Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Wybierz język strony

Lamivudine Teva (lamivudine) – Charakterystyka produktu leczniczego - J05AF05

Updated on site: 08-Oct-2017

Nazwa lekarstwaLamivudine Teva
Kod ATCJ05AF05
Substancjalamivudine
ProducentTeva B.V.

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Lamivudine Teva 100 mg tabletki powlekane

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawieraja 100 mg lamiwudyny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Pomarańczowe, dwuwypukłe tabletki powlekane w kształcie kapsułki – z wytłoczonym napisem „L 100” po jednej stronie, gładkie po drugiej.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Produkt Lamivudine Teva jest wskazany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u dorosłych:

z wyrównaną chorobą wątroby z objawami czynnej replikacji wirusa, trwale podwyższoną aktywnością aminotransferazy alaninowej w surowicy (AlAT) i histologicznym potwierdzeniem czynnego stanu zapalnego w wątrobie i (lub) zwłóknienia. Rozpoczęcie leczenia lamiwudyną powinno być rozważane wyłacznie wtedy, gdy zastosowanie innego leku przeciwwirusowego o wyższej barierze genetycznej wystąpienia oporności nie jest dostępne lub właściwe (patrz punkt 5.1).

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Lamivudine Teva powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B.

Dawkowanie

Dorośli:

Zalecaną dawką produktu Lamivudine Teva jest 100 mg raz na dobę.

Czas trwania leczenia:

Optymalny czas trwania leczenia jest nieznany.

U pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (WZWB, ang. CHB, chronic hepatitis B) bez marskości leczenie powinno być prowadzone przynajmniej 6-12 miesięcy po potwierdzeniu serokonwersji HBeAg (zanik

HbeAg, zanik miana HBV DNA z wykryciem HBeAb), aby ograniczyć ryzyko nawrotu wirusologicznego lub do serokonwersji HBsAg lub utraty skuteczności (patrz punkt 4.4). Po zakończeniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miana HBV DNA w surowicy, w celu wykrycia późnego nawrotu wirusologicznego.

U pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg z WZWB (mutant pre-core) bez marskości wątroby, leczenie należy kontynuować przynajmniej do wystąpienia serokonwersji HBs lub do wystąpienia dowodów utraty skuteczności. W przypadku

przedłużonego leczenia zalecana jest ponowna ocena w regularnych odstępach czasu, w celu potwierdzenia, że kontynuowanie wybranej terapii jest nadal właściwe dla pacjenta.

U pacjentów z marskością wątroby i u otrzymujących przeszczep wątroby nie zaleca się przerywania leczenia.(patrz punkt 5.1).

W przypadku przerwania podawania lamiwudyny, pacjenci powinni być okresowo monitorowani w celu wykrycia nawrotu zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

Oporność kliniczna

U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby, zarówno z dodatnim wynikiem

oznaczenia HBeAg, jak i z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg, rozwój zmutowanych HBV

z mutacją YMDD (tyrozyna-metionina-asparaginian–asparaginian) może powodować zmniejszoną odpowiedź terapeutyczną na lamiwudynę, na którą wskazuje zwiększenie HBV DNA i AlAT

w porównaniu z poprzednio oznaczanymi w trakcie leczenia. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia oporności u pacjentów leczonych lamiwudyną w monoterapii należy rozważyć zmianę leczenia, jeśli

HBV DNA w surowicy pozostaje wykrywalny w 24. tygodniu lub po 24 tygodniach leczenia.

U pacjentów ze zmutowanym wirusem YMDD należy rozważyć dodanie alternatywnego leku bez krzyżowej oporności na lamiwudynę .

Do leczenia pacjentów jednocześnie zakażonych HIV i aktualnie otrzymujących lamiwudynę lub u których planuje się leczenie lamiwudyną albo leczenie skojarzone lamiwudyna- zydowudyna, powinna być utrzymana dawka lamiwudyny zalecana w przypadku zakażenia

HIV (zazwyczaj 150 mg 2 razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi).

Szczególne grupy pacjentów

.

Zaburzenia czynności nerek:

Stężenie lamiwudyny w surowicy (AUC) zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek z powodu zmniejszonego klirensu nerkowego. Dlatego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/minutę dawkowanie należy zmniejszyć. Lamivudine Teva nie jest odpowiednim produktem w przypadku konieczności zastosowania dawki mniejszej niż 100 mg.

Wyniki badań pacjentów poddawanych okresowej hemodializie (≤ 4 godz. dializy 2-3 razy w tygodniu) wskazują, że po początkowym zmniejszeniu dawki lamiwudyny dokonanej w zależności od wartości klirensu kreatyniny, dalsza zmiana dawkowania nie jest konieczna podczas trwania dializy.

Zaburzenia czynności wątroby:

Wyniki badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów z krańcową niewydolnością wątroby oczekujących na transplantację, wskazują, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają znacząco na farmakokinetykę lamiwudyny. Na podstawie tych danych można stwierdzić, że nie jest konieczne dostosowanie dawki lamiwudyny u pacjentów z niewydolnością wątroby, jeżeli nie towarzyszy jej niewydolność nerek.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku normalny proces starzenia się organizmu z towarzyszącą mu niewydolnością nerek nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na lamiwudynę, z wyjątkiem pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Lamivudine Teva u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4 i 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Lamivudine Teva można przyjmować niezależnie od posiłków.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Kwasica mleczanowa i ciężka hepatomegalia (ciężkie powiększenie wątroby) ze stłuszczeniem wątroby

Występowanie kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia), czasami prowadzącej do zgonu, zwykle związanej z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby, odnotowano podczas stosowania analogów nukleozydów. Ze względu na to, że lamiwudyna jest analogiem nukleozydów, nie można wykluczyć takiego ryzyka. Leczenie analogami nukleozydów należy przerwać w przypadku wystąpienia szybkiego zwiększenia aktywności aminotransferaz, postępującej hepatomegalii lub kwasicy metabolicznej lub mleczanowej o nieznanej etiologii. Łagodne objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty i bóle brzucha, mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej. Ciężkie przypadki, niekiedy śmiertelne, były związane z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby, stłuszczeniem wątroby, niewydolnością nerek i większym stężeniem mleczanów w surowicy. Należy zachować ostrożność podczas podawania analogów nukleozydów pacjentom (szczególnie otyłym kobietom) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby i stłuszczenia wątroby (w tym przyjmowanie niektórych produktów leczniczych i alkoholu). Pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni interferonem alfa oraz rybawiryną mogą stanowić grupę szczególnego ryzyka. Pacjentów z grup zwiększonego ryzyka należy szczególnie uważnie obserwować.

Zaostrzenie zapalenia wątroby

Zaostrzenie w trakcie leczenia

Samoistne zaostrzenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B są względnie częste i charakteryzują się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego u niektórych pacjentów aktywność AlAT w surowicy może się zwiększać w trakcie zmniejszania się stężenia HBV DNA w surowicy. U pacjentów z wyrównaną chorobą wątroby razem ze zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy na ogół nie występuje zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy ani objawy dekompensacji czynności wątroby.

Podczas długotrwałego leczenia została wyodrębniona subpopulacja wirusa HBV o zmniejszonej wrażliwości na lamiwudynę (mutacja YMDD wirusa HBV). U niektórych pacjentów powstanie mutacji YMDD wirusa HBV może powodować zaostrzenie zapalenia wątroby, głównie stwierdzane na podstawie zwiększenia aktywności AlAT i nawrotu replikacji HBV DNA (patrz punkt 4.2). U pacjentów z mutacją YMDD wirusa HBV, należy rozważyć dołączenie dodatkowego leku bez krzyżowej oporności na lamiwudynę (patrz punkt 5.1).

Zaostrzenia po przerwaniu leczenia

Zaostrzenie zapalenia wątroby obserwowano u pacjentów, którzy zaprzestali stosowania leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B, i zwykle jest ono wykrywane na podstawie

zwiększenie aktywności AlAT oraz ponownego pojawienia się HBV DNA w surowicy krwi. W kontrolowanych badaniach III fazy z obserwacją po okresie leczenia, bez stosowania aktywnego leku, częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT (więcej niż 3-krotnie powyżej wartości początkowej) po leczeniu, była większa u pacjentów leczonych lamiwudyną (21%) w porównaniu do otrzymujących placebo (8%). Jednakże odsetek pacjentów, u których po leczeniu zwiększona aktywność AlAT była związana ze zwiększonym stężeniem bilirubiny, był mały i podobny w obu badanych grupach (patrz tabela 3, w punkcie 5.1).

U pacjentów leczonych lamiwudyną większość przypadków zwiększenia aktywności AlAT po leczeniu występowała między 8. i 12. tygodniem po jego zakończeniu. Większość tych zdarzeń samoograniczała się, jednak w niektórych przypadkach doszło do zgonu.

W przypadku przerwania leczenia produktem Lamivudine Teva u pacjentów należy okresowo kontrolować stan kliniczny i wykonywać testy czynności wątroby (aktywność AlAT i stężenie bilirubiny w surowicy) przez co najmniej 4 miesiące, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Zaostrzenie u pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby

U biorców narządów i pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby aktywna replikacja wirusa stanowi większe ryzyko. Z powodu krańcowej czynności wątroby u tych pacjentów, reaktywacja zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia lamiwudyną lub w przypadku braku skuteczności leczenia może doprowadzić do ciężkiej, a nawet zakończonej zgonem niewyrównanej choroby wątroby. U takich pacjentów należy monitorować parametry kliniczne, wirusologiczne i serologiczne związane z zapaleniem wątroby typu B, czynność wątroby i nerek, odpowiedź przeciwwirusową podczas leczenia (przynajmniej raz na miesiąc), a jeżeli leczenie jest przerwane z jakiegokolwiek powodu, przynajmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Do monitorowanych parametrów laboratoryjnych należą (jako minimum) aktywność AlAT w surowicy, stężenie bilirubiny, albumin, azotu mocznikowego we krwi, kreatyniny i ocena wiremii: antygeny i przeciwciała HBV, a jeżeli to możliwe, to także miano HBV DNA w surowicy. Pacjenci z objawami niewydolności wątroby w czasie leczenia lub po zakończeniu leczenia powinni być częściej monitorowani niż jest to standardowo zalecane.

Brak wystarczających danych potwierdzających korzyści ze wznowienia leczenia lamiwudyną u pacjentów, u których wystąpiły objawy nawrotu zapalenia wątroby po zakończonym leczeniu.

Zaburzenia czynności mitochondriów

W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia), zaburzenia metaboliczne (nadmiar mleczanów, zwiększenie stężenia lipazy). Zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Zaburzenia neurologiczne mogą być przemijające lub trwałe. Należy kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów. W przypadku wystąpienia u nich objawów przedmiotowych

i podmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania w celu określenia tych zaburzeń.

Dzieci i młodzież

Lamiwudyna była podawana dzieciom (w wieku 2 lat i starszym) i młodzieży z wyrównanym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B. Jednakże z powodu ograniczonych danych podawanie lamiwudyny w tej grupie pacjentów nie jest obecnie zalecane (patrz punkt 5.1).

Zapalenia wątroby typu Delta lub typu C

Skuteczność lamiwudyny u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu Delta lub typu C nie została ustalona, zalecana jest ostrożność.

Leczenie immunosupresyjne

Istnieją ograniczone dane na temat stosowania lamiwudyny u pacjentów HBeAg ujemnych (mutant pre-core) oraz u otrzymujących jednocześnie leczenie immunosupresyjne, w tym chemioterapię. U tych pacjentów lamiwudynę należy stosować ostrożnie.

Monitorowanie leczenia

W trakcie leczenia produktem Lamivudine Teva pacjent powinien być regularnie monitorowany. Co 3 miesiące powinna być oznaczana aktywność AlAT i stężenie HBV DNA, a u pacjentów HBeAg dodatnich co 6 miesięcy miano HBeAg.

Współistniejące zakażenie wirusem HIV

Do leczenia pacjentów zakażonych wirusem HIV aktualnie otrzymujących lamiwudynę lub u których planuje się leczenie lamiwudyną albo leczenie skojarzone lamiwudyna-zydowudyna, powinna być utrzymana dawka lamiwudyny zalecana w przypadku zakażenia wirusem HIV (zazwyczaj 150 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi). W przypadku pacjentów zakażonych wirusem HIV nie wymagających leczenia przeciwretrowirusowego, istnieje ryzyko wystąpienia mutacji wirusa HIV podczas stosowania samej lamiwudyny w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu B.

Przenoszenie wirusa zapalenia wątroby typu B

Brak dostępnych informacji na temat przenoszenia wirusa zapalenia wątroby typu B z matki na płód u kobiet w ciąży leczonych lamiwudyną. Należy stosować zalecane standardowe procedury dotyczące szczepień przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B u niemowląt.

Pacjentów należy poinformować, że nie dowiedziono, aby leczenie lamiwudyną zmniejszało ryzyko przenoszenia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby; dlatego nadal należy stosować odpowiednie środki ostrożności zapobiegające przenoszeniu zakażenia.

.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Lamivudine Teva nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę, ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę (patrz punkt 4.5).

Skojarzone stosowanie lamiwudyny i kladrybiny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych lamiwudyny jest niewielkie z powodu ograniczonego metabolizmu i niewielkiego wiązania się z białkami osocza oraz prawie całkowitego wydalania przez nerki lamiwudyny w niezmienionej postaci.

Lamiwudyna jest w większości wydalana poprzez układ aktywnego transportu kationów organicznych. Możliwość interakcji z innymi, jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi, należy brać pod uwagę szczególnie w przypadku produktów, które są głównie wydalane poprzez aktywny transport kationów organicznych, np. trimetoprymu. Inne produkty lecznicze (np. ranitydyna, cymetydyna) są wydalane jedynie częściowo w tym mechanizmie i dlatego nie wykazują interakcji

z lamiwudyną.

Nie wydaje się, aby substancje wydalane głównie w wyniku transportu anionów organicznych, bądź w wyniku przesączania kłębuszkowego stanowiły ryzyko wystąpienia istotnych interakcji

z lamiwudyną. Podawanie trimetoprymu i sulfametoksazolu w dawce 160 mg/800 mg powoduje zwiększenie stężenia lamiwudyny w surowicy o około 40 %. Lamiwudyna nie wykazuje wpływu na farmakokinetykę trimetoprymu i sulfametoksazolu. Jednak dopóki u pacjenta nie wystąpią objawy zaburzenia czynności nerek, dopóty nie jest konieczne dostosowanie dawkowania lamiwudyny.

Obserwowano umiarkowane (28 %) zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax) zydowudyny w przypadku jednoczesnego jej podawania z lamiwudyną, jednakże ogólna ekspozycja (AUC) nie była istotnie zwiększona. Zydowudyna nie wykazywała wpływu na farmakokinetykę lamiwudyny (patrz punkt 5.2).

Lamiwudyna nie wykazuje interakcji farmakokinetycznych z alfa-interferonem, gdy oba produkty lecznicze są stosowane jednocześnie. Nie obserwowano klinicznie istotnych niepożądanych interakcji u pacjentów przyjmujących lamiwudynę jednocześnie ze zwykle stosowanymi lekami immunosupresyjnymi (np. cyklosporyną A). Jednakże formalne badania dotyczące interakcji nie były przeprowadzane.

Emtrycytabina

Ze względu na podobieństwo, produktu leczniczego Lamivudine Teva nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak emtrycytabina. Ponadto produktu leczniczego Lamivudine Teva nie należy stosować z innymi lekami zawierającymi lamiwudynę (patrz punkt 4.4).

Kladrybina:

In vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co w warunkach klinicznych może prowadzić do utraty skuteczności kladrybiny stosowanej w skojarzeniu. Także niektóre objawy kliniczne potwierdzają możliwość występowania interakcji lamiwudyny z kladrybiną. Dlatego jednoczesne stosowanie lamiwudyny z kladrybiną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Wiele danych dotyczących kobiet ciężarnych (ponad 1000 opisanych przypadków ekspozycji) wskazuje na brak toksyczności wywołującej wady rozwojowe. Lamivudive Teva może być stosowany w czasie ciąży, jeśli jest to klinicznie potrzebne.

U pacjentek leczonych lamiwudyną, które następnie zaszły w ciążę, należy rozważyć możliwość nawrotu zapalenia wątroby po zakończeniu leczenia lamiwudyną.

Karmienie piersią:

Na podstawie obserwacji ponad 200 par matka/dziecko, leczonych z powodu zakażenia HIV, osoczowe stężenia lamiwudyny u karmionych piersią niemowląt matek leczonych z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (mniej niż 4% stężeń w surowicy matki) i stopniowo zmniejsza się do poziomów nieoznaczalnych, gdy karmione piersią niemowlęta osiągają 24 tydzień życia. Całkowita ilość lamiwudyny przyjęta przez karmione piersią niemowlę jest bardzo mała i dlatego może prowadzić do ekspozycji wywołującej suboptymalne działanie przeciwwirusowe. WZW B u matki nie jest przeciwwskazaniem do karmienia piersią, jeżeli u noworodka zostało zastosowane właściwe postępowanie przeciw WZW B przy urodzeniu, a nie ma dowodów na to, że małe stężenia lamiwudyny w mleku kobiecym wywołują działania niepożądane u karmionych piersią niemowląt. Dlatego karmienie piersią może być rozważane u kobiet zdolnych do karmienia leczonych

lamiwudyną z powodu zakażenia HBV, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla dziecka, oraz korzyści z leczenia dla kobiety. W przypadku przeniesienia zakażenia HBV, pomimo zastosowanych odpowiednich środków profilaktycznych, należy rozważyć przerwanie karmienia piersią, aby zmniejszyć ryzyko powstawania u dziecka mutantów opornych na lamiwudynę.

Płodność

Badania dotyczące rozrodczości przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3).

Zaburzenia mitochondrialne:

W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4).

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Pacjentów należy poinformować, że podczas leczenia lamiwudyną obserwowano zmęczenie i złe samopoczucie. Należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych lamiwudyny podejmując decyzję dotyczącą zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Występowanie działań niepożądanych i nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (z wyjątkiem zwiększenia aktywności AlAT i CK, patrz poniżej) było podobne w grupie placebo oraz u pacjentów leczonych lamiwudyną. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były: złe samopoczucie i zmęczenie, zakażenia dróg oddechowych, dyskomfort w obrębie gardła i migdałków, bóle głowy, dyskomfort i bóle brzucha, nudności, wymioty i biegunka.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane są wymienione poniżej w zależności od układów i narządów oraz częstości występowania. Kryteria częstości przypisano jedynie dla tych działań niepożądanych, dla których istnieje przynajmniej prawdopodobny związek przyczynowy ze stosowaniem lamiwudyny. Częstości występowania są określone jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, do < 1/10), niezbyt często

(≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Kryteria częstości przypisane do wymienionych poniżej działań niepożądanych określono na podstawie badań klinicznych, w których uczestniczyło 1171 pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B otrzymujących lamiwudynę w dawce 100 mg.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Nie znana

Trombocytopenia

Zaburzenia układu immunologicznego:

Rzadko

Obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo często

Zwiększenie aktywności AlAT (patrz punkt 4.4)

Zaostrzenie zapalenia wątroby, wykrywane głównie jako zwiększenie aktywności AlAT, zgłaszano zarówno w czasie podawania lamiwudyny, jak i po jej odstawieniu. Większość przypadków była samoograniczająca się, aczkolwiek w bardzo rzadkich przypadkach obserwowano zgony

(patrz punkt 4.4).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często

Wysypka, świąd

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często

Zwiększenie aktywności CK

Często

Choroby mięśni, w tym bóle i kurcze mięśniowe *

 

 

Nieznana

Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych

* W badaniach III fazy częstość obserwowana w grupie otrzymującej lamiwudynę była nie większa niż w grupie placebo

Dzieci i młodzież

Na podstawie ograniczonych danych dotyczących dzieci w wieku od 2 do 17 lat nie zidentyfikowano nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa, w porównaniu do dorosłych.

Inne szczególne grupy pacjentów

U pacjentów z zakażeniem wirusem HIV stwierdzono przypadki zapalenia trzustki i obwodowej neuropatii (lub parestezji). U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B nie obserwowano różnic w częstości występowania tych działań niepożądanych pomiędzy grupą pacjentów leczonych lamiwudyną i grupą pacjentów otrzymujących placebo.

W trakcie leczenia pacjentów zakażonych wirusem HIV kombinacją analogów nukleozydów stwierdzano przypadki kwasicy mleczanowej, czasami śmiertelne, zazwyczaj związane z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Rzadko donoszono o występowaniu kwasicy mleczanowej u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B otrzymującym lamiwudynę.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Podawanie bardzo dużych dawek lamiwudyny w badaniach toksyczności ostrej u zwierząt nie powodowało żadnej toksyczności narządowej. Istnieją nieliczne doniesienia na temat skutków ostrego przedawkowania u ludzi. Nie było przypadków śmiertelnego przedawkowania, a pacjenci powracali do zdrowia. Nie rozpoznano żadnych charakterystycznych podmiotowych i przedmiotowych objawów przedawkowania lamiwudyny.

Jeżeli nastąpi przedawkowanie, należy obserwować pacjenta i zastosować standardowe postępowanie objawowe. Ponieważ lamiwudyna ulega dializie, można zastosować hemodializę, mimo że nie badano jeszcze tej metody leczenia przedawkowania lamiwudyny.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe działające ogólnie, nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy; Kod ATC: J05AF05.

Lamiwudyna jest lekiem przeciwwirusowym, który jest aktywny wobec wirusa zapalenia wątroby typu B, zarówno w badaniach przeprowadzonych na liniach komórkowych, jak i u doświadczalnie zakażonych zwierząt.

Lamiwudyna jest metabolizowana, zarówno przez zakażone wirusem, jak i niezakażone komórki, do trójfosforanu (TP), który jest aktywną pochodną związku macierzystego. Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania trójfosforanu lamiwudyny w hepatocytach wynosi 17-19 godzin in vitro. Trójfosforan lamiwudyny działa jako substrat dla wirusowej polimerazy HBV.

Dalsze tworzenie się wirusowego DNA jest blokowane przez włączenie trójfosforanu lamiwudyny do łańcucha i wynikające z tego zakończenie jego powstawania.

Trójfosforan lamiwudyny nie wpływa na prawidłowy metabolizm komórkowy dezoksynukleotydów. Jest on również tylko słabym inhibitorem α i β polimeraz DNA ssaków. Ponadto trójfosforan lamiwudyny ma niewielki wpływ na zawartość komórkowego DNA ssaków.

W ocenie potencjalnego wpływu na strukturę mitochondriów, zawartość i funkcje DNA, lamiwudyna nie wykazuje istotnego działania toksycznego. W bardzo małym stopniu lamiwudyna powoduje zmniejszenie zawartości mitochondrialnego DNA, nie jest na stałe włączana do mitochondrialnego DNA i nie działa jako inhibitor gamma-polimerazy mitochondrialnego DNA.

Doświadczenie kliniczne

Doświadczenie u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B oraz z wyrównaną chorobą wątroby

W kontrolowanych badaniach klinicznych, trwające 1 rok leczenie lamiwudyną istotnie hamowało replikację HBV DNA [u 34-57 % pacjentów stwierdzano wartości poniżej progu wykrywalności

(metoda hybrydyzacji w roztworze Abbott Genostics, LLOD < 1,6 pg/ml)], normalizowało aktywność

AlAT (u 40-72 % pacjentów), wywoływało serokonwersję HBeAg [zanik HBeAg i HBV DNA (oznaczane konwencjonalną metodą) z występowaniem HBeAb u 16-18 % pacjentów], poprawiało histologię (u 38-52 % pacjentów stwierdzano obniżenie ≥ 2 punkty w skali Knodell Histology Activity Index [HAI]), zmniejszało postęp w kierunku włóknienia (u 3-17 % pacjentów) i postęp choroby w zakresie marskości.

Pacjenci, u których w kontrolowanych badaniach klinicznych po roku leczenia nie wystąpiła serokonwersja w układzie HBeAg, byli następnie leczeni przez 2 lata lamiwudyną, co prowadziło do dalszego zmniejszenia postępu choroby w zakresie włóknienia przęsłowego. U pacjentów z mutacją

YMDD wirusa HBV, u 41/82 (50 %) pacjentów wystąpiło zmniejszenie zmian zapalnych w wątrobie i u 40/56 (71%) pacjentów bez mutacji YMDD wirusa HBV wystąpiła poprawa. Poprawę w zakresie włóknienia przęsłowego uzyskano u 19/30 (63 %) pacjentów bez mutacji YMDD wirusa i u 22/44 (50 %) z mutacją YMDD wirusa HBV. Nasilenie zmian zapalnych w wątrobie w porównaniu do okresu przed leczeniem wystąpiło u 13 % (11/82) pacjentów z mutacją YMDD wirusa i u pięciu procent (3/56) pacjentów bez mutacji YMDD wirusa HBV. Postęp choroby w zakresie marskości wątroby wystąpił u 4/68 (6 %) pacjentów z mutacją YMDD wirusa HBV, podczas gdy u żadnego pacjenta bez mutacji YMDD wirusa HBV nie obserwowano postępu choroby w zakresie marskości.

Przedłużone leczenie w badaniu przeprowadzonym w Azji (NUCB3018), częstość serokonwersji w układzie HBeAg i częstość normalizacji aktywności AlAT pod koniec 5-letniego okresu leczenia wyniosła odpowiednio 48 % (28/58) i 47 % (15/32). Wzrost serokonwersji HBeAg występował u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT; u 77 % (20/26) pacjentów z początkową aktywnością AlAT > 2 x górna granica normy stwierdzono serokonwersję. Pod koniec 5 lat obserwacji

u wszystkich pacjentów wartości HBV DNA były poniżej progu wykrywalności lub mniejsze niż przed leczeniem.

Dalsze wyniki z badania nad mutacją YMDD są zamieszczone w Tabeli 1.

Tabela 1: (Badanie azjatyckie) NUCB3018: skuteczność pod koniec 5. roku w aspekcie obecności mutacji YMDD

 

 

Pacjenci, % (n.)

Status mutacji YMDD wirusa HBV

 

YMDD1

Brak YMDD1

Serokonwersja HBeAg

 

 

 

 

- Wszyscy pacjenci

(15/40)

(13/18)

- Pacjenci z początkowym AlAT ≤ 1 x GGN2

9 (1/11)

(2/6)

- Pacjenci z początkowym AlAT > 2 x GGN

(9/15)

100 (11/11)

Nieoznaczalny poziom HBV DNA

 

 

 

 

- Początkowy3

5 (2/40)

6 (1/18)

- Tydzień 2604

 

 

 

 

Ujemny

8 (2/25)

 

Powyżej normy < początkowy

(23/25)

100 (4/4)

Powyżej normy > początkowy

 

 

Normalizacja AlAT

 

 

 

 

- Początkowy

 

 

 

 

Norma

(11/40)

(6/18)

Powyżej normy

(29/40)

(12/18)

- Tydzień 260

 

 

 

 

Norma

(13/28)

(2/4)

Powyżej normy < początkowy

(6/28)

 

Powyżej normy > początkowy

(9/28)

(2/4)

1. Pacjenci określeni jako mający mutację YMDD wirusa HBV to ci, którzy w dowolnym punkcie czasowym w ciągu roku mieli stwierdzane ≥ 5 % mutacji YMDD wirusa HBV czasie 5-letniej obserwacji.

Pacjenci określeni jako niemający mutacji YMDD wirusa HBV to ci, którzy w dowolnym punkcie czasowym w ciągu roku mieli stwierdzane > 95 % różnego typu wirusa HBV czasie 5-letniej obserwacji.

2.Powyżej górnej granicy normy

3.Metodą hybrydyzacji firmy Abbott Genostics (LLOD < 1,6 pg/ml)

4.Metoda Chiron Quantiplex (LLOD 0,7 Meq/ml)

Dane porównawcze dotyczące mutacji YMDD były także dostępne dla oceny histologicznej, ale tylko do trzech lat. Wśród pacjentów z mutacją YMDD, u 18/39 (46 %) pacjentów wystąpiło zmniejszenie zmian martwiczo-zapalnych i u 9/39 (23 %) wystąpiło pogorszenie. Wśród pacjentów bez mutacji

YMDD, 20/27 (74 %) uzyskało zmniejszenie zmian martwiczo-zapalnych, a u 2/27 (7 %) wystąpiło pogorszenie.

Po uzyskaniu serokonwersji HBeAg, odpowiedź serologiczna i remisja kliniczna były ogólnie trwałe po zaprzestaniu podawania lamiwudyny. Jednakże nawrót może nastąpić po uzyskanej serokonwersji HBeAg. W długoterminowym badaniu „follow-up” pacjentów z uprzednią serokonwersją, u których zaprzestano podawania lamiwudyny, późny nawrót wirusologiczny wystąpił u 39 % badanych.

Dlatego też po serokonwersji HBeAg pacjenci powinni być okresowo kontrolowani, aby określić czy serokonwersja i odpowiedź kliniczna utrzymuje się. U pacjentów, u których nie uzyskano trwałej odpowiedzi serologicznej, należy rozważyć konieczność ponownego leczenia zarówno lamiwudyną lub innym przeciwwirusowym lekiem dla uzyskania klinicznej kontroli wirusa HBV.

U pacjentów obserwowanych do 16 tygodni po zakończeniu rocznego leczenia, zwiększenie aktywności AlAT po leczeniu było obserwowane częściej u pacjentów, którzy otrzymywali lamiwudynę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Porównanie zwiększenia aktywności AlAT między 52.a 68. tygodniem u pacjentów, u których zaprzestano podawania lamiwudyny w 52.

tygodniu i pacjentów otrzymujących placebo w okresie leczenia w tym samym badaniu przedstawia tabela 2. Odsetek pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności AlAT w połączeniu ze zwiększeniem stężenia bilirubiny po zakończonym leczeniu był mały i podobny w obu grupach otrzymujących placebo albo lamiwudynę.

Tabela 2: Zwiększenie aktywności AlAT po leczeniu w dwóch, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u dorosłych

 

Pacjenci ze zwiększoną aktywnością AlAT /

 

Pacjenci pod obserwacją*

Wartości nieprawidłowe

Lamiwudyna

Placebo

AlAT ≥ 2 x wartości początkowe

37/137 (27 %)

22/116 (19 %)

AlAT ≥ 3 x wartości początkowe†

29/137 (21 %)

9/116 (8 %)

AlAT ≥ 2 x wartości początkowe i bezwzględne

 

 

AlAT > 500 IU/l

21/137 (15 %)

8/116 (7 %)

AlAT ≥ 2 x wartości początkowe; i bilirubina > 2 x

 

 

GGN i ≥ 2 x wartości początkowe

1/137 (0,7 %)

1/116 (0,9 %)

*Każdy pacjent może występować w jednej lub więcej kategoriach.

Porównanie do 3 stopnia toksyczności zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami WHO. GGN = Górna granica normy.

Doświadczenie u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg z WZWB:

Wstępne dane wskazują, że skuteczność lamiwudyny u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg z WZWB jest podobna jak u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, gdzie u 71 % pacjentów wystąpiło zmniejszenie miana HBV DNA poniżej progu wykrywalności, 67 % powrót do normy aktywności AlAT i 38 % poprawę w skali Knodell HAI po roku leczenia. Gdy lamiwudyna została odstawiona, u większości pacjentów (70 %) wystąpił nawrót replikacji wirusa. Dane są dostępne z przedłużonego badania u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (NUCB3017) leczonych lamiwudyną. Po dwóch latach leczenia w tym badaniu, powrót do normy aktywności AlAT i miana HBV DNA poniżej progu wykrywalności uzyskano odpowiednio u 30/69

(43 %) i 32/68 (47 %) pacjentów i zmniejszenie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodell HAI u 18/49 (37 %) pacjentów. Wśród pacjentów, u których nie występuje mutacja YMDD wirusa HBV,

u 14/22 (64 %) pacjentów wystąpiła poprawa wskaźnika zmian martwiczo-zapalnych, a u 1/22 (5 %) pacjentów wystąpiło pogorszenie w porównaniu z okresem przed leczeniem. Wśród pacjentów

z mutacją wirusa, u 4/26 (15 %) pacjentów wystąpiła poprawa wskaźnika zmian martwiczo-zapalnych i u 8/26 (31 %) pacjentów wystąpiło pogorszenie w porównaniu do okresu przed leczeniem. Nie obserwowano postępu choroby w zakresie marskości.

Częstość występowania mutacji YMDD wirusa HBV i jego wpływ na odpowiedź na leczenie

Monoterapia lamiwudyną powoduje powstawanie mutacji YMDD wirusa HBV u około 24 % pacjentów po roku leczenia, zwiększa się do 69 % po 5 latach leczenia. Rozwój mutacji YMDD wirusa HBV jest związany ze zmniejszoną odpowiedzią na leczenie u niektórych pacjentów, potwierdzaną zwiększeniem miana HBV DNA i aktywności AlAT w stosunku do wcześniejszego okresu leczenia, nasileniem przedmiotowych i podmiotowych objawów choroby zapalenia wątroby i

(lub) nasileniem zmian martwiczo-zapalnych w wątrobie. Nie zostało ustalone optymalne postępowanie terapeutyczne u pacjentów, u których występuje mutacja YMDD wirusa HBV (patrz punkt 4.4).

W badaniu retrospektywnym w celu oceny czynników związanych z przełomem w zakresie HBV DNA, 159 pacjentów z Azji, z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg leczono lamiwudyną i obserwowano przeciętnie przez okres prawie 30 miesięcy. Pacjenci ze stężeniem HBV DNA przekraczającym 200 kopii/ml po 6 miesiącach (24 tygodnie) leczenia lamiwudyną mieli 60 % ryzyko rozwinięcia mutacji YMDD w porównaniu z 8 % pacjentów z HBV DNA poniżej 200 kopii/ml w 24 tygodniu leczenia lamiwudyną. Ryzyko rozwinięcia mutacji YMDD u pacjentów z HBV DNA

powyżej 1000 kopii/ml wynosiło 63 % w porównaniu z 13 % u pacjentów z HBV DNA poniżej 1000 kopii/ml (NUCB3009 i NUCB3018).

Doświadczenie u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby

Prowadzenie badań kontrolowanych placebo u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby uważane jest za niewłaściwe i badania nie zostały przeprowadzone. W badaniach niekontrolowanych, w których lamiwudyna była podawana przed i w trakcie transplantacji wątroby wykazano skuteczną supresję HBV DNA i normalizację aktywności AlAT. Gdy leczenie lamiwudyną było kontynuowane po transplantacji, stwierdzano zmniejszenie odrzutów przeszczepów spowodowane HBV, zwiększoną utratę antygenu HBsAg i częstość jednorocznego przeżycia na poziomie 76-100%.

Jak przewidywano, w wyniku jednoczesnego leczenia immunosupresyjnego częstość występowania mutacji YMDD wirusa HBV po 52 tygodniach leczenia była w grupie pacjentów po transplantacji wątroby większa (36% - 64%) w porównaniu z populacją pacjentów z WZWB i z prawidłową czynnością układu immunologicznego (14% - 32%).

Doświadczenie u pacjentów z WZWB i zaawansowanym włóknieniem lub marskością wątroby

W badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 651 pacjentów z klinicznie wyrównanym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i histologicznie potwierdzonym włóknieniem lub marskością wątroby, leczenie lamiwudyną (średnio przez okres 32 miesięcy) znacząco zmniejszało częstość ogólnego postępu choroby (34/436, 7,8 % dla lamiwudyny w porównaniu do 38/215, 17,7 % dla grupy placebo, p=0,001) wykazaną przez znaczące zmniejszenie odsetka pacjentów, u których występuje zwiększenie wskaźnika Child–Pugha (15/436, 3,4 % w porównaniu do 19/215, 8,8 %, p=0,023), lub rozwój raka wątrobowo-komórkowego (17/436, 3,9 % w porównaniu do 16/215, 7,4 %, p=0,047).

Częstość ogólnego postępu choroby wątroby w grupie lamiwudyny była większa wśród pacjentów

z wykrywalną mutacją YMDD wirusa HBV (23/209, 11%) w porównaniu do tych bez wykrywalnych mutacji YMDD wirusa HBV (11/221, 5 %). Jednakże postęp choroby u pacjentów z mutacją YMDD w grupie lamiwudyny był mniejszy niż postęp choroby w grupie placebo (odpowiednio 23/209, 11 % w porównaniu do 38/214, 18 %). Serokonwersja w układzie HBeAg wystąpiła u 47 % (118/252) pacjentów leczonych lamiwudyną, a u 93 % (320/345) pacjentów otrzymujących lamiwudynę występuje ujemne miano HBV DNA (metoda oznaczania VERSANT bDNA, próg oznaczalności

< 0,7 MEq/ml) podczas badania.

Doświadczenie u dzieci i młodzieży

Lamiwudyna była podawana dzieciom i młodzieży z wyrównanym WZWB w badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 286 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat. Populacja pacjentów obejmowała głównie dzieci z minimalnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B. Dawkę 3 mg/kg mc. raz na dobę (do dawki maksymalnej 100 mg na dobę) podawano dzieciom w wieku od 2 do 11 lat, a dawkę 100 mg raz na dobę podawano młodzieży w wieku 12 lat i powyżej. Ta dawka powinna być dodatkowo sprecyzowana. Różnice w częstości serokonwersji w układzie HBeAg (zanik HBeAg i HBV DNA z występowaniem HBeAb) między grupą placebo i grupą otrzymującą lamiwudynę nie były istotne statystycznie w tej populacji pacjentów (częstość po roku wynosiła 13 % (12/95) dla grupy placebo w porównaniu do 22 % (42/191) dla lamiwudyny; p=0,057). Częstość występowania mutacji YMDD wirusa HBV była podobna do tej obserwowanej u dorosłych i wynosiła od 19 % w 52. tygodniu do 45 % u pacjentów leczonych ciągle przez 24 miesiące.

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Lamiwudyna jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego i jej biodostępność po podaniu doustnym u dorosłych zazwyczaj wynosi od 80 do 85 %. Po podaniu doustnym średni czas (tmax ) do uzyskania maksymalnego stężenia w surowicy (Cmax) wynosi około 1 godziny. W zakresie dawek terapeutycznych, tj. 100 mg raz na dobę Cmax wynosi 1,1-1,5 μg/ml, a stężenie minimalne 0,015- 0,020 μg/ml.

Podawanie lamiwudyny jednocześnie z przyjmowanym posiłkiem powodowało wydłużenie tmax i zmniejszenie Cmax (do 47 %). Jednakże nie wpływało to na stopień wchłaniania (określony na

podstawie AUC) lamiwudyny i dlatego też lamiwudyna może być przyjmowana niezależnie od posiłków.

Dystrybucja

Z badań dotyczących podawania produktu dożylnie wynika, że średnia objętość dystrybucji wynosi 1,3 l/kg mc. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych i w niewielkim stopniu wiąże się z albuminami osocza.

Ograniczone dane wskazują, że lamiwudyna przenika do ośrodkowego układu nerwowego i do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Średni stosunek stężenia lamiwudyny w PMR do stężenia lamiwudyny w surowicy w 2-4 godziny po podaniu doustnym wynosił około 0,12.

Metabolizm

Lamiwudyna wydalana jest głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych z lamiwudyną jest małe, co spowodowane jest jej niewielkim (5-10 %) metabolizmem w wątrobie i nieznacznym wiązaniem się z białkami osocza.

Wydalanie

Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,3 l/h/kg mc. Okres półtrwania w osoczu wynosi 5 do 7 godzin. Większość lamiwudyny jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem w wyniku przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania (układ transportu kationów organicznych). Na klirens nerkowy przypada około 70 % wydalanej lamiwudyny.

Specjalne grupy pacjentów

Badania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wykazały, że wydalanie lamiwudyny zmienia się w przypadku zaburzenia czynności nerek. Konieczne jest zmniejszenie dawki u pacjentów

z klirensem kreatyniny < 50 ml/min (patrz punkt 4.2).

Farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega zmianie w przypadku zaburzeń czynności wątroby. Nieliczne badania przeprowadzone u pacjentów poddanych transplantacji wątroby wykazują, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają istotnie na farmakokinetykę lamiwudyny, jeżeli nie towarzyszy jej zaburzenie czynności nerek.

U pacjentów w podeszłym wieku profil farmakokinetyczny lamiwudyny sugeruje, że normalny proces starzenia się organizmu z towarzyszącą mu niewydolnością nerek nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na lamiwudynę, z wyjątkiem pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min (patrz punkt 4.2).

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podawanie dużych dawek lamiwudyny w badaniach toksyczności ostrej u zwierząt nie powodowało żadnej istotnej toksyczności narządowej. Po zastosowaniu największych dawek obserwowano niewielki wpływ na wskaźniki czynności nerek i wątroby i sporadyczne przypadki zmniejszenia masy wątroby. Obserwowano także zmniejszenie liczby erytrocytów i neutrofilów, co najprawdopodobniej ma znaczenie kliniczne. W przeprowadzonych badaniach klinicznych tego typu zmiany występowały z małą częstością.

Lamiwudyna nie wykazywała działania mutagennego w przeprowadzonych testach bakteryjnych, ale podobnie jak i inne analogi nukleozydowe wykazywała działanie w cytogenetycznych badaniach

in vitro i w badaniach na komórkach chłoniaka myszy. W badaniach in vivo lamiwudyna w dawkach, po których stężenie w osoczu krwi było około 60-70 razy większe niż przewidywane stężenia kliniczne, nie wykazywała działania genotoksycznego. Ponieważ działania mutagennego lamiwudyny in vitro nie można było potwierdzić w badaniach in vivo, można przyjąć, że lamiwudyna nie stanowi ryzyka genotoksycznego dla pacjentów poddawanych leczeniu.

Badania rozrodczości przeprowadzone u zwierząt nie wykazały teratogenności i nie wykazały wpływu na płodność samców i samic. Lamiwudyna powoduje wczesną śmiertelność zarodków u ciężarnych samic królika, u których narażenie ogólnoustrojowe po podaniu lamiwudyny jest porównywalne do

występującego u człowieka. Działania takiego nie obserwowano u szczurów nawet po bardzo dużym narażeniu ogólnoustrojowym.

Wyniki długotrwałych badań rakotwórczości przeprowadzane u szczurów i myszy nie wykazały rakotwórczego działania lamiwudyny.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystaliczna

Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki: Hypromeloza 3cP Hypromeloza 6cP

Tytanu dwutlenek Makrogol 400 Polisorbat 80

Żelaza tlenek żółty Żelaza tlenek czerwony

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3Okres ważności

2 lata

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry:

Białe, nieprzezroczyste blistry z PVC/PVDC – Aluminium

Wielkości opakowań: 28, 30, 84 lub 100 tabletek powlekanych.

Pojemnik:

Biały, nieprzezroczysty pojemnik z HDPE zamknięty białą, nieprzezroczystą nakrętką z polipropylenu zabezpieczoną przed otwarciem przez dzieci, z uszczelnieniem folią.

Wielkości opakowań: 60 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7.PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Holandia

8.NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/09/566/001 – 28 tabletek

EU/1/09/566/002 – 30 tabletek

EU/1/09/566/003 – 84 tabletek

EU/1/09/566/004 – 100 tabletek

EU/1/09/566/005 – 60 tabletek

9.DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia : 23 październik 2009

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 09 wrzesień 2014

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji

Leków http://www.ema.europa.eu/.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę