Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Paglitaz (pioglitazone hydrochloride) – Charakterystyka produktu leczniczego - A10BG03

Updated on site: 09-Oct-2017

Nazwa lekarstwaPaglitaz
Kod ATCA10BG03
Substancjapioglitazone hydrochloride
ProducentKrka, d.d., Novo mesto

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Paglitaz 15 mg tabletki

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 15 mg pioglitazonu (w postaci chlorowodorku).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka zawiera 88,83 mg laktozy (patrz punkt 4.4).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

 

 

do

obrotu

 

 

 

 

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

 

 

 

 

 

 

 

Tabletka.

 

 

 

 

Białe do prawie białych, okrągłe tabletki ze ściętymi krawędziami i z oznakowaniem „15’’ po jednej

stronie tabletki (średnica 7,0 mm).

 

dopuszczenie

 

 

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

na

 

 

 

 

 

4.1

Wskazania do stosowania

 

 

 

 

 

 

 

Pioglitazon wskazany jest jako lek drugiego lub trzeciego rzutu leczenia cukrzycy typu 2. jak opisano poniżej:

w monoterapii

 

pozwolenia

-

 

 

u dorosłych pacjentów (zwłaszcza u pacjentów z nadwagą), u których nie można wystarczająco

 

kontrolować glikemii za pomocą diety i aktywności fizycznej, i u których nie można stosować

 

metforminy, ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję.

 

 

nego

 

 

 

ż

 

w dwulekowej terapii doustnejwa skojarzeniu z

-metforminą, u dorosłych pacjentów (zwłaszcza u pacjentów z nadwagą), u których glikemia nie jest wystarczająco kontrolowana, pomimo stosowania w monoterapii maksymalnych tolerowanych dawek metforminy,

-pochodną sulfon lomocznika, tylko u dorosłych pacjentów z nietolerancją metforminy lub u których metformina jest przeciwwskazana; u pacjentów, u których glikemia nie jest

wystarc ająco kontrolowana, pomimo stosowania w monoterapii maksymalnych tolerowanych dawek sulfonylomocznika.leczniczy

w trzylekowej terapii doustnej w skojarzeniu z

-metforminą i pochodną sulfonylomocznika, u dorosłych pacjentów (zwłaszcza u pacjentów z nadwagą) u których glikemia nie jest wystarczająco kontrolowana, pomimo stosowania dwulekowej terapii doustnej.

-Pioglitazon jest również wskazany w leczeniu skojarzonym z insuliną w cukrzycy typu 2. u

dorosłych pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii za pomocą insuliny, którzy nie mogą stosować metforminy w związku z przeciwwskazaniami lub nietolerancją (patrz punkt 4.4).Produkt

Po wdrożeniu leczenia pioglitazonem należy kontrolować pacjentów po 3 do 6 miesiącach w celu oceny odpowiedzi pacjenta na leczenie (np. zmniejszenie stężenia HbA1c). U pacjentów, u których nie stwierdza się wystarczającej odpowiedzi, leczenie pioglitazonem należy przerwać. Ze względu na potencjalne ryzyko związane z przedłużonym leczeniem w trakcie kolejnych rutynowych wizyt,

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

lekarze przepisujący lek powinni oceniać, czy leczenie pioglitazonem nadal jest korzystne (patrz punkt 4.4).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Leczenie pioglitazonem można rozpocząć od dawki 15 mg lub 30 mg raz na dobę. Dawkę można zwiększyć do dawki maksymalnej 45 mg raz na dobę.

W przypadku leczenia skojarzonego z insuliną, po rozpoczęciu leczenia pioglitazonem można kontynuować podawanie aktualnie stosowanej dawki insuliny. Jeśli u pacjenta wystąpi hipoglikemia, należy zmniejszyć dawkę insuliny.

Szczególna populacja

 

do

obrotu

 

 

 

 

 

Pacjenci w podeszłym wieku

 

 

 

Nie jest konieczna zmiana dawki leku u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Lekarz powinien

 

dopuszczenie

 

 

rozpocząć stosowanie leku od najmniejszej dostępnej dawki i stopniowo ją zwiększać, szczególnie w sytuacji gdy pioglitazon jest stosowany w skojarzeniu z insuliną (patrz punkt 4.4 Retencja płynów i niewydolność serca).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

 

na

 

 

Nie jest konieczna zmiana dawki leku u pacjentów z zaburzen mi czynności nerek (klirens

 

pozwolenia

 

kreatyniny > 4 ml/min) (patrz punkt 5.2). Nie ma danych dotyczących stosowania leku u pacjentów dializowanych, dlatego nie należy stosować pioglitaz nu u tych pacjentów.

Nie należy stosować pioglitazonu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież

 

żnego

Nie określono bezpieczeństwawastosowania i skuteczności pioglitazonu u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

Brak dostępnych danych.

 

Sposób podawania

bez

 

leczniczy

 

 

Pioglitazon w postaci tabletek należy przyjmować raz na dobę w czasie posiłku lub między posiłkami. Tabletki należy połykać popijając szklanką wody.

Produkt

4.3

Przeciwwskazania

Pioglitazon jest przeciwwskazany u pacjentów:

-

z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą

 

wymienioną w punkcie 6.1

-

z występującą obecnie lub w wywiadzie niewydolnością serca (stopień I-IV wg klasyfikacji

 

NYHA)

-

z zaburzoną czynnością wątroby

-

z kwasicą ketonową

-

z rakiem pęcherza moczowego występującym aktualnie lub rakiem pęcherza moczowego w

 

wywiadzie

-

z niezbadanym krwiomoczem.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Retencja płynów i niewydolność serca

Pioglitazon może powodować retencję płynów, co może zaostrzyć lub przyspieszyć wystąpienie niewydolności serca. Podczas leczenia pacjentów, u których występuje przynajmniej jeden czynnik ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca (np. wcześniejszy zawał serca lub objawowa choroba niedokrwienna serca lub pacjenci w podeszłym wieku), lekarz powinien rozpocząć stosowanie leku od najmniejszej dostępnej dawki i stopniowo ją zwiększać. Należy obserwować czy u pacjentów, zwłaszcza tych z ograniczoną rezerwą sercową, nie występują objawy przedmiotowe obrotui podmiotowe niewydolności serca, zwiększenie masy ciała lub obrzęk. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca u pacjentów leczonych pioglitazonem w skojarzeniu z insuliną, lub z niewydolnością serca w wywiadzie. Podczas stosowania pioglitazdonu w leczeniu skojarzonym z insuliną, u pacjentów należy obserwować występowanie przedmiotowych i podmiotowych objawów niewydolności serca, zwiększenia masy ciała i obrzęków. Pon waż insulina i pioglitazon powodują retencję płynów w organizmie, jednoczesne stosowanie tych leków może zwiększyć ryzyko wystąpienia obrzęków. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłos ono przypadki wystąpienia obrzęków obwodowych i niewydolności serca u pacjentów stosują y h jednocześnie

pioglitazon i niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym selektywne inhibitory COX-2. W przypadku

jakiegokolwiek pogorszenia stanu kardiologicznego należy przerwać leczenie pioglitazonem.

Badanie oceniające wpływ pioglitazonu na układ sercowo-naczyniowy przeprowadzono z udziałem

 

 

 

 

 

dopuszczenie

pacjentów w wieku poniżej 75 lat z cukrzycą typu 2. i z współistniejącą makroangiopatią. Pacjenci

otrzymywali pioglitazon lub placebo jako uzupełnienie dotychczasowego leczenia cukrzycy lub

 

 

 

 

na

 

choroby sercowo-naczyniowej maksymalnie przez okres do 3,5 roku. Badanie wykazało zwiększenie

obserwowanych przypadków niewydolności serca, jednak ie prowadziło to do zwiększenia

śmiertelności podczas tego badania.

 

pozwolenia

 

 

Pacjenci w podeszłym wieku

 

 

 

 

 

 

 

 

 

U pacjentów w podeszłym wieku należy r zważać z ostrożnością leczenie skojarzone z insuliną ze

względu na podwyższone ryzyko ciężki j niewydolności serca.

 

 

 

 

nego

 

 

 

Ze względu na ryzyko związane zżwiekiem (szczególnie raka pęcherza moczowego, złamań i

niewydolności serca) u pacjentów w podeszłym wieku przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia, należy

starannie ocenić stosunek kor

wayści do ryzyka.

 

 

Rak pęcherza moczowegobez

 

 

 

 

 

W metaanalizieleczniczykontrolowanych badań klinicznych stwierdzano przypadki raka pęcherza znacznie częściej w grupach otrzymujących pioglitazon (19 przypadków u 12506 pacjentów, 0,15%) niż w grupach kontrolnych (7 przypadków u 10212 pacjentów, 0,07%) HR=2,64 (95% CI 1,11-6,31, P=0,029). Po wyłączeniu z badania pacjentów, którzy przyjmowali badany lek krócej niż przez rok,, gdy rozpoznano u nich raka pęcherza moczowego, odnotowano 7 przypadków (0,06%) raka pęcherza moczowego w grupach przyjmujących pioglitazon i 2 przypadki (0,02%) w grupach kontrolnych.

ProduktDostępne dane epidemiologiczne także sugerują niewielki wzrost ryzyka raka pęcherza moczowego u pacjentów z cukrzycą leczonych pioglitazonem, w szczególności u pacjentów leczonych przez dłuższy czas i otrzymujących największe dawki całkowite. Nie można wykluczyć ewentualnego ryzyka w przypadku terapii krótkotrwałej.

Czynniki ryzyka wystąpienia raka pęcherza moczowego należy ocenić przed wdrożeniem leczenia pioglitazonem (do czynników ryzyka należy wiek, palenie w przeszłości, narażenie na niektóre czynniki zawodowe lub chemioterapeutyki np. cyklofosfamid lub wcześniejsza radioterapia na obszar miednicy). Przed rozpoczęciem leczenia pioglitazonem należy zbadać każdy przypadek krwiomoczu.

Pacjentom należy zalecić, aby niezwłocznie skontaktowali się z lekarzem, jeżeli w trakcie leczenia wystąpi krwiomocz lub inne objawy, jak np. dyzuria lub nietrzymanie moczu.

Monitorowanie czynności wątroby

Po wprowadzeniu leku do sprzedaży rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Dlatego, zaleca się okresowe monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów leczonych pioglitazonem. U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia pioglitazonem należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Nie należy rozpoczynać leczenia

pioglitazonem u pacjentów, u których aktywność enzymów wątrobowych jest zwiększona (aktywność

AlAT >2,5 raza większa od górnej granicy wartości prawidłowych) lub jeżeli występują jakiekolwiek

inne objawy choroby wątroby.

 

 

Po rozpoczęciu stosowania pioglitazonu zaleca się okresowe przeprowadzanie badań aktywności

enzymów wątrobowych na podstawie oceny klinicznej. Jeżeli podczas leczenia pioglitazonem

obrotu

 

do

 

aktywność AlAT będzie trzykrotnie większa niż górna granica wartości prawidłowych, należy jak

dopuszczenie

 

 

najszybciej powtórzyć oznaczenie aktywności enzymów wątrobowych. Należy przerwać stosowanie

leku, jeżeli aktywność AlAT nadal utrzymuje się na poziomie trzykrotnie większym iż górna granica

wartości prawidłowych. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy mogące wskazywać na aburzenia

 

czynności wątroby, w tym nudności o niewyjaśnionej przyczynie, wymioty, bóle brzucha, znużenie,

brak apetytu i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy oznaczyć aktywność en ymów wątrobowych. Decyzję o kontynuacji leczenia pioglitazonem, przed uzyskaniem wyników badań laboratoryjnych, należy podjąć na podstawie oceny klinicznej. W przypadku wystąpienia żółtaczki, należy przerwać stosowanie produktu medycznego.

Zwiększenie masy ciała

na

 

W badaniach klinicznych z zastosowaniem pioglitazonu stwierdzono uzależnione od dawki

zwiększenie masy ciała pacjentów, co może wynikać z kumulacji tłuszczu, a w niektórych

przypadkach towarzyszy zatrzymaniu płynów. W niektórych przypadkach zwiększenie masy ciała

 

 

pozwolenia

może być objawem niewydolności serca, dlatego podczas leczenia należy kontrolować masę ciała.

Kontrola spożywanych posiłków jest elementem leczenia cukrzycy. Pacjentom należy zalecić ścisłe

przestrzeganie diety o kontrolowanej wart ści kalorycznej.

Parametry hematologiczne

nego

 

 

 

 

ż

 

Podczas leczenia pioglitazonem obserwowano niewielkie zmniejszenie średniego stężenia

hemoglobiny (względny spadekwao 4%) i hematokrytu (względny spadek o 4,1%), odpowiadające

hemodylucji. W klinicznych badaniach porównawczych pioglitazonu podobne zmiany w obrazie krwi

obserwowano u pacjentów przyjmujących metforminę (hemoglobina – spadek względny o 3-4%,

 

 

bez

hematokryt – względny spadek o 3,6-4,1%), oraz w mniejszym stopniu u pacjentów przyjmujących

pochodne sulfonylomocznika i insulinę (hemoglobina– względny spadek o 1-2%, hematokryt –

względny spadek o 1-3,2%).

Hipoglik mia

 

 

leczniczy

 

W wyniku zwiększenia wrażliwości na insulinę pacjenci otrzymujący pioglitazon w leczeniu

Produkt

 

 

skojarzonym z zastosowaniem dwóch lub trzech leków doustnych, wśród których jest pochodna sulfonylomocznika lub w leczeniu skojarzonym z zastosowaniem dwóch leków, wśród których jest insulina, mogą być narażeni na większe ryzyko wystąpienia hipoglikemii związanej z dawką tego leku i może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny.

Zaburzenia oka

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia lub pogorszenia przebiegu cukrzycowego obrzęku plamki żółtej z pogorszeniem ostrości wzroku, które stwierdzano u osób przyjmujących tiazolidynodiony, w tym również pioglitazon. U wielu spośród tych pacjentów stwierdzano jednocześnie obrzęki obwodowe. Nie wiadomo, czy istnieje bezpośredni związek

pomiędzy przyjmowaniem pioglitazonu i obrzękiem plamki żółtej, jednakże lekarze powinni być świadomi, że u pacjentów zgłaszających zaburzenia ostrości wzroku przyczyną może być obrzęk plamki żółtej i należy wówczas rozważyć konsultację okulistyczną.

Inne

W zbiorczej analizie zgłoszonych działań niepożądanych obserwowanych podczas randomizowanych badań z grupą kontrolną prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby podczas leczenia trwającego do 3,5 roku z udziałem ponad 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 pacjentów leczonych lekiem porównawczym obserwowano zwiększoną częstość występowania złamań kości u kobiet.

Złamania obserwowano u 2,6% kobiet przyjmujących pioglitazon w porównaniu do 1,7% kobiet

przyjmujących lek porównawczy. Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn

leczonych pioglitazonem (1,3%) w porównaniu do pacjentów leczonych lekiem porównawczym obrotu

(1,5%).

dopuszczenie

do

 

 

 

Obliczona częstość złamań wynosiła 1,9 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczo ych pioglitazonem i 1,1 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Zwiększone ryzyko złamań zaobserwowane u pacjentek w tym zbiorze danych dotyczących pioglitazonu, wynosi zatem 0,8 złamania na 100 pacjentolat stosowania.

Podczas trwającego 3,5 roku badania ryzyka chorób sercowo-naczyni wych PROactive złamania

wystąpiły u 44/870 (5,1%; 1 złamanie na 100 pacjentolat) pacjentek leczonych pioglitazonem w porównaniu do 23/905 (2,5%; 0,5 złamania na 100 pacjentolat) pnacjentek leczonych lekiem

porównawczym. Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pozwolenia

pioglitazonem (1,7%) w porównaniu do częstości złamań u mężczyzn leczonych lekiem porównawczym (2,1%).

Niektóre badania epidemiologiczne sugerują podobne ryzyko wystąpienia złamań u mężczyzn i u kobiet.

W długotrwałym leczeniu pioglitazonem należy brać pod uwagę ryzyko złamań.

Ponieważ pioglitazon wspomaga działa ie insuliny, stosowanie leku u pacjentek z zespołem

policystycznych jajników może spowodowaćżnego wznowienie owulacji. U tych pacjentek istnieje

możliwość zajścia w ciążę. Należy poinformować pacjentki o możliwości zajścia w ciążę. Pacjentki

 

 

bez

pragnące zajść w ciążę oraz te,waktóre zaszły w ciążę, powinny przerwać stosowanie leku (patrz punkt

4.6).

leczniczy

 

 

 

Pioglitazon należy stosować ostrożnie, jeżeli jednocześnie przyjmowane są leki hamujące (np.

gemfibrozyl) lub ndukujące (np. ryfampicyna) cytochrom P450 2C8. Należy ściśle kontrolować glikemię oraz rozważyć modyfikację dawki pioglitazonu (w zakresie zalecanego dawkowania) lub zmianę le zenia przeciwcukrzycowego (patrz punkt 4.5).

ProduktPagli az w tabletkach zawiera laktozę jednowodną, w związku z czym nie powinien być podawany pacjentom, u których występują rzadkie zaburzenia dziedziczne w postaci nietolerancji galaktozy, nie oboru Lappa lub złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W badaniach interakcji wykazano, że pioglitazon nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy. Jednoczesne stosowanie pioglitazonu i leków z grupy pochodnych sulfonylomocznika, przypuszczalnie nie wpływa na farmakokinetykę pochodnych sulfonylomocznika. Badania u ludzi, nie wykazały indukcji głównych, najczęściej indukowanych izoenzymów cytochromu P450: 1A, 2C8/9 i 3A4. W badaniach in vitro nie stwierdzono hamującego wpływu na którykolwiek z podtypów cytochromu P450. Nie należy spodziewać się interakcji z substancjami metabolizowanymi przez te enzymy, np. z doustnymi

środkami antykoncepcyjnymi, cyklosporyną, lekami blokującymi kanał wapniowy i inhibitorami reduktazy HMGCoA.

Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i gemfibrozylu (inhibitora cytochromu P450 2C8) obserwowano trzykrotne zwiększenie AUC (pola powierzchni pod krzywą) pioglitazonu. Oznacza to, że w takim przypadku istnieje możliwość nasilenia się objawów niepożądanych pioglitazonu, w zależności od zastosowanej dawki. Z tego względu, podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu konieczne może być zmniejszenie dawki pioglitazonu. Należy rozważyć ścisłe monitorowanie

stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i ryfampicyny (lek indukujący cytochrom P450 2C8) obserwowano zmniejszenie AUC pioglitazonu o 54%. Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i ryfampicyny, konieczne może być zwiększenie dawki pioglitazonu. Należy rozważyć ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

do

obrotu

 

 

 

Ciąża

 

 

Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowaniadopuszczeniepioglitazonu u kobiet w ciąży.

W badaniach pioglitazonu na zwierzętach, stwierdzono hamowanie wzrostu płodu. Można to

tłumaczyć działaniem pioglitazonu powodującym zmniejszenie występującej matek hiperinsulinemii oraz pojawiającej się w ciąży zwiększonej insulinooporności, co w konsekwencji zmniejszało dostępność substratów metabolicznych koniecznych do wzrostu pło u. Znaczenie takiego mechanizmu działania u ludzi nie jest jasne i dlatego pioglitazonu nie należy stosować w okresie

ciąży.

na

 

Karmienia piersią

 

Wykazano obecność pioglitazonu w mleku samic szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy pioglitazon przenika do mleka kobiet. Z tego p w du nie należy podawać leku kobietom karmiącym

piersią.

 

 

pozwolenia

Płodność

 

 

W badaniach płodności zwierząt nieżnegostwierdzono wpływu na wskaźnik kopulacji, zapłodnienia czy

płodności.

 

wa

 

 

 

 

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

 

bez

 

 

Pioglitazon nie ma wpł wu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i

obsługiwania maszyn. Jednak pacjenci, którzy doświadczyli zaburzeń wzroku powinni być ostrożni

kiedy prowadzą pojazdy lub obsługują maszyny.

4.8 Działania niepożądane

 

leczniczy

 

 

 

ProduktPoniżej podano działania niepożądane u pacjentów przyjmujących pioglitazon zgłaszane z większą częstością (> 0,5%) w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo oraz występujące częściej niż w pojedynczych przypadkach podczas badań z podwójnie ślepą próbą. Działania niepożądane podano zgodnie z terminologią przyjętą przez MedDRA, klasyfikując je według układów narządowych i częstości występowania. Częstość występowania definiowano następująco:

-bardzo często (≥1/10);

-często (≥1/100 do <1/10);

-niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100);

-rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000);

-bardzo rzadko (<1/10 000);

-nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W każdej z grup definiowanych według częstości występowania, działania niepożądane zostały przedstawione od najcięższego do najłagodniejszego.

Tabularyczne zestawienie działań niepożądanych

Działania

niepożądane

Zakażenia i infestacja

zakażenia górnych dróg oddechowych

zapalenie oskrzeli

zapalenie zatok

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

niedokrwistość

Zaburzenia układu immunologicz- nego

nadwrażliwość i reakcje uczuleniowe1

Zaburzenia metabolizmu i

wzmożone łakni nie

odżywianialeczniczy hipoglikemia

Zaburzenia

Produktładu

nerwowego

hipoestezja

bóle głowy

zawroty głowy

bezsenność

Zaburzenia oka

zaburzenia wzroku2

Częstotliwość występowania działań niepożądanych po pioglitazonie w leczeniu kontrolowanym

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Leczenie skojarzone

 

 

 

 

Mono-

 

 

 

 

z

 

 

z pocho-

 

z metfor-

 

z insuliną

terapia

 

 

 

 

metfor-

 

dnymi

 

miną i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

miną

 

 

sulfonylo-

 

pocho-

 

 

do

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mocznika

 

dnymi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfonylo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mocznika

 

 

 

 

często

 

 

 

 

często

 

 

często

 

często

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

często

 

 

niezbyt

 

 

 

 

niezbyt

 

niezbyt

 

niezbyt

 

niezbyt

 

 

często

 

 

 

 

często

 

 

często

 

naczęsto

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

często

 

 

pozwolenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nego

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nieznana

 

 

ż

ieznana

 

nieznana

 

nieznana

 

nieznana

 

 

bez

wa

 

 

 

 

 

 

niezbyt

 

bardzo

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

często

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

niezbyt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

często

 

 

 

 

 

 

często

 

 

 

 

często

 

 

często

 

często

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

często

 

 

niezbyt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

często

 

 

 

 

 

 

niezbyt

 

 

 

 

niezbyt

 

niezbyt

 

niezbyt

 

niezbyt

 

 

często

 

 

 

 

często

 

 

często

 

często

 

często

 

 

często

 

 

 

 

często

 

 

niezbyt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

obrotu

Działania

Częstotliwość występowania działań niepożądanych po

niepożądane

pioglitazonie w leczeniu kontrolowanym

 

 

 

Leczenie skojarzone

 

 

Mono-

 

 

z

 

 

 

 

z pocho-

 

 

terapia

 

 

metfor-

 

dnymi

 

 

 

 

 

 

miną

 

 

 

 

sulfonylo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mocznika

obrzęk plamki3

 

nieznana

 

 

nieznana

 

 

 

nieznana

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ucha i błędnika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zawroty głowy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

niezbyt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

serca

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

niewydolność

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

serca4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nowotwory

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

łagodne,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

złośliwe i

 

 

 

 

 

 

pozwolenia

nieokreślone (w

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tym torbiele i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

polipy)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rak pęcherza

niezbyt

 

 

 

niezbyt

 

 

 

 

niezbyt

moczowego

często

 

 

 

często

 

 

 

 

c ęsto

Zaburzenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

układu

 

 

 

 

 

nego

 

 

 

 

 

oddechowego,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

klatki

 

 

 

ż

 

 

 

 

 

piersiowej i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wa

 

 

 

 

 

 

śródpiersia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

duszność

 

bez

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

żołądkowo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

podskórnejleczniczy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

jelitowe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wzdęcia

 

 

 

 

 

niezbyt

 

 

 

często

Zaburzenia

 

 

 

 

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skóry i tkanki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Produkt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

niezbyt

potliwość

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mięśniowo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

szkieletowe i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tkanki łącznej

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

złamania kości5

 

często

 

 

często

 

 

 

 

często

ból stawów

 

 

 

 

 

często

 

 

 

 

 

ból pleców

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

z metfor-

 

z insuliną

 

miną i

 

 

 

 

pocho-

 

 

 

 

dnymi

 

 

 

 

sulfonylo-

 

 

 

obrotu

mocznika

 

 

 

 

 

 

 

nieznana

 

nieznana

 

 

 

 

 

 

do

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

 

 

 

często

 

 

na

 

 

 

 

 

niezbyt

 

niezbyt

 

 

 

 

 

często

 

często

 

 

często

często

często

często

często

 

często

Działania

Częstotliwość występowania działań niepożądanych po

niepożądane

pioglitazonie w leczeniu kontrolowanym

 

 

 

Leczenie skojarzone

Zaburzenia

nerek i dróg

moczowych

krwiomocz

cukromocz

białkomocz

Zaburzenia

układu

 

rozrodczego i

piersi

 

zaburzenia

 

erekcji

 

Zaburzenia

ogólne i stany w

miejscu podania

obrzęk

 

znużenie

 

Badania

 

diagnostyczne

zwiększenie

masy ciała6

wzrost

 

dehydrogenazyleczniczy

fosfokinazy

kreatynowej w

krwi

 

zwiększenie

aktywności

Produkt

mleczanowej

zwiększenie

aktywności

aminotransferazy

alaninowej

 

Mono-

z

z pocho-

terapia

metfor-

dnymi

 

miną

sulfonylo-

 

 

mocznika

 

 

 

często

niezbyt często

niezbyt często

często

 

 

 

nego

 

 

ż

 

wa

często

często

 

bez

 

 

 

pozwolenia niezbyt

często

często

niezbyt często

nieznana

nieznana

nieznana

z metfor-

z insuliną

 

miną i

 

 

 

pocho-

 

 

 

dnymi

 

 

 

sulfonylo-

 

 

obrotu

mocznika

 

 

na

dopuszczenie

do

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bardzo często

często często

często

nieznana nieznana

Opis wybranych działań niepożądanych

1 Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano reakcje nadwrażliwości u pacjentów stosujących pioglitazon. Reakcje te obejmowały: anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę.

2 Zaburzenia wzroku zgłaszano zazwyczaj w początkowym okresie leczenia. Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków hipoglikemizujących, objawy te są związane ze zmianami stężenia glukozy we krwi wywołującymi przemijające obrzmienie i zmiany współczynnika załamania światła przez soczewkę oka.

3 W badaniach klinicznych obrzęki zgłaszano u 6-9% pacjentów leczonych pioglitazonem przez rok. Częstość występowania obrzęków w grupach porównawczych (pochodne sulfonylomocznika, metformina) wynosiła 2-5%. Obrzęki miały zazwyczaj łagodne lub umiarkowane nasilenie i nie było konieczne przerwanie leczenia.

4 W kontrolowanych badaniach klinicznych przypadki niewydolności serca zgłaszano z taką samą

częstością u pacjentów stosujących pioglitazon jak w grupach pacjentów przyjmujących placebo,

metforminę i pochodne sulfonylomocznika. Ich liczba zwiększyła się jednak, gdy stosowano

 

do

pioglitazon w leczeniu skojarzonym z insuliną. Wyniki badania - w którym dodano pioglitaz n doobrotu

leczenia insuliną - z udziałem pacjentów z współistniejącą poważną makroangiopatią, wykazały że

dopuszczenie

 

częstość występowania poważnej niewydolności serca była o 1,6 % większa w grupie otrzymującej

pioglitazon niż w grupie otrzymującej placebo. Nie prowadziło to jednak do zwiększe ia śmiertelności podczas badania. W badaniu tym u pacjentów otrzymujących pioglitazon i insulinę większy odsetek pacjentów z niewydolnością serca obserwowano u pacjentów w wieku ≥ 65 lat w porównaniu do

pacjentów w wieku poniżej 65 lat (9,7% w porównaniu do 4,0%). U pacjentów otrzymujących insulinę bez pioglitazonu częstość występowania niewydolności serca wynosiła 8,2% u pacjentów w wieku ≥ 65 lat w porównaniu do 4,0% u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Po wprowadzaniu leku do obrotu zgłaszano przypadki niewydolności serca u osób leczonych pioglitazonem. Częściej zgłaszano

je, gdy pioglitazon był stosowany w skojarzeniu z insuliną lub u p cjentów z niewydolnością serca w

wywiadzie.

pozwolenia

na

5 Przeprowadzono zbiorczą analizę zgłoszonych działań ni pożądanych obserwowanych podczas

randomizowanych badań z grupą kontrolną otrzymującą

ek porównawczy, prowadzonych metodą

podwójnie ślepej próby z udziałem 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 pacjentów leczonych lekiem porównawczym do 3,5 roku. Większy odsetek złamań obserwowano u kobiet przyjmujących pioglitazon (2,6%) w porównaniu do kobiet przyjmujących lek porównawczy (1,7%). Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,3%) w porównaniu do częstości złamań u mężczyzn leczonych lekiem porównawczym (1,5%). Podczas

trwającego 3,5 roku badania PROactive złamania wystąpiły u 44/870 (5,1%) pacjentek leczonych

pioglitazonem w porównaniu do 23/905żnego(2,5%) pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Nie

obserwowano wzrostu częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7%) w porównaniu

do leku porównawczego (2,1%)wa.

 

bez

6 W kontrolowanych badaniach porównawczych średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów

leczniczy

 

stosujących pioglita on w monoterapii po roku wynosiło 2-3 kg. Podobne zwiększenie masy ciała

obserwowano w grupie porównawczej, w której stosowano lek z grupy pochodnych

sulfonylomoc ika. W badaniach schematów leczenia skojarzonego, dołączenie pioglitazonu u osoby stosującej w ześniej metforminę powodowało zwiększenie masy ciała średnio o 1,5 kg w ciągu roku, a

dołączenie pioglitazonu u osoby leczonej wcześniej lekiem z grupy pochodnych sulfonylomocznika Produktpowodowało średnie zwiększenie masy ciała o 2,8 kg w ciągu roku. W grupach porównawczych

dołączenie leku z grupy pochodnych sulfonylomocznika u osoby stosującej wcześniej metforminę p wodowało średnie zwiększenie masy ciała o 1,3 kg, natomiast dołączenie metforminy u osoby stosującej wcześniej lek z grupy pochodnych sulfonylomocznika powodowało zmniejszenie masy ciała średnio o 1,0 kg.

7 W badaniach klinicznych częstość występowania aktywności AlAT powyżej trzykrotnej górnej granicy wartości prawidłowych była taka sama jak w grupie placebo, ale mniejsza niż w grupach porównawczych, w których stosowano metforminę lub lek z grupy pochodnych sulofonylomocznika. Średnia aktywność enzymów wątrobowych zmniejszała się podczas stosowania pioglitazonu. Po wprowadzeniu leku do obrotu rzadko zgłaszano przypadki zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych i zaburzeń czynności hepatocytów. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki śmiertelne, jednak związek przyczynowy ze stosowaniem leku nie został ustalony.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

 

 

 

W badaniach klinicznych, pacjenci przyjmowali pioglitazon w dawce większej niż maksymalna

zalecana dawka dobowa, tj. 45 mg. Przyjmowanie najwyższej zgłoszonej dawki: 120 mg na dobę

przez cztery dni, a następnie 180 mg na dobę przez siedem dni, nie wiązało się z żadnymi objawami.obrotu

Podczas stosowania leku w jednocześnie z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną może

wystąpić hipoglikemia.

 

 

do

 

 

 

Postępowanie przy przedawkowaniu

 

 

 

W przypadku przedawkowania leku należy zastosować leczenie objawowe i postępowanie

 

podtrzymujące.

 

dopuszczenie

 

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

 

na

 

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

 

 

 

 

 

 

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, zmniejszające stężenie glukozy we krwi,

wył. insulinę; kod ATC: A10BG03.

pozwolenia

 

 

Mechanizm działania

 

 

 

 

 

Działanie pioglitazonu może zachodzić dzięki zmniejszeniu insulinooporności. Prawdopodobnie

pioglitazon działa poprzez aktywację sw istych receptorów jądrowych (receptory gamma aktywowane przez proliferatory peroksysomów PPAR-γ), nasilając u zwierząt wrażliwość komórek wątroby, tkanki

tłuszczowej i mięśni szkieletowych a insulinę. Wykazano, że leczenie pioglitazonem prowadzi do

 

nego

zmniejszenia wytwarzania glukozyżprzez wątrobę i zwiększenia wychwytu glukozy przez tkanki

obwodowe w przypadku insulinooporności.

wa

 

Działanie farmakodynamiczne

 

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

U pacjentów z cukrzycą typu 2. uzyskuje się lepsze wyrównanie glikemii na czczo i po posiłkach.

 

bez

Lepsze wyrównanie glikemii jest związane ze zmniejszeniem stężenia insuliny w osoczu zarówno na

czczo, jak i po pos łkach.

leczniczy

 

Aby oszacować czas, po którym można stwierdzić, że leczenie nie powiodło się (HbA1c ≥8.0 % po Produktpierwszych sześciu miesiącach terapii), badanie kliniczne pioglitazonu w porównaniu z gliklazydem w monoterapii przedłużono do dwóch lat. Analiza Kaplana-Meiera wykazała krótszy czas, po którym

można stwierdzić niepowodzenie leczenia pacjentów leczonych gliklazydem w porównaniu z pacjentami leczonymi pioglitazonem. Po upływie dwóch lat wyrównanie glikemii utrzymano (określonej jako HbA1c<8.0%) u 69% pacjentów leczonych pioglitazonem w porównaniu z 50% pacjentów leczonych gliklazydem. W dwuletnim badaniu porównującym pioglitazon z gliklazydem w skojarzeniu z metforminą, wyrównanie glikemii - mierzone jako przeciętna zmiana HbA1c w porównaniu ze stanem wyjściowym - po upływie roku było podobne w obu grupach pacjentów. Stopień pogarszania się HbA1c w drugim roku badania był mniejszy w grupie pioglitazonu w porównaniu z grupą gliklazydu.

W badaniu prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą placebo pacjenci z niedostatecznie kontrolowaną glikemią, pomimo trzymiesięcznego okresu optymalizacji insuliny, zostali losowo

przydzieleni do grupy otrzymującej pioglitazon lub placebo przez okres 12 miesięcy. U pacjentów otrzymujących pioglitazon nastąpiło zmniejszenie stężenia HbA1c średnio o 0,45% w porównaniu do pacjentów kontynuujących stosowanie insuliny w monoterapii, oraz zmniejszenie dawki insuliny w grupie leczonej pioglitazonem.

Analiza metodą HOMA pokazuje, że pioglitazon poprawia czynność komórek beta oraz zwiększa wrażliwość komórek na insulinę. Badania kliniczne trwające dwa lata wykazały utrzymywanie się tego działania.

W badaniach klinicznych trwających jeden rok pioglitazon konsekwentnie wykazywał statystycznie istotne zmniejszenie stosunku albumin do kreatyniny w porównaniu ze stanem wyjściowym. Działanie pioglitazonu (45 mg w monoterapii, w porównaniu z placebo) oceniano w 18-tygodniowym

badaniu obejmującym niewielką liczbę pacjentów z cukrzycą typu 2. Stosowanie leku powodował

istotne zwiększenie masy ciała. Obserwowano istotne zmniejszenie masy tkanki tłuszczowej w

obrotu

 

do

 

obrębie jamy brzusznej i zwiększenie masy tkanki tłuszczowej w innych okolicach. Podobnym

 

dopuszczenie

 

 

zmianom rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w czasie przyjmowania pioglitazonu towarzyszyło

 

zwiększenie wrażliwości na insulinę. W większości badań klinicznych u pacjentów leczonych pioglitazonem obserwowano zmniejszenie całkowitego stężenia triglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL w porównaniu z osobami przyjmującymi placebo; obserwowano niewielkie, lecz klinicznie nieistotne zwiększenie stężenia cholesterolu LDL.

W badaniach klinicznych trwających maksymalnie dwa lata, pioglitazon zmniejszał całkowite stężenie

 

na

triglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz zwiększał stężenie cholesterolu HDL w

porównaniu z placebo, metforminą albo gliklazydem. Pioglitazon ie powodował statystycznie

pozwolenia

 

istotnego zwiększenia stężenia cholesterolu LDL w porówn n u z placebo, zaś w porównaniu z metforminą i gliklazydem obserwowano zmniejszenie stęż ia cholesterolu LDL. W badaniu trwającym 20 tygodni pioglitazon zmniejszał stężenie triglicerydów na czczo. Ponadto, dzięki oddziaływaniu na wchłonięte, jak również syntetyzo ane przez wątrobę triglicerydy, zmniejszał nadmiar triglicerydów we krwi po posiłku. To d iałanie przebiegało niezależnie od oddziaływania pioglitazonu na glikemię i było statystycznie istotne w odróżnieniu od glibenklamidu.

W badaniu PROactive oceniającym wpływnegoleku na układ działania sercowo-naczyniowey 5238

pacjentów z cukrzycą typu 2. i współist iejącą poważną makroangiopatią, przydzielono losowo do ż dwóch grup przyjmujących pioglitwazon lub placebo - jako uzupełnienie dotychczasowego leczenia

cukrzycy i choroby sercowo-naczyniowej maksymalnie przez okres do 3,5 roku. Średnia wieku badanej populacji wynosiła 62 lata; średni okres trwania cukrzycy wynosił 9,5 roku. Mniej więcej jedna trzecia pacjentówbezotrzymywała insulinę w leczeniu skojarzonym z metforminą i(lub)

obwodowych. Niemal u połowy pacjentów wystąpił wcześniej zawał mięśnia sercowego, a u około 20% wystąpił udar. Mniej więcej połowa pacjentów spełniała przynajmniej dwa kryteria włączenia do badania w związku z chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie. Niemal wszyscy pacjenci (95%)

preparatami sulfonylomocznika. Kryteriami włączenia do badania było występowanie jednej lub kilku następującychleczniczychorób: zawał serca, udar, przezskórna angioplastyka wieńcowa lub pomost żylny aortalno-wieńcowy, ostry zespół wieńcowy, choroba niedokrwienna serca lub choroba tętnic

Produktotrzymywali leki działające na układ sercowo-naczyniowy (leki beta-adrenolityczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści angiotensyny - II, leki blokujące kanały wapniowe, azotany, diuretyki, aspirynę, statyny, fibraty).

Badanie nie przyniosło spodziewanych wyników w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, który uwzględniał wystąpienie zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu, ostry zespół wieńcowy, poważną amputację kończyn, rewaskularyzację wieńcową i rewaskularyzację kończyn dolnych. Wyniki jego sugerują, jednak że nie ma obaw odnośnie długookresowych chorób sercowo-naczyniowych w związku ze stosowaniem pioglitazonu. Jednak częstość występowania obrzęków, zwiększenia masy ciała i niewydolności serca się zwiększyła. Nie zaobserwowano wzrostu śmiertelności w związku z niewydolnością serca.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań pioglitazonu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w cukrzycy typu 2. Patrz punkt 4.2 Stosowanie u dzieci i młodzieży.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym pioglitazon jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie niezmienionego pioglitazonu w osoczu występuje zazwyczaj po 2 godzinach po podaniu leku. Obserwowano proporcjonalne zwiększenie stężenia leku w osoczu po zastosowaniu dawki od 2 mg do 60 mg. Stan

równowagi dynamicznej jest osiągany po 4-7 dniach podawania leku. Wielokrotne podanie

 

pioglitazonu nie prowadzi do kumulacji leku ani jego metabolitów w organizmie. Wchłanianie nieobrotu

zależy od spożywanych pokarmów. Całkowita biodostępność wynosi ponad 80%.

do

Dystrybucja

dopuszczenie

 

 

 

Przybliżona objętość dystrybucji pioglitazonu u ludzi wynosi 0,25 l/kg mc.

Pioglitazon i wszystkie jego czynne metabolity są w bardzo dużym stopniu (>99%) wiązane z białkami osocza.

Biotransformacja

 

na

 

 

Pioglitazon jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie, gdzie alifatycznne grupy

 

pozwolenia

 

metylenowe ulegają hydroksylacji. W reakcji uczestniczy głównie izoenzym 2C8 cytochromu P450, chociaż w mniejszym stopniu mogą w niej także brać udział inne izoenzymy. Trzy metabolity z sześciu wykrytych metabolitów (M-II, M-III i M-IV) są aktywne. Biorąc pod uwagę działanie, stężenia i stopień wiązania z białkami, pioglitazon i jego metabolit M-III w równym stopniu odpowiadają za działanie farmakologiczne. Określone w ten sam sposób działanie metabolitu M-IV jest około trzy razy silniejsze niż pioglitazonu, natomiast działanie metabolitu M-II jest minimalne.

W badaniach in vitro nie stwierdzono, aby pi glitazon hamował którykolwiek z podtypów cytochromu

P450. Nie stwierdzono, aby u ludzi występowała indukcja głównych ulegających indukcji

izoenzymów cytochromu P450, tj. 1A,2C8/9 i 3A4.

nego

ż

 

W badaniach interakcji wykazano, że pioglitazon nie ma istotnego wpływu na właściwości

farmakokinetyczne ani farmakodynamicznewa

digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy.

Wykazano, że jednoczesne stosowanie pioglitazonu i gemfibrozylu (inhibitora cytochromu P450 2C8)

lub ryfampicyny (leku indukującego cytochrom P450 2C8) może, odpowiednio, zwiększać lub

 

 

bez

zmniejszać stężenie pioglitazonu w osoczu (patrz punkt 4.5).

Wydalanie

 

U ludzi po doustnym podaniu znakowanego radioizotopem pioglitazonu, aktywność wydalonego

 

leczniczy

 

znacznika wykrywano głównie w kale (55%), a w mniejszym stopniu w moczu (45%). U zwierząt

zarówno w kale jak i w moczu można wykryć tylko niewielkie ilości niezmienionego pioglitazonu.

Produkt

 

 

Śre ni okres półtrwania w fazie eliminacji niezmetabolizowanego pioglitazonu w organizmie człowieka wynosi od 5 do 6 godzin, a okres półtrwania wszystkich czynnych metabolitów wynosi od 16 do 23 godzin.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych leku w stanie równowagi dynamicznej u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i u młodszych osób.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stężenie pioglitazonu i jego czynnych metabolitów w osoczu jest mniejsze niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, lecz klirens substancji macierzystej po podaniu doustnym jest podobny. Z tego powodu stężenie wolnego (niezwiązanego) pioglitazonu nie zmienia się.

Zaburzenia czynności wątroby

Całkowite stężenie pioglitazonu w osoczu nie zmienia się, lecz wzrasta objętość dystrybucji leku. Powoduje to zmniejszenie wewnętrznego klirensu pioglitazonu ze wzrostem niezwiązanej frakcjiobrotuleku.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

 

do

W badaniach toksykologicznych po wielokrotnym podaniu pioglitazonu myszom, szczurom, psom i

dopuszczenie

 

małpom obserwowano stałe zwiększenie objętości osocza z hemodylucją, niedokrwistość

 

odwracalny przerost odśrodkowy serca. Stwierdzano także zwiększone odkładanie się tłuszczu i nacieki tłuszczowe. Opisane zmiany wykrywano u różnych gatunków, gdy stężenia l ku były do 4 razy mniejsze od stężeń uzyskiwanych u pacjentów podczas leczenia lub równe tym stężeniom. W badaniach na zwierzętach obserwowano zahamowanie wzrostu płodu. To działanie można było przypisać hamującemu działaniu pioglitazonu na hiperinsulinemię u samic oraz na zwiększoną w czasie ciąży oporność na insulinę, co prowadziło do zmniejszonej dostępności substratów metabolicznych dla rozwijającego się płodu.

do 2 lat obserwowano zwiększoną częstość występowania rozrostu nabłonka pęcherza moczowego (u samców i samic) i nowotworów wywodzących się z nabłonka pęcherza moczowego (u samców).

Badania genotoksyczności, obejmujące zestaw różnorodnych testów zarówno in vitro, jak i in vivo, nie

 

na

wykryły genotoksycznego działania pioglitazonu. U szczurów otrzymujących pioglitazon przez okres

pozwolenia

 

Tworzenie się i obecność kamieni moczowych u samca szczura oraz następujące w wyniku tego podrażnienie i rozrost nabłonka pęcherza moczowego, było postulowane jako mechanistyczna

podstawa do obserwacji odpowiedzi rakotwórczej. 24-miesięczne mechanistyczne badania na samcach

szczurów dowiodły, że przyjmowanie pio litazonu prowadziło do zwiększenia częstości

występowania zmian rozrostowych w pęcherzu moczowym. Zakwaszenie pokarmem znacząco

 

wa

zmniejszało częstość występowaniażguzównegonowotworowych, ale nie znosiło incydentu ich wystąpienia

Obecność mikrokryształów zaostrzała odpowiedź rozrostową, ale nie rozpatrywano jej jako głównej

przyczyny zmian rozrostowych. Znaczenie dla ludzi wniosków o działaniu rakotwórczym leku u

 

bez

samca szczura, nie może być wykluczone.

leczniczy

 

U samców i samic m szy lek nie indukował powstania guzów. U psów i małp, którym podawano pioglitazon przez okres do 12 miesięcy, nie obserwowano rozrostu ściany pęcherza moczowego.

W modelu zwierzęcym rodzinnej polipowatości gruczolakowatej (ang. familial adenomatous

polyposis-FAP) leczenie dwoma innymi lekami z grupy tiazolidynodionów prowadziło do Produktzwię szenia liczby guzów w okrężnicy. Znaczenie tych danych nie jest ustalone.

Ocena ryzyka dla środowiska: z wyniku badań klinicznych stosowania pioglitazonu nie przewiduje się wpływu na środowisko.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna

Hydroksypropyloceluloza (E 463)

Kroskarmeloza sodowa

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.pozwolenia

Magnezu stearynian (E 572)

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

 

 

obrotu

 

 

 

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

 

6.5

Rodzaj i zawartość opakowania

 

dopuszczenie

do

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blister z folii OPA/Aluminium/PVC-Aluminium, w pudełku tekturowym.

 

 

Opakowania: 14, 28, 30, 56, 60, 90 i 98 tabletek.

 

 

 

 

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

 

 

 

6.6

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

 

stosowania

na

 

 

 

 

 

 

 

 

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMERY POZWOLEŃ NAżnegoDOPUSZCZENIE DO OBROTU

14 tabletek: EU/1/11/721/001 wa

 

bez

28 tabletek: EU/1/11/721/002

30 tabletek: EU/1/11/721/003

leczniczy

 

56 tabletek: EU/1/11/721/004

60 tabletek: EU/1/11/721/005

90 tabletek: EU/1/11/721/006

98 tabletek: EU/1/11/721/007

9.DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

ProduktData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21/3/2012

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.

 

 

 

 

 

 

 

 

do

obrotu

 

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

 

 

 

 

 

na

 

 

 

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

 

 

 

 

 

nego

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ż

 

 

 

 

 

 

 

bez

wa

 

 

 

 

 

 

 

leczniczy

 

 

 

 

 

 

 

Produkt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Paglitaz 30 mg tabletki
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka zawiera 30 mg pioglitazonu (w postaci chlorowodorku).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

 

obrotu

Każda tabletka zawiera176,46 mg laktozy (patrz punkt 4.4).

 

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

do

 

 

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka.

 

 

Białe do prawie białych, okrągłe tabletki ze ściętymi krawędziami (średnica 8,0 mm).

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

na

dopuszczenie

 

4.1

Wskazania do stosowania

 

 

 

Pioglitazon wskazany jest jako lek drugiego lub trzeciego rzutu leczenia cukrzycy typu 2. jak opisano poniżej:

w monoterapii

 

pozwolenia

-

 

 

u dorosłych pacjentów (zwłaszcza u pacjentów z nadwagą), u których nie można wystarczająco

 

kontrolować glikemii za pomocą diety i aktywności fizycznej, i u których nie można stosować

 

metforminy, ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję.

 

 

nego

 

 

 

ż

 

w dwulekowej terapii doustnejwa skojarzeniu z

-metforminą, u dorosłych pacjentów (zwłaszcza u pacjentów z nadwagą), u których glikemia nie jest wystarczająco kontrolowana, pomimo stosowania w monoterapii maksymalnych tolerowanych dawek metforminy,

-pochodną sulfon lomocznika, tylko u dorosłych pacjentów z nietolerancją metforminy lub u których metformina jest przeciwwskazana; u pacjentów, u których glikemia nie jest

wystarc ająco kontrolowana, pomimo stosowania w monoterapii maksymalnych tolerowanych dawek sulfonylomocznika.leczniczy

w trzylekowej terapii doustnej w skojarzeniu z

-metforminą i pochodną sulfonylomocznika, u dorosłych pacjentów (zwłaszcza u pacjentów z nadwagą) u których glikemia nie jest wystarczająco kontrolowana, pomimo stosowania dwulekowej terapii doustnej.

-Pioglitazon jest również wskazany w leczeniu skojarzonym z insuliną w cukrzycy typu 2. u

dorosłych pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii za pomocą insuliny, którzy nie mogą stosować metforminy w związku z przeciwwskazaniami lub nietolerancją (patrz punkt 4.4).Produkt

Po wdrożeniu leczenia pioglitazonem należy kontrolować pacjentów po 3 do 6 miesiącach w celu oceny odpowiedzi pacjenta na leczenie (np. zmniejszenie stężenia HbA1c). U pacjentów, u których nie stwierdza się wystarczającej odpowiedzi, leczenie pioglitazonem należy przerwać. Ze względu na potencjalne ryzyko związane z przedłużonym leczeniem w trakcie kolejnych rutynowych wizyt,

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

lekarze przepisujący lek powinni oceniać, czy leczenie pioglitazonem nadal jest korzystne (patrz punkt 4.4).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Leczenie pioglitazonem można rozpocząć od dawki 15 mg lub 30 mg raz na dobę. Dawkę można zwiększyć do dawki maksymalnej 45 mg raz na dobę.

W przypadku leczenia skojarzonego z insuliną, po rozpoczęciu leczenia pioglitazonem można kontynuować podawanie aktualnie stosowanej dawki insuliny. Jeśli u pacjenta wystąpi hipoglikemia, należy zmniejszyć dawkę insuliny.

Szczególna populacja

 

do

obrotu

 

 

 

 

 

Pacjenci w podeszłym wieku

 

 

 

Nie jest konieczna zmiana dawki leku u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Lekarz powinien

 

dopuszczenie

 

 

rozpocząć stosowanie leku od najmniejszej dostępnej dawki i stopniowo ją zwiększać, szczególnie w sytuacji gdy pioglitazon jest stosowany w skojarzeniu z insuliną (patrz punkt 4.4 Retencja płynów i niewydolność serca).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

 

na

 

 

Nie jest konieczna zmiana dawki leku u pacjentów z zaburzen mi czynności nerek (klirens

 

pozwolenia

 

kreatyniny > 4 ml/min) (patrz punkt 5.2). Nie ma danych dotyczących stosowania leku u pacjentów dializowanych, dlatego nie należy stosować pioglitaz nu u tych pacjentów.

Nie należy stosować pioglitazonu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież

 

żnego

Nie określono bezpieczeństwawastosowania i skuteczności pioglitazonu u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

Brak dostępnych danych.

 

Sposób podawania

bez

 

leczniczy

 

 

Pioglitazon w postaci tabletek należy przyjmować raz na dobę w czasie posiłku lub między posiłkami. Tabletki należy połykać popijając szklanką wody.

Produkt

4.3

Przeciwwskazania

Pioglitazon jest przeciwwskazany u pacjentów:

-

z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą

 

wymienioną w punkcie 6.1

-

z występującą obecnie lub w wywiadzie niewydolnością serca (stopień I-IV wg klasyfikacji

 

NYHA)

-

z zaburzoną czynnością wątroby

-

z kwasicą ketonową

-

z rakiem pęcherza moczowego występującym aktualnie lub rakiem pęcherza moczowego w

 

wywiadzie

-

z niezbadanym krwiomoczem.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Retencja płynów i niewydolność serca

Pioglitazon może powodować retencję płynów, co może zaostrzyć lub przyspieszyć wystąpienie niewydolności serca. Podczas leczenia pacjentów, u których występuje przynajmniej jeden czynnik ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca (np. wcześniejszy zawał serca lub objawowa choroba niedokrwienna serca lub pacjenci w podeszłym wieku), lekarz powinien rozpocząć stosowanie leku od najmniejszej dostępnej dawki i stopniowo ją zwiększać. Należy obserwować czy u pacjentów, zwłaszcza tych z ograniczoną rezerwą sercową, nie występują objawy przedmiotowe obrotui podmiotowe niewydolności serca, zwiększenie masy ciała lub obrzęk. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca u pacjentów leczonych pioglitazonem w skojarzeniu z insuliną, lub z niewydolnością serca w wywiadzie. Podczas stosowania pioglitazdonu w leczeniu skojarzonym z insuliną, u pacjentów należy obserwować występowanie przedmiotowych i podmiotowych objawów niewydolności serca, zwiększenia masy ciała i obrzęków. Pon waż insulina i pioglitazon powodują retencję płynów w organizmie, jednoczesne stosowanie tych leków może zwiększyć ryzyko wystąpienia obrzęków. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłos ono przypadki wystąpienia obrzęków obwodowych i niewydolności serca u pacjentów stosują y h jednocześnie

pioglitazon i niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym selektywne inhibitory COX-2. W przypadku

jakiegokolwiek pogorszenia stanu kardiologicznego należy przerwać leczenie pioglitazonem.

Badanie oceniające wpływ pioglitazonu na układ sercowo-naczyniowy przeprowadzono z udziałem

 

 

 

 

 

dopuszczenie

pacjentów w wieku poniżej 75 lat z cukrzycą typu 2. i z współistniejącą makroangiopatią. Pacjenci

otrzymywali pioglitazon lub placebo jako uzupełnienie dotychczasowego leczenia cukrzycy lub

 

 

 

 

na

 

choroby sercowo-naczyniowej maksymalnie przez okres do 3,5 roku. Badanie wykazało zwiększenie

obserwowanych przypadków niewydolności serca, jednak ie prowadziło to do zwiększenia

śmiertelności podczas tego badania.

 

pozwolenia

 

 

Pacjenci w podeszłym wieku

 

 

 

 

 

 

 

 

 

U pacjentów w podeszłym wieku należy r zważać z ostrożnością leczenie skojarzone z insuliną ze

względu na podwyższone ryzyko ciężki j niewydolności serca.

 

 

 

 

nego

 

 

 

Ze względu na ryzyko związane zżwiekiem (szczególnie raka pęcherza moczowego, złamań i

niewydolności serca) u pacjentów w podeszłym wieku przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia, należy

starannie ocenić stosunek kor

wayści do ryzyka.

 

 

Rak pęcherza moczowegobez

 

 

 

 

 

W metaanalizieleczniczykontrolowanych badań klinicznych stwierdzano przypadki raka pęcherza znacznie częściej w grupach otrzymujących pioglitazon (19 przypadków u 12506 pacjentów, 0,15%) niż w grupach kontrolnych (7 przypadków u 10212 pacjentów, 0,07%) HR=2,64 (95% CI 1,11-6,31, P=0,029). Po wyłączeniu z badania pacjentów, którzy przyjmowali badany lek krócej niż przez rok,, gdy rozpoznano u nich raka pęcherza moczowego, odnotowano 7 przypadków (0,06%) raka pęcherza moczowego w grupach przyjmujących pioglitazon i 2 przypadki (0,02%) w grupach kontrolnych.

ProduktDostępne dane epidemiologiczne także sugerują niewielki wzrost ryzyka raka pęcherza moczowego u pacjentów z cukrzycą leczonych pioglitazonem, w szczególności u pacjentów leczonych przez dłuższy czas i otrzymujących największe dawki całkowite. Nie można wykluczyć ewentualnego ryzyka w przypadku terapii krótkotrwałej.

Czynniki ryzyka wystąpienia raka pęcherza moczowego należy ocenić przed wdrożeniem leczenia pioglitazonem (do czynników ryzyka należy wiek, palenie w przeszłości, narażenie na niektóre czynniki zawodowe lub chemioterapeutyki np. cyklofosfamid lub wcześniejsza radioterapia na obszar miednicy). Przed rozpoczęciem leczenia pioglitazonem należy zbadać każdy przypadek krwiomoczu.

Pacjentom należy zalecić, aby niezwłocznie skontaktowali się z lekarzem, jeżeli w trakcie leczenia wystąpi krwiomocz lub inne objawy, jak np. dyzuria lub nietrzymanie moczu.

Monitorowanie czynności wątroby

Po wprowadzeniu leku do sprzedaży rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Dlatego, zaleca się okresowe monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów leczonych pioglitazonem. U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia pioglitazonem należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Nie należy rozpoczynać leczenia

pioglitazonem u pacjentów, u których aktywność enzymów wątrobowych jest zwiększona (aktywność

AlAT >2,5 raza większa od górnej granicy wartości prawidłowych) lub jeżeli występują jakiekolwiek

inne objawy choroby wątroby.

 

 

Po rozpoczęciu stosowania pioglitazonu zaleca się okresowe przeprowadzanie badań aktywności

enzymów wątrobowych na podstawie oceny klinicznej. Jeżeli podczas leczenia pioglitazonem

obrotu

 

do

 

aktywność AlAT będzie trzykrotnie większa niż górna granica wartości prawidłowych, należy jak

dopuszczenie

 

 

najszybciej powtórzyć oznaczenie aktywności enzymów wątrobowych. Należy przerwać stosowanie

leku, jeżeli aktywność AlAT nadal utrzymuje się na poziomie trzykrotnie większym iż górna granica

wartości prawidłowych. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy mogące wskazywać na aburzenia

 

czynności wątroby, w tym nudności o niewyjaśnionej przyczynie, wymioty, bóle brzucha, znużenie,

brak apetytu i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy oznaczyć aktywność en ymów wątrobowych. Decyzję o kontynuacji leczenia pioglitazonem, przed uzyskaniem wyników badań laboratoryjnych, należy podjąć na podstawie oceny klinicznej. W przypadku wystąpienia żółtaczki, należy przerwać stosowanie produktu medycznego.

Zwiększenie masy ciała

na

 

W badaniach klinicznych z zastosowaniem pioglitazonu stwierdzono uzależnione od dawki

zwiększenie masy ciała pacjentów, co może wynikać z kumulacji tłuszczu, a w niektórych

przypadkach towarzyszy zatrzymaniu płynów. W niektórych przypadkach zwiększenie masy ciała

 

 

pozwolenia

może być objawem niewydolności serca, dlatego podczas leczenia należy kontrolować masę ciała.

Kontrola spożywanych posiłków jest elementem leczenia cukrzycy. Pacjentom należy zalecić ścisłe

przestrzeganie diety o kontrolowanej wart ści kalorycznej.

Parametry hematologiczne

nego

 

 

 

 

ż

 

Podczas leczenia pioglitazonem obserwowano niewielkie zmniejszenie średniego stężenia

hemoglobiny (względny spadekwao 4%) i hematokrytu (względny spadek o 4,1%), odpowiadające

hemodylucji. W klinicznych badaniach porównawczych pioglitazonu podobne zmiany w obrazie krwi

obserwowano u pacjentów przyjmujących metforminę (hemoglobina – spadek względny o 3-4%,

 

 

bez

hematokryt – względny spadek o 3,6-4,1%), oraz w mniejszym stopniu u pacjentów przyjmujących

pochodne sulfonylomocznika i insulinę (hemoglobina– względny spadek o 1-2%, hematokryt –

względny spadek o 1-3,2%).

Hipoglik mia

 

 

leczniczy

 

W wyniku zwiększenia wrażliwości na insulinę pacjenci otrzymujący pioglitazon w leczeniu

Produkt

 

 

skojarzonym z zastosowaniem dwóch lub trzech leków doustnych, wśród których jest pochodna sulfonylomocznika lub w leczeniu skojarzonym z zastosowaniem dwóch leków, wśród których jest insulina, mogą być narażeni na większe ryzyko wystąpienia hipoglikemii związanej z dawką tego leku i może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny.

Zaburzenia oka

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia lub pogorszenia przebiegu cukrzycowego obrzęku plamki żółtej z pogorszeniem ostrości wzroku, które stwierdzano u osób przyjmujących tiazolidynodiony, w tym również pioglitazon. U wielu spośród tych pacjentów stwierdzano jednocześnie obrzęki obwodowe. Nie wiadomo, czy istnieje bezpośredni związek

pomiędzy przyjmowaniem pioglitazonu i obrzękiem plamki żółtej, jednakże lekarze powinni być świadomi, że u pacjentów zgłaszających zaburzenia ostrości wzroku przyczyną może być obrzęk plamki żółtej i należy wówczas rozważyć konsultację okulistyczną.

Inne

W zbiorczej analizie zgłoszonych działań niepożądanych obserwowanych podczas randomizowanych badań z grupą kontrolną prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby podczas leczenia trwającego do 3,5 roku z udziałem ponad 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 pacjentów leczonych lekiem porównawczym obserwowano zwiększoną częstość występowania złamań kości u kobiet.

Złamania obserwowano u 2,6% kobiet przyjmujących pioglitazon w porównaniu do 1,7% kobiet

przyjmujących lek porównawczy. Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn

leczonych pioglitazonem (1,3%) w porównaniu do pacjentów leczonych lekiem porównawczym obrotu

(1,5%).

dopuszczenie

do

 

 

 

Obliczona częstość złamań wynosiła 1,9 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczo ych pioglitazonem i 1,1 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Zwiększone ryzyko złamań zaobserwowane u pacjentek w tym zbiorze danych dotyczących pioglitazonu, wynosi zatem 0,8 złamania na 100 pacjentolat stosowania.

Podczas trwającego 3,5 roku badania ryzyka chorób sercowo-naczyni wych PROactive złamania

wystąpiły u 44/870 (5,1%; 1 złamanie na 100 pacjentolat) pacjentek leczonych pioglitazonem w porównaniu do 23/905 (2,5%; 0,5 złamania na 100 pacjentolat) pnacjentek leczonych lekiem

porównawczym. Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pozwolenia

pioglitazonem (1,7%) w porównaniu do częstości złamań u mężczyzn leczonych lekiem porównawczym (2,1%).

Niektóre badania epidemiologiczne sugerują podobne ryzyko wystąpienia złamań u mężczyzn i u kobiet.

W długotrwałym leczeniu pioglitazonem należy brać pod uwagę ryzyko złamań.

Ponieważ pioglitazon wspomaga działa ie insuliny, stosowanie leku u pacjentek z zespołem

policystycznych jajników może spowodowaćżnego wznowienie owulacji. U tych pacjentek istnieje

możliwość zajścia w ciążę. Należy poinformować pacjentki o możliwości zajścia w ciążę. Pacjentki

 

 

bez

pragnące zajść w ciążę oraz te,waktóre zaszły w ciążę, powinny przerwać stosowanie leku (patrz punkt

4.6).

leczniczy

 

 

 

Pioglitazon należy stosować ostrożnie, jeżeli jednocześnie przyjmowane są leki hamujące (np.

gemfibrozyl) lub ndukujące (np. ryfampicyna) cytochrom P450 2C8. Należy ściśle kontrolować glikemię oraz rozważyć modyfikację dawki pioglitazonu (w zakresie zalecanego dawkowania) lub zmianę le zenia przeciwcukrzycowego (patrz punkt 4.5).

ProduktPagli az w tabletkach zawiera laktozę jednowodną, w związku z czym nie powinien być podawany pacjentom, u których występują rzadkie zaburzenia dziedziczne w postaci nietolerancji galaktozy, nie oboru Lappa lub złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W badaniach interakcji wykazano, że pioglitazon nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy. Jednoczesne stosowanie pioglitazonu i leków z grupy pochodnych sulfonylomocznika, przypuszczalnie nie wpływa na farmakokinetykę pochodnych sulfonylomocznika. Badania u ludzi, nie wykazały indukcji głównych, najczęściej indukowanych izoenzymów cytochromu P450: 1A, 2C8/9 i 3A4. W badaniach in vitro nie stwierdzono hamującego wpływu na którykolwiek z podtypów cytochromu P450. Nie należy spodziewać się interakcji z substancjami metabolizowanymi przez te enzymy, np. z doustnymi

środkami antykoncepcyjnymi, cyklosporyną, lekami blokującymi kanał wapniowy i inhibitorami reduktazy HMGCoA.

Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i gemfibrozylu (inhibitora cytochromu P450 2C8) obserwowano trzykrotne zwiększenie AUC (pola powierzchni pod krzywą) pioglitazonu. Oznacza to, że w takim przypadku istnieje możliwość nasilenia się objawów niepożądanych pioglitazonu, w zależności od zastosowanej dawki. Z tego względu, podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu konieczne może być zmniejszenie dawki pioglitazonu. Należy rozważyć ścisłe monitorowanie

stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i ryfampicyny (lek indukujący cytochrom P450 2C8) obserwowano zmniejszenie AUC pioglitazonu o 54%. Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i ryfampicyny, konieczne może być zwiększenie dawki pioglitazonu. Należy rozważyć ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

do

obrotu

 

 

 

Ciąża

 

 

Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowaniadopuszczeniepioglitazonu u kobiet w ciąży.

W badaniach pioglitazonu na zwierzętach, stwierdzono hamowanie wzrostu płodu. Można to

tłumaczyć działaniem pioglitazonu powodującym zmniejszenie występującej matek hiperinsulinemii oraz pojawiającej się w ciąży zwiększonej insulinooporności, co w konsekwencji zmniejszało dostępność substratów metabolicznych koniecznych do wzrostu pło u. Znaczenie takiego mechanizmu działania u ludzi nie jest jasne i dlatego pioglitazonu nie należy stosować w okresie

ciąży.

na

 

Karmienia piersią

 

Wykazano obecność pioglitazonu w mleku samic szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy pioglitazon przenika do mleka kobiet. Z tego p w du nie należy podawać leku kobietom karmiącym

piersią.

 

 

pozwolenia

Płodność

 

 

W badaniach płodności zwierząt nieżnegostwierdzono wpływu na wskaźnik kopulacji, zapłodnienia czy

płodności.

 

wa

 

 

 

 

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

 

bez

 

 

Pioglitazon nie ma wpł wu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i

obsługiwania maszyn. Jednak pacjenci, którzy doświadczyli zaburzeń wzroku powinni być ostrożni

kiedy prowadzą pojazdy lub obsługują maszyny.

4.8 Działania niepożądane

 

leczniczy

 

 

 

ProduktPoniżej podano działania niepożądane u pacjentów przyjmujących pioglitazon zgłaszane z większą częstością (> 0,5%) w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo oraz występujące częściej niż w pojedynczych przypadkach podczas badań z podwójnie ślepą próbą. Działania niepożądane podano zgodnie z terminologią przyjętą przez MedDRA, klasyfikując je według układów narządowych i częstości występowania. Częstość występowania definiowano następująco:

-bardzo często (≥1/10);

-często (≥1/100 do <1/10);

-niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100);

-rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000);

-bardzo rzadko (<1/10 000);

-nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W każdej z grup definiowanych według częstości występowania, działania niepożądane zostały przedstawione od najcięższego do najłagodniejszego.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania

niepożądane

Zakażenia i infestacja

zakażenia górnych dróg oddechowych

zapalenie oskrzeli

zapalenie zatok

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

niedokrwistość

Zaburzenia układu immunologicz- nego

nadwrażliwość i reakcje uczuleniowe1

Zaburzenia metabolizmu i

wzmożone łakni nie

odżywianialeczniczy hipoglikemia

Zaburzenia

Produktładu

nerwowego

hipoestezja

bóle głowy

zawroty głowy

bezsenność

Zaburzenia oka

zaburzenia wzroku2

Częstotliwość występowania działań niepożądanych po pioglitazonie w leczeniu kontrolowanym

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Leczenie skojarzone

 

 

 

 

Mono-

 

 

 

 

z

 

 

z pocho-

 

z metfor-

 

z insuliną

terapia

 

 

 

 

metfor-

 

dnymi

 

miną i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

miną

 

 

sulfonylo-

 

pocho-

 

 

do

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mocznika

 

dnymi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfonylo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mocznika

 

 

 

 

często

 

 

 

 

często

 

 

często

 

często

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

często

 

 

niezbyt

 

 

 

 

niezbyt

 

niezbyt

 

niezbyt

 

niezbyt

 

 

często

 

 

 

 

często

 

 

często

 

naczęsto

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

często

 

 

pozwolenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nego

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nieznana

 

 

ż

ieznana

 

nieznana

 

nieznana

 

nieznana

 

 

bez

wa

 

 

 

 

 

 

niezbyt

 

bardzo

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

często

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

niezbyt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

często

 

 

 

 

 

 

często

 

 

 

 

często

 

 

często

 

często

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

często

 

 

niezbyt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

często

 

 

 

 

 

 

niezbyt

 

 

 

 

niezbyt

 

niezbyt

 

niezbyt

 

niezbyt

 

 

często

 

 

 

 

często

 

 

często

 

często

 

często

 

 

często

 

 

 

 

często

 

 

niezbyt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

obrotu

Działania

Częstotliwość występowania działań niepożądanych po

niepożądane

pioglitazonie w leczeniu kontrolowanym

 

 

 

Leczenie skojarzone

 

 

Mono-

 

 

z

 

 

 

 

z pocho-

 

 

terapia

 

 

metfor-

 

dnymi

 

 

 

 

 

 

miną

 

 

 

 

sulfonylo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mocznika

obrzęk plamki3

 

nieznana

 

 

nieznana

 

 

 

nieznana

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ucha i błędnika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zawroty głowy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

niezbyt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

serca

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

niewydolność

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

serca4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nowotwory

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

łagodne,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

złośliwe i

 

 

 

 

 

 

pozwolenia

nieokreślone (w

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tym torbiele i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

polipy)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rak pęcherza

niezbyt

 

 

 

niezbyt

 

 

 

 

niezbyt

moczowego

często

 

 

 

często

 

 

 

 

c ęsto

Zaburzenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

układu

 

 

 

 

 

nego

 

 

 

 

 

oddechowego,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

klatki

 

 

 

ż

 

 

 

 

 

piersiowej i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wa

 

 

 

 

 

 

śródpiersia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

duszność

 

bez

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

żołądkowo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

podskórnejleczniczy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

jelitowe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wzdęcia

 

 

 

 

 

niezbyt

 

 

 

często

Zaburzenia

 

 

 

 

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skóry i tkanki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Produkt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

niezbyt

potliwość

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mięśniowo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

szkieletowe i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tkanki łącznej

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

złamania kości5

 

często

 

 

często

 

 

 

 

często

ból stawów

 

 

 

 

 

często

 

 

 

 

 

ból pleców

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

z metfor-

 

z insuliną

 

miną i

 

 

 

 

pocho-

 

 

 

 

dnymi

 

 

 

 

sulfonylo-

 

 

 

obrotu

mocznika

 

 

 

 

 

 

 

nieznana

 

nieznana

 

 

 

 

 

 

do

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

 

 

 

często

 

 

na

 

 

 

 

 

niezbyt

 

niezbyt

 

 

 

 

 

często

 

często

 

 

często

często

często

często

często

 

często

Działania

Częstotliwość występowania działań niepożądanych po

niepożądane

pioglitazonie w leczeniu kontrolowanym

 

 

 

Leczenie skojarzone

Zaburzenia

nerek i dróg

moczowych

krwiomocz

cukromocz

białkomocz

Zaburzenia

układu

 

rozrodczego i

piersi

 

zaburzenia

 

erekcji

 

Zaburzenia

ogólne i stany w

miejscu podania

obrzęk

 

znużenie

 

Badania

 

diagnostyczne

zwiększenie

masy ciała6

wzrost

 

dehydrogenazyleczniczy

fosfokinazy

kreatynowej w

krwi

 

zwiększenie

aktywności

Produkt

mleczanowej

zwiększenie

aktywności

aminotransferazy

alaninowej

 

Mono-

z

z pocho-

terapia

metfor-

dnymi

 

miną

sulfonylo-

 

 

mocznika

 

 

 

często

niezbyt często

niezbyt często

często

 

 

 

nego

 

 

ż

 

wa

często

często

 

bez

 

 

 

pozwolenia niezbyt

często

często

niezbyt często

nieznana

nieznana

nieznana

z metfor-

z insuliną

 

miną i

 

 

 

pocho-

 

 

 

dnymi

 

 

 

sulfonylo-

 

 

obrotu

mocznika

 

 

na

dopuszczenie

do

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bardzo często

często często

często

nieznana nieznana

Opis wybranych działań niepożądanych

1 Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano reakcje nadwrażliwości u pacjentów stosujących pioglitazon. Reakcje te obejmowały: anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę.

2 Zaburzenia wzroku zgłaszano zazwyczaj w początkowym okresie leczenia. Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków hipoglikemizujących, objawy te są związane ze zmianami stężenia glukozy we krwi wywołującymi przemijające obrzmienie i zmiany współczynnika załamania światła przez soczewkę oka.

3 W badaniach klinicznych obrzęki zgłaszano u 6-9% pacjentów leczonych pioglitazonem przez rok. Częstość występowania obrzęków w grupach porównawczych (pochodne sulfonylomocznika, metformina) wynosiła 2-5%. Obrzęki miały zazwyczaj łagodne lub umiarkowane nasilenie i nie było konieczne przerwanie leczenia.

4 W kontrolowanych badaniach klinicznych przypadki niewydolności serca zgłaszano z taką samą

częstością u pacjentów stosujących pioglitazon jak w grupach pacjentów przyjmujących placebo,

metforminę i pochodne sulfonylomocznika. Ich liczba zwiększyła się jednak, gdy stosowano

 

do

pioglitazon w leczeniu skojarzonym z insuliną. Wyniki badania - w którym dodano pioglitaz n doobrotu

leczenia insuliną - z udziałem pacjentów z współistniejącą poważną makroangiopatią, wykazały że

dopuszczenie

 

częstość występowania poważnej niewydolności serca była o 1,6 % większa w grupie otrzymującej

pioglitazon niż w grupie otrzymującej placebo. Nie prowadziło to jednak do zwiększe ia śmiertelności podczas badania. W badaniu tym u pacjentów otrzymujących pioglitazon i insulinę większy odsetek pacjentów z niewydolnością serca obserwowano u pacjentów w wieku ≥ 65 lat w porównaniu do

pacjentów w wieku poniżej 65 lat (9,7% w porównaniu do 4,0%). U pacjentów otrzymujących insulinę bez pioglitazonu częstość występowania niewydolności serca wynosiła 8,2% u pacjentów w wieku ≥ 65 lat w porównaniu do 4,0% u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Po wprowadzaniu leku do obrotu zgłaszano przypadki niewydolności serca u osób leczonych pioglitazonem. Częściej zgłaszano

je, gdy pioglitazon był stosowany w skojarzeniu z insuliną lub u p cjentów z niewydolnością serca w

wywiadzie.

pozwolenia

na

5 Przeprowadzono zbiorczą analizę zgłoszonych działań ni pożądanych obserwowanych podczas

randomizowanych badań z grupą kontrolną otrzymującą

ek porównawczy, prowadzonych metodą

podwójnie ślepej próby z udziałem 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 pacjentów leczonych lekiem porównawczym do 3,5 roku. Większy odsetek złamań obserwowano u kobiet przyjmujących pioglitazon (2,6%) w porównaniu do kobiet przyjmujących lek porównawczy (1,7%). Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,3%) w porównaniu do częstości złamań u mężczyzn leczonych lekiem porównawczym (1,5%). Podczas

trwającego 3,5 roku badania PROactive złamania wystąpiły u 44/870 (5,1%) pacjentek leczonych

pioglitazonem w porównaniu do 23/905żnego(2,5%) pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Nie

obserwowano wzrostu częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7%) w porównaniu

do leku porównawczego (2,1%)wa.

 

bez

6 W kontrolowanych badaniach porównawczych średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów

leczniczy

 

stosujących pioglita on w monoterapii po roku wynosiło 2-3 kg. Podobne zwiększenie masy ciała

obserwowano w grupie porównawczej, w której stosowano lek z grupy pochodnych

sulfonylomoc ika. W badaniach schematów leczenia skojarzonego, dołączenie pioglitazonu u osoby stosującej w ześniej metforminę powodowało zwiększenie masy ciała średnio o 1,5 kg w ciągu roku, a

dołączenie pioglitazonu u osoby leczonej wcześniej lekiem z grupy pochodnych sulfonylomocznika Produktpowodowało średnie zwiększenie masy ciała o 2,8 kg w ciągu roku. W grupach porównawczych

dołączenie leku z grupy pochodnych sulfonylomocznika u osoby stosującej wcześniej metforminę p wodowało średnie zwiększenie masy ciała o 1,3 kg, natomiast dołączenie metforminy u osoby stosującej wcześniej lek z grupy pochodnych sulfonylomocznika powodowało zmniejszenie masy ciała średnio o 1,0 kg.

7 W badaniach klinicznych częstość występowania aktywności AlAT powyżej trzykrotnej górnej granicy wartości prawidłowych była taka sama jak w grupie placebo, ale mniejsza niż w grupach porównawczych, w których stosowano metforminę lub lek z grupy pochodnych sulofonylomocznika. Średnia aktywność enzymów wątrobowych zmniejszała się podczas stosowania pioglitazonu. Po wprowadzeniu leku do obrotu rzadko zgłaszano przypadki zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych i zaburzeń czynności hepatocytów. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki śmiertelne, jednak związek przyczynowy ze stosowaniem leku nie został ustalony.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

 

 

 

W badaniach klinicznych, pacjenci przyjmowali pioglitazon w dawce większej niż maksymalna

zalecana dawka dobowa, tj. 45 mg. Przyjmowanie najwyższej zgłoszonej dawki: 120 mg na dobę

przez cztery dni, a następnie 180 mg na dobę przez siedem dni, nie wiązało się z żadnymi objawami.obrotu

Podczas stosowania leku w jednocześnie z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną może

wystąpić hipoglikemia.

 

 

do

 

 

 

Postępowanie przy przedawkowaniu

 

 

 

W przypadku przedawkowania leku należy zastosować leczenie objawowe i postępowanie

 

podtrzymujące.

 

dopuszczenie

 

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

 

na

 

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

 

 

 

 

 

 

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, zmniejszające stężenie glukozy we krwi,

wył. insulinę; kod ATC: A10BG03.

pozwolenia

 

 

Mechanizm działania

 

 

 

 

 

Działanie pioglitazonu może zachodzić dzięki zmniejszeniu insulinooporności. Prawdopodobnie

pioglitazon działa poprzez aktywację sw istych receptorów jądrowych (receptory gamma aktywowane przez proliferatory peroksysomów PPAR-γ), nasilając u zwierząt wrażliwość komórek wątroby, tkanki

tłuszczowej i mięśni szkieletowych a insulinę. Wykazano, że leczenie pioglitazonem prowadzi do

 

nego

zmniejszenia wytwarzania glukozyżprzez wątrobę i zwiększenia wychwytu glukozy przez tkanki

obwodowe w przypadku insulinooporności.

wa

 

Działanie farmakodynamiczne

 

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

U pacjentów z cukrzycą typu 2. uzyskuje się lepsze wyrównanie glikemii na czczo i po posiłkach.

 

bez

Lepsze wyrównanie glikemii jest związane ze zmniejszeniem stężenia insuliny w osoczu zarówno na

czczo, jak i po pos łkach.

leczniczy

 

Aby oszacować czas, po którym można stwierdzić, że leczenie nie powiodło się (HbA1c ≥8.0 % po Produktpierwszych sześciu miesiącach terapii), badanie kliniczne pioglitazonu w porównaniu z gliklazydem w monoterapii przedłużono do dwóch lat. Analiza Kaplana-Meiera wykazała krótszy czas, po którym

można stwierdzić niepowodzenie leczenia pacjentów leczonych gliklazydem w porównaniu z pacjentami leczonymi pioglitazonem. Po upływie dwóch lat wyrównanie glikemii utrzymano (określonej jako HbA1c<8.0%) u 69% pacjentów leczonych pioglitazonem w porównaniu z 50% pacjentów leczonych gliklazydem. W dwuletnim badaniu porównującym pioglitazon z gliklazydem w skojarzeniu z metforminą, wyrównanie glikemii - mierzone jako przeciętna zmiana HbA1c w porównaniu ze stanem wyjściowym - po upływie roku było podobne w obu grupach pacjentów. Stopień pogarszania się HbA1c w drugim roku badania był mniejszy w grupie pioglitazonu w porównaniu z grupą gliklazydu.

W badaniu prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą placebo pacjenci z niedostatecznie kontrolowaną glikemią, pomimo trzymiesięcznego okresu optymalizacji insuliny, zostali losowo

przydzieleni do grupy otrzymującej pioglitazon lub placebo przez okres 12 miesięcy. U pacjentów otrzymujących pioglitazon nastąpiło zmniejszenie stężenia HbA1c średnio o 0,45% w porównaniu do pacjentów kontynuujących stosowanie insuliny w monoterapii, oraz zmniejszenie dawki insuliny w grupie leczonej pioglitazonem.

Analiza metodą HOMA pokazuje, że pioglitazon poprawia czynność komórek beta oraz zwiększa wrażliwość komórek na insulinę. Badania kliniczne trwające dwa lata wykazały utrzymywanie się tego działania.

W badaniach klinicznych trwających jeden rok pioglitazon konsekwentnie wykazywał statystycznie istotne zmniejszenie stosunku albumin do kreatyniny w porównaniu ze stanem wyjściowym. Działanie pioglitazonu (45 mg w monoterapii, w porównaniu z placebo) oceniano w 18-tygodniowym badaniu obejmującym niewielką liczbę pacjentów z cukrzycą typu 2. Stosowanie leku powodowało

istotne zwiększenie masy ciała. Obserwowano istotne zmniejszenie masy tkanki tłuszczowej w

obrotu

obrębie jamy brzusznej i zwiększenie masy tkanki tłuszczowej w innych okolicach. Podobnym

 

do

 

zmianom rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w czasie przyjmowania pioglitazonu towarzyszyło

 

dopuszczenie

 

 

zwiększenie wrażliwości na insulinę. W większości badań klinicznych u pacjentów leczonych

 

pioglitazonem obserwowano zmniejszenie całkowitego stężenia triglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL w porównaniu osobami przyjmującymi placebo; obserwowano niewielkie, lecz klinicznie nieistotne zwiększenie stężenia cholesterolu LDL.

W badaniach klinicznych trwających maksymalnie dwa lata, pioglitaz n zmniejszał całkowite stężenie

triglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz zwiększał stężenie cholesterolu HDL w

 

na

porównaniu z placebo, metforminą albo gliklazydem. Pioglitazon nie powodował statystycznie

istotnego zwiększenia stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z placebo, zaś w porównaniu z

pozwolenia

 

metforminą i gliklazydem obserwowano zmniejszenie stężen cholesterolu LDL. W badaniu trwającym 20 tygodni pioglitazon zmniejszał stężenie triglicerydów na czczo. Ponadto, dzięki oddziaływaniu na wchłonięte, jak również syntetyzowane przez wątrobę triglicerydy, zmniejszał nadmiar triglicerydów we krwi po posiłku. To działanie przebiegało niezależnie od oddziaływania pioglitazonu na glikemię i było statystycznie ist tne w odróżnieniu od glibenklamidu.

W badaniu PROactive oceniającym wpływ leku na układ działania sercowo-naczyniowey 5238

pacjentów z cukrzycą typu 2. i współistniejącą poważną makroangiopatią, przydzielono losowo do

dwóch grup przyjmujących pioglitazon lub placebo - jako uzupełnienie dotychczasowego leczenia

cukrzycy i choroby sercowo-naczyniowejżnegomaksymalnie przez okres do 3,5 roku. Średnia wieku

badanej populacji wynosiła 62 lata; średni okres trwania cukrzycy wynosił 9,5 roku. Mniej więcej

jedna trzecia pacjentów otr ymywaława

insulinę w leczeniu skojarzonym z metforminą i(lub)

preparatami sulfonylomocznika.bez Kryteriami włączenia do badania było występowanie jednej lub kilku

następujących chorób: zawał serca, udar, przezskórna angioplastyka wieńcowa lub pomost żylny aortalno-leczniczywieńcowy, ostry zespół wieńcowy, choroba niedokrwienna serca lub choroba tętnic obwodowych. N emal u połowy pacjentów wystąpił wcześniej zawał mięśnia sercowego, a u około

20% wystąpił udar. Mniej więcej połowa pacjentów spełniała przynajmniej dwa kryteria włączenia do badania w związku z chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie. Niemal wszyscy pacjenci (95%)

otrzymywali leki działające na układ sercowo-naczyniowy (leki beta-adrenolityczne, inhibitory Produktkonwer azy angiotensyny (ACE), antagoniści angiotensyny - II, leki blokujące kanały wapniowe,

azotany, diuretyki, aspirynę, statyny, fibraty).

Badanie nie przyniosło spodziewanych wyników w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, który uwzględniał wystąpienie zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu, ostry zespół wieńcowy, poważną amputację kończyn, rewaskularyzację wieńcową i rewaskularyzację kończyn dolnych. Wyniki jego sugerują, jednak że nie ma obaw odnośnie długookresowych chorób sercowo-naczyniowych w związku ze stosowaniem pioglitazonu. Jednak częstość występowania obrzęków, zwiększenia masy ciała i niewydolności serca się zwiększyła. Nie zaobserwowano wzrostu śmiertelności w związku z niewydolnością serca.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań pioglitazonu we

wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w cukrzycy typu 2. Patrz punkt 4.2 Stosowanie u dzieci i młodzieży.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym pioglitazon jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie niezmienionego

pioglitazonu w osoczu występuje zazwyczaj po 2 godzinach po podaniu leku. Obserwowano

 

proporcjonalne zwiększenie stężenia leku w osoczu po zastosowaniu dawki od 2 mg do 60 mg. Stan

równowagi dynamicznej jest osiągany po 4-7 dniach podawania leku. Wielokrotne podanie

 

obrotu

 

 

pioglitazonu nie prowadzi do kumulacji leku ani jego metabolitów w organizmie. Wchłanianie nie

zależy od spożywanych pokarmów. Całkowita biodostępność wynosi ponad 80%.

do

 

Dystrybucja

 

 

dopuszczenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Przybliżona objętość dystrybucji pioglitazonu u ludzi wynosi 0,25 l/kg mc.

 

 

Pioglitazon i wszystkie jego czynne metabolity są w bardzo dużym stopniu (>99%) wiązane z

 

białkami osocza.

 

 

 

 

 

Biotransformacja

 

 

 

 

 

Pioglitazon jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie, g zie alifatycznne grupy

 

 

 

 

na

 

 

 

metylenowe ulegają hydroksylacji. W reakcji uczestniczy głównie izoenzym 2C8 cytochromu P450,

chociaż w mniejszym stopniu mogą w niej także brać udział in e izoenzymy. Trzy metabolity z

 

 

pozwolenia

 

 

 

 

sześciu wykrytych metabolitów (M-II, M-III i M-IV) są aktywne. Biorąc pod uwagę działanie,

 

stężenia i stopień wiązania z białkami, pioglitazon i jego m tabolit M-III w równym stopniu odpowiadają za działanie farmakologiczne. Określone w ten sam sposób działanie metabolitu M-IV jest około trzy razy silniejsze niż pioglitazonu, natomiast działanie metabolitu M-II jest minimalne.

W badaniach in vitro nie stwierdzono, aby pioglita on hamował którykolwiek z podtypów cytochromu

P450. Nie stwierdzono, aby u ludzi występowała indukcja głównych ulegających indukcji

izoenzymów cytochromu P450, tj. 1A,2C8/9 i 3A4.

W badaniach interakcji wykazano, że pioglitazon nie ma istotnego wpływu na właściwości

 

wa

farmakokinetyczne ani farmakodynżmicznenegodigoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy.

Wykazano, że jednoczesne stoso anie pioglitazonu i gemfibrozylu (inhibitora cytochromu P450 2C8)

lub ryfampicyny (leku indukującego cytochrom P450 2C8) może, odpowiednio, zwiększać lub

 

bez

zmniejszać stężenie pioglitazonu w osoczu (patrz punkt 4.5).

leczniczy

 

Wydalanie

 

U ludzi po doust ym podaniu znakowanego radioizotopem pioglitazonu, aktywność wydalonego znacznika wykrywano głównie w kale (55%), a w mniejszym stopniu w moczu (45%). U zwierząt zarówno w kale jak i w moczu można wykryć tylko niewielkie ilości niezmienionego pioglitazonu.

ProduktŚredni okres półtrwania w fazie eliminacji niezmetabolizowanego pioglitazonu w organizmie człowieka wynosi od 5 do 6 godzin, a okres półtrwania wszystkich czynnych metabolitów wynosi od 16 o 23 godzin.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych leku w stanie równowagi dynamicznej u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i u młodszych osób.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stężenie pioglitazonu i jego czynnych metabolitów w osoczu jest mniejsze niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, lecz klirens substancji

macierzystej po podaniu doustnym jest podobny. Z tego powodu stężenie wolnego (niezwiązanego) pioglitazonu nie zmienia się.

Zaburzenia czynności wątroby

Całkowite stężenie pioglitazonu w osoczu nie zmienia się, lecz wzrasta objętość dystrybucji leku. Powoduje to zmniejszenie wewnętrznego klirensu pioglitazonu ze wzrostem niezwiązanej frakcji leku.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksykologicznych po wielokrotnym podaniu pioglitazonu myszom, szczurom, psom i

małpom obserwowano stałe zwiększenie objętości osocza z hemodylucją, niedokrwistość i

 

odwracalny przerost odśrodkowy serca. Stwierdzano także zwiększone odkładanie się tłuszczu i

 

 

do

nacieki tłuszczowe. Opisane zmiany wykrywano u różnych gatunków, gdy stężenia leku były doobrotu4

razy mniejsze od stężeń uzyskiwanych u pacjentów podczas leczenia lub równe tym stężeniom. W

 

dopuszczenie

 

badaniach na zwierzętach obserwowano zahamowanie wzrostu płodu. To działanie można było

przypisać hamującemu działaniu pioglitazonu na hiperinsulinemię u samic oraz na zwiększoną w

czasie ciąży oporność na insulinę, co prowadziło do zmniejszonej dostępności substratów

 

metabolicznych dla rozwijającego się płodu.

 

 

Badania genotoksyczności, obejmujące zestaw różnorodnych testów zarówno in vitro, jak i in vivo, nie wykryły genotoksycznego działania pioglitazonu. U szczurów otrzymujących pioglitazon przez okres

do 2 lat obserwowano zwiększoną częstość występowania rozrostu nabłonka pęcherza moczowego (u

samców i samic) i nowotworów wywodzących się z nabłonka pęcherzana moczowego (u samców). Tworzenie się i obecność kamieni moczowych u samca szczura oraz następujące w wyniku tego

podrażnienie i rozrost nabłonka pęcherza moczowego,pozwoleniabyło postulowane jako mechanistyczna

podstawa do obserwacji odpowiedzi rakotwórczej. 24-miesięczne mechanistyczne badania na samcach szczurów dowiodły, że przyjmowanie pioglitazonu prowadziło do zwiększenia częstości

występowania zmian rozrostowych w pęcherzu m c owym. Zakwaszenie pokarmem znacząco

zmniejszało częstość występowania guzów nowotworowych, ale nie znosiło incydentu ich wystąpienia Obecność mikrokryształów zaostrzała odp wiedź rozrostową, ale nie rozpatrywano jej jako głównej

przyczyny zmian rozrostowych. Znacz nie dla ludzi wniosków o działaniu rakotwórczym leku u

samca szczura, nie może być wykluczo e.

 

 

 

nego

 

 

 

ż

 

U samców i samic myszy lek nie indukował powstania guzów. U psów i małp, którym podawano

pioglitazon przez okres do 12 miesięcy,wa

nie obserwowano rozrostu ściany pęcherza moczowego.

W modelu zwierzęcym rodzinnej polipowatości gruczolakowatej (ang. familial adenomatous

 

 

 

bez

 

polyposis-FAP) lec enie dwoma innymi lekami z grupy tiazolidynodionów prowadziło do

zwiększenia liczby guzów w okrężnicy. Znaczenie tych danych nie jest ustalone.

 

 

leczniczy

 

 

Ocena ryzyka dla środowiska: z wyniku badań klinicznych stosowania pioglitazonu nie przewiduje się

wpływu na środowisko.

 

Produkt

 

 

 

6.

DANE FARMACEUTYCZNE

 

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna

Hydroksypropyloceluloza (E 463)

Kroskarmeloza sodowa

Magnezu stearynian (E 572)

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

 

 

obrotu

 

 

 

Blister z folii OPA/Aluminium/PVC-Aluminium, w pudełku tekturowym.

do

 

Opakowania: 14, 28, 30, 56, 60, 90 i 98 tabletek.

dopuszczenie

 

 

 

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

 

 

 

 

 

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

na

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

 

 

pozwolenia

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 N vo mesto, Słowenia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

14 tabletek: EU/1/11/721/008

żnego

 

28 tabletek: EU/1/11/721/009

 

30 tabletek: EU/1/11/721/010

 

56 tabletek: EU/1/11/721/011

 

 

60 tabletek: EU/1/11/721/012 wa

 

bez

 

 

90 tabletek: EU/1/11/721/013

 

 

98 tabletek: EU/1/11/721/014

9.DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Produkt

leczniczy

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21/3/2012

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

11/2013

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Paglitaz 45 mg tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 45 mg pioglitazonu (w postaci chlorowodorku).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka zawiera 264,68 mg laktozy (patrz punkt 4.4).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

 

 

do

obrotu

 

 

 

 

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

 

 

 

 

 

 

 

Tabletka.

 

 

 

 

Białe do prawie białych, okrągłe tabletki ze ściętymi krawędziami i z oznakowaniem „45’’ po jednej

stronie tabletki (średnica 10,0 mm).

 

dopuszczenie

 

 

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

na

 

 

 

 

 

4.1

Wskazania do stosowania

 

 

 

 

 

 

 

Pioglitazon wskazany jest jako lek drugiego lub trzeciego rzutu leczenia cukrzycy typu 2. jak opisano poniżej:

w monoterapii

 

pozwolenia

-

 

 

u dorosłych pacjentów (zwłaszcza u pacjentów z nadwagą), u których nie można wystarczająco

 

kontrolować glikemii za pomocą diety i aktywności fizycznej, i u których nie można stosować

 

metforminy, ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję.

 

 

nego

 

 

 

ż

 

w dwulekowej terapii doustnejwa skojarzeniu z

-metforminą, u dorosłych pacjentów (zwłaszcza u pacjentów z nadwagą), u których glikemia nie jest wystarczająco kontrolowana, pomimo stosowania w monoterapii maksymalnych tolerowanych dawek metforminy,

-pochodną sulfon lomocznika, tylko u dorosłych pacjentów z nietolerancją metforminy lub u których metformina jest przeciwwskazana; u pacjentów, u których glikemia nie jest

wystarc ająco kontrolowana, pomimo stosowania w monoterapii maksymalnych tolerowanych dawek sulfonylomocznika.leczniczy

w trzylekowej terapii doustnej w skojarzeniu z

-metforminą i pochodną sulfonylomocznika, u dorosłych pacjentów (zwłaszcza u pacjentów z nadwagą) u których glikemia nie jest wystarczająco kontrolowana, pomimo stosowania dwulekowej terapii doustnej.

-Pioglitazon jest również wskazany w leczeniu skojarzonym z insuliną w cukrzycy typu 2. u

dorosłych pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii za pomocą insuliny, którzy nie mogą stosować metforminy w związku z przeciwwskazaniami lub nietolerancją (patrz punkt 4.4).Produkt

Po wdrożeniu leczenia pioglitazonem należy kontrolować pacjentów po 3 do 6 miesiącach w celu oceny odpowiedzi pacjenta na leczenie (np. zmniejszenie stężenia HbA1c). U pacjentów, u których nie stwierdza się wystarczającej odpowiedzi, leczenie pioglitazonem należy przerwać. Ze względu na potencjalne ryzyko związane z przedłużonym leczeniem w trakcie kolejnych rutynowych wizyt,

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

lekarze przepisujący lek powinni oceniać, czy leczenie pioglitazonem nadal jest korzystne (patrz punkt 4.4).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Leczenie pioglitazonem można rozpocząć od dawki 15 mg lub 30 mg raz na dobę. Dawkę można zwiększyć do dawki maksymalnej 45 mg raz na dobę.

W przypadku leczenia skojarzonego z insuliną, po rozpoczęciu leczenia pioglitazonem można kontynuować podawanie aktualnie stosowanej dawki insuliny. Jeśli u pacjenta wystąpi hipoglikemia, należy zmniejszyć dawkę insuliny.

Szczególna populacja

 

do

obrotu

 

 

 

 

 

Pacjenci w podeszłym wieku

 

 

 

Nie jest konieczna zmiana dawki leku u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Lekarz powinien

 

dopuszczenie

 

 

rozpocząć stosowanie leku od najmniejszej dostępnej dawki i stopniowo ją zwiększać, szczególnie w sytuacji gdy pioglitazon jest stosowany w skojarzeniu z insuliną (patrz punkt 4.4 Retencja płynów i niewydolność serca).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

 

na

 

 

Nie jest konieczna zmiana dawki leku u pacjentów z zaburzen mi czynności nerek (klirens

 

pozwolenia

 

kreatyniny > 4 ml/min) (patrz punkt 5.2). Nie ma danych dotyczących stosowania leku u pacjentów dializowanych, dlatego nie należy stosować pioglitaz nu u tych pacjentów.

Nie należy stosować pioglitazonu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież

 

żnego

Nie określono bezpieczeństwawastosowania i skuteczności pioglitazonu u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

Brak dostępnych danych.

 

Sposób podawania

bez

 

leczniczy

 

 

Pioglitazon w postaci tabletek należy przyjmować raz na dobę w czasie posiłku lub między posiłkami. Tabletki należy połykać popijając szklanką wody.

Produkt

4.3

Przeciwwskazania

Pioglitazon jest przeciwwskazany u pacjentów:

-

z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą

 

wymienioną w punkcie 6.1

-

z występującą obecnie lub w wywiadzie niewydolnością serca (stopień I-IV wg klasyfikacji

 

NYHA)

-

z zaburzoną czynnością wątroby

-

z kwasicą ketonową

-

z rakiem pęcherza moczowego występującym aktualnie lub rakiem pęcherza moczowego w

 

wywiadzie

-

z niezbadanym krwiomoczem.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Retencja płynów i niewydolność serca

Pioglitazon może powodować retencję płynów, co może zaostrzyć lub przyspieszyć wystąpienie niewydolności serca. Podczas leczenia pacjentów, u których występuje przynajmniej jeden czynnik ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca (np. wcześniejszy zawał serca lub objawowa choroba niedokrwienna serca lub pacjenci w podeszłym wieku), lekarz powinien rozpocząć stosowanie leku od najmniejszej dostępnej dawki i stopniowo ją zwiększać. Należy obserwować czy u pacjentów, zwłaszcza tych z ograniczoną rezerwą sercową, nie występują objawy przedmiotoweobrotui podmiotowe niewydolności serca, zwiększenie masy ciała lub obrzęk. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca u pacjentów leczonych pioglitazonem w skojarzeniu z insuliną, lub z niewydolnością serca w wywiadzie. Podczas stosowania pioglitazdonu w leczeniu skojarzonym z insuliną, u pacjentów należy obserwować występowanie przedmiotowych i podmiotowych objawów niewydolności serca, zwiększenia masy ciała i obrzęków. Pon waż insulina i pioglitazon powodują retencję płynów w organizmie, jednoczesne stosowanie tych leków może zwiększyć ryzyko wystąpienia obrzęków. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłos ono przypadki wystąpienia obrzęków obwodowych i niewydolności serca u pacjentów stosują y h jednocześnie

pioglitazon i niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym selektywne inhibitory COX-2. W przypadku

jakiegokolwiek pogorszenia stanu kardiologicznego należy przerwać leczenie pioglitazonem.

Badanie oceniające wpływ pioglitazonu na układ sercowo-naczyniowy przeprowadzono z udziałem

 

 

 

 

 

dopuszczenie

pacjentów w wieku poniżej 75 lat z cukrzycą typu 2. i z współistniejącą makroangiopatią. Pacjenci

otrzymywali pioglitazon lub placebo jako uzupełnienie dotychczasowego leczenia cukrzycy lub

 

 

 

 

na

 

choroby sercowo-naczyniowej maksymalnie przez okres do 3,5 roku. Badanie wykazało zwiększenie

obserwowanych przypadków niewydolności serca, jednak ie prowadziło to do zwiększenia

śmiertelności podczas tego badania.

 

pozwolenia

 

 

Pacjenci w podeszłym wieku

 

 

 

 

 

 

 

 

 

U pacjentów w podeszłym wieku należy r zważać z ostrożnością leczenie skojarzone z insuliną ze

względu na podwyższone ryzyko ciężki j niewydolności serca.

 

 

 

 

nego

 

 

 

Ze względu na ryzyko związane zżwiekiem (szczególnie raka pęcherza moczowego, złamań i

niewydolności serca) u pacjentów w podeszłym wieku przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia, należy

starannie ocenić stosunek kor

wayści do ryzyka.

 

 

Rak pęcherza moczowegobez

 

 

 

 

 

W metaanalizieleczniczykontrolowanych badań klinicznych stwierdzano przypadki raka pęcherza znacznie częściej w grupach otrzymujących pioglitazon (19 przypadków u 12506 pacjentów, 0,15%) niż w grupach kontrolnych (7 przypadków u 10212 pacjentów, 0,07%) HR=2,64 (95% CI 1,11-6,31, P=0,029). Po wyłączeniu z badania pacjentów, którzy przyjmowali badany lek krócej niż przez rok,, gdy rozpoznano u nich raka pęcherza moczowego, odnotowano 7 przypadków (0,06%) raka pęcherza moczowego w grupach przyjmujących pioglitazon i 2 przypadki (0,02%) w grupach kontrolnych.

ProduktDostępne dane epidemiologiczne także sugerują niewielki wzrost ryzyka raka pęcherza moczowego u pacjentów z cukrzycą leczonych pioglitazonem, w szczególności u pacjentów leczonych przez dłuższy czas i otrzymujących największe dawki całkowite. Nie można wykluczyć ewentualnego ryzyka w przypadku terapii krótkotrwałej.

Czynniki ryzyka wystąpienia raka pęcherza moczowego należy ocenić przed wdrożeniem leczenia pioglitazonem (do czynników ryzyka należy wiek, palenie w przeszłości, narażenie na niektóre czynniki zawodowe lub chemioterapeutyki np. cyklofosfamid lub wcześniejsza radioterapia na obszar miednicy). Przed rozpoczęciem leczenia pioglitazonem należy zbadać każdy przypadek krwiomoczu.

Pacjentom należy zalecić, aby niezwłocznie skontaktowali się z lekarzem, jeżeli w trakcie leczenia wystąpi krwiomocz lub inne objawy, jak np. dyzuria lub nietrzymanie moczu.

Monitorowanie czynności wątroby

Po wprowadzeniu leku do sprzedaży rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Dlatego, zaleca się okresowe monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów leczonych pioglitazonem. U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia pioglitazonem należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Nie należy rozpoczynać leczenia

pioglitazonem u pacjentów, u których aktywność enzymów wątrobowych jest zwiększona (aktywność

AlAT >2,5 raza większa od górnej granicy wartości prawidłowych) lub jeżeli występują jakiekolwiek

inne objawy choroby wątroby.

 

 

Po rozpoczęciu stosowania pioglitazonu zaleca się okresowe przeprowadzanie badań aktywności

enzymów wątrobowych na podstawie oceny klinicznej. Jeżeli podczas leczenia pioglitazonem

obrotu

 

do

 

aktywność AlAT będzie trzykrotnie większa niż górna granica wartości prawidłowych, należy jak

dopuszczenie

 

 

najszybciej powtórzyć oznaczenie aktywności enzymów wątrobowych. Należy przerwać stosowanie

leku, jeżeli aktywność AlAT nadal utrzymuje się na poziomie trzykrotnie większym iż górna granica

wartości prawidłowych. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy mogące wskazywać na aburzenia

 

czynności wątroby, w tym nudności o niewyjaśnionej przyczynie, wymioty, bóle brzucha, znużenie,

brak apetytu i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy oznaczyć aktywność en ymów wątrobowych. Decyzję o kontynuacji leczenia pioglitazonem, przed uzyskaniem wyników badań laboratoryjnych, należy podjąć na podstawie oceny klinicznej. W przypadku wystąpienia żółtaczki, należy przerwać stosowanie produktu medycznego.

Zwiększenie masy ciała

na

 

W badaniach klinicznych z zastosowaniem pioglitazonu stwierdzono uzależnione od dawki

zwiększenie masy ciała pacjentów, co może wynikać z kumulacji tłuszczu, a w niektórych

przypadkach towarzyszy zatrzymaniu płynów. W niektórych przypadkach zwiększenie masy ciała

 

 

pozwolenia

może być objawem niewydolności serca, dlatego podczas leczenia należy kontrolować masę ciała.

Kontrola spożywanych posiłków jest elementem leczenia cukrzycy. Pacjentom należy zalecić ścisłe

przestrzeganie diety o kontrolowanej wart ści kalorycznej.

Parametry hematologiczne

nego

 

 

 

 

ż

 

Podczas leczenia pioglitazonem obserwowano niewielkie zmniejszenie średniego stężenia

hemoglobiny (względny spadekwao 4%) i hematokrytu (względny spadek o 4,1%), odpowiadające

hemodylucji. W klinicznych badaniach porównawczych pioglitazonu podobne zmiany w obrazie krwi

obserwowano u pacjentów przyjmujących metforminę (hemoglobina – spadek względny o 3-4%,

 

 

bez

hematokryt – względny spadek o 3,6-4,1%), oraz w mniejszym stopniu u pacjentów przyjmujących

pochodne sulfonylomocznika i insulinę (hemoglobina– względny spadek o 1-2%, hematokryt –

względny spadek o 1-3,2%).

Hipoglik mia

 

 

leczniczy

 

W wyniku zwiększenia wrażliwości na insulinę pacjenci otrzymujący pioglitazon w leczeniu

Produkt

 

 

skojarzonym z zastosowaniem dwóch lub trzech leków doustnych, wśród których jest pochodna sulfonylomocznika lub w leczeniu skojarzonym z zastosowaniem dwóch leków, wśród których jest insulina, mogą być narażeni na większe ryzyko wystąpienia hipoglikemii związanej z dawką tego leku i może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny.

Zaburzenia oka

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia lub pogorszenia przebiegu cukrzycowego obrzęku plamki żółtej z pogorszeniem ostrości wzroku, które stwierdzano u osób przyjmujących tiazolidynodiony, w tym również pioglitazon. U wielu spośród tych pacjentów stwierdzano jednocześnie obrzęki obwodowe. Nie wiadomo, czy istnieje bezpośredni związek

pomiędzy przyjmowaniem pioglitazonu i obrzękiem plamki żółtej, jednakże lekarze powinni być świadomi, że u pacjentów zgłaszających zaburzenia ostrości wzroku przyczyną może być obrzęk plamki żółtej i należy wówczas rozważyć konsultację okulistyczną.

Inne

W zbiorczej analizie zgłoszonych działań niepożądanych obserwowanych podczas randomizowanych badań z grupą kontrolną prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby podczas leczenia trwającego do 3,5 roku z udziałem ponad 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 pacjentów leczonych lekiem porównawczym obserwowano zwiększoną częstość występowania złamań kości u kobiet.

Złamania obserwowano u 2,6% kobiet przyjmujących pioglitazon w porównaniu do 1,7% kobiet

przyjmujących lek porównawczy. Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn

leczonych pioglitazonem (1,3%) w porównaniu do pacjentów leczonych lekiem porównawczym obrotu

(1,5%).

dopuszczenie

do

 

 

 

Obliczona częstość złamań wynosiła 1,9 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczo ych pioglitazonem i 1,1 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Zwiększone ryzyko złamań zaobserwowane u pacjentek w tym zbiorze danych dotyczących pioglitazonu, wynosi zatem 0,8 złamania na 100 pacjentolat stosowania.

Podczas trwającego 3,5 roku badania ryzyka chorób sercowo-naczyni wych PROactive złamania

wystąpiły u 44/870 (5,1%; 1 złamanie na 100 pacjentolat) pacjentek leczonych pioglitazonem w porównaniu do 23/905 (2,5%; 0,5 złamania na 100 pacjentolat) pnacjentek leczonych lekiem

porównawczym. Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pozwolenia

pioglitazonem (1,7%) w porównaniu do częstości złamań u mężczyzn leczonych lekiem porównawczym (2,1%).

Niektóre badania epidemiologiczne sugerują podobne ryzyko wystąpienia złamań u mężczyzn i u kobiet.

W długotrwałym leczeniu pioglitazonem należy brać pod uwagę ryzyko złamań.

Ponieważ pioglitazon wspomaga działa ie insuliny, stosowanie leku u pacjentek z zespołem

policystycznych jajników może spowodowaćżnego wznowienie owulacji. U tych pacjentek istnieje

możliwość zajścia w ciążę. Należy poinformować pacjentki o możliwości zajścia w ciążę. Pacjentki

 

 

bez

pragnące zajść w ciążę oraz te,waktóre zaszły w ciążę, powinny przerwać stosowanie leku (patrz punkt

4.6).

leczniczy

 

 

 

Pioglitazon należy stosować ostrożnie, jeżeli jednocześnie przyjmowane są leki hamujące (np.

gemfibrozyl) lub ndukujące (np. ryfampicyna) cytochrom P450 2C8. Należy ściśle kontrolować glikemię oraz rozważyć modyfikację dawki pioglitazonu (w zakresie zalecanego dawkowania) lub zmianę le zenia przeciwcukrzycowego (patrz punkt 4.5).

ProduktPagli az w tabletkach zawiera laktozę jednowodną, w związku z czym nie powinien być podawany pacjentom, u których występują rzadkie zaburzenia dziedziczne w postaci nietolerancji galaktozy, nie oboru Lappa lub złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W badaniach interakcji wykazano, że pioglitazon nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy. Jednoczesne stosowanie pioglitazonu i leków z grupy pochodnych sulfonylomocznika, przypuszczalnie nie wpływa na farmakokinetykę pochodnych sulfonylomocznika. Badania u ludzi, nie wykazały indukcji głównych, najczęściej indukowanych izoenzymów cytochromu P450: 1A, 2C8/9 i 3A4. W badaniach in vitro nie stwierdzono hamującego wpływu na którykolwiek z podtypów cytochromu P450. Nie należy spodziewać się interakcji z substancjami metabolizowanymi przez te enzymy, np. z doustnymi

środkami antykoncepcyjnymi, cyklosporyną, lekami blokującymi kanał wapniowy i inhibitorami reduktazy HMGCoA.

Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i gemfibrozylu (inhibitora cytochromu P450 2C8) obserwowano trzykrotne zwiększenie AUC (pola powierzchni pod krzywą) pioglitazonu. Oznacza to, że w takim przypadku istnieje możliwość nasilenia się objawów niepożądanych pioglitazonu, w zależności od zastosowanej dawki. Z tego względu, podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu konieczne może być zmniejszenie dawki pioglitazonu. Należy rozważyć ścisłe monitorowanie

stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i ryfampicyny (lek indukujący cytochrom P450 2C8) obserwowano zmniejszenie AUC pioglitazonu o 54%. Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i ryfampicyny, konieczne może być zwiększenie dawki pioglitazonu. Należy rozważyć ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

do

obrotu

 

 

 

Ciąża

 

 

Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowaniadopuszczeniepioglitazonu u kobiet w ciąży.

W badaniach pioglitazonu na zwierzętach, stwierdzono hamowanie wzrostu płodu. Można to

tłumaczyć działaniem pioglitazonu powodującym zmniejszenie występującej matek hiperinsulinemii oraz pojawiającej się w ciąży zwiększonej insulinooporności, co w konsekwencji zmniejszało dostępność substratów metabolicznych koniecznych do wzrostu pło u. Znaczenie takiego mechanizmu działania u ludzi nie jest jasne i dlatego pioglitazonu nie należy stosować w okresie

ciąży.

na

 

Karmienia piersią

 

Wykazano obecność pioglitazonu w mleku samic szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy pioglitazon przenika do mleka kobiet. Z tego p w du nie należy podawać leku kobietom karmiącym

piersią.

 

 

pozwolenia

Płodność

 

 

W badaniach płodności zwierząt nieżnegostwierdzono wpływu na wskaźnik kopulacji, zapłodnienia czy

płodności.

 

wa

 

 

 

 

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

 

bez

 

 

Pioglitazon nie ma wpł wu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i

obsługiwania maszyn. Jednak pacjenci, którzy doświadczyli zaburzeń wzroku powinni być ostrożni

kiedy prowadzą pojazdy lub obsługują maszyny.

4.8 Działania niepożądane

 

leczniczy

 

 

 

ProduktPoniżej podano działania niepożądane u pacjentów przyjmujących pioglitazon zgłaszane z większą częstością (> 0,5%) w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo oraz występujące częściej niż w pojedynczych przypadkach podczas badań z podwójnie ślepą próbą. Działania niepożądane podano zgodnie z terminologią przyjętą przez MedDRA, klasyfikując je według układów narządowych i częstości występowania. Częstość występowania definiowano następująco:

-bardzo często (≥1/10);

-często (≥1/100 do <1/10);

-niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100);

-rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000);

-bardzo rzadko (<1/10 000);

-nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W każdej z grup definiowanych według częstości występowania, działania niepożądane zostały przedstawione od najcięższego do najłagodniejszego.

Tabularyczne zestawienie działań niepożądanych

Działania

niepożądane

Zakażenia i infestacja

zakażenia górnych dróg oddechowych

zapalenie oskrzeli

zapalenie zatok

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

niedokrwistość

Zaburzenia układu immunologicz- nego

nadwrażliwość i reakcje uczuleniowe1

Zaburzenia metabolizmu i

wzmożone łakni nie

odżywianialeczniczy hipoglikemia

Zaburzenia

Produktładu

nerwowego

hipoestezja

bóle głowy

zawroty głowy

bezsenność

Zaburzenia oka

zaburzenia wzroku2

Częstotliwość występowania działań niepożądanych po pioglitazonie w leczeniu kontrolowanym

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Leczenie skojarzone

 

 

 

 

Mono-

 

 

 

 

z

 

 

z pocho-

 

z metfor-

 

z insuliną

terapia

 

 

 

 

metfor-

 

dnymi

 

miną i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

miną

 

 

sulfonylo-

 

pocho-

 

 

do

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mocznika

 

dnymi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfonylo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mocznika

 

 

 

 

często

 

 

 

 

często

 

 

często

 

często

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

często

 

 

niezbyt

 

 

 

 

niezbyt

 

niezbyt

 

niezbyt

 

niezbyt

 

 

często

 

 

 

 

często

 

 

często

 

naczęsto

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

często

 

 

pozwolenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nego

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nieznana

 

 

ż

ieznana

 

nieznana

 

nieznana

 

nieznana

 

 

bez

wa

 

 

 

 

 

 

niezbyt

 

bardzo

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

często

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

niezbyt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

często

 

 

 

 

 

 

często

 

 

 

 

często

 

 

często

 

często

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

często

 

 

niezbyt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

często

 

 

 

 

 

 

niezbyt

 

 

 

 

niezbyt

 

niezbyt

 

niezbyt

 

niezbyt

 

 

często

 

 

 

 

często

 

 

często

 

często

 

często

 

 

często

 

 

 

 

często

 

 

niezbyt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

obrotu

Działania

Częstotliwość występowania działań niepożądanych po

niepożądane

pioglitazonie w leczeniu kontrolowanym

 

 

 

Leczenie skojarzone

 

 

Mono-

 

 

z

 

 

 

 

z pocho-

 

 

terapia

 

 

metfor-

 

dnymi

 

 

 

 

 

 

miną

 

 

 

 

sulfonylo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mocznika

obrzęk plamki3

 

nieznana

 

 

nieznana

 

 

 

nieznana

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ucha i błędnika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zawroty głowy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

niezbyt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

serca

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

niewydolność

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

serca4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nowotwory

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

łagodne,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

złośliwe i

 

 

 

 

 

 

pozwolenia

nieokreślone (w

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tym torbiele i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

polipy)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rak pęcherza

niezbyt

 

 

 

niezbyt

 

 

 

 

niezbyt

moczowego

często

 

 

 

często

 

 

 

 

c ęsto

Zaburzenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

układu

 

 

 

 

 

nego

 

 

 

 

 

oddechowego,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

klatki

 

 

 

ż

 

 

 

 

 

piersiowej i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wa

 

 

 

 

 

 

śródpiersia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

duszność

 

bez

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

żołądkowo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

podskórnejleczniczy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

jelitowe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wzdęcia

 

 

 

 

 

niezbyt

 

 

 

często

Zaburzenia

 

 

 

 

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skóry i tkanki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Produkt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

niezbyt

potliwość

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mięśniowo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

szkieletowe i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tkanki łącznej

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

złamania kości5

 

często

 

 

często

 

 

 

 

często

ból stawów

 

 

 

 

 

często

 

 

 

 

 

ból pleców

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

z metfor-

 

z insuliną

 

miną i

 

 

 

 

pocho-

 

 

 

 

dnymi

 

 

 

 

sulfonylo-

 

 

 

obrotu

mocznika

 

 

 

 

 

 

 

nieznana

 

nieznana

 

 

 

 

 

 

do

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

 

 

 

często

 

 

na

 

 

 

 

 

niezbyt

 

niezbyt

 

 

 

 

 

często

 

często

 

 

często

często

często

często

często

 

często

Działania

Częstotliwość występowania działań niepożądanych po

niepożądane

pioglitazonie w leczeniu kontrolowanym

 

 

 

Leczenie skojarzone

Zaburzenia

nerek i dróg

moczowych

krwiomocz

cukromocz

białkomocz

Zaburzenia

układu

 

rozrodczego i

piersi

 

zaburzenia

 

erekcji

 

Zaburzenia

ogólne i stany w

miejscu podania

obrzęk

 

znużenie

 

Badania

 

diagnostyczne

zwiększenie

masy ciała6

wzrost

 

dehydrogenazyleczniczy

fosfokinazy

kreatynowej w

krwi

 

zwiększenie

aktywności

Produkt

mleczanowej

zwiększenie

aktywności

aminotransferazy

alaninowej

 

Mono-

z

z pocho-

terapia

metfor-

dnymi

 

miną

sulfonylo-

 

 

mocznika

 

 

 

często

niezbyt często

niezbyt często

często

 

 

 

nego

 

 

ż

 

wa

często

często

 

bez

 

 

 

pozwolenia niezbyt

często

często

niezbyt często

nieznana

nieznana

nieznana

z metfor-

z insuliną

 

miną i

 

 

 

pocho-

 

 

 

dnymi

 

 

 

sulfonylo-

 

 

obrotu

mocznika

 

 

na

dopuszczenie

do

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bardzo często

często często

często

nieznana nieznana

Opis wybranych działań niepożądanych

1 Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano reakcje nadwrażliwości u pacjentów stosujących pioglitazon. Reakcje te obejmowały: anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę.

2 Zaburzenia wzroku zgłaszano zazwyczaj w początkowym okresie leczenia. Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków hipoglikemizujących, objawy te są związane ze zmianami stężenia glukozy we krwi wywołującymi przemijające obrzmienie i zmiany współczynnika załamania światła przez soczewkę oka.

3 W badaniach klinicznych obrzęki zgłaszano u 6-9% pacjentów leczonych pioglitazonem przez rok. Częstość występowania obrzęków w grupach porównawczych (pochodne sulfonylomocznika, metformina) wynosiła 2-5%. Obrzęki miały zazwyczaj łagodne lub umiarkowane nasilenie i nie było konieczne przerwanie leczenia.

4 W kontrolowanych badaniach klinicznych przypadki niewydolności serca zgłaszano z taką samą

częstością u pacjentów stosujących pioglitazon jak w grupach pacjentów przyjmujących placebo,

metforminę i pochodne sulfonylomocznika. Ich liczba zwiększyła się jednak, gdy stosowano

 

do

pioglitazon w leczeniu skojarzonym z insuliną. Wyniki badania - w którym dodano pioglitaz n doobrotu

leczenia insuliną - z udziałem pacjentów z współistniejącą poważną makroangiopatią, wykazały że

dopuszczenie

 

częstość występowania poważnej niewydolności serca była o 1,6 % większa w grupie otrzymującej

pioglitazon niż w grupie otrzymującej placebo. Nie prowadziło to jednak do zwiększe ia śmiertelności podczas badania. W badaniu tym u pacjentów otrzymujących pioglitazon i insulinę większy odsetek pacjentów z niewydolnością serca obserwowano u pacjentów w wieku ≥65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat (9,7% w porównaniu do 4,0%). U pacjentów otrzymujących insulinę bez pioglitazonu częstość występowania niewydolności serca wynosiła 8,2% u pacjentów w wieku ≥ 65 lat w porównaniu do 4,0% u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Po wprowadzaniu leku do obrotu zgłaszano przypadki niewydolności serca u osób leczonych pioglitazonem. Częściej zgłaszano

je, gdy pioglitazon był stosowany w skojarzeniu z insuliną lub u p cjentów z niewydolnością serca w

wywiadzie.

pozwolenia

na

5 Przeprowadzono zbiorczą analizę zgłoszonych działań ni pożądanych obserwowanych podczas

randomizowanych badań z grupą kontrolną otrzymującą

ek porównawczy, prowadzonych metodą

podwójnie ślepej próby z udziałem 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 pacjentów leczonych lekiem porównawczym do 3,5 roku. Większy odsetek złamań obserwowano u kobiet przyjmujących pioglitazon (2,6%) w porównaniu do kobiet przyjmujących lek porównawczy (1,7%). Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,3%) w porównaniu do częstości złamań u mężczyzn leczonych lekiem porównawczym (1,5%). Podczas

trwającego 3,5 roku badania PROactive złamania wystąpiły u 44/870 (5,1%) pacjentek leczonych

pioglitazonem w porównaniu do 23/905żnego(2,5%) pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Nie

obserwowano wzrostu częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7%) w porównaniu

do leku porównawczego (2,1%)wa.

 

bez

6 W kontrolowanych badaniach porównawczych średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów

leczniczy

 

stosujących pioglita on w monoterapii po roku wynosiło 2-3 kg. Podobne zwiększenie masy ciała

obserwowano w grupie porównawczej, w której stosowano lek z grupy pochodnych

sulfonylomoc ika. W badaniach schematów leczenia skojarzonego, dołączenie pioglitazonu u osoby stosującej w ześniej metforminę powodowało zwiększenie masy ciała średnio o 1,5 kg w ciągu roku, a

dołączenie pioglitazonu u osoby leczonej wcześniej lekiem z grupy pochodnych sulfonylomocznika Produktpowodowało średnie zwiększenie masy ciała o 2,8 kg w ciągu roku. W grupach porównawczych

dołączenie leku z grupy pochodnych sulfonylomocznika u osoby stosującej wcześniej metforminę p wodowało średnie zwiększenie masy ciała o 1,3 kg, natomiast dołączenie metforminy u osoby stosującej wcześniej lek z grupy pochodnych sulfonylomocznika powodowało zmniejszenie masy ciała średnio o 1,0 kg.

7 W badaniach klinicznych częstość występowania aktywności AlAT powyżej trzykrotnej górnej granicy wartości prawidłowych była taka sama jak w grupie placebo, ale mniejsza niż w grupach porównawczych, w których stosowano metforminę lub lek z grupy pochodnych sulofonylomocznika. Średnia aktywność enzymów wątrobowych zmniejszała się podczas stosowania pioglitazonu. Po wprowadzeniu leku do obrotu rzadko zgłaszano przypadki zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych i zaburzeń czynności hepatocytów. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki śmiertelne, jednak związek przyczynowy ze stosowaniem leku nie został ustalony.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

 

 

 

W badaniach klinicznych, pacjenci przyjmowali pioglitazon w dawce większej niż maksymalna

zalecana dawka dobowa, tj. 45 mg. Przyjmowanie najwyższej zgłoszonej dawki: 120 mg na dobę

przez cztery dni, a następnie 180 mg na dobę przez siedem dni, nie wiązało się z żadnymi objawami.obrotu

Podczas stosowania leku w jednocześnie z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną może

wystąpić hipoglikemia.

 

 

do

 

 

 

Postępowanie przy przedawkowaniu

 

 

 

W przypadku przedawkowania leku należy zastosować leczenie objawowe i postępowanie

 

podtrzymujące.

 

dopuszczenie

 

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

 

na

 

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

 

 

 

 

 

 

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, zmniejszające stężenie glukozy we krwi,

wył. insulinę; kod ATC: A10BG03.

pozwolenia

 

 

Mechanizm działania

 

 

 

 

 

Działanie pioglitazonu może zachodzić dzięki zmniejszeniu insulinooporności. Prawdopodobnie

pioglitazon działa poprzez aktywację sw istych receptorów jądrowych (receptory gamma aktywowane przez proliferatory peroksysomów PPAR-γ), nasilając u zwierząt wrażliwość komórek wątroby, tkanki

tłuszczowej i mięśni szkieletowych a insulinę. Wykazano, że leczenie pioglitazonem prowadzi do

 

nego

zmniejszenia wytwarzania glukozyżprzez wątrobę i zwiększenia wychwytu glukozy przez tkanki

obwodowe w przypadku insulinooporności.

wa

 

Działanie farmakodynamiczne

 

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

U pacjentów z cukrzycą typu 2. uzyskuje się lepsze wyrównanie glikemii na czczo i po posiłkach.

 

bez

Lepsze wyrównanie glikemii jest związane ze zmniejszeniem stężenia insuliny w osoczu zarówno na

czczo, jak i po pos łkach.

leczniczy

 

Aby oszacować czas, po którym można stwierdzić, że leczenie nie powiodło się (HbA1c ≥8.0 % po Produktpierwszych sześciu miesiącach terapii), badanie kliniczne pioglitazonu w porównaniu z gliklazydem w monoterapii przedłużono do dwóch lat. Analiza Kaplana-Meiera wykazała krótszy czas, po którym

można stwierdzić niepowodzenie leczenia pacjentów leczonych gliklazydem w porównaniu z pacjentami leczonymi pioglitazonem. Po upływie dwóch lat wyrównanie glikemii utrzymano (określonej jako HbA1c<8.0%) u 69% pacjentów leczonych pioglitazonem w porównaniu z 50% pacjentów leczonych gliklazydem. W dwuletnim badaniu porównującym pioglitazon z gliklazydem w skojarzeniu z metforminą, wyrównanie glikemii - mierzone jako przeciętna zmiana HbA1c w porównaniu ze stanem wyjściowym - po upływie roku było podobne w obu grupach pacjentów. Stopień pogarszania się HbA1c w drugim roku badania był mniejszy w grupie pioglitazonu w porównaniu z grupą gliklazydu.

W badaniu prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą placebo pacjenci z niedostatecznie kontrolowaną glikemią, pomimo trzymiesięcznego okresu optymalizacji insuliny, zostali losowo

przydzieleni do grupy otrzymującej pioglitazon lub placebo przez okres 12 miesięcy. U pacjentów otrzymujących pioglitazon nastąpiło zmniejszenie stężenia HbA1c średnio o 0,45% w porównaniu do pacjentów kontynuujących stosowanie insuliny w monoterapii, oraz zmniejszenie dawki insuliny w grupie leczonej pioglitazonem.

Analiza metodą HOMA pokazuje, że pioglitazon poprawia czynność komórek beta oraz zwiększa wrażliwość komórek na insulinę. Badania kliniczne trwające dwa lata wykazały utrzymywanie się tego działania.

W badaniach klinicznych trwających jeden rok pioglitazon konsekwentnie wykazywał statystycznie istotne zmniejszenie stosunku albumin do kreatyniny w porównaniu ze stanem wyjściowym. Działanie pioglitazonu (45 mg w monoterapii, w porównaniu z placebo) oceniano w 18-tygodniowym

badaniu obejmującym niewielką liczbę pacjentów z cukrzycą typu 2. Stosowanie leku powodował

istotne zwiększenie masy ciała. Obserwowano istotne zmniejszenie masy tkanki tłuszczowej w

obrotu

 

do

 

obrębie jamy brzusznej i zwiększenie masy tkanki tłuszczowej w innych okolicach. Podobnym

 

dopuszczenie

 

 

zmianom rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w czasie przyjmowania pioglitazonu towarzyszyło

 

zwiększenie wrażliwości na insulinę. W większości badań klinicznych u pacjentów leczonych pioglitazonem obserwowano zmniejszenie całkowitego stężenia triglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL w porównaniu z osobami przyjmującymi placebo; obserwowano niewielkie, lecz klinicznie nieistotne zwiększenie stężenia cholesterolu LDL.

W badaniach klinicznych trwających maksymalnie dwa lata, pioglitazon zmniejszał całkowite stężenie

 

na

triglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz zwiększał stężenie cholesterolu HDL w

porównaniu z placebo, metforminą albo gliklazydem. Pioglitazon ie powodował statystycznie

pozwolenia

 

istotnego zwiększenia stężenia cholesterolu LDL w porówn n u z placebo, zaś w porównaniu z metforminą i gliklazydem obserwowano zmniejszenie stęż ia cholesterolu LDL. W badaniu trwającym 20 tygodni pioglitazon zmniejszał stężenie triglicerydów na czczo. Ponadto, dzięki oddziaływaniu na wchłonięte, jak również syntetyzo ane przez wątrobę triglicerydy, zmniejszał nadmiar triglicerydów we krwi po posiłku. To d iałanie przebiegało niezależnie od oddziaływania pioglitazonu na glikemię i było statystycznie istotne w odróżnieniu od glibenklamidu.

W badaniu PROactive oceniającym wpływnegoleku na układ działania sercowo-naczyniowey 5238

pacjentów z cukrzycą typu 2. i współist iejącą poważną makroangiopatią, przydzielono losowo do ż dwóch grup przyjmujących pioglitwazon lub placebo - jako uzupełnienie dotychczasowego leczenia

cukrzycy i choroby sercowo-naczyniowej maksymalnie przez okres do 3,5 roku. Średnia wieku badanej populacji wynosiła 62 lata; średni okres trwania cukrzycy wynosił 9,5 roku. Mniej więcej jedna trzecia pacjentówbezotrzymywała insulinę w leczeniu skojarzonym z metforminą i(lub)

obwodowych. Niemal u połowy pacjentów wystąpił wcześniej zawał mięśnia sercowego, a u około 20% wystąpił udar. Mniej więcej połowa pacjentów spełniała przynajmniej dwa kryteria włączenia do badania w związku z chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie. Niemal wszyscy pacjenci (95%)

preparatami sulfonylomocznika. Kryteriami włączenia do badania było występowanie jednej lub kilku następującychleczniczychorób: zawał serca, udar, przezskórna angioplastyka wieńcowa lub pomost żylny aortalno-wieńcowy, ostry zespół wieńcowy, choroba niedokrwienna serca lub choroba tętnic

Produktotrzymywali leki działające na układ sercowo-naczyniowy (leki beta-adrenolityczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści angiotensyny - II, leki blokujące kanały wapniowe, azotany, diuretyki, aspirynę, statyny, fibraty).

Badanie nie przyniosło spodziewanych wyników w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, który uwzględniał wystąpienie zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu, ostry zespół wieńcowy, poważną amputację kończyn, rewaskularyzację wieńcową i rewaskularyzację kończyn dolnych. Wyniki jego sugerują, jednak że nie ma obaw odnośnie długookresowych chorób sercowo-naczyniowych w związku ze stosowaniem pioglitazonu. Jednak częstość występowania obrzęków, zwiększenia masy ciała i niewydolności serca się zwiększyła. Nie zaobserwowano wzrostu śmiertelności w związku z niewydolnością serca.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań pioglitazonu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w cukrzycy typu 2. Patrz punkt 4.2 Stosowanie u dzieci i młodzieży.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym pioglitazon jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie niezmienionego pioglitazonu w osoczu występuje zazwyczaj po 2 godzinach po podaniu leku. Obserwowano proporcjonalne zwiększenie stężenia leku w osoczu po zastosowaniu dawki od 2 mg do 60 mg. Stan

równowagi dynamicznej jest osiągany po 4-7 dniach podawania leku. Wielokrotne podanie

 

pioglitazonu nie prowadzi do kumulacji leku ani jego metabolitów w organizmie. Wchłanianie nieobrotu

zależy od spożywanych pokarmów. Całkowita biodostępność wynosi ponad 80%.

do

Dystrybucja

dopuszczenie

 

 

 

Przybliżona objętość dystrybucji pioglitazonu u ludzi wynosi 0,25 l/kg mc.

Pioglitazon i wszystkie jego czynne metabolity są w bardzo dużym stopniu (>99%) wiązane z białkami osocza.

Biotransformacja

 

na

 

 

Pioglitazon jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie, gdzie alifatycznne grupy

 

pozwolenia

 

metylenowe ulegają hydroksylacji. W reakcji uczestniczy głównie izoenzym 2C8 cytochromu P450, chociaż w mniejszym stopniu mogą w niej także brać udział inne izoenzymy. Trzy metabolity z sześciu wykrytych metabolitów (M-II, M-III i M-IV) są aktywne. Biorąc pod uwagę działanie, stężenia i stopień wiązania z białkami, pioglitazon i jego metabolit M-III w równym stopniu odpowiadają za działanie farmakologiczne. Określone w ten sam sposób działanie metabolitu M-IV jest około trzy razy silniejsze niż pioglitazonu, natomiast działanie metabolitu M-II jest minimalne.

W badaniach in vitro nie stwierdzono, aby pi glitazon hamował którykolwiek z podtypów cytochromu

P450. Nie stwierdzono, aby u ludzi występowała indukcja głównych ulegających indukcji

izoenzymów cytochromu P450, tj. 1A,2C8/9 i 3A4.

nego

ż

 

W badaniach interakcji wykazano, że pioglitazon nie ma istotnego wpływu na właściwości

farmakokinetyczne ani farmakodynamicznewa

digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy.

Wykazano, że jednoczesne stosowanie pioglitazonu i gemfibrozylu (inhibitora cytochromu P450 2C8)

lub ryfampicyny (leku indukującego cytochrom P450 2C8) może, odpowiednio, zwiększać lub

 

 

bez

zmniejszać stężenie pioglitazonu w osoczu (patrz punkt 4.5).

Wydalanie

 

U ludzi po doustnym podaniu znakowanego radioizotopem pioglitazonu, aktywność wydalonego

 

leczniczy

 

znacznika wykrywano głównie w kale (55%), a w mniejszym stopniu w moczu (45%). U zwierząt

zarówno w kale jak i w moczu można wykryć tylko niewielkie ilości niezmienionego pioglitazonu.

Produkt

 

 

Śre ni okres półtrwania w fazie eliminacji niezmetabolizowanego pioglitazonu w organizmie człowieka wynosi od 5 do 6 godzin, a okres półtrwania wszystkich czynnych metabolitów wynosi od 16 do 23 godzin.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych leku w stanie równowagi dynamicznej u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i u młodszych osób.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stężenie pioglitazonu i jego czynnych metabolitów w osoczu jest mniejsze niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, lecz klirens substancji macierzystej po podaniu doustnym jest podobny. Z tego powodu stężenie wolnego (niezwiązanego) pioglitazonu nie zmienia się.

Zaburzenia czynności wątroby

Całkowite stężenie pioglitazonu w osoczu nie zmienia się, lecz wzrasta objętość dystrybucji leku. Powoduje to zmniejszenie wewnętrznego klirensu pioglitazonu ze wzrostem niezwiązanej frakcjiobrotuleku.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

 

do

W badaniach toksykologicznych po wielokrotnym podaniu pioglitazonu myszom, szczurom, psom i

dopuszczenie

 

małpom obserwowano stałe zwiększenie objętości osocza z hemodylucją, niedokrwistość

 

odwracalny przerost odśrodkowy serca. Stwierdzano także zwiększone odkładanie się tłuszczu i nacieki tłuszczowe. Opisane zmiany wykrywano u różnych gatunków, gdy stężenia l ku były do 4 razy mniejsze od stężeń uzyskiwanych u pacjentów podczas leczenia lub równe tym stężeniom. W badaniach na zwierzętach obserwowano zahamowanie wzrostu płodu. To działanie można było przypisać hamującemu działaniu pioglitazonu na hiperinsulinemię u samic oraz na zwiększoną w czasie ciąży oporność na insulinę, co prowadziło do zmniejszonej dostępności substratów metabolicznych dla rozwijającego się płodu.

do 2 lat obserwowano zwiększoną częstość występowania rozrostu nabłonka pęcherza moczowego (u samców i samic) i nowotworów wywodzących się z nabłonka pęcherza moczowego (u samców).

Badania genotoksyczności, obejmujące zestaw różnorodnych testów zarówno in vitro, jak i in vivo, nie

 

na

wykryły genotoksycznego działania pioglitazonu. U szczurów otrzymujących pioglitazon przez okres

pozwolenia

 

Tworzenie się i obecność kamieni moczowych u samca szczura oraz następujące w wyniku tego podrażnienie i rozrost nabłonka pęcherza moczowego, było postulowane jako mechanistyczna

podstawa do obserwacji odpowiedzi rakotwórczej. 24-miesięczne mechanistyczne badania na samcach

szczurów dowiodły, że przyjmowanie pio litazonu prowadziło do zwiększenia częstości

występowania zmian rozrostowych w pęcherzu moczowym. Zakwaszenie pokarmem znacząco

 

wa

zmniejszało częstość występow niażguzównegonowotworowych, ale nie znosiło incydentu ich wystąpienia

Obecność mikrokryształów zaostrzała odpowiedź rozrostową, ale nie rozpatrywano jej jako głównej

przyczyny zmian rozrostowych. Znaczenie dla ludzi wniosków o działaniu rakotwórczym leku u

 

bez

samca szczura, nie może być wykluczone.

leczniczy

 

U samców i samic myszy lek nie indukował powstania guzów. U psów i małp, którym podawano pioglitazon przez okres do 12 miesięcy, nie obserwowano rozrostu ściany pęcherza moczowego.

W modelu zwierzęcym rodzinnej polipowatości gruczolakowatej (ang. familial adenomatous

polyposis-FAP) leczenie dwoma innymi lekami z grupy tiazolidynodionów prowadziło do Produktzwię szenia liczby guzów w okrężnicy. Znaczenie tych danych nie jest ustalone.

Ocena ryzyka dla środowiska: z wyniku badań klinicznych stosowania pioglitazonu nie przewiduje się wpływu na środowisko.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna

Hydroksypropyloceluloza (E 463)

Kroskarmeloza sodowa

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.pozwolenia

Magnezu stearynian (E 572)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

 

 

obrotu

 

 

 

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

 

6.5

Rodzaj i zawartość opakowania

 

dopuszczenie

do

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blister z folii OPA/Aluminium/PVC-Aluminium, w pudełku tekturowym.

 

 

Opakowania: 14, 28, 30, 56, 60, 90 i 98 tabletek.

 

 

 

 

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

 

 

 

6.6

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

 

stosowania

na

 

 

 

 

 

 

 

 

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMERY POZWOLEŃ NAżnegoDOPUSZCZENIE DO OBROTU

14 tabletek: EU/1/11/721/015 wa

 

bez

28 tabletek: EU/1/11/721/016

30 tabletek: EU/1/11/721/017

leczniczy

 

56 tabletek: EU/1/11/721/018

60 tabletek: EU/1/11/721/019

90 tabletek: EU/1/11/721/020

98 tabletek: EU/1/11/721/021

9.DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

ProduktData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21/3/2012

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.

 

 

 

 

 

 

 

 

do

obrotu

 

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

 

 

 

 

 

na

 

 

 

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

 

 

 

 

 

nego

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ż

 

 

 

 

 

 

 

bez

wa

 

 

 

 

 

 

 

leczniczy

 

 

 

 

 

 

 

Produkt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę