Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lartruvo (olaratumab) – Charakterystyka produktu leczniczego - L01XC27

Updated on site: 08-Oct-2017

Nazwa lekarstwaLartruvo
Kod ATCL01XC27
Substancjaolaratumab
ProducentEli Lilly Nederland B.V.

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Lartruvo 10 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jeden mililitr koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 10 mg olaratumabu.

Każda fiolka o pojemności 19 ml zawiera 190 mg olaratumabu.

Każda fiolka o pojemności 50 ml zawiera 500 mg olaratumabu.

Olaratumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1 wytwarzanym w komórkach mysich (NS0) metodą rekombinacji DNA.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda fiolka o pojemności 19 ml zawiera około 22 mg (1 mmol) sodu.

Każda fiolka o pojemności 50 ml zawiera około 57 mg (2,5 mmol) sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy).

Koncentrat jest przezroczystym lub lekko opalizującym, bezbarwnym lub jasnożółtym roztworem bez widocznych cząstek stałych.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Lartruvo jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z doksorubicyną w leczeniu dorosłych pacjentów z mięsakami tkanek miękkich w stadium zaawansowanym, nie kwalifikujących się do radykalnego leczenia chirurgicznego ani radykalnej radioterapii, nieleczonych wcześniej doksorubicyną (patrz punkt 5.1).

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie olaratumabem musi być zapoczątkowane i nadzorowane przez lekarzy mających doświadczenie w onkologii. Podczas podawania wlewu należy obserwować pacjentów w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów reakcji na wlew w pomieszczeniu, w którym dostępny jest sprzęt do resuscytacji (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Zalecana dawka olaratumabu to 15 mg/kg mc., podawane we wlewie dożylnym w 1. i 8. dniu każdego cyklu leczenia trwającego 3 tygodnie, do czasu stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Produkt leczniczy Lartruvo podawany jest w skojarzeniu z doksorubicyną do 8 cykli leczenia, i następnie u pacjentów, u których nie doszło do progresji choroby w monoterapii. Doksorubicynę podaje się w 1. dniu każdego cyklu, po zakończeniu podawania produktu Lartruvo we wlewie dożylnym.

Premedykacja

W ramach premedykacji w 1. i 8. dniu pierwszego cyklu leczenia wszystkim pacjentom należy podać dożylnie antagonistę receptora H1 (np. difenhydraminę) i deksametazon (lub równoważny produkt leczniczy) 30–60 minut przed podaniem olaratumabu. W następnych cyklach w ramach premedykacji należy podać dożylnie antagonistę receptora H1 (np. difenhydraminę) 30–60 minut przed podaniem każdej dawki olaratumabu.

U pacjentów, u których wystąpiła reakcja na wlew stopnia 1. lub 2., należy przerwać wlew i w razie potrzeby podać paracetamol, antagonistę receptora H1 i deksametazon (lub równoważny produkt leczniczy). Przed każdym następnym wlewem dożylnym należy w ramach premedykacji zastosować następujące produkty lecznicze (lub ich odpowiedniki): chlorowodorek difenhydraminy (dożylnie), paracetamol i deksametazon.

W przypadku gdy podanie dożylne antagonisty receptora H1 jest niemożliwe, w ramach premedykacji należy zastosować inny lek równoważny (np. chlorowodorek difenhydraminy doustnie co najmniej 90 minut przed rozpoczęciem wlewu).

Modyfikacja dawkowania olaratumabu

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki dotyczące doksorubicyny podano w aktualnych drukach informacyjnych doksorubicyny.

Reakcje na wlew

Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia reakcji na wlew olaratumabu podano w tabeli 1.

Tabela 1 – Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia reakcji na wlew

Stopień

Zalecenia dotyczące sposobu postępowania

ciężkości

(w każdym przypadku)

objawów

 

toksycznościa

 

Stopień 1.–2.

Przerwać podawanie wlewu dożylnego.

 

W razie potrzeby podać paracetamol, antagonistę receptora H1

 

i deksametazon (patrz punkt dotyczący premedykacji).

 

Po ustąpieniu reakcji wznowić podawanie wlewu z szybkością

 

zmniejszoną o 50%b.

 

Obserwować, czy stan pacjenta nie pogarsza się.

 

Następne wlewy dożylne – patrz punkt dotyczący

 

premedykacji.

Stopień 3.–4.

Natychmiast i definitywnie zakończyć leczenie olaratumabem

 

(patrz punkt 4.4).

aKlasyfikacja według ogólnych kryteriów terminologicznych zdarzeń niepożądanych

Narodowego Instytutu Chorób Nowotworowych (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) w wersji 4.03

bPo zmniejszeniu szybkości podawania wlewu z powodu wystąpienia reakcji na wlew stopnia 1. lub 2. zaleca się podawanie wszystkich kolejnych wlewów dożylnych w wolniejszym tempie. Czas trwania wlewu nie powinien przekraczać 2 godzin.

Inne pozahematologiczne objawy toksyczności

W przypadku wystąpienia ciężkich pozahematologicznych objawów toksyczności stopnia > 3. uznanych za związane z olaratumabem należy zaprzestać podawania olaratumabu do momentu gdy objawy toksyczności zmniejszą się do stopnia ≤ 1. lub powrócą do poziomu sprzed terapii. Podczas następnych wlewów należy zmniejszyć dawkę olaratumabu do 12 mg/kg mc. w przypadku wystąpienia objawów toksyczności stopnia 3. oraz do 10 mg/kg mc. w przypadku wystąpienia objawów toksyczności stopnia 4. W przypadku ponownego wystąpienia toksyczności stopnia 3. pomimo zmniejszenia dawki, dawkę należy zmniejszyć do 10 mg/kg mc. Należy definitywnie zakończyć stosowanie olaratumabu w przypadku ponownego wystąpienia objawów toksyczności stopnia 4.

Neutropenia

Jeśli wystąpi gorączka neutropeniczna/infekcja związana z neutropenią lub neutropenia stopnia 4. utrzymująca się powyżej 1 tygodnia, należy wstrzymać podawanie olaratumabu, dopóki bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych nie zwiększy się przynajmniej do 1000/µl, a następnie należy wznowić podawanie olaratumabu w zmniejszonej dawce 12 mg/kg mc. Jeśli gorączka neutropeniczna/infekcja związana z neutropenią lub neutropenia stopnia 4. utrzymująca się powyżej 1 tygodnia wystąpi ponownie pomimo zmniejszenia dawki, dawkę należy dalej zmniejszyć do

10 mg/kg mc.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku (> 65 lat)

Ilość danych dotyczących pacjentów w bardzo podeszłym wieku (> 75 lat) jest bardzo ograniczona (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Brak jest szczególnych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki u osób w podeszłym wieku z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla ogółu populacji pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono oficjalnych badań olaratumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Populacyjne dane farmakokinetyczne (PopPK) wskazują na to, że u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest konieczna. Brak jest

danych dotyczących podawania olaratumabu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek

(wyliczony klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono oficjalnych badań olaratumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dane PopPK wskazują na to, że u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna. Ilość danych dotyczących podawania olaratumabu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby jest bardzo ograniczona. Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania olaratumabu u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Nie ma dostępnych danych.

Sposób podawania

Po rozcieńczeniu w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu wynoszącym 9 mg/ml (0,9%) olaratumab podawany jest we wlewie dożylnym w ciągu około 60 minut. Aby możliwe było podanie we wlewie większej objętości roztworu, koniecznej np. u pacjentów wymagających większych dawek leku, czas trwania wlewu dożylnego należy wydłużyć w taki sposób, by nie przekroczyć maksymalnej szybkości wlewu wynoszącej 25 mg/min.

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Reakcje na wlew

W badaniach klinicznych olaratumabu zgłaszano występowanie reakcji na wlew, w tym reakcji anafilaktycznych. Większość tych reakcji odnotowano w trakcie lub po zakończeniu podawania pierwszego wlewu dożylnego z olaratumabu. Do objawów reakcji na wlew zalicza się nagłe zaczerwienienie twarzy, duszność, skurcz oskrzeli lub gorączkę/dreszcze, a w niektórych przypadkach ciężkie niedociśnienie, wstrząs anafilaktyczny lub zatrzymanie akcji serca prowadzące do śmierci. Ciężkie reakcje na wlew, takie jak reakcje anafilaktyczne, mogą wystąpić pomimo zastosowania premedykacji. Podczas podawania wlewu należy obserwować pacjentów w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów reakcji na wlew w pomieszczeniu, w którym dostępny jest sprzęt do resuscytacji. Sposób postępowania oraz zasady modyfikacji dawki u pacjentów, u których podczas podawania wlewu wystąpiła reakcja na wlew stopnia 1. lub 2., patrz punkt 4.2. U pacjentów, u których wystąpiła wcześniej reakcja na wlew stopnia 1. lub 2., zaleca się podanie w ramach premedykacji chlorowodorku difenhydraminy (dożylnie), paracetamolu i deksametazonu. U pacjentów, u których wystąpiła reakcja na wlew stopnia 3. lub 4., należy natychmiast i definitywnie zakończyć stosowanie olaratumabu (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Neutropenia

U pacjentów otrzymujących olaratumab i doksorubicynę istnieje ryzyko wystąpienia neutropenii

(patrz punkt 4.8). Przed podaniem olaratumabu w 1. i 8. dniu każdego cyklu należy sprawdzić liczbę granulocytów obojętnochłonnych. W trakcie leczenia olaratumabem i doksorubicyną należy monitorować liczbę granulocytów obojętnochłonnych i zgodnie z lokalnymi wytycznymi stosować leczenie wspomagające, na przykład antybiotyki lub czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF). Wskazówki dotyczące modyfikacji dawek w związku z wystąpieniem neutropenii podano w punkcie 4.2.

Zdarzenia krwotoczne

U pacjentów otrzymujących olaratumab i doksorubicynę istnieje ryzyko wystąpienia zdarzeń krwotocznych (patrz punkt 4.8). Przed podaniem olaratumabu w 1. i 8. dniu każdego cyklu należy sprawdzić liczbę płytek krwi. W stanach, w których występuję predyspozycja do krwawień, np. u osób stosujących leki przeciwzakrzepowe, należy monitorować parametry krzepnięcia krwi. W badaniu dotyczącym stosowania olaratumabu w skojarzeniu z liposomalną doksorubicyną stwierdzono jeden przypadek śmiertelnego krwotoku wewnątrzczaszkowego u pacjenta, który w trakcie leczenia doznał upadku.

Pacjenci leczeni uprzednio antracykliną

Ryzyko wystąpienia działań kardiotoksycznych wzrasta w miarę zwiększania się łącznych skumulowanych dawek antracyklin, w tym także doksorubicyny. Nie ma danych dotyczących stosowania olaratumabu w skojarzeniu z doksorubicyną u pacjentów leczonych uprzednio antracyklinami, z doksorubicyną włącznie (patrz punkt 4.1).

Ograniczenie spożycia sodu w diecie

Ten produkt leczniczy zawiera 22 mg sodu w każdej fiolce o pojemności 19 ml i 57 mg sodu w każdej fiolce o pojemności 50 ml. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów stosujących dietę wymagającą kontroli spożycia sodu.

Objawy kardiotoksyczności

Doksorubicyna może mieć działanie kardiotoksyczne. Ryzyko wystąpienia objawów kardiotoksyczności wzrasta w miarę zwiększania się łącznych skumulowanych dawek i jest wyższe u osób, u których w przeszłości rozpoznano kardiomiopatię, u których zastosowano napromienianie śródpiersia lub stwierdzono wcześniej chorobę serca. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów kardiotoksyczności związanych ze stosowaniem doksorubicyny u wszystkich pacjentów należy rozważyć i zaplanować podjęcie odpowiednich działań kardioprotekcyjnych (pomiary frakcji wyrzutowej lewej komory [LVEF] za pomocą ECHO lub MUGA, kontrola EKG i (lub) podanie leków kardioprotekcyjnych) przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia.

Należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego doksorubicyny w celu poznania zaleceń dotyczących monitorowania funkcji serca.

W badaniu fazy 2. pacjenci z obydwu grup leczonych, u których ukończono co najmniej 5 cykli leczenia doksorubicyną otrzymywali deksrazoksan przed każdą dawką doksorubicyny, począwszy od cyklu 5., w celu minimalizacji ryzyka wystąpienia objawów kardiotoksyczności związanych ze stosowaniem doksorubicyny (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Zaburzenia czynności wątroby

Doksorubicyna jest szybko metabolizowana i usuwana głównie przez drogi żółciowe, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby toksyczność doksorubicyny nasila się. Informacje dotyczące odpowiedniego monitorowania czynności wątroby i modyfikacji dawki doksorubicyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby znajdują się w charakterystyce produktu leczniczego doksorubicyny.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Olaratumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym. W dedykowanych badanich interakcji lekowych (ang. drug-drug interactions, DDI) nie stwierdzono żadnych interakcji farmakokinetycznych u pacjentów między olaratumabem a doksorubicyną.

Nie przeprowadzono żadnych innych oficjalnych badań interakcji z innymi lekami dotyczących olaratumabu i produktów leczniczych często stosowanych u pacjentów z chorobą nowotworową, w tym z mięsakiem tkanek miękkich (np. leków przeciwwymiotnych, przeciwbólowych, przeciwbiegunkowych, doustnych środków antykoncepcyjnych, itp.).

Przeciwciała monoklonalne nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (CYP) ani inne enzymy metabolizujące leki, dlatego przewiduje się, że zahamowanie lub indukcja aktywności tych enzymów przez podawane jednocześnie produkty lecznicze nie wpłynie na farmakokinetykę olaratumabu. Przewiduje się również, że olaratumab nie wpłynie na farmakokinetykę podawanych jednocześnie produktów leczniczych.

Podanie szczepionek zawierających żywe lub żywe atenuowane drobnoustroje u pacjentów z odpornością osłabioną przez leki stosowane w ramach chemioterapii, w tym także doksorubicynę, może spowodować rozwój poważnych lub śmiertelnych zakażeń. U pacjentów otrzymujących olaratumab w skojarzeniu z doksorubicyną należy unikać podawania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie zajścia w ciążę podczas stosowania olaratumabu. Należy je również poinformować o możliwych zagrożeniach dla przebiegu ciąży i dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i co najmniej przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki olaratumabu.

Ciąża

Brak jest danych dotyczących stosowania olaratumabu u kobiet w ciąży lub ilość dostępnych danych jest ograniczona. Badanie dotyczące toksycznego wpływu olaratumabu na rozród i rozwój potomstwa przeprowadzone na myszach z zastosowaniem anty-mysiego przeciwciała PDGFR-α wykazało powstanie wad rozwojowych płodu i zmian w układzie kostnym (patrz punkt 5.3).

Na podstawie mechanizmu działania olaratumabu (patrz punkt 5.1) ustalono, że lek może powodować uszkodzenie płodu. Nie zaleca się stosowania olaratumabu w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji, chyba że potencjalne korzyści usprawiedliwiają możliwe ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy olaratumab jest wydzielany do pokarmu kobiecego. Ludzka IgG wydzielana jest do pokarmu kobiecego, dlatego nie zaleca się karmienia piersią w czasie leczenia olaratumabem i co najmniej przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki leku.

Płodność

Brak jest danych dotyczących wpływu olaratumabu na płodność u ludzi.

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Olaratumab wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na częste występowanie uczucia zmęczenia pacjentów należy pouczyć, aby zachowali ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Pacjenci leczeni olaratumabem w badaniu fazy 2.

W grupie pacjentów, którym podawano olaratumab łącznie z doksorubicyną najbardziej poważnymi (stopień ≥ 3.) działaniami niepożądanymi jakie obserwowano były: neutropenia (54,7%) i bóle kostno- mięśniowe (7,8%).

Najczęściej wystepującymi działanimi niepożądanymi były nudności, bóle kostno-mięśniowe, neutropenia i zapalenie błon śluzowych.

Najczęstsze działania niepożądane wymagające definitywnego zakończenia leczenia wystąpiły

u 3 (4,7%) pacjentów, u których najczęściej obserwowano reakcje na wlew (3,1%) i zapalenie błon śluzowych (1,6%).

Do znanych objawów toksyczności doksorubicyny obserwowanych w przypadku stosowania doksorubicyny w skojarzeniu z olaratumabem zalicza się zmęczenie, niedokrwistość, trombocytopenię i łysienie. Pełny opis wszystkich zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem doksorubicyną znajduje się w Charakterystyce Produktu Leczniczego doksorubicyny.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 2. poniżej wymieniono niepożądane działania leku zgłaszane u pacjentów z mięsakiem tkanek miękkich leczonych olaratumabem w skojarzeniu z doksorubicyną w badaniu fazy 2., zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA, według częstości występowania i stopnia ciężkości. Częstość występowania określono w następujących kategoriach:

Bardzo często (1/10)

Często (od ≥ 1/100 do < 1/10)

Niezbyt często (od ≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadko (od 1/10 000 do < 1/1000) Bardzo rzadko (< 1/10 000).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 2: Działania niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących olaratumab w skojarzeniu z doksorubicyną w leczeniu mięsaków tkanek miękkich podczas fazy 2. badania fazy 1b/2

Klasyfikacja układów

Działanie

Częstość ogólna

Częstość

występowania działań

i narządów

niepożadanea

 

 

 

stopnia 3./4.

Zaburzenia krwi i układu

Neutropenia

Bardzo często

Bardzo często

chłonnego

Limfopenia

Bardzo często

Często

Zaburzenia układu

Ból głowy

Bardzo często

Brak doniesień

nerwowego

 

 

 

 

Biegunka

Bardzo często

Często

 

Zapalenie błon

Bardzo często

Często

Zaburzenia żołądka i jelit

śluzowych

 

 

 

Nudności

Bardzo często

Często

 

Wymioty

Bardzo często

Brak doniesień

Zaburzenia mięśniowo-

Bóle kostno-

 

 

szkieletowe i tkanki

Bardzo często

Często

mięśnioweb

łącznej

 

 

 

Zaburzenia ogólne i stany

Reakcje na wlew

Bardzo często

Często

w miejscu podania

 

 

 

aObjawy toksyczności każdego stopnia opisano w kryteriach NCI CTCAE (wersja 4.03).

bBóle kostno-mięśniowe obejmują: bóle stawów, bóle kręgosłupa, bóle kości, ból w boku, ból w pachwinie, bóle kostno-mięśniowe klatki piersiowej, bóle kostno-mięśniowe, bóle mięśni, skurcze mięśni, ból szyi oraz ból kończyn.

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje na wlew

Występowanie reakcji na wlew obserwowano u 12,5% pacjentów. Reakcje te przebiegały głównie pod postacią dreszczy, gorączki lub duszności. Ciężkie reakcje na wlew, w tym przypadek śmiertelny

(patrz punkt 4.4), odnotowano u 3,1% pacjentów. Reakcje te objawiały się głównie w postaci duszności, utraty przytomności i niedociśnienia. Wszystkie ciężkie reakcje na wlew wystąpiły podczas podawania lub bezpośrednio po podaniu pierwszej dawki olaratumabu.

Neutropenia

W badaniu fazy 2. częstość występowania neutropenii wyniosła 59,4% (wszystkich stopni) i 54,7% (stopnia 3.) w grupie leczonej olaratumabem z doksorubicyną oraz 38,5% (wszystkich stopni) i 33,8% (stopnia 3.) w grupie leczonej samą doksorubicyną. Częstość występowania gorączki neutropenicznej wyniosła 12,5% w grupie leczonej olaratumabem z doksorubicyną oraz 13,8% w grupie leczonej samą doksorubicyną. Wskazówki dotyczące modyfikacji dawki - patrz punkt 4.2.

Bóle kostno-mięśniowe

W badaniu fazy 2. częstość występowania bólów kostno-mięśniowych wyniosła 64,1% (wszystkich stopni) i 7,8% (stopnia 3.) w grupie leczonej olaratumabem z doksorubicyną oraz 24,6% (wszystkich stopni) i 1,5% (stopnia 3.) w grupie leczonej samą doksorubicyną. U większości pacjentów bóle związane były z podstawową chorobą nowotworową lub z przerzutami, albo z chorobami stwierdzonymi wcześniej lub współistniejącymi. Większość tego typu zdarzeń występowała w pierwszych 4 cyklach leczenia. Dolegliwości bólowe mogą utrzymywać się przez okres od kilku dni do 200 dni. U niektórych pacjentów ból nawracał. Nasilenie dolegliwości bólowych nie zwiększało się z czasem ani w przypadku ich nawrotu.

Objawy kardiotoksyczności

W badaniu nie obserwowano znaczących klinicznie różnic między dwiema grupami leczonymi dotyczących kardiotoksycznych działań doksorubicyny. Częstość występowania zaburzeń rytmu serca była zbliżona w obydwu grupach (15,6% w grupie stosującej badany schemat leczenia i 15,4%

w grupie kontrolnej). Częstość występowania wynikających z leczenia zaburzeń funkcji serca była porównywalna w dwóch grupach leczonych (7,8% w grupie stosującej badany schemat leczenia

i 6,2% w grupie kontrolnej).

Zdarzenia krwotoczne

W badaniu fazy 2. częstość występowania zdarzeń krwotocznych uznanych za związane z podawaniem dowolnego leku badanego wyniosła 3,1% w każdej grupie leczonej. Wszystkie te incydenty były zdarzeniami stopnia 1./2., a ich ocenę zakłócały liczne czynniki. W klinicznej fazie programu prac rozwojowych nad olaratumabem zgłoszono trzy zdarzenia stopnia ≥3., w tym jeden przypadek śmiertelny (patrz punkt 4.4).

Objawy toksyczności u osób w podeszłym wieku

W grupie osób w podeszłym wieku zdarzenia niepożądane stopnia ≥3., zdarzenia niepożądane będące przyczyną rezygnacji z leczenia oraz toksyczność hematologiczna występowały częściej niż w całej grupie pacjentów uczestniczących w badaniu (patrz punkt 4.2). Częstość występowania przypadków rezygnacji była porównywalna w obu grupach leczonych we wszystkich grupach wiekowych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Nie ma doświadczenia związanego z przedawkowaniem produktu leczniczego Lartruvo w badaniach klinicznych z udziałem ludzi. Produkt leczniczy Lartruvo podawano w badaniu fazy 1. w dawkach dochodzących do 20 mg/kg masy ciała w 1. i 8. dniu cyklu trwającego 21 dni i nie osiągnięto maksymalnej dawki tolerowanej. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe. Nie istnieje swoista odtrutka przeciwko produktowi Lartruvo.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01XC27

Mechanizm działania

Olaratumab jest antagonistą receptora α płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-α), którego ekspresję stwierdza się na komórkach nowotworowych i komórkach podścieliska. Olaratumab jest rekombinowanym, w pełni ludzkim celowanym przeciwciałem monoklonalnym należącym do podklasy 1 immunoglobuliny G (IgG1), które wiąże się swoiście z PDGFR-α, hamując wiązanie PDGF AA, -BB i -CC oraz aktywację receptora. W wyniku tego olaratumab hamuje szlak sygnałowy PDGFR-α w komórkach nowotworowych i w komórkach podścieliska w warunkach in vitro. Ponadto wykazano, że w warunkach in vivo olaratumab zakłóca szlak PDGFR-α w komórkach nowotworowych i hamuje wzrost nowotworu.

Immunogenność

Podobnie jak wszystkie białka stosowane w terapii, olaratumab może być immunogenny.

Ogólnie w próbkach z badań klinicznych zarówno przeciwciała antylekowe powstające w związku z leczeniem, jak i przeciwciała neutralizujące występowały rzadko.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania olaratumabu oceniano w wieloośrodkowym badaniu fazy 1b/2 u nieleczonych wcześniej antracyklinami pacjentów z potwierdzonym w badaniu histopatologicznym lub cytologicznym mięsakiem tkanek miękkich w zaawansowanym stadium rozwoju, niekwalifikujących się się do radykalnego leczenia chirurgicznego ani radykalnej radioterapii. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z nowotworami podścieliska przewodu

pokarmowego (ang. gastrointestinal stromal tumours, GIST) lub z mięsakiem Kaposiego. Faza 2. tego badania była badaniem z losowym doborem chorych prowadzonym metodą otwartej próby dotyczącym porównania stosowania olaratumabu w skojarzeniu z doksorubicyną wobec samej doksorubicyny. Łącznie w sposób losowy do leczenia włączono 133 pacjentów, z których 129 otrzymało przynajmniej jedną dawkę leku (64 w grupie leczonej olaratumabem i doksorubicyną oraz 65 w grupie leczonej tylko doksorubicyną). Koniecznym kryterium kwalifikacji był potwierdzony w badaniu histopatologicznym lub cytologicznym mięsak tkanek miękkich w zaawansowanym stadium rozwoju oraz stan sprawności 0–2 w skali ECOG. Losowy dobór chorych był stratyfikowany na podstawie ekspresji PDGFR-α (dodatnia lub ujemna), liczby stosowanych wcześniej linii leczenia (0 lub co najmniej 1), typu histologicznego nowotworu (mięsak gładkokomórkowy, mięsak maziówkowy i inne) oraz stanu sprawności ogólnej wg ECOG (0 lub 1 wobec 2).

Pacjentów przydzielano w sposób losowy w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej olaratumab (15 mg/kg mc.) w 1. i 8. dniu w skojarzeniu z doksorubicyną (75 mg/m² pc.) podawaną w 1. dniu każdego cyklu trwającego 21 dni maksymalnie do 8 cykli, lub do grupy otrzymującej samą

doksorubicynę (75 mg/m2 pc.) w 1. dniu każdego cyklu trwającego 21 dni maksymalnie do 8 cykli. Olaratumab i doksurubicynę podawano we wlewie dożylnym. Zależnie od decyzji badacza, w obydwu grupach leczonych w cyklach 5–8 można było podawać deksrazoksan (w dawce wynoszącej 10:1 w stosunku do dawki doksorubicyny) w 1. dniu każdego cyklu w celu ograniczenia potencjalnych kardiotoksyczności związanej z podawaniem doksorubicyny. Wszyscy pacjenci, którzy ukończyli więcej niż 4 cykle leczenia doksorubicyną otrzymywali deksrazoksan. Pacjenci z grupy leczonej olaratumabem podawanym w skojarzeniu z doksorubicyną mogli kontynuować leczenie olaratumabem w monoterapii do czasu stwierdzenia progresji choroby, wystąpienia niemożliwych do

zaakceptowania objawów toksyczności lub stwierdzenia innych czynników stanowiących powód rezygnacji z leczenia.

Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka pacjentów były bardzo podobne we wszystkich grupach leczonych w fazie 2. tego badania klinicznego. Mediana wieku wyniosła 58 lat, przy czym

42 pacjentów ukończyło co najmniej 65 lat. 86,4% pacjentów stanowiły osoby rasy białej (kaukaskiej). W tym badaniu stwierdzono ponad 25 różnych podtypów mięsaka tkanek miękkich, przy czym najczęściej występował mięsak gładkokomórkowy (38,4%), niezróżnicowany mięsak pleomorficzny (18,1%) i tłuszczakomięsak (17,3%). Inne podtypy były rzadko reprezentowane. Pacjenci otrzymali wcześniej 0–4 linii leczenia z powodu nowotworu w zaawansowanym stadium rozwoju, ale nie byli dotychczas leczeni antracyklinami. Liczba pacjentów otrzymujących leczenie systemowe po zakończeniu udziału w badaniu była podobna w grupach leczonych. U dziesięciu pacjentów z grupy leczonej olaratumabem i doksorubicyną oraz u 5 pacjentów z grupy leczonej samą doksorubicyną po badaniu zastosowano wyłącznie radioterapię. U 3 pacjentów z grupy leczonej olaratumabem i doksorubicyną oraz u 1 pacjenta z grupy leczonej samą doksorubicyną po zakończeniu udziału w badaniu zastosowano wyłącznie leczenie chirurgiczne. U dwu pacjentów z grupy leczonej olaratumabem i doksorubicyną po zakończeniu udziału w badaniu zastosowano zarówno radioterapię, jak i leczenie chirurgiczne, czego nie zastosowano u żadnego pacjenta z grupy leczonej samą doksorubicyną.

Średnia łączna skumulowana dawka doksorubicyny wyniosła 487,6 mg/m2 pc. w grupie leczonej olaratumabem i doksorubicyną oraz 299,6 mg/m2 pc. w grupie otrzymującej samą doksorubicynę. Pierwszorzędowym parametrem oceny skuteczności był czas przeżycia wolnego od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS), określany na podstawie oceny przeprowadzonej przez badaczy. Najważniejszymi drugorzędowymi parametrami oceny skuteczności były: czas przeżycia całkowitego

(ang. overall survival, OS) i odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. objective response rate, ORR) (patrz tabela 3.). W omawianym badaniu osiągnieto pierwszorzędowy punkt

końcowy (PFS). Czas przeżycia wolnego od progresji choroby określony na podstawie niezależnej, zaślepionej oceny post-hoc wyniósł 8,2 miesiąca w porównaniu z 4,4 miesiąca; HR = 0,670,

p = 0,1208. W grupie leczonej olaratumabem i doksorubicyną wykazano statystycznie istotne wydłużenie czasu przeżycia całkowitego (OS) w porównaniu z leczeniem doksorubicyną stosowaną w monoterapii w całej badanej populacji. Główną analizę przeprowadzono z uwzględnieniem danych z następujących dwóch podgrup: pacjentów z mięsakiem gładkokomórkowym i pacjentów z nowotworami innymi niż mięsak gładkokomórkowy (pozostałych). Wyniki analizy w podgrupach przedstawiono na rycinie 2. Różnica odsetka obiektywnych odpowiedzi na leczenie (odpowiedź całkowita (CR) + odpowiedź częściowa (PR)] określonych na podstawie oceny badaczy nie była istotna statystycznie (18,2% w porównaniu z 11,9% odpowiednio w przypadku pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej olaratumabem i doksorubicyną w porównaniu z pacjentami randomizowanymi do grupy leczonej samą doksorubicyną).

Wyniki oceny skuteczności przedstawiono w tabeli 3. oraz na rycinie 1. i rycinie 2.

Tabela 3. Podsumowanie danych dotyczących przeżycia – populacja ITT

 

 

Lartruvo w skojarzeniu

Sama doksorubicyna

 

 

z doksorubicyną

(n = 67)

 

 

(n = 66)

 

Czas przeżycia wolnego od progresji choroby, miesiące*

 

Mediana (95% CI)

 

6,6 (4,1; 8,3)

4,1 (2,8; 5,4)

Ryzyko względne (HR, 95% CI)

 

0,672 (0,442; 1,021)

 

Wartość p

 

0,0615**

 

Czas przeżycia całkowitego, miesiące

 

 

Mediana (95% CI)

26,5 (20,9; 31,7)

14,7 (9,2; 17,1)

Ryzyko względne (HR, 95% CI)

0,463 (0,301; 0,710)

 

Wartość p

0,0003

 

Wykaz skrótów: CI (confidence interval) – przedział ufności

* Według oceny badacza

** Osiągnięto zdefiniowany w protokole badania fazy 2. poziom istotności wynoszący 0,19.

Rycina 1. Krzywe Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia całkowitego w przypadku stosowania produktu Lartruvo łącznie z doksorubicyną w porównaniu ze stosowaniem samej doksorubicyny

Rycina 2. Wykres drzewkowy dla analizy czasu przeżycia całkowitego w podgrupach (populacja ITT)

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań olaratumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu mięsaka tkanek miękkich (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego.

Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Olaratumab podawany jest wyłącznie we wlewie dożylnym.

Dystrybucja

Średnia (CV%) objętość dystrybucji olaratumabu w stanie stacjonarnym (Vss) wyliczona w oparciu o model farmakokinetyki populacyjnej (PopPK) wynosi 7,7 L (16%).

Eliminacja

Średnia (CV%) wartość klirensu olaratumabu wyliczona w oparciu o PopPK wynosi 0,56 L na dobę (33%). Odpowiada to średniemu końcowemu okresowi półtrwania wynoszącemu około 11 dni.

Szczególne grupy pacjentów

Na podstawie analizy PopPK ustalono, że wiek, płeć ani rasa nie miały znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę olaratumabu. Stwierdzono dodatnią korelację między klirensem i objętością dystrybucji a masą ciała pacjenta.

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących oceny wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę olaratumabu. Na podstawie analizy PopPK wykazano nieobecność znaczących klinicznie różnic klirensu olaratumabu u pacjentów z łagodnymi (wyliczony klirens kreatyniny

[CLcr] 60–89 ml/min, n = 43) lub umiarkowanymi (CLcr 30–59 ml/min, n = 15) zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (CLcr ≥ 90 ml/min,

n = 85). Nie ma dostępnych danych od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 15–

29 ml/min).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących oceny wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę olaratumabu. Na podstawie analizy PopPK wykazano nieobecność znaczących klinicznie różnic klirensu olaratumabu u pacjentów z łagodnymi (stężenie bilirubiny całkowitej mieszczące się w górnej granicy normy [GGN] i AspAT > GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej przekraczające 1,0–1,5-krotnie GGN i dowolny poziom AspAT, n = 16) lub umiarkowanymi (stężenie bilirubiny całkowitej przekraczające 1,5–3,0-krotnie GGN, n = 1) zaburzeniami czynności wątroby

w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej

i AST ≤ GGN, n = 126). Nie ma dostępnych danych od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej przekraczające 3,0-krotnie GGN i dowolny poziom AspAT).

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u małp, nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących oceny potencjału rakotwórczego, genotoksyczności ani niekorzystnego wpływu olaratumabu na płodność. Podawanie anty-mysiego przeciwciała zastępczego przeciwko PDGFR-α ciężarnym samicom myszy w okresie organogenezy w dawce wynoszącej 50 i 150 mg/kg spowodowało zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych (nieprawidłowy rozwój powiek) i zmian w układzie kostnym (dodatkowe punkty kostnienia w kości czołowej/ciemieniowej). U płodów myszy, którym podawano zastępcze przeciwciało, działania niepożądane występowały, gdy narażenie było mniejsze niż wartość AUC po maksymalnej dawce olaratumabu zalecanej u ludzi wynoszącej 15 mg/kg.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol (E421)

Glicyna (E640)

Chlorek sodu

Monochlorowodorek L-histydyny jednowodny

L-histydyna

Polisorbat 20 (E432)

Woda do wstrzykiwań

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Tego produktu leczniczego nie należy podawać z roztworami zawierającymi dekstran ani z nimi mieszać.

6.3Okres ważności

Nieotwarta fiolka

2 lata.

Po rozcieńczeniu

Ten produkt nie zawiera substancji konserwujących i dlatego przygotowany do podania roztwór należy zużyć niezwłocznie. Jeśli roztwór nie został niezwłocznie użyty należy go przechowywać w lodówce w temperaturze od 2 do 8°C nie dłużej niż przez 24 godziny i dodatkowo maksymalnie przez 8 godzin w temperaturze pokojowej (do 25°C), pod warunkiem że produkt rozcieńczono przestrzegając dopuszczalnych zasad aseptyki. Czas przechowywania obejmuje czas trwania wlewu dożylnego.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

19 ml roztworu w fiolce (ze szkła typu I) z korkiem z elastomeru chlorobutylowego z aluminiowym uszczelnieniem i zatyczką z polipropylenu.

50 ml roztworu w fiolce (ze szkła typu I) z korkiem z elastomeru chlorobutylowego z aluminiowym uszczelnieniem i zatyczką z polipropylenu.

Opakowanie zawiera 1 fiolkę o pojemności 19 ml.

Opakowanie zawiera 2 fiolki o pojemności 19 ml.

Opakowanie zawiera 1 fiolkę o pojemności 50 ml.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Roztwór do infuzji należy przygotować zgodnie z zasadami aseptyki, aby zapewnić jałowość roztworu.

Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Nie należy wstrząsać fiolką. Przed podaniem zawartość fiolki należy sprawdzić w celu wykrycia obecności zanieczyszczeń stałych i zmiany zabarwienia (koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub barwy jasnożółtej i wolny od widocznych zanieczyszczeń stałych). W przypadku stwierdzenia obecności zanieczyszczeń stałych lub zmiany barwy roztworu fiolkę należy wyrzucić. Należy obliczyć dawkę i objętość koncentratu olaratumabu konieczną do przygotowania roztworu do infuzji. Fiolki zawierają 190 mg lub 500 mg olaratumabu w postaci roztworu o stężeniu wynoszącym 10 mg/ml. Jako rozcieńczalnika należy używać wyłącznie roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%).

Użycie fabrycznie napełnionego pojemnika na roztwory do infuzji dożylnych

Opierając się na wyliczonej objętości olaratumabu, należy z fabrycznie napełnionego pojemnika na roztwory do infuzji dożylnych o pojemności 250 ml usunąć odpowiednią objętość roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Przestrzegając zasad aseptyki, należy przenieść wyliczoną objętość olaratumabu do pojemnika na roztwory do infuzji dożylnych. Całkowita końcowa objętość roztworu w pojemniku powinna wynieść 250 ml. Pojemnik należy delikatnie odwrócić, aby odpowiednio wymieszać zawartość. NIE WOLNO ZAMRAŻAĆ roztworu do infuzji ANI WSTRZĄSAĆ nim.

Użycie pustego pojemnika na roztwory do infuzji dożylnych

Przestrzegając zasad aseptyki, należy przenieść wyliczoną objętość olaratumabu do pustego pojemnika na roztwory do infuzji dożylnych. Do pojemnika należy następnie dodać wystarczającą ilość roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), tak by całkowita objętość roztworu wyniosła 250 ml. Pojemnik należy delikatnie odwrócić, aby odpowiednio wymieszać zawartość. NIE WOLNO ZAMRAŻAĆ roztworu do infuzji ANI WSTRZĄSAĆ nim.

Roztwór olaratumabu do infuzji należy podać w ciągu 60 minut, używając oddzielnego zestawu do wlewów dożylnych. Po zakończeniu podawania wlewu zestaw do wlewów dożylnych należy przepłukać 0,9% jałowym roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań.

Wszelkie pozostałe w fiolce resztki olaratumabu należy wyrzucić, ponieważ produkt nie zawiera żadnych konserwantów o działaniu przeciwdrobnoustrojowym.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7.PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83

3528 BJ Utrecht

Holandia

8.NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/16/1143/001-003

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 9 listopada 2016

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę