Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kanuma (sebelipase alfa) – Charakterystyka produktu leczniczego - A16

Updated on site: 08-Oct-2017

Nazwa lekarstwaKanuma
Kod ATCA16
Substancjasebelipase alfa
ProducentAlexion Europe SAS

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane – patrz punkt 4.8.

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

KANUMA 2 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy ml koncentratu zawiera 2 mg sebelipazy alfa (sebelipasum alfa)*. Każda fiolka 10 ml zawiera 20 mg sebelipazy alfa.

*Sebelipaza alfa produkowana jest w białku jaja transgenicznych ptaków rodzaju Gallus metodą rekombinacji DNA (ang. recombinant DNA, rDNA).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda fiolka zawiera 33 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat).

Przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do lekko zabarwionego roztwór.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Produkt KANUMA jest wskazany do stosowania w długookresowej enzymatycznej terapii zastępczej (ang. enzyme replacement therapy, ERT) u pacjentów w każdym wieku z niedoborem lizosomalnej kwaśnej lipazy (ang. lysosomal acid lipase, LAL).

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem KANUMA powinno być nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w postępowaniu u pacjentów z niedoborem LAL, innymi zaburzeniami metabolicznymi lub przewlekłymi chorobami wątroby. Produkt KANUMA powinien być podawany przez wyszkolony fachowy personel medyczny ze znajomością postępowania w nagłych sytuacjach medycznych.

Dawkowanie

Ważne jest jak najwcześniejsze rozpoczęcie leczenia po rozpoznaniu niedoboru LAL.

Instrukcja dotycząca środków ostrożności i monitorowania pod kątem reakcji nadwrażliwości podana jest w punkcie 4.4. W razie wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy rozważyć premedykację zgodnie ze standardem opieki (patrz punkt 4.4).

Niemowlęta (w wieku < 6 miesięcy)

Zalecana dawka początkowa dla niemowląt (w wieku <6 miesięcy) z szybką progresją niedoboru LAL wynosi 1 mg/kg mc. w postaci infuzji dożylnej podawanej raz na tydzień. Należy rozważyć zwiększenie dawki do 3 mg/kg mc. raz na tydzień w zależności od odpowiedzi klinicznej.

Dzieci i dorośli

Zalecana dawka początkowa dla dzieci i dorosłych bez szybko postępującej postaci niedoboru LAL, który wystąpił przed 6. miesiącem życia, wynosi 1 mg/kg mc. w postaci infuzji dożylnej podawanej raz na tydzień.

Specjalne populacje

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby

W oparciu o aktualną znajomość farmakokinetyki i farmakodynamiki sebelipazy alfa nie zaleca się modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Patrz punkt 5.2.

Dzieci i młodzież

Decyzję o podawaniu produktu KANUMA niemowlętom z potwierdzoną niewydolnością wielonarządową należy pozostawić do uznania lekarza prowadzącego.

Pacjenci z nadwagą

Nie określono dokładnie bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu KANUMA u pacjentów z nadwagą, w związku z czym nie można zalecić innych schematów dawkowania dla takich pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat)

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu KANUMA u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i nie można zalecić innych schematów dawkowania dla takich pacjentów. Patrz

punkt 5.1.

Sposób podawania

Produkt KANUMA przeznaczony jest wyłącznie do podawania dożylnego.

Całą objętość należy podać w infuzji w ciągu około 2 godzin. Można rozważyć podanie infuzji w ciągu 1 godziny, jeśli znana jest tolerancja danego pacjenta. W razie zwiększenia dawki czas infuzji można wydłużyć.

Produkt KANUMA należy podawać przez filtr 0,2 μm (patrz punkt 6.6).

Instrukcje rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3Przeciwwskazania

Zagrażająca życiu nadwrażliwość (reakcja anafilaktyczna) na substancję czynną, jeśli próby ponownego podania okażą się nieskuteczne, na jaja lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.4).

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Reakcje nadwrażliwości, w tym reakcja anafilaktyczna

Zgłoszono występowanie reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznej, u pacjentów leczonych sebelipazą alfa, patrz punkt 4.8. W związku z tym w razie podawana sebelipazy alfa należy zapewnić dostępność odpowiedniego zaplecza medycznego. W razie wystąpienia ciężkiej reakcji przerwać natychmiast podawanie sebelipazy alfa i wdrożyć odpowiednie leczenie. Po wystąpieniu ciężkiej reakcji należy rozważyć zagrożenia i korzyści związane z ponownym podaniem sebelipazy alfa.

Po pierwszej infuzji sebelipazy alfa, w tym po pierwszej infuzji po zwiększaniu dawki, należy przez 1 godzinę obserwować pacjentów czy występują u nich jakiekolwiek przedmiotowe lub podmiotowe objawy reakcji anafilaktycznej lub ciężkiej reakcji nadwrażliwości.

Postępowanie w razie reakcji nadwrażliwości może obejmować chwilowe wstrzymanie infuzji, zmniejszenie szybkości infuzji i (lub) zastosowanie leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych i (lub) kortykosterydów. W przypadku pacjentów, u których wystąpiła reakcja alergiczna podczas infuzji, należy zachować ostrożność przy ponownym podawaniu produktu. W razie przerwania infuzji można ją wznowić z mniejszą szybkością, zwiększając ją w zależności od tolerancji pacjenta. Premedykacja lekami przeciwgorączkowymi i (lub) przeciwhistaminowymi może zapobiec wystąpieniu kolejnych reakcji u pacjentów wymagających leczenia objawowego.

U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie reakcje na infuzję oraz u których doszło do utraty działania lub w razie braku efektu działania należy przeprowadzić test na obecność przeciwciał.

Ten produkt leczniczy może zawierać śladowe ilości białek jaja. Pacjenci z rozpoznaną alergią na jaja byli wykluczeni z badań klinicznych (patrz punkt 4.3).

Substancje pomocnicze

Lek zawiera 33 mg sodu w każdej fiolce i podawany jest po rozcieńczeniu w 0,9% (9 mg/ml) roztworze chlorku sodu do infuzji (patrz punkt 6.6). Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ jest to rekombinowane białko ludzkie, jest bardzo mało prawdopodobne, aby sebelipaza alfa wchodziła w interakcje z innymi lekami w związku z metabolizmem przez cytochrom P450 lub o innym podłożu.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania sebelipazy alfa u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania sebelipazy alfa w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Brak danych z badań obejmujących kobiety karmiące piersią. Nie wiadomo, czy sebelipaza alfa przenika do mleka ludzkiego. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie sebelipazy alfa, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu sebelipazy alfa na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego upośledzenia płodności (patrz punkt 5.3).

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt KANUMA nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Większość poważnych działań niepożądanych, jakie wystąpiły u 3% pacjentów w badaniach klinicznych, stanowiły podmiotowe i przedmiotowe objawy reakcji anafilaktycznej. Podmiotowe i przedmiotowe objawy obejmowały dyskomfort w klatce piersiowej, przekrwienie spojówek, duszność, uogólnioną i swędzącą wysypkę, przekrwienie, łagodny obrzęk powiek, wysięk z nosa, ciężkie zaburzenia oddechowe, częstoskurcz, przyspieszony oddech i pokrzywkę.

Lista działań niepożądanych w postaci tabeli

Dane podane w Tabeli 1 opisują działania niepożądane obserwowane u niemowląt otrzymujących produkt KANUMA w badaniach klinicznych w dawce do 3 mg/kg mc. co tydzień. Dane podane w Tabeli 2 opisują działania niepożądane obserwowane u dzieci i dorosłych otrzymujących sebelipazę alfa w badaniach klinicznych w dawce do 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie.

Działania niepożądane wymienione są według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowana jest wg następującej konwencji: bardzo często

(≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do

< 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1: Działania niepożądane zgłoszone u niemowlątc otrzymujących produkt KANUMA

Klasyfikacja układów i narządów

Częstość

Preferowany termin MedDRA

MedDRA

występowaniaa

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo często

Obrzęk powiek

 

 

 

Zaburzenia psychiczne

Bardzo często

Pobudzenieb, drażliwośćb

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często

Hipotonia

 

 

 

Zaburzenia serca

Bardzo często

Częstoskurczb

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo często

Nadciśnienie tętnicze, bladośćb

Zaburzenia układu oddechowego, klatki

Bardzo często

Niewydolność oddechowa, świszczący

oddech, kaszel, nieżyt nosa,

piersiowej i śródpiersia

 

niedrożność nosa, kichanie

 

 

 

 

Biegunka, choroba refluksowa

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często

przełyku, odruchy wymiotne,

 

 

wymiotyb

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często

Pokrzywkab, wysypkab, wypryskb,

świąd, wysypka plamisto-grudkowa

 

 

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu

Bardzo często

Dreszcze, hipertermia, gorączkab,

podania

obrzęk

 

 

 

Wzrost temperatury ciała,

Badania diagnostyczne

Bardzo często

zmniejszenie saturacji tlenem, wzrost

ciśnienia krwi, przyspieszenie akcji

 

 

 

 

serca, przyspieszenie oddechu

a Bardzo często = zgłoszone u ≥ 1 pacjenta otrzymującego produkt KANUMA

bZgłoszone u ≥ 2 pacjentów otrzymujących produkt KANUMA

cWiek w chwili podania pierwszej dawki: 1 do 6 miesięcy

Tabela 2: Działania niepożądane zgłoszone u dzieci i dorosłychd otrzymujących produkt

KANUMA

Klasyfikacja układów i narządów

Częstość

Preferowany termin MedDRA

MedDRA

występowaniaa

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często

Zakażenie dróg moczowych

 

 

 

Zaburzenia układu immunologicznego

Często

Reakcja anafilaktyczna, obrzęk powiek

 

 

 

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często

Przemijająca hipercholesterolemia,

przemijająca hipertriglicerydemia

 

 

Zaburzenia psychiczne

Często

Lękc, bezsenność

Zaburzenia układu nerwowego

Często

Zawroty głowy

 

 

 

Zaburzenia serca

Często

Częstoskurcz

 

 

 

Zaburzenia naczyniowe

Często

Przekrwieniee, niedociśnienie tętnicze

Zaburzenia układu oddechowego, klatki

Często

Obrzęk krtanie, dusznośćb,c,e,

piersiowej i śródpiersia

 

 

Zaburzenia żołądka i jelit

Często

Biegunkab,e, ból brzuchab,e, rozdęcie

jamy brzusznej, nudnościb,e

 

 

Pokrzywka, wysypkac,e (w tym

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często

wysypka grudkowa i wysypka

 

 

swędząca), świąde, wypryske

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często

Nadmierne krwawienia miesiączkowe

 

 

 

 

 

Dreszcze, dyskomfort w klatce

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu

Często

piersiowejc,e, obrzęk, zmęczenie,

podania

stwardnienie w miejscu infuzji,

 

 

 

gorączka

Badania diagnostyczne

Często

Wzrost temperatury ciałab,c

Urazy, zatrucia i powikłania po

Często

Reakcja związana z infuzjąc

zabiegach

 

 

a Często = zgłoszone u ≥ 1 pacjenta otrzymującego produkt KANUMA

bZgłoszone z taką samą częstością u pacjentów otrzymujących produkt KANUMA lub placebo, lub częściej u pacjentów otrzymujących placebo w fazie podwójnie ślepej próby w badaniu LAL-CL02

cZgłoszone jako element działania niepożądanego u pojedynczego pacjenta otrzymującego produkt KANUMA w badaniu LAL-CL02

dWiek w chwili podania pierwszej dawki: 4 do 58 lat

eZgłoszone u ≥ 2 pacjentów otrzymujących produkt KANUMA

Opis wybranych działań niepożądanych

Nadwrażliwość

U 3 pacjentów ze 106 (3%) leczonych produktem KANUMA, w tym u 1 z 14 (7%) niemowląt i 2 z 92 (2%) dzieci i dorosłych, w badaniach klinicznych wystąpiły podmiotowe i przedmiotowe objawy odpowiadające reakcji anafilaktycznej. Reakcja anafilaktyczna wystąpiła podczas infuzji nawet 1 rok po rozpoczęciu leczenia.

W badaniach klinicznych u 21 ze 106 (20%) pacjentów leczonych produktem KANUMA, w tym 9 z 14 (64%) niemowląt i 12 z 92 (13%) dzieci i dorosłych wystąpiły podmiotowe i przedmiotowe objawy odpowiadające reakcji anafilaktycznej lub o możliwym związku z taką reakcją. Takie zgłoszone objawy przedmiotowe i podmiotowe, które wystąpiły u dwóch lub więcej pacjentów,

obejmowały ból brzucha, pobudzenie, dreszcze, biegunkę, wyprysk, nadciśnienie tętnicze, drażliwość, obrzęk krtani, nudności, obrzęk, bladość, świąd, gorączkę/wzrost temperatury ciała, wysypkę, częstoskurcz, pokrzywkę i wymioty. Większość z tych działań wystąpiła podczas infuzji lub w ciągu 4 godzin od jej zakończenia.

Przemijająca hiperlipidemia

Zgodnie ze znanym mechanizmem działania, po rozpoczęciu leczenia obserwowano bezobjawowe zwiększenie stężenia cholesterolu i triglicerydów we krwi. Takie zwiększenie generalnie występowało w ciągu pierwszych 2 do 4 tygodni, a stężenie zmniejszało się w ciągu dalszych 8 tygodni leczenia. Patrz punkt 5.1.

Immunogenność

U pacjentów pojawiły się przeciwciała przeciwko lekowi (ang. anti-drug antibodies, ADA) skierowane przeciwko sebelipazie alfa. Biorąc pod uwagę aktualnie dostępne ograniczone dane, wydaje się, że ADA występują częściej u niemowląt.

W badaniu LAL-CL03 ADA pojawiły się u 4 z 7 kwalifikujących się do oceny niemowląt (57%) podczas leczenia produktem KANUMA. W momencie pierwszego stwierdzenia obecności ADA 3 pacjentów otrzymywało dawkę 1 mg/kg mc. raz na tydzień, a jeden pacjent – 3 mg/kg mc. raz na tydzień. U większości pacjentów, u których wystąpiły ADA, doszło do tego w ciągu pierwszych

2 miesięcy ekspozycji. U 3 z tych 4 pacjentów miano ADA spadło do niewykrywalnego poziomu przy kontynuacji leczenia. U dwóch pacjentów stwierdzono obecność przeciwciał, które w warunkach

in vitro hamowały aktywność enzymu i wychwyt enzymu przez komórki. W osobnym badaniu

obejmującym niemowlęta, u jednego z pięciu kwalifikujących się do oceny pacjentów pojawiły się przeciwciała hamujące aktywność enzymu in vitro i wychwyt enzymu przez komórki.

W badaniu LAL-CL02, ADA wystąpiły u 5 z 35 kwalifikujących się do oceny dzieci i dorosłych (14%), którym podawano produkt KANUMA podczas 20-tygodniowego okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby. Wszyscy pacjenci otrzymywali dawkę 1 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie. U wszystkich pacjentów, u których wystąpiły ADA, doszło do tego w ciągu pierwszych 3 miesięcy ekspozycji. U wszystkich pacjentów miano ADA spadło do niewykrywalnego poziomu przy kontynuacji leczenia. U dwóch pacjentów stwierdzono obecność ADA tylko w jednym punkcie czasowym. U żadnego z pacjentów nie stwierdzono obecności przeciwciał, które w warunkach in vitro hamowałyby aktywność enzymu, a u jednego pacjenta wystąpiły przeciwciała hamujące wychwyt enzymu przez komórki w warunkach in vitro.

Nie określono związku pomiędzy wystąpieniem ADA przeciwko sebelipazie alfa a zmniejszeniem skuteczności leczenia lub wystąpieniem działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

W badaniach klinicznych oceniano stosowanie dawek sebelipazy alfa do 5 mg/kg mc. raz na tydzień i nie stwierdzono swoistych objawów przedmiotowych ani podmiotowych występujących po podaniu większych dawek. Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych, patrz punkty 4.4 i 4.8.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy; kod

ATC: jeszcze nie przydzielony

Niedobór lizosomalnej kwaśnej lipazy (LAL)

Niedobór LAL jest to rzadka choroba związana z dużą liczbą powikłań i znaczną śmiertelnością, która dotyka osoby od wieku niemowlęcego do dorosłości. Niedobór LAL występujący u niemowlęcia jest naglącym stanem medycznym z szybką progresją choroby w ciągu tygodni i zwykle prowadzi do zgonu w pierwszych 6 miesiącach życia. Niedobór LAL jest dziedziczoną autosomalnie recesywnie lizosomalną chorobą spichrzeniową wywołaną defektem genetycznym powodującym znaczne zmniejszenie lub całkowity brak aktywności lizosomalnej kwaśnej lipazy (LAL).

Niedobór enzymu LAL prowadzi do kumulacji w lizosomach estrów cholesterolu i triglicerydów. W wątrobie akumulacja ta prowadzi do powiększenia wątroby, zwiększenia zawartości tłuszczu w wątrobie, zwiększenia aktywności aminotransferaz wskazującego na przewlekłe uszkodzenie wątroby i progresji do zwłóknienia, marskości i powikłań schyłkowej niewydolność wątroby. W śledzionie niedobór LAL prowadzi do powiększenia śledziony, niedokrwistości i małopłytkowości. Kumulacja lipidów w ścianie jelita prowadzi do zaburzeń wchłaniania i zahamowania wzrostu. Często występuje dyslipidemia ze zwiększonym stężeniem LDL i triglicerydów i zmniejszonym stężeniem HDL, z towarzyszącym zwiększeniem zawartości tłuszczu w wątrobie i aktywności aminotransferaz. Poza chorobą wątroby pacjenci z niedoborem LAL są w większym stopniu narażeni na wystąpienie chorób układu krążenia i przyspieszonego rozwoju miażdżycy.

Mechanizm działania

Sebelipaza alfa jest rekombinowaną ludzką lizosomalną kwaśną lipazą (ang. recombinant human lysosomal acid lipase, rhLAL).

Sebelipaza alfa wiąże się z receptorami na powierzchni komórek za pośrednictwem glikanów obecnych na powierzchni białka, a następnie przemieszcza się do wnętrza lizosomów. Sebelipaza alfa katalizuje zachodzącą w lizosomach hydrolizę estrów cholesterolu i triglicerydów do wolnego cholesterolu, glicerolu i wolnych kwasów tłuszczowych. Uzupełnienie niedoboru enzymu LAL prowadzi do zmniejszenia zawartości tłuszczu w wątrobie i aktywności aminotransferaz oraz umożliwia metabolizm estrów cholesterolu i triglicerydów w lizosomach, prowadząc do zmniejszenia stężenia cholesterolu frakcji lipoprotein niskiej gęstości (ang. low-density lipoprotein, LDL), cholesterolu nie-HDL (ang. non-high-density lipoprotein, non-HDL) i triglicerydów, a zwiększenia stężenia cholesterolu HDL. W wyniku zmniejszenia zawartości substratów w jelitach dochodzi do poprawy wzrostu.

Badania kliniczne

Niemowlęta z niedoborem LAL

Badanie LAL-CL03 było wieloośrodkowym badaniem prowadzonym metodą otwartą w jednej grupie oceniającym stosowanie produktu KANUMA u 9 pacjentów z niedoborem LAL i zatrzymaniem wzrostu lub innymi oznakami szybko postępującej choroby przed ukończeniem 6. miesiąca życia. Pacjenci mieli także szybko postępującą chorobę wątroby i ciężkie powiększenie wątroby i śledziony. Zakres wieku w momencie włączenia do badania wynosił 1-6 miesięcy. Pacjenci otrzymywali sebelipazę alfa w dawce 0,35 mg/kg mc. raz na tydzień przez pierwsze 2 tygodnie, a następnie

1 mg/kg mc. raz na tydzień. W zależności od odpowiedzi klinicznej zwiększenie dawki do

3 mg/kg mc. raz na tydzień miało miejsce już w 1. miesiącu lub do 20 miesięcy po rozpoczęciu leczenia w dawce 1 mg/kg mc. Dopuszczalne było dalsze zwiększanie dawki do 5 mg/kg mc. raz na tydzień.

Skuteczność oceniono przez porównanie przeżywalności pacjentów leczonych produktem KANUMA w badaniu LAL-CL03, którzy ukończyli 12. miesiąc życia, z historyczną kohortą nieleczonych niemowląt z niedoborem LAL o podobnej charakterystyce klinicznej. W badaniu LAL-CL03, 6 z

9 niemowląt leczonych produktem KANUMA przeżyło ponad 12 miesięcy (67% 12-miesięcznego przeżycia, 95% CI: 30% do 93%). Przy kontynuacji leczenia po ukończeniu 12. miesiąca życia

1 pacjent zmarł w wieku 15 miesięcy. W kohorcie historycznej żaden z 21 pacjentów nie przeżył ponad 8 miesięcy (0% 12-miesięcznego przeżycia, 95% CI: 0% do 16%).

Produkt KANUMA w dawce do 1 mg/kg mc. raz na tydzień spowodował poprawę aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) oraz przyrostu masy ciała w kilku pierwszych tygodniach leczenia. Średnie zmniejszenie aktywności AlAT i AspAT od punktu początkowego do Tygodnia 48 wynosiło, odpowiednio -34,0 U/l i -44,5 U/l. Zwiększenie dawki do 3 mg/kg mc. raz na tydzień związane było z dodatkową poprawą przyrostu masy ciała, zmniejszeniem powiększonych węzłów chłonnych i zwiększeniem stężenia albumin w surowicy. Średnia wartość centyla masy w stosunku do wieku zwiększyła się od punktu początkowego do Tygodnia 48 z 12,74% do 29,83%, a średnie stężenie albumin w surowicy z 26,7 g/l do 38,7 g/l.

Jedno niemowlę było leczone w badaniu LAL-CL03 dawką 5 mg/kg mc. raz na tydzień; nie zgłoszono żadnych nowych działań niepożądanych dla tej dawki. Ze względu na brak większej ilości danych klinicznych, nie zaleca się tej dawki.

Dzieci i dorośli z niedoborem LAL

Badanie LAL-CL02 było wieloośrodkowym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, obejmującym 66 dzieci i dorosłych z niedoborem LAL. Pacjentów przydzielono losowo do grup przyjmujących produkt KANUMA w dawce 1 mg/kg mc (n=36) lub placebo (n=30) raz na dwa tygodnie w 20-tygodniowym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby. Zakres wieku w momencie randomizacji wynosił 4-58 lat (71% pacjentów miało < 18 lat). Jednym z

kryteriów włączenia do badania była aktywność AlAT wynosząca ≥ 1,5 x górnej granicy normy (GGN). Większość pacjentów (58%) miała stężenie cholesterolu LDL > 190 mg/dl przy włączeniu do

badania, a 24% pacjentów ze stężeniem cholesterolu LDL > 190 mg/dl przyjmowało leki obniżające stężenie lipidów. Wśród 32 pacjentów, którzy przeszli biopsję wątroby przy włączeniu do badania, 100% miało zwłóknienie, a 31% miało marskość wątroby. Zakres wieku pacjentów z marskością wątroby potwierdzoną biopsją wynosił 4-21 lat.

Oceniano następujące kryteria oceny końcowej: normalizacja aktywności AlAT, zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL, zmniejszenie stężenia cholesterolu nie-HDL, normalizacja aktywności AspAT, zmniejszenie stężenia triglicerydów, zwiększenie stężenia cholesterolu HDL, zmniejszenie zawartości tłuszczu w wątrobie ocenianej obrazowaniem rezonansu magnetycznego w sekwencji multi echo gradient-echo (MEGE-MRI) oraz zmniejszenie stłuszczenia wątroby ocenianego morfometrią.

Po zakończeniu 20-tygodniowego okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby w grupie otrzymującej sebelipazę alfa zaobserwowano statystycznie znamienną poprawę wielu kryteriów oceny końcowej w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, jak to przedstawiono w Tabeli 3. Bezwzględne zmniejszenie średniej aktywności AlAT wyniosło -57,9 U/l (-53%) w grupie leczonej sebelipazą alfa oraz -6,7 U/l (-6%) w grupie placebo.

Tabela 3: Główne i drugorzędne kryteria końcowej oceny skuteczności w badaniu LAL-CL02

Kryterium oceny końcowej

KANUMA

Placebo

Wartość pd

 

(n=36)

(n=30)

 

Pierwszorzędowy punkt końcowy

 

 

 

 

 

 

 

Normalizacja aktywności AlATa

31%

7%

0,0271

Drugorzędowy punkty końcowe

 

 

 

 

 

 

 

Cholesterol LDL, średnia zmiana % od wartości

-28%

-6%

< 0,0001

wyjściowej

 

 

 

Cholesterol nie-HDL, średnia zmiana % od wartości

-28%

-7%

< 0,0001

wyjściowej

 

 

 

Normalizacja aktywności AspATb

42%

3%

0,0003

Triglicerydy, średnia zmiana % od wartości wyjściowej

-25%

-11%

0,0375

 

 

 

 

Cholesterol HDL, średnia zmiana % od wartości

20%

-0,3%

< 0,0001

wyjściowej

 

 

 

Zawartość tłuszczu w wątrobiec, średnia zmiana % od

-32%

-4%

< 0,0001

wartości wyjściowej

 

 

 

aOdsetek pacjentów, którzy osiągnęli normalizację, zdefiniowaną jako wartość 34 lub 43 U/l, w zależności od wieku i płci.

bOdsetek pacjentów, którzy osiągnęli normalizację, zdefiniowaną jako wartość 34-59 U/l, w zależności od wieku i płci. Oceniono u pacjentów z nieprawidłową wyjściową wartością (n=36 w grupie KANUMA; n=29 w grupie placebo).

cOceniono u pacjentów z przeprowadzonym badaniem MEGE-MRI (n=32 w grupie KANUMA; n=25 w grupie placebo).

dWartości p otrzymane z dokładnego testu Fishera dla kryteriów normalizacji oraz test sumy rang Wilcoxona dla wszystkich pozostałych kryteriów oceny końcowej.

W podgrupie pacjentów (n=26) dostępne były wyniki dwóch biopsji przeprowadzonych w punkcie początkowym i w Tygodniu 20. Wśród pacjentów z wynikami dwóch biopsji, u 63% (10/16) pacjentów leczonych produktem KANUMA doszło do zmniejszenia stłuszczenia wątroby

(zmniejszenie o ≥ 5%) ocenianego morfometrią w porównaniu z 40% (4/10) pacjentów otrzymujących placebo. Różnica ta nie była statystycznie znamienna.

Okres leczenia metodą próby otwartej

Łącznie 65 z 66 pacjentów przeszło do okresu leczenia metodą próby otwartej (trwającego do 130 tygodni) produktem KANUMA w dawce 1 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie. U pacjentów, którzy otrzymywali produkt KANUMA w okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby, zmniejszenie

aktywności ALT osiągnięte podczas pierwszych 20 tygodni leczenia utrzymało się; zaobserwowano też dalszą poprawę parametrów lipidowych, w tym stężenia cholesterolu-LDL i cholesterolu-HDL. U

czterech (4) z 65 pacjentów uczestniczących w okresie otwartej próby badania zwiększono dawkę do 3 mg/kg co drugi tydzień w oparciu o odpowiedź kliniczną.

U pacjentów otrzymujących placebo utrzymywała się zwiększona aktywność w surowicy i nieprawidłowe stężenie lipidów w surowicy w okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby. Zgodnie z tendencją obserwowaną u pacjentów leczonych produktem KANUMA w okresie podwójnie ślepej próby, rozpoczęcie leczenia produktem KANUMA w okresie próby otwartej spowodowało szybkie zmniejszenie aktywności ALAT i poprawę parametrów lipidowych, w tym stężenia cholesterolu-LDL i cholesterolu-HDL.

W osobnym badaniu prowadzonym metodą próby otwartej (LAL-CL01/LAL-CL04) obejmującym dorosłych pacjentów z niedoborem LAL, korzystne zmiany aktywności aminotransferaz w surowicy i stężeń lipidów utrzymywały się przez cały 104-tygodniowy okres leczenia.

Dzieci i młodzież

Z 84 pacjentów, którzy otrzymywali sebelipazę alfa podczas badań klinicznych (LAL-CL01/LAL- CL04, LAL-CL02 i LAL-CL03), 56 (67%) stanowiły dzieci i młodzież (w wieku od 1 miesiąca do 18 lat).

Europejska Agencja Leków (EMA) wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu KANUMA w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu niedoboru LAL (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Rejestr pacjentów z niedoborem LAL

Zachęca się lekarzy i innych członków personelu medycznego do wzięcia udziału i zgłaszania wszystkich pacjentów z rozpoznaniem niedoboru LAL do rejestru pacjentów z niedoborem LAL.

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i dorośli

Farmakokinetyka sebelipazy alfa u dzieci, młodzieży i dorosłych została określona na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej 65 pacjentów z niedoborem LAL, którzy otrzymywali dożylne infuzje produktu KANUMA w dawce 1 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie w badaniu LAL-CL02. W grupie

tej 24 pacjentów było w wieku 4-11 lat, 23 było w wieku 12-17 lat, a 18 było w wieku ≥ 18 lat (Tabela 4). Biorąc pod uwagę wyniki analizy niekompartmentowej danych pochodzących od dorosłych (LAL-CL01/LAL-CL-04), wydaje się, że farmakokinetyka sebelipazy alfa jest nieliniowa, ze zwiększeniem ekspozycji dla dawek 1 i 3 mg/kg mc. w stopniu nieproporcjonalnie większym. Nie zaobserwowano żadnej kumulacji przy dawce 1 mg/kg mc. (raz na tydzień lub raz na 2 tygodnie) ani 3 mg/kg mc. raz na tydzień.

Tabela 4: Średnie parametry farmakokinetyki populacyjnej

 

 

 

Badanie LAL-CL02 – dzieci i dorośli

 

 

Parametr

 

 

 

1 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie

 

 

Wiek 4-11 lat

 

Wiek 12-17 lat

18 lat

farmakokinetyczny

 

n=24

 

 

n=23

 

n=18

 

Tydzień

 

Tydzień

 

Tydzień 0

Tydzień

Tydzień 0

Tydzień

 

 

22*

 

22*

22*

 

 

 

 

 

 

 

AUCss (ng∙h/ml)

1133,8

 

941,6

 

1436,4

 

1453,6

1989,3

 

1861,0

Cmaks (ng/ml)

571,7

 

489,6

 

736,4

 

783,6

1076,9

 

957,0

Tmaks (h)

1,2

 

1,3

 

1,2

 

1,1

1,4

 

1,3

CL (l/h)

28,8

 

31,1

 

35,1

 

37,4

36,4

 

38,2

Vc (l)

3,3

 

3,6

 

5,0

 

5,4

5,5

 

5,3

T1/2 (h)

0,1

 

0,1

 

0,1

 

0,1

0,1

 

0,1

* Tydzień 22 dla pacjentów z grupy placebo oznacza Tydzień 0, tzn. pierwszy tydzień czynnego leczenia.

AUCss = pole pod krzywą stężenia w osoczu względem czasu w stanie stacjonarnym Cmaks = stężenie maksymalne

Tmaks = czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego

CL = klirens

Vc = centralna objętość dystrybucji

T1/2 = okres półtrwania

Niemowlęta (w wieku poniżej 6 miesięcy)

W badaniu LAL-CL03 sebelipaza alfa była eliminowana z krążenia ogólnoustrojowego z medianą T1/2 wynoszącą 0,1 godz. (zakres: 0,1-0,2) przy dawce 3 mg/kg mc. raz na tydzień (n=4). Różnica w ekspozycji na sebelipazę alfa pomiędzy grupami otrzymującymi 0,35 mg/kg i 3 mg/kg mc. raz na tydzień była nieproporcjonalnie większa w stosunku do dawki; 8,6-krotne zwiększenie dawki spowodowało 9,6-krotne zwiększenie ekspozycji wyrażone jako AUC i 10,0-krotne zwiększenie ekspozycji wyrażone jako Cmaks.

Liniowość lub nieliniowość

Biorąc pod uwagę powyższe dane, wydaje się, że farmakokinetyka sebelipazy alfa jest nieliniowa ze zwiększeniem ekspozycji dla dawek 1 i 3 mg/kg mc. w stopniu nieproporcjonalnie większym.

Szczególne populacje

Przeprowadzono analizę współzmiennych modelu farmakokinetyki populacyjnej dla sebelipazy alfa i stwierdzono, że wiek, masa ciała i płeć nie mają znaczącego wpływu na CL i Vc sebelipazy alfa. Nie badano stosowania sebelipazy alfa u pacjentów w wieku od 2 do 4 lat ani u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

Dostępne są ograniczone informacje na temat farmakokinetyki sebelipazy alfa w grupach etnicznych innych niż rasa biała.

Sebelipaza alfa jest białkiem i oczekuje się, że jest rozkładana metabolicznie na drodze hydrolizy peptydów. W związku z tym nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sebelipazy alfa. Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniami czynności wątroby.

Wydalanie przez nerki uważa się za drugorzędny szlak eliminacji. Nie ma danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Dostępne są ograniczone informacje na temat wpływu przeciwciał przeciwko lekowi na farmakokinetykę sebelipazy alfa.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i małp oraz toksycznego wpływu na płodność, rozwój zarodkowy i płodowy oraz rozwój około- i pourodzeniowy u szczurów i królików nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania toksyczności podczas długotrwałego podawania młodym makakom jawajskim nie wykazały żadnego działania toksycznego przy dawkach do 3 razy większych od zalecanej dawki dla niemowląt i 10 razy większych od dawek stosowanych u dzieci/dorosłych. Nie zaobserwowano niepożądanych działań w badaniach rozwoju zarodkowego i płodowego u szczurów i królików przy dawkach będących co najmniej 10-krotnością dawki stosowanej u dorosłych/dzieci, ani w badaniach płodności i rozwoju około- i pourodzeniowego u szczurów przy dawkach do 10-krotności dawki zalecanej dla dorosłych/dzieci.

Nie przeprowadzono badań oceniających mutagenność i rakotwórczość sebelipazy alfa.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Sodu cytrynian dwuwodny

Kwas cytrynowy jednowodny

Albumina surowicy ludzkiej

Woda do wstrzykiwań

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3Okres ważności

Nieotwarte fiolki: 2 lata

Po rozcieńczeniu: Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu po rozcieńczeniu do 24 godzin w temperaturze 2 °C do 8 °C lub do 12 godzin w temperaturze poniżej 25 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony roztwór należy zużyć natychmiast. Jeśli roztwór nie zostanie użyty bezpośrednio po przygotowaniu, odpowiedzialność za jego przechowywanie i warunki przed użyciem ponosi użytkownik; okres przechowywania nie powinien zasadniczo przekraczać 24 godzin w temperaturze 2°C do 8°C lub do 12 godzin w temperaturze poniżej 25°C, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2 °C - 8 °C).

Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka z przezroczystego szkła typu I zamknięta korkiem z silikonowanej gumy butylowej, aluminiowym kapslem oraz plastikowym odrywanym wieczkiem, zawierająca 10 ml koncentratu.

Wielkość opakowania: 1 fiolka

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Każda fiolka produktu KANUMA przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Produkt KANUMA należy rozcieńczać 0,9% (9 mg/ml) roztworem chlorku sodu do infuzji z zachowaniem zasad aseptyki.

Rozcieńczony roztwór należy podawać pacjentom z użyciem zestawu do infuzji o słabej zdolności do wiązania białek, z przepływowym filtrem 0,2 μm o słabym wiązaniu z białkami, w miarę możliwości o powierzchni większej od 4,5 cm2, aby uniknąć zablokowania filtra.

Przygotowanie infuzji sebelipazy alfa

Produkt KANUMA powinien być przygotowany i podany zgodnie z następującymi punktami. Należy stosować zasady aseptyki.

a.Liczba fiolek do rozcieńczenia i podania w infuzji powinna być określona w zależności od masy ciała pacjenta i przepisanej dawki.

b.Zaleca się odczekanie aż fiolki KANUMA osiągną temperaturę od 15 do 25ºC przed rekonstytucją, aby zminimalizować ryzyko wytrącania się w roztworze cząsteczek sebelipazy alfa. Nie pozostawiać fiolek poza lodówką na dłużej niż 24 godziny przed rozcieńczeniem do

infuzji. Nie zamrażać i nie podgrzewać fiolek w kuchence mikrofalowej ani w inny sposób; chronić przed światłem.

c.Nie wstrząsać fiolkami. Przed rozcieńczeniem należy skontrolować wzrokowo roztwór w fiolkach; roztwór powinien być przezroczysty do lekko opalizującego i bezbarwny do nieznacznie zabarwionego (żółtego). Ze względu na białkowy charakter tego produktu w roztworze zawartym we fiolce może być widoczna nieznaczna flokulacja (np. cienkie, przezroczyste włókienka); roztwór taki nadaje się do stosowania.

d.Nie stosować, jeśli roztwór jest mętny lub jeśli zawiera widoczne obce ciała.

e.Powoli pobrać do 10 ml roztworu z każdej fiolki i rozcieńczyć 0,9% (9 mg/ml) roztworem chlorku sodu do infuzji. Zalecane całkowite objętości infuzji dla poszczególnych zakresów masy ciała podane są w Tabeli 5. Roztwór należy delikatnie zamieszać i nie wstrząsać.

Tabela 5: Zalecane objętości infuzji (dla dawki 1 mg/kg mc.)*

Zakres masy ciała (kg)

Całkowita objętość infuzji (ml)

1-10

 

 

11-24

 

 

25-49

 

 

50-99

 

 

100-120

* Objętość infuzji powinna zależeć od przepisanej dawki i powinna być przygotowana tak, by ostateczne stężenie sebelipazy alfa wynosiło 0,1-1,5 mg/ml.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7.PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Alexion Europe SAS

1-15, avenue Edouard Belin

92500 Rueil-Malmaison Francja

8.<NUMER POZWOLENIA> <NUMERY POZWOLEŃ> NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU

EU/1/15/1033/001

9.DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

28 sierpnia 2015

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę