Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ocaliva (obeticholic acid) – Charakterystyka produktu leczniczego - A05AA04

Updated on site: 08-Oct-2017

Nazwa lekarstwaOcaliva
Kod ATCA05AA04
Substancjaobeticholic acid
ProducentIntercept Pharma Ltd

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane – patrz punkt 4.8.

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

OCALIVA 5 mg tabletki powlekane

OCALIVA 10 mg tabletki powlekane

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

OCALIVA 5 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg kwasu obetycholowego.

OCALIVA 10 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg kwasu obetycholowego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka)

OCALIVA 5 mg tabletki powlekane

Żółta, okrągła tabletka o średnicy 8 mm z wytłoczonym napisem „INT” po jednej stronie i cyfrą „5” po drugiej stronie.

OCALIVA 10 mg tabletki powlekane

Żółta, trójkątna tabletka o wymiarach 7,6 x 7,4 mm z wytłoczonym napisem „INT” po jednej stronie i cyfrą „10” po drugiej stronie.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Lek OCALIVA jest wskazany w leczeniu pierwotnego żółciowego zapalenia dróg żółciowych (znanego również jako pierwotna marskość żółciowa wątroby) w skojarzeniu z kwasem ursodeoksycholowym (ursodeoxycholic acid, UDCA) u dorosłych z niedostateczną odpowiedzią na UDCA lub w monoterapii u dorosłych z nietolerancją UDCA.

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dawka początkowa wynosi 5 mg raz na dobę.

W zależności od wyników oceny tolerancji po 6 miesiącach, dawkę należy zwiększyć do 10 mg raz na dobę w celu osiągnięcia optymalnej odpowiedzi.

W przypadku pacjentów przyjmujących kwas obetycholowy dostosowanie dawki podawanego równolegle UDCA nie jest wymagane.

Postępowanie oraz dostosowanie dawki w przypadku występowania silnego świądu

Sposób postępowania obejmuje jednoczesne stosowanie żywic wiążących kwasy żółciowe lub leków przeciwhistaminowych.

U pacjentów, u których wystąpi ciężka nietolerancja ze względu na świąd, należy rozważyć jedno z poniższych:

zmniejszenie dawki kwasu obetycholowego do:

5 mg co drugi dzień u pacjentów z nietolerancją dawki 5 mg raz na dobę;

5 mg raz na dobę u pacjentów z nietolerancją dawki 10 miligramów raz na dobę;

czasowe przerwanie stosowania kwasu obetycholowego na okres do 2 tygodni, a następnie ponowne podanie leku w zmniejszonej dawce;

następnie dalsze zwiększanie dawki do 10 mg raz na dobę, jeśli dawka taka będzie przez pacjenta tolerowana, w celu osiągnięcia optymalnej odpowiedzi;

u pacjentów, u których nadal występuje przewlekły, niemożliwy do zaakceptowania świąd, należy rozważyć przerwanie leczenia kwasem obetycholowym.

Populacje szczególne

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania leku u osób w podeszłym wieku. Dostosowywanie dawki u osób w podeszłym wieku nie jest wymagane (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania leku u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz brak jest danych na temat stosowania leku u chorych z ciężkim zaburzeniami czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów

z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania leku u osób z zaburzeniami czynności wątroby o natężeniu od umiarkowanego do ciężkiego. Zalecana dawka początkowa w przypadku umiarkowanych (klasy B w skali Child-Pugha) oraz ciężkich (klasy C w skali Child-Pugha) zaburzeń czynności wątroby wynosi 5 mg raz na tydzień. Jeżeli po upływie 3 miesięcy stosowania leku OCALIVA 5 mg raz w tygodniu nie zostanie osiągnięte odpowiednie zmniejszenie aktywności fosfatazy zasadowej lub stężenia bilirubiny całkowitej, ale pacjent toleruje produkt leczniczy, należy zwiększyć dawkę OCALIVA do 5 mg dwa razy w tygodniu (w co najmniej trzydniowych odstępach

między dawkami), a następnie do 10 mg dwa razy w tygodniu (w co najmniej trzydniowych odstępach między dawkami) w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji leku. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku łagodnych zaburzeń czynności wątroby (klasy A w skali Child-Pugha; patrz punkt 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Kwas obetycholowy nie jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwotnej marskości żółciowej wątroby u dzieci i młodzieży.

Sposób podawania

Tabletkę należy przyjmować doustnie podczas posiłków lub niezależnie od posiłków.

Pacjentom przyjmującym żywice wiążące kwasy żółciowe należy podać kwas obetycholowy na co najmniej 4-6 godzin przed lub 4-6 godziny po przyjęciu żywic wiążących kwasy żółciowe lub w jak najdłuższym odstępie czasu (patrz punkt 4.5).

4.3Przeciwwskazania

-Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

-Całkowita niedrożności dróg żółciowych.

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zdarzenia niepożądane związane z czynnością wątroby

U pacjentów stosujących kwas obetycholowy zaobserwowano zwiększenie stężenia aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). Zaobserwowano również kliniczne objawy podmiotowe i przedmiotowe dekompensacji wątroby. Zdarzenia te wystąpiły już

w pierwszym miesiącu leczenia. Zdarzenie niepożądane związane z czynnością wątroby obserwowano głównie podczas stosowania dawek większych niż maksymalna zalecana dawka 10 mg raz na dobę (patrz punkt 4.9). W trakcie stosowania leku OCALIVA należy kontrolować wyniki testów biochemicznych wątroby pod kątem zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych oraz rozwinięcia się zdarzeń niepożądanych związanych z czynnością wątroby. Należy dostosować dawkę u pacjentów z umiarkowanymi (klasy B w skali Child-Pugha) oraz ciężkimi (klasy C w skali Child-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2 i 5.2).

Silny świąd

Występowanie silnego świądu zgłoszono u 23 % w grupie leczonej OCALIVA w dawce 10 mg, 19 % pacjentów z grupy, w której dawka leku OCALIVA była dostosowywana, oraz u 7% pacjentów z grup

placebo. Mediana czasu do wystąpienia silnego świądu wynosiła 11, 158 i 75 dni odpowiednio dla pacjentów stosujących OCALIVA 10 mg, dostosowywaną dawkę OCALIVA oraz w grupie placebo. Sposób postępowania obejmuje jednoczesne stosowanie żywic wiążących kwasy żółciowe lub leków przeciwhistaminowych, zmniejszenie dawki, zmniejszenie częstości dawkowania lub tymczasowe przerwanie stosowania leku (patrz punkt 4.2 i 4.8).

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkty lecznicze, na które kwas obetycholowy może wpływać

Warfaryna

Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) może zmniejszyć się po jednoczesnym zastosowaniu warfaryny i kwasu obetycholowego. W przypadku jednoczesnego stosowania warfaryny i kwasu obetycholowego należy kontrolować wartość INR i jeśli będzie to konieczne, dostosować dawkę warfaryny, tak aby utrzymać wartość INR w docelowym zakresie.

Interakcje z substratami CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym

Kwas obetycholowy może zwiększać ekspozycję na podawane równolegle produkty lecznicze będące substratami CYP1A2. Zaleca się kontrolowanie leczenia produktami będącymi substratami CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. teofilina, tizanidyna).

Produkty lecznicze potencjalne mające wpływ na kwas obetycholowy

Żywice wiążące kwasy żółciowe

Żywice wiążące kwasy żółciowe, takie jak cholestyramina, kolestypol, i kolesewelam adsorbują kwasy żółciowe i zmniejszają ich absorpcję, co może zmniejszać skuteczność kwasu obetycholowego. Pacjenci przyjmujący jednocześnie żywice wiążące kwasy żółciowe powinni przyjmować kwas obetycholowy na co najmniej 4-6 godzin przed lub 4-6 godziny po przyjęciu żywicy wiążącej kwasy żółciowe lub w jak najdłuższym odstępie czasu.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak jest danych dotyczących stosowania kwasu obetycholowego przez kobiety w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3) W ramach ostrożności nie zaleca się stosowania kwasu obetycholowego w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kwas obetycholowy przenika do mleka kobiecego. Na podstawie badań na zwierzętach oraz przeznaczenia farmakologicznego nie należy spodziewać się, aby kwas obetycholowy kolidował z karmieniem piersią lub wzrostem i rozwojem dziecka karmionego piersią.

Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/unikać podawania kwasu obetycholowego, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki (patrz punkt 5.3).

Wpływ na płodność

Brak jest dostępnych danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego wpływu na płodność lub reprodukcję (patrz punkt 5.3).

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Kwas obetycholowy nie ma wpływu lub wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były świąd (63 %) i zmęczenie (22 %). Reakcje niepożądane prowadzące do przerwania leczenia stanowiły 1 % w grupie dostosowywania dawki oraz 11 % w grupie OCALIVA 10 mg. Zdarzeniem niepożądanym, które najczęściej prowadziło do przerwania leczenia był świąd. Większość przypadków świądu występowała w pierwszym miesiącu leczenia, a objawy często ustępowały wraz z kontynuacją leczenia.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działanie niepożądane zgłoszone w trakcie badania klinicznego fazy III wymieniono poniżej

i uporządkowano według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i częstości występowania. Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może zostać określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1 Częstości występowania działań niepożądanych u pacjentów z pierwotną marskością żółciową wątroby*

Klasyfikacja

układów

 

 

i narządów

 

Bardzo często

Często

Zaburzenia endokrynologiczne

 

Nieprawidłowości w czynności

 

 

 

tarczycy

Zaburzenia układu nerwowego

 

Zawroty głowy

Zaburzenia serca

 

 

Kołatanie serca

Zaburzenia układu

 

 

Ból jamy ustnej i gardła

oddechowego, klatki

 

 

 

piersiowej i śródpiersia

 

 

Zaburzenia żołądka i jelit

Bóle brzucha

Zaparcia

 

 

i dyskomfort

 

Zaburzenia skóry

i tkanki

Świąd

Wypryski, wysypka

podskórnej

 

 

 

Zaburzenia mięśniowo-

 

Ból stawu

szkieletowe i tkanki łącznej

 

 

Zaburzenia ogólne i stany

Zmęczenie

Obrzęk obwodowy, gorączka

w miejscu podania

 

 

 

*Działania niepożądane zdefiniowano jako zdarzenia występujące u więcej niż lub w ilości równej 5% pacjentów w grupie leczenia kwasem obetycholowym i z częstością większą lub równą 1% więcej niż w grupie otrzymującej placebo.

Opis wybranych działań niepożądanych

Świąd

Świąd stwierdzono w wywiadzie u około 60 % pacjentów włączanych do badania fazy III. Pojawiający się w trakcie leczenia świąd występował zazwyczaj w okresie pierwszego miesiąca po rozpoczęciu leczenia.

Częstość występowania świądu u pacjentów w grupie dostosowywania dawki OCALIVA była niższa w stosunku do pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie od dawki 10 mg raz na dobę w grupie OCALIVA 10 mg (56 % i 70 %), a odsetek przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia świądu również był niższy (odpowiednio 1 i 10 % ).

Odsetek pacjentów, którzy wymagali interwencji (czyli dostosowania dawki, przerwania leczenia lub rozpoczęcia stosowania leków przeciwhistaminowych lub żywic wiążących kwasy żółciowe) stanowił 41 % w grupie leczenia OCALIVA 10 mg, 34 % w grupie dostosowywania dawki leku OCALIVA i 19 % w grupie placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Najwyższa ekspozycja na pojedynczą dawkę kwasu obetycholowego u zdrowych ochotników występowała w przypadku dawki w wysokości 500 mg. U niektórych pacjentów otrzymujących powtarzaną dawkę 250 mg przez 12 kolejnych dni wystąpił świąd i odwracalne zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Pacjenci z pierwotną marskością żółciową wątroby, którzy przyjmowali lek OCALIVA w dawce 25 mg raz na dobę (2,5 raza więcej niż największa zalecana dawka) lub 50 mg raz na dobę (5 razy więcej niż największa zalecana dawka) zgłaszali występowanie zależnych od dawki zdarzeń niepożądanych związanych z czynnością wątroby (np. wodobrzusze, zaostrzenie pierwotnego żółciowego zapalenia dróg żółciowych, pojawienie się żółtaczki) oraz wzrost aktywności aminotransferaz i podwyższone stężenie bilirubiny (aż do wartości ponad 3-krotnie powyżej górnej granicy normy [GGN]). W przypadku przedawkowania pacjent powinien być pod stałą obserwacją oraz należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Preparaty kwasów żółciowych, kod ATC: A05AA04

Mechanizm działania

Kwas obetycholowy jest selektywnym i silnym agonistą receptora farnezoidowego X (FXR), receptora jądrowego ulegającego znacznej ekspresji w wątrobie i jelitach. Uważa się, że receptor FXR pełni kluczową rolę regulatorową szlaków sygnałowych związanych z syntezą kwasów żółciowych, powstawaniem stanu zapalnego, zwłóknienia oraz szlaków metabolicznych. Aktywacja receptora FXR powoduje zmniejszenie wewnątrzkomórkowego stężenia kwasów żółciowych w hepatocytach poprzez zahamowanie syntezy de novo z cholesterolu, a także przez zwiększenie transportu kwasów żółciowych z hepatocytów. Mechanizm ten zmniejsza ogólną pulę krążących kwasów żółciowych poprzez promowanie wydzielania kwasów żółciowych, przez co zmniejszona zostaje ekspozycja na kwasy żółciowe w wątrobie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, prowadzone w grupach równoległych, 12-miesięczne badanie fazy III (POISE) oceniające bezpieczeństwo

i skuteczność leku OCALIVA u 216 pacjentów z pierwotną marskością żółciową wątroby, którzy

stosowali UDCA przez co najmniej 12 miesięcy (w stabilnej dawce przez ≥3 miesiące) oraz którzy nie tolerowali UDCA i nie otrzymywali UDCA przez ≥3 miesiące. Pacjenci byli włączani do badania, jeśli aktywność fosfatazy alkalicznej (ALP) była większa lub równa 1,67-krotności górnej granicy normy (GGN) lub stężenie bilirubiny całkowitej było wyższe niż 1 x GGN, ale mniejsze niż 2 x GGN. Pacjenci byli randomizowani (1:1:1) do grup otrzymujących placebo raz na dobę, OCALIVA 10 mg raz na dobę lub OCALIVA z dostosowywaniem dawki (5 mg zwiększane do 10 mg w 6 miesiącu

w zależności od odpowiedzi terapeutycznej/tolerancji). Większość (93 %) pacjentów otrzymywało lek w skojarzeniu z UDCA, a małej liczbie pacjentów (7 %), którzy nie tolerowali UDCA, podawano placebo, OCALIVA (10 mg) lub dostosowywaną dawkę OCALIVA (5 mg do 10 mg) w monoterapii. ALP i stężenia bilirubiny całkowitej oceniano jako zmienne kategoryczne złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego oraz jako zmienne ciągłe w czasie.

Populacja badania składała się głównie z kobiet (91%) i rasy białej (94 %). Średni wiek to 56 lat,

a większość pacjentów była w wieku poniżej 65 lat. Średnie wartości ALP w punkcie początkowym wahały się od 316 U/l do 327 U/l. Średnie stężenie bilirubiny całkowitej w punkcie początkowym wahało się od 10 μmol/l do 12 μmol/l we wszystkich grupach leczenia, a wyniki dla 92 % pacjentów były w zakresie wartości prawidłowych.

Leczenie OCALIVA 10 mg lub dostosowywaną dawką OCALIVA (5 mg do 10 mg) skutkowało klinicznie i statystycznie istotnym wzrostem (p <0,0001) w porównaniu z placebo w zakresie liczby pacjentów, którzy osiągnęli złożony punkt końcowy we wszystkich terminach wyznaczonych

w ramach badania (patrz Tabela 2). Odpowiedzi na leczenie występowały już po 2 tygodniach i były zależne od dawki (OCALIVA 5 mg w porównaniu z 10 mg po 6 miesiącach, p = 0,0358).

Tabela 2 Odsetek pacjentów z pierwotną marskością żółciową wątroby, którzy osiągnęli założenia złożonego pierwszorzędowego punktu końcowegoa w miesiącu 6 i miesiącu 12, niezależnie od stosowania UDCAb

 

OCALIVA

 

OCALIVA

 

 

 

Dostosowywanie

Placebo

 

10 mg c

 

 

 

dawkic:

(N=73)

 

(N = 73)

 

(N = 70)

 

 

 

 

 

Miesiąc 6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacjenci wykazujący

 

 

 

 

odpowiedź, n (%)

37 (51)

 

24 (34)

5 (7)

Odpowiadający 95 %

39 %, 62 %

 

23 %, 45 %

1 %, 13 %

przedział ufności (CI)

 

 

 

 

wartość pd

<0,0001

 

<0,0001

ND.

Miesiąc 12

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacjenci wykazujący

 

 

 

 

odpowiedź, n (%)

35 (48)

 

32 (46)

7 (10)

Odpowiadający 95 %

36 %, 60 %

 

34 %, 58 %

4 %, 19 %

przedział ufności (CI)

 

 

 

 

wartość pd

<0,0001

 

<0,0001

ND.

Składowe pierwszorzędowego punktu końcowegoe

 

 

Aktywność ALP niższa

40 (55)

 

33 (47)

12 (16)

niż 1,67 x GGN, n (%)

 

 

 

 

 

Zmniejszenie aktywności

 

 

 

 

ALP o co najmniej 15 %,

57 (78)

 

54 (77)

21 (29)

n (%)

 

 

 

 

Stężenie bilirubiny

 

 

 

 

mniejsze lub równe

60 (82)

 

62 (89)

57 (78)

1 x GGNf, n (%)

 

 

 

 

a Odsetek uczestników, którzy osiągnęli odpowiedź, zdefiniowaną jako aktywność ALP mniejsza niż

1,67 x GGN, stężenie bilirubiny całkowitej w zakresie wartości prawidłowych oraz zmniejszenie aktywności ALP o co najmniej 15 %. Wartości brakujące uznano za brak odpowiedzi. Wartości 95 % przedziałów ufności (ang. Confidence Interval, CI) obliczono z użyciem testu dokładnego Fischera.

bW badaniu 16 pacjentów (7 %) nie tolerowało leczenia i nie otrzymywało UDCA w skojarzeniu: 6 pacjentów (8 %) w grupie OCALIVA 10 mg, 5 pacjentów (7 %) w grupie dostosowywania dawki OCALIVA oraz

5 pacjentów (7 %) w grupie placebo.

cPacjenci zostali zrandomizowani (1:1:1) do grupy leczenia OCALIVA 10 mg raz na dobę przez całkowity okres 12 miesięcy trwania badania lub dostosowywania dawki OCALIVA (5 mg raz na dobę przez pierwsze

6 miesięcy z możliwością zwiększenia dawki do 10 mg raz na dobę, jeśli pacjent dobrze tolerował OCALIVA, a aktywność ALP wynosiła 1,67 x GGN lub więcej, a stężenie bilirubiny całkowitej było powyżej GGN bądź aktywność ALP spadła o mniej niż 15 %) lub placebo.

dGrupa dostosowywania dawki OCALIVA oraz grupa przyjmująca OCALIVA w dawce 10 mg w porównaniu

z grupą przyjmującą placebo. P-wartości uzyskano z wykorzystaniem ogólnego testu

Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją według nietolerancji UDCA oraz aktywności ALP przed leczeniem na poziomie wyższym niż trzykrotność GGN lub aktywności AspAT na poziomie wyższym niż dwukrotność GGN lub stężenia bilirubiny całkowitej na poziomie wyższym niż GGN.

eE Wskaźniki odpowiedzi obliczono na podstawie analizy obserwowanych przypadków (tj. [n = liczba zaobserwowanych odpowiedzi]/[N = zgodna z intencją leczenia [Intention to Treat, ITT]); Odsetek pacjentów w miesiącu 12 wynosił 86 %, 91 % i 96 % odpowiednio w grupie OCALIVA 10 mg, OCALIVA dostosowywanie dawki i placebo.

fŚrednie stężenie bilirubiny całkowitej w punkcie początkowym wynosiło 0,65 mg/dl i mieściło się w zakresie wartości prawidłowych (tj. mniej lub dokładnie tyle ile GGN) u 92 % włączonych pacjentów.

Średnie zmniejszenie aktywności ALP

Średnie zmniejszenie aktywności ALP zaobserwowano już w tygodniu 2 i utrzymywały się one do 12 miesiąca u pacjentów stosujących tę samą dawkę przez okres 12 miesięcy. U większości pacjentów w grupie dostosowywania dawki OCALIVA, u których dawkę 5 mg raz na dobę zwiększono do 10 mg raz na dobę w miesiącu 12 zaobserwowano dodatkowe zmniejszenie aktywności ALP.

Średnie zmniejszenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (GGT)

Średnie (95% CI) zmniejszenie aktywności GGT wynosiło 178 (137, 219) U/l w grupie OCALIVA 10 mg, 138 (102, 174) U/l w grupie dostosowywania dawki OCALIVA oraz 8 (-48, 32) U/l w grupie placebo.

Monoterapia

Pięćdziesięciu jeden pacjentów z pierwotną marskością żółciową wątroby z aktywnością ALP

w punkcie początkowym na poziomie 1,67 x GGN lub wyższą lub stężeniem bilirubiny całkowitej powyżej GGN oceniono pod kątem odpowiedzi biochemicznej na lek OCALIVA stosowany w ramach monoterapii (24 pacjentów otrzymywało OCALIVA 10 mg raz na dobę a 27 pacjentów placebo)

w analizie zbiorczej danych z randomizowanego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo badania fazy III trwającego 12 miesięcy (POISE) oraz z randomizowanego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo badania trwającego

3 miesiące. W miesiącu 3 dziewięciu pacjentów (38%) leczonych OCALIVA osiągnęło odpowiedź dla złożonego punktu końcowego w porównaniu z 1 (4%) pacjentem w grupie leczenia placebo. Średnie (95% CI) zmniejszenie aktywności ALP w grupie leczenia OCALIVA wynosiło 246

(165, 327) U/l w porównaniu ze wzrostem aktywności w grupie placebo wynoszącym 17 (-7; 42) U/l.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedkładania wyników badań dotyczących kwasu obetycholowego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu pierwotnego żółciowego zapalenia dróg żółciowych (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Kwas obetycholowy jest wchłaniany osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po czasie (tmax), którego mediana wynosi około 2 godziny. Przyjmowanie wraz z posiłkiem nie ma wpływu na ilość kwasu obetycholowego ulegającego absorpcji.

Dystrybucja

Stopień wiązania kwasu obetycholowego i jego koniugatów z białkami jest wyższy niż 99%. Objętość dystrybucji kwasu obetycholowego wynosi 618 l. Objętość dystrybucji gliko- i tauro-koniugatów kwasu obetycholowego nie została określona.

Metabolizm

Kwas obetycholowy jest sprzęgany z glicyną i tauryną w wątrobie a następnie wydzielany wraz z żółcią. Koniugaty glicyny i tauryny kwasu obetycholowego są wchłaniane w jelicie cienkim co

prowadzi do recyrkulacji wątrobowej. Koniugaty mogą ulec dekoniugacji w jelicie krętym i okrężnicy przez mikroflorę jelita, co prowadzi do konwersji do kwasu obetycholowego, który może ulec ponownej absorpcji lub zostać wydalony z kałem, która to droga jest główną drogą jego eliminacji.

Po codziennym podawaniu kwasu obetycholowego zaobserwowano kumulację koniugatów glicyny i tauryny kwasu obetycholowego, których aktywność farmakologiczna in vitro jest zbliżona do aktywności leku macierzystego. Stosunek metabolitów do związku macierzystego dla koniugatów kwasu obetycholowego glicyny i tauryny po codziennym podaniu dawki leku wynosił odpowiednio 13,8 i 12,3. Wytwarza się dodatkowy, trzeci metabolit kwasu obetycholowego, 3-glukuronid, jednak uznaje się, że jego aktywność farmakologiczna jest minimalna.

Eliminacja

Po podaniu kwasu obetycholowego znakowanego izotopowo więcej niż 87% zostało wydalone z kałem. Przez nerki wydalane jest mniej niż 3%.

Proporcjonalność dawki do czasu

Po podawaniu dawek wielokrotnych w wysokości 5, 10 i 25 mg raz na dobę przez 14 dni ekspozycja ogólnoustrojowa na kwas obetycholowy zwiększała się proporcjonalnie do dawki. Ekspozycja koniugatów gliko- i tauro-kwasu obetycholowego oraz całkowita ilość kwasu obetycholowego zwiększała się bardziej niż proporcjonalnie do dawki.

Populacje szczególne

Osoby w podeszłym wieku

Dane farmakokinetyczne dotyczące osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) są ograniczone. Analiza farmakokinetyki populacyjnej, opracowana z wykorzystaniem danych pochodzących od pacjentów do 65 lat wskazuje, że wiek nie powinien znacząco wpływać na klirens kwasu obetycholowego

z krwiobiegu.

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych kwasu obetycholowego u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

Płeć

Populacyjna analiza farmakokinetyczna nie wykazała aby płeć miała wpływ na właściwości farmakokinetyczne kwasu obetycholowego.

Rasa

Populacyjna analiza farmakokinetyczna nie wykazała, aby rasa miała wpływ na właściwości farmakokinetyczne kwasu obetycholowego.

Zaburzenia czynności nerek

Kwas obetycholowy jest w niewielkim stopniu wydalany przez nerki i mniej niż 3% dawki wykrywane jest w moczu. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że czynność nerek nie ma znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne kwasu obetycholowego.

Zaburzenia czynności wątroby

Kwas obetycholowy jest metabolizowany w wątrobie i jelitach. Ekspozycja ogólnoustrojowa kwasu obetycholowego, jego aktywnych koniugatów oraz endogennych kwasów żółciowych jest zwiększona u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych. Dlatego też zaleca się stosowanie zmodyfikowanego schematu dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w celu osiągnięcia poziomu ekspozycji w osoczu na poziomie zbliżonym do tego u pacjentów bez zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

Ponieważ wpływ łagodnych zaburzeń czynności wątroby (klasy A w skali Child-Pugha) na właściwości farmakokinetyczne kwasu obetycholowego jest marginalny, nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku występowania łagodnych zaburzeń czynności wątroby.

U osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy A, B i C w skali Child-Pugha) średnia wartość AUC dla całkowitego stężenia kwasu obetycholowego, suma

stężenia kwasu obetycholowego i jego dwóch aktywnych koniugatów zwiększyła się odpowiednio 1,13-; 4- i 17-krotnie w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby po podaniu pojedynczej dawki kwasu obetycholowego 10 mg.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na płodność, rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Doustne podawanie kwasu obetycholowego powyżej poziomu dawkowania, przy którym nie obserwuje się szkodliwych zmian, myszom, szczurom i psom w kluczowych badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych skutkowało przede wszystkim wpływem na układ wątrobowo-żółciowy. Obejmowało to zwiększenie masy wątroby, zmianę parametrów biochemicznych surowicy (AlAT, AspAT, LDH, ALP, GGT lub stężenia bilirubiny) oraz zmiany makroskopowe/mikroskopowe. Wszystkie zmiany były odwracalne po przerwaniu podawania dawki leku i spójne z przewidywaniami dotyczącymi działania toksycznego wymagającego zmniejszenia dawki u ludzi (ekspozycja ogólnoustrojowa przy poziomie dawkowania, przy którym nie obserwuje się szkodliwych zmian, była nawet 24-krotnie wyższa niż obserwowana przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (ang. maximum recommended human dose). W ramach badania toksykologicznego prowadzonego w okresie przedporodowym i poporodowym na szczurach, tauro-koniugat kwasu obetycholowego został wykryty u młodych karmionych piersią przez samice otrzymujące kwas obetycholowy.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna (E460)

Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

Magnezu stearynian

Otoczka

Alkohol poliwinylowy, częściowo hydrolizowany (E1203) Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol 3350 (E1521) Talk (E553b)

Żelaza tlenek żółty (E172)

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3Okres ważności

3 lata

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Butelki z polietylenu o dużej gęstości (high-density polyethylene, HDPE) z zakrętką polipropylenową z zabezpieczeniem przed dziećmi oraz zamknięciem indukcyjnym membraną aluminiową.

Wielkość opakowania: 30 lub 100 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7.PODMIOT ODPOWIEDZIALNY

Intercept Pharma Ltd.

2 Pancras Square

London, N1C 4AG

Wielka Brytania

8.NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/16/1139/001

EU/1/16/1139/002

EU/1/16/1139/003

EU/1/16/1139/004

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12/2016

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę