Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Parsabiv (etelcalcetide hydrochloride) – Charakterystyka produktu leczniczego - H05BX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Nazwa lekarstwaParsabiv
Kod ATCH05BX04
Substancjaetelcalcetide hydrochloride
ProducentAmgen Europe B.V.

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Parsabiv 2,5 mg roztwór do wstrzykiwań

Parsabiv 5 mg roztwór do wstrzykiwań

Parsabiv 10 mg roztwór do wstrzykiwań

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Parsabiv 2,5 mg roztwór do wstrzykiwań

Każda fiolka zawiera 2,5 mg etelkalcetydu (w postaci chlorowodorku) w 0,5 ml roztworu.

Każdy mililitr zawiera 5 mg etelkalcetydu.

Parsabiv 5 mg roztwór do wstrzykiwań

Każda fiolka zawiera 5 mg etelkalcetydu (w postaci chlorowodorku) w 1 ml roztworu.

Każdy mililitr zawiera 5 mg etelkalcetydu.

Parsabiv 10 mg roztwór do wstrzykiwań

Każda fiolka zawiera 10 mg etelkalcetydu (w postaci chlorowodorku) w 2 ml roztworu.

Każdy mililitr zawiera 5 mg etelkalcetydu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań.

Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Parsabiv jest wskazany do stosowania w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (WNP) u hemodializowanych dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN).

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana początkowa dawka etelkalcetydu to 5 mg, podawane we wstrzyknięciu bezpośrednim (bolusie) 3 razy w tygodniu. Przed podaniem pierwszej dawki produktu Parsabiv, zwiększeniem dawki lub wznowieniem podawania produktu po wstrzymaniu dawkowania, skorygowane stężenie wapnia w surowicy powinno być co najmniej w dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych (patrz także informacje dotyczące dostosowania dawki na podstawie stężenia wapnia w surowicy). Produktu Parsabiv nie należy podawać częściej niż 3 razy w tygodniu.

Zwiększanie dawki

Dawki produktu Parsabiv należy dostosować indywidualnie w zakresie od 2,5 mg do 15 mg. Dawkę można zwiększyć o 2,5 mg lub 5 mg nie częściej niż raz na 4 tygodnie, maksymalnie do dawki wynoszącej 15 mg 3 razy w tygodniu, w celu osiągnięcia pożądanego docelowego stężenia hormonu przytarczyc (PTH).

Dostosowanie dawki na podstawie stężenia PTH

Stężenie PTH należy oznaczać po upływie 4 tygodni od daty rozpoczęcia leczenia lub dostosowania dawki produktu Parsabiv oraz mniej więcej co 1-3 miesiące w czasie leczenia podtrzymującego. Dostosowanie dawki może być konieczna w dowolnym momencie w trakcie leczenia, w tym w fazie leczenia podtrzymującego.

Jeśli stężenie PTH jest mniejsze niż 100 pg/ml (10,6 pmol/l), należy zmniejszyć dawkę lub przerwać podawanie produktu na pewien czas. Jeśli po zmniejszeniu dawki stężenie PTH nie powróci do wartości większej niż 100 pg/ml, dawkowanie należy przerwać. U pacjentów, u których przerwano dawkowanie należy wznowić podawanie produktu Parsabiv w mniejszej dawce po powrocie stężenia PTH do wartości > 150 pg/ml (15,9 pmol/l) oraz skorygowanego stężenia wapnia w surowicy przed dializą do wartości ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). Jeśli ostatnia dawka podana pacjentowi wynosiła

2,5 mg, można wznowić podawanie produktu Parsabiv w dawce 2,5 mg, jeśli stężenie PTH jest większe niż 300 pg/ml (31,8 pmol/l) i ostatnio oznaczone stężenie skorygowanego stężenia wapnia w surowicy przed dializą wynosiło ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).

Dodatkowe zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku małego stężenia wapnia podano w tabeli poniżej.

Parsabiv może być stosowany w ramach schematu leczenia uwzględniającego podawanie związków wiążących fosforany i (lub) pochodnych sterolowych witaminy D, jeśli wskazane (patrz punkt 5.1).

Pominięcie dawki

Jeśli pominięto zaplanowaną sesję hemodializy, nie należy podawać żadnych pominiętych dawek. Parsabiv należy podać w tej samej dawce podczas następnej sesji hemodializy. Jeśli pomijano dawki dłużej niż przez 2 tygodnie, wtedy Parsabiv należy podać w dawce 5 mg (lub 2,5 mg, jeśli taką dawkę podano ostatnio pacjentowi) i zwiększać dawkę do momentu osiągnięcia pożądanej wartości docelowej PTH.

Dostosowanie dawki na podstawie stężenia wapnia w surowicy

Stężenie wapnia w surowicy należy oznaczyć w ciągu 1 tygodnia od daty rozpoczęcia leczenia lub dostosowania dawki produktu Parsabiv. Po ustaleniu schematu leczenia podtrzymującego u pacjenta skorygowane stężenie wapnia w surowicy należy oznaczać mniej więcej co 4 tygodnie. W badaniach klinicznych stężenie wapnia całkowitego w surowicy oznaczano za pomocą modułowych analizatorów firmy Roche. Dolna granica zakresu prawidłowych wartości skorygowanego stężenia wapnia w surowicy wynosiła 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). W innych metodach oznaczeń laboratoryjnych punkty odcięcia dla dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych mogą być inne.

W przypadku znaczącego zmniejszenia skorygowanego stężenia wapnia w surowicy poniżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych i (lub) wystąpienia objawów hipokalcemii zaleca się następujący sposób postępowania:

Skorygowane stężenie wapnia

 

 

 

w surowicy lub objawy

Zalecenia

 

kliniczne hipokalcemii*:

 

 

 

 

 

W przypadkach wskazanych ze względów klinicznych:

 

 

-

należy rozpocząć podawanie suplementów wapnia,

 

 

 

związków wiążących fosforany zawierających wapń

< 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) oraz

 

 

i (lub) pochodnych sterolowych witaminy D, albo

≥ 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l)

 

 

zwiększyć ich dawki;

 

 

-

należy zwiększyć stężenie wapnia w płynie

 

 

 

dializacyjnym;

 

 

-

należy rozważyć zmniejszenie dawki Parsabiv.

 

 

Należy przerwać podawanie produktu Parsabiv do czasu

 

 

uzyskania skorygowanego stężenia wapnia w surowicy

 

 

≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) i ustąpienia objawów

 

 

hipokalcemii (jeśli są obecne).

 

 

W przypadkach wskazanych ze względów klinicznych:

 

 

-

należy rozpocząć podawanie suplementów wapnia,

 

 

 

związków wiążących fosforany zawierających wapń

 

 

 

i (lub) pochodnych sterolowych witaminy D, albo

< 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) lub

 

 

zwiększyć ich dawki;

objawy hipokalcemii

 

-

należy zwiększyć stężenie wapnia w płynie

 

 

 

dializacyjnym.

 

 

Należy wznowić podawanie produktu Parsabiv w dawce

 

 

mniejszej o 5 mg od podanej ostatnio dawki. Jeśli

 

 

pacjentowi podano ostatnio dawkę 2,5 mg lub 5 mg, należy

 

 

wznowić leczenie dawką 2,5 mg po uzyskaniu

 

 

skorygowanego stężenia wapnia w surowicy ≥ 8,3 mg/dl

 

 

(2,08 mmol/l) i ustąpieniu objawów hipokalcemii (jeśli są

 

 

obecne).

* Stężenie wapnia całkowitego oznaczano za pomocą modułowego analizatora firmy Roche. W przypadku, gdy stężenie albumin jest mniejsze niż 4,0 g/dl, [Ca całkowity skorygowany (mg/dl) = Ca całkowity aktualny (mg/dl) + (4 - stężenie albumin [g/dl]) *0,8.

Zmiana leczenia z cynakalcetu na Parsabiv

Parsabiv można zacząć stosować u pacjentów dopiero po upływie 7 dni od daty podania ostatniej dawki cynakalcetu i ustabilizowania skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na poziomie odpowiadającym co najmniej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności etelkalcetydu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Osoby w podeszłym wieku

Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku są takie same, jak u dorosłych pacjentów.

Sposób podawania

Produktu leczniczego Parsabiv nie należy rozcieńczać.

Produkty lecznicze przeznaczone do podania drogą pozajelitową należy przed podaniem obejrzeć i sprawdzić, czy nie zawierają zanieczyszczeń stałych lub nie zmieniły zabarwienia.

Parsabiv podaje się do linii żylnej obwodu dializatora na zakończenie sesji hemodializy podczas procedury płukania wstecznego krwi (ang. rinse-back) lub dożylnie po zakończeniu procedury płukania wstecznego krwi. W przypadku podawania produktu podczas procedury płukania wstecznego krwi, po wstrzyknięciu należy podać co najmniej 150 ml objętości płuczącej. Jeśli zakończono procedurę płukania wstecznego krwi, a Parsabiv nie został podany, można go wstrzyknąć dożylnie,

a następnie podać co najmniej 10 ml roztworu soli fizjologicznej.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nie należy podawać produktu Parsabiv, jeśli skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest poniżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych (patrz punkty 4.2 i 4.4).

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Hipokalcemia

Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Parsabiv, jeśli skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest poniżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych (patrz punkt 4.3).

Do możliwych objawów hipokalcemii zalicza się parestezje, bóle mięśni, skurcze mięśni i drgawki.

Etelkalcetyd powoduje zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy, dlatego pacjentom należy zalecić, aby w przypadku zauważenia objawów hipokalcemii zwrócili się o pomoc medyczną. Pacjentów należy również monitorować, czy nie występują u nich objawy hipokalcemii (patrz punkt 4.2). Stężenie wapnia w surowicy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia i w ciągu 1 tygodnia od daty rozpoczęcia leczenia lub dostosowania dawki produktu Parsabiv, a następnie oznaczać co 4 tygodnie w trakcie leczenia. W razie znaczącego klinicznie zmniejszenia skorygowanego stężenia wapnia w surowicy należy zastosować środki mające na celu zwiększenie stężenia wapnia w surowicy

(patrz punkt 4.2).

Komorowe zaburzenia rytmu serca i wydłużenie odstępu QT w następstwie hipokalcemii

Zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy może spowodować wydłużenie odstępu QT prowadzące potencjalnie do wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia produktem Parsabiv należy ściśle monitorować stężenie wapnia w surowicy u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, u pacjentów, u których w przeszłości wykazano wydłużenie odstępu QT, u pacjentów, u których w rodzinie występował zespół wydłużonego odstępu QT lub stwierdzono nagły zgon sercowy, a także inne zaburzenia predysponujące do wydłużenia odstępu QT i wystąpienia arytmii komorowej.

Drgawki

W przypadku istotnego zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy próg drgawkowy może być obniżony. W trakcie leczenia produktem Parsabiv należy ściśle monitorować stężenie wapnia w surowicy u pacjentów, u których w przeszłości występowały zaburzenia drgawkowe.

Nasilenie niewydolności serca

Zmniejszenie wydolności mięśnia sercowego, hipotensja i zastoinowa niewydolność serca mogą wiązać się z istotnym zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy. Należy monitorować stężenie wapnia w surowicy u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie w trakcie leczenia produktem Parsabiv (patrz punkt 4.2), które może wiązać się ze zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy.

Podawanie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi

Należy zachować ostrożność, podając Parsabiv pacjentom otrzymującym jakiekolwiek inne produkty lecznicze zmniejszające stężenie wapnia w surowicy. Należy ściśle monitorować stężenie wapnia w surowicy (patrz punkt 4.5).

Pacjentom otrzymującym produkt Parsabiv nie należy podawać cynakalcetu. Jednoczesne podawanie obu produktów może spowodować wystąpienie ciężkiej hipokalcemii.

Adynamiczna choroba kości

Adynamiczna choroba kości może rozwinąć się, jeśli stężenie PTH jest długotrwale zmniejszone poniżej 100 pg/ml. Jeśli stężenie PTH zmniejszy się poniżej zalecanej wartości docelowej, należy zmniejszyć dawkę pochodnych sterolowych witaminy D i (lub) produktu Parsabiv albo przerwać leczenie. Po przerwaniu leczenie można wznowić, podając mniejszą dawkę, aby utrzymać stężenie

PTH w docelowym zakresie (patrz punkt 4.2).

Immunogenność

W badaniach klinicznych u 7,1% pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc leczonych produktem Parsabiv nie dłużej niż przez 6 miesięcy wykazano obecność przeciwciał wiążących.

U 80,3% tych osób już wcześniej wykryto przeciwciała. Z wcześniejszą obecnością przeciwciał lub powstaniem przeciwciał skierowanych przeciwko etelkalcetydowi nie wiązały się żadne zmiany profilu farmakokinetycznego, odpowiedzi klinicznej ani profilu bezpieczeństwa. W przypadku podejrzenia rozwoju przeciwciał przeciwko etelkalcetydowi o działaniu istotnym klinicznie, należy skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym posiadającym pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w celu omówienia możliwości wykonania testów na obecność przeciwciał. Szczegółowe dane kontaktowe podano w punkcie 6. ulotki dołączonej do opakowania.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

W każdej fiolce produktu leczniczego Parsabiv znajduje się mniej niż 1 mmol sodu, co oznacza, że produkt praktycznie nie zawiera sodu.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ryzyko wystąpienia interakcji farmakokinetycznych z etelkalcetydem nie jest znane.

W warunkach in vitro etelkalcetyd nie hamował ani nie indukował aktywności enzymów CYP450. Nie był także substratem w procesach metabolicznych zachodzących przy udziale enzymów CYP450.

W warunkach in vitro etelkalcetyd nie był substratem białek będących transporterami wypływu i wychwytu; etelkalcetyd nie był także inhibitorem zwykłych białek transportujących.

Podawanie innych produktów leczniczych zmniejszających stężenie wapnia w surowicy jednocześnie z produktem Parsabiv może spowodować zwiększenie ryzyka wystąpienia hipokalcemii (patrz punkt 4.4). Pacjentom otrzymującym Parsabiv nie należy podawać cynakalcetu (patrz punkt 4.4).

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ma danych dotyczących stosowania etelkalcetydu u kobiet w ciąży lub ilość tych danych jest ograniczona. Wyniki badań na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni toksyczny wpływ produktu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W ramach ostrożności najlepiej jest unikać stosowania produktu Parsabiv w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy etelkalcetyd przenika do mleka kobiecego. Dostępne dane dotyczące szczurów wskazują na to, że etelkalcetyd przenika do mleka samic (patrz punkt 5.3).

Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt karmionych piersią. Po rozważeniu korzyści dla dziecka związanych z karmieniem piersią i korzyści dla matki wynikających z leczenia należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy raczej zaprzestać stosowania produktu Parsabiv / przerwać terapię.

Płodność

Nie ma dostępnych danych dotyczących wpływu etelkalcetydu na płodność u ludzi. Wyniki badań na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ produktu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Parsabiv nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

i obsługiwania maszyn. Jednak pewne potencjalne objawy hipokalcemii mogą mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4).

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bardzo częste działania niepożądane produktu Parsabiv to zmniejszenie stężenia wapnia we krwi, skurcze mięśni, biegunka, nudności i wymioty. U większości pacjentów były one słabo nasilone lub umiarkowanie ciężkie i miały charakter przemijający. Głównymi działaniami niepożądanymi stanowiącymi przyczynę rezygnacji z leczenia były: małe stężenie wapnia we krwi, nudności

i wymioty.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość działań niepożądanych wymienionych poniżej sklasyfikowano w sposób następujący: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000).

Tabela 1 Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych z grupą kontrolną

Klasyfikacja układów i narządów

Częstość

Działania niepożądane

MedDRA

 

 

Zaburzenia metabolizmu i

Bardzo często

Zmniejszenie stężenia wapnia we

odżywiania

 

krwi1, 4

 

Często

Hipokalcemia1, 5

 

 

Hiperkaliemia2

 

 

Hipofosfatemia

Zaburzenia układu nerwowego

Często

Ból głowy

 

 

Parestezje3

Zaburzenia serca

Często

Nasilenie niewydolności serca1

 

 

Wydłużenie odstępu QT1

Zaburzenia naczyniowe

Często

Niedociśnienie

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często

Nudności

 

 

Wymioty

 

 

Biegunka

Klasyfikacja układów i narządów

Częstość

Działania niepożądane

MedDRA

 

 

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i

Bardzo często

Skurcze mięśni

tkanki łącznej

 

 

 

Często

Ból mięśni

1Patrz punkt dotyczący opisu wybranych działań niepożądanych.

2Hiperkaliemia obejmuje preferowane określenia: hiperkaliemia i zwiększenie stężenia potasu we krwi.

3Parestezje obejmują preferowane określenia: parestezje i niedoczulica.

4Bezobjawowe zmniejszenie stężenia wapnia poniżej 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) lub istotne klinicznie bezobjawowe zmniejszenie skorygowanego stężenia Ca w surowicy mieszczące się w zakresie od 7,5 do

< 8,3 mg/dl (1,88 < 2,08 mmol/l) (wymagające leczenia).

5Objawowe zmniejszenie skorygowanego stężenia Ca w surowicy < 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).

Opis wybranych działań niepożądanych

Hipokalcemia

W większości przypadków bezobjawowe zmniejszenie stężenia wapnia we krwi i objawowa hipokalcemia miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. W połączonych badaniach z grupą kontrolną placebo u większego odsetka pacjentów z grupy leczonej produktem Parsabiv w porównaniu z pacjentami z grupy placebo stwierdzono przynajmniej raz skorygowane stężenie wapnia w surowicy

< 7,0 mg/dl (1,75 mmol/l) (7,6% Parsabiv; 3,1% placebo), < 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) (27,1% Parsabiv; 5,5% placebo) i < 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) (78,6% Parsabiv; 19,4% placebo). W tych badaniach 1% pacjentów z grupy leczonej produktem Parsabiv i 0% pacjentów z grupy placebo przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzenia niepożądanego jakim było małe stężenie wapnia w surowicy. Dodatkowe informacje dotyczące możliwych objawów hipokalcemii oraz monitorowania stężenia wapnia w surowicy, patrz odpowiednio punkty 4.4 i 4.2.

Wydłużenie odstępu QT w następstwie hipokalcemii

W połączonych badaniach z grupą kontrolną placebo u większego odsetka pacjentów z grupy leczonej produktem Parsabiv w porównaniu z pacjentami z grupy placebo stwierdzono maksymalne wydłużenie odstępu QTcF o > 60 milisekund w stosunku do wartości początkowej (1,2% Parsabiv; 0% placebo). Częstość występowania maksymalnego wydłużenia odstępu QTcF

powyżej 500 milisekund ocenianego po rozpoczęciu badania przed dializą wyniosła 4,8% w grupie leczonej produktem Parsabiv i 1,9% w grupie placebo.

Nasilenie niewydolności serca

W połączonych badaniach z grupą kontrolną placebo częstość występowania zweryfikowanych przypadków zastoinowej niewydolności serca wymagających hospitalizacji wyniosła 2,2% w grupie leczonej produktem Parsabiv i 1,2% w grupie placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Przedawkowanie etelkalcetydu może prowadzić do hipokalcemii - bezobjawowej lub

z towarzyszącymi objawami klinicznymi i może wymagać leczenia. W przypadku przedawkowania należy sprawdzić stężenie wapnia w surowicy i obserwować pacjentów czy nie występują u nich objawy hipokalcemii (patrz punkt 4.4) oraz zastosować odpowiednie środki (patrz punkt 4.2). Parsabiv jest usuwany w czasie dializy, jednak nie przeprowadzono badań dotyczących zastosowania

hemodializy w leczeniu przedawkowania. W badaniach klinicznych produkt podawano bezpiecznie u pacjentów hemodializowanych w pojedynczych dawkach wynoszących do 60 mg i w dawkach

wielokrotnych wynoszących maksymalnie do 22,5 mg 3 razy w tygodniu, na zakończenie sesji dializy.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki wpływające na homeostazę wapnia, preparaty przeciwprzytarczycowe. Kod ATC: H05BX04

Mechanizm działania

Głównym czynnikiem regulującym wydzielanie PTH jest receptor wykrywający wapń (receptor wapniowy) znajdujący się na powierzchni głównych komórek gruczołu przytarczycowego. Etelkalcetyd jest syntetycznym peptydem kalcymimetycznym powodującym zmniejszenie wydzielania PTH w wyniku wiązania z receptorem rozpoznającym wapń i jego aktywacji. Zmniejszenie stężenia PTH wiąże się z jednoczesnym zmniejszeniem stężenia wapnia i fosforanów w surowicy.

Działanie farmakodynamiczne

Po jednorazowym podaniu dożylnym 5 mg etelkalcetydu w bolusie, odnotowano szybkie zmniejszenie stężenia PTH w ciągu 30 minut po wstrzyknięciu, przy czym maksymalne zmniejszenia stężenia PTH utrzymywało się przez 1 godzinę zanim nastąpił powrót do wartości początkowej. Stopień i czas utrzymywania się redukcji stężenia PTH zwiększały się wprost proporcjonalnie do dawki. Zmniejszenie stężenia PTH korelowało ze stężeniem etelkalcetydu w osoczu u pacjentów hemodializowanych. Skutki zmniejszenia stężenia PTH utrzymywały się w całym trwającym 6 miesięcy okresie dawkowania, w którym etelkalcetyd podawany był dożylnie w bolusie 3 razy w tygodniu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania z grupą kontrolną placebo

Przeprowadzono dwa trwające 6 miesięcy badania kliniczne z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, w których wzięli udział pacjenci z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek hemodializowani 3 razy w tygodniu (n = 1023). Pacjentom podawano Parsabiv lub placebo w dawce początkowej wynoszącej 5 mg 3 razy w tygodniu na zakończenie sesji hemodializy, a następnie dawkę zwiększano do dawki maksymalnej wynoszącej 15 mg 3 razy w tygodniu co

4 tygodnie do 17. tygodnia badania w celu osiągnięcia docelowego stężenia PTH ≤ 300 pg/ml. Mediana średniej tygodniowej dawki produktu Parsabiv w okresie oceny skuteczności wynosiła

20,4 mg (6,8 mg na jedno podanie). U pacjentów z mniejszym stężeniem PTH w fazie przesiewowej zazwyczaj wymagane były mniejsze dawki produktu (mediana średniej dawki tygodniowej wynosiła odpowiednio 15,0 mg, 21,4 mg, 27,1 mg u pacjentów ze stężeniem PTH w fazie przesiewowej

< 600 pg/ml, od 600 do ≤ 1000 pg/ml i > 1000 pg/ml). Stężenie wapnia w płynie dializacyjnym utrzymywane było na poziomie ≥ 2,25 mEq/l.

W każdym badaniu pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których

w okresie oceny skuteczności (okres oceny skuteczności, zdefiniowanym jako okres liczony od 20. do

27. tygodnia włącznie) uzyskano zmniejszenie stężenia PTH o > 30% w stosunku do wartości początkowej. Drugorzędowymi punktami końcowymi były: odsetek pacjentów ze średnim stężeniem PTH ≤ 300 pg/ml w okresie oceny skuteczności oraz procentowa zmiana stężenia PTH, skorygowane stężenie wapnia w surowicy i fosforanów oraz zmiana iloczynu skorygowanego stężenia wapnia i fosforu (indeks Ca x P) w okresie oceny skuteczności w stosunku do wartości początkowych.

W każdym badaniu dane demograficzne i początkowa charakterystyka pacjentów były podobne

w obydwu grupach. Średni wiek pacjentów w tych 2 badaniach wyniósł 58,2 roku (zakres od 21 do 93 lat). Średnie (SE) początkowe stężenie PTH w tych 2 badaniach wyniosło 846,9 (21,8) pg/ml

i 835,9 (21,0) pg/ml odpowiednio w grupie leczonej produktem Parsabiv i w grupie placebo, przy czym u około 21% uczestników włączonych do obydwu badań początkowe stężenie PTH było większe niż 1000 pg/ml. Średni czas hemodializoterapii przed przystąpieniem do badania wyniósł 5,4 roku, 68% pacjentów w momencie przystąpienia do badania otrzymywało pochodne sterolowe witaminy D, a 83% pacjentów otrzymywało związki wiążące fosforany.

W obydwu badaniach wykazano, że Parsabiv powodował zmniejszenie stężenia PTH, zmniejszając jednocześnie stężenie wapnia, fosforanów oraz indeks Ca x P. Wyniki dotyczące wszystkich pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych były istotne statystycznie i zgodne w obydwu badaniach, co potwierdzają dane przedstawione w tabeli 2.

Tabela 2 Wpływ produktu Parsabiv na stężenie PTH, skorygowane stężenie wapnia w surowicy, stężenie fosforanów i indeks Ca x P w trwających 6 miesięcy badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo

 

Badanie 1

Badanie 2

 

Parsabiv

Placebo

Parsabiv

Placebo

 

(n = 254)

(n = 254)

(n = 255)

(n = 260)

PTH

 

 

 

 

Pacjenci, u których w okresie oceny

 

 

 

 

skuteczności uzyskano zmniejszenie stężenia

188 (74,0)a

21 (8,3)

192 (75,3)a

25 (9,6)

PTH o > 30%, n (%)

 

 

 

 

Pacjenci, u których w okresie oceny

 

 

 

 

skuteczności uzyskano stężenie PTH

126 (49,6)a

13 (5,1)

136 (53,3)a

12 (4,6)

≤ 300 pg/ml, n (%)

 

 

 

 

Średnia procentowa zmiana w okresie oceny

-55,11 (1,94)a

13,00 (2,81)

-57,39 (1,91)a

13,72 (2,50)

skuteczności, % (SE)

 

 

 

 

Skorygowane stężenie wapnia w surowicy

 

 

 

 

Średnia procentowa zmiana w okresie oceny

-7,29 (0,53)a

1,18 (0,29)

-6,69 (0,55)a

0,58 (0,29)

skuteczności, % (SE)

 

 

 

 

Stężenie fosforanów

 

 

 

 

Średnia procentowa zmiana w okresie oceny

-7,71 (2,16)b

-1,31 (1,42)

-9,63 (1,61)a

-1,60 (1,42)

skuteczności, % (SE)

 

 

 

 

Ca x P

 

 

 

 

Średnia procentowa zmiana w okresie oceny

-14,34 (2,06)a

-0,19 (1,44)

-15,84 (1,57)a

-1,06 (1,42)

skuteczności, % (SE)

 

 

 

 

ap < 0,001 w porównaniu z placebo

bp = 0,003 w porównaniu z placebo

Parsabiv powodował zmniejszenie stężenia PTH niezależnie od tego, jakie było początkowe stężenie PTH, ile trwała dializoterapia i czy pacjent otrzymywał pochodne sterolowe witaminy D. U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem PTH w fazie przesiewowej prawdopodobieństwo uzyskania stężenia PTH ≤ 300 pg/ml w okresie oceny skuteczności było większe.

Stosowanie produktu Parsabiv wiązało się ze zmniejszeniem stężenia markerów metabolizmu tkanki kostnej (frakcja kostna fosfatazy zasadowej i C-końcowy telopeptyd kolagenu typu I) oraz czynnika wzrostu fibroblastów 23 (badawcze punkty końcowe) na zakończenie badania (27. tydzień) w porównaniu z placebo.

Badanie z grupą kontrolną leczoną aktywnie

Trwające 6 miesięcy badanie z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnie dotyczyło porównania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Parsabiv z cynakalcetem u 683 hemodializowanych pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek. Schemat dawkowania produktu Parsabiv był zbliżony do schematu stosowanego w badaniach z grupą kontrolną przyjmującą placebo (początkowa dawka wynosiła 5 mg; dawkę tę zwiększano co 4

tygodnie w zakresie od 2,5 mg do 5 mg do dawki maksymalnej wynoszącej 15 mg 3 razy w tygodniu).

Początkowa dawka cynakalcetu wynosiła 30 mg na dobę. Dawkę tę zwiększano co 4 tygodnie o 30 mg lub 60 mg w stosunku do dawki uprzednio stosowanej, aż do dawki maksymalnej 180 mg na dobę, zgodnie z zaleceniami podanymi w charakterystyce produktu leczniczego cynakalcet. Mediana

średniej tygodniowej dawki produktu leczniczego Parsabiv w okresie oceny skuteczności wynosiła

15 mg (5,0 mg na jedno podanie), a dawka cynakalcetu wynosiła 360,0 mg (51,4 mg na jedno podanie). Pierwszorzędowym punktem końcowym był równoważny efekt dla odsetka pacjentów,

u których w okresie oceny skuteczności (od 20. do 27. tygodnia) uzyskano zmniejszenie stężenia PTH o > 30% w stosunku do wartości początkowej. Do najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych ocenianych kolejno pod względem wykazania przewagi należały: odsetek pacjentów, u których w okresie oceny skuteczności uzyskano zmniejszenie średniego stężenia PTH o > 50% i

> 30% w stosunku do wartości początkowej oraz średnia tygodniowa liczba dni, w których występowały nudności lub wymioty, w okresie pierwszych 8 tygodni. Średnie (SE) początkowe stężenie PTH wynosiło odpowiednio 1092,12 (33,8) i 1138,71 (38,2) pg/ml w grupie leczonej produktem Parsabiv i w grupie stosującej cynakalcet. Dane demograficzne i inne początkowe cechy pacjentów były podobne, jak w badaniach z grupą kontrolną placebo.

Parsabiv nie ustępował cynakalcetowi pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego i okazał się lepszy niż cynakalcet pod względem drugorzędowych punktów końcowych, czyli odsetka pacjentów, u których w okresie oceny skuteczności uzyskano zmniejszenie średniego stężenia PTH o

> 30% w stosunku do wartości początkowej (68,2% Parsabiv i 57,7% cynakalcet; p = 0,004); oraz odsetka pacjentów, u których w okresie oceny skuteczności uzyskano zmniejszenie średniego stężenia

PTH o > 50% w stosunku do wartości początkowej (52,4% Parsabiv i 40,2% cynakalcet; p = 0,001).

Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy między dwiema grupami dotyczących drugorzędowego punktu końcowego, czyli średniej tygodniowej liczby dni, w których występują wymioty lub nudności, w okresie pierwszych 8 tygodni.

Badanie dotyczące zmiany schematu leczenia

Wyniki badania, w którym oceniano zmiany skorygowanego stężenia wapnia w surowicy po zmianie leczenia cynakalcetem na leczenie produktem Parsabiv, wskazują na to, że stosowanie produktu Parsabiv podawanego w dawce początkowej 5 mg można bezpiecznie rozpocząć po upływie 7 dni od daty zakończenia leczenia cynakalcetem pod warunkiem, że skorygowane stężenie wapnia w surowicy wynosi ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).

Przedłużenie badania z otwartą próbą

Przeprowadzono trwającą 52 tygodnie fazę przedłużenia badania z jednym ramieniem leczenia stanowiącą uzupełnienie opisanego powyżej badania z grupą kontrolną placebo i badania dotyczącego zmiany schematu leczenia w celu sporządzenia charakterystyki skuteczności i długoterminowego bezpieczeństwa stosowania produktu Parsabiv u 891 hemodializowanych pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek. Wszyscy uczestnicy otrzymywali Parsabiv w dawce początkowej wynoszącej 5 mg trzy razy w tygodniu. Dawkę produktu Parsabiv można było zwiększyć w tygodniu 5., 9., 17., 25., 33., 41. i 49., maksymalnie do 15 mg w celu uzyskania docelowego stężenia PTH ≤ 300 pg/ml, przy skorygowanym stężeniu wapnia w surowicy utrzymującym się na stałym poziomie.

Pod koniec badania trwającego 52 tygodnie wykazano, że stosowanie produktu Parsabiv nie wiąże się z żadnymi nowymi zagrożeniami bezpieczeństwa, a wyniki leczenia utrzymują się, o czym świadczyło zmniejszenie stężenia PTH przed dializą o > 30% w stosunku do wartości początkowej u 2/3 pacjentów. Ponadto, Parsabiv spowodował zmniejszenie stężenia PTH przed dializą do ≤ 300 pg/ml u ponad 50% pacjentów, a także zmniejszenie średniego stężenia PTH, skorygowanego stężenia wapnia, skorygowanego stężenie wapnia x P (Ca x P) oraz stężenia fosforanów w stosunku do wartości początkowej.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu Parsabiv w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nadczynności przytarczyc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja

W modelu farmakokinetyki populacyjnej objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła około 796 l. Etelkalcetyd wiąże się w przeważającej części z albuminą osocza za pomocą odwracalnego wiązania kowalencyjnego. Stopień wiązania z białkami osocza za pomocą wiązań niekowalencyjnych jest mały, a wskaźnik frakcji niezwiązanej wynosi 0,53. Stosunek stężeń etelkalcetydu [14C] we krwi i w osoczu wynosi 0,6.

Metabolizm

Etelkalcetyd nie jest metabolizowany przy udziale enzymów CYP450. Etelkalcetyd jest metabolizowany we krwi w reakcji odwracalnej wymiany mostków dwusiarczkowych z endogennymi grupami tiolowymi, w wyniku której powstają głównie formy sprzężone z albuminą osocza. Stężenie produktów biotransformacji w osoczu było około pięciokrotnie większe niż stężenie etelkalcetydu,

a zmiany stężeń tych produktów zachodzące z upływem czasu były zbliżone do zmian stężenia etelkalcetydu. Aktywność głównego produktu biostransformacji (związanego z albuminą) była minimalna w warunkach in vitro.

Eliminacja

Trzykrotne w ciągu tygodnia podanie produktu dożylnie na zakończenie sesji hemodializy wiązało się z efektywnym okresem półtrwania wynoszącym od 3 do 5 dni. Etelkalcetyd jest szybko usuwany z organizmu u osób z prawidłową czynnością nerek, natomiast u osób z przewlekłą chorobą nerek wymagających hemodializ etelkalcetyd usuwany był głównie podczas hemodializy. Etelkalcetyd był usuwany skutecznie, przy czym wartość klirensu hemodializy wynosiła 7,66 l/godzinę. Po podaniu pojedynczej dawki etelkalcetydu znakowanego izotopem radioaktywnym u hemodializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i wtórną nadczynnością przytarczyc około 60% podanego etelkalcetydu [14C] odzyskano w płynie dializacyjnym, a około 7% odzyskano łącznie w moczu i kale w okresie pobierania próbek trwającym 175 dni. Wewnątrzosobnicza zmienność klirensu ogólnoustrojowego u tych pacjentów wynosiła około 70%.

Liniowość lub nieliniowość

Farmakokinetyka etelkalcetydu jest liniowa i nie zmienia się z upływem czasu po podaniu dożylnym dawki pojedynczej (od 5 mg do 60 mg) i dawek wielokrotnych (od 2,5 mg do 20 mg) u hemodializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i wtórną nadczynnością przytarczyc.

U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w przypadku podawania etelkalcetydu dożylnie 3 razy w tygodniu na koniec każdej sesji hemodializy trwającej 3-4 godziny, stężenie leku w osoczu osiągnęło poziom zbliżony do stanu stacjonarnego 4 tygodnie po podaniu dawki, przy czym współczynnik akumulacji stanowił 2-3-krotność.

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki etelkalcetydu u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek. Opisano parametry farmakokinetyczne etelkalcetydu u hemodializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Etelkalcetyd jest przeznaczony dla hemodializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono specjalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Masa ciała, płeć, wiek, rasa

Nie obserwowano różnic parametrów farmakokinetycznych związanych z masą ciała, płcią, wiekiem ani rasą u badanych dorosłych pacjentów.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach na zwierzętach przewidywany efekt farmakologiczny zmniejszenie stężenia PTH i wapnia we krwi obserwowano po ekspozycji podobnej do ekspozycji na dawki lecznicze. Zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy z towarzyszącym drżeniem, drgawkami i zmianami związanymi ze stresem obserwowano po ekspozycji podobnej do ekspozycji na dawki lecznicze.

Skutki te były odwracalne po zaprzestaniu leczenia.

Etelkalcetyd wykazywał działanie mutagenne w niektórych szczepach bakterii (Ames), ale w badaniach genotoksyczności u ssaków w warunkach in vitro i in vivo lek nie okazał się

genotoksyczny i dlatego uważa się, że nie ma działania genotoksycznego u ludzi. W badaniach rakotwórczości u myszy i szczurów nie stwierdzono zmian nowotworowych związanych

z podawaniem etelkalcetydu, gdy ekspozycja była 0,4-krotnie większe niż ekspozycja na dawki lecznicze.

Nie wykazano wpływu etelkalcetydu na płodność szczurów u osobników płci męskiej i żeńskiej, gdy ekspozycja u zwierząt była maksymalnie 1,8-krotnie większa niż ekspozycja na dawki lecznicze u pacjentów otrzymujących etelkalcetyd w dawce wynoszącej 15 mg trzy razy w tygodniu.

Nie obserwowano żadnego wpływu na rozwój zarodka i płodu u szczurów i królików, gdy ekspozycja u zwierząt w okresie organogenezy była maksymalnie 1,8- do 4,3-krotnie większa niż ekspozycja na dawki lecznicze. W badaniach dotyczących rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów stwierdzono minimalne zwiększenie okołoporodowej śmiertelności potomstwa, opóźnienie akcji porodowej i przemijające osłabienie wzrostu pourodzeniowego związane z toksycznym wpływem hipokalcemii na matkę, drżeniem oraz zmniejszeniem masy ciała i spożycia pokarmu przez matkę, gdy ekspozycja była 1,8-krotnie większa niż ekspozycja na dawki lecznicze.

W badaniach u szczurów wykazano, że etelkalcetyd [14C] wydzielany jest do mleka samic w stężeniu zbliżonym do stężenia osoczowego.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Sodu chlorek

Kwas bursztynowy

Woda do wstrzykiwań

Kwas solny (w celu dostosowania pH)

Sodu wodorotlenek (w celu dostosowania pH)

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi.

6.3Okres ważności

3 lata.

Po wyjęciu z lodówki:

Parsabiv zachowuje trwałość maksymalnie w ciągu 7 dni, jeśli jest przechowywany w oryginalnym opakowaniu. Brak specjalnych wymagań dotyczących temperatury przechowywania.

Po wyjęciu z oryginalnego opakowania Parsabiv zachowuje trwałość maksymalnie przez

4 godziny, jeśli jest zabezpieczony przed bezpośrednim dostępem promieniowania słonecznego.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (w temperaturze 2°C - 8°C).

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Parsabiv 2,5 mg roztwór do wstrzykiwań

Fiolka przeznaczona do jednorazowego użycia (ze szkła typu I) z korkiem (z elastomeru laminowanego fluoropolimerem) i aluminiową uszczelką z przeciwpyłową osłoną typu „flip- off”. Każda fiolka zawiera 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań.

Parsabiv 5 mg roztwór do wstrzykiwań

Fiolka przeznaczona do jednorazowego użycia (ze szkła typu I) z korkiem (z elastomeru laminowanego fluoropolimerem) i aluminiową uszczelką z przeciwpyłową osłoną typu „flip- off”. Każda fiolka zawiera 1 ml roztworu do wstrzykiwań.

Parsabiv 10 mg roztwór do wstrzykiwań

Fiolka przeznaczona do jednorazowego użycia (ze szkła typu I) z korkiem (z elastomeru laminowanego fluoropolimerem) i aluminiową uszczelką z przeciwpyłową osłoną typu „flip-off”. Każda fiolka zawiera 2 ml roztworu do wstrzykiwań.

Opakowania zawierające 1, 6, 12 i 42 fiolki.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Produkt przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7.PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Holandia

8.NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Parsabiv 2,5 mg roztwór do wstrzykiwań

EU/1/16/1142/001 – 1 fiolka

EU/1/16/1142/002 – 6 fiolek

EU/1/16/1142/003 – 12 fiolek

EU/1/16/1142/004 – 42 fiolki

Parsabiv 5 mg roztwór do wstrzykiwań

EU/1/16/1142/005 – 1 fiolka

EU/1/16/1142/006 – 6 fiolek

EU/1/16/1142/007 – 12 fiolek

EU/1/16/1142/008 – 42 fiolki

Parsabiv 10 mg roztwór do wstrzykiwań

EU/1/16/1142/009 – 1 fiolka

EU/1/16/1142/010 – 6 fiolek

EU/1/16/1142/011 – 12 fiolek

EU/1/16/1142/012 – 42 fiolki

9.DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 11 listopada 2016

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę