Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lonquex (lipegfilgrastim) – Charakterystyka produktu leczniczego - L03AA14

Updated on site: 08-Oct-2017

Nazwa lekarstwaLonquex
Kod ATCL03AA14
Substancjalipegfilgrastim
ProducentSicor Biotech UAB

▼ Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane – patrz punkt 4.8.

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Lonquex 6 mg roztwór do wstrzykiwań

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda ampułko-strzykawka zawiera 6 mg lipegfilgrastymu* w 0,6 ml roztworu.

Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 10 mg lipegfilgrastymu.

Substancja czynna jest kowalencyjnym połączeniem filgrastymu** z metoksypolietylenoglikolem (PEG) poprzez węglowodanowy łącznik.

*W oparciu tylko o zawartość białka. Stężenie wynosi 20,9 mg/ml (tzn. 12,6 mg na ampułko-strzykawkę), jeśli uwzględniona jest część PEG i łącznik węglowodanowy.

**Filgrastym (rekombinowany metioninowy ludzki czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów [ang. granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF]) jest wytwarzany w komórkach Escherichia coli techniką rekombinacji DNA.

Mocy produktu leczniczego nie należy porównywać z mocą innych białek pegylowanych lub niepegylowanych z tej samej grupy terapeutycznej. Więcej informacji, patrz punkt 5.1.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 mg sorbitolu.

Każda ampułko-strzykawka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań)

Przejrzysty, bezbarwny roztwór

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości występowania neutropenii z gorączką u dorosłych pacjentów leczonych chemioterapią cytotoksyczną z powodu nowotworów złośliwych (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych).

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Lonquex powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie onkologii lub hematologii.

Dawkowanie

Zalecane jest stosowanie jednej dawki 6 mg lipegfilgrastymu (jedna ampułko-strzykawka produktu Lonquex) w każdym cyklu chemioterapii, podawanej około 24 godziny po chemioterapii cytotoksycznej.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów w podeszłym wieku nie obserwowano istotnej, związanej z wiekiem różnicy odnośnie skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania lipegfilgrastymu. Z tego powodu nie jest konieczne dostosowanie dawki dla pacjentów w podeszłym wieku.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Lonquex u dzieci i młodzieży w wieku do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2.

Sposób podawania

Roztwór jest wstrzykiwany podskórnie (sc.). Wstrzyknięcia należy wykonywać w brzuch, ramię lub udo.

Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Samodzielne podawanie produktu Lonquex może być wykonywane tylko przez pacjentów, którzy mają silną motywację, zostali odpowiednio przeszkoleni i mają dostęp do fachowej porady. Pierwsze wstrzyknięcie produktu Lonquex powinno być wykonane pod bezpośrednim nadzorem lekarza.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Informacje ogólne

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Lonquex u pacjentów otrzymujących duże dawki chemioterapeutyków. Produktu Lonquex nie należy stosować w celu zwiększenia dawki cytotoksycznych chemioterapeutyków poza ustalone schematy dawkowania.

W celu poprawy możliwości identyfikacji, w dokumentacji pacjenta należy wyraźnie odnotować nazwę handlową i numer serii podanego produktu leczniczego.

Reakcje alergiczne i immunogenność

Pacjenci z nadwrażliwością na G-CSF lub pochodne są również zagrożeni wystąpieniem reakcji nadwrażliwości na lipegfilgrastym z powodu możliwej reaktywności krzyżowej. Nie należy rozpoczynać leczenia lipegfilgrastymem u tych pacjentów z powodu ryzyka wystąpienia reakcji krzyżowej.

Większość biologicznych produktów leczniczych wywołuje pewien stopień odpowiedzi w postaci wytworzenia przeciwciał przeciwlekowych. Taka odpowiedź może w niektórych przypadkach prowadzić do działań niepożądanych lub utraty skuteczności. Jeśli pacjent nie odpowiada na leczenie, należy go poddać dalszym badaniom.

Jeśli wystąpi ciężka reakcja alergiczna, należy rozpocząć odpowiednie leczenie z kilkudniową ścisłą obserwacją pacjenta.

Układ krwiotwórczy

Leczenie lipegfilgrastymem nie wyklucza wystąpienia małopłytkowości i niedokrwistości, wywołanych stosowaniem chemioterapii mielosupresyjnej. Lipegfilgrastym może również powodować odwracalną małopłytkowość (patrz punkt 4.8). Zaleca się systematyczne monitorowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania w monoterapii lub w skojarzeniu chemioterapeutycznych produktów leczniczych, o których wiadomo, że wywołują ciężką małopłytkowość.

Może wystąpić leukocytoza (patrz punkt 4.8). Nie zgłaszano działań niepożądanych bezpośrednio związanych z leukocytozą. Zwiększenie liczby krwinek białych jest zgodne z farmakodynamicznym działaniem lipegfilgrastymu. Podczas leczenia należy systematycznie oznaczać liczbę białych krwinek z powodu efektów klinicznych lipegfilgrastymu i możliwości wystąpienia leukocytozy. Jeśli liczba białych krwinek będzie większa niż 50 x 109/l po wystąpieniu przewidywanego nadiru, należy natychmiast przerwać podawanie lipegfilgrastymu.

Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na leczenie czynnikiem wzrostu było związane z przemijającym gromadzeniem znacznika w obrazowaniu kości. Należy brać to pod uwagę podczas interpretowania wyników badań obrazowych kości.

Pacjenci z białaczką szpikową lub zespołami mielodysplastycznymi

Czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów może pobudzać wzrost komórek szpikowych i niektórych komórek pozaszpikowych in vitro.

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Lonquex u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową, zespołami mielodysplastycznymi lub wtórną ostrą białaczką szpikową. Z tego powodu nie należy go stosować u takich pacjentów. Należy zwrócić szczególną uwagę na odróżnienie przemiany blastycznej w przewlekłej białaczce szpikowej od ostrej białaczki szpikowej.

Działania niepożądane dotyczące śledziony

Po podaniu lipegfilgrastymu zgłaszano zazwyczaj bezobjawowe przypadki powiększenia śledziony (patrz punkt 4.8), natomiast po podaniu G-CSF lub pochodnych zgłaszano niezbyt częste przypadki pęknięcia śledziony, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Z tego powodu należy starannie monitorować wielkość śledziony (np. podczas badania lekarskiego, badania ultrasonograficznego). Należy wziąć pod uwagę możliwość pęknięcia śledziony u pacjentów zgłaszających ból w lewej górnej części brzucha lub na szczycie barku.

Działania niepożądane dotyczące płuc

Po podaniu lipegfilgrastymu zgłaszano przypadki działań niepożądanych dotyczących płuc, zwłaszcza śródmiąższowe zapalenie płuc (patrz punkt 4.8). Pacjenci z naciekami w płucach lub zapaleniem płuc w niedalekiej przeszłości mogą być w grupie większego ryzyka.

Wystąpienie takich objawów płucnych jak kaszel, gorączka i duszność w powiązaniu z objawami radiologicznymi świadczącymi o naciekach w płucach i pogorszeniem czynności płuc wraz ze zwiększeniem liczby neutrofili mogą świadczyć o rozwijającym się zespole ostrej niewydolności oddechowej (ang. Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) (patrz punkt 4.8). W takich przypadkach należy zaprzestać stosowania produktu Lonquex i rozpocząć odpowiedniego leczenia.

Działania niepożądane dotyczące naczyń krwionośnych

Po podaniu G-CSF lub pochodnych odnotowano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który charakteryzuje się następującymi objawami: niedociśnienie tętnicze, niedobory albumin we krwi, obrzęki i zagęszczenie krwi. Pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek, należy uważnie obserwować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną (patrz punkt 4.8).

Pacjenci z niedokrwistością sierpowatokrwinkową

U pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową, ze stosowaniem G-CSF lub pochodnych był powiązany przełom sierpowatokrwinkowy (patrz punkt 4.8). Lekarze powinni więc zachować ostrożność podając Lonquex pacjentom z niedokrwistością sierpowatokrwinkową, monitorować parametry kliniczne i wyniki laboratoryjne oraz brać pod uwagę możliwe powiązanie lipegfilgrastymu z powiększeniem śledziony i przełomem spowodowanym zamknięciem naczyń krwionośnych.

Hipokaliemia

Może wystąpić hipokaliemia (patrz punkt 4.8). W przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia hipokaliemii z powodu choroby zasadniczej lub jednocześnie przyjmowanych leków, zalecane jest dokładne monitorowanie stężenia potasu w surowicy i w razie potrzeby substytucja potasu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Lek zawiera sorbitol. Nie stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ampułko-strzykawkę, to znaczy, lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Z uwagi na możliwą wrażliwość szybko dzielących się komórek szpiku na cytotoksyczną chemioterapię, Lonquex należy podawać po około 24 godzinach od podania cytotoksycznej chemioterapii. Nie badano jednoczesnego stosowania lipegfilgrastymu z jakimkolwiek chemioterapeutycznym produktem leczniczym u pacjentów. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że jednoczesne podawanie G-CSF i 5-fluorouracylu (5-FU) lub innych antymetabolitów nasila mielosupresję.

Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Lonquex u pacjentów otrzymujących chemioterapię związaną z opóźnioną mielosupresją, np. pochodne nitrozomocznika.

Nie przeprowadzono swoistych badań dotyczących możliwości interakcji z litem, który również powoduje nasilenie uwalniania neutrofili. Brak jest dowodów, by taka interakcja była szkodliwa.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Istnieją tylko bardzo ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania lipegfilgrastymu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Lonquex w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lipegfilgrastym/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia produktem Lonquex należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Dane nie są dostępne. Badania na zwierzętach z G-CSF i pochodnymi nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lonquex nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są bóle mięśniowo-szkieletowe. Bóle mięśniowo- szkieletowe mają zazwyczaj łagodne lub umiarkowane nasilenie, są przemijające i można je zwalczyć u większości pacjentów standardowymi lekami przeciwbólowymi.

Głównie u pacjentów z nowotworem złośliwym poddawanych chemioterapii, odnotowano po podaniu G-CSF lub pochodnych występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który może zagrażać życiu w przypadku opóźnienia leczenia (patrz punkt 4.4 i podpunkt „Opis wybranych działań niepożądanych” w punkcie 4.8).

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

Bezpieczeństwo stosowania lipegfilgrastymu oceniano w oparciu o wyniki badań klinicznych z udziałem 506 pacjentów i 76 zdrowych ochotników, leczonych co najmniej raz lipegfilgrastymem.

Wymienione poniżej w tabeli 1 działania niepożądane są sklasyfikowane według klasyfikacji układów i narządów. Częstość występowania jest określona przy użyciu następującej konwencji:

Bardzo często: ≥ 1/10

Często:

≥ 1/100 do < 1/10

Niezbyt często: ≥ 1/1 000 do < 1/100

Rzadko:

≥ 1/10 000 do < 1/1 000

Bardzo rzadko:

< 1/10 000

Nieznana:

częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych.

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1: Działania niepożądane

 

 

Klasyfikacja układów i

Częstość

Działanie niepożądane

narządów

 

 

Zaburzenia krwi i układu

Często

Małopłytkowość*

chłonnego

Niezbyt często

Leukocytoza*, powiększenie

 

 

śledziony*

Zaburzenia układu

Niezbyt często

Reakcje nadwrażliwości*

immunologicznego

 

 

Zaburzenia metabolizmu i

Często

Hipokaliemia*

odżywiania

 

 

Zaburzenia układu nerwowego

Często

Bóle głowy

Zaburzenia naczyniowe

Nieznana

Zespół przesiąkania włośniczek*

Zaburzenia układu

Niezbyt często

Działania niepożądane dotyczące

oddechowego, klatki piersiowej

 

płuc*

i śródpiersia

 

 

Zaburzenia skóry i tkanki

Często

Reakcje skórne*

podskórnej

Niezbyt często

Reakcje w miejscu

 

 

wstrzyknięcia*

Zaburzenia mięśniowo-

Bardzo często

Bóle mięśniowo-szkieletowe*

szkieletowe i tkanki łącznej

 

 

Zaburzenia ogólne i stany w

Często

Ból w klatce piersiowej

miejscu podania

 

 

Badania diagnostyczne

Niezbyt często

Zwiększenie aktywności

 

 

fosfatazy alkalicznej we krwi*,

 

 

zwiększenie aktywności

 

 

dehydrogenazy mleczanowej we

 

 

krwi*

*Patrz podpunkt „Opis wybranych

działań niepożądanych” poniżej

 

Opis wybranych działań niepożądanych

 

Zgłaszano występowanie małopłytkowości i leukocytozy (patrz punkt 4.4).

Zgłaszano występowanie powiększenia śledziony, zazwyczaj bezobjawowego (patrz punkt 4.4).

Mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości, takie jak alergiczne reakcje skórne, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i poważne reakcje alergiczne.

Zgłaszano występowanie hipokaliemii (patrz punkt 4.4).

Zgłaszano występowanie działań niepożądanych dotyczących płuc, zwłaszcza śródmiąższowego zapalenia płuc (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane dotyczące płuc mogą również obejmować obrzęk płuc, nacieki w płucach, zwłóknienie w płucach, niewydolność oddechową lub ARDS (patrz punkt 4.4).

Mogą wystąpić reakcje skórne, takie jak rumień i wysypka.

Mogą wystąpić reakcje w miejscu wstrzyknięcia, takie jak stwardnienie miejsca wstrzyknięcia i ból w miejscu wstrzyknięcia.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są bóle mięśniowo-szkieletowe, takie jak ból kości i ból mięśni. Bóle mięśniowo-szkieletowe mają zazwyczaj łagodne lub umiarkowane nasilenie, są przemijające i można je zwalczyć u większości pacjentów standardowymi lekami przeciwbólowymi.

Mogą wystąpić odwracalne, łagodne lub umiarkowane zwiększenia aktywności fosfatazy alkalicznej i dehydrogenazy mleczanowej bez powiązanych efektów klinicznych. Zwiększenie aktywności

fosfatazy zasadowej i dehydrogenazy mleczanowej najprawdopodobniej wywodzi się ze zwiększenia liczby neutrofili.

Niektórych działań niepożądanych nie obserwowano dotychczas podczas stosowania lipegfilgrastymu, ale są one ogólnie uznawane za związane z G-CSF i pochodnymi:

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

-Pęknięcie śledziony, w tym niektóre przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4)

-Przełom sierpowatokrwinkowy u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia naczyniowe

-Zespół przesiąkania włośniczek

Po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgłaszano przypadki występowania zespołu przesiąkania włośniczek po podawaniu G-CSF lub pochodnych . Na ogół dotyczyło to pacjentów z zaawansowanymi chorobami nowotworowymi, posocznicą, przyjmujących wielokrotnie chemioterapię lub pacjentów, u których wykonywano aferezę (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

-Ostra dermatoza neutrofilowa z gorączką (zespół Sweeta)

-Zapalenie naczyń skórnych

Dzieci i młodzież

Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci jest ograniczone do badania fazy I nad podawaniem pojedynczej dawki u 21 pacjentów w wieku dziecięcym od 2 do < 18 lat (patrz punkt 5.1), które nie wykazało różnicy profilu bezpieczeństwa lipegfilgrastymu u dzieci w porównaniu z profilem u dorosłych. Działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były ból pleców, ból kości i zwiększenie liczby neutrofili (po 1 przypadku).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Brak doświadczenia z przedawkowaniem lipegfilgrastymu. W przypadku przedawkowania należy regularnie wykonywać badanie liczby białych krwinek i płytek krwi oraz dokładnie monitorować rozmiar śledziony (np. badanie kliniczne, USG).

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1.Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunostymulujące, czynniki stymulujące tworzenie kolonii; kod ATC: L03AA14

Mechanizm działania

Lipegfilgrastym jest kowalencyjnym połączeniem filgrastymu z jedną cząsteczką metoksypolietylenoglikolu (PEG) poprzez węglowodanowy łącznik składający się z glicyny, kwasu N-acetyloneuraminowego i N-acetylogalaktozaminy. Średnia masa cząsteczkowa wynosi około

39 kDa, z czego część białkowa stanowi około 48%. Ludzki G-CSF jest glikoproteiną regulującą wytwarzanie i uwalnianie neutrofili czynnościowych ze szpiku kostnego. Filgrastym jest nieglikozylowanym, rekombinowanym, metioninowym ludzkim G-CSF. Lipegfilgrastym jest postacią

filgrastymu o dłuższym okresie półtrwania, z powodu zmniejszonego klirensu nerkowego. Lipegfilgrastym wiąże się z ludzkim receptorem G-CSF jak filgrastym i pegfilgrastym.

Działanie farmakodynamiczne

Lipegfilgrastym i filgrastym powodowały znaczne zwiększenie liczby neutrofili we krwi obwodowej w ciągu 24 godzin, przy niewielkim zwiększeniu liczby monocytów i (lub) limfocytów. Wyniki te wskazują, że fragment G-CSF z cząsteczki lipegfilgrastymu wykazuje oczekiwaną aktywność tego czynnika wzrostu: stymulację proliferacji krwiotwórczych komórek progenitorowych, różnicowanie w dojrzałe komórki i uwalnianie do krwi obwodowej. Efekt ten obejmuje nie tylko linię neutrofili, ale rozciąga się również na inne jednoliniowe i wieloliniowe progenitorowe i pluripotentne krwiotwórcze komórki macierzyste. G-CSF zwiększa również aktywność przeciwbakteryjną neutrofili, w tym fagocytozę.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Podawanie lipegfilgrastymu w jednej dawce na cykl badano w dwóch kluczowych, randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach klinicznych z udziałem pacjentów poddawanych chemioterapii mielosupresyjnej.

Pierwsze kluczowe badanie kliniczne (fazy III) XM22-03 było badaniem prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie, z udziałem 202 pacjentów z rakiem piersi w stopniu zaawansowania II-IV, otrzymujących do 4 cykli chemioterapii składającej się z doksorubicyny i docetakselu. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do otrzymywania 6 mg lipegfilgrastymu lub 6 mg pegfilgrastymu. Badanie wykazało niepodrzędność 6 mg lipegfilgrastymu do 6 mg pegfilgrastymu względem pierwszorzędowego punktu końcowego, czasu trwania ciężkiej neutropenii (DSN) w pierwszym cyklu chemioterapii (patrz tabela 2).

Tabela 2: DSN, ciężka neutropenia (SN) i neutropenia z gorączką (FN) w cyklu 1 badania XM22-03 (ITT)

 

Pegfilgrastym 6 mg

 

Lipegfilgrastym 6 mg

 

(n = 101)

 

 

(n = 101)

DSN

 

 

 

 

Średnia ± SD (d)

0,9 ± 0,9

 

 

0,7 ± 1,0

średnia LS

 

 

-0,186

95 % CI

 

-0,461 do 0,089

SN

 

 

 

 

Częstość występowania (%)

51,5

 

 

43,6

FN

 

 

 

 

Częstość występowania (%)

3,0

 

1,0

ITT = populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (ang. Intent-to-treat) (wszyscy randomizowani pacjenci)

SD = odchylenie standardowe (ang. standard deviation) d = dni

CI = przedział ufności (ang. confidence interval)

średnia LS (różnica średniej wyznaczonej metodą najmniejszych kwadratów między lipegfilgrastymem a pegfilgrastymem) i przedział ufności CI na podstawie wielozmiennej analizy regresji Poissona

Drugie kluczowe badanie kliniczne (fazy III) XM22-04 było badaniem prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem 375 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, otrzymujących do 4 cykli chemioterapii składającej się z cisplatyny i etopozydu. Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 2:1 do otrzymywania 6 mg lipegfilgrastymu lub placebo. Wyniki badania są przedstawione w tabeli 3. Po zakończeniu badania głównego częstość występowania zgonów wynosiła 7,2% (placebo) i 12,5% (6 mg lipegfilgrastymu), chociaż po 360-dniowym okresie obserwacji ogólna częstość występowania zgonów była podobna w grupie otrzymującej placebo i lipegfilgrastym (44,8% i 44,0%; populacja badana pod względem bezpieczeństwa).

Tabela 3: DSN, SN i FN w cyklu 1 badania XM22-04 (ITT)

 

 

 

Placebo

 

Lipegfilgrastym 6 mg

 

(n = 125)

 

(n = 250)

FN

 

 

 

Częstość występowania (%)

5,6

 

2,4

95% CI

 

0,121 do 1,260

wartość p

 

0,1151

DSN

 

 

 

Średnia ± SD (d)

2,3 ± 2,5

 

0,6 ± 1,1

średnia LS

 

-1,661

95% CI

 

-2,089 do -1,232

wartość p

 

<0,0001

SN

 

 

 

Częstość występowania (%)

59,2

 

32,1

Iloraz szans

 

0,325

95% CI

 

0,206 do 0,512

wartość p

 

<0,0001

średnia LS (różnica średniej obliczonej metodą najmniejszych kwadratów między lipegfilgrastymem a placebo), przedział ufności CI i wartość p na podstawie wielozmiennej analizy regresji Poissona

Iloraz szans (lipegfilgrastym/placebo), przedział ufności CI i wartość p na podstawie wielozmiennej analizy regresji logistycznej

Immunogenność

Przeprowadzono analizę przeciwciał przeciwlekowych 579 pacjentów i zdrowych ochotników leczonych lipegfilgrastymem, 188 pacjentów i zdrowych ochotników leczonych pegfilgrastymem oraz 121 pacjentów otrzymujących placebo. Przeciwciała swoiste dla leku powstające po rozpoczęciu leczenia oznaczono u 0,86 % osób otrzymujących lipegfilgrastym, u 1,06 % osób otrzymujących pegfilgrastym oraz u 1,65 % osób otrzymujących placebo. Nie zaobserwowano przeciwciał neutralizujących skierowanych przeciwko lipegfilgrastymowi.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lonquex we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu neutropenii wywołanej chemioterapią oraz profilaktyce wywołanej chemioterapią neutropenii z gorączką (ang. febrile neutropenia – FN) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). W badaniu fazy I z udziałem 21 dzieci w wieku 2-16 lat z nowotworami z rodziny mięsaków Ewinga lub mięsakiem prążkowanokomórkowym lipegfilgrastym był podawany w postaci pojedynczej dawki podskórnej 100 μg/kg (maksymalnie 6 mg, co jest dawką ustaloną dla dorosłych) 24 godziny po zakończeniu ostatniej chemioterapii w tygodniu 1 schematu leczenia. Częstość występowania FN była różna w zależności od wieku (14,3 %-71,4 %), z największą częstością w najstarszej grupie wiekowej. Stosowanie trzech różnych schematów chemioterapii z różnym działaniem mielosupresyjnym i rozkładem wieku komplikowało porównanie skuteczności w grupach wiekowych. Patrz punkt 4.2.

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Informacje ogólne

Zdrowi ochotnicy

W 3 badaniach (XM22-01, XM22-05, XM22-06) z udziałem zdrowych ochotników maksymalne stężenie we krwi było osiągnięte po medianie czasu 30 - 36 godzin, a średni końcowy okres półtrwania wahał się w zakresie 32 - 62 godzin po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym 6 mg lipegfilgrastymu.

Po wstrzyknięciu podskórnym zdrowym ochotnikom 6 mg lipegfilgrastymu w trzy różne miejsca (ramię, brzuch i udo) biodostępność (stężenie szczytowe i pole pod krzywą [AUC]) była niższa po

wstrzyknięciu podskórnym w udo w porównaniu ze wstrzyknięciem podskórnym w brzuch i ramię. W tym ograniczonym badaniu XM22-06 biodostępność lipegfilgrastymu i obserwowane różnice między miejscami wstrzyknięcia były większe u mężczyzn niż u kobiet. Działania farmakodynamiczne były jednak podobne i niezależne od płci i miejsca wstrzyknięcia.

Metabolizm

Lipegfilgrastym jest metabolizowany poprzez wewnątrz- i zewnątrzkomórkowy rozkład przez enzymy proteolityczne. Lipegfilgrastym jest internalizowany przez neutrofile (proces nieliniowy), a następnie rozkładany w komórce przez endogenne enzymy proteolityczne. Droga liniowa wynika prawdopodobnie z zewnątrzkomórkowej degradacji białek przez elastazę neutrofili i inne proteazy osoczowe.

Interakcje z lekami

Dane in vitro wskazują, że lipegfilgrastym wywiera nieznaczny lub nie wywiera bezpośredniego lub mediowanego przez układ immunologiczny wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Z tego powodu jest mało prawdopodobne, aby lipegfilgrastym wywierał wpływ na metabolizm przez ludzkie enzymy cytochromu P450.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci z chorobą nowotworową

W2 badaniach (XM22-02 i XM22-03) z udziałem pacjentów z rakiem piersi, otrzymujących chemioterapię składającą się z doksorubicyny i docetakselu, średnie maksymalne stężenia we krwi

wynoszące 227 i 262 ng/ml były osiągnięte po medianie czasu do maksymalnego stężenia (tmax) wynoszącej 44 i 48 godzin. Średnie końcowe okresy półtrwania wynosiły około 29 i 31 godzin po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym 6 mg lipegfilgrastymu w czasie pierwszego cyklu chemioterapii. Po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym 6 mg lipegfilgrastymu w czasie czwartego cyklu maksymalne stężenia we krwi były mniejsze niż obserwowane w pierwszym cyklu (średnie

wartości 77 i 111 ng/ml) i były osiągnięte po medianie tmax wynoszącej 8 godzin. Średnie końcowe okresy półtrwania w czwartym cyklu wynosiły około 39 i 42 godziny.

Wbadaniu (XM22-04) z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, otrzymujących chemioterapię składającą się z cisplatyny i etopozydu, średnie maksymalne stężenie we krwi

wynoszące 317 ng/ml było osiągnięte po medianie tmax wynoszącej 24 godziny, a średni końcowy okres półtrwania wynosił około 28 godzin po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym 6 mg lipegfilgrastymu w czasie pierwszego cyklu chemioterapii. Po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym 6 mg lipegfilgrastymu w czasie czwartego cyklu średnie maksymalne stężenie we krwi

wynoszące 149 ng/ml było osiągnięte po medianie tmax wynoszącej 8 godzin, a średni końcowy okres półtrwania wynosił około 34 godziny.

Wydaje się, że główną drogą eliminacji lipegfilgrastymu jest klirens z udziałem neutrofili, który ulega wysyceniu w przypadku stosowania wyższych dawek. Zgodnie z mechanizmem autoregulacji klirensu, stężenie lipegfilgrastymu w surowicy zmniejsza się powoli w czasie przejściowego nadiru neutrofili wywołanego chemioterapią, a szybko z początkiem odnowy liczby neutrofili (patrz rys. 1).

Rys. 1: Profil mediany stężenia lipegfilgrastymu w surowicy i mediany ANC u pacjentów poddawanych chemioterapii po pojedynczym wstrzyknięciu 6 mg lipegfilgrastymu

Mediana stężenia lipegfilgrastymu w surowicy (ng/ml)

Lipegfilgrastym

ANC

Dni badania, wstrzyknięcie lipegfilgrastymu w dniu 0

Mediana ANC (x 109 komórek/l)

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby

Z powodu mechanizmu klirensu z udziałem neutrofili nie oczekuje się wpływu zaburzenia czynności nerek lub wątroby na właściwości farmakokinetyczne lipegfilgrastymu.

Pacjenci w podeszłym wieku

Ograniczona liczba danych uzyskanych u pacjentów wskazuje, że właściwości farmakokinetyczne lipegfilgrastymu u pacjentów w podeszłym wieku (65 - 74 lat) są podobne jak u młodszych pacjentów. Brak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych u pacjentów w wieku ≥ 75 lat.

Dzieci i młodzież

W badaniu fazy I (patrz punkt 5.1), z zastosowaniem roztworu do wstrzykiwań podskórnych

10 mg/ml, specjalnie opracowanego do badań z udziałem dzieci i młodzieży, średnie maksymalne stężenia we krwi (Cmax) wynosiły 243 ng/ml w grupie wiekowej od 2 do < 6-lat, 255 ng/ml w grupie wiekowej od 6 do < 12 lat i 224 ng/ml w grupie wiekowej od 12 do < 18 lat, po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym 100 μg/kg (maksymalnie 6 mg) lipegfilgrastymu z pierwszym cyklem chemioterapii. Maksymalne stężenia we krwi osiągano po medianie czasu (tmax) wynoszącej odpowiednio 23,9 godziny, 30,0 godzin i 95,8 godziny. Patrz punkt 4.2.

Pacjenci z nadwagą

Obserwowano tendencję do zmniejszenia narażenia na lipegfilgrastym wraz z większą masą ciała. Może to prowadzić do zmniejszonych odpowiedzi farmakodynamicznych u pacjentów z dużą masą ciała (> 95 kg). Na podstawie aktualnych danych nie można wykluczyć wynikającego z tego zmniejszenia skuteczności u tych pacjentów.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu jednokrotnym i wielokrotnym oraz tolerancji miejscowej nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

W badaniu toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa królików obserwowano zwiększenie częstości występowania obumierania zarodków po zagnieżdżeniu i poronień przy dużych dawkach lipegfilgrastymu, prawdopodobnie wynikające z nasilonego działania farmakodynamicznego swoistego dla królików. Brak jest dowodów, że lipegfilgrastym ma działanie teratogenne. Wyniki te są zgodne z rezultatami uzyskiwanymi z G-CSF i pochodnymi. Opublikowane informacje dotyczące G-CSF i pochodnych wykazują brak dowodów na działania niepożądane na płodność i rozwój zarodkowy i płodowy u szczurów lub na efekty przed-/pourodzeniowe inne niż związane z działaniem toksycznym u matek. Dostępne są dowody, że filgrastym i pegfilgrastym mogą przenikać w niskich stężeniach przez łożysko u szczurów, chociaż brak jest dostępnych informacji dotyczących lipegfilgrastymu. Znaczenie tych wyników w odniesieniu do ludzi jest nieznane.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Kwas octowy lodowaty

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH),

Sorbitol (E420)

Polisorbat 20

Woda do wstrzykiwań

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3Okres ważności

2 lata

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2 C – 8 C).

Nie zamrażać.

Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Produkt Lonquex można wyjąć z lodówki i przechowywać w temperaturze poniżej 25°C przez okres nieprzekraczający jednorazowo 3 dni. Po wyjęciu z lodówki produkt leczniczy należy zużyć w ciągu tego czasu lub usunąć.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

0,6 ml roztworu w ampułko-strzykawce (szkło typu I) z korkiem [guma bromobutylowa pokryta kopolimerem etylenu z politetrafluoroetylenem] i stałą igłą iniekcyjną (stal nierdzewna, 29G [0,34 mm] lub 27G [0,4 mm] x 0.5 cala [12,7 mm]).

Opakowania z 1 ampułko-strzykawką z urządzeniem zabezpieczającym lub bez urządzenia zabezpieczającego (które zapobiega ukłuciom igłą i uniemożliwia ponowne użycie).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Przed użyciem należy obejrzeć roztwór. Tylko przezroczyste, bezbarwne roztwory bez wytrąconych cząstek nadają się do użytku.

Należy pozostawić roztwór do osiągnięcia komfortowej temperatury (15°C - 25°C) przed wstrzyknięciem.

Należy unikać energicznego wstrząsania. Nadmierne wstrząsanie może powodować agregację lipegfilgrastymu i tym samym utratę jego aktywności biologicznej.

Lonquex nie zawiera środków konserwujących. Biorąc po uwagę możliwe ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego, strzykawki z produktem Lonquex są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

UAB "Sicor Biotech"

Molėtų pl. 5

LT-08409 Vilnius

Litwa

8.NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/13/856/001

EU/1/13/856/002

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25 lipca 2013.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę