Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Keytruda (pembrolizumab) – Charakterystyka produktu leczniczego - L01

Updated on site: 08-Oct-2017

Nazwa lekarstwaKeytruda
Kod ATCL01
Substancjapembrolizumab
ProducentMerck Sharp

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

KEYTRUDA 50 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji.

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna fiolka proszku zawiera 50 mg pembrolizumabu.

Po rekonstytucji, 1 ml koncentratu zawiera 25 mg pembrolizumabu.

Pembrolizumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko receptorowi programowanej śmierci komórki 1 (ang. PD-1, programmed cell death-1) (izotyp IgG4/kappa ze stabilizującą modyfikacją sekwencji regionu Fc) wytwarzane metodą rekombinacji DNA

w komórkach jajnika chomika chińskiego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji.

Liofilizowany proszek barwy białej lub prawie białej.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy KEYTRUDA w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu zaawansowanego (nieoperacyjnego lub z przerzutami) czerniaka u osób dorosłych.

Produkt leczniczy KEYTRUDA w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) z przerzutami u osób dorosłych, u których odsetek komórek nowotworowych z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej (ang. TPS, tumour proportion score) wynosi ≥ 50% i nie występują dodatnie wyniki mutacji genu EGFR lub ALK w tkance nowotworowej.

Produkt leczniczy KEYTRUDA w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u osób dorosłych z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej z TPS ≥ 1%, u których zastosowano wcześniej przynajmniej jeden schemat chemioterapii. U pacjentów z dodatnim wynikiem mutacji genu EGFR lub ALK w tkance nowotworowej, przed podaniem produktu leczniczego KEYTRUDA należy również zastosować terapię celowaną.

Produkt leczniczy KEYTRUDA w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie klasycznym chłoniakiem Hodgkina (ang. cHL, classical Hodgkin lymphoma) po niepowodzeniu autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych (ang. ASCT, autologous stem cell transplant) i leczeniu brentuksymabem vedotin (ang.

BV, brentuximab vedotin), lub pacjentów, którzy nie zostali zakwalifikowani do przeszczepienia i przeszli nieudaną terapię brentuksymabem vedotin.

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczynane i kontrolowane przez lekarza specjalistę z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Ocena ekspresji PD-L1 u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca

Pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca należy kwalifikować do leczenia na podstawie dodatniej ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej potwierdzonej zwalidowanym testem (patrz punkt 5.1).

Dawkowanie

Produkt leczniczy KEYTRUDA należy podawać co 3 tygodnie we wlewie dożylnym trwającym

30 minut.

Zalecana dawka produktu leczniczego KEYTRUDA to:

200 mg w leczeniu NDRP u pacjentów niestosujących wcześniej chemioterapii lub w leczeniu cHL;

2 mg/kg mc. w leczeniu NDRP u pacjentów stosujących wcześniej chemioterapię lub w leczeniu czerniaka.

Pacjentom powinno się podawać produkt leczniczy KEYTRUDA do momentu stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Obserwowano reakcje nietypowe (tzn. początkowe przemijające zwiększenie rozmiaru guza lub pojawienie się nowych małych zmian w ciągu pierwszych kilku miesięcy z następującą redukcją wielkości guza). Zaleca się, aby stabilni klinicznie pacjenci z cechami początkowej progresji choroby kontynuowali leczenie do momentu potwierdzenia progresji.

Opóźnienie podania dawki lub zakończenie leczenia (patrz również punkt 4.4)

Tabela 1: Zalecane modyfikacje leczenia produktem leczniczym KEYTRUDA

Działania niepożądane

Stopień nasilenia

Modyfikacja leczenia

pochodzenia

 

 

immunologicznego

 

 

Zapalenie płuc

Stopień 2

Wstrzymać*

 

Stopień 3 lub 4, lub nawracające

Zakończyć

 

stopnia 2

 

Zapalenie jelita

Stopień 2 lub 3

Wstrzymać*

grubego

Stopień 4

Zakończyć

Zapalenie nerek

Stopień 2 ze stężeniami kreatyniny

Wstrzymać*

 

> 1,5 do ≤ 3 razy powyżej górnej

 

 

granicy normy (GGN)

 

 

Stopień ≥ 3 ze stężeniami kreatyniny

Zakończyć

 

> 3 razy powyżej GGN

 

Działania niepożądane

Stopień nasilenia

Modyfikacja leczenia

pochodzenia

 

 

immunologicznego

 

 

Zaburzenia

Objawowe zapalenie przysadki

Wstrzymać*

endokrynologiczne

mózgowej

U pacjentów z zaburzeniami

 

Cukrzyca typu 1 z hiperglikemią

endokrynologicznymi stopnia 3.

 

stopnia > 3 (stężenia glukozy

lub 4., które uległy poprawie do

 

> 250 mg/dl lub > 13,9 mmol/l) lub

stopnia 2. lub niższego i są

 

z kwasicą ketonową

kontrolowane substytucją

 

Nadczynność tarczycy stopnia ≥ 3.

hormonalną, można rozważyć

 

 

kontynuację stosowania

 

 

pembrolizumabu po

 

 

stopniowym zmniejszaniu

 

 

dawek kortykosteroidów, jeśli

 

 

to konieczne. W przeciwnym

 

 

razie leczenie należy

 

 

zakończyć.

 

 

Niedoczynność tarczycy może

 

 

być leczona substytucją

 

 

hormonalną bez przerywania

 

 

terapii.

Zapalenie wątroby

Stopień 2 z aktywnością

Wstrzymać*

 

aminotransferazy asparaginianowej

 

 

(AspAT) lub aminotransferazy

 

 

alaninowej (AlAT) > 3 do 5 razy

 

 

powyżej GGN lub stężeniem

 

 

bilirubiny całkowitej > 1,5 do 3 razy

 

 

powyżej GGN

 

 

Stopień ≥ 3 z aktywnością AspAT lub

Zakończyć

 

AlAT > 5 razy powyżej GGN lub

 

 

stężeniem bilirubiny całkowitej

 

 

> 3 razy powyżej GGN

 

 

U pacjentów z przerzutami do

Zakończyć

 

wątroby z wyjściowym

 

 

podwyższeniem aktywności AspAT

 

 

lub AlAT stopnia 2., zapalenie

 

 

wątroby ze wzrostem aktywności

 

 

AspAT lub AlAT ≥ 50% trwającym

 

 

≥ 1 tydzień

 

Reakcje skórne

Stopień 3 lub podejrzewanie zespołu

Wstrzymać*

 

Stevensa-Johnsona (ang. SJS) lub

 

 

martwicy toksyczno-rozpływnej

 

 

naskórka (ang. TEN)

 

 

Stopień 4 lub potwierdzony SJS lub

Zakończyć

 

TEN

 

Reakcje związane

Stopień 3 lub 4

Zakończyć

z infuzją dożylną

 

 

Uwaga: stopnie toksyczności wg kryteriów Powszechnej Terminologii Zdarzeń Niepożądanych

National Cancer Institute (ang. NCI-CTCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), wersja 4.

*do momentu poprawy do stopnia 0-1.

Stosowanie produktu leczniczego KEYTRUDA należy zakończyć:

W przypadku wystąpienia objawów toksyczności stopnia 4., za wyjątkiem:

o zaburzeń endokrynologiczych, które mogą być kontrolowane substytucją hormonalną lub

otoksyczności hematologicznej, tylko w przypadku pacjentów z klasycznym chłoniakiem

Jeśli w ciągu 12 tygodni nie jest możliwe zmniejszenie dawek kortykosteroidów do dawki

10 mg prednizonu na dobę lub dawki równoważnej,

Jeśli objawy toksyczności związane z leczeniem nie ulegają poprawie do stopnia 0-1. w ciągu

12 tygodni od podania ostatniej dawki produktu leczniczego KEYTRUDA,

W razie wystąpienia po raz drugi epizodu toksyczności stopnia ≥ 3.

Pacjenci leczeni produktem leczniczym KEYTRUDA muszą otrzymać Kartę Ostrzeżeń dla Pacjenta oraz zostać poinformowani o ryzyku związanym z leczeniem produktem leczniczym KEYTRUDA (patrz także Ulotka dla pacjenta).

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku

Pomiędzy osobami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) a osobami młodszymi (< 65 lat) nie obserwowano różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności. W tej grupie pacjentów nie ma konieczności dostosowania dawki.

Dane zebrane od pacjentów w wieku ≥ 65 lat są zbyt ograniczone, aby możliwe było wyciągnięcie wniosków dotyczących populacji z klasycznym chłoniakiem Hodgkina (patrz punkt 5.1).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki leku u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie prowadzono badań z zastosowaniem produktu leczniczego KEYTRUDA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 oraz 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowania dawki leku u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie prowadzono badań z zastosowaniem produktu leczniczego KEYTRUDA u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 oraz 5.2).

Czerniak gałki ocznej

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego KEYTRUDA u pacjentów z czerniakiem gałki ocznej (patrz punkt 5.1).

Wynik w skali sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2

Z udziału w badaniach klinicznych wyłączono pacjentów, u których stopień sprawności w skali ECOG wynosił ≥ 2 (patrz punkty 4.4 oraz 5.1).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego KEYTRUDA u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy KEYTRUDA musi być podawany we wlewie dożylnym w czasie 30 minut.

Produktu leczniczego KEYTRUDA nie wolno podawać we wstrzyknięciu dożylnym lub w bolusie.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ocena ekspresji PD-L1

W przypadku oceny ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej istotny jest wybór dobrze zwalidowanej i wiarygodnej metody w celu zminimalizowania fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników oznaczeń.

Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego

Większość działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego występujących podczas leczenia pembrolizumabem była odwracalna i ustępowała po przerwaniu leczenia pembrolizumabem, podaniu kortykosteroidów i (lub) zastosowaniu leczenia objawowego. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego występowały również po przyjęciu ostatniej dawki pembrolizumabu. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące więcej niż jednego układu w organizmie mogą wystąpić jednocześnie.

W przypadku podejrzewania wystąpienia działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego należy przeprowadzić dokładną ocenę w celu potwierdzenia jego etiologii lub wykluczenia innych przyczyn. Kierując się stopniem nasilenia działania niepożądanego należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu i podać kortykosteroidy. Po uzyskaniu poprawy do stopnia ≤ 1 należy rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów i kontynuować je co najmniej przez 1 miesiąc. Opierając się na ograniczonych danych pochodzących z badań klinicznych u pacjentów z działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego, które nie mogły być kontrolowane kortykosteroidami, można rozważyć ogólnoustrojowe zastosowanie innych leków immunosupresyjnych.

Do stosowania pembrolizumabu można powrócić w ciągu 12 tygodni od przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego KEYTRUDA, jeśli nasilenie działania niepożądanego utrzymuje się w stopniu ≤ 1 a dawka kortykosteroidu została zmniejszona do ≤ 10 mg na dobę prednizonu lub dawki równoważnej.

Stosowanie pembrolizumabu należy zakończyć w przypadku jakiegokolwiek działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego stopnia 3., które nawraca oraz jakiegokolwiek działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego stopnia 4., za wyjątkiem zaburzeń endokrynologicznych, które mogą być kontrolowane substytucją hormonalną (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego

Zgłaszano występowanie zapalenia płuc, w tym przypadki śmiertelne, u pacjentów przyjmujących pembrolizumab (patrz punkt 4.8). Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia płuc. W przypadku podejrzewania zapalenia płuc należy wykonać badanie radiologiczne płuc i wykluczyć inne przyczyny. W razie wystąpienia reakcji stopnia ≥ 2 należy podać kortykosteroidy (początkowa dawka prednizonu 1-2 mg/kg mc./dobę lub dawki równoważnej ze stopniowym zmniejszaniem dawki); wstrzymać podawanie pembrolizumabu

w przypadku zapalenia płuc stopnia 2. oraz odstawić lek na stałe w przypadku zapalenia płuc stopnia 3., stopnia 4. lub nawracającego w stopniu 2. (patrz punkt 4.2).

Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego

Zgłaszano występowanie zapalenia jelita grubego u pacjentów przyjmujących pembrolizumab (patrz punkt 4.8). Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów podmiotowych

i przedmiotowych zapalenia jelita grubego i wykluczyć inne przyczyny. W razie wystąpienia reakcji stopnia ≥ 2 należy podać kortykosteroidy (początkowa dawka prednizonu 1-2 mg/kg mc./dobę lub dawki równoważnej ze stopniowym zmniejszaniem dawki); wstrzymać podawanie pembrolizumabu w przypadku zapalenia jelita grubego stopnia 2. lub stopnia 3. oraz odstawić lek na stałe w przypadku zapalenia jelita grubego stopnia 4. (patrz punkt 4.2). Należy uwzględnić istnienie ryzyka wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego.

Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego

Zgłaszano występowanie zapalenia wątroby u pacjentów przyjmujących pembrolizumab (patrz

punkt 4.8). Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia zmian parametrów czynności wątroby (na początku leczenia, okresowo podczas terapii i w razie wskazań klinicznych) i objawów zapalenia wątroby oraz wykluczyć inne przyczyny. Należy podać kortykosteroidy (dawka początkowa

0,5-1 mg/kg mc./dobę (stopień nasilenia 2) lub 1-2 mg/kg mc./dobę (stopień nasilenia ≥ 3) prednizonu lub dawki równoważnej ze stopniowym zmniejszaniem dawki) oraz, kierując się stopniem podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych, należy wstrzymać lub zakończyć stosowanie pembrolizumabu (patrz punkt 4.2).

Zapalenie nerek pochodzenia immunologicznego

Zgłaszano występowanie zapalenia nerek u pacjentów przyjmujących pembrolizumab (patrz punkt 4.8). Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia zmian parametrów czynności nerek i wykluczyć inne przyczyny zaburzenia czynności nerek. W razie wystąpienia reakcji stopnia ≥ 2 należy podać kortykosteroidy (początkowa dawka prednizonu 1-2 mg/kg mc./dobę lub dawki równoważnej ze stopniowym zmniejszaniem dawki) oraz, kierując się stopniem podwyższenia stężenia kreatyniny należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu w przypadku zapalenia nerek stopnia 2., oraz zakończyć stosowanie leku na stałe w przypadku zapalenia nerek stopnia 3. lub stopnia 4. (patrz punkt 4.2).

Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego

Podczas leczenia pembrolizumabem obserwowano występowanie ciężkich zaburzeń endokrynologicznych, włączając zapalenie przysadki mózgowej, cukrzycę typu 1, cukrzycową kwasicę ketonową, niedoczynność tarczycy i nadczynność tarczycy.

W przypadku wystąpienia endokrynopatii pochodzenia immunologicznego może być konieczne długotrwałe stosowanie substytucji hormonalnej.

Zgłaszano występowanie zapalenia przysadki u pacjentów przyjmujących pembrolizumab (patrz punkt 4.8). Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów podmiotowych

i przedmiotowych zapalenia przysadki (w tym niedoczynności przysadki i wtórnej niedoczynności kory nadnerczy) i wykluczyć inne przyczyny. W celu leczenia wtórnej niedoczynności kory nadnerczy należy podać kortykosteroidy i inne rodzaje substytucji hormonalnej, w zależności od wskazań klinicznych, oraz wstrzymać stosowanie pembrolizumabu do momentu uzyskania kontroli za pomocą substytucji hormonalnej w razie objawowego zapalenia przysadki. Kontynuację stosowania pembrolizumabu można również rozważyć po stopniowym zmniejszaniu dawek kortykosteroidów, jeśli to konieczne (patrz punkt 4.2). W celu zapewnienia odpowiedniej substytucji hormonalnej należy monitorować czynność przysadki mózgowej i stężenia hormonów.

Zgłaszano występowanie cukrzycy typu 1, w tym cukrzycowej kwasicy ketonowej, u pacjentów przyjmujących pembrolizumab (patrz punkt 4.8). Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia hiperglikemii lub innych objawów podmiotowych i przedmiotowych cukrzycy. W leczeniu cukrzycy typu 1 należy podać insulinę, w przypadku hiperglikemii stopnia 3. należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu do czasu uzyskania kontroli metabolicznej (patrz punkt 4.2).

U pacjentów przyjmujących pembrolizumab obserwowano występowanie zaburzeń czynności tarczycy, w tym niedoczynności tarczycy, nadczynności tarczycy i zapalenia tarczycy; mogą one wystąpić w każdym momencie leczenia. Należy zatem obserwować pacjentów w celu wykrycia zmian parametrów czynności tarczycy (na początku leczenia, okresowo podczas terapii i w razie wskazań klinicznych) oraz objawów podmiotowych i przedmiotowych zaburzeń czynności tarczycy. Niedoczynność tarczycy może być leczona poprzez substytucję hormonalną, bez konieczności przerywania leczenia i stosowania kortykosteroidów. Nadczynność tarczycy może być leczona objawowo. Stosowanie pembrolizumabu należy wstrzymać w przypadku nadczynności tarczycy stopnia ≥ 3. do czasu regresji do stopnia ≤ 1. W przypadku pacjentów z nadczynnością tarczycy stopnia 3. lub 4., która uległa regresji do stopnia 2. lub niższego, po stopniowym zmniejszaniu dawek kortykosteroidów, można rozważyć kontynuowanie podawania pembrolizumabu, jeśli to konieczne

(patrz punkty 4.2 i 4.8). W celu zapewnienia odpowiedniej substytucji hormonalnej należy monitorować czynność tarczycy i stężenia hormonów.

Niepożądane reakcje skórne pochodzenia immunologicznego

U pacjentów otrzymujących pembrolizumab zgłaszano występowanie ciężkich reakcji skórnych pochodzenia immunologicznego (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować w przypadku podejrzewania ciężkich reakcji skórnych i należy wykluczyć inną etiologię takich powikłań.

W zależności od stopnia nasilenia działania niepożądanego, podawanie pembrolizumabu należy wstrzymać lub zakończyć i należy podać kortykosteroidy (patrz punkt 4.2).

U pacjentów otrzymujących pembrolizumab zgłaszano przypadki zespołu Stevensa-Johnsona (ang. SJS) i martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (ang. TEN), w tym przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych SJS lub TEN należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu, a pacjenta należy skierować do ośrodka medycznego specjalizującego się w diagnostyce i leczeniu tych schorzeń. W przypadku potwierdzenia SJS lub TEN należy całkowicie zakończyć podawanie pembrolizumabu (patrz punkt 4.2).

Należy starannie rozważyć zastosowanie pembrolizumabu u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła ciężka lub zagrażająca życiu niepożądana reakcja skórna podczas wcześniejszego leczenia innymi lekami przeciwnowotworowymi pobudzającymi układ odpornościowy.

Inne działania niepożądane pochodzenia immunologicznego

U pacjentów przyjmujących pembrolizumab zgłaszano występowanie następujących dodatkowych, istotnych klinicznie działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego: zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie stawów, zapalenie mięśni, zapalenie trzustki, zespół Guillain-Barré, zespół miasteniczny, niedokrwistość hemolityczna oraz częściowe napady drgawkowe występujące u pacjentów z ogniskami zapalnymi w tkance mózgowej (patrz punkt 4.8).

W badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego, w tym ciężkich i śmiertelnych przypadków.

W zależności od stopnia nasilenia działania niepożądanego należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu i zastosować kortykosteroidy.

Do stosowania pembrolizumabu można powrócić w ciągu 12 tygodni od przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego KEYTRUDA, jeśli nasilenie działania niepożądanego utrzymuje się w stopniu ≤ 1 a dawka kortykosteroidu została zmniejszona do ≤ 10 mg na dobę prednizonu lub dawki równoważnej.

Stosowanie pembrolizumabu należy zakończyć w przypadku jakiegokolwiek działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego stopnia 3., które nawraca oraz jakiegokolwiek działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego stopnia 4. (patrz punkty 4.2 i 4.8).

W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów leczonych inhibitorami PD-1 notowano przypadki odrzucenia przeszczepionego narządu litego. Leczenie pembrolizumabem może zwiększać ryzyko odrzucenia przeszczepionego narządu litego u biorców. U tych pacjentów należy rozważyć korzyści z leczenia pembrolizumabem wobec ryzyka odrzucenia przeszczepionego narządu.

Reakcje związane z infuzją dożylną

U pacjentów przyjmujących pembrolizumab zgłaszano występowanie ciężkich reakcji związanych z wlewem dożylnym (patrz punkt 4.8). W przypadku ciężkich reakcji związanych z infuzją dożylną należy przerwać infuzję i zakończyć stosowanie pembrolizumabu (patrz punkt 4.2). Pacjenci,

u których wystąpią reakcje o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym, mogą nadal otrzymywać pembrolizumab pod ścisłą obserwacją. Można rozważyć podanie premedykacji z zastosowaniem leków przeciwgorączkowych i antyhistaminowych.

Powikłania allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. HSCT, Haematopoietic Stem Cell Transplant) w przypadkach klasycznego chłoniaka Hodgkina

U pacjentów poddawanych allogenicznemu przeszczepieniu HSCT po wcześniejszym leczeniu pembrolizumabem występowały przypadki choroby „przeszczep przeciw gospodarzowi” (ang. GVHD, Graft-Versus-Host Disease) i choroby zarostowej żył wątrobowych (ang. VOD, Veno- Occlusive Disease). Do czasu udostępnienia większej liczby danych w każdym przypadku należy dokonywać starannej oceny korzyści osiąganych dzięki HSCT oraz możliwego zwiększenia ryzyka powikłań związanych z przeszczepieniem (patrz punkt 4.8).

Pacjenci wyłączeni z udziału w badaniach klinicznych

Z udziału w badaniach klinicznych wyłączeni byli pacjenci z następującymi stanami chorobowymi: pacjenci z aktywnymi przerzutami w ośrodkowym układzie nerwowym; ze stopniem sprawności ≥ 2 w skali ECOG; z zakażeniem wirusem HIV, wirusem zapalenia wątroby typu B lub C; z aktywnym schorzeniem autoimmunologicznym; z śródmiąższowym zapaleniem płuc; zapaleniami płuc

w wywiadzie, w których było konieczne ogólnoustrojowe leczenie kortykosteroidami; ciężką nadwrażliwością na inne przeciwciała monoklonalne w wywiadzie; pacjenci otrzymujący leczenie immunosupresyjne; oraz pacjenci z wywiadem ciężkich działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego związanych z leczeniem ipilimumabem, określanych jako wszelkie objawy toksyczności stopnia 4. lub stopnia 3. wymagające leczenia kortykosteroidami (w dawce

> 10 mg/dobę prednizonu lub dawki równoważnej) przez ponad 12 tygodni. Pacjenci z aktywnym zakażeniem byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych i wymagane było wyleczenie zakażenia przed podaniem im pembrolizumabu. Pacjenci, u których aktywne zakażenie wystąpiło podczas leczenia pembrolizumabem otrzymywali odpowiednią terapię. Pacjenci z klinicznie istotnym wyjściowym zaburzeniem czynności nerek (stężenie kreatyniny > 1,5 x GGN) lub wątroby (stężenie bilirubiny > 1,5 x GGN, AspAT, AlAT > 2,5 x GGN przy nieobecności przerzutów w wątrobie) byli wyłączeni z udziału w badaniach klinicznych, zatem dane na temat pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone.

U pacjentów z nawrotowym lub odpornym na leczenie klasycznym chłoniakiem Hodgkina dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania pembrolizumabu u pacjentów, którzy nie zostali zakwalifikowani do ASCT z powodów innych niż nieudana chemioterapia ratunkowa (patrz

punkt 5.1).

Po starannym rozważeniu ewentualnego zwiększonego ryzyka, pembrolizumab może być stosowany u tych pacjentów pod warunkiem odpowiedniego postępowania.

Karta Ostrzeżeń dla Pacjenta

Wszyscy lekarze przepisujący produkt leczniczy KEYTRUDA muszą zapoznać się z Informacjami dla lekarza i Wytycznymi postępowania. Lekarz musi przedyskutować z pacjentem ryzyko związane

z leczeniem produktem leczniczym KEYTRUDA. Pacjent każdorazowo przy przepisaniu produktu leczniczego otrzyma Kartę Ostrzeżeń dla Pacjenta.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych pembrolizumabu. Ze względu na fakt, że pembrolizumab jest usuwany z krążenia w wyniku katabolizmu, nie przewiduje się występowania interakcji metabolicznych z innymi lekami.

Należy unikać ogólnoustrojowego stosowania kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem podawania pembrolizumabu ze względu na możliwość ich wpływu na aktywność farmakodynamiczną i skuteczność pembrolizumabu. Jednakże układowo podawane kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne mogą być stosowane po rozpoczęciu terapii pembrolizumabem w celu leczenia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego (patrz punkt 4.4).

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia pembrolizumabem i co najmniej przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki pembrolizumabu.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania pembrolizumabu u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu pembrolizumabu na reprodukcję; jednakże w mysim modelu ciąży wykazano, że blokowanie szlaku sygnałowego PD-L1 prowadzi do zaburzenia mechanizmów tolerancji płodu i zwiększonej częstości poronień (patrz punkt 5.3). Na podstawie mechanizmu działania leku wyniki te wskazują, że stosowanie pembrolizumabu w okresie ciąży stwarza ryzyko uszkodzenia płodu, w tym zwiększonej liczby poronień lub martwych urodzeń. Wiadomo, że ludzkie przeciwciała G4 (IgG4) przenikają przez barierę łożyskową; zatem pembrolizumab, jako przeciwciało podklasy IgG4, może przenikać od matki do rozwijającego się płodu. Nie należy stosować pembrolizumabu w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania pembrolizumabu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy pembrolizumab przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na fakt, iż wiadomo, że przeciwciała mogą przenikać do mleka ludzkiego, nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie pembrolizumabu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści

z leczenia pembrolizumabem dla matki.

Płodność

Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących ewentualnego wpływu pembrolizumabu na płodność. W trwających 1 miesiąc i 6 miesięcy badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym nie obserwowano istotnego wpływu produktu leczniczego na układ rozrodczy samców i samic małp (patrz punkt 5.3).

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Pembrolizumab może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano występowanie zmęczenia u pacjentów przyjmujących pembrolizumab (patrz punkt 4.8).

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Stosowanie pembrolizumabu wiąże się najczęściej z występowaniem działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego. Większość z nich, w tym reakcje o nasileniu ciężkim, ustępowały po zastosowaniu odpowiedniej terapii lub odstawieniu pembrolizumabu (patrz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”).

Profil bezpieczeństwa stosowania pembrolizumabu oceniano w ramach badań klinicznych w grupie 3194 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, NDRP lub cHL przyjmujących cztery różne dawki (2 mg/kg mc. co 3 tygodnie, 200 mg co 3 tygodnie lub 10 mg/kg mc. co 2 lub 3 tygodnie). Do najczęściej występujących działań niepożądanych (> 10%) podczas stosowania pembrolizumabu w tej populacji pacjentów należały: zmęczenie (22%), świąd (15%), wysypka (13%), biegunka (12%) oraz nudności (10%). Większość zgłaszanych działań niepożądanych miała nasilenie stopnia 1. lub 2. Do najcięższych działań niepożądanych należały działania niepożądane pochodzenia immunologicznego i ciężkie reakcje związane z infuzją dożylną (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W Tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych

oraz zgłoszone po wprowadzeniu pembrolizumabu do obrotu. Te działania niepożądane przedstawione

są zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Częstości występowania są określone następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości występowania, działania niepożądane przedstawiono w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych pembrolizumabem

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często

niedokrwistość

Niezbyt często

neutropenia, trombocytopenia, leukopenia, limfopenia, eozynofilia

Rzadko

immunologiczna plamica małopłytkowa, niedokrwistość hemolityczna

Zaburzenia układu immunologicznego

Często

reakcja związana z infuzją dożylnąa

Rzadko

sarkoidoza

Częstość nieznana

odrzucenie przeszczepionego narządu litego

Zaburzenia endokrynologiczne

Często

nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycyb

Niezbyt często

zapalenie przysadki mózgowejc, niedoczynność kory nadnerczy,

 

zapalenie tarczycy

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często

zmniejszenie łaknienia

Niezbyt często

cukrzyca typu 1d, hiponatremia, hipokaliemia, hipokalcemia

Zaburzenia psychiczne

 

Niezbyt często

bezsenność

Zaburzenia układu nerwowego

Często

bóle głowy, zawroty głowy, zaburzenia smaku

Niezbyt często

epilepsja, letarg, neuropatia obwodowa

Rzadko

zespół Guillain-Barré, zespół miasteniczny

Zaburzenia oka

 

Często

suchość oczu

Niezbyt często

zapalenie błony naczyniowej okae

Zaburzenia naczyniowe

 

Niezbyt często

nadciśnienie tętnicze

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często

zapalenie płucf, duszność, kaszel

Zaburzenia żołądka i jelit

 

Bardzo często

biegunka, nudności

Często

zapalenie jelita grubegog, wymioty, bóle brzuchah, zaparcia, suchość

 

w jamie ustnej

Niezbyt często

zapalenie trzustkii

Rzadko

perforacja jelita cienkiego

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często

zapalenie wątrobyj

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często

wysypkak, świądl

Często

ciężkie reakcje skórnem, bielactwon, suchość skóry, rumień, wyprysk

Niezbyt często

rogowacenie liszajowateo, łuszczyca, łysienie, zapalenie skóry, wysypka

 

trądzikopodobna, zmiana koloru włosów, grudki

Rzadko

martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona,

 

rumień guzowaty

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często

ból stawów, zapalenie mięśnip, bóle mięśniowo-szkieletoweq, bóle

 

kończyn, zapalenie stawówr

Niezbyt często

zapalenie pochewki ścięgnas

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często

zapalenie nerekt

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często

zmęczenie

Często

astenia, obrzęku, gorączka, objawy grypopodobne, dreszcze

Badania diagnostyczne

 

Często

zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy

 

asparaginianowej, fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia

 

kreatyniny we krwi

Niezbyt często

zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie stężenia bilirubiny we

 

krwi, hiperkalcemia

Następujące terminy oznaczają grupę powiązanych zdarzeń opisujących raczej stan kliniczny niż pojedyncze zdarzenie.

a.reakcje związane z infuzją dożylną (nadwrażliwość na lek, reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość i zespół uwalniania cytokin)

b.niedoczynność tarczycy (obrzęk śluzowaty)

c.zapalenie przysadki mózgowej (niedoczynność przysadki)

d.cukrzyca typu 1 (cukrzycowa kwasica ketonowa)

e.zapalenie błony naczyniowej oka (zapalenie tęczówki oraz zapalenie tęczówki i ciałka rzęskowego)

f.zapalenie płuc (śródmiąższowa choroba płuc)

g.zapalenie jelita grubego (mikroskopowe zapalenie jelita grubego oraz zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy)

h.ból brzucha (dyskomfort w obrębie jamy brzusznej, ból w nadbrzuszu i ból w podbrzuszu)

i.zapalenie trzustki (autoimmunologiczne zapalenie trzustki oraz ostre zapalenie trzustki)

j.zapalenie wątroby (autoimmunologiczne zapalenie wątroby oraz polekowe uszkodzenie wątroby)

k.wysypka (wysypka rumieniowa, wysypka okołomieszkowa, wysypka uogólniona, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa, swędząca wysypka, wysypka pęcherzykowa i wysypka w okolicy narządów płciowych)

l.świąd (pokrzywka, pokrzywka grudkowa, świąd uogólniony i świąd narządów płciowych)

m.ciężkie reakcje skórne (złuszczające zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy, wysypka złuszczająca, pemfigoid oraz następujące reakcje stopnia ≥ 3.: świąd, wysypka, wysypka uogólniona i wysypka plamisto-grudkowa, wysypka łuszczycopodobna)

n.bielactwo (odbarwienie skóry, hipopigmentacja skóry i hipopigmentacja powiek)

o.rogowacenie liszajowate (liszaj płaski i liszaj twardzinowy)

p.zapalenie mięśni (ból mięśni, miopatia, polimialgia reumatyczna i rabdomioliza)

q.bóle mięśniowo-szkieletowe (dolegliwości mięśniowo-kostne, ból pleców, sztywność mięśni i kości, bóle mięśniowo-kostne klatki piersiowej i kręcz szyi)

r.zapalenie stawów (obrzęk stawów, zapalenie wielostawowe i wysięk stawowy)

s.zapalenie pochewki ścięgna (zapalenie ścięgien, zapalenie błony maziowej i bóle ścięgien)

t.zapalenie nerek (autoimmunologiczne zapalenie nerek, cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek i niewydolność nerek lub ostra niewydolność nerek z cechami zapalenia nerek, zespół nerczycowy)

u.obrzęki (obrzęki obwodowe, obrzęk uogólniony, nadmierna ilość płynów w organizmie,

zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęk powiek i obrzęk warg, obrzęk twarzy, miejscowy obrzęk i obrzęk tkanki oczodołu)

Opis wybranych działań niepożądanych

Dane na temat wymienionych działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego pochodzą od pacjentów, którzy otrzymywali pembrolizumab w trzech wielkościach dawek (2 mg/kg mc. co

3 tygodnie lub 10 mg/kg mc. co 2 lub 3 tygodnie) w ramach badań klinicznych (patrz punkt 5.1).

W punkcie 4.4 przedstawiono zalecenia postępowania w odniesieniu do tych działań niepożądanych.

Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego (patrz punkt 4.4)

Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego

Zapalenie płuc wystąpiło u 113 (3,5%) pacjentów, w tym 2, 3, 4 lub 5 stopień nasilenia stwierdzono odpowiednio u 49 (1,5%), 27 (0,8%), 9 (0,3%) i 4 (0,1%) pacjentów przyjmujących pembrolizumab.

Mediana czasu do wystąpienia zapalenia płuc wynosiła 3,1 miesiąca (zakres od 2 dni do

19,3 miesiąca). Mediana czasu trwania wynosiła 1,9 miesiąca (zakres od 1 dnia do 17,2+ miesiąca). Zapalenie płuc było przyczyną przerwania leczenia pembrolizumabem u 48 (1,5%) pacjentów. Zapalenie płuc ustąpiło u 68 pacjentów, u 1 pacjenta pozostały następstwa.

Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego

Zapalenie jelita grubego wystąpiło u 56 (1,8%) pacjentów, w tym 2, 3 lub 4 stopień

nasilenia stwierdzono odpowiednio u 12 (0,4%), 35 (1,1%) i 2 (< 0,1%) pacjentów przyjmujących

pembrolizumab. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia jelita grubego wynosiła 3,5 miesiąca (zakres od 7 dni do 16,2 miesiąca). Mediana czasu trwania wynosiła 1,4 miesiąca (zakres od 1 dnia do

8,7+ miesiąca). Zapalenie jelita grubego było przyczyną przerwania leczenia pembrolizumabem u 15 (0,5%) pacjentów. Zapalenie jelita grubego ustąpiło u 47 pacjentów.

Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego

Zapalenie wątroby wystąpiło u 19 (0,6%) pacjentów, w tym 2, 3 lub 4 stopień nasilenia stwierdzono odpowiednio u 4 (0,1%), 12 (0,4%) i 2 (< 0,1%) pacjentów przyjmujących pembrolizumab. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia wątroby wynosiła 1,3 miesiąca (zakres od 8 dni do 21,4 miesiąca).

Mediana czasu trwania wynosiła 1,8 miesiąca (zakres od 8 dni do 20,9+ miesiąca). Zapalenie wątroby było przyczyną przerwania leczenia pembrolizumabem u 6 (0,2%) pacjentów. Zapalenie wątroby ustąpiło u 15 pacjentów.

Zapalenie nerek pochodzenia immunologicznego

Zapalenie nerek wystąpiło u 11 (0,3%) pacjentów, w tym 2, 3 lub 4 stopień nasilenia stwierdzono odpowiednio u 3 (0,1%), 6 (0,2%) i 1 (< 0,1%) pacjentów przyjmujących pembrolizumab. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia nerek wynosiła 4,9 miesiąca (zakres od 12 dni do 12,8 miesiąca). Mediana czasu trwania wynosiła 3,3 miesiąca (zakres od 12 dni do 10,5+ miesiąca). Zapalenie nerek było przyczyną przerwania leczenia pembrolizumabem u 4 (0,1%) pacjentów. Zapalenie nerek ustąpiło u 6 pacjentów.

Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego

Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 18 (0,6%) pacjentów, w tym 2, 3 lub 4 stopień nasilenia stwierdzono odpowiednio u 6 (0,2%), 9 (0,3%) i 1 (< 0,1%) pacjentów przyjmujących pembrolizumab. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia przysadki mózgowej wynosiła 4,0 miesiąca (zakres od 1 dnia do 11,9 miesiąca). Mediana czasu trwania wynosiła 4,7 miesiąca (zakres od 8+ dni do 12,7+ miesiąca). Zapalenie przysadki mózgowej było przyczyną przerwania leczenia pembrolizumabem u 4 (0,1%) pacjentów. Zapalenie przysadki mózgowej ustąpiło u 7 pacjentów, a u 2 ustąpiło z następstwami.

Nadczynność tarczycy wystąpiła u 115 (3,6%) pacjentów, w tym 2 lub 3 stopień nasilenia stwierdzono odpowiednio u 27 (0,8%) i 4 (0,1%) pacjentów przyjmujących pembrolizumab. Mediana czasu do wystąpienia nadczynności tarczycy wynosiła 1,4 miesiąca (zakres od 1 dnia do 21,9 miesiąca). Mediana czasu trwania wynosiła 2,0 miesiąca (zakres od 10 dni do 15,0+ miesiąca). Nadczynność tarczycy była przyczyną przerwania leczenia pembrolizumabem u 2 (0,1%) pacjentów. Nadczynność tarczycy ustąpiła u 88 (77%) pacjentów, u 1 pacjenta pozostały następstwa.

Niedoczynność tarczycy wystąpiła u 285 (8,9%) pacjentów, w tym 2 lub 3 stopień nasilenia stwierdzono odpowiednio u 204 (6,4%) i 4 (0,1%) pacjentów przyjmujących pembrolizumab. Mediana czasu do wystąpienia niedoczynności tarczycy wynosiła 3,5 miesiąca (zakres od 1 dnia do

18,9 miesiąca). Mediana czasu trwania nie została uzyskana (zakres od 2 dni do 29,9+ miesiąca).

Jeden pacjent (< 0,1%) przerwał leczenie pembrolizumabem z powodu niedoczynności tarczycy. Niedoczynność tarczycy ustąpiła u 67 (24%) pacjentów, u 4 pacjentów pozostały następstwa.

U pacjentów z klasycznym chłoniakiem Hodgkina (n=241) częstość występowania nadczynności tarczycy (wszystkich stopni) wynosiła 14,1%, przy czym stopień 3 wystąpił u 0,4% pacjentów.

Niepożądane reakcje skórne pochodzenia immunologicznego

Ciężkie reakcje skórne pochodzenia immunologicznego wystąpiły u 53 (1,7%) pacjentów, w tym reakcje stopnia 2. lub 3. odpowiednio u 3 (0,1%) i 45 (1,4%) pacjentów otrzymujących pembrolizumab. Mediana czasu do wystąpienia ciężkich reakcji skórnych wynosiła 2,4 miesiąca (zakres od 4 dni do 21,5 miesiąca). Mediana czasu trwania wynosiła 1,2 miesiąca (zakres od 3 dni do 17,8+ miesiąca). Ciężkie reakcje skórne były przyczyną przerwania leczenia pembrolizumabem

u 5 (0,2%) pacjentów. Ciężkie reakcje skórne ustąpiły u 36 pacjentów.

Obserwowano wystąpienie rzadkich przypadków SJS i TEN, w tym przypadków zakończonych zgonem (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Powikłania po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych w klasycznym chłoniaku Hodgkina

Spośród 23 pacjentów z klasycznym chłoniakiem Hodgkina, którzy przeszli do etapu allogenicznego HSCT po terapii pembrolizumabem, u 6 (26%) wystąpiła choroba „przeszczep przeciw gospodarzowi”, która w jednym przypadku miała skutek śmiertelny, a u 2 pacjentów (9%), po kondycjonowaniu o zmniejszonej intensywności, wystąpiła ciężka choroba zrostowa żył wątrobowych; w przypadku jednego pacjenta ze skutkiem śmiertelnym. Mediana okresu obserwacji dla 23 pacjentów po allogenicznym HSCT wynosiła 5,1 miesięcy (zakres 0-26,2 miesięcy).

Immunogenność

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów leczonych pembrolizumabem w dawce 2 mg/kg mc. co 3 tygodnie, 200 mg co 3 tygodnie lub 10 mg/kg mc. co dwa lub trzy tygodnie u 29 (1,8%)

z 1619 pacjentów podlegających ocenie stwierdzono obecność związanych z leczeniem przeciwciał skierowanych przeciwko pembrolizumabowi. Nie stwierdzono cech wskazujących na zmianę farmakokinetyki ani profilu bezpieczeństwa w przypadku rozwoju przeciwciał wiążących skierowanych przeciwko pembrolizumabowi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Nie ma informacji dotyczących przedawkowania pembrolizumabu.

W przypadku przedawkowania, pacjentów należy ściśle obserwować w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych i zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne. Kod ATC:

L01XC18

Mechanizm działania

Produkt leczniczy KEYTRUDA jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże się z receptorem programowanej śmierci komórki 1 (PD-1) i blokuje jego interakcję z ligandami PD-L1

i PD-L2. Receptor PD-1 jest negatywnym regulatorem aktywności limfocytów T, w stosunku do którego wykazano, że jest zaangażowany w kontrolowanie odpowiedzi immunologicznej limfocytów T. Produkt leczniczy KEYTRUDA wspomaga odpowiedź limfocytów T, w tym odpowiedź przeciwnowotworową, poprzez zahamowanie wiązania PD-1 z PD-L1 i PD-L2, które ulegają ekspresji na komórkach prezentujących antygen i mogą ulegać ekspresji na komórkach nowotworowych oraz innych komórkach w mikrośrodowisku guza.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dawkowanie u pacjentów z czerniakiem i wcześniej leczonym niedrobnokomórkowym rakiem płuca

Badania kliniczne, porównujące stosowanie pembrolizumabu w dawkach 2 mg/kg mc. co 3 tygodnie, 10 mg/kg mc. co 3 tygodnie oraz 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie u pacjentów z czerniakiem lub wcześniej leczonym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, wykazały podobną skuteczność

i bezpieczeństwo stosowania. Zalecana dawka wynosi 2 mg/kg mc. co 3 tygodnie.

Czerniak

KEYNOTE-006: Badanie z grupą kontrolną prowadzone u pacjentów z czerniakiem nieleczonych wcześniej ipilimumabem

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pembrolizumabu oceniano w badaniu KEYNOTE-006, wieloośrodkowym badaniu fazy III z grupą kontrolną dotyczącym leczenia zaawansowanego czerniaka u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni ipilimumabem. Pacjentów przydzielano

w sposób losowy (1:1:1) do grupy leczonej pembrolizumabem w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie (n=279) lub co 3 tygodnie (n=277) lub ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. co 3 tygodnie (n=278).

Nie było wymagane, aby pacjenci z mutacją czerniaka BRAF V600E byli wcześniej leczeni inhibitorami BRAF.

Pacjentów leczono pembrolizumabem do momentu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Pacjentom stabilnym klinicznie z cechami początkowej progresji choroby umożliwiono kontynuację leczenia do momentu potwierdzenia progresji choroby. Ocenę guza przeprowadzano po 12 tygodniach, następnie co 6 tygodni do tygodnia 48., a następnie co

12 tygodni.

Spośród 834 pacjentów uczestniczących w badaniu, 60% było płci męskiej, 44% było w wieku

≥ 65 lat (mediana wieku 62 lata [zakres 18-89]), a 98% było rasy białej. Sześćdziesiąt pięć procent pacjentów było w stadium choroby M1c, u 9% występowały w wywiadach przerzuty do mózgu, 66% nie była wcześniej leczona, a 34% przeszła jedną terapię. U 31% wynik oceny stanu sprawności

w skali ECOG wyniósł 1, u 69% wynik oceny stanu sprawności w skali ECOG wyniósł 0, a u 32% stwierdzono zwiększenie aktywności LDH. Mutacje genu BRAF obecne były u 302 (36%) pacjentów. Wśród pacjentów z guzem posiadającym mutację BRAF, 139 (46%) było leczonych wcześniej inhibitorem BRAF.

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były czas przeżycia wolny od progresji choroby [ang. PFS, Progression Free Survival, oceniany za pomocą zintegrowanego systemu oceny radiologicznej i onkologicznej (ang. IRO, Integrated Radiology and Oncology Assessment), zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (ang. RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors] wersja 1.1) i całkowity czas przeżycia (ang. OS, Overall Survival). Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: ogólny wskaźnik odpowiedzi na leczenie (ang. ORR, Overall Response Rate) i czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie. W Tabeli 3 podsumowano

główne kryteria oceny skuteczności u pacjentów nieleczonych wcześniej ipilimumabem, które zebrano podczas analizy końcowej przeprowadzonej po okresie kontrolnym wynoszącym co najmniej

21 miesięcy. Na Rycinach 1 i 2 przedstawiono krzywe Kaplana-Meiera dla OS i PFS, opracowane na podstawie wyników analizy końcowej.

Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności otrzymane w badaniu KEYNOTE-006

Punkt końcowy

Pembrolizumab

Pembrolizumab

Ipilimumab

 

w dawce

w dawce

w dawce

 

10 mg/kg mc.

10 mg/kg mc.

3 mg/kg mc.

 

podawanej co

podawanej co

podawanej co

 

3 tygodnie

2 tygodnie

3 tygodnie

 

n=277

n=279

n=278

Całkowity czas przeżycia (OS)

 

 

 

Liczba (%) pacjentów, u których

119 (43%)

122 (44%)

142 (51%)

wystąpiło zdarzenie

 

 

 

Współczynnik ryzyka* (95% CI)

0,68 (0,53; 0,86)

0,68 (0,53; 0,87)

---

Wartość P

< 0,001

< 0,001

---

Mediana w miesiącach (95% CI)

Nie uzyskano

Nie uzyskano

 

(24, NA)

(22, NA)

(14, 22)

Czas przeżycia wolny od

 

 

 

progresji choroby (PFS)

 

 

 

Liczba (%) pacjentów, u których

183 (66%)

181 (65%)

202 (73%)

wystąpiło zdarzenie

 

 

 

Punkt końcowy

Pembrolizumab

Pembrolizumab

Ipilimumab

 

w dawce

w dawce

w dawce

 

10 mg/kg mc.

10 mg/kg mc.

3 mg/kg mc.

 

podawanej co

podawanej co

podawanej co

 

3 tygodnie

2 tygodnie

3 tygodnie

 

n=277

n=279

n=278

Współczynnik ryzyka* (95% CI)

0,61 (0,50; 0,75)

0,61 (0,50; 0,75)

---

Wartość P

< 0,001

< 0,001

---

Mediana w miesiącach (95% CI)

4,1

5,6

2,8

 

(2,9; 7,2)

(3,4; 8,2)

(2,8; 2,9)

Najlepsza odpowiedź ogółem

 

 

 

Ogólny wskaźnik odpowiedzi na

36%

37%

13%

leczenie (ORR) % (95% CI)

(30, 42)

(31, 43)

(10, 18)

Odpowiedź całkowita %

13%

12%

5%

Odpowiedź częściowa %

23%

25%

8%

Czas utrzymywania się

 

 

 

odpowiedzi na leczenie

 

 

 

Mediana w miesiącach (zakres)

Nie uzyskano

Nie uzyskano

Nie uzyskano

 

(2,0; 22,8+)

(1,8; 22,8+)

(1,1+; 23,8+)

Odsetek - % osób z utrzymującą

68%§

71%§

70%§

się odpowiedzią w 18. miesiącu

 

 

 

*Współczynnik ryzyka (pembrolizumab w porównaniu z ipilimumabem) na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa

Na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang (Log rank)

Dotyczy pacjentów, u których uzyskano potwierdzoną odpowiedź całkowitą lub odpowiedź częściową jako najlepszy

wskaźnik odpowiedzi ogółem

§ Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera

NA = niedostępne

Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera całkowitego czasu przeżycia z podziałem na grupy leczone w badaniu KEYNOTE-006 (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Całkowity czas przeżycia (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

OS po 24 miesiącach

 

Współczynnik

 

Wartość P

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ryzyka (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Grupy leczone

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie

55,1%

 

 

 

 

0,68 (0,53; 0,87)

0,00085

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab 10 mg/kg mc. co 3 tygodnie

55,3%

 

 

 

 

0,68 (0,53; 0,86)

0,00083

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ipilimumab

43,0%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Liczba pacjentów zagrożonych

 

 

 

Czas (w miesiącach)

 

 

 

zdarzeniem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie: 279

Pembrolizumab 10 mg/kg mc. co 3 tygodnie: 277

Ipilimumab:

Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby z podziałem na grupy leczone w badaniu KEYNOTE-006 (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Czas przeżycia wolny od progresji choroby (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Grupy leczone

PFS po 18

 

 

Współczynnik ryzyka

Wartość P

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

msc.

 

 

 

 

 

 

(95% Cl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie

32,4%

 

 

 

0,61 (0,50; 0,75)

0,00000

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab 10 mg/kg mc. co 3 tygodnie

32,9%

 

 

 

0,61 (0,50; 0,75)

0,00000

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ipilimumab

15,2%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Czas (w miesiącach)

 

 

 

Liczba pacjentów zagrożonych zdarzeniem

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie:

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab 10 mg/kg mc. co 3 tygodnie:

 

 

 

 

 

 

 

 

Ipilimumab:

KEYNOTE-002: Badanie z grupą kontrolną prowadzone u pacjentów z czerniakiem, którzy byli wcześniej leczeni ipilimumabem

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pembrolizumabu oceniano w badaniu KEYNOTE-002, wieloośrodkowym badaniu z grupą kontrolną prowadzonym u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, którzy byli wcześniej leczeni ipilimumabem oraz inhibitorem BRAF lub MEK

w przypadku występowania mutacji BRAF V600. Pacjentów przydzielano w sposób losowy (1:1:1) do leczenia pembrolizumabem w dawce 2 (n=180) lub 10 mg/kg mc. (n=181) co 3 tygodnie lub chemioterapii (n=179 z zastosowaniem dakarbazyny, temozolomidu, karboplatyny, paklitakselu lub karboplatyny z paklitakselem). Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi lub leczonych immunosupresyjnie; z wywiadem ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego na leczenie ipilimumabem, określanych jako wszelkie objawy toksyczności stopnia 4. lub objawy toksyczności stopnia 3. wymagające leczenia kortykosteroidami (> 10 mg/dobę prednizonu lub dawki równoważnej) przez ponad

12 tygodni; występującymi aktualnie działaniami niepożądanymi ≥ stopnia 2. związanymi z wcześniejszym stosowaniem ipilimumabu; z wywiadem ciężkiej nadwrażliwości na inne

przeciwciała monoklonalne; z wywiadem zapaleń płuc lub śródmiąższowych nacieków zapalnych w obrębie płuc; zakażeniem wirusami HIV, HBV lub HCV i stanem sprawności ≥ 2 w skali ECOG.

Pacjentów leczono pembrolizumabem do momentu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Pacjentom stabilnym klinicznie z cechami początkowej progresji choroby umożliwiono kontynuowanie leczenia do momentu potwierdzenia progresji choroby. Ocenę guza przeprowadzano po 12 tygodniach, następnie co 6 tygodni do tygodnia 48.,

a następnie co 12 tygodni. Pacjenci poddawani chemioterapii, u których po pierwszej planowej ocenie zaawansowania choroby w ramach badania doszło do progresji choroby potwierdzonej na drodze

niezależnej weryfikacji, mieli możliwość zmiany leczenia i otrzymywania pembrolizumabu w dawce 2 mg/kg mc. lub 10 mg/kg mc. co 3 tygodnie w ramach podwójnie zaślepionej próby.

Spośród 540 pacjentów, 61% było płci męskiej, 43% było w wieku ≥ 65 lat (mediana wieku 62 lata [zakres 15-89]), a 98% było rasy białej. Osiemdziesiąt dwa procent pacjentów było w stadium choroby M1c, 73% z nich przebyło co najmniej dwa, a 32% co najmniej trzy wcześniejsze terapie ogólnoustrojowego leczenia zaawansowanego czerniaka. Czterdzieści pięć procent pacjentów miało stan sprawności 1 w skali ECOG, u 40% stwierdzono podwyższoną aktywność LDH, a u 23% wykryto mutację genu BRAF w guzie.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS) w ocenie IRO zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1 i całkowity czas przeżycia (OS). Drugorzędowymi punktami końcowymi były: ogólny wskaźnik odpowiedzi na leczenie (ORR) i czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie. W Tabeli 4 przedstawiono główne kryteria oceny skuteczności u pacjentów leczonych wcześniej ipilimumabem, które zebrano podczas analizy końcowej, a na rycinie 3 umieszczono krzywą Kaplana-Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W obydwu ramionach leczenia pembrolizumabem obserwowano lepsze wyniki w zakresie PFS w porównaniu z chemioterapią oraz nie stwierdzono różnic między dawkami pembrolizumabu. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między pembrolizumabem a chemioterapią podczas analizy końcowej całkowitego czasu przeżycia, która nie została skorygowana o potencjalnie zakłócający efekt zmiany leczenia. Spośród pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczenia chemioterapią, 55% zmieniło leczenie i otrzymywało leczenie pembrolizumabem.

Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności otrzymane w badaniu KEYNOTE-002

Punkt końcowy

Pembrolizumab

Pembrolizumab

Chemioterapia

 

w dawce

w dawce

 

 

2 mg/kg mc.

10 mg/kg mc.

 

 

podawanej co

podawanej co

 

 

3 tygodnie

3 tygodnie

n=179

 

n=180

n=181

 

Czas przeżycia wolny od

 

 

 

progresji choroby (PFS)

 

 

 

Liczba (%) pacjentów, u których

150 (83%)

144 (80%)

172 (96%)

wystąpiło zdarzenie

 

 

 

Współczynnik ryzyka*

0,58 (0,46; 0,73)

0,47 (0,37; 0,60)

---

(95% CI)

 

 

 

Wartość P

< 0,001

< 0,001

---

Mediana w miesiącach (95% CI)

2,9 (2,8; 3,8)

3,0 (2,8; 5,2)

2,8 (2,6; 2,8)

Całkowity czas przeżycia (OS)

 

 

 

Liczba (%) pacjentów, u których

123 (68%)

117 (65%)

128 (72%)

wystąpiło zdarzenie

 

 

 

Współczynnik ryzyka*

0,86 (0,67; 1,10)

0,74 (0,57; 0,96)

---

(95% CI)

 

 

 

Wartość P

0,1173

0,0106

---

Mediana w miesiącach (95% CI)

13,4 (11,0; 16,4)

14,7 (11,3; 19,5)

11,0 (8,9; 13,8)

Najlepsza odpowiedź ogółem

 

 

 

Ogólny wskaźnik odpowiedzi na

22% (16, 29)

28% (21, 35)

5% (2, 9)

leczenie (ORR) % (95% CI)

 

 

 

Odpowiedź całkowita %

3%

7%

0%

Odpowiedź częściowa %

19%

20%

5%

Czas utrzymywania się

 

 

 

odpowiedzi na leczenie§

 

 

 

Mediana w miesiącach (zakres)

22,8

Nie uzyskano

6,8

 

(1,4+; 25,3+)

(1,1+; 28,3+)

(2,8; 11,3)

Odsetek - % osób z utrzymującą

73%

79%

0%

się odpowiedzią w 12. miesiącu

 

 

 

*Współczynnik ryzyka (pembrolizumab w porównaniu z chemioterapią) na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa

Na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang (Log rank) Nieistotne statystycznie po korekcie uwzględniającej liczebność

§Dotyczy pacjentów, u których uzyskano potwierdzoną odpowiedź całkowitą lub odpowiedź częściową jako najlepszy

wskaźnik odpowiedzi ogółem na podstawie analizy końcowej

Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera

Rycina 3: Krzywa Kaplana-Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby z podziałem na grupy leczone w badaniu KEYNOTE-002 (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Czas przeżycia wolny od progresji choroby (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Grupy leczone

 

 

 

 

PFS po

 

 

 

 

 

 

Współczynnik

 

 

 

Wartość

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

18 msc.

 

 

 

 

 

ryzyka (95% Cl)

 

 

 

P

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab 2 mg/kg mc. co 3 tygodnie

19,6%

 

0,58 (0,46; 0,73)

 

 

<0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab 10 mg/kg mc. co 3 tygodnie

25,0%

 

0,47 (0,37; 0,60)

 

 

<0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Chemioterapia

1,3%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Czas (w miesiącach)

 

 

 

Liczba pacjentów zagrożonych zdarzeniem

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab 2 mg/kg mc. co 3 tygodnie:

Pembrolizumab 10 mg/kg mc. co 3 tygodnie:

Chemioterapia:

KEYNOTE-001: Badanie otwarte u pacjentów z czerniakiem wcześniej nieleczonych i leczonych ipilimumabem

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pembrolizumabu u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem oceniano w otwartym badaniu bez grupy kontrolnej, KEYNOTE-001. Skuteczność pembrolizumabu była oceniana u 276 pacjentów z dwóch podgrup. W jednej podgrupie znajdowali się pacjenci wcześniej leczeni ipilimumabem (oraz inhibitorem BRAF lub MEK w przypadku występowania mutacji BRAF V600), a w drugiej - pacjenci, u których wcześniej nie stosowano ipilimumabu. Pacjentów przydzielano w sposób losowy do grupy leczonej pembrolizumabem podawanym co 3 tygodnie w dawce 2 mg/kg mc. lub 10 mg/kg mc. Pacjentów leczono pembrolizumabem do momentu stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Pacjentom stabilnym klinicznie z cechami początkowej progresji choroby umożliwiono kontynuowanie leczenia do momentu potwierdzenia progresji choroby. Kryteria wykluczenia były podobne jak w badaniu KEYNOTE-002.

Spośród 89 pacjentów otrzymujących pembrolizumab w dawce 2 mg/kg mc., którzy wcześniej byli leczeni ipilimumabem, 53% było płci męskiej, 33% było w wieku ≥ 65 lat (mediana wieku wynosiła 59 lat [zakres 18-88]). Wszyscy pacjenci poza dwiema osobami byli rasy białej. Osiemdziesiąt cztery procent pacjentów było w stadium choroby M1c, a 8% miało w wywiadach występowanie przerzutów do mózgu. Siedemdziesiąt procent pacjentów przebyło wcześniej co najmniej dwa, a 35% co najmniej trzy terapie ogólnoustrojowego leczenia zaawansowanego czerniaka. Mutacje BRAF stwierdzono

u 13% populacji badanej. Wszyscy pacjenci z obecnością mutacji genu BRAF w guzie byli wcześniej leczeni inhibitorem BRAF.

Spośród 51 pacjentów otrzymujących pembrolizumab w dawce 2 mg/kg mc., którzy nie byli wcześniej leczeni ipilimumabem, 63% było płci męskiej, 35% było w wieku ≥ 65 lat (mediana wieku wynosiła 60 lat [zakres 35-80]). Wszyscy pacjenci poza jedną osobą byli rasy białej. Sześćdziesiąt trzy procent

pacjentów było w stadium choroby M1c, a 2% miało w wywiadach występowanie przerzutów do mózgu. Czterdzieści pięć procent pacjentów nie przyjmowało wcześniej leczenia z powodu zaawansowanego czerniaka. Mutacje BRAF stwierdzono u 20 (39%) pacjentów. Spośród pacjentów z obecnością mutacji genu BRAF w guzie, 10 (50%) było wcześniej leczonych inhibitorem BRAF.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności była ogólna odpowiedź na leczenie (ORR) w niezależnej ocenie zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1. Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: wskaźnik kontroli choroby (ang. DCR, disease control rate [z uwzględnieniem odpowiedzi całkowitej, odpowiedzi częściowej i choroby stabilnej]), czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie, czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS) oraz

całkowity czas przeżycia (OS). Odpowiedź na leczenie oceniana była w odstępach 12-tygodniowych. W Tabeli 5 przedstawiono główne kryteria oceny skuteczności u pacjentów wcześniej leczonych lub nieleczonych ipilimumabem, którzy otrzymywali pembrolizumab w zalecanych dawkach na podstawie danych zebranych po okresie kontrolnym wynoszącym co najmniej 30 miesięcy dla wszystkich pacjentów.

Tabela 5: Wyniki dotyczące skuteczności otrzymane w badaniu KEYNOTE-001

Punkt końcowy

Pembrolizumab w dawce

Pembrolizumab w dawce

 

2 mg/kg mc. podawanej co

2 mg/kg mc. podawanej co

 

3 tygodnie u pacjentów

3 tygodnie u pacjentów

 

wcześniej leczonych

wcześniej nieleczonych

 

ipilimumabem

ipilimumabem

 

n=89

n=51

Najlepsza odpowiedź ogółem*

 

 

z zastosowaniem IRO

 

 

Ogólny wskaźnik odpowiedzi na

26% (17; 36)

35% (22; 50)

leczenie (ORR) %, (95% CI)

 

 

Odpowiedź całkowita

7%

12%

Odpowiedź częściowa

19%

24%

Wskaźnik kontroli choroby %

48%

49%

Czas utrzymywania się

 

 

odpowiedzi na leczenie§

 

 

Mediana w miesiącach (zakres)

30,5 (2,8+; 30,6+)

27,4 (1,6+; 31,8+)

Odsetek - % osób z utrzymującą

75%

71%

się odpowiedzią w 24. miesiącu

 

 

Czas przeżycia wolny od

 

 

progresji choroby (PFS)

 

 

Mediana w miesiącach (95% CI)

4,9 (2,8; 8,3)

4,7 (2,8; 13,8)

Przeżycie wolne od progresji

34%

38%

(PFS) w 12. miesiącu

 

 

Całkowity czas przeżycia (OS)

 

 

Mediana w miesiącach (95% CI)

18,9 (11, niedostępne)

28,0 (14, niedostępne)

Przeżycie całkowite (OS)

44%

56%

w 24. miesiącu

 

 

*Z uwzględnieniem pacjentów z niemierzalną chorobą na początku badania na podstawie niezależnej oceny radiologicznej

IRO (Integrated Radiology and Oncologist Assessment) = zintegrowany system oceny radiologicznej i onkologicznej zgodnie z kryteriami RECIST 1.1

Na podstawie najlepszej uzyskanej odpowiedzi: choroby stabilnej lub lepszego wyniku leczenia

§Dotyczy pacjentów z wystąpieniem odpowiedzi potwierdzonej w niezależnej ocenie, rozpoczynając od daty, kiedy

odpowiedź odnotowano po raz pierwszy; n=23 - pacjenci wcześniej leczeni ipilimumabem; n=18 - pacjenci wcześniej nieleczeni ipilimumabem

Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera

Wyniki uzyskane u pacjentów leczonych wcześniej ipilimumabem (n=84) i wcześniej nieleczonych ipilimumabem (n=52) otrzymujących pembrolizumab w dawce 10 mg/kg mc. co 3 tygodnie były

porównywalne do obserwowanych u pacjentów, którzy otrzymywali pembrolizumab w dawce 2 mg/kg mc. co 3 tygodnie.

Analizy w podgrupach

Status mutacji BRAF w czerniaku

Jako część analizy końcowej badania KEYNOTE-002 przeprowadzona została analiza w podgrupach pacjentów z typem dzikim genu BRAF (n=414; 77%) lub z mutacją genu BRAF leczonych wcześniej inhibitorem BRAF (n=126; 23%); wyniki przedstawiono w Tabeli 6.

Tabela 6: Wyniki dotyczące skuteczności otrzymane w badaniu KEYNOTE-002, z uwzględnieniem statusu mutacji BRAF

 

Typ dziki genu BRAF

Mutacja genu BRAF z wcześniejszym

 

 

 

leczeniem inhibitorem BRAF

Punkt końcowy

Pembrolizumab

Chemioterapia

Pembrolizumab

Chemioterapia

 

w dawce

(n=137)

w dawce

(n=42)

 

2 mg/kg mc.

 

2 mg/kg mc.

 

 

podawanej co

 

podawanej co

 

 

3 tygodnie

 

3 tygodnie

 

 

(n=136)

 

(n=44)

 

Współczynnik

0,50 (0,39; 0,66)

---

0,79 (0,50; 1,25)

---

ryzyka dla

 

 

 

 

czasu przeżycia

 

 

 

 

wolnego od

 

 

 

 

progresji choroby

 

 

 

 

(PFS)* (95% CI)

 

 

 

 

Współczynnik

0,78 (0,58; 1,04)

---

1,07 (0,64; 1,78)

---

ryzyka dla

 

 

 

 

całkowitego czasu

 

 

 

 

przeżycia (OS)*

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

Ogólny wskaźnik

26%

6%

9%

0%

odpowiedzi na

 

 

 

 

leczenie (ORR) %

 

 

 

 

*Współczynnik ryzyka (pembrolizumab w porównaniu z chemioterapią) na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa

Jako część analizy końcowej badania KEYNOTE-006 przeprowadzona została analiza w podgrupach pacjentów z typem dzikim genu BRAF (n=525; 63%), mutacją genu BRAF nieleczonych wcześniej inhibitorem BRAF (n=163; 20%) oraz mutacją genu BRAF leczonych wcześniej inhibitorem BRAF

(n=139; 17%); wyniki przedstawiono w Tabeli 7.

Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności otrzymane w badaniu KEYNOTE-006, z uwzględnieniem statusu mutacji BRAF

 

Typ dziki genu BRAF

Mutacja BRAF bez

Mutacja BRAF z wcześniejszym

 

 

 

wcześniejszego leczenia

leczeniem inhibitorem BRAF

 

 

 

inhibitorem BRAF

 

 

Punkt

Pembrolizumab

Ipilimu-

Pembrolizumab

Ipilimu-

Pembrolizumab

Ipilimumab

końcowy

w dawce

mab

w dawce

mab

w dawce

(n=52)

 

10 mg/kg mc.

(n=170)

10 mg/kg mc.

(n=55)

10 mg/kg mc.

 

 

podawanej co

 

podawanej co 2 lub

 

podawanej co

 

 

2 lub 3 tygodnie

 

3 tygodnie (dane

 

2 lub 3 tygodnie

 

 

(dane zebrane)

 

zebrane)

 

(dane zebrane)

 

Współczy-

0,61 (0,49; 0,76)

---

0,52 (0,35; 0,78)

---

0,76 (0,51; 1,14)

---

nnik ryzyka

 

 

 

 

 

 

dla

 

 

 

 

 

 

czasu

 

 

 

 

 

 

przeżycia

 

 

 

 

 

 

wolnego od

 

 

 

 

 

 

progresji

 

 

 

 

 

 

choroby

 

 

 

 

 

 

(PFS)*

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

Współczy-

0,68 (0,52; 0,88)

---

0,70 (0,40; 1,22)

---

0,66 (0,41; 1,04)

---

nnik ryzyka

 

 

 

 

 

 

dla

 

 

 

 

 

 

całkowitego

 

 

 

 

 

 

czasu

 

 

 

 

 

 

przeżycia

 

 

 

 

 

 

(OS)* (95%

 

 

 

 

 

 

CI)

 

 

 

 

 

 

Ogólny

38%

14%

41%

15%

24%

10%

wskaźnik

 

 

 

 

 

 

odpowiedzi

 

 

 

 

 

 

na leczenie

 

 

 

 

 

 

(ORR) %

 

 

 

 

 

 

*Współczynnik ryzyka (pembrolizumab w porównaniu z ipilimumabem) na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa

Status PD-L1 w czerniaku

Jako część analizy końcowej badania KEYNOTE-002 przeprowadzona została analiza w podgrupach pacjentów z pozytywnym statusem PD-L1 (ekspresja PD-L1 w ≥ 1% komórek guza i komórek układu immunologicznego w środowisku guza) w porównaniu z pacjentami z negatywnym statusem PD-L1.

Ekspresję PD-L1 oceniano retrospektywnie za pomocą testu immunochemicznego z zastosowaniem przeciwciał 22C3 anty-PD-L1. Spośród pacjentów, u których możliwa była ocena ekspresji PD-L1 (79%), u 69% (n=294) wynik był dodatni, a u 31% (n=134) wynik był ujemny. W Tabeli 8 przedstawiono wyniki dotyczące skuteczności z uwzględnieniem ekspresji PD-L1.

Tabela 8: Wyniki dotyczące skuteczności otrzymane w badaniu KEYNOTE-002, z uwzględnieniem ekspresji PD-L1

Punkt końcowy

Pembrolizumab w dawce

Chemioterapia

Pembrolizumab w dawce

Chemioterapia

 

2 mg/kg mc. podawanej

 

2 mg/kg mc. podawanej

 

 

co 3 tygodnie

 

co 3 tygodnie

 

 

Pozytywny status PD-L1

Negatywny status PD-L1

Współczynnik

0,55 (0,40; 0,76)

---

0,81 (0,50; 1,31)

---

ryzyka dla

 

 

 

 

czasu przeżycia

 

 

 

 

wolnego od

 

 

 

 

progresji choroby

 

 

 

 

(PFS)*

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

Punkt końcowy

Pembrolizumab w dawce

Chemioterapia

Pembrolizumab w dawce

Chemioterapia

 

2 mg/kg mc. podawanej

 

2 mg/kg mc. podawanej

 

 

co 3 tygodnie

 

co 3 tygodnie

 

 

Pozytywny status PD-L1

Negatywny status PD-L1

Współczynnik

0,90 (0,63; 1,28)

---

1,18 (0,70; 1,99)

---

ryzyka dla

 

 

 

 

całkowitego

 

 

 

 

czasu przeżycia

 

 

 

 

(OS)*

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

Ogólny wskaźnik

25%

4%

10%

8%

odpowiedzi na

 

 

 

 

leczenie

 

 

 

 

(ORR) %

 

 

 

 

*Współczynnik ryzyka (pembrolizumab w porównaniu z chemioterapią) na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa

Jako część analizy końcowej badania KEYNOTE-006 przeprowadzona została analiza w podgrupach pacjentów z pozytywnym statusem PD-L1 (n=671; 80%) w porównaniu z pacjentami z negatywnym statusem PD-L1 (n=150; 18%). Spośród pacjentów, u których możliwa była ocena ekspresji PD-L1 (98%) 82% miało pozytywny status PD-L1, a 18% miało status negatywny. W Tabeli 9 przedstawiono wyniki dotyczące skuteczności z uwzględnieniem ekspresji PD-L1.

Tabela 9: Wyniki dotyczące skuteczności otrzymane w badaniu KEYNOTE-006, z uwzględnieniem ekspresji PD-L1

Punkt końcowy

Pembrolizumab

Ipilimumab

Pembrolizumab

Ipilimumab

 

w dawce

 

w dawce

 

 

10 mg/kg mc.

 

10 mg/kg mc.

 

 

podawanej co

 

podawanej co

 

 

2 lub 3 tygodnie

 

2 lub 3 tygodnie

 

 

(dane zebrane)

 

(dane zebrane)

 

 

Pozytywny status PD-L1

Negatywny status PD-L1

Współczynnik

0,53 (0,44; 0,65)

---

0,87 (0,58; 1,30)

---

ryzyka dla

 

 

 

 

czasu przeżycia

 

 

 

 

wolnego od

 

 

 

 

progresji choroby

 

 

 

 

(PFS)* (95% CI)

 

 

 

 

Współczynnik

0,63 (0,50; 0,80)

---

0,76 (0,48; 1,19)

---

ryzyka dla

 

 

 

 

całkowitego czasu

 

 

 

 

przeżycia (OS)*

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

Ogólny wskaźnik

40%

14%

24%

13%

odpowiedzi na

 

 

 

 

leczenie (ORR) %

 

 

 

 

*Współczynnik ryzyka (pembrolizumab w porównaniu z ipilimumabem) na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa

Czerniak gałki ocznej

U 20 pacjentów z czerniakiem gałki ocznej włączonych do badania KEYNOTE-001 nie zgłoszono wystąpienia odpowiedzi obiektywnej; wystąpienie choroby stabilnej zgłoszono u 6 pacjentów.

Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP)

KEYNOTE-024: badanie z grupą kontrolną prowadzone u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca wcześniej nieleczonych

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pembrolizumabu oceniano w badaniu KEYNOTE-024, wieloośrodkowym badaniu z grupą kontrolną, dotyczącym leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca z przerzutami u pacjentów wcześniej nieleczonych, u których odsetek komórek nowotworowych wykazujących ekspresję PD-L1 [ang. TPS, tumour proportion score] wynosił 50% w testach

wykonywanych z użyciem zestawu PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit. Pacjentów przydzielano

w sposób losowy (1:1) do grupy leczonej pembrolizumabem w dawce 200 mg (n=154) podawanym co 3 tygodnie lub schematem chemioterapii wybieranym przez badacza zawierającym związki platyny (n=151; w tym: pemetreksed + karboplatyna, pemetreksed + cisplatyna, gemcytabina + cisplatyna, gemcytabina + karboplatyna lub paklitaksel + karboplatyna. U pacjentów z rakiem innym niż płaskonabłonkowy można było stosować leczenie podtrzymujące pemetreksedem). Pacjenci otrzymywali pembrolizumab do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub do momentu stwierdzenia progresji choroby. Leczenie można było kontynuować pomimo progresji choroby, jeśli stan pacjenta był stabilny klinicznie i, według opinii badacza, pacjent odnosił korzyść kliniczną z leczenia. Pacjenci, u których nie stwierdzono progresji choroby, mogli otrzymywać leczenie przez maksymalny okres 24 miesięcy. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów, u których w tkance nowotworowej występowały aberracje genomowe EGFR lub ALK; choroba autoimmunologiczna wymagająca terapii ogólnoustrojowej w ciągu 2 lat leczenia; schorzenie wymagające stosowania leków immunosupresyjnych, oraz osoby, u których zastosowano radioterapię klatki piersiowej dawką przekraczającą 30 Gy w okresie poprzednich 26 tygodni. Co 9 tygodni przeprowadzano ocenę stopnia zaawansowania nowotworu. Pacjenci otrzymujący chemioterapię,

u których nastąpiła niezależnie zweryfikowana progresja choroby, mogli zmienić leczenie na pembrolizumab.

Wśród 305 pacjentów uczestniczących w badaniu KEYNOTE-024 do wyjściowych cech charakterystycznych należały: mediana wieku 65 lat (54% osób w wieku 65 lat i starszych), 61% mężczyzn, 82% osób rasy białej, 15% osób rasy żółtej i odpowiednio 35% oraz 65% osób, u których w ocenie sprawności według kryteriów ECOG uzyskano wynik 0 lub 1. Cechy choroby to typ histologiczny raka płaskonabłonkowego (18%) i innego niż płaskonabłonkowy (82%), M1 (99%) oraz obecność przerzutów w mózgu (9%).

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności były: czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS) oceniany na podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia (ang. BICR, blinded independent central review) zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1. Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: całkowity czas przeżycia (OS) oraz ogólny wskaźnik odpowiedzi na leczenie (ORR) (oceniane na podstawie BICR zgodnie

z kryteriami RECIST, wersja 1.1). W Tabeli 10 przedstawiono główne kryteria oceny skuteczności dla całej populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT).

Tabela 10: Wyniki oceny skuteczności w badaniu KEYNOTE-024

Punkt końcowy

Pembrolizumab

Chemioterapia

 

200 mg co

 

 

3 tygodnie

 

 

n=154

n=151

PFS

 

 

Liczba (%) pacjentów, u których

73 (47%)

116 (77%)

wystąpiło zdarzenie

 

 

Współczynnik ryzyka* (95% CI)

0,50 (0,37; 0,68)

Wartość p

< 0,001

Mediana w miesiącach (95% CI)

10,3 (6,7; NA)

6,0 (4,2; 6,2)

OS

 

 

Liczba (%) pacjentów, u których

44 (29%)

64 (42%)

wystąpiło zdarzenie

 

 

Współczynnik ryzyka* (95% CI)

0,60 (0,41; 0,89)

Wartość p

0,005

Mediana w miesiącach (95% CI)

Nie uzyskano

Nie uzyskano

 

(NA; NA)

(9,4; NA)

Wskaźnik obiektywnych

 

 

odpowiedzi na leczenie

 

 

ORR % (95% CI)

45% (37; 53)

28% (21; 36)

Całkowita odpowiedź %

4%

1%

Punkt końcowy

Pembrolizumab

Chemioterapia

 

200 mg co

 

 

3 tygodnie

 

 

n=154

n=151

Częściowa odpowiedź %

41%

27%

Czas utrzymywania się

 

 

odpowiedzi na leczenie

 

 

Mediana w miesiącach (zakres)

Nie uzyskano

6,3

 

(1,9+; 14,5+)

(2,1+; 12,6+)

Odsetek - % osób z odpowiedzią

88%§

59%

utrzymującą się przez

 

 

≥ 6 miesięcy

 

 

*Współczynnik ryzyka (pembrolizumab w porównaniu z chemioterapią) na podstawie

stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa

Na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang (Log rank)

Dotyczy pacjentów, u których uzyskano potwierdzoną odpowiedź całkowitą lub odpowiedź częściową jako najlepszy wskaźnik odpowiedzi ogółem

§Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera; dotyczy 43 pacjentów z odpowiedzią utrzymującą się przez co najmniej 6 miesięcy

Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera; dotyczy 16 pacjentów z odpowiedzią utrzymującą się przez co najmniej 6 miesięcy

NA = niedostępne

Rycina 4: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-024 (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Czas przeżycia wolny od progresji (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Grupy leczone

PFS po 6 msc.

PFS po 12 msc. Współczynnik ryzyka (95% CI)

Wartość P

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab

62%

48%

0,50 (0,37; 0,68)

<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Chemioterapia

50%

15%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Czas (w miesiącach)

Liczba pacjentów zagrożona zdarzeniem

 

 

 

 

 

Pembrolizumab:

Chemioterapia:

Rycina 5: Krzywa Kaplana-Meiera dla całkowitego czasu przeżycia (OS) w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-024 (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Całkowity czas przeżycia (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Grupy leczone

OS po 6 msc.

OS po 12 msc.

Współczynnik ryzyka (95% CI)

Wartość P

Pembrolizumab

80%

70%

0,60 (0,41; 0,89)

0,005

Chemioterapia

72%

54%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Liczba pacjentów zagrożonych zdarzeniem

 

Czas (w miesiącach)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab: 154

Chemioterapia

U niewielkiej liczby pacjentów, którzy nigdy nie palili, w analizach przeprowadzonych w podgrupach zaobserwowano zmniejszenie korzystnego wpływu leczenia pembrolizumabem na przeżycie

w porównaniu z chemioterapią; jednak ze względu na niewielką liczbę pacjentów nie można z tych danych wyciągnąć ostatecznych wniosków.

KEYNOTE-010: Badanie z grupą kontrolną prowadzone u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca stosujących wcześniej chemioterapię

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pembrolizumabu oceniano w badaniu KEYNOTE-010, wieloośrodkowym badaniu z grupą kontrolną prowadzonym metodą otwartej próby, dotyczącym leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca w zaawansowanym stadium u pacjentów stosujących wcześniej chemioterapię zawierającą pochodne platyny. U pacjentów wykazano ekspresję PD-L1 z TPS 1% w testach wykonywanych z użyciem zestawu PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit.

U pacjentów z mutacją aktywującą w genie EGFR lub translokacją ALK wykazano również progresję choroby po terapii lekami dopuszczonymi do stosowania w przypadku obecności tych mutacji przed podaniem pembrolizumabu. Pacjentów przydzielano w sposób losowy (1:1:1) do grupy leczonej pembrolizumabem podawanym co 3 tygodnie w dawce 2 mg/kg mc. (n=344) lub 10 mg/kg mc. (n=346), lub do grupy leczonej docetakselem podawanym co 3 tygodnie w dawce wynoszącej

75 mg/m2 pc. (n=343) do czasu wykazania progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z chorobą autoimmunologiczną; pacjentów ze schorzeniami wymagającymi leczenia immunosupresyjnego; lub osoby, u których zastosowano radioterapię klatki piersiowej dawką przekraczającą 30 Gy w okresie poprzednich 26 tygodni. Co 9 tygodni przeprowadzano ocenę stopnia zaawansowania nowotworu.

Do wyjściowych cech charakterystycznych tej populacji pacjentów należały: mediana wieku 63 lata (42% osób w wieku co najmniej 65 lat); 61% mężczyzn; 72% osób rasy białej, 21% osób rasy żółtej i 34% oraz 66% osób, u których w ocenie sprawności wg kryteriów ECOG uzyskano odpowiednio wynik 0 i 1. Cechy choroby to typ histologiczny raka płaskonabłonkowego (21%) i innego niż płaskonabłonkowy (70%); M1 (91%); obecność stabilnych przerzutów w mózgu (15%) oraz mutacji w genie EGFR (8%) lub ALK (1%). Wcześniej stosowano schemat dwulekowy z pochodną platyny

(100%); u pacjentów zastosowano wcześniej jedną (69%) albo co najmniej dwie (29%) linie leczenia.

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: całkowity czas przeżycia (OS) i czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS) oceniane na podstawie niezależnej analizy

centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia (ang. BICR, blinded independent central review) zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1. Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: ogólny wskaźnik odpowiedzi na leczenie (ORR) i czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie. W Tabeli 11 przedstawiono główne kryteria oceny skuteczności dla całej populacji (TPS

1%) i dla pacjentów z TPS 50%, a Rycina 6 przestawia krzywą Kaplana-Meiera dla OS (TPS

1%).

Tabela 11: Odpowiedź na leczenie pembrolizumabem podawanym co 3 tygodnie w dawce 2 mg/kg mc. lub 10 mg/kg mc. u leczonych wcześniej pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w badaniu KEYNOTE-010

Punkt końcowy

Pembrolizumab

Pembrolizumab

Docetaksel

 

2 mg/kg mc. co

10 mg/kg mc. co

75 mg/m2 pc. co

 

3 tygodnie

3 tygodnie

3 tygodnie

TPS 1%

 

 

 

Liczba pacjentów

OS

 

 

 

Liczba (%) pacjentów, u których

172 (50%)

156 (45%)

193 (56%)

wystąpiło zdarzenie

 

 

 

Współczynnik ryzyka* (95% CI)

0,71 (0,58; 0,88)

0,61 (0,49; 0,75)

---

Wartość P

< 0,001

< 0,001

---

Mediana w miesiącach (95% CI)

10,4 (9,4; 11,9)

12,7 (10,0; 17,3)

8,5 (7,5; 9,8)

PFS§

 

 

 

Liczba (%) pacjentów, u których

266 (77%)

255 (74%)

257 (75%)

wystąpiło zdarzenie

 

 

 

Współczynnik ryzyka* (95% CI)

0,88 (0,73; 1,04)

0,79 (0,66; 0,94)

---

Wartość P

0,068

0,005

---

Mediana w miesiącach (95% CI)

3,9 (3,1; 4,1)

4,0 (2,6; 4,3)

4,0 (3,1; 4,2)

Ogólny wskaźnik odpowiedzi na

 

 

 

leczenie§

 

 

 

ORR %(95% CI)

18% (14; 23)

18% (15; 23)

9% (7; 13)

Czas utrzymywania się

 

 

 

odpowiedzi na leczenie§,#,Þ

 

 

 

Mediana w miesiącach (zakres)

Nie uzyskano

Nie uzyskano

6.2

 

(0,7+; 20,1+)

(2,1+; 17,8+)

(1,4+; 8,8+)

Odsetek - % osób z utrzymującą

73%

72%

34%

się odpowiedzią

 

 

 

 

 

 

 

TPS 50%

 

 

 

Liczba pacjentów

OS

 

 

 

Liczba (%) pacjentów, u których

58 (42%)

60 (40%)

86 (57%)

wystąpiło zdarzenie

 

 

 

Współczynnik ryzyka* (95% CI)

0,54 (0,38; 0,77)

0,50 (0,36; 0,70)

---

Wartość P

< 0,001

< 0,001

---

Mediana w miesiącach (95% CI)

14,9 (10,4;

17,3 (11,8;

8,2 (6,4; 10,7)

 

niedostępne)

niedostępne)

 

PFS§

 

 

 

Liczba (%) pacjentów, u których

89 (64%)

97 (64%)

118 (78%)

wystąpiło zdarzenie

 

 

 

Współczynnik ryzyka* (95% CI)

0,58 (0,43; 0,77)

0,59 (0,45; 0,78)

---

Wartość P

< 0,001

< 0,001

---

Mediana w miesiącach (95% CI)

5,2 (4,0; 6,5)

5,2 (4,1; 8,1)

4,1 (3,6; 4,3)

Ogólny wskaźnik odpowiedzi na

 

 

 

leczenie§

 

 

 

Punkt końcowy

Pembrolizumab

Pembrolizumab

Docetaksel

 

2 mg/kg mc. co

10 mg/kg mc. co

75 mg/m2 pc. co

 

3 tygodnie

3 tygodnie

3 tygodnie

ORR %(95% CI)

30% (23; 39)

29% (22; 37)

8% (4; 13)

Czas utrzymywania się

 

 

 

odpowiedzi na leczenie§,#,ß

 

 

 

Mediana w miesiącach (zakres)

Nie uzyskano

Nie uzyskano

8,1

 

(0,7+; 16,8+)

(2,1+; 17,8+)

(2,1+; 8,8+)

Odsetek - % osób z utrzymującą

76%

75%

33%

się odpowiedzią

 

 

 

*Współczynnik ryzyka (pembrolizumab w porównaniu z docetakselem) na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa

Na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang (Log rank)

 

Statystycznie istotna na podstawie określonego wstępnie poziomu istotności α z korektą

 

 

uwzględniającą liczbę weryfikowanych hipotez

§

Oceniany na podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach

 

 

zaślepienia (BICR) zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1

U wszystkich osób odpowiadających na leczenie uzyskano odpowiedź częściową

 

#

Dotyczy pacjentów, u których uzyskano potwierdzoną odpowiedź całkowitą lub odpowiedź

 

 

częściową jako najlepszy wskaźnik odpowiedzi ogółem

Þ

Dotyczy 30, 31 i 2 pacjentów z odpowiedzią na leczenie utrzymującą się przez 6 miesięcy

 

 

lub dłużej odpowiednio w grupie leczonej pembrolizumabem w dawce 2 mg/kg mc.,

 

w grupie leczonej pembrolizumabem w dawce 10 mg/kg mc. i w grupie leczonej

 

docetakselem

ßDotyczy 22, 24 i 1 pacjenta z odpowiedzią na leczenie utrzymującą się przez 6 miesięcy lub dłużej odpowiednio w grupie leczonej pembrolizumabem w dawce 2 mg/kg mc.,

w grupie leczonej pembrolizumabem w dawce 10 mg/kg mc. i w grupie leczonej docetakselem

Rycina 6: Krzywa Kaplana-Meiera dla całkowitego czasu przeżycia w zależności od grupy leczonej w badaniu KEYNOTE-010 (pacjenci, u których odsetek komórek nowotworowych wykazujących ekspresję PD-L1 wynosił 1%, populacja wyodrębniona zgodnie

z zaplanowanym leczeniem)

Całkowity czas przeżycia (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Grupy leczone

OS po 9 msc.

 

OS po 12 msc.

 

 

Współczynnik ryzyka (95% CI)

 

Wartość P

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab 2 mg/kg

59%

 

43%

 

 

 

0,71 (0,58; 0,88)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,00076

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab 10 mg/kg

62%

 

52%

 

 

 

0,61 (0,49; 0,75)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

<0,00001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Docetaksel

47%

 

35%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Czas (w miesiącach)

Liczba pacjentów zagrożonych zdarzeniem

 

 

 

 

 

Pembrolizumab 2 mg/kg:

Pembrolizumab 10 mg/kg:

Docetaksel:

Wyniki oceny skuteczności były podobne w grupie leczonej pembrolizumabem w dawce

2 mg/kg i w grupie leczonej pembrolizumabem w dawce 10 mg/kg. Na podstawie porównania między grupami ustalono, że wyniki oceny skuteczności dotyczące całkowitego czasu przeżycia (OS) były

zgodne, niezależnie od czasu pobrania wycinka tkanki nowotworowej (świeżo pobrany lub archiwalny).

U pacjentów, którzy nigdy nie palili lub u pacjentów z mutacjami aktywującymi w genie EGFR, u których zastosowano przynajmniej chemioterapię pochodnymi platyny i inhibitorem kinazy tyrozynowej, w analizach przeprowadzonych w podgrupach zaobserwowano zmniejszenie

korzystnego wpływu leczenia pembrolizumabem na przeżycie w porównaniu z terapią docetakselem; jednak ze względu na niewielką liczbę pacjentów nie można z tych danych wyciągnąć ostatecznych wniosków.

Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania pembrolizumabu u pacjentów z nowotworami niewykazującymi ekspresji PD-L1.

Klasyczny chłoniak Hodgkina

KEYNOTE-087 i KEYNOTE-013: Badania otwarte z udziałem pacjentów z opornym na leczenie lub nawrotowym klasycznym chłoniakiem Hodgkina

Skuteczność pembrolizumabu oceniano w badaniach KEYNOTE-087 i KEYNOTE-013 – dwóch wieloośrodkowych badaniach prowadzonych metodą otwartej próby, w których wzięło udział 241 pacjentów z klasycznym chłoniakiem Hodgkina. Do tych badań włączono pacjentów po niepowodzeniu autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych i nieudanym leczeniu

brentuksymabem vedotin (BV), którzy nie zostali zakwalifikowani do ASCT, ponieważ nie udało się uzyskać całkowitej lub częściowej remisji w wyniku chemioterapii ratunkowej i przeszli nieudane leczenie BV, lub którzy przeszli nieudane przeszczepienie ASCT i nie otrzymywali BV. Pięcioro uczestników badania nie zostało zakwalifikowanych do ASCT z powodów innych niż niepowodzenie chemioterapii ratunkowej. Do obu badań włączano pacjentów niezależnie od ekspresji PD-L1. Pacjenci z aktywną, niezakaźną postacią zapalenia płuc, u których wykonano przeszczep allogeniczny w ciągu ostatnich 5 lat (lub > 5 lat, ale u których wystąpiła GVHD), z aktywną chorobą autoimmunologiczną lub inną chorobą, wymagającą podawania leków immunosupresyjnych, nie zostali zakwalifikowani do żadnego z badań. Pacjenci otrzymywali pembrolizumab w dawce 200 mg co 3 tygodnie (n=210; KEYNOTE-087) lub w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie (n=31; KEYNOTE- 013) do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub udokumentowanej progresji choroby.

Wśród pacjentów uczestniczących w badaniu KEYNOTE-087 do wyjściowych cech charakterystycznych należały: mediana wieku 35 lat (9% osób w wieku 65 lat lub starszych); 54% mężczyzn; 88% osób rasy białej; oraz odpowiednio 49% i 51% osób, u których w ocenie sprawności według kryteriów ECOG uzyskano wynik 0 lub 1. Średnia liczba rzutów terapii

stosowanej wcześniej w leczeniu klasycznego chłoniaka Hodgkina wynosiła 4 (zakres od 1 do 12). Odporność na co najmniej jedną stosowaną wcześniej terapię stwierdzono u 81% pacjentów, w tym u 35% pacjentów stwierdzono odporność na terapię pierwszego rzutu. Autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych wykonano u 61% pacjentów, 38% nie zostało zakwalifikowanych do przeszczepienia; u 17% nie stosowano wcześniej brentuksymabu, natomiast 36% pacjentów poddawano wcześniej radioterapii. Podtypy choroby: o typie stwardnienia guzkowego 80%, postać mieszanokomórkowa 11%, bogata w limfocyty 4% i uboga w limfocyty 2%.

Wśród pacjentów uczestniczących w badaniu KEYNOTE-013 do wyjściowych cech charakterystycznych należały: mediana wieku 32 lata (7% osób w wieku 65 lat lub starszych), 58% mężczyzn, 94% osób rasy białej; oraz odpowiednio 45% i 55% osób, u których w ocenie sprawności według kryteriów ECOG uzyskano wynik 0 lub 1. Średnia liczba rzutów terapii stosowanej wcześniej w leczeniu klasycznego chłoniaka Hodgkina wynosiła 5 (zakres od 2 do 15). Odporność na co najmniej jedną stosowaną wcześniej terapię stwierdzono u 87% pacjentów, w tym

u 39% pacjentów stwierdzono odporność na terapię pierwszego rzutu. Autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych wykonano u 74% pacjentów, 26% nie zostało zakwalifikowanych do przeszczepienia, natomiast 42% pacjentów poddawano wcześniej radioterapii. Podtypy choroby:

o typie stwardnienia guzkowego 97% oraz postać mieszanokomórkowa 3%.

Główne punkty końcowe oceny skuteczności (ORR i CRR) oceniano na podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia zgodnie ze zmienionymi kryteriami Międzynarodowej Grupy Roboczej (ang. IWG, International Working Group) z 2007 r.

Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: czas trwania odpowiedzi, PFS i OS.

Odpowiedź w badaniach KN087 i KN013 oceniano, odpowiednio, co 12 i 8 tygodni, przy czym pierwsza planowana ocena po rozpoczęciu badania miała miejsce w 12. tygodniu. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 12.

Tabela 12: Wyniki oceny skuteczności w badaniach KEYNOTE-087 i KEYNOTE-013

 

KEYNOTE-087a

KEYNOTE-013b

Punkt końcowy

Pembrolizumab

Pembrolizumab

 

200 mg co 3 tygodnie

10 mg/kg mc. co 2 tygodnie

 

n=210

n=31

Wskaźnik obiektywnych

 

 

odpowiedzi na leczeniec

 

 

ORR % (95% CI)

69% (62,3; 75,2)

58% (39,1; 75,5)

Całkowita remisja

22%

19%

Częściowa remisja

47%

39%

Czas utrzymywania się odpowiedzi

 

 

na leczenie c

 

 

Mediana w miesiącach (zakres)

11,1 (0,0+; 11,1)d

Nie uzyskano (0,0+; 26,1+)e

Odsetek - % osób z odpowiedzią

76%f

80%g

utrzymującą się przez ≥ 6-miesięcy

 

 

Odsetek - % osób z odpowiedzią

---

70%h

utrzymującą się przez ≥ 12-

 

 

miesięcy

 

 

Czas na odpowiedź

 

 

Mediana w miesiącach (zakres)

2,8 (2,1; 8,8)d

2,8 (2,4; 8,6)e

PFSc

 

 

Liczba (%) pacjentów, u których

70 (33%)

18 (58%)

wystąpiło zdarzenie

 

 

Mediana w miesiącach (95% CI)

11,3 (10,8; Nie uzyskano)

11,4 (4,9; 27,8)

Wskaźnik PFS po 6 miesiącach

72%

66%

Wskaźnik PFS po 9 miesiącach

62%

---

Wskaźnik PFS po 12 miesiącach

---

48%

OS

 

 

Liczba (%) pacjentów, u których

4 (2%)

4 (13%)

wystąpiło zdarzenie

 

 

Wskaźnik OS po 6 miesiącach

99,5%

100%

Wskaźnik OS po 12 miesiącach

97,6%

87,1%

aMediana czasu obserwacji 10,1 miesięcy

bMediana czasu obserwacji 28,7 miesięcy

cOceniany na podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia, według zmienionych kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej (IWG) z 2007 r., na podstawie wyników badań obrazowych PET CT

dNa podstawie wyników uzyskanych u pacjentów (n=145), u których wystąpiła odpowiedź na podstawie niezależnej oceny

eNa podstawie wyników uzyskanych u pacjentów (n=18), u których wystąpiła odpowiedź na podstawie niezależnej oceny

fNa podstawie estymatorów Kaplana-Meiera; dotyczy 31 pacjentów z odpowiedzią utrzymującą się przez co najmniej 6 miesięcy

gNa podstawie estymatorów Kaplana-Meiera; dotyczy 9 pacjentów z odpowiedzią utrzymującą się przez co najmniej 6 miesięcy

hNa podstawie estymatorów Kaplana-Meiera; dotyczy 7 pacjentów z odpowiedzią utrzymującą się przez co najmniej 12 miesięcy

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku

W sumie 20 pacjentów z klasycznym chłoniakiem Hodgkina w wieku ≥ 65 lat leczono pembrolizumabem w badaniach KEYNOTE-087 i KEYNOTE-013. Dane zebrane od tych pacjentów są zbyt ograniczone, aby możliwe było wyciągnięcie jakichkolwiek wniosków dotyczących bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności terapii w tej populacji pacjentów.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań pembrolizumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu wszystkich stanów chorobowych ujętych w kategorii nowotworów złośliwych (za wyjątkiem układu nerwowego, krwiotwórczego i limfatycznego) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę pembrolizumabu oceniano u 2993 pacjentów z przerzutami lub z nieoperacyjnym czerniakiem, niedrobnokomórkowym rakiem płuca lub rakiem, którzy otrzymywali pembrolizumab w zakresie dawek 1 do 10 mg/kg mc. co 2 lub 3 tygodnie.

Wchłanianie

Pembrolizumab jest podawany dożylnie, wykazuje zatem całkowitą dostępność biologiczną bezpośrednio po podaniu.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji pembrolizumabu w stanie stacjonarnym jest niewielka (~7,5 l; CV: 20%), co potwierdza występowanie ograniczonej pozanaczyniowej dystrybucji leku. Zgodnie z oczekiwaniami pembrolizumab, tak jak inne przeciwciała, nie wiąże się z białkami osocza w sposób swoisty.

Metabolizm

Pembrolizumab ulega katabolizmowi w sposób niespecyficzny; metabolizm leku nie przyczynia się do jego eliminacji.

Eliminacja

Ogólnoustrojowy klirens pembrolizumabu wynosi ~0,2 l/dobę (CV: 37%), a czas półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t½) wynosi ~25 dni (CV: 38%).

Liniowość lub nieliniowość

Ekspozycja na pembrolizumab oceniana na podstawie stężeń maksymalnych (Cmax) lub pola powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku w czasie (ang. AUC, Area Under the Curve) zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie skutecznych dawek leku. Stwierdzono, że podczas stosowania dawek wielokrotnych klirens pembrolizumabu jest niezależny od czasu, a jego kumulacja ogólnoustrojowa podczas podawania co 3 tygodnie wzrasta około 2,1 raza. Stężenie pembrolizumabu w stanie zbliżonym do stacjonarnego zostało osiągnięte po 18 tygodniach; mediana wartości stężenia minimalnego w stanie stacjonarnym (Cmin) po 18 tygodniach wynosiła około 21 µg/ml podczas stosowania dawki 2 mg/kg mc. co 3 tygodnie i 28 µg/ml podczas stosowania dawki 200 mg co

3 tygodnie. Mediana pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu w stanie stacjonarnym

w okresie 3 tygodni (AUC0-3tyg.) wynosiła 658 µg∙dobę/ml podczas stosowania dawki 2 mg/kg co 3 tygodnie i 876 µg∙dobę/ml podczas stosowania dawki 200 mg co 3 tygodnie.

Po podaniu pembrolizumabu w dawce wynoszącej 200 mg co 3 tygodnie u pacjentów z klasycznym chłoniakiem Hodgkina mediana wartości Cmin w stanie stacjonarnym była do 40% wyższa niż

u pacjentów z innymi rodzajami nowotworów leczonych tą samą dawką; jednak zakres minimalnych wartości stężeń w przedziale dawkowania jest podobny. Nie stwierdzono zauważalnych różnic mediany Cmax w przypadku klasycznego chłoniaka Hodgkina i w nowotworach innego rodzaju. Na podstawie dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania w leczeniu klasycznego chłoniaka Hodgkina i nowotworów innego rodzaju wykazano, że różnice te nie są znaczące klinicznie.

Szczególne grupy pacjentów

Wpływ różnych czynników na farmakokinetykę pembrolizumabu oceniano w populacyjnych analizach farmakokinetyki. Dla następujących czynników nie wykazano występowania istotnego klinicznie wpływu na klirens pembrolizumabu: wiek (w przedziale 15-94 lat), płeć, pochodzenie etniczne, łagodne lub umiarkowane zaburzenie czynności nerek, łagodne zaburzenie czynności wątroby oraz masa guza. Związek między masą ciała a klirensem stanowi argument za zastosowaniem stałej dawki lub dawki ustalanej na podstawie masy ciała w celu uzyskania odpowiedniej i podobnej kontroli ekspozycji.

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzenia czynności nerek na klirens pembrolizumabu oceniano w populacyjnych analizach farmakokinetyki w grupie pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek w porównaniu z pacjentami z ich prawidłową czynnością. Porównanie pacjentów z łagodnym lub

umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek z pacjentami z ich prawidłową czynnością nie wykazało występowania istotnych klinicznie różnic dotyczących klirensu pembrolizumabu. Nie prowadzono badań pembrolizumabu z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzenia czynności wątroby na klirens pembrolizumabu oceniano w populacyjnych analizach farmakokinetyki w grupie pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby [zgodnie z kryteriami zaburzenia czynności wątroby amerykańskiego Narodowego Instytutu Raka (ang. NCI,

National Cancer Institute)] w porównaniu z pacjentami z prawidłową jej czynnością. Porównanie pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby z pacjentami z jej prawidłową czynnością nie wykazało występowania istotnych klinicznie różnic dotyczących klirensu pembrolizumabu. Nie prowadzono badań pembrolizumabu z udziałem pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Bezpieczeństwo stosowania pembrolizumabu oceniano w trwających 1 miesiąc lub 6 miesięcy badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u makaków jawajskich, którym dożylnie podawano dawki wynoszące 6, 40 lub 200 mg/kg mc. raz na tydzień w badaniu trwającym 1 miesiąc oraz raz na dwa tygodnie w badaniu trwającym 6 miesięcy z następującym 4-miesięcznym okresem bez leczenia.

Nie obserwowano objawów o znaczeniu toksykologicznym, a poziom bez obserwowanych działań niepożądanych (ang. NOAEL, No Observed Adverse Effect Level) w obydwu badaniach wynosił ≥ 200 mg/kg mc., co 19-krotnie przewyższa poziom ekspozycji u ludzi podczas stosowania największej ocenianej klinicznie dawki (10 mg/kg mc.).

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu pembrolizumabu na zdolność reprodukcyjną

u zwierząt. Uważa się, że szlak PD-1/PD-L1 jest zaangażowany w podtrzymywanie ciąży poprzez utrzymywanie tolerancji wobec płodu w czasie trwania ciąży. Wykazano, że zablokowanie szlaku sygnałowego PD-L1 w mysim modelu ciąży prowadzi do zaburzenia mechanizmów tolerancji płodu i zwiększenia częstości poronień.

Nie przeprowadzano badań dotyczących wpływu pembrolizumabu na płodność u zwierząt.

W badaniach toksykologicznych u małp trwających 1 miesiąc i 6 miesięcy po podaniu wielokrotnym nie obserwowano zauważalnego wpływu na męskie i żeńskie narządy rozrodcze. Wiele zwierząt

w tych badaniach nie było dojrzałych płciowo.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

L-histydyna

L-histydyny chlorowodorek jednowodny

Sacharoza

Polisorbat 80

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3Okres ważności

Nieotwarta fiolka 3 lata.

Po rekonstytucji

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, roztwór po rekonstytucji lub rozcieńczeniu należy zużyć natychmiast. Roztworu po rekonstytucji lub rozcieńczeniu nie wolno zamrażać. Jeśli nie zostanie niezwłocznie podany, trwałość pod względem chemicznym i fizycznym produktu leczniczego

KEYTRUDA została wykazana przez 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C. Ten całkowity 24-godzinny czas przechowywania po rekonstytucji może obejmować do 6 godzin w temperaturze pokojowej (w 25°C lub poniżej). Jeśli produkt zostanie schłodzony w lodówce, przed użyciem fiolki i (lub) worki do podawania dożylnego muszą być pozostawione do momentu osiągnięcia temperatury pokojowej.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C).

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji lub rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Szklana fiolka (ze szkła typu 1) o pojemności 15 ml, zamknięta szarym bromobutylowym korkiem z aluminiowym uszczelnieniem i zamknięciem typu flip off w kolorze awokado, zawierająca 50 mg pembrolizumabu.

Każde pudełko tekturowe zawiera jedną fiolkę.

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Przygotowywanie i podawanie

Przed rekonstytucją fiolkę z liofilizowanym proszkiem można przechowywać poza lodówką (w temperaturze 25°C lub poniżej) maksymalnie przez 24 godziny.

Zachowując zasady aseptyki dodać 2,3 ml wody do wstrzykiwań, aby otrzymać roztwór produktu leczniczego KEYTRUDA 25 mg/ml (pH 5,2 - 5,8). Każda fiolka zawiera nadmiar 10 mg proszku (0,4 ml), aby zapewnić pobranie 50 mg produktu KEYTRUDA z fiolki. Po rekonstytucji, 1 ml koncentratu zawiera 25 mg pembrolizumabu.

Aby uniknąć pienienia strumień wody należy kierować na ścianę fiolki, a nie bezpośrednio na liofilizowany proszek.

Powoli obracać fiolkę w celu ułatwienia rekonstytucji liofilizowanego proszku. W celu usunięcia pęcherzyków należy odczekać do 5 minut. Nie należy wstrząsać fiolki.

Przed zastosowaniem produktów leczniczych podawanych drogą pozajelitową powinno się sprawdzić, czy nie zawierają nierozpuszczonych cząsteczek i czy nie są przebarwione. Produkt leczniczy KEYTRUDA po rekonstytucji jest przezroczystym do lekko opalizującego, bezbarwnym do bladożółtego roztworem. Jeśli fiolka zawiera widoczne cząstki, należy ją wyrzucić.

Pobrać odpowiednią ilość produktu leczniczego KEYTRUDA, maksymalnie 2 ml (50 mg) i dodać do worka do wlewów zawierającego 9 mg/ml (0,9%) roztwór chlorku sodu lub

50 mg/ml (5%) roztwór glukozy w celu otrzymania rozcieńczonego roztworu o końcowym stężeniu w zakresie od 1 do 10 mg/ml. Wymieszać rozcieńczony roztwór delikatnie odwracając worek.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, roztwór po rekonstytucji lub rozcieńczeniu należy zużyć natychmiast. Roztworu po rekonstytucji lub rozcieńczeniu nie wolno zamrażać. Jeśli nie zostanie niezwłocznie podany, trwałość pod względem chemicznym i fizycznym produktu leczniczego KEYTRUDA została wykazana przez 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C. Ten całkowity 24-godzinny czas przechowywania po rekonstytucji może obejmować do 6 godzin w temperaturze pokojowej (w 25°C lub poniżej). Jeśli produkt zostanie schłodzony w lodówce, przed użyciem fiolki i (lub) worki do podawania dożylnego muszą być pozostawione do momentu osiągnięcia temperatury pokojowej. Roztwór do wlewów należy podawać dożylnie w ciągu 30 minut używając sterylnego, niepirogennego wbudowanego lub dodatkowego filtra o średnicy porów 0,2-5 µm o małej zdolności wiązania białek.

Nie podawać innych produktów leczniczych używając tego samego zestawu do wlewów dożylnych.

Produkt leczniczy KEYTRUDA przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niezużyte pozostałości produktu znajdujące się w fiolce należy usunąć.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7.PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road

Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Wielka Brytania

8.NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/15/1024/001

9.DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17 lipca 2015 r.

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków (EMA) http://www.ema.europa.eu.

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

KEYTRUDA 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna fiolka 4 ml koncentratu zawiera 100 mg pembrolizumabu.

Każdy ml koncentratu zawiera 25 mg pembrolizumabu.

Pembrolizumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko receptorowi programowanej śmierci komórki 1 (ang. PD-1, programmed cell death-1) (izotyp IgG4/kappa ze stabilizującą modyfikacją sekwencji regionu Fc) wytwarzane metodą rekombinacji DNA

w komórkach jajnika chomika chińskiego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

Przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do bladożółtego roztwór o pH 5,2 – 5,8.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy KEYTRUDA w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu zaawansowanego (nieoperacyjnego lub z przerzutami) czerniaka u osób dorosłych.

Produkt leczniczy KEYTRUDA w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) z przerzutami u osób dorosłych, u których odsetek komórek nowotworowych z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej (ang. TPS, tumour proportion score) wynosi ≥ 50% i nie występują dodatnie wyniki mutacji genu EGFR lub ALK w tkance nowotworowej.

Produkt leczniczy KEYTRUDA w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u osób dorosłych z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej z TPS ≥ 1%, u których zastosowano wcześniej przynajmniej jeden schemat chemioterapii. U pacjentów z dodatnim wynikiem mutacji genu EGFR lub ALK w tkance nowotworowej, przed podaniem produktu leczniczego KEYTRUDA należy również zastosować terapię celowaną.

Produkt leczniczy KEYTRUDA w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie klasycznym chłoniakiem Hodgkina (ang. cHL, classical Hodgkin lymphoma) po niepowodzeniu autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych (ang. ASCT, autologous stem cell transplant) i leczeniu brentuksymabem vedotin (ang. BV, brentuximab vedotin), lub pacjentów, którzy nie zostali zakwalifikowani do przeszczepienia

i przeszli nieudaną terapię brentuksymabem vedotin.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczynane i kontrolowane przez lekarza specjalistę z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Ocena ekspresji PD-L1 u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca

Pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca należy kwalifikować do leczenia na podstawie dodatniej ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej potwierdzonej zwalidowanym testem (patrz punkt 5.1).

Dawkowanie

Produkt leczniczy KEYTRUDA należy podawać co 3 tygodnie we wlewie dożylnym trwającym

30 minut.

Zalecana dawka produktu leczniczego KEYTRUDA to:

200 mg w leczeniu NDRP u pacjentów niestosujących wcześniej chemioterapii lub w leczeniu cHL;

2 mg/kg mc. w leczeniu NDRP u pacjentów stosujących wcześniej chemioterapię lub w leczeniu czerniaka.

Pacjentom powinno się podawać produkt leczniczy KEYTRUDA do momentu stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Obserwowano reakcje nietypowe (tzn. początkowe przemijające zwiększenie rozmiaru guza lub pojawienie się nowych małych zmian w ciągu pierwszych kilku miesięcy z następującą redukcją wielkości guza). Zaleca się, aby stabilni klinicznie pacjenci z cechami początkowej progresji choroby kontynuowali leczenie do momentu potwierdzenia progresji.

Opóźnienie podania dawki lub zakończenie leczenia (patrz również punkt 4.4)

Tabela 1: Zalecane modyfikacje leczenia produktem leczniczym KEYTRUDA

Działania niepożądane

Stopień nasilenia

Modyfikacja leczenia

pochodzenia

 

 

immunologicznego

 

 

Zapalenie płuc

Stopień 2

Wstrzymać*

 

Stopień 3 lub 4, lub nawracające

Zakończyć

 

stopnia 2

 

Zapalenie jelita

Stopień 2 lub 3

Wstrzymać*

grubego

Stopień 4

Zakończyć

Zapalenie nerek

Stopień 2 ze stężeniami kreatyniny

Wstrzymać*

 

> 1,5 do ≤ 3 razy powyżej górnej

 

 

granicy normy (GGN)

 

 

Stopień ≥ 3 ze stężeniami kreatyniny

Zakończyć

 

> 3 razy powyżej GGN

 

Działania niepożądane

Stopień nasilenia

Modyfikacja leczenia

pochodzenia

 

 

immunologicznego

 

 

Zaburzenia

Objawowe zapalenie przysadki

Wstrzymać*

endokrynologiczne

mózgowej

U pacjentów z zaburzeniami

 

Cukrzyca typu 1 z hiperglikemią

endokrynologicznymi stopnia 3.

 

stopnia > 3 (stężenia glukozy

lub 4., które uległy poprawie do

 

> 250 mg/dl lub > 13,9 mmol/l) lub

stopnia 2. lub niższego i są

 

z kwasicą ketonową

kontrolowane substytucją

 

Nadczynność tarczycy stopnia ≥ 3.

hormonalną, można rozważyć

 

 

kontynuację stosowania

 

 

pembrolizumabu po

 

 

stopniowym zmniejszaniu

 

 

dawek kortykosteroidów, jeśli

 

 

to konieczne. W przeciwnym

 

 

razie leczenie należy

 

 

zakończyć.

 

 

Niedoczynność tarczycy może

 

 

być leczona substytucją

 

 

hormonalną bez przerywania

 

 

terapii.

Zapalenie wątroby

Stopień 2 z aktywnością

Wstrzymać*

 

aminotransferazy asparaginianowej

 

 

(AspAT) lub aminotransferazy

 

 

alaninowej (AlAT) > 3 do 5 razy

 

 

powyżej GGN lub stężeniem

 

 

bilirubiny całkowitej > 1,5 do 3 razy

 

 

powyżej GGN

 

 

Stopień ≥ 3 z aktywnością AspAT lub

Zakończyć

 

AlAT > 5 razy powyżej GGN lub

 

 

stężeniem bilirubiny całkowitej

 

 

> 3 razy powyżej GGN

 

 

U pacjentów z przerzutami do

Zakończyć

 

wątroby z wyjściowym

 

 

podwyższeniem aktywności AspAT

 

 

lub AlAT stopnia 2., zapalenie

 

 

wątroby ze wzrostem aktywności

 

 

AspAT lub AlAT ≥ 50% trwającym

 

 

≥ 1 tydzień

 

Reakcje skórne

Stopień 3 lub podejrzewanie zespołu

Wstrzymać*

 

Stevensa-Johnsona (ang. SJS) lub

 

 

martwicy toksyczno-rozpływnej

 

 

naskórka (ang. TEN)

 

 

Stopień 4 lub potwierdzony SJS lub

Zakończyć

 

TEN

 

Reakcje związane

Stopień 3 lub 4

Zakończyć

z infuzją dożylną

 

 

Uwaga: stopnie toksyczności wg kryteriów Powszechnej Terminologii Zdarzeń Niepożądanych

National Cancer Institute (ang. NCI-CTCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), wersja 4.

*do momentu poprawy do stopnia 0-1.

Stosowanie produktu leczniczego KEYTRUDA należy zakończyć:

W przypadku wystąpienia objawów toksyczności stopnia 4., za wyjątkiem:

o zaburzeń endokrynologiczych, które mogą być kontrolowane substytucją hormonalną lub

Jeśli w ciągu 12 tygodni nie jest możliwe zmniejszenie dawek kortykosteroidów do dawki ≤ 10 mg prednizonu na dobę lub dawki równoważnej,

Jeśli objawy toksyczności związane z leczeniem nie ulegają poprawie do stopnia 0-1. w ciągu

12 tygodni od podania ostatniej dawki produktu leczniczego KEYTRUDA,

W razie wystąpienia po raz drugi epizodu toksyczności stopnia ≥ 3.

Pacjenci leczeni produktem leczniczym KEYTRUDA muszą otrzymać Kartę Ostrzeżeń dla Pacjenta oraz zostać poinformowani o ryzyku związanym z leczeniem produktem leczniczym KEYTRUDA (patrz także Ulotka dla pacjenta).

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku

Pomiędzy osobami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) a osobami młodszymi (< 65 lat) nie obserwowano różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności. W tej grupie pacjentów nie ma konieczności dostosowania dawki.

Dane zebrane od pacjentów w wieku ≥ 65 lat są zbyt ograniczone, aby możliwe było wyciągnięcie wniosków dotyczących populacji z klasycznym chłoniakiem Hodgkina (patrz punkt 5.1).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki leku u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie prowadzono badań z zastosowaniem produktu leczniczego KEYTRUDA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 oraz 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowania dawki leku u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie prowadzono badań z zastosowaniem produktu leczniczego KEYTRUDA u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 oraz 5.2).

Czerniak gałki ocznej

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego KEYTRUDA u pacjentów z czerniakiem gałki ocznej (patrz punkt 5.1).

Wynik w skali sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2

Z udziału w badaniach klinicznych wyłączono pacjentów, u których stopień sprawności w skali ECOG wynosił ≥ 2 (patrz punkty 4.4 oraz 5.1).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego KEYTRUDA u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy KEYTRUDA musi być podawany we wlewie dożylnym w czasie 30 minut. Produktu leczniczego KEYTRUDA nie wolno podawać we wstrzyknięciu dożylnym lub w bolusie.

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ocena ekspresji PD-L1

W przypadku oceny ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej istotny jest wybór dobrze zwalidowanej i wiarygodnej metody w celu zminimalizowania fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników oznaczeń.

Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego

Większość działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego występujących podczas leczenia pembrolizumabem była odwracalna i ustępowała po przerwaniu leczenia pembrolizumabem, podaniu kortykosteroidów i (lub) zastosowaniu leczenia objawowego. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego występowały również po przyjęciu ostatniej dawki pembrolizumabu. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące więcej niż jednego układu w organizmie mogą wystąpić jednocześnie.

W przypadku podejrzewania wystąpienia działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego należy przeprowadzić dokładną ocenę w celu potwierdzenia jego etiologii lub wykluczenia innych przyczyn. Kierując się stopniem nasilenia działania niepożądanego należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu i podać kortykosteroidy. Po uzyskaniu poprawy do stopnia ≤ 1 należy rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów i kontynuować je co najmniej przez 1 miesiąc. Opierając się na ograniczonych danych pochodzących z badań klinicznych u pacjentów z działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego, które nie mogły być kontrolowane kortykosteroidami, można rozważyć ogólnoustrojowe zastosowanie innych leków immunosupresyjnych.

Do stosowania pembrolizumabu można powrócić w ciągu 12 tygodni od przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego KEYTRUDA, jeśli nasilenie działania niepożądanego utrzymuje się w stopniu ≤ 1 a dawka kortykosteroidu została zmniejszona do ≤ 10 mg na dobę prednizonu lub dawki równoważnej.

Stosowanie pembrolizumabu należy zakończyć w przypadku jakiegokolwiek działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego stopnia 3., które nawraca oraz jakiegokolwiek działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego stopnia 4., za wyjątkiem zaburzeń endokrynologicznych, które mogą być kontrolowane substytucją hormonalną (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego

Zgłaszano występowanie zapalenia płuc, w tym przypadki śmiertelne, u pacjentów przyjmujących pembrolizumab (patrz punkt 4.8). Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia płuc. W przypadku podejrzewania zapalenia płuc należy wykonać badanie radiologiczne płuc i wykluczyć inne przyczyny. W razie wystąpienia reakcji stopnia ≥ 2 należy podać kortykosteroidy (początkowa dawka prednizonu 1-2 mg/kg mc./dobę lub dawki równoważnej ze stopniowym zmniejszaniem dawki); wstrzymać podawanie pembrolizumabu

w przypadku zapalenia płuc stopnia 2. oraz odstawić lek na stałe w przypadku zapalenia płuc stopnia 3., stopnia 4. lub nawracającego w stopniu 2. (patrz punkt 4.2).

Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego

Zgłaszano występowanie zapalenia jelita grubego u pacjentów przyjmujących pembrolizumab (patrz punkt 4.8). Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów podmiotowych

i przedmiotowych zapalenia jelita grubego i wykluczyć inne przyczyny. W razie wystąpienia reakcji stopnia ≥ 2 należy podać kortykosteroidy (początkowa dawka prednizonu 1-2 mg/kg mc./dobę lub dawki równoważnej ze stopniowym zmniejszaniem dawki); wstrzymać podawanie pembrolizumabu w przypadku zapalenia jelita grubego stopnia 2. lub stopnia 3. oraz odstawić lek na stałe w przypadku zapalenia jelita grubego stopnia 4. (patrz punkt 4.2). Należy uwzględnić istnienie ryzyka wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego.

Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego

Zgłaszano występowanie zapalenia wątroby u pacjentów przyjmujących pembrolizumab (patrz

punkt 4.8). Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia zmian parametrów czynności wątroby (na początku leczenia, okresowo podczas terapii i w razie wskazań klinicznych) i objawów zapalenia

wątroby oraz wykluczyć inne przyczyny. Należy podać kortykosteroidy (dawka początkowa

0,5-1 mg/kg mc./dobę (stopień nasilenia 2) lub 1-2 mg/kg mc./dobę (stopień nasilenia ≥ 3) prednizonu lub dawki równoważnej ze stopniowym zmniejszaniem dawki) oraz, kierując się stopniem podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych, należy wstrzymać lub zakończyć stosowanie pembrolizumabu (patrz punkt 4.2).

Zapalenie nerek pochodzenia immunologicznego

Zgłaszano występowanie zapalenia nerek u pacjentów przyjmujących pembrolizumab (patrz punkt 4.8). Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia zmian parametrów czynności nerek i wykluczyć inne przyczyny zaburzenia czynności nerek. W razie wystąpienia reakcji stopnia ≥ 2 należy podać kortykosteroidy (początkowa dawka prednizonu 1-2 mg/kg mc./dobę lub dawki równoważnej ze stopniowym zmniejszaniem dawki) oraz, kierując się stopniem podwyższenia stężenia kreatyniny należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu w przypadku zapalenia nerek stopnia 2., oraz zakończyć stosowanie leku na stałe w przypadku zapalenia nerek stopnia 3. lub stopnia 4. (patrz punkt 4.2).

Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego

Podczas leczenia pembrolizumabem obserwowano występowanie ciężkich zaburzeń endokrynologicznych, włączając zapalenie przysadki mózgowej, cukrzycę typu 1, cukrzycową kwasicę ketonową, niedoczynność tarczycy i nadczynność tarczycy.

W przypadku wystąpienia endokrynopatii pochodzenia immunologicznego może być konieczne długotrwałe stosowanie substytucji hormonalnej.

Zgłaszano występowanie zapalenia przysadki u pacjentów przyjmujących pembrolizumab (patrz punkt 4.8). Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów podmiotowych

i przedmiotowych zapalenia przysadki (w tym niedoczynności przysadki i wtórnej niedoczynności kory nadnerczy) i wykluczyć inne przyczyny. W celu leczenia wtórnej niedoczynności kory nadnerczy należy podać kortykosteroidy i inne rodzaje substytucji hormonalnej, w zależności od wskazań klinicznych, oraz wstrzymać stosowanie pembrolizumabu do momentu uzyskania kontroli za pomocą substytucji hormonalnej w razie objawowego zapalenia przysadki. Kontynuację stosowania pembrolizumabu można również rozważyć po stopniowym zmniejszaniu dawek kortykosteroidów, jeśli to konieczne (patrz punkt 4.2). W celu zapewnienia odpowiedniej substytucji hormonalnej należy monitorować czynność przysadki mózgowej i stężenia hormonów.

Zgłaszano występowanie cukrzycy typu 1, w tym cukrzycowej kwasicy ketonowej, u pacjentów przyjmujących pembrolizumab (patrz punkt 4.8). Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia hiperglikemii lub innych objawów podmiotowych i przedmiotowych cukrzycy. W leczeniu cukrzycy typu 1 należy podać insulinę, w przypadku hiperglikemii stopnia 3. należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu do czasu uzyskania kontroli metabolicznej (patrz punkt 4.2).

U pacjentów przyjmujących pembrolizumab obserwowano występowanie zaburzeń czynności tarczycy, w tym niedoczynności tarczycy, nadczynności tarczycy i zapalenia tarczycy; mogą one wystąpić w każdym momencie leczenia. Należy zatem obserwować pacjentów w celu wykrycia zmian parametrów czynności tarczycy (na początku leczenia, okresowo podczas terapii i w razie wskazań klinicznych) oraz objawów podmiotowych i przedmiotowych zaburzeń czynności tarczycy. Niedoczynność tarczycy może być leczona poprzez substytucję hormonalną, bez konieczności przerywania leczenia i stosowania kortykosteroidów. Nadczynność tarczycy może być leczona objawowo. Stosowanie pembrolizumabu należy wstrzymać w przypadku nadczynności tarczycy stopnia ≥ 3. do czasu regresji do stopnia ≤ 1. W przypadku pacjentów z nadczynnością tarczycy stopnia 3. lub 4., która uległa regresji do stopnia 2. lub niższego, po stopniowym zmniejszaniu dawek kortykosteroidów, można rozważyć kontynuowanie podawania pembrolizumabu, jeśli to konieczne (patrz punkty 4.2 i 4.8). W celu zapewnienia odpowiedniej substytucji hormonalnej należy monitorować czynność tarczycy i stężenia hormonów.

Niepożądane reakcje skórne pochodzenia immunologicznego

U pacjentów otrzymujących pembrolizumab zgłaszano występowanie ciężkich reakcji skórnych pochodzenia immunologicznego (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować w przypadku podejrzewania ciężkich reakcji skórnych i należy wykluczyć inną etiologię takich powikłań.

W zależności od stopnia nasilenia działania niepożądanego, podawanie pembrolizumabu należy wstrzymać lub zakończyć i należy podać kortykosteroidy (patrz punkt 4.2).

U pacjentów otrzymujących pembrolizumab zgłaszano przypadki zespołu Stevensa-Johnsona (ang. SJS) i martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (ang. TEN), w tym przypadki zakończone zgonem

(patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych SJS lub

TEN należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu, a pacjenta należy skierować do ośrodka medycznego specjalizującego się w diagnostyce i leczeniu tych schorzeń. W przypadku potwierdzenia SJS lub TEN należy całkowicie zakończyć podawanie pembrolizumabu (patrz punkt 4.2).

Należy starannie rozważyć zastosowanie pembrolizumabu u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła ciężka lub zagrażająca życiu niepożądana reakcja skórna podczas wcześniejszego leczenia innymi lekami przeciwnowotworowymi pobudzającymi układ odpornościowy.

Inne działania niepożądane pochodzenia immunologicznego

U pacjentów przyjmujących pembrolizumab zgłaszano występowanie następujących dodatkowych, istotnych klinicznie działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego: zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie stawów, zapalenie mięśni, zapalenie trzustki, zespół Guillain-Barré, zespół miasteniczny, niedokrwistość hemolityczna oraz częściowe napady drgawkowe występujące u pacjentów z ogniskami zapalnymi w tkance mózgowej (patrz punkt 4.8).

W badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego, w tym ciężkich i śmiertelnych przypadków.

W zależności od stopnia nasilenia działania niepożądanego należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu i zastosować kortykosteroidy.

Do stosowania pembrolizumabu można powrócić w ciągu 12 tygodni od przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego KEYTRUDA, jeśli nasilenie działania niepożądanego utrzymuje się w stopniu ≤ 1 a dawka kortykosteroidu została zmniejszona do ≤ 10 mg na dobę prednizonu lub dawki równoważnej.

Stosowanie pembrolizumabu należy zakończyć w przypadku jakiegokolwiek działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego stopnia 3., które nawraca oraz jakiegokolwiek działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego stopnia 4. (patrz punkty 4.2 i 4.8).

W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów leczonych inhibitorami PD-1 notowano przypadki odrzucenia przeszczepionego narządu litego. Leczenie pembrolizumabem może zwiększać ryzyko odrzucenia przeszczepionego narządu litego u biorców. U tych pacjentów należy rozważyć korzyści z leczenia pembrolizumabem wobec ryzyka odrzucenia przeszczepionego narządu.

Reakcje związane z infuzją dożylną

U pacjentów przyjmujących pembrolizumab zgłaszano występowanie ciężkich reakcji związanych z wlewem dożylnym (patrz punkt 4.8). W przypadku ciężkich reakcji związanych z infuzją dożylną należy przerwać infuzję i zakończyć stosowanie pembrolizumabu (patrz punkt 4.2). Pacjenci,

u których wystąpią reakcje o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym, mogą nadal otrzymywać pembrolizumab pod ścisłą obserwacją. Można rozważyć podanie premedykacji z zastosowaniem leków przeciwgorączkowych i antyhistaminowych.

Powikłania allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. HSCT, Haematopoietic Stem Cell Transplant) w przypadkach klasycznego chłoniaka Hodgkina

U pacjentów poddawanych allogenicznemu przeszczepieniu HSCT po wcześniejszym leczeniu pembrolizumabem występowały przypadki choroby „przeszczep przeciw gospodarzowi” (ang.

GVHD, Graft-Versus-Host Disease) i choroby zarostowej żył wątrobowych (ang. VOD, Veno- Occlusive Disease). Do czasu udostępnienia większej liczby danych w każdym przypadku należy dokonywać starannej oceny korzyści osiąganych dzięki HSCT oraz możliwego zwiększenia ryzyka powikłań związanych z przeszczepieniem (patrz punkt 4.8).

Pacjenci wyłączeni z udziału w badaniach klinicznych

Z udziału w badaniach klinicznych wyłączeni byli pacjenci z następującymi stanami chorobowymi: pacjenci z aktywnymi przerzutami w ośrodkowym układzie nerwowym; ze stopniem sprawności ≥ 2 w skali ECOG; z zakażeniem wirusem HIV, wirusem zapalenia wątroby typu B lub C; z aktywnym schorzeniem autoimmunologicznym; z śródmiąższowym zapaleniem płuc; zapaleniami płuc

w wywiadzie, w których było konieczne ogólnoustrojowe leczenie kortykosteroidami; ciężką nadwrażliwością na inne przeciwciała monoklonalne w wywiadzie; pacjenci otrzymujący leczenie immunosupresyjne; oraz pacjenci z wywiadem ciężkich działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego związanych z leczeniem ipilimumabem, określanych jako wszelkie objawy toksyczności stopnia 4. lub stopnia 3. wymagające leczenia kortykosteroidami (w dawce

> 10 mg/dobę prednizonu lub dawki równoważnej) przez ponad 12 tygodni. Pacjenci z aktywnym zakażeniem byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych i wymagane było wyleczenie zakażenia przed podaniem im pembrolizumabu. Pacjenci, u których aktywne zakażenie wystąpiło podczas leczenia pembrolizumabem otrzymywali odpowiednią terapię. Pacjenci z klinicznie istotnym wyjściowym zaburzeniem czynności nerek (stężenie kreatyniny > 1,5 x GGN) lub wątroby (stężenie bilirubiny > 1,5 x GGN, AspAT, AlAT > 2,5 x GGN przy nieobecności przerzutów w wątrobie) byli wyłączeni z udziału w badaniach klinicznych, zatem dane na temat pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone.

U pacjentów z nawrotowym lub odpornym na leczenie klasycznym chłoniakiem Hodgkina dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania pembrolizumabu u pacjentów, którzy nie zostali zakwalifikowani do ASCT z powodów innych niż nieudana chemioterapia ratunkowa (patrz

punkt 5.1).

Po starannym rozważeniu ewentualnego zwiększonego ryzyka, pembrolizumab może być stosowany u tych pacjentów pod warunkiem odpowiedniego postępowania.

Karta Ostrzeżeń dla Pacjenta

Wszyscy lekarze przepisujący produkt leczniczy KEYTRUDA muszą zapoznać się z Informacjami dla lekarza i Wytycznymi postępowania. Lekarz musi przedyskutować z pacjentem ryzyko związane

z leczeniem produktem leczniczym KEYTRUDA. Pacjent każdorazowo przy przepisaniu produktu leczniczego otrzyma Kartę Ostrzeżeń dla Pacjenta.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych pembrolizumabu. Ze względu na fakt, że pembrolizumab jest usuwany z krążenia w wyniku katabolizmu, nie przewiduje się występowania interakcji metabolicznych z innymi lekami.

Należy unikać ogólnoustrojowego stosowania kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem podawania pembrolizumabu ze względu na możliwość ich wpływu na aktywność farmakodynamiczną i skuteczność pembrolizumabu. Jednakże układowo podawane kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne mogą być stosowane po rozpoczęciu terapii pembrolizumabem w celu leczenia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia pembrolizumabem i co najmniej przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki pembrolizumabu.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania pembrolizumabu u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu pembrolizumabu na reprodukcję; jednakże w mysim modelu ciąży wykazano, że blokowanie szlaku sygnałowego PD-L1 prowadzi do zaburzenia mechanizmów tolerancji płodu i zwiększonej częstości poronień (patrz punkt 5.3). Na podstawie mechanizmu działania leku wyniki te wskazują, że stosowanie pembrolizumabu w okresie ciąży stwarza ryzyko uszkodzenia płodu, w tym zwiększonej liczby poronień lub martwych urodzeń. Wiadomo, że ludzkie przeciwciała G4 (IgG4) przenikają przez barierę łożyskową; zatem pembrolizumab, jako przeciwciało podklasy IgG4, może przenikać od matki do rozwijającego się płodu. Nie należy stosować pembrolizumabu w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania pembrolizumabu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy pembrolizumab przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na fakt, iż wiadomo, że przeciwciała mogą przenikać do mleka ludzkiego, nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie pembrolizumabu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści

z leczenia pembrolizumabem dla matki.

Płodność

Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących ewentualnego wpływu pembrolizumabu na płodność. W trwających 1 miesiąc i 6 miesięcy badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym nie obserwowano istotnego wpływu produktu leczniczego na układ rozrodczy samców i samic małp (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Pembrolizumab może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano występowanie zmęczenia u pacjentów przyjmujących pembrolizumab (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Stosowanie pembrolizumabu wiąże się najczęściej z występowaniem działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego. Większość z nich, w tym reakcje o nasileniu ciężkim, ustępowały po zastosowaniu odpowiedniej terapii lub odstawieniu pembrolizumabu (patrz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”).

Profil bezpieczeństwa stosowania pembrolizumabu oceniano w ramach badań klinicznych w grupie 3194 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, NDRP lub cHL przyjmujących cztery różne dawki (2 mg/kg mc. co 3 tygodnie, 200 mg co 3 tygodnie lub 10 mg/kg mc. co 2 lub 3 tygodnie). Do najczęściej występujących działań niepożądanych (> 10%) podczas stosowania pembrolizumabu w tej populacji pacjentów należały: zmęczenie (22%), świąd (15%), wysypka (13%), biegunka (12%) oraz nudności (10%). Większość zgłaszanych działań niepożądanych miała nasilenie stopnia 1. lub 2. Do najcięższych działań niepożądanych należały działania niepożądane pochodzenia immunologicznego i ciężkie reakcje związane z infuzją dożylną (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W Tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych

oraz zgłoszone po wprowadzeniu pembrolizumabu do obrotu. Te działania niepożądane przedstawione

są zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Częstości występowania są określone następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości występowania, działania niepożądane przedstawiono w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych pembrolizumabem

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często

niedokrwistość

Niezbyt często

neutropenia, trombocytopenia, leukopenia, limfopenia, eozynofilia

Rzadko

immunologiczna plamica małopłytkowa, niedokrwistość hemolityczna

Zaburzenia układu immunologicznego

Często

reakcja związana z infuzją dożylnąa

Rzadko

sarkoidoza

Częstość nieznana

odrzucenie przeszczepionego narządu litego

Zaburzenia endokrynologiczne

Często

nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycyb

Niezbyt często

zapalenie przysadki mózgowejc, niedoczynność kory nadnerczy,

 

zapalenie tarczycy

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często

zmniejszenie łaknienia

Niezbyt często

cukrzyca typu 1d, hiponatremia, hipokaliemia, hipokalcemia

Zaburzenia psychiczne

 

Niezbyt często

bezsenność

Zaburzenia układu nerwowego

Często

bóle głowy, zawroty głowy, zaburzenia smaku

Niezbyt często

epilepsja, letarg, neuropatia obwodowa

Rzadko

zespół Guillain-Barré, zespół miasteniczny

Zaburzenia oka

 

Często

suchość oczu

Niezbyt często

zapalenie błony naczyniowej okae

Zaburzenia naczyniowe

 

Niezbyt często

nadciśnienie tętnicze

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często

zapalenie płucf, duszność, kaszel

Zaburzenia żołądka i jelit

 

Bardzo często

biegunka, nudności

Często

zapalenie jelita grubegog, wymioty, bóle brzuchah, zaparcia, suchość

 

w jamie ustnej

Niezbyt często

zapalenie trzustkii

Rzadko

perforacja jelita cienkiego

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często

zapalenie wątrobyj

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często

wysypkak, świądl

Często

ciężkie reakcje skórnem, bielactwon, suchość skóry, rumień, wyprysk

Niezbyt często

rogowacenie liszajowateo, łuszczyca, łysienie, zapalenie skóry, wysypka

 

trądzikopodobna, zmiana koloru włosów, grudki

Rzadko

martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona,

 

rumień guzowaty

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często

ból stawów, zapalenie mięśnip, bóle mięśniowo-szkieletoweq, bóle

 

kończyn, zapalenie stawówr

Niezbyt często

zapalenie pochewki ścięgnas

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często

zapalenie nerekt

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często

zmęczenie

Często

astenia, obrzęku, gorączka, objawy grypopodobne, dreszcze

Badania diagnostyczne

 

Często

zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy

 

asparaginianowej, fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia

 

kreatyniny we krwi

Niezbyt często

zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie stężenia bilirubiny we

 

krwi, hiperkalcemia

Następujące terminy oznaczają grupę powiązanych zdarzeń opisujących raczej stan kliniczny niż pojedyncze zdarzenie.

a.reakcje związane z infuzją dożylną (nadwrażliwość na lek, reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość i zespół uwalniania cytokin)

b.niedoczynność tarczycy (obrzęk śluzowaty)

c.zapalenie przysadki mózgowej (niedoczynność przysadki)

d.cukrzyca typu 1 (cukrzycowa kwasica ketonowa)

e.zapalenie błony naczyniowej oka (zapalenie tęczówki oraz zapalenie tęczówki i ciałka rzęskowego)

f.zapalenie płuc (śródmiąższowa choroba płuc)

g.zapalenie jelita grubego (mikroskopowe zapalenie jelita grubego oraz zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy)

h.ból brzucha (dyskomfort w obrębie jamy brzusznej, ból w nadbrzuszu i ból w podbrzuszu)

i.zapalenie trzustki (autoimmunologiczne zapalenie trzustki oraz ostre zapalenie trzustki)

j.zapalenie wątroby (autoimmunologiczne zapalenie wątroby oraz polekowe uszkodzenie wątroby)

k.wysypka (wysypka rumieniowa, wysypka okołomieszkowa, wysypka uogólniona, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa, swędząca wysypka, wysypka pęcherzykowa i wysypka w okolicy narządów płciowych)

l.świąd (pokrzywka, pokrzywka grudkowa, świąd uogólniony i świąd narządów płciowych)

m.ciężkie reakcje skórne (złuszczające zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy, wysypka złuszczająca, pemfigoid oraz następujące reakcje stopnia ≥ 3.: świąd, wysypka, wysypka uogólniona i wysypka plamisto-grudkowa, wysypka łuszczycopodobna)

n.bielactwo (odbarwienie skóry, hipopigmentacja skóry i hipopigmentacja powiek)

o.rogowacenie liszajowate (liszaj płaski i liszaj twardzinowy)

p.zapalenie mięśni (ból mięśni, miopatia, polimialgia reumatyczna i rabdomioliza)

q.bóle mięśniowo-szkieletowe (dolegliwości mięśniowo-kostne, ból pleców, sztywność mięśni i kości, bóle mięśniowo-kostne klatki piersiowej i kręcz szyi)

r.zapalenie stawów (obrzęk stawów, zapalenie wielostawowe i wysięk stawowy)

s.zapalenie pochewki ścięgna (zapalenie ścięgien, zapalenie błony maziowej i bóle ścięgien)

t.zapalenie nerek (autoimmunologiczne zapalenie nerek, cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek i niewydolność nerek lub ostra niewydolność nerek z cechami zapalenia nerek, zespół nerczycowy)

u.obrzęki (obrzęki obwodowe, obrzęk uogólniony, nadmierna ilość płynów w organizmie,

zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęk powiek i obrzęk warg, obrzęk twarzy, miejscowy obrzęk i obrzęk tkanki oczodołu)

Opis wybranych działań niepożądanych

Dane na temat wymienionych działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego pochodzą od pacjentów, którzy otrzymywali pembrolizumab w trzech wielkościach dawek (2 mg/kg mc. co

3 tygodnie lub 10 mg/kg mc. co 2 lub 3 tygodnie) w ramach badań klinicznych (patrz punkt 5.1).

W punkcie 4.4 przedstawiono zalecenia postępowania w odniesieniu do tych działań niepożądanych.

Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego (patrz punkt 4.4)

Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego

Zapalenie płuc wystąpiło u 113 (3,5%) pacjentów, w tym 2, 3, 4 lub 5 stopień nasilenia stwierdzono odpowiednio u 49 (1,5%), 27 (0,8%), 9 (0,3%) i 4 (0,1%) pacjentów przyjmujących pembrolizumab.

Mediana czasu do wystąpienia zapalenia płuc wynosiła 3,1 miesiąca (zakres od 2 dni do

19,3 miesiąca). Mediana czasu trwania wynosiła 1,9 miesiąca (zakres od 1 dnia do 17,2+ miesiąca). Zapalenie płuc było przyczyną przerwania leczenia pembrolizumabem u 48 (1,5%) pacjentów. Zapalenie płuc ustąpiło u 68 pacjentów, u 1 pacjenta pozostały następstwa.

Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego

Zapalenie jelita grubego wystąpiło u 56 (1,8%) pacjentów, w tym 2, 3 lub 4 stopień

nasilenia stwierdzono odpowiednio u 12 (0,4%), 35 (1,1%) i 2 (< 0,1%) pacjentów przyjmujących

pembrolizumab. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia jelita grubego wynosiła 3,5 miesiąca (zakres od 7 dni do 16,2 miesiąca). Mediana czasu trwania wynosiła 1,4 miesiąca (zakres od 1 dnia do

8,7+ miesiąca). Zapalenie jelita grubego było przyczyną przerwania leczenia pembrolizumabem u 15 (0,5%) pacjentów. Zapalenie jelita grubego ustąpiło u 47 pacjentów.

Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego

Zapalenie wątroby wystąpiło u 19 (0,6%) pacjentów, w tym 2, 3 lub 4 stopień nasilenia stwierdzono odpowiednio u 4 (0,1%), 12 (0,4%) i 2 (< 0,1%) pacjentów przyjmujących pembrolizumab. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia wątroby wynosiła 1,3 miesiąca (zakres od 8 dni do 21,4 miesiąca).

Mediana czasu trwania wynosiła 1,8 miesiąca (zakres od 8 dni do 20,9+ miesiąca). Zapalenie wątroby było przyczyną przerwania leczenia pembrolizumabem u 6 (0,2%) pacjentów. Zapalenie wątroby ustąpiło u 15 pacjentów.

Zapalenie nerek pochodzenia immunologicznego

Zapalenie nerek wystąpiło u 11 (0,3%) pacjentów, w tym 2, 3 lub 4 stopień nasilenia stwierdzono odpowiednio u 3 (0,1%), 6 (0,2%) i 1 (< 0,1%) pacjentów przyjmujących pembrolizumab. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia nerek wynosiła 4,9 miesiąca (zakres od 12 dni do 12,8 miesiąca). Mediana czasu trwania wynosiła 3,3 miesiąca (zakres od 12 dni do 10,5+ miesiąca). Zapalenie nerek było przyczyną przerwania leczenia pembrolizumabem u 4 (0,1%) pacjentów. Zapalenie nerek ustąpiło u 6 pacjentów.

Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego

Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 18 (0,6%) pacjentów, w tym 2, 3 lub 4 stopień nasilenia stwierdzono odpowiednio u 6 (0,2%), 9 (0,3%) i 1 (< 0,1%) pacjentów przyjmujących pembrolizumab. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia przysadki mózgowej wynosiła 4,0 miesiąca (zakres od 1 dnia do 11,9 miesiąca). Mediana czasu trwania wynosiła 4,7 miesiąca (zakres od 8+ dni do 12,7+ miesiąca). Zapalenie przysadki mózgowej było przyczyną przerwania leczenia pembrolizumabem u 4 (0,1%) pacjentów. Zapalenie przysadki mózgowej ustąpiło u 7 pacjentów, a u 2 ustąpiło z następstwami.

Nadczynność tarczycy wystąpiła u 115 (3,6%) pacjentów, w tym 2 lub 3 stopień nasilenia stwierdzono odpowiednio u 27 (0,8%) i 4 (0,1%) pacjentów przyjmujących pembrolizumab. Mediana czasu do wystąpienia nadczynności tarczycy wynosiła 1,4 miesiąca (zakres od 1 dnia do 21,9 miesiąca). Mediana czasu trwania wynosiła 2,0 miesiąca (zakres od 10 dni do 15,0+ miesiąca). Nadczynność tarczycy była przyczyną przerwania leczenia pembrolizumabem u 2 (0,1%) pacjentów. Nadczynność tarczycy ustąpiła u 88 (77%) pacjentów, u 1 pacjenta pozostały następstwa.

Niedoczynność tarczycy wystąpiła u 285 (8,9%) pacjentów, w tym 2 lub 3 stopień nasilenia stwierdzono odpowiednio u 204 (6,4%) i 4 (0,1%) pacjentów przyjmujących pembrolizumab. Mediana czasu do wystąpienia niedoczynności tarczycy wynosiła 3,5 miesiąca (zakres od 1 dnia do

18,9 miesiąca). Mediana czasu trwania nie została uzyskana (zakres od 2 dni do 29,9+ miesiąca). Jeden pacjent (< 0,1%) przerwał leczenie pembrolizumabem z powodu niedoczynności tarczycy. Niedoczynność tarczycy ustąpiła u 67 (24%) pacjentów, u 4 pacjentów pozostały następstwa.

U pacjentów z klasycznym chłoniakiem Hodgkina (n=241) częstość występowania nadczynności tarczycy (wszystkich stopni) wynosiła 14,1%, przy czym stopień 3 wystąpił u 0,4% pacjentów.

Niepożądane reakcje skórne pochodzenia immunologicznego

Ciężkie reakcje skórne pochodzenia immunologicznego wystąpiły u 53 (1,7%) pacjentów, w tym reakcje stopnia 2. lub 3. odpowiednio u 3 (0,1%) i 45 (1,4%) pacjentów otrzymujących pembrolizumab. Mediana czasu do wystąpienia ciężkich reakcji skórnych wynosiła 2,4 miesiąca (zakres od 4 dni do 21,5 miesiąca). Mediana czasu trwania wynosiła 1,2 miesiąca (zakres od 3 dni do 17,8+ miesiąca). Ciężkie reakcje skórne były przyczyną przerwania leczenia pembrolizumabem

u 5 (0,2%) pacjentów. Ciężkie reakcje skórne ustąpiły u 36 pacjentów.

Obserwowano wystąpienie rzadkich przypadków SJS i TEN, w tym przypadków zakończonych zgonem (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Powikłania po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych w klasycznym chłoniaku Hodgkina

Spośród 23 pacjentów z klasycznym chłoniakiem Hodgkina, którzy przeszli do etapu allogenicznego HSCT po terapii pembrolizumabem, u 6 (26%) wystąpiła choroba „przeszczep przeciw gospodarzowi”, która w jednym przypadku miała skutek śmiertelny, a u 2 pacjentów (9%), po kondycjonowaniu o zmniejszonej intensywności, wystąpiła ciężka choroba zrostowa żył wątrobowych; w przypadku jednego pacjenta ze skutkiem śmiertelnym. Mediana okresu obserwacji dla 23 pacjentów po allogenicznym HSCT wynosiła 5,1 miesięcy (zakres 0-26,2 miesięcy).

Immunogenność

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów leczonych pembrolizumabem w dawce 2 mg/kg mc. co 3 tygodnie, 200 mg co 3 tygodnie lub 10 mg/kg mc. co dwa lub trzy tygodnie u 29 (1,8%)

z 1619 pacjentów podlegających ocenie stwierdzono obecność związanych z leczeniem przeciwciał skierowanych przeciwko pembrolizumabowi. Nie stwierdzono cech wskazujących na zmianę farmakokinetyki ani profilu bezpieczeństwa w przypadku rozwoju przeciwciał wiążących skierowanych przeciwko pembrolizumabowi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Nie ma informacji dotyczących przedawkowania pembrolizumabu.

W przypadku przedawkowania, pacjentów należy ściśle obserwować w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych i zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne. Kod ATC: L01XC18

Mechanizm działania

Produkt leczniczy KEYTRUDA jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże się z receptorem programowanej śmierci komórki 1 (PD-1) i blokuje jego interakcję z ligandami PD-L1

i PD-L2. Receptor PD-1 jest negatywnym regulatorem aktywności limfocytów T, w stosunku do którego wykazano, że jest zaangażowany w kontrolowanie odpowiedzi immunologicznej limfocytów T. Produkt leczniczy KEYTRUDA wspomaga odpowiedź limfocytów T, w tym odpowiedź przeciwnowotworową, poprzez zahamowanie wiązania PD-1 z PD-L1 i PD-L2, które ulegają ekspresji na komórkach prezentujących antygen i mogą ulegać ekspresji na komórkach nowotworowych oraz innych komórkach w mikrośrodowisku guza.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dawkowanie u pacjentów z czerniakiem i wcześniej leczonym niedrobnokomórkowym rakiem płuca

Badania kliniczne, porównujące stosowanie pembrolizumabu w dawkach 2 mg/kg mc. co 3 tygodnie, 10 mg/kg mc. co 3 tygodnie oraz 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie u pacjentów z czerniakiem lub wcześniej leczonym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, wykazały podobną skuteczność

i bezpieczeństwo stosowania. Zalecana dawka wynosi 2 mg/kg mc. co 3 tygodnie.

Czerniak

KEYNOTE-006: Badanie z grupą kontrolną prowadzone u pacjentów z czerniakiem nieleczonych wcześniej ipilimumabem

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pembrolizumabu oceniano w badaniu KEYNOTE-006, wieloośrodkowym badaniu fazy III z grupą kontrolną dotyczącym leczenia zaawansowanego czerniaka u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni ipilimumabem. Pacjentów przydzielano

w sposób losowy (1:1:1) do grupy leczonej pembrolizumabem w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie (n=279) lub co 3 tygodnie (n=277) lub ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. co 3 tygodnie (n=278).

Nie było wymagane, aby pacjenci z mutacją czerniaka BRAF V600E byli wcześniej leczeni inhibitorami BRAF.

Pacjentów leczono pembrolizumabem do momentu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Pacjentom stabilnym klinicznie z cechami początkowej progresji choroby umożliwiono kontynuację leczenia do momentu potwierdzenia progresji choroby. Ocenę guza przeprowadzano po 12 tygodniach, następnie co 6 tygodni do tygodnia 48., a następnie co

12 tygodni.

Spośród 834 pacjentów uczestniczących w badaniu, 60% było płci męskiej, 44% było w wieku

≥ 65 lat (mediana wieku 62 lata [zakres 18-89]), a 98% było rasy białej. Sześćdziesiąt pięć procent pacjentów było w stadium choroby M1c, u 9% występowały w wywiadach przerzuty do mózgu, 66% nie była wcześniej leczona, a 34% przeszła jedną terapię. U 31% wynik oceny stanu sprawności

w skali ECOG wyniósł 1, u 69% wynik oceny stanu sprawności w skali ECOG wyniósł 0, a u 32% stwierdzono zwiększenie aktywności LDH. Mutacje genu BRAF obecne były u 302 (36%) pacjentów. Wśród pacjentów z guzem posiadającym mutację BRAF, 139 (46%) było leczonych wcześniej inhibitorem BRAF.

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były czas przeżycia wolny od progresji choroby [ang. PFS, Progression Free Survival, oceniany za pomocą zintegrowanego systemu oceny radiologicznej i onkologicznej (ang. IRO, Integrated Radiology and Oncology Assessment), zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (ang. RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors] wersja 1.1) i całkowity czas przeżycia (ang. OS, Overall Survival). Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: ogólny wskaźnik odpowiedzi na leczenie (ang. ORR, Overall Response Rate) i czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie. W Tabeli 3 podsumowano

główne kryteria oceny skuteczności u pacjentów nieleczonych wcześniej ipilimumabem, które zebrano podczas analizy końcowej przeprowadzonej po okresie kontrolnym wynoszącym co najmniej

21 miesięcy. Na Rycinach 1 i 2 przedstawiono krzywe Kaplana-Meiera dla OS i PFS, opracowane na podstawie wyników analizy końcowej.

Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności otrzymane w badaniu KEYNOTE-006

Punkt końcowy

Pembrolizumab

Pembrolizumab

Ipilimumab

 

w dawce

w dawce

w dawce

 

10 mg/kg mc.

10 mg/kg mc.

3 mg/kg mc.

 

podawanej co

podawanej co

podawanej co

 

3 tygodnie

2 tygodnie

3 tygodnie

 

n=277

n=279

n=278

Całkowity czas przeżycia (OS)

 

 

 

Liczba (%) pacjentów, u których

119 (43%)

122 (44%)

142 (51%)

wystąpiło zdarzenie

 

 

 

Współczynnik ryzyka* (95% CI)

0,68 (0,53; 0,86)

0,68 (0,53; 0,87)

---

Wartość P

< 0,001

< 0,001

---

Mediana w miesiącach (95% CI)

Nie uzyskano

Nie uzyskano

 

(24, NA)

(22, NA)

(14, 22)

Czas przeżycia wolny od

 

 

 

progresji choroby (PFS)

 

 

 

Liczba (%) pacjentów, u których

183 (66%)

181 (65%)

202 (73%)

wystąpiło zdarzenie

 

 

 

Punkt końcowy

Pembrolizumab

Pembrolizumab

Ipilimumab

 

w dawce

w dawce

w dawce

 

10 mg/kg mc.

10 mg/kg mc.

3 mg/kg mc.

 

podawanej co

podawanej co

podawanej co

 

3 tygodnie

2 tygodnie

3 tygodnie

 

n=277

n=279

n=278

Współczynnik ryzyka* (95% CI)

0,61 (0,50; 0,75)

0,61 (0,50; 0,75)

---

Wartość P

< 0,001

< 0,001

---

Mediana w miesiącach (95% CI)

4,1

5,6

2,8

 

(2,9; 7,2)

(3,4; 8,2)

(2,8; 2,9)

Najlepsza odpowiedź ogółem

 

 

 

Ogólny wskaźnik odpowiedzi na

36%

37%

13%

leczenie (ORR) % (95% CI)

(30, 42)

(31, 43)

(10, 18)

Odpowiedź całkowita %

13%

12%

5%

Odpowiedź częściowa %

23%

25%

8%

Czas utrzymywania się

 

 

 

odpowiedzi na leczenie

 

 

 

Mediana w miesiącach (zakres)

Nie uzyskano

Nie uzyskano

Nie uzyskano

 

(2,0; 22,8+)

(1,8; 22,8+)

(1,1+; 23,8+)

Odsetek -% osób z utrzymującą

68%§

71%§

70%§

się odpowiedzią w 18. miesiącu

 

 

 

*Współczynnik ryzyka (pembrolizumab w porównaniu z ipilimumabem) na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa

Na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang (Log rank)

Dotyczy pacjentów, u których uzyskano potwierdzoną odpowiedź całkowitą lub odpowiedź częściową jako najlepszy

wskaźnik odpowiedzi ogółem

§ Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera

NA = niedostępne

Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera całkowitego czasu przeżycia z podziałem na grupy leczone w badaniu KEYNOTE-006 (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Całkowity czas przeżycia (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

OS po 24 miesiącach

 

Współczynnik

 

Wartość P