Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kalydeco (ivacaftor) – Charakterystyka produktu leczniczego - R07AX02

Updated on site: 08-Oct-2017

Nazwa lekarstwaKalydeco
Kod ATCR07AX02
Substancjaivacaftor
ProducentVertex Pharmaceuticals (Europe) Ltd

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Kalydeco 150 mg tabletki powlekane

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg iwakaftoru.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 167,2 mg laktozy (w postaci jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).

Jasnoniebieska tabletka powlekana w kształcie kapsułki, z czarnym nadrukiem „V 150” na jednej stronie i bez nadruku na drugiej stronie (16,5 mm x 8,4 mm o zmodyfikowanym kształcie tabletki).

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Kalydeco w postaci tabletek wskazany jest w leczeniu pacjentów z mukowiscydozą (ang.: Cystic Fibrosis, CF) w wieku 6 lat i starszych oraz o masie ciała nie mniejszej niż 25 kg, z jedną z następujących mutacji bramkowania genu CFTR (klasy III): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N lub S549R (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Produkt leczniczy Kalydeco w postaci tabletek wskazany jest również w leczeniu pacjentów z mukowiscydozą w wieku 18 lat i starszych z mutacją R117H genu CFTR (patrz punkty 4.4 i 5.1).

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Produkt Kalydeco powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody, w celu potwierdzenia obecności jednej z wymienionych powyżej mutacji bramkowania (klasy III) lub mutacji R117H co najmniej jednego allelu genu CFTR. Należy określić fazę wariantu poliT zidentyfikowanego z mutacją R117H zgodnie z lokalnymi zaleceniami klinicznymi.

Dawkowanie

Dorośli, młodzież i dzieci w wieku 6 lat i starsze oraz o masie ciała nie mniejszej niż 25 kg

Zalecana dawka produktu Kalydeco w postaci tabletek to 150 mg przyjmowane doustnie co 12 godzin

(całkowita dawka dobowa 300 mg) z posiłkiem zawierającym tłuszcze.

Pominięcie dawki

Jeżeli pacjent pominie dawkę, a od czasu, kiedy powinna ona zostać przyjęta upłynęło mniej niż

6 godzin, powinien przyjąć pominiętą dawkę tak szybko jak to możliwe, a kolejną przyjąć zgodnie z planem. Jeżeli od czasu, kiedy powinna zostać przyjęta dawka upłynęło więcej niż 6 godzin, pacjent powinien poczekać do planowanego czasu przyjęcia kolejnej dawki.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A

W przypadku skojarzonego podawania z silnymi inhibitorami CYP3A (np. ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna), dawkę produktu leczniczego Kalydeco należy zmniejszyć do 150 mg dwa razy w tygodniu (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Podczas skojarzonego podawania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. flukonazol, erytromycyna), dawkę produktu leczniczego Kalydeco należy zmniejszyć do 150 mg raz na dobę

(patrz punkty 4.4 i 4.5).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Chociaż dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów w podeszłym wieku z mutacją R117H genu CFTR leczonych iwakaftorem w badaniu 6, uważa się, że nie ma konieczności zmiany dawkowania, jeśli jednocześnie nie występują umiarkowane zaburzenia czynności wątroby. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności stosując produkt Kalydeco u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4. i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby

(klasa A w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby

(klasa B w skali Childa-Pugha) zaleca się stosowanie zmniejszonej dawki 150 mg raz na dobę. Brak doświadczenia w stosowaniu produktu Kalydeco u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów, chyba że korzyści wynikające ze stosowania przewyższają ryzyko. W takich przypadkach dawka początkowa powinna wynosić 150 mg co drugi dzień. Odstęp pomiędzy kolejnymi dawkami należy dostosować do odpowiedzi klinicznej i tolerancji (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kalydeco u dzieci w wieku poniżej 2 lat z mutacją bramkowania (klasy III). Brak dostępnych danych.

Nie jest możliwe podanie odpowiedniej dawki dzieciom w wieku poniżej 6 lat i o masie ciała mniejszej niż 25 kg z zastosowaniem produktu Kalydeco w postaci tabletek.

Nie określono skuteczności produktu leczniczego Kalydeco u pacjentów w wieku poniżej 18 lat z mutacją R117H genu CFTR. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8 i 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Do stosowania doustnego.

Produkt Kalydeco należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze.

W trakcie leczenia produktem Kalydeco należy unikać pokarmów zawierających grejpfruty lub gorzkie pomarańcze (patrz punkt 4.5).

Pacjentów należy pouczyć, aby połykali tabletki w całości (tj. pacjenci nie powinni żuć, przełamywać ani rozpuszczać tabletek).

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W badaniach 1, 2, 5 i 6 uczestniczyli jedynie pacjenci z mukowiscydozą z mutacjami bramkowania (klasy III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N, S549R lub z mutacją R117H co najmniej jednego allelu genu CFTR (patrz punkt 5.1).

Do badania 5 włączono czterech pacjentów z mutacją G970R. U trzech z czterech pacjentów zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie wynosiła <5 mmol/l i u tych pacjentów po 8 tygodniach leczenia nie wykazano istotnej klinicznie poprawy w zakresie wartości FEV1 (natężona pierwszosekundowa objętość wydechowa, ang. forced expiratory volume exhaled in the first second). Niemożliwe było określenie skuteczności klinicznej u pacjentów z mutacją G970R genu CFTR (patrz punkt 5.1).

Wyniki badania skuteczności pochodzące z badania klinicznego II fazy z udziałem pacjentów z mukowiscydozą, homozygotycznych pod względem mutacji F508del genu CFTR, nie wykazały statystycznie istotnej różnicy parametru FEV1 w trakcie 16 tygodni stosowania iwakaftoru, w porównaniu do placebo (patrz punkt 5.1). Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu

Kalydeco u tych pacjentów.

Nie wykazano skuteczności u pacjentów w wieku od 6 do 11 lat z mukowiscydozą z mutacją R117H, ponieważ do badania 6 włączono tylko dwie osoby z grupy młodzieży (patrz punkt 5.1).

W mniejszym zakresie potwierdzono pozytywny wpływ iwakaftoru u pacjentów z mutacją R117H-7T związaną z chorobą o łagodniejszym przebiegu (patrz punkt 5.1). Jeśli jest to możliwe, należy określić fazę wariantu poliT zidentyfikowanego z mutacją R117H, ponieważ może być to pomocne podczas oceny zasadności leczenia pacjentów z mutacją R117H (patrz punkt 4.2).

Wpływ na wyniki testów czynnościowych wątroby

U pacjentów z mukowiscydozą umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz

(aminotransferazy alaninowej [AlAT] lub aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) występuje często. W badaniach kontrolowanych placebo (badania 1 oraz 2) częstość występowania zwiększonej aktywności aminotransferaz (>3 x górna granica normy [GGN]) była podobna u pacjentów w grupie leczonej iwakaftorem oraz w grupie otrzymującej placebo (patrz punkt 4.8). W podgrupie pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła zwiększona aktywność aminotransferaz, zwiększoną aktywność AlAT i AspAT zgłaszano częściej u pacjentów otrzymujących iwakaftor w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Z tego względu, przed rozpoczęciem stosowania iwakaftoru, co 3 miesiące w trakcie pierwszego roku leczenia i raz do roku w kolejnych latach, zaleca się przeprowadzenie u wszystkich pacjentów prób czynnościowych wątroby. U wszystkich pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła zwiększona aktywność aminotransferaz, należy rozważyć częstsze przeprowadzanie prób czynnościowych wątroby.

Pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz, należy poddać ścisłej obserwacji aż do powrotu wyników do normy. Należy przerwać podawanie produktu, jeżeli aktywność AlAT lub AspAT 5-krotnie przekroczy GGN. Po zmniejszeniu się aktywności aminotransferaz należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z kontynuacją stosowania produktu Kalydeco.

Zaburzenia czynności wątroby

Stosowanie iwakaftoru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane, chyba że spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko związane z nadmierną ekspozycją. W takich przypadkach dawka początkowa powinna wynosić 150 mg co drugi dzień (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania iwakaftoru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci po przeszczepie narządu

Nie przeprowadzono badań iwakaftoru u pacjentów z mukowiscydozą po przebytym przeszczepie narządu. Z tego względu stosowanie produktu u pacjentów po przeszczepie narządu nie jest zalecane. Interakcje z cyklosporyną lub takrolimusem, patrz punkt 4.5.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Induktory CYP3A

Ekspozycja na iwakaftor może zmniejszyć się podczas jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A, co w rezultacie może prowadzić do utraty skuteczności iwakaftoru. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5).

Inhibitory CYP3A

Podczas jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu Kalydeco (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Zaćma

Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki bez wpływu na ostrość widzenia u dzieci leczonych iwakaftorem. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów i ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem iwakaftoru. U dzieci, u których rozpoczynane jest leczenie iwakaftorem, zaleca się wykonywanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia.

Laktoza

Produkt Kalydeco zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Iwakaftor jest substratem CYP3A4 i CYP3A5. Jest on słabym inhibitorem CYP3A, P-gp i potencjalnym inhibitorem CYP2C9.

Produkty lecznicze wpływające na farmakokinetykę iwakaftoru:

Induktory CYP3A

Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A, zmniejszało ekspozycję na iwakaftor (AUC) o 89% i zmniejszało ekspozycję na M1 w mniejszym stopniu niż na iwakaftor. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania iwakaftoru z silnymi induktorami CYP3A, takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie słabych do umiarkowanych induktorów CYP3A (np. deksametazon, prednizon w dużych dawkach) może zmniejszać ekspozycję na iwakaftor. Nie zaleca się dostosowania dawki iwakaftoru. W przypadku jednoczesnego podawania iwakaftoru z umiarkowanymi induktorami

CYP3A pacjentów należy monitorować pod kątem zmniejszonej skuteczności.

Inhibitory CYP3A

Iwakaftor jest wrażliwym substratem CYP3A. Jednoczesne podawanie z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, zwiększa ekspozycję na iwakaftor (mierzoną jako pole powierzchni pod krzywą

[AUC]) 8,5-krotnie i zwiększa ekspozycję na hydroksymetylo-iwakaftor (M1) w mniejszym stopniu niż na iwakaftor. W przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna, zaleca się zmniejszenie dawki produktu Kalydeco do 150 mg dwa razy na tydzień (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Jednoczesne stosowanie z flukonazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A, zwiększa ekspozycję na iwakaftor 3-krotnie i zwiększa ekspozycję na M1 w mniejszym stopniu niż na iwakaftor.

U pacjentów stosujących jednocześnie średniej mocy inhibitory CYP3A, takie jak flukonazol i erytromycyna, zaleca się zmniejszenie dawki produktu Kalydeco do 150 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z sokiem grejpfrutowym, który zawiera jeden lub więcej składników umiarkowanie hamujących CYP3A, może zwiększać ekspozycję na iwakaftor. W trakcie leczenia produktem Kalydeco należy unikać posiłków zawierających grejpfruty lub gorzkie pomarańcze (patrz punkt 4.2).

Cyprofloksacyna

Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z cyprofloksacyną nie wpływało na ekspozycję na iwakaftor. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Kalydeco podczas jednoczesnego stosowania z cyprofloksacyną.

Produkty lecznicze, na których farmakokinetykę wpływa iwakaftor:

Substraty CYP3A, P-gp lub CYP2C9

Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że iwakaftor i jego metabolit M1 mogą potencjalnie hamować CYP3A i P-gp. Jednoczesne podawanie midazolamu (doustne), czułego substratu CYP3A, zwiększało ekspozycję na midazolam 1,5-krotnie, co potwierdzałoby słabe działanie hamujące iwakaftoru na CYP3A. Równoczesne podawanie z digoksyną, będącą substratem P-gp wrażliwym na zmiany jej aktywności, prowadziło do 1,3 krotnego zwiększenia ekspozycji na digoksynę. Obserwacja ta jest zgodna z obserwowanym, słabym hamowaniem aktywności P-gp przez iwakaftor. Podawanie iwakaftoru może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na produkty lecznicze będące wrażliwymi substratami CYP3A i (lub) P-gp, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia ich działania leczniczego i reakcji niepożądanych. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Kalydeco z midazolamem, alprazolamem, diazepamem lub triazolamem, a pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich działania niepożądane związane z benzodiazepinami. Zaleca się zachowanie ostrożności oraz odpowiednie monitorowanie stanu pacjenta podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Kalydeco z digoksyną, cyklosporyną lub takrolimusem. Iwakaftor może hamować CYP2C9. Z tego względu w trakcie stosowania iwakaftoru jednocześnie z warfaryną zaleca się kontrolę INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany, ang. international normalised ratio).

Inne zalecenia

Przeprowadzono badania dotyczące stosowania iwakaftoru z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogen/progesteron. Wykazano, że nie wywiera on istotnego wpływu na ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne. Przypuszcza się, że iwakaftor nie wpływa na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Z tego względu nie ma konieczności dostosowania dawkowania doustnych środków antykoncepcyjnych.

Przeprowadzono badania dotyczące stosowania iwakaftoru z dezypraminą, substratem CYP2D6. Nie wykazano istotnego wpływu na ekspozycję na dezypraminę. Z tego względu nie ma konieczności dostosowania dawkowania substratów CYP2D6, takich jak dezypramina.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania iwakaftoru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Kalydeco w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy iwakaftor i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie iwakaftoru do mleka samic szczurów w okresie laktacji. W związku z tym nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać leczenie produktem leczniczym Kalydeco, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety.

Płodność

Iwakaftor zaburzał płodność i wpływał na wskaźniki reprodukcyjne samców i samic szczurów po zastosowaniu dawek 200 mg/kg mc./dobę (po których narażenie określone na podstawie sumy powierzchni pod krzywą AUC dla iwakaftoru i jego głównych metabolitów było, odpowiednio, około 8- i 5-krotnie większe od ekspozycji u człowieka po podaniu maksymalnej zalecanej dawki), podawanych przed zajściem w ciążę lub na początku ciąży (patrz punkt 5.3). Nie obserwowano wpływu na płodność i wskaźniki reprodukcyjne samców i samic po zastosowaniu dawek

≤100 mg/kg mc./dobę (po których narażenie określone na podstawie sumy powierzchni pod krzywą

AUC dla iwakaftoru i jego głównych metabolitów było odpowiednio, około 6- i 3-krotnie większe od ekspozycji u człowieka po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki).

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Kalydeco wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Iwakaftor może powodować zawroty głowy (patrz punkt 4.8). Dlatego pacjentom, u których wystąpiły zawroty głowy, należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Według danych zebranych z 48-tygodniowych, kontrolowanych placebo badań klinicznych III fazy, do najczęściej występujących działań niepożądanych, obserwowanych z częstością co najmniej 3% do 9% większą niż w grupie placebo, u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, otrzymujących iwakaftor, należały: ból głowy (23,9%), ból jamy ustnej i gardła (22,0%), zakażenie górnych dróg oddechowych (22,0%), niedrożność nosa (20,2%), ból brzucha (15,6%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (14,7%), biegunka (12,8%), zawroty głowy (9,2%), wysypka (12,8%) oraz bakterie w plwocinie (12,8%).

Zwiększona aktywność aminotransferaz wystąpiła u 12,8% pacjentów otrzymujących iwakaftor wobec 11,5% pacjentów otrzymujących placebo.

U pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 6 lat najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były niedrożność nosa (26,5%), zakażenie górnych dróg oddechowych (23,5%), zwiększona aktywność aminotransferaz (14,7%), wysypka (11,8%) oraz bakterie w plwocinie (11,8%).

Ciężkie działania niepożądane u pacjentów otrzymujących iwakaftor obejmowały ból brzucha oraz zwiększoną aktywność aminotransferaz (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane obserwowane u pacjentów otrzymujących iwakaftor w badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo i niekontrolowanych). W badaniach tych czas

ekspozycji na iwakaftor wynosił od 16 do 144 tygodni. Częstość występowania działań niepożądanych została określona w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1. Działania niepożądane, które wystąpiły u leczonych iwakaftorem pacjentów w wieku

2 lat i starszych

Klasyfikacja układów i

Działania niepożądane

Częstość występowania

narządów

 

 

 

 

 

Zakażenia i zarażenia

Zakażenie górnych dróg

bardzo często

pasożytnicze

oddechowych

 

 

Zapalenie jamy nosowo-

bardzo często

 

gardłowej

 

 

Zapalenie błony śluzowej

często

 

nosa

 

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy

bardzo często

 

Zawroty głowy

bardzo często

Zaburzenia ucha i błędnika

Ból ucha

często

 

Uczucie dyskomfortu w uchu

często

 

Szumy w uszach

często

 

Przekrwienie błony

często

 

bębenkowej

 

 

Zaburzenia czynności układu

często

 

przedsionkowego

 

 

Niedrożność przewodu

niezbyt często

 

słuchowego

 

Zaburzenia układu

Ból jamy ustnej i gardła

bardzo często

oddechowego, klatki

Niedrożność nosa

bardzo często

piersiowej i śródpiersia

Niedrożność zatok

często

 

Zaczerwienienie gardła

często

Zaburzenia żołądka i jelit

Ból brzucha

bardzo często

 

 

 

 

Biegunka

bardzo często

 

 

 

Zaburzenia wątroby i dróg

Zwiększona aktywność

bardzo często

żółciowych

aminotransferaz

 

Zaburzenia skóry i tkanki

Wysypka

bardzo często

podskórnej

 

 

Zaburzenia układu rozrodczego

Guzy piersi

często

i piersi

Zapalenie piersi

niezbyt często

 

Ginekomastia

niezbyt często

 

Zaburzenia brodawek

niezbyt często

 

sutkowych

 

 

Ból brodawki sutkowej

niezbyt często

Badania diagnostyczne

Bakterie w plwocinie

bardzo często

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększona aktywność aminotransferaz

W 48-tygodniowych badaniach klinicznych 1 i 2, kontrolowanych placebo, z udziałem pacjentów w wieku 6 lat i starszych, częstości występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferazy

(AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 x GGN wynosiły odpowiednio 3,7%, 3,7% oraz 8,3% w grupie pacjentów otrzymujących iwakaftor oraz 1,0%, 1,9% oraz 8,7% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Dwóch pacjentów, jeden z grupy placebo oraz jeden otrzymujący iwakaftor, trwale przerwało leczenie z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz, w obu przypadkach >8 x GGN.

U żadnego z pacjentów otrzymujących iwakaftor nie stwierdzono zwiększenia aktywności

aminotransferaz >3 x GGN związanego ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >1,5 x GGN. U pacjentów otrzymujących iwakaftor, w większości przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz do 5-krotnej wartości GGN, zmiany ustępowały samoistnie, bez konieczności przerwania leczenia. Podawanie iwakaftoru było przerywane u większości pacjentów, u których zwiększenie aktywności aminotransferaz było większe niż 5-krotna wartość GGN. We wszystkich przypadkach przerwania podawania ze względu na zwiększoną aktywność aminotransferaz, a następnie wznowienia leczenia, z powodzeniem powrócono do podawania iwakaftoru (patrz

punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania oceniano u 34 pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 6 lat, 61 pacjentów w wieku od 6 do mniej niż 12 lat oraz 94 pacjentów w wieku od 12 do mniej niż 18 lat.

Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny w grupie dzieci i młodzieży. Jest on również podobny do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów.

W 24-tygodniowym otwartym badaniu klinicznym fazy III z udziałem 34 pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 6 lat (badanie 7) częstość występowania zwiększonej aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) przekraczającej ponad 3-krotnie GGN wynosiła 14,7% (5/34). U wszystkich 5 pacjentów maksymalna aktywność AlAT lub AspAT przekraczała GGN 8-krotnie i powróciła do stanu początkowego po przerwaniu podawania iwakaftoru w postaci granulatu. Podawanie iwakaftoru zostało trwale przerwane u jednego pacjenta. U dzieci w wieku od 6 do mniej niż 12 lat częstość występowania zwiększonej aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >3 x GGN wynosiła 15,0% (6/40) u pacjentów otrzymujących iwakaftor oraz 14,6% (6/41) u pacjentów otrzymujących placebo. U jednego pacjenta otrzymującego iwakaftor (2,5%) w tej grupy wiekowej stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT i AspAT >8 x GGN. Maksymalne wartości wyników prób czynnościowych wątroby (AlAT lub AspAT) były zasadniczo wyższe u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów. W niemal wszystkich przypadkach przerwania podawania ze względu na zwiększenie aktywności aminotransferaz, a następnie wznowienia leczenia, z powodzeniem powrócono do podawania iwakaftoru (patrz punkt 4.4). Obserwowano przypadki sugerujące wystąpienie objawów po ponownym podaniu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Nie istnieje specyficzne antidotum w przypadku przedawkowania iwakaftoru. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie wspomagające, włącznie z monitorowaniem parametrów czynności życiowych, przeprowadzaniem prób czynnościowych wątroby i obserwacją stanu klinicznego pacjenta.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty stosowane w chorobach układu oddechowego, Kod ATC: R07AX02

Mechanizm działania

Iwakaftor wzmacnia działanie białka CFTR, tj. in vitro iwakaftor zwiększa światło kanału CFTR, zwiększając w ten sposób transport jonów chlorkowych w przypadku występowania określonych

mutacji bramkowania (wymienionych w punkcie 4.1) powodujących zmniejszenie, w porównaniu do prawidłowego białka CFTR, prawdopodobieństwa otwarcia kanału. Iwakaftor zwiększa również prawdopodobieństwo otwarcia kanału przy mutacji R117H CFTR, przy której istnieje małe prawdopodobieństwo otwarcia kanału (zmniejszenie światła kanału jonowego), jak również zmniejszenie amplitudy przepływu przez kanał (przewodność). Odpowiedzi obserwowane in vitro dla pojedynczych kanałów metodą „patch clamp” z wykorzystaniem błon z komórek gryzoni wykazujących nadekspresję białka CFTR z mutacjami, niekoniecznie korelują z odpowiedzią farmakodynamiczną obserwowaną in vivo (np. stężenie jonów chlorkowych w pocie) lub korzyściami klinicznymi. Dokładny mechanizm wzmocnienia przez iwakaftor działania niezmutowanego i z niektórymi mutacjami białka CFTR w zakresie zwiększenia światła kanałów jonowych nie został dokładnie poznany.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach 1 i 2 z udziałem pacjentów z mutacją G551D jednego allelu genu CFTR iwakaftor prowadził do szybkiego (15 dni), znacznego (średnia zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie w 24 tygodniu w porównaniu do początku badania wynosiła odpowiednio -48 mmol/l [95% CI -51, -45] oraz -54 mmol/l [95% CI -62, -47]) i trwałego (utrzymującego się przez 48 tygodni) zmniejszenia stężenia jonów chlorkowych w pocie.

W części 1 badania 5 z udziałem pacjentów z mutacjami bramkowania genu CFTR, innymi niż

G551D, leczenie iwakaftorem prowadziło do szybkiej (15 dni) oraz znaczącej średniej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie w stosunku do wartości początkowej, wynoszącej -49 mmol/l (95% CI -57, -41) w czasie 8 tygodni leczenia. Jednak, u pacjentów z mutacją G970R-CFTR, średnia (SD) bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorowych w pocie w tygodniu 8 wyniosła -6,25

(6,55) mmol/l. W drugiej części badania uzyskano wyniki podobne do wyników z pierwszej części. Oznaczane w czasie wizyty kontrolnej po 4 tygodniach (4 tygodnie od zakończenia podawania iwakaftoru) średnie stężenia jonów chlorkowych w pocie pacjentów należących do każdej z grup wykazywały tendencję do powrotu do wartości obserwowanych przed rozpoczęciem leczenia.

W badaniu 6 z udziałem pacjentów z mukowiscydozą w wieku 6 lat lub starszych z mutacją R117H genu CFTR, średnia zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie, od stanu początkowego do

24 tygodnia leczenia, wyniosła -24 mmol/l (95% CI -28, -20).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie 1 i 2: badania u pacjentów z mukowiscydozą z mutacjami bramkowania G551D

Skuteczność produktu Kalydeco oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach III fazy, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z placebo w grupie kontrolnej, z udziałem klinicznie stabilnych pacjentów z mukowiscydozą z mutacją G551D genu CFTR w co najmniej jednym allelu, u których wartość natężonej pierwszosekundowej objętości wydechowej FEV1 była ≥40% wartości należnej.

W obu badaniach pacjenci zostali przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej co 12 godzin iwakaftor w dawce 150 mg lub placebo, podawane razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze przez 48 tygodni, jako leczenie dodatkowe do zaleconej terapii mukowiscydozy (np. tobramycyna, dornaza alfa). Stosowanie inhalacji z hipertonicznego roztworu chlorku sodu było niedozwolone.

W badaniu 1 ocenie poddano 161 pacjentów w wieku 12 lat lub starszych; 122 (75,8%) pacjentów miało mutację F508del w drugim allelu. Na początku badania pacjenci w grupie otrzymującej placebo stosowali pewne produkty lecznicze z większą częstością niż pacjenci w grupie otrzymującej iwakaftor. Do tych leków należały: dornaza alfa (73,1% vs. 65,1%), salbutamol (53,8% vs. 42,2%), tobramycyna (44,9% vs. 33,7%) i salmeterol z flutykazonem (41,0% vs. 27,7%). Na początku badania średnia wartość FEV1 wynosiła 63,6% wartości należnej (zakres od 31,6% do 98,2%), a średni wiek wynosił 26 lat (zakres: od 12 do 53 lat).

W badaniu 2 ocenie poddano 52 pacjentów, którzy zakwalifikowani zostali do badania mając od 6 do

11 lat, ze średnią (SD) masą ciała 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) pacjentów miało mutację F508del w

drugim allelu. Na początku badania średnia wartość FEV1 wynosiła 84,2% wartości należnej (zakres od 44,0% do 133,8%), a średni wiek wynosił 9 lat (zakres od 6 do 12 lat); u 8 (30,8%) pacjentów z grupy otrzymującej placebo i 4 (15,4%) pacjentów z grupy otrzymującej iwakaftor wartość FEV1 wynosiła mniej niż 70% wartości należnej na początku badania.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności w obydwu badaniach była wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV1 wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do

24 tygodnia leczenia.

Różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo dla średniej bezwzględnej zmiany (95% CI) FEV1 wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24 tygodnia, wynosiła 10,6 punktów procentowych (8,6; 12,6) w badaniu 1 i 12,5 punktów procentowych (6,6; 18,3) w badaniu 2. Różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo dla średniej względnej zmiany (95% CI) FEV1 wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24 tygodnia, wynosiła 17,1% (13,9; 20,2) w badaniu 1 i 15,8% (8,4; 23,2) w badaniu 2. Wartość średnia zmiany FEV1 (l) od początku badania do 24 tygodnia wynosiła

0,37 l w grupie otrzymującej iwakaftor i 0,01 l w grupie placebo w badaniu 1, oraz 0,30 l w grupie otrzymującej iwakaftor i 0,07 l w grupie placebo w badaniu 2. W obu badaniach poprawa FEV1 następowała szybko (dzień 15) i utrzymywała się przez 48 tygodni.

Różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo dla średniej wartości bezwzględnej zmiany (95% CI) FEV1 wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24 tygodnia, wynosiła 11,9 punktów procentowych (5,9; 17,9) u pacjentów w wieku od 12 do

17 lat w badaniu 1. Różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo, dla średnią wartością bezwzględnej zmiany (95% CI) FEV1 wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24 tygodnia, wynosiła 6,9% punktów procentowych (-3,8; 17,6) u pacjentów z wartością należną FEV1 powyżej 90% w badaniu 2.

Wyniki dla klinicznie istotnych drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Wpływ iwakaftoru na pozostałe punkty końcowe oceny skuteczności w badaniach 1 i 2

 

Badanie 1

 

Badanie 2

 

 

Różnica dla

 

 

Różnica dla

 

 

 

zastosowanych

 

 

zastosowanych

 

 

 

terapiia

 

Wartość p

terapiia

 

Wartość p

Punkt końcowy

(95% CI)

 

(95% CI)

 

Wartość średnia bezwzględnej zmiany punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-Rb, w stosunku do początku badania (punkty)c

W 24. tygodniu

8,1

<0,0001

6,1

0,1092

 

(4,7; 11,4)

 

(-1,4; 13,5)

 

W 48. tygodniu

8,6

<0,0001

5,1

0,1354

 

(5,3; 11,9)

 

(-1,6; 11,8)

 

Względne ryzyko nasilenia objawów ze strony układu oddechowego

 

W 24. tygodniu

0,40d

0,0016

NA

NA

W 48. tygodniu

0,46d

0,0012

NA

NA

Wartość średnia bezwzględnej zmiany masy ciała w stosunku do początku badania (kg)

W 24. tygodniu

2,8

<0,0001

1,9

0,0004

 

(1,8; 3,7)

 

(0,9; 2,9)

 

W 48. tygodniu

2,7

0,0001

2,8

0,0002

 

(1,3; 4,1)

 

(1,3; 4,2)

 

Wartość średnia bezwzględnej zmiany indeksu BMI (kg/m2), w stosunku do początku badania

W 24. tygodniu

0,94

<0,0001

0,81

0,0008

 

(0,62; 1,26)

 

(0,34; 1,28)

 

W 48. tygodniu

0,93

<0,0001

1,09

0,0003

 

(0,48; 1,38)

 

(0,51; 1,67)

 

Średnia wartość zmiany od początku badania wyrażona wskaźnikiem z-score

 

 

 

 

 

 

Współczynnik z-score dla

0,33

0,0260

0,39

<0,0001

stosunku masy ciała i

(0,04, 0,62)

 

(0,24; 0,53)

 

wieku w 48.e tygodniu

 

 

 

 

Współczynnik z-score dla

0,33

0,0490

0,45

<0,0001

stosunku BMI i wieku w

(0,002; 0,65)

 

(0,26; 0,65)

 

48.e tygodniu

 

 

 

 

CI: przedział ufności; NA: nie analizowano ze względu na małą częstość zdarzeń

aRóżnica dla zastosowanych terapii = efekt podawania iwakaftoru – efekt placebo

bCFQ-R: poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy stanowi właściwy dla choroby wskaźnik związanej ze stanem zdrowia jakości życia pacjenta z mukowiscydozą.

cDane z badania 1 otrzymano na podstawie połączonych danych z kwestionariuszy CFQ-R dla dorosłych i młodzieży oraz kwestionariuszy CFQ-R dla dzieci w wieku od 12 do 13 lat; dane z badania 2 otrzymano na podstawie danych z kwestionariuszy CFQ-R dla dzieci w wieku od 6 do 11 lat.

dWspółczynnik ryzyka dla czasu do wystąpienia pierwszego zaostrzenia zmian płucnych

eU pacjentów w wieku poniżej 20 lat (wg. kryteriów kart rozwoju dzieci CDC Growth Charts).

Badanie 5: badanie z udziałem pacjentów z mukowiscydozą z mutacjami bramkowania innymi niż

G551D

Badanie 5 było dwuczęściowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, badaniem III fazy w układzie naprzemiennym (część 1), po którym następowało 16-tygodniowe, otwarte przedłużenie badania (część 2). Celem badania było określenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania iwakaftoru u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, z mukowiscydozą z mutacjami bramkowania genu CFTR innymi niż G551D (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P lub G1349D).

W 1 części badania pacjenci zostali przydzieleni losowo w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej przez 8 tygodni co 12 godzin 150 mg iwakaftoru lub placebo, z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Leczenie to było stosowane, oprócz zalecanego leczenia mukowiscydozy, naprzemiennie z drugim rodzajem leczenia, które zostało włączone w kolejnym 8-tygodniowym okresie, po 4- do 8-tygodniowym okresie eliminacji leku z organizmu. Niedozwolone było wziewne stosowanie hipertonicznego

roztworu chlorku sodu. W drugiej części badania wszyscy pacjenci otrzymywali iwakaftor dodatkowo przez 16 tygodni, zgodnie z zaleceniami z części pierwszej badania. U pacjentów przydzielonych losowo w części pierwszej do leczenia placebo/iwakaftor czas trwania ciągłego leczenia iwakaftorem wynosił 24 tygodnie, natomiast u pacjentów przydzielonych losowo w części pierwszej do leczenia iwakaftor/placebo czas ten wynosił 16 tygodni.

Do badania włączono trzydziestu dziewięciu pacjentów (średni wiek 23 lata) z wartością początkową FEV1 ≥40% wartości należnej (średnia wartość FEV1 była równa 78% wartości należnej [zakres: 43% do 119%]). U sześćdziesięciu dwóch procent pacjentów (24 z 39) stwierdzono występowanie mutacji F508del-CFTR drugiego allelu. Łącznie 36 pacjentów kontynuowało leczenie w ramach drugiej części (18 w każdym cyklu leczenia).

W pierwszej części badania 5 wartość średnia FEV1, wyrażona jako procent wartości należnej w punkcie początkowym, u pacjentów otrzymujących placebo wynosiła 79,3%, podczas gdy u pacjentów leczonych iwakaftorem ta wartość wynosiła 76,4%. Ogólna średnia wartość po punkcie początkowym wynosiła, odpowiednio, 76,0% oraz 83,7%. Wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV1, wyrażonej jako procent wartości należnej, od punktu początkowego do 8. tygodnia (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła 7,5% w grupie otrzymującej w tym okresie iwakaftor oraz -3,2% w grupie otrzymującej w tym okresie placebo. Obserwowana różnica (95% CI) pomiędzy leczeniem iwakaftorem i placebo wynosiła 10,7% (7,3, 14,1) (P < 0,0001).

Działanie iwakaftoru w całej populacji biorącej udział w badaniu 5 (w tym drugorzędowe punkty końcowe, bezwzględna zmiana wartości BMI w ciągu 8 tygodni leczenia oraz bezwzględna zmiana oceny punktowej objawów ze strony układu oddechowego w kwestionariuszu CFQ-R w ciągu

8 tygodni leczenia) i w grupach stworzonych na podstawie obecności konkretnych mutacji (wartość bezwzględna zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie oraz wartości FEV1 wyrażonej jako procent wartości należnej w tygodniu 8.) przedstawiono w tabeli 3. Na podstawie klinicznej (procent wartości należnej FEV1) i farmakodynamicznej (stężenie jonów chlorkowych w pocie) odpowiedzi na iwakaftor nie można określić skuteczności u pacjentów z mutacją G970R.

Tabela 3. Wpływ iwakaftoru na zmienne skuteczności w całej populacji oraz dla poszczególnych mutacji genu CFTR

Bezwzględna zmiana FEV1

Współczynnik BMI

Objawy ze strony układu

wyrażona jako procent

(kg/m2)

oddechowego według

wartości należnej

 

kwestionariusza CFQ-R

 

 

(punkty)

W ciągu 8 tygodni

Tydzień 8

W ciągu 8 tygodni

Wszyscy pacjenci (N=39)

Wyniki przedstawione jako średnia (95% CI) zmiana w stosunku do wartości początkowej u pacjentów leczonych iwakaftorem w porównaniu do otrzymujących placebo:

10,7 (7,3, 14,1)

0,66 (0,34, 0,99)

9,6 (4,5, 14,7)

Pacjenci pogrupowani na podstawie rodzaju mutacji (n)

Wyniki pokazane jako średnia (minimum, maksimum) zmiana w stosunku do wartości początkowej u pacjentów leczonych iwakaftorem w tygodniu 8*:

Mutacja (n)

Bezwzględna zmiana stężenia jonów

Bezwzględna zmiana FEV1

 

chlorkowych w pocie (mmol/l)

wyrażona jako procent wartości

 

 

 

należnej (punkty procentowe)

 

Tydzień 8

Tydzień 8

G1244E (5)

-55

(-75, -34)

8 (-1, 18)

G1349D (2)

-80

(-82, -79)

20 (3, 36)

G178R (5)

-53

(-65, -35)

8 (-1, 18)

G551S (2)

 

-68†

 

3†

 

G970R (4)

-6

(-16, -2)

(-1,

5)

S1251N (8)

-54 (-84, -7)

9 (-20,

21)

S1255P (2)

-78

(-82, -74)

(-1,

8)

S549N (6)

-74

(-93, -53)

(-2,

20)

S549R (4)

-61†† (-71, -54)

5 (-3, 13)

*Nie przeprowadzono analizy statystycznej ze względu na niewielką liczbę pacjentów z poszczególnymi mutacjami.

Odpowiada wynikom uzyskanym u jednego pacjenta z mutacją G551S w 8 tygodniu po rozpoczęciu leczenia.

†† n=3 w analizie bezwzględnej zmiany zawartości jonów chlorkowych w pocie.

W drugiej części badania 5 wartość średnia (SD) bezwzględnej zmiany FEV1 wyrażonej jako procent wartości należnej (pacjenci przydzieleni losowo do leczenia iwakaftor/placebo w pierwszej części badania) wynosiła po 16 tygodniach ciągłego leczenia iwakaftorem 10,4% (13,2%). Podczas wizyty kontrolnej, 4 tygodnie po zakończeniu leczenia iwakaftorem, wartość średnia (SD) bezwzględnej zmiany FEV1, wyrażonej jako procent wartości należnej z 16 tygodnia drugiej części badania wynosiła

-5,9% (9,4%). U pacjentów przydzielonych losowo do leczenia placebo/iwakaftor w pierwszej części badania po dodatkowych 16 tygodniach leczenia iwakaftorem nastąpiła dalsza zmiana średniej wartości FEV1 (SD), wyrażonej jako procent wartości należnej, o 3,3% (9,3%). Podczas wizyty kontrolnej, 4 tygodnie po zakończeniu leczenia iwakaftorem, wartość średnia (SD) bezwzględnej zmiany FEV1, wyrażonej jako procent wartości należnej z 16 tygodnia drugiej części badania wynosiła

-7,4% (5,5%).

Badanie 3: badanie z udziałem pacjentów z mukowiscydozą z mutacją F508del genu CFTR

Badanie 3 (część A) to 16-tygodniowe badanie kliniczne II fazy, z randomizacją w stosunku 4:1, przeprowadzone metodą grup równoległych z podwójnie ślepą próbą i z placebo w grupie kontrolnej, w którym iwakaftor podawano (150 mg co 12 godzin) 140 pacjentom z mukowiscydozą w wieku

12 lat i starszych, homozygotycznych pod względem mutacji F508del genu CFTR, z FEV1 ≥40% wartości należnej.

Wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV1 wyrażonej jako procent wartości należnej (pierwszorzędowy punkt końcowy) od początku badania do 16. tygodnia, wynosiła 1,5 punktu procentowego w grupie otrzymującej iwakaftor i -0,2 punktu procentowego w grupie placebo.

Szacowana różnica pomiędzy grupami otrzymującymi iwakaftor i placebo wynosiła 1,7 punktu procentowego (95% CI -0,6; 4,1). Różnica ta nie była statystycznie istotna (P = 0,15).

Badanie 4: badanie otwarte stanowiące przedłużenie badania głównego

W badaniu 4 pacjenci, którzy ukończyli kontrolowane placebo badania 1 i 2, zostali poddani leczeniu iwakaftorem, podczas gdy pacjenci leczeni iwakaftorem w dalszym ciągu go otrzymywali przez co najmniej 96 tygodni, tj. czas leczenia iwakaftorem nie był krótszy niż 96 tygodni u pacjentów z grupy otrzymującej placebo/iwakaftor oraz nie był krótszy niż 144 tygodnie u pacjentów z grupy otrzymującej iwakaftor/iwakaftor.

Stu czterdziestu czterech (144) pacjentów z badania 1 zostało włączonych do badania 4: 67 pacjentów do grupy placebo/iwakaftor oraz 77 do grupy iwakaftor/iwakaftor. Czterdziestu ośmiu (48) pacjentów z badania 2 zostało włączonych do badania 4: 22 pacjentów do grupy placebo/iwakaftor oraz 26 do grupy iwakaftor/iwakaftor.

W tabeli 4 przedstawiono wyniki wartości średnich (SD) bezwzględnej zmiany FEV1, wyrażonej jako procent wartości należnej, dla obu grup pacjentów. Dla pacjentów należących do grupy placebo/iwakaftor przyjęto wartość początkową FEV1, wyrażoną jako procent wartości należnej, równą wartości przyjętej w badaniu 4, natomiast dla pacjentów należących do grupy iwakaftor/iwakaftor przyjęto wartość początkową równą wartości z badań 1 i 2.

Tabela 4. Wpływ iwakaftoru na należną wartość FEV1 wyrażoną w procentach w badaniu 4

Oryginalne badanie

Czas trwania leczenia

Zmiana bezwzględna FEV1

w stosunku do

i leczona grupa

iwakaftorem (tygodnie)

wartości początkowej, wyrażona jako

 

 

 

procent wartości należnej (punkty

 

 

 

 

procentowe)

 

 

 

 

N

Średnia (SD)

Badanie 1

 

 

 

 

Iwakaftor

 

48*

9,4

(8,3)

 

 

9,4 (10,8)

Placebo

 

0*

-1,2 (7,8)

 

 

9,5 (11,2)

Badanie 2

 

 

 

 

Iwakaftor

 

48*

10,2

(15,7)

 

 

10,3

(12,4)

Placebo

 

0*

-0,6 (10,1)

 

 

10,5

(11,5)

* Leczenie w czasie zaślepionego, kontrolowanego, 48-tygodniowego badania III fazy.

Zmiana po 48 tygodniach leczenia placebo w stosunku do punktu początkowego z poprzedniego badania.

Porównanie średniej (SD) bezwzględnej wartości zmiany, wyrażonej jako procent wartości należnej

FEV1, w stosunku do wartości początkowej z badania 4 u pacjentów z grupy iwakaftor/iwakaftor

(n=72), którzy zostali włączeni z badania 1, wykazało, że średnia (SD) bezwzględna wartość zmiany wyrażonej jako procent wartości należnej FEV1 wynosiła 0,0% (9,05). Natomiast u pacjentów z grupy iwakaftor/iwakaftor (n=25) włączonych z badania 2 wartość ta wynosiła 0,6% (9,1). Pokazuje to, że u pacjentów z grupy iwakaftor/iwakaftor poprawa w zakresie wartości FEV1, wyrażonej jako procent wartości należnej, obserwowana w 48 tygodniu badania początkowego (od dnia 0 do tygodnia 48) utrzymała się do 144 tygodnia. Nie obserwowano dalszej poprawy w badaniu 4 (od 48

do 144 tygodnia).

U pacjentów należących do grupy placebo/iwakaftor włączonych z badania 1, częstość występowania zaostrzeń zmian płucnych w ciągu roku była większa w początkowym badaniu, gdy pacjenci otrzymywali placebo (1,34 przypadków na rok) niż w kolejnym badaniu 4, w którym pacjenci zostali włączeni do grupy otrzymującej iwakaftor (0,48 przypadków rocznie w okresie od 1 dnia do

48 tygodnia oraz 0,67 przypadków na rok w tygodniach od 48 do 96). U pacjentów należących do grupy iwakaftor/iwakaftor, włączonych z badania 1, częstość występowania zaostrzeń zmian płucnych

w ciągu roku wynosiła 0,57 przypadków na rok w okresie od 1 dnia do 48 tygodnia, gdy pacjenci otrzymywali iwakaftor. Po włączeniu pacjentów do badania 4, częstość występowania zaostrzeń zmian płucnych w ciągu roku wyniosła 0,91 przypadków na rok w okresie od 1. dnia do 48. tygodnia oraz 0,77 przypadków na rok w tygodniach od 48 do 96.

U pacjentów, którzy zostali włączeni z badania 2, liczba działań była ogólnie mała.

Badanie 6: badanie z udziałem pacjentów z mukowiscydozą z mutacją R117H genu CFTR

W badaniu 6 ocenie poddano 69 pacjentów w wieku 6 lat lub starszych, spośród których u 53 (76,8%) pacjentów występowała mutacja F508del w drugim allelu. Potwierdzono występowanie wariantu poliT mutacji R117H w allelu 5T u 38 pacjentów oraz w allelu 7T u 16 pacjentów. Na początku badania średnia wartość FEV1 wynosiła 73% wartości należnej (zakres od 32,5% do 105,5%), a średni wiek wynosił 31 lat (zakres wieku: od 6 do 68 lat). Wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV1 wyrażonej jako procent wartości należnej (pierwszorzędowy punkt końcowy) od początku badania do 24. tygodnia, wynosiła 2,57 punktu procentowego w grupie otrzymującej iwakaftor i 0,46 punktu procentowego w grupie placebo. Szacowana różnica pomiędzy grupami otrzymującymi iwakaftor i placebo wynosiła 2,1 punktu procentowego (95% CI -1,1; 5,4).

Zaplanowana analiza podgrup została przeprowadzona wśród pacjentów w wieku 18 lat i starszych (26 pacjentów w grupie otrzymującej placebo i 24 w grupie otrzymującej iwakaftor). Wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV1 wyrażonej jako procent wartości należnej do 24. tygodnia wynosiła 4,5 punktu procentowego w grupie otrzymującej iwakaftor i -0,46 punktu procentowego w grupie placebo. Szacowana różnica pomiędzy grupami otrzymującymi iwakaftor i placebo wynosiła 5,0 punktów procentowych (95% CI 1,1; 8,8).

Analiza podgrupy pacjentów w wieku od 6 do 11 lat (8 pacjentów z grupy otrzymującej placebo oraz

9 pacjentów z grupy otrzymującej iwakaftor) wykazała poprawę średniej wartości FEV1 wyrażonej jako procent wartości należnej z 94,0% na początku badania do 98,4% po rozpoczęciu badania.

W grupie otrzymującej iwakaftor wykazano niewielkie zmniejszenie średniej wartości FEV1 z 97,5% na początku badania do 96,2% po rozpoczęciu badania. Wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV1 wyrażonej jako procent wartości należnej od początku badania do 24. tygodnia, wynosiła -2,8 punktu procentowego w grupie otrzymującej iwakaftor i 3,5 punktu procentowego w grupie placebo. Różnica pomiędzy grupami otrzymującymi iwakaftor i placebo wynosiła -6,3 punktu procentowego (95% CI - 12,0; -0,7). Nie przeprowadzono analizy statystycznej dla pacjentów w wieku od 12 do 17 lat, ponieważ do tego badania włączono tylko 2 pacjentów w tym wieku.

W analizie podgrupy pacjentów z potwierdzonym wariantem genetycznym R117H-5T różnica zmiany bezwzględnej wartości średniej FEV1 wyrażonej jako procent wartości należnej od początku badania do 24. tygodnia, pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor a grupą placebo wynosiła 5,3% (95% CI 1,3; 9,3). U pacjentów z potwierdzonym wariantem genetycznym R117H-7T różnica pomiędzy grupami otrzymującymi iwakaftor i placebo wynosiła 0,2% (95% CI -8,1; 8,5).

Drugorzędowe zmienne oceny skuteczności obejmowały wartość bezwzględną zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do 24. tygodnia, wartość bezwzględną zmiany indeksu BMI od początku badania do 24. tygodnia, wartość bezwzględną zmiany punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R do 24 tygodnia oraz czas do wystąpienia pierwszego zaostrzenia zmian płucnych. Nie zaobserwowano różnic pomiędzy leczeniem iwakaftorem a placebo, z wyjątkiem wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R (różnica do 24. tygodnia leczenia iwakaftorem wobec placebo wynosiła 8,4 [2,2; 14,6] punktów) oraz średniej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania

(patrz Działanie farmakodynamiczne).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Kalydeco w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z mukowiscydozą (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne iwakaftoru u zdrowych dorosłych ochotników oraz u pacjentów z mukowiscydozą są podobne.

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 150 mg zdrowym ochotnikom po spożyciu posiłku średnie (±SD) wartości AUC i Cmax wynosiły odpowiednio 10 600 (5 260) ng*h/ml i 768 (233) ng/ml. Po podawaniu dawek co 12 godzin stężenie iwakaftoru w surowicy osiągało stan stacjonarny w ciągu

3 do 5 dni, ze współczynnikiem kumulacji od 2,2 do 2,9.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym dawek wielokrotnych ekspozycja na iwakaftor zazwyczaj zwiększała się wraz ze wzrostem podawanej dawki w zakresie od 25 mg co 12 godzin do 450 mg co 12 godzin. Ekspozycja na iwakaftor zwiększa się około 2,5- do 4-krotnie, jeśli iwakaftor jest podawany z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Z tego względu iwakaftor należy zażywać razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Mediana (zakres) wartości tmax po spożyciu posiłku wynosi około 4,0 (3,0; 6,0) godziny.

Iwakaftor w postaci granulatu (saszetki 2 x 75 mg) charakteryzuje się podobną biodostępnością jak tabletka o mocy 150 mg, przy podaniu z posiłkiem zawierającym tłuszcze zdrowym, dorosłym osobom. Stosunek geometrycznych średnich oznaczonych metodą najmniejszych kwadratów (90% CI) dla granulatu w stosunku do tabletek wynosił 0,951 (0,839, 1,08) dla AUC0-∞ oraz 0,918 (0,750, 1,12) dla Cmax. Wpływ pokarmu na wchłanianie iwakaftoru jest podobny dla obu postaci produktu, tj. dla granulatu i tabletek.

Dystrybucja

Iwakaftor wiąże się w około 99% z białkami osocza, głównie z α-1-kwaśną glikoproteiną i albuminą. Iwakaftor nie wiąże się z ludzkimi erytrocytami.

Po podawaniu doustnym dawki 150 mg co 12 godzin po posiłku przez 7 dni u zdrowych ochotników

średnia wartość (±SD) pozornej objętości dystrybucji wynosiła 353 (122) l.

Metabolizm

Iwakaftor jest intensywnie metabolizowany u ludzi. Dane z badań in vitro i in vivo wskazują, że iwakaftor jest metabolizowany głównie przez CYP3A. Głównymi metabolitami iwakaftoru u ludzi są M1 i M6. M1 posiada około 1/6 siły działania iwakaftoru i uważa się, że jest farmakologicznie czynny. M6 posiada mniej niż 1/50 siły działania iwakaftoru i nie uważa się, aby był farmakologicznie czynny.

Eliminacja

Po podaniu doustnym większość dawki iwakaftoru (87,8%) eliminowana była z kałem po uprzedniej biotransformacji. Główne metabolity M1 i M6 stanowią około 65% całkowitej dawki eliminowanej, z której 22% stanowi M1, a 43% M6. W nieznacznym stopniu iwakaftor wydalany był z moczem

w postaci niezmienionej. Pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił około 12 godzin po podaniu pojedynczej dawki po spożyciu posiłku. Pozorny klirens (CL/F) iwakaftoru był podobny u zdrowych osób i pacjentów z mukowiscydozą. Średni (±SD) pozorny klirens po jednorazowym podaniu dawki 150 mg wynosił 17,3 (8,4) l/h u zdrowych osób.

Liniowość lub nieliniowość

Farmakokinetyka iwakaftoru jest zwykle zależna liniowo od czasu i dawki, w zakresie dawek od 25 mg do 250 mg.

Zaburzenia czynności wątroby

Po podaniu pojedynczej dawki 150 mg iwakaftoru u pacjentów dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha, 7-9 punktów), stężenie Cmax iwakaftoru było podobne (średnia [±SD] 735 [331] ng/ml), natomiast wartość AUC0-∞ zwiększa się

w przybliżeniu dwukrotnie (średnia [±SD] 16800 [6140] ng*h/ml), w porównaniu do osób zdrowych z

takiej samej grupy demograficznej. Symulacje mające na celu prognozę ekspozycji na iwakaftor w stanie stacjonarnym wykazały, że w przypadku zmniejszenia dawkowania ze 150 mg co 12 godzin do 150 mg raz na dobę, u pacjentów dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości Cmin w stanie stacjonarnym są porównywalne z wartościami otrzymanymi u pacjentów dorosłych bez zaburzeń czynności wątroby przyjmujących dawkę 150 mg co 12 godzin. Z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się stosowanie mniejszej dawki 150 mg raz na dobę. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ łagodnych zaburzeń czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha, 5-6 punktów) na parametry farmakokinetyczne iwakaftoru, należy się jednak spodziewać, że zwiększenie wartości AUC0-∞ będzie mniejsze niż dwukrotne. Z tego względu nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, 10 – 15 punktów), niemniej przypuszcza się, że ekspozycja może być większa niż

u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Z tego względu nie zaleca się stosowania iwakaftoru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, chyba że spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. W takich przypadkach, dawka początkowa powinna wynosić 150 mg co drugi dzień. Odstępy pomiędzy kolejnymi podaniami należy modyfikować w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji na produkt leczniczy (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę iwakaftoru u osób z zaburzeniami czynności nerek. W badaniu oceniającym farmakokinetykę u człowieka iwakaftor i jego metabolity jedynie w minimalnym stopniu usuwane były z moczem (stwierdzono obecność jedynie 6,6% całkowitej dawki radioaktywności w moczu). Ilość iwakaftoru wydalanego z moczem w postaci niezmienionej była pomijalna (mniej niż 0,01% po podaniu doustnym pojedynczej dawki 500 mg). Z tego względu w przypadku łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek nie ma potrzeby dostosowania dawki. Należy jednak zachować ostrożność podczas stosowania iwakaftoru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Dzieci i młodzież

Przewidywaną ekspozycję na iwakaftor, określoną na podstawie obserwacji stężeń iwakaftoru w badaniach fazy II oraz III, obliczoną na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, przedstawiono dla poszczególnych grup wiekowych w tabeli 5. Ekspozycja u dzieci w wieku od 6 do 11 lat została przewidziana na podstawie symulacji z wykorzystaniem modelu farmakokinetycznego wykorzystującego dane otrzymane w tej grupie wiekowej.

Tabela 5. Średnia (SD) ekspozycja na iwakaftor w poszczególnych grupach wiekowych

Grupa wiekowa

Dawka

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ, ss (ng.h/ml)

 

 

 

 

Od 2 do 5 lat

50 mg co 12 godzin

577 (317)

10500 (4260)

(<14 kg)

 

 

 

Od 2 do 5 lat

75 mg co 12 godzin

629 (296)

11300 (3820)

(≥14 kg do <25 kg)

 

 

 

Od 6 do 11 lat

75 mg co 12 godzin

641 (329)

10760 (4470)

(≥14 kg do <25 kg)

 

 

 

Od 6 do 11 lat

150 mg co 12 godzin

958 (546)

15300 (7340)

(≥25 kg)

 

 

 

Od 12 do 17 lat

150 mg co 12 godzin

564 (242)

9240 (3420)

 

 

 

 

Dorośli (≥18 lat)

150 mg co 12 godzin

701 (317)

10700 (4100)

 

 

 

 

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.

Iwakaftor powodował zależne od stężenia hamowanie przepływu prądu jonowego przez kanał hERG (kanał potasowy przewodzący prąd Ikr), z wartością IC15 wynoszącą 5,5 µM, co jest porównywalne z wartością Cmax (5,0 µM) dla iwakaftoru osiąganą w trakcie podawania dawek leczniczych. Jednakże, nie zaobserwowano zależnego od iwakaftoru wydłużenia odstępu QT w badaniu na psach z wykorzystaniem telemetrii po podaniu pojedynczych dawek do 60 mg/kg oraz z wykorzystaniem pomiarów EKG w trakcie wielokrotnego podawania dawek do 60 mg/kg/dobę przez okres do 1 roku (wartość Cmax po 365 dniach = 36,2 do 47,6 μM). Iwakaftor powodował zależne od dawki, ale przemijające podwyższenie parametrów ciśnienia krwi u psów, po doustnym podaniu pojedynczych dawek do 60 mg/kg mc.

Iwakaftor nie wykazywał działania szkodliwego na układ rozrodczy samców i samic szczura po zastosowaniu dawek odpowiednio 200 i 100 mg/kg mc./dobę. U samic, podawanie większych dawek wiązało się ze zmniejszeniem ogólnego wskaźnika płodności, zmniejszeniem liczby ciąż, liczby produkowanych ciałek żółtych i miejsc implantacji, jak również ze zmianami w cyklu rujowym.

U samców obserwowano niewielki spadek masy pęcherzyków nasiennych.

Iwakaftor nie wykazywał właściwości teratogennych po podaniu doustnym ciężarnym szczurom i królikom w okresie organogenezy płodu, w dawkach, po których narażenie było, odpowiednio, 5-krotnie (określone na podstawie sumy powierzchni pod krzywą AUC dla iwakaftoru i jego

głównych metabolitów) oraz 11-krotnie (określone na podstawie powierzchni pod krzywą AUC dla iwakaftoru) większe od ekspozycji u człowieka po podaniu maksymalnej zalecanej dawki. Po zastosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic szczurów iwakaftor powodował zmniejszenie masy płodu, zwiększał częstość występowania zespołu żebra szyjnego, niedorozwoju żeber, falistości żeber i nieprawidłowości budowy mostka, w tym fuzje. Znaczenie tych obserwacji dla człowieka nie jest znane.

Iwakaftor nie powodował wad rozwojowych u potomstwa ciężarnych samic szczurów, którym lek podawano doustnie w dawkach 100 mg/kg mc./dobę w okresie ciąży, w trakcie porodu, aż do odstawienia od mleka matki. Podawanie większych dawek prowadziło do zmniejszenia przeżywalności o 92% i laktacji o 98%, jak również do zmniejszenia masy ciała młodych.

U młodych szczurów, którym od 7. do 35. dnia po urodzeniu podawano dawki 10 mg/kg/dobę i większe (po których narażenie było 0,22-krotnie większe od ekspozycji u człowieka po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki określonej na podstawie ogólnoustrojowej ekspozycji na iwakaftor i jego główne metabolity) obserwowano przypadki wystąpienia zaćmy. Przypadki takie nie były obserwowane u płodów pochodzących od samic szczurów leczonych od 7. do 17. dnia ciąży, młodych szczurów narażonych w pewnym stopniu poprzez spożywanie mleka do 20. dnia po urodzeniu, oraz 7-tygodniowych szczurów lub 4- do 5-miesięcznych psów. Potencjalne znaczenie tych obserwacji

u ludzi nie jest znane.

Dwuletnie badania prowadzone na myszach i szczurach, mające na celu ocenę właściwości rakotwórczych iwakaftoru wykazały, że iwakaftor nie był rakotwórczy u żadnego z gatunków. Narażenie na iwakaftor w oparciu o jego stężenie w osoczu samców i samic myszy po podaniu niepowodujących rakotwórczości dawek (największa badana dawka to 200 mg/kg mc./dobę) było, odpowiednio, około 4-krotnie oraz 7-krotnie większe niż ekspozycja u człowieka w trakcie leczenia iwakaftorem oraz co najmniej 1,2-krotnie oraz 2,4-krotnie większe, uwzględniając sumaryczną wartość powierzchni pod krzywą AUC dla iwakaftoru oraz jego głównych metabolitów. Narażenie na iwakaftor w oparciu o stężenie iwakaftoru w osoczu samców i samic szczurów po podaniu niepowodujących rakotwórczości dawek (największa badana dawka to 50 mg/kg mc./dobę) było, odpowiednio, około 16-krotnie oraz 29-krotnie większe niż ekspozycja u człowieka w okresie leczenia

iwakaftorem oraz co najmniej 6-krotnie oraz 9-krotnie większe, uwzględniając sumaryczną wartość AUC dla iwakaftoru oraz jego głównych metabolitów.

Iwakaftor nie wykazywał genotoksyczności w standardowych badaniach in vitro i in vivo.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna

Laktoza jednowodna

Octano-bursztynian hypromelozy

Kroskarmeloza sodowa

Sodu laurylosiarczan

Krzemionka koloidalna

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Alkohol poliwinylowy

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol (PEG 3350)

Talk

Indygotyna, lak aluminiowy (E132)

Wosk Carnauba

Tusz do nadruku

Szelak

Żelaza tlenek czarny (E172)

Glikol propylenowy Amonu wodorotlenek

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3Okres ważności

4 lata.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30ºC.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki powlekane są pakowane w blistry z folii termoformowalnej (polichlorotrifluoroetylen [PCTFE]/folia) lub w butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem z zabezpieczeniem przed otwarciem przez dzieci, foliową membraną zgrzewaną indukcyjnie oraz z sitem molekularnym służącym jako pochłaniacz wilgoci.

Dostępne są następujące wielkości opakowań:

Blister zawierający 56 tabletek powlekanych

Butelka zawierająca 56 tabletek powlekanych

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

7.PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

London W2 6BD

Wielka Brytania

Tel.: +44 (0) 1923 437672

8.NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/12/782/001-002

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23 lipca 2012 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Kalydeco 50 mg granulat w saszetce

Kalydeco 75 mg granulat w saszetce

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Kalydeco 50 mg granulat w saszetce

Każda saszetka zawiera 50 mg iwakaftoru.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda saszetka zawiera 73,2 mg laktozy (w postaci jednowodnej).

Kalydeco 75 mg granulat w saszetce

Każda saszetka zawiera 75 mg iwakaftoru.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda saszetka zawiera 109,8 mg laktozy (w postaci jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Granulat w saszetce.

Białe lub prawie białe granulki o średnicy około 2 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Kalydeco w postaci granulatu wskazany jest w leczeniu dzieci z mukowiscydozą (ang.: Cystic Fibrosis, CF) w wieku 2 lat i starszych oraz o masie ciała mniejszej niż 25 kg, z jedną z następujących mutacji bramkowania genu CFTR (klasy III): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N lub S549R (patrz punkty 4.4 i 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Produkt Kalydeco powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody, w celu potwierdzenia obecności jednej z wymienionych powyżej mutacji bramkowania (klasy III) co najmniej jednego allelu genu CFTR.

Dawkowanie

Dawkowanie u dzieci w wieku 2 lat i starszych, u młodzieży i u osób dorosłych powinno być zgodne z danymi przedstawionymi w tabeli 1.

Tabela 1 Dawkowanie zalecane dla pacjentów w wieku 2 lat i starszych

Masa ciała

Dawka

Całkowita dawka

 

 

dobowa

<14 kg

Granulat zawierający 50 mg co 12 godzin doustnie

100 mg

 

z posiłkiem zawierającym tłuszcze

 

≥14 kg do <25 kg

Granulat zawierający 75 mg co 12 godzin doustnie

150 mg

 

z posiłkiem zawierającym tłuszcze

 

≥25 kg

W celu uzyskania dalszych informacji należy zapoznać się z ChPL

 

produktu Kalydeco w postaci tabletek

 

Pominięcie dawki

Jeżeli pacjent pominie dawkę, a od czasu, kiedy powinna ona zostać przyjęta upłynęło mniej niż

6 godzin, powinien przyjąć pominiętą dawkę tak szybko jak to możliwe, a kolejną przyjąć zgodnie z planem. Jeżeli od czasu, kiedy powinna zostać przyjęta dawka upłynęło więcej niż 6 godzin, pacjent powinien poczekać do planowanego czasu przyjęcia kolejnej dawki.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A

W przypadku skojarzonego podawania z silnymi inhibitorami CYP3A (np. ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna), dawkę produktu leczniczego Kalydeco należy zmniejszyć do 50 mg dwa razy w tygodniu u pacjentów w wieku 2 lat i starszych o masie ciała mniejszej niż 14 kg oraz do 75 mg dwa razy w tygodniu u pacjentów o masie ciała od 14 kg do mniej niż 25 kg (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Podczas skojarzonego podawania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. flukonazol, erytromycyna), dawka produktu leczniczego Kalydeco jest taka sama jak zalecana powyżej, ale podawana raz na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności stosując produkt Kalydeco u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4. i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) zaleca się stosowanie zmniejszonej dawki 50 mg raz na dobę

u pacjentów w wieku 2 lat i starszych o masie ciała mniejszej niż 14 kg oraz 75 mg raz na dobę

u pacjentów o masie ciała od 14 kg do mniej niż 25 kg. Brak doświadczenia w stosowaniu produktu Kalydeco u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów, chyba że korzyści wynikające ze stosowania przewyższają ryzyko. W takich przypadkach dawka początkowa powinna być taka sama jak zalecana powyżej, ale podawana co drugi dzień. Odstęp pomiędzy kolejnymi dawkami należy dostosować do odpowiedzi klinicznej i tolerancji (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kalydeco u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Do stosowania doustnego.

Każda saszetka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku.

Granulat z saszetki należy wymieszać z 5 ml odpowiedniego dla wieku, miękkiego pokarmu lub płynu, a następnie natychmiast spożyć w całości. Jedzenie lub płyn powinny mieć temperaturę pokojową lub niższą. Jeżeli mieszanina nie została spożyta natychmiast, należy ją spożyć w okresie jednej godziny, ponieważ wykazano jej trwałość w tym czasie. Bezpośrednio przed przyjęciem lub po przyjęciu produktu leczniczego należy spożyć posiłek lub przekąskę zawierające tłuszcze.

W trakcie leczenia produktem Kalydeco należy unikać pokarmów zawierających grejpfruty lub gorzkie pomarańcze (patrz punkt 4.5).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W badaniach 1, 2, 5 i 7 uczestniczyli jedynie pacjenci z mukowiscydozą z mutacjami bramkowania (klasy III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N lub S549R co najmniej jednego allelu genu CFTR (patrz punkt 5.1).

Do badania 5 włączono czterech pacjentów z mutacją G970R. U trzech z czterech pacjentów zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie wynosiła <5 mmol/l i u tych pacjentów po 8 tygodniach leczenia nie wykazano istotnej klinicznie poprawy w zakresie wartości FEV1 (natężona pierwszosekundowa objętość wydechowa, ang. forced expiratory volume exhaled in the first second). Niemożliwe było określenie skuteczności klinicznej u pacjentów z mutacją G970R genu CFTR (patrz punkt 5.1).

Wyniki badania skuteczności pochodzące z badania klinicznego II fazy z udziałem pacjentów z mukowiscydozą, homozygotycznych pod względem mutacji F508del genu CFTR, nie wykazały statystycznie istotnej różnicy parametru FEV1 w trakcie 16 tygodni stosowania iwakaftoru, w porównaniu do placebo (patrz punkt 5.1). Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu

Kalydeco u tych pacjentów.

Wpływ na wyniki testów czynnościowych wątroby

U pacjentów z mukowiscydozą umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz

(aminotransferazy alaninowej [AlAT] lub aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) występuje często. W badaniach kontrolowanych placebo (badania 1 oraz 2) częstość występowania zwiększonej aktywności aminotransferaz (>3 x górna granica normy [GGN]) była podobna u pacjentów w grupie leczonej iwakaftorem oraz w grupie otrzymującej placebo (patrz punkt 4.8). W podgrupie pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła zwiększona aktywność aminotransferaz, zwiększoną aktywność AlAT i AspAT zgłaszano częściej u pacjentów otrzymujących iwakaftor w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Z tego względu, przed rozpoczęciem stosowania iwakaftoru, co 3 miesiące w trakcie pierwszego roku leczenia i raz do roku w kolejnych latach, zaleca się przeprowadzenie u wszystkich pacjentów prób czynnościowych wątroby. U wszystkich pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła zwiększona aktywność aminotransferaz, należy rozważyć częstsze przeprowadzanie prób czynnościowych wątroby.

Pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz, należy poddać ścisłej obserwacji aż do powrotu wyników do normy. Należy przerwać podawanie produktu, jeżeli aktywność AlAT lub AspAT 5-krotnie przekroczy GGN. Po zmniejszeniu się aktywności aminotransferaz należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z kontynuacją stosowania produktu Kalydeco.

Zaburzenia czynności wątroby

Stosowanie iwakaftoru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane, chyba że spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko związane z nadmierną ekspozycją. W takich przypadkach dawka początkowa powinna wynosić 50 mg co drugi dzień u pacjentów

w wieku 2 lat i starszych o masie ciała mniejszej niż 14 kg oraz 75 mg co drugi dzień u pacjentów o masie ciała od 14 kg do mniej niż 25 kg (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania iwakaftoru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci po przeszczepie narządu

Nie przeprowadzono badań iwakaftoru u pacjentów z mukowiscydozą po przebytym przeszczepie narządu. Z tego względu stosowanie produktu u pacjentów po przeszczepie narządu nie jest zalecane. Interakcje z cyklosporyną lub takrolimusem, patrz punkt 4.5.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Induktory CYP3A

Ekspozycja na iwakaftor może zmniejszyć się podczas jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A, co w rezultacie może prowadzić do utraty skuteczności iwakaftoru. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5).

Inhibitory CYP3A

Podczas jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu Kalydeco (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Zaćma

Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki bez wpływu na ostrość widzenia u dzieci leczonych iwakaftorem. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów i ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem iwakaftoru. U dzieci, u których rozpoczynane jest leczenie iwakaftorem, zaleca się wykonywanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia.

Laktoza

Produkt Kalydeco zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Iwakaftor jest substratem CYP3A4 i CYP3A5. Jest on słabym inhibitorem CYP3A, P-gp i potencjalnym inhibitorem CYP2C9.

Produkty lecznicze wpływające na farmakokinetykę iwakaftoru:

Induktory CYP3A

Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A, zmniejszało ekspozycję na iwakaftor (AUC) o 89% i zmniejszało ekspozycję na M1 w mniejszym stopniu niż na iwakaftor. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania iwakaftoru z silnymi induktorami CYP3A, takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie słabych do umiarkowanych induktorów CYP3A (np. deksametazon, prednizon w dużych dawkach) może zmniejszać ekspozycję na iwakaftor. Nie zaleca się dostosowania

dawki iwakaftoru. W przypadku jednoczesnego podawania iwakaftoru z umiarkowanymi induktorami

CYP3A pacjentów należy monitorować pod kątem zmniejszonej skuteczności.

Inhibitory CYP3A

Iwakaftor jest wrażliwym substratem CYP3A. Jednoczesne podawanie z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, zwiększa ekspozycję na iwakaftor (mierzoną jako pole powierzchni pod krzywą [AUC]) 8,5-krotnie i zwiększa ekspozycję na hydroksymetylo-iwakaftor (M1) w mniejszym stopniu niż na iwakaftor. W przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna, zaleca się zmniejszenie dawki produktu Kalydeco do 50 mg dwa razy na tydzień u pacjentów w wieku 2 lat

i starszych o masie ciała mniejszej niż 14 kg oraz 75 mg dwa razy na tydzień u pacjentów o masie ciała od 14 kg do mniej niż 25 kg (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Jednoczesne stosowanie z flukonazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A, zwiększa ekspozycję na iwakaftor 3-krotnie i zwiększa ekspozycję na M1 w mniejszym stopniu niż na iwakaftor.

U pacjentów stosujących jednocześnie średniej mocy inhibitory CYP3A, takie jak flukonazol i erytromycyna, zaleca się zmniejszenie dawki produktu Kalydeco zgodnie z zaleceniami powyżej, lecz podawanej raz na dobę (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z sokiem grejpfrutowym, który zawiera jeden lub więcej składników umiarkowanie hamujących CYP3A, może zwiększać ekspozycję na iwakaftor. W trakcie leczenia produktem Kalydeco należy unikać posiłków zawierających grejpfruty lub gorzkie pomarańcze (patrz punkt 4.2).

Cyprofloksacyna

Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z cyprofloksacyną nie wpływało na ekspozycję na iwakaftor. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Kalydeco podczas jednoczesnego stosowania z cyprofloksacyną.

Produkty lecznicze, na których farmakokinetykę wpływa iwakaftor:

Substraty CYP3A, P-gp lub CYP2C9

Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że iwakaftor i jego metabolit M1 mogą potencjalnie hamować CYP3A i P-gp. Jednoczesne podawanie midazolamu (doustne), czułego substratu CYP3A, zwiększało ekspozycję na midazolam 1,5-krotnie, co potwierdzałoby słabe działanie hamujące iwakaftoru na CYP3A. Równoczesne podawanie z digoksyną, będącą substratem P-gp wrażliwym na zmiany jej aktywności, prowadziło do 1,3 krotnego zwiększenia ekspozycji na digoksynę. Obserwacja ta jest zgodna z obserwowanym, słabym hamowaniem aktywności P-gp przez iwakaftor. Podawanie iwakaftoru może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na produkty lecznicze będące wrażliwymi substratami CYP3A i (lub) P-gp, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia ich działania leczniczego i reakcji niepożądanych. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Kalydeco z midazolamem, alprazolamem, diazepamem lub triazolamem, a pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich działania niepożądane związane z benzodiazepinami. Zaleca się zachowanie ostrożności oraz odpowiednie monitorowanie stanu pacjenta podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Kalydeco z digoksyną, cyklosporyną lub takrolimusem. Iwakaftor może hamować CYP2C9. Z tego względu w trakcie stosowania iwakaftoru jednocześnie z warfaryną zaleca się kontrolę INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany, ang. international normalised ratio).

Inne zalecenia

Przeprowadzono badania dotyczące stosowania iwakaftoru z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogen/progesteron. Wykazano, że nie wywiera on istotnego wpływu na ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne. Przypuszcza się, że iwakaftor nie wpływa na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Z tego względu nie ma konieczności dostosowania dawkowania doustnych środków antykoncepcyjnych.

Przeprowadzono badania dotyczące stosowania iwakaftoru z dezypraminą, substratem CYP2D6. Nie wykazano istotnego wpływu na ekspozycję na dezypraminę. Z tego względu nie ma konieczności dostosowania dawkowania substratów CYP2D6, takich jak dezypramina.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania iwakaftoru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Kalydeco w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy iwakaftor i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie iwakaftoru do mleka samic szczurów w okresie laktacji. W związku z tym nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać leczenie produktem leczniczym Kalydeco, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety.

Płodność

Iwakaftor zaburzał płodność i wpływał na wskaźniki reprodukcyjne samców i samic szczurów po zastosowaniu dawek 200 mg/kg mc./dobę (po których narażenie określone na podstawie sumy powierzchni pod krzywą AUC dla iwakaftoru i jego głównych metabolitów było, odpowiednio, około

8- i 5-krotnie większe od ekspozycji u człowieka po podaniu maksymalnej zalecanej dawki), podawanych przed zajściem w ciążę lub na początku ciąży (patrz punkt 5.3). Nie obserwowano wpływu na płodność i wskaźniki reprodukcyjne samców i samic po zastosowaniu dawek

≤100 mg/kg mc./dobę (po których narażenie określone na podstawie sumy powierzchni pod krzywą AUC dla iwakaftoru i jego głównych metabolitów było odpowiednio, około 6- i 3-krotnie większe od ekspozycji u człowieka po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Kalydeco wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Iwakaftor może powodować zawroty głowy (patrz punkt 4.8). Dlatego pacjentom, u których wystąpiły zawroty głowy, należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Według danych zebranych z 48-tygodniowych, kontrolowanych placebo badań klinicznych III fazy, do najczęściej występujących działań niepożądanych, obserwowanych z częstością co najmniej 3% do 9% większą niż w grupie placebo, u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, otrzymujących iwakaftor, należały: ból głowy (23,9%), ból jamy ustnej i gardła (22,0%), zakażenie górnych dróg oddechowych (22,0%), niedrożność nosa (20,2%), ból brzucha (15,6%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (14,7%), biegunka (12,8%), zawroty głowy (9,2%), wysypka (12,8%) oraz bakterie w plwocinie (12,8%). Zwiększona aktywność aminotransferaz wystąpiła u 12,8% pacjentów otrzymujących iwakaftor wobec 11,5% pacjentów otrzymujących placebo.

U pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 6 lat najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były niedrożność nosa (26,5%), zakażenie górnych dróg oddechowych (23,5%), zwiększona aktywność aminotransferaz (14,7%), wysypka (11,8%) oraz bakterie w plwocinie (11,8%).

Ciężkie działania niepożądane u pacjentów otrzymujących iwakaftor obejmowały ból brzucha oraz zwiększoną aktywność aminotransferaz (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane obserwowane u pacjentów otrzymujących iwakaftor w badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo i niekontrolowanych). W badaniach tych czas ekspozycji na iwakaftor wynosił od 16 do 144 tygodni. Częstość występowania działań niepożądanych została określona w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt

często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 2. Działania niepożądane, które wystąpiły u leczonych iwakaftorem pacjentów w wieku

2 lat i starszych

Klasyfikacja układów i

Działania niepożądane

Częstość występowania

narządów

 

 

Zakażenia i zarażenia

Zakażenie górnych dróg

bardzo często

pasożytnicze

oddechowych

 

 

Zapalenie jamy nosowo-

bardzo często

 

gardłowej

 

 

Zapalenie błony śluzowej

często

 

nosa

 

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy

bardzo często

 

Zawroty głowy

bardzo często

Zaburzenia ucha i błędnika

Ból ucha

często

 

Uczucie dyskomfortu w

często

 

uchu

 

 

Szumy w uszach

często

 

Przekrwienie błony

często

 

bębenkowej

 

 

Zaburzenia czynności

często

 

układu przedsionkowego

 

 

Niedrożność przewodu

niezbyt często

 

słuchowego

 

Zaburzenia układu

Ból jamy ustnej i gardła

bardzo często

oddechowego, klatki piersiowej

Niedrożność nosa

bardzo często

i śródpiersia

Niedrożność zatok

często

 

Zaczerwienienie gardła

często

Zaburzenia żołądka i jelit

Ból brzucha

bardzo często

 

 

 

 

Biegunka

bardzo często

 

 

 

Zaburzenia wątroby i dróg

Zwiększona aktywność

bardzo często

żółciowych

aminotransferaz

 

Zaburzenia skóry i tkanki

Wysypka

bardzo często

podskórnej

 

 

Zaburzenia układu rozrodczego i

Guzy piersi

często

piersi

Zapalenie piersi

niezbyt często

 

Ginekomastia

niezbyt często

 

Zaburzenia brodawek

niezbyt często

 

sutkowych

 

 

Ból brodawki sutkowej

niezbyt często

Badania diagnostyczne

Bakterie w plwocinie

bardzo często

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększona aktywność aminotransferaz

W 48-tygodniowych badaniach klinicznych 1 i 2, kontrolowanych placebo, z udziałem pacjentów w wieku 6 lat i starszych, częstości występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 x GGN wynosiły odpowiednio 3,7%, 3,7% oraz 8,3% w grupie pacjentów otrzymujących iwakaftor oraz 1,0%, 1,9% oraz 8,7% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Dwóch pacjentów, jeden z grupy placebo oraz jeden otrzymujący iwakaftor, trwale przerwało leczenie z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz, w obu przypadkach >8 x GGN.

U żadnego z pacjentów otrzymujących iwakaftor nie stwierdzono zwiększenia aktywności aminotransferaz >3 x GGN związanego ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >1,5 x GGN. U pacjentów otrzymujących iwakaftor, w większości przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz do 5-krotnej wartości GGN, zmiany ustępowały samoistnie, bez konieczności przerwania leczenia. Podawanie iwakaftoru było przerywane u większości pacjentów, u których zwiększenie aktywności aminotransferaz było większe niż 5-krotna wartość GGN. We wszystkich przypadkach przerwania podawania ze względu na zwiększoną aktywność aminotransferaz, a następnie wznowienia leczenia, z powodzeniem powrócono do podawania iwakaftoru (patrz

punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania oceniano u 34 pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 6 lat, 61 pacjentów w wieku od 6 do mniej niż 12 lat oraz 94 pacjentów w wieku od 12 do mniej niż 18 lat.

Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny w grupie dzieci i młodzieży. Jest on również podobny do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów.

W 24-tygodniowym otwartym badaniu klinicznym fazy III z udziałem 34 pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 6 lat (badanie 7) częstość występowania zwiększonej aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) przekraczającej ponad 3-krotnie GGN wynosiła 14,7% (5/34). U wszystkich 5 pacjentów maksymalna aktywność AlAT lub AspAT przekraczała GGN 8-krotnie i powróciła do stanu początkowego po przerwaniu podawania iwakaftoru w postaci granulatu. Podawanie iwakaftoru zostało trwale przerwane u jednego pacjenta. U dzieci w wieku od 6 do mniej niż 12 lat częstość występowania zwiększonej aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >3 x GGN wynosiła 15,0% (6/40) u pacjentów otrzymujących iwakaftor oraz 14,6% (6/41) u pacjentów otrzymujących placebo. U jednego pacjenta otrzymującego iwakaftor (2,5%) w tej grupy wiekowej stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT i AspAT >8 x GGN. Maksymalne wartości wyników prób czynnościowych wątroby (AlAT lub AspAT) były zasadniczo wyższe u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów. W niemal wszystkich przypadkach przerwania podawania ze względu na zwiększenie aktywności aminotransferaz, a następnie wznowienia leczenia, z powodzeniem powrócono do podawania iwakaftoru (patrz punkt 4.4). Obserwowano przypadki sugerujące wystąpienie objawów po ponownym podaniu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Nie istnieje specyficzne antidotum w przypadku przedawkowania iwakaftoru. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie wspomagające, włącznie z monitorowaniem parametrów czynności życiowych, przeprowadzaniem prób czynnościowych wątroby i obserwacją stanu klinicznego pacjenta.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty stosowane w chorobach układu oddechowego, Kod ATC: R07AX02

Mechanizm działania

Iwakaftor wzmacnia działanie białka CFTR, tj. in vitro iwakaftor zwiększa światło kanału CFTR, zwiększając w ten sposób transport jonów chlorkowych. Odpowiedzi obserwowane in vitro dla pojedynczych kanałów metodą „patch clamp” z wykorzystaniem błon z komórek gryzoni wykazujących nadekspresję białka CFTR z mutacjami, niekoniecznie korelują z odpowiedzią farmakodynamiczną obserwowaną in vivo (np. stężenie jonów chlorkowych w pocie) lub korzyściami klinicznymi. Dokładny mechanizm wzmocnienia przez iwakaftor działania niezmutowanego i z niektórymi mutacjami białka CFTR w zakresie zwiększenia światła kanałów jonowych nie został dokładnie poznany.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach 1 i 2 z udziałem pacjentów z mutacją G551D jednego allelu genu CFTR iwakaftor prowadził do szybkiego (15 dni), znacznego (średnia zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie w 24 tygodniu w porównaniu do początku badania wynosiła odpowiednio -48 mmol/l [95% CI -51, -45] oraz -54 mmol/l [95% CI -62, -47]) i trwałego (utrzymującego się przez 48 tygodni) zmniejszenia stężenia jonów chlorkowych w pocie.

W części 1 badania 5 z udziałem pacjentów z mutacjami bramkowania genu CFTR, innymi niż G551D, leczenie iwakaftorem prowadziło do szybkiej (15 dni) oraz znaczącej średniej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie w stosunku do wartości początkowej, wynoszącej -49 mmol/l (95% CI -57, -41) w czasie 8 tygodni leczenia. Jednak, u pacjentów z mutacją G970R-CFTR, średnia (SD) bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorowych w pocie w tygodniu 8 wyniosła -6,25

(6,55) mmol/l. W drugiej części badania uzyskano wyniki podobne do wyników z pierwszej części.

Oznaczane w czasie wizyty kontrolnej po 4 tygodniach (4 tygodnie od zakończenia podawania iwakaftoru) średnie stężenia jonów chlorkowych w pocie pacjentów należących do każdej z grup wykazywały tendencję do powrotu do wartości obserwowanych przed rozpoczęciem leczenia.

W badaniu 7 z udziałem pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 6 lat, z mutacją bramkowania na co najmniej jednym allelu genu CFTR, którym podawano 50 mg lub 75 mg iwakaftoru dwa razy na dobę, średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie w stosunku do stanu początkowego wyniosła -47 mmol/l (95% CI -58, -36) w 24 tygodniu leczenia.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie 1 i 2: badania u pacjentów z mukowiscydozą z mutacjami bramkowania G551D

Skuteczność produktu Kalydeco oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach III fazy, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z placebo w grupie kontrolnej, z udziałem klinicznie stabilnych pacjentów z mukowiscydozą z mutacją G551D genu CFTR w co najmniej jednym allelu, u których wartość natężonej pierwszosekundowej objętości wydechowej FEV1 była ≥40% wartości należnej.

W obu badaniach pacjenci zostali przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej co

12 godzin iwakaftor w dawce 150 mg lub placebo, podawane razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze przez 48 tygodni, jako leczenie dodatkowe do zaleconej terapii mukowiscydozy

(np. tobramycyna, dornaza alfa). Stosowanie inhalacji z hipertonicznego roztworu chlorku sodu było niedozwolone.

W badaniu 1 ocenie poddano 161 pacjentów w wieku 12 lat lub starszych; 122 (75,8%) pacjentów miało mutację F508del w drugim allelu. Na początku badania pacjenci w grupie otrzymującej placebo stosowali pewne produkty lecznicze z większą częstością niż pacjenci w grupie otrzymującej iwakaftor. Do tych leków należały: dornaza alfa (73,1% vs. 65,1%), salbutamol (53,8% vs. 42,2%),

tobramycyna (44,9% vs. 33,7%) i salmeterol z flutykazonem (41,0% vs. 27,7%). Na początku badania średnia wartość FEV1 wynosiła 63,6% wartości należnej (zakres od 31,6% do 98,2%), a średni wiek wynosił 26 lat (zakres: od 12 do 53 lat).

W badaniu 2 ocenie poddano 52 pacjentów, którzy zakwalifikowani zostali do badania mając od 6 do 11 lat, ze średnią (SD) masą ciała 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) pacjentów miało mutację F508del w drugim allelu. Na początku badania średnia wartość FEV1 wynosiła 84,2% wartości należnej (zakres od 44,0% do 133,8%), a średni wiek wynosił 9 lat (zakres od 6 do 12 lat); u 8 (30,8%) pacjentów z grupy otrzymującej placebo i 4 (15,4%) pacjentów z grupy otrzymującej iwakaftor wartość FEV1 wynosiła mniej niż 70% wartości należnej na początku badania.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności w obydwu badaniach była wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV1 wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do

24 tygodnia leczenia.

Różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo dla średniej bezwzględnej zmiany (95% CI) FEV1 wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24 tygodnia, wynosiła 10,6 punktów procentowych (8,6; 12,6) w badaniu 1 i 12,5 punktów procentowych (6,6; 18,3) w badaniu 2. Różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo dla średniej względnej zmiany (95% CI) FEV1 wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24 tygodnia, wynosiła 17,1% (13,9; 20,2) w badaniu 1 i 15,8% (8,4; 23,2) w badaniu 2. Wartość średnia zmiany FEV1 (l) od początku badania do 24 tygodnia wynosiła

0,37 l w grupie otrzymującej iwakaftor i 0,01 l w grupie placebo w badaniu 1, oraz 0,30 l w grupie otrzymującej iwakaftor i 0,07 l w grupie placebo w badaniu 2. W obu badaniach poprawa FEV1 następowała szybko (dzień 15) i utrzymywała się przez 48 tygodni.

Różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo dla średniej wartości bezwzględnej zmiany (95% CI) FEV1 wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24 tygodnia, wynosiła 11,9 punktów procentowych (5,9; 17,9) u pacjentów w wieku od 12 do

17 lat w badaniu 1. Różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo, dla średnią wartością bezwzględnej zmiany (95% CI) FEV1 wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24 tygodnia, wynosiła 6,9% punktów procentowych (-3,8; 17,6) u pacjentów z wartością należną FEV1 powyżej 90% w badaniu 2.

Wyniki dla klinicznie istotnych drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3. Wpływ iwakaftoru na pozostałe punkty końcowe oceny skuteczności w badaniach 1 i 2.

 

Badanie 1

 

Badanie 2

 

 

Różnica dla

 

Różnica dla

 

 

zastosowanych

 

zastosowanych

 

 

terapiia

Wartość p

terapiia

Wartość p

Punkt końcowy

(95% CI)

(95% CI)

Wartość średnia bezwzględnej zmiany punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-Rb, w stosunku do początku badania (punkty)c

W 24. tygodniu

8,1

<0,0001

6,1

0,1092

 

(4,7; 11,4)

 

(-1,4; 13,5)

 

W 48. tygodniu

8,6

<0,0001

5,1

0,1354

 

(5,3; 11,9)

 

(-1,6; 11,8)

 

Względne ryzyko nasilenia objawów ze strony układu oddechowego

 

W 24. tygodniu

0,40d

0,0016

NA

NA

W 48. tygodniu

0,46d

0,0012

NA

NA

Wartość średnia bezwzględnej zmiany masy ciała w stosunku do początku badania (kg)

W 24. tygodniu

2,8

<0,0001

1,9

0,0004

 

(1,8; 3,7)

 

(0,9; 2,9)

 

W 48. tygodniu

2,7

0,0001

2,8

0,0002

 

(1,3; 4,1)

 

(1,3; 4,2)

 

Wartość średnia bezwzględnej zmiany indeksu BMI (kg/m2), w stosunku do początku badania

W 24. tygodniu

0,94

<0,0001

0,81

0,0008

 

(0,62; 1,26)

 

(0,34; 1,28)

 

W 48. tygodniu

0,93

<0,0001

1,09

0,0003

 

(0,48; 1,38)

 

(0,51; 1,67)

 

Średnia wartość zmiany od początku badania wyrażona wskaźnikiem z-score

 

 

 

 

 

 

Współczynnik z-score dla

0,33

0,0260

0,39

<0,0001

stosunku masy ciała i

(0,04, 0,62)

 

(0,24; 0,53)

 

wieku w 48.e tygodniu

 

 

 

 

Współczynnik z-score dla

0,33

0,0490

0,45

<0,0001

stosunku BMI i wieku w

(0,002; 0,65)

 

(0,26; 0,65)

 

48.e tygodniu

 

 

 

 

CI: przedział ufności; NA: nie analizowano ze względu na małą częstość zdarzeń

aRóżnica dla zastosowanych terapii = efekt podawania iwakaftoru – efekt placebo

bCFQ-R: poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy stanowi właściwy dla choroby wskaźnik związanej ze stanem zdrowia jakości życia pacjenta z mukowiscydozą.

cDane z badania 1 otrzymano na podstawie połączonych danych z kwestionariuszy CFQ-R dla dorosłych i młodzieży oraz kwestionariuszy CFQ-R dla dzieci w wieku od 12 do 13 lat; dane z badania 2 otrzymano na podstawie danych z kwestionariuszy CFQ-R dla dzieci w wieku od 6 do 11 lat.

dWspółczynnik ryzyka dla czasu do wystąpienia pierwszego zaostrzenia zmian płucnych

eU pacjentów w wieku poniżej 20 lat (wg. kryteriów kart rozwoju dzieci CDC Growth Charts).

Badanie 5: badanie z udziałem pacjentów z mukowiscydozą z mutacjami bramkowania, innymi niż

G551D

Badanie 5 było dwuczęściowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, badaniem III fazy w układzie naprzemiennym (część 1), po którym następowało 16-tygodniowe, otwarte przedłużenie badania (część 2). Celem badania było określenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania iwakaftoru u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, z mukowiscydozą z mutacjami bramkowania genu CFTR innymi niż G551D (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P lub G1349D).

W 1 części badania pacjenci zostali przydzieleni losowo w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej przez 8 tygodni co 12 godzin 150 mg iwakaftoru lub placebo, z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Leczenie to było stosowane, oprócz zalecanego leczenia mukowiscydozy, naprzemiennie z drugim rodzajem leczenia, które zostało włączone w kolejnym 8-tygodniowym okresie, po 4- do 8-tygodniowym okresie eliminacji leku z organizmu. Niedozwolone było wziewne stosowanie hipertonicznego

roztworu chlorku sodu. W drugiej części badania wszyscy pacjenci otrzymywali iwakaftor dodatkowo przez 16 tygodni, zgodnie z zaleceniami z części pierwszej badania. U pacjentów przydzielonych losowo w części pierwszej do leczenia placebo/iwakaftor czas trwania ciągłego leczenia iwakaftorem wynosił 24 tygodnie, natomiast u pacjentów przydzielonych losowo w części pierwszej do leczenia iwakaftor/placebo czas ten wynosił 16 tygodni.

Do badania włączono trzydziestu dziewięciu pacjentów (średni wiek 23 lata) z wartością początkową FEV1 ≥40% wartości należnej (średnia wartość FEV1 była równa 78% wartości należnej [zakres: 43% do 119%]). U sześćdziesięciu dwóch procent pacjentów (24 z 39) stwierdzono występowanie mutacji F508del-CFTR drugiego allelu. Łącznie 36 pacjentów kontynuowało leczenie w ramach drugiej części (18 w każdym cyklu leczenia).

W pierwszej części badania 5 wartość średnia FEV1, wyrażona jako procent wartości należnej w punkcie początkowym, u pacjentów otrzymujących placebo wynosiła 79,3%, podczas gdy u pacjentów leczonych iwakaftorem ta wartość wynosiła 76,4%. Ogólna średnia wartość po punkcie początkowym wynosiła, odpowiednio, 76,0% oraz 83,7%. Wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV1, wyrażonej jako procent wartości należnej, od punktu początkowego do 8. tygodnia (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła 7,5% w grupie otrzymującej w tym okresie iwakaftor oraz -3,2% w grupie otrzymującej w tym okresie placebo. Obserwowana różnica (95% CI) pomiędzy leczeniem iwakaftorem i placebo wynosiła 10,7% (7,3, 14,1) (P < 0,0001).

Działanie iwakaftoru w całej populacji biorącej udział w badaniu 5 (w tym drugorzędowe punkty końcowe, bezwzględna zmiana wartości BMI w ciągu 8 tygodni leczenia oraz bezwzględna zmiana oceny punktowej objawów ze strony układu oddechowego w kwestionariuszu CFQ-R w ciągu

8 tygodni leczenia) i w grupach stworzonych na podstawie obecności konkretnych mutacji (wartość bezwzględna zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie oraz wartości FEV1 wyrażonej jako procent wartości należnej w tygodniu 8.) przedstawiono w tabeli 4. Na podstawie klinicznej (procent wartości należnej FEV1) i farmakodynamicznej (stężenie jonów chlorkowych w pocie) odpowiedzi na iwakaftor nie można określić skuteczności u pacjentów z mutacją G970R.

Tabela 4. Wpływ iwakaftoru na zmienne skuteczności w całej populacji oraz dla poszczególnych mutacji genu CFTR

Bezwzględna zmiana FEV1

Współczynnik BMI

Objawy ze strony układu

wyrażona jako procent

(kg/m2)

oddechowego według

wartości należnej

 

kwestionariusza CFQ-R

 

 

(punkty)

W ciągu 8 tygodni

Tydzień 8

W ciągu 8 tygodni

Wszyscy pacjenci (N=39)

Wyniki przedstawione jako średnia (95% CI) zmiana w stosunku do wartości początkowej u pacjentów leczonych iwakaftorem w porównaniu do otrzymujących placebo:

10,7 (7,3, 14,1)

0,66 (0,34, 0,99)

9,6 (4,5, 14,7)

Pacjenci pogrupowani na podstawie rodzaju mutacji (n)

Wyniki pokazane jako średnia (minimum, maksimum) zmiana w stosunku do wartości początkowej u pacjentów leczonych iwakaftorem w tygodniu 8*:

Mutacja (n)

Bezwzględna zmiana stężenia jonów

Bezwzględna zmiana FEV1

 

chlorkowych w pocie (mmol/l)

wyrażona jako procent wartości

 

 

 

należnej (punkty procentowe)

 

Tydzień 8

Tydzień 8

G1244E (5)

-55

(-75, -34)

8 (-1, 18)

G1349D (2)

-80

(-82, -79)

20 (3, 36)

G178R (5)

-53

(-65, -35)

8 (-1, 18)

G551S (2)

 

-68†

 

3†

 

G970R (4)

-6

(-16, -2)

(-1,

5)

S1251N (8)

-54 (-84, -7)

9 (-20,

21)

S1255P (2)

-78

(-82, -74)

(-1,

8)

S549N (6)

-74

(-93, -53)

(-2,

20)

S549R (4)

-61†† (-71, -54)

5 (-3, 13)

*Nie przeprowadzono analizy statystycznej ze względu na niewielką liczbę pacjentów z poszczególnymi mutacjami.

Odpowiada wynikom uzyskanym u jednego pacjenta z mutacją G551S w 8 tygodniu po rozpoczęciu leczenia.

†† n=3 w analizie bezwzględnej zmiany zawartości jonów chlorkowych w pocie.

W drugiej części badania 5 wartość średnia (SD) bezwzględnej zmiany FEV1 wyrażonej jako procent wartości należnej (pacjenci przydzieleni losowo do leczenia iwakaftor/placebo w pierwszej części badania) wynosiła po 16 tygodniach ciągłego leczenia iwakaftorem 10,4% (13,2%). Podczas wizyty kontrolnej, 4 tygodnie po zakończeniu leczenia iwakaftorem, wartość średnia (SD) bezwzględnej zmiany FEV1, wyrażonej jako procent wartości należnej z 16 tygodnia drugiej części badania wynosiła -5,9% (9,4%). U pacjentów przydzielonych losowo do leczenia placebo/iwakaftor w pierwszej części badania po dodatkowych 16 tygodniach leczenia iwakaftorem nastąpiła dalsza zmiana średniej wartości FEV1 (SD), wyrażonej jako procent wartości należnej, o 3,3% (9,3%). Podczas wizyty kontrolnej, 4 tygodnie po zakończeniu leczenia iwakaftorem, wartość średnia (SD) bezwzględnej zmiany FEV1, wyrażonej jako procent wartości należnej z 16 tygodnia drugiej części badania wynosiła

-7,4% (5,5%).

Badanie 3: badanie z udziałem pacjentów z mukowiscydozą z mutacją F508del genu CFTR

Badanie 3 (część A) to 16-tygodniowe badanie kliniczne II fazy, z randomizacją w stosunku 4:1, przeprowadzone metodą grup równoległych z podwójnie ślepą próbą i z placebo w grupie kontrolnej, w którym iwakaftor podawano (150 mg co 12 godzin) 140 pacjentom z mukowiscydozą w wieku

12 lat i starszych, homozygotycznych pod względem mutacji F508del genu CFTR, z FEV1 ≥40% wartości należnej.

Wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV1 wyrażonej jako procent wartości należnej (pierwszorzędowy punkt końcowy) od początku badania do 16. tygodnia, wynosiła 1,5 punktu procentowego w grupie otrzymującej iwakaftor i -0,2 punktu procentowego w grupie placebo.

Szacowana różnica pomiędzy grupami otrzymującymi iwakaftor i placebo wynosiła 1,7 punktu procentowego (95% CI -0,6; 4,1). Różnica ta nie była statystycznie istotna (P = 0,15).

Badanie 4: badanie otwarte stanowiące przedłużenie badania głównego

W badaniu 4 pacjenci, którzy ukończyli kontrolowane placebo badania 1 i 2, zostali poddani leczeniu iwakaftorem, podczas gdy pacjenci leczeni iwakaftorem w dalszym ciągu go otrzymywali przez co najmniej 96 tygodni, tj. czas leczenia iwakaftorem nie był krótszy niż 96 tygodni u pacjentów z grupy otrzymującej placebo/iwakaftor oraz nie był krótszy niż 144 tygodnie u pacjentów z grupy otrzymującej iwakaftor/iwakaftor.

Stu czterdziestu czterech (144) pacjentów z badania 1 zostało włączonych do badania 4: 67 pacjentów do grupy placebo/iwakaftor oraz 77 do grupy iwakaftor/iwakaftor. Czterdziestu ośmiu (48) pacjentów z badania 2 zostało włączonych do badania 4: 22 pacjentów do grupy placebo/iwakaftor oraz 26 do grupy iwakaftor/iwakaftor.

W tabeli 5 przedstawiono wyniki wartości średnich (SD) bezwzględnej zmiany FEV1, wyrażonej jako procent wartości należnej, dla obu grup pacjentów. Dla pacjentów należących do grupy placebo/iwakaftor przyjęto wartość początkową FEV1, wyrażoną jako procent wartości należnej, równą wartości przyjętej w badaniu 4, natomiast dla pacjentów należących do grupy iwakaftor/iwakaftor przyjęto wartość początkową równą wartości z badań 1 i 2.

Tabela 5. Wpływ iwakaftoru na należną wartość FEV1 wyrażoną w procentach w badaniu 4

Oryginalne badanie

Czas trwania leczenia

Zmiana bezwzględna FEV1

w stosunku do

i leczona grupa

iwakaftorem (tygodnie)

wartości początkowej, wyrażona jako

 

 

 

procent wartości należnej (punkty

 

 

 

 

procentowe)

 

 

 

 

N

Średnia (SD)

Badanie 1

 

 

 

 

Iwakaftor

 

48*

9,4

(8,3)

 

 

9,4 (10,8)

Placebo

 

0*

-1,2 (7,8)

 

 

9,5 (11,2)

Badanie 2

 

 

 

 

Iwakaftor

 

48*

10,2

(15,7)

 

 

10,3

(12,4)

Placebo

 

0*

-0,6 (10,1)

 

 

10,5

(11,5)

* Leczenie w czasie zaślepionego, kontrolowanego, 48-tygodniowego badania III fazy.

Zmiana po 48 tygodniach leczenia placebo w stosunku do punktu początkowego z poprzedniego badania.

Porównanie średniej (SD) bezwzględnej wartości zmiany, wyrażonej jako procent wartości należnej

FEV1, w stosunku do wartości początkowej z badania 4 u pacjentów z grupy iwakaftor/iwakaftor

(n=72), którzy zostali włączeni z badania 1, wykazało, że średnia (SD) bezwzględna wartość zmiany wyrażonej jako procent wartości należnej FEV1 wynosiła 0,0% (9,05). Natomiast u pacjentów z grupy iwakaftor/iwakaftor (n=25) włączonych z badania 2 wartość ta wynosiła 0,6% (9,1). Pokazuje to, że u pacjentów z grupy iwakaftor/iwakaftor poprawa w zakresie wartości FEV1, wyrażonej jako procent wartości należnej, obserwowana w 48 tygodniu badania początkowego (od dnia 0 do tygodnia 48) utrzymała się do 144 tygodnia. Nie obserwowano dalszej poprawy w badaniu 4 (od 48

do 144 tygodnia).

U pacjentów należących do grupy placebo/iwakaftor włączonych z badania 1, częstość występowania zaostrzeń zmian płucnych w ciągu roku była większa w początkowym badaniu, gdy pacjenci otrzymywali placebo (1,34 przypadków na rok) niż w kolejnym badaniu 4, w którym pacjenci zostali włączeni do grupy otrzymującej iwakaftor (0,48 przypadków rocznie w okresie od 1 dnia do

48 tygodnia oraz 0,67 przypadków na rok w tygodniach od 48 do 96). U pacjentów należących do grupy iwakaftor/iwakaftor, włączonych z badania 1, częstość występowania zaostrzeń zmian płucnych

w ciągu roku wynosiła 0,57 przypadków na rok w okresie od 1 dnia do 48 tygodnia, gdy pacjenci otrzymywali iwakaftor. Po włączeniu pacjentów do badania 4, częstość występowania zaostrzeń zmian płucnych w ciągu roku wyniosła 0,91 przypadków na rok w okresie od 1. dnia do 48. tygodnia oraz 0,77 przypadków na rok w tygodniach od 48 do 96.

U pacjentów, którzy zostali włączeni z badania 2, liczba działań była ogólnie mała.

Badanie 7: badanie z udziałem pacjentów z mukowiscydozą w wieku od 2 do mniej niż 6 lat z mutacją G551D lub z mutacją bramkowania inną niż G551D

Profil farmakokinetyczny, bezpieczeństwo i skuteczność iwakaftoru u pacjentów z mukowiscydozą w wieku od 2 do mniej niż 6 lat, z mutacjami genu CFTR G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S,

S1251N, S1255P, S549N lub S549R zostały określone w czasie 24-tygodniowego niekontrolowanego badania dotyczącego iwakaftoru (pacjenci o masie ciała poniżej 14 kg otrzymywali iwakaftor w dawce 50 mg, natomiast pacjenci o masie ciała nie mniejszej niż 14 kg otrzymywali iwakaftor w dawce

75 mg). Dawki iwakaftoru były podawane doustnie co 12 godzin z posiłkami zawierającymi tłuszcz jako dodatek do stosowanego sposobu leczenia mukowiscydozy.

W badaniu 7 uczestniczyli pacjenci w wieku od 2 do mniej niż 6 lat (średnia wieku wynosiła 3 lata). Dwudziestu sześciu z 34 pacjentów włączonych do badania (76,5%) miało genotyp CFTR G551D/F508del, a tylko u 2 pacjentów występowały mutacje inne niż G551D (S549N). Średnie (SD) stężenie jonów chlorkowych na początku badania (n=25) wynosiło 97,88 mmol/l (14,00). Średnie (SD) stężenie elastazy-1 w kale na początku badania (n=27) wynosiło 28 µg/g (95).

Pierwszorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa został poddany ocenie w 24. tygodniu (patrz punkt 4.8). Do drugorzędowych oraz eksploracyjnych punktów końcowych, które poddano analizie, należała bezwzględna zmiana w stosunku do wartości początkowej stężenia jonów chlorkowych w pocie po 24 tygodniach leczenia, bezwzględna zmiana w stosunku do wartości początkowej masy ciała, indeksu BMI (ang. body mass index) oraz wzrostu (w oparciu o wartości z-score dla masy ciała, wskaźnika BMI oraz wzrostu) po 24 tygodniach leczenia oraz wskaźniki czynności trzustki, takie jak stężenie elastazy-1 w kale. Dane dotyczące wartości FEV1, wyrażonej jako procent wartości należnej (eksploracyjny punkt końcowy) były dostępne w przypadku 3 pacjentów z grupy leczonej iwakaftorem w dawce 50 mg oraz 17 pacjentów z grupy leczonej iwakaftorem w dawce 75 mg.

Wartość średnia (SD) całkowitej (połączone dane dla obu grup pacjentów przyjmujących iwakaftor w różnych dawkach) zmiany wartości wskaźnika BMI w stosunku do wartości początkowej w

24. tygodniu wyniosła 0,32 kg/m2 (0,54), a średnia (SD) wartość całkowita zmiany korygowanego do wieku wskaźnika z-score wyniosła 0,37 (0,42). Średnia (SD) wartość zmiany wskaźnika z-score dla wzrostu, korygowanego do wieku wyniosła -0,01 (0,33). Średnia (SD) bezwzględna zmiana stężenia elastazy-1 w kale (n=27) wyniosła 99,8 µg/g (138,4). Sześciu pacjentów, u których początkowe stężenie wynosiło poniżej 200 μg/g, w 24. tygodniu osiągnęło stężenie ≥ 200 μg/g. Średnia (SD) całkowita zmiana procentowej wartości należnej FEV1 od punktu początkowego do 24 tygodnia (eksploracyjny punkt końcowy) wyniosła 1,8 (17,81).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Kalydeco w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z mukowiscydozą (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne iwakaftoru u zdrowych dorosłych ochotników oraz u pacjentów z mukowiscydozą są podobne.

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 150 mg zdrowym ochotnikom po spożyciu posiłku średnie

(±SD) wartości AUC i Cmax wynosiły odpowiednio 10 600 (5 260) ng*h/ml i 768 (233) ng/ml. Po podawaniu dawek co 12 godzin stężenie iwakaftoru w surowicy osiągało stan stacjonarny w ciągu

3 do 5 dni, ze współczynnikiem kumulacji od 2,2 do 2,9.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym dawek wielokrotnych ekspozycja na iwakaftor zazwyczaj zwiększała się wraz ze wzrostem podawanej dawki w zakresie od 25 mg co 12 godzin do 450 mg co 12 godzin.

Ekspozycja na iwakaftor zwiększa się około 2,5- do 4-krotnie, jeśli iwakaftor jest podawany z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Z tego względu iwakaftor należy zażywać razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Mediana (zakres) wartości tmax po spożyciu posiłku wynosi około 4,0 (3,0;

6,0) godziny.

Iwakaftor w postaci granulatu (saszetki 2 x 75 mg) charakteryzuje się podobną biodostępnością jak tabletka o mocy 150 mg, przy podaniu z posiłkiem zawierającym tłuszcze zdrowym, dorosłym osobom. Stosunek geometrycznych średnich oznaczonych metodą najmniejszych kwadratów (90% CI) dla granulatu w stosunku do tabletek wynosił 0,951 (0,839, 1,08) dla AUC0-∞ oraz 0,918 (0,750, 1,12) dla Cmax. Wpływ pokarmu na wchłanianie iwakaftoru jest podobny dla obu postaci produktu, tj. dla granulatu i tabletek.

Dystrybucja

Iwakaftor wiąże się w około 99% z białkami osocza, głównie z α-1-kwaśną glikoproteiną i albuminą. Iwakaftor nie wiąże się z ludzkimi erytrocytami.

Po podawaniu doustnym dawki 150 mg co 12 godzin po posiłku przez 7 dni u zdrowych ochotników

średnia wartość (±SD) pozornej objętości dystrybucji wynosiła 353 (122) l.

Metabolizm

Iwakaftor jest intensywnie metabolizowany u ludzi. Dane z badań in vitro i in vivo wskazują, że iwakaftor jest metabolizowany głównie przez CYP3A. Głównymi metabolitami iwakaftoru u ludzi są M1 i M6. M1 posiada około 1/6 siły działania iwakaftoru i uważa się, że jest farmakologicznie czynny. M6 posiada mniej niż 1/50 siły działania iwakaftoru i nie uważa się, aby był farmakologicznie czynny.

Eliminacja

Po podaniu doustnym większość dawki iwakaftoru (87,8%) eliminowana była z kałem po uprzedniej biotransformacji. Główne metabolity M1 i M6 stanowią około 65% całkowitej dawki eliminowanej, z której 22% stanowi M1, a 43% M6. W nieznacznym stopniu iwakaftor wydalany był z moczem

w postaci niezmienionej. Pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił około

12 godzin po podaniu pojedynczej dawki po spożyciu posiłku. Pozorny klirens (CL/F) iwakaftoru był podobny u zdrowych osób i pacjentów z mukowiscydozą. Średni (±SD) pozorny klirens po jednorazowym podaniu dawki 150 mg wynosił 17,3 (8,4) l/h u zdrowych osób.

Liniowość lub nieliniowość

Farmakokinetyka iwakaftoru jest zwykle zależna liniowo od czasu i dawki, w zakresie dawek od 25 mg do 250 mg.

Zaburzenia czynności wątroby

Po podaniu pojedynczej dawki 150 mg iwakaftoru u pacjentów dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha, 7-9 punktów), stężenie Cmax iwakaftoru było podobne (średnia [±SD] 735 [331] ng/ml), natomiast wartość AUC0-∞ zwiększa się

w przybliżeniu dwukrotnie (średnia [±SD] 16800 [6140] ng*h/ml), w porównaniu do osób zdrowych z takiej samej grupy demograficznej. Symulacje mające na celu prognozę ekspozycji na iwakaftor w stanie stacjonarnym wykazały, że w przypadku zmniejszenia dawkowania ze 150 mg co 12 godzin do 150 mg raz na dobę, u pacjentów dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości Cmin w stanie stacjonarnym są porównywalne z wartościami otrzymanymi u pacjentów dorosłych bez zaburzeń czynności wątroby przyjmujących dawkę 150 mg co 12 godzin. Z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się stosowanie mniejszej dawki 50 mg raz na dobę u pacjentów w wieku 2 lat i starszych o masie ciała mniejszej niż 14 kg oraz 75 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała od 14 kg do mniej niż 25 kg. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ łagodnych zaburzeń czynności wątroby (klasa A w skali

Childa-Pugha, 5-6 punktów) na parametry farmakokinetyczne iwakaftoru, należy się jednak spodziewać, że zwiększenie wartości AUC0-∞ będzie mniejsze niż dwukrotne. Z tego względu nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, 10 – 15 punktów), niemniej przypuszcza się, że ekspozycja może być większa niż

u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Z tego względu nie zaleca się stosowania iwakaftoru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, chyba że spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. W takich przypadkach, dawka początkowa powinna być taka sama, jak zalecana powyżej, lecz podawana co drugi dzień. Odstępy pomiędzy kolejnymi podaniami należy modyfikować w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji na produkt leczniczy (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę iwakaftoru u osób z zaburzeniami czynności nerek. W badaniu oceniającym farmakokinetykę u człowieka iwakaftor i jego metabolity jedynie w minimalnym stopniu usuwane były z moczem (stwierdzono obecność jedynie 6,6% całkowitej dawki radioaktywności w moczu). Ilość iwakaftoru wydalanego z moczem w postaci niezmienionej była pomijalna (mniej niż 0,01% po podaniu doustnym pojedynczej dawki 500 mg). Z tego względu w przypadku łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek nie ma potrzeby dostosowania dawki. Należy jednak zachować ostrożność podczas stosowania iwakaftoru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Dzieci i młodzież

Przewidywaną ekspozycję na iwakaftor, określoną na podstawie obserwacji stężeń iwakaftoru w badaniach fazy II oraz III, obliczoną na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, przedstawiono dla poszczególnych grup wiekowych w tabeli 6. Ekspozycja u dzieci w wieku od 6 do 11 lat została przewidziana na podstawie symulacji z wykorzystaniem modelu farmakokinetycznego wykorzystującego dane otrzymane w tej grupie wiekowej.

Tabela 6. Średnia (SD) ekspozycja na iwakaftor w poszczególnych grupach wiekowych

Grupa wiekowa

Dawka

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ, ss (ng.h/ml)

 

 

 

 

Od 2 do 5 lat

50 mg co 12 godzin

577 (317)

10500 (4260)

(<14 kg)

 

 

 

Od 2 do 5 lat

75 mg co 12 godzin

629 (296)

11300 (3820)

(≥14 kg do <25 kg)

 

 

 

Od 6 do 11 lat

75 mg co 12 godzin

641 (329)

10760 (4470)

(≥14 kg do <25 kg)

 

 

 

Od 6 do 11 lat

150 mg co 12 godzin

958 (546)

15300 (7340)

(≥25 kg)

 

 

 

Od 12 do 17 lat

150 mg co 12 godzin

564 (242)

9240 (3420)

 

 

 

 

Dorośli (≥18 lat)

150 mg co 12 godzin

701 (317)

10700 (4100)

 

 

 

 

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.

Iwakaftor powodował zależne od stężenia hamowanie przepływu prądu jonowego przez kanał hERG (kanał potasowy przewodzący prąd Ikr), z wartością IC15 wynoszącą 5,5 µM, co jest porównywalne z wartością Cmax (5,0 µM) dla iwakaftoru osiąganą w trakcie podawania dawek leczniczych. Jednakże, nie zaobserwowano zależnego od iwakaftoru wydłużenia odstępu QT w badaniu na psach z

wykorzystaniem telemetrii po podaniu pojedynczych dawek do 60 mg/kg oraz z wykorzystaniem pomiarów EKG w trakcie wielokrotnego podawania dawek do 60 mg/kg/dobę przez okres do 1 roku

(wartość Cmax po 365 dniach = 36,2 do 47,6 μM). Iwakaftor powodował zależne od dawki, ale przemijające podwyższenie parametrów ciśnienia krwi u psów, po doustnym podaniu pojedynczych dawek do 60 mg/kg mc.

Iwakaftor nie wykazywał działania szkodliwego na układ rozrodczy samców i samic szczura po zastosowaniu dawek odpowiednio 200 i 100 mg/kg mc./dobę. U samic, podawanie większych dawek wiązało się ze zmniejszeniem ogólnego wskaźnika płodności, zmniejszeniem liczby ciąż, liczby produkowanych ciałek żółtych i miejsc implantacji, jak również ze zmianami w cyklu rujowym.

U samców obserwowano niewielki spadek masy pęcherzyków nasiennych.

Iwakaftor nie wykazywał właściwości teratogennych po podaniu doustnym ciężarnym szczurom i królikom w okresie organogenezy płodu, w dawkach, po których narażenie było, odpowiednio, 5-krotnie (określone na podstawie sumy powierzchni pod krzywą AUC dla iwakaftoru i jego

głównych metabolitów) oraz 11-krotnie (określone na podstawie powierzchni pod krzywą AUC dla iwakaftoru) większe od ekspozycji u człowieka po podaniu maksymalnej zalecanej dawki. Po zastosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic szczurów iwakaftor powodował zmniejszenie masy płodu, zwiększał częstość występowania zespołu żebra szyjnego, niedorozwoju żeber, falistości żeber i nieprawidłowości budowy mostka, w tym fuzje. Znaczenie tych obserwacji dla człowieka nie jest znane.

Iwakaftor nie powodował wad rozwojowych u potomstwa ciężarnych samic szczurów, którym lek podawano doustnie w dawkach 100 mg/kg mc./dobę w okresie ciąży, w trakcie porodu, aż do odstawienia od mleka matki. Podawanie większych dawek prowadziło do zmniejszenia przeżywalności o 92% i laktacji o 98%, jak również do zmniejszenia masy ciała młodych.

U młodych szczurów, którym od 7. do 35. dnia po urodzeniu podawano dawki 10 mg/kg/dobę i większe (po których narażenie było 0,22-krotnie większe od ekspozycji u człowieka po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki określonej na podstawie ogólnoustrojowej ekspozycji na iwakaftor i jego główne metabolity) obserwowano przypadki wystąpienia zaćmy. Przypadki takie nie były obserwowane u płodów pochodzących od samic szczurów leczonych od 7. do 17. dnia ciąży, młodych szczurów narażonych w pewnym stopniu poprzez spożywanie mleka do 20. dnia po urodzeniu, oraz 7-tygodniowych szczurów lub 4- do 5-miesięcznych psów. Potencjalne znaczenie tych obserwacji

u ludzi nie jest znane.

Dwuletnie badania prowadzone na myszach i szczurach, mające na celu ocenę właściwości rakotwórczych iwakaftoru wykazały, że iwakaftor nie był rakotwórczy u żadnego z gatunków. Narażenie na iwakaftor w oparciu o jego stężenie w osoczu samców i samic myszy po podaniu niepowodujących rakotwórczości dawek (największa badana dawka to 200 mg/kg mc./dobę) było, odpowiednio, około 4-krotnie oraz 7-krotnie większe niż ekspozycja u człowieka w trakcie leczenia iwakaftorem oraz co najmniej 1,2-krotnie oraz 2,4-krotnie większe, uwzględniając sumaryczną wartość powierzchni pod krzywą AUC dla iwakaftoru oraz jego głównych metabolitów. Narażenie na iwakaftor w oparciu o stężenie iwakaftoru w osoczu samców i samic szczurów po podaniu niepowodujących rakotwórczości dawek (największa badana dawka to 50 mg/kg mc./dobę) było, odpowiednio, około 16-krotnie oraz 29-krotnie większe niż ekspozycja u człowieka w okresie leczenia iwakaftorem oraz co najmniej 6-krotnie oraz 9-krotnie większe, uwzględniając sumaryczną wartość AUC dla iwakaftoru oraz jego głównych metabolitów.

Iwakaftor nie wykazywał genotoksyczności w standardowych badaniach in vitro i in vivo.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Krzemionka koloidalna

Kroskarmeloza sodowa

Octano-bursztynian hypromelozy

Laktoza jednowodna

Magnezu stearynian

Mannitol

Sukraloza

Sodu laurylosiarczan

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

Po wymieszaniu, wykazano trwałość mieszaniny przez jedną godzinę.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30ºC.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Granulat jest pakowany w zorientowaną dwuosiowo saszetkę wykonaną z materiału politereftalan etylenu/polietylen/folia/polietylen (BOPET/PE/folia/PE).

Opakowanie zawierające 56 saszetek (4 indywidualne torebki z 14 saszetkami w każdej z torebek)

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

London W2 6BD

Wielka Brytania

Tel.: +44 (0) 1923 437672

8.NUMERY POZWOLENŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/12/782/003-004

9.DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23 lipca 2012

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę