Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kaletra (lopinavir / ritonavir) – Charakterystyka produktu leczniczego - J05AR10

Updated on site: 08-Oct-2017

Nazwa lekarstwaKaletra
Kod ATCJ05AR10
Substancjalopinavir / ritonavir
ProducentAbbVie Ltd

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Kaletra (80 mg + 20 mg)/ml roztwór doustny

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy 1 ml produktu Kaletra roztwór doustny zawiera 80 mg lopinawiru oraz 20 mg rytonawiru, który nasila właściwości farmakokinetyczne lopinawiru.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każdy 1 ml zawiera 356,3 mg alkoholu (42,4% v/v), 168,6 mg syropu kukurydzianego o dużej zawartości fruktozy, 152,7 mg glikolu propylenowego (15,3% w/v) (patrz punkt 4.3), 10,2 mg polioksyetylenowanego oleju rycynowego 40 i 4,1 mg potasu acesulfamu (patrz punkt 4.4).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór doustny

Roztwór ma barwę od jasnożółtej do złocistej.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Kaletra w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi jest wskazany w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-1) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 2 lat.

Wybór produktu Kaletra do leczenia pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych uprzednio inhibitorami proteazy, powinien opierać się na indywidualnych badaniach oporności wirusa oraz analizie prowadzonego w przeszłości leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1).

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Produkt Kaletra powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV.

Dawkowanie

Dorośli i młodzież

Zalecana dawka produktu Kaletra roztwór doustny wynosi 5 ml (400/100 mg) dwa razy na dobę, z jedzeniem.

Dzieci (w wieku 2 lat i powyżej)

Zalecana dawka produktu Kaletra wynosi 230/57,5 mg/m2 pc. dwa razy na dobę, z jedzeniem. Dawka maksymalna wynosi 400/100 mg dwa razy na dobę. Dawka 230/57,5 mg/m2 pc. może okazać się niewystarczająca u niektórych dzieci leczonych produktem Kaletra w skojarzeniu z newirapiną lub efawirenzem. U tych pacjentów należy rozważyć zwiększenie dawki do 300/75 mg/m2 pc. W przypadku gdy dawkowanie ustalane jest na podstawie masy ciała, dawkowanie u pacjentów o masie ciała większej lub równej 15 kg do 40 kg wynosi 10/2,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę, gdy produkt

Kaletra nie jest podawany w skojarzeniu z newirapiną lub efawirenzem. Dawkę doustną należy podawać za pomocą specjalnej strzykawki dozującej z podziałką.

U dzieci zaleca się stosowanie roztworu doustnego w celu jak najdokładniejszego ustalenia dawki wyliczonej na podstawie powierzchni ciała. Jeśli jednak uzna się za konieczne podawanie stałej postaci doustnej u dzieci o masie ciała poniżej 40 kg lub o powierzchni ciała od 0,5 do 1,4 m2 i zdolnych do połykania tabletek, można stosować produkt Kaletra tabletki 100 mg/25 mg. Stosowaną u dorosłych dawkę produktu Kaletra tabletki (400/100 mg dwa razy/dobę) można podawać dzieciom o masie ciała wynoszącej 40 kg lub więcej lub o powierzchni ciała (body surface area – BSA)* powyżej 1,4 m2. Tabletki Kaletra podaje się doustnie i należy je połykać w całości, bez rozgryzania, przełamywania lub rozkruszania. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Kaletra tabletki powlekane 100 mg/25 mg.

Tabele poniżej zawierają zalecenia dotyczące dawkowania produktu Kaletra roztwór doustny ustalanego na podstawie masy ciała i powierzchni ciała pacjenta.

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci ustalanego na podstawie masy ciała pacjenta*

Masa ciała (kg)

Dawka roztworu doustnego dwa razy na dobę

 

(dawka w mg/kg mc.)

 

 

 

 

>15 do 40 kg

10/2,5 mg/kg mc.

*Zalecenia dotyczące dawkowania ustalanego na podstawie masy ciała pacjenta oparte są na

ograniczonych danych.

 

 

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci dawki 230/57,5 mg/m2 pc.

Powierzchnia ciała* (m2)

Dawka roztworu doustnego dwa razy na dobę

 

(dawka w mg)

0,25

0,7 ml (57,5/14,4 mg)

0,40

1,2 ml (96/24 mg)

0,50

1,4 ml (115/28,8 mg)

0,75

2,2 ml (172,5/43,1 mg)

0,80

2,3 ml (184/46 mg)

1,00

2,9 ml (230/57,5 mg)

1,25

3,6 ml (287,5/71,9 mg)

1,3

3,7 ml (299/74,8 mg)

1,4

4,0 ml (322/80,5 mg)

1,5

4,3 ml (345/86,3 mg)

1,7

5 ml (402,5/100,6 mg)

* Powierzchnię ciała (pc.) można obliczyć za pomocą następującego wzoru:

pc. (m2) = √ [wzrost (cm) × masa ciała (kg) / 3600]

Dzieci w wieku poniżej 2 lat

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kaletra u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Należy brać pod uwagę całkowitą ilość alkoholu i glikolu propylenowego pochodzących ze wszystkich leków, w tym produktu Kaletra roztwór doustny, które mają być podane niemowlętom, aby uniknąć toksycznego działania tych substancji pomocniczych (patrz punkt 4.4).

Niewydolność wątroby

U pacjentów zakażonych HIV z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby obserwowano około 30% zwiększenie AUC lopinawiru, ale nie oczekuje się, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Produktu Kaletra nie należy stosować u tych pacjentów (patrz punkt 4.3).

Niewydolność nerek

Klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest nieistotny i dlatego nie oczekuje się zwiększenia ich stężeń w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek. Lopinawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami i dlatego jest mało prawdopodobne, że będą w znacznym stopniu usunięte z organizmu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej.

Sposób podawania

Produkt Kaletra należy podawać doustnie, zawsze z jedzeniem (patrz punkt 5.2).

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Ciężka niewydolność wątroby.

Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Produktu Kaletra nie należy podawać jednocześnie z lekami, których klirens w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A, a podwyższenie stężenia tych leków w osoczu może spowodować poważne i (lub) zagrażające życiu zdarzenia niepożądane. Do leków tych zalicza się:

Grupa

Produkty lecznicze w

Uzasadnienie

farmakoterapeutyczna

danej grupie

 

Zwiększenie stężenia jednocześnie podawanego produktu leczniczego

 

 

 

Antagonista receptora

Alfuzosyna

Zwiększone stężenia alfuzosyny w osoczu mogą

adrenergicznego α1

 

doprowadzić do ciężkiego niedociśnienia

 

 

tętniczego. Jednoczesne podawanie z alfuzosyną

 

 

jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

Leki przeciwdławicowe

Ranolazyna

Zwiększone stężenie ranolazyny w osoczu może

 

 

zwiększyć potencjalne ryzyko ciężkich i (lub)

 

 

zagrażających życiu reakcji (patrz punkt 4.5).

Leki przeciwarytmiczne

Amiodaron,

Zwiększone stężenia amiodaronu i dronedaronu

 

dronedaron,

w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka

 

 

zaburzeń rytmu serca lub innych ciężkich

 

 

działań niepożądanych.

Antybiotyk

Kwas fusydowy

Zwiększone stężenia kwasu fusydowego w

 

 

osoczu. W zakażeniach dermatologicznych

 

 

jednoczesne podawanie z kwasem fusydowym

 

 

jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

Leki przeciw dnie

Kolchicyna

Zwiększenie stężenia kolchicyny w osoczu.

moczanowej

 

Możliwość wystąpienia ciężkich i (lub)

 

 

zagrażających życiu działań niepożądanych

 

 

u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

 

 

i (lub) wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Leki

Astemizol, terfenadyna

Zwiększone stężenia astemizolu i terfenadyny w

przeciwhistaminowe

 

osoczu. Z tego powodu zwiększenie ryzyka

 

 

ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych

 

 

przez te produkty.

Leki

Lurazydon

Zwiększone stężenie lurazydonu w osoczu może

przeciwpsychotyczne,

 

zwiększyć potencjalne ryzyko ciężkich i (lub)

leki neuroleptyczne

 

zagrażających życiu reakcji (patrz punkt 4.5).

 

Pimozyd

Zwiększone stężenia pimozydu w osoczu. Z tego

 

 

powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń

 

 

hematologicznych lub ciężkich działań

 

 

niepożądanych wywołanych przez ten produkt.

 

Kwetiapina

Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu, co

 

 

może prowadzić do śpiączki. Równoczesne

 

 

podawanie kwetiapiny jest przeciwwskazane

 

 

(patrz punkt 4.5).

Alkaloidy sporyszu

Dihydroergotamina,

Zwiększone stężenia pochodnych sporyszu w

 

ergonowina,

osoczu prowadzące do ostrego zatrucia

 

ergotamina,

sporyszem, w tym skurczu naczyń i

 

metyloergonowina

niedokrwienia.

Lek pobudzający

Cyzapryd

Zwiększone stężenia cyzaprydu w osoczu. Z

perystaltykę

 

tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich

 

 

zaburzeń rytmu serca wywołanych przez ten

 

 

produkt.

Inhibitory reduktazy

Lowastatyna,

Zwiększone stężenia symwastyny i lowastatyny

HMG-CoA

symwastatyna

w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka

 

 

miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.5).

Inhibitory

Awanafil

Zwiększone stężenia awanafilu w osoczu (patrz

fosfodiesterazy typu 5

 

punkty 4.4 i 4.5).

(PDE5)

 

 

 

Syldenafil

Przeciwwskazany wyłącznie w przypadku, gdy

 

 

stosowany jest w leczeniu nadciśnienia płucnego

 

 

(ang. pulmonary artery hypertension, PAH).

 

 

Zwiększone stężenia syldenafilu w osoczu.

 

 

Z tego powodu, zwiększenie możliwości

 

 

wystąpienia działań niepożądanych związanych

 

 

ze stosowaniem syldenafilu (do których zalicza

 

 

się niedociśnienie tętnicze i omdlenie).

 

 

Podawanie w skojarzeniu z syldenafilem

 

 

u pacjentów z zaburzeniami erekcji, patrz punkt

 

 

4.4 i punkt 4.5.

 

Wardenafil

Zwiększone stężenia wardenafilu w osoczu

 

 

(patrz punkty 4.4 i 4.5).

Leki uspokajające, leki

Podawany doustnie

Zwiększone stężenia podawanego doustnie

nasenne

midazolam, triazolam

midazolamu i triazolamu w osoczu. Z tego

 

 

powodu, zwiększenie ryzyka skrajnej sedacji i

 

 

depresji oddechowej wywołanej przez te środki.

 

 

Zachowanie ostrożności podczas pozajelitowego

 

 

podawania midazolamu, patrz punkt 4.5.

Zmniejszenie stężenia produktów leczniczych zawierających lopinawir + rytonawir

 

 

 

Preparaty ziołowe

Dziurawiec zwyczajny

Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec

 

 

zwyczajny (Hypericum perforatum) ze względu

na ryzyko zmniejszenia stężeń w osoczu i osłabienia działania klinicznego lopinawiru i rytonawiru (patrz punkt 4.5).

Stosowanie produktu Kaletra roztwór doustny jest przeciwwskazane u dzieci w wieku poniżej 2 lat, kobiet w ciąży, pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek oraz pacjentów leczonych disulfiramem lub metronidazolem ze względu na możliwość działania toksycznego glikolu propylenowego, występującego w preparacie jako substancja pomocnicza (patrz punkt 4.4).

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjenci ze współistniejącymi schorzeniami

Niewydolność wątroby

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Kaletra u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby. Produkt Kaletra jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.3). U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczonych podawanymi w skojarzeniu lekami przeciwretrowirusowymi, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i grożących zgonem reakcji niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednoczesnego leczenia przeciwwirusowego z powodu zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednią informacją o stosowanych produktach leczniczych.

U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby, nieprawidłowości czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego występują częściej i dlatego należy ich kontrolować zgodnie z obowiązującymi schematami postępowania. Jeśli u pacjentów tych wystąpią objawy nasilenia się choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia.

U pacjentów zakażonych wyłącznie HIV-1 oraz u osób leczonych profilaktycznie po narażeniu już po 7 dniach po rozpoczęciu leczenia lopinawirem i rytonawirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi notowano zwiększoną aktywność aminotransferaz wraz ze zwiększonym stężeniem bilirubiny lub bez takiego zwiększenia stężenia. W niektórych przypadkach zaburzenia czynności wątroby były poważne.

Przed rozpoczęciem leczenia lopinawirem i rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne, a podczas leczenia prowadzić dokładną kontrolę.

Niewydolność nerek

Klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest nieistotny i dlatego nie oczekuje się zwiększenia ich stężeń w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek. Lopinawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami i dlatego jest mało prawdopodobne, że będą w znacznym stopniu usunięte z organizmu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej.

Hemofilia

U pacjentów z hemofilią typu A i B, leczonych inhibitorami proteazy, informowano o występowaniu zwiększonego krwawienia, w tym samoistnych wylewów krwi do skóry i do jam stawowych. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków kontynuowano lub wznowiono leczenie inhibitorami proteazy, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Przypuszczalnie istnieje związek przyczynowy, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy uprzedzić o możliwości wystąpienia zwiększonego krwawienia.

Zapalenie trzustki

U pacjentów leczonych produktem Kaletra opisywano przypadki zapalenia trzustki, występującego także u pacjentów, u których rozwinęła się hipertriglicerydemia. W większości tych przypadków pacjenci przebyli w przeszłości zapalenie trzustki i (lub) byli równocześnie leczeni innymi lekami, których podawanie wiązano z zapaleniem trzustki. Znaczne zwiększenie stężenia triglicerydów jest czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia trzustki. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wywołaną przez HIV może występować zwiększone ryzyko podwyższenia stężenia triglicerydów i wystąpienia zapalenia trzustki.

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych (nudności, wymioty, bóle brzucha) lub nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (podwyższona aktywność lipazy lub amylazy w surowicy) należy uwzględnić możliwość wystąpienia zapalenia trzustki. Pacjentów, u których wystąpią te objawy przedmiotowe lub podmiotowe, należy zbadać, a jeśli zapalenie trzustki zostanie rozpoznane, zaprzestać podawania produktu Kaletra (patrz punkt 4.8).

Zapalny zespół rekonstytucji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, cART) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia cART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

W stanach rekonstytucji immunologicznej, informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa). Czas pojawienia się tych zaburzeń jest jednak bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Martwica kości

Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałej, złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Wydłużenie odstępu PR

Wykazano, że lopinawir z rytonawirem powodują u niektórych zdrowych dorosłych osób niewielkie bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. U pacjentów z podstawową organiczną chorobą serca lub stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami układu przewodzenia oraz u pacjentów przyjmujących leki o stwierdzonym działaniu wydłużającym odstęp PR (takie jak werapamil lub atazanawir) otrzymujących lopinawir z rytonawirem w rzadkich przypadkach informowano o bloku przedsionkowo-komorowym

II° lub III°. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Kaletra u tych pacjentów (patrz punkt 5.1).

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany

te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy

we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Kaletra może zwiększać stężenia w osoczu leków, które są metabolizowane głównie z udziałem izoenzymu CYP3A. Takie zwiększenie w osoczu stężeń leków podawanych w skojarzeniu z produktem Kaletra może nasilać lub wydłużać ich działanie lecznicze i działania niepożądane (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Silne inhibitory CYP3A4, takie jak inhibitory proteazy, mogą zwiększać narażenie na bedakilinę, co potencjalnie może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z bedakiliną.

Z tego powodu należy unikać stosowania bedakiliny w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem. Jeśli

jednak korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność podając bedakilinę w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem. Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz

oznaczania aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego bedakiliny).

Jednoczesne podawanie delamanidu z silnym inhibitorem CYP3A (takim jak lopinawir i rytonawir) może zwiększać narażenie na metabolit delamanidu, co wiązano z wydłużeniem odstępu QTc. Dlatego też, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z lopinawirem i rytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (patrz punkt 4.5 oraz

Charakterystyka Produktu Leczniczego dla delamanidu).

U pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak rytonawir, informowano o występowaniu zagrażających życiu i powodujących zgon interakcji leków. Jednoczesne stosowanie z kolchicyną jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Podawanie produktu Kaletra w skojarzeniu z:

-tadalafilem, wskazanym w leczeniu nadciśnienia płucnego, nie jest zalecane (patrz punkt 4.5);

-riocyguatem, nie jest zalecane (patrz punkt 4.5);

-worapaksarem, nie jest zalecane (patrz punkt 4.5);

-kwasem fusydowym w leczeniu zakażeń kostno-stawowych nie jest zalecane (patrz punkt 4.5);

-salmeterolem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5);

-rywaroksabanem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się stosowania produktu Kaletra w skojarzeniu z atorwastatyną. Jeśli stosowanie atorwastatyny jest bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny i dokładnie monitorować bezpieczeństwo stosowania. Należy także zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawki, jeśli produkt Kaletra jest podawany jednocześnie z rozuwastatyną. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny (patrz punkt 4.5).

Inhibitory fosfodiesterazy typu 5

Należy zachować szczególną ostrożność przepisując syldenafil lub tadalafil w celu leczenia zaburzeń erekcji pacjentom stosującym produkt Kaletra. W przypadku podawania w skojarzeniu produktu Kaletra z tymi produktami, należy oczekiwać znacznego zwiększenia ich stężeń, co może spowodować wystąpienie związanych z tym działań niepożądanych takich, jak obniżenie ciśnienia tętniczego, omdlenie, zaburzenia widzenia i wydłużenie czasu wzwodu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie awanafilu lub wardenafilu z lopinawirem i rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne przyjmowanie z produktem Kaletra syldenafilu stosowanego w leczeniu nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Należy zachować szczególną ostrożność przepisując produkt Kaletra i leki, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT takie, jak chlorfeniramina, chinidyna, erytromycyna, klarytromycyna. Kaletra może zwiększać stężenie tych leków, powodując nasilenie ich działań niepożądanych na serce. O działaniach niepożądanych na serce informowano w badaniach przedklinicznych produktu Kaletra. Nie można zatem obecnie wykluczyć możliwości wystąpienia działań niepożądanych produktu Kaletra na serce (patrz punkty 4.8 i 5.3).

Nie zaleca się podawania produktu Kaletra w skojarzeniu z ryfampicyną. Ryfampicyna stosowana jednocześnie z produktem Kaletra powoduje znaczne zmniejszenie stężenia lopinawiru, co z kolei może prowadzić do istotnego osłabienia działania leczniczego lopinawiru. Odpowiedni całkowity wpływ lopinawiru z rytonawirem na organizm można osiągnąć stosując wyższą dawkę produktu Kaletra, ale wiąże się to z większym ryzykiem toksycznego działania na wątrobę i układ pokarmowy. Należy zatem unikać podawania w skojarzeniu, chyba że jest to uznane za bezwzględnie konieczne

(patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Kaletra i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane z udziałem izoenzymu CYP3A4, takich jak budezonid i triamcynolon, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5).

Inne

Pacjenci stosujący produkt Kaletra roztwór doustny, zwłaszcza osoby z zaburzeniem czynności nerek lub zmniejszoną zdolnością metabolizowania glikolu propylenowego (np. osoby pochodzenia azjatyckiego), powinni być poddani stałej obserwacji w celu wykrycia ewentualnych reakcji niepożądanych, które mogą być związane z toksycznym działaniem glikolu propylenowego (tzn. drgawki, osłupienie, tachykardia, hiperosmolarność, kwasica mleczanowa, toksyczne działanie na nerki, hemoliza) (patrz punkt 4.3).

Kaletra nie powoduje wyleczenia zakażenia HIV lub AIDS. Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. U osób przyjmujących produkt Kaletra nadal występować mogą zakażenia lub inne choroby związane z chorobą wywołaną przez HIV lub z AIDS.

Poza wymienionym powyżej glikolem propylenowym, produkt Kaletra roztwór doustny zawiera alkohol (42% v/v), który może być szkodliwy u osób z chorobą wątroby, alkoholizmem, padaczką, uszkodzeniem lub chorobą mózgu oraz u kobiet w ciąży i u dzieci. Może on modyfikować lub nasilać działanie innych leków. W zalecanym dawkowaniu Kaletra roztwór doustny zawiera w jednej dawce do 0,8 g fruktozy. Może to być istotne u pacjentów z dziedziczną nietolerancją fruktozy. Kaletra roztwór doustny zawiera do 0,3 g glicerolu w jednej dawce. Substancja ta może wywoływać bóle głowy i zaburzenia żołądkowo-jelitowe jedynie w przypadku omyłkowego przyjęcia nadmiernych dawek produktu. Ponadto polioksyetylenowany uwodorniony olej rycynowy 40 oraz potas, wchodzące w skład produktu Kaletra roztwór doustny, mogą powodować zaburzenia żołądkowo-jelitowe jedynie w przypadku omyłkowego przyjęcia nadmiernych dawek produktu. Należy ostrzec pacjentów stosujących dietę z niską zawartością potasu.

Szczególne ryzyko toksyczności w związku z ilością alkoholu i glikolu propylenowego zawartych w produkcie Kaletra roztwór doustny

Pracownicy służby zdrowia powinni zdawać sobie sprawę, że Kaletra roztwór doustny jest silnie stężony i zawiera 42,4% alkoholu (v/v) oraz 15,3% glikolu propylenowego (w/v). 1 ml produktu Kaletra roztwór doustny zawiera 356,3 mg alkoholu i 152,7 mg glikolu propylenowego.

Należy zwrócić szczególną uwagę na dokładne obliczenie dawki produktu Kaletra, zapis polecenia podawania leku, informację o wydawaniu leku i instrukcję dotyczącą dawkowania, aby ograniczyć do minimum ryzyko błędów w podawaniu leku i przedawkowania. Jest to szczególnie ważne w przypadku niemowląt i małych dzieci.

Należy brać pod uwagę całkowitą ilość alkoholu i glikolu propylenowego pochodzących ze wszystkich leków, które mają być podane niemowlętom, aby uniknąć toksycznego działania tych substancji pomocniczych. Niemowlęta należy dokładnie monitorować celem wykrycia toksyczności w związku z podawaniem produktu Kaletra roztwór doustny: stanu hiperosmolalnego z kwasicą mleczanową lub bez kwasicy, nefrotoksyczności, stłumienia aktywności ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (w tym osłupienia, śpiączki i bezdechu), napadów padaczkowych, hipotonii, zaburzeń rytmu serca i zmian w EKG, oraz hemolizy. Po wprowadzeniu produktu do obrotu informowano o zagrażających życiu przypadkach kardiotoksyczności (w tym całkowitego bloku przedsionkowo-komorowego, bradykardii i kardiomiopatii), kwasicy mleczanowej, ostrej niewydolności nerek, stłumienia aktywności OUN i powikłań ze strony układu oddechowego prowadzących do zgonu, głównie u urodzonych przedwcześnie noworodków otrzymujących produkt

Kaletra roztwór doustny (patrz punkty 4.3 i 4.9).

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, które in vitro są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu

P450. Podawanie produktu Kaletra razem z lekami metabolizowanymi głównie z udziałem izoenzymu CYP3A może powodować zwiększenie stężeń w osoczu tych leków, co może nasilić lub wydłużyć ich działania lecznicze i niepożądane. W stężeniach mających znaczenie kliniczne, Kaletra nie hamuje izoenzymów CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 lub CYP1A2 (patrz punkt 4.3).

Wykazano, że in vivo Kaletra indukuje swój własny metabolizm oraz zwiększa biotransformację niektórych leków metabolizowanych z udziałem izoenzymów cytochromu P450 (w tym CYP2C9 i CYP2C19) oraz w wyniku sprzęgania z kwasem glukuronowym. Może to spowodować obniżenie w osoczu stężeń leków podawanych jednocześnie i zmniejszenie ich skuteczności.

Produkty lecznicze, których jednoczesne podawanie z produktem Kaletra jest przeciwwskazane ze względu na spodziewane znaczne interakcje oraz ciężkie działania niepożądane, wymieniono w punkcie 4.3.

Znane i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi lekami przeciwretrowirusowymi i innymi produktami leczniczymi nie będącymi lekami przeciwretrowirusowymi przedstawiono w tabeli poniżej.

Tabela interakcji

Interakcje produktu Kaletra z podawanymi w skojarzeniu produktami leczniczymi podano w tabeli poniżej (zastosowano następujące symbole: zwiększenie ↑, zmniejszenie ↓, brak zmiany ↔).

Jeśli nie podano inaczej, w badaniach opisanych poniżej stosowano zalecaną dawkę lopinawiru i rytonawiru, tzn. 400/100 mg dwa razy na dobę.

Podawany

Wpływ na stężenia leku

Zalecenie kliniczne dotyczące

w skojarzeniu lek

 

podawania w skojarzeniu

wg grupy

Średnia geometryczna (%)

z produktem Kaletra

farmakoterapeutycznej

zmiana AUC, Cmax, Cmin

 

 

Mechanizm interakcji

 

Leki przeciwretrowirusowe

Nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)

Stawudyna, lamiwudyna

Lopinawir: ↔

Nie jest konieczna zmiana

 

 

dawkowania.

Abakawir, zydowudyna

Abakawir, zydowudyna:

Znaczenie kliniczne zmniejszenia się

 

stężenia mogą zmniejszyć się w

stężeń abakawiru i zydowudyny nie

 

wyniku zwiększenia przez

jest znane.

 

produkt Kaletra sprzęgania z

 

 

kwasem glukuronowym.

 

Tenofowir, 300 mg raz na

Tenofowir:

Nie jest konieczna zmiana

dobę

AUC: ↑ 32%

dawkowania. Zwiększone stężenia

 

Cmax: ↔

tenofowiru mogą nasilać działania

 

Cmin: ↑ 51%

niepożądane związane z jego

 

 

stosowaniem, w tym zaburzenia

 

Lopinawir: ↔

czynności nerek.

Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)

Efawirenz, 600 mg raz na

Lopinawir:

Dawkę produktu Kaletra tabletki

dobę

AUC: ↓ 20%

należy zwiększyć do 500/125 mg

 

Cmax: ↓ 13%

dwa razy na dobę, kiedy podawany

 

Cmin: ↓ 42%

jest w skojarzeniu z efawirenzem.

Efawirenz, 600 mg

 

Nie podawać produktu Kaletra raz na

raz na dobę

Lopinawir: ↔

dobę w skojarzeniu z efawirenzem.

 

(w porównaniu do dawki

 

(Lopinawir i rytonawir

400/100 mg dwa razy na dobę w

 

500/125 mg dwa razy na

monoterapii)

 

dobę)

 

 

Newirapina, 200 mg

Lopinawir:

Dawkę produktu Kaletra tabletki

dwa razy na dobę

AUC: ↓ 27%

należy zwiększyć do 500/125 mg

 

Cmax: ↓ 19%

dwa razy na dobę, kiedy podawany

 

Cmin: ↓ 51%

jest w skojarzeniu z newirapiną.

 

 

Nie podawać produktu Kaletra raz na

 

 

dobę w skojarzeniu z newirapiną.

Etrawiryna

Etrawiryna:

Nie jest konieczna zmiana

(Lopinawir i rytonawir

AUC: ↓ 35%

dawkowania.

 

tabletki 400/100 mg dwa

Cmin: ↓ 45%

 

razy na dobę)

Cmax: ↓ 30%

 

 

Lopinawir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

Rylpiwiryna

Rylpiwiryna:

Jednoczesne stosowanie produktu

 

 

Kaletra z rylpiwiryną powoduje

(Lopinawir i rytonawir

AUC: ↑ 52%

zwiększenie stężenia rylpiwiryny w

kapsułki 400/100 mg dwa

Cmin: ↑ 74%

osoczu, ale nie jest konieczna zmiana

razy na dobę)

Cmax: ↑ 29%

dawkowania.

 

Lopinawir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

(hamowanie aktywności enzymów CYP3A)

Antagonista receptora CCR5 HIV

Marawirok

Marawirok:

Dawkę marawiroku należy

 

AUC: ↑ 295%

zmniejszyć do 150 mg dwa razy na

 

Cmax: ↑ 97%

dobę podczas podawania w

 

W wyniku hamowania

skojarzeniu z produktem Kaletra

 

izoenzymu CYP3A przez

400/100 mg dwa razy na dobę.

 

lopinawir z rytonawirem.

 

Inhibitor integrazy

 

 

Raltegrawir

Raltegrawir:

Nie jest konieczna zmiana

 

AUC: ↔

dawkowania.

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinawir: ↔

 

Stosowanie w skojarzeniu z innymi inhibitorami proteazy HIV

Zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia, na ogół nie zaleca się terapii dwoma inhibitorami proteazy.

Fozamprenawir i

Fozamprenawir:

W porównaniu do stosowania

rytonawir (700/100 mg

istotne zmniejszenie stężeń

fozamprenawiru z rytonawirem w

dwa razy na dobę)

amprenawiru.

standardowych dawkach, podawanie

 

 

zwiększonych dawek

(Lopinawir i rytonawir

 

fozamprenawiru (1 400 mg dwa razy

400/100 mg dwa razy na

 

na dobę) w skojarzeniu z

dobę)

 

lopinawirem i rytonawirem

 

 

(533/133 mg dwa razy na dobę)

lub

 

pacjentom leczonym uprzednio

 

 

inhibitorami proteazy, powodowało

Fozamprenawir

 

częstsze występowanie działań

(1 400 mg dwa razy na

 

niepożądanych ze strony żołądka i

dobę)

 

jelit oraz zwiększenie stężenia

 

 

triglicerydów podczas leczenia

(Lopinawir i rytonawir

 

skojarzonego, bez zwiększenia

533/133 mg dwa razy na

 

skuteczności działania

dobę)

 

przeciwwirusowego. Nie zaleca się

 

 

jednoczesnego stosowania tych

 

 

produktów leczniczych.

Indynawir, 600 mg dwa

Indynawir:

Nie ustalono odpowiedniego

razy na dobę

AUC: ↔

dawkowania tego połączenia leków,

 

Cmin: ↑ 3,5-krotne

uwzględniającego skuteczność i

 

Cmax: ↓

bezpieczeństwo stosowania.

 

(w porównaniu do stosowania

 

 

indynawiru 800 mg trzy razy na

 

 

dobę w monoterapii)

 

 

Lopinawir: ↔

 

 

(w porównaniu do danych

 

 

uzyskanych w przeszłości)

 

Sakwinawir

Sakwinawir: ↔

Nie jest konieczna zmiana

1 000 mg dwa razy na

 

dawkowania.

dobę

 

 

Typranawir i rytonawir

Lopinawir:

Nie zaleca się jednoczesnego

(500/100 mg dwa razy na

AUC: ↓ 55%

stosowania tych produktów

dobę)

Cmin: ↓ 70%

leczniczych.

 

Cmax: ↓ 47%

 

Leki hamujące wydzielanie

kwasu solnego

 

Omeprazol (40 mg raz na

Omeprazol: ↔

Nie jest konieczna zmiana

dobę)

Lopinawir: ↔

dawkowania.

 

 

Ranitydyna (150 mg

Ranitydyna: ↔

Nie jest konieczna zmiana

pojedyncza dawka)

 

dawkowania.

Antagonista receptora adrenergicznego α1

 

Alfuzosyna

Alfuzosyna:

Równoczesne podawanie produktu

 

ze względu na hamowanie przez

Kaletra i alfuzosyny jest

 

lopinawir + rytonawir

przeciwwskazane (patrz punkt 4.3),

 

izoenzymu CYP3A należy

ponieważ toksyczność związana ze

 

oczekiwać zwiększenia stężeń

stosowaniem alfuzosyny, w tym

 

alfuzosyny.

niedociśnienie tętnicze, może się

 

 

zwiększyć.

Leki przeciwbólowe

Fentanyl

Fentanyl:

Podczas jednoczesnego podawania

 

zwiększenie ryzyka działań

fentanylu i produktu Kaletra zaleca

 

niepożądanych (depresja

się dokładne monitorowanie działań

 

oddechowa, sedacja)

niepożądanych (zwłaszcza depresji

 

spowodowane zwiększeniem

oddechowej oraz sedacji).

 

stężeń w osoczu w wyniku

 

 

hamowania przez produkt

 

 

Kaletra izoenzymu CYP3A4.

 

Leki przeciwdławicowe

 

 

Ranolazyna

Ze względu na hamowanie przez

Jednoczesne podawanie produktu

 

lopinawir + rytonawir

Kaletra z ranolazyną jest

 

izoenzymu CYP3A należy

przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

 

oczekiwać zwiększenia stężeń

 

 

ranolazyny.

 

Leki przeciwarytmiczne

 

 

Amiodaron,

Amiodaron, dronedaron:

Jednoczesne stosowanie produktu

dronedaron

stężenia mogą zwiększyć się,

Kaletra z amiodaronem lub

 

ponieważ produkt Kaletra

dronedaronem jest przeciwwskazane

 

hamuje CYP3A4.

(patrz punkt 4.3), ponieważ może

 

 

zwiększyć się ryzyko arytmii lub

 

 

innych ciężkich działań

 

 

niepożądanych.

Digoksyna

Digoksyna:

Podczas jednoczesnego podawania

 

stężenia w osoczu mogą

produktu Kaletra i digoksyny, należy

 

zwiększyć się, ponieważ

zachować ostrożność oraz zaleca się,

 

produkt Kaletra hamuje

jeśli to możliwe, monitorowanie

 

glikoproteinę P. W miarę

stężeń digoksyny w czasie terapii.

 

indukcji Pgp zwiększone

Należy zachować szczególną

 

stężenia digoksyny mogą z

ostrożność przepisując produkt

 

czasem zmniejszyć się.

Kaletra pacjentom już stosującym

 

 

digoksynę, ponieważ można się

 

 

spodziewać silnego, hamującego

 

 

działania rytonawiru na Pgp, które

 

 

istotnie zwiększy stężenia digoksyny.

 

 

Rozpoczęcie stosowania digoksyny

 

 

u pacjentów już przyjmujących

 

 

produkt Kaletra prawdopodobnie

 

 

spowoduje mniejsze od

 

 

oczekiwanego zwiększenie stężeń

 

 

digoksyny.

Beprydyl, działająca

Beprydyl, działająca układowo

Zaleca się zachowanie ostrożności

układowo lidokaina

lidokaina, chinidyna:

i jeśli to możliwe, monitorowanie

i chinidyna

stężenia mogą być zwiększone,

stężeń leczniczych.

 

gdy leki te podawane są w

 

 

skojarzeniu z produktem

 

 

Kaletra.

 

Antybiotyki

 

 

Klarytromycyna

Klarytromycyna:

U pacjentów z zaburzeniami

 

oczekuje się umiarkowanego

czynności nerek (klirens kreatyniny

 

zwiększenia AUC

<30 ml/min) należy rozważyć

 

klarytromycyny, ponieważ

zmniejszenie dawki klarytromycyny

 

produkt Kaletra hamuje

(patrz punkt 4.4).

 

izoenzym CYP3A.

Należy zachować ostrożność podając

 

 

klarytromycynę z produktem Kaletra

 

 

pacjentom z zaburzeniami czynności

 

 

wątroby lub nerek.

 

 

Leki przeciwnowotworowe

Afatynib

Afatynib:

Należy zachować ostrożność podczas

 

AUC: ↑

podawania afatynibu z produktem

(Rytonawir 200 mg dwa

Cmax: ↑

Kaletra. Należy zapoznać się z

razy na dobę)

 

zaleceniami dotyczącymi

 

Stopień zwiększenia zależy od

dostosowania dawki w ChPL

 

czasu podania rytonawiru.

afatynibu. Należy monitorować

 

 

działania niepożądane związane ze

 

W wyniku hamowania białka

stosowaniem afatynibu.

 

oporności raka piersi - BCRP

 

 

(ang. breast cancer resistance

 

 

protein, BCRP/ABCG2)

 

 

i silnego hamowania

 

 

glikoproteiny P przez produkt

 

 

Kaletra.

 

Cerytynib

Stężenia w surowicy mogą być

Należy zachować ostrożność podczas

 

zwiększone w wyniku

podawania cerytynibu z produktem

 

hamowania CYP3A i

Kaletra. Należy zapoznać się z

 

glikoproteiny P przez produkt

zaleceniami dotyczącymi

 

Kaletra.

dostosowania dawki w ChPL

 

 

cerytynibu. Należy monitorować

 

 

działania niepożądane związane ze

 

 

stosowaniem cerytynibu.

Większość inhibitorów

Większość inhibitorów kinazy

Dokładne monitorowanie tolerancji

kinazy tyrozynowej,

tyrozynowej, takich jak

leków przeciwnowotworowych.

takich jak dasatynib i

dasatynib i nilotynib, a także

 

nilotynib, winkrystyna,

winkrystyna i winblastyna:

 

winblastyna

zwiększenie ryzyka działań

 

 

niepożądanych spowodowane

 

 

zwiększeniem stężeń w

 

 

surowicy w wyniku hamowania

 

 

przez produkt Kaletra

 

 

izoenzymu CYP3A4.

 

Leki przeciwzakrzepowe

 

 

Warfaryna

Warfaryna:

Zaleca się monitorowanie INR (ang.

 

stężenia mogą ulec zmianie, gdy

international normalised ratio).

 

lek ten podawany jest

 

 

z produktem Kaletra, w wyniku

 

 

indukcji izoenzymu CYP2C9.

 

Rywaroksaban

Rywaroksaban:

Podawanie w skojarzeniu

 

AUC: ↑ 153%

rywaroksabanu i produktu Kaletra

(Rytonawir 600 mg dwa

Cmax: ↑ 55%

może zwiększyć narażenie na

razy na dobę)

W wyniku hamowania

działanie rywaroksabanu, co może

 

izoenzymu CYP3A i

zwiększyć ryzyko krwawienia.

 

glikoproteiny P przez

Nie zaleca się stosowania

 

lopinawir z rytonawirem.

rywaroksabanu u pacjentów

 

 

leczonych jednocześnie produktem

 

 

Kaletra (patrz punkt 4.4).

Worapaksar

Stężenia w surowicy mogą być

Nie zaleca się podawania

 

zwiększone w wyniku

worapaksaru w skojarzeniu z

 

hamowania CYP3A przez

produktem Kaletra (patrz punkt 4.4

 

produkt Kaletra.

oraz ChPL worapaksaru).

Leki przeciwdrgawkowe

Fenytoina

Fenytoina:

Należy zachować ostrożność podając

 

stężenia w stanie stacjonarnym

fenytoinę z produktem Kaletra.

 

mogą umiarkowanie zmniejszyć

 

 

się, ponieważ produkt Kaletra

Należy monitorować stężenia

 

indukuje izoenzymy CYP2C9 i

fenytoiny, gdy lek ten podawany jest

 

CYP2C19.

w skojarzeniu z lopinawirem

 

Lopinawir:

i rytonawirem.

 

 

 

stężenia mogą zmniejszyć się,

Podczas podawania w skojarzeniu z

 

ponieważ fenytoina indukuje

fenytoiną, należy rozważyć

 

izoenzym CYP3A.

konieczność zwiększenia dawki

 

 

produktu Kaletra. Zmiany dawki nie

 

 

oceniano w praktyce klinicznej.

 

 

Nie podawać produktu Kaletra raz na

 

 

dobę w skojarzeniu z fenytoiną.

Karbamazepina i

Karbamazepina:

Należy zachować ostrożność podając

fenobarbital

stężenia w surowicy mogą się

karbamazepinę lub fenobarbital z

 

zwiększać, ponieważ produkt

produktem Kaletra.

 

Kaletra hamuje izoenzym

 

 

CYP3A.

Należy monitorować stężenia

 

 

karbamazepiny i fenobarbitalu, gdy

 

Lopinawir:

leki te podawane są w skojarzeniu z

 

stężenia mogą się zmniejszać

lopinawirem i rytonawirem.

 

ponieważ karbamazepina i

 

 

fenobarbital indukują izoenzym

Podczas podawania w skojarzeniu z

 

CYP3A.

karbamazepiną lub fenobarbitalem,

 

 

należy rozważyć konieczność

 

 

zwiększenia dawki produktu Kaletra.

 

 

Zmiany dawki nie oceniano w

 

 

praktyce klinicznej.

 

 

Nie podawać produktu Kaletra raz na

 

 

dobę w skojarzeniu z karbamazepiną

 

 

i fenobarbitalem.

Lamotrygina i

Lamotrygina:

U pacjentów stosujących produkt

walproiniany

AUC: ↓ 50%

Kaletra jednocześnie z kwasem

 

Cmax: ↓ 46%

walproinowym lub jego solami,

 

Cmin: ↓ 56%

należy dokładnie kontrolować, czy

 

 

nie zmniejszyła się skuteczność

 

Ze względu na indukcję

kwasu walproinowego.

 

glukuronidacji lamotryginy.

U pacjentów, którzy rozpoczynają

 

Walproiniany: ↓

 

lub przerywają przyjmowanie

 

 

produktu Kaletra w okresie

 

 

jednoczesnego stosowania

 

 

lamotryginy w dawce

 

 

podtrzymującej:

 

 

może być konieczne zwiększenie

 

 

dawki lamotryginy, jeśli dodaje się

 

 

produkt Kaletra lub zmniejszenie

 

 

dawki, jeśli zaprzestaje się

 

 

stosowania produktu Kaletra. Z tego

 

 

względu zaleca się regularne

 

 

oznaczanie stężenia lamotryginy w

 

 

osoczu, szczególnie przed

 

 

rozpoczęciem leczenia i w ciągu 2

 

 

tygodni po rozpoczęciu lub

 

 

 

 

zaprzestaniu stosowania produktu

 

 

Kaletra, w celu ustalenia czy jest

 

 

konieczna modyfikacja dawki

 

 

lamotryginy.

 

 

U pacjentów, którzy przyjmują

 

 

produkt Kaletra i rozpoczynają

 

 

stosowanie lamotryginy:

 

 

nie jest konieczna zmiana zalecanego

 

 

stopniowego zwiększania dawki

 

 

lamotryginy.

Leki przeciwdepresyjne i przeciwlękowe

 

Trazodon pojedyncza

Trazodon:

Nie wiadomo, czy jednoczesne

dawka

AUC: ↑ 2,4-krotne

podawanie z lopinawirem i

 

 

rytonawirem powoduje podobne

(Rytonawir, 200 mg dwa

Po podaniu w skojarzeniu

zwiększenie narażenia na działanie

razy na dobę)

trazodonu i rytonawiru

trazodonu. Należy zachować

 

obserwowano działania

ostrożność podczas stosowania

 

niepożądane takie, jak nudności,

takiego leczenia skojarzonego oraz

 

zawroty głowy, niedociśnienie

rozważyć stosowanie mniejszych

 

i omdlenie.

dawek trazodonu.

Leki przeciwgrzybicze

 

 

Ketokonazol i itrakonazol

Ketokonazol, itrakonazol:

Nie zaleca się stosowania dużych

 

stężenia w surowicy mogą się

dawek ketokonazolu i itrakonazolu

 

zwiększać, ponieważ produkt

(>200 mg na dobę).

 

Kaletra hamuje izoenzym

 

 

CYP3A.

 

Worykonazol

Worykonazol: stężenia mogą się

Należy unikać podawania w

 

zmniejszać.

skojarzeniu worykonazolu i

 

 

rytonawiru w małych dawkach

 

 

(100 mg dwa razy na dobę), takich

 

 

jak w produkcie Kaletra, jeśli ocena

 

 

stosunku korzyści do ryzyka nie

 

 

uzasadnia stosowania worykonazolu.

Leki przeciw dnie moczanowej

 

Kolchicyna, pojedyncza

Kolchicyna:

Jednoczesne podawanie produktu

dawka

AUC: ↑ 3-krotne

Kaletra z kolchicyną pacjentom z

(Rytonawir 200 mg dwa

Cmax: ↑ 1,8-krotne

zaburzeniami czynności nerek i (lub)

W wyniku hamowania Pgp i

wątroby jest przeciwwskazane ze

razy na dobę)

(lub) izoenzymu CYP3A4 przez

względu na możliwość zwiększenia

 

rytonawir.

ryzyka ciężkich i (lub) zagrażających

 

 

życiu działań niepożądanych

 

 

związanych z kolchicyną, takich jak

 

 

toksyczne działanie na układ

 

 

nerwowo-mięśniowy (w tym

 

 

rabdomioliza) (patrz punkty 4.3 i

 

 

4.4). U pacjentów z prawidłową

 

 

czynnością nerek lub wątroby zaleca

 

 

się zmniejszenie dawki kolchicyny

 

 

lub przerwanie leczenia kolchicyną,

 

 

jeśli konieczne jest leczenie

 

 

produktem Kaletra. Patrz

 

 

Charakterystyka Produktu

 

 

Leczniczego kolchicyny.

Leki przeciw zakażeniom

Kwas fusydowy

Kwas fusydowy:

Jednoczesne podawanie produktu

 

stężenia mogą się zwiększyć

Kaletra z kwasem fusydowym

 

wskutek hamowania izoenzymu

stosowanym we wskazaniach

 

CYP3A przez

dermatologicznych jest

 

lopinawir + rytonawir.

przeciwwskazane ze względu na

 

 

zwiększone ryzyko działań

 

 

niepożądanych kwasu fusydowego,

 

 

szczególnie rabdomiolizy (patrz

 

 

punkt 4.3). W przypadku jego

 

 

stosowania w zakażeniach kostno-

 

 

stawowych, kiedy jednoczesne

 

 

podawanie jest nieuniknione,

 

 

bezwzględnie zaleca się ścisłą

 

 

kontrolę kliniczną działań

 

 

niepożądanych ze strony mięśni

 

 

(patrz punkt 4.4).

Leki przeciw mykobakteriom

 

Bedakilina, pojedyncza

Bedakilina:

Ze względu na ryzyko działań

dawka

AUC: ↑ 22%

niepożądanych związanych z

(Lopinawir i rytonawir

Cmax: ↔

bedakiliną, należy unikać stosowania

 

skojarzenia bedakiliny z lopinawirem

400/100 mg dwa razy na

Bardziej zaznaczoną ekspozycję

i rytonawirem. Jeśli korzyści

dobę, dawka wielokrotna)

osoczową na bedakilinę można

przewyższają ryzyko, należy

 

zaobserwować podczas

zachować szczególną ostrożność

 

dłuższego stosowania w

podając bedakilinę w skojarzeniu z

 

skojarzeniu z lopinawirem i

lopinawirem i rytonawirem. Zaleca

 

rytonawirem.

się częstsze wykonywanie badań

 

 

EKG oraz oznaczania aktywności

 

Hamowanie CYP3A4 jest

aminotransferaz (patrz punkt 4.4 oraz

 

prawdopodobnie spowodowane

Charakterystyka Produktu

 

przez lopinawir + rytonawir.

Leczniczego bedakiliny).

Delamanid (100 mg dwa

Delamanid:

Ze względu na ryzyko wydłużenia

razy na dobę)

AUC: ↑ 22%

odstępu QTc związane z metabolitem

 

 

DM-6705, jeśli uzna się za konieczne

(Lopinawir i rytonawir

Metabolit DM-6705 (czynny

jednoczesne podawanie delamanidu z

400/100 mg dwa razy na

metabolit delamanidu)

lopinawirem i rytonawirem, zaleca

dobę)

AUC: ↑ 30%

się bardzo częste badanie EKG przez

 

 

cały okres leczenia delamanidem

 

Bardziej zaznaczoną ekspozycję

(patrz punkt 4.4 oraz

 

na metabolit DM-6705 można

Charakterystyka Produktu

 

zaobserwować podczas

Leczniczego delamanidu).

 

dłuższego stosowania

 

 

w skojarzeniu z lopinawirem

 

 

i rytonawirem.

 

Ryfabutyna, 150 mg raz

Ryfabutyna (substancja czynna

Jeśli ryfabutyna stosowana jest z

na dobę

i czynny metabolit 25-O-

produktem Kaletra, zalecana dawka

 

deacetyloryfabutyna):

ryfabutyny wynosi 150 mg 3 razy w

 

AUC: ↑ 5,7-krotne

tygodniu, podawana w wyznaczone

 

Cmax: ↑ 3,5-krotne

dni (np. poniedziałek - środa -

 

 

piątek). W związku ze

 

 

spodziewanym zwiększeniem

 

 

narażenia na ryfabutynę, zaleca się

 

 

szczególnie dokładne monitorowanie

 

 

działań niepożądanych związanych

 

 

ze stosowaniem ryfabutyny, w tym

 

 

neutropenii i zapalenia błony

 

 

naczyniowej oka. U pacjentów,

 

 

którzy nie tolerują dawki 150 mg

 

 

3 razy w tygodniu zaleca się dalsze

 

 

zmniejszenie dawki ryfabutyny do

 

 

150 mg dwa razy w tygodniu,

 

 

podawanej w wyznaczone dni.

 

 

Należy pamiętać, że dawka 150 mg

 

 

dwa razy w tygodniu może być

 

 

niewystarczająca dla zapewnienia

 

 

optymalnego narażenia na

 

 

ryfabutynę, co wiąże się z ryzykiem

 

 

rozwoju oporności na ryfabutynę i

 

 

niepowodzeniem leczenia. Nie jest

 

 

konieczna zmiana dawkowania

 

 

produktu Kaletra.

Ryfampicyna

Lopinawir:

Nie zaleca się podawania produktu

 

może wystąpić znaczne

Kaletra w skojarzeniu z ryfampicyną,

 

zmniejszenie stężeń lopinawiru,

ponieważ zmniejszenie się stężeń

 

ponieważ ryfampicyna indukuje

lopinawiru może prowadzić do

 

izoenzym CYP3A.

istotnego osłabienia jego działania

 

 

leczniczego. Modyfikacja dawki

 

 

produktu Kaletra 400 mg/400 mg

 

 

(tzn. Kaletra 400/100 mg + rytonawir

 

 

300 mg) dwa razy na dobę umożliwia

 

 

skompensowanie działania

 

 

ryfampicyny indukującego izoenzym

 

 

CYP3A4. Taka modyfikacja dawki

 

 

może się jednak wiązać ze

 

 

zwiększeniem aktywności AlAT

 

 

i AspAT oraz nasileniem zaburzeń

 

 

żołądkowo-jelitowych. Należy zatem

 

 

unikać takiego leczenia

 

 

skojarzonego, jeśli nie jest ono

 

 

bezwzględnie konieczne. Jeśli uważa

 

 

się, że takie leczenie skojarzone jest

 

 

konieczne, zwiększoną dawkę

 

 

produktu Kaletra 400 mg/400 mg

 

 

dwa razy na dobę można podawać

 

 

w skojarzeniu z ryfampicyną,

 

 

monitorując bezpieczeństwo

 

 

stosowania i działanie lecznicze.

 

 

Dawkę produktu Kaletra należy

 

 

zwiększyć dopiero po rozpoczęciu

 

 

stosowania ryfampicyny (patrz punkt

 

 

4.4).

 

 

Leki przeciwpsychotyczne

Lurazydon

Ze względu na hamowanie przez

Równoczesne podawanie lurazydonu

 

lopinawir + rytonawir

jest przeciwwskazane (patrz punkt

 

izoenzymu CYP3A należy

4.3).

 

oczekiwać zwiększenia stężeń

 

 

lurazydonu.

 

Kwetiapina

W wyniku hamowania

Równoczesne stosowanie produktu

 

izoenzymu CYP3A przez

Kaletra i kwetiapiny jest

 

lopinawir + rytonawir należy

przeciwwskazane, ponieważ może

 

oczekiwać zwiększenia stężeń

zwiększyć się działanie toksyczne

 

kwetiapiny.

kwetiapiny.

Pochodne benzodiazepiny

 

 

Midazolam

Midazolam podawany doustnie:

Produktu Kaletra nie należy stosować

 

AUC: ↑ 13-krotne

w skojarzeniu z midazolamem

 

Midazolam podawany

podawanym doustnie (patrz punkt

 

pozajelitowo:

4.3), a podczas stosowania w

 

AUC: ↑ 4-krotne

skojarzeniu z midazolamem

 

W wyniku hamowania

podawanym pozajelitowo należy

 

izoenzymu CYP3A przez

zachować ostrożność. Jeśli produkt

 

produkt Kaletra.

Kaletra stosuje się w skojarzeniu z

 

 

midazolamem podawanym

 

 

pozajelitowo, leczenie należy

 

 

prowadzić na oddziale intensywnej

 

 

opieki medycznej (OIOM) lub w

 

 

podobnych warunkach

 

 

umożliwiających monitorowanie

 

 

stanu klinicznego i zastosowanie

 

 

odpowiedniego postępowania w

 

 

przypadku depresji oddechowej i

 

 

(lub) przedłużającej się sedacji.

 

 

Należy rozważyć modyfikację dawki

 

 

midazolamu zwłaszcza wtedy, gdy

 

 

podaje się więcej niż pojedynczą

 

 

dawkę midazolamu.

Agonista receptora adrenergicznego β2 (długodziałający)

 

Salmeterol

Salmeterol:

Podawanie w skojarzeniu może

 

należy oczekiwać zwiększenia

spowodować zwiększenie ryzyka

 

stężeń wskutek hamowania

działań niepożądanych ze strony

 

izoenzymu CYP3A przez

układu sercowo-naczyniowego

 

lopinawir + rytonawir.

związanych ze stosowaniem

 

 

salmeterolu, w tym wydłużenia

 

 

odstępu QT, kołatania serca i

 

 

częstoskurczu zatokowego.

 

 

Z tego względu, nie zaleca się

 

 

jednoczesnego podawania produktu

 

 

Kaletra z salmeterolem (patrz punkt

 

 

4.4).

Leki hamujące kanał wapniowy

 

Felodypina, nifedypina i

Felodypina, nifedypina,

Zaleca się kliniczne monitorowanie

nikardypina

nikardypina:

działań leczniczych i działań

 

stężenia w surowicy mogą

niepożądanych, gdy leki te są

 

zwiększyć się, ponieważ

podawane w skojarzeniu

 

produkt Kaletra hamuje

z produktem Kaletra.

 

izoenzym CYP3A.

 

Kortykosteroidy

Deksametazon

Lopinawir:

Zaleca się monitorowanie kliniczne

 

stężenia mogą zmniejszyć się,

skuteczności działania

 

ponieważ deksametazon

przeciwwirusowego, gdy leki te są

 

indukuje izoenzym CYP3A.

podawane z produktem Kaletra.

Wziewny, do

Propionian flutykazonu, 50 g

Podczas stosowania propionianu

wstrzykiwań lub

donosowo 4 razy na dobę:

flutykazonu w postaci wziewnej

donosowy propionian

Stężenia w osoczu: ↑

należy oczekiwać nasilenia jego

flutykazonu, budezonid,

Stężenia kortyzolu: ↓ 86%

działania. Zgłaszano występowanie

triamcynolon

 

układowego działania

 

 

kortykosteroidów, w tym zespołu

 

 

Cushinga i zahamowania czynności

 

 

kory nadnerczy, u pacjentów

 

 

otrzymujących rytonawir

 

 

jednocześnie z propionianem

 

 

flutykazonu podawanym wziewnie

 

 

lub donosowo; takie działanie może

 

 

występować również w przypadku

 

 

innych kortykosteroidów

 

 

metabolizowanych z udziałem

 

 

P450 3A, np. budezonidu i

 

 

triamcynolonu. Dlatego też, nie

 

 

zaleca się jednoczesnego podawania

 

 

produktu Kaletra i tych

 

 

glikokortykosteroidów, o ile

 

 

spodziewane korzyści z leczenia nie

 

 

przewyższają potencjalnego ryzyka

 

 

układowego działania

 

 

kortykosteroidów (patrz punkt 4.4).

 

 

Należy rozważyć zmniejszenie dawki

 

 

glikokortykosteroidów i dokładnie

 

 

monitorować ich działania

 

 

miejscowe i układowe lub zmienić

 

 

glikokortykosteroid na taki, który nie

 

 

jest substratem CYP3A4 (np.

 

 

beklometazon). Ponadto, podczas

 

 

odstawiania glikokortykosteroidów

 

 

może być konieczne stopniowe

 

 

zmniejszanie dawki przez dłuższy

 

 

okres.

Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5)

 

Awanafil

Awanafil:

Stosowanie produktu Kaletra z

(rytonawir 600 mg dwa

AUC: ↑ 13-krotne

awanafilem jest przeciwwskazane

razy na dobę)

W wyniku hamowania

(patrz punkt 4.3).

 

izoenzymu CYP3A przez

 

 

lopinawir + rytonawir.

 

Tadalafil

Tadalafil:

W leczeniu nadciśnienia płucnego:

 

AUC: ↑ 2-krotne

podawanie produktu Kaletra

 

W wyniku hamowania

jednocześnie z syldenafilem jest

 

izoenzymu CYP3A4 przez

przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

 

lopinawir + rytonawir.

Podawanie produktu Kaletra

 

 

jednocześnie z tadalafilem nie jest

Syldenafil

Syldenafil:

zalecane.

 

AUC: ↑ 11-krotne

W zaburzeniach erekcji:

 

W wyniku hamowania

 

izoenzymu CYP3A przez

należy zachować szczególną

 

lopinawir + rytonawir.

ostrożność przepisując syldenafil lub

 

 

tadalafil pacjentom otrzymującym

 

 

produkt Kaletra oraz nasilić ich

 

 

kontrolę ze względu na możliwość

 

 

wystąpienia działań niepożądanych,

 

 

w tym niedociśnienia, omdleń,

 

 

zaburzeń widzenia i wydłużenia

 

 

czasu trwania wzwodu (patrz punkt

 

 

4.4). Podczas jednoczesnego

 

 

stosowania z produktem Kaletra nie

 

 

należy podawać syldenafilu w

 

 

dawkach większych niż 25 mg w

 

 

ciągu 48 godzin, a tadalafilu w

 

 

dawkach większych niż 10 mg co

 

 

72 godziny.

Wardenafil

Wardenafil:

Stosowanie wardenafilu z produktem

 

AUC: ↑ 49-krotne

Kaletra jest przeciwwskazane (patrz

 

W wyniku hamowania

punkt 4.3).

 

izoenzymu CYP3A przez

 

 

produkt Kaletra.

 

Inhibitory proteazy HCV

 

 

Boceprewir 800 mg trzy

Boceprewir:

Nie zaleca się jednoczesnego

razy na dobę

AUC: ↓ 45%

podawania produktu Kaletra i

 

Cmax: ↓ 50%

boceprewiru.

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinawir:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Symeprewir 200 mg na

Symeprewir:

Nie zaleca się jednoczesnego

dobę (rytonawir 100 mg

AUC: ↑ 7,2-krotne

podawania produktu Kaletra i

dwa razy na dobę)

Cmax: ↑ 4,7-krotne

symeprewiru.

 

Cmin: ↑ 14,4-krotne

 

Telaprewir 750 mg trzy

Telaprewir:

Nie zaleca się jednoczesnego

razy na dobę

AUC: ↓ 54%

podawania produktu Kaletra i

 

Cmax: ↓ 53%

telaprewiru.

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinawir: ↔

 

Preparaty ziołowe

Dziurawiec zwyczajny

Lopinawir:

Nie należy stosować preparatów

(Hypericum perforatum)

stężenia mogą się zmniejszyć,

ziołowych zawierających dziurawiec

 

ponieważ preparaty ziołowe

zwyczajny razem z lopinawirem i

 

zawierające dziurawiec

rytonawirem. Jeśli pacjent stosuje już

 

zwyczajny indukują izoenzym

preparat zawierający dziurawiec

 

CYP3A.

zwyczajny, należy odstawić ten

 

 

preparat i jeśli to możliwe, oznaczyć

 

 

poziom wiremii. Stężenia lopinawiru

 

 

i rytonawiru mogą się zwiększyć po

 

 

zaprzestaniu stosowania dziurawca i

 

 

może być konieczne ponowne

 

 

dobranie dawki produktu Kaletra.

 

 

Działanie indukujące może się

 

 

utrzymywać przez co najmniej

 

 

2 tygodnie po zaprzestaniu

 

 

stosowania dziurawca (patrz punkt

 

 

4.3). Dlatego rozpoczęcie

 

 

przyjmowania produktu Kaletra

 

 

2 tygodnie od zaprzestania

 

 

stosowania dziurawca jest

 

 

bezpieczne.

Leki immunosupresyjne

 

 

Cyklosporyna, syrolimus

Cyklosporyna, syrolimus

Zaleca się częstsze kontrolowanie

(rapamycyna) i

(rapamycyna), takrolimus:

stężeń terapeutycznych tych leków w

takrolimus

stężenia mogą zwiększyć się,

osoczu, aż do ich ustabilizowania.

 

ponieważ produkt Kaletra

 

 

hamuje izoenzym CYP3A.

 

Leki obniżające stężenie lipidów w osoczu

 

Lowastatyna i

Lowastatyna, symwastatyna:

Ponieważ zwiększenie stężeń

symwastatyna

znacznie zwiększenie stężeń w

inhibitorów reduktazy HMG-CoA

 

osoczu, ponieważ produkt

może powodować miopatię, w tym

 

Kaletra hamuje izoenzym

rabdomiolizę, podawanie tych

 

CYP3A.

produktów leczniczych razem z

 

 

produktem Kaletra jest

 

 

przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

 

 

 

Atorwastatyna

Atorwastatyna:

Nie zaleca się podawania produktu

 

AUC: ↑ 5,9-krotne

Kaletra razem z atorwastyną. Jeśli

 

Cmax: ↑ 4,7-krotne

uważa się, że stosowanie

 

W wyniku hamowania

atorwastatyny jest bezwzględnie

 

izoenzymu CYP3A przez

konieczne, należy podawać

 

produkt Kaletra.

najmniejszą możliwą dawkę

 

 

atorwastatyny i dokładnie

 

 

monitorować bezpieczeństwo

 

 

stosowania (patrz punkt 4.4).

Rozuwastatyna, 20 mg

Rozuwastatyna:

Należy zachować ostrożność

raz na dobę

AUC: ↑ 2-krotne

i rozważyć podawanie

 

Cmax: ↑ 5-krotne

zmniejszonych dawek, gdy produkt

 

Chociaż metabolizm

Kaletra stosowany jest jednocześnie

 

rozuwastatyny zasadniczo nie

z rozuwastatyną (patrz punkt 4.4).

 

zależy od izoenzymu CYP3A4,

 

 

obserwowano zwiększenie

 

 

stężeń rozuwastatyny w osoczu.

 

 

Mechanizm tej interakcji może

 

 

wynikać z działania hamującego

 

 

na białka transportowe.

 

 

 

Fluwastatyna lub

 

Fluwastatyna, prawastatyna:

Jeśli wskazane jest leczenie

prawastatyna

 

nie należy oczekiwać istotnych

inhibitorem reduktazy HMG-CoA,

 

 

pod względem klinicznym

zaleca się stosowanie fluwastatyny

 

 

interakcji.

lub prawastatyny.

 

 

Metabolizm prawastatyny nie

 

 

 

zależy od izoenzymu CYP450.

 

 

 

Metabolizm fluwastatyny

 

 

 

częściowo zależy od izoenzymu

 

 

 

CYP2C9.

 

Opioidy

 

 

Buprenorfina, 16 mg raz

 

Buprenorfina: ↔

Nie jest konieczna zmiana

na dobę

 

 

dawkowania.

 

 

 

 

Metadon

 

Metadon: ↓

Zaleca się monitorowanie stężenia

 

 

 

metadonu w osoczu.

Doustne środki antykoncepcyjne

 

Etynyloestradiol

 

Etynyloestradiol: ↓

Podczas jednoczesnego stosowania

 

 

 

produktu Kaletra ze środkami

 

 

 

antykoncepcyjnymi zawierającymi

 

 

 

etynyloestradiol (niezależnie od

 

 

 

postaci farmaceutycznej, np. środki

 

 

 

doustne lub plastry przezskórne),

 

 

 

konieczne jest stosowanie

 

 

 

dodatkowych metod zapobiegania

 

 

 

ciąży.

Środki stosowane w leczeniu uzależnienia od nikotyny

 

Bupropion

 

Bupropion i jego czynny

Jeśli podawanie w skojarzeniu

 

 

metabolit, hydroksybupropion:

lopinawiru i rytonawiru z

 

 

AUC i Cmax: ↓ ~ 50%

bupropionem uzna się za konieczne,

 

 

 

leczenie należy prowadzić dokładnie

 

 

Działanie to może być

monitorując skuteczność kliniczną

 

 

spowodowane indukcją

bupropionu, nie przekraczając

 

 

metabolizmu bupropionu.

zalecanych dawek, mimo

 

 

 

zaobserwowanej indukcji

 

 

 

metabolizmu.

Leki rozszerzające naczynia

 

 

Bozentan

 

Lopinawir + rytonawir:

Należy zachować ostrożność stosując

 

 

stężenia

produkt Kaletra z bozentanem. Gdy

 

 

lopinawiru + rytonawiru

produkt Kaletra podaje się

 

 

w osoczu mogą się zmniejszyć

jednocześnie z bozentanem, należy

 

 

wskutek indukcji izoenzymu

monitorować skuteczność leczenia

 

 

CYP3A4 przez bozentan.

zakażenia HIV, a pacjentów

 

 

 

dokładnie obserwować w kierunku

 

 

Bozentan:

objawów toksyczności bozentanu,

 

 

AUC: ↑ 5-krotne

zwłaszcza w pierwszym tygodniu

 

 

Cmax: ↑ 6-krotne

jednoczesnego podawania.

 

 

Początkowo, Cmin bozentanu: ↑

 

 

 

około 48-krotne.

 

 

 

W wyniku hamowania

 

 

 

izoenzymu CYP3A4 przez

 

 

 

lopinawir + rytonawir.

 

Riocyguat

 

Stężenia w surowicy mogą być

Nie zaleca się podawania riocyguatu

 

 

zwiększone w wyniku

w skojarzeniu z produktem Kaletra

 

 

hamowania CYP3A i

(patrz punkt 4.4 oraz ChPL

 

 

glikoproteiny P przez produkt

riocyguatu).

 

 

Kaletra.

 

 

 

 

Inne produkty lecznicze

W oparciu o analizę znanych profili metabolicznych, nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji produktu Kaletra z dapsonem, trimetoprymem z sulfametoksazolem, azytromycyną lub flukonazolem.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Zgodnie z ogólną zasadą, kiedy podejmowana jest decyzja o zastosowaniu u kobiet w ciąży leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV, a w konsekwencji w celu zmniejszenia ryzyka wertykalnego przeniesienia HIV na noworodka, aby określić bezpieczeństwo dla płodu, należy uwzględnić dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz doświadczenia kliniczne u kobiet w ciąży.

Stosowanie lopinawiru z rytonawirem oceniano u ponad 3000 kobiet w ciąży, w tym u ponad 1000 w I trymestrze.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu, na podstawie danych z rejestru stosowania leków przeciwretrowirusowych w okresie ciąży (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry), prowadzonego od stycznia 1989 roku, u ponad 1000 kobiet, u których stosowano produkt w I trymestrze ciąży, nie odnotowano zwiększonego ryzyka wad wrodzonych w związku z narażeniem na produkt Kaletra. Częstość występowania wad wrodzonych po narażeniu na lopinawir w którymkolwiek trymestrze ciąży była porównywalna do częstości występowania obserwowanej w populacji ogólnej. Nie zaobserwowano modelu wad rozwojowych świadczącego o wspólnej etiologii. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze wspomnianych danych wynika, że ryzyko wad rozwojowych u ludzi jest mało prawdopodobne. Lopinawir można stosować w okresie ciąży, jeśli jest to uzasadnione klinicznie.

Karmienie piersią

Badania na szczurach wykazały, że lopinawir wydziela się z mlekiem. Nie wiadomo, czy lek ten wydziela się z mlekiem kobiecym. Zgodnie z ogólną zasadą zaleca się, aby matka zakażona HIV nie karmiła dziecka piersią, aby uniknąć przeniesienia HIV.

Płodność

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność. Brak danych dotyczących wpływu lopinawiru z rytonawirem na płodność u ludzi.

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenta należy poinformować, że podczas leczenia produktem Kaletra zgłaszano występowanie nudności (patrz punkt 4.8).

Kaletra roztwór doustny zawiera około 42% (v/v) alkoholu.

4.8Działania niepożądane

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych fazy II-IV badano bezpieczeństwo stosowania produktu Kaletra u ponad

2 600 pacjentów. Ponad 700 z nich otrzymywało dawkę 800/200 mg (6 kapsułek lub 4 tabletki) raz na dobę. Obok nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI), w niektórych badaniach, produkt Kaletra stosowano w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną.

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem produktem Kaletra podczas badań klinicznych były biegunka, nudności, wymioty, hipertriglicerydemia i hipercholesterolemia. Biegunka, nudności i wymioty mogą występować w początkowym okresie

leczenia, a hipertriglicerydemia i hipercholesterolemia mogą wystąpić później. W badaniach fazy II- IV działania niepożądane związane z leczeniem doprowadziły do przedwczesnego zakończenia udziału w badaniu 7% pacjentów.

Należy podkreślić, że w grupie pacjentów otrzymujących produkt Kaletra odnotowano przypadki zapalenia trzustki, w tym także u chorych, u których wystąpiła hipertriglicerydemia. Ponadto, w czasie leczenia produktem Kaletra w rzadkich przypadkach informowano o wydłużeniu odcinka PR (patrz punkt 4.4).

b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane stwierdzone u dorosłych pacjentów i dzieci w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu

Ustalono, że następujące reakcje niepożądane były działaniami niepożądanymi. W kolumnie „Częstość występowania” umieszczono wszystkie notowane działania niepożądane o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, bez względu na ocenę związku przyczynowego w poszczególnych przypadkach. Działania niepożądane przedstawiono wg klasyfikacji układów i narządów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często

(≥ 1/1 000 do < 1/100) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane, których częstość występowania określono jako „Częstość nieznana”, odnotowano podczas nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Działania niepożądane u dorosłych pacjentów stwierdzone w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów

Częstość

Reakcje niepożądane

 

występowania

 

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Bardzo często

Zakażenie górnych dróg oddechowych

 

Często

Zakażenie dolnych dróg oddechowych,

 

 

zakażenia skóry, w tym zapalenie tkanki

 

 

podskórnej, zapalenie mieszków

 

 

włosowych i czyrak

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często

Niedokrwistość, leukopenia,

 

 

neutropenia, uogólnione powiększenie

 

 

węzłów chłonnych

Zaburzenia układu imunologicznego

Często

Nadwrażliwość, w tym pokrzywka i

 

 

obrzęk naczynioruchowy

 

Niezbyt często

Zapalny zespół rekonstytucji

 

 

immunologicznej

Zaburzenia endokrynologiczne

Niezbyt często

Hipogonadyzm

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często

Zaburzenia związane z nieprawidłowym

 

 

stężeniem glukozy we krwi, w tym

 

 

cukrzyca, hipertriglicerydemia,

 

 

hipercholesterolemia, zmniejszenie masy

 

 

ciała, zmniejszenie łaknienia

 

Niezbyt często

Zwiększenie masy ciała, zwiększenie

 

 

łaknienia

Zaburzenia psychiczne

Często

Niepokój

 

Niezbyt często

Niezwykłe sny, osłabienie popędu

 

 

płciowego

 

 

Zaburzenia układu nerwowego

Często

Ból głowy (w tym migrena), neuropatia

 

 

(w tym neuropatia obwodowa), zawroty

 

 

głowy pochodzenia ośrodkowego,

 

 

bezsenność

 

Niezbyt często

Udar mózgu, drgawki, zaburzenia

 

 

smaku, brak smaku, drżenie mięśniowe

Zaburzenia oka

Niezbyt często

Niedowidzenie

 

 

 

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często

Szumy uszne, zawroty głowy

 

 

pochodzenia obwodowego

Zaburzenia serca

Niezbyt często

Zaburzenia spowodowane zmianami

 

 

miażdżycowymi, takie jak zawał mięśnia

 

 

sercowego, blok przedsionkowo-

 

 

komorowy, niedomykalność zastawki

 

 

trójdzielnej

Zaburzenia naczyniowe

Często

Nadciśnienie tętnicze

 

Niezbyt często

Zakrzepica żył głębokich

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często

Biegunka, nudności

 

Często

Zapalenie trzustki1, wymioty, choroba

 

 

refluksowa przełyku, zapalenie żołądka i

 

 

jelit oraz zapalenie jelita grubego, bóle

 

 

brzucha (w nadbrzuszu i dole brzucha),

 

 

poszerzenie obwodu brzucha,

 

 

niestrawność, żylaki odbytu, wzdęcia z

 

 

oddawaniem gazów

 

Niezbyt często

Krwotok z przewodu pokarmowego, w

 

 

tym wrzód żołądka i dwunastnicy,

 

 

zapalenie dwunastnicy, zapalenie

 

 

żołądka i krwotok z odbytnicy, zapalenie

 

 

jamy ustnej i owrzodzenie w jamie

 

 

ustnej, nietrzymanie kału, zaparcia,

 

 

suchość w jamie ustnej

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często

Zapalenie wątroby, w tym zwiększenie

 

 

aktywności AspAT, AlAT i GGT

 

Niezbyt często

Stłuszczenie wątroby, hepatomegalia,

 

 

zapalenie dróg żółciowych,

 

 

hiperbilirubinemia

 

Częstość nieznana

Żółtaczka

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często

Wysypka, w tym wysypka plamkowo-

 

 

grudkowa, zapalenie skóry z wysypką, w

 

 

tym wyprysk i łojotokowe zapalenie

 

 

skóry, poty nocne, świąd

 

Niezbyt często

Łysienie, zapalenie naczyń

 

 

włosowatych, zapalenie naczyń

 

 

krwionośnych

 

Częstość nieznana

Zespół Stevensa-Johnsona, rumień

 

 

wielopostaciowy

 

 

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i

Często

Bóle mięśni, bóle mięśniowo-

tkanki łącznej

 

szkieletowe, w tym ból stawów i ból

 

 

pleców, zaburzenia mięśni, takie jak

 

 

osłabienie siły mięśni i skurcze

 

Niezbyt często

Rabdomioliza, martwica kości

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często

Zmniejszenie klirensu kreatyniny,

 

 

zapalenie nerek, krwiomocz

 

 

 

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często

Zaburzenia erekcji, zaburzenia

 

 

miesiączkowania - brak miesiączki,

 

 

krwotok miesiączkowy

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu

Często

Uczucie zmęczenia, w tym astenia

podania

 

 

1patrz punkt 4.4 zapalenie trzustki i lipidy.

 

 

c. Opis wybranych działań niepożądanych

U pacjentów otrzymujących rytonawir oraz propionian flutykazonu podawany drogą wziewną lub donosowo notowano zespół Cushinga. Może on również wystąpić podczas podawania innych kortykosteroidów metabolizowanych z udziałem izoenzymu CYP3A, np. budezonidu (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Podczas leczenia inhibitorami proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, informowano o zwiększaniu się aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK), bólach mięśni, zapaleniu mięśni oraz, rzadko, o rabdomiolizie.

Parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART), wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa). Jednak opisywany czas pojawienia się tych zaburzeń jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddawanych długotrwałej złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART). Częstość występowania nie jest znana (patrz punkt 4.4).

d. Dzieci i młodzież

U dzieci w wieku 2 lat i starszych, profil bezpieczeństwa jest zbliżony do obserwowanego u dorosłych

(patrz Tabela w punkcie b).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Dotychczas zebrane doświadczenia na temat ostrego przedawkowania produktu Kaletra u ludzi są ograniczone.

Informowano o przypadkach przedawkowania produktu Kaletra roztwór doustny (w tym zgonu).

Odnotowano następujące zdarzenia w związku z nieumyślnym przedawkowaniem u urodzonych przedwcześnie noworodków: całkowity blok przedsionkowo-komorowy, kardiomiopatia, kwasica mleczanowa i ostra niewydolność nerek.

Niepożądane objawy kliniczne obserwowane u psów, to: ślinotok, wymioty oraz biegunka lub nieprawidłowe stolce. Objawy działania toksycznego obserwowane u myszy, szczurów i psów, to: zmniejszenie aktywności, ataksja, wyniszczenie, odwodnienie i drżenia mięśniowe.

Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu Kaletra. Postępowanie po przedawkowaniu produktu Kaletra polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jeśli to wskazane, należy usunąć niewchłonięty lek przez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka. Podanie węgla aktywowanego również może pomóc w eliminacji niewchłoniętego leku. Ponieważ Kaletra w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła odgrywać istotną rolę w usuwaniu leku z organizmu.

W przypadku przedawkowania produktu Kaletra roztwór doustny, zarówno alkohol jak i glikol propylenowy można usunąć za pomocą dializy.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, leki złożone stosowane w leczeniu zakażeń HIV, kod ATC: J05AR10.

Mechanizm działania

Lopinawir warunkuje działanie przeciwwirusowe produktu Kaletra. Lopinawir jest inhibitorem proteaz HIV-1 i HIV-2. Hamowanie proteazy HIV zapobiega rozszczepieniu kompleksu poliproteinowego gag-pol, wskutek czego dochodzi do powstawania niedojrzałych cząsteczek wirusa, niezdolnych do zakażania.

Wpływ na elektrokardiogram

Odstęp QTcF oceniano u 39 zdrowych dorosłych w randomizowanym badaniu krzyżowym z udziałem grup kontrolnych otrzymujących placebo i substancję czynną (moksyfloksacyna 400 mg raz na dobę) wykonując w 3. dniu 10 pomiarów w ciągu 12 godzin. Maksymalne średnie różnice QTcF (górna granica 95% przedziału ufności) w porównaniu do placebo wynosiły 3,6 (6,3) i 13,1 (15,8) odpowiednio w grupie otrzymującej LPV/r 400/100 mg dwa razy na dobę i w grupie otrzymującej większą od leczniczej dawkę 800/200 mg dwa razy na dobę. Wydłużenie zespołu QRS, wynoszące od 6 ms do 9,5 ms, wywołane podawaniem lopinawiru z rytonawirem w dużej dawce (800/200 mg dwa razy na dobę), przyczynia się do wydłużenia odstępu QT. Obydwa schematy dawkowania powodowały, że narażenie w 3. dniu było około 1,5 i 3-krotnie większe od obserwowanego w stanie stacjonarnym po podawaniu zalecanych dawek LPV/r raz na dobę lub dwa razy na dobę. U żadnego z uczestników badania nie zaobserwowano zwiększenia QTcF ≥ 60 ms w porównaniu do wartości początkowej lub odstępu QTcF przekraczającego potencjalnie istotną z klinicznego punktu widzenia wartość progową 500 ms.

W tym samym badaniu, w 3. dniu zaobserwowano również niewielkie wydłużenie odstępu PR u osób otrzymujących lopinawir z rytonawirem. Średnia zmiana wartości początkowych odcinka PR wynosiła od 11,6 ms do 24,4 ms w okresie 12 godzin po podaniu dawki. Maksymalna wartość odstępu PR wynosiła 286 ms i nie obserwowano przypadków bloku serca II° lub III° (patrz punkt 4.4).

Działanie przeciwwirusowe in vitro

Działanie przeciwwirusowe in vitro lopinawiru przeciw laboratoryjnym i klinicznym szczepom HIV oceniano w liniach komórek limfoblastycznych w stanie ostrego zakażenia oraz w limfocytach krwi obwodowej. Bez ludzkiej surowicy wartość średniego stężenia skutecznego (IC50) lopinawiru przeciw pięciu różnym laboratoryjnym szczepom HIV-1 wynosiła 19 nM. Bez ludzkiej surowicy lub w obecności 50% ludzkiej surowicy średnia wartość IC50 lopinawiru przeciw HIV-1IIIB w komórkach MT4 wynosiła odpowiednio 17 nM i 102 nM. Bez ludzkiej surowicy średnia wartość IC50 lopinawiru przeciw kilku różnym izolatom klinicznym HIV-1 wynosiła 6,5 nM.

Oporność

Selekcja oporności in vitro

In vitro wyselekcjonowano izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na lopinawir. Dokonano pasaży HIV-1 in vitro z użyciem wyłącznie lopinawiru oraz lopinawiru i rytonawiru w stosunku stężeń odpowiadającym zakresowi stężeń w osoczu podczas leczenia produktem Kaletra. Genotypowa i fenotypowa analiza wirusów wyselekcjonowanych w tych pasażach świadczy o tym, że rytonawir w opisanych stężeniach nie wpływa istotnie na selekcję opornych na lopinawir wirusów. Podsumowując, z charakterystyki in vitro fenotypowej oporności krzyżowej między lopinawirem i innymi inhibitorami proteazy wynika, że zmniejszona wrażliwość na lopinawir ściśle koreluje ze zmniejszeniem wrażliwości na rytonawir i indynawir, ale nie koreluje ściśle ze zmniejszoną wrażliwością na amprenawir, sakwinawir i nelfinawir.

Analiza oporności u pacjentów nie poddawanych uprzednio leczeniu przeciwretrowirusowemu

W badaniach klinicznych, w których analizowano ograniczoną liczbę wyizolowanych szczepów, nie obserwowano selekcji oporności na lopinawir u nieleczonych uprzednio pacjentów bez istotnej początkowej oporności na inhibitory proteazy. Dodatkowe informacje, patrz szczegółowy opis badań klinicznych.

Analiza oporności u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami proteazy (PI)

Selekcję oporności na lopinawir u pacjentów leczonych uprzednio bez powodzenia inhibitorem proteazy, charakteryzowano na podstawie analizy kolejnych izolatów od 19 pacjentów leczonych uprzednio inhibitorem proteazy w dwóch badaniach fazy II i jednym badaniu fazy III. U pacjentów tych wystąpiła niepełna supresja wirusologiczna lub nawrót wiremii po początkowej odpowiedzi na leczenie produktem Kaletra i wykazywali oni narastającą oporność in vitro, gdy porównywano wartości początkowe i wartości po nawrocie wiremii (zdefiniowana jako pojawienie się nowych mutacji lub dwukrotne zwiększenie fenotypowej oporności na lopinawir). Narastająca oporność występowała najczęściej u osób, u których izolaty wyjściowe wykazywały kilka mutacji związanych ze stosowaniem inhibitora proteazy, ale ich wrażliwość na lopinawir była zmniejszona mniej niż 40- krotnie. Najczęściej pojawiały się mutacje V82A, I54V i M46I. Obserwowano również mutacje L33F, I50V i V32I w połączeniu z I47V/A. 19 izolatów wykazało 4,3-krotne zwiększenie wartości IC50 w porównaniu do izolatów wyjściowych (6,2 do 43-krotne w porównaniu do wirusów typu dzikiego).

Genotypowe korelacje zmniejszonej wrażliwości fenotypowej na lopinawir w wirusach wyselekcjonowanych przez inne inhibitory proteazy. In vitro oceniano działanie przeciwwirusowe lopinawiru przeciw 112 izolatom klinicznym pochodzącym od pacjentów leczonych bez powodzenia jednym lub kilkoma inhibitorami proteazy. Wśród tych izolatów następujące mutacje proteazy HIV związane były ze zmniejszoną wrażliwością in vitro na lopinawir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V i L90M. Mediana wartości IC50 lopinawiru przeciw izolatom z mutacjami 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 i 8 - 10 w powyższych pozycjach aminokwasów była odpowiednio 0,8; 2,7; 13,5 i 44,0-krotnie większa od wartości IC50 przeciw HIV typu dzikiego. W szesnastu wirusach, które wykazywały > 20-krotną zmianę wrażliwości, mutacje wystąpiły w pozycjach 10, 54, 63 plus 82 i (lub) 84. Ponadto, wirusy te zawierały średnio 3 mutacje w

pozycjach aminokwasów 20, 24, 46, 53, 71 i 90. Poza mutacjami opisanymi powyżej, mutacje V32I i I47A obserwowano w wyizolowanych po nawrocie wiremii wirusach ze zmniejszoną wrażliwością na lopinawir, pochodzących od pacjentów leczonych uprzednio inhibitorem proteazy i otrzymujących aktualnie produkt Kaletra. Natomiast mutacje I47A i L76V stwierdzono w izolatach o zmniejszonej wrażliwości na lopinawir, uzyskanych po nawrocie wiremii od pacjentów leczonych produktem Kaletra.

Wnioski dotyczące znaczenia poszczególnych mutacji lub schematów mutacji mogą ulec zmianie wraz z pojawieniem się dodatkowych danych. Zaleca się, aby podczas analizy wyników testów oporności zawsze korzystać z aktualnych systemów interpretacji.

Działanie przeciwwirusowe produktu Kaletra u pacjentów leczonych bez powodzenia inhibitorem proteazy

Znaczenie kliniczne zmniejszonej wrażliwości in vitro na lopinawir badano oceniając wirusologiczną odpowiedź na leczenie produktem Kaletra, z uwzględnieniem wyjściowego genotypu i fenotypu wirusa, u 56 pacjentów uprzednio leczonych bez powodzenia wieloma inhibitorami proteazy. Wartość IC50 lopinawiru przeciw 56 początkowym izolatom wirusa była od 0,6 do 96-krotnie większa niż wartość IC50 przeciw HIV typu dzikiego. Po 48 tygodniach leczenia produktem Kaletra, efawirenzem i

nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, poziom RNA HIV w osoczu ≤ 400 kopii/ml stwierdzono u 93% (25/27), 73% (11/15) i 25% (2/8) pacjentów z początkową wrażliwością na lopinawir zmniejszoną odpowiednio < 10 razy, 10 do 40 razy oraz > 40 razy. Ponadto, odpowiedź wirusologiczną stwierdzono u 91% (21/23), 71% (15/21) i 33% (2/6) pacjentów z mutacjami 0 - 5, 6 - 7 oraz 8 - 10 z powyższych mutacji proteazy HIV, związanych ze zmniejszoną wrażliwością in vitro na lopinawir. Ponieważ pacjenci ci nie otrzymywali uprzednio ani produktu Kaletra, ani efawirenzu, odpowiedź można częściowo przypisać przeciwwirusowemu działaniu efawirenzu, szczególnie u pacjentów zakażonych wirusem o dużej oporności na lopinawir. W badaniu tym nie uczestniczyła grupa kontrolna złożona z pacjentów nie otrzymujących produktu Kaletra.

Oporność krzyżowa

Aktywność innych inhibitorów proteazy przeciw wyizolowanym wirusom, w których rozwinęła się narastająca oporność na lopinawir po zastosowaniu leczenia produktem Kaletra u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami proteazy. Występowanie oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy analizowano w uzyskanych po nawrocie wiremii 18 izolatach, które wykazywały ewolucję oporności na lopinawir podczas 3 badań fazy II i jednego badania fazy III produktu Kaletra u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorem proteazy. Wartość IC50 lopinawiru dla tych 18 izolatów na początku badania i po nawrocie wiremii zwiększyła się odpowiednio 6,9-krotnie i 63–krotnie (mediana), w porównaniu do wirusa typu dzikiego. Na ogół wirusy wyizolowane po nawrocie wiremii albo zachowały oporność (jeśli wykazywały na początku oporność krzyżową), albo rozwinęły istotną oporność krzyżową na indynawir, sakwinawir i atazanawir. Stwierdzono nieznaczne zmniejszenie aktywności amprenawiru, a wartości IC50 dla wirusów wyizolowanych na początku i po nawrocie wiremii zwiększyły się odpowiednio 3,7-krotnie i 8-krotnie (mediana). Wyizolowane wirusy zachowały wrażliwość na typranawir, a wartości IC50 dla wirusów wyizolowanych na początku i po nawrocie wiremii zwiększyły się odpowiednio 1,9-krotnie i 1,8-krotnie (mediana). Charakterystyka Produktu Leczniczego Aptivus zawiera dodatkowe informacje na temat stosowania typranawiru w leczeniu zakażenia HIV-1 opornego na lopinawir, w tym informacje o genotypowych cechach prognozujących odpowiedź na leczenie.

Wyniki badań klinicznych

Wpływ produktu Kaletra (w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) na markery biologiczne (poziom RNA HIV w osoczu oraz liczbę komórek T CD4+) badano w kontrolowanych badaniach klinicznych produktu Kaletra trwających od 48 do 360 tygodni.

Stosowanie u dorosłych

Pacjenci uprzednio nieleczeni przeciwretrowirusowo

Badanie M98-863 było randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem z udziałem 653 pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio leków przeciwretrowirusowych, oceniającym skuteczność produktu Kaletra (400/100 mg dwa razy na dobę) w porównaniu do nelfinawiru (750 mg trzy razy na dobę), podawanych razem ze stawudyną i lamiwudyną. Średnia początkowa liczba komórek T CD4+ wynosiła 259 komórek/mm3 (zakres:

2 do 949 komórek/mm3), a średni początkowy poziom RNA HIV-1 w osoczu wynosił 4,9 log10 kopii/ml (zakres 2,6 do 6,8 log10 kopii/ml).

Tabela 1.

Wyniki w 48. tygodniu: badanie M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinawir (N=327)

RNA HIV < 400 kopii/ml*

75%

63%

RNA HIV < 50 kopii/ml*†

67%

52%

Średnie zwiększenie liczby

komórek T CD4+ w stosunku

 

 

do wartości początkowej

 

 

(komórki/mm3)

* analiza skuteczności leczenia uwzględniająca wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do badania; u pacjentów, u których nie wykonano oznaczeń, leczenie uznano za nieskuteczne pod względem wirusologicznym

† p<0,001

U 113 pacjentów leczonych nelfinawirem i 74 pacjentów leczonych lopinawirem z rytonawirem od 24. tygodnia do 96. tygodnia leczenia włącznie, stwierdzono poziom RNA HIV powyżej 400 kopii/ml. Dane o wirusach z tej grupy, wyizolowanych od 96 pacjentów leczonych nelfinawirem i od

51 pacjentów leczonych lopinawirem z rytonawirem, można było uzupełnić o badania oporności. Oporność na nelfinawir, zdefiniowaną jako stwierdzenie w proteazie mutacji D30N lub L90M, zaobserwowano u 41 z 96 (43%) pacjentów. Oporności na lopinawir, zdefiniowanej jako istnienie wszelkich pierwotnych lub czynnych miejsc mutacji w proteazie (patrz powyżej), nie zaobserwowano u żadnego z 51 (0%) pacjentów. Brak oporności na lopinawir potwierdzono analizą fenotypową.

Utrzymującą się odpowiedź wirusologiczną na produkt Kaletra (w skojarzeniu z nukleozydowymi lub nukleotydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy) stwierdzono również w małym badaniu klinicznym fazy II (M97-720) w czasie leczenia trwającego 360 tygodni. W badaniu tym leczono produktem Kaletra początkowo stu pacjentów (w tym 51 pacjentów otrzymywało 400/100 mg dwa razy na dobę, zaś 49 pacjentów otrzymywało albo 200/100 mg dwa razy na dobę, albo 400/200 mg dwa razy na dobę). Pomiędzy 48. a 72. tygodniem badania wszyscy pacjenci przeszli do fazy otwartej, otrzymując produkt Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę. Trzydziestu dziewięciu pacjentów (39%) przerwało udział w badaniu, w tym 16 (16%) z powodu działań niepożądanych, z których jedno wiązało się ze zgonem pacjenta. Badanie ukończyło 61 pacjentów (35 z nich otrzymywało zalecaną dawkę 400/100 mg dwa razy na dobę przez cały okres badania).

Tabela 2.

Wyniki w 360. tygodniu: badanie M97-720

 

Kaletra (N=100)

RNA HIV < 400 kopii/ml

61%

RNA HIV < 50 kopii/ml

59%

Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku do

wartości początkowej (komórki/mm3)

 

 

W ciągu 360 tygodni leczenia genotypową analizę wyizolowanych wirusów przeprowadzono z powodzeniem u 19 z 28 pacjentów z potwierdzonym poziomem RNA HIV powyżej 400 kopii/ml i nie wykryto pierwotnych ani czynnych miejsc mutacji w proteazie (aminokwasy w pozycjach 8, 30, 32,

46, 47, 48, 50, 82, 84 i 90) ani fenotypowej oporności na inhibitor proteazy.

Pacjenci uprzednio leczeni przeciwretrowirusowo

Badanie M97-765 jest randomizowanym badaniem klinicznym przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, oceniającym leczenie produktem Kaletra stosowanym w dwóch dawkach (400/100 mg dwa razy na dobę oraz 400/200 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z newirapiną (200 mg dwa razy na dobę) oraz dwoma nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy u 70 pacjentów leczonych uprzednio pojedynczym inhibitorem proteazy, ale nie otrzymujących wcześniej nienukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 349 komórek/mm3 (zakres: 72 do 807 komórek/mm3), a średni początkowy poziom RNA

HIV-1 w osoczu wynosił 4,0 log10 kopii/ml (zakres: 2,9 do 5,8 log10 kopii/ml).

Tabela 3.

Wyniki w 24. tygodniu: badanie M97-765

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N=36)

RNA HIV < 400 kopii/ml (ITT)*

75%

RNA HIV < 50 kopii/ml (ITT)*

58%

Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku do

wartości początkowej (komórki/mm3)

 

* analiza skuteczności leczenia uwzględniająca wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do badania; u pacjentów, u których nie wykonano oznaczeń, leczenie uznano za nieskuteczne pod względem wirusologicznym

Badanie M98-957 jest randomizowanym badaniem otwartym oceniającym leczenie produktem Kaletra stosowanym w dwóch dawkach (400/100 mg dwa razy na dobę i 533/133 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z efawirenzem (600 mg raz na dobę) i nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy u 57 pacjentów leczonych uprzednio wieloma inhibitorami proteazy, ale nie otrzymujących wcześniej nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Między 24. i

48. tygodniem u pacjentów wybranych losowo i otrzymujących dawkę 400/100 mg dwa razy na dobę zmieniono dawkę na 533/133 mg dwa razy na dobę. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 220 komórek/mm3 (zakres: 13 do 1 030 komórek/mm3).

Tabela 4.

Wyniki w 48. tygodniu: badanie M98-957

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N=57)

RNA HIV < 400 kopii/ml*

65%

Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku do

wartości początkowej (komórki/mm3)

 

*analiza skuteczności leczenia uwzględniająca wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do badania; u pacjentów, u których nie wykonano oznaczeń, leczenie uznano za nieskuteczne pod względem wirusologicznym

Stosowanie u dzieci

Badanie M98-940 było otwartym badaniem produktu Kaletra w postaci płynu, przeprowadzonym u 100 dzieci, które nie otrzymywały (44%) lub otrzymywały (56%) uprzednio leki przeciwretrowirusowe. Żaden z pacjentów nie był uprzednio leczony nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej dawkę 230 mg lopinawiru i 57,5 mg rytonawiru na m2 pc. lub do grupy otrzymującej dawkę 300 mg lopinawiru i

75 mg rytonawiru na m2 pc. Pacjenci, którzy nie byli uprzednio leczeni, otrzymywali również nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Pacjenci, którzy byli uprzednio leczeni, otrzymywali newirapinę oraz jeden lub dwa nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Po trzech tygodniach leczenia u każdego pacjenta oceniano bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku oraz profil farmakokinetyczny w obu schematach leczenia. Następnie u wszystkich pacjentów kontynuowano leczenie podając dawkę 300/75 mg/m2 pc. Średni wiek pacjentów wynosił 5 lat (zakres: 6 miesięcy do 12 lat) w tym czternastu pacjentów było w wieku poniżej 2 lat, a 6 pacjentów w wieku 1 roku lub poniżej. Średnia początkowa liczba komórek T CD4+ wynosiła 838 komórek/mm3, a średni początkowy poziom w osoczu RNA HIV-1 4,7 log10 kopii/ml.

Tabela 5.

Wyniki w 48. tygodniu: badanie M98-940

 

Bez uprzedniego leczenia

Po uprzednim leczeniu

 

przeciwretrowirusowego

przeciwretrowirusowym

 

(N=44)

(N=56)

RNA HIV < 400 kopii/ml

84%

75%

Średnie zwiększenie liczby

komórek T CD4+ w stosunku

 

 

do wartości początkowej

 

 

(komórki/mm3)

 

 

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne lopinawiru podawanego jednocześnie z rytonawirem oceniano u zdrowych dorosłych ochotników oraz pacjentów zakażonych HIV. Między obiema grupami nie zaobserwowano istotnych różnic. Lopinawir jest prawie całkowicie metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A. Rytonawir hamuje metabolizm lopinawiru, zwiększając jego stężenie w osoczu. W różnych badaniach, w wyniku podawania produktu Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę, u pacjentów zakażonych HIV, średnie stężenie lopinawiru w osoczu w stanie stacjonarnym było 15 do 20-krotnie większe niż stężenie rytonawiru. Stężenia rytonawiru w osoczu stanowiły mniej niż 7% stężeń uzyskanych po podawaniu rytonawiru w dawce 600 mg dwa razy na dobę. In vitro wartość IC50 lopinawiru jest około 10-krotnie mniejsza niż rytonawiru. Zatem przeciwwirusowe działanie produktu Kaletra jest wynikiem działania lopinawiru.

Wchłanianie

Po podaniu wielokrotnym produktu Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, bez ograniczeń w przyjmowaniu pokarmów, w stanie stacjonarnym średnie maksymalne stężenie (Cmax) lopinawiru w osoczu ± SD wyniosło 12,3 ± 5,4 µg/ml i występowało około 4 godziny po podaniu. W stanie stacjonarnym średnie stężenie minimalne (Ctrough) przed podaniem dawki porannej wynosiło 8,1 ± 5,7 µg/ml. Wartość AUC lopinawiru w trwającej 12 godzin przerwie między dawkami

wynosiła średnio 113,2 ± 60,5 μg•h/ml. U człowieka nie ustalono bezwzględnej dostępności biologicznej lopinawiru stosowanego w jednym preparacie z rytonawirem.

Wpływ pokarmu na wchłanianie po podaniu doustnym

Wykazano biorównoważność produktu Kaletra w postaci kapsułek miękkich i roztworu doustnego po spożyciu posiłku o umiarkowanej zawartości tłuszczu. Po jednorazowym podaniu produktu Kaletra kapsułki miękkie w dawce 400/100 mg z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczu (500 –

682 kcal; 22,7 – 25,1% z tłuszczu) AUC i Cmax lopinawiru zwiększyły się odpowiednio o 48% i 23% w

porównaniu do wartości po podawaniu leku na czczo. Podobnie w przypadku produktu Kaletra roztwór doustny AUC i Cmax lopinawiru zwiększyło się o odpowiednio 80% i 54%. Podawanie produktu Kaletra z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (872 kcal; 55,8% z tłuszczu) spowodowało zwiększenie AUC i Cmax lopinawiru o odpowiednio 96% i 43% (kapsułki miękkie) oraz o odpowiednio 130% i 56% (roztwór doustny). W celu zwiększenia dostępności biologicznej i ograniczenia do minimum zmian parametrów farmakokinetycznych produkt Kaletra należy przyjmować z pokarmem.

Dystrybucja

W stanie stacjonarnym lopinawir wiąże się z białkami osocza w około 98-99%. Lopinawir wiąże się zarówno z kwaśną glikoproteiną α-1 (AAG), jak i z albuminą, ale jego powinowactwo do AAG jest większe. W stanie stacjonarnym wiązanie lopinawiru z białkami nie zmienia się w całym zakresie stężeń oznaczanych po podaniu produktu Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę i jest podobne u zdrowych ochotników oraz osób zakażonych HIV.

Metabolizm

Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że lopinawir jest metabolizowany przede wszystkim w wyniku reakcji oksydacji. Lopinawir jest głównie metabolizowany w wątrobie z udziałem cytochromu P450, prawie wyłącznie z udziałem izoenzymu CYP3A. Rytonawir jest bardzo silnym inhibitorem izoenzymu CYP3A, przez co hamuje metabolizm lopinawiru, w wyniku czego zwiększa się stężenie lopinawiru w osoczu. Badanie prowadzone u ludzi z użyciem lopinawiru znakowanego 14C wykazało, że po jednorazowym podaniu produktu Kaletra w dawce 400/100 mg, 89% radioaktywności w osoczu pochodziło z substancji czynnej. U człowieka zidentyfikowano co najmniej 13 metabolitów lopinawiru będących produktami oksydacji. Główne metabolity lopinawiru to para epimerów, o działaniu przeciwwirusowym – 4-okso- i 4-hydroksymetabolit, ale pochodzą z nich śladowe ilości całkowitej radioaktywności oznaczonej w osoczu. Wykazano, że rytonawir indukuje enzymy metabolizujące, co powoduje indukcję jego własnego metabolizmu i prawdopodobnie również indukcję metabolizmu lopinawiru. W przypadku wielokrotnego podawania leku stężenie lopinawiru, oznaczane przed podaniem kolejnej dawki, zmniejsza się z czasem i stabilizuje się po około 10-14 dniach.

Eliminacja

Po jednorazowym podaniu 14C lopinawiru z rytonawirem w dawce 400/100 mg, w moczu i kale wykrywa się odpowiednio 10,4 ± 2,3% i 82,6 ± 2,5% podanej dawki 14C lopinawiru. W niezmienionej postaci wydala się z moczem i kałem odpowiednio około 2,2% i 19,8% podanej dawki. Po podaniu wielokrotnym mniej niż 3% podanej dawki lopinawiru wydalane jest w niezmienionej postaci z moczem. Efektywny okres półtrwania (między wystąpieniem stężenia maksymalnego i minimalnego) lopinawiru w czasie trwającej 12 godzin przerwy w dawkowaniu wynosi średnio 5-6 godzin, a pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) lopinawiru wynosi 6 do 7 l/h.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci

Informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych u dzieci w wieku poniżej 2 lat są ograniczone. Właściwości farmakokinetyczne produktu Kaletra w dawce 300/75 mg/m2 pc. dwa razy na dobę oraz 230/57,5 mg/m2 pc. dwa razy na dobę badano u 53 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat. W stanie stacjonarnym średnie wartości AUC, Cmax i Cmin lopinawiru wynosiły odpowiednio

72,6 ± 31,1 µg•h/ml, 8,2 ± 2,9 µg/ml i 3,4 ± 2,1 µg/ml po podaniu produktu Kaletra w dawce

230/57,5 mg/m2 pc. dwa razy na dobę bez newirapiny (n=12) oraz odpowiednio 85,8 ± 36,9 µg•h/ml, 10,0 ± 3,3 µg/ml i 3,6 ± 3,5 µg/ml po podaniu dawki 300/75 mg/m2 pc. dwa razy na dobę z newirapiną (n=12). Po zastosowaniu schematu leczenia dawką 230/57,5 mg/m2 pc. dwa razy na dobę bez newirapiny i dawki 300/75 mg/m2 pc. dwa razy na dobę z newirapiną, stężenie lopinawiru w osoczu było podobne do stężenia oznaczonego u dorosłych pacjentów leczonych dawką 400/100 mg dwa razy na dobę bez newirapiny.

Płeć, rasa i wiek

Nie badano właściwości farmakokinetycznych produktu Kaletra u starszych pacjentów. U dorosłych pacjentów nie zaobserwowano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z wiekiem lub płcią. Nie stwierdzono także różnic zależnych od rasy.

Niewydolność nerek

Nie badano właściwości farmakokinetycznych produktu Kaletra u pacjentów z niewydolnością nerek. Ponieważ w przypadku lopinawiru klirens nerkowy jest nieistotny, zmniejszenie klirensu całkowitego u pacjentów z niewydolnością nerek jest mało prawdopodobne.

Niewydolność wątroby

Parametry farmakokinetyczne lopinawiru w stanie stacjonarnym u pacjentów zakażonych HIV z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby porównano z analogicznymi parametrami u pacjentów zakażonych HIV z prawidłową czynnością wątroby w ramach badania, w którym podawano wielokrotnie lopinawir z rytonawirem w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę. Zaobserwowano niewielkie zwiększenie całkowitego stężenia lopinawiru o około 30%, ale nie oczekuje się, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkty 4.2).

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności u gryzoni i psów po podaniu dawek wielokrotnych, umożliwiły określenie narządów docelowych leku. Są nimi: wątroba, nerki, gruczoł tarczowy, śledziona i krwinki czerwone we krwi obwodowej. Na zmiany w wątrobie wskazywał obrzęk komórek z ogniskowym zwyrodnieniem. O ile stopień narażenia powodującego te zmiany był porównywalny do narażenia występującego klinicznie u człowieka lub mniejszy, to dawki podawane zwierzętom były ponad sześciokrotnie większe od zalecanej dawki klinicznej. Tylko u myszy narażenie na dawki co najmniej dwa razy większe od stosowanych u ludzi powodowało niewielkie zwyrodnienie kanalików nerkowych. Nie stwierdzono zmian w nerkach u szczurów i psów. U szczurów zmniejszenie stężenia tyroksyny w surowicy powodowało zwiększenie uwalniania TSH, a w rezultacie przerost komórek pęcherzykowych gruczołu tarczowego. Zmiany te ustępowały po zaprzestaniu podawania substancji czynnej i nie występowały u myszy i psów. Anizocytozę i poikilocytozę z ujemnym odczynem Coombsa obserwowano u szczurów, ale nie u myszy ani u psów. Powiększenie śledziony z histiocytozą obserwowano u szczurów, ale nie u innych gatunków. Stężenie cholesterolu w surowicy było zwiększone u gryzoni, ale nie u psów, a stężenie triglicerydów było zwiększone tylko u myszy.

W badaniach in vitro największe badane stężenia lopinawiru z rytonawirem powodowały 30% blokowanie sklonowanych ludzkich kanałów potasowych wyizolowanych z mięśnia sercowego (HERG). W tych stężeniach uzyskiwano narażenie na lopinawir odpowiadające siedmiokrotnej wartości całkowitego stężenia lopinawiru i piętnastokrotnej wartości maksymalnego stężenia w osoczu wolnego lopinawiru u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki leczniczej. Z kolei, lopinawir z rytonawirem w podobnym stężeniu nie powodował spowolnienia repolaryzacji włókien Purkinjego w sercu psa. Lopinawir z rytonawirem w mniejszym stężeniu nie powodował istotnej blokady prądu jonów potasowych (HERG). Badania dystrybucji leku w tkankach wykonane u szczurów nie wskazały istotnej retencji substancji czynnej w mięśniu sercowym. Po 72 godzinach wartość AUC w mięśniu sercowym wynosiła około 50% wartości AUC mierzonej w osoczu. Uzasadnione jest zatem przypuszczenie, że stężenie lopinawiru w mięśniu sercowym nie będzie istotnie większe od stężenia w osoczu.

U psów w badaniu elektrokardiograficznym obserwowano wyraźny załamek U, związany z wydłużeniem odstępu PR i bradykardią. Uznano, że efekt ten spowodowany jest zaburzeniami elektrolitowymi.

Znaczenie kliniczne tych obserwacji przedklinicznych nie jest znane. Nie można jednak wykluczyć potencjalnego działania tego produktu leczniczego na serce u ludzi (patrz również punkty 4.4 i 4.8).

U szczurów podawanie dawek toksycznych dla samic powodowało działania toksyczne na zarodek i płód (utrata ciąży, zmniejszona zdolność do życia płodów, zmniejszona masa ciała płodów,

zwiększona częstość występowania zmian kośćca) oraz, po urodzeniu, działanie toksyczne na rozwój (zmniejszenie przeżywalności młodych). Ogólnoustrojowe narażenie na lopinawir z rytonawirem podawanych w dawkach toksycznych dla matki, wpływających na rozwój zarodka i płodu, było mniejsze niż podczas stosowania dawek leczniczych u ludzi.

Długotrwałe badania rakotwórczości lopinawiru z rytonawirem przeprowadzone na myszach wykazały niegenotoksyczną, mitogenną indukcję guzów wątroby co, jak się powszechnie uważa, ma niewielki związek z zagrożeniami u człowieka.

W badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na szczurach nie wykazano działania rakotwórczego. Lopinawir z rytonawirem nie działał mutagennie ani nie uszkadzał chromosomów w badaniach z użyciem szeregu testów in vitro i in vivo takich, jak: test bakteryjnej odwrotnej mutacji Amesa, test na komórkach mysiego chłoniaka, test mikrojądrowy w komórkach myszy oraz testy aberracji chromosomalnych na limfocytach ludzkich.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Roztwór doustny zawiera: alkohol (42,4% v/v),

syrop kukurydziany o dużej zawartości fruktozy, glikol propylenowy (15,3% w/v),

wodę oczyszczoną, glicerol,

powidon,

aromat Magnasweet-110 (mieszanina glicyryzanu jednoamonowego i glicerolu),

aromat waniliowy (zawierający kwas p-hydroksybenzoesowy, aldehyd p-hydroksybenzoesowy, kwas wanilinowy, wanilinę, heliotropina, etylowanilinę),

polioksyetylenowany uwodorniony olej rycynowy 40,

aromat landrynkowy (zawierający etylomaltol, etylowanilinę, acetoinę, dihydrokumarynę, glikol propylenowy),

potasu acesulfam, sodu sacharynian, sodu chlorek,

olejek mięty pieprzowej, sodu cytrynian,

kwas cytrynowy, lewomentol.

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3Okres ważności

2 lata

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C-8°C).

W okresie stosowania przez pacjenta, kiedy produkt nie jest przechowywany w lodówce, nie należy przechowywać go w temperaturze powyżej 25°C, a pozostałość leku nie wykorzystaną w ciągu 42 dni (6 tygodni), należy wyrzucić. Zaleca się zapisanie na opakowaniu daty wyjęcia z lodówki.

Unikać narażenia na działanie wysokich temperatur.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Butelki wielodawkowe z politereftalanu etylenu (PET) w kolorze bursztynowym o pojemności 60 ml. Opakowanie zbiorcze zawierające 300 ml (5 butelek po 60 ml) roztworu doustnego. Opakowanie zawiera również 5 strzykawek o pojemności 5 ml z podziałką co 0,1 ml od 0 do 5 ml (400/100 mg).

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

7.PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Wielka Brytania

8.NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/01/172/003

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 marca 2001 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20 marca 2011 r.

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

{MM/RRRR}

Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji

Leków http://www.ema.europa.eu

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Kaletra 200 mg/50 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana produktu Kaletra zawiera 200 mg lopinawiru oraz 50 mg rytonawiru, który nasila właściwości farmakokinetyczne lopinawiru.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Żółta z wytłoczonym [logo Abbott] i “KA”.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Kaletra w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi jest wskazany w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-1) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 2 lat.

Wybór produktu Kaletra do leczenia pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych uprzednio inhibitorami proteazy, powinien opierać się na indywidualnych badaniach oporności wirusa oraz analizie prowadzonego w przeszłości leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Produkt Kaletra powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV.

Tabletki produktu Kaletra należy połykać w całości, nie należy ich żuć, łamać lub rozkruszać.

Dawkowanie

Dorośli i młodzież

Zazwyczaj zalecana dawka produktu Kaletra tabletki wynosi 400/100 mg (dwie tabletki po 200/50 mg) podawane dwa razy na dobę, z jedzeniem lub bez. U dorosłych pacjentów, gdy podczas leczenia konieczne jest podawanie pacjentowi leku raz na dobę, produkt Kaletra tabletki można stosować w dawce 800/200 mg (cztery tabletki po 200/50 mg) raz na dobę, z jedzeniem lub bez.

Podawanie produktu raz na dobę należy ograniczyć tylko do dorosłych pacjentów z bardzo małą liczbą mutacji opornych na inhibitor proteazy (PI) (tzn. mniej niż 3 mutacje oporne na PI zgodnie z wynikami badań klinicznych, pełna charakterystyka populacji patrz punkt 5.1) oraz należy liczyć się z ryzykiem słabszego utrzymywania się zahamowania replikacji wirusa (patrz punkt 5.1) oraz większym ryzykiem wystąpienia biegunki (patrz punkt 4.8) niż podczas zalecanego zwykle dawkowania dwa razy na dobę. Pacjenci, którzy mają trudności w połykaniu, mogą stosować lek w postaci roztworu doustnego. Odnośnie dawkowania, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Kaletra roztwór doustny.

Dzieci (w wieku 2 lat i powyżej)

Dawka produktu Kaletra tabletki (400/100 mg dwa razy na dobę), stosowana u dorosłych, może być podana dzieciom o masie ciała 40 kg lub większej lub o powierzchni ciała (pc.)* większej niż 1,4 m2. Dawkowanie u dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 kg lub o powierzchni ciała między 0,5 i 1,4 m2, które są zdolne do połykania tabletek, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Kaletra tabletki powlekane 100 mg/25 mg. W przypadku dzieci, które nie są zdolne do połykania tabletek, patrz

Charakterystyka Produktu Leczniczego Kaletra roztwór doustny. Na podstawie aktualnie dostępnych danych, produktu Kaletra nie należy stosować raz na dobę u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1).

* Powierzchnię ciała (pc.) można obliczyć za pomocą następującego wzoru:

pc. (m2) = √ [wzrost (cm) × masa ciała (kg) / 3600]

Dzieci w wieku poniżej 2 lat

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kaletra u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Leczenie skojarzone: efawirenz lub newirapina

Tabela poniżej zawiera zalecenia dotyczące dawkowania produktu Kaletra tabletki w zależności od powierzchni ciała, gdy produkt Kaletra stosowany jest w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną u dzieci.

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w przypadku stosowania w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną

Powierzchnia ciała (m2)

Zalecane dawkowanie lopinawiru z

 

rytonawirem (mg) dwa razy na dobę

 

Właściwe dawkowanie można uzyskać

 

stosując produkt Kaletra tabletki w obu

 

dostępnych dawkach – 100/25 mg i

 

200/50 mg*

 

 

≥ 0,5 do < 0,8

200/50 mg

≥ 0,8 do < 1,2

300/75 mg

≥ 1,2 do < 1,4

400/100 mg

≥ 1,4

500/125 mg

* Tabletek produktu Kaletra nie wolno żuć, łamać lub rozkruszać.

Niewydolność wątroby

U pacjentów zakażonych HIV z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby obserwowano około 30% zwiększenie AUC lopinawiru, ale nie oczekuje się, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Produktu Kaletra nie należy stosować u tych pacjentów (patrz punkt 4.3).

Niewydolność nerek

Klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest nieistotny i dlatego nie oczekuje się zwiększenia ich stężeń w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek. Lopinawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami i dlatego jest mało prawdopodobne, że będą w znacznym stopniu usunięte z organizmu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej.

Ciąża i okres po porodzie

W okresie ciąży i po porodzie nie ma konieczności zmiany dawkowania lopinawiru z rytonawirem.

Kobietom w ciąży nie zaleca się podawania lopinawiru z rytonawirem raz na dobę ze względu na brak danych farmakokinetycznych i klinicznych.

Sposób podawania

Produkt Kaletra tabletki należy podawać doustnie. Tabletki należy połykać w całości, nie należy ich żuć, łamać lub rozkruszać. Produkt Kaletra tabletki można stosować z jedzeniem lub bez jedzenia.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Ciężka niewydolność wątroby.

Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Produktu Kaletra nie należy podawać jednocześnie z lekami, których klirens w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A, a podwyższenie stężenia tych leków w osoczu może spowodować poważne i (lub) zagrażające życiu zdarzenia niepożądane. Do leków tych zalicza się:

Grupa

Produkty lecznicze w

Uzasadnienie

farmakoterapeutyczna

danej grupie

 

Zwiększenie stężenia jednocześnie podawanego produktu leczniczego

 

 

 

Antagonista receptora

Alfuzosyna

Zwiększone stężenia alfuzosyny w osoczu mogą

adrenergicznego α1

 

doprowadzić do ciężkiego niedociśnienia

 

 

tętniczego. Jednoczesne podawanie z alfuzosyną

 

 

jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

Leki przeciwdławicowe

Ranolazyna

Zwiększone stężenie ranolazyny w osoczu może

 

 

zwiększyć potencjalne ryzyko ciężkich i (lub)

 

 

zagrażających życiu reakcji (patrz punkt 4.5).

Leki przeciwarytmiczne

Amiodaron, dronedaron

Zwiększone stężenia amiodaronu i dronedaronu

 

 

w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka

 

 

zaburzeń rytmu serca lub innych ciężkich

 

 

działań niepożądanych.

Antybiotyk

Kwas fusydowy

Zwiększone stężenia kwasu fusydowego w

 

 

osoczu. W zakażeniach dermatologicznych

 

 

jednoczesne podawanie z kwasem fusydowym

 

 

jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

Leki przeciw dnie

Kolchicyna

Zwiększenie stężenia kolchicyny w osoczu.

moczanowej

 

Możliwość wystąpienia ciężkich i (lub)

 

 

zagrażających życiu działań niepożądanych

 

 

u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

 

 

i (lub) wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Leki

Astemizol, terfenadyna

Zwiększone stężenia astemizolu i terfenadyny w

przeciwhistaminowe

 

osoczu. Z tego powodu zwiększenie ryzyka

 

 

ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych

 

 

przez te produkty.

Leki

Lurazydon

Zwiększone stężenie lurazydonu w osoczu może

przeciwpsychotyczne,

 

zwiększyć potencjalne ryzyko ciężkich i (lub)

leki neuroleptyczne

 

zagrażających życiu reakcji (patrz punkt 4.5).

 

Pimozyd

Zwiększone stężenia pimozydu w osoczu. Z

 

 

tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich

 

 

zaburzeń hematologicznych lub ciężkich działań

 

 

niepożądanych wywołanych przez ten produkt.

 

 

 

 

Kwetiapina

Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu, co

 

 

może prowadzić do śpiączki. Równoczesne

 

 

podawanie kwetiapiny jest przeciwwskazane

 

 

(patrz punkt 4.5).

 

 

Alkaloidy sporyszu

Dihydroergotamina,

Zwiększone stężenia pochodnych sporyszu w

 

ergonowina,

osoczu prowadzące do ostrego zatrucia

 

ergotamina,

sporyszem, w tym skurczu naczyń i

 

metyloergonowina

niedokrwienia.

Lek pobudzający

Cyzapryd

Zwiększone stężenia cyzaprydu w osoczu. Z

perystaltykę

 

tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich

 

 

zaburzeń rytmu serca wywołanych przez ten

 

 

produkt.

Inhibitory reduktazy

Lowastatyna,

Zwiększone stężenia symwastyny i lowastatyny

HMG-CoA

symwastatyna

w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka

 

 

miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.5).

Inhibitory

Awanafil

Zwiększone stężenia awanafilu w osoczu (patrz

fosfodiesterazy typu 5

 

punkty 4.4 i 4.5).

(PDE5)

 

 

 

Syldenafil

Przeciwwskazany wyłącznie w przypadku, gdy

 

 

stosowany jest w leczeniu nadciśnienia

 

 

płucnego (ang. pulmonary artery hypertension,

 

 

PAH). Zwiększone stężenia syldenafilu w

 

 

osoczu. Z tego powodu, zwiększenie

 

 

możliwości wystąpienia działań niepożądanych

 

 

związanych ze stosowaniem syldenafilu (do

 

 

których zalicza się niedociśnienie tętnicze i

 

 

omdlenie). Podawanie w skojarzeniu z

 

 

syldenafilem u pacjentów z zaburzeniami

 

 

erekcji, patrz punkt 4.4 i punkt 4.5.

 

Wardenafil

Zwiększone stężenia wardenafilu w osoczu

 

 

(patrz punkty 4.4 i 4.5).

Leki uspokajające, leki

Podawany doustnie

Zwiększone stężenia podawanego doustnie

nasenne

midazolam, triazolam

midazolamu i triazolamu w osoczu. Z tego

 

 

powodu, zwiększenie ryzyka skrajnej sedacji i

 

 

depresji oddechowej wywołanej przez te środki.

 

 

Zachowanie ostrożności podczas

 

 

pozajelitowego podawania midazolamu, patrz

 

 

punkt 4.5.

Zmniejszenie stężenia produktów leczniczych zawierających lopinawir + rytonawir

 

 

 

Preparaty ziołowe

Dziurawiec zwyczajny

Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec

 

 

zwyczajny (Hypericum perforatum) ze względu

 

 

na ryzyko zmniejszenia stężeń w osoczu i

 

 

osłabienia działania klinicznego lopinawiru i

 

 

rytonawiru (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjenci ze współistniejącymi schorzeniami

Niewydolność wątroby

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Kaletra u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby. Produkt Kaletra jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.3). U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczonych podawanymi w skojarzeniu lekami przeciwretrowirusowymi, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i grożących zgonem reakcji niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednoczesnego leczenia przeciwwirusowego z powodu zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednią informacją o stosowanych produktach leczniczych.

U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby, nieprawidłowości czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego występują częściej i dlatego należy ich kontrolować zgodnie z obowiązującymi schematami postępowania. Jeśli u pacjentów tych wystąpią objawy nasilenia się choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia.

U pacjentów zakażonych wyłącznie HIV-1 oraz u osób leczonych profilaktycznie po narażeniu już po 7 dniach po rozpoczęciu leczenia lopinawirem i rytonawirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi notowano zwiększoną aktywność aminotransferaz wraz ze zwiększonym stężeniem bilirubiny lub bez takiego zwiększenia stężenia. W niektórych przypadkach zaburzenia czynności wątroby były poważne.

Przed rozpoczęciem leczenia lopinawirem i rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne, a podczas leczenia prowadzić dokładną kontrolę.

Niewydolność nerek

Klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest nieistotny i dlatego nie oczekuje się zwiększenia ich stężeń w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek. Lopinawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami i dlatego jest mało prawdopodobne, że będą w znacznym stopniu usunięte z organizmu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej.

Hemofilia

U pacjentów z hemofilią typu A i B, leczonych inhibitorami proteazy, informowano o występowaniu zwiększonego krwawienia, w tym samoistnych wylewów krwi do skóry i do jam stawowych. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków kontynuowano lub wznowiono leczenie inhibitorami proteazy, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Przypuszczalnie istnieje związek przyczynowy, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy uprzedzić o możliwości wystąpienia zwiększonego krwawienia.

Zapalenie trzustki

U pacjentów leczonych produktem Kaletra opisywano przypadki zapalenia trzustki, występującego także u pacjentów, u których rozwinęła się hipertriglicerydemia. W większości tych przypadków pacjenci przebyli w przeszłości zapalenie trzustki i (lub) byli równocześnie leczeni innymi lekami, których podawanie wiązano z zapaleniem trzustki. Znaczne zwiększenie stężenia triglicerydów jest czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia trzustki. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wywołaną przez HIV może występować zwiększone ryzyko podwyższenia stężenia triglicerydów i wystąpienia zapalenia trzustki.

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych (nudności, wymioty, bóle brzucha) lub nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (podwyższona aktywność lipazy lub amylazy w surowicy) należy uwzględnić możliwość wystąpienia zapalenia trzustki. Pacjentów, u których wystąpią te objawy przedmiotowe lub podmiotowe, należy zbadać, a jeśli zapalenie trzustki zostanie rozpoznane, zaprzestać podawania produktu Kaletra (patrz punkt 4.8).

Zapalny zespół rekonstytucji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, cART) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia cART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

W stanach rekonstytucji immunologicznej, informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa). Czas pojawienia się tych zaburzeń jest jednak bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Martwica kości

Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałej złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Wydłużenie odstępu PR

Wykazano, że lopinawir z rytonawirem powodują u niektórych zdrowych dorosłych osób niewielkie bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. U pacjentów z podstawową organiczną chorobą serca lub stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami układu przewodzenia oraz u pacjentów przyjmujących leki o stwierdzonym działaniu wydłużającym odstęp PR (takie jak werapamil lub atazanawir) otrzymujących lopinawir z rytonawirem w rzadkich przypadkach informowano o bloku przedsionkowo-komorowym

II° lub III°. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Kaletra u tych pacjentów (patrz punkt 5.1).

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany

te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy

we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Kaletra może zwiększać stężenia w osoczu leków, które są metabolizowane głównie z udziałem izoenzymu CYP3A. Takie zwiększenie w osoczu stężeń leków podawanych w skojarzeniu z produktem Kaletra może nasilać lub wydłużać ich działanie lecznicze i działania niepożądane (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Silne inhibitory CYP3A4, takie jak inhibitory proteazy, mogą zwiększać narażenie na bedakilinę, co potencjalnie może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z bedakiliną.

Z tego powodu należy unikać stosowania bedakiliny w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem. Jeśli jednak korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność podając bedakilinę

w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem. Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego bedakiliny).

Jednoczesne podawanie delamanidu z silnym inhibitorem CYP3A (takim jak lopinawir i rytonawir) może zwiększać narażenie na metabolit delamanidu, co wiązano z wydłużeniem odstępu QTc. Dlatego też, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z lopinawirem i rytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla delamanidu).

U pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak rytonawir, informowano o występowaniu zagrażających życiu i powodujących zgon interakcji leków. Jednoczesne stosowanie z kolchicyną jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Podawanie produktu Kaletra w skojarzeniu z:

-tadalafilem, wskazanym w leczeniu nadciśnienia płucnego, nie jest zalecane (patrz punkt 4.5);

-riocyguatem, nie jest zalecane (patrz punkt 4.5);

-worapaksarem, nie jest zalecane (patrz punkt 4.5);

-kwasem fusydowym w leczeniu zakażeń kostno-stawowych nie jest zalecane (patrz punkt 4.5);

-salmeterolem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5);

-rywaroksabanem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się stosowania produktu Kaletra w skojarzeniu z atorwastatyną. Jeśli stosowanie atorwastatyny jest bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny i dokładnie monitorować bezpieczeństwo stosowania. Należy także zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawki, jeśli produkt Kaletra jest podawany jednocześnie z rozuwastatyną. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny (patrz punkt 4.5).

Inhibitory fosfodiesterazy typu 5

Należy zachować szczególną ostrożność przepisując syldenafil lub tadalafil w celu leczenia zaburzeń erekcji pacjentom stosującym produkt Kaletra. W przypadku podawania w skojarzeniu produktu Kaletra z tymi produktami, należy oczekiwać znacznego zwiększenia ich stężeń, co może spowodować wystąpienie związanych z tym działań niepożądanych takich, jak obniżenie ciśnienia tętniczego, omdlenie, zaburzenia widzenia i wydłużenie czasu wzwodu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie awanafilu lub wardenafilu z lopinawirem i rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne przyjmowanie z produktem Kaletra syldenafilu stosowanego w leczeniu nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Należy zachować szczególną ostrożność przepisując produkt Kaletra i leki, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT takie, jak chlorfeniramina, chinidyna, erytromycyna, klarytromycyna. Kaletra może zwiększać stężenie tych leków, powodując nasilenie ich działań niepożądanych na serce. O działaniach niepożądanych na serce informowano w badaniach przedklinicznych produktu Kaletra. Nie można zatem obecnie wykluczyć możliwości wystąpienia działań niepożądanych produktu Kaletra na serce (patrz punkty 4.8 i 5.3).

Nie zaleca się podawania produktu Kaletra w skojarzeniu z ryfampicyną. Ryfampicyna stosowana jednocześnie z produktem Kaletra powoduje znaczne zmniejszenie stężenia lopinawiru, co z kolei może prowadzić do istotnego osłabienia działania leczniczego lopinawiru. Odpowiedni całkowity wpływ lopinawiru z rytonawirem na organizm można osiągnąć stosując wyższą dawkę produktu Kaletra, ale wiąże się to z większym ryzykiem toksycznego działania na wątrobę i układ pokarmowy. Należy zatem unikać podawania w skojarzeniu, chyba że jest to uznane za bezwzględnie konieczne

(patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Kaletra i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane z udziałem izoenzymu CYP3A4, takich jak budezonid i triamcynolon, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5).

Inne

Kaletra nie powoduje wyleczenia zakażenia HIV lub AIDS. Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. U osób przyjmujących produkt Kaletra nadal występować mogą zakażenia lub inne choroby związane z chorobą wywołaną przez HIV lub z AIDS.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, które in vitro są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Podawanie produktu Kaletra razem z lekami metabolizowanymi głównie z udziałem izoenzymu CYP3A może powodować zwiększenie stężeń w osoczu tych leków, co może nasilić lub wydłużyć ich działania lecznicze i niepożądane. W stężeniach mających znaczenie kliniczne, Kaletra nie hamuje izoenzymów CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 lub CYP1A2 (patrz punkt 4.3).

Wykazano, że in vivo Kaletra indukuje swój własny metabolizm oraz zwiększa biotransformację niektórych leków metabolizowanych z udziałem izoenzymów cytochromu P450 (w tym CYP2C9 i CYP2C19) oraz w wyniku sprzęgania z kwasem glukuronowym. Może to spowodować obniżenie w osoczu stężeń leków podawanych jednocześnie i zmniejszenie ich skuteczności.

Produkty lecznicze, których jednoczesne podawanie z produktem Kaletra jest przeciwwskazane ze względu na spodziewane znaczne interakcje oraz ciężkie działania niepożądane, wymieniono w punkcie 4.3.

Wszystkie badania interakcji, jeśli nie podano inaczej, zostały wykonane z użyciem produktu Kaletra kapsułki, który zapewnia o około 20% mniejszą ekspozycję na lopinawir niż 200/50 mg tabletki.

Znane i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi lekami przeciwretrowirusowymi i innymi produktami leczniczymi nie będącymi lekami przeciwretrowirusowymi przedstawiono w tabeli poniżej.

Tabela interakcji

Interakcje produktu Kaletra z podawanymi w skojarzeniu produktami leczniczymi podano w tabeli poniżej (zastosowano następujące symbole: zwiększenie ↑, zmniejszenie ↓, brak zmiany ↔).

Jeśli nie podano inaczej, w badaniach opisanych poniżej stosowano zalecaną dawkę lopinawiru i rytonawiru, tzn. 400/100 mg dwa razy na dobę.

Podawany

Wpływ na stężenia leku

Zalecenie kliniczne dotyczące

w skojarzeniu lek

 

podawania w skojarzeniu z

wg grupy

Średnia geometryczna (%)

produktem Kaletra

farmakoterapeutycznej

zmiana AUC, Cmax, Cmin

 

 

Mechanizm interakcji

 

Leki przeciwretrowirusowe

Nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)

Stawudyna, lamiwudyna

Lopinawir: ↔

Nie jest konieczna zmiana

 

 

dawkowania.

Abakawir, zydowudyna

Abakawir, zydowudyna:

Znaczenie kliniczne zmniejszenia się

 

stężenia mogą zmniejszyć się w

stężeń abakawiru i zydowudyny nie

 

wyniku zwiększenia przez

jest znane.

 

produkt Kaletra sprzęgania z

 

 

kwasem glukuronowym.

 

Tenofowir, 300 mg raz na

Tenofowir:

Nie jest konieczna zmiana

dobę

AUC: ↑ 32%

dawkowania. Zwiększone stężenia

 

Cmax: ↔

tenofowiru mogą nasilać działania

 

Cmin: ↑ 51%

niepożądane związane z jego

 

 

stosowaniem, w tym zaburzenia

 

Lopinawir: ↔

czynności nerek.

Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)

Efawirenz, 600 mg raz na

Lopinawir:

Dawkę produktu Kaletra tabletki

dobę

AUC: ↓ 20%

należy zwiększyć do 500/125 mg dwa

 

Cmax: ↓ 13%

razy na dobę, kiedy podawany jest w

 

Cmin: ↓ 42%

skojarzeniu z efawirenzem.

 

 

Nie podawać produktu Kaletra raz na

Efawirenz, 600 mg

 

raz na dobę

Lopinawir: ↔

dobę w skojarzeniu z efawirenzem.

 

(w porównaniu do dawki

 

(Lopinawir i rytonawir

400/100 mg dwa razy na dobę w

 

500/125 mg dwa razy na

monoterapii)

 

dobę)

 

 

Newirapina, 200 mg

Lopinawir:

Dawkę produktu Kaletra tabletki

dwa razy na dobę

AUC: ↓ 27%

należy zwiększyć do 500/125 mg dwa

 

Cmax: ↓ 19%

razy na dobę, kiedy podawany jest w

 

Cmin: ↓ 51%

skojarzeniu z newirapiną.

 

 

Nie podawać produktu Kaletra raz na

 

 

dobę w skojarzeniu z newirapiną.

Etrawiryna

Etrawiryna:

Nie jest konieczna zmiana

(Lopinawir i rytonawir

AUC: ↓ 35%

dawkowania.

 

tabletki 400/100 mg dwa

Cmin: ↓ 45%

 

razy na dobę)

Cmax: ↓ 30%

 

 

Lopinawir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

Rylpiwiryna

Rylpiwiryna:

Jednoczesne stosowanie produktu

 

 

Kaletra z rylpiwiryną powoduje

(Lopinawir i rytonawir

AUC: ↑ 52%

zwiększenie stężenia rylpiwiryny w

kapsułki 400/100 mg dwa

Cmin: ↑ 74%

osoczu, ale nie jest konieczna zmiana

razy na dobę)

Cmax: ↑ 29%

dawkowania.

 

Lopinawir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(hamowanie aktywności

 

 

enzymów CYP3A)

 

Antagonista receptora CCR5 HIV

 

Marawirok

Marawirok:

Dawkę marawiroku należy zmniejszyć

 

AUC: ↑ 295%

do 150 mg dwa razy na dobę podczas

 

Cmax: ↑ 97%

podawania w skojarzeniu z produktem

 

W wyniku hamowania

Kaletra 400/100 mg dwa razy na dobę.

 

izoenzymu CYP3A przez

 

 

lopinawir z rytonawirem.

 

Inhibitor integrazy

 

 

Raltegrawir

Raltegrawir:

Nie jest konieczna zmiana

 

AUC: ↔

dawkowania.

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinawir: ↔

 

Stosowanie w skojarzeniu z innymi inhibitorami proteazy HIV

Zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia, na ogół nie zaleca się terapii dwoma inhibitorami proteazy.

Fozamprenawir i

Fozamprenawir:

W porównaniu do stosowania

rytonawir (700/100 mg

istotne zmniejszenie stężeń

fozamprenawiru z rytonawirem w

dwa razy na dobę)

amprenawiru.

standardowych dawkach, podawanie

 

 

zwiększonych dawek fozamprenawiru

(Lopinawir i rytonawir

 

(1 400 mg dwa razy na dobę) w

400/100 mg dwa razy na

 

skojarzeniu z lopinawirem i

dobę)

 

rytonawirem (533/133 mg dwa razy na

 

 

dobę) pacjentom leczonym uprzednio

lub

 

inhibitorami proteazy, powodowało

 

 

częstsze występowanie działań

Fozamprenawir

 

niepożądanych ze strony żołądka i jelit

(1 400 mg dwa razy na

 

oraz zwiększenie stężenia

dobę)

 

triglicerydów podczas leczenia

 

 

skojarzonego, bez zwiększenia

(Lopinawir i rytonawir

 

skuteczności działania

533/133 mg dwa razy na

 

przeciwwirusowego. Nie zaleca się

dobę)

 

jednoczesnego stosowania tych

 

 

produktów leczniczych.

 

 

Nie podawać produktu Kaletra raz na

 

 

dobę w skojarzeniu z amprenawirem.

Indynawir, 600 mg dwa

Indynawir:

Nie ustalono odpowiedniego

razy na dobę

AUC: ↔

dawkowania tego połączenia leków,

 

Cmin: ↑ 3,5-krotne

uwzględniającego skuteczność i

 

Cmax: ↓

bezpieczeństwo stosowania.

 

(w porównaniu do stosowania

 

 

indynawiru 800 mg trzy razy na

 

 

dobę w monoterapii)

 

 

Lopinawir: ↔

 

 

(w porównaniu do danych

 

 

uzyskanych w przeszłości)

 

Sakwinawir

Sakwinawir: ↔

Nie jest konieczna zmiana

1 000 mg dwa razy na

 

dawkowania.

dobę

 

 

Typranawir i rytonawir

Lopinawir:

Nie zaleca się jednoczesnego

(500/100 mg dwa razy na

AUC: ↓ 55%

stosowania tych produktów

dobę)

Cmin: ↓ 70%

leczniczych.

 

Cmax: ↓ 47%

 

Leki hamujące wydzielanie

kwasu solnego

 

Omeprazol (40 mg raz na

Omeprazol: ↔

Nie jest konieczna zmiana

dobę)

Lopinawir: ↔

dawkowania.

 

 

Ranitydyna (150 mg

Ranitydyna: ↔

Nie jest konieczna zmiana

pojedyncza dawka)

 

dawkowania.

Antagonista receptora adrenergicznego α1

 

Alfuzosyna

Alfuzosyna:

Równoczesne podawanie produktu

 

ze względu na hamowanie przez

Kaletra i alfuzosyny jest

 

lopinawir + rytonawir

przeciwwskazane (patrz punkt 4.3),

 

izoenzymu CYP3A należy

ponieważ toksyczność związana ze

 

oczekiwać zwiększenia stężeń

stosowaniem alfuzosyny, w tym

 

alfuzosyny.

niedociśnienie tętnicze, może się

 

 

zwiększyć.

Leki przeciwdławicowe

 

 

Ranolazyna

Ze względu na hamowanie przez

Jednoczesne podawanie produktu

 

lopinawir + rytonawir

Kaletra z ranolazyną jest

 

 

 

izoenzymu CYP3A należy

przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

 

oczekiwać zwiększenia stężeń

 

 

ranolazyny.

 

Leki przeciwbólowe

 

 

Fentanyl

Fentanyl:

Podczas jednoczesnego podawania

 

zwiększenie ryzyka działań

fentanylu i produktu Kaletra zaleca się

 

niepożądanych (depresja

dokładne monitorowanie działań

 

oddechowa, sedacja)

niepożądanych (zwłaszcza depresji

 

spowodowane zwiększeniem

oddechowej oraz sedacji).

 

stężeń w osoczu w wyniku

 

 

hamowania przez produkt

 

 

Kaletra izoenzymu CYP3A4.

 

Leki przeciwarytmiczne

 

 

Amiodaron,

Amiodaron, dronedaron:

Jednoczesne stosowanie produktu

dronedaron

stężenia mogą zwiększyć się,

Kaletra z amiodaronem lub

 

ponieważ produkt Kaletra

dronedaronem jest przeciwwskazane

 

hamuje CYP3A4.

(patrz punkt 4.3) ponieważ może

 

 

zwiększyć się ryzyko arytmii lub

 

 

innych ciężkich działań

 

 

niepożądanych.

Digoksyna

Digoksyna:

Podczas jednoczesnego podawania

 

stężenia w osoczu mogą

produktu Kaletra i digoksyny, należy

 

zwiększyć się, ponieważ

zachować ostrożność oraz zaleca się,

 

produkt Kaletra hamuje

jeśli to możliwe, monitorowanie stężeń

 

glikoproteinę P. W miarę

digoksyny w czasie terapii. Należy

 

indukcji Pgp zwiększone

zachować szczególną ostrożność

 

stężenia digoksyny mogą z

przepisując produkt Kaletra pacjentom

 

czasem zmniejszyć się.

już stosującym digoksynę, ponieważ

 

 

można się spodziewać silnego,

 

 

hamującego działania rytonawiru na

 

 

Pgp, które istotnie zwiększy stężenia

 

 

digoksyny. Rozpoczęcie stosowania

 

 

digoksyny u pacjentów już

 

 

przyjmujących produkt Kaletra

 

 

prawdopodobnie spowoduje mniejsze

 

 

od oczekiwanego zwiększenie stężeń

 

 

digoksyny.

Beprydyl, działająca

Beprydyl, działająca układowo

Zaleca się zachowanie ostrożności

układowo lidokaina

lidokaina, chinidyna:

i jeśli to możliwe, monitorowanie

i chinidyna

stężenia mogą być zwiększone,

stężeń leczniczych.

 

gdy leki te podawane są w

 

 

skojarzeniu z produktem

 

 

Kaletra.

 

Antybiotyki

 

 

Klarytromycyna

Klarytromycyna:

U pacjentów z zaburzeniami czynności

 

oczekuje się umiarkowanego

nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min)

 

zwiększenia AUC

należy rozważyć zmniejszenie dawki

 

klarytromycyny, ponieważ

klarytromycyny (patrz punkt 4.4).

 

produkt Kaletra hamuje

Należy zachować ostrożność podając

 

izoenzym CYP3A.

klarytromycynę z produktem Kaletra

 

 

pacjentom z zaburzeniami czynności

 

 

wątroby lub nerek.

Leki przeciwnowotworowe

Afatynib

Afatynib:

Należy zachować ostrożność podczas

 

AUC: ↑

podawania afatynibu z produktem

(Rytonawir 200 mg dwa

Cmax: ↑

Kaletra. Należy zapoznać się z

razy na dobę)

 

zaleceniami dotyczącymi dostosowania

 

Stopień zwiększenia zależy od

dawki w ChPL afatynibu. Należy

 

czasu podania rytonawiru.

monitorować działania niepożądane

 

W wyniku hamowania białka

związane ze stosowaniem afatynibu.

 

 

 

oporności raka piersi - BCRP

 

 

(ang. breast cancer resistance

 

 

protein, BCRP/ABCG2)

 

 

i silnego hamowania

 

 

glikoproteiny P przez produkt

 

 

Kaletra.

 

Cerytynib

Stężenia w surowicy mogą być

Należy zachować ostrożność podczas

 

zwiększone w wyniku

podawania cerytynibu z produktem

 

hamowania CYP3A i

Kaletra. Należy zapoznać się z

 

glikoproteiny P przez produkt

zaleceniami dotyczącymi dostosowania

 

Kaletra.

dawki w ChPL cerytynibu. Należy

 

 

monitorować działania niepożądane

 

 

związane ze stosowaniem cerytynibu

Większość inhibitorów

Większość inhibitorów kinazy

Dokładne monitorowanie tolerancji

kinazy tyrozynowej,

tyrozynowej, takich jak

leków przeciwnowotworowych.

takich jak dasatynib i

dasatynib i nilotynib, a także

 

nilotynib, winkrystyna,

winkrystyna i winblastyna:

 

winblastyna

zwiększenie ryzyka działań

 

 

niepożądanych spowodowane

 

 

zwiększeniem stężeń w

 

 

surowicy w wyniku hamowania

 

 

przez produkt Kaletra

 

 

izoenzymu CYP3A4.

 

Leki przeciwzakrzepowe

 

 

Warfaryna

Warfaryna:

Zaleca się monitorowanie INR (ang.

 

stężenia mogą ulec zmianie, gdy

international normalised ratio).

 

lek ten podawany jest

 

 

z produktem Kaletra, w wyniku

 

 

indukcji izoenzymu CYP2C9.

 

Rywaroksaban

Rywaroksaban:

Podawanie w skojarzeniu

 

AUC: ↑ 153%

rywaroksabanu i produktu Kaletra

(Rytonawir 600 mg dwa

Cmax: ↑ 55%

może zwiększyć narażenie na działanie

razy na dobę)

W wyniku hamowania

rywaroksabanu, co może zwiększyć

 

izoenzymu CYP3A i

ryzyko krwawienia.

 

glikoproteiny P przez

Nie zaleca się stosowania

 

lopinawir z rytonawirem.

rywaroksabanu u pacjentów leczonych

 

 

jednocześnie produktem Kaletra (patrz

 

 

punkt 4.4).

Worapaksar

Stężenia w surowicy mogą być

Nie zaleca się podawania worapaksaru

 

zwiększone w wyniku

w skojarzeniu z produktem Kaletra

 

hamowania CYP3A przez

(patrz punkt 4.4 oraz ChPL

 

produkt Kaletra.

worakpasaru).

Leki przeciwdrgawkowe

Fenytoina

Fenytoina:

Należy zachować ostrożność podając

 

stężenia w stanie stacjonarnym

fenytoinę z produktem Kaletra.

 

mogą umiarkowanie zmniejszyć

 

 

się, ponieważ produkt Kaletra

Należy monitorować stężenia

 

indukuje izoenzymy CYP2C9 i

fenytoiny, gdy lek ten podawany jest w

 

CYP2C19.

skojarzeniu z lopinawirem

 

Lopinawir:

i rytonawirem.

 

 

 

stężenia mogą zmniejszyć się,

Podczas podawania w skojarzeniu z

 

ponieważ fenytoina indukuje

fenytoiną, należy rozważyć

 

izoenzym CYP3A.

konieczność zwiększenia dawki

 

 

produktu Kaletra. Zmiany dawki nie

 

 

oceniano w praktyce klinicznej.

 

 

Nie podawać produktu Kaletra raz na

 

 

dobę w skojarzeniu z fenytoiną.

Karbamazepina i

Karbamazepina:

Należy zachować ostrożność podając

fenobarbital

stężenia w surowicy mogą się

karbamazepinę lub fenobarbital z

 

zwiększać, ponieważ produkt

produktem Kaletra.

 

Kaletra hamuje izoenzym

 

 

CYP3A.

Należy monitorować stężenia

 

 

karbamazepiny i fenobarbitalu, gdy

 

Lopinawir:

leki te podawane są w skojarzeniu z

 

stężenia mogą się zmniejszać

lopinawirem i rytonawirem.

 

ponieważ karbamazepina i

 

 

fenobarbital indukują izoenzym

Podczas podawania w skojarzeniu z

 

CYP3A.

karbamazepiną lub fenobarbitalem,

 

 

należy rozważyć konieczność

 

 

zwiększenia dawki produktu Kaletra.

 

 

Zmiany dawki nie oceniano w praktyce

 

 

klinicznej.

 

 

Nie podawać produktu Kaletra raz na

 

 

dobę w skojarzeniu z karbamazepiną i

 

 

fenobarbitalem.

Lamotrygina i

Lamotrygina:

U pacjentów stosujących produkt

walproiniany

AUC: ↓ 50%

Kaletra jednocześnie z kwasem

 

Cmax: ↓ 46%

walproinowym lub jego solami, należy

 

Cmin: ↓ 56%

dokładnie kontrolować, czy nie

 

 

zmniejszyła się skuteczność kwasu

 

Ze względu na indukcję

walproinowego.

 

glukuronidacji lamotryginy.

U pacjentów, którzy rozpoczynają lub

 

Walproiniany: ↓

 

przerywają przyjmowanie produktu

 

 

Kaletra w okresie jednoczesnego

 

 

stosowania lamotryginy w dawce

 

 

podtrzymującej:

 

 

może być konieczne zwiększenie

 

 

dawki lamotryginy, jeśli dodaje się

 

 

produkt Kaletra lub zmniejszenie

 

 

dawki, jeśli zaprzestaje się stosowania

 

 

produktu Kaletra. Z tego względu

 

 

zaleca się regularne oznaczanie

 

 

stężenia lamotryginy w osoczu,

 

 

szczególnie przed rozpoczęciem

 

 

leczenia i w ciągu 2 tygodni po

 

 

rozpoczęciu lub zaprzestaniu

 

 

stosowania produktu Kaletra, w celu

 

 

ustalenia czy jest konieczna

 

 

modyfikacja dawki lamotryginy.

 

 

U pacjentów, którzy przyjmują produkt

 

 

Kaletra i rozpoczynają stosowanie

 

 

lamotryginy:

 

 

nie jest konieczna zmiana zalecanego

 

 

stopniowego zwiększania dawki

 

 

lamotryginy.

Leki przeciwdepresyjne i przeciwlękowe

Trazodon pojedyncza

Trazodon:

Nie wiadomo, czy jednoczesne

dawka

AUC: ↑ 2,4-krotne

podawanie z lopinawirem i

 

 

rytonawirem powoduje podobne

(Rytonawir, 200 mg dwa

Po podaniu w skojarzeniu

zwiększenie narażenia na działanie

razy na dobę)

trazodonu i rytonawiru

trazodonu. Należy zachować

 

obserwowano działania

ostrożność podczas stosowania takiego

 

niepożądane takie, jak nudności,

leczenia skojarzonego oraz rozważyć

 

zawroty głowy, niedociśnienie

stosowanie mniejszych dawek

 

i omdlenie.

trazodonu.

Leki przeciwgrzybicze

 

 

Ketokonazol i itrakonazol

Ketokonazol, itrakonazol:

Nie zaleca się stosowania dużych

 

stężenia w surowicy mogą się

dawek ketokonazolu i itrakonazolu

 

zwiększać, ponieważ produkt

(>200 mg na dobę).

 

Kaletra hamuje izoenzym

 

 

CYP3A.

 

Worykonazol

Worykonazol:

Należy unikać podawania w

 

stężenia mogą się zmniejszać.

skojarzeniu worykonazolu i rytonawiru

 

 

w małych dawkach (100 mg dwa razy

 

 

na dobę), takich jak w produkcie

 

 

Kaletra, jeśli ocena stosunku korzyści

 

 

do ryzyka nie uzasadnia stosowania

 

 

worykonazolu.

Leki przeciw dnie moczanowej

Kolchicyna, pojedyncza

Kolchicyna:

Jednoczesne podawanie produktu

dawka

AUC: ↑ 3-krotne

Kaletra z kolchicyną pacjentom z

(Rytonawir 200 mg dwa

Cmax: ↑ 1,8-krotne

zaburzeniami czynności nerek i (lub)

W wyniku hamowania Pgp i

wątroby jest przeciwwskazane ze

razy na dobę)

(lub) izoenzymu CYP3A4 przez

względu na możliwość zwiększenia

 

rytonawir.

ryzyka ciężkich i (lub) zagrażających

 

 

życiu działań niepożądanych

 

 

związanych z kolchicyną, takich jak

 

 

toksyczne działanie na układ nerwowo-

 

 

mięśniowy (w tym rabdomioliza)

 

 

(patrz punkty 4.3 i 4.4).

 

 

U pacjentów z prawidłową czynnością

 

 

nerek lub wątroby zaleca się

 

 

zmniejszenie dawki kolchicyny lub

 

 

przerwanie leczenia kolchicyną, jeśli

 

 

konieczne jest leczenie produktem

 

 

Kaletra. Patrz Charakterystyka

 

 

Produktu Leczniczego kolchicyny.

Leki przeciw zakażeniom

 

 

Kwas fusydowy

Kwas fusydowy:

Jednoczesne podawanie produktu

 

stężenia mogą się zwiększyć

Kaletra z kwasem fusydowym

 

wskutek hamowania izoenzymu

stosowanym we wskazaniach

 

CYP3A przez

dermatologicznych jest

 

lopinawir + rytonawir.

przeciwwskazane ze względu na

 

 

zwiększone ryzyko działań

 

 

niepożądanych kwasu fusydowego,

 

 

szczególnie rabdomiolizy (patrz punkt

 

 

4.3). W przypadku jego stosowania w

 

 

zakażeniach kostno-stawowych, kiedy

 

 

jednoczesne podawanie jest

 

 

nieuniknione, bezwzględnie zaleca się

 

 

ścisłą kontrolę kliniczną działań

 

 

niepożądanych ze strony mięśni (patrz

 

 

punkt 4.4).

Leki przeciw mykobakteriom

 

Bedakilina, pojedyncza

Bedakilina:

Ze względu na ryzyko działań

dawka

AUC: ↑ 22%

niepożądanych związanych z

(Lopinawir i rytonawir

Cmax: ↔

bedakiliną, należy unikać stosowania

 

skojarzenia bedakiliny z lopinawirem i

400/100 mg dwa razy na

Bardziej zaznaczoną ekspozycję

rytonawirem. Jeśli korzyści

dobę, dawka wielokrotna)

osoczową na bedakilinę można

przewyższają ryzyko, należy zachować

 

zaobserwować podczas

szczególną ostrożność podając

 

dłuższego stosowania w

bedakilinę w skojarzeniu z

 

skojarzeniu z lopinawirem i

lopinawirem i rytonawirem. Zaleca się

 

rytonawirem.

częstsze wykonywanie badań EKG

 

 

oraz oznaczania aktywności

 

Hamowanie CYP3A4 jest

aminotransferaz (patrz punkt 4.4 oraz

 

prawdopodobnie spowodowane

Charakterystyka Produktu Leczniczego

 

przez lopinawir + rytonawir.

bedakiliny).

Delamanid (100 mg dwa

Delamanid:

Ze względu na ryzyko wydłużenia

razy na dobę)

AUC: ↑ 22%

odstępu QTc związane z metabolitem

 

 

DM-6705, jeśli uzna się za konieczne

(Lopinawir i rytonawir

Metabolit DM-6705 (czynny

jednoczesne podawanie delamanidu z

400/100 mg dwa razy na

metabolit delamanidu):

lopinawirem i rytonawirem, zaleca się

dobę)

AUC: ↑ 30%

bardzo częste badanie EKG przez cały

 

 

okres leczenia delamanidem (patrz

 

Bardziej zaznaczoną ekspozycję

punkt 4.4 oraz Charakterystyka

 

na metabolit DM-6705 można

Produktu Leczniczego delamanidu).

 

zaobserwować podczas

 

 

dłuższego stosowania

 

 

w skojarzeniu z lopinawirem

 

 

i rytonawirem.

 

 

 

 

Ryfabutyna, 150 mg raz

Ryfabutyna (substancja czynna

Jeśli ryfabutyna stosowana jest z

na dobę

i czynny metabolit 25-O-

produktem Kaletra, zalecana dawka

 

deacetyloryfabutyna):

ryfabutyny wynosi 150 mg 3 razy w

 

AUC: ↑ 5,7-krotne

tygodniu, podawana w wyznaczone dni

 

Cmax: ↑ 3,5-krotne

(np. poniedziałek - środa - piątek). W

 

 

związku ze spodziewanym

 

 

zwiększeniem narażenia na ryfabutynę,

 

 

zaleca się szczególnie dokładne

 

 

monitorowanie działań niepożądanych

 

 

związanych ze stosowaniem

 

 

ryfabutyny, w tym neutropenii i

 

 

zapalenia błony naczyniowej oka. U

 

 

pacjentów, którzy nie tolerują dawki

 

 

150 mg 3 razy w tygodniu zaleca się

 

 

dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny

 

 

do 150 mg dwa razy w tygodniu,

 

 

podawanej w wyznaczone dni. Należy

 

 

pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy

 

 

w tygodniu może być niewystarczająca

 

 

dla zapewnienia optymalnego

 

 

narażenia na ryfabutynę, co wiąże się z

 

 

ryzykiem rozwoju oporności na

 

 

ryfabutynę i niepowodzeniem leczenia.

 

 

Nie jest konieczna zmiana dawkowania

 

 

produktu Kaletra.

Ryfampicyna

Lopinawir:

 

Nie zaleca się podawania produktu

 

może wystąpić znaczne

 

Kaletra w skojarzeniu z ryfampicyną,

 

zmniejszenie stężeń lopinawiru,

 

ponieważ zmniejszenie się stężeń

 

ponieważ ryfampicyna indukuje

 

lopinawiru może prowadzić do

 

izoenzym CYP3A.

 

istotnego osłabienia jego działania

 

 

 

 

leczniczego. Modyfikacja dawki

 

 

 

 

produktu Kaletra 400 mg/400 mg (tzn.

 

 

 

 

Kaletra 400/100 mg + rytonawir

 

 

 

 

300 mg) dwa razy na dobę umożliwia

 

 

 

 

skompensowanie działania

 

 

 

 

ryfampicyny indukującego izoenzym

 

 

 

 

CYP3A4. Taka modyfikacja dawki

 

 

 

 

może się jednak wiązać ze

 

 

 

 

zwiększeniem aktywności AlAT

 

 

 

 

i AspAT oraz nasileniem zaburzeń

 

 

 

 

żołądkowo-jelitowych. Należy zatem

 

 

 

 

unikać takiego leczenia skojarzonego,

 

 

 

 

jeśli nie jest ono bezwzględnie

 

 

 

 

konieczne. Jeśli uważa się, że takie

 

 

 

 

leczenie skojarzone jest konieczne,

 

 

 

 

zwiększoną dawkę produktu Kaletra

 

 

 

 

400 mg/400 mg dwa razy na dobę

 

 

 

 

można podawać w skojarzeniu z

 

 

 

 

ryfampicyną, monitorując

 

 

 

 

bezpieczeństwo stosowania i działanie

 

 

 

 

lecznicze. Dawkę produktu Kaletra

 

 

 

 

należy zwiększyć dopiero po

 

 

 

 

rozpoczęciu stosowania ryfampicyny

 

 

 

 

(patrz punkt 4.4).

Leki przeciwpsychotyczne

 

 

 

 

Lurazydon

Ze względu na hamowanie przez

Równoczesne podawanie lurazydonu

 

lopinawir + rytonawir

 

jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

 

izoenzymu CYP3A należy

 

 

 

oczekiwać zwiększenia stężeń

 

 

 

lurazydonu.

 

 

Kwetiapina

W wyniku hamowania

 

Równoczesne stosowanie produktu

 

izoenzymu CYP3A przez

 

Kaletra i kwetiapiny jest

 

lopinawir + rytonawir należy

 

przeciwwskazane, ponieważ może

 

oczekiwać zwiększenia stężeń

 

zwiększyć się działanie toksyczne

 

kwetiapiny.

 

kwetiapiny.

Pochodne benzodiazepiny

 

 

 

 

Midazolam

Midazolam podawany

 

Produktu Kaletra nie należy stosować w

 

doustnie:

 

skojarzeniu z midazolamem podawanym

 

AUC: ↑ 13-krotne

 

doustnie (patrz punkt 4.3), a podczas

 

Midazolam podawany

 

stosowania w skojarzeniu z midazolamem

 

pozajelitowo:

 

podawanym pozajelitowo należy

 

AUC: ↑ 4-krotne

 

zachować ostrożność. Jeśli produkt

 

W wyniku hamowania

 

Kaletra stosuje się w skojarzeniu z

 

izoenzymu CYP3A przez

 

midazolamem podawanym pozajelitowo,

 

produkt Kaletra.

 

leczenie należy prowadzić na oddziale

 

 

 

intensywnej opieki medycznej (OIOM)

 

 

 

lub w podobnych warunkach

 

 

 

umożliwiających monitorowanie stanu

 

 

 

klinicznego i zastosowanie

 

 

 

odpowiedniego postępowania w

 

 

 

przypadku depresji oddechowej i (lub)

 

 

 

przedłużającej się sedacji. Należy

 

 

 

 

 

 

rozważyć modyfikację dawki midazolamu

 

 

zwłaszcza wtedy, gdy podaje się więcej

 

 

niż pojedynczą dawkę midazolamu.

Agonista receptora adrenergicznego β2 (długodziałający)

 

 

 

Salmeterol

Salmeterol:

 

 

Podawanie w skojarzeniu może

 

należy oczekiwać zwiększenia

 

 

spowodować zwiększenie ryzyka

 

stężeń wskutek hamowania

 

 

działań niepożądanych ze strony

 

izoenzymu CYP3A przez

 

 

układu sercowo-naczyniowego

 

lopinawir + rytonawir.

 

 

związanych ze stosowaniem

 

 

 

 

salmeterolu, w tym wydłużenia

 

 

 

 

odstępu QT, kołatania serca i

 

 

 

 

częstoskurczu zatokowego.

 

 

 

 

Z tego względu, nie zaleca się

 

 

 

 

jednoczesnego podawania produktu

 

 

 

 

Kaletra z salmeterolem (patrz punkt

 

 

 

 

4.4).

Leki hamujące kanał wapniowy

 

 

 

Felodypina, nifedypina i

Felodypina, nifedypina,

 

 

Zaleca się kliniczne monitorowanie

nikardypina

nikardypina:

 

 

działań leczniczych i działań

 

stężenia w surowicy mogą

 

 

niepożądanych, gdy leki te są

 

zwiększyć się, ponieważ

 

 

podawane w skojarzeniu z produktem

 

produkt Kaletra hamuje

 

 

Kaletra.

 

izoenzym CYP3A.

 

 

 

Kortykosteroidy

 

 

 

 

Deksametazon

Lopinawir:

 

 

Zaleca się monitorowanie kliniczne

 

stężenia mogą zmniejszyć się,

 

 

skuteczności działania

 

ponieważ deksametazon

 

 

przeciwwirusowego, gdy leki te są

 

indukuje izoenzym CYP3A.

 

 

podawane z produktem Kaletra.

Wziewny, do

Propionian flutykazonu, 50 g

 

 

Podczas stosowania propionianu

wstrzykiwań lub

donosowo 4 razy na dobę:

 

 

flutykazonu w postaci wziewnej należy

donosowy propionian

Stężenia w osoczu: ↑

 

 

oczekiwać nasilenia jego działania.

flutykazonu, budezonid,

Stężenia kortyzolu: ↓ 86%

 

 

Zgłaszano występowanie układowego

triamcynolon

 

 

 

działania kortykosteroidów, w tym

 

 

 

 

zespołu Cushinga i zahamowania

 

 

 

 

czynności kory nadnerczy, u pacjentów

 

 

 

 

otrzymujących rytonawir jednocześnie z

 

 

 

 

propionianem flutykazonu podawanym

 

 

 

 

wziewnie lub donosowo; takie działanie

 

 

 

 

może występować również w przypadku

 

 

 

 

innych kortykosteroidów

 

 

 

 

metabolizowanych z udziałem P450 3A,

 

 

 

 

np. budezonidu i triamcynolonu.

 

 

 

 

Dlatego też, nie zaleca się

 

 

 

 

jednoczesnego podawania produktu

 

 

 

 

Kaletra i tych glikokortykosteroidów, o

 

 

 

 

ile spodziewane korzyści z leczenia nie

 

 

 

 

przewyższają potencjalnego ryzyka

 

 

 

 

układowego działania kortykosteroidów

 

 

 

 

(patrz punkt 4.4). Należy rozważyć

 

 

 

 

zmniejszenie dawki

 

 

 

 

glikokortykosteroidów i dokładnie

 

 

 

 

monitorować ich działania miejscowe i

 

 

 

 

układowe lub zmienić

 

 

 

 

glikokortykosteroid na taki, który nie

 

 

 

 

jest substratem CYP3A4 (np.

 

 

 

 

beklometazon). Ponadto, podczas

 

 

 

 

odstawiania glikokortykosteroidów

 

 

 

 

 

 

 

może być konieczne stopniowe

 

 

 

zmniejszanie dawki przez dłuższy okres.

Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5)

 

 

Awanafil

Awanafil:

 

Stosowanie produktu Kaletra z

(rytonawir 600 mg dwa

AUC: ↑ 13-krotne

 

awanafilem jest przeciwwskazane

razy na dobę)

W wyniku hamowania

 

(patrz punkt 4.3).

 

izoenzymu CYP3A przez

 

 

 

lopinawir + rytonawir.

 

 

Tadalafil

Tadalafil:

 

W leczeniu nadciśnienia płucnego:

 

AUC: ↑ 2-krotne

 

podawanie produktu Kaletra

 

W wyniku hamowania

 

jednocześnie z syldenafilem jest

 

izoenzymu CYP3A4 przez

 

przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

 

lopinawir + rytonawir.

 

Podawanie produktu Kaletra

 

 

 

jednocześnie z tadalafilem nie jest

Syldenafil

Syldenafil:

 

zalecane.

 

AUC: ↑ 11-krotne

 

W zaburzeniach erekcji:

 

W wyniku hamowania

 

 

izoenzymu CYP3A przez

 

należy zachować szczególną

 

lopinawir + rytonawir.

 

ostrożność przepisując syldenafil lub

 

 

 

tadalafil pacjentom otrzymującym

 

 

 

produkt Kaletra oraz nasilić ich

 

 

 

kontrolę ze względu na możliwość

 

 

 

wystąpienia działań niepożądanych, w

 

 

 

tym niedociśnienia, omdleń, zaburzeń

 

 

 

widzenia i wydłużenia czasu trwania

 

 

 

wzwodu (patrz punkt 4.4). Podczas

 

 

 

jednoczesnego stosowania z produktem

 

 

 

Kaletra nie należy podawać syldenafilu

 

 

 

w dawkach większych niż 25 mg w

 

 

 

ciągu 48 godzin, a tadalafilu w

 

 

 

dawkach większych niż 10 mg co

 

 

 

72 godziny.

Wardenafil

Wardenafil:

 

Stosowanie wardenafilu z produktem

 

AUC: ↑ 49-krotne

 

Kaletra jest przeciwwskazane (patrz

 

W wyniku hamowania

 

punkt 4.3).

 

izoenzymu CYP3A przez

 

 

 

produkt Kaletra.

 

 

Inhibitory proteazy HCV

 

 

 

Boceprewir 800 mg trzy

Boceprewir:

 

Nie zaleca się jednoczesnego

razy na dobę

AUC: ↓ 45%

 

podawania produktu Kaletra i

 

Cmax: ↓ 50%

 

boceprewiru.

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

 

Lopinawir:

 

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

 

Symeprewir 200 mg na

Symeprewir:

 

Nie zaleca się jednoczesnego

dobę (rytonawir 100 mg

AUC: ↑ 7,2-krotne

 

podawania produktu Kaletra i

dwa razy na dobę)

Cmax: ↑ 4,7-krotne

 

symeprewiru.

 

Cmin: ↑ 14,4-krotne

 

 

Telaprewir 750 mg trzy

Telaprewir:

 

Nie zaleca się jednoczesnego

razy na dobę

AUC: ↓ 54%

 

podawania produktu Kaletra i

 

Cmax: ↓ 53%

 

telaprewiru.

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

 

Lopinawir: ↔

 

 

 

 

 

Preparaty ziołowe

Dziurawiec zwyczajny

Lopinawir:

Nie należy stosować preparatów

(Hypericum perforatum)

stężenia mogą się zmniejszyć,

ziołowych zawierających dziurawiec

 

ponieważ preparaty ziołowe

zwyczajny razem z lopinawirem i

 

zawierające dziurawiec

rytonawirem. Jeśli pacjent stosuje już

 

zwyczajny indukują izoenzym

preparat zawierający dziurawiec

 

CYP3A.

zwyczajny, należy odstawić ten

 

 

preparat i jeśli to możliwe, oznaczyć

 

 

poziom wiremii. Stężenia lopinawiru i

 

 

rytonawiru mogą się zwiększyć po

 

 

zaprzestaniu stosowania dziurawca i

 

 

może być konieczne ponowne dobranie

 

 

dawki produktu Kaletra. Działanie

 

 

indukujące może się utrzymywać przez

 

 

co najmniej 2 tygodnie po zaprzestaniu

 

 

stosowania dziurawca (patrz punkt

 

 

4.3). Dlatego rozpoczęcie

 

 

przyjmowania produktu Kaletra

 

 

2 tygodnie od zaprzestania stosowania

 

 

dziurawca jest bezpieczne.

Leki immunosupresyjne

 

 

Cyklosporyna, syrolimus

Cyklosporyna, syrolimus

Zaleca się częstsze kontrolowanie

(rapamycyna) i

(rapamycyna), takrolimus:

stężeń terapeutycznych tych leków w

takrolimus

stężenia mogą zwiększyć się,

osoczu, aż do ich ustabilizowania.

 

ponieważ produkt Kaletra

 

 

hamuje izoenzym CYP3A.

 

Leki obniżające stężenie lipidów w osoczu

 

Lowastatyna i

Lowastatyna, symwastatyna:

Ponieważ zwiększenie stężeń

symwastatyna

znacznie zwiększenie stężeń w

inhibitorów reduktazy HMG-CoA

 

osoczu, ponieważ produkt

może powodować miopatię, w tym

 

Kaletra hamuje izoenzym

rabdomiolizę, podawanie tych

 

CYP3A.

produktów leczniczych razem z

 

 

produktem Kaletra jest

 

 

przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

 

 

 

Atorwastatyna

Atorwastatyna:

Nie zaleca się podawania produktu

 

AUC: ↑ 5,9-krotne

Kaletra razem z atorwastyną. Jeśli

 

Cmax: ↑ 4,7-krotne

uważa się, że stosowanie atorwastatyny

 

W wyniku hamowania

jest bezwzględnie konieczne, należy

 

izoenzymu CYP3A przez

podawać najmniejszą możliwą dawkę

 

produkt Kaletra.

atorwastatyny i dokładnie monitorować

 

 

bezpieczeństwo stosowania (patrz

 

 

punkt 4.4).

Rozuwastatyna, 20 mg

Rozuwastatyna:

Należy zachować ostrożność

raz na dobę

AUC: ↑ 2-krotne

i rozważyć podawanie zmniejszonych

 

Cmax: ↑ 5-krotne

dawek, gdy produkt Kaletra stosowany

 

Chociaż metabolizm

jest jednocześnie z rozuwastatyną

 

rozuwastatyny zasadniczo nie

(patrz punkt 4.4).

 

zależy od izoenzymu CYP3A4,

 

 

obserwowano zwiększenie

 

 

stężeń rozuwastatyny w osoczu.

 

 

Mechanizm tej interakcji może

 

 

wynikać z działania hamującego

 

 

na białka transportowe.

 

Fluwastatyna lub

 

Fluwastatyna, prawastatyna:

Jeśli wskazane jest leczenie

prawastatyna

 

nie należy oczekiwać istotnych

inhibitorem reduktazy HMG-CoA,

 

 

pod względem klinicznym

zaleca się stosowanie fluwastatyny lub

 

 

interakcji.

prawastatyny.

 

 

Metabolizm prawastatyny nie

 

 

 

zależy od izoenzymu CYP450.

 

 

 

Metabolizm fluwastatyny

 

 

 

częściowo zależy od izoenzymu

 

 

 

CYP2C9.

 

Opioidy

 

 

Buprenorfina, 16 mg raz

 

Buprenorfina: ↔

Nie jest konieczna zmiana

na dobę

 

 

dawkowania.

 

 

 

 

Metadon

 

Metadon: ↓

Zaleca się monitorowanie stężenia

 

 

 

metadonu w osoczu.

Doustne środki antykoncepcyjne

 

Etynyloestradiol

 

Etynyloestradiol: ↓

Podczas jednoczesnego stosowania

 

 

 

produktu Kaletra ze środkami

 

 

 

antykoncepcyjnymi zawierającymi

 

 

 

etynyloestradiol (niezależnie od postaci

 

 

 

farmaceutycznej, np. środki doustne

 

 

 

lub plastry przezskórne), konieczne jest

 

 

 

stosowanie dodatkowych metod

 

 

 

zapobiegania ciąży.

Środki stosowane w leczeniu uzależnienia od nikotyny

 

Bupropion

 

Bupropion i jego czynny

Jeśli podawanie w skojarzeniu

 

 

metabolit, hydroksybupropion:

lopinawiru i rytonawiru z bupropionem

 

 

AUC i Cmax: ↓ ~ 50%

uzna się za konieczne, leczenie należy

 

 

 

prowadzić dokładnie monitorując

 

 

Działanie to może być

skuteczność kliniczną bupropionu, nie

 

 

spowodowane indukcją

przekraczając zalecanych dawek, mimo

 

 

metabolizmu bupropionu.

zaobserwowanej indukcji

 

 

 

metabolizmu.

Leki rozszerzające naczynia

 

 

Bozentan

 

Lopinawir + rytonawir:

Należy zachować ostrożność stosując

 

 

stężenia

produkt Kaletra z bozentanem. Gdy

 

 

lopinawiru + rytonawiru

produkt Kaletra podaje się

 

 

w osoczu mogą się zmniejszyć

jednocześnie z bozentanem, należy

 

 

wskutek indukcji izoenzymu

monitorować skuteczność leczenia

 

 

CYP3A4 przez bozentan.

zakażenia HIV, a pacjentów dokładnie

 

 

 

obserwować w kierunku objawów

 

 

Bozentan:

toksyczności bozentanu, zwłaszcza w

 

 

AUC: ↑ 5-krotne

pierwszym tygodniu jednoczesnego

 

 

Cmax: ↑ 6-krotne

podawania.

 

 

Początkowo, Cmin bozentanu: ↑

 

 

 

około 48-krotne.

 

 

 

W wyniku hamowania

 

 

 

izoenzymu CYP3A4 przez

 

 

 

lopinawir + rytonawir.

 

Riocyguat

 

Stężenia w surowicy mogą być

Nie zaleca się podawania riocyguatu w

 

 

zwiększone w wyniku

skojarzeniu z produktem Kaletra (patrz

 

 

hamowania CYP3A i

punkt 4.4 oraz ChPL riocyguatu).

 

 

glikoproteiny P przez produkt

 

 

 

Kaletra.

 

Inne produkty lecznicze

 

 

 

W oparciu o analizę znanych profili metabolicznych, nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji produktu Kaletra z dapsonem, trimetoprymem z sulfametoksazolem, azytromycyną lub flukonazolem.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Zgodnie z ogólną zasadą, kiedy podejmowana jest decyzja o zastosowaniu u kobiet w ciąży leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV, a w konsekwencji w celu zmniejszenia ryzyka wertykalnego przeniesienia HIV na noworodka, aby określić bezpieczeństwo dla płodu, należy uwzględnić dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz doświadczenia kliniczne u kobiet w ciąży.

Stosowanie lopinawiru z rytonawirem oceniano u ponad 3000 kobiet w ciąży, w tym u ponad 1000 w I trymestrze.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu, na podstawie danych z rejestru stosowania leków przeciwretrowirusowych w okresie ciąży (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry), prowadzonego od stycznia 1989 roku, u ponad 1000 kobiet, u których stosowano produkt w I trymestrze ciąży, nie odnotowano zwiększonego ryzyka wad wrodzonych w związku z narażeniem na produkt Kaletra. Częstość występowania wad wrodzonych po narażeniu na lopinawir w którymkolwiek trymestrze ciąży była porównywalna do częstości występowania obserwowanej w populacji ogólnej. Nie zaobserwowano modelu wad rozwojowych świadczącego o wspólnej etiologii. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze wspomnianych danych wynika, że ryzyko wad rozwojowych u ludzi jest mało prawdopodobne. Lopinawir można stosować w okresie ciąży, jeśli jest to uzasadnione klinicznie.

Karmienie piersią

Badania na szczurach wykazały, że lopinawir wydziela się z mlekiem. Nie wiadomo, czy lek ten wydziela się z mlekiem kobiecym. Zgodnie z ogólną zasadą zaleca się, aby matka zakażona HIV nie karmiła dziecka piersią, aby uniknąć przeniesienia HIV.

Płodność

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność. Brak danych dotyczących wpływu lopinawiru z rytonawirem na płodność u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenta należy poinformować, że podczas leczenia produktem Kaletra zgłaszano występowanie nudności (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych fazy II-IV badano bezpieczeństwo stosowania produktu Kaletra u ponad

2 600 pacjentów. Ponad 700 z nich otrzymywało dawkę 800/200 mg (6 kapsułek lub 4 tabletki) raz na dobę. Obok nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI), w niektórych badaniach, produkt Kaletra stosowano w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną.

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem produktem Kaletra podczas badań klinicznych były biegunka, nudności, wymioty, hipertriglicerydemia i hipercholesterolemia. Ryzyko biegunki może być większe, gdy produkt Kaletra podaje się raz na dobę. Biegunka, nudności i wymioty mogą występować w początkowym okresie leczenia, a hipertriglicerydemia i hipercholesterolemia mogą wystąpić później. W badaniach fazy II-IV działania niepożądane związane z leczeniem doprowadziły do przedwczesnego zakończenia udziału w badaniu

7% pacjentów.

Należy podkreślić, że w grupie pacjentów otrzymujących produkt Kaletra odnotowano przypadki zapalenia trzustki, w tym także u chorych, u których wystąpiła hipertriglicerydemia. Ponadto, w czasie leczenia produktem Kaletra w rzadkich przypadkach informowano o wydłużeniu odcinka PR (patrz punkt 4.4).

b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane stwierdzone u dorosłych pacjentów i dzieci w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu

Ustalono, że następujące reakcje niepożądane były działaniami niepożądanymi. W kolumnie „Częstość występowania” umieszczono wszystkie notowane działania niepożądane o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, bez względu na ocenę związku przyczynowego w poszczególnych przypadkach. Działania niepożądane przedstawiono wg klasyfikacji układów i narządów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często

(≥ 1/1 000 do < 1/100) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane, których częstość określono jako „Częstość nieznana”, odnotowano podczas nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Działania niepożądane u dorosłych pacjentów stwierdzone w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów

Częstość

Reakcje niepożądane

 

występowania

 

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Bardzo często

Zakażenie górnych dróg oddechowych

 

Często

Zakażenie dolnych dróg oddechowych,

 

 

zakażenia skóry, w tym zapalenie tkanki

 

 

podskórnej, zapalenie mieszków

 

 

włosowych i czyrak

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często

Niedokrwistość, leukopenia,

 

 

neutropenia, uogólnione powiększenie

 

 

węzłów chłonnych

Zaburzenia układu imunologicznego

Często

Nadwrażliwość, w tym pokrzywka i

 

 

obrzęk naczynioruchowy

 

Niezbyt często

Zapalny zespół rekonstytucji

 

 

immunologicznej

Zaburzenia endokrynologiczne

Niezbyt często

Hipogonadyzm

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często

Zaburzenia związane z nieprawidłowym

 

 

stężeniem glukozy we krwi, w tym

 

 

cukrzyca, hipertriglicerydemia,

 

 

hipercholesterolemia, zmniejszenie masy

 

 

ciała, zmniejszenie łaknienia

 

Niezbyt często

Zwiększenie masy ciała, zwiększenie

 

 

łaknienia

Zaburzenia psychiczne

Często

Niepokój

 

Niezbyt często

Niezwykłe sny, osłabienie popędu

 

 

płciowego

Zaburzenia układu nerwowego

Często

Ból głowy (w tym migrena), neuropatia

 

 

(w tym neuropatia obwodowa), zawroty

 

 

głowy pochodzenia ośrodkowego,

 

 

bezsenność

 

Niezbyt często

Udar mózgu, drgawki, zaburzenia

 

 

smaku, brak smaku, drżenie mięśniowe

Zaburzenia oka

Niezbyt często

Niedowidzenie

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często

Szumy uszne, zawroty głowy

 

 

pochodzenia obwodowego

Zaburzenia serca

Niezbyt często

Zaburzenia spowodowane zmianami

 

 

miażdżycowymi, takie jak zawał mięśnia

 

 

sercowego, blok przedsionkowo-

 

 

komorowy, niedomykalność zastawki

 

 

trójdzielnej

Zaburzenia naczyniowe

Często

Nadciśnienie tętnicze

 

Niezbyt często

Zakrzepica żył głębokich

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często

Biegunka, nudności

 

Często

Zapalenie trzustki1, wymioty, choroba

 

 

refluksowa przełyku, zapalenie żołądka i

 

 

jelit oraz zapalenie jelita grubego, bóle

 

 

brzucha (w nadbrzuszu i dole brzucha),

 

 

poszerzenie obwodu brzucha,

 

 

niestrawność, żylaki odbytu, wzdęcia z

 

 

oddawaniem gazów

 

Niezbyt często

Krwotok z przewodu pokarmowego, w

 

 

tym wrzód żołądka i dwunastnicy,

 

 

zapalenie dwunastnicy, zapalenie

 

 

żołądka i krwotok z odbytnicy, zapalenie

 

 

jamy ustnej i owrzodzenie w jamie

 

 

ustnej, nietrzymanie kału, zaparcia,

 

 

suchość w jamie ustnej

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często

Zapalenie wątroby, w tym zwiększenie

 

 

aktywności AspAT, AlAT i GGT

 

Niezbyt często

Stłuszczenie wątroby, hepatomegalia,

 

 

zapalenie dróg żółciowych,

 

 

hiperbilirubinemia

 

Częstość nieznana

Żółtaczka

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często

Wysypka, w tym wysypka plamkowo-

 

 

grudkowa, zapalenie skóry z wysypką, w

 

 

tym wyprysk i łojotokowe zapalenie

 

 

skóry, poty nocne, świąd

 

Niezbyt często

Łysienie, zapalenie naczyń

 

 

włosowatych, zapalenie naczyń

 

 

krwionośnych

 

Częstość nieznana

Zespół Stevensa-Johnsona, rumień

 

 

wielopostaciowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i

Często

Bóle mięśni, bóle mięśniowo-

tkanki łącznej

 

szkieletowe, w tym ból stawów i ból

 

 

pleców, zaburzenia mięśni, takie jak

 

 

osłabienie siły mięśni i skurcze

 

Niezbyt często

Rabdomioliza, martwica kości

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często

Zmniejszenie klirensu kreatyniny,

 

 

zapalenie nerek, krwiomocz

 

 

 

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często

Zaburzenia erekcji, zaburzenia

 

 

miesiączkowania - brak miesiączki,

 

 

krwotok miesiączkowy

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu

Często

Uczucie zmęczenia, w tym astenia

podania

 

 

1patrz punkt 4.4: zapalenie trzustki i lipidy.

 

 

c. Opis wybranych działań niepożądanych

U pacjentów otrzymujących rytonawir oraz propionian flutykazonu podawany drogą wziewną lub donosowo notowano zespół Cushinga. Może on również wystąpić podczas podawania innych kortykosteroidów metabolizowanych z udziałem izoenzymu CYP3A, np. budezonidu (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Podczas leczenia inhibitorami proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, informowano o zwiększaniu się aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK), bólach mięśni, zapaleniu mięśni oraz, rzadko, o rabdomiolizie.

Parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART), wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa). Czas pojawienia się tych zaburzeń jest jednak bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddawanych długotrwałej złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART). Częstość występowania nie jest znana (patrz punkt 4.4).

d. Dzieci i młodzież

U dzieci w wieku 2 lat i starszych, profil bezpieczeństwa jest zbliżony do obserwowanego u dorosłych

(patrz Tabela w punkcie b).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Dotychczas zebrane doświadczenia na temat ostrego przedawkowania produktu Kaletra u ludzi są ograniczone.

Niepożądane objawy kliniczne obserwowane u psów, to: ślinotok, wymioty oraz biegunka lub nieprawidłowe stolce. Objawy działania toksycznego obserwowane u myszy, szczurów i psów, to: zmniejszenie aktywności, ataksja, wyniszczenie, odwodnienie i drżenia mięśniowe.

Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu Kaletra. Postępowanie po przedawkowaniu produktu Kaletra polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jeśli to wskazane, należy usunąć niewchłonięty lek przez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka. Podanie węgla aktywowanego również może pomóc w eliminacji niewchłoniętego leku. Ponieważ Kaletra w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła odgrywać istotną rolę w usuwaniu leku z organizmu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, leki złożone stosowane w leczeniu zakażeń HIV, kod ATC: J05AR10.

Mechanizm działania

Lopinawir warunkuje działanie przeciwwirusowe produktu Kaletra. Lopinawir jest inhibitorem proteaz HIV-1 i HIV-2. Hamowanie proteazy HIV zapobiega rozszczepieniu kompleksu poliproteinowego gag-pol, wskutek czego dochodzi do powstawania niedojrzałych cząsteczek wirusa, niezdolnych do zakażania.

Wpływ na elektrokardiogram

Odstęp QTcF oceniano u 39 zdrowych dorosłych w randomizowanym badaniu krzyżowym z udziałem grup kontrolnych otrzymujących placebo i substancję czynną (moksyfloksacyna 400 mg raz na dobę) wykonując w 3. dniu 10 pomiarów w ciągu 12 godzin. Maksymalne średnie różnice QTcF (górna granica 95% przedziału ufności) w porównaniu do placebo wynosiły 3,6 (6,3) i 13,1 (15,8) odpowiednio w grupie otrzymującej LPV/r 400/100 mg dwa razy na dobę i w grupie otrzymującej większą od leczniczej dawkę 800/200 mg dwa razy na dobę. Wydłużenie zespołu QRS, wynoszące od 6 ms do 9,5 ms, wywołane podawaniem lopinawiru z rytonawirem w dużej dawce (800/200 mg dwa razy na dobę), przyczynia się do wydłużenia odstępu QT. Obydwa schematy dawkowania powodowały, że narażenie w 3. dniu było około 1,5 i 3-krotnie większe od obserwowanego w stanie stacjonarnym po podawaniu zalecanych dawek LPV/r raz na dobę lub dwa razy na dobę. U żadnego z uczestników badania nie zaobserwowano zwiększenia QTcF ≥ 60 ms w porównaniu do wartości początkowej lub odstępu QTcF przekraczającego potencjalnie istotną z klinicznego punktu widzenia wartość progową 500 ms.

W tym samym badaniu, w 3. dniu zaobserwowano również niewielkie wydłużenie odstępu PR u osób otrzymujących lopinawir z rytonawirem. Średnia zmiana wartości początkowych odcinka PR wynosiła od 11,6 ms do 24,4 ms w okresie 12 godzin po podaniu dawki. Maksymalna wartość odstępu PR wynosiła 286 ms i nie obserwowano przypadków bloku serca II° lub III° (patrz punkt 4.4).

Działanie przeciwwirusowe in vitro

Działanie przeciwwirusowe in vitro lopinawiru przeciw laboratoryjnym i klinicznym szczepom HIV oceniano w liniach komórek limfoblastycznych w stanie ostrego zakażenia oraz w limfocytach krwi obwodowej. Bez ludzkiej surowicy wartość średniego stężenia skutecznego (IC50) lopinawiru przeciw pięciu różnym laboratoryjnym szczepom HIV-1 wynosiła 19 nM. Bez ludzkiej surowicy lub w obecności 50% ludzkiej surowicy średnia wartość IC50 lopinawiru przeciw HIV-1IIIB w komórkach

MT4 wynosiła odpowiednio 17 nM i 102 nM. Bez ludzkiej surowicy średnia wartość IC50 lopinawiru przeciw kilku różnym izolatom klinicznym HIV-1 wynosiła 6,5 nM.

Oporność

Selekcja oporności in vitro

In vitro wyselekcjonowano izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na lopinawir. Dokonano pasaży HIV-1 in vitro z użyciem wyłącznie lopinawiru oraz lopinawiru i rytonawiru w stosunku stężeń odpowiadającym zakresowi stężeń w osoczu podczas leczenia produktem Kaletra. Genotypowa i fenotypowa analiza wirusów wyselekcjonowanych w tych pasażach świadczy o tym, że rytonawir w opisanych stężeniach nie wpływa istotnie na selekcję opornych na lopinawir wirusów. Podsumowując, z charakterystyki in vitro fenotypowej oporności krzyżowej między lopinawirem i innymi inhibitorami proteazy wynika, że zmniejszona wrażliwość na lopinawir ściśle koreluje ze zmniejszeniem wrażliwości na rytonawir i indynawir, ale nie koreluje ściśle ze zmniejszoną wrażliwością na amprenawir, sakwinawir i nelfinawir.

Analiza oporności u pacjentów nie poddawanych uprzednio leczeniu przeciwretrowirusowemu

W badaniach klinicznych, w których analizowano ograniczoną liczbę wyizolowanych szczepów, nie obserwowano selekcji oporności na lopinawir u nieleczonych uprzednio pacjentów bez istotnej początkowej oporności na inhibitory proteazy. Dodatkowe informacje, patrz szczegółowy opis badań klinicznych.

Analiza oporności u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami proteazy

Selekcję oporności na lopinawir u pacjentów leczonych uprzednio bez powodzenia inhibitorem proteazy, charakteryzowano na podstawie analizy kolejnych izolatów od 19 pacjentów leczonych uprzednio inhibitorem proteazy w dwóch badaniach fazy II i jednym badaniu fazy III. U pacjentów tych wystąpiła niepełna supresja wirusologiczna lub nawrót wiremii po początkowej odpowiedzi na leczenie produktem Kaletra i wykazywali oni narastającą oporność in vitro, gdy porównywano wartości początkowe i wartości po nawrocie wiremii (zdefiniowana jako pojawienie się nowych mutacji lub dwukrotne zwiększenie fenotypowej oporności na lopinawir). Narastająca oporność występowała najczęściej u osób, u których izolaty wyjściowe wykazywały kilka mutacji związanych ze stosowaniem inhibitora proteazy, ale ich wrażliwość na lopinawir była zmniejszona mniej niż 40-krotnie. Najczęściej pojawiały się mutacje V82A, I54V i M46I. Obserwowano również mutacje L33F, I50V i V32I w połączeniu z I47V/A. 19 izolatów wykazało 4,3-krotne zwiększenie wartości IC50 w porównaniu do izolatów wyjściowych (6,2 do 43-krotne w porównaniu do wirusów typu dzikiego).

Genotypowe korelacje zmniejszonej wrażliwości fenotypowej na lopinawir w wirusach wyselekcjonowanych przez inne inhibitory proteazy. In vitro oceniano działanie przeciwwirusowe lopinawiru przeciw 112 izolatom klinicznym pochodzącym od pacjentów leczonych bez powodzenia jednym lub kilkoma inhibitorami proteazy. Wśród tych izolatów następujące mutacje proteazy HIV związane były ze zmniejszoną wrażliwością in vitro na lopinawir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V i L90M. Mediana wartości IC50 lopinawiru przeciw izolatom z mutacjami 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 i 8 - 10 w powyższych pozycjach aminokwasów była odpowiednio 0,8; 2,7; 13,5 i 44,0-krotnie większa od wartości IC50 przeciw HIV typu dzikiego. W szesnastu wirusach, które wykazywały > 20-krotną zmianę wrażliwości, mutacje wystąpiły w pozycjach 10, 54, 63 plus 82 i (lub) 84. Ponadto, wirusy te zawierały średnio 3 mutacje w pozycjach aminokwasów 20, 24, 46, 53, 71 i 90. Poza mutacjami opisanymi powyżej, mutacje V32I

i I47A obserwowano w wyizolowanych po nawrocie wiremii wirusach ze zmniejszoną wrażliwością na lopinawir, pochodzących od pacjentów leczonych uprzednio inhibitorem proteazy i otrzymujących aktualnie produkt Kaletra. Natomiast mutacje I47A i L76V stwierdzono w izolatach o zmniejszonej wrażliwości na lopinawir, uzyskanych po nawrocie wiremii od pacjentów leczonych produktem

Kaletra.

Wnioski dotyczące znaczenia poszczególnych mutacji lub schematów mutacji mogą ulec zmianie wraz z pojawieniem się dodatkowych danych. Zaleca się, aby podczas analizy wyników testów oporności zawsze korzystać z aktualnych systemów interpretacji.

Działanie przeciwwirusowe produktu Kaletra u pacjentów leczonych bez powodzenia inhibitorem proteazy

Znaczenie kliniczne zmniejszonej wrażliwości in vitro na lopinawir badano oceniając wirusologiczną odpowiedź na leczenie produktem Kaletra, z uwzględnieniem wyjściowego genotypu i fenotypu wirusa, u 56 pacjentów uprzednio leczonych bez powodzenia wieloma inhibitorami proteazy. Wartość IC50 lopinawiru przeciw 56 początkowym izolatom wirusa była od 0,6 do 96-krotnie większa niż wartość IC50 przeciw HIV typu dzikiego. Po 48 tygodniach leczenia produktem Kaletra, efawirenzem i

nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, poziom RNA HIV w osoczu ≤ 400 kopii/ml stwierdzono u 93% (25/27), 73% (11/15) i 25% (2/8) pacjentów z początkową wrażliwością na lopinawir zmniejszoną odpowiednio < 10 razy, 10 do 40 razy oraz > 40 razy. Ponadto, odpowiedź wirusologiczną stwierdzono u 91% (21/23), 71% (15/21) i 33% (2/6) pacjentów z mutacjami 0 - 5, 6 - 7 oraz 8 - 10 z powyższych mutacji proteazy HIV, związanych ze zmniejszoną wrażliwością in vitro na lopinawir. Ponieważ pacjenci ci nie otrzymywali uprzednio ani produktu Kaletra, ani efawirenzu, odpowiedź można częściowo przypisać przeciwwirusowemu działaniu efawirenzu, szczególnie u pacjentów zakażonych wirusem o dużej oporności na lopinawir. W badaniu tym nie uczestniczyła grupa kontrolna złożona z pacjentów nie otrzymujących produktu Kaletra.

Oporność krzyżowa

Aktywność innych inhibitorów proteazy przeciw wyizolowanym wirusom, w których rozwinęła się narastająca oporność na lopinawir po zastosowaniu leczenia produktem Kaletra u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami proteazy: Występowanie oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy analizowano w uzyskanych po nawrocie wiremii 18 izolatach, które wykazywały ewolucję oporności na lopinawir podczas 3 badań fazy II i jednego badania fazy III produktu Kaletra u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorem proteazy. Wartość IC50 lopinawiru dla tych 18 izolatów na początku badania i po nawrocie wiremii zwiększyła się odpowiednio 6,9-krotnie i 63-krotnie (mediana), w porównaniu do wirusa typu dzikiego. Na ogół wirusy wyizolowane po nawrocie wiremii albo zachowały oporność (jeśli wykazywały na początku oporność krzyżową), albo rozwinęły istotną oporność krzyżową na indynawir, sakwinawir i atazanawir. Stwierdzono nieznaczne zmniejszenie aktywności amprenawiru, a wartości IC50 dla wirusów wyizolowanych na początku i po nawrocie wiremii zwiększyły się odpowiednio 3,7-krotnie i 8-krotnie (mediana). Wyizolowane wirusy zachowały wrażliwość na typranawir, a wartości IC50 dla wirusów wyizolowanych na początku i po nawrocie wiremii zwiększyły się odpowiednio 1,9-krotnie i 1,8-krotnie (mediana). Charakterystyka Produktu Leczniczego Aptivus zawiera dodatkowe informacje na temat stosowania typranawiru w leczeniu zakażenia HIV-1 opornego na lopinawir, w tym informacje o genotypowych cechach prognozujących odpowiedź na leczenie.

Wyniki badań klinicznych

Wpływ produktu Kaletra (w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) na markery biologiczne (poziom RNA HIV w osoczu oraz liczbę komórek T CD4+) badano w kontrolowanych badaniach klinicznych trwających od 48 do 360 tygodni.

Stosowanie u dorosłych

Pacjenci uprzednio nieleczeni przeciwretrowirusowo

Badanie M98-863 było randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem z udziałem 653 pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio leków przeciwretrowirusowych, oceniającym skuteczność produktu Kaletra (400/100 mg dwa razy na dobę) w porównaniu do nelfinawiru (750 mg trzy razy na dobę), podawanych razem ze stawudyną i lamiwudyną. Średnia początkowa liczba komórek T CD4+ wynosiła 259 komórek/mm3 (zakres:

2 do 949 komórek/mm3), a średni początkowy poziom RNA HIV-1 w osoczu wynosił 4,9 log10 kopii/ml (zakres 2,6 do 6,8 log10 kopii/ml).

Tabela 1.

Wyniki w 48. tygodniu: badanie M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinawir (N=327)

RNA HIV < 400 kopii/ml*

75%

63%

RNA HIV < 50 kopii/ml*†

67%

52%

Średnie zwiększenie liczby

komórek T CD4+ w stosunku

 

 

do wartości początkowej

 

 

(komórki/mm3)

 

 

* analiza skuteczności leczenia uwzględniająca wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do badania; u pacjentów, u których nie wykonano oznaczeń, leczenie uznano za nieskuteczne pod względem wirusologicznym

† p<0,001

U 113 pacjentów leczonych nelfinawirem i 74 pacjentów leczonych lopinawirem z rytonawirem od 24. tygodnia do 96. tygodnia leczenia włącznie, stwierdzono poziom RNA HIV powyżej 400 kopii/ml. Dane o wirusach z tej grupy, wyizolowanych od 96 pacjentów leczonych nelfinawirem i od

51 pacjentów leczonych lopinawirem z rytonawirem, można było uzupełnić o badania oporności. Oporność na nelfinawir, zdefiniowaną jako stwierdzenie w proteazie mutacji D30N lub L90M, zaobserwowano u 41 z 96 (43%) pacjentów. Oporności na lopinawir, zdefiniowanej jako istnienie wszelkich pierwotnych lub czynnych miejsc mutacji w proteazie (patrz powyżej), nie zaobserwowano u żadnego z 51 (0%) pacjentów. Brak oporności na lopinawir potwierdzono analizą fenotypową.

Badanie M05-730 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym,

w którym u 664 pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo, porównywano leczenie produktem Kaletra, podawanym w dawce 800/200 mg raz na dobę w skojarzeniu z tenofowirem DF (fumaran dizoproksylu tenofowiru) i emtrycytabiną, z leczeniem produktem Kaletra, podawanym w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z tenofowirem DF i emtrycytabiną. Zważywszy na interakcję farmakokinetyczną między produktem Kaletra a tenofowirem (patrz punkt 4.5), dokładne odniesienie wyników tego badania do sytuacji, gdy z produktem Kaletra stosuje się inne leczenie podstawowe może nie być możliwe. Pacjentów losowo, w stosunku 1:1, przydzielono do grupy otrzymującej produkt Kaletra w dawce 800/200 mg raz na dobę (n=333) lub do grupy otrzymującej produkt Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę (n=331). W obrębie każdej grupy dokonano dodatkowego podziału w stosunku 1:1 (tabletki lub kapsułki miękkie). Pacjentom podawano produkt w postaci tabletek lub w postaci kapsułek miękkich przez 8 tygodni, a następnie wszyscy pacjenci otrzymywali produkt w postaci tabletek raz na dobę lub dwa razy na dobę przez pozostały okres badania. Pacjentom podawano emtrycytabinę w dawce 200 mg raz na dobę i tenofowir DF w dawce 300 mg raz na dobę. Protokół określał, że podawanie raz na dobę jest porównywalne do podawania dwa razy na dobę, jeśli dolna granica 95% przedziału ufności dla różnicy w odsetku pacjentów odpowiadających na leczenie (raz na dobę minus dwa razy na dobę) nie była mniejsza niż -12% w

48. tygodniu. Średni wiek pacjentów uczestniczących w badaniu wynosił 39 lat (zakres: 19 do 71 lat), 75% było rasy kaukaskiej, mężczyźni stanowili 78%. Średnia początkowa liczba komórek T CD4+ wynosiła 216 komórek/mm3 (zakres: 20 do 775 komórek/mm3), a średni początkowy poziom RNA HIV-1 w osoczu 5,0 log10 kopii/ml (zakres: 1,7 do 7,0 log10 kopii/ml).

Tabela 2.

Odpowiedź wirusologiczna u uczestniczących w badaniu pacjentów w 48. i 96. tygodniu

 

 

48. tydzień

 

 

96. tydzień

 

Raz na

2 razy

 

Różnica

Raz na

2 razy

Różnica

 

dobę

na dobę

 

[95% CI]

dobę

na dobę

[95% CI]

NC = niepowodzenie

257/333

251/331

 

1,3 %

216/333

229/331

-4,3%

 

(77,2%)

(75,8%)

 

[-5,1, 7,8]

(64,9%)

(69,2%)

[-11,5, 2,8]

Obserwowane dane

257/295

250/280

 

-2,2%

216/247

229/248

-4,9%

 

(87,1%)

(89,3%)

 

[-7,4, 3,1]

(87,4%)

(92,3%)

[-10,2, 0,4]

Średnie zwiększenie

 

 

 

liczby komórek T CD4+

 

 

 

 

 

 

 

w stosunku do wartości

 

 

 

 

 

 

 

początkowej

 

 

 

 

 

 

 

(komórki/mm3)

 

 

 

 

 

 

 

Do końca 96. tygodnia, wyniki genotypowej analizy oporności uzyskano u 25 pacjentów z grupy otrzymującej produkt raz na dobę i 26 pacjentów otrzymujących produkt dwa razy na dobę, wykazujących niepełną odpowiedź wirusologiczną. W grupie otrzymującej produkt raz na dobę u żadnego z pacjentów nie wykryto oporności na lopinawir, a w grupie otrzymującej produkt dwa razy na dobę, u jednego pacjenta z istotną początkową opornością na inhibitory proteazy wykryto dodatkową oporność na lopinawir w czasie udziału w badaniu.

Utrzymującą się odpowiedź wirusologiczną na produkt Kaletra (w skojarzeniu nukleozydowymi lub nukleotydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy) stwierdzono również w małym badaniu klinicznym fazy II (M97-720) w czasie leczenia trwającego 360 tygodni. W badaniu tym leczono produktem Kaletra początkowo stu pacjentów (w tym 51 pacjentów otrzymywało 400/100 mg dwa razy na dobę, zaś 49 pacjentów otrzymywało albo 200/100 mg dwa razy na dobę, albo 400/200 mg dwa razy na dobę). Pomiędzy 48. a 72. tygodniem badania wszyscy pacjenci przeszli do fazy otwartej, otrzymując produkt Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę. Trzydziestu dziewięciu pacjentów (39%) przerwało udział w badaniu, w tym 16 (16%) z powodu działań niepożądanych, z których jedno wiązało się ze zgonem pacjenta. Badanie ukończyło 61 pacjentów (35 z nich otrzymywało zalecaną dawkę 400/100 mg dwa razy na dobę przez cały okres badania).

Tabela 3.

Wyniki w 360. tygodniu: badanie M97-720

 

Kaletra (N=100)

RNA HIV < 400 kopii/ml

61%

RNA HIV < 50 kopii/ml

59%

Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku do

wartości początkowej (komórki/mm3)

 

W ciągu 360 tygodni leczenia genotypową analizę wyizolowanych wirusów przeprowadzono z powodzeniem u 19 z 28 pacjentów z potwierdzonym poziomem RNA HIV powyżej 400 kopii/ml i nie wykryto pierwotnych ani czynnych miejsc mutacji w proteazie (aminokwasy w pozycjach 8, 30, 32,

46, 47, 48, 50, 82, 84 i 90) ani fenotypowej oporności na inhibitor proteazy.

Pacjenci uprzednio leczeni przeciwretrowirusowo

Badanie M06-802 było randomizowanym otwartym badaniem porównującym bezpieczeństwo, tolerowanie i działanie przeciwretrowirusowe lopinawiru z rytonawirem w postaci tabletek stosowanych raz na dobę i dwa razy na dobę u 599 osób z wykrywalnym mianem wirusa otrzymujących aktualnie leczenie przeciwwirusowe. Pacjenci nie byli wcześniej leczeni lopinawirem z rytonawirem. Losowo, w proporcji 1:1, przydzielono ich do grupy otrzymującej lopinawir z

rytonawirem 800/200 mg raz na dobę (n=300) lub lopinawir z rytonawirem 400/100 mg dwa razy na dobę (n=299). Pacjentom podawano co najmniej dwa nukleozydowe lub nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, wybrane przez badacza. Zakwalifikowana do badania populacja była leczona uprzednio inhibitorami proteazy w umiarkowanym stopniu. Ponad połowa pacjentów nie była nigdy wcześniej leczona inhibitorami proteazy, a u około 80% pacjentów występował szczep z mniej niż 3 mutacjami opornymi na inhibitory proteazy. Średni wiek uczestniczących w badaniu pacjentów wynosił 41 lat (zakres: 21 do 73 lat); 51% było rasy kaukaskiej, mężczyźni stanowili 66%. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 254 komórek/mm3 (zakres: 4 do 952 komórek/mm3), a średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,3 log10 kopii/ml (zakres: 1,7 do

6,6 log10 kopii/ml). U około 85% pacjentów miano wirusa wynosiło < 100 000 kopii/ml.

Tabela 4.

Odpowiedź wirusologiczna w 48. tygodniu u pacjentów uczestniczących w badaniu 802

 

Raz na dobę

2 razy na

Różnica

 

 

dobę

[95% CI]

NC = niepowodzenie

171/300

161/299

3,2%

 

(57%)

(53,8%)

[-4,8%, 11,1%]

 

 

 

 

Obserwowane dane

171/225

161/223

3,8%

 

(76,0%)

(72,2%)

[-4,3%, 11,9%]

 

 

 

 

Średnie zwiększenie

 

liczby komórek T

 

 

 

CD4+ w stosunku do

 

 

 

wartości początkowej

 

 

 

(komórki/mm3)

 

 

 

W ciągu 48 tygodni genotypową analizę oporności uzyskano u 75 pacjentów z grupy otrzymującej produkt raz na dobę i u 75 pacjentów otrzymujących produkt dwa razy na dobę, wykazujących niepełną odpowiedź wirusologiczną. W grupie otrzymującej produkt raz na dobę u 6/75 (8%) pacjentów wykryto nowe pierwotne miejsca mutacji związanej ze stosowaniem inhibitora proteazy (kodony 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), podobnie jak u 12/77 (16%) pacjentów z grupy otrzymującej produkt dwa razy na dobę.

Stosowanie u dzieci

Badanie M98-940 było otwartym badaniem produktu Kaletra w postaci płynu, przeprowadzonym u 100 dzieci, które nie otrzymywały (44%) lub otrzymywały (56%) uprzednio leki przeciwretrowirusowe. Żaden z pacjentów nie był uprzednio leczony nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej dawkę 230 mg lopinawiru i 57,5 mg rytonawiru na m2 pc. lub do grupy otrzymującej dawkę 300 mg lopinawiru i

75 mg rytonawiru na m2 pc. Pacjenci, którzy nie byli uprzednio leczeni, otrzymywali również nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Pacjenci, którzy byli uprzednio leczeni, otrzymywali newirapinę oraz jeden lub dwa nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Po trzech tygodniach leczenia u każdego pacjenta oceniano bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku oraz profil farmakokinetyczny w obu schematach leczenia. Następnie u wszystkich pacjentów kontynuowano leczenie podając dawkę 300/75 mg/m2 pc. Średni wiek pacjentów wynosił 5 lat (zakres: 6 miesięcy do 12 lat) w tym czternastu pacjentów było w wieku poniżej 2 lat, a 6 pacjentów w wieku 1 roku lub poniżej. Średnia początkowa liczba komórek T CD4+ wynosiła 838 komórek/mm3, a średni początkowy poziom w osoczu RNA HIV-1 4,7 log10 kopii/ml.

Tabela 5.

Wyniki w 48. tygodniu: badanie M98-940

 

Bez uprzedniego leczenia

Po uprzednim leczeniu

 

przeciwretrowirusowego

przeciwretrowirusowym

 

(N=44)

(N=56)

RNA HIV < 400 kopii/ml

84%

75%

Średnie zwiększenie liczby

komórek T CD4+ w stosunku

 

 

do wartości początkowej

 

 

(komórki/mm3)

 

 

KONCERT/PENTA 18 jest prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, które oceniało profil farmakokinetyczny, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lopinawiru z rytonawirem w postaci tabletek 100 mg/25 mg dwa razy na dobę w porównaniu do stosowania raz na dobę. Dawkę ustalano w zależności od masy ciała i stosowano jako składnik złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART) u zakażonych HIV-1 dzieci, u których osiągnięto supresję wirusologiczną (n=173). W badaniu mogły uczestniczyć dzieci, jeśli

były w wieku poniżej 18 lat, ich masa ciała wynosiła ≥ 15 kg, otrzymywały leczenie cART, którego składnikiem był lopinawir z rytonawirem, u których miano kwasu rybonukleinowego (RNA) HIV-1

wynosiło < 50 kopii/ml przez co najmniej 24 tygodnie i były w stanie połykać tabletki.

W 48. tygodniu, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawki dwa razy na dobę (n=87) u dzieci i młodzieży, którym podawano lopinawir z rytonawirem w postaci tabletek 100 mg/25 mg, było zgodne z wynikami oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w badaniach klinicznych

prowadzonych uprzednio u dorosłych i u dzieci, z zastosowaniem lopinawiru z rytonawirem dwa razy na dobę. Odsetek pacjentów z potwierdzonym nawrotem wiremii >50 kopii/ml w ciągu 48 tygodni dalszej obserwacji był większy u dzieci i młodzieży otrzymujących lopinawir z rytonawirem w postaci tabletek raz na dobę (12%) niż u pacjentów otrzymujących dawkę dwa razy na dobę (8%, p=0,19), głównie ze względu na niższą adherencję w grupie otrzymującej leczenie raz na dobę. Dane dotyczące skuteczności leczenia przemawiające na korzyść schematu stosowania dwa razy na dobę zostały potwierdzone przez różnice w parametrach farmakokinetycznych istotnie wskazujące na przewagę korzyści schematu stosowania dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne lopinawiru podawanego jednocześnie z rytonawirem oceniano u zdrowych dorosłych ochotników oraz pacjentów zakażonych HIV. Między obiema grupami nie zaobserwowano istotnych różnic. Lopinawir jest prawie całkowicie metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A. Rytonawir hamuje metabolizm lopinawiru, zwiększając jego stężenie w osoczu. W różnych badaniach, w wyniku podawania produktu Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę, u pacjentów zakażonych HIV, średnie stężenie lopinawiru w osoczu w stanie stacjonarnym było 15 do 20-krotnie większe niż stężenie rytonawiru. Stężenia rytonawiru w osoczu stanowiły mniej niż 7% stężeń uzyskanych po podawaniu rytonawiru w dawce 600 mg dwa razy na dobę. In vitro wartość IC50 lopinawiru jest około 10-krotnie mniejsza niż rytonawiru. Zatem przeciwwirusowe działanie produktu Kaletra jest wynikiem działania lopinawiru.

Wchłanianie

Po podaniu wielokrotnym produktu Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, bez ograniczeń w przyjmowaniu pokarmów, w stanie stacjonarnym średnie maksymalne stężenie (Cmax) lopinawiru w osoczu ±SD wyniosło 12,3 ± 5,4 µg/ml i występowało około 4 godziny po podaniu. W stanie stacjonarnym średnie stężenie minimalne (Ctrough) przed podaniem dawki porannej wynosiło 8,1 ± 5,7 µg/ml. Wartość AUC lopinawiru w trwającej 12 godzin przerwie między dawkami

wynosiła średnio 113,2 ± 60,5 μg•h/ml. U człowieka nie ustalono bezwzględnej dostępności biologicznej lopinawiru stosowanego w jednym preparacie z rytonawirem.

Wpływ pokarmu na wchłanianie po podaniu doustnym

Podanie pojedynczej dawki 400/100 mg produktu Kaletra tabletki z posiłkiem (duża zawartość tłuszczu, 872 kcal, z czego 56% z tłuszczu) w porównaniu z podaniem na czczo wiązało się z nieistotnymi zmianami Cmax i AUCinf. Z tego względu produkt Kaletra tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Podczas przyjmowania z różnorodnymi posiłkami produkt Kaletra tabletki wykazywał mniejszą zmienność właściwości farmakokinetycznych niż produkt Kaletra kapsułki miękkie.

Dystrybucja

W stanie stacjonarnym lopinawir wiąże się z białkami osocza w około 98-99%. Lopinawir wiąże się zarówno z kwaśną glikoproteiną α-1 (AAG), jak i z albuminą, ale jego powinowactwo do AAG jest większe. W stanie stacjonarnym wiązanie lopinawiru z białkami nie zmienia się w całym zakresie stężeń oznaczanych po podaniu produktu Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę i jest podobne u zdrowych ochotników oraz osób zakażonych HIV.

Metabolizm

Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że lopinawir jest metabolizowany przede wszystkim w wyniku reakcji oksydacji. Lopinawir jest głównie metabolizowany w wątrobie z udziałem cytochromu P450, prawie wyłącznie z udziałem izoenzymu CYP3A. Rytonawir jest bardzo silnym inhibitorem izoenzymu CYP3A, przez co hamuje metabolizm lopinawiru, w wyniku czego zwiększa się stężenie lopinawiru w osoczu. Badanie prowadzone u ludzi z użyciem lopinawiru znakowanego 14C wykazało, że po jednorazowym podaniu produktu Kaletra w dawce 400/100 mg, 89% radioaktywności w osoczu pochodziło z substancji czynnej. U człowieka zidentyfikowano co najmniej 13 metabolitów lopinawiru będących produktami oksydacji. Główne metabolity lopinawiru to para epimerów, o działaniu przeciwwirusowym – 4-okso- i 4-hydroksymetabolit, ale pochodzą z nich śladowe ilości całkowitej radioaktywności oznaczonej w osoczu. Wykazano, że rytonawir indukuje enzymy metabolizujące, co powoduje indukcję jego własnego metabolizmu i prawdopodobnie również indukcję metabolizmu lopinawiru. W przypadku wielokrotnego podawania leku stężenie lopinawiru, oznaczane przed podaniem kolejnej dawki, zmniejsza się z czasem i stabilizuje się po około 10-14 dniach.

Eliminacja

Po jednorazowym podaniu 14C lopinawiru z rytonawirem w dawce 400/100 mg, w moczu i kale wykrywa się odpowiednio 10,4 ± 2,3% i 82,6 ± 2,5% podanej dawki 14C lopinawiru. W niezmienionej postaci wydala się z moczem i kałem odpowiednio około 2,2% i 19,8% podanej dawki. Po podaniu wielokrotnym mniej niż 3% podanej dawki lopinawiru wydalane jest w niezmienionej postaci z moczem. Efektywny okres półtrwania (między wystąpieniem stężenia maksymalnego i minimalnego) lopinawiru w czasie trwającej 12 godzin przerwy w dawkowaniu wynosi średnio 5-6 godzin, a pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) lopinawiru wynosi 6 do 7 l/h.

Podawanie raz na dobę

Farmakokinetykę produktu Kaletra podawanego raz na dobę oceniano u pacjentów zakażonych HIV, uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo. Produkt Kaletra w dawce 800/200 mg podawano w skojarzeniu z emtrycytabiną w dawce 200 mg i tenofowirem DF w dawce 300 mg, stosowanych jako część schematu dawkowania raz na dobę. Podczas wielokrotnego podawania produktu Kaletra w dawce 800/200 mg raz na dobę przez 2 tygodnie (n=16), bez ograniczeń w spożywaniu posiłków, maksymalne stężenie lopinawiru w osoczu (Cmax) wynosiło 14,8 ± 3,5 μg/ml (średnia ± SD), około 6 godzin po podaniu. W stanie stacjonarnym przed podaniem dawki rano, średnie stężenie minimalne wynosiło 5,5 ± 5,4 μg/ml. Wartość AUC lopinawiru w okresie 24 godzinnej przerwy między

podaniem dawek wynosiła średnio 206,5 ± 89,7 μg•h/ml.

W porównaniu ze schematem dawkowania dwa razy na dobę, podawanie raz na dobę wiąże się ze zmniejszeniem wartości Cmin/Ctrough o około 50%.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci

Informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych u dzieci w wieku poniżej 2 lat są ograniczone. Właściwości farmakokinetyczne produktu Kaletra roztwór doustny w dawce

300/75 mg/m2 pc. dwa razy na dobę oraz 230/57,5 mg/m2 pc. dwa razy na dobę badano u 53 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat. W stanie stacjonarnym średnie wartości AUC, Cmax i Cmin lopinawiru

wynosiły odpowiednio 72,6 ± 31,1 µg•h/ml, 8,2 ± 2,9 µg/ml i 3,4 ± 2,1 µg/ml po podaniu produktu Kaletra roztwór doustny w dawce 230/57,5 mg/m2 pc. dwa razy na dobę bez newirapiny (n=12) oraz

odpowiednio 85,8 ± 36,9 µg•h/ml, 10,0 ± 3,3 µg/ml i 3,6 ± 3,5 µg/ml po podaniu dawki

300/75 mg/m2 pc. dwa razy na dobę z newirapiną (n=12). Po zastosowaniu schematu leczenia dawką 230/57,5 mg/m2 pc. dwa razy na dobę bez newirapiny i dawki 300/75 mg/m2 pc. dwa razy na dobę z newirapiną, stężenie lopinawiru w osoczu było podobne do stężenia oznaczonego u dorosłych pacjentów leczonych dawką 400/100 mg dwa razy na dobę bez newirapiny.

Płeć, rasa i wiek

Nie badano właściwości farmakokinetycznych produktu Kaletra u starszych pacjentów. U dorosłych pacjentów nie zaobserwowano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z wiekiem lub płcią. Nie stwierdzono także różnic zależnych od rasy.

Ciąża i okres po porodzie

W otwartym badaniu farmakokinetycznym, 12 kobiet zakażonych HIV, będących poniżej 20. tygodnia ciąży, otrzymywało skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe. Początkowo, do 30. tygodnia ciąży, przyjmowały lopinawir z rytonawirem 400 mg/100 mg (dwie tabletki 200/50 mg) dwa razy na dobę.

W 30. tygodniu ciąży dawkę zwiększono do 500/125 mg (dwie tabletki 200/50 mg plus jedna tabletka 100/25 mg) dwa razy na dobę i stosowano ją do 2 tygodni po porodzie. Stężenia lopinawiru w osoczu oznaczano w czterech trwających 12 godzin okresach podczas II trymestru (tygodnie ciąży 20-24), w III trymestrze przed zwiększeniem dawki (30. tydzień ciąży), w III trymestrze po zwiększeniu dawki (32. tydzień ciąży) i w 8. tygodniu po porodzie. Zwiększenie dawki nie spowodowało istotnego zwiększenia stężenia lopinawiru w osoczu.

W innym otwartym badaniu farmakokinetycznym, 19 kobiet w ciąży zakażonych HIV otrzymywało lopinawir z rytonawirem 400/100 mg dwa razy na dobę jako część skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego podczas ciąży, stosowanego również przed zajściem w ciążę. Przed podaniem dawki oraz w odstępach czasu przez okres 12 godzin, w II i III trymestrze, bezpośrednio po porodzie oraz przez 4-6 tygodni po porodzie (u kobiet, które kontynuowały leczenie po porodzie) pobrano serie próbek krwi w celu analizy farmakokinetycznej stężeń całkowitego i niezwiązanego lopinawiru w osoczu.

Dane farmakokinetyczne uzyskane u zakażonych HIV-1 kobiet w ciąży otrzymujących tabletki lopinawiru z rytonawirem 400/100 mg dwa razy na dobę przedstawiono w tabeli 6 (patrz punkt 4.2).

Tabela 6.

Średnie wartości (% CV) parametrów farmakokinetycznych lopinawiru w stanie stacjonarnym u zakażonych HIV kobiet w ciąży

Parametr

II trymestr

III trymestr

Po porodzie

farmakokinetyczny

n= 17*

n = 23

n = 17**

AUC0-12 μg●h/ml

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3(30,3)

Cmax

7,9 (21,1)

7,5 (18,7)

9,8 (24,3)

Cprzed podaniem dawki μg/ml

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

* n = 18 dla Cmax

 

 

 

** n = 16 dla Cprzed podaniem dawki

CV = współczynnik zmienności (ang. coefficient of variation)

Niewydolność nerek

Nie badano właściwości farmakokinetycznych produktu Kaletra u pacjentów z niewydolnością nerek. Ponieważ w przypadku lopinawiru klirens nerkowy jest nieistotny, zmniejszenie klirensu całkowitego u pacjentów z niewydolnością nerek jest mało prawdopodobne.

Niewydolność wątroby

Parametry farmakokinetyczne lopinawiru w stanie stacjonarnym u pacjentów zakażonych HIV z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby porównano z analogicznymi parametrami u pacjentów zakażonych HIV z prawidłową czynnością wątroby w ramach badania, w którym podawano wielokrotnie lopinawir z rytonawirem w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę. Zaobserwowano niewielkie zwiększenie całkowitego stężenia lopinawiru o około 30%, ale nie oczekuje się, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności u gryzoni i psów po podaniu dawek wielokrotnych, umożliwiły określenie narządów docelowych leku. Są nimi: wątroba, nerki, gruczoł tarczowy, śledziona i krwinki czerwone we krwi obwodowej. Na zmiany w wątrobie wskazywał obrzęk komórek z ogniskowym zwyrodnieniem. O ile stopień narażenia powodującego te zmiany był porównywalny do narażenia występującego klinicznie u człowieka lub mniejszy, to dawki podawane zwierzętom były ponad sześciokrotnie większe od zalecanej dawki klinicznej. Tylko u myszy narażenie na dawki co najmniej dwa razy większe od stosowanych u ludzi powodowało niewielkie zwyrodnienie kanalików nerkowych. Nie stwierdzono zmian w nerkach u szczurów i psów. U szczurów zmniejszenie stężenia tyroksyny w surowicy powodowało zwiększenie uwalniania TSH, a w rezultacie przerost komórek pęcherzykowych gruczołu tarczowego. Zmiany te ustępowały po zaprzestaniu podawania substancji czynnej i nie występowały u myszy i psów. Anizocytozę i poikilocytozę z ujemnym odczynem Coombsa obserwowano u szczurów, ale nie u myszy ani u psów. Powiększenie śledziony z histiocytozą obserwowano u szczurów, ale nie u innych gatunków. Stężenie cholesterolu w surowicy było zwiększone u gryzoni, ale nie u psów, a stężenie triglicerydów było zwiększone tylko u myszy.

W badaniach in vitro największe badane stężenia lopinawiru z rytonawirem powodowały 30% blokowanie sklonowanych ludzkich kanałów potasowych wyizolowanych z mięśnia sercowego (HERG). W tych stężeniach uzyskiwano narażenie na lopinawir odpowiadające siedmiokrotnej wartości całkowitego stężenia lopinawiru i piętnastokrotnej wartości maksymalnego stężenia w osoczu wolnego lopinawiru u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki leczniczej. Z kolei, lopinawir z rytonawirem w podobnym stężeniu nie powodował spowolnienia repolaryzacji włókien Purkinjego w sercu psa. Lopinawir z rytonawirem w mniejszym stężeniu nie powodował istotnej blokady prądu jonów potasowych (HERG). Badania dystrybucji leku w tkankach wykonane u szczurów nie wskazały istotnej retencji substancji czynnej w mięśniu sercowym. Po 72 godzinach wartość AUC w mięśniu sercowym wynosiła około 50% wartości AUC mierzonej w osoczu. Uzasadnione jest zatem przypuszczenie, że stężenie lopinawiru w mięśniu sercowym nie będzie istotnie większe od stężenia w osoczu.

U psów w badaniu elektrokardiograficznym obserwowano wyraźny załamek U, związany z wydłużeniem odstępu PR i bradykardią. Uznano, że efekt ten spowodowany jest zaburzeniami elektrolitowymi.

Znaczenie kliniczne tych obserwacji przedklinicznych nie jest znane. Nie można jednak wykluczyć potencjalnego działania tego produktu leczniczego na serce u ludzi (patrz również punkty 4.4 i 4.8).

U szczurów podawanie dawek toksycznych dla samic powodowało działania toksyczne na zarodek i płód (utrata ciąży, zmniejszona zdolność do życia płodów, zmniejszona masa ciała płodów, zwiększona częstość występowania zmian kośćca) oraz, po urodzeniu, działanie toksyczne na rozwój (zmniejszenie przeżywalności młodych). Ogólnoustrojowe narażenie na lopinawir z rytonawirem podawanych w dawkach toksycznych dla matki, wpływających na rozwój zarodka i płodu, było mniejsze niż podczas stosowania dawek leczniczych u ludzi.

Długotrwałe badania rakotwórczości lopinawiru z rytonawirem przeprowadzone na myszach wykazały niegenotoksyczną, mitogenną indukcję guzów wątroby co, jak się powszechnie uważa, ma niewielki związek z zagrożeniami u człowieka.

W badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na szczurach nie wykazano działania rakotwórczego. Lopinawir z rytonawirem nie działał mutagennie ani nie uszkadzał chromosomów w badaniach z użyciem szeregu testów in vitro i in vivo takich, jak: test bakteryjnej odwrotnej mutacji Amesa, test na komórkach mysiego chłoniaka, test mikrojądrowy w komórkach myszy oraz testy aberracji chromosomalnych na limfocytach ludzkich.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Tabletka zawiera: kopowidon laurynian sorbitanu

krzemionka koloidalna bezwodna stearylofumaran sodu

Otoczka: hypromeloza dwutlenek tytanu

makrogol 400 (glikol polietylenowy 400) hydroksypropyloceluloza

talk

krzemionka koloidalna bezwodna makrogol 3350 (glikol polietylenowy 3350)

żółty tlenek żelaza (E172) polisorbat 80

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE), zamykane propylenową zakrętką. Każda butelka zawiera 120 tabletek.

Dostępne są następujące opakowania:

1 butelka - 120 tabletek,

opakowanie zbiorcze zawierające 360 (3 butelki po 120) tabletek powlekanych.

Blistry z polichlorku winylu (PCV) zamknięte folią z fluoropolimeru.

Dostępne są następujące opakowania:

pudełko tekturowe zawierające 120 tabletek powlekanych.

opakowanie zbiorcze zawierające 120 (3 pudełka tekturowe po 40) tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Wielka Brytania

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/01/172/004

EU/1/01/172/005

EU/1/01/172/007

EU/1/01/172/008

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 marca 2001 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20 marca 2011 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

{MM/RRRR}

Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Kaletra 100 mg/25 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana produktu Kaletra zawiera 100 mg lopinawiru oraz 25 mg rytonawiru, który nasila właściwości farmakokinetyczne lopinawiru.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Bladożółta z wytłoczonym [logo Abbott] i “KC”.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Kaletra w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi jest wskazany w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-1) u dzieci w wieku powyżej 2 lat, młodzieży i dorosłych.

Wybór produktu Kaletra do leczenia pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych uprzednio inhibitorami proteazy, powinien opierać się na indywidualnych badaniach oporności wirusa oraz analizie prowadzonego w przeszłości leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Produkt Kaletra powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV.

Tabletki produktu Kaletra należy połykać w całości, nie należy ich żuć, łamać lub rozkruszać.

Dawkowanie

Dorośli i młodzież

Zazwyczaj zalecana dawka produktu Kaletra tabletki wynosi 400/100 mg (dwie tabletki po

200/50 mg) podawane dwa razy na dobę, z jedzeniem lub bez. U dorosłych pacjentów, gdy podczas leczenia konieczne jest podawanie pacjentowi leku raz na dobę, produkt Kaletra tabletki można stosować w dawce 800/200 mg (cztery tabletki po 200/50 mg) raz na dobę, z jedzeniem lub bez. Podawanie produktu raz na dobę należy ograniczyć tylko do dorosłych pacjentów z bardzo małą liczbą mutacji opornych na inhibitor proteazy (PI) (tzn. mniej niż 3 mutacje oporne na PI zgodnie z wynikami badań klinicznych, pełna charakterystyka populacji patrz punkt 5.1) oraz należy liczyć się z ryzykiem słabszego utrzymywania się zahamowania replikacji wirusa (patrz punkt 5.1) oraz większym ryzykiem wystąpienia biegunki (patrz punkt 4.8) niż podczas zalecanego zwykle dawkowania dwa razy na dobę. Pacjenci, którzy mają trudności w połykaniu, mogą stosować lek w postaci roztworu doustnego. Odnośnie dawkowania, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Kaletra roztwór doustny.

Dzieci (w wieku 2 lat i powyżej)

Stosowana u dorosłych dawka produktu Kaletra tabletki (400/100 mg dwa razy na dobę), może być podawana dzieciom o masie ciała 40 kg lub większej lub o powierzchni ciała (pc.)* większej niż 1,4 m2. U dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 kg i pc. między 0,5 i 1,4 m2, które są zdolne do połykania tabletek, patrz zalecenia odnośnie dawkowania w tabelach poniżej. W przypadku dzieci, które nie są zdolne połknąć tabletek, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Kaletra roztwór doustny. Na podstawie aktualnie dostępnych danych, produktu Kaletra nie należy stosować raz na dobę u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1).

Przed przepisaniem produktu Kaletra tabletki 100/25 mg należy ocenić, czy małe dzieci są w stanie połknąć tabletki w całości. Jeśli nie ma pewności, że dziecko jest zdolne do połknięcia tabletki produktu Kaletra, należy przepisać produkt Kaletra roztwór doustny.

Tabela poniżej zawiera zalecenia dotyczące dawkowania produktu Kaletra tabletki 100/25 mg w zależności od masy ciała i powierzchni ciała pacjenta.

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w przypadku gdy efawirenz lub newirapina nie są stosowane w skojarzeniu*

Masa ciała (kg)

Powierzchnia ciała (m2)

Zalecana liczba tabletek 100/25 mg

 

 

dwa razy na dobę

 

 

 

15 do 25

≥ 0,5 do < 0,9

2 tabletki (200/50 mg)

>25 do 35

≥ 0,9 do < 1,4

3 tabletki (300/75 mg)

>35

≥ 1,4

4 tabletki (400/100 mg)

*Zalecenia dotyczące dawkowania ustalonego na podstawie masy ciała pacjenta oparte są na ograniczonych danych.

Dla wygody pacjenta, można rozważyć stosowanie wyłącznie produktu Kaletra tabletki 200/50 mg lub w połączeniu z produktem Kaletra tabletki 100/25 mg tak, aby uzyskać zalecaną dawkę.

* Powierzchnię ciała (pc.) można obliczyć za pomocą następującego wzoru:

pc. (m2) = √ [wzrost (cm) × masa ciała (kg) / 3600]

Dzieci w wieku poniżej 2 lat

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kaletra u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Leczenie skojarzone: efawirenz lub newirapina

Tabela poniżej zawiera zalecenia dotyczące dawkowania produktu Kaletra tabletki 100/25 mg w zależności od powierzchni ciała, gdy produkt Kaletra stosowany jest w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną u dzieci.

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w przypadku stosowania w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną

Powierzchnia ciała (m2)

Zalecana liczba tabletek 100/25 mg

 

dwa razy na dobę

 

 

≥ 0,5 do < 0,8

2 tabletki (200/50 mg)

≥ 0,8 do < 1,2

3 tabletki (300/75 mg)

≥ 1,2 do < 1,4

4 tabletki (400/100 mg)

≥ 1,4

5 tabletek (500/125 mg)

 

Dla wygody pacjenta, można rozważyć stosowanie wyłącznie produktu Kaletra tabletki 200/50 mg lub w połączeniu z produktem Kaletra tabletki 100/25 mg tak, aby uzyskać zalecaną dawkę.

Niewydolność wątroby. U pacjentów zakażonych HIV z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby obserwowano około 30% zwiększenie AUC lopinawiru, ale nie oczekuje się, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Produktu Kaletra nie należy stosować u tych pacjentów (patrz punkt

4.3).

Niewydolność nerek

Klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest nieistotny i dlatego nie oczekuje się zwiększenia ich stężeń w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek. Lopinawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami i dlatego jest mało prawdopodobne, że będą w znacznym stopniu usunięte z organizmu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej.

Ciąża i okres po porodzie

W okresie ciąży i po porodzie nie ma konieczności zmiany dawkowania lopinawiru z rytonawirem.

Kobietom w ciąży nie zaleca się podawania lopinawiru z rytonawirem raz na dobę ze względu na brak danych farmakokinetycznych i klinicznych.

Sposób podawania

Produkt Kaletra tabletki należy podawać doustnie. Tabletki należy połykać w całości, nie należy ich żuć, łamać lub rozkruszać. Produkt Kaletra tabletki można stosować z jedzeniem lub bez jedzenia.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Ciężka niewydolność wątroby.

Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Produktu Kaletra nie należy podawać jednocześnie z lekami, których klirens w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A, a podwyższenie stężenia tych leków w osoczu może spowodować poważne i (lub) zagrażające życiu zdarzenia niepożądane. Do leków tych zalicza się:

Grupa

Produkty lecznicze w

Uzasadnienie

farmakoterapeutyczna

danej grupie

 

Zwiększenie stężenia jednocześnie podawanego produktu leczniczego

 

 

 

Antagonista receptora

Alfuzosyna

Zwiększone stężenia alfuzosyny w osoczu mogą

adrenergicznego α1

 

doprowadzić do ciężkiego niedociśnienia

 

 

tętniczego. Jednoczesne podawanie z alfuzosyną

 

 

jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

Leki przeciwdławicowe

Ranolazyna

Zwiększone stężenie ranolazyny w osoczu może

 

 

zwiększyć potencjalne ryzyko ciężkich i (lub)

 

 

zagrażających życiu reakcji (patrz punkt 4.5).

Leki przeciwarytmiczne

Amiodaron, dronedaron

Zwiększone stężenia amiodaronu i dronedaronu

 

 

w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka

 

 

zaburzeń rytmu serca lub innych ciężkich

 

 

działań niepożądanych.

Antybiotyk

Kwas fusydowy

Zwiększone stężenia kwasu fusydowego w

 

 

osoczu. W zakażeniach dermatologicznych

jednoczesne podawanie z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

Leki przeciw dnie

Kolchicyna

Zwiększenie stężenia kolchicyny w osoczu.

moczanowej

 

Możliwość wystąpienia ciężkich i (lub)

 

 

zagrażających życiu działań niepożądanych

 

 

u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

 

 

i (lub) wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Leki

Astemizol, terfenadyna

Zwiększone stężenia astemizolu i terfenadyny

przeciwhistaminowe

 

w osoczu. Z tego powodu zwiększenie ryzyka

 

 

ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych

 

 

przez te produkty.

Leki

Lurazydon

Zwiększone stężenie lurazydonu w osoczu może

przeciwpsychotyczne,

 

zwiększyć potencjalne ryzyko ciężkich i (lub)

leki neuroleptyczne

 

zagrażających życiu reakcji (patrz punkt 4.5).

 

Pimozyd

Zwiększone stężenia pimozydu w osoczu.

 

 

Z tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich

 

 

zaburzeń hematologicznych lub ciężkich działań

 

 

niepożądanych wywołanych przez ten produkt.

 

Kwetiapina

Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu, co

 

 

może prowadzić do śpiączki. Równoczesne

 

 

podawanie kwetiapiny jest przeciwwskazane

 

 

(patrz punkt 4.5).

Alkaloidy sporyszu

Dihydroergotamina,

Zwiększone stężenia pochodnych sporyszu w

 

ergonowina,

osoczu prowadzące do ostrego zatrucia

 

ergotamina,

sporyszem, w tym skurczu naczyń i

 

metyloergonowina

niedokrwienia.

Lek pobudzający

Cyzapryd

Zwiększone stężenia cyzaprydu w osoczu.

perystaltykę

 

Z tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich

 

 

zaburzeń rytmu serca wywołanych przez ten

 

 

produkt.

Inhibitory reduktazy

Lowastatyna,

Zwiększone stężenia symwastyny i lowastatyny

HMG-CoA

symwastatyna

w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka

 

 

miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.5).

Inhibitory

Awanafil

Zwiększone stężenia awanafilu w osoczu (patrz

fosfodiesterazy typu 5

 

punkty 4.4 i 4.5).

(PDE5)

 

 

 

Syldenafil

Przeciwwskazany wyłącznie w przypadku, gdy

 

 

stosowany jest w leczeniu nadciśnienia

 

 

płucnego (ang. pulmonary artery hypertension,

 

 

PAH). Zwiększone stężenia syldenafilu w

 

 

osoczu. Z tego powodu, zwiększenie

 

 

możliwości wystąpienia działań niepożądanych

 

 

związanych ze stosowaniem syldenafilu (do

 

 

których zalicza się niedociśnienie tętnicze i

 

 

omdlenie). Podawanie w skojarzeniu z

 

 

syldenafilem u pacjentów z zaburzeniami

 

 

erekcji, patrz punkt 4.4 i punkt 4.5.

 

Wardenafil

Zwiększone stężenia wardenafilu w osoczu

 

 

(patrz punkty 4.4 i 4.5).

Leki uspokajające, leki

Podawany doustnie

Zwiększone stężenia podawanego doustnie

nasenne

midazolam, triazolam

midazolamu i triazolamu w osoczu. Z tego

 

 

powodu, zwiększenie ryzyka skrajnej sedacji i

 

 

depresji oddechowej wywołanej przez te środki.

 

 

Zachowanie ostrożności podczas

 

 

pozajelitowego podawania midazolamu, patrz

 

 

punkt 4.5.

Zmniejszenie stężenia produktów leczniczych zawierających lopinawir + rytonawir

Preparaty ziołowe

Dziurawiec zwyczajny

Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec

 

 

zwyczajny (Hypericum perforatum) ze względu

 

 

na ryzyko zmniejszenia stężeń w osoczu i

 

 

osłabienia działania klinicznego lopinawiru i

 

 

rytonawiru (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjenci ze współistniejącymi schorzeniami

Niewydolność wątroby

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Kaletra u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby. Produkt Kaletra jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.3). U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczonych podawanymi w skojarzeniu lekami przeciwretrowirusowymi, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i grożących zgonem reakcji niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednoczesnego leczenia przeciwwirusowego z powodu zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednią informacją o stosowanych produktach leczniczych.

U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby, nieprawidłowości czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego występują częściej i dlatego należy ich kontrolować zgodnie z obowiązującymi schematami postępowania. Jeśli u pacjentów tych wystąpią objawy nasilenia się choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia.

U pacjentów zakażonych wyłącznie HIV-1 oraz u osób leczonych profilaktycznie po narażeniu już po 7 dniach po rozpoczęciu leczenia lopinawirem i rytonawirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi notowano zwiększoną aktywność aminotransferaz wraz ze zwiększonym stężeniem bilirubiny lub bez takiego zwiększenia stężenia. W niektórych przypadkach zaburzenia czynności wątroby były poważne.

Przed rozpoczęciem leczenia lopinawirem i rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne, a podczas leczenia prowadzić dokładną kontrolę.

Niewydolność nerek

Klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest nieistotny i dlatego nie oczekuje się zwiększenia ich stężeń w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek. Lopinawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami i dlatego jest mało prawdopodobne, że będą w znacznym stopniu usunięte z organizmu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej.

Hemofilia

U pacjentów z hemofilią typu A i B, leczonych inhibitorami proteazy, informowano o występowaniu zwiększonego krwawienia, w tym samoistnych wylewów krwi do skóry i do jam stawowych. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków kontynuowano lub wznowiono leczenie inhibitorami proteazy, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Przypuszczalnie istnieje związek przyczynowy, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy uprzedzić o możliwości wystąpienia zwiększonego krwawienia.

Zapalenie trzustki

U pacjentów leczonych produktem Kaletra opisywano przypadki zapalenia trzustki, występującego także u pacjentów, u których rozwinęła się hipertriglicerydemia. W większości tych przypadków pacjenci przebyli w przeszłości zapalenie trzustki i (lub) byli równocześnie leczeni innymi lekami, których podawanie wiązano z zapaleniem trzustki. Znaczne zwiększenie stężenia triglicerydów jest czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia trzustki. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wywołaną przez HIV może występować zwiększone ryzyko podwyższenia stężenia triglicerydów i wystąpienia zapalenia trzustki.

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych (nudności, wymioty, bóle brzucha) lub nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (podwyższona aktywność lipazy lub amylazy w surowicy) należy uwzględnić możliwość wystąpienia zapalenia trzustki. Pacjentów, u których wystąpią te objawy przedmiotowe lub podmiotowe, należy zbadać, a jeśli zapalenie trzustki zostanie rozpoznane, zaprzestać podawania produktu Kaletra (patrz punkt 4.8).

Zapalny zespół rekonstytucji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, cART) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia cART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

W stanach rekonstytucji immunologicznej, informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa). Jednak opisywany czas pojawienia się tych zaburzeń jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Martwica kości

Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałej złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Wydłużenie odstępu PR

Wykazano, że lopinawir z rytonawirem powodują u niektórych zdrowych dorosłych osób niewielkie bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. U pacjentów z podstawową organiczną chorobą serca lub stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami układu przewodzenia oraz u pacjentów przyjmujących leki o stwierdzonym działaniu wydłużającym odstęp PR (takie jak werapamil lub atazanawir) otrzymujących lopinawir z rytonawirem w rzadkich przypadkach informowano o bloku przedsionkowo-komorowym

II° lub III°. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Kaletra u tych pacjentów (patrz punkt 5.1).

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany

te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy

we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Kaletra może zwiększać stężenia w osoczu leków, które są metabolizowane głównie z udziałem izoenzymu CYP3A. Takie zwiększenie w osoczu stężeń leków podawanych w skojarzeniu z produktem Kaletra może nasilać lub wydłużać ich działanie lecznicze i działania niepożądane (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Silne inhibitory CYP3A4, takie jak inhibitory proteazy, mogą zwiększać narażenie na bedakilinę, co potencjalnie może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z bedakiliną.

Z tego powodu należy unikać stosowania bedakiliny w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem. Jeśli jednak korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność podając bedakilinę

w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem. Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego bedakiliny).

Jednoczesne podawanie delamanidu z silnym inhibitorem CYP3A (takim jak lopinawir i rytonawir) może zwiększać narażenie na metabolit delamanidu, co wiązano z wydłużeniem odstępu QTc. Dlatego też, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z lopinawirem i rytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (patrz punkt 4.5 oraz

Charakterystyka Produktu Leczniczego dla delamanidu).

U pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak rytonawir, informowano o występowaniu zagrażających życiu i powodujących zgon interakcji leków. Jednoczesne stosowanie z kolchicyną jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Podawanie produktu Kaletra w skojarzeniu z:

-tadalafilem, wskazanym w leczeniu nadciśnienia płucnego, nie jest zalecane (patrz punkt 4.5);

-riocyguatem, nie jest zalecane (patrz punkt 4.5);

-worapaksarem, nie jest zalecane (patrz punkt 4.5);

-kwasem fusydowym w leczeniu zakażeń kostno-stawowych nie jest zalecane (patrz punkt 4.5);

-salmeterolem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5);

-rywaroksabanem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się stosowania produktu Kaletra w skojarzeniu z atorwastatyną. Jeśli stosowanie atorwastatyny jest bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny i dokładnie monitorować bezpieczeństwo stosowania. Należy także zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawki, jeśli produkt Kaletra jest podawany jednocześnie z rozuwastatyną. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny (patrz punkt 4.5).

Inhibitory fosfodiesterazy typu 5

Należy zachować szczególną ostrożność przepisując syldenafil lub tadalafil w celu leczenia zaburzeń erekcji pacjentom stosującym produkt Kaletra. W przypadku podawania w skojarzeniu produktu Kaletra z tymi produktami, należy oczekiwać znacznego zwiększenia ich stężeń, co może spowodować wystąpienie związanych z tym działań niepożądanych takich, jak obniżenie ciśnienia tętniczego, omdlenie, zaburzenia widzenia i wydłużenie czasu wzwodu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie awanafilu lub wardenafilu z lopinawirem i rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne przyjmowanie z produktem Kaletra syldenafilu stosowanego w leczeniu nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Należy zachować szczególną ostrożność przepisując produkt Kaletra i leki, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT takie, jak chlorfeniramina, chinidyna, erytromycyna, klarytromycyna. Kaletra może zwiększać stężenie tych leków, powodując nasilenie ich działań niepożądanych na serce. O działaniach niepożądanych na serce informowano w badaniach przedklinicznych produktu Kaletra. Nie można zatem obecnie wykluczyć możliwości wystąpienia działań niepożądanych produktu Kaletra na serce (patrz punkty 4.8 i 5.3).

Nie zaleca się podawania produktu Kaletra w skojarzeniu z ryfampicyną. Ryfampicyna stosowana jednocześnie z produktem Kaletra powoduje znaczne zmniejszenie stężenia lopinawiru, co z kolei może prowadzić do istotnego osłabienia działania leczniczego lopinawiru. Odpowiedni całkowity wpływ lopinawiru z rytonawirem na organizm można osiągnąć stosując wyższą dawkę produktu Kaletra, ale wiąże się to z większym ryzykiem toksycznego działania na wątrobę i układ pokarmowy. Należy zatem unikać podawania w skojarzeniu, chyba że jest to uznane za bezwzględnie konieczne

(patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Kaletra i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane z udziałem izoenzymu CYP3A4, takich jak budezonid i triamcynolon, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5).

Inne

Kaletra nie powoduje wyleczenia zakażenia HIV lub AIDS. Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. U osób przyjmujących produkt Kaletra nadal występować mogą zakażenia lub inne choroby związane z chorobą wywołaną przez HIV lub z AIDS.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, które in vitro są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu

P450. Podawanie produktu Kaletra razem z lekami metabolizowanymi głównie z udziałem izoenzymu CYP3A może powodować zwiększenie stężeń w osoczu tych leków, co może nasilić lub wydłużyć ich działania lecznicze i reakcje niepożądane. W stężeniach mających znaczenie kliniczne, Kaletra nie hamuje izoenzymów CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 lub CYP1A2 (patrz punkt 4.3).

Wykazano, że in vivo Kaletra indukuje swój własny metabolizm oraz zwiększa biotransformację niektórych leków metabolizowanych z udziałem izoenzymów cytochromu P450 (w tym CYP2C9 i CYP2C19) oraz w wyniku sprzęgania z kwasem glukuronowym. Może to spowodować obniżenie w osoczu stężeń leków podawanych jednocześnie i zmniejszenie ich skuteczności.

Produkty lecznicze, których jednoczesne podawanie z produktem Kaletra jest przeciwwskazane ze względu na spodziewane znaczne interakcje oraz ciężkie działania niepożądane, wymieniono w punkcie 4.3.

Wszystkie badania interakcji, jeśli nie podano inaczej, zostały wykonane z użyciem produktu Kaletra kapsułki, który zapewnia o około 20% mniejszą ekspozycję na lopinawir niż tabletki 200/50 mg.

Znane i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi lekami przeciwretrowirusowymi i innymi produktami leczniczymi nie będącymi lekami przeciwretrowirusowymi przedstawiono w tabeli poniżej.

Tabela interakcji

Interakcje produktu Kaletra z podawanymi w skojarzeniu produktami leczniczymi podano w tabeli poniżej (zastosowano następujące symbole: zwiększenie ↑, zmniejszenie ↓, brak zmiany ↔).

Jeśli nie podano inaczej, w badaniach opisanych poniżej stosowano zalecaną dawkę lopinawiru i rytonawiru, tzn. 400/100 mg dwa razy na dobę.

Podawany w skojarzeniu

Wpływ na stężenia leku

Zalecenie kliniczne dotyczące

lek wg grupy

 

podawania w skojarzeniu z

farmakoterapeutycznej

Średnia geometryczna (%)

produktem Kaletra

 

zmiana AUC, Cmax, Cmin

 

 

Mechanizm interakcji

 

Leki przeciwretrowirusowe

 

 

Nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)

Stawudyna, lamiwudyna

Lopinawir: ↔

Nie jest konieczna zmiana

 

 

dawkowania.

Abakawir, zydowudyna

Abakawir, zydowudyna:

Znaczenie kliniczne zmniejszenia się

 

stężenia mogą zmniejszyć się w

stężeń abakawiru i zydowudyny nie

 

wyniku zwiększenia przez

jest znane.

 

produkt Kaletra sprzęgania z

 

 

kwasem glukuronowym.

 

Tenofowir, 300 mg raz na

Tenofowir:

Nie jest konieczna zmiana

dobę

AUC: ↑ 32%

dawkowania. Zwiększone stężenia

 

Cmax: ↔

tenofowiru mogą nasilać działania

 

Cmin: ↑ 51%

niepożądane związane z jego

 

 

stosowaniem, w tym zaburzenia

 

Lopinawir: ↔

czynności nerek.

Nienukleozydowe inhibitory

odwrotnej transkryptazy (NNRTI)

 

Efawirenz, 600 mg raz na

Lopinawir:

Dawkę produktu Kaletra tabletki

dobę

AUC: ↓ 20%

należy zwiększyć do 500/125 mg

 

Cmax: ↓ 13%

dwa razy na dobę, kiedy podawany

 

Cmin: ↓ 42%

jest w skojarzeniu z efawirenzem.

 

 

Nie podawać produktu Kaletra raz na

Efawirenz, 600 mg

 

raz na dobę

Lopinawir: ↔

dobę w skojarzeniu z efawirenzem.

 

(w porównaniu do dawki

 

(Lopinawir i rytonawir

400/100 mg dwa razy na dobę w

 

500/125 mg dwa razy na

monoterapii)

 

dobę)

 

 

Newirapina, 200 mg

Lopinawir:

Dawkę produktu Kaletra tabletki

dwa razy na dobę

AUC: ↓ 27%

należy zwiększyć do 500/125 mg

 

Cmax: ↓ 19%

dwa razy na dobę, kiedy podawany

 

Cmin: ↓ 51%

jest w skojarzeniu z newirapiną.

 

 

Nie podawać produktu Kaletra raz na

 

 

dobę w skojarzeniu z newirapiną.

Etrawiryna

Etrawiryna:

Nie jest konieczna zmiana

(Lopinawir i rytonawir

AUC: ↓ 35%

dawkowania.

 

tabletki 400/100 mg dwa

Cmin: ↓ 45%

 

razy na dobę)

Cmax: ↓ 30%

 

 

Lopinawir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

Rylpiwiryna

Rylpiwiryna:

Jednoczesne stosowanie produktu

 

 

Kaletra z rylpiwiryną powoduje

(Lopinawir i rytonawir

AUC: ↑ 52%

zwiększenie stężenia rylpiwiryny w

kapsułki 400/100 mg dwa

Cmin: ↑ 74%

osoczu, ale nie jest konieczna zmiana

razy na dobę)

Cmax: ↑ 29%

dawkowania.

 

Lopinawir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(hamowanie aktywności

 

 

enzymów CYP3A)

 

Antagonista receptora CCR5 HIV

 

Marawirok

Marawirok:

Dawkę marawiroku należy

 

AUC: ↑ 295%

zmniejszyć do 150 mg dwa razy na

 

Cmax: ↑ 97%

dobę podczas podawania w

 

W wyniku hamowania

skojarzeniu z produktem Kaletra

 

izoenzymu CYP3A przez

400/100 mg dwa razy na dobę.

 

lopinawir z rytonawirem.

 

Inhibitor integrazy

 

 

Raltegrawir

Raltegrawir:

Nie jest konieczna zmiana

 

AUC: ↔

dawkowania.

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinawir: ↔

 

Stosowanie w skojarzeniu z innymi inhibitorami proteazy HIV

Zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia, na ogół nie zaleca się terapii dwoma inhibitorami proteazy.

Fozamprenawir i rytonawir

Fozamprenawir:

W porównaniu do stosowania

(700/100 mg dwa razy na

istotne zmniejszenie stężeń

fozamprenawiru z rytonawirem w

dobę)

amprenawiru.

standardowych dawkach, podawanie

 

 

zwiększonych dawek

(Lopinawir i rytonawir

 

fozamprenawiru (1 400 mg dwa razy

400/100 mg dwa razy na

 

na dobę) w skojarzeniu z

dobę)

 

lopinawirem i rytonawirem

 

 

(533/133 mg dwa razy na dobę)

lub

 

pacjentom leczonym uprzednio

 

 

inhibitorami proteazy, powodowało

Fozamprenawir (1 400 mg

 

częstsze występowanie działań

dwa razy na dobę)

 

niepożądanych ze strony żołądka i

 

 

jelit oraz zwiększenie stężenia

(Lopinawir i rytonawir

 

triglicerydów podczas leczenia

533/133 mg dwa razy na

 

skojarzonego, bez zwiększenia

dobę)

 

skuteczności działania

 

 

przeciwwirusowego. Nie zaleca się

 

 

jednoczesnego stosowania tych

 

 

produktów leczniczych.

 

 

Nie podawać produktu Kaletra raz na

 

 

dobę w skojarzeniu z amprenawirem.

Indynawir, 600 mg dwa

Indynawir:

Nie ustalono odpowiedniego

razy na dobę

AUC: ↔

dawkowania tego połączenia leków,

 

Cmin: ↑ 3,5-krotne

uwzględniającego skuteczność i

 

Cmax: ↓

bezpieczeństwo stosowania.

 

(w porównaniu do stosowania

 

 

indynawiru 800 mg trzy razy na

 

 

dobę w monoterapii)

 

 

Lopinawir: ↔

 

 

(w porównaniu do danych

 

 

uzyskanych w przeszłości)

 

Sakwinawir

Sakwinawir: ↔

Nie jest konieczna zmiana

1 000 mg dwa razy na dobę

 

dawkowania.

Typranawir i rytonawir

Lopinawir:

Nie zaleca się jednoczesnego

(500/100 mg dwa razy na

AUC: ↓ 55%

stosowania tych produktów

dobę)

Cmin: ↓ 70%

leczniczych.

 

Cmax: ↓ 47%

 

Leki hamujące wydzielanie

kwasu solnego

 

Omeprazol (40 mg raz na

Omeprazol: ↔

Nie jest konieczna zmiana

dobę)

Lopinawir: ↔

dawkowania.

 

 

Ranitydyna (150 mg

Ranitydyna: ↔

Nie jest konieczna zmiana

pojedyncza dawka)

 

dawkowania.

Antagonista receptora adrenergicznego α1

 

Alfuzosyna

Alfuzosyna:

Równoczesne podawanie produktu

 

ze względu na hamowanie przez

Kaletra i alfuzosyny jest

 

lopinawir + rytonawir

przeciwwskazane (patrz punkt 4.3),

 

izoenzymu CYP3A należy

ponieważ toksyczność związana ze

 

oczekiwać zwiększenia stężeń

stosowaniem alfuzosyny, w tym

 

alfuzosyny.

niedociśnienie tętnicze, może się

 

 

zwiększyć.

Leki przeciwbólowe

 

 

Fentanyl

Fentanyl:

Podczas jednoczesnego podawania

 

zwiększenie ryzyka działań

fentanylu i produktu Kaletra zaleca

 

niepożądanych (depresja

się dokładne monitorowanie działań

 

oddechowa, sedacja)

niepożądanych (zwłaszcza depresji

 

spowodowane zwiększeniem

oddechowej oraz sedacji).

 

stężeń w osoczu w wyniku

 

 

hamowania przez produkt

 

 

Kaletra izoenzymu CYP3A4.

 

Leki przeciwdławicowe

 

 

Ranolazyna

Ze względu na hamowanie przez

Jednoczesne podawanie produktu

 

lopinawir + rytonawir

Kaletra z ranolazyną jest

 

izoenzymu CYP3A należy

przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

 

oczekiwać zwiększenia stężeń

 

 

ranolazyny.

 

Leki przeciwarytmiczne

 

 

Amiodaron,

Amiodaron, dronedaron:

Jednoczesne stosowanie produktu

dronedaron

stężenia mogą zwiększyć się,

Kaletra z amiodaronem lub

 

ponieważ produkt Kaletra

dronedaronem jest przeciwwskazane

 

hamuje CYP3A4.

(patrz punkt 4.3) ponieważ może

 

 

zwiększyć się ryzyko arytmii lub

 

 

innych ciężkich działań

 

 

niepożądanych.

Digoksyna

Digoksyna:

Podczas jednoczesnego podawania

 

stężenia w osoczu mogą

produktu Kaletra i digoksyny, należy

 

zwiększyć się, ponieważ

zachować ostrożność oraz zaleca się,

 

produkt Kaletra hamuje

jeśli to możliwe, monitorowanie

 

glikoproteinę P. W miarę

stężeń digoksyny w czasie terapii.

 

indukcji Pgp zwiększone

Należy zachować szczególną

 

stężenia digoksyny mogą z

ostrożność przepisując produkt

 

czasem zmniejszyć się.

Kaletra pacjentom już stosującym

 

 

digoksynę, ponieważ można się

 

 

spodziewać silnego, hamującego

 

 

działania rytonawiru na Pgp, które

 

 

istotnie zwiększy stężenia digoksyny.

 

 

Rozpoczęcie stosowania digoksyny

 

 

u pacjentów już przyjmujących

 

 

produkt Kaletra prawdopodobnie

 

 

spowoduje mniejsze od

 

 

oczekiwanego zwiększenie stężeń

 

 

digoksyny.

Beprydyl, działająca

Beprydyl, działająca układowo

Zaleca się zachowanie ostrożności

układowo lidokaina

lidokaina, chinidyna:

i jeśli to możliwe, monitorowanie

i chinidyna

stężenia mogą być zwiększone,

stężeń leczniczych.

 

gdy leki te podawane są w

 

 

skojarzeniu z produktem

 

 

Kaletra.

 

Antybiotyki

 

 

Klarytromycyna

Klarytromycyna:

U pacjentów z zaburzeniami

 

oczekuje się umiarkowanego

czynności nerek (klirens kreatyniny

 

zwiększenia AUC

<30 ml/min) należy rozważyć

 

klarytromycyny, ponieważ

zmniejszenie dawki klarytromycyny

 

produkt Kaletra hamuje

(patrz punkt 4.4).

 

izoenzym CYP3A.

Należy zachować ostrożność podając

 

 

klarytromycynę z produktem Kaletra

 

 

pacjentom z zaburzeniami czynności

 

 

wątroby lub nerek.

Leki przeciwnowotworowe

 

 

Afatynib

Afatynib:

Należy zachować ostrożność

 

AUC: ↑

podczas podawania afatynibu z

(Rytonawir 200 mg dwa

Cmax: ↑

produktem Kaletra. Należy zapoznać

razy na dobę)

 

się z zaleceniami dotyczącymi

 

Stopień zwiększenia zależy od

dostosowania dawki w ChPL

 

czasu podania rytonawiru.

afatynibu. Należy monitorować

 

 

działania niepożądane związane ze

 

W wyniku hamowania białka

stosowaniem afatynibu.

 

oporności raka piersi - BCRP

 

 

(ang. breast cancer resistance

 

 

protein, BCRP/ABCG2)

 

 

i silnego hamowania

 

 

glikoproteiny P przez produkt

 

 

Kaletra.

 

Cerytynib

Stężenia w surowicy mogą być

Należy zachować ostrożność

 

zwiększone w wyniku

podczas podawania cerytynibu z

 

hamowania CYP3A i

produktem Kaletra. Należy zapoznać

 

glikoproteiny P przez produkt

się z zaleceniami dotyczącymi

 

Kaletra.

dostosowania dawki w ChPL

 

 

cerytynibu. Należy monitorować

 

 

działania niepożądane związane ze

 

 

stosowaniem cerytynibu.

 

 

Większość inhibitorów

Większość inhibitorów kinazy

Dokładne monitorowanie tolerancji

kinazy tyrozynowej, takich

tyrozynowej, takich jak

leków przeciwnowotworowych.

jak dasatynib i nilotynib,

dasatynib i nilotynib, a także

 

winkrystyna, winblastyna

winkrystyna i winblastyna:

 

 

zwiększenie ryzyka działań

 

 

niepożądanych spowodowane

 

 

zwiększeniem stężeń w surowicy

 

 

w wyniku hamowania przez

 

 

produkt Kaletra izoenzymu

 

 

CYP3A4.

 

Leki przeciwzakrzepowe

 

 

Warfaryna

Warfaryna:

Zaleca się monitorowanie INR (ang.

 

stężenia mogą ulec zmianie, gdy

international normalised ratio).

 

lek ten podawany jest

 

 

z produktem Kaletra, w wyniku

 

 

indukcji izoenzymu CYP2C9.

 

Rywaroksaban

Rywaroksaban:

Podawanie w skojarzeniu

 

AUC: ↑ 153%

rywaroksabanu i produktu Kaletra

(Rytonawir 600 mg dwa

Cmax: ↑ 55%

może zwiększyć narażenie na

razy na dobę)

W wyniku hamowania

działanie rywaroksabanu, co może

 

izoenzymu CYP3A i

zwiększyć ryzyko krwawienia.

 

glikoproteiny P przez

Nie zaleca się stosowania

 

lopinawir z rytonawirem.

rywaroksabanu u pacjentów

 

 

leczonych jednocześnie produktem

 

 

Kaletra (patrz punkt 4.4).

Worapaksar

Stężenia w surowicy mogą być

Nie zaleca się podawania

 

zwiększone w wyniku

worapaksaru w skojarzeniu z

 

hamowania CYP3A przez

produktem Kaletra (patrz punkt 4.4

 

produkt Kaletra.

oraz ChPL worakpasaru).

Leki przeciwdrgawkowe

 

 

Fenytoina

Fenytoina:

Należy zachować ostrożność podając

 

stężenia w stanie stacjonarnym

fenytoinę z produktem Kaletra.

 

mogą umiarkowanie zmniejszyć

 

 

się, ponieważ produkt Kaletra

Należy monitorować stężenia

 

indukuje izoenzymy CYP2C9 i

fenytoiny, gdy lek ten podawany jest

 

CYP2C19.

w skojarzeniu z lopinawirem

 

Lopinawir:

i rytonawirem.

 

 

 

stężenia mogą zmniejszyć się,

Podczas podawania w skojarzeniu z

 

ponieważ fenytoina indukuje

fenytoiną, należy rozważyć

 

izoenzym CYP3A.

konieczność zwiększenia dawki

 

 

produktu Kaletra. Zmiany dawki nie

 

 

oceniano w praktyce klinicznej.

 

 

Nie podawać produktu Kaletra raz na

 

 

dobę w skojarzeniu z fenytoiną.

Karbamazepina i

Karbamazepina:

Należy zachować ostrożność podając

fenobarbital

stężenia w surowicy mogą się

karbamazepinę lub fenobarbital z

 

zwiększać, ponieważ produkt

produktem Kaletra.

 

Kaletra hamuje izoenzym

 

 

CYP3A.

Należy monitorować stężenia

 

 

karbamazepiny i fenobarbitalu, gdy

 

Lopinawir:

leki te podawane są w skojarzeniu z

 

stężenia mogą się zmniejszać

lopinawirem i rytonawirem.

 

ponieważ karbamazepina i

 

 

fenobarbital indukują izoenzym

Podczas podawania w skojarzeniu z

 

CYP3A.

karbamazepiną lub fenobarbitalem,

 

 

należy rozważyć konieczność

 

 

zwiększenia dawki produktu Kaletra.

 

 

Zmiany dawki nie oceniano w

 

 

praktyce klinicznej.

 

 

Nie podawać produktu Kaletra raz na

 

 

dobę w skojarzeniu z karbamazepiną

 

 

i fenobarbitalem.

Lamotrygina i

Lamotrygina:

U pacjentów stosujących produkt

walproiniany

AUC: ↓ 50%

Kaletra jednocześnie z kwasem

 

Cmax: ↓ 46%

walproinowym lub jego solami,

 

Cmin: ↓ 56%

należy dokładnie kontrolować, czy

 

 

nie zmniejszyła się skuteczność

 

Ze względu na indukcję

kwasu walproinowego.

 

glukuronidacji lamotryginy.

U pacjentów, którzy rozpoczynają

 

Walproiniany: ↓

 

lub przerywają przyjmowanie

 

 

produktu Kaletra w okresie

 

 

jednoczesnego stosowania

 

 

lamotryginy w dawce

 

 

podtrzymującej:

 

 

może być konieczne zwiększenie

 

 

dawki lamotryginy, jeśli dodaje się

 

 

produkt Kaletra lub zmniejszenie

 

 

dawki, jeśli zaprzestaje się

 

 

stosowania produktu Kaletra. Z tego

 

 

względu zaleca się regularne

 

 

oznaczanie stężenia lamotryginy w

 

 

osoczu, szczególnie przed

 

 

rozpoczęciem leczenia i w ciągu 2

 

 

tygodni po rozpoczęciu lub

 

 

zaprzestaniu stosowania produktu

 

 

Kaletra, w celu ustalenia czy jest

 

 

konieczna modyfikacja dawki

 

 

lamotryginy.

 

 

U pacjentów, którzy przyjmują

 

 

produkt Kaletra i rozpoczynają

 

 

stosowanie lamotryginy:

 

 

nie jest konieczna zmiana zalecanego

 

 

stopniowego zwiększania dawki

 

 

lamotryginy.

Leki przeciwdepresyjne i przeciwlękowe

Trazodon pojedyncza

Trazodon:

Nie wiadomo, czy jednoczesne

dawka

AUC: ↑ 2,4-krotne

podawanie z lopinawirem i

 

 

rytonawirem powoduje podobne

(Rytonawir, 200 mg dwa

Po podaniu w skojarzeniu

zwiększenie narażenia na działanie

razy na dobę)

trazodonu i rytonawiru

trazodonu. Należy zachować

 

obserwowano działania

ostrożność podczas stosowania

 

niepożądane takie, jak nudności,

takiego leczenia skojarzonego oraz

 

zawroty głowy, niedociśnienie

rozważyć stosowanie mniejszych

 

i omdlenie.

dawek trazodonu.

Leki przeciwgrzybicze

 

 

Ketokonazol i itrakonazol

Ketokonazol, itrakonazol:

Nie zaleca się stosowania dużych

 

stężenia w surowicy mogą się

dawek ketokonazolu i itrakonazolu

 

zwiększać, ponieważ produkt

(>200 mg na dobę).

 

Kaletra hamuje izoenzym

 

 

CYP3A.

 

Worykonazol

Worykonazol:

Należy unikać podawania w

 

stężenia mogą się zmniejszać.

skojarzeniu worykonazolu

 

 

i rytonawiru w małych dawkach

 

 

(100 mg dwa razy na dobę), takich

 

 

jak w produkcie Kaletra, jeśli ocena

 

 

stosunku korzyści do ryzyka nie

 

 

uzasadnia stosowania worykonazolu.

Leki przeciw dnie moczanowej

 

 

Kolchicyna, pojedyncza

Kolchicyna:

Jednoczesne podawanie produktu

dawka

AUC: ↑ 3-krotne

Kaletra z kolchicyną pacjentom z

(Rytonawir 200 mg dwa

Cmax: ↑ 1,8-krotne

zaburzeniami czynności nerek i (lub)

W wyniku hamowania Pgp i

wątroby jest przeciwwskazane ze

razy na dobę)

(lub) izoenzymu CYP3A4 przez

względu na możliwość zwiększenia

 

rytonawir.

ryzyka ciężkich i (lub) zagrażających

 

 

życiu działań niepożądanych

 

 

związanych z kolchicyną, takich jak

 

 

toksyczne działanie na układ

 

 

nerwowo-mięśniowy (w tym

 

 

rabdomioliza) (patrz punkty 4.3 i

 

 

4.4). U pacjentów z prawidłową

 

 

czynnością nerek lub wątroby zaleca

 

 

się zmniejszenie dawki kolchicyny

 

 

lub przerwanie leczenia kolchicyną,

 

 

jeśli konieczne jest leczenie

 

 

produktem Kaletra. Patrz

 

 

Charakterystyka Produktu

 

 

Leczniczego kolchicyny.

Leki przeciw zakażeniom

Kwas fusydowy

Kwas fusydowy:

Jednoczesne podawanie produktu

 

stężenia mogą się zwiększyć

Kaletra z kwasem fusydowym

 

wskutek hamowania izoenzymu

stosowanym we wskazaniach

 

CYP3A przez

dermatologicznych jest

 

lopinawir + rytonawir.

przeciwwskazane ze względu na

 

 

zwiększone ryzyko działań

 

 

niepożądanych kwasu fusydowego,

 

 

szczególnie rabdomiolizy (patrz

 

 

punkt 4.3). W przypadku jego

 

 

stosowania w zakażeniach kostno-

 

 

stawowych, kiedy jednoczesne

 

 

podawanie jest nieuniknione,

 

 

bezwzględnie zaleca się ścisłą

 

 

kontrolę kliniczną działań

 

 

niepożądanych ze strony mięśni

 

 

(patrz punkt 4.4).

Leki przeciw mykobakteriom

 

 

Bedakilina, pojedyncza

Bedakilina:

Ze względu na ryzyko działań

dawka

AUC: ↑ 22%

niepożądanych związanych z

(Lopinawir i rytonawir

Cmax: ↔

bedakiliną, należy unikać stosowania

 

skojarzenia bedakiliny z lopinawirem

400/100 mg dwa razy na

Bardziej zaznaczoną ekspozycję

i rytonawirem. Jeśli korzyści

dobę, dawka wielokrotna)

osoczową na bedakilinę można

przewyższają ryzyko, należy

 

zaobserwować podczas

zachować szczególną ostrożność

 

dłuższego stosowania w

podając bedakilinę w skojarzeniu z

 

skojarzeniu z lopinawirem i

lopinawirem i rytonawirem.

 

rytonawirem.

Zaleca się częstsze wykonywanie

 

 

badań EKG oraz oznaczania

 

Hamowanie CYP3A4 jest

aktywności aminotransferaz (patrz

 

prawdopodobnie spowodowane

punkt 4.4 oraz Charakterystyka

 

przez lopinawir + rytonawir.

Produktu Leczniczego bedakiliny).

Delamanid (100 mg dwa

Delamanid:

Ze względu na ryzyko wydłużenia

razy na dobę)

AUC: ↑ 22%

odstępu QTc związane z metabolitem

 

 

DM-6705, jeśli uzna się za konieczne

(Lopinawir i rytonawir

Metabolit DM-6705 (czynny

jednoczesne podawanie delamanidu z

400/100 mg dwa razy na

metabolit delamanidu):

lopinawirem i rytonawirem, zaleca

dobę)

AUC: ↑ 30%

się bardzo częste badanie EKG przez

 

 

cały okres leczenia delamanidem

 

Bardziej zaznaczoną ekspozycję

(patrz punkt 4.4 oraz

 

na metabolit DM-6705 można

Charakterystyka Produktu

 

zaobserwować podczas

Leczniczego delamanidu).

 

dłuższego stosowania

 

 

w skojarzeniu z lopinawirem i

 

 

rytonawirem.

 

Ryfabutyna, 150 mg raz na

Ryfabutyna (substancja czynna

Jeśli ryfabutyna stosowana jest z

dobę

i czynny metabolit 25-O-

produktem Kaletra, zalecana dawka

 

deacetyloryfabutyna):

ryfabutyny wynosi 150 mg 3 razy w

 

AUC: ↑ 5,7-krotne

tygodniu, podawana w wyznaczone

 

Cmax: ↑ 3,5-krotne

dni (np. poniedziałek - środa -

 

 

piątek). W związku ze

 

 

spodziewanym zwiększeniem

 

 

narażenia na ryfabutynę, zaleca się

 

 

szczególnie dokładne monitorowanie

 

 

działań niepożądanych związanych

 

 

ze stosowaniem ryfabutyny, w tym

 

 

neutropenii i zapalenia błony

 

 

naczyniowej oka. U pacjentów,

 

 

którzy nie tolerują dawki 150 mg

 

 

3 razy w tygodniu zaleca się dalsze

 

 

zmniejszenie dawki ryfabutyny do

 

 

150 mg dwa razy w tygodniu,

 

 

podawanej w wyznaczone dni.

 

 

Należy pamiętać, że dawka 150 mg

 

 

dwa razy w tygodniu może być

 

 

niewystarczająca dla zapewnienia

 

 

optymalnego narażenia na

 

 

ryfabutynę, co wiąże się z ryzykiem

 

 

rozwoju oporności na ryfabutynę i

 

 

niepowodzeniem leczenia. Nie jest

 

 

konieczna zmiana dawkowania

 

 

produktu Kaletra.

Ryfampicyna

Lopinawir:

Nie zaleca się podawania produktu

 

może wystąpić znaczne

Kaletra w skojarzeniu z ryfampicyną,

 

zmniejszenie stężeń lopinawiru,

ponieważ zmniejszenie się stężeń

 

ponieważ ryfampicyna indukuje

lopinawiru może prowadzić do

 

izoenzym CYP3A.

istotnego osłabienia jego działania

 

 

leczniczego. Modyfikacja dawki

 

 

produktu Kaletra 400 mg/400 mg

 

 

(tzn. Kaletra 400/100 mg + rytonawir

 

 

300 mg) dwa razy na dobę umożliwia

 

 

skompensowanie działania

 

 

ryfampicyny indukującego izoenzym

 

 

CYP3A4. Taka modyfikacja dawki

 

 

może się jednak wiązać ze

 

 

zwiększeniem aktywności AlAT

 

 

i AspAT oraz nasileniem zaburzeń

 

 

żołądkowo-jelitowych. Należy zatem

 

 

unikać takiego leczenia

 

 

skojarzonego, jeśli nie jest ono

 

 

bezwzględnie konieczne. Jeśli uważa

 

 

się, że takie leczenie skojarzone jest

 

 

konieczne, zwiększoną dawkę

 

 

produktu Kaletra 400 mg/400 mg

 

 

dwa razy na dobę można podawać

 

 

w skojarzeniu z ryfampicyną,

 

 

monitorując bezpieczeństwo

 

 

stosowania i działanie lecznicze.

 

 

Dawkę produktu Kaletra należy

 

 

zwiększyć dopiero po rozpoczęciu

 

 

stosowania ryfampicyny (patrz punkt

 

 

4.4).

 

 

Leki przeciwpsychotyczne

Lurazydon

Ze względu na hamowanie przez

Równoczesne podawanie lurazydonu

 

lopinawir + rytonawir

jest przeciwwskazane (patrz punkt

 

izoenzymu CYP3A należy

4.3).

 

oczekiwać zwiększenia stężeń

 

 

lurazydonu.

 

Kwetiapina

W wyniku hamowania

Równoczesne stosowanie produktu

 

izoenzymu CYP3A przez

Kaletra i kwetiapiny jest

 

lopinawir + rytonawir należy

przeciwwskazane, ponieważ może

 

oczekiwać zwiększenia stężeń

zwiększyć się działanie toksyczne

 

kwetiapiny.

kwetiapiny.

Pochodne benzodiazepiny

 

 

Midazolam

Midazolam podawany doustnie:

Produktu Kaletra nie należy stosować

 

AUC: ↑ 13-krotne

w skojarzeniu z midazolamem

 

Midazolam podawany

podawanym doustnie (patrz punkt

 

pozajelitowo:

4.3), a podczas stosowania w

 

AUC: ↑ 4-krotne

skojarzeniu z midazolamem

 

W wyniku hamowania

podawanym pozajelitowo należy

 

izoenzymu CYP3A przez

zachować ostrożność. Jeśli produkt

 

produkt Kaletra.

Kaletra stosuje się w skojarzeniu z

 

 

midazolamem podawanym

 

 

pozajelitowo, leczenie należy

 

 

prowadzić na oddziale intensywnej

 

 

opieki medycznej (OIOM) lub w

 

 

podobnych warunkach

 

 

umożliwiających monitorowanie

 

 

stanu klinicznego i zastosowanie

 

 

odpowiedniego postępowania w

 

 

przypadku depresji oddechowej i

 

 

(lub) przedłużającej się sedacji.

 

 

Należy rozważyć modyfikację dawki

 

 

midazolamu zwłaszcza wtedy, gdy

 

 

podaje się więcej niż pojedynczą

 

 

dawkę midazolamu.

Agonista receptora adrenergicznego β2 (długodziałający)

 

Salmeterol

Salmeterol:

Podawanie w skojarzeniu może

 

należy oczekiwać zwiększenia

spowodować zwiększenie ryzyka

 

stężeń wskutek hamowania

działań niepożądanych ze strony

 

izoenzymu CYP3A przez

układu sercowo-naczyniowego

 

lopinawir + rytonawir.

związanych ze stosowaniem

 

 

salmeterolu, w tym wydłużenia

 

 

odstępu QT, kołatania serca i

 

 

częstoskurczu zatokowego.

 

 

Z tego względu, nie zaleca się

 

 

jednoczesnego podawania produktu

 

 

Kaletra z salmeterolem (patrz punkt

 

 

4.4).

Leki hamujące kanał wapniowy

Felodypina, nifedypina i

Felodypina, nifedypina,

Zaleca się kliniczne monitorowanie

nikardypina

nikardypina:

działań leczniczych i działań

 

stężenia w surowicy mogą

niepożądanych, gdy leki te są

 

zwiększyć się, ponieważ

podawane w skojarzeniu

 

produkt Kaletra hamuje

z produktem Kaletra.

 

izoenzym CYP3A.

 

Kortykosteroidy

 

 

Deksametazon

Lopinawir:

Zaleca się monitorowanie kliniczne

 

stężenia mogą zmniejszyć się,

skuteczności działania

 

ponieważ deksametazon

przeciwwirusowego, gdy leki te są

 

indukuje izoenzym CYP3A.

podawane z produktem Kaletra.

Wziewny, do wstrzykiwań

Propionian flutykazonu, 50 g

Podczas stosowania propionianu

lub donosowy propionian

donosowo 4 razy na dobę:

flutykazonu w postaci wziewnej

flutykazonu, budezonid,

Stężenia w osoczu: ↑

należy oczekiwać nasilenia jego

triamcynolon

Stężenia kortyzolu: ↓ 86%

działania. Zgłaszano występowanie

 

 

układowego działania

 

 

kortykosteroidów, w tym zespołu

 

 

Cushinga i zahamowania czynności

 

 

kory nadnerczy, u pacjentów

 

 

otrzymujących rytonawir

 

 

jednocześnie z propionianem

 

 

flutykazonu podawanym wziewnie

 

 

lub donosowo; takie działanie może

 

 

występować również w przypadku

 

 

innych kortykosteroidów

 

 

metabolizowanych z udziałem

 

 

P450 3A, np. budezonidu i

 

 

triamcynolonu. Dlatego też, nie

 

 

zaleca się jednoczesnego podawania

 

 

produktu Kaletra i tych

 

 

glikokortykosteroidów, o ile

 

 

spodziewane korzyści z leczenia nie

 

 

przewyższają potencjalnego ryzyka

 

 

układowego działania

 

 

kortykosteroidów (patrz punkt 4.4).

 

 

Należy rozważyć zmniejszenie dawki

 

 

glikokortykosteroidów i dokładnie

 

 

monitorować ich działania

 

 

miejscowe i układowe lub zmienić

 

 

glikokortykosteroid na taki, który nie

 

 

jest substratem CYP3A4 (np.

 

 

beklometazon). Ponadto, podczas

 

 

odstawiania glikokortykosteroidów

 

 

może być konieczne stopniowe

 

 

zmniejszanie dawki przez dłuższy

 

 

okres.

Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5)

 

Awanafil

Awanafil:

Stosowanie produktu Kaletra z

(rytonawir 600 mg dwa

AUC: ↑ 13-krotne

awanafilem jest przeciwwskazane

razy na dobę)

W wyniku hamowania

(patrz punkt 4.3).

 

izoenzymu CYP3A przez

 

 

lopinawir + rytonawir.

 

Tadalafil

Tadalafil:

W leczeniu nadciśnienia płucnego:

 

AUC: ↑ 2-krotne

podawanie produktu Kaletra

 

W wyniku hamowania

jednocześnie z syldenafilem jest

 

izoenzymu CYP3A4 przez

przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

 

lopinawir + rytonawir.

Podawanie produktu Kaletra

 

 

jednocześnie z tadalafilem nie jest

Syldenafil

Syldenafil:

zalecane.

 

AUC: ↑ 11-krotne

W zaburzeniach erekcji:

 

W wyniku hamowania

 

izoenzymu CYP3A przez

należy zachować szczególną

 

lopinawir + rytonawir.

ostrożność przepisując syldenafil lub

 

 

tadalafil pacjentom otrzymującym

 

 

produkt Kaletra oraz nasilić ich

 

 

kontrolę ze względu na możliwość

 

 

wystąpienia działań niepożądanych,

 

 

w tym niedociśnienia, omdleń,

 

 

zaburzeń widzenia i wydłużenia

 

 

czasu trwania wzwodu (patrz punkt

 

 

4.4). Podczas jednoczesnego

 

 

stosowania z produktem Kaletra nie

 

 

należy podawać syldenafilu w

 

 

dawkach większych niż 25 mg w

 

 

ciągu 48 godzin, a tadalafilu w

 

 

dawkach większych niż 10 mg co

 

 

72 godziny.

Wardenafil

Wardenafil:

Stosowanie wardenafilu z produktem

 

AUC: ↑ 49-krotne

Kaletra jest przeciwwskazane (patrz

 

W wyniku hamowania

punkt 4.3).

 

izoenzymu CYP3A przez

 

 

produkt Kaletra.

 

Inhibitory proteazy HCV

 

 

Boceprewir 800 mg trzy

Boceprewir:

Nie zaleca się jednoczesnego

razy na dobę

AUC: ↓ 45%

podawania produktu Kaletra i

 

Cmax: ↓ 50%

boceprewiru.

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinawir:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Symeprewir 200 mg na

Symeprewir:

Nie zaleca się jednoczesnego

dobę (rytonawir 100 mg

AUC: ↑ 7,2-krotne

podawania produktu Kaletra i

dwa razy na dobę)

Cmax: ↑ 4,7-krotne

symeprewiru.

 

Cmin: ↑ 14,4-krotne

 

Telaprewir 750 mg trzy

Telaprewir:

Nie zaleca się jednoczesnego

razy na dobę

AUC: ↓ 54%

podawania produktu Kaletra i

 

Cmax: ↓ 53%

telaprewiru.

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinawir: ↔

 

Preparaty ziołowe

Dziurawiec zwyczajny

Lopinawir:

Nie należy stosować preparatów

(Hypericum perforatum)

stężenia mogą się zmniejszyć,

ziołowych zawierających dziurawiec

 

ponieważ preparaty ziołowe

zwyczajny razem z lopinawirem i

 

zawierające dziurawiec

rytonawirem. Jeśli pacjent stosuje już

 

zwyczajny indukują izoenzym

preparat zawierający dziurawiec

 

CYP3A.

zwyczajny, należy odstawić ten

 

 

preparat i jeśli to możliwe, oznaczyć

 

 

poziom wiremii. Stężenia lopinawiru

 

 

i rytonawiru mogą się zwiększyć po

 

 

zaprzestaniu stosowania dziurawca i

 

 

może być konieczne ponowne

 

 

dobranie dawki produktu Kaletra.

 

 

Działanie indukujące może się

 

 

utrzymywać przez co najmniej

 

 

2 tygodnie po zaprzestaniu

 

 

stosowania dziurawca (patrz punkt

 

 

4.3). Dlatego rozpoczęcie

 

 

przyjmowania produktu Kaletra

 

 

2 tygodnie od zaprzestania

 

 

stosowania dziurawca jest

 

 

bezpieczne.

Leki immunosupresyjne

 

 

Cyklosporyna, syrolimus

Cyklosporyna, syrolimus

Zaleca się częstsze kontrolowanie

(rapamycyna) i takrolimus

(rapamycyna), takrolimus:

stężeń terapeutycznych tych leków w

 

stężenia mogą zwiększyć się,

osoczu, aż do ich ustabilizowania.

 

ponieważ produkt Kaletra

 

 

hamuje izoenzym CYP3A.

 

Leki obniżające stężenie lipidów w osoczu

 

Lowastatyna i

Lowastatyna, symwastatyna:

Ponieważ zwiększenie stężeń

symwastatyna

znacznie zwiększenie stężeń w

inhibitorów reduktazy HMG-CoA

 

osoczu, ponieważ produkt

może powodować miopatię, w tym

 

Kaletra hamuje izoenzym

rabdomiolizę, podawanie tych

 

CYP3A.

produktów leczniczych razem z

 

 

produktem Kaletra jest

 

 

przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

 

 

 

Atorwastatyna

Atorwastatyna:

Nie zaleca się podawania produktu

 

AUC: ↑ 5,9-krotne

Kaletra razem z atorwastyną. Jeśli

 

Cmax: ↑ 4,7-krotne

uważa się, że stosowanie

 

W wyniku hamowania

atorwastatyny jest bezwzględnie

 

izoenzymu CYP3A przez

konieczne, należy podawać

 

produkt Kaletra.

najmniejszą możliwą dawkę

 

 

atorwastatyny i dokładnie

 

 

monitorować bezpieczeństwo

 

 

stosowania (patrz punkt 4.4).

Rozuwastatyna, 20 mg raz

Rozuwastatyna:

Należy zachować ostrożność

na dobę

AUC: ↑ 2-krotne

i rozważyć podawanie

 

Cmax: ↑ 5-krotne

zmniejszonych dawek, gdy produkt

 

Chociaż metabolizm

Kaletra stosowany jest jednocześnie

 

rozuwastatyny zasadniczo nie

z rozuwastatyną (patrz punkt 4.4).

 

zależy od izoenzymu CYP3A4,

 

 

obserwowano zwiększenie

 

 

stężeń rozuwastatyny w osoczu.

 

 

Mechanizm tej interakcji może

 

 

wynikać z działania hamującego

 

 

na białka transportowe.

 

 

 

Fluwastatyna lub

Fluwastatyna, prawastatyna:

Jeśli wskazane jest leczenie

prawastatyna

nie należy oczekiwać istotnych

inhibitorem reduktazy HMG-CoA,

 

pod względem klinicznym

zaleca się stosowanie fluwastatyny

 

interakcji.

lub prawastatyny.

 

Metabolizm prawastatyny nie

 

 

zależy od izoenzymu CYP450.

 

 

Metabolizm fluwastatyny

 

 

częściowo zależy od izoenzymu

 

 

CYP2C9.

 

Opioidy

 

 

Buprenorfina, 16 mg raz na

Buprenorfina: ↔

Nie jest konieczna zmiana

dobę

 

dawkowania.

 

 

 

Metadon

Metadon: ↓

Zaleca się monitorowanie stężenia

 

 

metadonu w osoczu.

Doustne środki antykoncepcyjne

 

 

Etynyloestradiol

Etynyloestradiol: ↓

Podczas jednoczesnego stosowania

 

 

produktu Kaletra ze środkami

 

 

antykoncepcyjnymi zawierającymi

 

 

etynyloestradiol (niezależnie od

 

 

postaci farmaceutycznej, np. środki

 

 

doustne lub plastry przezskórne),

 

 

konieczne jest stosowanie

 

 

dodatkowych metod zapobiegania

 

 

ciąży.

Środki stosowane w leczeniu uzależnienia od nikotyny

 

Bupropion

Bupropion i jego czynny

Jeśli podawanie w skojarzeniu

 

metabolit, hydroksybupropion:

lopinawiru i rytonawiru z

 

AUC i Cmax: ↓ ~ 50%

bupropionem uzna się za konieczne,

 

 

leczenie należy prowadzić dokładnie

 

Działanie to może być

monitorując skuteczność kliniczną

 

spowodowane indukcją

bupropionu, nie przekraczając

 

metabolizmu bupropionu.

zalecanych dawek, mimo

 

 

zaobserwowanej indukcji

 

 

metabolizmu.

Leki rozszerzające naczynia

 

 

Bozentan

Lopinawir + rytonawir:

Należy zachować ostrożność stosując

 

stężenia

produkt Kaletra z bozentanem. Gdy

 

lopinawiru + rytonawiru

produkt Kaletra podaje się

 

w osoczu mogą się zmniejszyć

jednocześnie z bozentanem, należy

 

wskutek indukcji izoenzymu

monitorować skuteczność leczenia

 

CYP3A4 przez bozentan.

zakażenia HIV, a pacjentów

 

 

dokładnie obserwować w kierunku

 

Bozentan:

objawów toksyczności bozentanu,

 

AUC: ↑ 5-krotne

zwłaszcza w pierwszym tygodniu

 

Cmax: ↑ 6-krotne

jednoczesnego podawania.

 

Początkowo, Cmin bozentanu: ↑

 

 

około 48-krotne.

 

 

W wyniku hamowania

 

 

izoenzymu CYP3A4 przez

 

 

lopinawir + rytonawir.

 

Riocyguat

Stężenia w surowicy mogą być

Nie zaleca się podawania riocyguatu

 

zwiększone w wyniku

w skojarzeniu z produktem Kaletra

 

hamowania CYP3A i

(patrz punkt 4.4 oraz ChPL

 

glikoproteiny P przez produkt

riocyguatu).

 

Kaletra.

 

Inne produkty lecznicze

 

 

W oparciu o analizę znanych profili metabolicznych, nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji produktu Kaletra z dapsonem, trimetoprymem z sulfametoksazolem, azytromycyną lub flukonazolem.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Zgodnie z ogólną zasadą, kiedy podejmowana jest decyzja o zastosowaniu u kobiet w ciąży leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV, a w konsekwencji w celu zmniejszenia ryzyka wertykalnego przeniesienia HIV na noworodka, aby określić bezpieczeństwo dla płodu, należy uwzględnić dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz doświadczenia kliniczne u kobiet w ciąży.

Stosowanie lopinawiru z rytonawirem oceniano u ponad 3000 kobiet w ciąży, w tym u ponad 1000 w I trymestrze.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu, na podstawie danych z rejestru stosowania leków przeciwretrowirusowych w okresie ciąży (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry), prowadzonego od stycznia 1989 roku, u ponad 1000 kobiet, u których stosowano produkt w I trymestrze ciąży, nie odnotowano zwiększonego ryzyka wad wrodzonych w związku z narażeniem na produkt Kaletra. Częstość występowania wad wrodzonych po narażeniu na lopinawir w którymkolwiek trymestrze ciąży była porównywalna do częstości występowania obserwowanej w populacji ogólnej. Nie zaobserwowano modelu wad rozwojowych świadczącego o wspólnej etiologii. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze wspomnianych danych wynika, że ryzyko wad rozwojowych u ludzi jest mało prawdopodobne. Lopinawir można stosować w okresie ciąży, jeśli jest to uzasadnione klinicznie.

Karmienie piersią

Badania na szczurach wykazały, że lopinawir wydziela się z mlekiem. Nie wiadomo, czy lek ten wydziela się z mlekiem kobiecym. Zgodnie z ogólną zasadą, zaleca się, aby matka zakażona HIV nie karmiła dziecka piersią, aby uniknąć przeniesienia HIV.

Płodność

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność. Brak danych dotyczących wpływu lopinawiru z rytonawirem na płodność u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenta należy poinformować, że podczas leczenia produktem Kaletra zgłaszano występowanie nudności (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych fazy II-IV badano bezpieczeństwo stosowania produktu Kaletra u ponad

2 600 pacjentów. Ponad 700 z nich otrzymywało dawkę 800/200 mg (6 kapsułek lub 4 tabletki) raz na dobę. Obok nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI), w niektórych badaniach, produkt Kaletra stosowano w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną.

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem produktem Kaletra podczas badań klinicznych były biegunka, nudności, wymioty, hipertriglicerydemia i hipercholesterolemia. Ryzyko biegunki może być większe, gdy produkt Kaletra podaje się raz na dobę. Biegunka, nudności i wymioty mogą występować w początkowym okresie leczenia, a hiperglicerydemia i hipercholesterolemia mogą wystąpić później. W badaniach fazy II-IV działania niepożądane związane z leczeniem doprowadziły do przedwczesnego zakończenia udziału w badaniu

7% pacjentów.

Należy podkreślić, że w grupie pacjentów otrzymujących produkt Kaletra odnotowano przypadki zapalenia trzustki, w tym także u chorych, u których wystąpiła hipertriglicerydemia. Ponadto, w czasie leczenia produktem Kaletra w rzadkich przypadkach informowano o wydłużeniu odcinka PR (patrz punkt 4.4).

b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane stwierdzone u dorosłych pacjentów i dzieci w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu

Ustalono, że następujące reakcje niepożądane były działaniami niepożądanymi. W kolumnie „Częstość występowania” umieszczono wszystkie notowane działania niepożądane o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, bez względu na ocenę związku przyczynowego w poszczególnych przypadkach. Działania niepożądane przedstawiono wg klasyfikacji układów i narządów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często

(≥ 1/1 000 do < 1/100) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane, których częstość występowania określono jako „Częstość nieznana”, odnotowano podczas nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Działania niepożądane u dorosłych pacjentów stwierdzone w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów

Częstość

Reakcje niepożądane

 

występowania

 

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Bardzo często

Zakażenie górnych dróg oddechowych

 

Często

Zakażenie dolnych dróg oddechowych,

 

 

zakażenia skóry, w tym zapalenie tkanki

 

 

podskórnej, zapalenie mieszków

 

 

włosowych i czyrak

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często

Niedokrwistość, leukopenia,

 

 

neutropenia, uogólnione powiększenie

 

 

węzłów chłonnych

Zaburzenia układu imunologicznego

Często

Nadwrażliwość, w tym pokrzywka i

 

 

obrzęk naczynioruchowy

 

Niezbyt często

Zapalny zespół rekonstytucji

 

 

immunologicznej

Zaburzenia endokrynologiczne

Niezbyt często

Hipogonadyzm

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często

Zaburzenia związane z nieprawidłowym

 

 

stężeniem glukozy we krwi, w tym

 

 

cukrzyca, hipertriglicerydemia,

 

 

hipercholesterolemia, zmniejszenie masy

 

 

ciała, zmniejszenie łaknienia

 

Niezbyt często

Zwiększenie masy ciała, zwiększenie

 

 

łaknienia

 

 

Zaburzenia psychiczne

Często

Niepokój

 

Niezbyt często

Niezwykłe sny, osłabienie popędu

 

 

płciowego

Zaburzenia układu nerwowego

Często

Ból głowy (w tym migrena), neuropatia

 

 

(w tym neuropatia obwodowa), zawroty

 

 

głowy pochodzenia ośrodkowego,

 

 

bezsenność

 

Niezbyt często

Udar mózgu, drgawki, zaburzenia

 

 

smaku, brak smaku, drżenie mięśniowe

Zaburzenia oka

Niezbyt często

Niedowidzenie

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często

Szumy uszne, zawroty głowy

 

 

pochodzenia obwodowego

Zaburzenia serca

Niezbyt często

Zaburzenia spowodowane zmianami

 

 

miażdżycowymi, takie jak zawał mięśnia

 

 

sercowego, blok przedsionkowo-

 

 

komorowy, niedomykalność zastawki

 

 

trójdzielnej

Zaburzenia naczyniowe

Często

Nadciśnienie tętnicze

 

Niezbyt często

Zakrzepica żył głębokich

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często

Biegunka, nudności

 

Często

Zapalenie trzustki1, wymioty, choroba

 

 

refluksowa przełyku, zapalenie żołądka i

 

 

jelit oraz zapalenie jelita grubego, bóle

 

 

brzucha (w nadbrzuszu i dole brzucha),

 

 

poszerzenie obwodu brzucha,

 

 

niestrawność, żylaki odbytu, wzdęcia z

 

 

oddawaniem gazów

 

Niezbyt często

Krwotok z przewodu pokarmowego, w

 

 

tym wrzód żołądka i dwunastnicy,

 

 

zapalenie dwunastnicy, zapalenie

 

 

żołądka i krwotok z odbytnicy, zapalenie

 

 

jamy ustnej i owrzodzenie w jamie

 

 

ustnej, nietrzymanie kału, zaparcia,

 

 

suchość w jamie ustnej

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często

Zapalenie wątroby, w tym zwiększenie

 

 

aktywności AspAT, AlAT i GGT

 

Niezbyt często

Stłuszczenie wątroby, hepatomegalia,

 

 

zapalenie dróg żółciowych,

 

 

hiperbilirubinemia

 

Częstość nieznana

Żółtaczka

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często

Wysypka, w tym wysypka plamkowo-

 

 

grudkowa, zapalenie skóry z wysypką, w

 

 

tym wyprysk i łojotokowe zapalenie

 

 

skóry, poty nocne, świąd

 

Niezbyt często

Łysienie, zapalenie naczyń

 

 

włosowatych, zapalenie naczyń

 

 

krwionośnych

 

Częstość nieznana

Zespół Stevensa-Johnsona, rumień

 

 

wielopostaciowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i

Często

Bóle mięśni, bóle mięśniowo-

tkanki łącznej

 

szkieletowe, w tym ból stawów i ból

 

 

pleców, zaburzenia mięśni, takie jak

 

 

osłabienie siły mięśni i skurcze

 

Niezbyt często

Rabdomioliza, martwica kości

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często

Zmniejszenie klirensu kreatyniny,

 

 

zapalenie nerek, krwiomocz

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często

Zaburzenia erekcji, zaburzenia

 

 

miesiączkowania - brak miesiączki,

 

 

krwotok miesiączkowy

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu

Często

Uczucie zmęczenia, w tym astenia

podania

 

 

1patrz punkt 4.4: zapalenie trzustki i lipidy.

 

 

c. Opis wybranych działań niepożądanych

U pacjentów otrzymujących rytonawir oraz propionian flutykazonu podawany drogą wziewną lub donosowo notowano zespół Cushinga. Może on również wystąpić podczas podawania innych kortykosteroidów metabolizowanych z udziałem izoenzymu CYP3A, np. budezonidu (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Podczas leczenia inhibitorami proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, informowano o zwiększaniu się aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK), bólach mięśni, zapaleniu mięśni oraz, rzadko, o rabdomiolizie.

Parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

U pacjentów zakażonych HIV skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe wiązało się ze zmianami rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia), w tym z zanikiem podskórnej tkanki tłuszczowej obwodowej i twarzy, zwiększeniem masy tłuszczu w jamie brzusznej i otłuszczeniem narządów trzewnych, rozrostem piersi oraz nagromadzeniem tkanki tłuszczowej w okolicy grzbietowo-szyjnej (bawoli kark).

Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe wiązało się z zaburzeniami metabolicznymi takimi, jak hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, insulinooporność, hiperglikemia i zwiększenie się stężenia mleczanów we krwi (patrz punkt 4.4).

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART), wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa). Czas pojawienia się tych zaburzeń jest jednak bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddawanych długotrwałej złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART). Częstość występowania nie jest znana (patrz punkt 4.4).

d. Dzieci i młodzież

U dzieci w wieku 2 lat i starszych, profil bezpieczeństwa jest zbliżony do obserwowanego u dorosłych

(patrz Tabela w punkcie b).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Dotychczas zebrane doświadczenia na temat ostrego przedawkowania produktu Kaletra u ludzi są ograniczone.

Niepożądane objawy kliniczne obserwowane u psów, to: ślinotok, wymioty oraz biegunka lub nieprawidłowe stolce. Objawy działania toksycznego obserwowane u myszy, szczurów i psów, to: zmniejszenie aktywności, ataksja, wyniszczenie, odwodnienie i drżenia mięśniowe.

Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu Kaletra. Postępowanie po przedawkowaniu produktu Kaletra polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jeśli to wskazane, należy usunąć niewchłonięty lek przez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka. Podanie węgla aktywowanego również może pomóc w eliminacji niewchłoniętego leku. Ponieważ Kaletra w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła odgrywać istotną rolę w usuwaniu leku z organizmu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, leki złożone stosowane w leczeniu zakażeń HIV, kod ATC: J05AR10.

Mechanizm działania

Lopinawir warunkuje działanie przeciwwirusowe produktu Kaletra. Lopinawir jest inhibitorem proteaz HIV-1 i HIV-2. Hamowanie proteazy HIV zapobiega rozszczepieniu kompleksu poliproteinowego gag-pol, wskutek czego dochodzi do powstawania niedojrzałych cząsteczek wirusa, niezdolnych do zakażania.

Wpływ na elektrokardiogram

Odstęp QTcF oceniano u 39 zdrowych dorosłych w randomizowanym badaniu krzyżowym z udziałem grup kontrolnych otrzymujących placebo i substancję czynną (moksyfloksacyna 400 mg raz na dobę) wykonując w 3. dniu 10 pomiarów w ciągu 12 godzin. Maksymalne średnie różnice QTcF (górna granica 95% przedziału ufności) w porównaniu do placebo wynosiły 3,6 (6,3) i 13,1 (15,8) odpowiednio w grupie otrzymującej LPV/r 400/100 mg dwa razy na dobę i w grupie otrzymującej większą od leczniczej dawkę 800/200 mg dwa razy na dobę. Wydłużenie zespołu QRS, wynoszące od 6 ms do 9,5 ms, wywołane podawaniem lopinawiru z rytonawirem w dużej dawce (800/200 mg dwa razy na dobę), przyczynia się do wydłużenia odstępu QT. Obydwa schematy dawkowania

powodowały, że narażenie w 3. dniu było około 1,5 i 3-krotnie większe od obserwowanego w stanie stacjonarnym po podawaniu zalecanych dawek LPV/r raz na dobę lub dwa razy na dobę. U żadnego z uczestników badania nie zaobserwowano zwiększenia QTcF ≥ 60 ms w porównaniu do wartości początkowej lub odstępu QTcF przekraczającego potencjalnie istotną z klinicznego punktu widzenia wartość progową 500 ms.

W tym samym badaniu, w 3. dniu zaobserwowano również niewielkie wydłużenie odstępu PR u osób otrzymujących lopinawir z rytonawirem. Średnia zmiana wartości początkowych odcinka PR wynosiła od 11,6 ms do 24,4 ms w okresie 12 godzin po podaniu dawki. Maksymalna wartość odstępu PR wynosiła 286 ms i nie obserwowano przypadków bloku serca II° lub III° (patrz punkt 4.4).

Działanie przeciwwirusowe in vitro

Działanie przeciwwirusowe in vitro lopinawiru przeciw laboratoryjnym i klinicznym szczepom HIV oceniano w liniach komórek limfoblastycznych w stanie ostrego zakażenia oraz w limfocytach krwi obwodowej. Bez ludzkiej surowicy wartość średniego stężenia skutecznego (IC50) lopinawiru przeciw pięciu różnym laboratoryjnym szczepom HIV-1 wynosiła 19 nM. Bez ludzkiej surowicy lub w obecności 50% ludzkiej surowicy średnia wartość IC50 lopinawiru przeciw HIV-1IIIB w komórkach MT4 wynosiła odpowiednio 17 nM i 102 nM. Bez ludzkiej surowicy średnia wartość IC50 lopinawiru przeciw kilku różnym izolatom klinicznym HIV-1 wynosiła 6,5 nM.

Oporność

Selekcja oporności in vitro

In vitro wyselekcjonowano izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na lopinawir. Dokonano pasaży HIV-1 in vitro z użyciem wyłącznie lopinawiru oraz lopinawiru i rytonawiru w stosunku stężeń odpowiadającym zakresowi stężeń w osoczu podczas leczenia produktem Kaletra. Genotypowa i fenotypowa analiza wirusów wyselekcjonowanych w tych pasażach świadczy o tym, że rytonawir w opisanych stężeniach nie wpływa istotnie na selekcję opornych na lopinawir wirusów. Podsumowując, z charakterystyki in vitro fenotypowej oporności krzyżowej między lopinawirem i innymi inhibitorami proteazy wynika, że zmniejszona wrażliwość na lopinawir ściśle koreluje ze zmniejszeniem wrażliwości na rytonawir i indynawir, ale nie koreluje ściśle ze zmniejszoną wrażliwością na amprenawir, sakwinawir i nelfinawir.

Analiza oporności u pacjentów nie poddawanych uprzednio leczeniu przeciwretrowirusowemu

W badaniach klinicznych, w których analizowano ograniczoną liczbę wyizolowanych szczepów, nie obserwowano selekcji oporności na lopinawir u nieleczonych uprzednio pacjentów bez istotnej początkowej oporności na inhibitory proteazy. Dodatkowe informacje, patrz szczegółowy opis badań klinicznych.

Analiza oporności u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami proteazy

Selekcję oporności na lopinawir u pacjentów leczonych uprzednio bez powodzenia inhibitorem proteazy, charakteryzowano na podstawie analizy kolejnych izolatów od 19 pacjentów leczonych uprzednio inhibitorem proteazy w dwóch badaniach fazy II i jednym badaniu fazy III. U pacjentów tych wystąpiła niepełna supresja wirusologiczna lub nawrót wiremii po początkowej odpowiedzi na leczenie produktem Kaletra i wykazywali oni narastającą oporność in vitro, gdy porównywano wartości początkowe i wartości po nawrocie wiremii (zdefiniowana jako pojawienie się nowych mutacji lub dwukrotne zwiększenie fenotypowej oporności na lopinawir). Narastająca oporność występowała najczęściej u osób, u których izolaty wyjściowe wykazywały kilka mutacji związanych ze stosowaniem inhibitora proteazy, ale ich wrażliwość na lopinawir była zmniejszona mniej niż 40-krotnie. Najczęściej pojawiały się mutacje V82A, I54V i M46I. Obserwowano również mutacje L33F, I50V i V32I w połączeniu z I47V/A. 19 izolatów wykazało 4,3-krotne zwiększenie wartości

IC50 w porównaniu do izolatów wyjściowych (6,2 do 43-krotne w porównaniu do wirusów typu dzikiego).

Genotypowe korelacje zmniejszonej wrażliwości fenotypowej na lopinawir w wirusach wyselekcjonowanych przez inne inhibitory proteazy. In vitro oceniano działanie przeciwwirusowe lopinawiru przeciw 112 izolatom klinicznym pochodzącym od pacjentów leczonych bez powodzenia

jednym lub kilkoma inhibitorami proteazy. Wśród tych izolatów następujące mutacje proteazy HIV związane były ze zmniejszoną wrażliwością in vitro na lopinawir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V i L90M. Mediana wartości IC50 lopinawiru przeciw izolatom z mutacjami 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 i 8 - 10 w powyższych pozycjach aminokwasów była odpowiednio 0,8; 2,7; 13,5 i 44,0-krotnie większa od wartości IC50 przeciw HIV typu dzikiego. W szesnastu wirusach, które wykazywały > 20-krotną zmianę wrażliwości, mutacje wystąpiły w pozycjach 10, 54, 63 plus 82 i (lub) 84. Ponadto, wirusy te zawierały średnio 3 mutacje w pozycjach aminokwasów 20, 24, 46, 53, 71 i 90. Poza mutacjami opisanymi powyżej, mutacje V32I

i I47A obserwowano w wyizolowanych po nawrocie wiremii wirusach ze zmniejszoną wrażliwością na lopinawir, pochodzących od pacjentów leczonych uprzednio inhibitorem proteazy i otrzymujących aktualnie produkt Kaletra. Natomiast mutacje I47A i L76V stwierdzono w izolatach o zmniejszonej wrażliwości na lopinawir, uzyskanych po nawrocie wiremii od pacjentów leczonych produktem

Kaletra.

Wnioski dotyczące znaczenia poszczególnych mutacji lub schematów mutacji mogą ulec zmianie wraz z pojawieniem się dodatkowych danych. Zaleca się, aby podczas analizy wyników testów oporności zawsze korzystać z aktualnych systemów interpretacji.

Działanie przeciwwirusowe produktu Kaletra u pacjentów leczonych bez powodzenia inhibitorem proteazy

Znaczenie kliniczne zmniejszonej wrażliwości in vitro na lopinawir badano oceniając wirusologiczną odpowiedź na leczenie produktem Kaletra, z uwzględnieniem wyjściowego genotypu i fenotypu wirusa, u 56 pacjentów uprzednio leczonych bez powodzenia wieloma inhibitorami proteazy. Wartość IC50 lopinawiru przeciw 56 początkowym izolatom wirusa była od 0,6 do 96-krotnie większa niż wartość IC50 przeciw HIV typu dzikiego. Po 48 tygodniach leczenia produktem Kaletra, efawirenzem i

nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, poziom RNA HIV w osoczu ≤ 400 kopii/ml stwierdzono u 93% (25/27), 73% (11/15) i 25% (2/8) pacjentów z początkową wrażliwością na lopinawir zmniejszoną odpowiednio < 10 razy, 10 do 40 razy oraz > 40 razy. Ponadto, odpowiedź wirusologiczną stwierdzono u 91% (21/23), 71% (15/21) i 33% (2/6) pacjentów z mutacjami 0 - 5, 6 - 7 oraz 8 - 10 z powyższych mutacji proteazy HIV, związanych ze zmniejszoną wrażliwością in vitro na lopinawir. Ponieważ pacjenci ci nie otrzymywali uprzednio ani produktu Kaletra, ani efawirenzu, odpowiedź można częściowo przypisać przeciwwirusowemu działaniu efawirenzu, szczególnie u pacjentów zakażonych wirusem o dużej oporności na lopinawir. W badaniu tym nie uczestniczyła grupa kontrolna złożona z pacjentów nie otrzymujących produktu Kaletra.

Oporność krzyżowa

Aktywność innych inhibitorów proteazy przeciw wyizolowanym wirusom, w których rozwinęła się narastająca oporność na lopinawir po zastosowaniu leczenia produktem Kaletra u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami proteazy: Występowanie oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy analizowano w uzyskanych po nawrocie wiremii 18 izolatach, które wykazywały ewolucję oporności na lopinawir podczas 3 badań fazy II i jednego badania fazy III produktu Kaletra u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorem proteazy. Wartość IC50 lopinawiru dla tych 18 izolatów na początku badania i po nawrocie wiremii zwiększyła się odpowiednio 6,9-krotnie i 63-krotnie (mediana), w porównaniu do wirusa typu dzikiego. Na ogół wirusy wyizolowane po nawrocie wiremii albo zachowały oporność (jeśli wykazywały na początku oporność krzyżową), albo rozwinęły istotną oporność krzyżową na indynawir, sakwinawir i atazanawir. Stwierdzono nieznaczne zmniejszenie aktywności amprenawiru, a wartości IC50 dla wirusów wyizolowanych na początku i po nawrocie wiremii zwiększyły się odpowiednio 3,7-krotnie i 8-krotnie (mediana). Wyizolowane wirusy zachowały wrażliwość na typranawir, a wartości IC50 dla wirusów wyizolowanych na początku i po nawrocie wiremii zwiększyły się odpowiednio 1,9-krotnie i 1,8-krotnie (mediana). Charakterystyka Produktu Leczniczego Aptivus zawiera dodatkowe informacje na temat stosowania typranawiru w leczeniu zakażenia HIV-1 opornego na lopinawir, w tym informacje o genotypowych cechach prognozujących odpowiedź na leczenie.

Wyniki badań klinicznych

Wpływ produktu Kaletra (w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) na markery biologiczne (poziom RNA HIV w osoczu oraz liczbę komórek T CD4+) badano w kontrolowanych badaniach klinicznych produktu Kaletra trwających od 48 do 360 tygodni.

Stosowanie u dorosłych

Pacjenci uprzednio nieleczeni przeciwretrowirusowo

Badanie M98-863 było randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem z udziałem 653 pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio leków przeciwretrowirusowych, oceniającym skuteczność produktu Kaletra (400/100 mg dwa razy na dobę) w porównaniu do nelfinawiru (750 mg trzy razy na dobę), podawanych razem ze stawudyną i lamiwudyną. Średnia początkowa liczba komórek T CD4+ wynosiła 259 komórek/mm3 (zakres:

2 do 949 komórek/mm3), a średni początkowy poziom RNA HIV-1 w osoczu wynosił 4,9 log10 kopii/ml (zakres 2,6 do 6,8 log10 kopii/ml).

Tabela 1.

Wyniki w 48. tygodniu: badanie M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinawir (N=327)

RNA HIV < 400 kopii/ml*

75%

63%

RNA HIV < 50 kopii/ml*†

67%

52%

Średnie zwiększenie liczby

komórek T CD4+ w stosunku

 

 

do wartości początkowej

 

 

(komórki/mm3)

 

 

* analiza skuteczności leczenia uwzględniająca wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do badania; u pacjentów, u których nie wykonano oznaczeń, leczenie uznano za nieskuteczne pod względem wirusologicznym

† p<0,001

U 113 pacjentów leczonych nelfinawirem i 74 pacjentów leczonych lopinawirem z rytonawirem od 24. tygodnia do 96. tygodnia leczenia włącznie, stwierdzono poziom RNA HIV powyżej 400 kopii/ml. Dane o wirusach z tej grupy, wyizolowanych od 96 pacjentów leczonych nelfinawirem i od

51 pacjentów leczonych lopinawirem z rytonawirem, można było uzupełnić o badania oporności. Oporność na nelfinawir, zdefiniowaną jako stwierdzenie w proteazie mutacji D30N lub L90M, zaobserwowano u 41 z 96 (43%) pacjentów. Oporności na lopinawir, zdefiniowanej jako istnienie wszelkich pierwotnych lub czynnych miejsc mutacji w proteazie (patrz powyżej), nie zaobserwowano u żadnego z 51 (0%) pacjentów. Brak oporności na lopinawir potwierdzono analizą fenotypową.

Badanie M05-730 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym, w którym u 664 pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo, porównywano leczenie produktem Kaletra, podawanym w dawce 800/200 mg raz na dobę w skojarzeniu z tenofowirem DF (fumaran dizoproksylu tenofowiru) i emtrycytabiną, z leczeniem produktem Kaletra, podawanym w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z tenofowirem DF i emtrycytabiną. Zważywszy na interakcję farmakokinetyczną między produktem Kaletra a tenofowirem (patrz punkt 4.5), dokładne odniesienie wyników tego badania do sytuacji, gdy z produktem Kaletra stosuje się inne leczenie podstawowe może nie być możliwe. Pacjentów losowo, w stosunku 1:1, przydzielono do grupy otrzymującej produkt Kaletra w dawce 800/200 mg raz na dobę (n=333) lub do grupy otrzymującej produkt Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę (n=331). W obrębie każdej grupy dokonano dodatkowego podziału w stosunku 1:1 (tabletki lub kapsułki miękkie). Pacjentom podawano produkt w postaci tabletek lub w postaci kapsułek miękkich przez 8 tygodni, a następnie wszyscy pacjenci otrzymywali produkt w postaci tabletek raz na dobę lub dwa razy na dobę przez pozostały okres badania. Pacjentom podawano emtrycytabinę w dawce 200 mg raz na dobę i tenofowir DF w dawce 300 mg raz na dobę. Protokół określał, że podawanie raz na dobę jest porównywalne do podawania

dwa razy na dobę, jeśli dolna granica 95% przedziału ufności dla różnicy w odsetku pacjentów odpowiadających na leczenie (raz na dobę minus dwa razy na dobę) nie była mniejsza niż -12% w 48. tygodniu. Średni wiek pacjentów uczestniczących w badaniu wynosił 39 lat (zakres: 19 do 71 lat), 75% było rasy kaukaskiej, mężczyźni stanowili 78%. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 216 komórek/mm3 (zakres: 20 do 775 komórek/mm3), a średni początkowy poziom RNA

HIV-1 w osoczu 5,0 log10 kopii/ml (zakres: 1,7 do 7,0 log10 kopii/ml).

Tabela 2.

Odpowiedź wirusologiczna u uczestniczących w badaniu pacjentów w 48. i 96. tygodniu

 

 

48. tydzień

 

 

96. tydzień

 

Raz na

2 razy

 

Różnica

Raz na

2 razy

Różnica

 

dobę

na dobę

 

[95% CI]

dobę

na dobę

[95% CI]

NC = niepowodzenie

257/333

251/331

 

1,3 %

216/333

229/331

-4,3%

 

(77,2%)

(75,8%)

 

[-5,1, 7,8]

(64,9%)

(69,2%)

[-11,5, 2,8]

Obserwowane dane

257/295

250/280

 

-2,2%

216/247

229/248

-4,9%

 

(87,1%)

(89,3%)

 

[-7,4, 3,1]

(87,4%)

(92,3%)

[-10,2, 0,4]

Średnie zwiększenie

 

 

 

liczby komórek T CD4+

 

 

 

 

 

 

 

w stosunku do wartości

 

 

 

 

 

 

 

początkowej

 

 

 

 

 

 

 

(komórki/mm3)

 

 

 

 

 

 

 

Do końca 96. tygodnia, wyniki genotypowej analizy oporności uzyskano u 25 pacjentów z grupy otrzymującej produkt raz na dobę i 26 pacjentów otrzymujących produkt dwa razy na dobę, wykazujących niepełną odpowiedź wirusologiczną. W grupie otrzymującej produkt raz na dobę u żadnego z pacjentów nie wykryto oporności na lopinawir, a w grupie otrzymującej produkt dwa razy na dobę, u jednego pacjenta z istotną początkową opornością na inhibitory proteazy wykryto dodatkową oporność na lopinawir w czasie udziału w badaniu.

Utrzymującą się odpowiedź wirusologiczną na produkt Kaletra (w skojarzeniu nukleozydowymi lub nukleotydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy) stwierdzono również w małym badaniu klinicznym fazy II (M97-720) w czasie leczenia trwającego 360 tygodni. W badaniu tym leczono produktem Kaletra początkowo stu pacjentów (w tym 51 pacjentów otrzymywało 400/100 mg dwa razy na dobę, zaś 49 pacjentów otrzymywało albo 200/100 mg dwa razy na dobę, albo 400/200 mg dwa razy na dobę). Pomiędzy 48. a 72. tygodniem badania wszyscy pacjenci przeszli do fazy otwartej, otrzymując produkt Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę. Trzydziestu dziewięciu pacjentów (39%) przerwało udział w badaniu, w tym 16 (16%) z powodu działań niepożądanych, z których jedno wiązało się ze zgonem pacjenta. Badanie ukończyło 61 pacjentów (35 z nich otrzymywało zalecaną dawkę 400/100 mg dwa razy na dobę przez cały okres badania).

Tabela 3.

Wyniki w 360. tygodniu: badanie M97-720

 

Kaletra (N=100)

RNA HIV < 400 kopii/ml

61%

RNA HIV < 50 kopii/ml

59%

Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku do

wartości początkowej (komórki/mm3)

 

W ciągu 360 tygodni leczenia genotypową analizę wyizolowanych wirusów przeprowadzono z powodzeniem u 19 z 28 pacjentów z potwierdzonym poziomem RNA HIV powyżej 400 kopii/ml i nie wykryto pierwotnych ani czynnych miejsc mutacji w proteazie (aminokwasy w pozycjach 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 i 90) ani fenotypowej oporności na inhibitor proteazy.

Pacjenci uprzednio leczeni przeciwretrowirusowo

Badanie M06-802 było randomizowanym otwartym badaniem porównującym bezpieczeństwo, tolerowanie i działanie przeciwretrowirusowe lopinawiru z rytonawirem w postaci tabletek stosowanych raz na dobę i dwa razy na dobę u 599 osób z wykrywalnym mianem wirusa otrzymujących aktualnie leczenie przeciwwirusowe. Pacjenci nie byli wcześniej leczeni lopinawirem z rytonawirem. Losowo, w proporcji 1:1, przydzielono ich do grupy otrzymującej lopinawir z rytonawirem 800/200 mg raz na dobę (n=300) lub lopinawir z rytonawirem 400/100 mg

dwa razy na dobę (n=299). Pacjentom podawano co najmniej dwa nukleozydowe lub nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, wybrane przez badacza. Zakwalifikowana do badania populacja była leczona uprzednio inhibitorami proteazy w umiarkowanym stopniu. Ponad połowa pacjentów nie była nigdy wcześniej leczona inhibitorami proteazy, a u około 80% pacjentów występował szczep z mniej niż 3 mutacjami opornymi na inhibitory proteazy. Średni wiek uczestniczących w badaniu pacjentów wynosił 41 lat (zakres: 21 do 73 lat); 51% było rasy kaukaskiej, mężczyźni stanowili 66%. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 254 komórek/mm3 (zakres: 4 do 952 komórek/mm3), a średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,3 log10 kopii/ml (zakres: 1,7 do 6,6 log10 kopii/ml). U około 85% pacjentów miano wirusa

wynosiło < 100 000 kopii/ml.

Tabela 4.

Odpowiedź wirusologiczna w 48. tygodniu u pacjentów uczestniczących w badaniu 802

 

Raz na

2 razy na

Różnica

 

dobę

dobę

[95% CI]

NC = niepowodzenie

171/300

161/299

3,2%

 

(57%)

(53,8%)

[-4,8%, 11,1%]

 

 

 

 

Obserwowane dane

171/225

161/223

3,8%

 

(76,0%)

(72,2%)

[-4,3%, 11,9%]

Średnie zwiększenie

 

liczby komórek T

 

 

 

CD4+ w stosunku do

 

 

 

wartości początkowej

 

 

 

(komórki/mm3)

 

 

 

W ciągu 48 tygodni genotypową analizę oporności uzyskano u 75 pacjentów z grupy otrzymującej produkt raz na dobę i u 75 pacjentów otrzymujących produkt dwa razy na dobę, wykazujących niepełną odpowiedź wirusologiczną. W grupie otrzymującej produkt raz na dobę u 6/75 (8%) pacjentów wykryto nowe pierwotne miejsca mutacji związanej ze stosowaniem inhibitora proteazy

(kodony 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), podobnie jak u 12/77 (16%) pacjentów z grupy otrzymującej produkt dwa razy na dobę.

Stosowanie u dzieci

Badanie M98-940 było otwartym badaniem produktu Kaletra w postaci płynu, przeprowadzonym u 100 dzieci, które nie otrzymywały (44%) lub otrzymywały (56%) uprzednio leki przeciwretrowirusowe. Żaden z pacjentów nie był uprzednio leczony nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej dawkę 230 mg lopinawiru i 57,5 mg rytonawiru na m2 pc. lub do grupy otrzymującej dawkę 300 mg lopinawiru i

75 mg rytonawiru na m2 pc. Pacjenci, którzy nie byli uprzednio leczeni, otrzymywali również nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Pacjenci, którzy byli uprzednio leczeni, otrzymywali newirapinę oraz jeden lub dwa nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Po trzech tygodniach leczenia u każdego pacjenta oceniano bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku oraz profil farmakokinetyczny w obu schematach leczenia. Następnie u wszystkich pacjentów kontynuowano leczenie podając dawkę 300/75 mg/m2 pc. Średni wiek pacjentów wynosił 5 lat (zakres: 6 miesięcy do 12 lat) w tym czternastu pacjentów było w wieku poniżej 2 lat, a 6 pacjentów w

wieku 1 roku lub poniżej. Średnia początkowa liczba komórek T CD4+ wynosiła 838 komórek/mm3, a średni początkowy poziom w osoczu RNA HIV-1 4,7 log10 kopii/ml.

Tabela 5.

Wyniki w 48. tygodniu: badanie M98-940

 

Bez uprzedniego leczenia

Po uprzednim leczeniu

 

przeciwretrowirusowego

przeciwretrowirusowym

 

(N=44)

(N=56)

RNA HIV < 400 kopii/ml

84%

75%

Średnie zwiększenie liczby

komórek T CD4+ w stosunku

 

 

do wartości początkowej

 

 

(komórki/mm3)

 

 

KONCERT/PENTA 18 jest prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, które oceniało profil farmakokinetyczny, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lopinawiru z rytonawirem w postaci tabletek 100 mg/25 mg dwa razy na dobę w porównaniu do stosowania raz na dobę. Dawkę ustalano w zależności od masy ciała i stosowano jako składnik złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART) u zakażonych HIV-1 dzieci, u których osiągnięto supresję wirusologiczną (n=173). W badaniu mogły uczestniczyć dzieci, jeśli

były w wieku poniżej 18 lat, ich masa ciała wynosiła ≥ 15 kg, otrzymywały leczenie cART, którego składnikiem był lopinawir z rytonawirem, u których miano kwasu rybonukleinowego (RNA) HIV-1

wynosiło < 50 kopii/ml przez co najmniej 24 tygodnie i były w stanie połykać tabletki.

W 48. tygodniu, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawki dwa razy na dobę (n=87) u dzieci i młodzieży, którym podawano lopinawir z rytonawirem w postaci tabletek 100 mg/25 mg, było zgodne z wynikami oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w badaniach klinicznych prowadzonych uprzednio u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży, z zastosowaniem lopinawiru z rytonawirem dwa razy na dobę. Odsetek pacjentów z potwierdzonym nawrotem wiremii > 50 kopii/ml w ciągu 48. tygodni dalszej obserwacji był większy u dzieci i młodzieży otrzymujących lopinawir z rytonawirem w postaci tabletek raz na dobę (12%) niż u pacjentów otrzymujących dawkę dwa razy na dobę (8%, p=0,19), głównie ze względu na niższą adherencję w grupie otrzymującej leczenie raz na dobę. Dane dotyczące skuteczności leczenia przemawiające na korzyść schematu stosowania dwa razy na dobę zostały potwierdzone przez różnice w parametrach farmakokinetycznych istotnie wskazujące na przewagę korzyści schematu stosowania dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne lopinawiru podawanego jednocześnie z rytonawirem oceniano u zdrowych dorosłych ochotników oraz pacjentów zakażonych HIV. Między obiema grupami nie zaobserwowano istotnych różnic. Lopinawir jest prawie całkowicie metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A. Rytonawir hamuje metabolizm lopinawiru, zwiększając jego stężenie w osoczu. W różnych badaniach, w wyniku podawania produktu Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę, u pacjentów zakażonych HIV, średnie stężenie lopinawiru w osoczu w stanie stacjonarnym było 15 do 20-krotnie większe niż stężenie rytonawiru. Stężenia rytonawiru w osoczu stanowiły mniej niż 7% stężeń uzyskanych po podawaniu rytonawiru w dawce 600 mg dwa razy na dobę. In vitro wartość IC50 lopinawiru jest około 10-krotnie mniejsza niż rytonawiru. Zatem przeciwwirusowe działanie produktu Kaletra jest wynikiem działania lopinawiru.

Wchłanianie

Po podaniu wielokrotnym produktu Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, bez ograniczeń w przyjmowaniu pokarmów, w stanie stacjonarnym średnie maksymalne stężenie (Cmax) lopinawiru w osoczu ±SD wyniosło 12,3 ± 5,4 µg/ml i występowało około 4 godziny po podaniu. W stanie stacjonarnym średnie stężenie minimalne (Ctrough) przed podaniem dawki porannej wynosiło 8,1 ± 5,7 µg/ml. Wartość AUC lopinawiru w trwającej 12 godzin przerwie między dawkami

wynosiła średnio 113,2 ± 60,5 μg•h/ml. U człowieka nie ustalono bezwzględnej dostępności biologicznej lopinawiru stosowanego w jednym preparacie z rytonawirem.

Wpływ pokarmu na wchłanianie po podaniu doustnym

Podanie pojedynczej dawki 400/100 mg produktu Kaletra tabletki z posiłkiem (duża zawartość tłuszczu, 872 kcal, z czego 56% z tłuszczu) w porównaniu z podaniem na czczo wiązało się z nieistotnymi zmianami Cmax i AUCinf. Z tego względu produkt Kaletra tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Podczas przyjmowania z różnorodnymi posiłkami produkt Kaletra tabletki wykazywał mniejszą zmienność właściwości farmakokinetycznych niż produkt Kaletra kapsułki miękkie.

Dystrybucja

W stanie stacjonarnym lopinawir wiąże się z białkami osocza w około 98-99%. Lopinawir wiąże się zarówno z kwaśną glikoproteiną α-1 (AAG), jak i z albuminą, ale jego powinowactwo do AAG jest większe. W stanie stacjonarnym wiązanie lopinawiru z białkami nie zmienia się w całym zakresie stężeń oznaczanych po podaniu produktu Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę i jest podobne u zdrowych ochotników oraz osób zakażonych HIV.

Metabolizm

Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że lopinawir jest metabolizowany przede wszystk