Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Wybierz język strony

Palonosetron Accord (palonosetron) – Charakterystyka produktu leczniczego - A04AA05

Updated on site: 09-Oct-2017

Nazwa lekarstwaPalonosetron Accord
Kod ATCA04AA05
Substancjapalonosetron
ProducentAccord Healthcare Ltd

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Palonosetron Accord 250 mikrogramów roztwór do wstrzykiwań

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy mililitr roztworu zawiera 50 mikrogramów palonosetronu (w postaci chlorowodorku). Każda fiolka 5 ml roztworu zawiera 250 mikrogramów palonosetronu (w postaci chlorowodorku).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań.

Przejrzysty, bezbarwny roztwór.

Odczyn pH: 3,0–3,9

Osmolarność: 260–320 mOsm/l

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Palonosetron Accord jest wskazany do stosowania u dorosłych w celu:

zapobiegania ostrym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej o silnym działaniu wymiotnym;

zapobiegania nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią przeciwnowotworową o umiarkowanym działaniu wymiotnym.

Produkt leczniczy Palonosetron Accord jest wskazany do stosowania u młodzieży i dzieci w wieku od 1 miesiąca życia w celu:

zapobiegania ostrym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej o silnym działaniu wymiotnym oraz zapobiegania nudnościom i wymiotom związanym

z chemioterapią przeciwnowotworową o umiarkowanym działaniu wymiotnym.

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Palonosetron Accord należy stosować wyłącznie przed podaniem chemioterapii. Ten produkt leczniczy powinien być podawany przez personel medyczny pod odpowiednim nadzorem medycznym.

Dawkowanie

Dorośli

Palonosetron w dawce 250 mikrogramów podawanej w pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym (tzw. bolusie) na 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii. Palonosetron Accord powinien być wstrzykiwany przez 30 sekund.

Skuteczność palonosetronu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom indukowanym przez chemioterapię o silnym działaniu wymiotnym można zwiększyć dodając kortykosteroid przed rozpoczęciem chemioterapii.

Osoby w podeszłym wieku

Dostosowanie dawki u osób w starszym wieku nie jest konieczne.

Dzieci i młodzież

Dzieci i młodzież (1 wieku od 1 miesiąca życia do 17 lat):

20 mikrogramów/kg (całkowita dawka maksymalna nie powinna przekraczać 1500mikrogramów) palonosetronu w pojedynczej, 15 minutowej infuzji dożylnej rozpoczynającej się około 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności palonosetronu u dzieci w wieku do 1 miesiąca życia. Nie ma dostępnych danych. Są to ograniczone dane dotyczące stosowania palonosetronu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom u dzieci w wieku poniżej 2 lat.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z zaburzeniami czynności nerek.

Brak informacji dotyczących pacjentów hemodializowanych w krańcowym stadium niewydolności nerek.

Sposób podawania

Do podawania dożylnego.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ponieważ palonosetron może wydłużać czas pasażu jelitowego, po podaniu leku należy monitorować stan pacjentów, u których w przeszłości występowały zaparcia lub objawy podostrejniedrożności jelit. Opisano dwa przypadki hospitalizacji z powodu zaparć wywołanych zaleganiem mas kałowych, związane ze stosowaniem palonosetronu w dawce 750 mikrogramów.

W odniesieniu do wszystkich analizowanych dawek nie stwierdzono istotnej klinicznie indukcji wydłużenia odstępu QTc. Przeprowadzono dokładne badanie QT/QTc u zdrowych ochotników w celu uzyskania ostatecznych danych, dowodzących wpływu palonosetronu na QT/QTc (patrz punkt 5.1).

Tym niemniej, podobnie jak w przypadku innych antagonistów 5-HT3, należy zachować ostrożność, stosując leczenie palonosetronem u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia tego zaburzenia. Dotyczy to pacjentów, u których w wywiadzie pacjenta lub rodziny stwierdzono wydłużenie odstępu QT, zaburzenia równowagi elektrolitowej, zastoinową niewydolność serca, bradyarytmię, zaburzenie przewodzenia oraz pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o działaniu przeciwarytmicznym lub inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT lub zaburzeń równowagi elektrolitowej. Przed zastosowaniem produktów będących antagonistami 5-HT3 należy wyrównać niedobory wynikające z hipokalemii i hipomagnezemii.

Opisywano przypadki wystąpienia zespołu serotoninowego podczas stosowania antagonistów receptorów 5-HT3 zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami serotoninergicznymi

(w tym z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny, ang. selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) oraz inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. serotonin noradrenaline reuptake inhibitors (SNRIs)). Zaleca się dokładną obserwację pacjentów pod kątem wystąpienia objawów zespołu serotoninowego.

Nie należy stosować preparatu Palonosetron Accord w celu zapobiegania lub leczenia nudności oraz wymiotów w dniach poprzedzających chemioterapię, jeżeli nie wiąże się to z podaniem innej chemioterapii.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Palonosetron podlega głównie metabolizmowi przez CYP2D6, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP3A4 i CYP1A2. Na podstawie wyników badań in vitro stwierdzono, że palonosetron w stężeniach istotnych klinicznie nie hamuje aktywności izoenzymu cytochromu P-450.

Chemioterapeutyki

W badaniach nieklinicznych wykazano, że palonosetron nie hamował aktywności przeciwnowotworowej żadnego z pięciu testowanych chemioterapeutyków (cisplatyny, cyklofosfamidu, cytarabiny, doksorubicyny ani mitomycyny C).

Metoklopramid

W badaniu klinicznym wykazano brak znaczących interakcji farmakokinetycznych pomiędzy palonosetronem w pojedynczej dawce dożylnej a stężeniem w stanie stacjonarnym doustnego preparatu metoklopramidu, który jest inhibitorem CYP2D6.

Induktory i inhibitory CYP2D6

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej wykazano, że klirens palonosetronu nie ulega znaczącej zmianie pod wpływem terapii skojarzonej z induktorami CYP2D6 (deksametazonem i ryfampicyną) ani z inhibitorami (m.in. amiodaronem, celekoksybem, chloropromazyną, cymetydyną, doksorubicyną, fluoksetyną, haloperydolem, paroksetyną, chinidyną, ranitydyną, rytonawirem, sertraliną lub terbinafinem).

Kortykosteroidy

Jednoczesne stosowanie palonosetronu i kortykosteroidów jest bezpieczne.

Leki serotoninergiczne (np. SSRIs i SNRIs)

Opisywano przypadki zespołu serotoninowego w następstwie jednoczesnego stosowania antagonistów receptora 5-HT3 oraz innych leków serotoninergicznych (w tym SSRIs oraz SNRIs).

Inne produkty lecznicze

Bezpieczne jest jednoczesne stosowanie palonosetronu i leków przeciwbólowych, przeciwwymiotnych i przeciw nudnościom, przeciwskurczowych oraz o działaniu cholinolitycznym.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych klinicznych u kobiet w ciąży narażonych na działanie palonosetronu. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. Istnieją jedynie ograniczone dane pochodzące z badań na zwierzętach dotyczące przenikania leków przez barierę łożyskową (patrz p unkt 5.3).

Brak doświadczeń dotyczących stosowania palonosetronu u kobiet w ciąży. Dlatego też, palonosetronu nie należy stosować u ciężarnych, chyba że lekarz uzna, że jest to niezbędne.

Karmienie piersią

Ponieważ nie ma danych dotyczących przenikania palonosetronu do mleka ludzkiego, podczas leczenia należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Nie ma danych dotyczących wpływu palonosetronu na płodność.

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie prowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Palonosetron może powodować zawroty głowy, senność lub uczucie znużenia — należy o tym uprzedzić pacjentów prowadzących pojazdy mechaniczne lub obsługujących urządzenia mechaniczne.

4.8Działania niepożądane

W badaniach klinicznych dotyczących pacjentów dorosłych z udziałem 633 pacjentów otrzymujących leczenie w dawce 250 mikrogramów, najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi, które uznano za być może związane ze stosowaniem palonosetronu, były bóle głowy (9 %) i zaparcia (5 %).

Uznano, że następujące zdarzenia niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych były być może lub prawdopodobnie związane ze stosowaniem palonosetronu. Zdarzenia klasyfikowano jako występujące często (≥1/100 do <1/10) lub niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100). Zdarzenia niepożądane występujące bardzo rzadko (<1/10 000) były zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu. W każdej z grup częstości występowania, zdarzenia niepożądane przedstawiono według malejącej ciężkości.

Klasyfikacja układów i

Częste zdarzenia

Niezbyt częste zdarzenia

Bardzo rzadkie

narządów

niepożądane

niepożądane

zdarzenia

 

(1/100 do<1/10)

(1/1 000 do <1/100)

niepożądane°

 

 

 

( 1/10 000)

Zaburzenia układu

 

 

Nadwrażliwość,

immunologicznego

 

 

anafilaksja, reakcje

 

 

 

anafilaktyczne /

 

 

 

anafilaktoidalne i

 

 

 

wstrząs

Zaburzenia metabolizmu i

 

Hiperkaliemia, zaburzenia

 

odżywiania

 

metaboliczne, hipokalcemia,

 

 

 

hipokaliemia, jadłowstręt,

 

 

 

hiperglikemia, zmniejszenie

 

 

 

łaknienia

 

Zaburzenia psychiczne

 

Lęk, euforia

 

Zaburzenia układu

Bóle głowy

Nadmierna senność,

 

nerwowego

Zawroty głowy

bezsenność, parestezje,

 

 

 

nadmierna potrzeba snu,

 

 

 

obwodowa neuropatia czuciowa

 

Zaburzenia oka

 

Podrażnienie oka,

 

 

 

niedowidzenie

 

Zaburzenia ucha i błędnika

 

Choroba lokomocyjna, szumy

 

 

 

uszne

 

Zaburzenia serca

 

Tachykardia, bradykardia,

 

 

 

skurcze dodatkowe,

 

 

 

niedokrwienie mięśnia

 

 

 

sercowego, tachykardia

 

 

 

zatokowa, zatokowe zaburzenia

 

 

 

rytmu, skurcze dodatkowe

 

 

 

nadkomorowe

 

Zaburzenia naczyniowe

 

Niedociśnienie lub nadciśnienie

 

 

 

tętnicze, przebarwienia żylne,

 

 

 

poszerzenie światła żył

 

Zaburzenia układu

 

Czkawka

 

oddechowego, klatki

 

 

 

piersiowej i śródpiersia

 

 

 

Zaburzenia żołądka i jelit

Zaparcia

Dyspepsja, ból brzucha, ból

 

 

Biegunka

nadbrzusza, uczucie suchości w

 

 

 

jamie ustnej, wzdęcia z

 

 

 

oddawaniem wiatrów

 

Zaburzenia wątroby i dróg

 

Hiperbilirubinemia

 

żółciowych

 

 

 

Zaburzenia skóry i tkanki

 

Alergiczne zapalenie skóry,

 

podskórnej

 

swędzące wysypki

 

Zaburzenia mięśniowo-

 

Ból stawów

 

szkieletowe i tkanki łącznej

 

 

 

Zaburzenia nerek i dróg

 

Zatrzymanie moczu,

 

moczowych

 

cukromocz

 

Zaburzenia ogólne i stany w

 

Astenia, gorączka, uczucie

Odczyn w miejscu

miejscu podania

 

znużenia, uczucie gorąca, stany

wstrzyknięcia*

 

 

grypopodobne

 

Badania diagnostyczne

 

Zwiększenie aktywności

 

 

 

aminotransferaz, wydłużenie

 

 

 

odstępu QT w EKG

 

° Zgłoszone w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

* Obejmuje kolejno: uczucie pieczenia, twardy naciek, dyskomfort oraz ból.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych w grupie dzieci i młodzieży, dotyczących zapobiegania nudnościom

i wymiotom spowodowanym chemioterapią o umiarkowanym lub silnym działaniu wymiotnym, 402 pacjentów otrzymało pojedynczą dawkę palonosetronu (3, 10 lub 20 mikrogramów/kg). Następujące działania niepożądane zgłaszano często lub niezbyt często w związku ze stosowaniem palonosetronu, żadne z działań niepożądanych nie było zgłaszane z częstością >1%.

Klasyfikacja układów

Częste działania niepożądane

Niezbyt częste działania

i narządów

(≥1/100 to<1/10)

niepożądane (≥1/1 000

 

 

to<1/100)

Zaburzenia układu nerwowego

Bóle głowy

Zawroty głowy, dyskinezy

Zaburzenia serca

 

Wydłużenie odstępu QT

 

 

w badaniu EKG

 

 

Zaburzenia przewodzenia,

 

 

tachykardia zatokowa

Zaburzenia układu

 

Kaszel, duszności, krwawienia

oddechowego, klatki piersiowej

 

z nosa

i śródpiersia

 

 

Zaburzenia skóry i tkanki

 

Alergiczne zapalenie skóry,

podskórnej

 

świąd, zaburzenia dotyczące

 

 

skóry, pokrzywka

Zaburzenia ogólne i stany w

 

Gorączka, ból w miejscu

miejscu podania

 

infuzji, reakcje w miejscu

 

 

infuzji, ból

Działania niepożądane zostały poddane ocenie u dzieci i młodzieży otrzymujących palonosetron w czasie nie więcej niż 4 cykli chemioterapii.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania.

W badaniach klinicznych u pacjentów dorosłych stosowano dawki do 6 mg. Częstość występowania działań niepożądanych w grupie otrzymującej największą dawkębyła podobna jak w innych grupach

— nie obserwowano zależności-odpowiedzi klinicznej od wielkości dawki. W rzadko występujących przypadkach przedawkowania palonosetronu należy zastosować leczenie wspomagające. Nie przeprowadzono badań dotyczących pacjentów dializowanych, niemniej jednak z uwagi na dużą objętość dystrybucji nie wydaje się, by dializoterapia mogła stanowić skuteczną metodę leczenia przedawkowania palonosetronu.

Dzieci i młodzież

Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom, antagoniści receptorów serotoninowych 5-HT3, kod ATC: A04AA05

Palonosetron jest wybiórczym, o wysokim powinowactwie antagonistą receptora 5-HT3.

W dwóch randomizowanych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, obejmujących 1132 pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym działaniu wymiotnym, przy użyciu cisplatyny w dawce ≤50 mg/m2 pc., karboplatyny, cyklofosfamidu w dawce ≤1500 mg/m2 pc. i doksorubicyny w dawce >25 mg/m2 pc., porównywano działanie palonosetronu w dawce

250 mikrogramów i 750 mikrogramów oraz ondansetronu w dawce 32 mg (okres półtrwania: 4 godz.) lub dolasetronu w dawce 100 mg (okres półtrwania: 7,3 godz.), podawanych dożylnie w 1. dniu bez deksametazonu. W randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 667 pacjentów otrzymujących chemioterapię o silnym działaniu wymiotnym, przy użyciu cisplatyny w dawce ≥60 mg/m2 pc., cyklofosfamidu w dawce >1500 mg/m2 pc. i dakarbazyny, porównywano działanie palonosetronu w dawce 250 mikrogramów i 750 mikrogramów z działaniem ondansetronu w dawce 32 mg podawanego dożylnie w 1. dniu. Deksametazon podano profilaktycznie przed rozpoczęciem chemioterapii 67% pacjentów.

Badania o kluczowym znaczeniu nie zostały opracowane z myślą o ocenie skuteczności palonosetronu w leczeniu nudności i wymiotów o opóźnionym początku. Działanie przeciwwymiotne obserwowano w okresie 0-24 godz., 24-120 godz. i 0-120 godz. W tabeli poniżej zestawiono wyniki badań dotyczące chemioterapii o umiarkowanie silnym działaniu wymiotnym oraz badania dotyczącego chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym.

Wykazano równoważność palonosetronu z badanymi lekami w terapii ostrej fazy wymiotów w leczeniu o umiarkowanym lub silnym działaniu wymiotnym.

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano porównywalnej skuteczności palonosetronu u pacjentów otrzymujących chemioterapię policykliczną. Niemniej jednak 875 pacjentów zakwalifikowanych do 3 badań fazy III kontynuowało udział w badaniu bezpieczeństwa prowadzonym metodą otwartej próby; pacjenci otrzymywali palonosetron w dawce 750mikrogramów nawet przez 9 dodatkowych cykli chemioterapii. Podczas wszystkich cykli ogólne bezpieczeństwo leczenia było zachowane.

Tabela 1. Odsetek pacjentówa, u których uzyskano odpowiedź kliniczną z podziałem na grupy terapeutyczne i fazy w badaniu chemioterapii o umiarkowanie silnym działaniu wymiotnym w porównaniu z ondansetronem.

Palonosetron250 mik

Ondansetron

 

rogramów

32 miligramy

 

(n=189)

(n=185)

Delta

%

%

%

Pełna odpowiedź kliniczna (brak wymiotów, nie zastosowano doraźnego leku rezerwowego)

(przedział ufności [CI] = 97,5 %)

0-24 godz.

81,0

68,6

12,4

[1,8 %, 22,8 %]

24-120 godz.

74,1

55,1

19,0

[7,5 %, 30,3 %]

0-120 godz.

69,3

50,3

19,0

[7,4 %, 30,7 %]

Pełna kontrola objawów (pełna odpowiedź kliniczna, nudności o nasileniu co najwyżej łagodnym)

 

 

 

 

(wartość pc)

0-24 godz.

76,2

65,4

10,8

nieistotne

statystycznie

 

 

 

 

24-120 godz.

66,7

50,3

16,4

0,001

0-120 godz.

63,0

44,9

18,1

0,001

 

 

 

 

Brak nudności (wg skali Likerta)

 

 

(wartość pc)

0-24 godz.

60,3

56,8

3,5

nieistotne

statystycznie

 

 

 

 

24-120 godz.

51,9

39,5

12,4

nieistotne

statystycznie

 

 

 

 

0-120 godz.

45,0

36,2

8,8

nieistotne

statystycznie

 

 

 

 

aKohorta zgodna z zaplanowanym leczeniem.

bBadanie zaplanowano tak, by wykazać ich równoważność. Dolna granica o wartości większej niż -15 % wskazuje równoważność palonosetronu i porównywanego związku.

cTest chi-kwadrat; poziom istotności α = 0,05.

Tabela 2. Odsetek pacjentówa, u których uzyskano odpowiedź kliniczną z podziałem na grupy terapeutyczne i fazy w badaniu chemioterapii o umiarkowanie silnym działaniu wymiotnym w porównaniu z dolasetronem.

Palonosetron250 mikr

Dolasetron

 

ogramów

100 miligramów

 

(n=185)

(n=191)

Delta

%

%

%

Pełna odpowiedź kliniczna (brak wymiotów, nie zastosowano doraźnego leku rezerwowego) (przedział ufności [CI] = 97,5 %)b

0-24 godz.

63,0

52,9

10,1

[-1,7 %, 21,9 %]

24-120 godz.

54,0

38,7

15,3

[3,4 %, 27,1 %]

0-120 godz.

46,0

34,0

12,0

[0,3 %, 23,7 %]

Pełna kontrola objawów (pełna odpowiedź kliniczna, nudności o nasileniu co najwyżej łagodnym)

 

 

 

 

(wartość pc)

0-24 godz.

57,1

47,6

9,5

nieistotne

statystycznie

 

 

 

 

24-120 godz.

48,1

36,1

12,0

0,018

0-120 godz.

41,8

30,9

10,9

0,027

 

 

 

 

Brak nudności (wg skali Likerta)

 

 

(wartość pc)

0-24 godz.

48,7

41,4

7,3

nieistotne

statystycznie

 

 

 

 

24-120 godz.

41,8

26,2

15,6

0,001

0-120 godz.

33,9

22,5

11,4

0,014

aKohorta zgodna z zaplanowanym leczeniem.

bBadanie zaplanowano tak, by wykazać ich równoważność. Dolna granica o wartości większej niż -15 % wskazuje równoważność palonosetronu i porównywanego związku.

cTest chi-kwadrat; poziom istotności α = 0,05.

Tabela 3. Odsetek pacjentówa, u których uzyskano odpowiedź kliniczną z podziałem na grupy terapeutyczne i fazy w badaniu chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym

w porównaniu z ondansetronem.

Palonosetron

Ondansetron

 

250 mikrogramów

32 miligramy

 

(n=223)

(n=221)

Delta

%

%

%

Pełna odpowiedź kliniczna (brak wymiotów, nie zastosowano doraźnego leku rezerwowego) (przedział ufności [CI] = 97,5 %)b

0-24 godz.

59,2

57,0

2,2

[-8,8 %, 13,1 %]

24-120 godz.

45,3

38,9

6,4

[-4,6 %, 17,3 %]

0-120 godz.

40,8

33,0

7,8

[-2,9 %, 18,5 %]

 

 

 

 

 

Pełna kontrola objawów (pełna odpowiedź kliniczna, nudności o nasileniu co najwyżej łagodnym)

(wartość pc)

0-24 godz.

56,5

51,6

4,9

nieistotne

statystycznie

 

 

 

 

24-120 godz.

40,8

35,3

5,5

nieistotne

statystycznie

 

 

 

 

0-120 godz.

37,7

29,0

8,7

nieistotne

statystycznie

 

 

 

 

Brak nudności (wg skali Likerta)

 

 

(wartość pc)

0-24 godz.

53,8

49,3

4,5

nieistotne

statystycznie

 

 

 

 

24-120 godz.

35,4

32,1

3,3

nieistotne

statystycznie

 

 

 

 

0-120 godz.

33,6

32,1

1,5

nieistotne

statystycznie

 

 

 

 

aKohorta zgodna z zaplanowanym leczeniem.

bBadanie zaplanowano tak, by wykazać ich równoważność. Dolna granica o wartości większej niż -15 % wskazuje równoważność palonosetronu i porównywanego związku.

cTest chi-kwadrat; poziom istotności α = 0,05.

Wpływ palonosetronu na ciśnienie tętnicze, częstość akcji serca, parametry EKG w tym QTc, był porównywalny w badaniach klinicznych CINV do ondansetronu i dolasetronu. W badaniach nieklinicznych palonosetron wykazuje zdolność blokowania kanałów jonowych zaangażowanych w de- i repolaryzację komorową oraz wydłużenie trwania potencjału czynnościowego.

Wpływ palonosetronu na wydłużenie odstępu QT oceniany był u dorosłych kobiet i mężczyzn

w randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo oraz kontrolowanym pozytywnie (moxifloksacyna). Celem badania była ocena wpływu na parametry EKG po jednorazowym podaniu dożylnym palonosetronu w dawkach 0,25; 0,75 lub 2,25 mg, u 221 zdrowych osobników. Badanie wykazało brak wpływu na wydłużenie odstępu QT/QTc, jak również innych odstępów EKG, dla dawek do 2,25 mg. Brak zmian o znaczeniu klinicznym w częstości akcji serca, przewodnictwie przedsionkowo-komorowym i repolaryzacji serca.

Dzieci i młodzież

Zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią (ang. Prevention of Chemotherapy

Induced Nausea and Vomiting, CINV):

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania palonosetronu, podawanego dożylnie w pojedynczych dawkach 3 mcg/kg i 10 mcg/kg, analizowano w pierwszym badaniu klinicznym obejmującym

72 pacjentów otrzymujących chemioterapię o silnym i umiarkowanym działaniu wymiotnym i należących do następujących grup wiekowych: >28 dni do 23 miesięcy (12 pacjentów), 2 do 11 lat (31 pacjentów) i 12 do 17 lat (29 pacjentów). Nie zgłaszano problemów w zakresie bezpieczeństwa dla żadnej wielkości dawki. Główną zmienną dotyczącą skuteczności, był odsetek pacjentów, u których wystąpiła pełna odpowiedź (zdefiniowana jako brak epizodu wymiotów i brak konieczności podania leków dodatkowych) w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia podawania chemioterapii. Skuteczność po podaniu palonosteronu w dawce 10 mcg/kg w porównaniu do palonosetronu w dawce 3 mcg/kg wynosiła odpowiednio 54,1% i 37,1%.

Skuteczność palonosetronu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom związanym

z chemioterapią u dzieci i młodzieży wykazano w drugim kluczowym badaniu klinicznym dotyczącym równoważności, w którym porównano leczenie palonosetronem w pojedynczej infuzji dożylnej z dożylnym leczeniem ondansetronem. Sumarycznie, 493 pacjentów z grupy dzieci

i młodzieży w wieku od 64 dni do 16,9 lat otrzymujących chemioterapię o silnym (30,8%) i umiarkowanym działaniu wymiotnym (69,2%) leczono palonosetronem w dawce 10 mcg/kg (nie więcej niż 0,75 mg), palonosetronem w dawce 20 mcg/kg (nie więcej niż 1,5 mg) lub ondansetronem (3 x 0,15 mg/kg, dawka całkowita nie większa niż 32 mg) 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii o działaniu wymiotnym podczas 1 cyklu leczenia. Większość pacjentów we wszystkich grupach otrzymywała wcześniej chemioterapię (78,5%). Do chemioterapii o działaniu wymiotnym zaliczano leczenie doksorubicyną, cyklofosfamidem (<1500 mg/m2), ifosfamidem, cisplatyną, daktynomycyną, karboplatyną oraz daunorubicyną. Uzupełniająco w przypadku 55% pacjentów podawano kortykosteroidy, włączając w to deksametazon. Pierwszorzędowym punktem końcowym była całkowita odpowiedź w ostrej fazie pierwszego cyklu chemioterapii, zdefiniowana jako brak wymiotów, odruchu wymiotnego oraz brak konieczności stosowania leczenia doraźnego w czasie pierwszych 24 godzin po rozpoczęciu chemioterapii. Skuteczność wykazano na podstawie równoważności leczenia palonosetronem podawanym dożylnie z leczeniem ondansetronem podawanym dożylnie. Kryteria równoważności były spełnione jeżeli dolna granica 97,5% przedziału ufności dla różnicy odsetka przypadków z odpowiedzią całkowitą przy leczeniu dożylnym palonosetronem oraz odsetka przypadków z odpowiedzią całkowitą przy leczeniu dożylnym ondansetronem była większa niż -15%. W grupach otrzymujących palonosetron w dawkach

10 mcg/kg, 20 mcg/kg oraz ondansetron, odsetek pacjentów z odpowiedzią całkowitą w czasie pierwszych 24 godzin leczenia (CR0-24h) wynosił odpowiednio 54,2%, 59,4% oraz 58,6%. Ponieważ 97.5% przedział ufności (dopasowany do warstw test Mantela-Haenszela) różnicy CR0-24h pomiędzy palonosetronem w dawce 20 mcg/kg oraz ondansetronem wynosił [-11,7%, 12,4%], wykazano że palonosetron w dawce 20 mcg/kg jest równoważny ondansetronowi.

Chociaż w niniejszym badaniu wykazano, że dzieci i młodzież wymagają wyższej dawki palonosetronu niż osoby dorosłe dla zapobieżenia nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią, profil bezpieczeństwa jest spójny z ustalonym dla osób dorosłych (patrz punkt 4.8). Informacje dotyczące farmakokinetyki przedstawiono w punkcie 5.2.

Zapobieganie nudnościom i wymiotom pooperacyjnym (ang. Post Operative Nausea and Vomiting, PONV):

Przeprowadzone zostały dwa badania kliniczne z udziałem dzieci i młodzieży. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania palonosetronu, podawanego dożylnie w pojedynczych dawkach 1 mcg/kg i 3 mcg/kg, porównano w pierwszym badaniu klinicznym obejmującym 150 pacjentów poddanych planowanej operacji i należących do następujących grup wiekowych: >28 dni do 23 miesięcy

(7 pacjentów), 2 do 11 lat (96 pacjentów) i 12 do 16 lat (47 pacjentów). Nie zgłaszano problemów w zakresie bezpieczeństwa w żadnej z leczonych grup. Odsetek pacjentów, u których w ciągu 72godzin po operacji nie wystąpiły wymioty był podobny dla palonosetronu w dawce 1mcg/kg i 3 mcg/kg (88% vs 84%).

Drugie badanie kliniczne było wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, maskowanym, randomizowanym, badaniem dotyczącym równoważności po podaniu pojedynczej dawki, z kontrolą aktywną, z udziałem grup porównawczych, porównującym dożylny palonosetron (1 mcg/kg, nie więcej niż 0,075 mg) z dożylnym ondansetronem. Sumarycznie, w badaniu uczestniczyło

670 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży po zabiegu chirurgicznym, w wieku od 30 dni do 16,9 lat. Pierwszorzędowy punkt końcowy, całkowitą odpowiedź (CR: brak wymiotów, odruchu wymiotnego oraz brak konieczności stosowania leczenia doraźnego) w czasie pierwszych 24 godzin po zabiegu chirurgicznym, uzyskano u 78,2% pacjentów w grupie otrzymującej palonosetron oraz u 82,7% pacjentów w grupie otrzymującej ondansetron. Uwzględniając ustalony uprzednio margines -10% dla równoważności, przedział ufności dopasowany do warstw testu Mantela-Haenszela dla różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym, odpowiedzi całkowitej (CR), wynosił [-10.5, 1.7%]. W związku z powyższym nie wykazano równoważności. Nie pojawiły się nowe kwestie związane z bezpieczeństwem w żadnej grupie leczonej.

Informacja dotycząca stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu dożylnym następuje początkowe zmniejszenie stężenia w osoczu, a następnie powolna faza eliminacji z organizmu; średni okres półtrwania eliminacji wynosi około 40 godz. U zdrowych osób oraz u pacjentów z chorobą nowotworową średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) oraz

pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC0-∞) generalnie zmieniają się w sposób proporcjonalny do dawki dla dawek w zakresie 0,3-90 mcg/kg mc.

Po trzykrotnym podaniu dożylnym palonosetronu w dawce 0,25 mg co drugi dzień u 11 pacjentów z

rakiem jądra, średni (± SD) wzrost stężenia w osoczu od dnia 1. do dnia 5. wyniósł 42 ± 34 %. Po podaniu dożylnym palonosetronu w dawce 0,25 mg raz na dobę przez 3 dni, u 12 zdrowych

ochotników, średni (± SD) wzrost stężenia palonosetronu w osoczu od dnia 1. do dnia 3. wyniósł 110

± 45 %.

Symulacje farmakokinetyczne wskazują, że całkowita ekspozycja (AUC0-∞), dla palonosetronu podawanego dożylnie w dawce 0,25 mg raz na dobę przez 3 kolejne dni, była podobna do jednorazowego podania dawki 0,75 mg, pomimo że Cmax dla dawki pojedynczej 0,75 mg było wyższe.

Dystrybucja

Palonosetron stosowany w zalecanej dawce podlega szerokiej dystrybucji w organizmie — objętość dystrybucji wynosi około 6,9-7,9 l/kg. Około 62 % palonosetronu wiąże się z białkami osocza.

Metabolizm

Eliminacja palonosetronu przebiega na dwa sposoby: około 40 % leku jest wydalane przez nerki, a około 50 % podlega przemianie do dwóch głównych metabolitów, wykazujących mniej niż 1 % aktywności antagonistycznej wobec receptorów 5-HT3. W badaniach in vitro ustalono, że metabolizm palonosetronu przebiega z udziałem CYP2D6 oraz, w mniejszym stopniu, izoenzymów CYP3A4 i CYP1A2. Niemniej jednak różnice pod względem istotnych klinicznie parametrów farmakokinetycznych pomiędzy osobami o powolnym i szybkim metabolizmie substratów enzymu CYP2D6 nie są znaczne. Palonosetron w stężeniach istotnych klinicznie nie powoduje hamowania aktywności izoenzymów cytochromu P-450.

Eliminacja

Po 144 godz. od podania palonosetronu znakowanego węglem C14 w jednorazowej dożylnej dawce 10 mikrogramów/kg wartość odzysku dawki w moczu wynosiła 80%, z czego 40 % przypadało na palonosetron w nie zmienionej, aktywnej postaci. Po jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym u osób

dorosłych całkowity klirens palonosetronu wynosił 173 ± 73 ml/min, a klirens nerkowy

53 ± 29 ml/min. Na skutek niskiego klirensu całkowitego i dużej objętościdystrybucji całkowity osoczowy okres półtrwania fazy eliminacji wynosi około 40 godz. U 10 % pacjentów średni okres półtrwania fazy eliminacji jest większy niż 100 godz.

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach

Osoby w podeszłym wieku

Wiek nie wpływa na własności farmakokinetyczne palonosetronu. U pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności dostosowania dawki.

Płeć

Płeć nie wpływa na własności farmakokinetyczne palonosetronu. Nie ma konieczności dostosowania dawki ze względu na płeć.

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne dla pojedynczej dawki podawanego dożylnie palonosetronu uzyskano na podstawie badania z udziałem podgrupy pacjentów nowotworowych z grupy dzieci i młodzieży

(n=280), którzy otrzymali produkt w dawce 10 mcg/kg lub 20 mcg/kg. Przy podniesieniu dawki z 10 mcg/kg do 20 mcg/kg obserwowano proporcjonalny do dawki wzrost średniej wartości AUC. Po pojedynczej dawce 20 mcg/kg palonosetronu podanego dożylnie w infuzji, maksymalne stężenie w

osoczu (CT) na końcu 15 minutowej infuzji było wysoce zmienne we wszystkich grupach wiekowych. CT było w większości przypadków niższe u pacjentów w wieku < 6 lat, niż u starszych dzieci.

Mediana czasu półtrwania wynosiła 29,5 godziny we wszystkich grupach wiekowych i po podaniu produktu w dawce 20 mcg/kg mieściła się w zakresie od około 20 godzin do 30 godzin we wszystkich grupach wiekowych.

Całkowity klirens z organizmu (l/h/kg) u pacjentów w wieku od 12do 17 lat był podobny do obserwowanego u zdrowych osób dorosłych. Nie obserwowano wyraźnych różnić w objętości dystrybucji, przy wyrażeniu jej w l/kg.

Tabela 4. Parametry farmakokinetyczne u pacjentów nowotworowych z grupy dzieci i młodzieży po dożylnej infuzji palonosetronu w dawce 20 mcg /kg w czasie 15 minut oraz u dorosłych pacjentów nowotworowych, którym podano palonosetron w dawce 3 oraz 10 mcg/kg w bolusie dożylnym.

 

Pacjenci nowotworowi z grupy dzieci i

Dorośli pacjenci

 

 

młodzieżya

 

nowotworowib

 

<2 lata

2 do <6

6 do <12

12 do

3,0

10 g/kg

 

 

lat

lat

<17 lat

g/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N=3

N=5

N=7

N=10

N=6

N=5

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-∞, h·mcg/l

69,0

103,5

98,7

124,5

35,8

81,8

 

(49,5)

(40,4)

(47,7)

(19,1)

(20,9)

(23,9)

 

 

 

 

 

 

 

t½, godziny

24,0

23,3

30,5

56,4

49,8

 

(5,81)

(14,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N=6

N=14

N=13

N=19

N=6

N=5

 

 

 

 

 

 

 

Klirens c, l/h/kg

0,31

0,23

0,19

0,16

0,10

0,13

 

(34,7)

(51,3)

(46,8)

(27,8)

(0,04)

(0,05)

 

 

 

 

 

 

 

Objętość dystrybucji c, d, l/kg

6,08

5,29

6,26

6,20

7,91

9,56

 

(36,5)

(57,8)

(40,0)

(29,0)

(2,53)

(4,21)

aParametry farmakokinetyczne są wyrażone jako średnia geometryczna (CV), z wyjątkiem T½, którą określa mediana.

bParametry farmakokinetyczne są wyrażone jako średnia arytmetyczna (SD)

cKlirens oraz objętość dystrybucji u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży obliczono na podstawie masy ciała pacjentów z obydwu grup, 10 mcg/kg oraz 20 mcg/kg. U dorosłych wyszczególniono

wartości dla poszczególnych dawek.

d Vss odnosi się do pacjentów nowotworowych z grupy dzieci i młodzieży, natomiast Vz do dorosłych pacjentów nowotworowych.

Zaburzenie czynności nerek

Parametry farmakokinetyczne palonosetronu nie ulegają znaczącym zmianom u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek w stopniu łagodnym do umiarkowanego. Niemniej jednak w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego, jednak klirens całkowity pozostaje na poziomie zbliżonym do wartości prawidłowych. U pacjentów z niewydolnością nerek nie ma konieczności dostosowania dawki. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów hemodializowanych.

Zaburzenie czynności wątroby

W porównaniu ze zdrowymi osobami całkowity klirens palonosetronu nie ulega znaczącej zmianie u osób z zaburzeniem czynności wątroby. Wprawdzie końcowy okres półtrwania eliminacji i uśredniona ekspozycja układowa palonosetronu ulegają zwiększeniu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, niemniej jednak nie ma konieczności zmniejszenia dawki.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.

Wyniki badań nieklinicznych wskazują, że jedynie bardzo wysokie stężenia palonosetronu mogą powodować blokowanie kanałów jonowych odgrywających rolę w depolaryzacji i repolaryzacji komorowej, wydłużając czas trwania potencjału czynnościowego.

W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu bądź rozwój w okresie poporodowym. Istnieją ograniczone doniesienia pochodzące z badań na zwierzętach dotyczące przenikania substancji przez łożysko (patrz punkt 4.6).

Palonosetron nie wykazuje działania mutagennego. Po codziennym podawaniu szczurom dużych dawek palonosetronu (każda z dawek przekraczała co najmniej 30-krotnie ekspozycję na dawkę terapeutyczną u ludzi) przez okres 2 lat stwierdzono zwiększenie częstości występowania nowotworów wątroby, układu dokrewnego (tarczycy, przysadki mózgowej, trzustki i rdzenia nadnerczy) oraz skóry. Takiej zależności nie obserwowano u myszy. Mechanizm odpowiedzialny za to zjawisko nie został dokładnie poznany. Niemniej jednak ze względu na stosowanie dużych dawek oraz fakt, że palonosetron jest przeznaczony do jednorazowego dawkowania u ludzi, uważa się, że przedstawiona zależność nie jest istotna z klinicznego punktu widzenia.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol,

Disodu edetynian,

Sodu cytrynian,

Kwas cytrynowy jednowodny,

Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH),

Kwas solny stężony (do dostosowania pH),

Woda do wstrzykiwań.

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi.

6.3Okres ważności

3 lata.

Po otwarciu fiolki, natychmiast użyć i usunąć niewykorzystany roztwór.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka o pojemności 6 ml i w kształcie rurki z przezroczystego szkła typu I zamykana korkiem z gumy chlorobutylowej i zabezpieczona aluminiowym kapslem typu flip-off.

Dostępne w opakowaniu zawierającym 1 fiolkę z 5 ml roztworu.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Wyłącznie do użytku jednorazowego — niewykorzystany roztwór należy usunąć.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7.PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Wielka Brytania

8.NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/16/1104/001

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę