stosować z zachowaniem ostrożności.

Fenobarbital

 

produktem Invirase i

Zaleca się monitorowanie stężenia

Fenytoina

 

rytonawirem. Te produkty

(sakwinawir /

 

lecznicze będą indukowały

sakwinawiru w osoczu (patrz punkt 4.4).

rytonawir)

 

CYP3A4 i w rezultacie mogą

 

 

 

zmniejszać stężenie

 

 

 

sakwinawiru.

 

Leki przeciwdepresyjne

 

 

 

 

 

 

Trójpierścieniowe leki

Podawanie produktu Invirase i

Przeciwwskazane w skojarzeniu z

przeciwdepresyjne (np.

rytonawiru może powodować

produktem Invirase podawanym z

amitryptylina,

zwiększenie stężenia

rytonawirem z powodu możliwości

imipramina,

trójpierścieniowych leków

wystąpienia zagrażających życiu

klomipramina)

przeciwdepresyjnych.

zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

(sakwinawir /

 

4.4).

rytonawir)

 

 

Maprotylina

Wydaje się, że metabolizm

Przeciwwskazana w skojarzeniu z

 

 

maprotyliny przebiega z

produktem Invirase z rytonawirem ze

 

 

udziałem izoenzymów CYP2D6

względu na potencjalnie zagrażające

 

 

i CYP1A2 cytochromu P450.

życiu zaburzenia rytmu serca (patrz

 

 

Związane z wydłużeniem

punkty 4.3 i 4.4).

 

 

odstępu QTc.

 

Produkt leczniczy w

Interakcja

Zalecenia dotyczące jednoczesnego

zależności od

 

stosowania

działania

 

 

terapeutycznego

 

 

(dawka produktu

 

 

Invirase zastosowana

 

 

w badaniu)

 

 

Nefazodon

Nie oceniano interakcji z

Skojarzenie niezalecane. Stosować z

(sakwinawir /

sakwinawirem i rytonawirem.

zachowaniem ostrożności ze względu na

rytonawir)

Nefazodon hamuje CYP3A4.

możliwość zaburzeń rytmu serca. Zaleca

 

Stężenie sakwinawiru może się

się monitorowanie toksyczności

 

zwiększyć.

sakwinawiru (patrz punkt 4.4).

Trazodon

Stężenia trazodonu w osoczu

Przeciwwskazany w skojarzeniu z

(sakwinawir

mogą się zwiększyć.

produktem Invirase podawanym z

/rytonawir)

Po jednoczesnym podaniu

rytonawirem z powodu możliwości

 

trazodonu i rytonawiru

wystąpienia zagrażających życiu

 

obserwowano działania

zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

niepożądane, takie jak nudności,

4.4).

 

zawroty głowy, niedociśnienie

 

 

tętnicze i omdlenie.

 

Leki przeciw skazie moczanowej

 

Kolchicyna

Przypuszcza się, że jednoczesne

Ze względu na możliwe zwiększenie

 

stosowanie kolchicyny z

toksyczności związanej z

 

sakwinawirem wzmocnionym

przyjmowaniem kolchicyny (zdarzenia

 

rytonawirem może zwiększać

mięśniowo-nerwowe, w tym

 

stężenie kolchicyny w osoczu z

rabdomioliza), nie zaleca się

 

powodu hamowania

jednoczesnego stosowania kolchicyny z

 

glikoproteiny P i (lub) CYP3A4

sakwinawirem wzmocnionym

 

przez inhibiotor proteazy.

rytonawirem, w szczególności u

 

 

pacjentów z zaburzoną czynnością nerek

 

 

lub wątroby (patrz punkt 4.4).

Leki przeciwhistaminowe

 

 

Terfenadyna

Terfenadyna AUC ↑;

Przeciwwskazane w skojarzeniu z

Astemizol

następstwem tego jest

produktem Invirase podawanym z

(sakwinawir /

wydłużenie odstępów QTc.

rytonawirem ze względu na potencjalnie

rytonawir)

Możliwość wystąpienia

zagrażające życiu zaburzenia rytmu

 

podobnych interakcji w

serca (patrz punkty 4.3 i 4.4).

 

przypadku astemizolu.

 

Mizolastyna

 

Przeciwwskazana w skojarzeniu z

(sakwinawir /

 

produktem Invirase podawanym z

rytonawir)

 

rytonawirem z powodu możliwości

 

 

wystąpienia zagrażających życiu

 

 

zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

 

4.4).

Produkt leczniczy w

Interakcja

Zalecenia dotyczące jednoczesnego

zależności od

 

stosowania

działania

 

 

terapeutycznego

 

 

(dawka produktu

 

 

Invirase zastosowana

 

 

w badaniu)

 

 

Leki stosowane w zakaż

eniach

 

-

Klarytromycyna

Nie oceniano interakcji w

Przeciwwskazana w skojarzeniu z

 

(sakwinawir /

przypadku podawania z

produktem Invirase podawanym z

 

rytonawir)

produktem Invirase i

rytonawirem z powodu możliwości

 

 

rytonawirem.

wystąpienia zagrażających życiu

 

 

 

zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

 

Klarytromycyna jest substratem

4.4).

 

 

CYP3A4 i jest związana z

 

 

 

wydłużeniem odstępu QT.

 

- Klarytromycyna

Sakwinawir AUC ↑ 177 %

Przeciwwskazana w skojarzeniu z

500 mg dwa razy na

Sakwinawir Cmax ↑ 187 %

produktem Invirase podawanym z

 

dobę

Klarytromycyna AUC ↑ 40 %

rytonawirem z powodu możliwości

(niewzmocniony

Klarytromycyna Cmax ↑ 40%

wystąpienia zagrażających życiu

sakwinawir 1200 mg

 

zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

trzy razy na dobę)

 

4.4).

-

Erytromycyna

Nie oceniano interakcji z

Przeciwwskazana w skojarzeniu z

 

(sakwinawir /

produktem Invirase i

produktem Invirase podawanym z

 

rytonawir)

rytonawirem.

rytonawirem z powodu możliwości

 

 

Erytromycyna jest substratem

wystąpienia zagrażających życiu

 

 

CYP3A4 i jest związana z

zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

 

wydłużeniem odstępu QT.

4.4).

-

Erytromycyna

Sakwinawir AUC ↑ 99 %

Przeciwwskazana w skojarzeniu z

250 mg cztery razy na

Sakwinawir Cmax ↑ 106 %

produktem Invirase podawanym z

dobę

 

rytonawirem z powodu możliwości

(niewzmocniony

 

wystąpienia zagrażających życiu

sakwinawir 1200 mg

 

zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

trzy razy na dobę)

 

4.4).

Kwas fusydowy

Nie przeprowadzono badań.

 

(sakwinawir / rytonawir)

Jednoczesne podawanie kwasu

 

 

 

fusydowego i produktu Invirase

 

 

 

z rytonawirem może powodować

 

 

 

zwiększenie stężenia zarówno

 

 

 

kwasu fusydowego, jak i

 

 

 

sakwinawiru z rytonawirem w

 

 

 

osoczu krwi.

 

- Antybiotyki

Nie badano interakcji z

Stosować ostrożnie w związku z

 

streptograminowe

produktem Invirase

możliwością wystąpienia zaburzeń rytmu

 

(sakwinawir /

wzmocnionym rytonawirem.

serca. Zaleca się monitorowanie

 

rytonawir)

Antybiotyki streptograminowe,

toksyczności sakwinawiru (patrz punkt

 

 

takie jak chinuprystyna i

4.4).

 

 

dalfoprystyna, hamują CYP3A4.

 

 

 

Może się zwiększyć stężenie

 

 

 

sakwinawiru.

 

 

 

 

 

Produkt leczniczy w

Interakcja

Zalecenia dotyczące jednoczesnego

zależności od

 

stosowania

działania

 

 

terapeutycznego

 

 

(dawka produktu

 

 

Invirase zastosowana

 

 

w badaniu)

 

Przeciwwskazane w skojarzeniu z

- Halofantryna

 

Pentamidyna

 

produktem Invirase podawanym z

Sparfloksacyna

 

rytonawirem z powodu możliwości

(sakwinawir /

 

wystąpienia zagrażających życiu

rytonawir)

 

zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

 

4.4).

Leki przeciwgrzybicze

 

 

Ketokonazol 200 mg

Sakwinawir AUC

Nie jest wymagane dostosowanie dawki

raz na dobę

Sakwinawir Cmax

sakwinawiru i rytonawiru w przypadku

(sakwinawir /

Rytonawir AUC

jednoczesnego podawania ketokonazolu

rytonawir 1000/100 mg

Rytonawir Cmax

w dawce 200 mg/dobę. Nie zaleca się

dwa razy na dobę)

Ketokonazol AUC ↑ 168%

stosowania dużych dawek ketokonazolu

 

(90% CI 146%-193%)

(> 200 mg/dobę).

 

Ketokonazol Cmax ↑ 45%

 

 

(90% CI 32%-59%)

 

Itrakonazol

Nie badano interakcji z

 

(sakwinawir /

produktem Invirase i

 

rytonawir)

rytonawirem.

 

 

Itrakonazol jest umiarkowanie

Należy stosować z ostożnością ze

 

silnym inhibitorem izoenzymu

względu na możliwość zaburzeń rytmu

 

CYP3A4. Możliwe są interakcje.

serca. Zaleca się monitorowanie

 

 

toksyczności sakwinawiru (patrz punkt

 

 

4.4).

Flukonazol /

Nie oceniano interakcji z

Należy stosować z ostożnością ze

mykonazol

produktem Invirase i

względu na możliwość zaburzeń rytmu

(sakwinawir /

rytonawirem. Oba produkty są

serca. Zaleca się monitorowanie

rytonawir)

inhibitorami CYP3A4 i mogą

toksyczności sakwinawiru (patrz punkt

 

zwiększać stężenie sakwinawiru

4.4).

 

w osoczu.

 

Leki przeciwprątkowe

 

 

Ryfampicyna 600 mg

W badaniu klinicznym po 1 do 5

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z

raz na dobę

dniach jednoczesnego

produktem Invirase i rytonawirem jest

(sakwinawir /

stosowania u 11 z 17 (65%)

przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

rytonawir 1000/100 mg

zdrowych ochotników wystąpiły

 

dwa razy na dobę)

objawy ciężkiego uszkodzenia

 

 

komórek wątrobowych z > 20-

 

 

krotnym zwiększeniem

 

 

aktywności aminotransferaz

 

 

powyżej górnej granicy normy.

 

Produkt leczniczy w

Interakcja

Zalecenia dotyczące jednoczesnego

zależności od

 

stosowania

działania

 

 

terapeutycznego

 

 

(dawka produktu

 

 

Invirase zastosowana

 

 

w badaniu)

 

 

Ryfabutyna 150 mg co

Sakwinawir AUC0-12 13%

Aby zapobiec możliwości rozwoju

3 doby

(90% CI: 31- 9↑)

oporności na ryfabutynę u pacjentów

(sakwinawir /

Sakwinawir Cmax 15%

zakażonych jednocześnie HIV i gruźlicą,

rytonawir 1000/100 mg

(90% CI: 32- 7↑)

zalecana dawka ryfabutyny wynosi

dwa razy na dobę) u

Rytonawir AUC0-12

150 mg co 2 doby lub trzy razy na

zdrowych ochotników

(90% CI: 10- 9↑)

tydzień przy niezmienionej dawce

 

Rytonawir Cmax

sakwinawiru/rytonawiru (1000/100 mg

 

dwa razy na dobę).

 

(90% CI: 8- 7↑)

 

 

 

Ryfabutyna, aktywna część*

Zalecane jest monitorowanie neutropenii

 

i aktywności enzymów wątrobowych z

 

AUC0-72 ↑ 134%

 

powodu spodziewanego zwiększenia

 

(90% CI 109%-162%)

 

ekspozycji na ryfabutynę.

 

Ryfabutyna, aktywna część*

 

 

 

Cmax ↑ 130%

 

 

(90% CI 98%-167%)

 

 

Ryfabutyna AUC0-72 ↑ 53%

 

 

(90% CI 36%-73%)

 

 

Ryfabutyna Cmax ↑ 86%

 

 

(90% CI 57%-119%)

 

 

* Suma ryfabutyny i metabolitu

 

 

25-O-deacetyloryfabutyny

 

Produkt leczniczy w

Interakcja

Zalecenia dotyczące jednoczesnego

zależności od

 

stosowania

działania

 

 

terapeutycznego

 

 

(dawka produktu

 

 

Invirase zastosowana

 

 

w badaniu)

 

 

Leki przeciwpsychotyczne

 

 

Kwetiapina

W związku z hamowaniem

Jednoczesne stosowanie produktu

 

CYP3A przez

Invirase z kwetiapiną jest

 

sakwinawir/rytonawir oczekuje

przeciwwskazane ze względu na

 

się zwiększenia stężeń

możliwość zwiększenia toksyczności

 

kwetiapiny.

związanej z kwetiapiną. Zwiększenie

 

 

stężenia kwetiapiny w osoczu może

 

 

prowadzić do śpiączki (patrz punkt 4.3).

Benzodiazepiny

 

 

Midazolam 7,5 mg

Midazolam AUC ↑ 12,4–krotne

Jednoczesne stosowanie preparatu

dawka pojedyncza

Midazolam Cmax 4,3–krotne

Invirase z rytonawirem i midazolamu

(podanie doustne)

Midazolam t1/2 ↑ od 4,7 godzin

podawanego doustnie jest

(sakwinawir /

do 14,9 godzin.

przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W

rytonawir 1000/100 mg

Nie są dostępne dane dotyczące

przypadku jednoczesnego stosowania

dwa razy na dobę)

jednoczesnego stosowania

preparatu Invirase i midazolamu

 

sakwinawiru wzmocnionego

podawanego parenteralnie należy

 

rytonawirem z midazolamem

zachować ostrożność.

 

podawanym dożylnie. Badania

Jednoczesne stosowanie preparatu

 

dotyczące innych modulatorów

Invirase z midazolamem podawanym

 

CYP3A oraz midazolamu

dożylnie powinno być prowadzone na

 

stosowanego dożylnie sugerują

oddziale intensywnej terapii lub

 

możliwość 3-4 krotnego

podobnych oddziałach, które mogą

 

zwiększenia stężenia

zapewnić ścisły nadzór kliniczny i

 

midazolamu w osoczu.

odpowiednią opiekę medyczną w

 

 

przypadku wystąpienia zahamowania

 

 

czynności ośrodka oddechowego i (lub)

 

 

przedłużającej się sedacji. Należy

 

 

rozważyć dostosowanie dawkowania,

 

 

szczególnie w przypadku, jeżeli będzie

 

 

podana więcej niż jedna dawka

 

 

midazolamu.

Alprazolam

Stężenie tych produktów

Konieczne jest ścisłe monitorowanie

Klorazepan

leczniczych może ulec

pacjentów, czy nie występuje u nich

Diazepam

zwiększeniu w przypadku

działanie sedatywne. Konieczne może

Flurazepam

jednoczesnego stosowania z

być zmniejszenie dawki benzodiazepin.

(sakwinawir /

preparatem Invirase i

 

rytonawir)

rytonawirem.

 

Triazolam

Podczas równoczesnego

Triazolam jest przeciwwskazany w

(sakwinawir /

stosowania preparatu Invirase i

przypadku stosowania sakwinawiru i

rytonawir)

rytonawiru stężenie triazolamu

rytonawiru ze względu na potencjalne

 

może ulec zwiększeniu.

ryzyko wydłużenia lub zwiększenia

 

 

działania sedatywnego oraz

 

 

zahamowania czynności ośrodka

 

 

oddechowego (patrz punkt 4.3).

Produkt leczniczy w

Interakcja

Zalecenia dotyczące jednoczesnego

zależności od

 

stosowania

działania

 

 

terapeutycznego

 

 

(dawka produktu

 

 

Invirase zastosowana

 

 

w badaniu)

 

 

Antagoniści kanałów

wapniowych

 

Felodypina, nifedypina,

Stężenie tych produktów

Zaleca się ostrożność i ścisłe kliniczne

nikardypina, diltiazem,

leczniczych może ulec

monitorowanie pacjentów.

nimodypina,

zwiększeniu w przypadku

 

werapamil,

jednoczesnego stosowania z

 

amlodypina,

preparatem Invirase i

 

nislodypina, isradypina

rytonawirem.

 

(sakwinawir /

 

 

rytonawir)

 

 

Kortykosteroidy

 

 

- Deksametazon

Nie badano interakcji z

Stosować z ostrożnością. Zaleca się

(sakwinawir /

produktem Invirase i

monitorowanie stężenia sakwinawiru w

rytonawir)

rytonawirem.

osoczu (patrz punkt 4.4).

 

Deksametazon pobudza

 

 

CYP3A4 i może powodować

 

 

zmniejszenie stężenia

 

 

sakwinawiru.

 

Flutykazonu

Flutykazonu propionian ↑

Nie zaleca się jednoczesnego podawania

propionian

Endogenny kortyzol 86%

wzmocnionego sakwinawiru z

50 μg cztery razy na

(90% przedział ufności, 82-

propionianem flutykazonu oraz z innymi

dobę, donosowo

89%).

glikokortykosteroidami

(rytonawir 100 mg dwa

Bardziej nasilonych działań

metabolizowanymi z udziałem P450 3A

razy na dobę)

można oczekiwać, kiedy

(np. budezonid), chyba że spodziewane

 

propionian flutykazonu

korzyści wynikające z leczenia

 

stosowany jest w postaci

przewyższają potencjalne ryzyko

 

wziewnej. Zgłaszano

ogólnoustrojowego działania

 

występowanie

kortykosteroidów (patrz punkt 4.4).

 

ogólnoustrojowego działania

Należy rozważyć zmniejszenie dawki

 

glikokortykosteroidów, w tym

glikokortykosteroidu wraz z dokładnym

 

zespołu Cushinga i

kontrolowaniem działania miejscowego

 

zahamowania czynności kory

i ogólnoustrojowego, lub zmienić

 

nadnerczy, u pacjentów

glikokortykosteroid na taki, który nie

 

otrzymujących rytonawir

jest substratem CYP3A4 (np.

 

jednocześnie z propionianem

beklometazon).

 

flutykazonu podawanym

Ponadto, w przypadku odstawiania

 

donosowo lub wziewnie; takie

glikokortykosteroidów może być

 

działanie może występować

konieczne stopniowe zmniejszanie

 

również w przypadku innych

dawki przez dłuższy okres.

 

glikokortykosteroidów

 

 

metabolizowanych z udziałem

 

 

P450 3A, np. budezonidu.

 

 

Wpływ dużej ogólnoustrojowej

 

 

ekspozycji na flutykazon na

 

 

stężenia rytonawiru w surowicy

 

 

nie jest jeszcze znany.

 

Produkt leczniczy w

Interakcja

 

Zalecenia dotyczące jednoczesnego

zależności od

 

 

stosowania

działania

 

 

 

terapeutycznego

 

 

 

(dawka produktu

 

 

 

Invirase zastosowana

 

 

 

w badaniu)

 

 

 

Antagoniści receptora

endoteliny

 

 

Bozentan

Nie badano. Jednoczesne

 

Może być konieczne dostosowanie

 

 

stosowanie bozentanu z

 

dawkowania bozentanu. W przypadku

 

 

sakwinawirem wzmocnionym

 

jednoczesnego stosowania bozentanu z

 

 

rytonawirem może zwiększać

 

sakwinawirem wzmocnionym

 

 

stężenie bozentanu w osoczu i

 

rytonawirem, należy monitorować

 

 

zmniejszać stężenie sakwinawiru

 

tolerancję bozentanu przez pacjenta.

 

 

i rytonawiru w osoczu.

 

Również zaleca się monitorowanie

 

 

 

 

leczenia zakażenia HIV.

Produkty lecznicze, które

są substratami dla glikoproteiny P

 

Glikozydy naparstnicy

 

 

 

Digoksyna 0,5 mg

Digoksyna AUC0-72 ↑ 49%

 

Podczas jednoczesnego stosowania

dawka pojedyncza

Digoksyna Cmax ↑ 27%

 

preparatu Invirase i rytonawirem oraz

(sakwinawir /

Stężenie digoksyny może

 

digoksyną należy zachować ostrożność.

rytonawir 1000/100 mg

zmieniać się w czasie.

 

Należy monitorować stężenie digoksyny

dwa razy na dobę)

Znacznego zwiększenia stężenia

 

w surowicy i w razie konieczności

 

 

digoksyny można spodziewać

 

zmniejszyć dawkę digoksyny.

 

 

się u pacjentów, u których

 

 

 

 

rozpoczyna się leczenie

 

 

 

 

sakwinawirem i rytonawirem, a

 

 

 

 

którzy już są leczeni digoksyną.

 

 

Antagoniści receptorów

histaminowych H2

 

 

-

Ranitydyna

Nie badano interakcji z

 

 

 

(sakwinawir /

produktem Invirase i

 

 

 

rytonawir)

rytonawirem.

 

Zwiększenie ekspozycji nie wydaje się

-

Ranitydyna

Sakwinawir AUC ↑ 67%

 

 

(niewzmocniony

 

 

mieć znaczenia klinicznego. Nie zaleca

 

sakwinawir)

 

 

się dostosowania dawki sakwinawiru.

 

 

 

 

Inhibitory reduktazy HMG-CoA

 

Prawastatyna

Nie badano interakcji.

 

Interakcje nie są znane. Jeżeli nie jest

Fluwastatyna

Metabolizm prawastatyny i

 

dostępne inne leczenie, należy stosować

(sakwinawir /

fluwastatyny nie jest zależny od

 

pod ścisłą kontrolą (patrz punkt 4.4).

rytonawir)

CYP3A4. Nie można wykluczyć

 

 

 

 

interakcji poprzez wpływ na

 

 

 

 

transport białek.

 

 

Symwastatyna

Symwastatyna ↑↑

 

Zwiększone stężenia symwastatyny i

Lowastatyna

Lowastatyna ↑↑

 

lowastatyny mogą powodować

(sakwinawir /

Ich stężenie w osoczu jest

 

rabdomiolizę. Jednoczesne stosowanie

rytonawir)

wysoce zależne od metabolizmu

 

tych produktów leczniczych z

 

 

z udziałem CYP3A4.

 

preparatem Invirase i rytonawirem jest

 

 

 

 

przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Produkt leczniczy w

Interakcja

Zalecenia dotyczące jednoczesnego

zależności od

 

stosowania

działania

 

 

terapeutycznego

 

 

(dawka produktu

 

 

Invirase zastosowana

 

 

w badaniu)

 

 

Atorwastatyna

Metabolizm atorwastatyny jest w

W przypadku równoczesnego

(sakwinawir /

mniejszym stopniu zależny od

stosowania z preparatem Invirase i

rytonawir)

CYP3A4.

rytonawirem, należy podać możliwie

 

 

najmniejszą dawkę atorwastatyny.

 

 

Pacjent powinien być ściśle

 

 

monitorowany, czy nie występują u

 

 

niego przedmiotowe i podmiotowe

 

 

objawy miopatii (osłabienie mięśni, bóle

 

 

mięśni, zwiększenie aktywności kinazy

 

 

kreatynowej w osoczu) (patrz punkt

 

 

4.4).

Leki immunosupresyjne

 

 

Takrolimus

Takrolimus jest substratem

Przeciwwskazane jest równoczesne

 

CYP3A4 i glikoproteiny P. W

stosowanie z produktem Invirase z

 

przypadku równoczesnego

rytonawirem z powodu możliwości

 

stosowania takrolimusu z

wystąpienia zagrażających życiu

 

sakwinawirem wzmocnionym

zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

rytonawirem spodziewane jest

4.4).

 

zwiększenie stężenia

 

 

takrolimusu w osoczu.

 

 

Stosowanie takrolimusu może

 

 

być związane z zaburzeniami

 

 

rytmu serca typu torsade de

 

 

pointes.

 

Cyklosporyna

W przypadku równoczesnego

W przypadku jednoczesnego stosowania

 

stosowania preparatu Invirase z

z preparatem Invirase i rytonawirem

Rapamycyna

rytonawirem stężenia tych

konieczne jest dokładne monitorowanie

(sakwinawir /

produktów leczniczych

stężenia terapeutycznego tych leków

rytonawir)

zwiększają się kilkakrotnie.

immunosupresyjnych.

Długo działający agoniś

ci receptorów beta2-adrenergicznych

 

Salmeterol

Przypuszcza się, że jednoczesne

Skojarzenie nie jest zalecane, ponieważ

 

stosowanie salmeterolu z

może powodować zwiększone ryzyko

 

sakwinawirem wzmocnionym

niepożądanych incydentów sercowo-

 

rytonawirem może zwiększać

naczyniowych związanych z

 

stężenie salmeterolu w osoczu.

salmeterolem, takich jak wydłużenie

 

 

odstępu QT, kołatanie serca i

 

 

częstoskurcz zatokowy (patrz punkt

 

 

4.4).

Narkotyczne leki przeciwbólowe

 

Metadon 60-120 mg

Metadon AUC 19%

Przeciwwskazany w skojarzeniu z

raz na dobę

(9% do 29%, przedział ufności

produktem Invirase podawanym z

(sakwinawir /

90%).

rytonawirem z powodu możliwości

rytonawir 1000/100 mg

U żadnego z 12 pacjentów nie

wystąpienia zagrażających życiu

dwa razy na dobę)

wystąpiły objawy odstawienne.

zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

 

4.4).

Produkt leczniczy w

Interakcja

Zalecenia dotyczące jednoczesnego

zależności od

 

stosowania

działania

 

 

terapeutycznego

 

 

(dawka produktu

 

 

Invirase zastosowana

 

 

w badaniu)

 

 

Leki neuroleptyczne

 

 

Pimozyd

W przypadku jednoczesnego

Przeciwwskazany w skojarzeniu z

(sakwinawir /

stosowania produktu Invirase i

produktem Invirase z podawanym

rytonawir)

rytonawiru stężenie pimozydu

rytonawirem z powodu możliwości

 

może ulec zwiększeniu.

wystąpienia zagrażających życiu

 

Pimozyd jest substratem

zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

CYP3A4 i jest związany z

4.4).

 

wydłużeniem odstępu QT.

 

 

 

 

Klozapina

 

Przeciwwskazane w skojarzeniu z

Haloperydol

 

produktem Invirase podawanym z

Chloropromazyna

 

rytonawirem z powodu możliwości

Mezorydazyna

 

wystąpienia zagrażających życiu

Pochodne fenotiazyny

 

zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

Sertyndol

 

4.4).

Sultopryd

 

 

Tiorydazyna

 

 

Zyprazydon

 

 

(sakwinawir /

 

 

rytonawir)

 

 

Doustne środki antykoncepcyjne

 

Etynyloestradiol

W przypadku równoczesnego

W przypadku równoczesnego

(sakwinawir /

stosowania preparatu Invirase z

podawania doustnych środków

rytonawir)

rytonawirem stężenie

antykoncepcyjnych zawierających

 

etynyloestradiolu może ulec

estrogeny należy rozważyć zastosowanie

 

zmniejszeniu.

alternatywnych lub dodatkowych metod

 

 

antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.4).

Inhibitory fosfodiesterazy

typu 5 (PDE5)

 

Syldenafil

Nie oceniano interakcji z

 

(sakwinawir /

produktem Invirase i

 

rytonawir)

rytonawirem.

 

Syldenafil 100 mg

Sakwinawir

Przeciwwskazany w skojarzeniu z

(pojedyncza dawka)

Syldenafil Cmax ↑ 140 %

produktem Invirase podawanym z

(niewzmocniony

Syldenafil AUC ↑ 210 %

rytonawirem z powodu możliwości

sakwinawir 1200 mg

- Syldenafil jest substratem

wystąpienia zagrażających życiu

trzy razy na dobę)

dla CYP3A4.

zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

 

4.4).

Wardenafil

W przypadku równoczesnego

Przeciwwskazany w skojarzeniu z

(sakwinawir /

podawania z produktem Invirase

produktem Invirase podawanym z

rytonawir)

i rytonawirem stężenie

rytonawirem z powodu możliwości

 

wardenafilu może ulec

wystąpienia zagrażających życiu

 

zwiększeniu.

zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

 

4.4).

Produkt leczniczy w

Interakcja

Zalecenia dotyczące jednoczesnego

zależności od

 

stosowania

działania

 

 

terapeutycznego

 

 

(dawka produktu

 

 

Invirase zastosowana

 

 

w badaniu)

 

 

Tadalafil

W przypadku równoczesnego

Przeciwwskazany w skojarzeniu z

(sakwinawir /

podawania z preparatem Invirase

produktem Invirase podawanym z

rytonawir)

i rytonawirem stężenie tadalafilu

rytonawirem z powodu możliwości

 

 

może ulec zwiększeniu.

wystąpienia zagrażających życiu

 

 

 

zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

 

 

4.4).

Inhibitory pompy protonowej

 

Omeprazol 40 mg raz

Sakwinawir AUC ↑ 82%

Skojarzenie nie jest zalecane.

na dobę (sakwinawir /

(90% przedział ufności 44-

 

rytonawir 1000/100 mg

131%)

 

dwa razy na dobę)

Sakwinawir Cmax ↑ 75%

 

 

 

(90% przedział ufności 38-

 

 

 

123%)

 

 

 

Rytonawir

 

Inne inhibitory pompy

Nie są dostępne dane na temat

Skojarzenie nie jest zalecane.

protonowej

jednoczesnego stosowania

 

(sakwinawir /

innych inhibitorów pompy

 

rytonawir 1000/100 mg

protonowej z produktem Invirase

 

dwa razy na dobę)

i rytonawirem.

 

Inne

 

 

Alkaloidy sporyszu

Jednoczesne stosowanie

Jednoczesne stosowanie produktu

(np. ergotamina,

preparatu Invirase z rytonawirem

Invirase z rytonawirem i alkaloidów

dihydroergotamina,

może spowodować zwiększenie

sporyszu jest przeciwwskazane (patrz

ergonowina i

stężenia alkaloidów sporyszu i w

punkt 4.3).

metylergonowina)

konsekwencji, zwiększenie

 

(sakwinawir /

ryzyka wystąpienia objawów

 

rytonawir)

ostrej toksyczności.

 

-

Sok grapefruitowy

- Nie oceniano interakcji z

 

 

(sakwinawir /

preparatem Invirase i

 

 

rytonawir)

rytonawirem.

- Nie wydaje się, aby to zwiększenie

-

Sok grapefruitowy

- Sakwinawir ↑ 50% (sok

 

(dawka pojedyncza)

grapefruitowy o normalnym

było istotne z klinicznego punktu

 

(niewzmocniony

stężeniu)

widzenia. Nie jest wymagane

 

sakwinawir)

- Sakwinawir ↑ 100% (sok

dostosowanie dawki.

 

 

grapefruitowy o dwukrotnie

 

 

 

większym stężeniu)

 

-

Kapsułki

- Nie oceniano interakcji z

 

 

zawierające czosnek

preparatem Invirase i

 

 

(sakwinawir /

rytonawirem.

 

 

rytonawir)

 

 

Produkt leczniczy w

Interakcja

Zalecenia dotyczące jednoczesnego

zależności od

 

stosowania

działania

 

 

terapeutycznego

 

 

(dawka produktu

 

 

Invirase zastosowana

 

 

w badaniu)

- Sakwinawir AUC 51%

 

-

Kapsułki

- Pacjenci leczeni sakwinawirem nie

 

zawierające czosnek

Sakwinawir Ctrough 49%

mogą przyjmować kapsułek

 

(przybliżona dawka

(po 8 godzinach po podaniu

zawierających czosnek ze względu

 

stanowiąca

dawki)

na ryzyko zmniejszenia stężenia

 

równowartość

Sakwinawir Cmax 54%.

sakwinawiru w osoczu oraz utraty

 

dwóch 4-

 

odpowiedzi wirusologicznej i

 

gramowych ząbków

 

wystąpienia oporności na jeden lub

 

czosnku na dobę)

 

więcej leków stosowanych w

 

(niewzmocniony

 

leczeniu przeciwretrowirusowym.

 

sakwinawir

 

 

 

1200 mg trzy razy

 

 

 

na dobę)

 

 

-

Ziele dziurawca

Nie oceniano interakcji z

 

 

(Hypericum

produktem Invirase i

 

 

perforatum)

rytonawirem.

 

 

(sakwinawir /

 

 

 

rytonawir)

Stężenie niewzmocnionego

Preparatów ziołowych zawierających

-

Ziele dziurawca

 

(Hypericum

sakwinawiru w osoczu może

ziele dziurawca nie należy przyjmować

 

perforatum)

ulec zmniejszeniu w przypadku

jednocześnie z produktem Invirase. Jeśli

 

(niewzmocniony

jednoczesnego stosowania

pacjent już stosuje preparaty zawierające

 

sakwinawir)

preparatów ziołowych

ziele dziurawca, należy przerwać ich

 

 

zawierających ziele dziurawca

stosowanie, sprawdzić miano wirusa

 

 

(Hypericum perforatum). Jest to

oraz, jeśli to możliwe, stężenia

 

 

spowodowane indukcją przez

sakwinawiru. Po zaprzestaniu

 

 

ziele dziurawca enzymów

przyjmowania ziela dziurawca, stężenie

 

 

biorących udział w metabolizmie

sakwinawiru może ulec zwiększeniu i

 

 

leku i (lub) transportu białek.

konieczne może być dostosowanie

 

 

 

dawki sakwinawiru. Działanie

 

 

 

indukujące spowodowane zielem

 

 

 

dziurawca może utrzymywać przez co

 

 

 

najmniej dwa tygodnie po zaprzestaniu

 

 

 

leczenia.

Inne możliwe interakcje

 

 

Produkty lecznicze będące substratami dla CYP3A4

 

m.in. dapson,

Chociaż nie przeprowadzono

Przeciwwskazane w skojarzeniu z

dyzopiramid, chinina,

specyficznych badań,

produktem Invirase podawanym z

fentanyl i alfentanyl

równoczesne podawanie

rytonawirem z powodu możliwości

 

 

preparatu Invirase i rytonawiru z

wystąpienia zagrażających życiu

 

 

produktami leczniczymi, które

zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

 

są metabolizowane głównie

4.4).

 

 

przez CYP3A4 może

 

 

 

doprowadzić do zwiększenia

 

 

 

stężenia tych produktów

 

 

 

leczniczych w osoczu.

 

Produkt leczniczy w

Interakcja

Zalecenia dotyczące jednoczesnego

zależności od

 

stosowania

działania

 

 

terapeutycznego

 

 

(dawka produktu

 

 

Invirase zastosowana

 

 

w badaniu)

 

 

Produkty lecznicze wpływające na przewód pokarmowy

 

Metoklopramid

Nie zostało wyjaśnione, czy

 

 

produkty lecznicze skracające

 

 

czas pasażu przez przewód

 

 

pokarmowy mogą zmniejszać

 

 

stężenie sakwinawiru w osoczu.

 

Cyzapryd

Chociaż nie przeprowadzono

Przeciwwskazany w skojarzeniu z

(sakwinawir /

szczegółowych badań,

produktem Invirase podawanym z

rytonawir)

jednoczesne stosowanie

rytonawirem z powodu możliwości

 

produktu Invirase w skojarzeniu

wystąpienia zagrażających życiu

 

z rytonawirem z produktami

zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

leczniczymi, które głównie

4.4).

 

metabolozowane są przez układ

 

 

CYP3A4, może powodować

 

 

zwiększenie stężenia tych

 

 

produktów leczniczych w

 

 

osoczu.

 

Dyfemanil

 

Przeciwwskazany w skojarzeniu z

(sakwinawir /

 

produktem Invirase podawanym z

rytonawir)

 

rytonawirem z powodu możliwości

 

 

wystąpienia zagrażających życiu

 

 

zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

 

4.4).

Leki rozszerzające naczynia (obwodowe)

 

Winkamina podawana

 

Przeciwwskazany w skojarzeniu z

dożylnie

 

produktem Invirase podawanym z

 

 

rytonawirem z powodu możliwości

 

 

wystąpienia zagrażających życiu

 

 

zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

 

4.4).

Objaśnienia: zmniejszenie, ↑ zwiększenie, bez zmian, ↑↑ znaczące zwiększenie

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża: Ocena wyników z badań na zwierzętach nie wskazuje na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ na rozwój zarodka lub płodu, przebieg ciąży oraz rozwój około- i pourodzeniowy. Doświadczenie kliniczne ze stosowaniem sakwinawiru u kobiet w ciąży jest ograniczone. Rzadko donoszono o występowaniu wrodzonych wad rozwojowych i innych nieprawidłowości (niebędących wrodzonymi wadami rozwojowymi) u dzieci kobiet, które w trakcie ciąży otrzymywały sakwinawir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Jednak, dotychczasowe, dostępne dane są niewystarczające i nie określono specyficznych zagrożeń dla płodu związanych z podawaniem leku. Dlatego też sakwinawir może być stosowany w ciąży tylko w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią: Brak jest badań na zwierzętach laboratoryjnych i badań u ludzi dotyczących wydzielania sakwinawiru do mleka. Nie można ocenić ryzyka wystąpienia niepożądanych reakcji na sakwinawir u karmionych piersią niemowląt. Dlatego karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem przyjmowania sakwinawiru. Aby uniknąć przeniesienia zakażenia wirusem HIV, zaleca się, aby kobiety zakażone HIV w żadnym wypadku nie karmiły piersią niemowląt.

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Invirase może wpływać w niewielkim stopniu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia preparatem Invirase zgłaszano zawroty głowy, zmęczenie oraz zaburzenia widzenia. Nie prowadzono badań dotyczących wpływu sakwinawiru na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8Działania niepożądane

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dostępne są ograniczone dane z dwóch badań klinicznych, w których bezpieczeństwo sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich (w dawce 1000 mg dwa razy na dobę) stosowanego w skojarzeniu

z rytonawirem w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę) przez co najmniej 48 tygodni oceniano u 311 pacjentów.

Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi, które mogły wiązać się w co najmniej możliwym stopniu z przyjmowaniem sakwinawiru wzmocnionego rytonawirem (działaniami niepożądanymi) w ramach leczenia przeciwretrowirusowego były: nudności, biegunka, uczucie zmęczenia, wymioty, wzdęcia i bóle brzucha.

Najcięższymi (stopień 3 i 4) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: niedokrwistość, cukrzyca, biegunka, nudności, wymioty i zmęczenie.

W celu uzyskania kompleksowych zaleceń dotyczących dostosowania dawkowania i informacji na temat związanych ze stosowaniem leku działań niepożądanych rytonawiru i innych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z sakwinawirem lekarze powinni zapoznać się z treścią Charakterystyk Produktu Leczniczego dla każdego z tych produktów leczniczych.

b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane obserwowane w dwóch głównych badaniach dotyczących stosowania sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich (w dawce 1000 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę) przez co najmniej 48 tygodni

przedstawiono w Tabeli 2. Lista obejmuje również działania niepożądane (zarówno ciężkie, jak i nie- ciężkie) zgłaszane spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu, dla których nie da się wykluczyć zależności przyczynowej z przyjmowaniem sakwinawiru.

Działania niepożądane przedstawione są zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Częstość występowania działań niepożądanych przedstawiono zgodnie z następującą konwencją MedDRA: bardzo często (1/10), często (1/100 do < 1/10), niezbyt często (1/1 000 do < 1/100), rzadko (1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2: Częstość występowania działań niepożądanych oraz znacznych odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych u dorosłych pacjentów na podstawie badań klinicznych i zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Układy i narządy

Działania niepożądane

Częstość występowania działania

 

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

 

Bardzo często

Zmniejszona liczba płytek krwi

Często

Niedokrwistość, zmniejszenie stężenia

 

hemoglobiny, zmniejszenie liczby limfocytów,

 

zmniejszenie liczby leukocytów we krwi

Niezbyt często

Neutropenia

Zaburzenia oka

 

Układy i narządy

Działania niepożądane

Częstość występowania działania

 

Niezbyt często

Zaburzenia widzenia

Zaburzenia układu immunologicznego

 

Często

Nadwrażliwość

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

 

Bardzo często

Zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi,

 

zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi

Często

Cukrzyca, jadłowstręt, zwiększenie apetytu

Niezbyt często

Zmniejszenie apetytu

Zaburzenia psychiczne

 

Często

Zmniejszenie popędu płciowego, zaburzenia snu

Zaburzenia układu nerwowego

 

Często

Parestezje, neuropatia obwodowa, zawroty

 

głowy, zaburzenia smaku, ból głowy

Niezbyt często

Senność, drgawki

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej

i śródpiersia

Często

Duszność

Zaburzenia żołądka i jelit

 

Bardzo często

Biegunka, nudności

Często

Wymioty, wzdęcia, ból brzucha, ból w

 

nadbrzuszu, zaparcia, suchość w jamie ustnej,

 

niestrawność, odbijania ze zwracaniem treści

 

żołądkowej, wzdęcia z oddawaniem wiatrów,

 

wysychanie warg, luźne stolce

Niezbyt często

Zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

 

Bardzo często

Zwiększenie aktywności aminotransferazy

 

alaninowej, zwiększenie aktywności

 

aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie

 

stężenia lipoprotein o niskiej gęstości

Często

Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi,

 

zwiększenie aktywności amylazy we krwi

Niezbyt często

Zapalenie wątroby, żółtaczka

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

 

Często

Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi

Niezbyt często

Niewydolność nerek

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

Często

Łysienie, sucha skóra, wyprysk, lipoatrofia,

 

świąd, wysypka

Niezbyt często

Zespół Stevensa-Johnsona, pęcherzowe zapalenie

 

skóry

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

 

Często

Kurcze mięśni

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

 

Często

Osłabienie, zmęczenie, nadmierny przyrost

 

tkanki tłuszczowej, złe samopoczucie

Niezbyt często

Owrzodzenie błon śluzowych

c. Opis wybranych działań niepożądanych

Parametry metaboliczne

W czasie leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Zgłaszano zwiększoną skłonność do krwawień, w tym spontaniczne krwiaki skórne i stawowe u pacjentów chorych na hemofilię typu A i B leczonych inhibitorami proteazy (patrz punkt 4.4).

Podczas leczenia inhibitorami proteazy, w szczególności w skojarzeniu z analogami nukleozydów, obserwowano: zwiększenie aktywności CK, bóle mięśniowe, zapalenie mięśni oraz rzadko rabdomiolizę (rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych).

Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

d. Dzieci i młodzież

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z badania z udziałem dzieci (NV20911, n = 18), w którym bezpieczeństwo stosowania sakwinawiru w postaci kapsułek twardych (w dawce 50 mg/kg mc. dwa razy na dobę, nie więcej niż 1000 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce w postaci roztworu doustnego (3 mg/kg mc. dwa razy na dobę

u pacjentów o masie ciała od 5 do < 15 kg, 2,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała od 15 do 40 kg i 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała > 40 kg) oceniano u dzieci

w wieku od 4 miesięcy do 6 lat.

U czterech pacjentów uczestniczących w badaniu wystąpiło pięć działań niepożądanych, które uznano za związane z leczeniem w ramach badania. Były to: wymioty (3 pacjentów), ból brzucha (1 pacjent) i biegunka (1 pacjent). W badaniu nie zaobserwowano żadnych nieoczekiwanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V

4.9Przedawkowanie

Doświadczenia dotyczące przedawkowania sakwinawiru są ograniczone. Jakkolwiek ostre lub przewlekłe przedawkowanie samego sakwinawiru nie powodowało poważnych powikłań, w skojarzeniu z innymi inhibitorami proteazy obserwowano takie objawy przedmiotowe i podmiotowe, jak ogólne osłabienie, zmęczenie, biegunka, nudności, wymioty, wypadanie włosów, suchość w jamie ustnej, zmniejszone stężenie sodu we krwi, zmniejszenie masy ciała i ortostatyczny spadek ciśnienia krwi. W przypadku przedawkowania sakwinawiru nie ma swoistego antidotum. Leczenie przedawkowania sakwinawiru polega na ogólnym postępowaniu podtrzymującym, obejmującym monitorowanie parametrów życiowych i EKG oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Można rozważyć działania zapobiegające dalszemu wchłanianiu, jeśli istnieją wskazania. Ponieważ sakwinawir w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa mogła w istotny sposób dopomóc w usunięciu substancji czynnej.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Lek przeciwwirusowy, kod ATC J05A E01

Mechanizm działania: Proteaza HIV jest niezbędnym enzymem wirusowym potrzebnym do specyficznego rozdzielania poliprotein gag i gag-pol wirusa. Sakwinawir selektywnie hamuje proteazę HIV zapobiegając w ten sposób wytwarzaniu dojrzałych, zakaźnych cząstek wirusa.

Wydłużenie odstępu QT i PR na elektrokardiogramie: Wpływ terapeutycznych (1000/100 mg dwa razy na dobę) oraz supraterapeutycznych (1500/100 mg dwa razy na dobę) dawek produktu Invirase w skojarzeniu z rytonawirem na odstęp QT oceniano w poczwórnie skrzyżowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo i substancją czynną (moksyfloksacyna 400 mg) badaniu na zdrowych ochotnikach, mężczyznach i kobietach, w wieku od 18 do 55 lat (N = 59). W trzecim dniu dawkowania badanie EKG prowadzono przez 20 godzin. Jako punkt czasowy wybrano dzień 3., ponieważ we wcześniejszym 14-dniowym badaniu farmakokinetycznym z wielokrotną dawką ekspozycja farmakokinetyczna była najwyższa w tym dniu. W dniu 3. średnie wartości Cmax były odpowiednio około 3- i 4-krotnie większe w przypadku dawek terapeutycznych i supraterapeutycznych, w porównaniu do średniej wartości Cmax obserwowanej w stanie stacjonarnym po podaniu dawki terapeutycznej pacjentom zakażonym HIV. W dniu 3 górna granica jednostronnego, 95-procentowego przedziału ufności dla maksymalnej różnicy średnich w skorygowanym względem wartości wyjściowej QTcS (właściwy dla badania, skorygowany o częstość akcji serca QT), przed podaniem dawki, między grupami otrzymującymi lek aktywny i placebo wynosiła >10 ms dla dwóch grup otrzymujących leczenie produktem Invirase w skojarzeniu z rytonawirem (patrz wyniki w Tabeli 3). Dawka supraterapeutyczna produktu Invirase w skojarzeniu z rytonawirem okazała się mieć większy wpływ na odstęp QT niż dawka terapeutyczna. Jednak nie jest pewne, czy zaobserwowano maksymalne działanie dla obu dawek. W grupie pacjentów otrzymujących dawkę terapeutyczną i supraterapeutyczną, u odpowiednio 11% i 18% pacjentów QTcS był pomiędzy 450 a 480 ms. Nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QT > 500 ms i w badaniu nie wystąpił żaden epizod torsade de pointes (patrz także punkt 4.4).

Tabela 3: Maksymalna średnia ddQTcS(ms) w dniu 3. dla dawki terapeutycznej produktu Invirase w skojarzeniu z rytonawirem, dawki supraterapeutycznej produktu Invirase w skojarzeniu z rytonawirem oraz aktywnej kontroli moksyfloksacyną u zdrowych ochotników w badaniu Thorough QT (TQT).

Leczenie

Punkt czasowy

Średni

Błąd

Górny 95% PU

 

po dawce

ddQTcS

standardowy

ddQTcS

Invirase/rytonawir

12 godzin

18,86

1,91

22,01

1000/100 mg dwa

 

 

 

 

razy na dobę

 

 

 

 

Invirase/rytonawir

20 godzin

30,22

1,91

33,36

1500/100 mg dwa

 

 

 

 

razy na dobę

 

 

 

 

Moksyfloksacyna^

4 godziny

12,18

1,93

15,36

Różnica pochodna QTcS skorygowanego względem wartości wyjściowych, przed podaniem dawki, między grupami otrzymującymi lek aktywny i placebo

^400 mg podawano wyłącznie w dniu 3.

Uwaga: QTcS w tym badaniu był QT/RR0319 dla mężczyzn i QT/RR0337 dla kobiet, podobnie do korekcji wg Fridericia (QTcF=QT/RR0333).

W badaniu tym obserwowano także odstęp PR > 200 ms u odpowiednio 40% i 47% pacjentów otrzymujących produkt Invirase w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 1000/100 mg dwa razy na dobę i 1500/100 mg dwa razy na dobę w dniu 3. Odstęp PR > 200 ms obserwowano u 3% pacjentów w grupie kontrolnej otrzymującej aktywne leczenie (moksyfloksacynę) i u 5% w grupie z placebo .

Maksymalne, średnie zmiany odstępu PR względem wartości początkowej przed podaniem dawki, wynosiły 25 ms i 34 ms w dwóch grupach otrzymujących Invirase w skojarzeniu z rytonawirem w dawce, odpowiednio 1000/100 mg dwa razy na dobę i 1500/100 mg dwa razy na dobę (patrz także punkt 4.4).

Omdlenia oraz stany przedomdleniowe występowały częściej niż oczekiwano i obserwowano je częściej w grupie otrzymującej sakwinawir (11 z 13). Znaczenie kliniczne wyników tego badania z udziałem zdrowych ochotników dla stosowania produktu Invirase w skojarzeniu z rytonawirem u pacjentów zakażonych HIV jest niejasne, ale należy unikać stosowania produktu Invirase w skojarzeniu z rytonawirem w dawkach większych niż 1000/100 mg dwa razy na dobę.

W 2-tygodniowym, otwartym badaniu obserwacyjnym u 23 wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych HIV-1, którzy rozpoczęli leczenie produktem Invirase w skojarzeniu z rytonawirem, oceniano wpływ rozpoczęcia leczenia z zastosowaniem produktu Invirase z rytonawirem w dawkach odpowiednio 500 mg i 100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z 2 NRTI przez pierwsze 7 dni leczenia, a następnie produktu Invirase z rytonawirem w dawkach odpowiednio 1000 mg i 100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z 2 NRTI przez kolejne 7 dni na skorygowany odstęp QT (QTc), farmakokinetykę (PK) oraz wiremię. EKG oraz oznaczenia PK wykonano w 3., 4., 7., 10. i 14. dniu zmodyfikowanego leczenia produktem Invirase z rytonawirem. Podstawową zmienną tego badania

była maksymalna zmiana QTcF (∆QTcFdense) względem skupionych wartości początkowych. Na podstawie porównania krzyżowego z badaniem innej populacji zmodyfikowany schemat dawkowania

produktu Invirase z rytonawirem zmniejszył średnie maksymalne ∆QTcFdense w pierwszym tygodniu leczenia w porównaniu z taką samą wartością u zdrowych ochotników, którzy otrzymywali standardowy schemat dawkowania produktu Invirase z rytonawirem w 3. dniu badania TQT (tabela 4). Tylko u 2/21 (9%) pacjentów w ciągu wszystkich dni badania wystąpiła maksymalna zmiana QTcF względem skupionych wartości początkowych ≥ 30 ms po zastosowaniu zmodyfikowanego schematu dawkowania produktu Invirase z rytonawirem w populacji wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych HIV-1; a maksymalna średnia zmiana QTcF względem skupionych wartości początkowych wynosiła < 10 ms we wszystkich dniach badania. Wyniki te sugerują, że na podstawie porównania krzyżowego z badaniem innej populacji (tabela 4) zmodyfikowany schemat dawkowania produktu Invirase z rytonawirem zmniejsza zmienność QTc. Odsetek pacjentów z udokumentowanym wydłużeniem odstępu PR > 200 ms w tym badaniu wynosił od 3/22 (14%) (dzień 3.) do 8/21 (38%) (dzień 14.).

Po zastosowaniu zmodyfikowanego schematu dawkowania produktu Invirase z rytonawirem ekspozycja na sakwinawir osiągnęła wartość maksymalną w dniu 3. i zmniejszyła się do najmniejszych wartości w dniu 7. pod wpływem indukcyjnym rytonawiru, podczas gdy w dniu 14. parametry farmakokinetycznie sakwinawiru (następujące po pełnych dawkach produktu Invirase i rytonawiru w drugim tygodniu) zbliżyły się do zakresu historycznych średnich wartości dla sakwinawiru w stanie stacjonarnym u pacjentów zakażonych HIV-1 (tabela 9). Średnie Cmax produktu Invirase w zmodyfikowanym schemacie dawkowania produktu Invirase z rytonawirem było o około 53–83% mniejsze w dniach badania u pacjentów zakażonych HIV-1 w stosunku do średniego Cmax osiąganego u zdrowych ochotników w dniu 3. badania TQT. Stałe zmniejszenia miana HIV-RNA obserwowano u wszystkich wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących Invirase z rytonawirem w zmodyfikowanym schemacie dawkowania w ciągu 2-tygodniowego okresu leczenia, co sugeruje supresję wirusa HIV w czasie badania. W zmodyfikowanym schemacie nie oceniano skuteczności długoterminowej.

Tabela 4: Podsumowanie parametrów elektrokardiograficznych po zastosowaniu zmodyfikowanego schematu dawkowania produktu Invirase z rytonawirem u wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych HIV-1 rozpoczynających leczenie produktem Invirase z rytonawirem.

Parametr

Dzień 3

Dzień 4

Dzień 7

Dzień 10

Dzień 14

Badanie

 

500/100

500/100

500/100

1000/100

1000/100

TQT

 

mg (n =

mg (n =

mg (n =

mg (n =

mg (n = 21)

Dzień 3* (n

 

22)

21)

21)

21)

 

= 57)

Średnia maksymalna

3,26 ±

0,52 ±

7,13 ±

11,97 ±

7,48 ± 8,46

32,2 ± 13,4

∆QTcFdense ms (SD)

7,01

9,25

7,36

11,55

 

 

Pacjenci z maksymalną

2/21 (9%)

29/57

∆QTcFdense > 30 ms (%)

 

 

 

 

 

(51%)

*dane historyczne z badania Thorough QT przeprowadzonego u zdrowych ochotników.

Aktywność przeciwwirusowa in vitro: Sakwinawir wykazuje działanie przeciwwirusowe w stosunku do szeregu szczepów laboratoryjnych jak również szczepów HIV-1 wyizolowanych z materiału klinicznego przy typowych wartościach EC50 i EC90 w zakresie odpowiednio 1-10 nM i 5-50 nM, bez widocznej różnicy pomiędzy podtypami B i nie-B. Odpowiadające im skorygowane wartości EC50 w surowicy (50% surowica ludzka) mieściły się w zakresie od 25 nM do 250 nM. W szczepach HIV-2 wyizolowanych z materiału klinicznego stwierdzono wartości EC50 w zakresie od 0,3 nM do 2,4 nM.

Oporność

Aktywność przeciwwirusowa w zależności od wyjściowego genotypu i fenotypu:

Na podstawie retrospektywnej analizy badań klinicznych RESIST 1 i 2 oraz analizy dużej kohorty szpitalnej (Marcelin i wsp. 2007) opracowano genotypowe i fenotypowe kliniczne wartości graniczne prognozujące kliniczną skuteczność sakwinawiru wzmocnionego rytonawirem.

Wykazano, że wyjściowy fenotyp określający wrażliwość na sakwinawir (zmiana wrażliwości w stosunku do wartości referencyjnej w badaniu PhenoSense) jest czynnikiem prognozującym wynik wirusologiczny. Obniżenie odpowiedzi wirusologicznej obserwowano po raz pierwszy, kiedy zmiana była większa niż 2,3-krotna, podczas gdy poprawa wirusologiczna nie była obserwowana wcale, kiedy zmiana była większa niż 12-krotna.

Marcelin i wsp. (2007) zidentyfikowali dziewięć kodonów proteazy (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M), które były związane z obniżeniem odpowiedzi wirusologicznej na sakwinawir/rytonawir (1000/100 mg dwa razy na dobę) u 138 pacjentów nieleczonych uprzednio sakwinawirem. Występowanie 3 lub więcej mutacji było związane ze zmniejszoną odpowiedzią na sakwinawir/rytonawir. Zależność pomiędzy liczbą tych mutacji związanych z opornością na sakwinawir a odpowiedzią wirusologiczną została potwierdzona w niezależnym badaniu klinicznym (RESIST 1 i 2) obejmującym populację pacjentów, którzy leczeni byli większą liczbą leków, wśród których 54% było wcześniej leczonych sakwinawirem (p=0,0133, patrz tabela 5). U trzech pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie, stwierdzono przed leczeniem obecność mutacji G48V, uprzednio zidentyfikowanej in vitro jako mutacja punktowa sakwinawiru.

Tabela 5: Odpowiedź wirusologiczna na sakwinawir/rytonawir w zależności od początkowej liczby mutacji związanych z opornością na sakwinawir

Początkowa

 

Marcelin i wsp. (2007)

 

RESIST 1 i 2

liczba mutacji

Populacja nieleczona SQV

Populacja nieleczona/leczona SQV

związanych z

 

 

Zmiana miana HIV-1

 

Zmiana miana HIV-1

opornością na

N=138

RNA w stosunku do

N=114

RNA w stosunku do

sakwinawir*

wartości początkowej

wartości początkowej

 

 

 

 

 

 

po 12-20 tygodniach

 

po 4 tygodniach

 

-2,24

-2,04

 

-1,88

-1,69

 

-1,43

-1,57

 

-0,52

-1,41

 

-0,18

-0,75

 

-0,11

-0,44

 

-0,30

0,08

 

-

0,24

*Mutacje należące do wzorca mutacji na sakwinawir: L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M

Wyniki badań klinicznych z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych i leczonych

W badaniu MaxCmin1 oceniano bezpieczeństwo i skuteczność leczenia sakwinawirem w postaci kapsułek miękkich z rytonawirem w dawce odpowiednio 1000 mg i 100 mg dwa razy na dobę oraz dwoma nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NNRTI) w porównaniu do leczenia indynawirem z rytonawirem w dawce odpowiednio 800 mg i 100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z dwoma NRTI /NNRTI u ponad 300 pacjentów (zarówno u leczonych, jak i nigdy nieleczonych inhibitorami proteazy). Leczenie skojarzone sakwinawirem i rytonawirem wykazało większą skuteczność wirusologiczną w porównaniu z leczeniem indynawirem i rytonawirem uwzględniając fakt, że zmiana leczenia traktowana była jako niepowodzenie wirusologiczne.

W badaniu MaxCmin2 oceniano bezpieczeństwo i skuteczność leczenia sakwinawirem w postaci kapsułek miękkich z rytonawirem w dawce odpowiednio 1000 mg i 100 mg dwa razy na dobę oraz dwoma nukleozydowymi/nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI/NNRTI) w porównaniu do leczenia lopinawirem z rytonawirem w dawce odpowiednio 400 mg i 100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z dwoma NRTI /NNRTI u 324 pacjentów (zarówno u leczonych, jak i nigdy nieleczonych inhibitorami proteazy). Żaden pacjent w ramieniu otrzymującym lopinawir z rytonawirem nie był wcześniej leczony lopinawirem, podczas gdy w ramieniu otrzymującym sakwinawir z rytonawirem 16 pacjentów było wcześniej leczonych sakwinawirem.

Tabela 6: Dane demograficzne pacjentów w badaniach MaxCmin1 i MaxCmin2

 

MaxCmin1

 

MaxCmin2

 

 

SQV/r

IDV/r

SQV/r

LPV/r

 

N=148

N=158

N=161

N=163

Płeć

 

 

 

 

Mężczyzna

82%

74%

81%

76%

Rasa (Biała, Czarna, Azjatycka) %

Wiek, mediana, lata

Kategoria CDC C (%)

32%

28%

32%

31%

Uprzednio nieleczeni lekami

28%

22%

31%

34%

przeciwretrowirusowymi (%)

 

 

 

 

Uprzednio nieleczeni inhibitorami

41%

38%

48%

48%

proteazy (%)

 

 

 

 

Mediana HIV-1 RNA, log10 kopii/ml

4,0

3,9

4,4

4,6

(IQR) na początku badania

(1,7-5,1)

(1,7-5,2)

(3,1-5,1)

(3,5-5,3)

Mediana liczby limfocytów CD4+,

komórek/mm3 (IQR) na początku

(135-420)

(139-453)

(86-400)

(95-420)

badania

 

 

 

 

dane pochodzące z raportu badania klinicznego

Tabela 7: Wyniki w 48 tygodniu badania MaxCmin1 i MaxCmin2

Wyniki

MaxCmin1

 

 

MaxCmin2

 

 

 

SQV/r

 

IDV/r

SQV/r

 

LPV/r

 

 

 

Włączone przypisane leczenie

 

 

n (%)

(94%)

 

(99%)

(94%)

 

(98%)

Przerwane przypisane

 

 

leczenie, n (%)

(27%)

 

(41%)

(30%)

 

(14%)

 

P=0,01

 

 

P=0,001

 

 

Niepowodzenie

36/148 (24%)

 

41/158 (26%)

53/161 (33%)

 

29/163 (18%)

wirusologiczne ITT/e*#

 

 

 

 

 

 

 

P=0,76

 

 

P=0,002

 

 

Odsetek pacjentów z wiremią

97/144

 

106/154

90/158

 

106/162

< 50 kopii/ml w 48 tygodniu,

(67%)

 

(69%)

(57%)

 

(65%)

ITT/e#

 

 

 

 

 

 

 

P >0,05

 

 

P=0,12

 

 

Odsetek pacjentów z wiremią

82/104

 

73/93

84/113

 

97/138

< 50 kopii/ml w 48. tygodniu,

(79%)

 

(78%)

(74%)

 

(70%)

Kontynuacja leczenia

 

 

 

 

 

 

 

P>0,05

 

 

P=0,48

 

 

Mediana wzrostu liczby

 

 

limfocytów CD4 w 48.

 

 

 

 

 

 

tygodniu (kom./mm3)

 

 

 

 

 

 

*W obydwu badaniach: U pacjentów z wiremią < 200 kopii/ml niepowodzenie wirusologiczne definiowano jako > 200 kopii/ml. MaxCmin1: dla pacjentów z wiremią > 200 kopii/ml niepowodzenie wirusologiczne defniowano jako każdy wzrost o > 0,5 log i (lub)

wiremia > 50 000 kopii/ml w 4 tygodniu, > 5000 kopii/ml w tygodniu 12 lub > 200 kopii/ml w tygodniu 24 lub później. MaxCmin2: każdy wzrost o > 0,5 log podczas kolejnych wizyt; zmniejszenie o < 0,5 log, jeżeli wiremia wynosiła > 200 kopii/ml w 4 tygodniu; zmniejszenie o

 

< 1,0 log w stosunku do wartości początkowych, jeżeli wiremia wynosiła > 200 kopii/ml w 12.

#

tygodniu oraz > 200 kopii/ml w 24. tygodniu.

ITT/e = (Intent-to-treat)/exposed (analiza zgodnie z zaplanowanym leczeniem/pacjenci

eksponowani na lek)

dane pochodzące z raportu badania klinicznego

dane pochodzące z publikacji badania MaxCmin1

Dane kliniczne pochodzące z badań u dzieci i młodzieży

Farmakokinetyka, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sakwinawiru oceniano w wieloośrodkowym, otwartym badaniu przeprowadzonym u 18 dzieci w wieku od 4 miesięcy do poniżej 6 lat, w których sakwinawir (50 mg/kg mc. dwa razy na dobę aż do dawki dla dorosłych

1000 mg dwa razy na dobę) był podawany w skojarzeniu z rytonawirem w postaci roztworu doustnego (3 mg/kg mc. dwa razy na dobę dla masy ciała od 5 do <15 kg, 2,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę dla masy ciała od 15 do 40 kg i 100 mg dwa razy na dobę dla masy ciała >40 kg) plus ≥2 leki należące do schematu podstawowego leków przeciwretrowirusowych. Niemowlęta i małe dzieci zostały podzielone na dwie grupy: Grupa A „Grupa młodsza” w wieku od 4 miesięcy do poniżej 2 lat (n=5) i Grupa B „Grupa starsza” w wieku od 2 lat do poniżej 6 lat (n=13).

W „Grupie starszej” liczba pacjentów z wiremią < 400 kopii/ml w 48 tygodniu wynosiła 11 z 13. Liczba pacjentów z wiremią < 50 kopii/ml wynosiła 9 z 13 w tym samym okresie czasu. Liczba limfocytów CD4 (wyrażona w procentach CD4) wzrosła średnio o 2,97% w tym samym okresie 48 tygodni. Zakres badań był zbyt wąski by pozwalał na wyciągnięcie wniosków dotyczących korzyści klinicznych.

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Sakwinawir ulega zasadniczo całkowitemu zmetabolizowaniu przez cytochrom CYP3A4. Rytonawir hamuje metabolizm sakwinawiru, co zwiększa („efekt wzmocnienia”) stężenie sakwinawiru w osoczu.

Wchłanianie: U dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV leczenie preparatem Invirase w skojarzeniu z rytonawirem w dawkach odpowiednio 1000 mg i 100 mg dwa razy na dobę powodowało ogólnoustrojową ekspozycję na sakwinawir w ciągu 24 godzin taką samą lub większą niż uzyskiwaną w czasie stosowania sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich w monoterapii w dawce 1200 mg trzy razy na dobę (patrz tabela 8). Farmakokinetyka sakwinawiru wykazuje stabilność w ciągu długotrwałego leczenia.

Tabela 8: Średnie wartości (%CV) AUC, Cmax i C min sakwinawiru u pacjentów po wielokrotnym podaniu preparatu Invirase, sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich, Invirase w skojarzeniu z rytonawirem, sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich w skojarzeniu z rytonawirem

Leczenie

n

AUCτ

AUC0-24

Cmax

Cmin

 

 

(ng h/ml)

(ng h/ml)

(ng/ml)

(ng/ml)

Invirase (kapsułki twarde)

866 (62)

197 (75)

75 (82)

600 mg 3 razy na dobę

 

 

 

 

 

Sakwinawir, kapsułki

21 747

2181 (74)

216 (84)

miękkie 1200 mg 3 razy na

 

49 (85)

 

 

 

dobę

 

 

 

 

 

Invirase (tabletki) 1000 mg 2

10 320

20 640

razy na dobę plus rytonawir

 

(2530-30 327)

 

(355-4101)

(70-1725) ††

100 mg 2 razy na dobę (na

 

 

 

 

 

czczo)*

 

 

 

 

 

Invirase (tabletki) 1000 mg 2

34 926

69 852

razy na dobę plus rytonawir

 

(11 826-105

 

(1536-14 369)

(334-5176) ††

100 mg 2 razy na dobę (po

 

992)

 

 

 

spożyciu tłustego posiłku)*

 

 

 

 

 

τ = przerwa między dawkami, np. 8 godzin w przypadku dawkowania 3 razy na dobę i 12 godzin w przypadku dawkowania 2 razy na dobę

Cmin = stężenie w osoczu obserwowane na końcu przerwy między dawkami (przed następną dawką)

*średnie geometryczne wyników (min - max)

dane uzyskane podczas dawkowania 3 lub 2 razy na dobę

†† wartości Ctrough

U 8 zdrowych ochotników, którzy otrzymali pojedynczą dawkę 600 mg leku (3 x kapsułka twarda 200 mg) preparatu Invirase po obfitym śniadaniu bezwzględna dostępność biologiczna wyniosła średnio 4 % (przedział ufności 73 %, zakres: 1 % - 9 %). Uważa się, że niska dostępność biologiczna wiąże się z niepełnym wchłanianiem leku i znacznym efektem pierwszego przejścia przez wątrobę. Wykazano, że pH żołądka jest jedynie mało istotnym czynnikiem przyczyniającym się do znacznego wzrostu dostępności biologicznej stwierdzanego po podaniu leku z pokarmem. Nie ustalono całkowitej dostępności biologicznej sakwinawiru podawanego równocześnie z rytonawirem u ludzi.

Wykazano równoważność biologiczną twardych kapsułek i tabletek powlekanych preparatu Invirase stosowanego po posiłku i w skojarzeniu z rytonawirem.

Skuteczność leczenia u pacjentów dotychczas nieleczonych jest związana z Cmin wynoszącym w przybliżeniu 50 ng/ml i AUC0-24 około 20 000 ng·h/ml. Skuteczność leczenia pacjentów już

uprzednio leczonych związana jest z Cmin wynoszącym w przybliżeniu 100 ng/ml i AUC0-24 około 20 000 ng h/ml.

U wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych HIV-1 rozpoczynających leczenie produktem Invirase z rytonawirem w zmodyfikowanym schemacie dawkowania 500 mg produktu Invirase dwa

razy na dobę razem z 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni leczenia i zwiększonym do 1000 mg produktu Invirase dwa razy na dobę razem z 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę przez kolejne 7 dni, ogólnoustrojowa ekspozycja na sakwinawir w trakcie trwania badania na ogół osiągała lub przekraczała zakres historycznych wartości w stanie stacjonarnym po zastosowaniu standardowego schematu dawkowania produktu Invirase i rytonawiru: odpowiednio 1000 mg i 100 mg dwa razy na dobę (patrz tabele 9 i 8).

Tabela 9: Średnie (CV%) wartości parametrów farmakokinetycznych po zastosowaniu zmodyfikowanego schematu dawkowania produktu Invirase z rytonawirem u wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych HIV-1 rozpoczynających leczenie produktem Invirase i rytonawirem.

Parametr

Dzień 3

Dzień 4

Dzień 7

Dzień 10

Dzień 14

 

500/100 mg

500/100 mg

500/100 mg

1000/100 mg

1000/100 mg

 

(n = 22)

(n = 21)

(n = 21)

(n = 21)

(n = 21)

AUC0-12

27 100 (35,7)

20 300 (39,9)

12 600 (54,5)

34 200 (48,4)

31 100 (49,6)

(ng*h/ml)

 

 

 

 

 

Cmax (ng/ml)

4030 (29,1)

2960 (40,2)

1960 (53,3)

5300 (36,0)

4860 (46,8)

C12 (ng/ml)

899 (64,9)

782 (62,4)

416 (98,5)

1220 (91,6)

1120 (80,9)

W badaniach in vitro wykazano, że sakwinawir jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp).

Wpływ pokarmu: W badaniu przeprowadzonym metodą skrzyżowanej próby u 22 pacjentów zakażonych HIV leczonych Invirase z rytonawirem w dawkach 1000 mg/100 mg 2 razy na dobę i otrzymujących 3 kolejne dawki leku na czczo lub po spożyciu wysokotłuszczowego i

wysokokalorycznego posiłku (46 g tłuszczu, 1 091 Kcal), wartości AUC0-12, C max i C through sakwinawiru na czczo były o około 70% mniejsze w porównaniu do wartości mierzonych po spożyciu

wysokotłuszczowego posiłku. Prawie wszyscy pacjenci z wyjątkiem jednego uzyskali wartość Ctrough sakwinawiru powyżej progu terapeutycznego (100 ng/ml) na czczo. Nie stwierdzono klinicznie

znaczących różnic w profilu farmakokinetycznym rytonawiru po podaniu na czczo i po spożyciu

posiłku, natomiast wartość C through rytonawiru była mniejsza po podaniu na czczo w porównaniu do wartości oznaczonej po podaniu z posiłkiem (średnia geometryczna 245 w porównaniu do 348 ng/ml).

Preparat Invirase w skojarzeniu z rytonawirem należy podawać podczas lub po spożyciu posiłku.

Dystrybucja u dorosłych: Sakwinawir ulega wydajnej dystrybucji do tkanek. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po dożylnym podaniu dawki 12 mg sakwinawiru wynosiła 700 litrów (CV 39 %). Wykazano, że sakwinawir wiąże się w około 97 % z białkami osocza do

stężenia 30 μg/ml. U dwóch pacjentów otrzymujących Invirase w dawce 600 mg trzy razy na dobę, stężenia sakwinawiru w płynie mózgowo-rdzeniowym były nieistotne w porównaniu do stężeń w odpowiadającym im próbkach osocza.

Biotransformacja i wydalanie u dorosłych: Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby ludzkiej wykazały, że metabolizm sakwinawiru odbywa się za pośrednictwem cytochromu P450, z udziałem swoistego izoenzymu CYP3A4 odpowiedzialnego za ponad 90 % metabolizmu wątrobowego sakwinawiru. W oparciu o badania in vitro wykazano, że sakwinawir jest szybko metabolizowany do jedno- i dwuhydroksylowanych nieaktywnych związków. W badaniu z użyciem 600 mg sakwinawiru znakowanego 14C (n = 8), w ciągu 4 dni podawania odzyskiwano 88 % i 1 % doustnie podanej radioaktywności odpowiednio z kału i z moczu. U czterech pacjentów, którym podano dożylnie

10,5 mg sakwinawiru znaczonego 14C, odzyskano w ciągu czterech dni od podania, odpowiednio 81% i 3% substancji radioaktywnej z kału i moczu. Po podaniu doustnym, 13 % sakwinawiru krążącego w osoczu występowało w postaci niezmienionej, a reszta w postaci metabolitów. Po podaniu dożylnym, 66 % krążącego sakwinawiru występowało w postaci niezmienionej, a pozostała część - w postaci metabolitów, co sugeruje, że sakwinawir w znacznym stopniu ulega efektowi pierwszego przejścia. Doświadczenia in vitro wykazały, że metabolizm wątrobowy sakwinawiru ulega wysyceniu w stężeniach powyżej 2 μg/ml.

Ogólnoustrojowy klirens sakwinawiru był wysoki i wynosił 1,14 l/h/kg (CV 12 %), nieznacznie powyżej wątrobowego przepływu osocza i wykazywał stałą wartość po dawkach dożylnych 6 mg, 36 mg i 72 mg. Średni czas obecności sakwinawiru w ustroju wynosił 7 godzin (n = 8).

Szczególne populacje pacjentów

Różnice podczas leczenia preparatami Invirase z rytonawirem zależne od płci: Podczas badań biodostępności porównujących preparat Invirase 500 mg tabletki powlekane z preparatem Invirase 200 mg kapsułki twarde, podawanych w skojarzeniu z rytonawirem, zauważono większą ekspozycję

na sakwinawir u kobiet niż u mężczyzn (AUC średnio o 56 % większe i Cmax średnio o 26 % większe). Nie ma dowodów na to, że wiek i masa ciała mogą wpływać na wyniki tego badania.

Ograniczone dane z kontrolowanych badań klinicznych obejmujących zarejestrowane dawkowanie nie wykazały większych różnic w skuteczności i profilu bezpieczeństwa pomiędzy mężczyznami a kobietami.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę sakwinawiru/rytonawiru (1000 mg/100 mg dwa razy na dobę przez 14 dni) w stanie stacjonarnym był badany u 7 pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh stopień B, 7 - 9 punktów). Badanie obejmowało grupę kontrolną składającą się z 7 pacjentów zakażonych HIV z prawidłową czynnością wątroby pasujących do pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby pod względem wieku, płci, masy ciała i palenia tytoniu. U pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby średnie wartości (w nawiasie % współczynnik zmienności) dla AUC0-12 i Cmax sakwinawiru wynosiły odpowiednio 24,3

(102%) µg·godz./ml i 3,6 (83%) µg/ml. Odpowiadające im wartości w grupie kontrolnej wynosiły 28,5 (71%) µg·godz./ml i 4,3 (68%) µg/ml. Geometryczny stosunek średnich (stosunek parametrów farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby do pacjentów z prawidłową

czynnością wątroby) (przedział ufności 90%) wynosił 0,7 (0,3 do 1,6) zarówno dla AUC0-12, jak i Cmax, co sugeruje około 30% zmniejszenie ekspozycji farmakokinetycznej u pacjentów z umiarkowanymi

zaburzeniami czynności wątroby. Wyniki uzyskano na podstawie całkowitych stężeń (pula związana i niezwiązana z białkiem). Nie badano stężeń puli niezwiązanej z białkiem w stanie stacjonarnym. Na podstawie ograniczonych danych wydaje się, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na zwiększoną zmienność ekspozycji w tej populacji pacjentów zaleca się ścisłe monitorowanie bezpieczeństwa (w tym objawów zaburzenia rytmu serca) i odpowiedzi wirusologicznej (patrz punkt 4.2 i 4.4).

Dzieci i młodzież:Informacje farmakokinetyczne dotyczące stanu równowagi dynamicznej pochodzą z badania NV20911 przeprowadzonego wśród zakażonych wirusem HIV dzieci i młodzieży. W badaniu tym 5 pacjentów miało <2 lat i 13 miało od 2 do <6 lat i otrzymywało 50 mg/kg mc. sakwinawiru dwa razy na dobę (nie przekraczano dawki 1000 mg dwa razy na dobę) wzmocnionego rytonawirem w dawce 3 mg/kg mc. dla pacjentów o masie ciała w zakresie od 5 do <15 kg lub 2,5 mg/kg mc. dla pacjentów o masie ciała w zakresie od 15 do 40 kg (nie przekraczano dawki 100 mg dwa razy na dobę). Szesnaścioro z 18 dzieci nie mogło przełykać Invirase w kapsułkach twardych i otrzymywało lek po otwarciu kapsułek i zmieszanie ich zawartości z różnymi podłożami.

Parametry ekspozycji farmakokinetycznej dla “Grupy starszej” są wymienione poniżej w tabeli 10,. Wyniki dla „Grupy młodszej” nie są przedstawione jako, że dane są ograniczone z powodu małej liczebności grupy.

Tabela 10: Parametry farmakokinetyczne sakwinawiru w stanie stacjonarnym u dzieci zakażonych wirusem HIV

 

 

 

Średnia ± SD (%CV) parametrów

 

 

 

farmakokinetycznych sakwinawiru*

 

 

 

 

 

 

Badanie

Grupa wiekowa

N

AUC0-12h

Ctrough

Cmax (ng/mL)

 

(lata)

 

(ng•h/mL)

(ng/mL)

 

 

 

 

 

 

 

NV20911

2 do < 6 lat

38000 ± 18100

1860 ± 1060

5570 ± 2780

 

 

 

(48%)

(57%)

(50%)

 

 

 

 

 

 

* Wszystkie parametry znormalizowano do dawki 50 mg/kg mc.

Ekspozycje na sakwinawir w stanie równowagi dynamicznej obserwowane w badaniach z udziałem dzieci były znacząco większe niż dane historyczne w badaniach z udziałem dorosłych, w których obserwowano zależne od dawki i ekspozycji wydłużenie odstępów QTc i PR (patrz punkt 4.4).

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ostra i przewlekła: Sakwinawir był dobrze tolerowany w badaniach doustnej toksyczności ostrej i przewlekłej u myszy, szczurów, psów i marmozet.

Mutagenność: Badania mutagenności i genotoksyczności, odpowiednio z aktywacją i bez aktywacji metabolicznej wykazały, że sakwinawir nie wykazuje in vitro działania mutagennego ani w komórkach bakteryjnych (test Amesa) ani w komórkach ssaków (test mutacji genu V79/HPRT w komórkach płucnych chomika chińskiego). Sakwinawir nie wywołuje in vivo uszkodzenia chromosomów w teście mikrojądrowym u myszy ani in vitro w ludzkich limfocytach krwi obwodowej oraz nie wywołuje in vitro pierwotnych uszkodzeń DNA w teście nieplanowanej syntezy DNA.

Rakotwórczość: Nie wykazano aktywności rakotwórczej po podawaniu mezylanu sakwinawiru przez okres od 96 do 104 tygodni u szczurów i myszy. Stężenia w osoczu (wartości AUC) u szczurów (maksymalna dawka 1000 mg/kg/dobę) i u myszy (maksymalna dawka 2500 mg/kg/dobę) były mniejsze od oczekiwanych, uzyskiwanych u ludzi podczas stosowania produktu Invirase wzmocnionego rytonawirem w zalecanych dawkach klinicznych.

Toksyczność reprodukcyjna: Produkt nie wywierał wpływu na płodność, rozwój okołourodzeniowy i pourodzeniowy, a działania embriotoksyczne i teratogenne nie były obserwowane u szczurów ani u królików przy stężeniach w osoczu mniejszych od tych, uzyskiwanych u ludzi przyjmujących zalecane dawki produktu Invirase wzmocnionego rytonawirem. Badania dystrybucji leku u tych gatunków wykazały, że sakwinawir w niewielkim stopniu (mniej niż 5% stężenia w osoczu matki) przenika przez barierę łożyskową.

Bezpieczeństwo farmakologiczne: W klonowanej ludzkiej tkance sercowej przekaźnictwo kanału potasowego (hERG) in vitro było hamowane o 75% przy 30µM sakwinawiru. Sakwinawir hamował zarówno prąd hERG, jak i prąd kanału Ca++ typu L z wartościami IC50 wynoszącymi odpowiednio 4,7 i 6,3 µM. W badaniu dystrybucji w mięśniu sercowym u szczurów obserwowano około 2-krotnie większą kumulację sakwinawiru w sercu w porównaniu do osocza po jednoczesnym podaniu sakwinawiru i rytonawiru. Znaczenie kliniczne tych wyników badań przedklinicznych jest nieznane, jednakże u ludzi obserwowano zaburzenia przewodnictwa sercowego i repolaryzacji podczas jednoczesnego leczenia sakwinawirem i rytonawirem (patrz punkt 4.4 i 5.1).

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Skład kapsułki:

Laktoza (bezwodna),

Celuloza mikrokrystaliczna,

Powidon,

Karboksymetyloskrobia sodowa,

Talk,

Magnezu stearynian.

Otoczka kapsułki:

Żelatyna,

Czarny, czerwony i żółty tlenek żelaza (E172), Indygokarmina (E132),

Tytanu dwutlenek (E171).

Farba do nadruku:

Tytanu dwutlenek (E171),

Szelak,

Lecytyna sojowa,

Polidimetylosiloksan.

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3Okres ważności

3 lata.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Butelki ze szkła oranżowego zamykane plastikową zakrętką, zawierające po 270 kapsułek preparatu Invirase.

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Wielka Brytania

8.NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/96/026/001

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 4 października 1996 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 4 października 2006

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

INVIRASE 500 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka powlekana zawiera 500 mg sakwinawiru w postaci mezylanu sakwinawiru.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Laktoza jednowodna: 38,5 mg.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Tabletka powlekana o kształcie owalno-cylindrycznym, obustronnie wypukłym, z oznaczeniem „SQV 500” po jednej stronie i „Roche” po drugiej, w kolorze od jasnopomarańczowego do szarawego lub brązowawego.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Preparat Invirase wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV-1. Invirase należy stosować tylko w skojarzeniu z rytonawirem i innymi preparatami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.2).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Leczenie preparatem Invirase powinno być rozpoczynane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Leczenie skojarzone z rytonawirem

Zalecaną dawką preparatu Invirase jest 1000 mg (tabletki powlekane 2 x 500 mg) dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi preparatami przeciwretrowirusowymi.U pacjentów uprzednio nieleczonych, rozpoczynających leczenie produktem Invirase z rytonawirem zalecaną dawką początkową Invirase jest 500 mg (1 x tabletka powlekana 500 mg) dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi przez pierwsze 7 dni terapii. Po 7 dniach zalecaną dawką produktu Invirase jest 1000 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. U pacjentów, u których bezpośrednio zmienia się z pominięciem okresu wypłukania, leczenie z innych inhibitorów proteazy wzmocnionych rytonawirem lub schematów opartych na nienukleozydowych inhibitorach odwrotnej transkryptazy powinni rozpoczynać i kontynuować leczenie produktem Invirase w standardowej zalecanej dawce 1000 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę.

Zaburzenia czynności nerek:

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby:

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów zakażonych wirusem HIV z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie ograniczonych danych wydaje się, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na zwiększoną zmienność ekspozycji w tej populacji pacjentów zaleca się ścisłe monitorowanie bezpieczeństwa (w tym objawów zaburzenia rytmu serca) i odpowiedzi wirusologicznej. Stosowanie preparatu Invirase w skojarzeniu z rytonawirem jest przeciwwskazane u pacjentów z niewyrównanym zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież:

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i działania sakwinawiru wzmocnionego rytonawirem u pacjentów w wieku poniżej 2 lat zakażonych wirusem HIV. Nie udało się ustalić zaleceń dotyczących skutecznej dawki będącej jednocześnie dawką poniżej progu ryzyka wydłużenia odstępów QT i PR u dzieci w wieku od 2 lat.

Dorośli w wieku powyżej 60 lat

Doświadczenie dotyczące stosowania produktu Invirase u dorosłych w wieku powyżej 60 lat jest ograniczone.

Sposób podawania

Tabletki powlekane Invirase należy połykać w całości i przyjmować w tym samym czasie co rytonawir, podczas lub po posiłku (patrz punkt 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

Preparat Invirase jest przeciwwskazany u pacjentów z:

nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1,

niewyrównaną chorobą wątroby (patrz punkt 4.4),

wrodzonym lub udokumentowanym nabytym wydłużeniem odstępu QT,

zaburzeniami elektrolitowymi, szczególnie z niewyrównaną hypokaliemią,

znaczącą klinicznie bradykardią,

znaczącą klinicznie niewydolnością serca ze zmniejszoną lewokomorową frakcją wyrzutową,

wcześniejszymi objawami niemiarowości w wywiadzie,

jednoczesnym leczeniem którymkolwiek z następujących leków, które mogą powodować interakcje prowadzące do potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.4, 4.5 i 4.8):

-leki wydłużające odstęp QT i (lub) PR (patrz punkty 4.4 i 4.5)

-midazolam podawany doustnie (środki ostrożności podczas parenteralnego stosowania midazolamu, patrz punkt 4.5), triazolam (możliwość wydłużenia lub nasilenia działania sedatywnego, zahamowania czynności ośrodka oddechowego)

-symwastatyna, lowastatyna (zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy)

-alkaloidy sporyszu (np. ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina i metyloergonowina) (możliwość wystąpienia objawów ostrej toksyczności sporyszu)

-ryfampicyna (ryzyko ciężkiego uszkodzenia komórek wątrobowych) (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8)

-kwetiapina (ryzyko śpiączki, patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Rozpoczynanie leczenia preparatem Invirase: Produktu Invirase nie należy stosować jako jedynego inhibitora proteazy. Invirase należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z rytonawirem (patrz punkt 4.2). Nie zaleca się stosowania produktu Invirase w skojarzeniu z kobicystatem, gdyż nie ustalono zaleceń dotyczących ich dawkowania w tym skojarzeniu.

Pacjentów należy poinformować, że sakwinawir nie wyleczy zakażenia HIV, i że mogą u nich w dalszym ciągu występować choroby związane z zaawansowanym zakażeniem HIV, w tym zakażenia oportunistyczne. Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii

przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Pacjentów należy także poinformować, że mogą u nich wystąpić działania niepożądane związane z podawanymi równocześnie innymi lekami.

Zaburzenia przewodzenia i repolaryzacji serca:

U zdrowych ochotników otrzymujących produkt Invirase wzmocniony rytonawirem obserwowano zależne od dawki wydłużenie odstępów QT i PR (patrz punkt 5.1). Dlatego jednoczesne stosowanie produktu Invirase wzmocnionego rytonawirem z innymi produktami leczniczymi, wydłużającymi odstęp QT i (lub) PR jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Ponieważ wydłużenie odstępów QT i PR może się zwiększać wraz ze zwiększeniem stężenia sakwinawiru, nie należy przekraczać zalecanego dawkowania produktu Invirase wzmocnionego rytonawirem. Z uwagi względu na ryzyko wydłużenia odstępów QT nie badano stosowania produktu Invirase w dawce 2000 mg raz na dobę wzmocnionego rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i takie dawkowanie nie jest zalecane. Należy zachować ostrożność podczas stosowania innych produktów leczniczych zwiększających stężenie w osoczu produktu Invirase wzmocnionego rytonawirem.

Kobiety oraz pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na zmiany długości na długość odstępu QT i (lub) PR, związane ze stosowaniem leku.

Postępowanie kliniczne:

Należy zwrócić uwagę na wykonanie badań EKG przed rozpoczęciem leczenia oraz kontrolnych po rozpoczęciu leczenia, np. u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki zwiększające ekspozycję na sakwinawir (patrz punkt 4.5). W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących zaburzenia rytmu serca należy prowadzić ciągłe monitorowanie EKG. Jeżeli wystąpią zaburzenia rytmu serca lub wydłużenie odstępu QT lub PR należy przerwać stosowanie produktu Invirase wzmocnionego rytonawirem.

Pacjenci rozpoczynający leczenie produktem Invirase wzmocnionym rytonawirem:

-Należy wykonać badanie EKG u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia: nie należy stosować produktu Invirase wzmocnionego rytonawirem u pacjentów,

u których wartość odstępu QT wynosiła powyżej 450 ms. Zaleca się wykonanie badania EKG w trakcie leczenia u pacjentów, u których wartość odstępu QT wynosiła poniżej 450 ms.

-U wcześniej nieleczonych pacjentów w czasie rozpoczynania leczenia produktem Invirase z rytonawirem w dawkach odpowiednio 500 mg i 100 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni leczenia, a następnie produktem Invirase w dawce 1000 mg dwa razy na dobę ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę po 7 dniach oraz początkową wartością odstępu QT poniżej 450 ms, zaleca się wykonanie badania EKG po około 10 dniach leczenia.

-Leczenie produktem Invirase wzmocnionym rytonawirem należy przerwać u pacjentów, u których w trakcie leczenia stwierdzono zwiększoną wartość odstępu QT powyżej

480 ms lub wydłużenie odstępu o wartość powyżej 20 ms w stosunku do wartości początkowej.

Pacjenci leczeni produktem Invirase wzmocnionym rytonawirem i wymagający jednoczesnego przyjmowania innych preparatów, które mogą zwiększać ekspozycję na sakwinawir lub pacjenci leczeni preparatami, które mogą zwiększać ekspozycję na sakwinawir i wymagający jednoczesnego przyjmowania produktu Invirase wzmocnionego rytonawirem, w przypadku, gdy leczenie alternatywne jest niedostępne lub gdy korzyści z leczenia przewyższają ryzyko:

-Należy wykonać badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia: nie należy rozpoczynać skojarzonego leczenia jednoczesnego u pacjentów, u których wartość odstępu QT wynosi powyżej 450 ms (patrz punkt 4.5).

-U pacjentów, u których początkowa wartość odstępu QT wyniosiła poniżej 450 ms należy wykonywać badania EKG w trakcie leczenia. U pacjentów, u których w trakcie leczenia stwierdzono postępujące wydłużenie odstępu QT do wartości powyżej 480 ms lub wydłużenie odstępu o wartość powyżej 20 ms w stosunku do wartości początkowej, lekarz prowadzący powinien podjąć decyzję dotyczącą przerwania leczenia produktem Invirase wzmocnionym rytonawirem lub leczenia skojarzonego lub obydwu terapii po dokładnej ocenie klinicznej.

Informacje istotne dla pacjenta:

Lekarz prowadzący musi zapewnić, że pacjenci są dokładnie poinformowani o zaburzeniach przewodzenia i repolaryzacji serca:

-Pacjentów rozpoczynających leczenie produktem Invirase wzmocnionym rytonawirem należy ostrzec o ryzyku zaburzeń rytmu serca związanych z wydłużeniem odstępów QT i PR oraz pouczyć o konieczności informowania lekarza o jakichkolwiek objawach, które mogą wskazywać na zaburzenia rytmu serca (np. kołatanie w klatce piersiowej, omdlenia, objawy przedomdleniowe).

-Lekarz powinien zapytać o jakiekolwiek, występujące w rodzinie przypadki nagłej śmierci w młodym wieku, ponieważ mogą one sugerować wrodzone wydłużenie odstępu QT.

-Pacjentów należypouczyć o znaczeniu nieprzekraczania zalecanej dawki.

-Każdemu pacjentowi (lub opiekunowi pacjenta) należy przypomnieć o konieczności przeczytania Ulotki dla pacjenta dołączonej do opakowania produktu Invirase.

Choroby wątroby: Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności stosowania skojarzenia sakwinawiru z rytonawirem u pacjentów z istniejącymi, znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego w tej populacji pacjentów należy stosować sakwinawir w skojarzeniu z rytonawirem z zachowaniem szczególnej ostrożności. Invirase w skojarzeniu z rytonawirem jest przeciwwskazany u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu występuje większe ryzyko ciężkich lub potencjalnie śmiertelnych objawów niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku równoczesnego stosowania przeciwwirusowego leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych.

U pacjentów z występującymi uprzednio zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, częściej występują zaburzenia czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy je monitorować zgodnie z obowiązującymi w praktyce standardami. Jeżeli są dowody pogorszenia czynności wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia.

Na podstawie ograniczonych danych wydaje się, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na zwiększoną zmienność ekspozycji w tej populacji pacjentów zaleca się ścisłe monitorowanie bezpieczeństwa (w tym objawów zaburzenia rytmu serca) i odpowiedzi wirusologicznej (patrz punkty 4.2 i 5.2). Donoszono o przypadkach zaostrzenia przewlekłych zaburzeń czynności wątroby, w tym nadciśnienia wrotnego,

u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, marskością lub innymi zaburzeniami wątroby.

Niewydolność nerek: Wydalanie przez nerki stanowi mało istotną drogę eliminacji leku; zasadniczo metabolizm i wydalanie sakwinawiru odbywa się przez wątrobę. Dlatego nie ma konieczności dostosowywania początkowej dawki u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Ponieważ nie badano pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania skojarzenia sakwinawiru z rytonawirem pacjentom z tej grupy.

Pacjenci z przewlekłymi biegunkami lub zaburzeniami wchłaniania: Brak informacji dotyczących stosowania wzmocnionego sakwinawiru i dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności niewzmocnionego sakwinawiru u pacjentów z przewlekłymi biegunkami lub zaburzeniami wchłaniania. Nie wiadomo, czy pacjenci z takimi zaburzeniami mogą otrzymywać subterapeutyczne dawki sakwinawiru.

Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania i działania sakwinawiru wzmocnionego rytonawirem u pacjentów w wieku poniżej 2 lat zakażonych wirusem HIV. Nie udało się ustalić zaleceń dotyczących skutecznej dawki będącej jednocześnie dawką poniżej progu ryzyka wydłużenia odstępów QT i PR u dzieci w wieku od 2 lat. Z tego względu nie zaleca się stosowania w tej grupie pacjentów.

Dorośli w wieku powyżej 60 lat: Doświadczenie dotyczące stosowania produktu Invirase u dorosłych w wieku powyżej 60 lat jest ograniczone. Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na zmiany długości odstępu QT i (lub) PR, związane ze stosowaniem leku.

Nietolerancja laktozy: Invirase w tabletkach powlekanych 500 mg zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Pacjenci z hemofilią: Donoszono o przypadkach zwiększonego krwawienia, w tym o samoistnych krwiakach podskórnych i wylewach krwi do stawów, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym pacjentom dodatkowo podawano czynnik VIII. W ponad połowie opisywanych przypadków, leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane, jeżeli zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowo-skutkowego, ale jego mechanizm nie został wyjaśniony. Dlatego też, pacjentów z hemofilią należy poinformować o możliwości zwiększonego krwawienia.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z kontrolowaniem choroby i stylem życia pacjenta. W niektórych przypadkach zaburzeń lipidowych, istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na ich powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy odpowiednio leczyć.

Martwica kości: Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem

cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Interakcje izoenzymu CYP3A4: sakwinawir może wpływać i zmieniać właściwości farmakokinetyczne innych leków, które są substratami izoenzymu CYP3A4 i (lub) P-gp, i należy go stosować z zachowaniem ostrożności. Z drugiej strony, inne leki indukujące aktywność izoenzymu CYP3A4 mogą również zmniejszać stężenie sakwinawiru w osoczu. Wskazane być może monitorowanie stężenia sakwinawiru w osoczu. Leki o znanych i (lub) potencjalnych interakcjach z sakwinawirem oraz odpowiednie zalecenia są wymienione w Tabeli 1, punkt 4.5.

Interakcje z rytonawirem: Zalecana dawka preparatu Invirase i rytonawiru wynosi 1000 mg preparatu Invirase oraz 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę. Wykazano związek większych dawek rytonawiru ze zwiększoną częstością występowania działań niepożądanych. Jednoczesne przyjmowanie sakwinawiru i rytonawiru prowadziło do ciężkich działań niepożądanych, głównie cukrzycowej kwasicy ketonowej i zaburzeń czynności wątroby, szczególnie u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie.

Interakcje z typranawirem: Jednoczesne przyjmowanie sakwinawiru i typranawiru, wraz z małą dawką rytonawiru w podwójnie wzmocnionym schemacie leczenia prowadziło do istotnego zmniejszenia stężenia sakwinawiru w osoczu (patrz punkt 4.5). Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego podawania wzmocnionego sakwinawiru oraz typranawiru z małą dawką rytonawiru.

Interakcje z inhibitorami reduktazy HMG-CoA: Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania preparatu Invirase i rytonawiru z atorwastatyną, która jest w mniejszym stopniu metabolizowana przez CYP3A4. W tej sytuacji należy rozważyć zmniejszenie dawki atorwastatyny. Jeżeli wskazane jest leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA, zaleca się prawastatynę lub fluwastatynę oraz dokładne monitorowanie (patrz punkt 4.5).

Doustne środki antykoncepcyjne: W przypadku równoczesnego stosowania preparatu Invirase z rytonawirem stężenie etynyloestradiolu może się zmniejszyć. W przypadku równoczesnego podawania doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny powinno się rozważyć zastosowanie alternatywnych lub dodatkowych metod antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5).

Glikokortykosteroidy: Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wzmocnionego sakwinawiru i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5).

Interakcje z efawirenzem: Wykazano, że jednoczesne przyjmowanie sakwinawiru z rytonawirem i efawirenzem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem hepatotoksyczności. Podczas jednoczesnego podawania sakwinawiru z rytonawirem oraz efawirenzem należy monitorować czynność wątroby. W badaniach zdrowych ochotników oraz chorych zakażonych wirusem HIV nie obserwowano istotnych klinicznie zmian stężenia sakwinawiru, czy efawirenzu (patrz punkt 4.5).

4.5.Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Większość badań dotyczących interakcji sakwinawiru z lekami wykonano z zastosowaniem niewzmocnionego preparatu Invirase lub niewzmocnionego sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich. Tylko ograniczona liczba badań została przeprowadzona z preparatem Invirase wzmocnionym rytonawirem lub wzmocnionym rytonawirem sakwinawirem w postaci kapsułek miękkich.

Obserwacje pochodzące z badań dotyczących interakcji przeprowadzone z niewzmocnionym sakwinawirem nie mogą być reprezentatywne, co do efektów obserwowanych podczas jednoczesnego leczenia sakwinawirem i rytonawirem. Co więcej, wyniki uzyskane podczas stosowania sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich nie mogą stanowić podstawy do przewidywania nasilenia interakcji z preparatem Invirase stosowanym w skojarzeniu z rytonawirem.

Sakwinawir jest metabolizowany za pośrednictwem cytochromu P450, z udziałem swoistego izoenzymu CYP3A4, odpowiedzialnego za 90 % metabolizmu wątrobowego sakwinawiru. Ponadto, badania in vitro wykazały, że sakwinawir jest substratem i inhibitorem dla glikoproteiny P (P-gp). Dlatego produkty lecznicze, które są metabolizowane w tym samym szlaku metabolicznym lub zmieniają aktywność CYP3A4 i (lub) P-pg (patrz inne potencjalne interakcje), mogą zmieniać farmakokinetykę sakwinawiru. Podobnie sakwinawir może także modyfikować farmakokinetykę innych produktów leczniczych, które są substratami dla CYP3A4 lub P-gp.

Rytonawir może wpływać na farmakokinetykę innych produktów leczniczych, ponieważ jest on silnym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P (P-gp). Dlatego, w przypadku podawania sakwinawiru jednocześnie z rytonawirem należy rozważyć potencjalne interakcje rytonawiru z innymi produktami leczniczymi (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla preparatu Norvir).

Biorąc pod uwagę stwierdzenie zależnego od dawki wydłużenia odstępów QT i PR u zdrowych ochotników otrzymujących produkt Invirase w skojarzeniu z rytonawirem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1), może wystąpić addytywny wpływ na wydłużenie odstępów QT i PR. Dlatego jednoczesne stosowanie produktu Invirase wzmocnionego rytonawirem z innymi produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT i (lub) PR jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie produktu Invirase z rytonawirem z lekami zwiększającymi ekspozycję na sakwinawir nie jest zalecane i należy go unikać, jeśli dostępne są alternatywne opcje terapeutyczne. W przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest uznawane za konieczne, ponieważ potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność (patrz punkt 4.4, informacje o poszczególnych lekach, patrz Tabela 1).

Tabela 1: Interakcje i zalecenia dotyczące dawkowania innych produktów leczniczych

Produkt leczniczy w

Interakcja

Zalecenia dotyczące

zależności od działania

 

jednoczesnego stosowania

terapeutycznego (dawka

 

 

produktu Invirase

 

 

zastosowana w badaniu)

 

 

Leki przeciwretrowirusowe

 

 

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs):

 

- Zalcytabina i (lub)

Nie ukończono żadnych badań

Nie jest wymagane

zydowudyna

dotyczących interakcji

dostosowanie dawkowania.

 

farmakokinetycznych.

 

 

Stosowanie niewzmocnionego

 

 

sakwinawiru z zalcytabiną i (lub)

 

 

zydowudyną badano u dorosłych.

 

 

Wchłanianie, dystrybucja i

 

 

eliminacja każdego z tych leków nie

 

 

zmieniają się, gdy leki te są

 

 

stosowane jednocześnie.

 

 

Interakcje z zalcytabiną są mało

 

 

prawdopodobne, ze względu na

 

 

różne drogi metabolizmu i

 

 

wydalania. W przypadku

 

 

równoczesnego podawania

 

 

zydowudyny (w dawce 200 mg co 8

 

 

godzin) i rytonawiru (w dawce

 

 

300 mg co 6 godzin) odnotowano

 

 

zmniejszenie o 25% pola pod

 

 

krzywą (AUC) zydowudyny.

 

 

Farmakokinetyka rytonawiru

 

 

pozostawała niezmieniona.

 

Didanozyna

Sakwinawir AUC ↓ 30%

Nie jest wymagane

dawka pojedyncza 400 mg

Sakwinawir Cmax ↓ 25%

dostosowanie dawkowania.

(sakwinawir / rytonawir

Sakwinawir Cmin

 

1600/100 mg raz na dobę)

 

 

Fumaran dizoproksylu

Sakwinawir AUC ↓ 1%

Nie jest wymagane

tenofowiru 300 mg raz na

Sakwinawir Cmax ↓ 7%

dostosowanie dawkowania.

dobę (sakwinawir /

Sakwinawir Cmin

 

rytonawir 1000/100 mg dwa

 

 

razy na dobę)

 

 

Produkt leczniczy w

Interakcja

Zalecenia dotyczące

zależności od działania

 

jednoczesnego stosowania

terapeutycznego (dawka

 

 

 

produktu Invirase

 

 

 

zastosowana w badaniu)

 

 

 

Nienukleozydowe inhibitory

odwrotnej transkryptazy (NNRTIs)

 

 

-

Delawirdyna

- Nie oceniano interakcji z

 

 

 

(sakwinawir / rytonawir)

preparatem Invirase i

 

 

 

 

rytonawirem.

 

 

-

Delawirdyna

- Sakwinawir AUC ↑ 348%.

-

W przypadku stosowania

 

(niewzmocniony

Obecnie dostępne są ograniczone

 

tego skojarzenia leków

 

sakwinawir)

dane dotyczące bezpieczeństwa

 

należy często monitorować

 

 

stosowania i brak danych

 

czynność wątroby.

 

 

dotyczących skuteczności tego

 

 

 

 

skojarzenia leków. We

 

 

 

 

wstępnym badaniu na niewielkiej

 

 

 

 

grupie pacjentów, u 13%

 

 

 

 

stwierdzano zwiększenie

 

 

 

 

aktywności enzymów

 

 

 

 

wątrobowych w czasie

 

 

 

 

pierwszych kilku tygodni

 

 

 

 

stosowania sakwinawiru w

 

 

 

 

skojarzeniu z delawirdyną (u 6%

 

 

 

 

3 lub 4 stopień).

 

 

Efawirenz 600 mg raz na

Sakwinawir

Nie jest wymagane

dobę

Efawirenz

dostosowanie dawkowania.

(sakwinawir / rytonawir

 

Należy monitorować czynność

1600/200 mg raz na dobę,

 

wątroby (patrz punkt 4.4).

lub

 

 

 

 

sakwinawir / rytonawir

 

 

 

1000/100 mg dwa razy na

 

 

 

dobę, lub

 

 

 

sakwinawir / rytonawir

 

 

 

1200/100 mg raz na dobę)

 

 

 

-

Newirapina

- Nie oceniano interakcji z

 

 

 

(sakwinawir / rytonawir)

preparatem Invirase i

 

 

 

 

rytonawirem.

 

 

-

Newirapina

- Sakwinawir AUC 24%

-

Nie jest wymagane

 

(niewzmocniony

Newirapina AUC

 

dostosowanie dawkowania.

 

sakwinawir)

 

 

 

Inhibitory proteazy HIV (PIs)

 

 

 

Atazanawir 300 mg raz na

Sakwinawir AUC ↑ 60%

Przeciwwskazany w

dobę

Sakwinawir Cmax ↑ 42%

skojarzeniu z produktem

(sakwinawir / rytonawir)

Rytonawir AUC ↑ 41%

Invirase podawanym z

1600/100 mg raz na dobę)

Rytonawir Cmax ↑ 34%

rytonawirem z powodu

 

 

Atazanawir

możliwości wystąpienia

 

 

Brak danych klinicznych na temat

zagrażających życiu zaburzeń

 

 

równoczesnego stosowania

rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

 

sakwinawiru z rytonawirem w

4.4).

 

 

dawce 1000/100 mg dwa razy na

 

 

 

 

dobę w skojarzeniu z atazanawirem.

 

 

Produkt leczniczy w

Interakcja

Zalecenia dotyczące

zależności od działania

 

jednoczesnego stosowania

terapeutycznego (dawka

 

 

produktu Invirase

 

 

zastosowana w badaniu)

 

 

Fosamprenawir

Sakwinawir AUC 15%

Nie jest wymagane

700 mg dwa razy na dobę

Sakwinawir Cmax 9%

dostosowanie dawkowania

(sakwinawir / rytonawir

Sakwinawir Cmin 24% (pozostało

preparatu Invirase i rytonawiru.

1000/100 mg dwa razy na

powyżej docelowej wartości

 

dobę)

progowej decydującej o

 

 

skuteczności leczenia).

 

- Indynawir

- Podawanie małych dawek

Zwiększenie stężenia

(sakwinawir / rytonawir)

rytonawiru powoduje

indynawiru może prowadzić do

 

zwiększenie stężenia

kamicy nerkowej.

 

indynawiru.

 

- Indynawir 800 mg trzy

- Sakwinawir AUC ↑ 4,6-7,2-

 

razy na dobę

krotne

 

(sakwinawir w dawce

Indynawir

 

pojedynczej 600-

Brak danych dotyczących

 

1200 mg)

bezpieczeństwa stosowania i

 

 

skuteczności tego skojarzenia.

 

 

Nie zostało ustalone

 

 

dawkowanie leków w tym

 

 

przypadku.

 

Lopinawir / rytonawir

Sakwinawir

Przeciwwskazane w

400/100 mg dwa razy na

Rytonawir (skuteczność jako leku

skojarzeniu z produktem

dobę

wzmacniającego niezmieniona).

Invirase podawanym z

(sakwinawir 1000 mg dwa

Lopinawir (na podstawie

rytonawirem z powodu

razy na dobę równocześnie z

historycznego porównania z

możliwości wystąpienia

2 lub 3 NRTI)

niewzmocnionym lopinawirem).

zagrażających życiu zaburzeń

 

 

rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

 

4.4).

- Nelfinawir 1250 mg dwa

- Sakwinawir AUC ↑ 13%

- Skojarzenie nie jest zalecane.

razy na dobę

(90% CI: 27- 74↑)

 

(sakwinawir i rytonawir

Sakwinawir Cmax ↑ 9%

 

1000 mg i 100 mg dwa

(90% CI: 27- 61↑ )

 

razy na dobę)

Nelfinawir AUC 6%

 

 

(90% CI: 28- 22↑)

 

 

Nelfinawir Cmax 5%

 

 

(90% CI: 23- 16↑)

 

 

 

 

Produkt leczniczy w

Interakcja

Zalecenia dotyczące

zależności od działania

 

jednoczesnego stosowania

terapeutycznego (dawka

 

 

produktu Invirase

 

 

zastosowana w badaniu)

 

 

Rytonawir 100 mg dwa razy

Sakwinawir ↑

Jest to zatwierdzony schemat

na dobę

Rytonawir

leczenia skojarzonego.

(sakwinawir 1000 mg dwa

U pacjentów zakażonych HIV

Dostosowanie dawkowania nie

razy na dobę)

podawanie preparatu Invirase lub

jest zalecane.

 

sakwinawiru w postaci kapsułek

 

 

miękkich razem z rytonawirem w

 

 

dawkach odpowiednio 1000 mg i

 

 

100 mg dwa razy na dobę

 

 

powodowało 24-godzinną

 

 

ekspozycję ogólnoustrojową na

 

 

sakwinawir podobną lub większą niż

 

 

ta uzyskiwana w przypadku

 

 

podawania sakwinawiru w postaci

 

 

kapsułek miękkich w dawce

 

 

1200 mg trzy razy na dobę (patrz

 

 

punkt 5.2).

 

Typranawir / rytonawir

Sakwinawir Cmin 78%.

Nie zaleca się jednoczesnego

(sakwinawir / rytonawir)

Stosowanie podwójnie wzmocnionej

podawania typranawiru z małą

 

terapii inhibitorami proteazy, u HIV-

dawką rytonawiru, z

 

pozytywnych dorosłych leczonych

sakwinawirem i rytonawirem.

 

wieloma lekami.

Jeżeli takie skojarzenie jest

 

 

konieczne, zdecydowanie

 

 

zaleca się kontrolowanie

 

 

stężenia sakwinawiru w osoczu

 

 

(patrz punkt 4.4).

Inhibitory fuzji HIV

 

 

Enfuwirtyd

Sakwinawir

Nie jest wymagane

(sakwinawir / rytonawir

Enfuwirtyd

dostosowanie dawkowania.

1000/100 mg dwa razy na

Nie stwierdzono klinicznie

 

dobę)

znaczących interakcji.

 

Antagoniści receptora CCR5

HIV

 

Marawirok 100 mg dwa razy

Marawirok: AUC12 ↑ 8,77,

Nie jest wymagane

na dobę (sakwinawir /

Marawirok: Cmax ↑ 3,78

dostosowanie dawkowania

rytonawir 1000/100 mg dwa

Stężenia sakwinawiru i rytonawiru

sakwinawiru i rytonawiru.

razy na dobę)

nie były mierzone, spodziewany

Dawkę marawiroku należy

 

brak wpływu.

zmniejszyć do 150 mg dwa

 

 

razy na dobę i monitorować

 

 

stężenie.

Produkty lecznicze zawierają

ce kobicystat

 

Kobicystat

Nie oceniano interakcji z produktem

Nie zaleca się jedoczesnego

 

Invirase i rytonawirem. Nie zaleca

podawania produktu Invirase i

 

się stosowania kobicystatu w

rytonawiru z produktami

 

skojarzeniu ze schematami leczenia

leczniczymi zawierającymi

 

zawierającymi rytonawir, z powodu

kobicystat (patrz punkt 4.4).

 

podobnego wpływu kobicystatu i

 

 

rytonawiru na CYP3A.

 

Produkt leczniczy w

Interakcja

Zalecenia dotyczące

zależności od działania

 

jednoczesnego stosowania

terapeutycznego (dawka

 

 

produktu Invirase

 

 

zastosowana w badaniu)

 

 

Inne produkty lecznicze

 

 

Antagonisci adrenoreceptora alfa-1

 

Alfuzosyna

Przypuszcza się, że jednoczesne

Przeciwwskazane w

 

stosowanie alfuzosyny z

skojarzeniu z produktem

 

sakwinawirem wzmocnionym

Invirase podawanym z

 

rytonawirem może zwiększać

rytonawirem z powodu

 

stężenie alfuzosyny w osoczu.

możliwości zwiększenia

 

 

stężenia alfuzosyny, co może

 

 

powodować wystąpienie

 

 

niedociśnienia.

Leki przeciwarytmiczne

 

 

Beprydyl

Stężenie beprydylu, lidokainy

Przeciwwskazane w

Lidokaina (podawana

(podawanej ogólnie), chinidyny lub

skojarzeniu z produktem

ogólnie)

hydrochinidyny może ulec

Invirase podawanym z

Chinidyna

zwiększeniu w przypadku

rytonawirem z powodu

Hydrochinidyna

równoczesnego stosowania

możliwości wystąpienia

(sakwinawir / rytonawir)

preparatu Invirase w skojarzeniu z

zagrażających życiu zaburzeń

 

rytonawirem.

rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

 

4.4).

Amiodaron

Stężenia amiodaronu, flekainidu i

Ze względu na potencjalne

Flekainid

propafenonu mogą ulec zwiększeniu

ryzyko wystąpienia

Propafenon

podczas równoczesnego podawania

zagrażających życiu zaburzeń

(sakwinawir / rytonawir)

preparatu Invirase w skojarzeniu z

rytmu serca stosowanie tych

 

rytonawirem.

leków w skojarzeniu z

 

 

sakwinawirem i rytonawirem

 

 

jest przeciwwskazane (patrz

 

 

punkt 4.3).

Dofetylid

Chociaż nie przeprowadzono

Przeciwwskazany w

(sakwinawir / rytonawir)

szczegółowych badań, jednoczesne

skojarzeniu z produktem

 

stosowanie produktu Invirase w

Invirase podawanym z

 

skojarzeniu z rytonawirem z

rytonawirem z powodu

 

produktami leczniczymi, które

możliwości wystąpienia

 

głównie metabolozowane są przez

zagrażających życiu zaburzeń

 

układ CYP3A4, może powodować

rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

zwiększenie stężenia tych

4.4).

 

produktów leczniczych w osoczu.

 

Ibutylid

 

Przeciwwskazany w

Sotalol

 

skojarzeniu z produktem

(sakwinawir / rytonawir)

 

Invirase podawanym z

 

 

rytonawirem z powodu

 

 

możliwości wystąpienia

 

 

zagrażających życiu zaburzeń

 

 

rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

 

4.4).

Leki przeciwzakrzepowe

 

 

Warfaryna

Stężenie warfaryny może ulec

Zaleca się monitorowanie

(sakwinawir / rytonawir)

zmianie w przypadku jednoczesnego

międzynarodowego wskaźnika

 

stosowania produktu Invirase z

znormalizowanego INR (ang.

 

rytonawirem.

international normalized ratio).

Produkt leczniczy w

Interakcja

Zalecenia dotyczące

zależności od działania

 

jednoczesnego stosowania

terapeutycznego (dawka

 

 

produktu Invirase

 

 

zastosowana w badaniu)

 

 

Leki przeciwdrgawkowe

 

 

- Karbamazepina

Nie badano interakcji z produktem

Stosować z zachowaniem

Fenobarbital

Invirase i rytonawirem. Te produkty

ostrożności.

Fenytoina

lecznicze będą indukowały CYP3A4

Zaleca się monitorowanie

(sakwinawir / rytonawir)

i w rezultacie mogą zmniejszać

 

stężenie sakwinawiru.

stężenia sakwinawiru w osoczu

Leki przeciwdepresyjne

 

(patrz punkt 4.4).

 

 

Trójpierścieniowe leki

Podawanie produktu Invirase i

Przeciwwskazane w

przeciwdepresyjne (np.

rytonawiru może powodować

skojarzeniu z produktem

amitryptylina, imipramina,

zwiększenie stężenia

Invirase podawanym z

klomipramina) (sakwinawir

trójpierścieniowych leków

rytonawirem z powodu

/ rytonawir)

przeciwdepresyjnych.

możliwości wystąpienia

 

 

zagrażających życiu zaburzeń

 

 

rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

 

4.4).

Maprotylina

Wydaje się, że metabolizm

Przeciwwskazana w

 

maprotyliny przebiega z udziałem

skojarzeniu z produktem

 

izoenzymów CYP2D6 i CYP1A2

Invirase z rytonawirem ze

 

cytochromu P450. Związane z

względu na potencjalnie

 

wydłużeniem odstępu QTc.

zagrażające życiu zaburzenia

 

 

rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

 

4.4).

Nefazodon

Nie oceniano interakcji z

Skojarzenie niezalecane.

(sakwinawir / rytonawir)

sakwinawirem i rytonawirem.

Stosować z zachowaniem

 

Nefazodon hamuje CYP3A4.

ostrożności ze względu na

 

Stężenie sakwinawiru może się

możliwość zaburzeń rytmu

 

zwiększyć.

serca. Zaleca się

 

 

monitorowanie toksyczności

 

 

sakwinawiru (patrz punkt 4.4).

Trazodon

Stężenia trazodonu w osoczu mogą

Przeciwwskazany w

(sakwinawir / rytonawir)

się zwiększyć.

skojarzeniu z produktem

 

Po jednoczesnym podaniu trazodonu

Invirase podawanym z

 

i rytonawiru obserwowano działania

rytonawirem z powodu

 

niepożądane, takie jak nudności,

możliwości wystąpienia

 

zawroty głowy, niedociśnienie

zagrażających życiu zaburzeń

 

tętnicze i omdlenie.

rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

 

4.4).

Leki przeciw skazie moczanowej

 

 

Kolchicyna

Przypuszcza się, że jednoczesne

Ze względu na możliwe

 

stosowanie kolchicyny z

zwiększenie toksyczności

 

sakwinawirem wzmocnionym

związanej z przyjmowaniem

 

rytonawirem może zwiększać

kolchicyny (zdarzenia

 

stężenie kolchicyny w osoczu z

mięśniowo-nerwowe, w tym

 

powodu hamowania glikoproteiny P

rabdomioliza), nie zaleca się

 

i (lub) CYP3A4 przez inhibiotor

jednoczesnego stosowania

 

proteazy.

kolchicyny z sakwinawirem

 

 

wzmocnionym rytonawirem, w

 

 

szczególności u pacjentów z

 

 

zaburzoną czynnością nerek

 

 

lub wątroby (patrz punkt 4.4).

Produkt leczniczy w

 

Interakcja

Zalecenia dotyczące

zależności od działania

 

 

jednoczesnego stosowania

terapeutycznego (dawka

 

 

 

produktu Invirase

 

 

 

zastosowana w badaniu)

 

 

 

Leki przeciwhistaminowe

 

 

 

Terfenadyna

 

Terfenadyna AUC ↑; następstwem

Przeciwwskazane w

Astemizol

 

tego jest wydłużenie odstępów QTc.

skojarzeniu z produktem

(sakwinawir / rytonawir)

 

Możliwość wystąpienia podobnych

Invirase podawanym z

 

 

 

interakcji w przypadku astemizolu.

rytonawirem ze względu na

 

 

 

 

potencjalnie zagrażające życiu

 

 

 

 

zaburzenia rytmu serca (patrz

 

 

 

 

punkty 4.3 i 4.4).

Mizolastyna

 

 

Przeciwwskazana w

(sakwinawir / rytonawir)

 

 

skojarzeniu z produktem

 

 

 

 

Invirase podawanym z

 

 

 

 

rytonawirem z powodu

 

 

 

 

możliwości wystąpienia

 

 

 

 

zagrażających życiu zaburzeń

 

 

 

 

rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

 

 

 

4.4).

Leki stosowane w zakażeniach

 

 

 

-

Klarytromycyna

 

Nie oceniano interakcji w przypadku

Przeciwwskazana w

 

(sakwinawir / rytonawir)

 

podawania z produktem Invirase i

skojarzeniu z produktem

 

 

 

rytonawirem.

Invirase podawanym z

 

 

 

Klarytromycyna jest substratem

rytonawirem z powodu

 

 

 

CYP3A4 i jest związana z

możliwości wystąpienia

 

 

 

wydłużeniem odstępu QT.

zagrażających życiu zaburzeń

 

 

 

 

rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

Klarytromycyna

 

Sakwinawir AUC ↑ 177 %

4.4).

 

Przeciwwskazana w

500 mg dwa razy na dobę

 

Sakwinawir Cmax ↑ 187 %

skojarzeniu z produktem

(niewzmocniony sakwinawir

 

Klarytromycyna AUC ↑ 40 %

Invirase podawanym z

1200 mg trzy razy na dobę)

 

Klarytromycyna Cmax ↑ 40 %

rytonawirem z powodu

 

 

 

 

możliwości wystąpienia

 

 

 

 

zagrażających życiu zaburzeń

 

 

 

 

rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

 

 

 

4.4).

-

Erytromycyna

 

Nie oceniano interakcji z produktem

Przeciwwskazana w

 

(sakwinawir / rytonawir)

 

Invirase i rytonawirem.

skojarzeniu z produktem

 

 

 

Erytromycyna jest substratem

Invirase podawanym z

 

 

 

CYP3A4 i jest związana z

rytonawirem z powodu

 

 

 

wydłużeniem odstępu QT.

możliwości wystąpienia

 

 

 

 

zagrażających życiu zaburzeń

 

 

 

 

rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

Erytromycyna

 

Sakwinawir AUC ↑ 99 %

4.4).

 

Przeciwwskazana w

250 mg cztery razy na dobę

 

Sakwinawir Cmax ↑ 106 %

skojarzeniu z produktem

(niewzmocniony sakwinawir

 

 

Invirase podawanym z

1200 mg trzy razy na dobę)

 

 

rytonawirem z powodu

 

 

 

 

możliwości wystąpienia

 

 

 

 

zagrażających życiu zaburzeń

 

 

 

 

rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

 

 

 

4.4).

 

 

 

 

 

Produkt leczniczy w

Interakcja

Zalecenia dotyczące

zależności od działania

 

jednoczesnego stosowania

terapeutycznego (dawka

 

 

produktu Invirase

 

 

zastosowana w badaniu)

 

 

Kwas fusydowy

Nie przeprowadzono badań.

 

(sakwinawir / rytonawir)

Jednoczesne podawanie kwasu

 

 

fusydowego i produktu Invirase z

 

 

rytonawirem może powodować

 

 

zwiększenie stężenia zarówno kwasu

 

 

fusydowego, jak i sakwinawiru z

 

 

rytonawirem w osoczu krwi.

 

- Antybiotyki

Nie badano interakcji z produktem

Stosować ostrożnie w związku z

streptograminowe

Invirase wzmocnionym rytonawirem.

możliwością wystąpienia

(sakwinawir / rytonawir)

Antybiotyki streptograminowe, takie

zaburzeń rytmu serca. Zaleca się

 

jak chinuprystyna i dalfoprystyna,

monitorowanie toksyczności

 

hamują CYP3A4. Może się

sakwinawiru (patrz punkt 4.4).

 

zwiększyć stężenie sakwinawiru.

 

- Halofantryna

 

Przeciwwskazane w

 

Pentamidyna

 

skojarzeniu z produktem

Sparfloksacyna

 

Invirase podawanym z

(sakwinawir / rytonawir)

 

rytonawirem z powodu

 

 

możliwości wystąpienia

 

 

zagrażających życiu zaburzeń

 

 

rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

 

4.4).

Leki przeciwgrzybicze

 

 

Ketokonazol 200 mg raz na

Sakwinawir AUC

Nie jest wymagane

dobę

Sakwinawir Cmax

dostosowanie dawki

(sakwinawir / rytonawir

Rytonawir AUC

sakwinawiru i rytonawiru w

1000/100 mg dwa razy na

Rytonawir Cmax

przypadku jednoczesnego

dobę)

Ketokonazol AUC ↑ 168%

podawania ketokonazolu w

 

(90% CI 146%-193%)

dawce 200 mg/dobę. Nie

 

Ketokonazol Cmax ↑ 45%

zaleca się stosowania dużych

 

(90% CI 32%-59%)

dawek ketokonazolu

 

 

(> 200 mg/dobę).

Itrakonazol

Nie badano interakcji z produktem

 

(sakwinawir / rytonawir)

Invirase i rytonawirem.

 

 

Itrakonazol jest umiarkowanie

Należy stosować z ostożnością

 

silnym inhibitorem izoenzymu

ze względu na możliwość

 

CYP3A4. Możliwe są interakcje.

zaburzeń rytmu serca. Zaleca

 

 

się monitorowanie

 

 

toksyczności sakwinawiru

 

 

(patrz punkt 4.4).

Flukonazol / mykonazol

Nie oceniano interakcji z produktem

Należy stosować z ostożnością

(sakwinawir / rytonawir)

Invirase i rytonawirem. Oba

ze względu na możliwość

 

produkty są inhibitorami CYP3A4 i

zaburzeń rytmu serca. Zaleca

 

mogą zwiększać stężenie

się monitorowanie

 

sakwinawiru w osoczu.

toksyczności sakwinawiru

 

 

(patrz punkt 4.4).

Produkt leczniczy w

Interakcja

Zalecenia dotyczące

zależności od działania

 

jednoczesnego stosowania

terapeutycznego (dawka

 

 

produktu Invirase

 

 

zastosowana w badaniu)

 

 

Leki przeciwprątkowe

 

 

Ryfampicyna 600 mg raz na

W badaniu klinicznym po 1 do 5

Jednoczesne stosowanie

dobę

dniach jednoczesnego stosowania u

ryfampicyny z produktem

(sakwinawir / rytonawir

11 z 17 (65%) zdrowych ochotników

Invirase i rytonawirem jest

1000/100 mg dwa razy na

wystąpiły objawy ciężkiego

przeciwwskazane (patrz punkt

dobę)

uszkodzenia komórek wątrobowych

4.3).

 

z > 20-krotnym zwiększeniem

 

 

aktywności aminotransferaz

 

 

powyżej górnej granicy normy.

 

Ryfabutyna 150 mg co 3

Sakwinawir AUC0-12 13%

Aby zapobiec możliwości

doby

(90% CI: 31- 9↑)

rozwoju oporności na

(sakwinawir / rytonawir

Sakwinawir Cmax 15%

ryfabutynę u pacjentów

1000/100 mg dwa razy na

(90% CI: 32- 7↑)

zakażonych jednocześnie HIV i

dobę) u zdrowych

Rytonawir AUC0-12

gruźlicą, zalecana dawka

ochotników

(90% CI: 10- 9↑)

ryfabutyny wynosi 150 mg co 2

 

Rytonawir Cmax

doby lub trzy razy na tydzień

 

przy niezmienionej dawce

 

(90% CI: 8- 7↑)

 

sakwinawiru/rytonawiru

 

 

 

Ryfabutyna, aktywna część*

(1000/100 mg dwa razy na

 

dobę).

 

AUC0-72 ↑ 134%

 

 

 

(90% CI 109%-162%)

Zalecane jest monitorowanie

 

Ryfabutyna, aktywna część*

 

neutropenii i aktywności

 

Cmax ↑ 130%

 

enzymów wątrobowych z

 

(90% CI 98%-167%)

 

powodu spodziewanego

 

Ryfabutyna AUC0-72 ↑ 53%

 

zwiększenia ekspozycji na

 

(90% CI 36%-73%)

 

ryfabutynę.

 

Ryfabutyna Cmax ↑ 86%

 

 

 

(90% CI 57%-119%)

 

 

* Suma ryfabutyny i metabolitu 25-

 

 

O-deacetyloryfabutyny

 

Produkt leczniczy w

Interakcja

Zalecenia dotyczące

zależności od działania

 

jednoczesnego stosowania

terapeutycznego (dawka

 

 

produktu Invirase

 

 

zastosowana w badaniu)

 

 

Leki przeciwpsychotyczne

 

 

Kwetiapina

W związku z hamowaniem CYP3A

Jednoczesne stosowanie

 

przez sakwinawir/rytonawir

produktu Invirase z kwetiapiną

 

oczekuje się zwiększenia stężeń

jest przeciwwskazane ze

 

kwetiapiny.

względu na możliwość

 

 

zwiększenia toksyczności

 

 

związanej z kwetiapiną.

 

 

Zwiększenie stężenia

 

 

kwetiapiny w osoczu może

 

 

prowadzić do śpiączki (patrz

 

 

punkt 4.3).

Benzodiazepiny

 

 

Midazolam 7,5 mg

Midazolam AUC ↑ 12,4–krotne

Jednoczesne stosowanie

dawka pojedyncza (podanie

Midazolam Cmax 4,3–krotne

preparatu Invirase z

doustne)

Midazolam t1/2 ↑ od 4,7 godzin do

rytonawirem i midazolamu

(sakwinawir / rytonawir

14,9 godzin.

podawanego doustnie jest

1000/100 mg dwa razy na

Nie są dostępne dane dotyczące

przeciwwskazane (patrz punkt

dobę)

jednoczesnego stosowania

4.3). W przypadku

 

sakwinawiru wzmocnionego

jednoczesnego stosowania

 

rytonawirem z midazolamem

preparatu Invirase i

 

podawanym dożylnie. Badania

midazolamu podawanego

 

dotyczące innych modulatorów

parenteralnie należy zachować

 

CYP3A oraz midazolamu

ostrożność.

 

stosowanego dożylnie sugerują

Jednoczesne stosowanie

 

możliwość 3-4 krotnego zwiększenia

preparatu Invirase z

 

stężenia midazolamu w osoczu.

midazolamem podawanym

 

 

dożylnie powinno być

 

 

prowadzone na oddziale

 

 

intensywnej terapii lub

 

 

podobnych oddziałach, które

 

 

mogą zapewnić ścisły nadzór

 

 

kliniczny i odpowiednią opiekę

 

 

medyczną w przypadku

 

 

wystąpienia zahamowania

 

 

czynności ośrodka

 

 

oddechowego i (lub)

 

 

przedłużającej się sedacji.

 

 

Należy rozważyć dostosowanie

 

 

dawkowania, szczególnie w

 

 

przypadku, jeżeli będzie

 

 

podana więcej niż jedna dawka

 

 

midazolamu.

Alprazolam

Stężenie tych produktów

Konieczne jest ścisłe

Klorazepan

leczniczych może ulec zwiększeniu

monitorowanie pacjentów, czy

Diazepam

w przypadku jednoczesnego

nie występuje u nich działanie

Flurazepam

stosowania z preparatem Invirase i

sedatywne. Konieczne może

(sakwinawir / rytonawir)

rytonawirem.

być zmniejszenie dawki

 

 

benzodiazepin.

Produkt leczniczy w

Interakcja

Zalecenia dotyczące

zależności od działania

 

jednoczesnego stosowania

terapeutycznego (dawka

 

 

produktu Invirase

 

 

zastosowana w badaniu)

 

 

Triazolam

Podczas równoczesnego stosowania

Triazolam jest

(sakwinawir / rytonawir)

preparatu Invirase i rytonawiru

przeciwwskazany w przypadku

 

stężenie triazolamu może ulec

stosowania sakwinawiru i

 

zwiększeniu.

rytonawiru ze względu na

 

 

potencjalne ryzyko wydłużenia

 

 

lub zwiększenia działania

 

 

sedatywnego oraz

 

 

zahamowania czynności

 

 

ośrodka oddechowego (patrz

 

 

punkt 4.3).

Antagoniści kanałów wapniowych

 

Felodypina, nifedypina,

Stężenie tych produktów

Zaleca się ostrożność i ścisłe

nikardypina, diltiazem,

leczniczych może ulec zwiększeniu

kliniczne monitorowanie

nimodypina, werapamil,

w przypadku jednoczesnego

pacjentów.

amlodypina, nislodypina,

stosowania z preparatem Invirase i

 

isradypina

rytonawirem.

 

(sakwinawir / rytonawir)

 

 

Kortykosteroidy

 

 

- Deksametazon

Nie badano interakcji z produktem

Stosować z ostrożnością.

(sakwinawir / rytonawir)

Invirase i rytonawirem.

Zaleca się monitorowanie

 

Deksametazon pobudza CYP3A4 i

stężenia sakwinawiru w osoczu

 

może powodować zmniejszenie

(patrz punkt 4.4).

 

stężenia sakwinawiru.

 

Flutykazonu propionian

Flutykazonu propionian ↑

Nie zaleca się jednoczesnego

50 μg cztery razy na dobę,

Endogenny kortyzol 86%

podawania wzmocnionego

donosowo

(90% przedział ufności, 82-89%).

sakwinawiru z propionianem

(rytonawir 100 mg dwa razy

Bardziej nasilonych działań można

flutykazonu oraz z innymi

na dobę)

oczekiwać, kiedy propionian

glikokortykosteroidami

 

flutykazonu stosowany jest w

metabolizowanymi z udziałem

 

postaci wziewnej. Zgłaszano

P450 3A (np. budezonid),

 

występowanie ogólnoustrojowego

chyba że spodziewane korzyści

 

działania glikokortykosteroidów, w

wynikające z leczenia

 

tym zespołu Cushinga i

przewyższają potencjalne

 

zahamowania czynności kory

ryzyko ogólnoustrojowego

 

nadnerczy, u pacjentów

działania kortykosteroidów

 

otrzymujących rytonawir

(patrz punkt 4.4). Należy

 

jednocześnie z propionianem

rozważyć zmniejszenie dawki

 

flutykazonu podawanym donosowo

glikokortykosteroidu wraz z

 

lub wziewnie; takie działanie może

dokładnym kontrolowaniem

 

występować również w przypadku

działania miejscowego i

 

innych glikokortykosteroidów

ogólnoustrojowego, lub

 

metabolizowanych z udziałem P450

zmienić glikokortykosteroid na

 

3A, np. budezonidu.

taki, który nie jest substratem

 

 

CYP3A4 (np. beklometazon).

 

Wpływ dużej ogólnoustrojowej

Ponadto, w przypadku

 

ekspozycji na flutykazon na stężenia

odstawiania

 

rytonawiru w surowicy nie jest

glikokortykosteroidów może

 

jeszcze znany.

być konieczne stopniowe

 

 

zmniejszanie dawki przez

 

 

dłuższy okres.

Produkt leczniczy w

Interakcja

Zalecenia dotyczące

zależności od działania

 

jednoczesnego stosowania

terapeutycznego (dawka

 

 

produktu Invirase

 

 

zastosowana w badaniu)

 

 

Antagoniści receptora endoteliny

 

Bozentan

Nie badano. Jednoczesne stosowanie

Może być konieczne

 

 

bozentanu z sakwinawirem

dostosowanie dawkowania

 

 

wzmocnionym rytonawirem może

bozentanu. W przypadku

 

 

zwiększać stężenie bozentanu w

jednoczesnego stosowania

 

 

osoczu i zmniejszać stężenie

bozentanu z sakwinawirem

 

 

sakwinawiru i rytonawiru w osoczu.

wzmocnionym rytonawirem,

 

 

 

należy monitorować tolerancję

 

 

 

bozentanu przez pacjenta.

 

 

 

Również zaleca się

 

 

 

monitorowanie leczenia

 

 

 

zakażenia HIV.

Produkty lecznicze, które są

substratami dla glikoproteiny P

 

Glikozydy naparstnicy

 

 

Digoksyna 0,5 mg

Digoksyna AUC0-72 ↑ 49%

Podczas jednoczesnego

dawka pojedyncza

Digoksyna Cmax ↑ 27%

stosowania preparatu Invirase i

(sakwinawir / rytonawir

Stężenie digoksyny może zmieniać

rytonawirem oraz digoksyną

1000/100 mg dwa razy na

się w czasie. Znacznego zwiększenia

należy zachować ostrożność.

dobę)

stężenia digoksyny można

Należy monitorować stężenie

 

 

spodziewać się u pacjentów, u

digoksyny w surowicy i w razie

 

 

których rozpoczyna się leczenie

konieczności zmniejszyć

 

 

sakwinawirem i rytonawirem, a

dawkę digoksyny.

 

 

którzy już są leczeni digoksyną.

 

Antagoniści receptorów histaminowych H2

 

-

Ranitydyna

Nie badano interakcji z produktem

 

 

(sakwinawir / rytonawir)

Invirase i rytonawirem.

 

-

Ranitydyna

Sakwinawir AUC ↑ 67%

Zwiększenie ekspozycji nie

 

 

(niewzmocniony

 

wydaje się mieć znaczenia

 

sakwinawir)

 

klinicznego. Nie zaleca się

 

 

 

dostosowania dawki

 

 

 

sakwinawiru.

Inhibitory reduktazy HMG-CoA

 

Prawastatyna

Nie badano interakcji. Metabolizm

Interakcje nie są znane. Jeżeli

Fluwastatyna

prawastatyny i fluwastatyny nie jest

nie jest dostępne inne leczenie,

(sakwinawir / rytonawir)

zależny od CYP3A4. Nie można

należy stosować pod ścisłą

 

 

wykluczyć interakcji poprzez wpływ

kontrolą (patrz punkt 4.4).

 

 

na transport białek.

 

Symwastatyna

Symwastatyna ↑↑

Zwiększone stężenia

Lowastatyna

Lowastatyna ↑↑

symwastatyny i lowastatyny

(sakwinawir / rytonawir)

Ich stężenie w osoczu jest wysoce

mogą powodować

 

 

zależne od metabolizmu z udziałem

rabdomiolizę. Jednoczesne

 

 

CYP3A4.

stosowanie tych produktów

 

 

 

leczniczych z preparatem

 

 

 

Invirase i rytonawirem jest

 

 

 

przeciwwskazane (patrz punkt

 

 

 

4.3).

Produkt leczniczy w

Interakcja

Zalecenia dotyczące

zależności od działania

 

jednoczesnego stosowania

terapeutycznego (dawka

 

 

produktu Invirase

 

 

zastosowana w badaniu)

 

 

Atorwastatyna

Metabolizm atorwastatyny jest w

W przypadku równoczesnego

(sakwinawir / rytonawir)

mniejszym stopniu zależny od

stosowania z preparatem

 

CYP3A4.

Invirase i rytonawirem, należy

 

 

podać możliwie najmniejszą

 

 

dawkę atorwastatyny. Pacjent

 

 

powinien być ściśle

 

 

monitorowany, czy nie

 

 

występują u niego

 

 

przedmiotowe i podmiotowe

 

 

objawy miopatii (osłabienie

 

 

mięśni, bóle mięśni,

 

 

zwiększenie aktywności kinazy

 

 

kreatynowej w osoczu) (patrz

 

 

punkt 4.4).

Leki immunosupresyjne

 

 

Takrolimus

Takrolimus jest substratem CYP3A4

Przeciwwskazane jest

 

i glikoproteiny P. W przypadku

równoczesne stosowanie z

 

równoczesnego stosowania

produktem Invirase z

 

takrolimusu z sakwinawirem

rytonawirem z powodu

 

wzmocnionym rytonawirem

możliwości wystąpienia,

 

spodziewane jest zwiększenie

zagrażających życiu zaburzeń

 

stężenia takrolimusu w osoczu.

rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

Stosowanie takrolimusu może być

4.4).

 

związane z zaburzeniami rytmu

 

 

serca typu torsade de pointes.

 

Cyklosporyna

W przypadku równoczesnego

W przypadku jednoczesnego

 

stosowania preparatu Invirase z

stosowania z preparatem

Rapamycyna

rytonawirem stężenia tych

Invirase i rytonawirem

(sakwinawir / rytonawir)

produktów leczniczych zwiększają

konieczne jest dokładne

 

się kilkakrotnie.

monitorowanie stężenia

 

 

terapeutycznego tych leków

 

 

immunosupresyjnych.

Długo działający agoniści receptorów beta2-adrenergicznych

 

Salmeterol

Przypuszcza się, że jednoczesne

Skojarzenie nie jest zalecane,

 

stosowanie salmeterolu z

ponieważ może powodować

 

sakwinawirem wzmocnionym

zwiększone ryzyko

 

rytonawirem może zwiększać

niepożądanych incydentów

 

stężenie salmeterolu w osoczu.

sercowo-naczyniowych

 

 

związanych z salmeterolem,

 

 

takich jak wydłużenie odstępu

 

 

QT, kołatanie serca i

 

 

częstoskurcz zatokowy (patrz

 

 

punkt 4.4).

Narkotyczne leki przeciwbólowe

 

 

Metadon 60-120 mg raz na

Metadon AUC 19%

Przeciwwskazany w

dobę

(9% do 29%, przedział ufności

skojarzeniu z produktem

(sakwinawir / rytonawir

90%).

Invirase podawanym z

1000/100 mg dwa razy na

U żadnego z 12 pacjentów nie

rytonawirem z powodu

dobę)

wystąpiły objawy odstawienne.

możliwości wystąpienia

 

 

zagrażających życiu zaburzeń

 

 

rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

 

4.4).

Produkt leczniczy w

Interakcja

Zalecenia dotyczące

zależności od działania

 

jednoczesnego stosowania

terapeutycznego (dawka

 

 

produktu Invirase

 

 

zastosowana w badaniu)

 

 

Leki neuroleptyczne

 

 

Pimozyd

W przypadku jednoczesnego

Przeciwwskazany w

(sakwinawir / rytonawir)

stosowania produktu Invirase i

skojarzeniu z produktem

 

rytonawiru stężenie pimozydu może

Invirase z podawanym

 

ulec zwiększeniu.

rytonawirem z powodu

 

Pimozyd jest substratem CYP3A4 i

możliwości wystąpienia

 

jest związany z wydłużeniem

zagrażających życiu zaburzeń

 

odstępu QT.

rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

 

4.4).

Klozapina

 

Przeciwwskazane w

Haloperydol

 

skojarzeniu z produktem

Chloropromazyna

 

Invirase podawanym z

Mezorydazyna

 

rytonawirem z powodu

Pochodne fenotiazyny

 

możliwości wystąpienia

Sertyndol

 

zagrażających życiu zaburzeń

Sultopryd

 

rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

Tiorydazyna

 

4.4).

Zyprazydon

 

 

(sakwinawir / rytonawir)

 

 

Doustne środki antykoncepcyjne

 

 

Etynyloestradiol

W przypadku równoczesnego

W przypadku równoczesnego

(sakwinawir / rytonawir)

stosowania preparatu Invirase z

podawania doustnych środków

 

rytonawirem stężenie

antykoncepcyjnych

 

etynyloestradiolu może ulec

zawierających estrogeny należy

 

zmniejszeniu.

rozważyć zastosowanie

 

 

alternatywnych lub

 

 

dodatkowych metod

 

 

antykoncepcyjnych (patrz

 

 

punkt 4.4).

Inhibitory fosfodiesterazy typu

5 (PDE5)

 

Syldenafil

Nie oceniano interakcji z produktem

 

(sakwinawir / rytonawir)

Invirase i rytonawirem.

 

Syldenafil 100 mg

Sakwinawir

Przeciwwskazany w

(pojedyncza dawka)

Syldenafil Cmax ↑ 140%

skojarzeniu z produktem

(niewzmocniony sakwinawir

Syldenafil AUC ↑ 210%

Invirase podawanym z

1200 mg trzy razy na dobę)

- Syldenafil jest substratem dla

rytonawirem z powodu

 

CYP3A4.

możliwości wystąpienia

 

 

zagrażających życiu zaburzeń

 

 

rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

 

4.4).

Wardenafil

W przypadku równoczesnego

Przeciwwskazany w

(sakwinawir / rytonawir)

podawania z produktem Invirase i

skojarzeniu z produktem

 

rytonawirem stężenie wardenafilu

Invirase podawanym z

 

może ulec zwiększeniu.

rytonawirem z powodu

 

 

możliwości wystąpienia

 

 

zagrażających życiu zaburzeń

 

 

rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

 

4.4).

Produkt leczniczy w

Interakcja

Zalecenia dotyczące

zależności od działania

 

jednoczesnego stosowania

terapeutycznego (dawka

 

 

produktu Invirase

 

 

zastosowana w badaniu)

 

 

Tadalafil

W przypadku równoczesnego

Przeciwwskazany w

(sakwinawir / rytonawir)

podawania z preparatem Invirase i

skojarzeniu z produktem

 

 

rytonawirem stężenie tadalafilu

Invirase podawanym z

 

 

może ulec zwiększeniu.

rytonawirem z powodu

 

 

 

możliwości wystąpienia

 

 

 

zagrażających życiu zaburzeń

 

 

 

rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

 

 

4.4).

Inhibitory pompy protonowej

 

 

Omeprazol 40 mg raz na

Sakwinawir AUC ↑ 82%

Skojarzenie nie jest zalecane.

dobę (sakwinawir /

(90% przedział ufności 44-131%)

 

rytonawir 1000/100 mg dwa

Sakwinawir Cmax ↑ 75%

 

razy na dobę)

(90% przedział ufności 38-123%)

 

 

 

Rytonawir

Skojarzenie nie jest zalecane.

Inne inhibitory pompy

Nie są dostępne dane na temat

protonowej (sakwinawir /

jednoczesnego stosowania innych

 

rytonawir 1000/100 mg dwa

inhibitorów pompy protonowej z

 

razy na dobę)

produktem Invirase i rytonawirem.

 

Inne

 

 

Alkaloidy sporyszu (np.

Jednoczesne stosowanie preparatu

Jednoczesne stosowanie

ergotamina,

Invirase z rytonawirem może

produktu Invirase z

dihydroergotamina,

spowodować zwiększenie stężenia

rytonawirem i alkaloidów

ergonowina i

alkaloidów sporyszu i w

sporyszu jest przeciwwskazane

metylergonowina)

konsekwencji, zwiększenie ryzyka

(patrz punkt 4.3).

(sakwinawir / rytonawir)

wystąpienia objawów ostrej

 

 

 

toksyczności.

 

-

Sok grapefruitowy

- Nie oceniano interakcji z

 

 

(sakwinawir / rytonawir)

preparatem Invirase i

 

 

 

rytonawirem.

- Nie wydaje się, aby to

-

Sok grapefruitowy

- Sakwinawir ↑ 50% (sok

 

(dawka pojedyncza)

grapefruitowy o normalnym

zwiększenie było istotne z

 

(niewzmocniony

stężeniu)

klinicznego punktu

 

sakwinawir)

- Sakwinawir ↑ 100% (sok

widzenia. Nie jest

 

 

grapefruitowy o dwukrotnie

wymagane dostosowanie

 

 

większym stężeniu)

dawki.

-

Kapsułki zawierające

- Nie oceniano interakcji z

 

 

czosnek

preparatem Invirase i

 

 

(sakwinawir / rytonawir)

rytonawirem.

 

-

Kapsułki zawierające

- Sakwinawir AUC 51%

- Pacjenci leczeni

 

czosnek

Sakwinawir Ctrough 49% (po 8

sakwinawirem nie mogą

 

(przybliżona dawka

godzinach po podaniu dawki)

przyjmować kapsułek

 

stanowiąca

Sakwinawir Cmax 54%.

zawierających czosnek ze

 

równowartość dwóch 4-

 

względu na ryzyko

 

gramowych ząbków

 

zmniejszenia stężenia

 

czosnku na dobę)

 

sakwinawiru w osoczu oraz

 

(niewzmocniony

 

utraty odpowiedzi

 

sakwinawir 1200 mg trzy

 

wirusologicznej i

 

razy na dobę)

 

wystąpienia oporności na

 

 

 

jeden lub więcej leków

 

 

 

stosowanych w leczeniu

 

 

 

przeciwretrowirusowym.

Produkt leczniczy w

Interakcja

Zalecenia dotyczące

zależności od działania

 

jednoczesnego stosowania

terapeutycznego (dawka

 

 

produktu Invirase

 

 

zastosowana w badaniu)

 

 

-

Ziele dziurawca

Nie oceniano interakcji z produktem

 

 

(Hypericum perforatum)

Invirase i rytonawirem.

 

 

(sakwinawir / rytonawir)

 

Preparatów ziołowych

-

Ziele dziurawca

Stężenie niewzmocnionego

 

(Hypericum perforatum)

sakwinawiru w osoczu może ulec

zawierających ziele dziurawca

 

(niewzmocniony

zmniejszeniu w przypadku

nie należy przyjmować

 

sakwinawir)

jednoczesnego stosowania

jednocześnie z produktem

 

 

preparatów ziołowych

Invirase. Jeśli pacjent już

 

 

zawierających ziele dziurawca

stosuje preparaty zawierające

 

 

(Hypericum perforatum). Jest to

ziele dziurawca, należy

 

 

spowodowane indukcją przez ziele

przerwać ich stosowanie,

 

 

dziurawca enzymów biorących

sprawdzić miano wirusa oraz,

 

 

udział w metabolizmie leku i (lub)

jeśli to możliwe, stężenia

 

 

transportu białek.

sakwinawiru. Po zaprzestaniu

 

 

 

przyjmowania ziela dziurawca,

 

 

 

stężenie sakwinawiru może

 

 

 

ulec zwiększeniu i konieczne

 

 

 

może być dostosowanie dawki

 

 

 

sakwinawiru. Działanie

 

 

 

indukujące spowodowane

 

 

 

zielem dziurawca może

 

 

 

utrzymywać przez co najmniej

 

 

 

dwa tygodnie po zaprzestaniu

 

 

 

leczenia.

Inne możliwe interakcje

 

 

Produkty lecznicze będące substratami dla CYP3A4

 

m.in. dapson, dyzopiramid,

Chociaż nie przeprowadzono

Przeciwwskazane w

chinina, fentanyl i alfentanyl

specyficznych badań, równoczesne

skojarzeniu z produktem

 

 

podawanie preparatu Invirase i

Invirase podawanym z

 

 

rytonawiru z produktami

rytonawirem z powodu

 

 

leczniczymi, które są

możliwości wystąpienia

 

 

metabolizowane głównie przez

zagrażających życiu zaburzeń

 

 

CYP3A4 może doprowadzić do

rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

 

zwiększenia stężenia tych

4.4).

 

 

produktów leczniczych w osoczu.

 

Produkty lecznicze wpływające na przewód pokarmowy

 

Metoklopramid

Nie zostało wyjaśnione, czy

 

 

 

produkty lecznicze skracające czas

 

 

 

pasażu przez przewód pokarmowy

 

 

 

mogą zmniejszać stężenie

 

 

 

sakwinawiru w osoczu.

 

Cyzapryd

Chociaż nie przeprowadzono

Przeciwwskazany w

(sakwinawir / rytonawir)

szczegółowych badań, jednoczesne

skojarzeniu z produktem

 

 

stosowanie produktu Invirase w

Invirase podawanym z

 

 

skojarzeniu z rytonawirem z

rytonawirem z powodu

 

 

produktami leczniczymi, które

możliwości wystąpienia

 

 

głównie metabolozowane są przez

zagrażających życiu zaburzeń

 

 

układ CYP3A4, może powodować

rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

 

zwiększenie stężenia tych

4.4).

 

 

produktów leczniczych w osoczu.

 

Produkt leczniczy w

Interakcja

Zalecenia dotyczące

zależności od działania

 

jednoczesnego stosowania

terapeutycznego (dawka

 

 

produktu Invirase

 

 

zastosowana w badaniu)

 

 

Dyfemanil

 

Przeciwwskazany w

(sakwinawir / rytonawir)

 

skojarzeniu z produktem

 

 

Invirase podawanym z

 

 

rytonawirem z powodu

 

 

możliwości wystąpienia

 

 

zagrażających życiu zaburzeń

 

 

rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

 

4.4).

Leki rozszerzające naczynia

(obwodowe)

 

Winkamina podawana

 

Przeciwwskazany w

dożylnie

 

skojarzeniu z produktem

 

 

Invirase podawanym z

 

 

rytonawirem z powodu

 

 

możliwości wystąpienia

 

 

zagrażających życiu zaburzeń

 

 

rytmu serca (patrz punkty 4.3 i

 

 

4.4).

Objaśnienia: zmniejszenie, ↑ zwiększenie, bez zmian, ↑↑ znaczące zwiększenie

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża: Ocena wyników z badań na zwierzętach nie wskazuje na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ na rozwój zarodka lub płodu, przebieg ciąży oraz rozwój około- i pourodzeniowy. Doświadczenie kliniczne ze stosowaniem sakwinawiru u kobiet w ciąży jest ograniczone. Rzadko donoszono o występowaniu wrodzonych wad rozwojowych i innych nieprawidłowości (niebędących wrodzonymi wadami rozwojowymi) u dzieci kobiet, które w trakcie ciąży otrzymywały sakwinawir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Jednak, dotychczasowe, dostępne dane są niewystarczające i nie określono specyficznych zagrożeń dla płodu związanych z podawaniem leku. Dlatego też sakwinawir może być stosowany w ciąży tylko w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią: Brak jest badań na zwierzętach laboratoryjnych i badań u ludzi dotyczących wydzielania sakwinawiru do mleka. Nie można ocenić ryzyka wystąpienia niepożądanych reakcji na sakwinawir u karmionych piersią niemowląt. Dlatego karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem przyjmowania sakwinawiru. Aby uniknąć przeniesienia zakażenia wirusem HIV, zaleca się, aby kobiety zakażone HIV w żadnym wypadku nie karmiły piersią niemowląt.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Invirase może wpływać w niewielkim stopniu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia preparatem Invirase zgłaszano zawroty głowy, zmęczenie oraz zaburzenia widzenia. Nie prowadzono badań dotyczących wpływu sakwinawiru na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dostępne są ograniczone dane z dwóch badań klinicznych, w których bezpieczeństwo sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich (w dawce 1000 mg dwa razy na dobę) stosowanego w skojarzeniu

z rytonawirem w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę) przez co najmniej 48 tygodni oceniano u 311 pacjentów.

Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi, które mogły wiązać się w co najmniej możliwym stopniu z przyjmowaniem sakwinawiru wzmocnionego rytonawirem (działaniami niepożądanymi) w ramach leczenia przeciwretrowirusowego były: nudności, biegunka, uczucie nadmiernego zmęczenia, wymioty, wzdęcia i bóle brzucha.

Najcięższymi (stopień 3 i 4) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: niedokrwistość, cukrzyca, biegunka, nudności, wymioty i zmęczenie.

W celu uzyskania kompleksowych zaleceń dotyczących dostosowania dawkowania i informacji na temat związanych ze stosowaniem leku działań niepożądanych rytonawiru i innych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z sakwinawirem lekarze powinni zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego dla każdego z tych produktów leczniczych.

b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane obserwowane w dwóch głównych badaniach dotyczących stosowania sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich (w dawce 1000 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę) przez co najmniej 48 tygodni

przedstawiono w Tabeli 2. Lista obejmuje również działania niepożądane (zarówno ciężkie, jak i nie- ciężkie) zgłaszane spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu, dla których nie da się wykluczyć zależności przyczynowej z przyjmowaniem sakwinawiru.

Działania niepożądane przedstawione są zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Częstość występowania działań niepożądanych przedstawiono zgodnie z następującą konwencją MedDRA: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2: Częstość występowania działań niepożądanych oraz znacznych odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych u dorosłych pacjentów na podstawie badań klinicznych i zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Układy i narządy

 

Działania niepożądane

Częstość występowania działania

 

 

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

 

 

Bardzo często

 

Zmniejszona liczba płytek krwi

Często

 

Niedokrwistość, zmniejszenie stężenia

 

 

hemoglobiny, zmniejszenie liczby limfocytów,

 

 

zmniejszenie liczby leukocytów we krwi

Niezbyt często

 

Neutropenia

Zaburzenia oka

 

 

Niezbyt często

 

Zaburzenia widzenia

Zaburzenia układu immunologicznego

 

 

Często

 

Nadwrażliwość

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

 

 

Bardzo często

 

Zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi,

 

 

zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi

Często

 

Cukrzyca, jadłowstręt, zwiększenie apetytu

Niezbyt często

 

Zmniejszenie apetytu

Zaburzenia psychiczne

 

 

Często

 

Zmniejszenie popędu płciowego, zaburzenia snu

Zaburzenia układu nerwowego

 

 

Często

 

Parestezje, neuropatia obwodowa, zawroty

 

 

głowy, zaburzenia smaku, ból głowy

Niezbyt często

 

Senność, drgawki

 

Układy i narządy

Działania niepożądane

Częstość występowania działania

 

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej

i śródpiersia

Często

Duszność

Zaburzenia żołądka i jelit

 

Bardzo często

Biegunka, nudności

Często

Wymioty, wzdęcia, ból brzucha, ból w

 

nadbrzuszu, zaparcia, suchość w jamie ustnej,

 

niestrawność, odbijania ze zwracaniem treści

 

żołądkowej, wzdęcia z oddawaniem wiatrów,

 

wysychanie warg, luźne stolce

Niezbyt często

Zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

 

Bardzo często

Zwiększenie aktywności aminotransferazy

 

alaninowej, zwiększenie aktywności

 

aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie

 

stężenia lipoprotein o niskiej gęstości

Często

Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi,

 

zwiększenie aktywności amylazy we krwi

Niezbyt często

Zapalenie wątroby, żółtaczka

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

 

Często

Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi

Niezbyt często

Niewydolność nerek

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

Często

Łysienie, sucha skóra, wyprysk, lipoatrofia,

 

świąd, wysypka

Niezbyt często

Zespół Stevensa-Johnsona, pęcherzowe zapalenie

 

skóry

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

 

Często

Kurcze mięśni

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

 

Często

Osłabienie, zmęczenie, nadmierny przyrost

 

tkanki tłuszczowej, złe samopoczucie

Niezbyt często

Owrzodzenie błon śluzowych

c. Opis wybranych działań niepożądanych

Parametry metaboliczne

W czasie leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Zgłaszano zwiększoną skłonność do krwawień, w tym spontaniczne krwiaki skórne i stawowe u pacjentów chorych na hemofilię typu A i B leczonych inhibitorami proteazy (patrz punkt 4.4).

Podczas leczenia inhibitorami proteazy, w szczególności w skojarzeniu z analogami nukleozydów, obserwowano: zwiększenie aktywności CK, bóle mięśniowe, zapalenie mięśni oraz rzadko rabdomiolizę (rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych).

Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania

chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

d. Dzieci i młodzież

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z badania z udziałem dzieci (NV20911, n = 18), w którym bezpieczeństwo stosowania sakwinawiru w postaci kapsułek twardych (w dawce 50 mg/kg mc. dwa razy na dobę, nie więcej niż 1000 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce w postaci roztworu doustnego (3 mg/kg mc. dwa razy na dobę

u pacjentów o masie ciała od 5 do < 15 kg, 2,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała od 15 do 40 kg i 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała > 40 kg) oceniano u dzieci

w wieku od 4 miesięcy do 6 lat.

U czterech pacjentów uczestniczących w badaniu wystąpiło pięć działań niepożądanych, które uznano za związane z leczeniem w ramach badania. Były to: wymioty (3 pacjentów), ból brzucha (1 pacjent) i biegunka (1 pacjent). W badaniu nie zaobserwowano żadnych nieoczekiwanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Doświadczenia dotyczące przedawkowania sakwinawiru są ograniczone. Jakkolwiek ostre lub przewlekłe przedawkowanie samego sakwinawiru nie powodowało poważnych powikłań, w skojarzeniu z innymi inhibitorami proteazy obserwowano takie objawy przedmiotowe i podmiotowe, jak ogólne osłabienie, zmęczenie, biegunka, nudności, wymioty, wypadanie włosów, suchość w jamie ustnej, zmniejszone stężenie sodu we krwi, zmniejszenie masy ciała i ortostatyczny spadek ciśnienia krwi. W przypadku przedawkowania sakwinawiru nie ma swoistego antidotum. Leczenie przedawkowania sakwinawiru polega na ogólnym postępowaniu podtrzymującym, obejmującym monitorowanie parametrów życiowych i EKG oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Można rozważyć działania zapobiegające dalszemu wchłanianiu, jeśli istnieją wskazania. Ponieważ sakwinawir w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa mogła w istotny sposób dopomóc w usunięciu substancji czynnej.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Lek przeciwwirusowy, kod ATC J05A E01

Mechanizm działania: Proteaza HIV jest niezbędnym enzymem wirusowym potrzebnym do specyficznego rozdzielania poliprotein gag i gag-pol wirusa. Sakwinawir selektywnie hamuje proteazę HIV zapobiegając w ten sposób wytwarzaniu dojrzałych, zakaźnych cząstek wirusa.

Wydłużenie odstępu QT i PR na elektrokardiogramie: Wpływ terapeutycznych (1000/100 mg dwa razy na dobę) oraz supraterapeutycznych (1500/100 mg dwa razy na dobę) dawek produktu Invirase w skojarzeniu z rytonawirem na odstęp QT oceniano w poczwórnie skrzyżowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo i substancją czynną (moksyfloksacyna 400 mg) badaniu na zdrowych ochotnikach, mężczyznach i kobietach, w wieku od 18 do 55 lat (N = 59). W trzecim dniu dawkowania badanie EKG prowadzono przez 20 godzin. Jako punkt czasowy wybrano dzień 3.,

ponieważ we wcześniejszym 14-dniowym badaniu farmakokinetycznym z wielokrotną dawką ekspozycja farmakokinetyczna była najwyższa w tym dniu. W dniu 3. średnie wartości Cmax były odpowiednio około 3- i 4-krotnie większe w przypadku dawek terapeutycznych i supraterapeutycznych, w porównaniu do średniej wartości Cmax obserwowanej w stanie stacjonarnym po podaniu dawki terapeutycznej pacjentom zakażonym HIV. W dniu 3 górna granica jednostronnego, 95-procentowego przedziału ufności dla maksymalnej różnicy średnich w skorygowanym względem wartości wyjściowej QTcS (właściwy dla badania, skorygowany o częstość akcji serca QT), przed podaniem dawki, między grupami otrzymującymi lek aktywny i placebo wynosiła >10 ms dla dwóch grup otrzymujących leczenie produktem Invirase w skojarzeniu z rytonawirem (patrz wyniki w Tabeli 3). Dawka supraterapeutyczna produktu Invirase w skojarzeniu z rytonawirem okazała się mieć większy wpływ na odstęp QT niż dawka terapeutyczna. Jednak nie jest pewne, czy zaobserwowano maksymalne działanie dla obu dawek. W grupie pacjentów otrzymujących dawkę terapeutyczną i supraterapeutyczną, u odpowiednio 11% i 18% pacjentów QTcS był pomiędzy 450 a 480 ms. Nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QT > 500 ms i w badaniu nie wystąpił żaden epizod torsade de pointes (patrz także punkt 4.4).

Tabela 3: Maksymalna średnia ddQTcS(ms) w dniu 3. dla dawki terapeutycznej produktu Invirase w skojarzeniu z rytonawirem, dawki supraterapeutycznej produktu Invirase w skojarzeniu z rytonawirem oraz aktywnej kontroli moksyfloksacyną u zdrowych ochotników w badaniu Thorough QT (TQT).

Leczenie

Punkt czasowy

Średni

Błąd

Górny 95% PU

 

po dawce

ddQTcS

standardowy

ddQTcS

Invirase/rytonawir

12 godzin

18,86

1,91

22,01

1000/100 mg dwa

 

 

 

 

razy na dobę

 

 

 

 

Invirase/rytonawir

20 godzin

30,22

1,91

33,36

1500/100 mg dwa

 

 

 

 

razy na dobę

 

 

 

 

Moksyfloksacyna^

4 godziny

12,18

1,93

15,36

Różnica pochodna QTcS skorygowanego względem wartości wyjściowych, przed podaniem dawki, między grupami otrzymującymi lek aktywny i placebo

^400 mg podawano wyłącznie w dniu 3.

Uwaga: QTcS w tym badaniu był QT/RR0319 dla mężczyzn i QT/RR0337 dla kobiet, podobnie do korekcji wg Fridericia (QTcF=QT/RR0333).

W badaniu tym obserwowano także odstęp PR > 200 ms u odpowiednio 40% i 47% pacjentów otrzymujących produkt Invirase w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 1000/100 mg, dwa razy na dobę i 1500/100 mg, dwa razy na dobę w dniu 3. Odstęp PR > 200 ms obserwowano u 3% pacjentów w grupie kontrolnej otrzymującej aktywne leczenie (moksyfloksacynę) i u 5% w grupie z placebo. Maksymalne, średnie zmiany odstępu PR względem wartości początkowej przed podaniem dawki, wynosiły 25 ms i 34 ms w dwóch grupach otrzymujących Invirase w skojarzeniu z rytonawirem w dawce, odpowiednio 1000/100 mg dwa razy na dobę i 1500/100 mg dwa razy na dobę (patrz także punkt 4.4).

Omdlenia oraz stany przedomdleniowe występowały częściej niż oczekiwano i obserwowano je częściej w grupie otrzymującej sakwinawir (11 z 13). Znaczenie kliniczne wyników tego badania z udziałem zdrowych ochotników dla stosowania produktu Invirase w skojarzeniu z rytonawirem u pacjentów zakażonych HIV jest niejasne, ale należy unikać stosowania produktu Invirase w skojarzeniu z rytonawirem w dawkach większych niż 1000/100 mg dwa razy na dobę.

W 2-tygodniowym, otwartym badaniu obserwacyjnym u 23 wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych HIV-1, którzy rozpoczęli leczenie produktem Invirase w skojarzeniu z rytonawirem, oceniano wpływ rozpoczęcia leczenia z zastosowaniem produktu Invirase z rytonawirem w dawkach odpowiednio 500 mg i 100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z 2 NRTI przez pierwsze 7 dni leczenia, a następnie produktu Invirase z rytonawirem w dawkach odpowiednio 1000 mg i 100 mg

dwa razy na dobę w skojarzeniu z 2 NRTI przez kolejne 7 dni na skorygowany odstęp QT (QTc), farmakokinetykę (PK) oraz wiremię. EKG oraz oznaczenia PK wykonano w 3., 4., 7., 10. i 14. dniu zmodyfikowanego leczenia produktem Invirase z rytonawirem. Podstawową zmienną tego badania

była maksymalna zmiana QTcF (∆QTcFdense) względem skupionych wartości początkowych. Na podstawie porównania krzyżowego z badaniem innej populacji zmodyfikowany schemat dawkowania

produktu Invirase z rytonawirem zmniejszył średnie maksymalne ∆QTcFdense w pierwszym tygodniu leczenia w porównaniu z taką samą wartością u zdrowych ochotników, którzy otrzymywali standardowy schemat dawkowania produktu Invirase z rytonawirem w 3. dniu badania TQT (tabela 4). Tylko u 2/21 (9%) pacjentów w ciągu wszystkich dni badania wystąpiła maksymalna zmiana QTcF względem skupionych wartości początkowych ≥ 30 ms po zastosowaniu zmodyfikowanego schematu dawkowania produktu Invirase z rytonawirem w populacji wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych HIV-1; a maksymalna średnia zmiana QTcF względem skupionych wartości początkowych wynosiła < 10 ms we wszystkich dniach badania. Wyniki te sugerują, że na podstawie porównania krzyżowego z badaniem innej populacji (tabela 4) zmodyfikowany schemat dawkowania produktu Invirase z rytonawirem zmniejsza zmienność QTc. Odsetek pacjentów z udokumentowanym wydłużeniem odstępu PR > 200 ms w tym badaniu wynosił od 3/22 (14%) (dzień 3.) do 8/21 (38%) (dzień 14.).

Po zastosowaniu zmodyfikowanego schematu dawkowania produktu Invirase z rytonawirem ekspozycja na sakwinawir osiągnęła wartość maksymalną w dniu 3. i zmniejszyła się do najmniejszych wartości w dniu 7. pod wpływem indukcyjnym rytonawiru, podczas gdy w dniu 14. parametry farmakokinetycznie sakwinawiru (następujące po pełnych dawkach produktu Invirase i rytonawiru w drugim tygodniu) zbliżyły się do zakresu historycznych średnich wartości dla sakwinawiru w stanie stacjonarnym u pacjentów zakażonych HIV-1 (tabela 9). Średnie Cmax produktu Invirase w zmodyfikowanym schemacie dawkowania produktu Invirase z rytonawirem było o około 53–83% mniejsze w dniach badania u pacjentów zakażonych HIV-1 w stosunku do średniego Cmax osiąganego u zdrowych ochotników w dniu 3. badania TQT. Stałe zmniejszenia miana HIV-RNA obserwowano u wszystkich wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących Invirase z rytonawirem w zmodyfikowanym schemacie dawkowania w ciągu 2-tygodniowego okresu leczenia, co sugeruje supresję wirusa HIV w czasie badania. W zmodyfikowanym schemacie nie oceniano skuteczności długoterminowej.

Tabela 4: Podsumowanie parametrów elektrokardiograficznych po zastosowaniu zmodyfikowanego schematu dawkowania produktu Invirase z rytonawirem u wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych HIV-1 rozpoczynających leczenie produktem Invirase z rytonawirem.

Parametr

Dzień 3

Dzień 4

Dzień 7

Dzień 10

Dzień 14

Badanie

 

500/100

500/100

500/100

1000/100

1000/100

TQT

 

mg (n =

mg (n =

mg (n =

mg (n =

mg (n = 21)

Dzień 3* (n

 

22)

21)

21)

21)

 

= 57)

Średnia maksymalna

3,26 ±

0,52 ±

7,13 ±

11,97 ±

7,48 ± 8,46

32,2 ± 13,4

∆QTcFdense ms (SD)

7,01

9,25

7,36

11,55

 

 

Pacjenci z maksymalną

2/21 (9%)

29/57

∆QTcFdense > 30 ms (%)

 

 

 

 

 

(51%)

*dane historyczne z badania Thorough QT przeprowadzonego u zdrowych ochotników.

Aktywność przeciwwirusowa in vitro: Sakwinawir wykazuje działanie przeciwwirusowe w stosunku do szeregu szczepów laboratoryjnych jak również szczepów HIV-1 wyizolowanych z materiału klinicznego przy typowych wartościach EC50 i EC90 w zakresie odpowiednio 1-10 nM i 5-50 nM, bez widocznej różnicy pomiędzy podtypami B i nie-B. Odpowiadające im skorygowane wartości EC50 w surowicy (50% surowica ludzka) mieściły się w zakresie od 25 nM do 250 nM. W szczepach HIV-2 wyizolowanych z materiału klinicznego stwierdzono wartości EC50 w zakresie od 0,3 nM do 2,4 nM.

Oporność

Aktywność przeciwwirusowa w zależności od wyjściowego genotypu i fenotypu:

Na podstawie retrospektywnej analizy badań klinicznych RESIST 1 i 2 oraz analizy dużej kohorty szpitalnej (Marcelin i wsp. 2007) opracowano genotypowe i fenotypowe kliniczne wartości graniczne prognozujące kliniczną skuteczność sakwinawiru wzmocnionego rytonawirem.

Wykazano, że wyjściowy fenotyp określający wrażliwość na sakwinawir (zmiana wrażliwości w stosunku do wartości referencyjnej w badaniu PhenoSense) jest czynnikiem prognozującym wynik wirusologiczny. Obniżenie odpowiedzi wirusologicznej obserwowano po raz pierwszy, kiedy zmiana była większa niż 2,3-krotna, podczas gdy poprawa wirusologiczna nie była obserwowana wcale, kiedy zmiana była większa niż 12-krotna.

Marcelin i wsp. (2007) zidentyfikowali dziewięć kodonów proteazy (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M), które były związane z obniżeniem odpowiedzi wirusologicznej na sakwinawir/rytonawir (1000/100 mg dwa razy na dobę) u 138 pacjentów nieleczonych uprzednio sakwinawirem. Występowanie 3 lub więcej mutacji było związane ze zmniejszoną odpowiedzią na sakwinawir/rytonawir. Zależność pomiędzy liczbą tych mutacji związanych z opornością na sakwinawir a odpowiedzią wirusologiczną została potwierdzona w niezależnym badaniu klinicznym (RESIST 1 i 2) obejmującym populację pacjentów, którzy leczeni byli większą liczbą leków, wśród których 54% było wcześniej leczonych sakwinawirem (p=0,0133, patrz tabela 5). U trzech pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie, stwierdzono przed leczeniem obecność mutacji G48V, uprzednio zidentyfikowanej in vitro jako mutacja punktowa sakwinawiru.

Tabela 5: Odpowiedź wirusologiczna na sakwinawir/rytonawir w zależności od początkowej liczby mutacji związanych z opornością na sakwinawir

Początkowa

 

Marcelin i wsp. (2007)

 

RESIST 1 i 2

liczba mutacji

Populacja nieleczona SQV

Populacja nieleczona/leczona SQV

związanych z

 

 

Zmiana miana HIV-1

 

Zmiana miana HIV-1

opornością na

N=138

RNA w stosunku do

N=114

RNA w stosunku do

sakwinawir*

wartości początkowej

wartości początkowej

 

 

 

 

 

 

po 12-20 tygodniach

 

po 4 tygodniach

 

-2,24

-2,04

 

-1,88

-1,69

 

-1,43

-1,57

 

-0,52

-1,41

 

-0,18

-0,75

 

-0,11

-0,44

 

-0,30

0,08

 

 

 

 

 

 

 

-

0,24

*Mutacje należące do wzorca mutacji na sakwinawir: L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M

Wyniki badań klinicznych z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych i leczonych

W badaniu MaxCmin1 oceniano bezpieczeństwo i skuteczność leczenia sakwinawirem w postaci kapsułek miękkich z rytonawirem w dawce odpowiednio 1000 mg i 100 mg dwa razy na dobę oraz dwoma nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NNRTI) w porównaniu do leczenia indynawirem z rytonawirem w dawce odpowiednio 800 mg i 100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z dwoma NRTI /NNRTI u ponad 300 pacjentów (zarówno u leczonych, jak i nigdy nieleczonych inhibitorami proteazy). Leczenie skojarzone sakwinawirem i rytonawirem wykazało większą skuteczność wirusologiczną w porównaniu z leczeniem indynawirem i rytonawirem uwzględniając fakt, że zmiana leczenia traktowana była jako niepowodzenie wirusologiczne.

W badaniu MaxCmin2 oceniano bezpieczeństwo i skuteczność leczenia sakwinawirem w postaci kapsułek miękkich z rytonawirem w dawce odpowiednio 1000 mg i 100 mg dwa razy na dobę oraz dwoma nukleozydowymi/nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI/NNRTI) w porównaniu do leczenia lopinawirem z rytonawirem w dawce odpowiednio 400 mg i 100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z dwoma NRTI/NNRTI u 324 pacjentów (zarówno u leczonych, jak i nigdy nieleczonych inhibitorami proteazy). Żaden pacjent w ramieniu otrzymującym lopinawir z rytonawirem nie był wcześniej leczony lopinawirem, podczas gdy w ramieniu otrzymującym sakwinawir z rytonawirem 16 pacjentów było wcześniej leczonych sakwinawirem.

Tabela 6: Dane demograficzne pacjentów w badaniach MaxCmin1 i MaxCmin2

 

MaxCmin1

 

MaxCmin2

 

 

SQV/r

IDV/r

SQV/r

LPV/r

 

N=148

N=158

N=161

N=163

Płeć

 

 

 

 

Mężczyzna

82%

74%

81%

76%

Rasa (Biała, Czarna, Azjatycka) %

Wiek, mediana, lata

Kategoria CDC C (%)

32%

28%

32%

31%

Uprzednio nieleczeni lekami

28%

22%

31%

34%

przeciwretrowirusowymi (%)

 

 

 

 

Uprzednio nieleczeni inhibitorami

41%

38%

48%

48%

proteazy (%)

 

 

 

 

Mediana HIV-1 RNA, log10 kopii/ml

4,0

3,9

4,4

4,6

(IQR) na początku badania

(1,7-5,1)

(1,7-5,2)

(3,1-5,1)

(3,5-5,3)

Mediana liczby limfocytów CD4+,

komórek/mm3 (IQR) na początku badania

(135-420)

(139-453)

(86-400)

(95-420)

dane pochodzące z raportu badania klinicznego

Tabela 7: Wyniki 48 w tygodniu badania MaxCmin1 i MaxCmin2

Wyniki

MaxCmin1

 

 

MaxCmin2

 

 

 

SQV/r

 

IDV/r

SQV/r

 

LPV/r

 

 

 

Włączone przypisane leczenie

 

 

 

n (%)

(94%)

 

(99%)

(94%)

 

 

(98%)

Przerwane przypisane

 

 

 

leczenie, n (%)

(27%)

 

(41%)

(30%)

 

 

(14%)

 

P=0,01

 

 

P=0,001

 

 

Niepowodzenie

36/148 (24%)

 

41/158 (26%)

53/161

 

29/163 (18%)

wirusologiczne ITT/e*#

 

 

 

(33%)

 

 

 

 

P=0,76

 

 

P=0,002

 

 

 

Odsetek pacjentów z wiremią

97/144

 

106/154

90/158

 

106/162

< 50 kopii/ml w 48 tygodniu,

(67%)

 

(69%)

(57%)

 

(65%)

ITT/e#

 

 

 

 

 

 

 

 

P >0,05

 

 

P=0,12

 

 

 

Odsetek pacjentów z wiremią

82/104

 

73/93

84/113

 

97/138

< 50 kopii/ml w 48. tygodniu,

(79%)

 

(78%)

(74%)

 

(70%)

Kontynuacja leczenia

 

 

 

 

 

 

 

 

P>0,05

 

 

P=0,48

 

 

 

Mediana wzrostu liczby

 

 

limfocytów CD4 w 48.

 

 

 

 

 

 

 

tygodniu (kom./mm3)

 

 

 

 

 

 

 

*W obydwu badaniach: U pacjentów z wiremią < 200 kopii/ml niepowodzenie wirusologiczne definiowano jako > 200 kopii/ml. MaxCmin1: dla pacjentów z wiremią > 200 kopii/ml niepowodzenie wirusologiczne defniowano jako każdy wzrost o > 0,5 log i (lub)

wiremia > 50 000 kopii/ml w 4 tygodniu, > 5000 kopii/ml w tygodniu 12 lub > 200 kopii/ml w tygodniu 24 lub później. MaxCmin2: każdy wzrost o > 0,5 log podczas kolejnych wizyt; zmniejszenie o < 0,5 log, jeżeli wiremia wynosiła > 200 kopii/ml w 4 tygodniu; zmniejszenie o

 

< 1,0 log w stosunku do wartości początkowych, jeżeli wiremia wynosiła > 200 kopii/ml w 12

#

tygodniu oraz > 200 kopii/ml w 24 tygodniu.

ITT/e = (Intent-to-treat)/exposed (analiza zgodnie z zaplanowanym leczeniem/pacjenci

eksponowani na lek)

dane pochodzące z raportu badania klinicznego

dane pochodzące z publikacji badania MaxCmin1

Dane kliniczne pochodzące z badań u dzieci i młodzieży

Farmakokinetyka, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sakwinawiru oceniano w wieloośrodkowym, otwartym badaniu przeprowadzonym u 18 dzieci w wieku od 4 miesięcy do poniżej 6 lat, w których sakwinawir (50 mg/kg mc. dwa razy na dobę aż do dawki dla dorosłych

1000 mg dwa razy na dobę) był podawany w skojarzeniu z rytonawirem w postaci roztworu doustnego (3 mg/kg mc. dwa razy na dobę dla masy ciała od 5 do <15 kg, 2,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę dla masy ciała od 15 do 40 kg i 100 mg dwa razy na dobę dla masy ciała >40 kg) plus ≥2 leki należące do schematu podstawowego leków przeciwretrowirusowych. Niemowlęta i małe dzieci zostały podzielone na dwie grupy: Grupa A „Grupa młodsza” w wieku od 4 miesięcy do poniżej 2 lat (n=5) i Grupa B „Grupa starsza” w wieku od 2 lat do poniżej 6 lat (n=13).

W „Grupie starszej” liczba pacjentów z wiremią < 400 kopii/ml w 48 tygodniu wynosiła 11 z 13. Liczba pacjentów z wiremią < 50 kopii/ml wynosiła 9 z 13 w tym samym okresie czasu. Liczba limfocytów CD4 (wyrażona w procentach CD4) wzrosła średnio o 2,97% w tym samym okresie 48 tygodni. Zakres badań był zbyt wąski by pozwalał na wyciągnięcie wniosków dotyczących korzyści klinicznych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Sakwinawir ulega zasadniczo całkowitemu zmetabolizowaniu przez cytochrom CYP3A4. Rytonawir hamuje metabolizm sakwinawiru, co zwiększa („efekt wzmocnienia”) stężenie sakwinawiru w osoczu.

Wchłanianie: U dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV leczenie preparatem Invirase w skojarzeniu z rytonawirem w dawkach odpowiednio 1000 mg i 100 mg dwa razy na dobę powodowało ogólnoustrojową ekspozycję na sakwinawir w ciągu 24 godzin taką samą lub większą niż uzyskiwaną w czasie stosowania sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich w monoterapii w dawce 1200 mg trzy razy na dobę (patrz tabela 8). Farmakokinetyka sakwinawiru wykazuje stabilność w ciągu długotrwałego leczenia.

Tabela 8: Średnie wartości (%CV) AUC, Cmax i Cmin sakwinawiru u pacjentów po wielokrotnym podaniu preparatu Invirase, sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich, Invirase w skojarzeniu z rytonawirem, sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich w skojarzeniu z rytonawirem.

Leczenie

n

AUCτ

AUC0-24

Cmax

Cmin

 

 

(ng h/ml)

(ng h/ml)

(ng/ml)

(ng/ml)

Invirase (kapsułki twarde)

866 (62)

197 (75)

75 (82)

600 mg 3 razy na dobę

 

 

 

 

 

Sakwinawir, kapsułki

7249 (85)

21 747

2181 (74)

216 (84)

miękkie 1200 mg 3 razy na

 

 

 

 

 

dobę

 

 

 

 

 

Invirase (tabletki) 1000 mg 2

10 320

razy na dobę plus rytonawir

 

(2530-30 327)

 

(355-4101)

(70-1725) ††

100 mg

 

 

 

 

 

2 razy na dobę (na czczo)*

 

 

 

 

 

Invirase (tabletki) 1000 mg 2

34 926

69 852

razy na dobę plus rytonawir

 

(11 826-105

 

(1536-14

(334-5176) ††

100 mg

 

992)

 

369)

 

2 razy na dobę (po spożyciu

 

 

 

 

 

tłustego posiłku)*

 

 

 

 

 

τ = przerwa między dawkami, np. 8 godzin w przypadku dawkowania trzy razy na dobę i 12 godzin w przypadku dawkowania dwa razy na dobę.

Cmin = stężenie w osoczu obserwowane na końcu przerwy między dawkami (przed następną dawką).

*= średnie geometryczne wyników (min - max)

= dane uzyskane podczas dawkowania 3 lub 2 razy na dobę

†† = wartości Ctrough

U 8 zdrowych ochotników, którzy otrzymali pojedynczą dawkę 600 mg leku (3 x kapsułka twarda 200 mg) preparatu Invirase po obfitym śniadaniu bezwzględna dostępność biologiczna wyniosła średnio 4 % (przedział ufności 73 %, zakres: 1 % - 9 %). Uważa się, że niska dostępność biologiczna wiąże się z niepełnym wchłanianiem leku i znacznym efektem pierwszego przejścia przez wątrobę. Wykazano, że pH żołądka jest jedynie mało istotnym czynnikiem przyczyniającym się do znacznego wzrostu dostępności biologicznej stwierdzanego po podaniu leku z pokarmem. Nie ustalono całkowitej dostępności biologicznej sakwinawiru podawanego równocześnie z rytonawirem u ludzi.

Wykazano równoważność biologiczną twardych kapsułek i tabletek powlekanych preparatu Invirase stosowanego po posiłku i w skojarzeniu z rytonawirem.

Skuteczność leczenia u pacjentów dotychczas nieleczonych jest związana z Cmin wynoszącym w przybliżeniu 50 ng/ml i AUC0-24 około 20 000 ng h/ml. Skuteczność leczenia pacjentów już

uprzednio leczonych związana jest z Cmin wynoszącym w przybliżeniu 100 ng/ml i AUC0-24 około 20 000 ng h/ml.

U wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych HIV-1 rozpoczynających leczenie produktem Invirase z rytonawirem w zmodyfikowanym schemacie dawkowania 500 mg produktu Invirase dwa razy na dobę razem z 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni leczenia i zwiększonym do 1000 mg produktu Invirase dwa razy na dobę razem z 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę przez kolejne 7 dni, ogólnoustrojowa ekspozycja na sakwinawir w trakcie trwania badania na ogół osiągała lub przekraczała zakres historycznych wartości w stanie stacjonarnym po zastosowaniu standardowego schematu dawkowania produktu Invirase i rytonawiru: odpowiednio 1000 mg i 100 mg dwa razy na dobę (patrz tabele 9 i 8).

Tabela 9: Średnie (CV%) wartości parametrów farmakokinetycznych po zastosowaniu zmodyfikowanego schematu dawkowania produktu Invirase z rytonawirem u wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych HIV-1 rozpoczynających leczenie produktem Invirase i rytonawirem.

Parametr

Dzień 3

Dzień 4

Dzień 7

Dzień 10

Dzień 14

 

500/100 mg

500/100 mg

500/100 mg

1000/100 mg

1000/100 mg

 

(n = 22)

(n = 21)

(n = 21)

(n = 21)

(n = 21)

AUC0-12

27 100 (35,7)

20 300 (39,9)

12 600 (54,5)

34 200 (48,4)

31 100 (49,6)

(ng*h/ml)

 

 

 

 

 

Cmax (ng/ml)

4030 (29,1)

2960 (40,2)

1960 (53,3)

5300 (36,0)

4860 (46,8)

C12 (ng/ml)

899 (64,9)

782 (62,4)

416 (98,5)

1220 (91,6)

1120 (80,9)

W badaniach in vitro wykazano, że sakwinawir jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp).

Wpływ pokarmu: W badaniu przeprowadzonym metodą skrzyżowanej próby u 22 pacjentów zakażonych HIV leczonych Invirase z rytonawirem w dawkach 1000 mg/100 mg 2 razy na dobę i otrzymujących 3 kolejne dawki leku na czczo lub po spożyciu wysokotłuszczowego i

wysokokalorycznego posiłku (46 g tłuszczu, 1 091 Kcal), wartość AUC0-12, C max i C through sakwinawiru na czczo były o około 70% mniejsze w porównaniu do wartości mierzonych po spożyciu

wysokotłuszczowego posiłku. Prawie wszyscy pacjenci z wyjątkiem jednego uzyskali wartość Ctrough sakwinawiru powyżej progu terapeutycznego (100 ng/ml) na czczo. Nie stwierdzono klinicznie

znaczących różnic w profilu farmakokinetycznym rytonawiru po podaniu na czczo i po spożyciu

posiłku, natomiast wartość C through rytonawiru była mniejsza po podaniu na czczo w porównaniu do wartości oznaczonej po podaniu wraz z posiłkiem (średnia geometryczna 245 w porównaniu

348 ng/ml). Preparat Invirase w skojarzeniu z rytonawirem należy podawać podczas lub po spożyciu posiłku.

Dystrybucja u dorosłych: Sakwinawir ulega wydajnej dystrybucji do tkanek. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po dożylnym podaniu dawki 12 mg sakwinawiru wynosiła 700 litrów (CV 39 %). Wykazano, że sakwinawir wiąże się w około 97 % z białkami osocza do

stężenia 30 μg/ml. U dwóch pacjentów otrzymujących Invirase w dawce 600 mg trzy razy na dobę, stężenia sakwinawiru w płynie mózgowo-rdzeniowym były nieistotne w porównaniu do stężeń w odpowiadającym im próbkach osocza.

Biotransformacja i wydalanie u dorosłych: Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby ludzkiej wykazały, że metabolizm sakwinawiru odbywa się za pośrednictwem cytochromu P450, z udziałem swoistego izoenzymu CYP3A4 odpowiedzialnego za ponad 90 % metabolizmu wątrobowego sakwinawiru. W oparciu o badania in vitro wykazano, że sakwinawir jest szybko metabolizowany do jedno- i dwuhydroksylowanych nieaktywnych związków. W badaniu z użyciem 600 mg sakwinawiru znakowanego 14C (n = 8), w ciągu 4 dni podawania odzyskiwano 88 % i 1 % doustnie podanej radioaktywności, odpowiednio z kału i z moczu. U czterech pacjentów, którym podano dożylnie

10,5 mg sakwinawiru znaczonego 14C, odzyskano w ciągu czterech dni od podania, odpowiednio 81% i 3% substancji radioaktywnej z kału i moczu. Po podaniu doustnym, 13 % sakwinawiru krążącego w osoczu występowało w postaci niezmienionej, a reszta w postaci metabolitów. Po podaniu dożylnym, 66 % krążącego sakwinawiru występowało w postaci niezmienionej, a pozostała część - w postaci metabolitów, co sugeruje, że sakwinawir w znacznym stopniu ulega efektowi pierwszego przejścia. Doświadczenia in vitro wykazały, że metabolizm wątrobowy sakwinawiru ulega wysyceniu w stężeniach powyżej 2 μg/ml.

Ogólnoustrojowy klirens sakwinawiru był wysoki i wynosił 1,14 l/h/kg (CV 12 %), nieznacznie powyżej wątrobowego przepływu osocza i wykazywał stałą wartość po dawkach dożylnych 6 mg, 36 mg i 72 mg. Średni czas obecności sakwinawiru w organizmie wynosił 7 godzin (n = 8).

Szczególne populacje pacjentów

Różnice podczas leczenia preparatem Invirase z rytonawirem zależne od płci: Podczas badań biodostępności porównujących preparat Invirase 500 mg tabletki powlekane z preparatem Invirase 200 mg kapsułki twarde, podawanych w skojarzeniu z rytonawirem, wykazano większą ekspozycję na sakwinawir u kobiet niż u mężczyzn (AUC średnio o 56 % większe i Cmax średnio o 26 % większe). Nie ma dowodów na to, że wiek i masa ciała mogą wpływać na wyniki tego badania.

Ograniczone dane z kontrolowanych badań klinicznych obejmujących zarejestrowane dawkowanie nie wykazały większych różnic w skuteczności i profilu bezpieczeństwa pomiędzy mężczyznami a kobietami.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę sakwinawiru/rytonawiru (1000 mg/100 mg dwa razy na dobę przez 14 dni) w stanie stacjonarnym był badany u 7 pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh stopień B, 7 - 9 punktów). Badanie obejmowało grupę kontrolną składającą się z 7 pacjentów zakażonych HIV z prawidłową czynnością wątroby pasujących do pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby pod względem wieku, płci, masy ciała i palenia tytoniu. U pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby średnie wartości (w nawiasie % współczynnik zmienności) dla AUC0-12 i Cmax sakwinawiru wynosiły odpowiednio 24,3

(102%) µg·godz./ml i 3,6 (83%) µg/ml. Odpowiadające im wartości w grupie kontrolnej wynosiły 28,5 (71%) µg·godz./ml i 4,3 (68%) µg/ml. Geometryczny stosunek średnich (stosunek parametrów farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby do pacjentów z prawidłową

czynnością wątroby) (przedział ufności 90%) wynosił 0,7 (0,3 do 1,6) zarówno dla AUC0-12, jak Cmax, co sugeruje około 30% zmniejszenie ekspozycji farmakokinetycznej u pacjentów z umiarkowanymi

zaburzeniami czynności wątroby. Wyniki uzyskano na podstawie całkowitych stężeń (pula związana i niezwiązana z białkiem). Nie badano stężeń puli niezwiązanej z białkiem w stanie stacjonarnym. Na podstawie ograniczonych danych wydaje się, ż nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na zwiększoną zmienność ekspozycji w tej populacji pacjentów zaleca się ścisłe monitorowanie bezpieczeństwa (w tym objawów zaburzenia rytmu serca) i odpowiedzi wirusologicznej (patrz punkt 4.2 i 4.4).

Dzieci i młodzież:Informacje farmakokinetyczne dotyczące stanu równowagi dynamicznej pochodzą z badania NV20911 przeprowadzonego wśród zakażonych wirusem HIV dzieci i młodzieży. W badaniu tym 5 pacjentów miało <2 lat i 13 miało od 2 do <6 lat i otrzymywało 50mg/kg mc.sakwinawiru dwa razy na dobę (nie przekraczano dawki 1000 mg dwa razy na dobę) wzmocnionego rytonawirem w dawce 3 mg/kg mc. dla pacjentów o masie ciała w zakresie od 5 do <15 kg lub 2,5 mg/kg mc. dla pacjentów o masie ciała w zakresie od 15 do 40 kg (nie przekraczano dawki 100 mg dwa razy na dobę). Szesnaścioro z 18 dzieci nie mogło przełykać Invirase w kapsułkach twardych i otrzymywało lek po otwarciu kapsułek i zmieszanie ich zawartości z różnymi podłożami.

Parametry ekspozycji farmakokinetycznej dla “Grupy starszej” są wymienione, poniżej w tabeli 10,. Wyniki dla „Grupy młodszej” nie są przedstawione jako, że dane są ograniczone z powodu małej liczebności grupy.

Tabela 10: Parametry farmakokinetyczne sakwinawiru w stanie stacjonarnym u dzieci zakażonych wirusem HIV

 

 

 

Średnia ± SD (% CV) parametrów

 

 

 

farmakokinetycznych sakwinawiru*

 

 

 

 

 

 

Badanie

Grupa wiekowa

N

AUC0-12h

Ctrough

Cmax (ng/mL)

 

(lata)

 

(ng•h/mL)

(ng/mL)

 

 

 

 

 

 

 

NV20911

2 do < 6 lat

38000 ± 18100

1860 ± 1060

5570 ± 2780

 

 

 

(48%)

(57%)

(50%)

 

 

 

 

 

 

* Wszystkie parametry znormalizowano do dawki 50 mg/kg mc.

Ekspozycje na sakwinawir w stanie równowagi dynamicznej obserwowane w badaniach z udziałem dzieci były znacząco większe niż dane historyczne w badaniach z udziałem dorosłych, w których obserwowano zależne od dawki i ekspozycji wydłużenie odstępów QTc i PR (patrz punkt 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ostra i przewlekła: Sakwinawir był dobrze tolerowany w badaniach doustnej toksyczności ostrej i przewlekłej u myszy, szczurów, psów i marmozet.

Mutagenność: Badania mutagenności i genotoksyczności, odpowiednio z aktywacją i bez aktywacji metabolicznej wykazały, że sakwinawir nie wykazuje in vitro działania mutagennego ani w komórkach bakteryjnych (test Amesa) ani w komórkach ssaków (test mutacji genu V79/HPRT w komórkach płucnych chomika chińskiego). Sakwinawir nie wywołuje in vivo uszkodzenia chromosomów w teście mikrojądrowym u myszy ani in vitro w ludzkich limfocytach krwi obwodowej oraz nie wywołuje in vitro pierwotnych uszkodzeń DNA w teście nieplanowanej syntezy DNA.

Rakotwórczość: Nie wykazano aktywności rakotwórczej po podawaniu mezylanu sakwinawiru przez okres od 96 do 104 tygodni u szczurów i myszy. Stężenia w osoczu (wartości AUC) u szczurów (maksymalna dawka 1000 mg/kg/dobę) i u myszy (maksymalna dawka 2500 mg/kg/dobę) były mniejsze od oczekiwanych, uzyskiwanych u ludzi podczas stosowania produktu Invirase wzmocnionego rytonawirem w zalecanych dawkach klinicznych.

Toksyczność reprodukcyjna: Produkt nie wywierał wpływu na płodność, rozwój okołourodzeniowy i pourodzeniowy, a działania embriotoksyczne i teratogenne nie były obserwowane u szczurów ani u królików przy stężeniach w osoczu mniejszych od tych, uzyskiwanych u ludzi przyjmujących zalecane dawki produktu Invirase wzmocnionego rytonawirem. Badania dystrybucji leku u tych gatunków wykazały, że sakwinawir w niewielkim stopniu (mniej niż 5% stężenia w osoczu matki) przenika przez barierę łożyskową.

Bezpieczeństwo farmakologiczne: W klonowanej ludzkiej tkance sercowej przekaźnictwo kanału potasowego (hERG) in vitro było hamowane o 75% przy 30µM sakwinawiru. Sakwinawir hamował zarówno prąd hERG, jak i prąd kanału Ca++ typu L z wartościami IC50 wynoszącymi odpowiednio 4,7 i 6,3 µM. W badaniu dystrybucji w mięśniu sercowym u szczurów obserwowano około 2-krotnie większą kumulację sakwinawiru w sercu w porównaniu do osocza po jednoczesnym podaniu sakwinawiru i rytonawiru. Znaczenie kliniczne tych wyników badań przedklinicznych jest nieznane, jednakże u ludzi obserwowano zaburzenia przewodnictwa sercowego i repolaryzacji podczas jednoczesnego leczenia sakwinawirem i rytonawirem (patrz punkt 4.4 i 5.1).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystaliczna,

Kroskarmeloza sodowa,

Powidon,

Laktoza (jednowodna),

Magnezu stearynian.

Otoczka tabletki:

Hypromeloza,

Tytanu dwutlenek (E 171), Talk,

Trójoctan glicerolu,

Żółty i czerwony tlenek żelaza (E 172).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Plastikowa butelka (HDPE) zawierająca 120 tabletek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Wielka Brytania

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/96/026/002

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 4 października 1996 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 4 października 2006

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę