Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Olysio (simeprevir) – Charakterystyka produktu leczniczego - J05AE14

Updated on site: 08-Oct-2017

Nazwa lekarstwaOlysio
Kod ATCJ05AE14
Substancjasimeprevir
ProducentJanssen-Cilag International N.V.

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

OLYSIO 150 mg kapsułki twarde

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka twarda zawiera symeprewir sodu, co odpowiada 150 mg symeprewiru.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 78,4 mg laktozy (jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułki twarde (kapsułki).

Biała żelatynowa kapsułka o długości około 22 mm, z nadrukiem czarnym tuszem „TMC435 150”.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

OLYSIO w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, jest wskazany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (WZW C) u dorosłych pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

Specyficzny wpływ na genotypy wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV), patrz punkty 4.4 i 5.1.

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem OLYSIO powinno być rozpoczęte i monitorowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu przewlekłego WZW C.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu OLYSIO to jedna kapsułka 150 mg raz na dobę, przyjmowana z jedzeniem.

OLYSIO należy stosować w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w przewlekłym WZW C (patrz punkt 5.1). Rozważając zastosowanie skojarzonej terapii produktem OLYSIO z peginterferonem alfa i rybawiryną u pacjentów z genotypem 1a HCV, należy przed rozpoczęciem leczenia zbadać pacjentów na obecność wirusa z polimorfizmem NS3 Q80K (patrz punkt 4.4).

Należy również zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem OLYSIO.

W tabeli 1 i 2 przedstawiono zalecane produkty lecznicze do skojarzonej terapii oraz czas trwania skojarzonej terapii OLYSIO.

Tabela 1: Zalecany czas trwania skojarzonej terapii produktem OLYSIO z sofosbuwirem i z rybawiryną lub bez rybawiryny u pacjentów z genotypem 1 lub 4 HCV

Grupa pacjentów

Czas trwania terapii

Pacjenci bez marskości wątroby

12 tygodni OLYSIO + sofosbuwir

Pacjenci z marskością wątroby1

24 tygodnie OLYSIO + sofosbuwir

 

lub

 

12 tygodni OLYSIO + sofosbuwir + rybawiryna2

12 tygodni OLYSIO + sofosbuwir (bez rybawiryny) można rozważyć u pacjentów z małym ryzykiem klinicznej progresji choroby klinicznej i mających dalsze opcje wznowienia leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1)

1U pacjentów z genotypem 1a HCV z marskością, badanie na obecność polimorfizmu Q80K można wykonać przed rozpoczęciem leczenia produktem OLYSIO w skojarzeniu z sofosbuwirem (patrz punkt 4.4).

2Dobowa dawka rybawiryny zależy od masy ciała (< 75 kg = 1000 mg, a ≥ 75 kg = 1200 mg) i podawana jest doustnie w dwóch podzielonych dawkach z pokarmem; należy zapoznać się także z Charakterystyką Produktu Leczniczego rybawiryny.

Tabela 2: Zalecany czas trwania skojarzonej terapii produktem OLYSIO z peginterferonem alfa i rybawiryną1 u pacjentów z genotypem 1 lub 4 HCV

Grupa pacjentów

Czas trwania terapii

Wcześniej nieleczeni pacjenci oraz pacjenci z wcześniejszym nawrotem2

z marskością wątroby lub bez

24 tygodnie3

marskości wątroby i bez

 

jednoczesnego zakażenia HIV

Leczenie produktem OLYSIO należy rozpocząć w skojarzeniu

bez marskości wątroby z

z peginterferonem alfa i rybawiryną i kontynuować przez

jednoczesnym zakażeniem HIV

12 tygodni, a następnie przez kolejne 12 tygodni stosować

 

peginterferon alfa i rybawirynę.

z marskością wątroby

48 tygodni3

i z jednoczesnym zakażeniem

 

HIV

Leczenie produktem OLYSIO należy rozpocząć w skojarzeniu

 

z peginterferonem alfa i rybawiryną i kontynuować przez

 

12 tygodni, a następnie przez kolejne 36 tygodni stosować

 

peginterferon alfa i rybawirynę.

Pacjenci niereagujący wcześniej na leczenie (w tym z częściową odpowiedzią i całkowitym brakiem odpowiedzi)2

z marskością wątroby lub bez

48 tygodni3

marskości wątroby,

 

z jednoczesnym zakażeniem HIV

Leczenie produktem OLYSIO należy rozpocząć w skojarzeniu

lub bez takiego zakażenia

z peginterferonem alfa i rybawiryną i kontynuować przez

 

12 tygodni, a następnie przez kolejne 36 tygodni stosować

 

peginterferon alfa i rybawirynę.

1Rozważając zastosowanie terapii skojarzonej produktem OLYSIO z peginterferonem alfa i rybawiryną u pacjentów z genotypem 1a HCV należy wykonać badanie polimorfizmu NS3 Q80K przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.4).

2Po wcześniejszym leczeniu interferonem (pegylowanym lub niepegylowanym) z rybawiryną lub bez rybawiryny (patrz punkt 5.1).

3Zalecany czas leczenia pod warunkiem, że pacjent nie spełnia kryteriów przerwania leczenia (patrz tabela 3).

W Tabeli 3 przedstawiono wytyczne dotyczące przerwania leczenia na podstawie miana RNA HCV w tygodniach 4., 12. i 24. dla pacjentów otrzymujących OLYSIO, peginterferon alfa i rybawirynę.

Przerywanie leczenia u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią wirusologiczną w trakcie leczenia Produkt OLYSIO w skojarzeniu z sofosbuwirem

Brak wirusologicznych wytycznych dotyczących przerwania terapii skojarzonej produktem OLYSIO z sofosbuwirem.

Produkt OLYSIO w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną

Jest mało prawdopodobne, by pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią wirusologiczną w trakcie leczenia osiągnęli trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR), dlatego zaleca się przerwanie leczenia u tych pacjentów. W Tabeli 3 przedstawiono progi wiremii RNA HCV, powyżej których należy przerwać leczenie (tj. wytyczne dotyczące przerywania leczenia).

Tabela 3: Wytyczne dotyczące przerwania leczenia u pacjentów otrzymujących produkt OLYSIO w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną z niewystarczającą odpowiedzią wirusologiczną w trakcie leczenia

RNA HCV

Postępowanie

Tydzień leczenia 4: ≥ 25 j.m./ml

odstawić OLYSIO, peginterferon alfa i rybawirynę

Tydzień leczenia 12: ≥ 25 j.m./ml1

odstawić peginterferon alfa i rybawirynę (leczenie produktem

 

OLYSIO kończy się w tygodniu 12.)

Tydzień leczenia 24: ≥ 25 j.m./ml1

odstawić peginterferon alfa i rybawirynę

1Zaleca się powtórną ocenę RNA HCV w przypadku, gdy miano RNA HCV wynosi ≥ 25 j.m./ml po wcześniejszej niewykrywalności RNA HCV, by potwierdzić miana RNA HCV przed przerwaniem leczenia HCV.

Dostosowanie dawki lub przerywanie stosowania produktu OLYSIO

By zapobiegać niepowodzeniu leczenia, nie należy zmniejszać dawki ani przerywać leczenia produktem OLYSIO. Jeśli leczenie produktem OLYSIO zostanie przerwane z powodu działań niepożądanych lub niewystarczającej odpowiedzi wirusologicznej, nie należy wznawiać podawania produktu OLYSIO.

Dostosowanie dawki lub przerywanie stosowania produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem OLYSIO w leczeniu przewlekłego WZW C

W razie wystąpienia działań niepożądanych, prawdopodobnie związanych z produktami leczniczymi stosowanymi w skojarzeniu z produktem OLYSIO w leczeniu przewlekłego WZW C, wymagających dostosowania dawki lub odstawienia produktów leczniczych, należy zapoznać się z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.

Jeśli leczenie innymi produktami leczniczymi stosowanymi w skojarzeniu z produktem OLYSIO w leczeniu przewlekłego WZW C zostanie trwale przerwane z jakiejkolwiek przyczyny, należy przerwać również stosowanie produktu OLYSIO. Gdy rybawiryna jest stosowana w skojarzeniu z produktem OLYSIO i sofosbuwirem, i konieczne jest odstawienie rybawiryny, leczenie produktem OLYSIO z sofosbuwirem może być kontynuowane (patrz punkt 5.1).

Pominięcie dawki

Jeśli od pominięcia dawki produktu OLYSIO upłynęło nie więcej niż 12 godzin licząc od zwykłej pory przyjmowania leku, pacjent powinien przyjąć pominiętą dawkę produktu OLYSIO z pokarmem tak szybko, jak to możliwe, a następnie przyjąć kolejną dawkę według dotychczasowego schematu.

Jeśli od pominięcia dawki produktu OLYSIO upłynęło więcej niż 12 godzin licząc od zwykłej pory przyjmowania leku, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki produktu OLYSIO i kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu OLYSIO u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu OLYSIO u pacjentów w wieku powyżej 75 lat. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki produktu OLYSIO u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczna modyfikacja dawki produktu OLYSIO u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stwierdzano zwiększoną ekspozycję na symeprewir. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu OLYSIO u pacjentów z zakażeniem HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności

nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek, w tym pacjentów wymagających hemodializy. U pacjentów z zakażeniem HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na lek może się zwiększyć, dlatego zaleca się ostrożność podczas zalecania produktu OLYSIO tym pacjentom (patrz punkt 5.2).

Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem OLYSIO odnośnie ich odpowiedniego zastosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczna modyfikacja dawki produktu OLYSIO u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh). Nie zaleca się stosowania produktu OLYSIO

u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (B lub C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Rasa

Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od rasy (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego OLYSIO u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Jednoczesne zakażenie HCV i HIV-1 (ludzki wirus niedoboru odporności)

Nie jest konieczne dostosowywanie dawkowania produktu OLYSIO u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HCV i HIV-1 (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2).

Produkt OLYSIO w skojarzeniu z sofosbuwirem: pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HCV i HIV-1 należy leczyć przez taki sam okres jak pacjentów jedynie z zakażeniem HCV.

Produkt OLYSIO w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną: pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HCV i HIV-1 należy leczyć przez taki sam okres jak pacjentów jedynie z zakażeniem HCV, z wyjątkiem pacjentów z jednoczesnym zakażeniem i marskością wątroby, którzy powinni być leczeni przez 36 tygodni peginterferonem alfa i rybawiryną po ukończeniu 12-tygodniowego leczenia produktem OLYSIO, peginterferonem alfa i rybawiryną (całkowity czas leczenia - 48 tygodni).

Patrz punkty 4.4 i 4.5 w celu zapoznania się z odpowiednimi interakcjami leków przeciwretrowirusowych.

Sposób podawania

Produkt OLYSIO należy przyjmować doustnie raz na dobę z jedzeniem (patrz punkt 5.2). Kapsułki należy połykać w całości.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne

Nie badano skuteczności produktu OLYSIO u pacjentów z genotypami 2, 3, 5 lub 6 HCV. Dlatego nie należy stosować produktu OLYSIO u tych pacjentów (patrz punkt 5.1).

Produktu OLYSIO nie wolno podawać w monoterapii i musi być zalecany w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu przewlekłego WZW C.

Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych stosowanych jednocześnie przed rozpoczęciem leczenia produktem OLYSIO. Ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące tych produktów leczniczych również mają zastosowanie do terapii skojarzonej produktem OLYSIO.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu OLYSIO u pacjentów powtórnie leczonych, którzy mieli niepowodzenie podczas leczenia z zastosowaniem inhibitora proteazy HCV NS3-4A (patrz punkty 5.1 i 5.3).

Niewyrównana czynność wątroby i niewydolność wątroby

Niewyrównaną czynność wątroby i niewydolność wątroby, w tym zgony, stwierdzano po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów stosujących produkt OLYSIO w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną i w skojarzeniu z sofosbuwirem. Nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka, chociaż związek przyczynowy jest trudny do określenia z powodu przyczyn zaawansowanej choroby wątroby.

Dlatego u pacjentów z wysokim ryzykiem dekompensacji czynności wątroby lub niewydolności wątroby, należy wykonywać testy czynnościowe wątroby przed oraz według wskazań klinicznych w trakcie terapii skojarzonej produktem OLYSIO.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaleca się stosowania produktu OLYSIO u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (B lub C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).

Ciężka bradykardia i blok serca

Stwierdzano przypadki bradykardii, gdy produkt OLYSIO był stosowany w skojarzeniu z sofosbuwirem i jednocześnie z amiodaronem. Mechanizm nie jest znany.

Przypadki te mogły zagrażać życiu, dlatego amiodaron może być podawany u pacjentów stosujących skojarzoną terapię produktem OLYSIO z sofosbuwirem tylko wtedy, gdy inne alternatywne leczenie przeciwarytmiczne jest nietolerowane lub jest przeciwwskazane.

Jeśli rozważana jest potrzeba zastosowania amiodaronu, zaleca się dokładną obserwację pacjentów, gdy rozpoczyna się skojarzoną terapię produktem OLYSIO z sofosbuwirem. Pacjentów z wysokim ryzykiem bradyarytmii należy nieprzerwanie obserwować przez 48 godzin w odpowiednich warunkach klinicznych.

W związku z długim okresem półtrwania eliminacji amiodaronu, należy również wdrożyć odpowiedną obserwację pacjentów, którzy zakończyli przyjmowanie amiodaronu w ostatnich kilku miesiącach i zamierzają rozpocząć skojarzoną terapię produktem OLYSIO z sofosbuwirem.

Wszystkich pacjentów stosujących skojarzoną terapię produktem OLYSIO z sofosbuwirem jednocześnie z amiodaronem z lub bez innych leków zmniejszających rytm serca, należy poinformować o objawach bradykardii i bloku serca oraz zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w razie wystąpienia takich objawów.

Badanie obecności polimorfizmu NS3 Q80K przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z zakażeniem genotypem 1a HCV

Produkt OLYSIO w skojarzeniu z sofosbuwirem

U pacjentów z zakażeniem genotypem 1a HCV i z marskością wątroby, można rozważyć badanie obecności polimorfizmu NS3 Q80K przed rozpoczęciem stosowania produktu OLYSIO w skojarzeniu z sofosbuwirem (patrz punkt 5.1).

U pacjentów z zakażeniem genotypem 1a HCV bez marskości wątroby, obecność polimorfizmu NS3 Q80K nie wpływała na skuteczność symeprewiru w skojarzeniu z sofosbuwirem w zalecanej terapii trwającej 12-tygodni (patrz punkt 5.1).

Produkt OLYSIO w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną

Skuteczność symeprewiru w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną była znacząco mniejsza u pacjentów z genotypem 1a HCV z polimorfizmem NS3 Q80K w porównaniu z pacjentami bez polimorfizmu Q80K (patrz punkt 5.1). Stanowczo zaleca się badanie obecności polimorfizmu Q80K u pacjentów z genotypem 1a HCV, rozważając terapię skojarzoną OLYSIO peginterferonem alfa i rybawiryną. Należy rozważyć alternatywne leczenie u pacjentów z zakażeniem genotypem 1a HCV z polimorfizmem NS3 Q80K lub gdy badanie jest niedostępne.

Jednoczesne stosowanie z innymi bezpośrednio działającymi lekami przeciwwirusowymi HCV OLYSIO można podawać z innymi bezpośrednio działającymi lekami przeciwwirusowymi tylko, jeśli na podstawie dostępnych danych korzyści przeważają nad ryzykiem. Nie ma danych uzasadniających jednoczesne stosowanie produktu OLYSIO i telaprewiru lub boceprewiru. Przypuszcza się, że może wystąpić oporność krzyżowa na te inhibitory proteazy HCV i nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania (patrz także punkt 4.5).

OLYSIO w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b

W badaniach klinicznych pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej symeprewir w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b i rybawiryną uzyskali liczbowo mniejsze odsetki SVR12, jak również częściej występowały u nich przełomy i nawroty wirusologiczne niż u osób stosujących symeprewir w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a i rybawiryną (patrz punkt 5.1).

Ciąża i antykoncepcja

Produkt OLYSIO można stosować podczas ciąży lub u kobiet w wieku rozrodczym tylko, jeśli korzyści przeważają nad ryzykiem. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję (patrz punkt 4.6).

Przeciwwskazania i środki ostrożności dotyczące ciąży i antykoncepcji odnoszące się do jednocześnie stosowanych produktów leczniczych, dotyczą również ich zastosowania w leczeniu skojarzonym produktem OLYSIO.

Rybawiryna może powodować wady rozwojowe i (lub) zgony narażonych płodów. Dlatego należy zachować wyjątkową ostrożność w celu uniknięcia ciąży u pacjentek oraz u partnerek pacjentów (patrz punkt 4.6).

Nadwrażliwość na światło

Podczas terapii skojarzonej produktem OLYSIO stwierdzano reakcje nadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów o ryzyku reakcji nadwrażliwości i znaczeniu stosowania odpowiednich środków ochrony przed światłem słonecznym podczas leczenia produktem OLYSIO. Należy unikać nadmiernej ekspozycji na światło słoneczne i nie korzystać z solariów podczas leczenia produktem OLYSIO. W razie wystąpienia reakcji nadwrażliwości, należy rozważyć odstawienie produktu OLYSIO i obserwować pacjentów do czasu ustąpienia objawów.

Wysypka

Podczas terapii skojarzonej produktem OLYSIO stwierdzano wysypkę (patrz punkt 4.8).

Należy obserwować pacjentów z łagodną lub umiarkowaną wysypką czy nie następuje pogorszenie, w tym wystąpienie objawów na błonach śluzowych i objawów ogólnoustrojowych. W razie ciężkiej wysypki należy odstawić produkt OLYSIO i inne jednocześnie stosowane produkty lecznicze przeciw WZW C, a pacjentów należy obserwować do czasu ustąpienia objawów.

Badania laboratoryjne podczas leczenia produktem OLYSIO, peginterferonem alfa i rybawiryną Należy oznaczać miano RNA HCV w tygodniach 4 i 12 oraz jeśli jest to wskazane klinicznie (patrz również wytyczne dotyczące czasu trwania i przerywania leczenia; punkt 4.2). Zaleca się

zastosowanie wrażliwego ilościowego testu RNA HCV do monitorowania miana RNA HCV podczas leczenia.

Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktu Leczniczego peginterferonu alfa oraz rybawiryny, zawierającymi wymagania dotyczące badań laboratoryjnych przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie oraz po jego zakończeniu obejmujące hematologię, biochemię (w tym enzymy wątrobowe i bilirubina), oraz wymagania dotyczące testów ciążowych.

Interakcje z produktami leczniczymi

Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu OLYSIO z substancjami, które umiarkowanie lub silnie indukują lub hamują działanie cytochromu P450 3A (CYP3A4), gdyż może to prowadzić do odpowiednio znaczącego zmniejszenia lub zwiększenia ekspozycji na symeprewir.

Należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi interakcji lekowych zawartymi w punkcie 4.5.

Jednoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV)

W trakcie leczenia lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim i po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), niekiedy prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe na obecność HBV. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HBV/HCV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.

Pacjenci po przeszczepieniu narządów

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu OLYSIO z cyklosporyną, gdyż prowadzi to do znaczącego zwiększenia ekspozycji na symeprewir (patrz punkt 4.5).

Substancja pomocnicza produktu OLYSIO kapsułki

Produkt OLYSIO w postaci kapsułek zawiera laktozę jednowodną. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lappa) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na symeprewir

Głównym enzymem wpływającym na biotransformację symeprewiru jest CYP3A4 (patrz punkt 5.2) i mogą wystąpić istotne kliniczne działania innych produktów leczniczych wynikające z wpływu na farmakokinetykę symeprewiru zależną od CYP3A4. Jednoczesne podawanie produktu OLYSIO z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do istotnego zwiększenia w osoczu ekspozycji na symeprewir, podczas gdy jednoczesne podawanie produktu OLYSIO z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A4 może istotnie zmniejszać w osoczu ekspozycję na symeprewir i prowadzić do utraty skuteczności (patrz tabela 4). Dlatego, nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu OLYSIO z substancjami, które umiarkowanie lub silnie hamują lub indukują CYP3A4.

W wychwycie symeprewiru przez wątrobę uczestniczy OATP1B1/3. Inhibitory OATP1B1/3, takie jak eltrombopag lub gemfibrozil, mogą powodować zwiększenie stężenia symeprewiru w osoczu.

Produkty lecznicze, na które wpływa stosowanie symeprewiru

Symeprewir słabo hamuje aktywność CYP1A2 oraz aktywność jelitową CYP3A4, ale nie wpływa na aktywność wątrobowego CYP3A4. Jednoczesne podawanie produktu OLYSIO z produktami metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych w osoczu (patrz tabela 4). Symeprewir nie wpływa w warunkach in vivo na CYP2C9, CYP2C19 lub CYP2D6.

Symeprewir hamuje białka transportujące: OATP1B1/3, P-gp i BCRP. Jednoczesne podawanie produktu OLYSIO z produktami leczniczymi transportowanymi przez OATP1B1/3, P-gp i BCRP może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych w osoczu (patrz tabela 4).

Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K

Ponieważ czynność wątroby może się zmienić w trakcie leczenia produktem OLYSIO, zaleca się ścisłe kontrolowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).

Tabela interakcji

Tabela 4 przedstawia zbadane i teoretyczne interakcje pomiędzy symeprewirem i wybranymi produktami leczniczymi (przedstawiono wskaźniki [średnie najmniejszych kwadratów] z 90% przedziałami ufności [90% CI], “↑” oznacza zwiększenie, “↓” oznacza zmniejszenie, “↔” oznacza brak zmiany). Badania interakcji przeprowadzono u zdrowych, dorosłych osób stosujących zalecaną dawkę 150 mg symeprewiru raz na dobę, chyba że podano inaczej.

Tabela 4: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i zalecenia dotyczące dawkowania

Produkty lecznicze

Wpływ na stężenia

Zalecenia dotyczące

według grup

Wskaźnik (średnia najmniejszych kwadratów;

jednoczesnego stosowania

terapeutycznych

90%CI)

 

LEKI ANALEPTYCZNE

 

Kofeina

kofeina AUC 1,26 (1,21-1,32)

Nie jest konieczna

150 mg

kofeina Cmax 1,12 (1,06-1,19)

modyfikacja dawki.

 

kofeina Cmin nie badano

 

LEKI PRZECIWARYTMICZNE

 

Digoksyna

digoksyna AUC 1,39 (1,16-1,67)

Należy kontrolować stężenie

0,25 mg

digoksyna Cmax 1,31 (1,14-1,51)

digoksyny i dostosowywać

 

digoksyna Cmin nie badano

jej dawkę w celu uzyskania

 

 

odpowiedniego działania

 

(hamowanie białka transportującego P-gp)

klinicznego.

Amiodaron

Nie badano. Można oczekiwać nieznacznego

Schemat niezawierający

 

zwiększenia stężeń amiodaronu, gdy jest podawany

sofosbuwiru:

 

doustnie.

Należy zachować ostrożność

 

 

i zaleca się obserwację

 

(hamowanie jelitowego izoenzymu CYP3A4)

kliniczną działania

 

 

amiodaronu (np. EKG), gdy

 

Może wystąpić niewielkie zwiększenie stężeń

jest podawany doustnie.

 

symeprewiru z powodu hamowania CYP3A4 przez

Schemat zawierający

 

amiodaron.

 

 

sofosbuwir:

 

 

Stosować tylko, gdy nie ma

 

 

alternatywnego leczenia.

 

 

Zaleca się dokładną

 

 

obserwację, gdy ten produkt

 

 

leczniczy podaje się z

 

 

produktem OLYSIO w

 

 

skojarzeniu z sofosbuwirem

 

 

(patrz punkt 4.4).

 

 

 

Dyzopiramid

Nie badano. Można oczekiwać nieznacznego

Należy zachować ostrożność

Flekainid

zwiększenia stężeń tych leków przeciwarytmicznych,

i zaleca się obserwację

Meksyletyna

gdy są podawane doustnie.

kliniczną działania tych

Propafenon

 

leków przeciwarytmicznych

Chinidyna

(hamowanie jelitowego CYP3A4)

(np. EKG), gdy są podawane

 

 

doustnie.

LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE

 

Warfaryna i inni

warfaryna 10 mg:

Chociaż nie oczekuje się

antagoniści witaminy K

S-warfaryna AUC 1,04 (1,00-1,07)

zmiany farmakokinetyki

 

S-warfaryna Cmax 1,00 (0,94-1,06)

warfaryny, ale zaleca się

 

S-warfaryna Cmin nie badano

ścisłe kontrolowanie wartości

 

 

INR dla wszystkich

 

 

antagonistów witaminy K.

 

 

Powodem zalecenia są

 

 

możliwe zmiany czynności

 

 

wątroby w trakcie leczenia

 

 

produktem OLYSIO.

LEKI PRZECIWPADACZKOWE

 

Karbamazepina

Nie badano. Oczekuje się istotnego zmniejszenia

Nie zaleca się skojarzonego

Okskarbazepina

stężenia symeprewiru w osoczu.

podawania produktu

Fenobarbital

 

leczniczego OLYSIO z tymi

Fenytoina

(silna indukcja CYP3A4)

lekami

 

 

przeciwpadaczkowymi, gdyż

 

 

może to prowadzić do utraty

 

 

działania terapeutycznego

 

 

produktu OLYSIO.

LEKI PRZECIWDEPRESYJNE

Escytalopram

escytalopram AUC 1,00 (0,97-1,03)

Nie jest konieczna

10 mg raz na dobę

escytalopram Cmax 1,03 (0,99-1,07)

modyfikacja dawki.

 

escytalopram Cmin 1,00 (0,95-1,05)

 

 

symeprewir AUC 0,75 (0,68-0,83)

 

 

symeprewir Cmax 0,80 (0,71-0,89)

 

 

symeprewir C min 0,68 (0,59-0,79)

 

LEKI PRZECIWHISTAMINOWE

 

Astemizol

Nie badano. Astemizol i terfenadyna mogą

Nie zaleca się skojarzonego

Terfenadyna

powodować zaburzenia rytmu serca. Można

podawania produktu

 

spodziewać się nieznacznego zwiększenia stężeń

leczniczego OLYSIO

 

tych leków przeciwhistaminowych.

z astemizolem lub

 

(hamowanie jelitowego CYP3A4)

terfenadyną.

 

 

LEKI PRZECIWZAKAŹNE

 

Antybiotyki makrolidowe (podanie ogólnoustrojowe)

 

Azytromycyna

Nie badano. Na podstawie szlaków eliminacji

Nie jest konieczna

 

azytromycyny, nie oczekuje się interakcji między

modyfikacja dawki.

 

azytromycyną a symeprewirem.

 

Erytromycyna

erytromycyna AUC 1,90 (1,53-2,36)

Nie zaleca się skojarzonego

500 mg trzy razy na

erytromycyna Cmax 1,59 (1,23-2,05)

podawania produktu

dobę

erytromycyna Cmin 3,08 (2,54-3,73)

leczniczego OLYSIO z

 

symeprewir AUC 7,47 (6,41-8,70)

erytromycyną podawaną

 

symeprewir Cmax 4,53 (3,91-5,25)

ogólnoustrojowo.

 

symeprewir Cmin 12,74 (10,19-15,93)

 

 

(hamowanie CYP3A4 i białka transportującego P-gp

 

 

przez erytromycynę i symeprewir)

 

Klarytromycyna

Nie badano. Oczekuje się zwiększenia stężenia

Nie zaleca się skojarzonego

Telitromycyna

symeprewiru w osoczu.

podawania produktu

 

 

leczniczego OLYSIO

 

(silne hamowanie CYP3A4)

z klarytromycyną lub

 

 

telitromycyną.

Leki przeciwgrzybicze (podanie ogólnoustrojowe)

 

Itrakonazol

Nie badano. Oczekuje się istotnego zwiększenia

Nie zaleca się skojarzonego

Ketokonazol*

stężenia symeprewiru w osoczu.

podawania produktu

Pozakonazol

 

leczniczego OLYSIO

 

(silne hamowanie CYP3A4)

z podawanym

 

 

ogólnoustrojowo

 

 

itrakonazolem,

 

 

ketokonazolem lub

 

 

pozakonazolem.

Flukonazol

Nie badano. Oczekuje się istotnego zwiększenia

Nie zaleca się skojarzonego

Worykonazol

stężenia symeprewiru w osoczu.

podawania produktu

 

 

leczniczego OLYSIO

 

(łagodne do umiarkowanego hamowanie CYP3A4)

z flukonazolem lub

 

 

worykonazolem podawanym

 

 

ogólnoustrojowo.

Leki przeciwgruźlicze

 

 

Bedakilina

Nie badano. Nie oczekuje się klinicznie istotnych

Nie jest konieczna

 

interakcji między lekami.

modyfikacja dawki.

Ryfampicyna1

ryfampicyna AUC 1,00 (0,93-1,08)

Nie zaleca się skojarzonego

600 mg raz na dobę

ryfampicyna Cmax 0,92 (0,80-1,07)

podawania produktu

 

ryfampicyna Cmin nie badano

leczniczego OLYSIO z

 

25-dezacetylo-ryfampicyna AUC 1,24 (1,13-1,36)

ryfampicyną, gdyż może to

 

25-dezacetylo-ryfampicyna Cmax 1,08 (0,98-1,19)

prowadzić do utraty działania

 

25-dezacetylo-ryfampicyna Cmin nie badano

terapeutycznego produktu

 

symeprewir AUC 0,52 (0,41-0,67)

OLYSIO.

 

symeprewir Cmax 1,31 (1,03-1,66)

 

 

symeprewir Cmin 0,08 (0,06-0,11)

 

 

(indukcja CYP3A4)

 

Ryfabutyna

Nie badano. Oczekuje się istotnego zmniejszenia

Nie zaleca się skojarzonego

Ryfapentyna

stężenia symeprewiru w osoczu.

podawania produktu

 

 

leczniczego OLYSIO z

 

(indukcja CYP3A4)

ryfabutyną lub ryfapentyną,

 

 

gdyż może to prowadzić do

 

 

utraty działania

 

 

terapeutycznego produktu

 

 

OLYSIO.

LEKI PRZECIWKASZLOWE

 

Dekstrometorfan (DXM)

DXM AUC 1,08 (0,87-1,35)

Nie jest konieczna

30 mg

DXM Cmax 1,21 (0,93-1,57)

modyfikacja dawki.

 

DXM Cmin nie badano

 

 

dekstrorfan AUC 1,09 (1,03-1,15)

 

 

dekstrorfan Cmax 1,03 (0,93-1,15)

 

 

dekstrorfan Cmin nie badano

 

ANTAGONIŚCI KANAŁU WAPNIOWEGO (podanie doustne)

 

Amlodypina

Nie badano. Oczekuje się zwiększenia stężeń

Należy zachować ostrożność

Beprydyl

podawanych doustnie antagonistów kanałów

i zaleca się kliniczną

Diltiazem

wapniowych w osoczu.

obserwację pacjentów, gdy

Felodypina

 

antagoniści kanałów

Nikardypina

(hamowanie jelitowego CYP3A4 i hamowanie białka

wapniowych są podawani

Nifedypina

transportującego P-gp).

doustnie.

Nizoldypina

 

 

Werapamil

Stężenie symeprewiru może się zwiększyć z powodu

 

 

słabego hamowania CYP3A4 przez amlodypinę i

 

 

umiarkowanego hamowania CYP3A4 przez

 

 

diltiazem i werapamil.

 

GLIKOKORTYKOSTEROIDY

 

Deksametazon

Nie badano. Oczekuje się zmniejszenia stężenia

Nie zaleca się skojarzonego

(podawany ogólnie)

symeprewiru w osoczu.

podawania produktu

 

 

leczniczego OLYSIO z

 

(umiarkowana indukcja CYP3A4)

podawanym ogólnoustrojowo

 

 

deksametazonem, gdyż może

 

 

to prowadzić do utraty

 

 

działania terapeutycznego

 

 

produktu OLYSIO.

Budezonid

Nie badano. Nie oczekuje się klinicznie istotnych

Nie jest konieczna

Flutykazon

interakcji między lekami.

modyfikacja dawki.

Metyloprednizolon

 

 

Prednizon

 

 

PRODUKTY ŻOŁĄDKOWO-JELITOWE

 

Leki zobojętniające kwas solny w żołądku

 

Wodorotlenek glinu lub

Nie badano. Nie oczekuje się klinicznie istotnych

Nie jest konieczna

magnezu,

interakcji między lekami.

modyfikacja dawki.

węglan wapnia

 

 

Antagoniści receptora H2

 

Cymetydyna

Nie badano. Nie oczekuje się klinicznie istotnych

Nie jest konieczna

Nizatydyna

interakcji między lekami.

modyfikacja dawki.

Ranitydyna

 

 

Leki prokinetyczne

Cyzapryd

Nie badano. Cyzapryd może powodować zaburzenia

Nie zaleca się skojarzonego

 

rytmu serca. Może dojść do zwiększonego stężenia

podawania produktu

 

cyzaprydu.

leczniczego OLYSIO z

 

(hamowanie jelitowego CYP3A4)

cyzaprydem.

 

 

Inhibitory pompy protonowej

 

Omeprazol

omeprazol AUC 1,21 (1,00-1,46)

Nie jest konieczna

40 mg

omeprazol Cmax 1,14 (0,93-1,39)

modyfikacja dawki.

 

omeprazol Cmin nie badano

 

Dekslanzoprazol

Nie badano. Nie oczekuje się klinicznie istotnych

Nie jest konieczna

Ezomeprazol

interakcji między lekami.

modyfikacja dawki.

Lanzoprazol

 

 

Pantoprazol

 

 

Rabeprazol

 

 

LEKI PRZECIW WIRUSOWI HCV

 

Leki przeciwwirusowe

 

 

Daklataswir

daklataswir AUC 1,96 (1,84-2,10)

Nie jest konieczna

60 mg raz na dobę

daklataswir Cmax 1,50 (1,39-1,62)

modyfikacja dawki

 

daklataswir Cmin 2,68 (2,42-2,98)

daklataswiru lub produktu

 

symeprewir AUC 1,44 (1,32-1,56)

OLYSIO.

 

symeprewir Cmax 1,39 (1,27-1,52)

 

 

symeprewir Cmin 1,49 (1,33-1,67)

 

Ledypaswir2

ledypaswir AUC 1,75 (1,56-1,96)

Nie zaleca się skojarzonego

90 mg raz na dobę

ledypaswir Cmax 1,64 (1,45-1,86)

podawania produktu

 

ledypaswir Cmin 1,74 (1,55-1,97)

leczniczego OLYSIO

 

symeprewir AUC 3,05 (2,43-3,84)

z produktami leczniczymi

 

symeprewir Cmax 2,34 (1,95-2,81)

zawierającymi ledypaswir.

 

symeprewir Cmin 4,69 (3,40-6,47)

 

Sofosbuwir3

sofosbuwir AUC 3,16 (2,25-4,44)

Zwiększenie ekspozycji na

400 mg raz na dobę

sofosbuwir Cmax 1,91 (1,26-2,90)

sofosbuwir obserwowane w

 

sofosbuwir Cmin nie badano

badaniu farmakokinetycznym

 

GS-331007 AUC 1,09 (0,87-1,37)

nie jest istotne klinicznie.

 

GS-331007 Cmax 0,69 (0,52-0,93)

 

 

GS-331007 Cmin nie badano

 

 

symeprewir AUC 0,94 (0,67-1,33)

 

 

symeprewir C max 0,96 (0,71-1,30)

 

 

symeprewir Cmin nie badano

 

PRODUKTY ZIOŁOWE

 

Ziele ostropestu

Nie badano. Oczekuje się zwiększenia stężenia

Nie zaleca się skojarzonego

plamistego (Silybum

symeprewiru w osoczu.

podawania produktu

marianum)

 

leczniczego OLYSIO z

 

(hamowanie CYP3A4)

zielem ostropestu plamistego.

Ziele dziurawca

Nie badano. Oczekuje się istotnego zmniejszenia

Nie zaleca się skojarzonego

zwyczajnego

stężenia symeprewiru w osoczu.

podawania produktu

(Hypericum perforatum)

 

leczniczego OLYSIO z

 

(indukcja CYP3A4)

zielem dziurawca

 

 

zwyczajnego, gdyż może to

 

 

prowadzić do utraty działania

 

 

terapeutycznego produktu

 

 

OLYSIO.

LEKI PRZECIW WIRUSOWI HIV

 

Leki przeciwretrowirusowe: antagoniści receptora CCR5

 

Marawirok

Nie badano. Nie oczekuje się klinicznie istotnych

Nie jest konieczna

 

interakcji między lekami.

modyfikacja dawki żadnego z

 

 

leków, gdy produkt OLYSIO

 

 

podawany jest jednocześnie z

 

 

marawirokiem.

Leki przeciwretrowirusowe: inhibitory integrazy

Raltegrawir

raltegrawir AUC 1,08 (0,85-1,38)

Nie jest konieczna

400 mg dwa razy na

raltegrawir Cmax 1,03 (0,78-1,36)

modyfikacja dawki.

dobę

raltegrawir Cmin 1,14 (0,97-1,36)

 

 

symeprewir AUC 0,89 (0,81-0,98)

 

 

symeprewir Cmax 0,93 (0,85-1,02)

 

 

symeprewir Cmin 0,86 (0,75-0,98)

 

Dolutegrawir

Nie badano. Nie oczekuje się klinicznie istotnych

Nie jest konieczna

 

interakcji między lekami.

modyfikacja dawki.

Leki przeciwretrowirusowe: nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)

Efawirenz

efawirenz AUC 0,90 (0,85-0,95)

Nie zaleca się skojarzonego

600 mg raz na dobę

efawirenz Cmax 0,97 (0,89-1,06)

podawania produktu

 

efawirenz Cmin 0,87 (0,81-0,93)

leczniczego OLYSIO z

 

symeprewir AUC 0,29 (0,26-0,33)

efawirenzem, gdyż może to

 

symeprewir Cmax 0,49 (0,44-0,54)

prowadzić do utraty działania

 

symeprewir C min 0,09 (0,08-0,12)

terapeutycznego produktu

 

 

OLYSIO.

 

(indukcja CYP3A4)

 

Rylpiwiryna

rylpiwiryna AUC 1,12 (1,05-1,19)

Nie jest konieczna

25 mg raz na dobę

rylpiwiryna Cmax 1,04 (0,95-1,13)

modyfikacja dawki.

 

rylpiwiryna Cmin 1,25 (1,16-1,35)

 

 

symeprewir AUC 1,06 (0,94-1,19)

 

 

symeprewir Cmax 1,10 (0,97-1,26)

 

 

symeprewir C min 0,96 (0,83-1,11)

 

Inne NNRTI

Nie badano. Oczekuje się zmiany stężenia

Nie zaleca się skojarzonego

(Delawirdyna,

symeprewiru w osoczu.

podawania produktu

Etrawiryna,

 

leczniczego OLYSIO z

Newirapina)

(indukcja CYP3A4 [etrawiryna lub newirapina] lub

delawirdyną, etrawiryną lub

 

hamowanie [delawirdyna])

newirapiną.

Leki przeciwretrowirusowe: nukleozydowe lub nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy

(N(t)RTI)

 

 

Fumaran tenofowiru

tenofowir AUC 1,18 (1,13-1,24)

Nie jest konieczna

dyzoproksylu

tenofowir Cmax 1,19 (1,10-1,30)

modyfikacja dawki.

300 mg raz na dobę

tenofowir Cmin 1,24 (1,15-1,33)

 

 

symeprewir AUC 0,86 (0,76-0,98)

 

 

symeprewir Cmax 0,85 (0,73-0,99)

 

 

symeprewir Cmin 0,93 (0,78-1,11)

 

Inne NRTI

Nie badano. Nie oczekuje się klinicznie istotnych

Nie jest konieczna

(Abakawir,

interakcji między lekami.

modyfikacja dawki.

Dydanozyna,

 

 

Emtrycytabina,

 

 

Lamiwudyna,

 

 

Stawudyna,

 

 

Zydowudyna)

 

 

Leki przeciwretrowirusowe: inhibitory proteazy (PI)

 

Darunawir/rytonawir4

darunawir AUC 1,18 (1,11-1,25)

Nie zaleca się skojarzonego

800/100 mg raz na dobę

darunawir Cmax 1,04 (0,99-1,10)

podawania produktu

 

darunawir Cmin 1,31 (1,13-1,52)

leczniczego OLYSIO z

 

rytonawir AUC 1,32 (1,25-1,40)

darunawirem/rytonawirem.

 

rytonawir Cmax 1,23 (1,14-1,32)

 

 

rytonawir Cmin 1,44 (1,30-1,61)

 

 

symeprewir AUC 2,59 (2,15-3,11) *

 

 

symeprewir Cmax 1,79 (1,55-2,06) *

 

 

symeprewir Cmin 4,58 (3,54-5,92) *

 

 

* darunawir/rytonawir + 50 mg symeprewiru w

 

 

porównaniu z 150 mg symeprewiru w

 

 

monoterapii.

 

 

(silne hamowanie CYP3A4)

 

Rytonawir1

symeprewir AUC 7,18 (5,63-9,15)

Nie zaleca się skojarzonego

100 mg dwa razy na

symeprewir Cmax 4,70 (3,84-5,76)

podawania produktu

dobę

symeprewir Cmin 14,35 (10,29-20,01)

leczniczego OLYSIO z

 

 

rytonawirem.

 

(silne hamowanie CYP3A4)

 

Inne wzmocnione

Nie badano. Oczekuje się zmiany stężenia

Nie zaleca się skojarzonego

rytonawirem i

symeprewiru w osoczu.

podawania produktu

niewzmocnione

 

leczniczego OLYSIO z

inhibitory proteazy HIV

(hamowanie lub indukcja CYP3A4)

jakimkolwiek inhibitorem

(atazanawir,

 

proteazy HIV z rytonawirem

(fos)amprenawir,

 

lub bez rytonawiru.

lopinawir, indynawir,

 

 

nelfinawir, sakwinawir,

 

 

typranawir)

 

 

Produkty lecznicze

Nie badano. Oczekuje się istotnego zwiększenia

Nie zaleca się skojarzonego

zawierające kobicystat

stężenia symeprewiru w osoczu.

podawania produktu

 

 

leczniczego OLYSIO z

 

(silne hamowanie CYP3A4)

produktami leczniczymi

 

 

zawierającymi kobicystat

INHIBITORY REDUKTAZY HMG Co-A

 

Rozuwastatyna

rozuwastatyna AUC 2,81 (2,34-3,37)

Należy ostrożnie

10 mg

rozuwastatyna Cmax 3,17 (2,57-3,91)

dostosowywać dawkowanie

 

rozuwastatyna Cmin nie badano

rozuwastatyny i stosować

 

 

najmniejszą wystarczającą

 

(hamowanie białek transportujących OATP1B1/3,

dawkę i obserwować pacjenta

 

BCRP)

w celu oceny

 

 

bezpieczeństwa, gdy jest

 

 

podawana jednocześnie z

 

 

produktem OLYSIO.

Pitawastatyna

Nie badano. Oczekuje się zwiększenia stężeń

Należy ostrożnie

Prawastatyna

pitawastatyny i prawastatyny w osoczu.

dostosowywać dawkowanie

 

 

pitawastatyny i prawastatyny

 

(hamowanie białka transportującego OATP1B1/3)

i stosować najmniejszą

 

 

wystarczającą dawkę i

 

 

obserwować pacjenta w celu

 

 

oceny bezpieczeństwa, gdy

 

 

są one podawane

 

 

jednocześnie z produktem

 

 

OLYSIO.

Atorwastatyna

atorwastatyna AUC 2,12 (1,72-2,62)

Należy ostrożnie

40 mg

atorwastatyna Cmax 1,70 (1,42-2,04)

dostosowywać dawkowanie

 

atorwastatyna Cmin nie badano

atorwastatyny i stosować

 

2-OH-atorwastatyna AUC 2,29 (2,08-2,52)

najmniejszą wystarczającą

 

2-OH-atorwastatyna Cmax 1,98 (1,70-2,31)

dawkę i obserwować pacjenta

 

2-OH-atorwastatyna Cmin nie badano

w celu oceny

 

 

bezpieczeństwa, gdy jest

 

(hamowanie białka transportującego OATP1B1/3 i

podawana jednocześnie z

 

(lub) CYP3A4)

produktem OLYSIO.

 

Stężenie symeprewiru może się zwiększyć z powodu

 

 

hamowania OATP1B1 przez atorwastatynę.

 

Symwastatyna

symwastatyna AUC 1,51 (1,32-1,73)

Należy ostrożnie

40 mg

symwastatyna Cmax 1,46 (1,17-1,82)

dostosowywać dawkowanie

 

symwastatyna Cmin nie badano

symwastatyny i stosować

 

kwas symwastatyny AUC 1,88 (1,63-2,17)

najmniejszą wystarczającą

 

kwas symwastatyny Cmax 3,03 (2,49-3,69)

dawkę i obserwować pacjenta

 

kwas symwastatyny Cmin nie badano

pod kątem bezpieczeństwa,

 

 

gdy jest podawana

 

(hamowanie białka transportującego OATP1B1 i

jednocześnie z produktem

 

(lub) CYP3A4)

OLYSIO.

Lowastatyna

Nie badano. Oczekuje się zwiększenia stężenia

Należy ostrożnie

 

lowastatyny w osoczu.

dostosowywać dawkowanie

 

 

lowastatyny i stosować

 

(hamowanie białka transportującego OATP1B1 i

najmniejszą wystarczającą

 

(lub) CYP3A4)

dawkę i obserwować pacjenta

 

 

w celu oceny

 

 

bezpieczeństwa, gdy jest

 

 

podawana jednocześnie z

 

 

produktem OLYSIO.

Fluwastatyna

Nie badano. Nie oczekuje się klinicznie istotnych

Nie jest konieczna

 

interakcji między lekami.

modyfikacja dawki.

HORMONALNE LEKI ANTYKONCEPCYJNE

 

Etynyloestradiol i

etynyloestradiol AUC 1,12 (1,05-1,20)

Nie jest konieczna

noretyndron

etynyloestradiol Cmax 1,18 (1,09-1,27)

modyfikacja dawki.

0,035 mg raz na dobę i

etynyloestradiol Cmin 1,00 (0,89-1,13)

 

1 mg raz na dobę

noretyndron AUC 1,15 (1,08-1,22)

 

 

noretyndron Cmax 1,06 (0,99-1,14)

 

 

noretyndron Cmin 1,24 (1,13-1,35)

 

LEKI IMMUNOSUPRESYJNE

 

Cyklosporyna

cyklosporyna AUC 1,19 (1,13-1,26)

Nie zaleca się skojarzonego

100 mg

cyklosporyna Cmax 1,16 (1,07-1,26)

podawania produktu

 

cyklosporyna Cmin nie badano

leczniczego OLYSIO z

zindywidualizowana

symeprewir AUC 5,68 (3,58-9,00) 6

cyklosporyną.

dawka 5

symeprewir Cmax 4,53 (3,05-6,74) 6

 

 

symeprewir Cmin nie badano 6

 

 

(hamowanie OATP1B1/3, P-gp i CYP3A przez

 

 

cyklosporynę)

 

Takrolimus

takrolimus AUC 0,83 (0,59-1,16)

Nie jest konieczna

2 mg

takrolimus Cmax 0,76 (0,65-0,90)

modyfikacja dawki żadnego z

 

takrolimus Cmin nie badano

leków podczas

zindywidualizowana

symeprewir AUC 1,90 (1,37-2,63) 7

jednoczesnego podawania

dawka 5

symeprewir Cmax 1,85 (1,40-2,46) 7

produktu OLYSIO z

 

symeprewir Cmin nie badano7

takrolimusem. Zaleca się

 

 

kontrolowanie stężenia

 

(hamowanie OATP1B1 przez takrolimus)

takrolimusu we krwi.

Syrolimus

Nie badano. Stężenie syrolimusu może się

Zaleca się kontrolowanie

 

nieznacznie zwiększyć lub zmniejszyć.

stężenia syrolimusu we krwi.

OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE

 

Metadon8

R(-) metadon AUC 0,99 (0,91-1,09)

Nie jest konieczna

30-150 mg raz na dobę,

R(-) metadon Cmax 1,03 (0,97-1,09)

modyfikacja dawki.

zindywidualizowana

R(-) metadon Cmin 1,02 (0,93-1,12)

 

dawka

 

 

Buprenorfina

Nie badano. Nie oczekuje się klinicznie istotnych

Nie jest konieczna

Nalokson

interakcji między lekami.

modyfikacja dawki.

INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5

Syldenafil

Nie badano. Oczekuje się nieznacznego zwiększenia

Nie jest konieczna

Tadalafil

stężeń inhibitorów PDE-5.

modyfikacja dawki, gdy

Wardenafil

 

produkt OLYSIO jest

 

(hamowanie jelitowego CYP3A4)

jednocześnie podawany z

 

 

dawkami syldenafilu,

 

Stężenie symeprewiru może się nieznacznie

wardenafilu lub tadalafilu w

 

zwiększyć z powodu słabego hamowania OATP1B1

leczeniu zaburzeń erekcji.

 

przez syldenafil.

Może być konieczne

 

 

 

 

dostosowanie dawki

 

 

inhibitora PDE-5, gdy

 

 

produkt OLYSIO jest

 

 

podawany jednocześnie z

 

 

syldenafilem lub tadalafilem

 

 

stosowanymi długotrwale w

 

 

leczeniu płucnego

 

 

nadciśnienia tętniczego.

 

 

Należy rozważyć rozpoczęcie

 

 

od najmniejszej dawki

 

 

inhibitora PDE-5 i zwiększać

 

 

ją w razie potrzeby,

 

 

prowadząc odpowiednią

 

 

obserwację stanu

 

 

klinicznego.

LEKI USPOKAJAJĄCE I PRZECIWLĘKOWE

 

Midazolam

Doustnie:

Stężenie midazolamu w

Doustnie:

midazolam AUC 1,45 (1,35-1,57)

osoczu nie zmieniało się, gdy

0,075 mg/kg mc.

midazolam Cmax 1,31 (1,19-1,45)

był podawany dożylnie, gdyż

Dożylnie:

midazolam Cmin nie badano

symeprewir nie hamuje

0,025 mg/kg mc.

 

wątrobowego CYP3A4.

 

Dożylnie:

Należy zachować ostrożność,

 

midazolam AUC 1,10 (0,95-1,26)

gdy ten produkt leczniczy z

 

midazolam Cmax 0,78 (0,52-1,17)

wąskim indeksem

 

midazolam Cmin nie badano

terapeutycznym jest

 

 

podawany jednocześnie z

 

(słabe hamowanie jelitowego CYP3A4)

produktem OLYSIO drogą

 

 

doustną.

Triazolam (doustnie)

Nie badano. Spodziewane jest nieznaczne

Należy zachować ostrożność,

 

zwiększenie stężenia triazolamu.

gdy ten produkt leczniczy z

 

 

wąskim indeksem

 

(hamowanie jelitowego CYP3A4)

terapeutycznym jest

 

 

podawany jednocześnie z

 

 

produktem OLYSIO

 

 

doustnie.

LEKI PSYCHOSTYMULUJĄCE

 

Metylofenidat

Nie badano. Nie oczekuje się klinicznie istotnych

Nie jest konieczna

 

interakcji między lekami.

modyfikacja dawki.

Kierunek strzałki (↑ = zwiększenie, ↓ = zmniejszenie, ↔ = bez zmian) dla każdego parametru farmakokinetycznego ustalono na podstawie 90% przedziału ufności średniej geometrycznej wskaźnika mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej

(↓) lub powyżej (↑) zakresu 0,80 - 1,25.

1To badanie interakcji wykonano dla symeprewiru w dawkach większych niż zalecane oceniając maksymalny wpływ na podawany jednocześnie lek. Zalecenia dotyczące dawkowania odnoszą się do zalecanej dawki symeprewiru wynoszącej 150 mg raz na dobę.

2Interakcję pomiędzy symeprewirem a produktem leczniczym oceniono w badaniu farmakokinetycznym fazy 2 u 20 pacjentów z zakażeniem HCV.

3Porównanie oparte na wcześniejszych danych. Interakcje między symeprewirem i produktem leczniczym oceniano w fazie badania dotyczącego farmakokinetyki w badaniu fazy 2 u 22 pacjentów z zakażeniem HCV.

4Dawka symeprewiru w tym badaniu interakcji wynosiła 50 mg w skojarzeniu z darunawirem i rytonawirem, w porównaniu z grupą otrzymującą w monoterapii 150 mg symeprewiru.

5Zindywidualizowana dawka, ustalona przez lekarza zgodnie z lokalną praktyką kliniczną.

6Porównanie na podstawie danych historycznych. Dane z badania fazy 2 u 9 pacjentów z zakażeniem HCV po przeszczepieniu wątroby.

7Porównanie na podstawie danych historycznych. Dane z badania fazy 2 u 11 pacjentów z zakażeniem HCV po przeszczepieniu wątroby.

8Tą interakcję pomiędzy symeprewirem i produktem leczniczym oceniano w badaniu farmakokinetyki u dorosłych

uzależnionych od opioidów w stanie stabilnym otrzymujących terapię podtrzymującą metadonem.

*Ketokonazol: dalsza klasyfikacja ATC w toku.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ma wystarczających i dobrze kontrolowanych badań symeprewiru u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt OLYSIO można stosować podczas ciąży lub u kobiet w wieku rozrodczym tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję.

Ponieważ produkt OLYSIO musi być podawany w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu przewlekłego WZW C, przeciwwskazania i ostrzeżenia odnoszące się do tych produktów leczniczych dotyczą również ich zastosowania w leczeniu skojarzonym produktem OLYSIO (patrz punkt 4.3).

U wszystkich gatunków zwierząt narażonych na działanie rybawiryny stwierdzano istotne działanie teratogenne i (lub) embriotoksyczne. Należy zachować szczególną ostrożność w celu uniknięcia ciąży u pacjentek oraz u partnerek pacjentów. Pacjentki w wieku rozrodczym i ich partnerzy, jak i pacjenci i ich partnerki, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia rybawiryną i po jego zakończeniu przez czas określony w Charakterystyce Produktu Leczniczego rybawiryny.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy symeprewir i (lub) metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Gdy był podawany karmiącym samicom szczurów, był wykrywany w osoczu osesków prawdopodobnie z powodu przenikania symeprewiru do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu OLYSIO biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu symeprewiru na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

OLYSIO nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

i obsługiwania maszyn. Skojarzona terapia produktem OLYSIO z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu przewlekłego WZW C może wpływać na zdolność pacjentów do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktu Leczniczego tych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych w celu uzyskania informacji

dotyczących ich możliwego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania symeprewiru opiera się na danych od 580 pacjentów z zakażeniem genotypem 1 HCV, którzy otrzymywali symeprewir w skojarzeniu z sofosbuwirem z rybawiryną lub bez rybawiryny (zbiorcze dane z badania klinicznego 2 fazy HPC2002 i badań klinicznych fazy 3 HPC3017 i HPC3018) oraz od 1486 pacjentów z zakażeniem genotypem 1 HCV, którzy otrzymywali symeprewir (lub placebo) w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną (zbiorcze dane z badań klinicznych fazy 2 C205 i C206 oraz badań klinicznych fazy 3 C208, C216 i HPC3007).

Profil bezpieczeństwa stosowania symeprewiru jest porównywalny u pacjentów z zakażeniem genotypem 4 HCV oraz u pacjentów z zakażeniem genotypem 1 HCV, którzy otrzymywali w skojarzeniu sofosbuwir lub peginterferon alfa i rybawirynę.

Symeprewir w skojarzeniu z sofosbuwirem

Profil bezpieczeństwa stosowania symeprewiru w skojarzeniu z sofosbuwirem u pacjentów z zakażeniem genotypem 1 HCV z marskością wątroby lub bez marskości wątroby jest oparty na zbiorczych danych z badania fazy 2 HPC2002 i badań fazy 3 HPC3017 i HPC3018, które obejmowały 472 pacjentów otrzymujących symeprewir z sofosbuwirem bez rybawiryny (155, 286 i 31 pacjentów otrzymywało leczenie przez odpowiednio 8, 12 lub 24 tygodnie) i 108 pacjentów otrzymujących symeprewir z sofosbuwirem i rybawiryną (54 pacjentów, z których każdy otrzymywał leczenie przez 12 lub 24 tygodnie).

Większość działań niepożądanych miało nasilenie stopnia 1. Działania niepożądane stopnia 2. lub 3. zgłoszono u odpowiednio 3,5% (n = 10) i 0,3% (n = 1) pacjentów otrzymujących przez 12 tygodni symeprewir z sofosbuwirem; nie stwierdzono działań niepożądanych stopnia 4. U pacjentów otrzymujących przez 24 tygodnie symeprewir z sofosbuwirem nie stwierdzono działań niepożądanych stopnia 2. lub 3.; jeden pacjent (3,2%) miał działanie niepożądane stopnia 4. (zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi”). Nie zgłoszono ciężkich działań niepożądanych.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (częstość ≥ 5% po 12 lub 24 tygodniach leczenia) były: wysypka, świąd, zaparcia i nadwrażliwość na światło (patrz punkt 4.4).

Z powodu działań niepożądanych terapię przerwał jeden pacjent z grupy otrzymującej leczenie przez 12 tygodni (0,3%) i żaden z pacjentów z grupy otrzymującej leczenie przez 24 tygodnie.

Symeprewir w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną

Profil bezpieczeństwa stosowania symeprewiru w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną u pacjentów z zakażeniem genotypem 1 HCV, jest oparty na zbiorczych danych z badań fazy 2 i fazy 3 C205, C206, C208, C216 i HPC3007, które obejmowały 924 pacjentów otrzymujących symeprewir w dawce 150 mg raz na dobę przez 12 tygodni i 540 pacjentów, którzy otrzymywali placebo z peginterferonem alfa i rybawiryną.

W zbiorczych danych dotyczących bezpieczeństwa z badań fazy 3, większość działań niepożądanych zgłaszanych w czasie 12 tygodni leczenia symeprewirem było stopnia 1. do 2. Działania niepożądane stopnia 3. lub 4. zgłoszono u 3,1% pacjentów otrzymujących symeprewir z peginterferonem alfa i rybawiryną w porównaniu do 0,5% pacjentów otrzymujących placebo z peginterferonem alfa i rybawiryną. Ciężkie działania niepożądane zgłoszono u 0,3% pacjentów leczonych symeprewirem (2 przypadki nadwrażliwości na światło wymagające hospitalizacji) i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo z peginterferonem alfa i rybawiryną.

Podczas pierwszych 12 tygodni terapii, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (częstość ≥ 5%) były: nudności, wysypka, świąd, duszność, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi i reakcja nadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.4).

Przerwanie stosowania symeprewiru z powodu działań niepożądanych nastąpiło u 0,9% pacjentów otrzymujących symeprewir z peginterferonem alfa i rybawiryną.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane symeprewiru w skojarzeniu z sofosbuwirem lub z peginterferonem alfa i rybawiryną zgłaszane u dorosłych pacjentów z zakażeniem genotypem 1 HCV przedstawiono w tabeli 5. Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000).

Tabela 5: Działania niepożądane stwierdzone dla symeprewiru w skojarzeniu z sofosbuwirem lub dla symeprewiru w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną1

Klasyfikacja

Symeprewir + sofosbuwir

Symeprewir +

układów

12 tygodni

24 tygodnie

peginterferon alfa +

i narządów

N = 286

N = 31

rybawiryna

Kategoria

 

 

N = 781

częstości

 

 

 

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:

 

bardzo często

 

 

duszność*

Zaburzenia żołądka i jelit:

 

 

bardzo często

 

 

nudności

często

zaparcia

zaparcia

zaparcia

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

 

 

często

zwiększone stężenie

zwiększone stężenie

zwiększone stężenie

 

 

bilirubiny we krwi*

bilirubiny we krwi *

bilirubiny we krwi *

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

 

 

bardzo często

 

wysypka*

wysypka*, świąd*

często

wysypka*, świąd*,

świąd*,

nadwrażliwość na

 

 

nadwrażliwość na światło*

nadwrażliwość na światło*

światło*

Symeprewir w skojarzeniu z sofosbuwirem: zbiorcze dane z badań HPC2002, HPC3017 i HPC3018 (12 tygodni) lub

 

badania HPC2002 (24 tygodnie); symeprewir w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną: zbiorcze dane z badań fazy 3 C208, C216 i HPC3007 (pierwsze 12 tygodni leczenia).

*więcej informacji patrz poniższy punkt.

Opis wybranych działań niepożądanych

Wysypka i świąd

Większość przypadków wysypki i świądu u pacjentów leczonych symeprewirem miało łagodne lub umiarkowane nasilenie (stopień 1 lub 2).

Symeprewir w skojarzeniu z sofosbuwirem: Wysypkę i świąd stwierdzano u odpowiednio 8,0% i 8,4% pacjentów otrzymujących leczenie przez 12 tygodni, w porównaniu z odpowiednio 12,9% i 3,2% pacjentów otrzymujących leczenie przez 24 tygodnie (wszystkie stopnie). Wysypkę stopnia 3. zgłoszono u jednego pacjenta (0,3%; grupa 12-tygodniowa), co spowodowało zakończenie leczenia;

u żadnego z pacjentów nie wystąpiła wysypka stopnia 4. Żaden z pacjentów nie miał świądu stopnia 3. lub 4.; żaden z pacjentów nie przerwał leczenia z powodu świądu.

W badaniu HPC2002, wysypkę (zbiorczy termin) stwierdzono u 10,7% pacjentów, którzy otrzymywali przez 12 tygodni symeprewir i sofosbuwir bez rybawiryny w porównaniu z 20,4% pacjentów, którzy otrzymywali przez 12 tygodni symeprewir i sofosbuwir z rybawiryną.

Symeprewir w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną: Podczas 12 tygodni leczenia symeprewirem, wysypkę i świąd stwierdzano odpowiednio u 21,8% i 21,9% pacjentów leczonych symeprewirem w porównaniu do 16,6% i 14,6% pacjentów otrzymujących placebo (wszystkie stopnie; zbiorczo faza 3). Wysypka lub świąd stopnia 3 wystąpiły u odpowiednio 0,5% i 0,1% pacjentów leczonych symeprewirem. Przerwanie stosowania symeprewiru z powodu wysypki lub

świądu wystąpiło u odpowiednio 0,8% i 0,1% pacjentów leczonych symeprewirem w porównaniu do 0,3% i 0% pacjentów otrzymujących placebo.

Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi

U pacjentów leczonych symeprewirem stwierdzano zwiększenie stężeń bilirubiny bezpośredniej i pośredniej, które w większości było niewielkie do umiarkownego. Zwiększenie stężeń bilirubiny zasadniczo nie było związane ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych i stężenia bilirubiny wracały do normy po zakończeniu leczenia.

Symeprewir w skojarzeniu z sofosbuwirem: Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi stwierdzano u 1,0% pacjentów otrzymujących leczenie przez 12 tygodni w porównaniu z 3,2% pacjentów otrzymujących leczenie przez 24 tygodnie (wszystkie stopnie). Zwiększenie stężenia bilirubiny we

krwi stopnia 2. stwierdzono u jednego pacjenta (0,3%) otrzymującego leczenie przez 12 tygodni. Nie było zdarzeń stopnia 3. Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi stopnia 4. stwierdzono u jednego pacjenta (3,2%) otrzymującego leczenie przez 24 tygodnie. Żaden z pacjentów nie przerwał leczenia z powodu zwiększenia stężenia bilirubiny we krwi.

W badaniu HPC2002, zwiększone stężenie bilirubiny stwierdzono u 0% pacjentów, którzy otrzymywali przez 12 tygodni symeprewir i sofosbuwir bez rybawiryny w porównaniu z 9,3% pacjentów, którzy otrzymywali przez 12 tygodni symeprewir i sofosbuwir z rybawiryną.

Symeprewir w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną: Podczas 12 tygodni leczenia symeprewirem, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi stwierdzano u 7,4% pacjentów leczonych symeprewirem w porównaniu do 2,8% pacjentów otrzymujących placebo (wszystkie stopnie; zbiorczo faza 3). U odpowiednio 2% i 0,3% pacjentów leczonych symeprewirem stwierdzono zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi stopnia 3. lub 4. (zbiorcze dane z badań fazy 3). Przerwanie stosowania symeprewiru z powodu zwiększenia stężenia bilirubiny we krwi było rzadkie (0,1%; n = 1).

Reakcje nadwrażliwości na światło

Symeprewir w skojarzeniu z sofosbuwirem: Reakcje nadwrażliwości na światło stwierdzano u 3,1% pacjentów otrzymujących leczenie przez 12 tygodni w porównaniu z 6,5% pacjentów otrzymujących leczenie przez 24 tygodnie (wszystkie stopnie). Większość reakcji nadwrażliwości na światło miała łagodne nasilenie (stopień 1); reakcje nadwrażliwości na światło stopnia 2. stwierdzono u dwóch pacjentów (0,7%) otrzymujących leczenie przez 12 tygodni. Nie zgłoszono reakcji nadwrażliwości na światło stopnia 3. lub 4. i żaden z pacjentów nie przerwał leczenia z powodu reakcji nadwrażliwości na światło.

W badaniu HPC2002, reakcje nadwrażliwości na światło (zbiorczy termin) stwierdzono u 7,1% pacjentów, którzy otrzymywali przez 12 tygodni symeprewir i sofosbuwir bez rybawiryny w porównaniu z 5,6% pacjentów, którzy otrzymywali przez 12 tygodni symeprewir i sofosbuwir z rybawiryną.

Symeprewir w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną: Podczas 12 tygodni leczenia symeprewirem, reakcje nadwrażliwości na światło stwierdzano u 4,7% pacjentów leczonych symeprewirem w porównaniu do 0,8% pacjentów otrzymujących placebo (wszystkie stopnie; zbiorczo faza 3). Większość reakcji nadwrażliwości na światło u pacjentów leczonych symeprewirem miała łagodne lub umiarkowane nasilenie (stopień 1 lub 2); u 0,3% pacjentów leczonych symeprewirem wystąpiły ciężkie reakcje prowadzące do hospitalizacji (patrz punkt 4.4).

Duszność

Symeprewir w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną: Podczas pierwszych 12 tygodni leczenia symeprewirem, duszność stwierdzano u 11,8% pacjentów leczonych symeprewirem w porównaniu do 7,6% pacjentów otrzymujących placebo (wszystkie stopnie; zbiorczo faza 3). Stwierdzono tylko zdarzenia stopnia 1. i 2. i nie było zdarzeń prowadzących do odstawienia któregokolwiek z badanych leków. U pacjentów w wieku > 45 lat, duszność stwierdzano u 16,4% pacjentów leczonych symeprewirem w porównaniu do 9,1% pacjentów otrzymujących placebo (wszystkie stopnie; zbiorczo faza 3).

Zaburzenia rytmu serca

Stwierdzano przypadki bradykardii, gdy produkt OLYSIO był stosowany w skojarzeniu z sofosbuwirem i jednocześnie z amiodaronem (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych

Symeprewir w skojarzeniu z sofosbuwirem

Stwierdzono związane z leczeniem nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych aktywności amylazy i lipazy u pacjentów leczonych symeprewirem w skojarzeniu z sofosbuwirem (tabela 6). Zwiększenie aktywności amylazy i lipazy było przemijające, w większości łagodne lub umiarkowane i nie wiązało się z zapaleniem trzustki.

Tabela 6: Związane z leczeniem nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych aktywności amylazy i lipazy, u pacjentów leczonych symeprewirem w skojarzeniu z sofosbuwirem przez 12 lub 24 tygodnie (12 tygodni: zbiorcze dane z badań HPC2002, HPC3017 i HPC3018; 24 tygodnie: badanie HPC2002)

Parametr

Zakres toksyczności

 

12 tygodni

24 tygodnie

laboratoryjny

WHO1

 

symeprewir +

symeprewir +

 

 

 

 

sofosbuwir

sofosbuwir

 

 

 

 

N = 286

N = 31

 

 

 

 

n (%)

n (%)

Badania biochemiczne

 

 

 

 

Amylaza

 

 

 

 

 

stopień 1.

≥ 1,1 do ≤ 1,5 x GGN

 

34 (11,9%)

8 (25,8%)

 

stopień 2.

> 1,5 do ≤ 2,0 x GGN

 

15 (5,2%)

2 (6,5%)

 

stopień 3.

> 2,0 do ≤ 5,0 x GGN

 

13 (4,5%)

3 (9,7%)

Lipaza

 

 

 

 

 

stopień 1.

≥ 1,1 do ≤ 1,5 x GGN

 

13 (4,5%)

1 (3,2%)

 

stopień 2.

> 1,5 do ≤ 3,0 x GGN

 

22 (7,7%)

3 (9,7%)

 

stopień 3.

> 3,0 do ≤ 5,0 x GGN

 

1 (0,3%)

1 (3,2%)

 

stopień 4.

> 5,0 x GGN

 

1 (0,3%)

1 (3,2%)

największe nasilenie toksyczności stopnia 1 do 4 wg WHO

 

 

 

 

 

GGN = górna granica normy

Symeprewir w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną

Nie było różnic w stężeniu hemoglobiny, liczbie neutrofilów i płytek krwi pomiędzy obiema grupami. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych związane z leczeniem, które stwierdzono częściej u pacjentów leczonych symeprewirem niż u pacjentów stosujących placebo, peginterferon alfa i rybawirynę, podano w tabeli 7.

Tabela 7: Związane z leczeniem nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które stwierdzono częściej u pacjentów otrzymujących symeprewir w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną (zbiorcze dane z badań fazy 3 C208, C216 i HPC3007; pierwsze 12 tygodni leczenia)

Parametr

Zakres toksyczności WHO1

symeprewir +

laboratoryjny

 

peginterferon alfa + rybawiryna

 

 

N = 781

 

 

n (%)

Badania biochemiczne

 

 

 

Fosfataza alkaliczna

 

 

 

stopień 1.

≥ 1,25 do ≤ 2,50 x GGN

(3,3%)

stopień 2.

> 2,50 do ≤ 5,00 x GGN

1 (0,1%)

Hiperbilirubinemia

 

 

 

stopień 1.

≥ 1,1 do ≤ 1,5 x GGN

(26,7%)

stopień 2.

> 1,5 do ≤ 2,5 x GGN

(18,3%)

stopień 3.

> 2,5 do ≤ 5,0 x GGN

32 (4,1%)

stopień 4.

> 5,0 x GGN

3 (0,4%)

największe nasilenie toksyczności stopnia 1 do 4 wg WHO

 

GGN = górna granica normy

Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z jednoczesnym zakażeniem HIV-1

Profil bezpieczeństwa symeprewiru w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną jest porównywalny u pacjentów z zakażeniem genotypem 1 HCV z jednoczesnym zakażeniem HIV-1 i bez jednoczesnego zakażenia HIV-1.

Pacjenci rasy azjatyckiej

Profil bezpieczeństwa produktu OLYSIO w dawce 150 mg w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną w badaniu fazy 3 przeprowadzonym u pacjentów rasy azjatyckiej w Chinach i Korei Południowej jest porównywalny do profilu u pacjentów rasy nieazjatyckiej w zbiorczej populacji

badań globalnych fazy 3, z wyjątkiem większej częstości zdarzeń zwiększonego stężenia bilirubiny we krwi (patrz tabela 8).

Tabela 8: Zdarzenia „zwiększonego stężenia bilirubiny we krwi” stwierdzane u pacjentów rasy azjatyckiej w badaniu fazy 3 HPC3005 w porównaniu ze zbiorczą populacją z badań fazy 3 C208, C216 i HPC3007, otrzymujących symeprewir lub placebo w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną (pierwsze 12 tygodni leczenia)

Zwiększone

Badanie fazy 3 u pacjentów rasy

Zbiorcza populacja badań fazy 3

stężenie

azjatyckiej

 

 

bilirubiny we

symeprewir +

placebo +

symeprewir +

placebo +

krwi

peginterferon alfa

peginterferon alfa

peginterferon alfa

peginterferon alfa

 

+ rybawiryna

+ rybawiryna

+ rybawiryna

+ rybawiryna

 

N = 152

N = 152

N = 781

N = 397

 

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

Wszystkie stopnie

67 (44,1%)

28 (18,4%)

58 (7,4%)

11 (2,8%)

Stopień 3

10 (6,6%)

2 (1,3%)

16 (2,0%)

2 (0,5%)

Stopień 4

0 (0%)

0 (0%)

2 (0,3%)

0 (0%)

Przerwanie

1 (0,7%)

0 (0%)

1 (0,1%)

0 (0%)

leczenia związane

 

 

 

 

ze zdarzeniem

 

 

 

 

Podczas podawania symeprewiru z peginterferonem alfa i rybawiryną, zwiększenia stężeń bilirubiny bezpośredniej i pośredniej zwykle nie wiązały się ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych i wracały do normy po zakończeniu leczenia.

Zaburzenia czynności wątroby

Ekspozycja na symeprewir jest znacząco większa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Stwierdzono tendencję do częstszego występowania zwiększonego stężenia bilirubiny ze zwiększeniem ekspozycji na symeprewir w osoczu. Te zwiększone stężenia bilirubiny w osoczu nie wiązały się z żadnymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi wątroby. Jednakże, po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano niewyrównaną czynność wątroby oraz niewydolność wątroby podczas skojarzonej terapii produktem OLYSIO (patrz punkt 4.4). Stwierdzono większą częstość występowania niedokrwistości u pacjentów z zaawansowanym włóknieniem wątroby otrzymujących symeprewir w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Jest niewiele danych dotyczących przedawkowania symeprewiru u ludzi. Działania niepożądane, które wystąpiły u zdrowych dorosłych, którzy otrzymali pojedynczą dawkę do 600 mg lub otrzymywali dawki do 400 mg raz na dobę przez 5 dni, oraz u dorosłych pacjentów z zakażeniem HCV otrzymujących dawkę 200 mg raz na dobę przez 4 tygodnie, były spójne z działaniami stwierdzanymi w trakcie badań klinicznych zalecanej dawki (patrz punkt 4.8).

Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu OLYSIO. W razie przedawkowania produktu OLYSIO, zaleca się ogólne leczenie podtrzymujące i obserwację stanu klinicznego pacjenta.

Symeprewir wiąże się w znacznym stopniu z białkami, dlatego jest mało prawdopodobne, aby w znaczącym stopniu był usuwany za pomocą dializy (patrz punkt 5.2).

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania wewnętrznego, leki działające bezpośrednio na wirusy, kod ATC: J05AE14.

Mechanizm działania

Symeprewir jest specyficznym inhibitorem proteazy serynowej HCV NS3/4A, która jest enzymem kluczowym dla replikacji wirusa. W testach biochemicznych, symeprewir hamował aktywność proteolityczną rekombinantów proteaz HCV NS3/4A genotypów 1a i 1b, z medianami wartości Ki wynoszącymi odpowiednio 0,5 nM i 1,4 nM.

Działanie przeciwwirusowe in vitro

Mediany wartości EC50 i EC90 symeprewiru przeciw replikonom genotypu 1b HCV wynosiły odpowiednio 9,4 nM (7,05 ng/ml) i 19 nM (14,25 ng/ml). Replikony chimeryczne mające sekwencje NS3 pochodzące od nieleczonych wcześniej inhibitorami proteazy HCV pacjentów z genotypami 1a i 1b wykazywały średnie zmiany (FC) wartości EC50 symeprewiru wynoszące odpowiednio 1,4

(N = 78) i 0,4 (N = 59) w porównaniu do wzorcowych replikonów genotypu 1b. Izolaty genotypów 1a i 1b z początkowym polimorfizmem Q80K skutkowały średnimi FC EC50 symeprewiru wynoszącymi odpowiednio 11 (N = 33) i 8,4 (N = 2). Mediany wartości FC dla symeprewiru przeciw początkowym badanym izolatom genotypów 2 i 3 wynosiły odpowiednio 25 (N = 4) i 1014 (N = 2). Mediany wartości FC dla symeprewiru przeciw początkowym badanym izolatom genotypów 4a, 4d i 4 innych rodzajów wynosiły odpowiednio 0,5 (N = 38); 0,4 (N = 24) i 0,8 (N = 29). Obecność 50% ludzkiego osocza zmniejszała aktywność symeprewiru na replikony o 2,4 razy. W warunkach in vitro skojarzenie symeprewiru z interferonem, rybawiryną, inhibitorami NS5A lub NS5B powodowało działania addytywne lub synergistyczne.

Działanie przeciwwirusowe in vivo

W tabeli 9 przedstawiono dane krótkoterminowe monoterapii symeprewirem z badań C201

(genotyp 1) i C202 (genotyp 2, 3, 4, 5 i 6) u pacjentów otrzymujących dawkę 200 mg symeprewiru raz na dobę przez 7 dni.

Tabela 9: Działanie przeciwwirusowe symeprewiru w dawce 200 mg w monoterapii (badania C201 i C202)

Genotyp

Średnia zmiana (SE) RNA HCV w dniu 7./8.

 

(log10 j.m./ml)

Genotyp 1 (N = 9)

-4,18 (0,158)

Genotyp 2 (N = 6)

-2,73 (0,71)

Genotyp 3 (N = 8)

-0,04 (0,23)

Genotyp 4 (N = 8)

-3,52 (0,43)

Genotyp 5 (N = 7)

-2,19 (0,39)

Genotyp 6 (N = 8)

-4,35 (0,29)

Oporność

Oporność w hodowlach komórkowych

Oporność na symeprewir określono w komórkach zawierających replikony HCV genotypu 1a i 1b. 96% replikonów genotypu 1 wyselekcjonowanych przez symeprewir miało jedno lub wiele podstawień aminokwasów w proteazie NS3 w pozycjach 43, 80, 155, 156 i (lub) 168, a podstawienie NS3 w pozycji D168 występowało najczęściej (78%). Ponadto oporność na symeprewir oceniano w testach replikonów HCV genotypu 1a i 1b z zastosowaniem mutacji celowanych oraz replikonów chimerycznych z sekwencjami NS3 pochodzącymi od klinicznych izolatów.

Podstawienia aminokwasów w NS3 pozycjach 43, 80, 122, 155, 156 i 168 zmniejszyły w warunkach in vitro aktywność symeprewiru. Podstawienia, takie jak D168V lub A i R155K, wiązały się zwykle ze znacznym zmniejszeniem wrażliwości na symeprewir w warunkach in vitro (FC w EC50 > 50), podczas gdy inne podstawienia, takie jak Q80K lub R, S122R i D168E, wykazywały w warunkach in vitro małą oporność (FC w EC50 od 2 do 50). Inne podstawienia, takie jak Q80G lub L, S122G, N lub T, nie zmniejszały aktywności symeprewiru (FC w EC50 ≤ 2). Podstawienia aminokwasów w pozycjach 80, 122, 155 i (lub) 168 NS3 wiązały się w warunkach in vitro z małą opornością na symeprewir, gdy występowały same oraz zmniejszoną aktywnością symeprewiru o więcej niż 50-razy, gdy występowały w skojarzeniu.

Oporność w badaniach klinicznych

W zbiorczej analizie dotyczącej pacjentów leczonych symeprewirem w dawce 150 mg w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną, którzy nie osiągnęli SVR w fazach 2 i 3 kontrolowanych badań klinicznych (badania C205, C206, C208, C216, HPC3007), pojawienie się podstawień aminokwasów w pozycjach 80, 122, 155 i (lub) 168 NS3 stwierdzono u 180 z 197 (91%) pacjentów. Podstawienia D168V i R155K, same lub w skojarzeniu z innymi mutacjami w tych pozycjach występowały najczęściej (tabela 10). Większość tych podstawień wykazywało zmniejszenie aktywności symeprewiru przeciw wirusowi HCV w testach replikonów w hodowlach komórkowych.

U pacjentów, którzy nie uzyskali SVR stwierdzano specyficzne wzorce podstawień aminokwasów dla podtypu genotypu 1 HCV związane z leczeniem symeprewirem. Pacjenci z genotypem 1a HCV mieli głównie samo podstawienie R155K lub w skojarzeniu z podstawieniami aminokwasów NS3

w pozycjach 80, 122 i (lub) 168, podczas gdy pacjenci z genotypem 1b HCV mieli najczęściej podstawienie D168V (tabela 10). U pacjentów z genotypem 1a HCV z początkowym podstawieniem aminokwasów Q80K podczas niepowodzenia leczenia stwierdzano częściej podstawienie R155K.

Tabela 10: Związane z leczeniem podstawienia aminokwasów w zbiorczych danych z badań fazy 2 i 3: pacjenci, którzy nie osiągnęli SVR podczas stosowaniu symeprewiru w dawce 150 mg w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną

Występujące

Wszystkie genotypy

Genotyp 1a1

Genotyp 1b

podstawienia

HCV

 

 

 

 

aminokwasów w NS3

N = 197

N = 116

N = 81

 

% (n)

% (n)

% (n)

Każde podstawienie w

91,4%

(180)

94,8% (110)

86,4%

(70)

NS3 w pozycji 43, 80,

 

 

 

 

 

 

122, 155, 156 lub 1682

 

 

 

 

 

 

D168E

15,7% (31)

14,7%

(17)

17,3%

(14)

D168V

31,0% (61)

10,3%

(12)

60,5%

(49)

Q80R3

7,6%

(15)

4,3%

(5)

12,3%

(10)

R155K

45,2% (89)

76,7%

(89)

0% (0)

Q80X+D168X4

8,1%

(16)

4,3%

(5)

13,6%

(11)

R155X+ D168X4

9,1%

(18)

12,9%

(15)

3,7%

(3)

Q80K3, S122A/G/I/T3,

 

 

 

S122R, R155Q3,

Mniej niż 10%

Mniej niż 10%

Mniej niż 10%

D168A, D168F3,

D168H, D168T, I170T5

 

 

 

1Może obejmować kilku pacjentów z genotypem nie-1a/1b HCV.

2Same lub w skojarzeniu z innymi podstawieniami (w tym złożone).

3Substytucje stwierdzane tylko w skojarzeniu z innymi podstawieniami w co najmniej jednej z pozycji NS3 80, 122, 155 i (lub) 168.

4Pacjenci z tymi skojarzeniami zostali również włączeni w innych wierszach opisujących indywidualne podstawienia. X odpowiada wielu aminokwasom. Inne podwójne lub potrójne mutacje stwierdzano z mniejszymi częstościami.

5U dwóch pacjentów wystąpiła pojedyncza substytucja I170T.

Uwaga: podstawień NS3 w pozycji 43 i 156 związanych ze zmniejszeniem aktywności symeprewiru in vitro nie stwierdzano podczas niepowodzenia leczenia.

W badaniu HPC3011 u pacjentów zakażonych genotypem 4 HCV, 28 z 32 (88%) pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR, miało podstawienia aminokwasów NS3 w pozycjach 80, 122, 155, 156 i (lub) 168 (głównie podstawienia w pozycji 168; 24 z 32 [75%] pacjentów), podobnie do podstawień aminokwasów stwierdzanych u pacjentów zakażonych genotypem 1.

Większość pacjentów z genotypem 1 HCV leczonych symeprewirem w skojarzeniu z sofosbuwirem (z rybawiryną lub bez rybawiryny) przez 12 lub 24 tygodnie, którzy nie osiągnęli SVR z powodów wirusologicznych i z dostępnością danych sekwencjonowania miało podstawienia aminokwasów NS3 w pozycji 168 i (lub) R155K: 5 z 6 pacjentów w badaniu HPC2002, 1 z 3 pacjentów w badaniu HPC3017 i 11 z 13 pacjentów w badaniu HPC3018. Podstawienia aminokwasów w NS3 były podobne do obserwowanych u pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR po terapii symeprewirem w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną. Nie stwierdzono podstawień aminokwasów NS5B związanych z opornością na sofosbuwir u pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR po terapii symeprewirem w skojarzeniu z sofosbuwirem (z rybawiryną lub bez rybawiryny) trwającej 12 lub 24 tygodnie.

Utrzymywanie się podstawień związanych z opornością

Utrzymywanie się związanych z opornością na symeprewir podstawień aminokwasów w NS3 oceniano po niepowodzeniu leczenia.

W zbiorczej analizie danych pochodzących od pacjentów otrzymujących dawkę 150 mg symeprewiru w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną uczestniczących w kontrolowanych badaniach klinicznych fazy 2 i 3, związane z leczeniem oporne na symeprewir warianty nie były wykrywane

u 90 ze 180 pacjentów (50%) na końcu badań po średnim okresie obserwacji 28 tygodni (zakres

0-70 tygodni). U 32 z 48 pacjentów (67%) z pojedynczą mutacją D168V i u 34 z 66 (52%) pacjentów z pojedynczą mutacją R155K, nie wykrywano tych wariantów na końcu badań.

Dane z 3-letniego badania obserwacyjnego u pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR podczas stosowania symeprewiru w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną we wcześniejszym badaniu fazy 2 lub fazy 3 wykazały, że u 86% (37/43) tych pacjentów mutacje powstające w czasie niepowodzenia w poprzednim badaniu nie były już wykrywane po okresie obserwacji trwającym średnio 180 tygodni (zakres 47-230 tygodni) (badanie HPC3002).

Nie jest znany długoterminowy wpływ kliniczny występowania lub utrzymywania się podstawień związanych z opornością na symeprewir.

Wpływ polimorfizmu HCV w punkcie początkowym na odpowiedź na leczenie

Dokonano analiz związku pomiędzy naturalnie występującymi podstawieniami aminokwasów w NS3/4A (polimorfizm) w punkcie początkowym a wynikami leczenia.

Początkowy polimorfizm NS3 w pozycjach 43, 80, 122, 155, 156 i (lub) 168, związany ze zmniejszeniem aktywności symeprewiru in vitro, zwykle występował niezbyt często (1,3%)

u pacjentów z zakażeniami genotypem 1 HCV (n = 2007; zbiorczo badania fazy 2 i 3z zastosowaniem symeprewiru w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną), z wyjątkiem podstawienia Q80K

u pacjentów z genotypem 1a HCV, którą stwierdzano u 30% pacjentów z genotypem 1a HCV oraz

u 0,5% pacjentów z genotypem 1b HCV. W Europie, całkowita częstość występowania była mniejsza, 19% (73/377) u pacjentów z genotypem 1a HCV i 0,3% (3/877) z genotypem 1b.

U pacjentów z zakażeniem genotypem 4 nie stwierdzono polimorfizmu Q80K.

Obecność Q80K w punkcie początkowym wiązała się z mniejszymi odsetkami SVR u pacjentów z genotypem 1a HCV leczonych symeprewirem w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną (tabele 19, 21, 22).

Oporność krzyżowa

Niektóre związane z leczeniem podstawienia aminokwasów NS3 wykryte u pacjentów leczonych symeprewirem, którzy nie osiągnęli SVR w badaniach klinicznych (np. R155K) okazały się zmniejszać aktywność przeciw HCV telaprewiru, boceprewiru i innych NS3/4A inhibitorów proteazy. Nie ustalono wpływu wcześniejszej ekspozycji na symeprewir u pacjentów nieosiągających SVR na skuteczność późniejszych schematów leczenia opierających się na inhibitorach proteazy

HCV NS3/4A. Brak danych klinicznych dotyczących skuteczności symeprewiru u pacjentów z wcześniejszą ekspozycją na inhibitory proteazy NS3/4A: telaprewir lub boceprewir.

Nie oczekuje się oporności krzyżowej pomiędzy bezpośrednio działającymi lekami przeciwwirusowymi z różnymi mechanizmami działania. Badane oporne na symeprewir warianty pozostawały wrażliwe na nukleozydowe i nienukleozydowe inhibitory polimerazy HCV oraz inhibitory NS5A. Warianty posiadające podstawienia aminokwasów miały zmniejszoną wrażliwość na inhibitory NS5A (L31F/V, Y93C/H), nukleozydowe inhibitory polimerazy (S282T) i nienukleozydowe inhibitory polimerazy (C316N, M414I/L, P495A) i pozostawały wrażliwe na symeprewir in vitro.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Trwała odpowiedź wirusologiczna SVR była pierwszorzędowym punktem końcowym we wszystkich badaniach i definiowano ją jako RNA HCV poniżej dolnej granicy oznaczalności (ang. lower limit of quantification, LLOQ), wykrywalną lub niewykrywalną 12 tygodni (SVR12) lub 24 tygodnie (SVR24) po planowym zakończeniu terapii (badania C206, C208, C212, C216, HPC2002, HPC3007 i HPC3011) lub po rzeczywistym zakończeniu terapii (badania HPC2014, HPC3017, HPC3018 i HPC3021) (LLOQ 25 j.m./ml i granica wykrywalności 15 j.m./ml, z wyjątkiem badań HPC2014 i HPC3021, w których LLOQ i granica wykrywalności wynosiły 15 j.m./ml).

Pacjenci mieli wyrównaną czynność wątroby (w tym marskość), RNA HCV co najmniej 10 000 j.m./ml, i histopatologię wątroby spójną z CHC (jeśli dostępna).

Symeprewir w skojarzeniu z sofosbuwirem

Skuteczność symeprewiru (150 mg raz na dobę) jako części schematu bez interferonu (sofosbuwir, 400 mg raz na dobę) oceniano u wcześniej nieleczonych lub wcześniej leczonych (po wcześniejszej terapii z zastosowaniem interferonu) pacjentów z zakażeniem genotypem 1 lub 4 HCV (tabela 11).

Tabela 11: Badania przeprowadzone z zastosowaniem symeprewiru + sofosbuwiru: populacja i podsumowanie projektów

Badanie1

Populacja

Liczba

Podsumowanie projektu

 

 

włączonych

 

 

 

pacjentów

 

HPC3017

Genotyp 1, wcześniej nieleczeni lub

8 lub 12 tygodni SMV +

(OPTIMIST-1;

wcześniej leczeni2, bez marskości

 

sofosbuwir

faza 3)

wątroby

 

 

HPC3018

Genotyp 1, wcześniej nieleczeni lub

12 tygodni SMV + sofosbuwir

(OPTIMIST-2;

wcześniej leczeni 2, z wyrównaną

 

 

faza 3)

czynnością wątroby w marskości

 

 

HPC2002

Genotyp 1, wcześniej nieleczeni lub z

12 lub 24 tygodni SMV +

(COSMOS; faza

całkowitym brakiem odpowiedzi3, z

 

sofosbuwir, z rybawiryną lub

2)

wyrównaną czynnością wątroby w

 

bez rybawiryny4

 

marskości lub bez marskości wątroby

 

 

HPC2014

Genotyp 4, wcześniej nieleczeni lub

Pacjenci bez marskości: 8 lub

(OSIRIS; faza 2)

wcześniej leczeni 2, z wyrównaną

 

12 tygodni SMV + sofosbuwir;

 

czynnością wątroby w marskości lub bez

 

pacjenci z marskością wątroby:

 

marskości wątroby

 

12 tygodni SMV + sofosbuwir

HPC3021

Genotyp 4, wcześniej nieleczeni lub

12 tygodni SMV + sofosbuwir

(PLUTO; faza 3)

wcześniej leczeni 2, z wyrównaną

 

 

 

czynnością wątroby w marskości lub bez

 

 

 

marskości wątroby

 

 

SMV = symeprewir.

1Otwarte, randomizowane, z wyjątkiem badań HPC3018 i HPC3021, które były badaniami jednoramiennymi, i badania HPC2014, które było częściowo randomizowane.

2W tym pacjenci z nawrotem, częściową odpowiedzią lub całkowitym brakiem odpowiedzi na wcześniejsze leczenie interferonem (pegylowanym lub niepegylowanym), z rybawiryną lub bez rybawiryny.

3Na wcześniejsze leczenie peginterferonem alfa i rybawiryną.

4Dawkowanie rybawiryny dwa razy na dobę, zależne od masy ciała, zgodnie z ChPL rybawiryny.

Skuteczność u pacjentów z genotypem 1 HCV

Badania OPTIMIST-1 i OPTIMIST-2

W badaniach HPC3017 (OPTIMIST-1) i HPC3018 (OPTIMIST-2), pacjenci otrzymywali symeprewir + sofosbuwir przez 8 tygodni (tylko HPC3017) lub 12 tygodni (HPC3017 i HPC3018) (patrz

tabela 11). Do badania HPC3017 włączono pacjentów bez marskości wątroby; do badania HPC3018 włączono pacjentów z marskością wątroby (tabela 12).

Tabela 12: Dane demograficzne i początkowa charakterystyka (badania HPC3017 i HPC3018)

 

 

HPC3017

 

HPC3018

 

 

 

N = 310

 

N = 103

 

Wiek (lata)

 

 

 

 

 

mediana (zakres)

56 (19-70)

 

58 (29-69)

 

 

% powyżej 65 lat

6%

 

6%

 

Płeć męska

55%

 

81%

 

Rasa

 

 

 

 

 

Biała

80%

 

81%

 

 

Czarna/afroamerykanie

18%

 

19%

 

Pochodzenie latynoskie

16%

 

16%

 

BMI ≥ 30 kg/m2

34%

 

40%

 

Mediana początkowego miana RNA HCV (log10 j.m./ml)

6,8

 

6,8

 

Obecność marskości watroby

 

 

 

 

 

bez marskości wątroby

100%

 

0%

 

 

z marskością wątroby

0%

 

100%

 

Wcześniejsze leczenie

 

 

 

 

 

wcześniej nieleczeni

70%

 

49%

 

 

wcześniej leczeni 1

30%

 

51%

 

genotyp IL28B

 

 

 

 

 

CC

27%

 

28%

 

 

nie-CC

73%

 

72%

 

Genotyp/podtyp HCV i początkowa obecność polimorfizmu Q80K w genotypie 1a HCV

 

 

 

genotyp 1a HCV

75%

 

70%

 

 

z Q80K

41%

 

47%

 

 

genotyp 1b HCV

25%

 

30%

 

1W tym pacjenci z nawrotem, częściową odpowiedzią lub całkowitym brakiem odpowiedzi na wcześniejsze leczenie interferonem (pegylowanym lub niepegylowanym), z rybawiryną lub bez rybawiryny, i pacjenci nietolerujacy interferonu.

Całkowity odsetek SVR12 u pacjentów bez marskości wątroby, którzy otrzymywali symeprewir + sofosbuwir przez 8 tygodni wyniósł 83% (128/155); wszyscy pacjenci, którzy nie osiągnęli SVR12 mieli nawrót wirusologiczny (17%; 27/155). W tabeli 13 przedstawiono odsetki odpowiedzi u pacjentów z marskością wątroby lub bez marskości wątroby, którzy otrzymywali symeprewir + sofosbuwir przez 12 tygodni.

Tabela 13: Wyniki leczenia pacjentów z zakażeniem genotypem 1 HCV otrzymujących przez 12 tygodni symeprewir + sofosbuwir (badania HPC3017 i HPC3018)

Wynik leczenia

Pacjenci bez marskości wątroby

Pacjenci z marskością wątroby

 

N = 155

N = 103

 

% (n/N)

% (n/N)

SVR12

97% (150/155)1

83% (86/103)1

Wyniki u pacjentów bez SVR12

 

 

Niepowodzenie w trakcie leczenia2

0% (0/155)

3% (3/103)

Nawrót wirusologiczny3

3% (4/154)

13% (13/99)

Odsetki SVR12 dla wybranych podgrup

 

Wcześniejsze leczenie

 

 

wcześniej nieleczeni

97% (112/115)

88% (44/50)

wcześniej leczeni4

95% (38/40)

79% (42/53)

Genotyp/podtyp HCV i początkowa obecność polimorfizmu Q80K w genotypie 1a HCV

genotyp 1a

97% (112/116)

83% (60/72)

z Q80K

96% (44/46)

74% (25/34)

bez Q80K

97% (68/70)

92% (35/38)

genotyp 1b

97% (38/39)

84% (26/31)

1Wynik lepszy niż wcześniejsza kontrola (wcześniejsze odsetki SVR zatwierdzonych terapii złożonych z bezpośrednio działających leków przeciwwirusowych z peginterferonem alfa i rybawiryną).

2Z 3 pacjentów z niepowodzeniem w trakcie leczenia, u 2 pacjentów wystąpił przełom wirusologiczny, a jeden pacjent przerwał wcześniej leczenie z powodu zdarzenia niepożadanego.

3Odsetek nawrotów wirusologicznych liczono u pacjentów, u których wspólną cechą było niewykrywalne (lub niepotwierdzone wykrywalne) RNA HCV podczas EOT.

4W tym pacjenci z nawrotem, częściową odpowiedzią lub całkowitym brakiem odpowiedzi na wcześniejsze leczenie interferonem (pegylowanym lub niepegylowanym), z rybawiryną lub bez rybawiryny.

Badanie COSMOS

W badaniu HPC2002 (COSMOS), pacjenci z całkowitym brakiem odpowiedzi, z włóknieniem wątroby stopnia F0-F2 w skali METAVIR, lub pacjenci wcześniej nieleczeni lub wcześniej zupełnie niereagujący na leczenie z włóknieniem wątroby stopnia F3-F4 w skali METAVIR i wyrównaną czynnością wątroby otrzymywali przez 12 lub 24 tygodnie symeprewir w skojarzeniu z sofosbuwirem z rybawiryną lub bez rybawiryny (patrz tabela 11). U 167 pacjentów włączonych do badania mediana wieku wynosiła 57 lat (zakres: 27 do 70 lat; 5% powyżej 65 lat); 64% było mężczyzn; 81% było rasy białej, 19% rasy czarnej lub afroamerykanów, 21% pochodzenia latynoskiego; 37% miało BMI

≥ 30 kg/m2 pc.; mediana początkowej wiremii RNA HCV wynosiła 6,7 log10 j.m./ml; 75% nie miało marskości wątroby (włóknienie wątroby stopnia F0-3 w skali METAVIR), a 25% miało marskość wątroby (włóknienie wątroby stopnia F4 w skali METAVIR); 78% miało genotyp 1a HCV, z czego 45% miało polimorfizm Q80K w punkcie początkowym, a 22% genotyp 1b HCV; u 86% wykazano obecność alleli IL28B nie-CC (CT lub TT). 76% pacjentów nie reagowało na wcześniejszą terapię peginterferonem alfa i rybawiryną, a 24% nie było wcześniej leczonych.

W tabeli 14 przedstawiono odsetki odpowiedzi u pacjentów bez marskości wątroby (włóknienie stopnia F0-3 w skali METAVIR) otrzymujących przez 12 tygodni symeprewir w skojarzeniu z sofosbuwirem z rybawiryną lub bez rybawiryny; wydłużenie terapii do 24 tygodni nie zwiększyło odsetka odpowiedzi w porównaniu z terapią 12-tygodniową. Zastosowanie rybawiryny i status wcześniejszego leczenia (pacjenci wcześniej nieleczeni i z wcześniejszym całkowitym brakiem odpowiedzi) nie miały wpływu na wynik. Całkowity odsetek SVR12 był podobny u pacjentów otrzymujących symeprewir + sofosbuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny. W tabeli 15 przedstawiono odsetki odpowiedzi u pacjentów z marskością wątroby (włóknienie stopnia F4 w skali METAVIR) otrzymujących symeprewir + sofosbuwir przez 12 lub 24 tygodnie.

Tabela 14: Wyniki leczenia u pacjentów z zakażeniem genotypem 1 HCV bez marskości wątroby, otrzymujących przez 12 tygodni symeprewir + sofosbuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny (badanie HPC2002)

Wynik leczenia

symeprewir + sofosbuwir

symeprewir + sofosbuwir +

 

 

 

rybawiryna

 

N = 21

N = 43

 

% (n/N)

% (n/N)

SVR12

95%

(20/21)

95% (41/43)

Wynik u pacjentów bez SVR12

 

 

Niepowodzenie w

0%

(0/21)

0% (0/43)

trakcie leczenia

 

 

 

Nawrót

5%

(1/21)

5%(2/43)

wirusologiczny1

1Odsetek nawrotów wirusologicznych liczono u pacjentów, u których wspólną cechą było niewykrywalne RNA HCV podczas EOT oraz co najmniej jedna ocena RNA HCV podczas okresu obserwacji.

Tabela 15: Wyniki leczenia u pacjentów z zakażeniem genotypem 1 HCV z marskością watroby, otrzymujących przez 12 lub 24 tygodnie symeprewir + sofosbuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny (badanie HPC2002)

Wynik leczenia

12 tygodni

 

24 tygodnie

 

 

symeprewir +

symeprewir +

symeprewir +

symeprewir +

 

sofosbuwir

sofosbuwir +

sofosbuwir

sofosbuwir +

 

 

rybawiryna

 

rybawiryna

 

N = 7

N = 11

N = 10

N = 13

 

% (n/N)

% (n/N)

% (n/N)

% (n/N)

SVR12

86% (6/7)

91%

(10/11)

100% (10/10)

92%

(12/13)

Wynik u pacjentów bez SVR12

 

 

 

 

 

Niepowodzenie w

 

 

 

 

 

 

trakcie leczenia1

0% (0/7)

0%

(0/11)

0% (0/10)

8%

(1/13)

Nawrót

 

 

 

 

 

 

wirusologiczny2

14% (1/7)

9%

(1/11)

0% (0/10)

0%

(0/12)

1Jeden pacjent z niepowodzeniem w trakcie leczenia przerwał je z powodu zdarzenia niepożądanego.

2Odsetek nawrotów wirusologicznych liczono z u pacjentów, u których wspólną cechą było niewykrywalne RNA HCV podczas EOT oraz co najmniej jedna ocena RNA HCV podczas okresu obserwacji.

Skuteczność u dorosłych pacjentów z genotypem 4 HCV

W badaniu HPC2014 (OSIRIS), pacjenci otrzymywali symeprewir + sofosbuwir przez 8 tygodni (pacjenci bez marskości wątroby) lub przez 12 tygodni (pacjenci z marskością wątroby lub bez marskości wątroby) (patrz tabela 11). U 63 włączonych do badania pacjentów mediana wieku wynosiła 51 lat (zakres 24 do 68 lat; 2% powyżej 65 lat); 54% było mężczyzn; 43% miało BMI ≥ 30 kg/m2 pc.; mediana początkowej wiremii RNA HCV wynosiła 6,01 log10 j.m./ml; 37% miało

marskość wątroby; 30% miało genotyp 4a HCV, a 56% genotyp 4c lub 4d HCV; u 79% wykazano obecność alleli IL28B nie-CC (CT lub TT); 52% nie było wcześniej leczonych, a 48% było wcześniej leczonych.

W badaniu HPC3021 (PLUTO), pacjenci otrzymywali przez 12 tygodni symeprewir + sofosbuwir (patrz tabela 11). U 40 włączonych do badania pacjentów mediana wieku wynosiła 51 lat (zakres 29 do 69 lat; 5% powyżej 65 lat); 73% było mężczyzn; 18% miało BMI ≥ 30 kg/m2 pc.; mediana początkowej wiremii RNA HCV wynosiła 6,35 log10 j.m./ml; 18% miało marskość wątroby; 25% miało genotyp 4a HCV, a 73% genotyp 4d HCV; u 85% wykazano obecność alleli IL28B nie-CC (CT lub TT); 33% nie było wcześniej leczonych, a 68% było wcześniej leczonych.

Całkowity odsetek SVR12 u pacjentów bez marskości wątroby otrzymujących przez 8 tygodni symeprewir + sofosbuwir wyniósł 75% (15/20); wszyscy pacjenci bez SVR12 mieli nawrót wirusologiczny (25%; 5/20). Wszyscy pacjenci z marskością wątroby lub bez marskości otrzymujący przez 12 tygodni symeprewir + sofosbuwir osiągnęli SVR12 (tabela 16).

Tabela 16: Wyniki leczenia u pacjentów z zakażeniem genotypem 4 HCV otrzymujących przez 12 tygodni symeprewir + sofosbuwir (badania HPC2014 i HPC3021)

Wynik leczenia

Badanie HPC2014

Badanie HPC3021

 

N = 43

N = 40

 

% (n/N)

% (n/N)

SVR12

100% (43/43)

100% (40/40)

bez marskości

100% (20/20)

100% (33/33)

z marskością

100% (23/23)

100% (7/7)

Symeprewir w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną

Skuteczność symeprewiru w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną oceniano u pacjentów z zakażeniem genotypem 1 lub 4 HCV, z jednoczesnym zakażeniem HIV-1 lub bez takiego zakażenia, którzy nie byli wcześniej leczeni lub byli leczeni (terapią z zastosowaniem interferonu) (tabele 17 i 18).

Tabela 17: Badania przeprowadzone z zastosowaniem symeprewiru + peginterferon alfa + rybawiryna: populacja i podsumowanie projektów

Badanie1

Populacja

Liczba

Podsumowanie projektu

 

 

włączonych

 

 

 

pacjentów

 

C208 - C216

Genotyp 1, wcześniej nieleczeni

12 tygodni SMV + peg-IFN-alfa +

(QUEST-1 i

pacjenci z wyrównaną

 

RBV, następnie 12 lub 36 tygodni

QUEST-2;

czynnością wątroby w

 

peg-IFN-alfa + RBV3;

faza 3)

marskości lub bez marskości

 

grupa kontrolna: 48 tygodni

 

wątroby

 

placebo + peg-IFN-alfa + RBV

HPC3007

Genotyp 1, pacjenci z

 

(PROMISE;

wcześniejszym nawrotem2, z

 

 

faza 3)

wyrównaną czynnością wątroby

 

 

 

w marskości lub bez marskości

 

 

 

wątroby

 

 

C206

Genotyp 1, wcześniej leczeni4

12, 24 lub 48 tygodni SMV w

(ASPIRE;

pacjenci z wyrównaną

 

skojarzeniu z peg-IFN-alfa + RBV

faza 2)

czynnością wątroby

 

przez 48 tygodni;

 

w marskości lub bez marskości

 

grupa kontrolna: 48 tygodni

 

wątroby

 

placebo + peg-IFN-alfa + RBV

C212

Genotyp 1, wcześniej nieleczeni

pacjenci wcześniej nieleczeni lub z

(faza 3)

lub wcześniej leczeni4 pacjenci,

 

wcześniejszym nawrotem bez

 

z jednoczesnym zakażeniem

 

marskości wątroby: 12 tygodni

 

HCV/HIV-1 z wyrównaną

 

SMV + peg-IFN-alfa + RBV,

 

czynnością wątroby w

 

następnie przez 12 lub 36 tygodni

 

marskości lub bez marskości

 

peg-IFN-alfa + RBV3;

 

wątroby

 

pacjenci bez wcześniejszej

 

 

 

odpowiedzi (z częściową

 

 

 

odpowiedzią lub całkowitym

 

 

 

brakiem odpowiedzi) bez marskości

 

 

 

wątroby i wszyscy wcześniej

 

 

 

nieleczeni i wcześniej leczeni

 

 

 

pacjenci z marskością wątroby:

 

 

 

12 tygodni SMV + peg-IFN-alfa +

 

 

 

RBV, następnie przez 36 tygodni

 

 

 

peg-IFN-alfa + RBV

HPC3011

Genotyp 4, wcześniej nieleczeni

pacjenci wcześniej nieleczeni lub z

(RESTORE;

lub wcześniej leczeni4 z

 

wcześniejszym nawrotem:

faza 3)

wyrównaną czynnością wątroby

 

12 tygodni SMV + peg-IFN-alfa +

 

lub bez marskości

 

RBV, następnie przez 12 lub

 

 

 

36 tygodni peg-IFN-alfa + RBV3;

 

 

 

pacjenci bez wcześniejszej

 

 

 

odpowiedzi (z częściową

 

 

 

odpowiedzią lub całkowitym

 

 

 

brakiem odpowiedzi): 12 tygodni

 

 

 

SMV + peg-IFN-alfa + RBV,

 

 

 

następnie przez 36 tygodni

 

 

 

peg-IFN-alfa + RBV

peg-IFN-alfa = peginterferon alfa; RBV = rybawiryna (dawkowanie rybawiryny dwa razy na dobę zależne od masy ciała, zgodnie z ChPL rybawiryny); SMV = symeprewir.

1Podwójnie zaślepione, randomizowane, z kontrolą placebo, z wyjątkiem badań C212 i HPC3011, które były otwartymi badaniami jednoramiennymi.

2Pacjenci z nawrotami po wcześniejszej terapii z zastosowaniem interferonu.

3Całkowity czas leczenia peg-IFN-alfa i RBV był zależny od odpowiedzi. Planowany całkowity czas leczenia HCV wynosił 24 tygodnie, jeśli były spełnione określone w protokole kryteria terapii zależnej od odpowiedzi: RNA HCV < 25 j.m./ml wykrywalne lub niewykrywalne w tygodniu 4 i niewykrywalne RNA HCV w tygodniu 12. Aby u pacjentów z niezadowalającą odpowiedzią wirusologiczną w trakcie leczenia można było przerwać leczenie we właściwym czasie były stosowane zasady przerywania leczenia HCV.

4W tym pacjenci z nawrotem, częściową odpowiedzią lub całkowitym brakiem odpowiedzi na wcześniejsze leczenie peginterferonem i rybawiryną.

Tabela 18: Badania z zastosowaniem symeprewiru + peginterferon alfa + rybawiryna: dane demograficzne i początkowa charakterystyka

 

Zbiorczo

HPC3007

C206

C2121

HPC3011

 

C208 i C216

 

 

 

 

 

N = 785

N = 393

N = 462

N = 106

N = 107

Wiek (lata)

 

 

 

 

 

mediana (zakres)

47 (18-73)

52 (20-71)

50 (20-69)

48 (27-67)

49 (27-69)

% powyżej 65 lat

2%

3%

3%

2%

5%

Płeć męska

56%

66%

67%

85%

79%

Rasa

 

 

 

 

 

Biała

91%

94%

93%

82%

72%

Czarna/afroamerykanie

7%

3%

5%

14%

28%

Azjatycka

1%

2%

2%

1%

-

Pochodzenie latynoskie

17%

7%

-

6%

7%

BMI ≥ 30 kg/m2

23%

26%

25%

12%

14%

Początkowe miana RNA HCV

78%

84%

86%

86%

60%

> 800 000 j.m./ml

 

 

 

 

 

Włóknienie wątroby w skali METAVIR

 

 

 

 

74%

69%

63%

67%

57%

F3

16%

15%

19%

19%

14%

F4

10%

15%

18%

13%

29%

genotyp IL28B

 

 

 

 

 

CC

29%

24%

18%

27%

8%

CT

56%

64%

65%

56%

58%

TT

15%

12%

18%

17%

35%

Genotyp/podtyp HCV i początkowa obecność polimorfizmu Q80K w genotypie 1a HCV

 

genotyp 1a HCV

48%

42%

41%

82%

-

z Q80K

34%

31%

27%

34%

-

genotyp 1b HCV

51%

58%

58%

17%

-

genotyp 4a - 4d HCV

-

-

-

-

42% - 24%

Wcześniejsze leczenie

 

 

 

 

 

wcześniej nieleczeni

100%

-

-

50%

33%

wcześniej leczeni 2

-

 

 

 

 

z nawrotem

 

100%

40%

14%

21%

z częściową

 

-

35%

9%

9%

odpowiedzią

 

 

 

 

 

z całkowitym brakiem

 

-

25%

26%

37%

odpowiedzi

 

 

 

 

 

1pacjenci z jednoczesnym zakażeniem HCV/HIV-1.

2Wcześniej leczeni peginterferonem i rybawiryną.

Skuteczność w leczeniu wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych genotypem 1 HCV

W badaniach C208 (QUEST-1) i C216 (QUEST-2), wcześniej nieleczeni pacjenci otrzymywali symeprewir (150 mg raz na dobę) + peginterferon alfa + rybawirynę przez 12 tygodni, a następnie przez kolejne 12 lub 36 tygodni peginterferon alfa + rybawirynę (patrz tabele 17 i 18). W

badaniu C208 wszyscy pacjenci otrzymywali peginterferon alfa-2a; w badaniu C216 69% pacjentów otrzymywało peginterferon alfa-2a i 31% otrzymywało peginterferon alfa-2b.

Tabela 19 pokazuje odsetki odpowiedzi u wcześniej nieleczonych pacjentów z zakażeniem genotypem 1 HCV.

Tabela 19: Odsetki odpowiedzi u wcześniej nieleczonych pacjentów z zakażeniem genotypem 1 HCV (zbiorcze dane z badań C208 i C216)

Wynik leczenia

Symeprewir + peginterferon

Placebo + peginterferon

 

+ rybawiryna

+ rybawiryna

 

N = 521

N = 264

 

% (n/N)

% (n/N)

Całkowity SVR12

80% (419/521)1

50% (132/264)

Wyniki dla pacjentów bez SVR12

 

 

Niepowodzenie w trakcie

8%

(42/521)

33% (87/264)

leczenia

 

 

 

Nawrót wirusologiczny2

11% (51/470)

23% (39/172)

Odsetki SVR12 w wybranych podgrupach

 

 

Stopień nasilenia włóknienia wątroby w skali METAVIR

 

84%

(317/378)

55% (106/192)

68% (89/130)

36% (26/72)

F4

60% (29/48)

34% (11/32)

Genotyp IL28B

 

 

 

CC

95%

(144/152)

80% (63/79)

CT

78%

(228/292)

41% (61/147)

TT

61% (47/77)

21% (8/38)

Genotyp/podtyp HCV i obecność polimorfizmu Q80K w genotypie 1a HCV

Genotyp 1a

75%

(191/254)

47% (62/131)

z Q80K

58% (49/84)

52% (23/44)

bez Q80K

84%

(138/165)

43% (36/83)

Genotyp 1b

85%

(228/267)

53% (70/133)

1p < 0,001

2Odsetek nawrotów wirusologicznych liczono u pacjentów, u których wspólną cechą było niewykrywalne RNA HCV podczas EOT. W tym 4 pacjentów leczonych symeprewirem z nawrotem po SVR12.

88% (459/521) pacjentów leczonych symeprewirem mogło stosować terapię 24-tygodniową; u tych pacjentów SVR12 wyniosło 88%. 79% (404/509) leczonych symeprewirem pacjentów miało niewykrywalne RNA HCV w tygodniu 4.; u tych pacjentów SVR12 wyniosło 90%. Odsetek pacjentów leczonych symeprewirem z wykrywalnym RNA HCV < 25 j.m./ml w tygodniu 4. wyniósł 14% (70/509); 67% osiągnęło SVR12.

W zbiorczej analizie badań C208 i C216, 69% (58/84) leczonych symeprewirem pacjentów z zakażeniem genotypem 1a HCV z polimorfizmem Q80K w punkcie początkowym mogło stosować terapię 24-tygodniową; u tych pacjentów SVR12 wyniósł 78%. 65% (53/81) leczonych symeprewirem pacjentów z zakażeniem genotypem 1a HCV z polimorfizmem Q80K miało niewykrywalne RNA HCV w tygodniu 4.; u tych pacjentów SVR12 wyniósł 79%.

Odsetki SVR12 były statystycznie znamiennie większe u pacjentów otrzymujących symeprewir z peginterferonem alfa-2a lub peginterferonem alfa-2b i rybawiryną (odpowiednio

88% i 78%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo z peginterferonem alfa-2a lub peginterferonem alfa-2b i rybawiryną (odpowiednio 62% i 42%) (badanie C216).

Skuteczność u wcześniej leczonych pacjentów z zakażeniem genotypem 1 HCV

W badaniu HPC3007 (PROMISE) pacjenci, którzy mieli nawrót po wcześniejszej terapii z zastosowaniem interferonu otrzymywali symeprewir (150 mg raz na dobę) + peginterferon alfa-2a + rybawirinę przez 12 tygodni, a przez następne 12 lub 36 tygodni peginterferon alfa-2a + rybawirynę (patrz tabele 17 i 18).

W badaniu C206 (ASPIRE) pacjenci, którzy mieli niepowodzenie wcześniejszej terapii peg-IFN/RBV, otrzymywali symeprewir (100 mg lub 150 mg raz na dobę) przez 12, 24 lub 48 tygodni w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a + rybawiryną przez 48 tygodni (patrz tabele 17 i 18).

Tabela 20 pokazuje odsetki odpowiedzi u wcześniej leczonych pacjentów z zakażeniem genotypem 1 HCV.

Tabela 21 pokazuje odsetki SVR w wybranych podgrupach badania HPC3007.

Tabela 20: Wyniki leczenia u wcześniej leczonych1 pacjentów z zakażeniem genotypem 1 HCV

(badania HPC3007 i C206)

Wynik leczenia

Badanie HPC3007

Badanie C206

 

symeprewir

placebo

150 mg

placebo

 

% (n/N)

% (n/N)

symeprewir

% (n/N)

 

 

 

12 tygodni

 

 

 

 

% (n/N)

 

SVR2

 

 

 

 

Wcześniejszy nawrót

79%

37% (49/133)

77% (20/26)

37% (10/27)

 

(206/260)3

 

 

 

Wcześniejsza

-

-

65% (15/23)

9% (2/23)

częściowa odpowiedź

 

 

 

 

Wcześniejszy całkowity

-

-

53% (9/17)

19% (3/16)

brak odpowiedzi

 

 

 

 

Wyniki dla pacjentów bez

SVR

 

 

 

Niepowodzenie w trakcie leczenia

 

 

 

Wcześniejszy nawrót

3% (8/260)

27% (36/133)

8% (2/26)

22% (6/27)

Wcześniejsza

 

 

 

 

częściowa odpowiedź

-

-

22% (5/23)

78% (18/23)

Wcześniejszy całkowity

 

 

 

 

brak odpowiedzi

-

-

35% (6/17)

75% (12/16)

Nawrót wirusologiczny 4

 

 

 

 

Wcześniejszy nawrót

19% (46/249)

48% (45/93)

13% (3/23)

47% (9/19)

Wcześniejsza

-

-

6% (1/17)

50% (2/4)

częściowa odpowiedź

 

 

 

 

Wcześniejszy całkowity

-

-

18% (2/11)

25% (1/4)

brak odpowiedzi

 

 

 

 

1Wcześniej leczeni peginterferonem i rybawiryną.

2SVR: SVR12 dla badania HPC3007, a SVR24 dla badania C206.

3p < 0,001.

4Odsetek nawrotów wirusologicznych liczono u pacjentów, u których wspólną cechą było niewykrywalne RNA HCV podczas EOT i co najmniej jedna ocena RNA HCV podczas okresu obserwacji. Badanie HPC3007: obejmuje

5 pacjentów leczonych symeprewirem, którzy mieli nawrót po SVR12.

Tabela 21: Odsetki SVR12 w wybranych podgrupach (badanie HPC3007)

Podgrupa

symeprewir + peginterferon +

placebo + peginterferon +

 

rybawiryna

rybawiryna

 

% (n/N)

% (n/N)

Stopień nasilenia włóknienia w skali METAVIR

 

82% (137/167)

41% (40/98)

73% (61/83)

24% (8/34)

F4

74% (29/39)

26% (5/19)

Genotyp IL28B

 

 

CC

89% (55/62)

53% (18/34)

CT

78% (131/167)

34% (28/83)

TT

65% (20/31)

19% (3/16)

Genotyp/podtyp HCV i obecność polimorfizmu Q80K w genotypie 1a HCV

Genotyp 1a

70% (78/111)

28% (15/54)

z Q80K

47% (14/30)

30% (6/20)

bez Q80K

79% (62/79)

26% (9/34)

Genotyp 1b

86% (128/149)

43% (34/79)

W badaniu HPC3007 93% (241/260) pacjentów leczonych symeprewirem mogło stosować terapię 24- tygodniową; u tych pacjentów SVR12 wyniósł 83%. 77% (200/259) leczonych symeprewirem pacjentów miało niewykrywalne RNA HCV w tygodniu 4.; u tych pacjentów SVR12 wyniósł 87%. Odsetek leczonych symeprewirem pacjentów z wykrywalnym RNA HCV < 25 j.m./ml w tygodniu 4. wyniósł 18% (47/259); 60% osiągnęło SVR12.

W badaniu HPC3007, 80% (24/30) pacjentów z zakażeniem genotypem 1a HCV z polimorfizmem Q80K leczonych symeprewirem mogło stosować terapię 24-tygodniową; u tych pacjentów SVR12 wyniósł 58%. 45% (13/29) pacjentów z zakażeniem genotypem 1a HCV z polimorfizmem Q80K leczonych symeprewirem miało niewykrywalne RNA HCV w tygodniu 4.; u tych pacjentów SVR12 wyniósł 77%.

Skuteczność u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem genotypem 1 HCV i HIV-1

W badaniu C212, pacjenci z jednoczesnym zakażeniem HIV-1 wcześniej nieleczeni lub z niepowodzeniem wcześniejszego leczenia HCV peg-IFN/RBV otrzymywali przez 12 tygodni symeprewir (150 mg raz na dobę) + peginterferon alfa-2a + rybawirynę, a przez następne 12 lub 36 tygodni peginterferon alfa-2a + rybawirynę (patrz tabele 17 i 18). 88% (n = 93) pacjentów było leczonych przeciw HIV najczęściej z zastosowaniem 2 NRTI + raltegrawir. Mediana początkowej

liczby komórek CD4+ u pacjentów stosujących wysoce aktywną terapię przeciwretrowirusową (ang. highly active antiretroviral therapy, HAART) wyniosła 561 x 106 komórek/ml (zakres:

275-1 407 x 106 komórek/ml).

Tabela 22 pokazuje odsetki odpowiedzi u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV-1 oraz genotypem 1 HCV.

Tabela 22: Wyniki leczenia pacjentów z jednoczesnym zakażeniem genotypem 1 HCV i HIV 1

 

(badanie C212)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Wynik leczenia

 

 

Pacjenci

Pacjenci z

Pacjenci z

Pacjenci z

 

 

 

 

 

 

wcześniej

wcześniejszy

wcześniejszą

wcześniejszym

 

 

 

 

 

 

nieleczeni

m nawrotem

częściową

całkowitym

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odpowiedzią

brakiem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odpowiedzi

 

 

 

 

 

 

N = 53

N = 15

N = 10

N = 28

 

 

 

 

 

 

% (n/N)

% (n/N)

% (n/N)

% (n/N)

 

 

SVR12

 

 

79% (42/53)1

87% (13/15)

70% (7/10)

57% (16/28)1

 

 

Wyniki u pacjentów bez SVR12

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Niepowodzenie

 

 

9% (5/53)

0% (0/15)

20% (2/10)

39% (11/28)

 

 

wirusologiczne w trakcie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

leczenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nawrót wirusologiczny2

10% (5/48)

13% (2/15)

0% (0/7)

12% (2/17)

 

 

Odsetki SVR12 w wybranych podgrupach

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stopień nasilenia włóknienia w skali METAVIR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F0

-2

78%

(7/9)

89%78%(24(7/9)27)

78%%

((7/9)/9)

50%

 

(1/2)

57%%

(4/7))

57%

(4/7)

F3

-4

100%

(2/2)

100%57% (4/7)(2/2)

100%%

(2/2))

67%

 

(2/3)

60%%

(6/10))

60%

(6/10)

F4

 

100%

(1/1)

100% (12/2)1

100%%

(1/1)

100%

 

(1/1)

60%

(3/5))

60%

(3/5)

Genotyp IL28B

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CC

 

 

100% (15/15)

100% (7/7)

100% (1/1)

80% (4/5)

 

 

CT

 

 

70% (19/27)

100% (6/6)

71% (5/7)

53% (10/19)

 

 

TT

 

 

80% (8/10)

0% (0/2)

50% (1/2)

50% (2/4)

 

 

Genotyp/podtyp HCV i obecność polimorfizmu Q80K w genotypie 1a HCV

 

 

 

 

Genotyp 1a

 

 

77% (33/43)

83% (10/12)

67% (6/9)

54% (13/24)

 

 

 

z Q80K

 

 

86% (12/14)

33% (1/3)

100% (1/1)

50% (6/12)

 

 

 

bez Q80K

 

 

72% (21/29)

100% (9/9)

63% (5/8)

58% (7/12)

 

 

Genotyp 1b

 

 

90% (9/10)

100% (3/3)

100% (1/1)

75% (3/4)

 

 

1p < 0,001 w porównaniu do wcześniejszej grupy kontrolnej stosującej peginterferon alfa i rybawirynę.

2Odsetek nawrotów wirusologicznych liczono u pacjentów, u których wspólną cechą było niewykrywalne RNA HCV podczas EOT oraz co najmniej jedna ocena RNA HCV podczas okresu obserwacji. Obejmuje jednego pacjenta z wcześniejszym całkowitym brakiem odpowiedzi, u którego wystąpił nawrót po SVR12, u którego rozważano powtórne zakażenie HCV (na podstawie analiz filogenetycznych).

89% (54/61) leczonych symeprewirem pacjentów wcześniej nieleczonych i z wcześniejszym nawrotem bez marskości wątroby mogło stosować terapię 24 tygodniową; u tych pacjentów SVR12 wyniósł 87%. Odpowiednio 71% (37/52), 93% (14/15), 80% (8/10) i 36% (10/28) leczonych symeprewirem pacjentów wcześniej nieleczonych, z wcześniejszym nawrotem, z wcześniejszą częściową odpowiedzią i z wcześniejszym całkowitym brakiem odpowiedzi miało niewykrywalne RNA HCV w tygodniu 4. U tych pacjentów SVR12 wyniosły odpowiednio 89%, 93%, 75% i 90%.

Dwóch pacjentów miało niepowodzenie wirusologiczne leczenia HIV definiowane jako potwierdzona wiremia HIV-1 RNA ≥ 200 kopii/ml po wcześniejszym wyniku < 50 kopii/ml; te niepowodzenia wystąpiły w 36. i 48. tygodniu po zakończeniu leczenia symeprewirem.

Skuteczność u pacjentów z zakażeniem genotypem 4 HCV

W badaniu HPC3011 (RESTORE), pacjenci wcześniej nieleczeni lub z niepowodzeniem wcześniejszej terapii peg-IFN/RBV otrzymywali przez 12 tygodni symeprewir (150 mg raz na dobę) + peginterferon alfa-2a + rybawirynę, a przez następne 12 lub 36 tygodni peginterferon alfa-2a i rybawirynę (patrz tabele 17 i 18).

W Tabeli 23 przedstawiono odsetki odpowiedzi u pacjentów z zakażeniem genotypem 4 HCV.

Tabela 23: Wyniki leczenia u pacjentów z zakażeniem genotypem 4 HCV (badanie HPC3011)

Wynik leczenia

 

Wcześniej

Wcześniejszy

Wcześniejsza

Wcześniejszy

 

 

nieleczeni

nawrót

częściowa

całkowity brak

 

 

 

 

 

 

odpowiedź

odpowiedzi

 

 

N = 35

N = 22

N = 10

N = 40

 

 

% (n/N)

% (n/N)

% (n/N)

% (n/N)

SVR12

 

83%

(29/35)

86%

(19/22)

60% (6/10)

40% (16/40)

Wynik u pacjentów bez SVR12

 

 

 

 

 

 

Niepowodzenie w trakcie

 

9%

(3/35)

9%

(2/22)

20% (2/10)

45% (18/40)

leczenia

 

 

 

 

 

 

 

Nawrót wirusologiczny1

 

9%

(3/35)

5%

(1/22)

20% (2/10)

15% (6/40)

Odsetki SVR12 w wybranych podgrupach

 

 

 

 

Stopień nasilenia włóknienia w skali METAVIR

 

 

 

 

 

85%

(22/26)

91%

(10/11)

100% (5/5)

47% (8/17)

 

78% (7/9)

82% (9/11)

20% (1/5)

35% (7/20)

F4

 

50% (1/2)

78% (7/9)

20% (1/5)

36% (5/14)

Genotyp IL28B

 

 

 

 

 

 

CC

 

100% (7/7)

100% (1/1)

-

-

CT

 

82%

(14/17)

82%

(14/17)

60% (3/5)

41% (9/22)

TT

 

80% (8/10)

100% (4/4)

60% (3/5)

39% (7/18)

1Odsetek nawrotów wirusologicznych liczono u pacjentów, u których wspólną cechą było niewykrywalne (lub niepotwierdzone wykrywalne) RNA HCV podczas EOT.

89% (51/57) otrzymujących symeprewir, wcześniej nieleczonych pacjentów oraz pacjentów z wcześniejszym nawrotem mogło stosować terapię przez 24 tygodnie; u tych pacjentów SVR12 wyniósł 94%. Odpowiednio 80% (28/35), 90% (18/20), 40% (4/10) i 49% (19/39) leczonych symeprewirem pacjentów wcześniej nieleczonych, z wcześniejszym nawrotem, z wcześniejszą częściową odpowiedzią i z wcześniejszym całkowitym brakiem odpowiedzi miało niewykrywalne RNA HCV w tygodniu 4. U tych pacjentów SVR12 wyniosły odpowiednio 96%, 94%, 100% i 68%.

Przełom wirusologiczny wystąpił odpowiednio u 24% (11/45), 20% (5/25) i 11% (4/36) pacjentów z genotypem 4a, 4d i 4/inny. Znaczenie kliniczne różnic w częstości przełomów wirusologicznych jest nieznane.

Badanie kliniczne oceniające wpływ na odstęp QT

Wpływ symeprewiru w dawkach 150 mg raz na dobę i 350 mg raz na dobę przez 7 dni na odstęp QT badano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, z kontrolą placebo i pozytywną kontrolą (moksyfloksacyna 400 mg raz na dobę), 4-krotnym krzyżowym badaniu u 60 zdrowych osób.

Nie stwierdzono istotnych zmian odstępu QTc zarówno w zalecanej dawce 150 mg raz na dobę lub dawce większej od terapeutycznej 350 mg raz na dobę.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań symeprewiru w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w wieku od 3 lat do mniej niż 18 lat w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz

punkt 4.2).

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne symeprewiru oceniano u zdrowych dorosłych osób oraz u dorosłych pacjentów z zakażeniem HCV. Ekspozycja na symeprewir w osoczu (AUC) u pacjentów z zakażeniem HCV była około 2 do 3 razy większa niż u zdrowych osób. Cmax i AUC symeprewiru w osoczu były podobne podczas jednoczesnego podawania symeprewiru z peginterferonem alfa i rybawiryną

w porównaniu z podawaniem samego symeprewiru.

Wchłanianie

Całkowita średnia biodostępność symeprewiru po podaniu doustnym pojedynczej dawki 150 mg symeprewiru razem z pokarmem wynosi 62%. Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) jest zwykle osiągane w ciągu 4 do 6 godzin od podania dawki.

Badania in vitro na ludzkich komórkach Caco-2 wykazały, że symeprewir jest substratem P-gp.

Wpływ pokarmu na wchłanianie

W porównaniu do podawania bez pokarmu, podawanie symeprewiru z pokarmem zdrowym osobom zwiększało AUC o 61% po bogatym w tłuszcze, wysokokalorycznym (928 kcal) oraz o 69% po normalno- kalorycznym (533 kcal) śniadaniu, oraz opóźniało wchłanianie o odpowiednio 1 godzinę lub 1,5 godziny.

Symeprewir musi być przyjmowany z jedzeniem (patrz punkt 4.2). Rodzaj pokarmu nie ma wpływu na ekspozycję na symeprewir.

Dystrybucja

Symeprewir wiąże się z białkami osocza w znacznym stopniu (> 99,9%), głównie z albuminami i w mniejszym stopniu z kwaśną glikoproteiną alfa-1. Wiązanie z białkami osocza nie zmienia się znacząco u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Metabolizm

Symeprewir jest metabolizowany w wątrobie. Badania in vitro z zastosowaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że symeprewir ulega głównie metabolizmowi oksydacyjnemu w układzie cytochromów CYP3A4. Nie można wykluczyć udziału CYP2C8 i CYP2C19. Umiarkowane i silne inhibitory CYP3A4 znacząco zwiększają ekspozycję na symeprewir w osoczu, a umiarkowane i silne induktory CYP3A4 znacząco zmniejszają ekspozycję na symeprewir w osoczu. Symeprewir nie indukuje aktywności CYP1A2 lub CYP3A4 w warunkach in vitro. Symeprewir nie jest istotnym klinicznie inhibitorem aktywności enzymu katepsyny A.

Badania in vitro wykazały, że symeprewir jest substratem białek transportujących leki: glikoproteiny P (P-gp), MRP2, OATP1B1/3 i OATP2B1. Symeprewir hamuje transportery wychwytu OATP1B1/3 i NTCP oraz białka biorące udział w mechanizmie aktywnego usuwania leku z komórki: P-gp/MDR1, MRP2, BCRP i BSEP. OATP1B1/3 i MRP2 uczestniczą w transporcie bilirubiny do i z hepatocytów. Symeprewir nie hamuje aktywności OCT2 w warunkach in vitro.

Po pojedynczym podaniu doustnym 200 mg 14C-symeprewiru zdrowym osobom, większość promieniotwórczości w osoczu (do 98%) przypisano niezmienionemu lekowi, a niewielka część promieniotwórczości w osoczu była związana z jego metabolitami (żadnym z głównych metabolitów). Metabolity wykryte w kale powstały w wyniku oksydacji w części makrocyklicznej lub w części aromatycznej lub w obu oraz w wyniku O-demetylacji, a następnie oksydacji.

Eliminacja

Eliminacja symeprewiru przebiega na drodze wydzielania z żółcią. Klirens nerkowy odgrywa nieistotną rolę w jego wydalaniu. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 200 mg 14C-symeprewiru zdrowym osobom, około 91% całkowitej promieniotwórczości wykryto w kale. Mniej niż 1% podanej dawki wykryto w moczu. Niezmieniony symeprewir w kale stanowił około 31% podanej dawki.

Końcowy okres półtrwania eliminacji symeprewiru wynosił od 10 do 13 godzin u zdrowych osób i 41 godzin u pacjentów z zakażeniem HCV, którzy otrzymywali 200 mg symeprewiru.

Liniowość lub nieliniowość

Cmax w osoczu i pole pod krzywą stężenia w osoczu w czasie (AUC) zwiększało się bardziej niż proporcjonalnie do dawki po wielokrotnym podaniu dawek od 75 mg do 200 mg raz na dobę,

z kumulacją występującą po podaniu wielokrotnym. Stan stacjonarny był osiągany po 7 dniach dawkowania raz na dobę.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania symeprewiru u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Wiek (18-73 lat) nie miał znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę symeprewiru na

podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej (n = 21, wiek powyżej 65 lat) u zakażonych HCV pacjentów leczonych symeprewirem. Nie jest konieczne dostosowanie dawki symeprewiru u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

Wydalanie nerkowe symeprewiru jest nieistotne. Dlatego nie oczekuje się, by zaburzenia czynności nerek miały istotny klinicznie wpływ na ekspozycję na symeprewir.

W porównaniu ze zdrowymi osobami z prawidłową czynnością nerek (sklasyfikowanymi wg reguły

Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] eGFR; eGFR ≥ 80 ml/min), średnie AUC w stanie stacjonarnym symeprewiru było 1,62 razy większe (90% przedział ufności: 0,73-3,6) u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR poniżej 30 ml/min). Ponieważ ekspozycja może się zwiększyć u pacjentów z zakażeniem HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, dlatego zaleca się ostrożność podczas zalecania symeprewiru tym pacjentom (patrz punkt 4.2).

Ponieważ symeprewir wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, by mógłby być usunięty za pomocą dializy.

Należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych stosowanych w skojarzeniu z symeprewirem odnośnie ich stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Symeprewir jest głównie metabolizowany w wątrobie.

Ekspozycja na symeprewir w osoczu u zakażonych HCV pacjentów była około 2 do 3 razy większa niż u zdrowych osób.

W porównaniu ze zdrowymi osobami z prawidłową czynnością wątroby, średnie AUC w stanie stacjonarnym symeprewiru było 2,4 razy większe u niezakażonych HCV osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh) i 5,2 razy większe u niezakażonych HCV osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh).

Nie jest konieczne dostosowanie dawki symeprewiru u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności symeprewiru u zakażonych HCV pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (B lub C wg skali Child-Pugh). Nie zaleca się stosowania produktu OLYSIO u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (B lub C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych stosowanych w skojarzeniu z symeprewirem odnośnie ich stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Płeć

Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od płci. Płeć nie miała istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę symeprewiru na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej pacjentów z zakażeniem HCV leczonych symeprewirem w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną.

Masa ciała

Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od masy ciała lub indeksu masy ciała.

Te właściwości nie miały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej pacjentów z zakażeniem HCV leczonych symeprewirem w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną.

Rasa

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej ekspozycja na symeprewir była porównywalna u pacjentów rasy białej oraz czarnej/afroamerykanów z zakażeniem HCV leczonych symeprewirem w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną.

W badaniu fazy 3 przeprowadzonym w Chinach i Korei Południowej średnia ekspozycja na symeprewir w osoczu u pacjentów rasy azjatyckiej z zakażeniem HCV była 2,1 razy większa niż

u pacjentów rasy nieazjatyckiej z zakażeniem HCV w zbiorczej populacji badań globalnych fazy 3.

Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od rasy.

Pacjenci jednocześnie zakażeni HIV-1

Parametry farmakokinetyczne symeprewiru były porównywalne u pacjentów z genotypem 1 HCV z jednoczesnym zakażeniem HIV-1 lub bez jednoczesnego zakażenia HIV-1.

Dzieci i młodzież

Nie badano farmakokinetyki symeprewiru u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U gryzoni symeprewir działał toksycznie na wątrobę, trzustkę i przewód pokarmowy. Dawkowanie u zwierząt skutkowało podobną (psy) lub mniejszą (szczury) ekspozycją jak stwierdzana u ludzi stosujących zalecaną dawkę 150 mg raz na dobę. U psów, podawanie symeprewiru było związane z odwracalną wieloogniskową martwicą komórek wątroby ze zwiększeniem aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy alkalicznej i (lub) stężenia bilirubiny. Ten wpływ stwierdzano po większych ekspozycjach ogólnoustrojowych (11 razy) niż występujące u ludzi stosujących zalecaną dawkę 150 mg raz na dobę.

Symeprewir in vitro działał lekko drażniąco na oczy. In vitro, symeprewir indukował odpowiedź fototoksyczną na fibroblasty BALB/c 3T3 po ekspozycji na UVA, przy nieobecności lub obecności dodatkowych białek. Symeprewir nie podrażniał skóry u królików i jest mało prawdopodobne, by wywoływał uwrażliwienie skóry.

W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono działań niepożądanych symeprewiru na czynności życiowe (serce, układ oddechowy czy ośrodkowy układ nerwowy).

Rakotwórczość i mutageneza

Symeprewir nie wykazywał właściwości genotoksycznych w zestawie testów in vitro i in vivo. Nie badano działania rakotwórczego symeprewiru.

Toksyczny wpływ na rozrodczość

Badania przeprowadzone na szczurach nie wykazały istotnego wpływu na płodność, rozwój zarodka i płodu oraz rozwój przed- i po urodzeniu żadnej z badanych dawek (odpowiadających ogólnoustrojowej ekspozycji u szczurów podobnej lub mniejszej niż stwierdzanej u ludzi w zalecanej dawce 150 mg raz na dobę). U myszy stwierdzono dodatkowe żebra i opóźnione kostnienie po

ekspozycji 4 razy większej niż ekspozycja stwierdzana u ludzi stosujących zalecaną dawkę 150 mg raz na dobę.

U ciężarnych szczurów, stężenia symeprewiru w łożysku, wątrobie płodu i w płodzie były mniejsze w porównaniu do stwierdzanych we krwi. Podczas podawania karmiącym samicom szczurów, symeprewir był wykrywany w osoczu osesków z powodu wydzielania symeprewiru do mleka.

Ocena ryzyka dla środowiska (ang. Environmental Risk Assessment, ERA)

Symeprewir jest sklasyfikowany jako PBT (trwała, kumulująca się i toksyczna) substancja (patrz punkt 6.6).

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki

Sodu laurylosiarczan

Magnezu stearynian

Krzemionka koloidalna bezwodna

Kroskarmeloza sodowa

Laktoza jednowodna

Otoczka kapsułki Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E171)

Tusz czarny Szelak (E904)

Żelaza tlenek czarny (E172)

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3Okres ważności

3 lata

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Nieprzezroczyste blistry z chlorku poliwinylu/polietylenu/chlorku poliwinylidenu (PVC/PE/PVDC) i aluminium zawierające 7 kapsułek.

Opakowania zawierające 7 lub 28 kapsułek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Ten produkt leczniczy może stanowić zagrożenie dla środowiska (patrz punkt 5.3).

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8.NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/14/924/001 (7 kapsułek)

EU/1/14/924/002 (28 kapsułek)

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 14 maja 2014

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę