Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nulojix (belatacept) – Charakterystyka produktu leczniczego - L04AA28

Updated on site: 08-Oct-2017

Nazwa lekarstwaNulojix
Kod ATCL04AA28
Substancjabelatacept
ProducentBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

NULOJIX 250 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda fiolka zawiera 250 mg belataceptu.

Po rekonstytucji każdy ml koncentratu zawiera 25 mg belataceptu.

Belatacept jest białkiem fuzyjnym produkowanym w komórkach jajnika chomika chińskiego za pomocą technologii rekombinowanego DNA.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda fiolka zawiera: 0,65 mmol sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu).

Proszek występuje jako biała lub biaława bryłka, rozdrobniona bądź w całości.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Produkt NULOJIX, w skojarzeniu z kortykosteroidami i kwasem mykofenolowym (MPA), jest wskazany w profilaktyce odrzucania przeszczepu u dorosłych po przeszczepieniu nerki (patrz punkt 5.1, dane dotyczące czynności nerek). Zaleca się dodanie antagonisty receptora interleukiny (IL)-2 jako leczenia wprowadzającego do schematu z zastosowaniem belataceptu.

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być przepisane i nadzorowane przez lekarzy specjalistów, doświadczonych w prowadzeniu terapii immunosupresyjnej oraz w prowadzeniu pacjentów po przeszczepieniu nerki.

Belatacept nie był badany u pacjentów z przeciwciałami przeciwnarządowymi (PRA) > 30% (którzy wymagają często zwiększonej immunosupresji). Z powodu ryzyka dużego ogólnego obciążenia immunosupresją belatacept u tych pacjentów należy stosować jedynie po rozważeniu alternatywnego leczenia (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Zalecaną dawkę określa się na podstawie masy ciała (kg). Dawkowanie i częstość podawania produktu leczniczego podano poniżej.

Tabela 1:

Dawka belataceptu u biorców przeszczepu nerki

 

 

 

 

Faza początkowa

 

Dawka

 

 

Dzień przeszczepienia, przed implantacją (dzień 1.)

10 mg/kg mc.

Dzień 5., dzień 14. i dzień 28.

10 mg/kg mc.

Koniec 8. tygodnia i 12. tydzień po przeszczepieniu

10 mg/kg mc.

 

 

Faza podtrzymująca

Dawka

 

 

 

Co 4 tygodnie

(± 3 dni), rozpoczynając od końca 16. tygodnia po

5 mg/kg mc.

przeszczepieniu

 

 

 

 

 

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących obliczenia dawki, patrz punkt 6.6.

Przed podaniem belataceptu pacjenci nie wymagają premedykacji.

Produkt NULOJIX powinien być podawany w połączeniu z indukcją bazyliksymabem,

z mykofenolanem mofetylu i kortykosteroidami. Stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidu

u pacjentów przyjmujących belatacept powinno przebiegać z zachowaniem ostrożności, szczególnie u pacjentów z 4 do 6 niezgodnościami antygenów leukocytów ludzkich (ang. HLA, human leukocyte antigen) (patrz punkty 4.4 oraz 5.1).

W badaniach klinicznych, w których podawano belatacept, zgłaszano występowanie reakcji związanych z podaniem infuzji. Podczas leczenia belataceptem nie zgłaszano anafilaksji. W przypadku wystąpienia poważnej reakcji alergicznej lub anafilaktycznej terapię belataceptem należy jak najszybciej przerwać i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.4).

Monitorowanie terapeutyczne belataceptu nie jest wymagane.

W badaniach klinicznych nie modyfikowano dawki belataceptu, jeśli zmiana masy ciała była mniejsza niż 10%.

Szczególne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się dostosowania dawki produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych dializie (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby nie brali udziału w badaniach dotyczących przeszczepienia nerki, dlatego też nie można zalecić dostosowania dawki belataceptu u takich pacjentów.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności belataceptu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Produkt leczniczy NULOJIX przeznaczony jest wyłącznie do podawania dożylnego.

Rozcieńczony roztwór należy podawać w postaci infuzji dożylnej z względnie stałą szybkością w ciągu 30 minut. Wlew pierwszej dawki należy podać bezpośrednio w okresie pooperacyjnym lub w

czasie zabiegu operacyjnego, ale przed zakończeniem tworzenia anastomoz naczyniowych przeszczepu.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3Przeciwwskazania

Biorcy przeszczepu z ujemnym wynikiem badania serologicznego w kierunku zakażenia wirusem Epstein-Barr (EBV) lub u których status serologiczny jest nieznany.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.4).

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Choroba limfoproliferacyjna po otrzymaniu przeszczepu (ang. post-transplant lymphoproliferative disorder, PTLD)

W badaniach 2. i 3. fazy (3 badania), częstość PTLD była większa u pacjentów leczonych belataceptem, niż u pacjentów leczonych cyklosporyną (patrz punkt 4.8). Biorcy przeszczepu leczeni belataceptem, u których uzyskano ujemny wynik badania serologicznego w kierunku zakażenia EBV, są narażeni na zwiększone ryzyko PTLD w porównaniu z pacjentami z pozytywnym wynikiem w kierunku EBV (patrz punkt 4.8). Status serologiczny wobec EBV należy określić przed rozpoczęciem podawania belataceptu. Biorcy przeszczepu z ujemnym wynikiem badania serologicznego w kierunku EBV lub o nieznanym statusie serologicznym nie powinni otrzymywać belataceptu (patrz punkt 4.3).

Inne znane czynniki ryzyka PTLD, oprócz seronegatywnego statusu w kierunku EBV, obejmują zakażenie wirusem cytomegalii (CMV) oraz terapię niszczącą limfocyty T, która była częściej stosowana w leczeniu ostrego odrzucania przeszczepów u pacjentów leczonych belataceptem w badaniach klinicznych 3. fazy (patrz punkt 5.1).

PTLD u pacjentów leczonych belataceptem najczęściej dotyczy ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Lekarze powinni uwzględniać PTLD w diagnostyce różnicowej u pacjentów ze świeżo stwierdzonymi lub pogarszającymi się przedmiotowymi i podmiotowymi objawami neurologicznymi, poznawczymi lub behawioralnymi.

Zakażenia

Stosowanie leków immunosupresyjnych, w tym belataceptu, może zwiększać podatność na zakażenia, w tym zakażenia o przebiegu śmiertelnym, zakażenia oportunistyczne, gruźlicę oraz zakażenie wirusem opryszczki (patrz poniżej ostrzeżenie przed postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią oraz punkt 4.8).

Zaleca się profilaktykę zakażenia CMV przez co najmniej 3 miesiące po przeszczepieniu, szczególnie u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem infekcji CMV. Profilaktykę zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis zaleca się przez co najmniej 6 miesięcy po przeszczepieniu.

W badaniach klinicznych gruźlicę obserwowano częściej u pacjentów przyjmujących belatacept, niż u pacjentów leczonych cyklosporyną (patrz punkt 4.8). Większość przypadków gruźlicy dotyczyła pacjentów, którzy obecnie lub w przeszłości mieszkali w krajach o dużym rozpowszechnieniu gruźlicy. Przed rozpoczęciem leczenia belataceptem pacjentów należy zbadać w kierunku gruźlicy oraz utajonego zakażenia tą chorobą. Przed zastosowaniem belataceptu należy wdrożyć odpowiednie leczenie utajonej gruźlicy.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)

PML jest rzadkim, często szybko postępującym i prowadzącym do zgonu zakażeniem oportunistycznym OUN, które jest spowodowane przez wirus Johna Cunninghama (JC). W badaniach

klinicznych z zastosowaniem belataceptu zgłoszono 2 przypadki PML u pacjentów otrzymujących belatacept w dawkach większych niż zalecane. W badaniach belataceptu u biorców przeszczepu nerki zgłoszono jeden przypadek PML u pacjenta, który jednocześnie otrzymał antagonistę receptora IL-2, mykofenolan mofetylu (MMF) i kortykosteroidy. W badaniu dotyczącym przeszczepów wątroby pacjent otrzymywał jednocześnie MMF i kortykosteroidy. Zwiększone ryzyko PML i innych zakażeń związane było z głęboką immunosupresją ogólną, nie należy stosować dawek belataceptu większych niż zalecane i jednocześnie stosowanych leków immunosupresyjnych, w tym MMF oraz MPA (patrz punkt 4.5).

Wczesne rozpoznanie i leczenie może złagodzić przebieg PML. Lekarze powinni uwzględniać PML w diagnostyce różnicowej u pacjentów ze świeżo stwierdzonymi lub pogarszającymi się przedmiotowymi i podmiotowymi objawami neurologicznymi, poznawczymi lub behawioralnymi. PML jest zwykle rozpoznawana na podstawie badań obrazowych mózgu, w tym w rezonansie magnetycznym (MRI) lub tomografii komputerowej (CT) oraz na podstawie badania płynu mózgowo- rdzeniowego na obecność DNA wirusa JC metodą polimerazowej reakcji łańcuchowej (ang. polymerase chain reaction, PCR). Przy znaczącym klinicznym podejrzeniu PML należy rozważyć biopsję mózgu u osób, u których rozpoznania PML nie można ustalić na podstawie badania płynu mózgowo-rdzeniowego metodą PCR oraz neuroobrazowania. W przypadku podejrzewania lub potwierdzenia PML zaleca się konsultację neurologiczną.

Po rozpoznaniu PML zaleca się zmniejszenie dawki lub odstawienie leków immunosupresyjnych, z uwzględnieniem ryzyka odrzucenia przeszczepu. Plazmafereza może przyspieszyć usunięcie belataceptu z ustroju.

Nowotwory

Oprócz PTLD, pacjenci otrzymujący leczenie immunosupresyjne, w tym belataceptem, narażeni są na zwiększone ryzyko nowotworów, w tym raka skóry (patrz punkt 4.8). Należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i ultrafioletowe (UV) poprzez noszenie odzieży ochronnej i stosowanie kremów przeciwsłonecznych z wysokim filtrem.

Zakrzepica przeszczepionego narządu

U biorców aloprzeszczepów od dawców z rozszerzonymi kryteriami zanotowano zwiększoną częstość występowania zakrzepicy po przeszczepieniu (patrz punkt 4.8).

Przeszczepienie wątroby

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania oraz skuteczności belataceptu u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, dlatego też stosowanie u tych pacjentów nie jest zalecane. W pojedynczym badaniu klinicznym 2. fazy u pacjentów po ponownym przeszczepieniu wątroby, zaobserwowano zwiększoną liczbę przypadków śmiertelnych w 2 na 3 badane schematy z zastosowaniem belataceptu. Powyższe schematy z zastosowaniem belataceptu różniły się od tych badanych u biorców przeszczepu nerki (patrz punkt 5.1).

Jednoczesne stosowanie innych leków immunosupresyjnych

W badaniach klinicznych belatacept był podawany z następującymi lekami immunosupresyjnymi: bazyliksymabem, MPA i kortykosteroidami.

Terapie niszczące limfocyty oraz MPA: należy unikać jednoczesnego podawania większych niż zalecane dawek leków immunosupresyjnych, ponieważ całkowite narażenie na immunosupresję jest czynnikiem ryzyka wystąpienia nowotworów i zakażeń oportunistycznych. Terapie niszczące limfocyty, stosowane w leczeniu ostrego odrzucania przeszczepu, należy stosować ostrożnie. Pacjenci z wysokimi PRA wymagają często zwiększonej immunosupresji. Belatacept nie był badany u pacjentów z PRA > 30% (patrz punkt 4.2).

Zmniejszanie dawki kortykosteroidu: stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidu u pacjentów przyjmujących belatacept powinno przebiegać z zachowaniem ostrożności, szczególnie u pacjentów z 4 do 6 niezgodnościami antygenów leukocytów ludzkich (HLA) (patrz punkty 4.4 oraz 5.1). Doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu, po zastosowaniu belataceptu w połączeniu z

indukcją bazyliksymabem, mykofenolanem mofetylu oraz zmniejszaniem dawki kortykosteroidu do 5 mg/dobę do 6 tygodnia po przeszczepieniu, były związane ze zwiększonym stopniem ostrego odrzucenia, w szczególności z trzecim stopniem odrzucenia. Te odrzucenia trzeciego stopnia pojawiały się u pacjentów z 4 do 6 niezgodnościami HLA (patrz punkty 4.2 oraz 5.1).

W przypadku pacjentów, u których można zamienić belatacept na inny lek immunosupresyjny, lekarze powinni pamiętać o 8–10 dniowym okresie półtrwania belataceptu, aby nie dopuścić do niedostatecznej lub nadmiernej immunosupresji po zaprzestaniu podawania belataceptu.

Reakcje alergiczne

W badaniach klinicznych po podaniu belataceptu zgłaszano reakcje związane z podaniem infuzji. Pacjenci nie wymagają premedykacji w celu zapobiegania reakcjom alergicznym (patrz punkt 4.8). Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z reakcjami alergicznymi na belatacept w wywiadzie lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. W badaniach klinicznych nie zgłaszano anafilaksji. Jeśli wystąpi poważna reakcja alergiczna lub anafilaktyczna, należy jak najszybciej przerwać podawanie produktu NULOJIX i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Szczepienia

Terapia immunosupresyjna może wpływać na odpowiedź na szczepienie. Dlatego w czasie leczenia belataceptem szczepienia mogą być mniej skuteczne, choć nie badano tego w badaniach klinicznych. Należy unikać szczepionek zawierających żywe drobnoustroje (patrz punkt 4.5).

Procesy autoimmunologiczne

Istnieją teoretyczne obawy, że leczenie belataceptem może spowodować wzrost ryzyka rozwoju procesów autoimmunologicznych (patrz punkt 4.8).

Immunogenność

Chociaż tylko u bardzo nielicznych pacjentów doszło do rozwoju przeciwciał i nie stwierdzono wyraźnej korelacji pomiędzy pojawieniem się przeciwciał i odpowiedzią kliniczną lub działaniami niepożądanymi, dane są zbyt ograniczone, aby dokonać jednoznacznej oceny tego zjawiska (patrz punkt 4.8).

Bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność podczas ponownego włączenia leczenia z zastosowaniem belataceptu nie była badana. Podczas ponownego włączenia leczenia belataceptem, po dłuższej przerwie w stosowaniu, powinno się wziąć pod uwagę możliwy wpływ przeciwciał przeciwko belataceptowi, obecnych w ustroju, szczególnie u pacjentów którzy nie otrzymywali stałego leczenia immunosupresyjnego.

Pacjenci otrzymujący dietę ubogosodową

Produkt leczniczy zawiera 0,65 mmol lub 15 mg sodu w fiolce. To odpowiada 1,95 mmola (lub 45 mg) sodu w maksymalnej dawce, czyli w 3 fiolkach. Należy to uwzględnić lecząc pacjentów stosujących dietę ubogosodową.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Belatacept jest białkiem fuzyjnym, które, jak się uważa, nie jest metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (CYPs) i UDP-glukuronozylotransferazy (UGTs). Nie wydaje się, aby belatacept miał jakikolwiek istotny, bezpośredni wpływ na stężenie cytokin u pacjentów po przeszczepieniu wątroby lub u zdrowych ochotników. Dlatego też nie przewiduje się, aby belatacept wpływał na enzymy cytochromu P450 poprzez wpływ na cytokiny.

Uważa się, że belatacept nie zaburza krążenia wątrobowo-jelitowego MPA. Dla określonej dawki MMF, ekspozycja na MPA jest około 40% większa jeśli jednocześnie podawany jest belatacept niż w czasie jednoczesnego podawania cyklosporyny.

Leczenie immunosupresyjne może wpływać na odpowiedź na szczepienie. W związku z tym, podczas leczenia belataceptem, szczepienia mogą być mniej skuteczne, choć nie było to badane w trakcie badań klinicznych. Należy unikać stosowania żywych szczepionek (patrz punkt 4.4).

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia belataceptem oraz przez okres do 8 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki leku, gdyż potencjalne ryzyko wpływu na rozwój zarodka lub płodu jest nieznane.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania belataceptu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ produktu na rozwój zarodka lub płodu po zastosowaniu dawek do 16 razy i 19 razy większych niż dawka 10 mg/kg mc. stosowana u ludzi, określona na podstawie AUC. W badaniach rozwoju pre- i postnatalnego u szczurów obserwowano niewielkie zmiany funkcji układu odpornościowego po podaniu dawek 19 razy większych niż dawka 10 mg/kg mc. stosowana u ludzi i określona na podstawie AUC (patrz

punkt 5.3). Nie należy stosować belataceptu u kobiet w ciąży, o ile nie jest to wyraźnie wskazane.

Karmienie piersią

Badania na szczurach wykazały, że belatacept jest wydzielany z mlekiem. Nie wiadomo, czy belatacept jest wydzielany z mlekiem ludzkim (patrz punkt 5.3). W czasie leczenia schematami zawierającymi belatacept kobiety nie powinny karmić piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących stosowania belataceptu i jego wpływu na płodność u ludzi. U szczurów belatacept nie wykazał niekorzystnego wpływu na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3).

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Belatacept wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, gdyż może powodować zmęczenie, złe samopoczucie i(lub) nudności. Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku wystąpienia takich objawów unikali potencjalnie niebezpiecznych aktywności, w tym prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil działań niepożądanych, związanych ze stosowaniem leków immunosupresyjnych, jest często trudny do ustalenia, z powodu choroby podstawowej lub przyjmowania wielu innych produktów leczniczych.

Najczęstsze poważne działania niepożądane (≥ 2%), które zgłaszano w okresie do 3. roku stosując oba schematy zawierające belatacept (bardziej intensywny [MI] oraz mniej intensywny [LI]), obejmowały zakażenie układu moczowego, zakażenie CMV, gorączkę, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, odmiedniczkowe zapalenie nerek, biegunkę, nieżyt żołądka i jelit, dysfunkcję przeszczepu, leukopenię, zapalenie płuc, raka podstawnokomórkowego, niedokrwistość, odwodnienie.

W okresie do 3. roku najczęściej zgłaszane działania niepożądane (≥ 20%), obserwowane u pacjentów leczonych dwoma schematami zawierającymi belatacept (MI i LI), obejmowały biegunkę, niedokrwistość, zakażenie dróg moczowych, obrzęki obwodowe, zaparcie, nadciśnienie, gorączkę, nudności, dysfunkcję przeszczepu, kaszel, wymioty, leukopenię, hipofosfatemię i ból głowy.

Działania niepożądane, które spowodowały przerwanie lub zaprzestanie leczenia belataceptem u ≥ 1% pacjentów w okresie do 3. roku, to zakrzepica żyły nerkowej i zakażenie CMV.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W Tabeli 2. przedstawiono listę działań niepożądanych z co najmniej podejrzanym związkiem przyczynowym, obserwowanych w badaniach klinicznych dla obu schematów stosowania belataceptu (MI i LI) w okresie do 3. roku, uszeregowane według klas narządów i kategorii częstości.

Kategorie częstości występowania poszczególnych objawów niepożądanych zdefiniowano w sposób następujący: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100). W każdej kategorii częstości działania niepożądane uszeregowano zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 2: Działania niepożądane w badaniach klinicznych

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Bardzo często

zakażenie dróg moczowych, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie

 

cytomegalowirusem (CMV)*, zapalenie oskrzeli

Często

posocznica, zapalenie płuc, grypa, nieżyt żołądka i jelit, półpasiec, zapalenie zatok,

 

opryszczka zwykła, zakażenie drożdżakowe jamy ustnej, odmiedniczkowe

 

zapalenie nerek, grzybica paznokci, zakażenie poliomawirusem BK, zakażenie

 

dróg oddechowych, zakażenie drożdżakowe, katar, zapalenie tkanki łącznej,

 

zakażenie rany, zakażenie miejscowe, zakażenie wirusem opryszczki, zakażenie

 

grzybicze, zakażenie grzybicze skóry

Niezbyt często

PML*, grzybicze zakażenie mózgu, zapalenie jelit wywołane przez CMV,

 

nefropatia związana z poliomawirusami, zakażenie narządów płciowych wirusem

 

opryszczki, zakażenia gronkowcowe, zapalenie wsierdzia, gruźlica*, rozstrzenie

 

oskrzeli, zapalenie szpiku, węgorczyca, zakażenie Blastocystis, lamblioza,

 

zapalenie naczyń chłonnych

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)*

Często

płaskokomórkowy rak skóry, rak podstawnokomórkowy, brodawczak skóry

Niezbyt często

choroba limfoproliferacyjna związana z zakażeniem EBV**, rak płuca, rak

 

odbytnicy, rak piersi, mięsak, mięsak Kaposiego, rak gruczolu krokowego, rak

 

szyjki macicy, rak krtani, chłoniak, szpiczak mnogi, rak przejściowokomórkowy

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często

niedokrwistość, leukopenia

Często

trombocytopenia, neutropenia, leukocytoza, policytemia, limfopenia

Niezbyt często

monocytopenia, aplazja czysto czerwonokrwinkowa, agranulocytoza, hemoliza,

 

hiperkoagulacja

Zaburzenia układu immunologicznego

Często

zmniejszenie stężenia immunoglobuliny G we krwi, zmniejszenie stężenia

 

immunoglobuliny M we krwi

Niezbyt często

hipogammaglobulinemia, alergia sezonowa

Zaburzenia endokrynologiczne

Często

objawy zespołu Cushinga

Niezbyt często

niedoczynność nadnerczy

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często

hipofosfatemia, hipokaliemia, dyslipidemia, hiperkaliemia, hiperglikemia,

 

hipokalcemia

Często

zwiększenie masy ciała, cukrzyca, odwodnienie, zmniejszenie masy ciała, kwasica,

 

zatrzymanie płynów w organizmie, hiperkalcemia, hipoproteinemia

Niezbyt często

cukrzycowa kwasica ketonowa, stopa cukrzycowa, zasadowica, zmniejszenie

 

apetytu, niedobór witaminy D

Zaburzenia psychiczne

Bardzo często

bezsenność, lęk

Czesto

depresja

Niezbyt często

nietypowe sny, chwiejność nastroju, zaspół niedoboru uwagi z hiperaktywnością,

 

zwiększone libido

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często

ból głowy

Często

drżenie, parestezje, udar naczyniowy mózgu, zawroty głowy, omdlenie, letarg,

 

neuropatia obwodowa

Niezbyt często

zapalenie mózgu, zespół Guillain-Barre*, obrzęk mózgu, zwiększenie ciśnienia

 

wewnątrzczaszkowego, encefalopatia, drgawki, niedowład połowiczy,

 

demielinizacja, porażenie nerwu twarzowego, zaburzenia smaku, zaburzenia

 

poznawcze, pogorszenie pamięci, migrena, uczucie parzenia, neuropatia

 

cukrzycowa, zespół niespokojnych nóg

Zaburzenia oka

 

Często

zaćma, przekrwienie oczu, nieostre widzenie

Niezbyt często

zapalenie siatkówki, zapalenie spojówek, zapalenie oka, zapalenie rogówki,

 

światłowstręt, obrzęk powiek

Zaburzenia ucha i błędnika

Często

zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, ból ucha, szumy uszne

Niezbyt często

niedosłuch

Zaburzenia serca

 

Częste

tachykardia, bradykardia, migotanie przedsionków, niewydolność serca, dusznica

 

bolesna, przerost lewej komory

Niezbyt często

ostry zespół wieńcowy, blok przedsionkowo-komorowy II stopnia, choroby

 

zastawki aorty, arytmia nadkomorowa

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo często

nadciśnienie, niedociśnienie

Często

wstrząs, zawał, krwiak, limfocele, angiopatia, zwłóknienie tętnic

Niezbyt często

zakrzepica żylna, zakrzepica tętnicza, zakrzepowe zapalenie żył, zwężenie tętnic,

 

chromanie przestankowe, uderzenia krwi do głowy

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo często

duszność, kaszel

Często

obrzęk płuc, świszczący oddech, hipokapnia, prawidłowe oddychanie tylko w

 

pozycji stojącej, krwawienie z nosa, ból jamy ustnej i gardła

Niezbyt często

zespół ostrej niewydolności oddechowej, nadciśnienie płucne, zapalenie płuc,

 

krwioplucie, odoskrzelowe zapalenie płuc, bolesne oddychanie, wysięk

 

opłucnowy, zespół bezdechu śródsennego, dysfonia, owrzodzenia jamy ustnej i

 

gardła

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często

biegunka, zaparcie, nudności, wymioty, ból brzucha

Często

dyspepsja (niestrawność), aftowe zapalenie jamy ustnej, przepuklina brzuszna

Niezbyt często

zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zapalenie trzustki, owrzodzenia jelita grubego,

 

smołowate stolce, wrzód żołądka i dwunastnicy, krwotoki z odbytnicy, obstrukcja

 

jelita cienkiego, zapalenie warg, rozrost dziąseł, ból gruczołów ślinowych,

 

przebarwione stolce

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często

cytolityczne zapalenie wątroby, zaburzenia wyników testów czynnościowych

 

wątroby

Niezbyt często

kamica żółciowa, torbiel wątroby, stłuszczenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często

trądzik, świąd, łysienie, zmiany skórne, wysypka, nocne poty, nadmierne pocenie

 

się

Niezbyt często

łuszczyca, nadmierne owłosienie w nietypowych miejscach, łamanie się paznokci,

 

owrzodzenie prącia, obrzęk twarzy, łamliwość włosów

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bardzo często

ból stawów, ból pleców, ból w kończynie

Często

ból mięśni, osłabienie mięśni, ból kości, obrzek stawów, choroba krążka

 

międzykręgowego, blokada stawu, kurcze mięśni, choroba zwyrodnieniowa

 

stawów

Niezbyt często

zaburzenia metabolizmu kości, zapalenie kości, zanikanie rozpływne kości,

 

zapalenie maziówki

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Bardzo często

białkomocz (proteinuria), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, dyzuria,

 

hematuria

Często

martwica kanalików nerkowych, zakrzepica żyły nerkowej*, zwężenie tętnicy

 

nerkowej, cukromocz, wodonercze, refluks pęcherzowo-moczowodowy,

 

nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu, moczenie nocne

Niezbyt często

zakrzepica tętnicy nerkowej*, zapalenie nerek, marskość nerki, zanik kanalików

 

nerkowych, krwotoczne zapalenie pęcherza, zwłóknienie nerek

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często

zapalenie najądrza, priapizm, dysplazja szyjki macicy, guz piersi, ból jądra,

 

owrzodzenie sromu, zanikowe zapalenie sromu i pochwy, bezpłodność, obrzęk

 

moszny

Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne

Często

wodniak

Niezbyt często

hipofosfatazja

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często

obrzęk obwodowy, gorączka

Często

ból w klatce piersiowej, zmęczenie, złe samopoczucie, osłabione gojenie się

Niezbyt często

reakcje związane z podaniem infuzji*, pobudliwość, zwłóknienie, zapalenie,

 

nawrót choroby, uczucie gorąca, wrzód

Badania diagnostyczne

Często

wzrost poziomu białka C-reaktywnego, zwiększenie stężenia parathormonu we

 

krwi

Niezbyt często

zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych, zwiększenie stężenia troponiny,

 

zaburzenia elektrolitów, zwiększenie stężenia specyficznego antygenu gruczołu

 

krokowego, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi,zmniejszenie

 

wydalania moczu, zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, zmniejszenie liczby

 

limfocytów CD4

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Bardzo często

zaburzenia funkcji przeszczepu

Często

przewlekła nefropatia alloprzeszczepu (ang. chronic allograft nephropathy, CAN),

 

przepuklina pooperacyjna

Niezbyt często

odrzucenie przeszczepu, powikłania związane z transfuzją, rozejście się rany,

 

złamania, zerwanie ścięgna, obniżenie ciśnienia tętniczego po zabiegu,

nadciśnienie tętnicze po zabiegu, krwiaki po zabiegu, ból po zabiegu, ból głowy po zabiegu, siniaki

*Patrz akapit "Opis wybranych działań niepożądanych".

**Obejmuje wszystkie zdarzenia zgłoszone w okresie wynoszącym średnio 3,3 lat w badaniach fazy 3. oraz w okresie wynoszącym średnio około 7 lat w badaniu fazy 2.

Długotrwała kontynuacja Badania 1 oraz Badania 2

Spośród 1209 pacjentów randomizowanych i poddanych przeszczepieniu, uczestniczących w dwóch badaniach 3. fazy (patrz punkt 5.1), po upływie 3. roku 761 pacjentów wzięło udział w

długotrwałej kontynuacji badania przez okres kolejnych 4 lat, podczas którego nadal przyjmowali lek badany zgodnie z pierwotnie przydzielonym leczeniem. W porównaniu z wynikami z pierwszych

3 lat, w 4-letnim okresie kontynuacji badania prowadzonej metodą otwartej próby, nie stwierdzono żadnych nowych działań niepożądanych ani zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (wymienionych powyżej na podstawie danych z pierwszych 3 lat).

Opis wybranych działań niepożądanych

Nowotwory i choroba limfoproliferacyjna po przeszczepie

Częstość nowotworów w 1. i 3. roku przedstawiono w Tabeli 3., z wyjątkiem PTLD, w przypadku których podano liczbę po 1. roku i po upływie > 3 lat (średnio liczba dni obserwacji wynosiła 1199 dni w przypadku belataceptu w schemacie MI, 1206 dni w przypadku belataceptu w schemacie LI i

1139 dni w przypadku cyklosporyny). Częstość nowotworów złośliwych w 3. roku, z wyjątkiem raków skóry innych niż czerniak, była podobna w grupie otrzymującej belatacept w schemacie LI oraz w grupie otrzymującej cyklosporynę i wyższa w grupie otrzymującej belatacept w schemacie MI. PTLD częściej występowało w obu grupach leczonych belataceptem w stosunku do grupy leczonej cyklosporyną (patrz punkt 4.4). Raki skóry inne niż czerniak występowały rzadziej po zastosowaniu belataceptu w schemacie LI, niż w przypadku stosowania cyklosporyny lub belataceptu w

schemacie MI.

Tabela 3: Nowotwory złośliwe w poszczególnych grupach badanych (%)

 

 

Do 1. roku

 

 

Do 3 lat*,**

 

 

Belatacept

Belatacept

Cyklosporyna Belatacept

Belatacept Cyklosporyna

 

MI

LI

N= 476

MI

LI

N= 476

 

N= 477

N= 472

 

N= 477

N= 472

 

 

 

 

 

 

 

 

Jakikolwiek

3,4

1,9

3,4

8,6

5,7

7,1

nowotwór

 

 

 

 

 

 

złośliwy

 

 

 

 

 

 

Rak skóry inny

1,0

0,2

1,5

4,2

1,5

3,6

niż czerniak

 

 

 

 

 

 

Nowotwory

2,3

1,7

1,9

4,4

4,2

3,6

złośliwe z

 

 

 

 

 

 

wyłączeniem

 

 

 

 

 

 

raków skóry

 

 

 

 

 

 

innych niż

 

 

 

 

 

 

czerniak

 

 

 

 

 

 

PTLD

0,8

0,8

0,2

1,7

1,3

0,6

 

 

 

 

 

 

 

Nowotwory

1,5

0,8

1,7

2,7

3,2

3,4

złośliwe z

 

 

 

 

 

 

wyłączeniem

 

 

 

 

 

 

raków skóry

 

 

 

 

 

 

innych niż

 

 

 

 

 

 

czerniak i PTLD

 

 

 

 

 

 

*Mediana okresu obserwacji z wyłączeniem PTLD dla zebranych badań wynosi 1092 dni dla każdej grupy badanej.

**Mediana okresu obserwacji w przypadku PTLD dla zebranych badań wynosi 1199 dni dla schematu MI, 1206 dni dla schematu LI i 1139 dni dla cyklosporyny.

W 3 badaniach (jednym 2. fazy oraz dwóch 3. fazy, Badanie 1. i Badanie 2.) skumulowana częstość PTLD była większa u pacjentów leczonych belataceptem według zalecanego schematu dawkowania (LI) (1,3%; 6/472) niż w grupie leczonej cyklosporyną (0,6%; 3/476), a największa w grupie leczonej belataceptem według schematu MI (1,7%; 8/477). W dziewięciu na 14 przypadków PTLD, u pacjentów leczonych belataceptem, działanie niepożądane dotyczyło OUN; w okresie

obserwacji 8 z 14 przypadków zakończyło się zgonem (w przypadku 6 zmarłych pacjentów doszło do zajęcia OUN). Z 6 przypadków PTLD w grupie leczonej schematem LI, w 3 doszło do zajęcia OUN i zakończyły się one zgonem.

Pacjenci z ujemnym wynikiem serologicznym w kierunku zakażenia EBV, otrzymujący leki immunosupresyjne, są szczególnie narażeni na zwiększone ryzyko PTLD (patrz punkty 4.3 i 4.4). W badaniach klinicznych leczeni belataceptem biorcy przeszczepu z ujemnym wynikiem badania serologicznego w kierunku EBV byli narażeni na zwiększone ryzyko PTLD, w porównaniu z osobami z dodatnim wynikiem w kierunku EBV (odpowiednio 7,7%; 7/91 versus 0,7%; 6/810). Stosując zalecany schemat dawkowania belataceptu, w grupie 404 biorców z dodatnim wynikiem w kierunku EBV stwierdzono 4 przypadki PTLD (1,0%); w 2 z nich doszło do zajęcia OUN.

W okresie długotrwałej kontynuacji badania nowotwory złośliwe (w tym PTLD) były zgłaszane w Badaniu 1. odpowiednio u 10,3%, 8,4% oraz 14,7% pacjentów w grupie leczonej belataceptem w schemacie MI, belataceptem w schemacie LI i cyklosporyną, a także w Badaniu 2. odpowiednio u 19,2%, 13,3% i 16,1% pacjentów w grupie leczonej belataceptem w schemacie MI, belataceptem w schemacie LI i cyklosporyną. Występowanie PTLD było związane ze statusem serologicznym. W Badaniu 1. zgłoszono jeden dodatkowy przypadek PTLD w grupie leczonej cyklosporyną u pacjenta, który miał dodatnie wyniki badań serologicznych w kierunku zakażenia EBV w czasie przeszczepienia. W Badaniu 2. wśród pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku zakażenia EBV w czasie przeszczepienia zaobserwowano po jednym przypadku PTLD w każdej z trzech grup badanych. Wśród uczestników Badania 2. z ujemnym wynikiem badań serologicznych w kierunku zakażenia EBV w momencie przeszczepienia (u których stosowanie belataceptu nie jest zalecane) zaobserwowano trzy przypadki PTLD w grupie leczonej belataceptem w schemacie LI i ani jednego przypadku w grupie leczonej belataceptem w schemacie MI oraz w grupie przyjmującej cyklosporynę.

Zakażenia

Częstość zakażeń w 1. i 3. roku w poszczególnych grupach badanych przedstawiono w Tabeli 4. Całkowita częstość zakażenia gruźlicą i niezbyt nasilonych zakażeń wirusem opryszczki była wyższa dla schematów z belataceptem niż dla schematu z cyklosporyną. Większość przypadków gruźlicy wystąpiła u pacjentów, którzy nadal żyją lub wcześniej mieszkali w krajach o wysokiej częstości występowania gruźlicy (patrz punkt 4.4). Całkowita częstość zakażeń poliomawirusem oraz zakażeń grzybiczych była liczbowo mniejsza w grupie leczonej belataceptem według schematu LI, w porównaniu z grupami leczonymi belataceptem według schematu MI lub cyklosporyną.

W badaniach klinicznych dotyczących belataceptu, u 2 pacjentów rozpoznano PML. W badaniu 3. fazy zgłoszono jeden śmiertelny przypadek PML u biorcy przeszczepu nerki, leczonego

belataceptem według schematu MI, antagonistą receptora IL-2, MMF i kortykosteroidami przez 2 lata. Inny przypadek PML zgłoszono u biorcy przeszczepu wątroby w badaniu 2. fazy, którego leczono przez 6 miesięcy wzmocnionym schematem obejmującym belatacept według schematu MI, MMF w dawkach większych niż zalecane i kortykosteroidy (patrz punkt 4.4).

Zakażenia obejmujące OUN występowały częściej w grupie leczonej belataceptem według schematu MI (8 przypadków, w tym opisany powyżej przypadek PML; 1,7%), niż w grupie leczonej belataceptem według schematu LI (2 przypadki, 0,4%) i cyklosporyną (jeden przypadek; 0,2%). Najczęstszym zakażeniem OUN było kryptokokowe zapalenie opon mózgowych.

Tabela - 4: Zakażenia występujące w poszczególnych grupach badanych (%)

 

 

Do 1. roku

 

 

Do 3 lat*

 

 

Belatacept

Belatacept Cyklosporyna Belatacept

Belatacept Cyklosporyna

 

MI

LI

N= 476

MI

LI

N= 476

 

N= 477

N= 472

 

N= 477

N= 472

 

 

 

 

 

 

 

 

Zakażenia i

70,7

71,8

73,7

79,2

82,0

80,6

zarażenia

 

 

 

 

 

 

pasożytnicze

 

 

 

 

 

 

Poważne zakażenia

26,8

23,3

27,3

35,8

33,5

37,8

 

 

 

 

 

 

 

Zakażenia

26,4

25,0

27,7

38,8

39,0

36,1

wirusowe

 

 

 

 

 

 

CMV

11,1

11,9

13,7

13,8

13,8

14,7

Poliomawirus

4,8

2,3

4,8

6,3

3,8

5,7

Wirus

8,0

6,6

6,1

15,5

14,2

10,7

opryszczki

 

 

 

 

 

 

Zakażenia

13,8

11,0

15,1

22,9

16,7

20,6

grzybicze

 

 

 

 

 

 

Gruźlica

0,4

0,4

0,2

1,3

1,3

0,2

*Mediana ekspozycji dla zebranych badań wynosi 1092 dni dla każdej grupy badanej.

W czasie długotrwałej kontynuacji badania ciężkie zakażenia zgłaszano w Badaniu 1. odpowiednio u 30,3% i 23,5% pacjentów w grupach leczonych belataceptem w schemacie MI i w schemacie LI oraz u 27,2% pacjentów przyjmujących cyklosporynę, a także w Badaniu 2. odpowiednio u 35,6%, 38,1% pacjentów w grupach leczonych belataceptem w schemacie MI i w schemacie LI oraz u 37,9% pacjentów przyjmujących cyklosporynę. Odnotowano jeden przypadek PML (Badanie 1.) w grupie leczonej cyklosporyną 82 miesiące od przeszczepienia (ponad 56 dni od przerwania leczenia).

Zakrzepica przeszczepionego narządu

W badaniu 3. fazy u biorców nerki od dawców z rozszerzonymi kryteriami (ang. extended criteria donor, ECD) (Badanie 2), zakrzepica przeszczepionego narządu występowała częściej w grupach leczonych belataceptem (odpowiednio, 4,3% i 5,1% dla schematów MI i LI), w porównaniu do 2,2% w grupie leczonej cyklosporyną. W innym badaniu 3. fazy u biorców narządu od żyjącego dawcy oraz zmarłego dawcy nerek spełniającego standardowe kryteria (Badanie 1), częstość zakrzepicy przeszczepionego narządu wynosiła odpowiednio 2,3% oraz 0,4% w przypadku MI i LI, versus 1,8% w przypadku cyklosporyny. W badaniu fazy 2. stwierdzono 2 przypadki zakrzepicy przeszczepionego narządu, po 1 w grupach leczonych schematami MI i LI (częstość 1,4% dla obu schematów) versus 0 w grupie leczonej cyklosporyną. Zazwyczaj zdarzenia te występowały wcześnie i w większości przypadków prowadziły do utraty przeszczepu.

Reakcje związane z podaniem wlewu

W okresie 3 lat nie zgłaszano anafilaksji oraz nadwrażliwości związanej z produktem leczniczym.

W okresie do 3 lat ostre reakcje związane z podaniem infuzji (występujące w ciągu godziny od podania) wystąpiły u 5,5% pacjentów grupy leczonej belataceptem według schematu MI i u

4,4% pacjentów grupy leczonej belataceptem według schematu LI. Najczęściej zgłaszanymi ostrymi reakcjami związanymi z podaniem infuzji, przy stosowaniu skojarzonych schematów terapii zawierających belatacept, były niedociśnienie, nadciśnienie, nagłe zaczerwienienie skóry i ból głowy. W większości przypadków nie były to zdarzenia poważne, miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i nie nawracały. Gdy porównywano infuzje belataceptu z infuzjami placebo, nie stwierdzono różnic w częstości zdarzeń (infuzje placebo podawano w 6. i 10. tygodniu w schemacie LI podawania belataceptu, aby zaślepić schematy MI i LI).

Immunogenność

Obecność przeciwciał skierowanych przeciwko cząsteczce belataceptu oceniano u 796 biorców przeszczepu nerki (551 z nich leczono przez co najmniej 3 lata) w dwóch badaniach 3. fazy.

Dodatkowych 51 pacjentów leczono przez średnio 7 lat w ramach długoterminowego przedłużenia badania 2. fazy. Tworzenie przeciwciał przeciwko belataceptowi nie wiązało się ze zmienionym klirensem leku.

W czasie leczenia belataceptem ogółem u 45 z 847 pacjentów (5,3%) doszło do rozwoju przeciwciał. W poszczególnych badaniach odsetek pacjentów z przeciwciałami wahał się od 4,5% i 5,2% w badaniach 3. fazy do 11,8% w długoterminowym przedłużeniu badania 2. fazy. Jednakże współczynnik immunogenności normalizował się wraz z ekspozycją i wynosił w tych trzech badaniach 2,0 do 2,1 na 100 pacjentolat. U 153 pacjentów ocenianych pod kątem obecności przeciwciał co najmniej 56 dni (około 7 okresów półtrwania) po zaprzestaniu przyjmowania belataceptu, przeciwciała pojawiły się u dodatkowych 10 (6,5%). Zazwyczaj miana przeciwciał były niskie, niestałe i często stawały się niewykrywalne w czasie nieprzerwanego leczenia.

Aby ocenić obecność przeciwciał neutralizujących, próbki od 29 pacjentów z potwierdzoną aktywnością wiążącą wobec modyfikowanego regionu cząsteczki, odpowiadającemu antygenowi-4 związanemu z limfocytem T cytotoksycznym (CTLA-4), analizowano w teście in vitro; u 8 (27,6%) pacjentów wykazano obecność przeciwciał neutralizujących. Znaczenie kliniczne tych przeciwciał jest niejasne.

Autoimmunologia

Zdarzenia autoimmunologiczne notowano w badaniach klinicznych rzadko; w okresie do 3. roku częstość ich wynosiła odpowiednio 1,7%, 1,7% oraz 1,9% w grupach leczonych według schematów MI, LI oraz cyklosporyną. U jednego pacjenta leczonego belataceptem według schematu MI rozwinął się zespół Guillian-Barré, który wymagał zaprzestania leczenia, w wyniku czego ustąpił. Ostatecznie szereg doniesień z badań klinicznych sugeruje, że długotrwała ekspozycja na belatacept nie zwiększa predyspozycji oraz ryzyka rozwoju zdarzeń autoimmunologicznych.

W czasie długotrwałej kontynuacji badania zdarzenia autoimmunologiczne zgłaszano w Badaniu 1. odpowiednio u 2,6% i 3,0% pacjentów w grupach leczonych belataceptem w schemacie MI i w schemacie LI oraz u 3,7% pacjentów przyjmujących cyklosporynę, a także w Badaniu 2. odpowiednio u 5,8%, 3,5% pacjentów w grupach leczonych belataceptem w schemacie MI i w schemacie LI i u 0% pacjentów przyjmujących cyklosporynę.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Pojedyncze dawki do 20 mg/kg mc. podawano bez wyraźnego działania toksycznego. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych i wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA28.

Belatacept, selektywny bloker kostymulacji, jest rozpuszczalnym białkiem fuzyjnym złożonym ze zmodyfikowanej domeny zewnątrzkomórkowej antygenu-4 związanego z ludzkim

limfocytem T cytotoksycznym (CTLA-4), połączonym z fragmentem (domeny regionu zawiasowego-

CH2-CH3) domeny Fc ludzkiego przeciwciała immunoglobuliny G1. Belatacept jest produkowany za pomocą technologii rekombinacji DNA w systemie ekspresji w komórkach ssaków. W regionie wiążącym ligand CTLA-4 wprowadzono substytucję dwóch aminokwasów (L104 na E; A29 na Y).

Mechanizm działania

Belatacept wiąże się z CD80 i CD86 na komórkach prezentujących antygen. W rezultacie belatacept blokuje zależną od CD28 kostymulację limfocytów T, hamując ich aktywację. Aktywowane limfocyty T są głównymi mediatorami odpowiedzi immunologicznej w przeszczepionej nerce. Belatacept, zmodyfikowana forma CTLA4-Ig, wiąże się z CD80 i CD86 chętniej niż pierwotna cząsteczka CTLA4-Ig, z której pochodzi. Zwiększone powinowactwo daje odpowiedni poziom immunosupresji, niezbędny do przeciwdziałania zależnej od układu immunologicznego dysfunkcji i odrzucaniu alloprzeszczepu.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniu klinicznym, po podaniu dawki początkowej belataceptu, we krwi obwodowej obserwowano około 90% wysycenie receptorów CD86 na powierzchni komórek prezentujących antygen. W pierwszym miesiącu po przeszczepie utrzymane było 85% wysycenie CD86. W okresie do 3 miesięcy po przeszczepieniu, stosując zalecany schemat dawkowania, saturacja CD86 utrzymywała się na poziomie około 70%, a po 12 miesiącach – na poziomie około 65%.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie 1. i 2.: Badania 3. fazy u biorców przeszczepu nerki

Bezpieczeństwo i skuteczność belataceptu, jako element schematu leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu nerki, oceniano w dwóch randomizowanych, częściowo zaślepionych, wieloośrodkowych, 3-letnich badaniach z pierwszorzędowym punktem końcowym ocenianym po 1. roku. W badaniach tych porównywano dwa schematy dawkowania belataceptu (MI i LI) z cyklosporyną u biorców organów od dawców spełniających standardowe kryteria (badanie 1.) lub rozszerzone kryteria (badanie 2.). Wszyscy pacjenci otrzymywali bazyliksymab, MMF i kortykosteroidy. Bardziej intensywny schemat (MI), który obejmował większe dawki i częstsze

podawanie w pierwszych 6 miesiącach po przeszczepieniu, powodował 2 razy większą ekspozycję na belatacept niż schemat mniej intensywny (LI), stosowany w okresie od 2. do 7. miesiąca po przeszczepieniu. Skuteczność była podobna pomiędzy schematami MI i LI, podczas gdy generalny profil bezpieczeństwa był lepszy w przypadku schematu LI. Dlatego zalecana dawka belataceptu pochodzi ze schematu LI.

Badanie 1.: Biorcy nerki od żywego dawcy oraz zmarłego dawcy spełniającego standardowe kryteria

Narządy od dawcy o standardowych kryteriach zdefiniowano jako narządy od żywego dawcy lub od zmarłego dawcy o przewidywanym czasie niedokrwienia < 24 godzin, niespełniające definicji narządów dawcy o rozszerzonych kryteriach. W badaniu 1. wykluczono (1) biorców przechodzących pierwsze przeszczepienie, u których aktualne PRA było ≥ 50%; (2) biorców przechodzących retransplantację, u których aktualne PRA było ≥ 30%; (3) biorców, u których poprzednia utrata przeszczepu nastąpiła z powodu ostrego odrzucenia oraz w przypadku pozytywnej próby krzyżowej limfocytotoksyczności.

Do tego badania włączono, zrandomizowano i wykonano przeszczepienie u 666 pacjentów; 219 pacjentów leczono schematem belatacept MI, 226 – schematem belatacept LI i 221 – cyklosporyną. Mediana wieku wynosiła 45 lat; 58% narządów dawcy pochodziło od żywych

pacjentów; 3% było po retransplantacji; 69% badanej populacji było płci męskiej; 61% pacjentów było rasy białej, 8% było rasy czarnej/ Afroamerykanie, 31% zostało zakwalifikowanych do grupy - inne rasy; 16% miało PRA ≥ 10%; a 41% miało 4 do 6 niezgodności HLA.

Dawka kortykosteroidów stosowanych we wszystkich grupach leczonych została zmniejszona w ciągu pierwszych 6 miesięcy po przeszczepieniu. Mediana dawek kortykosteroidu podawanych z belataceptem w zalecanym schemacie postępowania, do 1., 3. oraz 6. miesiąca, wynosiła odpowiednio 20 mg, 12 mg oraz 10 mg.

Badanie 2.: Biorcy nerki od dawcy o rozszerzonych kryteriach

Dawców o rozszerzonych kryteriach definiuje się jako zmarłych dawców, którzy spełniają co najmniej jeden z następujących punktów: (1) wiek dawcy ≥ 60 lat; (2) wiek dawcy ≥ 50 lat i inne choroby współistniejące u dawcy (≥ 2 z następujących: udar, nadciśnienie, kreatynina w surowicy > 1,5 mg/dl);

(3) donacja po śmierci sercowej lub (4) przewidywany czas zimnego niedokrwienia ≥ 24 godziny. W badaniu 2. wykluczono biorców, u których aktualne PRA było ≥ 30%, pacjentów po retransplantacji oraz w przypadku pozytywnej próby krzyżowej limfocytotoksyczności.

Do badania tego włączono, zrandomizowano i wykonano przeszczepienie u 543 pacjentów; 184 pacjentów leczono schematem belatacept MI, 175 - schematem belatacept LI i 184 – cyklosporyną. Mediana wieku wynosiła 58 lat; 67% badanej populacji było płci męskiej; 71%

pacjentów było rasy białej, 13% było rasy czarnej/ Afroamerykanie, 12% zostało zakwalifikowanych do grupy - inne rasy; 3% miało PRA ≥ 10%; a 53% miało 4 do 6 niezgodności HLA.

Dawka kortykosteroidów stosowanych we wszystkich grupach leczonych została zmniejszona w ciągu pierwszych 6 miesięcy po przeszczepieniu. Mediana dawek kortykosteroidu podawanych z belataceptem w zalecanym schemacie postępowania, do 1., 3. oraz 6. miesiąca, wynosiła odpowiednio 21 mg, 13 mg oraz 10 mg.

W Tabeli 5. podsumowano wyniki dotyczące belataceptu podawanego według schematu LI w porównaniu z cyklosporyną w odniesieniu do pierwszorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności, obejmujących zgon i utratę przeszczepionego narządu, złożoną niewydolność nerek oraz ostre odrzucenie przeszczepu (definiowane jako klinicznie podejrzewane ostre odrzucenie potwierdzone w biopsji). Przeżycie pacjentów i przeszczepu było podobne pomiędzy belataceptem i cyklosporyną. Mniejsza liczba pacjentów spełniała punkt końcowy dotyczący złożonej niewydolności nerek, a średnie GFR było wyższe po stosowaniu belataceptu w porównaniu z cyklosporyną.

Ostre odrzucenie przeszczepu występowało częściej w grupach leczonych belataceptem versus cyklosporyną w badaniu 1. i z podobną częstością w grupach leczonych belataceptem versus cyklosporyną w badaniu 2. Około 80% epizodów odrzucenia przeszczepu wystąpiło przed

3. miesiącem i były one niezbyt częste po 6. miesiącu. W badaniu 1., 11/39 epizodów ostrego odrzucenia przeszczepu w grupie leczonej belataceptem i 3/21 epizodów ostrego odrzucenia przeszczepu w grupie leczonej cyklosporyną oceniano na stopień Banff97 ≥ IIb przed upływem

3. roku. W badaniu 2., 9/33 epizodów ostrego odrzucenia przeszczepu w grupie leczonej belataceptem i 5/29 epizodów ostrego odrzucenia przeszczepu w grupie leczonej cyklosporyną oceniano na stopień Banff97 ≥ IIb przed upływem 3. roku. Ostre odrzucenie częściej leczono za pomocą terapii niszczącej limfocyty (czynnik ryzyka PTLD; patrz punkt 4.4) w grupie otrzymującej belatacept niż w grupie otrzymującej cyklosporynę. W obu badaniach u pacjentów z ostrym odrzuceniem przeszczepu przed 2. rokiem, przeciwciała specyficzne dla dawcy, jedno z kryteriów rozpoznania odrzucenia zależnego od przeciwciał, były obecne u 6% (2/32. Badanie 2.)–8% (3/39, Badanie 1.) i u 20% (4/20,

Badanie 1.)–26% (7/27, Badanie 2.) pacjentów z grup leczonych, odpowiednio, belataceptem i cyklosporyną do 3. roku. Do 3. roku nawracające ostre odrzucenie było podobne w obu grupach (< 3%), a subkliniczne ostre odrzucenie, zidentyfikowane w biopsji wykonywanej zgodnie z protokołem po roku, stwierdzono u 5% pacjentów z obu grup. W badaniu 1. u 5/39 pacjentów z

ostrym odrzuceniem leczonych belataceptem versus 1/21 pacjenta z ostrym odrzuceniem leczonego cyklosporyną doszło do odrzucenia przeszczepu, zaś 5/39 pacjentów z ostrym odrzuceniem leczonych belataceptem zmarło przed upływem 3. roku, przy czym nie zmarł żaden pacjent z ostrym odrzuceniem leczony cyklosporyną. W badaniu 2. u 5/33 pacjentów z ostrym odrzuceniem leczonych belataceptem versus 6/29 pacjentów z ostrym odrzuceniem leczonych cyklosporyną doszło do odrzucenia przeszczepu, a 5/33 pacjentów z ostrym odrzuceniem leczonych belataceptem versus 5/29 pacjentów z ostrym odrzuceniem leczonych cyklosporyną zmarło przed upływem 3. roku. W obu badaniach średnie GFR po ostrym odrzuceniu było podobne u pacjentów leczonych belataceptem i cyklosporyną.

Tabela 5: Najważniejsze wyniki skuteczności w 1. i 3. roku

 

 

 

Badanie 1.: żywi dawcy oraz

Badanie 2.: dawcy

 

dawcy zmarli spełniający

spełniający rozszerzone

 

standardowe kryteria

kryteria

Parametr

Belatacept

Cyklosporyna

Belatacept

Cyklosporyna

 

LI

 

LI

 

 

N = 226

N = 221

N = 175

N = 184

 

 

 

 

 

Przeżycie pacjenta i przeszczepu

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

Rok 1.

 

 

 

 

[95% CI]

96,5

93,2

88.6

85.3

 

[94,1–98,9]

[89,9-96,5]

[83,9-93,3]

[80,2-90,4]

Rok 3.

92,0

88,7

82,3

79,9

[95% CI]

[88,5-95,6]

[84,5-92,9]

[76,6-87,9]

[74,1-85,7]

 

 

 

 

 

Zgon (%)

 

 

 

 

Rok 1.

1,8

3,2

2,9

4,3

Rok 3.

4,4

6,8

8,6

9,2

Utrata przeszczepu (%)

 

 

 

 

Rok 1.

2,2

3,6

9,1

10,9

Rok 3.

4,0

4,5

12,0

12,5

% pacjentów spełniających

 

 

 

 

złożony punkt końcowy

54,2

77,9

76,6

84,8

niewydolności nerek po 1. rokua

 

 

 

 

wartość P

< 0,0001

-

< 0,07

-

Ostre odrzucenie (%)

 

 

 

 

Rok 1. (%)

17,3

7,2

17,7

14,1

[95% CI]

[12,3-22,2]

[3,8-10,7]

[12,1-23,4]

[9,1-19,2]

Rok 3. (%)

17,3

9,5

18,9

15.,8

[95% CI]

[12,3-22,2]

[5,6-13,4]

[13,1-24,7]

[10,5-21,0]

Średni zmierzony

 

 

 

 

GFRb ml/min/1,73 m2

 

 

 

 

Rok 1.

63,4

50,4

49,6

45,2

Rok 2.

67,9

50,5

49,7

45,0

Średni wyliczony

 

 

 

 

GFRc ml/min/1,73 m2

 

 

 

 

Miesiąc 1.

61,5

48,1

39,6

31,8

Rok 1.

65,4

50,1

44,5

36,5

Rok 2.

65,4

47,9

42,8

34,9

Rok 3.

65,8

44,4

42,2

31,5

aOdsetek pacjentów ze zmierzonym GFR < 60 ml/min/1,73 m2 lub ze spadkiem zmierzonego GFR ≥ 10 ml/min/1,73 m2 w okresie od 3. do 12. miesiąca.

bZmierzony GFR oceniano jotalamatem tylko w 1. i 2. roku

cWyliczony GFR oceniano wzorem MDRD w 1. miesiącu, w 1., 2. i 3. roku

Progresja stopnia przewlekłej niewydolności nerek (ang. chronic kidney disease, CKD)

W badaniu 1. do 3. roku średnie zmierzone GFR było 21 ml/min/1,73 m2 wyższe po zastosowaniu belataceptu, a odpowiednio 10% i 20% pacjentów osiągnęło stopień CKD 4/5 (GFR

< 30 ml/min/1,73 m2) po zastosowaniu belataceptu versus cyklosporyny. W badaniu 2. do 3. roku średnie wyliczone GFR było 11 ml/min/1,73 m2 wyższe po zastosowaniu belataceptu, a odpowiednio 27% i 44% pacjentów osiągnęło stopień CKD 4/5 (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) po zastosowaniu belataceptu versus cyklosporyny.

Przewlekła nefropatia alloprzeszczepu (ang. chronic allograft nephropathy, CAN)/ Włóknienie śródmiąższowe z zanikiem kanalików (ang. Interstitial Fibrosis and Tubular Atrophy , IFTA)

Częstość występowania CAN/IFTA w 1. roku w badaniach 1. i 2. była liczbowo mniejsza w grupie leczonej belataceptem niż w grupie leczonej cyklosporyną (~ 9,4% i 5%, odpowiednio).

Świeżo wykryta cukrzyca oraz ciśnienie krwi

We wcześniej zdefiniowanej zebranej analizie badań 1. i 2., po 1. roku częstość świeżo wykrytej cukrzycy, definiowanej stosowaniem leku przeciwcukrzycowego przez ≥ 30 dni lub ≥ 2 wyniki pomiaru poziomu glukozy na czczo > 126 mg/dl (7,0 mmol/l) po przeszczepieniu, wynosiła 5% w grupie leczonej belataceptem i 10% w grupie leczonej cyklosporyną. W 3. roku częstość świeżo wykrytej cukrzycy wynosiła 8% w grupie leczonej belataceptem i 10% w grupie leczonej cyklosporyną.

W badaniach 1. i 2., po 1. i 3. roku, belatacept wiązał się z 6 do 9 mmHg niższym średnim skurczowym ciśnieniem krwi, średnio 2 do 4 mmHg niższym średnim rozkurczowym ciśnieniem krwi oraz mniejszym wykorzystaniem produktów leczniczych hipotensyjnych, w porównaniu z cyklosporyną.

Długotrwała kontynuacja Badania 1. oraz Badania 2.

Ogółem 321 pacjentów leczonych belataceptem (w schematcie MI: 155, w schemacie LI: 166) i

136 pacjentów leczonych cyklosporyną ukończyło 3-letnie leczenie w ramach Badania 1. i rozpoczęło 4-letnią długotrwałą kontynuację badania prowadzoną metodą otwartej próby (łącznie leczenie trwało do 7 lat). W okresie długotrwałej kontynuacji badania liczba pacjentów, którzy przerwali leczenie była większa w grupie przyjmującej cyklosporynę (32,4%) niż w każdej z grup leczonych belataceptem (odpowiednio 17,4% i 18,1% w grupach leczonych w schemacie MI i w schemacie LI). Ogółem

217 pacjentów leczonych belataceptem (w schemacie MI: 104 i w schemacie LI: 113) i 87 pacjentów leczonych cyklosporyną ukończyło 3-letnie leczenie w ramach Badania 2. i rozpoczęło 4-letnią długotrwałą kontynuację badania prowadzoną metodą otwartej próby (łącznie leczenie trwało do

7 lat). W okresie długotrwałej kontynuacji badania liczba pacjentów, którzy przerwali leczenie była większa w grupie przyjmującej cyklosporynę (34,5%) niż w każdej z grup leczonych belataceptem (odpowiednio 28,8% i 25,7% w grupach leczonych w schemacie MI i w schemacie LI).

W porównaniu z cyklosporyną i zgodnie z oceną opartą na szacunkowym ryzyku względnym (ang. hazard ratio, HR) (dla zgonu lub utraty przeszczepu) określonym na podstawie analizy ad hoc regresji Coxa, całkowite przeżycie pacjentów i przeszczepu w Badaniu 1. było wyższe w przypadku pacjentów leczonych belataceptem, HR 0,588 (95% CI: 0,356–0,972) w grupie leczonej schematem MI oraz HR 0,585 (95% CI: 0,356–0,961) w grupie leczonej schematem LI, natomiast w Badaniu 2. było porównywalne w poszczególnych grupach leczenia, HR 0,932 (95% CI: 0,635-1,367) w grupie leczonej schematem MI oraz HR 0,944 (95% CI: 0,644–1,383) w grupie leczonej schematem LI. W Badaniu 1 ogólny odsetek pacjentów, którzy zmarli lub utracili przeszczep, był niższy w grupach otrzymujących belatacept (w schemacie MI: 11,4%, w schemacie LI: 11,9%) w porównaniu do pacjentów leczonych cyklosporyną (17,6%). W Badaniu 2. ogólny odsetek pacjentów, którzy zmarli lub utracili przeszczep, był porównywalny w poszczególnych grupach leczenia (odpowiednio 29,3%, 30,9% i 28,3% w schemacie MI, w schemacie LI i cyklosporyną). W Badaniu 1. zgony odnotowano odpowiednio u 7,8%, 7,5% oraz 11,3% pacjentów z grupy leczonej belataceptem w schemacie MI, w schemacie LI oraz cyklosporyną, natomiast utrata przeszczepu wystąpiła odpowiednio u 4,6%, 4,9% i 7,7% pacjentów z tych grup. W Badaniu 2. zgony odnotowano odpowiednio u 20,1%, 21,1% oraz 15,8% pacjentów z grupy leczonej belataceptem w schemacie MI, w schemacie LI oraz cyklosporyną, natomiast utrata przeszczepu wystąpiła odpowiednio u 11,4%, 13,1% i 15,8% pacjentów z tych grup. Większy odsetek zgonów w grupie leczonej schematem LI w Badaniu 2. wynikał głównie z występowania nowotworów (w schemacie MI: 3,8%, w schemacie LI: 7,1%, cyklosporyną: 2,3%).

Wyższa wartość GFR obliczona dla pacjentów leczonych belataceptem w porównaniu z pacjentami przyjmującymi cyklosporynę w okresie pierwszych 3 lat utrzymywała się w czasie długotrwałej kontynuacji badania. W Badaniu 1. średnia wartość GFR obliczona w 7. roku wyniosła odpowiednio 74,0; 77,9 i 50,7 ml/min/1,73 m2 w grupach leczonych belataceptem w schemacie MI, belataceptem w schemacie LI i cyklosporyną. W Badaniu 2. średnia wartość GFR obliczona dla takich samych grup

leczenia w 7. roku wyniosła odpowiednio 57,6; 59,1 i 44,6 ml/min/1,73 m2. W okresie 7 lat analizowano dane dotyczące czasu do wystąpienia zgonu, utraty przeszczepu lub zaobserwowania wartości GFR <30 ml/min/1,73 m2: w Badaniu 1. zaobserwowano zmniejszenie o około 60% ryzyka wystąpienia zgonu, utraty przeszczepu lub osiągnięcia wartości GFR <30 ml/min/1,73 m2 w grupach pacjentów leczonych belataceptem w porównaniu do przyjmujących cyklosporynę. W Badaniu 2. zaobserwowano zmniejszenie o około 40% ryzyka w grupach pacjentów leczonych belataceptem w porównaniu do przyjmujących cyklosporynę.

Badanie 2. fazy po przeszczepieniu wątroby

Przeprowadzono pojedyncze, randomizowane, wieloośrodkowe, kontrolowane badanie kliniczne

2. fazy z zastosowaniem belataceptu u biorców po ponownym ortotopowym przeszczepieniu wątroby. Łącznie 250 pacjentów było randomizowanych do 1 z 5 grup badanych (3 z zastosowaniem belataceptu oraz 2 z zastosowaniem takrolimusu). Dawka belataceptu stosowana w tym badaniu była większa we wszystkich 3 grupach leczonych belataceptem niż dawka belataceptu stosowana w badaniach 2. i 3. fazy badań, po przeszczepieniu nerki.

Obserwowano wzrost śmiertelności i utraty przeszczepu w grupie belataceptu LI + MMF oraz wzrost śmiertelności w grupie belataceptu MI + MMF. Nie zidentyfikowano zależności w przyczynach zgonu. Odnotowano zwiększenie liczby zakażeń wirusowych i grzybiczych w grupie belataceptu w stosunku do grupy takrolimusu, jednakże całkowita częstość poważnych zakażeń nie różniła się wśród wszystkich grup badanych (patrz punkt 4.4).

Osoby w podeszłym wieku

Dwustu siedemnastu (217) pacjentów w wieku 65 lat i więcej otrzymywało belatacept w jednym badaniu 2. fazy i dwóch badaniach 3. fazy po przeszczepieniu nerki.

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono podobne jak w całkowitej populacji wyniki dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności, które oceniano przeżyciem pacjenta i przeszczepu, funkcją nerek i ostrym odrzuceniem.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymuje obowiązek dołączania wyników badań belataceptu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przeszczepach nerki (patrz punkt 4.2 dotyczący stosowania u dzieci i młodzieży).

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Farmakokinetyka belataceptu u pacjentów po przeszczepieniu nerki i u zdrowych osób jest porównywalna. Farmakokinetyka belataceptu była liniowa, a ekspozycja na belatacept u zdrowych osób zwiększała się proporcjonalnie po jednorazowym podaniu dożylnym dawki od 1 do

20 mg/kg mc. Średnie (zakres) parametry farmakokinetyczne belataceptu po wielokrotnej infuzji dożylnej dawek 5 i 10 mg/kg mc. u pacjentów po przeszczepieniu nerki wynosiły: końcowy okres półtrwania odpowiednio 8,2 (3,1–11,9) oraz 9,8 (6,1–15,1) dni; klirens systemowy odpowiednio 0,51 (0,33–0,75) i 0,49 (0,23–0,70) ml/h/kg, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym odpowiednio 0,12 (0,09–0,17) i 0,11 (0,067–0,17) l/kg. Przy zalecanym schemacie dawkowania stężenia w surowicy zazwyczaj osiągały stan stacjonarny przed upływem 8. tygodnia w fazie początkowej po przeszczepieniu, a przed upływem 6. miesiąca w fazie podtrzymującej. W 1., 4. i 6. miesiącu po przeszczepieniu średnie (zakres) minimalne stężenia belataceptu wynosiły odpowiednio 22,7 (11,1– 45,2), 7,6 (2,1–18,0) i 4,0 (1,5–6,6) μg/ml.

Dystrybucja

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki u 944 pacjentów po przeszczepieniu nerki w 1. roku po transplantacji, farmakokinetyka belataceptu była podobna w różnych okresach po

otrzymaniu przeszczepu. Minimalne stężenie belataceptu utrzymywało się stale przez okres do 5 lat po otrzymaniu przeszczepu. Minimalne systemowe gromadzenie belataceptu wystąpiło po wielokrotnym, co 4 tygodnie, podawaniu dawek 5 lub 10 mg/kg mc. u pacjentów po przeszczepieniu nerki.

Współczynnik gromadzenia (kumulacji) dla belataceptu w stanie stacjonarnym wynosi 1,1.

Eliminacja

Populacyjne analizy farmakokinetyki u pacjentów po przeszczepieniu nerki wykazały, że istnieje trend w kierunku wyższego klirensu belataceptu wraz ze zwiększeniem masy ciała. Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu wieku, płci, rasy, funkcji nerek (wyliczony GFR), cukrzycy lub jednoczesnych dializ na klirens belataceptu.

Brak dostępnych danych u pacjentów z niewydolnością wątroby.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U gryzoni belatacept wykazuje mniejszą aktywność niż abatacept, białko fuzyjne, które różni się od belataceptu dwoma aminokwasami w domenach wiążących CD80/86. Wskutek podobieństwa abataceptu i belataceptu w zakresie budowy i mechanizmu działania, biorąc pod uwagę większą aktywność abataceptu u gryzoni, był on stosowany jako bardziej aktywny homolog belataceptu u tych zwierząt. Dlatego, oprócz badań belataceptu, niekliniczne badania abataceptu posłużyły do potwierdzenia bezpieczeństwa belataceptu.

W szeregu badań in vitro nie obserwowano mutagenności lub klastogenności abataceptu. W badaniu rakotwórczości u myszy stwierdzono wzrost częstości złośliwych chłoniaków i guzów sutka (u samic). Zwiększona częstość chłoniaków i guzów sutka u myszy otrzymujących abatacept może wiązać się z osłabieniem kontroli, odpowiednio, wirusa białaczki mysiej i wirusa wywołującego guzy sutka u myszy, w czasie długotrwałej immunomodulacji. W sześciomiesięcznym i rocznym badaniu toksyczności u małp cynomolgus otrzymujących odpowiednio belatacept i abatacept, nie stwierdzono znamiennej toksyczności. Przemijające działania farmakologiczne obejmowały minimalne zmniejszenie IgG w surowicy oraz minimalne do ciężkiego zmniejszenie liczby komórek linii limfoidalnej w centrach rozrodczych w śledzionie i(lub) węzłach chłonnych. W żadnym badaniu nie obserwowano chłoniaków lub morfologicznych zmian przednowotworowych. Było tak pomimo obecności w badaniu abataceptu wirusa, limfokryptowirusa, który powoduje opisane wyżej zmiany u małp poddanych immunosupresji w podobnym czasie, jaki obejmowały te badania. Statusu wirusa nie określono w badaniu belataceptu, ale ponieważ występuje on u małp często, prawdopodobnie był także obecny w badanej grupie zwierząt.

U szczurów belatacept nie wywierał niepożądanego wpływu na płodność samców oraz samic. Belatacept nie wykazywał działania teratogennego, gdy podawano go ciężarnym szczurom i królikom w dawkach odpowiednio do 200 mg/kg mc. i 100 mg/kg mc. na dobę, co odpowiada około 16–19 razy większej ekspozycji w stosunku do maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MRHD), wynoszącej

10 mg/kg mc., określonej na podstawie AUC. Belatacept podawany codziennie samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji wiązał się z występowaniem infekcji u niewielkiego odsetka matek przy wszystkich stosowanych dawkach (≥ 20 mg/kg mc., ≥ 3 razy większa ekspozycja w stosunku do MRHD, określonej na podstawie AUC) i nie wywoływał działań niepożądanych u potomstwa po podaniu dawek do 200 mg/kg mc., odpowiadających 19 razy większej ekspozycji, określonej na podstawie AUC. Wykazano, że belatacept przenika przez łożysko szczurów i królików. Abatacept podawany samicom szczurów co trzy dni w okresie ciąży i laktacji nie wywoływał działań niepożądanych u potomstwa w dawkach do 45 mg/kg mc., co odpowiada 3 razy większej ekspozycji w stosunku do MRHD wynoszącej 10 mg/kg mc., określonej na podstawie AUC. Jednakże po podaniu dawki 200 mg/kg mc., dającej 11 razy większą ekspozycję w stosunku do MRHD, obserwowano zmiany czynności układu immunologicznego, wyrażone 9-krotnym wzrostem zależnej od

limfocytów T odpowiedzi przeciwciał u młodych płci żeńskiej oraz zapalenie tarczycy u jednego młodego płci żeńskiej. Nie wiadomo, czy te wyniki wskazują na ryzyko rozwoju chorób autoimmunologicznych u ludzi eksponowanych in utero na abatacept lub belatacept.

Badania na szczurach narażonych na abatacept wykazały nieprawidłowości układu immunologicznego, obejmujące rzadko występujące zakażenia prowadzące do zgonu (młode szczury) oraz zapalenie tarczycy i trzustki (zarówno młode, jak i dorosłe szczury). Badania u dorosłych myszy i małp nie dały podobnych wyników. Prawdopodobnie zwiększona podatność na zakażenia oportunistyczne, obserwowana u młodych szczurów, wiąże się z ekspozycją na abatacept przed rozwinięciem się pamięci odpowiedzi immunologicznej.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Sacharoza

Sodu diwodorofosforan jednowodny

Sodu chlorek

Sodu wodorotlenek (w celu dostosowania pH)

Kwas solny (w celu dostosowania pH)

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Podczas stosowania produktu leczniczego NULOJIX nie należy używać silikonizowanych strzykawek, aby nie dopuścić do tworzenia się grudek (patrz punkt 6.6).

6.3Okres ważności

Nieotwarte fiolki 3 lata

Po rekonstytucji

przygotowany roztwór powinien być jak najszybciej przeniesiony z fiolki do torebki lub butelki infuzyjnej.

Po rozcieńczeniu

wykazano, że roztwór do infuzji jest twały pod względem chemicznym i fizycznym przez 24 godziny, jeśli jest przechowywany w lodówce (2°C - 8°C). Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli roztwór do infuzji nie zostanie zużyty od razu, można go przechowywać w lodówce (2°C–8°C) przez okres do 24 godzin. Poza tymi 24 godzinami, roztwór do infuzji można przechowywać w temperaturze poniżej 25°C maksymalnie przez 4 godziny. Nie zamrażać.

Infuzję produktu leczniczego NULOJIX należy zakończyć przed upływem 24 godzin od rekonstytucji proszku.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C–8°C).

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji lub rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt leczniczy NULOJIX jest dostarczany w fiolkach o pojemności 20 ml (ze szkła flintowego typu I) z korkiem (20 mm z szarej butylowej gumy) i kapslem uszczelniającym (aluminium). Do każdej fiolki dołączona jest jednorazowa polipropylenowa strzykawka.

Wielkości opakowań: 1 fiolka i 1 strzykawka lub 2 fiolki i 2 strzykawki.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

W czasie rekonstytucji i rozcieńczania roztworu przed podaniem należy stosować warunki aseptyczne.

Do rozpuszczenia produktu w fiolkach oraz w czasie przenoszenia roztworu z fiolki do przygotowywanej infuzji należy wykorzystać dołączone jednorazowe strzykawki niezawierające silikonu. Zapobiega to tworzeniu się grudek (patrz punkt 6.2).

Nie należy wstrząsać fiolek. Zapobiega to tworzeniu piany.

Roztwór do infuzji należy podawać stosując sterylny, niepyrogenny filtr, wiążący małe białka (wielkość porów 0,2 µm do 1,2 µm).

Wybór dawki i przygotowanie produktu w fiolkach

Należy wyliczyć potrzebną dawkę i liczbę fiolek produktu leczniczego NULOJIX. Każda fiolka NULOJIX zawiera 250 mg belataceptu.

Całkowita dawka belataceptu w mg odpowiada masie ciała pacjenta w kg pomnożonej przez dawkę belataceptu w mg/kg mc. (5 lub 10 mg/kg mc., patrz punkt 4.2).

Nie zaleca się dostosowania dawki produktu NULOJIX jeśli zmiany masy ciała są mniejsze niż 10%.

Wymagana liczba fiolek jest równa dawce belataceptu w mg podzielonej przez 250, zaokrąglonej do następnej pełnej liczby fiolek.

Należy dodać 10,5 ml roztworu do rekonstytucji do każdej fiolki.

Wymagana objętość rekonstytuowanego roztworu (ml) odpowiada całkowitej dawce belataceptu w mg podzielonej przez 25.

Praktyczne informacje dotyczące przygotowania produktu w fiolkach

Stosując warunki aseptyczne każdą fiolkę należy napełnić 10,5 ml jednego z następujących rozpuszczalników (sterylną wodą do wstrzykiwań, roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%) lub 5% roztworem glukozy do wstrzykiwań), używając dołączonej jednorazowej strzykawki (jest to konieczne, aby nie dopuścić do powstania grudek) oraz igły 18–21 G. Na strzykawkach zaznaczono jednostki objętości co 0,5 ml; dlatego wyliczoną dawkę należy odpowiednio zaokrąglić.

Usunąć z fiolki kapsel i przetrzeć korek wacikiem nasączonym alkoholem. Wprowadzić do fiolki igłę dołączoną do strzykawki, centralnie nakłuwając gumowy korek. Skierować strumień płynu na szklaną ściankę fiolki, a nie bezpośrednio na proszek. Po wprowadzeniu do fiolki 10,5 ml płynu do rekonstytucji wyjąć strzykawkę z igłą.

Aby zminimalizować tworzenie piany należy delikatnie obracać i odwracać fiolkę przez co najmniej 30 sekund, aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Nie wstrząsać. Chociaż na powierzchni rekonstytuowanego roztworu może utworzyć się trochę piany, w każdej fiolce znajduje się nieco większa ilość belataceptu w celu zrównoważenia ewentualnych strat przy pobieraniu roztworu z fiolki. Dlatego z każdej fiolki można pobrać 10 ml roztworu belataceptu o stężeniu 25 mg/ml.

Rekonstytuowany roztwór powinien być przezroczysty, nieco opalizujący i bezbarwny lub bladożółty. Nie używać w przypadku obecności w roztworze nieprzejrzystych cząstek, ciał obcych lub zmiany jego zabarwienia. Zaleca się jak najszybsze przeniesienia rekonstytuowango roztworu z fiolki do torebki lub butelki z roztworem do infuzji dożylnej.

Praktyczne informacje dotyczące przygotowania roztworu do infuzji

Po rekonstytucji roztwór należy rozcieńczyć w 100 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%) lub w 5% roztworze glukozy do wstrzykiwań. Ze 100 ml torebki lub butelki infuzyjnej (zazwyczaj dla większości pacjentów i dawek odpowiednia będzie objętość infuzji wynosząca 100 ml, choć niekiedy całkowita objętość wlewu może wynosić od 50 ml do 250 ml)

pobrać ilość roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%) lub 5% roztwóru glukozy do wstrzykiwań równą objętości rekonstytuowanego roztworu belataceptu (ilość ml równą całkowitej dawce w mg podzielonej przez 25), koniecznej do podania odpowiedniej dawki, a następnie odrzucić. Powoli dodać wymaganą ilość rekonstytuowanego roztworu belataceptu z każdej fiolki do torebki lub

butelki infuzyjnej za pomocą tej samej jednorazowej strzykawki, którą stosowano wcześniej do rekonstytucji proszku. Delikatnie wymieszać zawartość pojemnika z roztworem infuzyjnym. Stężenie belataceptu w roztworze infuzyjnym powinno wynosić od 2 mg do 10 mg belataceptu na ml roztworu.

Wszelkie niewykorzystane pozostałości z fiolek należy wyrzucić zgodnie z lokalnymi przepisami.

Podawanie

Po rekonstytucji i rozcieńczeniu produktu leczniczego w warunkach aseptycznych, NULOJIX w postaci infuzji należy podać od razu lub jego podawanie musi się zakończyć w ciągu 24 godzin od rekonstytucji proszku. Jeśli roztwór do infuzji nie jest podawany od razu, można go przechowywać w lodówce (2°C–8°C) przez okres do 24 godzin. Nie zamrażać. Roztwór do infuzji można przechowywać maksymalnie przez 4 z tych 24 godzin w temperaturze poniżej 25°C. Przed podaniem roztwór do infuzji należy sprawdzić wzrokowo na obecność cząstek lub zmiany zabarwienia. W przypadku stwierdzenia obecności cząstek lub zmiany zabarwienia roztwór należy wyrzucić. Całość rozcieńczonego roztworu do infuzji należy podawać w czasie 30 minut za pomocą zestawu do kroplówek wraz ze sterylnym, niepirogennym, wiążącym małe białka filtrem (średnica porów

0,2 μm do 1,2 μm). Po podaniu leku zaleca się przepłukanie przewodu do kroplówki płynem infuzyjnym, aby zapewnić podanie całej dawki.

Nie należy przechowywać niewykorzystanej porcji roztworu do infuzji w celu ponownego podania go pacjentowi.

Usuwanie

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Wielka Brytania

8.NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/11/694/001-002

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17 czerwiec 2011 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę