Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Odefsey (emtricitabine / rilpivirine hydrochloride...) – Charakterystyka produktu leczniczego - J05AR19

Updated on site: 08-Oct-2017

Nazwa lekarstwaOdefsey
Kod ATCJ05AR19
Substancjaemtricitabine / rilpivirine hydrochloride / tenofovir alafenamide
ProducentGilead Sciences International Ltd 

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane — patrz punkt 4.8.

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Odefsey 200 mg/25 mg/25 mg tabletki powlekane

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny, chlorowodorek rylpiwiryny, co odpowiada 25 mg rylpiwiryny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 25 mg alafenamidu tenofowiru.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda tabletka zawiera 189,8 mg laktozy (w postaci jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Szare tabletki powlekane w kształcie kapsułki o wymiarach 15 mm × 7 mm z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie tabletki i z wytłoczoną liczbą „255” na drugiej stronie tabletki.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Produkt Odefsey jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 35 kg) zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) bez żadnej znanej mutacji związanej z opornością na klasę nienukleozydowych

inhibitorów odwrotnej transkryptazy (ang. non-nucleoside reverese transcriptase inhibitor, NNRTI), tenofowir lub emtrycytabinę oraz z mianem RNA HIV-1 ≤ 100 000 kopii/ml (patrz punkty 4.2, 4.4

i 5.1).

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Dawkowanie

Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 35 kg

Należy przyjmować jedną tabletkę raz na dobę z pożywieniem (patrz punkt 5.2).

Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Odefsey i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Odefsey z pożywieniem i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Odefsey i minęło więcej niż 12 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania.

Jeśli w ciągu 4 godzin od przyjęcia produktu Odefsey u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę z pożywieniem. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 4 godzin od przyjęcia produktu Odefsey, nie jest konieczne przyjmowanie kolejnej dawki produktu Odefsey do czasu następnej regularnie zaplanowanej dawki.

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Odefsey u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Niewydolność nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Odefsey u dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat i o masie ciała co najmniej 35 kg) z oszacowanym klirensem kreatyniny (CrCl) ≥ 30 ml/min.

Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Odefsey u pacjentów z oszacowanym CrCl < 30 ml/min, ponieważ nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania produktu Odefsey w tej grupie pacjentów (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Należy przerwać podawanie produktu Odefsey u pacjentów, u których w czasie leczenia oszacowany klirens kreatyniny spadnie poniżej 30 ml/min (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Niewydolność wątroby

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Odefsey u pacjentów z lekką (stopień A według klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowaną (stopień B według klasyfikacji Childa-Pugha) niewydolnością wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Odefsey

u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Produktu Odefsey nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji Childa-Pugha); z tego powodu nie zaleca się stosowania produkt Odefsey u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Odefsey u dzieci w wieku poniżej 12 lat lub o masie ciała < 35 kg. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt Odefsey należy przyjmować doustnie, raz na dobę, z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Tabletki powlekanej nie należy żuć, rozgniatać ani dzielić.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Produktu Odefsey nie należy podawać równocześnie z następującymi produktami leczniczymi, ponieważ może wystąpić znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (z powodu indukcji enzymów cytochromu P450 [CYP]3A lub zwiększenia pH w żołądku), co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Odefsey (patrz punkt 4.5):

karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina;

ryfabutyna, ryfampicyna i ryfapentyna;

omeprazol, ezomeprazol, dekslanzoprazol, lanzoprazol, pantoprazol i rabeprazol;

deksametazon (w postaci doustnej i parenteralnej), z wyjątkiem leczenia dawką pojedynczą;

dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum).

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Niepowodzenie terapii przeciwwirusowej i rozwój oporności

Nie ma wystarczających danych dla uzasadnienia stosowania u pacjentów po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia lekami z klasy NNRTI. Stosując produkt Odefsey należy kierować się wynikami testów oporności i (lub) danymi o wcześniejszej oporności (patrz punkt 5.1).

W zbiorczej analizie skuteczności z dwóch badań klinicznych fazy III (C209 [ECHO] i C215 [THRIVE]) prowadzonych przez 96 tygodni u dorosłych pacjentów leczonych emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru + rylpiwiryną z początkowym mianem RNA HIV-1 > 100 000 kopii/ml odnotowano większe ryzyko niepowodzenia terapii

przeciwwirusowej (17,6% w przypadku rylpiwiryny w porównaniu z 7,6% w przypadku efawirenzu) w porównaniu z pacjentami z początkowym mianem RNA HIV-1 ≤ 100 000 kopii/ml (5,9% w przypadku rylpiwiryny w porównaniu z 2,4% w przypadku efawirenzu). Częstość przypadków niepowodzenia terapii przeciwwirusowej u pacjentów leczonych emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru + rylpiwiryną w 48. tygodniu i 96. tygodniu wyniosła odpowiednio 9,5% i 11,5%, natomiast w grupie leczonej emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru + efawirenzem wyniosła odpowiednio 4,2% i 5,1%. Różnica częstości występowania nowych przypadków niepowodzenia terapii przeciwwirusowej, wynikająca z analizy od 48. do 96. tygodnia między grupą z rylpiwiryną a grupą z efawirenzem nie była istotna statystycznie. U pacjentów

z początkowym mianem RNA HIV-1 > 100 000 kopii/ml, u których terapia przeciwwirusowa zakończyła się niepowodzeniem, odnotowano większy odsetek związanej z leczeniem oporności na klasę NNRTI. Oporność związana z lamiwudyną/emtrycytabiną wystąpiła u większej liczby pacjentów, u których niepowodzeniem zakończyło się przeciwwirusowe leczenie rylpiwiryną, niż u pacjentów, u których do niepowodzenia doszło przy leczeniu efawirenzem (patrz punkt 5.1).

Wyniki dla młodzieży (w wieku od 12 do mniej niż 18 lat) w badaniu C213 były na ogół zgodne z tymi danymi (szczegóły podano w punkcie 5.1).

Wyłącznie młodzież w przypadku, której przewiduje się przestrzeganie zaleceń terapii przeciwretrowirusowej powinna być leczona rylpiwiryną, ponieważ suboptymalne przestrzeganie zaleceń może prowadzić do rozwoju oporności i braku możliwości zastosowania dalszych opcji terapeutycznych.

Układ sercowo-naczyniowy

Stosowanie rylpiwiryny w dawkach większych niż dawki terapeutyczne (75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę) wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc w elektrokardiogramie (EKG) (patrz punkty 4.5 i 4.9). Stosowanie rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę nie jest związane ze

znaczącym klinicznie wpływem na QTc. Produkt Odefsey należy stosować ostrożnie podczas równoczesnego podawania z produktami leczniczymi o stwierdzonym ryzyku wywoływania częstoskurczu typu torsade de pointes.

Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B lub C

Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy są leczeni przeciwretrowirusowo, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Odefsey u pacjentów zakażonych równocześnie HIV-1 i wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus, HCV).

Alafenamid tenofowiru wykazuje aktywność przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus, HBV). Przerwanie stosowania produktu Odefsey u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może się wiązać z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV, którzy przerwali stosowanie produktu Odefsey, należy ściśle monitorować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia.

Choroby wątroby

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Odefsey u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby.

U pacjentów z uprzednio istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeśli u tych pacjentów wystąpią objawy świadczące o nasileniu choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy

we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest najwyraźniej widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Głównymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia)

i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększone napięcie mięśniowe, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy takie zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę te wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne o nieznanej etiologii, a zwłaszcza stany neurologiczne. Powyższe wyniki nie mają wpływu na obecne krajowe zalecenia dotyczące stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przenoszeniu HIV z matki na dziecko.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia oceny i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

Podczas reaktywacji immunologicznej odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa), jednak zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Zakażenia oportunistyczne

U pacjentów przyjmujących produkt Odefsey wciąż mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego tacy pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV.

Martwica kości

Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Nefrotoksyczność

Nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka nefrotoksyczności w wyniku przewlekłej ekspozycji na małe stężenia tenofowiru ze względu na podawanie alafenamidu tenofowiru (patrz punkt 5.3).

Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych

Nie należy podawać niektórych produktów leczniczych równocześnie z produktem Odefsey (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Produktu Odefsey nie należy podawać równocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.5).

Produktu Odefsey nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi: alafenamid tenofowiru, lamiwudynę, dizoproksyl tenofowiru lub dipiwoksyl adefowiru (patrz

punkt 4.5).

Substancje pomocnicze

Produkt Odefsey zawiera laktozę jednowodną. Dlatego też tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkt Odefsey jest wskazany do stosowania jako pełny schemat leczenia zakażenia HIV-1 i nie należy podawać go równocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego nie podano informacji dotyczących interakcji lekowych z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Emtrycytabina

Przeprowadzone in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji lekowych wykazały, że możliwość wystąpienia interakcji emtrycytabiny z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP jest niewielka. Równoczesne podawanie emtrycytabiny z produktami leczniczymi, które są eliminowane poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe, może spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny i (lub) równocześnie podawanego produktu leczniczego. Produkty lecznicze, które osłabiają czynność nerek, mogą spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny.

Rylpiwiryna

Rylpiwiryna jest metabolizowana głównie przez CYP3A. Stąd produkty lecznicze indukujące lub hamujące CYP3A mogą wpływać na klirens rylpiwiryny (patrz punkt 5.2). Rylpiwiryna hamuje działanie glikoproteiny P (P-gp) w warunkach in vitro (stężenie hamujące 50% aktywności [IC50] wynosi 9,2 µM). W badaniu klinicznym rylpiwiryna nie wpływała znacząco na farmakokinetykę digoksyny. Dodatkowo w klinicznym badaniu interakcji lekowych z alafenamidem tenofowiru, który jest bardziej wrażliwy na hamowanie P-gp w jelitach, rylpiwiryna nie wpływała na ekspozycję na alafenamid tenofowiru podczas równoczesnego podawania, co wskazuje, że rylpiwiryna nie jest inhibitorem P-gp w warunkach in vivo.

Rylpiwiryna jest inhibitorem transportera MATE-2K w warunkach in vitro z IC50 < 2,7 nM. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest obecnie nieznane.

Alafenamid tenofowiru

Alafenamid tenofowiru jest transportowany przez P-gp i białko oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP). Produkty lecznicze, które wpływają na aktywność P-gp i BCRP, mogą prowadzić do zmian we wchłanianiu alafenamidu tenofowiru (patrz tabela 1). Oczekuje się, że produkty lecznicze indukujące aktywność P-gp (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenobarbital) będą zmniejszać wchłanianie alafenamidu tenofowiru, powodując zmniejszenie stężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu, co może prowadzić do utraty terapeutycznego działania produktu Odefsey i rozwoju oporności. Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Odefsey z innymi produktami leczniczymi hamującymi aktywność P-gp i BCRP (np. z ketokonazolem, flukonazolem, itrakonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, cyklosporyną) będzie zwiększać wchłanianie alafenamidu tenofowiru i jego stężenie w osoczu. Nie wiadomo, czy równoczesne podawanie alafenamidu tenofowiru i inhibitorów oksydazy ksantyny (np. febuksostatu) zwiększyłoby ekspozycję ogólnoustrojową na tenofowir.

Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 w warunkach in vitro. Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem ani induktorem CYP3A4 w warunkach in vivo. Alafenamid tenofowiru jest substratem polipeptydów transportujących aniony organiczne (ang. organic anion transporting polypeptide, OATP) OATP1B1 i OATP1B3

w warunkach in vitro. Na dystrybucję alafenamidu tenofowiru w organizmie może wpływać aktywność OATP1B1 i OATP1B3.

Przeciwwskazanie do równoczesnego stosowania

Stwierdzono, że równoczesne podawanie produktu Odefsey i produktów leczniczych indukujących CYP3A zmniejsza stężenie rylpiwiryny w osoczu, co potencjalnie może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na produkt Odefsey (patrz punkt 4.3) i możliwego rozwoju oporności na rylpiwirynę i leki z klasy NNRTI.

Stwierdzono, że równoczesne podawanie produktu Odefsey z inhibitorami pompy protonowej zmniejsza stężenie rylpiwiryny w osoczu (z powodu zwiększenia pH w żołądku), co potencjalnie może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na produkt Odefsey (patrz punkt 4.3)

i możliwego rozwoju oporności na rylpiwirynę i leki z klasy NNRTI.

Równoczesne stosowanie z zaleceniem zachowania ostrożności

Inhibitory enzymów CYP

Stwierdzono, że równoczesne podawanie produktu Odefsey z produktami leczniczymi hamującymi aktywność enzymu CYP3A zwiększa stężenie rylpiwiryny w osoczu.

Produkty lecznicze wydłużające QT

Produkt Odefsey należy stosować z ostrożnością podczas równoczesnego podawania z produktem leczniczym o stwierdzonym ryzyku wywoływania częstoskurczu typu torsade de pointes (patrz punkt 4.4).

Inne interakcje

Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem ludzkiej glukuronylotransferazy urydynodifosforanu (UGT) 1A1 w warunkach in vitro. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub alafenamid tenofowiru są inhibitorami innych enzymów z grupy UGT. Emtrycytabina nie hamowała reakcji glukuronidacji nieswoistego substratu UGT w warunkach in vitro.

Poniżej w tabeli 1 wymieniono interakcje zachodzące między produktem Odefsey lub jego składnikami a równocześnie podawanymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓” i brak zmiany stężenia jako „↔”).

Tabela 1: Interakcje między produktem Odefsey lub jego poszczególnymi składnikami a innymi produktami leczniczymi

Produkty lecznicze według

Wpływ na stężenia produktów leczniczych.

Zalecenia dotyczące

zastosowania

Średnia procentowa zmiana wartości AUC,

równoczesnego stosowania

terapeutycznego

Cmax, Cmin

z produktem Odefsey

LEKI PRZECIWZAKAŹNE

 

 

Leki przeciwgrzybicze

 

 

Ketokonazol (400 mg raz na

Ketokonazol:

Nie zaleca się równoczesnego

dobę)/rylpiwiryna1

AUC: ↓ 24%

podawania.

 

Cmin: ↓ 66%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rylpiwiryna:

 

 

AUC: ↑ 49%

 

 

Cmin: ↑ 76%

 

 

Cmax: ↑ 30%

 

 

Hamowanie CYP3A

 

 

Alafenamid tenofowiru:

 

 

AUC: ↑

 

 

Cmax: ↑

 

 

Hamowanie P-gp

 

 

Nie przeprowadzono badań dotyczących

 

Produkty lecznicze według

Wpływ na stężenia produktów leczniczych.

Zalecenia dotyczące

zastosowania

Średnia procentowa zmiana wartości AUC,

równoczesnego stosowania

terapeutycznego

Cmax, Cmin

z produktem Odefsey

 

interakcji z alafenamidem tenofowiru.

 

 

Oczekuje się, że równoczesne podawanie

 

 

ketokonazolu będzie zwiększać stężenie

 

 

alafenamidu tenofowiru w osoczu (hamowanie

 

 

P-gp).

 

Flukonazol

Nie przeprowadzono badań dotyczących

Nie zaleca się równoczesnego

Itrakonazol

interakcji z żadnym ze składników produktu

podawania.

Pozakonazol

Odefsey. Oczekuje się, że równoczesne

 

Worykonazol

podawanie tych leków przeciwgrzybiczych

 

 

będzie zwiększać stężenia rylpiwiryny w

 

 

osoczu (hamowanie CYP3A) i alafenamidu

 

 

tenofowiru (hamowanie P-gp).

 

Leki przeciwprątkowe

 

 

Ryfampicyna/rylpiwiryna

Ryfampicyna:

Równoczesne podawanie jest

 

AUC: ↔

przeciwwskazane.

 

Cmin: nd.

 

 

Cmax: ↔

 

 

25-dezacetylo-ryfampicyna:

 

 

AUC: ↓ 9%

 

 

Cmin: nd.

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rylpiwiryna:

 

 

AUC: ↓ 80%

 

 

Cmin: ↓ 89%

 

 

Cmax: ↓ 69%

 

 

Indukcja CYP3A

 

 

Alafenamid tenofowiru:

 

 

AUC: ↓

 

 

Cmax: ↓

 

 

Indukcja P-gp

 

 

Nie przeprowadzono badań dotyczących

 

 

interakcji z alafenamidem tenofowiru.

 

 

Równoczesne podawanie prawdopodobnie

 

 

powoduje znaczące zmniejszenie stężenia

 

 

alafenamidu tenofowiru w osoczu (indukcja

 

 

P-gp).

 

Ryfapentyna

Nie przeprowadzono badań dotyczących

Równoczesne podawanie jest

 

interakcji z żadnym ze składników produktu

przeciwwskazane.

 

Odefsey. Równoczesne podawanie

 

 

prawdopodobnie powoduje znaczące

 

 

zmniejszenia stężenia rylpiwiryny w osoczu

 

 

(indukcja CYP3A) i alafenamidu tenofowiru

 

 

(indukcja P-gp).

 

Ryfabutyna (300 mg raz na

Ryfabutyna:

Równoczesne podawanie jest

dobę)/rylpiwiryna1

AUC: ↔

przeciwwskazane.

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

25-O-dezacetylo-ryfabutyna:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

Produkty lecznicze według

Wpływ na stężenia produktów leczniczych.

Zalecenia dotyczące

zastosowania

Średnia procentowa zmiana wartości AUC,

równoczesnego stosowania

terapeutycznego

Cmax, Cmin

z produktem Odefsey

Ryfabutyna (300 mg raz na

Rylpiwiryna:

 

dobę)/rylpiwiryna

AUC: ↓ 42%

 

 

Cmin: ↓ 48%

 

 

Cmax: ↓ 31%

 

 

Indukcja CYP3A

 

 

Alafenamid tenofowiru:

 

 

AUC: ↓

 

 

Cmax: ↓

 

 

Indukcja P-gp

 

 

Nie przeprowadzono badań dotyczących

 

 

interakcji z alafenamidem tenofowiru.

 

 

Równoczesne podawanie prawdopodobnie

 

 

powoduje znaczące zmniejszenie stężenia

 

 

alafenamidu tenofowiru w osoczu (indukcja

 

 

P-gp).

 

Antybiotyki makrolidowe

 

 

Klarytromycyna

Nie przeprowadzono badań dotyczących

Nie zaleca się równoczesnego

Erytromycyna

interakcji z żadnym ze składników produktu

podawania.

 

Odefsey. Skojarzenie produktu Odefsey z tymi

 

 

antybiotykami makrolidowymi może

 

 

spowodować zwiększenie stężenia

 

 

rylpiwiryny (hamowanie CYP3A)

 

 

i alafenamidu tenofowiru (hamowanie P-gp) w

 

 

osoczu.

 

Leki przeciwwirusowe

 

 

Boceprewir

Nie przeprowadzono badań dotyczących

Nie zaleca się równoczesnego

 

interakcji z żadnym ze składników produktu

podawania.

 

Odefsey.

Na podstawie danych in vitro

 

 

wiadomo, że boceprewir może

 

 

negatywnie wpływać na

 

 

wewnątrzkomórkową aktywację

 

 

i kliniczną skuteczność

 

 

przeciwwirusową alafenamidu

Ledipaswir/sofosbuwir

Ledipaswir:

tenofowiru.

Nie jest konieczne dostosowanie

(90 mg/400 mg raz na

AUC: 2%

dawki.

dobę)/rylpiwiryna

Cmin: 2%

 

 

Cmax: 1%

 

 

Sofosbuwir:

 

 

AUC: ↑ 5%

 

 

Cmax: ↓ 4%

 

 

Metabolit sofosbuwiru GS-331007:

 

 

AUC: ↑ 8%

 

 

Cmin: ↑ 10%

 

 

Cmax: ↑ 8%

 

 

Rylpiwiryna:

 

 

AUC: ↓ 5%

 

 

Cmin: ↓ 7%

 

 

Cmax: ↓ 3%

 

Ledipaswir/sofosbuwir

Alafenamid tenofowiru:

 

(90 mg/400 mg raz na

AUC: ↑ 32%

 

dobę)/alafenamid

Cmax: ↑ 3%

 

tenofowiru

 

 

Produkty lecznicze według

Wpływ na stężenia produktów leczniczych.

Zalecenia dotyczące

zastosowania

Średnia procentowa zmiana wartości AUC,

równoczesnego stosowania

terapeutycznego

Cmax, Cmin

z produktem Odefsey

Sofosbuwir/welpataswir

Sofosbuwir:

Nie jest konieczne dostosowanie

(400 mg/100 mg raz na

AUC: ↔

dawki.

dobę)/rylpiwiryna2

Cmax: ↔

 

 

Metabolit sofosbuwiru GS-331007:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Welpataswir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rylpiwiryna:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Sofosbuwir/welpataswir

Nie badano interakcji.

 

(400 mg/100 mg raz na

Oczekiwane:

 

dobę)/alafenamid

Alafenamid tenofowiru:

 

tenofowiru

AUC: ↑

 

 

Cmax: ↑

 

Sofosbuwir (400 mg raz na

Sofosbuwir:

Nie jest konieczne dostosowanie

dobę)/rylpiwiryna (25 mg

AUC: ↔

dawki.

raz na dobę)

Cmax: ↑ 21%

 

 

Metabolit sofosbuwiru GS-331007:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rylpiwiryna:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Symeprewir (150 mg raz na

Symeprewir:

Nie jest konieczne dostosowanie

dobę)/rylpiwiryna

AUC: ↑ 6%

dawki.

 

Cmin: ↓ 4%

 

 

Cmax: ↑ 10%

 

 

Rylpiwiryna:

 

 

AUC: ↑ 12%

 

 

Cmin: ↑ 25%

 

 

Cmax: ↑ 4%

 

LEKI PRZECIWDRGAWKOWE

 

 

Karbamazepina

Nie przeprowadzono badań dotyczących

Równoczesne podawanie jest

Okskarbazepina

interakcji z żadnym ze składników produktu

przeciwwskazane.

Fenobarbital

Odefsey. Równoczesne podawanie może

 

Fenytoina

powodować znaczące zmniejszenie stężenia

 

 

rylpiwiryny (indukcja CYP3A) i alafenamidu

 

 

tenofowiru (indukcja P-gp) w osoczu.

 

GLIKOKORTYKOSTEROIDY

 

Deksametazon

Nie przeprowadzono badań dotyczących

Równoczesne podawanie jest

(ogólnoustrojowo,

interakcji z żadnym ze składników produktu

przeciwwskazane.

z wyjątkiem stosowania

Odefsey. Oczekuje się znaczącego, zależnego

 

dawki pojedynczej)

od dawki zmniejszenia stężenia rylpiwiryny

 

 

w osoczu (indukcja CYP3A).

 

Produkty lecznicze według

Wpływ na stężenia produktów leczniczych.

Zalecenia dotyczące

zastosowania

Średnia procentowa zmiana wartości AUC,

równoczesnego stosowania

terapeutycznego

Cmax, Cmin

z produktem Odefsey

INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ

 

Omeprazol (20 mg raz na

Omeprazol:

Równoczesne podawanie jest

dobę)/rylpiwiryna1

AUC: ↓ 14%

przeciwwskazane.

 

Cmin: nd.

 

 

Cmax: ↓ 14%

 

 

Rylpiwiryna:

 

 

AUC: ↓ 40%

 

 

Cmin: ↓ 33%

 

 

Cmax: ↓ 40%

 

 

Zmniejszone wchłanianie, zwiększenie pH w

 

 

żołądku

 

Lanzoprazol

Nie przeprowadzono badań dotyczących

Równoczesne podawanie jest

Rabeprazol

interakcji z żadnym ze składników produktu

przeciwwskazane.

Pantoprazol

Odefsey. Oczekuje się znaczącego

 

Ezomeprazol

zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu

 

Dekslanzoprazol

(zmniejszone wchłanianie, zwiększenie pH w

 

 

żołądku).

 

PRODUKTY ZIOŁOWE

 

 

Dziurawiec zwyczajny

Nie przeprowadzono badań dotyczących

Równoczesne podawanie jest

(Hypericum perforatum)

interakcji z żadnym ze składników produktu

przeciwwskazane.

 

Odefsey. Równoczesne podawanie może

 

 

powodować znaczące zmniejszenie stężenia

 

 

rylpiwiryny (indukcja CYP3A) i alafenamidu

 

 

tenofowiru (indukcja P-gp) w osoczu.

 

ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2

 

Famotydyna (pojedyncza

Rylpiwiryna:

Należy stosować wyłącznie

dawka 40 mg przyjmowana

AUC: ↓ 9%

takie leki z grupy antagonistów

12 godzin przed

Cmin: nd.

receptora H2, które można

rylpiwiryną)/rylpiwiryna1

Cmax: ↔

podawać w dawce raz na dobę.

Famotydyna (pojedyncza

Rylpiwiryna:

Należy zachować ścisły schemat

dawkowania, przyjmując leki

dawka 40 mg przyjmowana

AUC: ↓ 76%

z grupy antagonistów receptora

2 godziny przed

Cmin: nd.

H2 co najmniej 12 godzin przed

rylpiwiryną)/rylpiwiryna1

Cmax: ↓ 85%

przyjęciem lub co najmniej

 

Zmniejszone wchłanianie, zwiększenie pH w

4 godziny po przyjęciu produktu

 

żołądku

Odefsey.

Famotydyna (pojedyncza

Rylpiwiryna:

 

dawka 40 mg przyjmowana

AUC: ↑ 13%

 

4 godziny po rylpiwirynie)/

Cmin: nd.

 

rylpiwiryna1

Cmax: ↑ 21%

 

Cymetydyna

Nie przeprowadzono badań dotyczących

 

Nizatydyna

interakcji z żadnym ze składników produktu

 

Ranitydyna

Odefsey. Równoczesne podawanie może

 

 

spowodować znaczące zmniejszenie stężenia

 

 

rylpiwiryny w osoczu (zmniejszone

 

 

wchłanianie, zwiększenie pH w żołądku).

 

LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE SOK ŻOŁĄDKOWY

 

Leki zobojętniające sok

Nie przeprowadzono badań dotyczących

Leki zobojętniające sok

żołądkowy (np.

interakcji z żadnym ze składników produktu

żołądkowy należy podawać albo

wodorotlenek glinu lub

Odefsey. Równoczesne podawanie może

co najmniej 2 godziny przed

magnezu, węglan wapnia)

spowodować znaczące zmniejszenie stężenia

przyjęciem, albo co najmniej

 

rylpiwiryny w osoczu (zmniejszone

4 godziny po przyjęciu produktu

 

wchłanianie, zwiększenie pH w żołądku).

Odefsey.

Produkty lecznicze według

Wpływ na stężenia produktów leczniczych.

Zalecenia dotyczące

zastosowania

Średnia procentowa zmiana wartości AUC,

równoczesnego stosowania

terapeutycznego

Cmax, Cmin

z produktem Odefsey

DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE

 

Etynyloestradiol (0,035 mg

Etynyloestradiol:

Nie jest konieczne dostosowanie

raz na dobę)/rylpiwiryna

AUC: ↔

dawki.

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↑ 17%

 

Noretyndron (1 mg raz na

Noretyndron:

 

dobę)/rylpiwiryna

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rylpiwiryna:

 

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

* Na podstawie historycznych danych

 

 

kontrolnych

 

Norgestymat

Norelgestromin:

Nie jest konieczne dostosowanie

(0,180/0,215/0,250 mg raz

AUC: ↔

dawki.

na dobę), etynyloestradiol

Cmin: ↔

 

(0,025 mg raz na dobę),

Cmax: ↔

 

emtrycytabina/alafenamid

Norgestrel:

 

tenofowiru (200/25 mg raz

 

na dobę)

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Etynyloestradiol:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE

 

Metadon (60-100 mg raz na

R(-) metadon:

Nie jest konieczne dostosowanie

dobę, dawka dobierana

AUC: ↓ 16%

dawki.

indywidualnie)/rylpiwiryna

Cmin: ↓ 22%

 

 

Cmax: ↓ 14%

Zaleca się monitorowanie

 

S(+) metadon:

kliniczne, ponieważ

 

u niektórych pacjentów

 

AUC: ↓ 16%

konieczne może być

 

Cmin: ↓ 21%

dostosowanie podtrzymującego

 

Cmax: ↓ 13%

leczenia metadonem.

 

Rylpiwiryna:

 

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

* Na podstawie historycznych danych

 

 

kontrolnych

 

LEKI PRZECIWBÓLOWE

 

 

Paracetamol (pojedyncza

Paracetamol:

Nie jest konieczne dostosowanie

dawka 500 mg)/rylpiwiryna1

AUC: ↔

dawki.

 

Cmin: nd.

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rylpiwiryna:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 26%

 

 

Cmax: ↔

 

Produkty lecznicze według

Wpływ na stężenia produktów leczniczych.

Zalecenia dotyczące

zastosowania

Średnia procentowa zmiana wartości AUC,

równoczesnego stosowania

terapeutycznego

Cmax, Cmin

z produktem Odefsey

LEKI PRZECIWARYTMICZNE

 

Digoksyna/rylpiwiryna

Digoksyna:

Nie jest konieczne dostosowanie

 

AUC: ↔

dawki.

 

Cmin: nd.

 

 

Cmax: ↔

 

LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE

 

Eteksylan dabigatranu

Nie przeprowadzono badań dotyczących

Należy zachować ostrożność

 

interakcji z żadnym ze składników produktu

podczas równoczesnego

 

Odefsey.

podawania.

 

Nie można wykluczyć ryzyka zwiększenia

 

 

stężenia dabigatranu w osoczu (hamowanie

 

 

P-gp w jelitach)

 

LEKI IMMUNOSUPRESYJNE

 

Cyklosporyna

Nie przeprowadzono badań dotyczących

Nie zaleca się równoczesnego

 

interakcji z żadnym ze składników produktu

podawania.

 

Odefsey. Oczekuje się, że równoczesne

 

 

podawanie cyklosporyny będzie zwiększać

 

 

stężenie rylpiwiryny (hamowanie CYP3A)

 

 

i alafenamidu tenofowiru (hamowanie P-gp) w

 

 

osoczu.

 

LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE

 

Metformina (pojedyncza

Metformina:

Nie jest konieczne dostosowanie

dawka 850 mg)/rylpiwiryna

AUC: ↔

dawki.

 

Cmin: nd.

 

 

Cmax: ↔

 

INHIBITORY REDUKTAZY HMG-CoA

 

Atorwastatyna (40 mg raz

Atorwastatyna:

Nie jest konieczne dostosowanie

na dobę)/rylpiwiryna1

AUC: ↔

dawki.

 

Cmin: ↓ 15%

 

 

Cmax: ↑ 35%

 

 

Rylpiwiryna:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↓ 9%

 

INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)

 

Syldenafil (pojedyncza

Syldenafil:

Nie jest konieczne dostosowanie

dawka 50 mg)/rylpiwiryna1

AUC: ↔

dawki.

 

Cmin: nd.

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rylpiwiryna:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Wardenafil

Nie przeprowadzono badań dotyczących

Nie jest konieczne dostosowanie

Tadalafil

interakcji z żadnym ze składników produktu

dawki.

 

Odefsey. Są to produkty lecznicze należące do

 

 

klasy, w której można przewidywać podobne

 

 

interakcje.

 

Produkty lecznicze według

Wpływ na stężenia produktów leczniczych.

Zalecenia dotyczące

zastosowania

Średnia procentowa zmiana wartości AUC,

równoczesnego stosowania

terapeutycznego

Cmax, Cmin

z produktem Odefsey

LEKI NASENNE I (LUB) USPOKAJAJĄCE

 

Midazolam (2,5 mg

Midazolam:

Nie jest konieczne dostosowanie

doustnie raz na dobę)/

AUC: ↑ 12%

dawki.

alafenamid tenofowiru

Cmin: nd.

 

 

Cmax: ↑ 2%

 

Midazolam (1 mg dożylnie

Midazolam:

 

raz na dobę)/alafenamid

AUC: ↑ 8%

 

tenofowiru

Cmin: nd.

 

 

Cmax: ↓ 1%

 

nd. = nie dotyczy

1To badanie interakcji przeprowadzono z zastosowaniem dawki większej niż zalecana dawka chlorowodorku rylpiwiryny

w celu oceny maksymalnego wpływu na równocześnie podawany produkt leczniczy. Zalecenia dotyczące dawkowania mają zastosowanie dla zalecanej dawki rylpiwiryny 25 mg raz na dobę.

2Badanie przeprowadzane z zastosowaniem emtrycytabiny/rylpiwiryny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru w postaci jednej tabletki.

Badania przeprowadzone z innymi produktami leczniczymi

Na podstawie badań dotyczących interakcji lekowych prowadzonych ze składnikami produktu Odefsey nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji podczas stosowania produktu Odefsey w skojarzeniu z następującymi produktami leczniczymi: buprenorfina, nalokson, norbuprenorfina

i norgestymat i(lub) etynyloestradiol.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Podczas stosowania produktu Odefsey należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.5).

Ciąża

Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań produktu Odefsey lub jego składników u kobiet w okresie ciąży.

Jednak dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że emtrycytabina nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód i (lub) noworodka.

Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję podczas stosowania emtrycytabiny lub alafenamidu tenofowiru (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach wykazały ograniczone przenikanie rylpiwiryny przez łożysko. Nie wiadomo, czy rylpiwiryny przenika przez łożysko u kobiet w ciąży. Nie stwierdzono teratogenności podczas stosowania rylpiwiryny u szczurów i królików.

Produkt Odefsey należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu.

Karmienie piersią

Emtrycytabina przenika do mleka ludzkiego. Nie wiadomo, czy rylpiwiryna lub alafenamid tenofowiru przenikają do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że tenofowir przenika do mleka.

Brak wystarczających danych dotyczących wpływu wszystkich składników produktu Odefsey na organizm noworodków i (lub) dzieci, dlatego produktu Odefsey nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

W celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlęta zaleca się, aby kobiety zakażone HIV w żadnym przypadku nie karmiły niemowląt piersią.

Płodność

Brak dostępnych danych dotyczących wpływu produktu Odefsey na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono szkodliwego wpływu emtrycytabiny, chlorowodorku rylpiwiryny lub alafenamidu tenofowiru na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia składnikami produktu Odefsey zgłaszano przypadki zmęczenia, zawrotów głowy i senności (patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę oceniając zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych prowadzonych u dotychczas nieleczonych pacjentów otrzymujących emtrycytabinę+alafenamid tenofowiru

w skojarzeniu z elwitegrawirem+kobicystatem były nudności (11%), biegunka (7%) i ból głowy (6%). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych obejmujących dotychczas nieleczonych pacjentów przyjmujących chlorowodorek rylpiwiryny w skojarzeniu z emtrycytabiną+fumaranem dizoproksylu tenofowiru były nudności (9%), zawroty głowy (8%), niezwykłe sny (8%), ból głowy (6%), biegunka (5%) i bezsenność (5%).

W dwóch badaniach klinicznych obejmujących pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa, którzy zmienili leczenie ze schematu emtrycytabina/rylpiwiryna/fumaran dizoproksylu tenofowiru (FTC/RPV/TDF) na produkt Odefsey (badanie GS-US-366-1216) lub ze schematu efawirenz/emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (EFV/FTC/TDF) na produkt Odefsey (badanie GS-US-366-1160), w ciągu 48 tygodni nie zidentyfikowano nowych działań niepożądanych.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Ocena działań niepożądanych opiera się na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania uzyskanych ze wszystkich badań fazy II i III, w których 2396 pacjentów otrzymywało emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru podawane z elwitegrawirem+kobicystatem w postaci jednej tabletki, na zbiorczych danych od 686 pacjentów, którzy otrzymywali rylpiwirynę w dawce 25 mg raz na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, uczestniczących w kontrolowanych badaniach TMC278-C209 i TMC278-C215, 754 pacjentów, którzy otrzymywali produkt Odefsey

w badaniach GS-US-366-1216 i GS-US-366-1160, oraz na danych dotyczących FTC/RPV/TDF po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Działania niepożądane w tabeli 2 są wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz największej częstości występowania. Częstości występowania określone są w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) lub rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000).

Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania

Działanie niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często:

zmniejszona liczba białych krwinek1, zmniejszone stężenie hemoglobiny1,

zmniejszona liczba płytek krwi1

 

Niezbyt często:

niedokrwistość2

Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często:

zespół reaktywacji immunologicznej1

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często:

zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego (na czczo)1, zwiększone stężenie

cholesterolu LDL (na czczo)1

 

Często:

zmniejszone łaknienie1, zwiększone stężenie triglicerydów (na czczo)1

Zaburzenia psychiczne

 

Bardzo często:

bezsenność1

Często:

depresja1, niezwykłe sny1,3, zaburzenia snu1, pogorszenie nastroju1

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często:

ból głowy1,3, zawroty głowy1,3

Często:

senność1

Zaburzenia żołądka i jelit

 

Bardzo często:

nudności1,3, zwiększona aktywność amylazy trzustkowej1

Często:

ból w jamie brzusznej1,3, wymioty1,3, zwiększona aktywność lipazy1, dyskomfort

w jamie brzusznej1, uczucie suchości w jamie ustnej1, wzdęcia3, biegunka3

 

Niezbyt często:

niestrawność3

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo często:

zwiększona aktywność aminotransferaz (AspAT i (lub) AlAT)1

Często:

zwiększone stężenie bilirubiny1

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często:

wysypka1,3

Niezbyt często:

ciężkie reakcje skórne z objawami ogólnoustrojowymi4,5, obrzęk

naczynioruchowy2,6, świąd3

 

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Niezbyt często:

ból stawów3

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często:zmęczenie1,3

1Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych nad rylpiwiryną.

2To działanie niepożądane nie było obserwowane podczas badań III fazy dotyczących stosowania emtrycytabiny+alafenamidu tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem, lub podczas badań III fazy produktu Odefsey, ale zostało odnotowane w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu produktu do obrotu dla

emtrycytabiny stosowanej z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

3Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych z emtrycytabiną+alafenamidem tenofowiru.

4Działanie niepożądane stwierdzone dla emtrycytabiny/rylpiwiryny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru po wprowadzeniu do obrotu.

5To działanie niepożądane nie zostało stwierdzone w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących emtrycytabiny/rylpiwiryny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru, stąd kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie całkowitej liczby pacjentów otrzymujących emtrycytabinę/rylpiwirynę/fumaran dizoproksylu tenofowiru lub wszystkie składniki produktu w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych (n = 1261). Patrz Opis wybranych działań niepożądanych.

6To działanie niepożądane stwierdzono dla emtrycytabiny po wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych z emtrycytabiną z udziałem dorosłych, ani dzieci

i młodzieży zakażonych HIV. Kategorię częstości występowania „niezbyt często” oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie całkowitej liczby pacjentów otrzymujących emtrycytabinę w tych badaniach klinicznych (n = 1563).

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych:

Zmiany stężenia kreatyniny w surowicy dla schematów zawierających rylpiwirynę

Zbiorcze dane z badań III fazy TMC278-C209 i TMC278-C215 prowadzonych u dotychczas nieleczonych pacjentów wykazują też, że stężenie kreatyniny w surowicy zwiększyło się,

a oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR) zmniejszał się w ciągu 96 tygodni leczenia rylpiwiryną. Większa część tego zwiększenia stężenia kreatyniny i zmniejszenia eGFR wystąpiła w ciągu pierwszych czterech tygodni leczenia.

W ciągu 96 tygodni leczenia rylpiwiryną stwierdzono średnie zmiany wynoszące 0,1 mg/dl (zakres: od -0,3 mg/dl do 0,6 mg/dl) dla kreatyniny i -13,3 ml/min/1,73 m2 (zakres: od -63,7 ml/min/1,73 m2 do 40,1 ml/min/1,73 m2) dla eGFR. U pacjentów, którzy rozpoczęli udział w tych badaniach, z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek, stwierdzono zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy podobne do występującego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Zwiększone wartości nie odzwierciedlały zmiany w rzeczywistym współczynniku przesączania kłębuszkowego (GFR).

Zmiany wyników badań laboratoryjnych dotyczących lipidów

W badaniach, które prowadzono u dotychczas nieleczonych pacjentów, otrzymujących emtrycytabinę+alafenamid tenofowiru (FTC+TAF) lub emtrycytabinę+fumaran dizoproksylu tenofowiru (FTC+TDF), obydwa schematy podawano z elwitegrawirem+kobicystatem w postaci tabletki złożonej zawierającej stałe dawki, w obu leczonych grupach w 144. tygodniu odnotowano zwiększenie w stosunku do wartości początkowych następujących parametrów lipidowych mierzonych na czczo: stężenie cholesterolu całkowitego, bezpośredniego cholesterolu transportowanego przez lipoproteinę niskiej gęstości (ang. low density lipoprotein, LDL) i lipoproteinę wysokiej gęstości (ang. high density lipoprotein, HDL) oraz triglicerydów. Mediana zwiększenia tych parametrów w stosunku do wartości początkowych była większa u pacjentów otrzymujących FTC+TAF niż u pacjentów otrzymujących FTC+TDF (p < 0,001 dla różnicy między grupami terapeutycznymi w zakresie stężenia cholesterolu całkowitego, bezpośredniego cholesterolu LDL

i HDL oraz triglicerydów na czczo). Mediana (zakres od 1. do 3. kwartyla) zmiany od początku badania do 144. tygodnia wobec stosunku stężenia cholesterolu całkowitego do stężenia cholesterolu HDL wyniosła 0,2 (-0,3; 0,7) u pacjentów otrzymujących FTC+TAF i 0,1 (-0,4; 0,6) u pacjentów otrzymujących FTC+TDF (p = 0,006 dla różnicy między grupami terapeutycznymi).

Zmiana leczenia ze schematu opartego na TDF na produkt Odefsey może prowadzić do nieznacznego zwiększenia stężenia lipidów. W badaniu obejmującym pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa, którym zmieniono leczenie ze FTC/RPV/TDF na produkt Odefsey (badanie GS-US-366-1216), w grupie otrzymującej produkt Odefsey w porównaniu do wartości początkowych obserwowano zwiększenie, na czczo wartości cholesterolu całkowitego, bezpośredniego cholesterolu LDL, cholesterolu HDL i triglicerydów, natomiast w żadnej grupie leczenia w 48. tygodniu nie obserwowano klinicznie istotnych zmian średnich wartości na czczo w porównaniu do wartości początkowych stosunku cholesterolu całkowitego do HDL. W badaniu obejmującym pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa, którym zmieniono leczenie z EFV/FTC/TDF na produkt Odefsey (badanie GS-US-366-1160), w porównaniu do wartości początkowych w grupie otrzymującej produkt Odefsey obserwowano zmniejszenie wartości na czczo cholesterolu całkowitego, cholesterolu HDL i triglicerydów, natomiast w żadnej grupie leczenia w 48. tygodniu nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w porównaniu do wartości początkowych, w zakresie średnich wartości na czczo stosunku cholesterolu całkowitego do HDL ani bezpośredniego cholesterolu LDL.

Kortyzol

W zbiorczych danych z badań III fazy TMC278-C209 i TMC278-C215 prowadzonych u dotychczas nieleczonych pacjentów stwierdzono ogólną średnią zmianę od początku badania do 96. tygodnia w stosunku do wartości początkowej stężenia kortyzolu wynoszącą -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/l w grupie stosującej rylpiwirynę i -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l w grupie stosującej efawirenz. W 96. tygodniu średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej stężenia kortyzolu stymulowanego przez ACTH była mniejsza w grupie stosującej rylpiwirynę (+18,4 ± 8,36 nmol/l) niż w grupie stosującej efawirenz (+54,1 ± 7,24 nmol/l). W grupie stosującej rylpiwirynę średnie wartości początkowego stężenia kortyzolu, jak i stężenia kortyzolu stymulowanego przez ACTH mieściły się w zakresie normy

w 96. tygodniu. Te zmiany nadnerczowych parametrów dotyczących bezpieczeństwa nie były istotne klinicznie. Nie wystąpiły żadne kliniczne objawy podmiotowe ani przedmiotowe wskazujące na zaburzenia czynności nadnerczy lub gonad u osób dorosłych.

Opis wybranych działań niepożądanych

Parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Zespół reaktywacji immunologicznej

U zakażonych HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Martwica kości

Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub długotrwałą ekspozycją na CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

Ciężkie reakcje skórne

Ciężkie reakcje skórne z objawami ogólnoustrojowymi były zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu emtrycytabiny/rylpiwiryny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru, co obejmowało wysypki

z towarzyszącą gorączką, pęcherzami, zapaleniem spojówek, obrzękiem naczynioruchowym, zwiększonymi wartościami testów czynności wątroby i (lub) eozynofilią.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny+alafenamidu tenofowiru oceniano w ciągu 48 tygodni w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-0106), w którym 50 dotychczas nieleczonych, zakażonych HIV-1 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat otrzymywało emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci

jednej tabletki. W tym badaniu profil bezpieczeństwa u pacjentów z grupy młodzieży był podobny do profilu u osób dorosłych (patrz punkt 5.1).

Ocena bezpieczeństwa stosowania rylpiwiryny opiera się na danych z 48 tygodni, pochodzących z otwartego badania z pojedynczą grupą terapeutyczną (TMC278-C213) prowadzonego

u 36 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat i o masie ciała co najmniej 32 kg. Żaden pacjent nie przerwał stosowania rylpiwiryny z powodu działań niepożądanych. Nie stwierdzono żadnych nowych działań niepożądanych w porównaniu z działaniami obserwowanymi u dorosłych. Większość działań niepożądanych miała nasilenie 1. lub 2. stopnia. Działaniami niepożądanymi (dowolnego stopnia) występującymi bardzo często były ból głowy, depresja, senność i nudności. Nie zgłoszono żadnych nieprawidłowych laboratoryjnych oznaczeń AspAT/AlAT 3. lub 4. stopnia ani niepożądanych działań związanych ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz 3. lub 4. stopnia (patrz punkt 5.1).

Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny+alafenamidu tenofowiru oceniano w ciągu 144 tygodni w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-0112), w którym 248 pacjentów zakażonych HIV-1,

którzy albo nie byli dotychczas leczeni (n = 6), albo wykazywali zmniejszone miano wirusa (n = 242), z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego wyznaczony metodą Cockcrofta-Gaulta [eGFRCG]: 30-69 ml/min) otrzymywało emtrycytabinę+alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem+kobicystatem w postaci jednej tabletki. Profil bezpieczeństwa u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek był podobny do profilu u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 5.1).

Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i HBV

Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny+alafenamidu tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki (elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/alafenamid tenofowiru [E/C/F/TAF]) oceniono u 72 pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV, leczonych przeciw HIV w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-1249) przez 48 tygodni, którym zmieniono aktualny schemat leczenia przeciwretrowirusowego (obejmujący fumaran dizoproksylu

tenofowiru [TDF] u 69 z 72 pacjentów) na E/C/F/TAF. Na podstawie tych ograniczonych danych stwierdzono, że profil bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny+alafenamidu tenofowiru

w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV był podobny do tego u pacjentów zakażonych tylko HIV-1.

U pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, którzy przyjmują rylpiwirynę, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych było większe niż u pacjentów przyjmujących rylpiwirynę, którzy nie byli równocześnie zakażeni tym wirusem. Farmakokinetyczna ekspozycja na rylpiwirynę u pacjentów z równoczesnym zakażeniem była porównywalna z ekspozycją u pacjentów bez równoczesnego zakażenia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8) i w razie konieczności wprowadzić standardowe leczenie wspomagające, w tym obserwację stanu klinicznego pacjenta i monitorowanie czynności życiowych i EKG (odstępu QT).

Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu Odefsey. Do 30% dawki emtrycytabiny można usunąć za pomocą hemodializy. Tenofowir jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy przy współczynniku ekstrakcji około 54%. Nie wiadomo, czy emtrycytabinę lub tenofowir można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej. Ponieważ rylpiwiryna w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne znaczące usunięcie tej substancji czynnej za pomocą dializy.

W celu ułatwienia usuwania niewchłoniętego chlorowodorku rylpiwiryny można również podać węgiel aktywny.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe stosowane ogólnie; leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia HIV, produkty złożone, kod ATC: J05AR19

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Emtrycytabina jest nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI) oraz analogiem 2’-deoksycytydyny. Emtrycytabina ulega fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc trójfosforan emtrycytabiny. Trójfosforan emtrycytabiny kompetycyjnie hamuje odwrotną transkryptazę (ang. reverse transcriptase, RT) HIV-1, powodując zakończenie łańcucha kwasu deoksyrybonukleinowego (ang. deoxyribonucleic acid, DNA). Emtrycytabina wykazuje aktywność przeciwko HIV-1, HIV-2 i HBV.

Rylpiwiryna jest diarylopirymidynowym inhibitorem HIV-1 z klasy NNRTI. Rylpiwiryna wykazuje aktywność za pośrednictwem niekompetycyjnego hamowania RT HIV-1. Rylpiwiryna nie hamuje ludzkich komórkowych polimeraz DNA α, β ani mitochondrialnej polimerazy DNA γ.

Alafenamid tenofowiru jest nukleotydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. nucleotide reverse transcriptase inhibitor, NtRTI) i prolekiem tenofowiru (analogu monofosforanu 2’-deoksyadenozyny). Ze względu na zwiększoną trwałość w osoczu i wewnątrzkomórkową aktywację w wyniku hydrolizy przez katepsynę A, alafenamid tenofowiru jest bardziej skuteczny niż fumaran dizoproksylu tenofowiru w gromadzeniu tenofowiru w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (ang. peripheral blood mononuclear cells, PBMC) (w tym limfocytach i innych komórkach docelowych dla HIV) i w makrofagach. Następnie wewnątrzkomórkowy tenofowir ulega fosforylacji do farmakologicznie aktywnego metabolitu difosforanu tenofowiru. Difosforan tenofowiru hamuje RT HIV, powodując zakończenie łańcucha DNA. Tenofowir wykazuje aktywność przeciwko HIV-1, HIV-2 i HBV.

Działanie przeciwwirusowe in vitro

Skojarzenie emtrycytabiny, rylpiwiryny i alafenamidu tenofowiru nie było antagonistyczne

i wykazywało synergistyczne działanie przeciwwirusowe w badaniu tego skojarzenia w hodowli komórkowej.

Działanie przeciwwirusowe emtrycytabiny na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano

w liniach komórek limfoblastoidalnych, linii komórek MAGI CCR5 i PBMC. Wartości 50% stężenia skutecznego (EC50) dla emtrycytabiny mieściły się w zakresie od 0,0013 do 0,64 μM. Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na podtyp A, B, C, D, E, F i G HIV-1 (EC50 w zakresie 0,007 do 0,075 µM) i wykazywała działanie przeciwko HIV-2 (EC50

w zakresie 0,007 do 1,5 µM).

Rylpiwiryna wykazywała działanie przeciwko laboratoryjnym szczepom HIV-1 dzikiego w liniach limfocytów T z ostrym zakażeniem z medianą EC50 dla HIV-1/IIIB wynoszącą 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rylpiwiryna wykazywała również działanie przeciwwirusowe na szeroki panel pierwotnych izolatów HIV-1 grupy M (podtypy A, B, C, D, F, G, H) z wartościami EC50 w zakresie od 0,07 do 1,01 nM (0,03 do 0,37 ng/ml), pierwotnych izolatów grupy O z wartościami EC50 w zakresie od 2,88 do

8,45 nM (1,06 do 3,10 ng/ml), i wykazywała in vitro ograniczone działanie przeciw HIV-2 z wartościami EC50 w zakresie od 2510 do 10 830 nM (920 do 3970 ng/ml).

Działanie przeciwwirusowe alafenamidu tenofowiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 podtypu B oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, PBMC, pierwotnych monocytach i (lub) makrofagach i limfocytach T CD4+. Wartości EC50 dla alafenamidu tenofowiru mieściły się

w zakresie od 2,0 do 14,7 nM. Alafenamid tenofowiru wykazywał działanie przeciwwirusowe

w hodowli komórkowej przeciw wszystkim grupom HIV-1 (M, N i O), w tym podtypom A, B, C, D, E, F i G (EC50 w zakresie od 0,10 do 12,0 nM) i działanie przeciw HIV-2 (EC50 w zakresie od 0,91 do 2,63 nM).

Oporność

Uwzględniając wszystkie dostępne dane in vitro i dane uzyskane od dotychczas nieleczonych pacjentów, następujące związane z opornością mutacje RT HIV-1, jeśli były obecne na początku leczenia, mogą mieć wpływ na działanie produktu Odefsey: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L i połączenie L100I i K103N.

Nie można wykluczyć negatywnego wpływu mutacji związanych z NNRTI innych niż wymienione powyżej (np. mutacji K103N lub L100I jako pojedynczych mutacji), ponieważ nie przebadano tego in vivo u wystarczającej liczby pacjentów.

Jak w przypadku innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych, wytyczną stosowania produktu Odefsey powinny być wyniki testów oporności i (lub) dane o wcześniejszej oporności (patrz punkt 4.4).

In vitro

Zmniejszona wrażliwość na emtrycytabinę jest związana z mutacjami M184V/I w RT HIV-1.

Szczepy oporne na rylpiwirynę były wyselekcjonowane w hodowli komórkowej, począwszy od HIV-1 typu dzikiego różnego pochodzenia i podtypów, jak również HIV-1 opornego na NNRTI. Najczęściej obserwowano pojawienie się m.in. następujących podstawień aminokwasów: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C i M230I.

Izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na alafenamid tenofowiru wykazują mutację K65R w RT HIV-1; ponadto przejściowo obserwowano mutację K70E w RT HIV-1.

Dotychczas nieleczeni dorośli pacjenci

W zbiorczej analizie danych z 144 tygodni uzyskanych w badaniach III fazy GS-US-292-0104

i GS-US-292-0111 u pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, którzy przyjmowali elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabinę/alafenamid tenofowiru (E/C/F/TAF), rozwój jednej lub większej liczby pierwotnych mutacji związanych z opornością obserwowano w izolatach HIV-1 od 12 na 866 (1,4%) pacjentów leczonych E/C/F/TAF. Wśród tych 12 izolatów HIV-1 stwierdzono mutacje: M184V/I (n = 11) i K65R (n = 2) w RT oraz T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) i N155H (n = 2) w integrazie.

W zbiorczej analizie danych w 96 tygodniu dotyczących pacjentów otrzymujących emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru (FTC/TDF) + chlorowodorek rylpiwiryny w badaniach klinicznch III fazy TMC278-C209 i TMC278-C215, izolaty HIV-1 uzyskane od

43 pacjentów zawierały substytucje aminokwasów związane z opornością na NNRTI (n = 39) lub NRTI (n = 41). Najczęściej rozwijającymi się mutacjami związanymi z opornością na NNRTI były: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y i F227C. Obecność mutacji V90I i V189I na początku terapii nie miała wpływu na odpowiedź wirusologiczną. W przypadku 52% izolatów HIV-1, w których pojawiła się oporność w grupie stosującej rylpiwirynę, rozwinęły się mutacje obejmujące równocześnie NNRTI i NRTI, z których najczęstszymi były: E138K i M184V. W izolatach od co najmniej 3 pacjentów wystąpiły następujące mutacje związane z opornością na NRTI: K65R, K70E, M184V/I i K219E.

Do 96. tygodnia substytucje związane z opornością i (lub) fenotypowa oporność na rylpiwirynę pojawiły się u mniejszej liczby pacjentów w grupie rylpiwiryny z początkowym mianem wirusa

≤ 100 000 kopii/ml (7/288) niż wśród pacjentów z początkowym mianem wirusa > 100 000 kopii/ml (30/262).

Pacjenci ze zmniejszonym mianem wirusa

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa, u których leczenie zmieniono ze schematu zawierającego emtrycytabinę+fumaran dizoproksylu tenofowiru na schemat E/C/F/TAF w postaci jednej tabletki (ang. fixed-dose combination, FDC) (GS-US-292-0109, n = 959), oporność (M184M/I) stwierdzono u jednego pacjenta.

Do 48. tygodnia nie wykryto mutacji związanych z opornością u pacjentów, którym zmieniono leczenie ze schematu emtrycytabina/rylpiwiryna/fumaran dizoproksylu tenofowiru (FTC/RPV/TDF) lub ze schematu efawirenz/emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (EFV/FTC/TDF) na produkt Odefsey (badanie GS-US-366-1216 i badanie GS-US-366-1160; n = 754). W badaniu GS-US-366-1216 wśród pacjentów leczonych produktem Odefsey, u których wcześniej potwierdzono substytucję K103N związaną z NNRTI, w okresie do 48. tygodnia u 9 na 10 pacjentów utrzymało się małe miano wirusa, natomiast jeden pacjent z mianem RNA HIV-1 < 50 kopii/ml przerwał udział w badaniu przed 48. tygodniem.

Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i HBV

Podczas badania klinicznego pacjentów zakażonych HIV ze zmniejszonym mianem wirusa z równoczesnym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, którzy przyjmowali

E/C/F/TAF przez 48 tygodni (GS-US-292-1249, n = 72), 2 pacjentów zakwalifikowano do analizy

oporności. Nie stwierdzono u tych 2 pacjentów żadnych podstawień aminokwasów w HIV-1 i HBV, które mogłyby świadczyć o oporności na którykolwiek ze składników produktu E/C/F/TAF.

Oporność krzyżowa

Oporne na emtrycytabinę wirusy z substytucją M184V/I były krzyżowo oporne na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę.

W panelu 67 rekombinowanych laboratoryjnych szczepów HIV-1 z jedną związaną z opornością mutacją, która występowała w pozycjach RT związanych z opornością na NNRTI, jedynymi pojedynczymi mutacjami powiązanymi z opornością i utratą wrażliwości na rylpiwirynę były K101P i Y181V/I. Substytucja K103N występująca samodzielnie nie powodowała zmniejszenia wrażliwości na rylpiwirynę, ale połączenie K103N i L100I powodowało siedmiokrotne zmniejszenie wrażliwości na rylpiwirynę. W innym badaniu substytucja Y188L powodowała dziewięciokrotne zmniejszenie wrażliwości na rylpiwirynę w przypadku izolatów klinicznych i sześciokrotne zmniejszenie tej wrażliwości w przypadku mutantów ukierunkowanych.

U pacjentów przyjmujących chlorowodorek rylpiwiryny w skojarzeniu z FTC/TDF w badaniach III fazy (zbiorcze dane z badań TMC278-C209 i TMC278-C215) większość (28/31) izolatów HIV-1 z pojawiającą się fenotypową opornością na rylpiwirynę wykazywała krzyżową oporność na co najmniej jeden inny lek z grupy NNRTI.

Substytucje K65R oraz K70E powodują zmniejszenie wrażliwości na abakawir, dydanozynę, lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir, ale zachowują wrażliwość na zydowudynę.

Dane kliniczne

Skuteczność kliniczną produktu Odefsey ustalono na podstawie badań przeprowadzonych podczas podawania emtrycytabiny+alafenamidu tenofowiru z elwitegrawirem+kobicystatem w postaci jednej tabletki E/C/F/TAF, na podstawie badań przeprowadzonych z zastosowaniem rylpiwiryny z FTC/TDF podawanych osobno lub w postaci jednej tabletki FTC/RPV/TDF i na podstawie badań przeprowadzonych z zastosowaniem produktu Odefsey.

Schematy leczenia zawierające emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru

Zakażeni HIV-1 dorośli pacjenci dotychczas nieleczeni ze zmniejszonym mianem wirusa

W badaniach GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 pacjenci otrzymywali albo schemat E/C/F/TAF (n = 866), albo elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru (E/C/F/TDF) (n = 867) raz na dobę, w obu przypadkach w postaci jednej tabletki.

Średni wiek wynosił 36 lat (zakres: 18-76), 85% pacjentów stanowili mężczyźni, 57% osób było rasy białej, 25% rasy czarnej, a 10% rasy azjatyckiej. Średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,5 log10 kopii/ml (zakres: 1,3-7,0), a 23% pacjentów miało początkowe miano wirusa

> 100 000 kopii/ml. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 427 komórek/mm3 (zakres: 0-1360), a 13% pacjentów miało liczbę komórek CD4+ < 200 komórek/mm3.

W badaniach GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 wykazano statystycznie lepsze działanie E/C/F/TAF w zakresie osiągania miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w porównaniu z E/C/F/TDF w 144. tygodniu. Różnica procentowa wynosiła 4,2% (95% CI: 0,6% do 7,8%). Zbiorcze wyniki leczenia po 48 i 144 tygodniach przedstawiono w tabeli 3.

W badaniu GS-US-292-0109 oceniono skuteczność i bezpieczeństwo zmiany leczenia z EFV/FTC/TDF lub ze schematu FTC/TDF plus atazanawir (wzmacniany kobicystatem lub rytonawirem), lub z E/C/F/TDF, na E/C/F/TAF w postaci jednej tabletki, w ramach randomizowanego, otwartego badania z udziałem zakażonych HIV-1 dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) (n = 959 osób, u których zmieniono leczenie na E/C/F/TAF; n = 477 osób pozostających przy schemacie początkowym [ang. stayed on baseline regimen, SBR]). Średni wiek pacjentów wynosił 41 lat (zakres: od 21 do 77), 89% stanowili

mężczyźni, 67% osób było rasy białej, a 19% rasy czarnej. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 697 komórek/mm3 (zakres: od 79 do 1951).

W badaniu GS-US-292-0109 zmiana leczenia ze schematu na podstawie fumaranu dizoproksylu tenofowiru na E/C/F/TAF pozwoliła na lepsze utrzymywanie miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml

w porównaniu z pozostaniem przy początkowym schemacie leczenia. Zbiorcze wyniki leczenia po 48 tygodniach przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3: Wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniach GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 w 48. i 144. tygodniua oraz w badaniu GS-US-292-0109 w 48. tygodniua

 

Dotychczas nieleczeni dorośli w badaniach

Dorośli ze zmniejszonym

 

GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111b

mianem wirusa w badaniu

 

 

 

 

 

GS-US-292-0109

 

48. tydzień

144. tydzień

48. tydzień

 

E/C/F/TAF

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

 

Początkowy

 

(n = 866)

(n = 867)

(n = 866)

(n = 867)

(n = 959)

 

schemat

 

 

 

 

 

 

 

leczenia

 

 

 

 

 

 

 

(n = 477)

RNA HIV-1 < 50 kopii/ml

92%

90%

84%

80%

97%

 

93%

Różnica w leczeniu

2,0% (95% CI: -0,7% do

4,2% (95% CI: 0,6%

4,1% (95% CI: 1,6% do

 

4,7%)

do 7,8%)

6,7%; p < 0,001c)

RNA HIV-1

4%

4%

5%

4%

1%

1%

≥ 50 kopii/mld

 

 

 

 

 

 

 

Brak danych

4%

6%

11%

16%

2%

6%

wirusologicznych

 

 

 

 

 

 

 

w przedziale czasowym

 

 

 

 

 

 

 

48. lub 144. tygodnia

 

 

 

 

 

 

 

Przerwanie

1%

2%

1%

3%

1%

1%

przyjmowania

 

 

 

 

 

 

 

badanego leku

 

 

 

 

 

 

 

z powodu zdarzenia

 

 

 

 

 

 

 

niepożądanego lube

 

 

 

 

 

 

 

Przerwanie

2%

4%

9%

11%

1%

4%

przyjmowania

 

 

 

 

 

 

 

badanego leku z innych

 

 

 

 

 

 

 

przyczyn i ostatnio

 

 

 

 

 

 

 

dostępne miano

 

 

 

 

 

 

 

HIV-1 RNA

 

 

 

 

 

 

 

< 50 kopii/mlf

 

 

 

 

 

 

 

Brak danych w danym

1%

< 1%

1%

1%

0%

< 1%

przedziale czasu, ale

 

 

 

 

 

 

 

pacjent wciąż jest

 

 

 

 

 

 

 

leczony badanym

 

 

 

 

 

 

 

lekiem

 

 

 

 

 

 

 

RNA HIV-1 < 20 kopii/ml

84%

84%

81%

76%

 

 

 

Różnica w leczeniu

0,4% (95% CI:

5,4% (95% CI:

 

 

 

 

-3,0% do 3,8%)

1,5% do 9,2%)

 

 

 

Odsetek (%) pacjentów

 

 

 

 

 

 

 

z RNA HIV-1

 

 

 

 

 

 

 

< 50 kopii/ml

 

 

 

 

 

 

 

po wcześniejszym

 

 

 

 

 

 

 

schemacie leczeniad

 

 

 

 

 

 

 

EFV/FTC/TDF

 

 

 

 

96%

90%

FTC/TDF plus

 

 

 

 

97%

92%

wzmacniany

 

 

 

 

 

 

 

atazanawir

 

 

 

 

 

 

 

E/C/F/TDF

 

 

 

 

98%

97%

aPrzedział czasowy 48. tygodnia przypadał między 294. a 377. dniem (włącznie); przedział czasowy 144. tygodnia przypadał między 966. a 1049. dniem (włącznie).

bW obu badaniach stratyfikowano pacjentów według początkowego miana RNA HIV-1 (≤ 100 000 kopii/ml,

> 100 000 kopii/ml do ≤ 400 000 kopii/ml lub > 400 000 kopii/ml), według liczby komórek CD4+ (< 50 komórek/μl, 50-199 komórek/μl lub ≥ 200 komórek/μl) oraz według regionu (Stany Zjednoczone lub spoza Stanów Zjednoczonych).

cIstotność p testu przewagi porównującego odsetki przypadków powodzenia leczenia przeciwwirusowego wyznaczono z testu CMH (Cochrana-Mantela-Haenszela) stratyfikowanego według wcześniejszego schematu leczenia (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus wzmacniany atazanawir lub E/C/F/TDF).

dObejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w przedziale czasowym 48. lub 144. tygodnia; pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie z powodu braku lub utraty skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż zdarzenie niepożądane (ang. Adverse Event, AE), zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia mieli miano wirusa ≥ 50 kopii/ml.

eObejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu AE lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1. do danego przedziału czasowego, jeżeli skutkowało to brakiem danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym.

fObejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych itp.

W badaniach GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 częstość powodzenia leczenia przeciwwirusowego była podobna w podgrupach pacjentów (według wieku, płci, rasy, początkowego miana RNA HIV-1 lub początkowej liczby komórek CD4+).

Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ od początku badania do 48. tygodnia wyniosło

230 komórek/mm3 u pacjentów leczonych schematem E/C/F/TAF i 211 komórek/mm3 u pacjentów leczonych schematem E/C/F/TDF (p = 0,024) oraz 326 komórek/mm3 u pacjentów leczonych E/C/F/TAF i 305 komórek/mm3 u pacjentów leczonych E/C/F/TDF (p = 0,06) w 144. tygodniu.

Schematy zawierające rylpiwirynę

Dotychczas nieleczeni dorośli pacjenci zakażeni HIV-1

Skuteczność rylpiwiryny jest oparta na analizach danych z 96 tygodni z dwóch randomizowanych, kontrolowanych badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów dotychczas nieleczonych (TMC278-C209 i podgrupa emtrycytabiny+fumaranu dizoproksylu tenofowiru z badania TMC278-C215).

W zbiorczej analizie danych z badań TMC278-C209 i TMC278-C215 obejmujących 1096 pacjentów, którzy stosowali podstawowy schemat (ang. background regimen, BR) złożony z FTC/TDF, dane demograficzne i początkowa charakterystyka pacjentów były zrównoważone między grupami stosującymi rylpiwirynę a stosującymi efawirenz (EFV). Mediana wieku wyniosła 36 lat, 78% pacjentów stanowili mężczyźni, 62% osób było rasy białej, a 24% rasy czarnej. Mediana miana RNA HIV-1 w osoczu wyniosła 5,0 log10 kopii/ml, a mediana liczby komórek CD4+ wyniosła

255 komórek/mm3.

W tabeli 4 przedstawiono wyniki dotyczące całkowitej odpowiedzi i analizę podgrup w zależności od odpowiedzi wirusologicznej (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) zarówno po 48, jak i po 96 tygodniach, jak również przypadki niepowodzenia leczenia przeciwwirusowego według początkowego miana wirusa (zbiorcze dane z dwóch badań klinicznych III fazy TMC278-C209 i TMC278-C215 dla pacjentów przyjmujących BR FTC/TDF).

Tabela 4: Wyniki leczenia przeciwwirusowego z randomizowanych badań TMC278-C209 i TMC278-C215 (zbiorcze dane pacjentów przyjmujących chlorowodorek rylpiwiryny lub efawirenz w skojarzeniu z FTC/TDF) w 48. tygodniu (analiza podstawowa) i 96. tygodniu

 

RPV + FTC/TDF

EFV + FTC/TDF

RPV + FTC/TDF

EFV + FTC/TDF

 

(n = 550)

(n = 546)

(n = 550)

(n = 546)

 

48. tydzień

 

96. tydzień

Odpowiedź

83,5% (459/550)

82,4%

(450/546)

76,9% (423/550)

77,3% (422/546)

całkowita

 

 

 

 

 

(RNA HIV-1

 

 

 

 

 

< 50 kopii/ml

 

 

 

 

 

[TLOVRa])b

 

 

 

 

 

Według początkowego

miana wirusa (kopie/ml)

 

 

 

≤ 100 000

89,6% (258/288)

84,8% (217/256)

83,7% (241/288)

80,8% (206/255)

> 100 000

76,7% (201/262)

80,3%

(233/290)

69,5% (182/262)

74,2% (216/291)

Brak odpowiedzi

 

 

 

 

 

Niepowodzenie

9,5% (52/550)

4,2%

(23/546)

11,5% (63/550)c

5,1% (28/546)d

terapii

 

 

 

 

 

przeciwwirusowej

 

 

 

 

 

(wszyscy pacjenci)

 

 

 

 

 

Według początkowego miana wirusa (kopie/ml)

 

 

 

≤ 100 000

4,2% (12/288)

2,3% (6/256)

5,9% (17/288)

2,4% (6/255)

> 100 000

15,3% (40/262)

5,9%

(17/290)

17,6% (46/262)

7,6% (22/291)

Zgon

0,2% (1/546)

0,7% (4/546)

Przerwanie leczenia

2,2% (12/550)

7,1%

(39/546)

3,6% (20/550)

8,1% (44/546)

z powodu AE

 

 

 

 

 

Przerwanie leczenia

4,9% (27/550)

6,0%

(33/546)

8% (44/550)

8,8% (48/546)

z powodu innego

 

 

 

 

 

niż AEe

 

 

 

 

 

EFV = efawirenz; RPV = rylpiwiryna

aITT TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej zgodny z zaplanowanym leczeniem.

bRóżnica odsetka odpowiedzi w 48. tygodniu wynosi 1% (95% przedział ufności: od -3% do 6%) przy normalnym przybliżeniu.

cWystąpiło 17 nowych przypadków niepowodzenia terapii przeciwwirusowej (6 pacjentów z początkowym mianem wirusa ≤ 100 000 kopii/ml i 11 pacjentów z początkowym mianem wirusa > 100 000 kopii/ml) między analizą podstawową w 48. tygodniu i w tygodniu 96. W analizie podstawowej w 48. tygodniu doszło również do przeklasyfikowania, przy tym najpowszechniejsze było przeklasyfikowanie z niepowodzenia terapii przeciwwirusowej na zaprzestanie leczenia z przyczyn innych niż AE.

dWystąpiło 10 nowych przypadków niepowodzenia terapii przeciwwirusowej (3 pacjentów z początkowym mianem wirusa ≤ 100 000 kopii/ml i 7 pacjentów z początkowym mianem wirusa > 100 000 kopii/ml) między analizą podstawową w 48. tygodniu i w tygodniu 96. W analizie podstawowej w 48. tygodniu doszło również do przeklasyfikowania, przy tym najpowszechniejsze było przeklasyfikowanie z niepowodzenia terapii przeciwwirusowej na zaprzestanie leczenia z przyczyn innych niż AE.

eNp. zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, nieprzestrzeganie zasad leczenia, wycofanie zgody.

Wykazano, że schemat FTC/TDF+chlorowodorek rylpiwiryny był równoważny pod względem uzyskania miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w porównaniu do schematu FTC/TDF+efawirenz.

Leczenie produktem Odefsey

Dorośli pacjenci zakażeni HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa

W badaniu GS-US-366-1216 skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zmiany leczenia z FTC/RPV/TDF na produkt Odefsey oceniano w badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją u dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa. Średni wiek pacjentów wynosił 45 lat (zakres 23−72), 90% stanowili mężczyźni, 75% było rasy białej, a 19% rasy czarnej. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 709 komórek/mm3 (zakres: 104-2 527).

W badaniu GS-US-366-1160 skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zmiany leczenia z EFV/FTC/TDF na produkt Odefsey oceniano w badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją u dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa. Średni wiek pacjentów wynosił 48 lat (zakres 1976), 87% stanowili mężczyźni, 67% było rasy białej,

a 27% rasy czarnej. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 700 komórek/mm3 (zakres: 140−1 862).

Wyniki leczenia w badaniach GS-US-366-1216 i GS-US-366-1160 przedstawiono w Tabeli 5.

Tabela 5: Wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniach GS-US-366-1216 i GS-US-366-1160 w 48. tygodniua

 

GS-US-366-1216

GS-US-366-1160

 

Odefsey

FTC/RPV/TDF

Odefsey

EFV/FTC/TDF

 

(n = 316)

(n = 313)b

(n = 438)

(n = 437)

RNA HIV-1

94%

94%

90%

92%

< 50 kopii/mlc

 

 

 

 

Różnica pomiędzy

-0,3% (95% CI:

od -4,2% do 3,7%)

-2,0% (95% CI: od -5,9% do 1,8%)

grupami leczenia

 

 

 

 

RNA HIV-1

1%

0%

1%

1%

≥ 50 kopii/mlc

 

 

 

 

Brak danych

6%

6%

9%

7%

wirusologicznych w

 

 

 

 

przedziale czasowym

 

 

 

 

w 48. tygodniu

 

 

 

 

Przerwanie

2%

1%

3%

1%

przyjmowania

 

 

 

 

badanego leku z

 

 

 

 

powodu AE lub

 

 

 

 

zgonu i ostatnie

 

 

 

 

dostępne miano RNA

 

 

 

 

HIV-1 < 50 kopii/ml

 

 

 

 

Przerwanie

4%

4%

5%

5%

przyjmowania

 

 

 

 

badanego leku z

 

 

 

 

innych przyczyn i

 

 

 

 

ostatnie dostępne

 

 

 

 

miano RNA

 

 

 

 

HIV-1 < 50 kopii/mld

 

 

 

 

Brak danych w

< 1%

1%

1%

1%

danym przedziale

 

 

 

 

czasu, ale pacjent

 

 

 

 

nadal jest leczony

 

 

 

 

badanym lekiem

 

 

 

 

aPrzedział czasowy 48. tygodnia przypadał między dniem 295 a 378 (włącznie).

bJeden pacjent, który nie był leczony FTC/RPV/TDF przed badaniem przesiewowym, został wyłączony z analizy.

cObejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w przedziale czasowym 48. tygodnia; pacjentów, którzy przedwcześnie przerwali leczenie z powodu braku lub utraty skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia mieli miano wirusa ≥ 50 kopii/ml.

dObejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie przez pacjenta zgody na udział w badaniu, utrata kontaktu z pacjentem, itp.

W 48. tygodniu zmiana leczenia na produkt Odefsey była równoważna w zakresie utrzymania miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w porównaniu do pacjentów, którzy kontynuowali leczenie FTC/RPV/TDF lub EFV/FTC/TDF w poszczególnych badaniach.

W badaniu GS-US-366-1216 w porównaniu do wartości początkowej średnia zmiana liczby komórek CD4+ w 48. tygodniu wynosiła 9 komórek/mm3 u pacjentów, którym zmieniono leczenie na produkt Odefsey i -1 komórkę/mm3 u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie FTC/RPV/TDF. W badaniu GS-US-366-1160 w porównaniu do wartości początkowej średnia zmiana liczby komórek CD4+

w 48. tygodniu wynosiła 23 komórki/mm3 u pacjentów, którym zmieniono leczenie na produkt Odefsey i 12 komórek/mm3 u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie EFV/FTC/TDF.

Dorośli pacjenci zakażeni HIV-1 z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek

W badaniu GS-US-292-0112 oceniono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania E/C/F/TAF

w postaci jednej tabletki w otwartym badaniu klinicznym z udziałem 242 pacjentów zakażonych HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa i lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek (eGRFCG: 30-69 ml/min).

Średni wiek wyniósł 58 lat (zakres: od 24 do 82), w tym 63 pacjentów (26%) ≥ 65 lat. 79% pacjentów stanowili mężczyźni, 63% osób było rasy białej, 18% rasy czarnej, a 14% rasy azjatyckiej. 35% pacjentów stosowało schemat leczenia bez fumaranu dizoproksylu tenofowiru. Na początku mediana eGFRCG wynosiła 56 ml/min, a 33% pacjentów miało eGFRCG od 30 do 49 ml/min. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 664 komórki/mm3 (zakres: od 126 do 1813).

W 144. tygodniu u 83,1% (197/237) pacjentów utrzymywało się miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po zmianie leczenia na E/C/F/TAF w postaci jednej tabletki.

Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i HBV

Podczas otwartego badania GS-US-292-1249 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania E/C/F/TAF u dorosłych pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV-1 oraz przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B. Sześćdziesięciu dziewięciu z 72 pacjentów było wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo TDF. Na początku leczenia E/C/F/TAF 72 pacjentów miało zmniejszone miano HIV (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy przy jednocześnie zmniejszonym lub niezmniejszonym mianem DNA HBV oraz przy wyrównanej chorobie wątroby. Średnia wieku wynosiła 50 lat (zakres: 28–67 lat), 92% pacjentów stanowili mężczyźni, 69% było rasy białej, 18% rasy czarnej i 10% rasy azjatyckiej. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła

636 komórek/mm3 (zakres: 263–1498). Na początku leczenia osiemdziesiąt sześć procent pacjentów (62/72) miało zmniejszone miano HBV (DNA HBV < 29 j.m./ml), a u 42% (30/72) stwierdzono dodatni wynik HBeAg.

Spośród pacjentów, którzy mieli dodatni wynik HBeAg na początku leczenia, u 1/30 (3,3%) uzyskano serokonwersję do anty–HBe w 48. tygodniu. Spośród pacjentów, którzy na początku leczenia mieli dodatni wynik HBsAg, u 3/70 (4,3%) uzyskano serokonwersję do anty–HBs w 48. tygodniu.

W 48. tygodniu u 92% pacjentów (66/72) utrzymano wiremię RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po zmianie leczenia na E/C/F/TAF. Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w porównaniu do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiła –2 komórki/mm3. U dziewięćdziesięciu dwóch procent pacjentów (66/72) DNA HBV wynosiło < 29 j.m./ml w 48. tygodniu (przyjęto metodę analizy, gdzie brak danych = niepowodzenie). Spośród 62 pacjentów, u których miano HBV było zmniejszone na początku leczenia, u 59 pacjentów pozostało zmniejszone, a dla 3 pacjentów brakuje danych. Spośród 10 pacjentów, u których miano HBV nie było zmniejszone (DNA HBV ≥ 29 j.m./ml) na początku leczenia, u 7 pacjentów wiremia zmniejszyła się, u 2 pacjentów pozostała wykrywalna, a dla

1 pacjenta brakuje danych. Wartość prawidłową aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) uzyskano u 40% (4/10) pacjentów, u których wartość AlAT przekraczała górną granicę normy na początku leczenia.

Dane kliniczne, dotyczące stosowania E/C/F/TAF u uprzednio nieleczonych pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV, są ograniczone.

Zmiany w wynikach pomiarów gęstości mineralnej kości

W badaniach z udziałem dorosłych pacjentów dotychczas nieleczonych stosowanie przez 144 tygodnie E/C/F/TAF w porównaniu z E/C/F/TDF wiązało się z mniejszym zmniejszeniem gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD) mierzonej metodą absorpcjometrii podwójnej energii promieniowania rentgenowskiego (ang. dual-energy X-ray absorptiometry, DXA) biodra (średnia zmiana: −0,8% w porównaniu do −3,4%, p < 0,001) i kręgosłupa lędźwiowego (średnia zmiana: –0,9% w porównaniu do –3,0%, p < 0,001).

Niewielkie poprawy BMD odnotowano w 48. tygodniu po zmianie leczenia na E/C/F/TAF w porównaniu z zachowaniem schematu zawierającego fumaran dizoproksylu tenofowiru.

W badaniach klinicznych produktu Odefsey u dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa, obserwowano zwiększenie BMD w 48. tygodniu po zmianie leczenia na produkt Odefsey

w porównaniu do minimalnych zmian obserwowanych u pacjentów kontynuujących leczenie FTC/RPV/TDF lub EFV/FTC/TDF w kości biodrowej (średnia zmiana o 1,0% u pacjentów leczonych produktem Odefsey wobec -0,2% u pacjentów leczonych FTC/RPV/TDF, p<0,001; 1,3% u pacjentów leczonych produktem Odefsey wobec -0,1% u pacjentów leczonych EFV/FTC/TDF, p<0,001) i w kręgosłupie (średnia zmiana o 1,6% u pacjentów leczonych produktem Odefsey wobec 0,1% u pacjentów leczonych FTC/RPV/TDF, p<0,001; 1,6% u pacjentów leczonych produktem Odefsey wobec -0,1% u pacjentów leczonych schematem EFV/FTC/TDF; p<0,001).

Zmiany w wynikach oznaczeń czynności nerek

W badaniach z udziałem dorosłych pacjentów dotychczas nieleczonych stosowanie E/C/F/TAF wiązało się z mniejszym wpływem na parametry czynności nerek (według oznaczenia eGFRCG po 144 tygodniach leczenia, stosunku białka do kreatyniny w moczu [ang. urine protein to creatinine ratio, UPCR] i stosunku albuminy do kreatyniny w moczu [ang. urine albumin to creatinine ratio, UACR] po 96 tygodniach leczenia) w porównaniu ze E/C/F/TDF. Podczas 144 tygodni leczenia żaden pacjent nie przerwał leczenia E/C/F/TAF z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek

w porównaniu do 12 pacjentów, którzy przerwali leczenie E/C/F/TDF (p < 0,001). W badaniach klinicznych obejmujących dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa przez 48. tygodni leczenia stwierdzono zmniejszenie proteinurii (UPCR i UACR) u pacjentów otrzymujących produkt Odefsey w porównaniu do minimalnych zmian lub zwiększenia, w porównaniu do wartości początkowej, proteinurii u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie FTC/RPV/TDF lub EFV/FTC/TDF. Patrz również punkt 4.4.

Dzieci i młodzież

Schemat leczenia zawierający emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru

Wbadaniu GS-US-292-0106 oceniano skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę E/C/F/TAF w postaci jednej tabletki w badaniu otwartym z udziałem 50 dotychczas nieleczonych pacjentów z grupy młodzieży zakażonych HIV-1. Średni wiek pacjentów wynosił 15 lat (zakres: 12-17), 56% stanowiły kobiety, 12% osób było rasy azjatyckiej, a 88% rasy czarnej. Na początku

badania mediana miana RNA HIV-1 w osoczu wynosiła 4,7 log10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 456 komórek/mm3 (zakres: 95-1110), a mediana CD4+% wynosiła 23% (zakres: 7-45). Ogółem u 22% pacjentów początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło

>100 000 kopii/ml.

W48. tygodniu 92% (46/50) pacjentów osiągnęło miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml, co było podobne do odsetka odpowiedzi w badaniach z udziałem dotychczas nieleczonych dorosłych zakażonych HIV-1. Do 48. tygodnia nie wykryto pojawiającej się oporności na E/C/F/TAF.

Schemat zawierający rylpiwirynę

W badaniu TMC278-C213 będącym otwartym badaniem fazy II z pojedynczą grupą terapeutyczną prowadzonym u zakażonych HIV-1 dzieci i młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat i o masie ciała co najmniej 32 kg, którzy wcześniej nie byli leczeni przeciwretrowirusowo, zbadano farmakokinetykę, bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i skuteczność rylpiwiryny w dawce 25 mg raz na dobę

w skojarzeniu z wybranym przez badacza schematem BR zawierającym dwa leki z grupy NRTI. Mediana czasu trwania ekspozycji u pacjentów wyniosła 63,5 tygodnia.

Mediana wieku trzydziestu sześciu pacjentów wyniosła 14,5 roku; 55,6% stanowiły kobiety, 88,9% osób było rasy czarnej, a 11,1% rasy azjatyckiej. Mediana początkowego miana RNA HIV-1 w osoczu wyniosła 4,8 log10 kopii/ml, a mediana początkowej liczby komórek CD4+ wyniosła

414 komórek/mm3. Odsetek pacjentów z mianem RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w 48. tygodniu (TLOVR) wyniósł 72,2% (26/36). Skojarzeniem NRTI najczęściej stosowanym z rylpiwiryną był FTC/TDF

(24 pacjentów [66,7%]).

Odsetek pacjentów reagujących na leczenie był większy w grupie osób z początkowym mianem wirusa ≤ 100 000 kopii/ml (78,6%, 22/28) niż w grupie z początkowym mianem wirusa

> 100 000 kopii/ml (50,0%, 4/8). Odsetek przypadków niepowodzenia leczenia przeciwwirusowego wyniósł 22,2% (8/36).

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Odefsey w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia ludzkim HIV-1 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Odefsey: Ekspozycje na emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru były biorównoważne przy porównywaniu jednej powlekanej tabletki produktu Odefsey 200/25/25 mg

z elwitegrawirem/kobicystatem/emtrycytabiną/alafenamidem tenofowiru (150/150/200/10 mg) w postaci jednej tabletki po podaniu pojedynczej dawki zdrowym osobom (n = 82) po posiłku.

Ekspozycje na rylpiwirynę były biorównoważne przy porównywaniu produktu Odefsey 200/25/25 mg z jedną powlekaną tabletką rylpiwiryny (w postaci chlorowodorku) w dawce 25 mg po podaniu pojedynczej dawki zdrowym osobom (n = 95) po posiłku.

Po podaniu doustnym emtrycytabina wchłania się szybko i w dużym stopniu, przy czym maksymalne stężenia w osoczu występują po 1 do 2 godzin po podaniu dawki. Po wielokrotnym podaniu doustnym emtrycytabiny 20 osobom zakażonym HIV-1 powierzchnia pod krzywą stężenia w osoczu

w zależności od czasu przez 24-godzinny odstęp między dawkami (AUC) wyniosła 10,0 ± 3,1 h·μg/ml (wartość średnia ± SD). Średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym w osoczu 24 godziny po podaniu dawki było nie mniejsze niż średnia wartość IC90 aktywności in vitro przeciw HIV-1. Bezwzględną biodostępność emtrycytabiny po podaniu 200 mg w kapsułce twardej oszacowano na 93%. Ekspozycja ogólnoustrojowa na emtrycytabinę nie ulegała zmianie, gdy emtrycytabinę podawano z pożywieniem.

Po podaniu doustnym maksymalne stężenie rylpiwiryny w osoczu jest na ogół osiągane w ciągu 4 do 5 godzin. Nie jest znana bezwzględna biodostępność rylpiwiryny. Podawanie produktu Odefsey zdrowym dorosłym osobom wraz z pożywieniem zwiększało ekspozycję na rylpiwirynę (AUC)

o 13-72% w porównaniu do warunków na czczo.

Po podaniu doustnym alafenamid tenofowiru wchłania się szybko, przy czym maksymalne stężenia w osoczu występują po 15-45 minutach po podaniu dawki. Podawanie produktu Odefsey zdrowym dorosłym ochotnikom wraz z pożywieniem zwiększało ekspozycję na alafenamid tenofowiru (AUC) o 45-53% w porównaniu do warunków na czczo.

Zaleca się przyjmowanie produktu Odefsey z pożywieniem.

Dystrybucja

W warunkach in vitro stopień wiązania emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił < 4% i był niezależny od stężenia w zakresie 0,02-200 µg/ml.

W warunkach in vitro stopień wiązania rylpiwiryny z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami, wynosi około 99,7%.

W warunkach in vitro stopień wiązania tenofowiru z białkami osocza ludzkiego wynosi < 0,7% i jest niezależny od stężenia w zakresie 0,01-25 µg/ml. W warunkach ex vivo stopień wiązania alafenamidu tenofowiru z białkami osocza ludzkiego w próbkach zebranych podczas badań klinicznych wynosił około 80%.

Metabolizm

Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3’-sulfotlenku (około 9% dawki) oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym prowadzące do powstania 2’-O-glukuronidu (około 4% dawki). Emtrycytabina w warunkach in vitro nie hamuje metabolizmu leku za pośrednictwem dowolnych głównych ludzkich izoform CYP biorących udział

w biotransformacji leku. Ponadto emtrycytabina nie hamuje glukuronylotransferazy urydyno-5’-difosforanu (UGT) — enzymu odpowiadającego za glukuronidację.

Badania in vitro wykazują, że chlorowodorek rylpiwiryny ulega głównie metabolizmowi oksydacyjnemu za pośrednictwem układu CYP3A.

Metabolizm jest główną drogą eliminacji alafenamidu tenofowiru u człowieka, co stanowi > 80% dawki doustnej. Badania in vitro wykazały, że alafenamid tenofowiru jest metabolizowany do tenofowiru (głównego metabolitu) przez katepsynę A w komórkach PBMC (w tym w limfocytach i innych komórkach docelowych dla HIV) i w makrofagach oraz przez esterazę karboksylową-1 w hepatocytach. W warunkach in vivo alafenamid tenofowiru ulega hydrolizacji w komórkach. W wyniku tego powstaje tenofowir (główny metabolit), który ulega fosforylacji do aktywnego metabolitu difosforanu tenofowiru. W badaniach klinicznych z udziałem ludzi po podaniu dawki doustnej 10 mg alafenamidu tenofowiru z emtrycytabiną, kobicystatem i elwitegrawirem, stężenie difosforanu tenofowiru było 4 razy większe w komórkach PBMC, a stężenie tenofowiru > 90% mniejsze w osoczu w porównaniu z dawką doustną 245 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu) podawaną z emtrycytabiną, kobicystatem i elwitegrawirem.

W warunkach in vitro alafenamid tenofowiru nie jest metabolizowany przez CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6. Alafenamid tenofowiru jest w minimalnym stopniu metabolizowany przez CYP3A4. Po jednoczesnym podaniu z efawirenzem będącym umiarkowanym induktorem CYP3A narażenie na alafenamid tenofowiru nie było znacząco zmienione. Po podaniu alafenamidu tenofowiru radioaktywność 14C w osoczu wykazywała zależny od czasu profil z alafenamidem tenofowiru jako najliczniejszą substancją w pierwszych kilku godzinach i kwasem moczowym w pozostałym okresie.

Eliminacja

Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki z całkowitym odzyskiem dawki wydalonej

z moczem (około 86%) oraz kałem (około 14%). 13% dawki emtrycytabiny odzyskiwano w moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres półtrwania eliminacji emtrycytabiny wynosi około 10 godzin.

Końcowy okres półtrwania eliminacji rylpiwiryny wynosi około 45 godzin. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki rylpiwiryny znakowanej 14C średnio 85% i 6,1% radioaktywności można było odzyskać odpowiednio w kale i w moczu. W kale niezmieniona rylpiwiryna stanowiła średnio 25% podanej dawki. W moczu wykrywano jedynie śladowe ilości niezmienionej rylpiwiryny (< 1% dawki).

Wydalanie przez nerki niezmienionego alafenamidu tenofowiru ma drugorzędne znaczenie —

z moczem wydalane jest < 1% dawki. Alafenamid tenofowiru jest wydalany głównie po metabolicznej przemianie do tenofowiru. Tenofowir jest wydalany z organizmu przez nerki w drodze zarówno przesączania kłębuszkowego, jak i aktywnego wydzielania kanalikowego.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wiek, płeć i pochodzenie etniczne

Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce emtrycytabiny, rylpiwiryny ani alafenamidu tenofowiru ze względu na wiek, płeć czy pochodzenie etniczne.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka rylpiwiryny u dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo pacjentów z

grupy młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat zakażonych HIV-1 i przyjmujących rylpiwirynę w dawce 25 mg raz na dobę była porównywalna z farmakokinetyką u zakażonych HIV-1 i dotychczas nieleczonych dorosłych przyjmujących rylpiwirynę w dawce 25 mg raz na dobę. W badaniu C213 nie stwierdzono wpływu masy ciała (33 do 93 kg) na farmakokinetykę rylpiwiryny u dzieci i młodzieży; podobnie jak zaobserwowano u dorosłych. Trwają badania nad farmakokinetyką rylpiwiryny u dzieci w wieku < 12 lat.

Ekspozycje na emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru przy podawaniu z elwitegrawirem

i kobicystatem stwierdzone u 24 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat były podobne do ekspozycji osiąganych u dotychczas nieleczonych dorosłych (tabela 6).

Tabela 6: Farmakokinetyka emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru u młodzieży i dorosłych dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo

 

 

Młodzież

 

 

Dorośli

 

 

Emtrycytabina + alafenamid tenofowiru

Emtrycytabina + alafenamid tenofowiru

 

 

 

 

 

 

 

 

FTCa

TAFb

TFVb

FTCa

TAFc

TFVc

AUCtau (ng·h/ml) 14 424,4 (23,9)

242,8 (57,8)

275,8 (18,4)

11 714,1 (16,6)

206,4 (71,8)

292,6 (27,4)

Cmax (ng/ml)

2265,0 (22,5)

121,7 (46,2)

14,6 (20,0)

2056,3 (20,2)

162,2 (51,1)

15,2 (26,1)

Ctau (ng/ml)

102,4 (38,9)b

nd.

10,0 (19,6)

95,2 (46,7)

nd.

10,6 (28,5)

FTC = emtrycytabina; TAF = alafenamid tenofowiru; TFV = tenofowir; nd. = nie dotyczy

Dane przedstawiono jako wartości średnie (%CV).

an = 24 pacjentów z grupy młodzieży (GS-US-292-0106); n = 19 dorosłych (GS-US-292-0102)

bn = 23 pacjentów z grupy młodzieży (GS-US-292-0106, analiza farmakokinetyki populacji)

cn = 539 (TAF) lub 841 (TFV) dorosłych (GS-US-292-0111 i GS-US-292-0104, analiza farmakokinetyki populacji)

Niewydolność nerek

Emtrycytabina jest głównie wydalana przez nerki, a ekspozycja na emtrycytabinę zwiększa się

u pacjentów z niewydolnością nerek. Średnia ekspozycja ogólnoustrojowa na emtrycytabinę była większa u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg·h/ml) niż u osób z prawidłową czynnością nerek (11,8 µg·h/ml).

Nie badano farmakokinetyki rylpiwiryny u pacjentów z niewydolnością nerek. Wydalanie rylpiwiryny przez nerki jest nieistotne. U pacjentów z ciężką lub schyłkową niewydolnością nerek stężenia

w osoczu mogą być zwiększone wskutek zmiany wchłaniania, dystrybucji i (lub) metabolizmu leku w następstwie zaburzenia czynności nerek. Ponieważ rylpiwiryna w dużym stopniu wiąże się

z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, by można ją było w znaczącym stopniu usunąć za pomocą hemodializy lub dializy otrzewnowej (patrz punkt 4.9).

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce alafenamidu tenofowiru lub tenofowiru pomiędzy osobami zdrowymi a pacjentami z ciężką niewydolnością nerek (oszacowany CrCl od 15 do < 30 ml/min) w badaniach odpowiednio elwitegrawiru wzmocnionego kobicystatem lub alafenamidu tenofowiru.

Niewydolność wątroby

Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby o różnym stopniu nasilenia; jednakże emtrycytabina nie jest w znaczącym stopniu metabolizowana przez enzymy wątrobowe, więc wpływ niewydolności wątroby powinien być ograniczony.

Chlorowodorek rylpiwiryny jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę. W badaniu porównującym 8 pacjentów z lekką niewydolnością wątroby (stopień A według klasyfikacji Childa-Pugha) z 8 dopasowanymi osobami z grupy kontrolnej oraz 8 pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B według klasyfikacji Childa-Pugha) z 8 dopasowanymi osobami z grupy kontrolnej ekspozycja po wielokrotnym podaniu rylpiwiryny była o 47% większa u pacjentów z lekką niewydolnością wątroby i o 5% większa u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby.

Jednak nie można wykluczyć, że w umiarkowanej niewydolności ekspozycja na farmakologicznie czynną, niezwiązaną rylpiwirynę jest znacząco zwiększona. Nie badano stosowania rylpiwiryny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 4.2).

Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki alafenamidu tenofowiru ani jego metabolitu tenofowiru u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby całkowite stężenie alafenamidu tenofowiru i tenofowiru w osoczu jest mniejsze niż stężenie obserwowane u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Stężenie niezwiązanego (wolnego) alafenamidu tenofowiru w osoczu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby jest podobne do stężenia obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, po uwzględnieniu wartości skorygowanej o wiązanie z białkami osocza.

Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) typu C

Nie oceniono w pełni farmakokinetyki emtrycytabiny, rylpiwiryny i alafenamidu tenofowiru u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) typu C.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne dotyczące emtrycytabiny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Dane niekliniczne dotyczące chlorowodorku rylpiwiryny, wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań losów leku w organizmie, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. U gryzoni obserwowano toksyczne działanie na wątrobę związane z indukcją enzymów wątrobowych. U psów odnotowano działania podobne do zastoju żółci.

W badaniach rakotwórczości rylpiwiryny prowadzonych na myszach i szczurach stwierdzono działanie nowotworowe charakterystyczne dla tych gatunków, ale uznano, że nie ma to znaczenia dla ludzi.

Badania niekliniczne z zastosowaniem alafenamidu tenofowiru u szczurów i psów ujawniły, że kości i nerki są głównymi narządami docelowymi toksyczności. Toksyczne oddziaływanie na kościec odnotowano jako zmniejszoną gęstość mineralną kości u szczurów i psów w przypadku co najmniej cztery razy większej ekspozycji na tenofowir niż ekspozycja oczekiwana po podaniu produktu Odefsey. Występował minimalny naciek histiocytów w oku psów w przypadku ekspozycji na alafenamid tenofowiru i tenofowir odpowiednio około 4 i 17 razy większej niż ekspozycja oczekiwana po podaniu produktu Odefsey.

Alafenamid tenofowiru nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego w standardowych badaniach genotoksyczności.

Ponieważ ekspozycja na tenofowir u szczurów i myszy po podaniu alafenamidu tenofowiru jest mniejsza niż po podaniu fumaranu dizoproksylu tenofowiru, przeprowadzono badania rakotwórczości oraz badanie około- i poporodowe u szczurów tylko z zastosowaniem fumaranu dizoproksylu tenofowiru. Nie ujawniono szczególnego zagrożenia dla człowieka na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość przeprowadzone na szczurach i królikach nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu. Jednak fumaran dizoproksylu tenofowiru zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniu toksyczności

około- i poporodowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Kroskarmeloza sodowa

Laktoza (w postaci jednowodnej)

Magnezu stearynian

Celuloza mikrokrystaliczna

Polisorbat 20

Powidon

Otoczka

Makrogol

Alkohol poliwinylowy Talk

Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czarny (E172)

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3Okres ważności

2 lata

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), z polipropylenowym wieczkiem z gwintem ciągłym zabezpieczającym przed dostępem dzieci, wyłożona aktywowaną przez indukcję wyściółką z folii aluminiowej, zawierająca 30 tabletek powlekanych. Każda butelka zawiera żel krzemionkowy jako środek osuszający oraz watę poliestrową.

Dostępne są następujące wielkości opakowań: tekturowe pudełka zawierające 1 butelkę po 30 tabletek powlekanych i tekturowe pudełka zawierające 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7.PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Wielka Brytania

8.NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/16/1112/001

EU/1/16/1112/002

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21 czerwca 2016

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

{MM/RRRR}

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę