Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Pergoveris (follitropin alfa /lutropin alfa) – Charakterystyka produktu leczniczego - G03GA30

Updated on site: 09-Oct-2017

Nazwa lekarstwaPergoveris
Kod ATCG03GA30
Substancjafollitropin alfa /lutropin alfa
ProducentMerck Serono Europe Ltd.  

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pergoveris 150 j.m./75 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna fiolka zawiera 150 j.m. (co odpowiada 11 mikrogramom) folitropiny alfa* (r-hFSH) i 75 j.m. (co odpowiada 3 mikrogramom) lutropiny alfa* (r-hLH).

Po rozpuszczeniu każdy mililitr roztworu zawiera 150 j.m. r-FSH i 75 j.m. r-hLH.

* wytwarzane w zmodyfikowanych genetycznie komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO)

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Proszek: liofilizowana peletka koloru od białego do białawo szarego.

Rozpuszczalnik: przejrzysty bezbarwny roztwór.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Produkt Pergoveris jest wskazany do stosowania u dorosłych kobiet z ciężkim niedoborem hormonów FSH i LH w celu pobudzenia rozwoju pęcherzyka jajnikowego.

U pacjentek biorących udział w badaniach klinicznych stężenie LH w surowicy wynosiło <1,2j.m./l.

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Pergoveris należy rozpocząć pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu niepłodności.

Dawkowanie

Celem leczenia produktem Pergoveris, u kobiet z niedoborem FSH i LH (hipogonadyzm hipogonadotropowy), jest rozwój pojedynczego dojrzałego pęcherzyka Graafa, z którego, po podaniu ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG), zostanie uwolniona komórka jajowa. Produkt

Pergoveris powinien być podawany w cyklu codziennych wstrzyknięć. Leczenie można rozpoczynać w dowolnym czasie, ponieważ pacjentki nie miesiączkują i mają małe stężenia endogennych estrogenów.

Leczenie należy dostosować do odpowiedzi terapeutycznej pacjentki, ocenianej na podstawie pomiaru wielkości pęcherzyka w badaniu ultrasonograficznym oraz odpowiedzi estrogenowej.

Zalecany sposób podawania rozpoczyna się od jednej fiolki Pergoveris na dobę. W przypadku zastosowania mniejszej dawki dobowej, odpowiedź jajników może być niewystarczająca z powodu niedostatecznej ilości lutropiny alfa (patrz punkt 5.1).

Jeżeli konieczne jest zwiększenie dawki FSH, najlepiej zwiększać ją w 7-14-dniowych odstępach co 37,5–75 j.m. stosując dopuszczony do obrotu produkt zawierający folitropinę alfa. Mozliwe jest wydłużenie okresu stymulacji do najwyżej 5 tygodni w każdym cyklu.

Po uzyskaniu optymalnej odpowiedzi, należy podać pojedyncze wstrzyknięcie zawierające

250 mikrogramów r-hCG lub od 5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG w ciągu 24-48 godzin od ostatniego wstrzyknięcia produktu Pergoveris. W dniu podania hormonu hCG, oraz w dniu następnym zalecane są stosunki płciowe. Alternatywnie można wykonać zapłodnienie wewnątrzmaciczne.

Wspomaganie fazy lutealnej powinno być brane pod uwagę w przypadku braku substancji pobudzających luteinizację (LH/hCG) po owulacji, co może prowadzić do przedwczesnego obumarcia ciałka żółtego.

W przypadku uzyskania nadmiernej odpowiedzi jajników, należy przerwać leczenie, a podawanie hormonu hCG powinno być wstrzymane. W następnym cyklu zaleca się zmniejszenie dawki FSH w porównaniu z cyklem poprzednim.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma wskazań do stosowania produktu Pergoveris u pacjentek w podeszłym wieku. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tego produktu leczniczego u pacjentek w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Nie określono bezpieczeństwa stosowania, skuteczności i farmakokinetyki tego produktu leczniczego u pacjentek z niewydolnością nerek lub wątroby.

Dzieci i młodzież

Stosowanie tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży nie jest właściwe.

Sposób podawania

Produkt Pergoveris przeznaczony jest do podawania podskórnego. Pierwsze wstrzyknięcie należy wykonać pod ścisłym nadzorem lekarskim. Proszek należy rozpuścić w załączonym rozpuszczalniku, bezpośrednio przed użyciem. Samodzielne podawanie przez pacjentkę może być wykonane wyłącznie w przypadku pacjentek z silną motywacją, odpowiednio przeszkolonych i z możliwością konsultacji ze specjalistą.

Dalsze instrukcje dotyczące rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3Przeciwwskazania

Produkt Pergoveris jest przeciwwskazany w następujących przypadkach:

nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;

guzy podwzgórza i przysadki mózgowej;

powiększenie jajników lub torbiele jajników niezwiązane z zespołem policystycznych jajników i o nieznanej etiologii;

krwotoki z dróg rodnych o nieustalonej przyczynie;

rak jajnika, macicy lub piersi.

Produktu Pergoveris nie wolno stosować w przypadkach, gdy nie można osiągnąć skutecznej odpowiedzi, takich jak:

pierwotna niewydolność jajników,

wady rozwojowe narządów płciowych uniemożliwiające rozwój ciąży,

włókniako-mięśniaki macicy uniemożliwiające rozwój ciąży.

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt Pergoveris zawiera substancję gonadotropową, która może powodować łagodne do ciężkich działania niepożądane i powinien być stosowany przez lekarzy, którzy mają wystarczającą wiedzę

i doświadczenie w leczeniu niepłodności.

Terapia gonadotropinami wymaga czasu ze strony lekarza prowadzącego, jak ipomocniczego fachowego personelu medycznego, oraz dostępności odpowiedniego sprzętu monitorującego.

U kobiet, w celu bezpiecznego i skutecznego stosowania produktu Pergoveris wymagane jest regularne monitorowanie reakcji jajników z użyciem USG albo, co jest bardziej zalecane, z użyciem USG w połączeniu z pomiarem stężenia estradiolu w surowicy krwi. Stopień odpowiedzi na przyjmowanie FSH/LH może różnić się u poszczególnych pacjentek, a u niektórych reakcja może być bardzo słaba. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę potrzebną do osiągnięcia celu.

Porfiria

Pacjentki chore na porfirię, lub u których stwierdzono porfirię w wywiadzie rodzinnym, powinny być pod ścisłą obserwacją lekarza podczas leczenia produktem Pergoveris. U tych pacjentek produkt Pergoveris może zwiększyć ryzyko wystąpienia ostrego napadu. Nasilenie stanu choroby lub wystąpienie pierwszych jej objawów może być wskazaniem do przerwania leczenia.

Leczenie u kobiet

Przed rozpoczęciem leczenia należy przeanalizować przyczyny niepłodności pary, jak również ocenić ewentualne przeciwwskazania do zajścia w ciążę. W szczególności, należy przeprowadzić badania

w kierunku niedoczynności tarczycy, niedoboru hormonów kory nadnerczy, hiperprolaktynemii i zastosować odpowiednie leczenie.

U pacjentek poddanych stymulacji wzrostu pęcherzyka jajnikowego występuje zwiększone ryzyko rozwoju zespołu hiperstymulacji, z uwagi na możliwość nadmiernej odpowiedzi estrogenowej

i rozwoju licznych pęcherzyków.

Zespół nadmiernej stymulacji jajników (ang. Ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)

Spodziewanym skutkiem kontrolowanej stymulacji jajników jest pewnego stopnia powiększenie jajników. Występuje ono częściej u kobiet z zespołem policystycznych jajników, zwykle bez konieczności zastosowania leczenia.

W odróżnieniu od niepowikłanego powiększenia jajników, OHSS to stan, który charakteryzuje się zwiększającym się stopniem nasilenia. Łączy on w sobie wyraźne powiększenie jajników, duże stężenie hormonów płciowych w surowicy, zwiększoną przepuszczalność naczyń, która może prowadzić do gromadzenia się płynu w jamie otrzewnowej, opłucnowej i, choć rzadko, w jamie osierdziowej.

W ciężkich przypadkach OHSS można zaobserwować następujące objawy: ból brzucha, wzdęcia, znaczne powiększenie jajników, zwiększenie masy ciała, duszność, skąpomocz i dolegliwości żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty i biegunka.

Ocena kliniczna może wykazać hipowolemię, zagęszczenie krwi, zaburzenie równowagi elektrolitowej, wodobrzusze, krwiak otrzewnej, wysięk opłucnowy, płyn w jamie opłucnej lub ostrą niewydolność płuc i zdarzenia zakrzepowo-zatorowe.

W bardzo rzadkich ciężkich przypadkach przebieg OHSS może być powikłany skrętem jajnika lub zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, takimi jak zatorowość płucna, udar niedokrwienny lub zawał mięśnia sercowego.

Do niezależnych czynników ryzyka rozwoju OHSS należą młody wiek, beztłuszczowa masa ciała, zespół policystycznych jajników, większe dawki egzogennej gonadotropiny, duże bezwzględne lub szybko rosnące stężenie estradiolu w surowicy krwi (>900 pg/ml lub > 3 300 pmol/l w przypadku braku jajeczkowania), poprzednie epizody OHSS i duża liczba rozwijających się pęcherzyków jajnikowych (3 pęcherzyki osiągają średnicę co najmniej 14 mm w przypadku braku jajeczkowania).

Przestrzeganie zaleceń dotyczących dawkowania produktu Pergoveris i FSH oraz schematu podawania może zmniejszyć ryzyko nadmiernej stymulacji jajników. W celu wczesnego rozpoznania czynników ryzyka zalecany jest monitoring cyklów stymulacyjnych za pomocą kontroli ultrasonograficznej oraz oznaczania stężenia estradiolu.

Istnieją powody do przypuszczenia, że hCG odgrywa istotną rolę w wywoływaniu OHSS i że

w przypadku zajścia w ciążę zespół ten może mieć cięższą postać i dłużej się utrzymywać. Dlatego w przypadku pojawienia się oznak nadmiernej stymulacji jajników, jak np. stężenie estradiolu

w surowicy krwi wynoszące > 5 500 pg/ml lub > 20 200 pmol/l i (lub) łącznie ≥ 40 pęcherzyków, zaleca się zaniechać stosowania hCG i poradzić pacjentce, aby nie odbywała stosunku płciowego lub zastosowała metody mechaniczne zabezpieczające przed zapłodnieniem przez co najmniej 4 dni. OHSS może nasilić się gwałtownie (w ciągu 24 godzin) lub w ciągu kilku dni i stać się ciężkim stanem klinicznym. Najczęściej OHSS występuje po przerwaniu leczenia hormonalnego i osiąga maksimum po około siedmiu do dziesięciu dniach po leczeniu. Zazwyczaj OHSS ustępuje samoistnie z początkiem miesiączki. Z tego powodu pacjentki powinny przebywać pod obserwacją przez co najmniej 2 tygodnie po podaniu hCG.

Jeżeli wystąpi ciężki zespół nadmiernej stymulacji jajników należy przerwać leczenie gonadotropinami, o ile jest ono wciąż kontynuowane. Pacjentka powinna być hospitalizowana

i odpowiednio leczona pod kątem OHSS. Zespół hiperstymulacji występuje częściej u pacjentek z zespołem policystycznych jajników.

W przypadku stwierdzenia ryzyka wystąpienia OHSS, należy rozważyć przerwanie terapii.

Skręt jajnika

Po leczeniu innymi gonadotropinami zgłoszono przypadek skrętu jajnika. Mogło ono być związane z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak zespół OHSS, ciąża, wcześniejsza operacja jamy brzusznej, skręt jajnika w przeszłości, występowanie w przeszłości lub obecnie torbieli jajnika i zespół jajników policystycznych. Uszkodzenie jajnika w wyniku zmniejszonego dopływu krwi można zmniejszyć poprzez wcześniejsze wykrycie i natychmiastowe usunięcie skręcenia.

Ciąża mnoga

U pacjentek poddanych indukcji owulacji, częstość występowania ciąż i porodów mnogich jest zwiększona w porównaniu z zapłodnieniem naturalnym. W większości przypadków są to ciąże bliźniacze. Ciąża mnoga, szczególnie liczniejsza niż bliźniacza, zwiększa ryzyko powikłań położniczych i okołoporodowych. Aby zminimalizować ryzyko ciąży mnogiej, należy dokładnie monitorować odpowiedź jajników.

Przed rozpoczęciem terapii pacjentki powinny być poinformowane o potencjalnym ryzyku wystąpienia ciąży mnogiej. W przypadku stwierdzenia ryzyka wystąpienia ciąży mnogiej, należy rozważyć przerwanie terapii.

Utrata ciąży

Utrata ciąży w wyniku niedonoszenia lub poronienia występuje częściej u pacjentek poddanych stymulacji wzrostu pęcherzyka jajnikowego w celu indukcji owulacji niż w przypadku zdrowych pacjentek.

Ciąża pozamaciczna

U kobiet ze stwierdzoną chorobą jajowodów występuje zwiększone ryzyko ciąży pozamacicznej, zarówno w przypadku naturalnego zapłodnienia, jak i zastosowania technik wspomaganego rozrodu. Zgłaszano większą częstość występowania ciąży pozamacicznej po zastosowaniu technik wspomaganego rozrodu (ang. assisted reproductive technologies, ART) w porównaniu z populacją ogólną.

Nowotwory układu rozrodczego

Odnotowano przypadki nowotworów jajników lub nowotworów innych narządów układu rozrodczego, zarówno łagodnych jak i złośliwych, występujących u kobiet poddanych złożonym procedurom leczenia niepłodności. Nie udowodniono jeszcze, że leczenie gonadotropinami zwiększa ryzyko wystąpienia tych nowotworów u kobiet niepłodnych.

Wrodzone wady rozwojowe

Częstość występowania wrodzonych wad rozwojowych po terapii ART może być nieco większa niż w przypadku zapłodnienia naturalnego. Przypuszcza się, że jest to spowodowane różnicami

u rodziców (np. wiekiem matki, charakterystyką nasienia) i ciążami mnogimi.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

U kobiet z niedawno przebytą lub obecnie występującą chorobą zakrzepowo-zatorową lub u kobiet z rozpoznanymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, takimi jak dane z wywiadu

osobistego i rodzinnego, trombofilia lub poważna otyłość (wskaźnik masy ciała >30 kg/m2), leczenie gonadotropinami może zwiększyć to ryzyko. U takich kobiet należy ocenić stopień korzyści do ryzyka związanego z leczeniem gonadotropinami. Należy jednak wspomnieć, że sama ciąża, podobnie jak OHSS zwiększa ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych.

Sód

Produkt Pergoveris zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za

„wolny od sodu”.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie należy podawać produktu Pergoveris w mieszaninie z innymi produktami leczniczymi w tym samym wstrzyknięciu, z wyjątkiem folitropiny alfa, dla której badania wykazały, że łączne podawanie nie zmienia znacząco aktywności, stabilności, właściwości farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych substancji czynnej.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wskazań do stosowania produktu Pergoveris w okresie ciąży.Dane uzyskane na podstawie ograniczonej liczby narażonych ciąż nie wskazują na występowanie działań niepożądanych folitropiny alfa i lutropiny alfa na ciążę, rozwój embrionalny i płodowy, poród lub rozwój poporodowy w wyniku kontrolowanej stymulacji jajników. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano teratogennego wpływu tych gonadotropin. Dane kliniczne nie są wystarczające do wykluczenia teratogennego wpływu produktu Pergoveris w przypadku ekspozycji w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Produkt Pergoveris nie jest wskazany podczas karmienia piersią.

Płodność

Produkt Pergoveris jest wskazany do stosowania w niepłodności (patrz punkt 4.1).

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Pergoveris nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to ból głowy, torbiele jajników oraz miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk i (lub) podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia).

Często zgłaszano łagodny lub umiarkowany OHSS, który należy traktować jako ryzyko samej procedury stymulacji. Do ciężkiego OHSS dochodzi niezbyt często (patrz punkt4.4).

Bardzo rzadko mogą wystąpić powikłania zakrzepowo-zatorowe, zwykle towarzyszące ciężkiemu

OHSS (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Działania niepożądane zostały wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz wg częstości występowania. W celu określenia częstości stosowane są następujące definicje: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko: łagodne do ciężkich reakcje nadwrażliwości łącznie z reakcjami anafilaktycznymi i wstrząsem

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: ból głowy

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo rzadko: powikłania zakrzepowo-zatorowe, zwykle towarzyszące ciężkiemu OHSS

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo rzadko: zaostrzenie lub nasilenie astmy

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: ból brzucha, wzdęcia brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej, nudności, wymioty, biegunka

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo często:

torbiele jajników

Często:

ból piersi, ból miednicy, łagodny lub umiarkowany OHSS (łącznie

 

z towarzyszącymi objawami)

Niezbyt często:

ciężki OHSS (łącznie z towarzyszącymi objawami) (patrz punkt 4.4)

Rzadko:

powikłanie ciężkiego OHSS

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: łagodne do ciężkich reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk, opuchlizna i (lub) podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia)

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Objawy

Nieznane są skutki przedawkowania produktu Pergoveris. W związku z przedawkowaniem istnieje możliwość wystąpienia zespołu OHSS, który został opisany powyżej w punkcie 4.4.

Sposób postępowania

Leczenie jest objawowe.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: hormony płciowe i modulatory układu płciowego, gonadotropiny, kod ATC: G03GA30.

Produkt Pergoveris zawiera rekombinowany ludzki hormon folikulotropowy (folitropina alfa, r-hFSH) i rekombinowany ludzki hormon luteinizujący (lutropina alfa, r-hLH), wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) metodą rekombinacji DNA.

Mechanizm działania

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność połączenia folitropiny alfa i lutropiny alfa u kobiet z hipogonadyzmem hipogonadotropowym.

W przypadku stymulacji rozwoju pęcherzyka jajnikowego u kobiet nieowulujących z niedoborem FSH i LH, najważniejszym skutkiem wynikającym z podania lutropiny alfa jest zwiększenie wydzielania estradiolu przez pęcherzyki, których wzrost jest pobudzany przez FSH.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych, pacjentki ze znacznym niedoborem FSH i LH były diagnozowane na podstawie stężenia LH w surowicy krwi < 1,2 j.m./l (wynik uzyskany w laboratorium centralnym).

Jednakże trzeba się liczyć z tym, że wyniki pomiarów LH wykonywanych w różnych laboratoriach mogą się od siebie różnić. W tych badaniach częstość występowania owulacji w cyklu wynosiła

70-75%.

Skuteczność kliniczna

W badaniu klinicznym, w przypadku pacjentek z hipogonadyzmem hipogonadotropowym i stężeniem endogennego LH w surowicy krwi poniżej 1,2 j.m./l ustalano odpowiednią dawkę r-hLH. Zastosowanie dawki 75 j.m. r-hLH na dobę (w połączeniu ze 150 j.m. r-hFSH) spowodowało odpowiedni rozwój pęcherzyka jajnikowego i odpowiednią ilość wytwarzanego estrogenu.

Zastosowanie dawki 25 j.m. r-hLH na dobę (w połączeniu ze 150 j.m. r-hFSH) dało niewystarczający rozwój pęcherzyka jajnikowego. Dlatego podanie dawki mniejszej niż jedna fiolka produktu Pergoveris na dobę może spowodować, że aktywność LH będzie zbyt mała dla prawidłowego rozwoju pęcherzyka jajnikowego.

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Folitropina alfa i lutropina alfa wykazały takie same właściwości farmakokinetyczne jak oba hormony badane osobno.

Folitropina alfa

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym, folitropina alfa przenika do przestrzeni płynu pozakomórkowego z okresem półtrwania dla fazy początkowej wynoszącym około 2 godzin i jest wydalana z organizmu z okresem półtrwania dla fazy końcowej wynoszącym około 1 dnia. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 10 l.

Bezwzględna biodostępność leku po podaniu podskórnym wynosi około 70%. Po wielokrotnych podaniach, folitropina alfa ulega 3-krotnej kumulacji, osiągając stężenie w stanie stacjonarnym

w ciągu 3-4 dni. Wykazano, że u kobiet z zahamowanym endogennym wydzielaniem gonadotropin, folitropina alfa skutecznie pobudza dojrzewanie pęcherzyków jajnikowych oraz steroidogenezę, pomimo nieoznaczalnego stężenia LH.

Eliminacja

Całkowity klirens wynosi 0,6 l/h a 1/8 dawki folitropiny alfa jest wydalana z moczem.

Lutropina alfa

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym, lutropina alfa gwałtownie przenika do przestrzeni płynu pozakomórkowego

z okresem półtrwania dla fazy początkowej wynoszącym około 1 godzinę i jest wydalana z organizmu z okresem półtrwania dla fazy końcowej wynoszącym około 10-12 godzin. Objętość dystrybucji

w stanie równowagi wynosi około 10 l-14 l. Lutropina alfa wykazuje farmakokinetykę liniową, co stwierdzono na podstawie wartości AUC, które są wprost proporcjonalne do podanej dawki. Bezwzględna biodostępność leku po podaniu podskórnym wynosi około 60%, a okres półtrwania dla fazy końcowej jest nieznacznie wydłużony. Farmakokinetyka lutropiny alfa po podaniu jednorazowym i wielokrotnym jest porównywalna, a stopień kumulacji lutropiny alfa jest minimalny. Średni czas przebywania leku w organizmie wynosi około 5 godzin.

Eliminacja

Całkowity klirens wynosi około 2 l/h, a mniej niż 5% dawki jest wydalane z moczem.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Nie ma interakcji farmakokinetycznych z folitropiną alfa w przypadku, gdy oba hormony są podawane jednocześnie.

Badania kliniczne produktu Pergoveris przeprowadzono, stosując postać liofilizowaną. Badania porównawcze liofilizatu i roztworu do wstrzykiwań wykazały, że obie postaci produktu leczniczego są biorównoważne.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Proszek

Sacharoza

Polisorbat 20

Metionina

Disodu fosforan dwuwodny

Sodu diwodorofosforan jednowodny

Stężony kwas fosforowy (do dostosowania pH)

Wodorotlenek sodu (do dostosowania pH)

Rozpuszczalnik

Woda do wstrzykiwań

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3Okres ważności

Nieotwarte fiolki

3 lata.

Roztwór po rozpuszczeniu

Produkt Pergoveris należy użyć natychmiast po pierwszym otwarciu i sporządzeniu roztworu, dlatego produktu nie wolno przechowywać po jego otwarciu i rozpuszczeniu.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Proszek w 3 ml fiolce (szkło typu I) zamkniętej bromobutylowym korkiem zabezpieczonym aluminiowym wieczkiem. Jedna fiolka zawiera 11 mikrogramów r-hFSH i 3 mikrogramy r-hLH.

Rozpuszczalnik w 3 ml fiolce (szkło typu I) zamkniętej gumowym korkiem pokrytym teflonem zabezpieczonym aluminiowym wieczkiem. Jedna fiolka zawiera 1 ml wody do wstrzykiwań.

Opakowania zawierają 1, 3 lub 10 fiolek z proszkiem i odpowiednią liczbę fiolek z rozpuszczalnikiem

(1, 3 lub 10 fiolek).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Lek do natychmiastowego i jednorazowego użycia po pierwszym otwarciu i przygotowaniu roztworu.

Rozpuszczanie

pH sporządzonego roztworu wynosi 6,5-7,5.

Przed użyciem produkt Pergoveris musi być rozpuszczony w rozpuszczalniku dostarczonym w opakowaniu przez delikatne obracanie.

Nie stosować roztworu, jeśli zawiera nierozpuszczalne cząsteczki, lub nie jest przejrzysty.

Produkt Pergoveris może być rozpuszczony z folitropiną alfa i podawany w jednym wstrzyknięciu.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7.PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Wielka Brytania

8.NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/07/396/001

EU/1/07/396/002

EU/1/07/396/003

9.DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25 czerwiec 2007 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22 maj 2012 r.

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

{MM/RRRR}

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pergoveris (300 j.m. + 150 j.m.)/0,48 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy wielodawkowy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 300 j.m. (co odpowiada 22 mikrogramom) folitropiny alfa* (r-hFSH) i 150 j.m. (co odpowiada

6 mikrogramom) lutropiny alfa* (r-hLH) w 0,48 ml roztworu.

*rekombinowana ludzka folitropina alfa i rekombinowana ludzka lutropina alfa są wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) metodą rekombinacji DNA.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań.

Przejrzysty, bezbarwny do lekko żółtego roztwór.

pH roztworu wynosi 6,5 – 7,5, a jego osmolalność to 250 – 400 mOsm/kg.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt Pergoveris jest wskazany do stosowania u dorosłych kobiet z ciężkim niedoborem hormonów FSH i LH w celu pobudzenia rozwoju pęcherzyka jajnikowego.

U pacjentek biorących udział w badaniach klinicznych stężenie LH w surowicy wynosiło <1,2 j.m./l.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Pergoveris należy rozpocząć pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu niepłodności.

Dawkowanie

Celem leczenia produktem Pergoveris, u kobiet z niedoborem FSH i LH (hipogonadyzm hipogonadotropowy), jest rozwój pojedynczego dojrzałego pęcherzyka Graafa, z którego, po podaniu ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG), zostanie uwolniona komórka jajowa. Produkt

Pergoveris powinien być podawany w cyklu codziennych wstrzyknięć. Leczenie można rozpoczynać w dowolnym czasie, ponieważ pacjentki nie miesiączkują i mają małe stężenia endogennych estrogenów.

Leczenie należy dostosować do odpowiedzi terapeutycznej pacjentki, ocenianej na podstawie pomiaru wielkości pęcherzyka w badaniu ultrasonograficznym oraz odpowiedzi estrogenowej.

Schemat leczenia rozpoczyna się od zalecanej dawki produktu Pergoveris zawierającej 150 j.m. r-hFSH/75 j.m. r-hLH na dobę. W przypadku zastosowania mniejszej niż zalecana dawki dobowej produktu Pergoveris, odpowiedź jajników może być niezadowalająca z powodu niedostatecznej ilości lutropiny alfa (patrz punkt 5.1).

Jeżeli konieczne jest zwiększenie dawki FSH, najlepiej zwiększać ją w 7-14-dniowych odstępach co 37,5–75 j.m. stosując dopuszczony do obrotu produkt zawierający folitropinę alfa. Mozliwe jest wydłużenie okresu stymulacji do najwyżej 5 tygodni w każdym cyklu.

Po uzyskaniu optymalnej odpowiedzi, należy podać pojedyncze wstrzyknięcie zawierające

250 mikrogramów r-hCG lub od 5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG w ciągu 24-48 godzin od ostatniego wstrzyknięcia produktu Pergoveris. W dniu podania hormonu hCG, oraz w dniu następnym zalecane są stosunki płciowe. Alternatywnie można wykonać zapłodnienie wewnątrzmaciczne.

Wspomaganie fazy lutealnej powinno być brane pod uwagę w przypadku braku substancji pobudzających luteinizację (LH/hCG) po owulacji, co może prowadzić do przedwczesnego obumarcia ciałka żółtego.

W przypadku uzyskania nadmiernej odpowiedzi jajników, należy przerwać leczenie, a podawanie hormonu hCG powinno być wstrzymane. W następnym cyklu zaleca się zmniejszenie dawki FSH w porównaniu z cyklem poprzednim.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma wskazań do stosowania produktu Pergoveris u pacjentek wpodeszłym wieku. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tego produktu leczniczego u pacjentek w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Nie określono bezpieczeństwa stosowania, skuteczności i farmakokinetyki tego produktu leczniczego u pacjentek z niewydolnością nerek lub wątroby.

Dzieci i młodzież

Stosowanie tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży nie jest właściwe.

Sposób podawania

Produkt Pergoveris przeznaczony jest do podawania podskórnego. Pierwsze wstrzyknięcie należy wykonać pod ścisłym nadzorem lekarskim. Samodzielne podawanie przez pacjentkę może być wykonane wyłącznie w przypadku pacjentek z silną motywacją, odpowiednio przeszkolonych i z możliwością konsultacji ze specjalistą.

Instrukcje dotyczące stosowania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Produkt Pergoveris jest przeciwwskazany w następujących przypadkach:

nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;

guzy podwzgórza i przysadki mózgowej;

powiększenie jajników lub torbiele jajników niezwiązane z zespołem policystycznych jajników i o nieznanej etiologii;

krwotoki z dróg rodnych o nieustalonej przyczynie;

rak jajnika, macicy lub piersi.

Produktu Pergoveris nie wolno stosować w przypadkach, gdy nie można osiągnąć skutecznej odpowiedzi, takich jak:

pierwotna niewydolność jajników,

wady rozwojowe narządów płciowych uniemożliwiające rozwój ciąży,

włókniako-mięśniaki macicy uniemożliwiające rozwój ciąży.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt Pergoveris zawiera substancję gonadotropową, która może powodować łagodne do ciężkich działania niepożądane i powinien być stosowany przez lekarzy, którzy mają wystarczającą wiedzę

i doświadczenie w leczeniu niepłodności.

Terapia gonadotropinami wymaga czasu ze strony lekarza prowadzącego, jak ipomocniczego fachowego personelu medycznego, oraz dostępności odpowiedniego sprzętu monitorującego.

U kobiet, w celu bezpiecznego i skutecznego stosowania produktu Pergoveris wymagane jest regularne monitorowanie reakcji jajników z użyciem USG albo, co jest bardziej zalecane, z użyciem USG w połączeniu z pomiarem stężenia estradiolu w surowicy krwi. Stopień odpowiedzi na przyjmowanie FSH/LH może różnić się u poszczególnych pacjentek, a u niektórych reakcja może być bardzo słaba. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę potrzebną do osiągnięcia celu.

Porfiria

Pacjentki chore na porfirię, lub u których stwierdzono porfirię w wywiadzie rodzinnym, powinny być pod ścisłą obserwacją lekarza podczas leczenia produktem Pergoveris. U tych pacjentek produkt Pergoveris może zwiększyć ryzyko wystąpienia ostrego napadu. Nasilenie stanu choroby lub wystąpienie pierwszych jej objawów może być wskazaniem do przerwania leczenia.

Leczenie u kobiet

Przed rozpoczęciem leczenia należy przeanalizować przyczyny niepłodności pary, jak również ocenić ewentualne przeciwwskazania do zajścia w ciążę. W szczególności, należy przeprowadzić badania

w kierunku niedoczynności tarczycy, niedoboru hormonów kory nadnerczy, hiperprolaktynemii i zastosować odpowiednie leczenie.

U pacjentek poddanych stymulacji wzrostu pęcherzyka jajnikowego występuje zwiększone ryzyko rozwoju zespołu hiperstymulacji, z uwagi na możliwość nadmiernej odpowiedzi estrogenowej

i rozwoju licznych pęcherzyków.

Zespół nadmiernej stymulacji jajników (ang. Ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)

Spodziewanym skutkiem kontrolowanej stymulacji jajników jest pewnego stopnia powiększenie jajników. Występuje ono częściej u kobiet z zespołem policystycznych jajników, zwykle bez konieczności zastosowania leczenia.

W odróżnieniu od niepowikłanego powiększenia jajników, OHSS to stan, który charakteryzuje się zwiększającym się stopniem nasilenia. Łączy on w sobie wyraźne powiększenie jajników, duże stężenie hormonów płciowych w surowicy, zwiększoną przepuszczalność naczyń, która może prowadzić do gromadzenia się płynu w jamie otrzewnowej, opłucnowej i, choć rzadko, w jamie osierdziowej.

W ciężkich przypadkach OHSS można zaobserwować następujące objawy: ból brzucha, wzdęcia, znaczne powiększenie jajników, zwiększenie masy ciała, duszność, skąpomocz i dolegliwości żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty i biegunka.

Ocena kliniczna może wykazać hipowolemię, zagęszczenie krwi, zaburzenie równowagi elektrolitowej, wodobrzusze, krwiak otrzewnej, wysięk opłucnowy, płyn w jamie opłucnej lub ostrą niewydolność płuc i zdarzenia zakrzepowo-zatorowe.

W bardzo rzadkich ciężkich przypadkach przebieg OHSS może być powikłany skrętem jajnika lub zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, takimi jak zatorowość płucna, udar niedokrwienny lub zawał mięśnia sercowego.

Do niezależnych czynników ryzyka rozwoju OHSS należą młody wiek, beztłuszczowa masa ciała, zespół policystycznych jajników, większe dawki egzogennej gonadotropiny, duże bezwzględne lub szybko rosnące stężenie estradiolu w surowicy krwi (>900 pg/ml lub > 3 300 pmol/l w przypadku braku jajeczkowania), poprzednie epizody OHSS i duża liczba rozwijających się pęcherzyków jajnikowych (3 pęcherzyki osiągają średnicę co najmniej 14 mm w przypadku braku jajeczkowania).

Przestrzeganie zaleceń dotyczących dawkowania produktu Pergoveris i FSH oraz schematu podawania może zmniejszyć ryzyko nadmiernej stymulacji jajników. W celu wczesnego rozpoznania czynników ryzyka zalecany jest monitoring cyklów stymulacyjnych za pomocą kontroli ultrasonograficznej oraz oznaczania stężenia estradiolu.

Istnieją powody do przypuszczenia, że hCG odgrywa istotną rolę w wywoływaniu OHSS i że

w przypadku zajścia w ciążę zespół ten może mieć cięższą postać i dłużej się utrzymywać. Dlatego w przypadku pojawienia się oznak nadmiernej stymulacji jajników, jak np. stężenie estradiolu

w surowicy krwi wynoszące > 5 500 pg/ml lub > 20 200 pmol/l i (lub) łącznie ≥ 40 pęcherzyków, zaleca się zaniechać stosowania hCG i poradzić pacjentce, aby nie odbywała stosunku płciowego lub zastosowała metody mechaniczne zabezpieczające przed zapłodnieniem przez co najmniej 4 dni. OHSS może nasilić się gwałtownie (w ciągu 24 godzin) lub w ciągu kilku dni i stać się ciężkim stanem klinicznym. Najczęściej OHSS występuje po przerwaniu leczenia hormonalnego i osiąga maksimum po około siedmiu do dziesięciu dniach po leczeniu. Zazwyczaj OHSS ustępuje samoistnie z początkiem miesiączki. Z tego powodu pacjentki powinny przebywać pod obserwacją przez co najmniej 2 tygodnie po podaniu hCG.

Jeżeli wystąpi ciężki zespół nadmiernej stymulacji jajników należy przerwać leczenie gonadotropinami, o ile jest ono wciąż kontynuowane. Pacjentka powinna być hospitalizowana

i odpowiednio leczona pod kątem OHSS. Zespół hiperstymulacji występuje częściej u pacjentek z zespołem policystycznych jajników.

W przypadku stwierdzenia ryzyka wystąpienia OHSS, należy rozważyć przerwanie terapii.

Skręt jajnika

Po leczeniu innymi gonadotropinami zgłoszono przypadek skrętu jajnika. Mogło ono być związane z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak zespół OHSS, ciąża, wcześniejsza operacja jamy brzusznej, skręt jajnika w przeszłości, występowanie w przeszłości lub obecnie torbieli jajnika i zespół jajników policystycznych. Uszkodzenie jajnika w wyniku zmniejszonego dopływu krwi można zmniejszyć poprzez wcześniejsze wykrycie i natychmiastowe usunięcie skręcenia.

Ciąża mnoga

U pacjentek poddanych indukcji owulacji, częstość występowania ciąż i porodów mnogich jest zwiększona w porównaniu z zapłodnieniem naturalnym. W większości przypadków są to ciąże bliźniacze. Ciąża mnoga, szczególnie liczniejsza niż bliźniacza, zwiększa ryzyko powikłań położniczych i okołoporodowych. Aby zminimalizować ryzyko ciąży mnogiej, należy dokładnie monitorować odpowiedź jajników.

Przed rozpoczęciem terapii pacjentki powinny być poinformowane o potencjalnym ryzyku wystąpienia ciąży mnogiej. W przypadku stwierdzenia ryzyka wystąpienia ciąży mnogiej, należy rozważyć przerwanie terapii.

Utrata ciąży

Utrata ciąży w wyniku niedonoszenia lub poronienia występuje częściej u pacjentek poddanych stymulacji wzrostu pęcherzyka jajnikowego w celu indukcji owulacji niż w przypadku zdrowych pacjentek.

Ciąża pozamaciczna

U kobiet ze stwierdzoną chorobą jajowodów występuje zwiększone ryzyko ciąży pozamacicznej, zarówno w przypadku naturalnego zapłodnienia, jak i zastosowania technik wspomaganego rozrodu. Zgłaszano większą częstość występowania ciąży pozamacicznej po zastosowaniu technik wspomaganego rozrodu (ang. assisted reproductive technologies, ART) w porównaniu z populacją ogólną.

Nowotwory układu rozrodczego

Odnotowano przypadki nowotworów jajników lub nowotworów innych narządów układu rozrodczego, zarówno łagodnych jak i złośliwych, występujących u kobiet poddanych złożonym procedurom leczenia niepłodności. Nie udowodniono jeszcze, że leczenie gonadotropinami zwiększa ryzyko wystąpienia tych nowotworów u kobiet niepłodnych.

Wrodzone wady rozwojowe

Częstość występowania wrodzonych wad rozwojowych po terapii ART może być nieco większa niż w przypadku zapłodnienia naturalnego. Przypuszcza się, że jest to spowodowane różnicami

u rodziców (np. wiekiem matki, charakterystyką nasienia) i ciążami mnogimi.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

U kobiet z niedawno przebytą lub obecnie występującą chorobą zakrzepowo-zatorową lub u kobiet z rozpoznanymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, takimi jak dane z wywiadu

osobistego i rodzinnego, trombofilia lub poważna otyłość (wskaźnik masy ciała > 30 kg/m2), leczenie gonadotropinami może zwiększyć to ryzyko. U takich kobiet należy ocenić stopień korzyści do ryzyka związanego z leczeniem gonadotropinami. Należy jednak wspomnieć, że sama ciąża, podobnie jak OHSS zwiększa ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych.

Sód

Produkt Pergoveris zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za

„wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie wolno podawać produktu Pergoveris, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, w mieszaninie z innymi produktami leczniczymi w tym samym wstrzyknięciu.

Pergoveris, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, można podawać jednocześnie

z dopuszczonym do obrotu produktem zawierającym folitropinę alfa w osobnym wstrzyknięciu.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wskazań do stosowania produktu Pergoveris wokresie ciąży. Dane uzyskane na podstawie ograniczonej liczby narażonych ciąż nie wskazują na występowanie działań niepożądanych folitropiny alfa i lutropiny alfa na ciążę, rozwój embrionalny i płodowy, poród lub rozwój poporodowy w wyniku kontrolowanej stymulacji jajników. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano teratogennego wpływu tych gonadotropin. Dane kliniczne nie są wystarczające do wykluczenia teratogennego wpływu produktu Pergoveris w przypadku ekspozycji w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Produkt Pergoveris nie jest wskazany podczas karmienia piersią.

Płodność

Produkt Pergoveris jest wskazany do stosowania w niepłodności (patrz punkt 4.1).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Pergoveris nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to ból głowy, torbiele jajników oraz miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk i (lub) podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia).

Często zgłaszano łagodny lub umiarkowany OHSS, który należy traktować jako ryzyko samej procedury stymulacji. Do ciężkiego OHSS dochodzi niezbyt często (patrzpunkt 4.4).

Bardzo rzadko mogą wystąpić powikłania zakrzepowo-zatorowe, zwykle towarzyszące ciężkiemu

OHSS (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Działania niepożądane zostały wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz wg częstości występowania. W celu określenia częstości stosowane są następujące definicje: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko: łagodne do ciężkich reakcje nadwrażliwości łącznie z reakcjami anafilaktycznymi i wstrząsem

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często:

ból głowy

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo rzadko:

powikłania zakrzepowo-zatorowe, zwykle towarzyszące ciężkiemu OHSS

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo rzadko:

zaostrzenie lub nasilenie astmy

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: ból brzucha, wzdęcia brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej, nudności, wymioty, biegunka

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo często:

torbiele jajników

Często:

ból piersi, ból miednicy, łagodny lub umiarkowany OHSS (łącznie

 

z towarzyszącymi objawami)

Niezbyt często:

ciężki OHSS (łącznie z towarzyszącymi objawami) (patrz punkt 4.4)

Rzadko:

powikłanie ciężkiego OHSS

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: łagodne do ciężkich reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk, opuchlizna i (lub) podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia)

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Nieznane są skutki przedawkowania produktu Pergoveris. W związku z przedawkowaniem istnieje możliwość wystąpienia zespołu OHSS, który został opisany powyżej wpunkcie 4.4.

Sposób postępowania

Leczenie jest objawowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: hormony płciowe i modulatory układu płciowego, gonadotropiny, kod ATC: G03GA30.

Produkt Pergoveris zawiera rekombinowany ludzki hormon folikulotropowy (folitropina alfa, r-hFSH) i rekombinowany ludzki hormon luteinizujący (lutropina alfa, r-hLH), wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) metodą rekombinacji DNA.

Mechanizm działania

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność połączenia folitropiny alfa i lutropiny alfa u kobiet z hipogonadyzmem hipogonadotropowym.

W przypadku stymulacji rozwoju pęcherzyka jajnikowego u kobiet nieowulujących z niedoborem FSH i LH, najważniejszym skutkiem wynikającym z podania lutropiny alfa jest zwiększenie wydzielania estradiolu przez pęcherzyki, których wzrost jest pobudzany przez FSH.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych, pacjentki ze znacznym niedoborem FSH i LH były diagnozowane na podstawie stężenia LH w surowicy krwi < 1,2 j.m./l (wynik uzyskany w laboratorium centralnym).

Jednakże trzeba się liczyć z tym, że wyniki pomiarów LH wykonywanych w różnych laboratoriach mogą się od siebie różnić. W tych badaniach częstość występowania owulacji w cyklu wynosiła

70-75%.

Skuteczność kliniczna

W badaniu klinicznym, w przypadku pacjentek z hipogonadyzmem hipogonadotropowym i stężeniem endogennego LH w surowicy krwi poniżej 1,2 j.m./l ustalano odpowiednią dawkę r-hLH. Zastosowanie dawki 75 j.m. r-hLH na dobę (w połączeniu ze 150 j.m. r-hFSH) spowodowało odpowiedni rozwój pęcherzyka jajnikowego i odpowiednią ilość wytwarzanego estrogenu.

Zastosowanie dawki 25 j.m. r-hLH na dobę (w połączeniu ze 150 j.m. r-hFSH) dało niewystarczający rozwój pęcherzyka jajnikowego.

Dlatego, podanie produktu Pergoveris zawierającego mniej niż 75 j.m. r-hLH na dobę może spowodować, że aktywność LH będzie zbyt mała dla prawidłowego rozwoju pęcherzyka jajnikowego.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Folitropina alfa i lutropina alfa wykazały takie same właściwości farmakokinetyczne jak oba hormony badane osobno.

Folitropina alfa

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym, folitropina alfa przenika do przestrzeni płynu pozakomórkowego z okresem półtrwania dla fazy początkowej wynoszącym około 2 godzin i jest wydalana z organizmu z okresem półtrwania dla fazy końcowej wynoszącym około 1 dnia. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 10 l.

Bezwzględna biodostępność leku po podaniu podskórnym wynosi około 70%. Po wielokrotnych podaniach, folitropina alfa ulega 3-krotnej kumulacji, osiągając stężenie w stanie stacjonarnym

w ciągu 3-4 dni. Wykazano, że u kobiet z zahamowanym endogennym wydzielaniem gonadotropin, folitropina alfa skutecznie pobudza dojrzewanie pęcherzyków jajnikowych oraz steroidogenezę, pomimo nieoznaczalnego stężenia LH.

Eliminacja

Całkowity klirens wynosi 0,6 l/h a 1/8 dawki folitropiny alfa jest wydalana z moczem.

Lutropina alfa

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym, lutropina alfa gwałtownie przenika do przestrzeni płynu pozakomórkowego

z okresem półtrwania dla fazy początkowej wynoszącym około 1 godzinę i jest wydalana z organizmu z okresem półtrwania dla fazy końcowej wynoszącym około 10-12 godzin. Objętość dystrybucji

w stanie równowagi wynosi około 10 l-14 l. Lutropina alfa wykazuje farmakokinetykę liniową, co stwierdzono na podstawie wartości AUC, które są wprost proporcjonalne do podanej dawki. Bezwzględna biodostępność leku po podaniu podskórnym wynosi około 60%, a okres półtrwania dla fazy końcowej jest nieznacznie wydłużony. Farmakokinetyka lutropiny alfa po podaniu jednorazowym i wielokrotnym jest porównywalna, a stopień kumulacji lutropiny alfa jest minimalny. Średni czas przebywania leku w organizmie wynosi około 5 godzin.

Eliminacja

Całkowity klirens wynosi około 2 l/h, a mniej niż 5% dawki jest wydalane z moczem.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Nie ma interakcji farmakokinetycznych z folitropiną alfa w przypadku, gdy oba hormony są podawane jednocześnie.

Badania kliniczne produktu Pergoveris przeprowadzono, stosując postać liofilizowaną. Badania porównawcze liofilizatu i roztworu do wstrzykiwań wykazały, że obie postaci produktu leczniczego są biorównoważne.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sacharoza

Argininy monochlorowodorek

Poloksamer 188

Metionina

Fenol

Disodu fosforan dwuwodny

Sodu diwodorofosforan jednowodny

Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH)

Stężony kwas fosforowy (do dostosowania pH)

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

Pod względem chemicznym i fizycznym produkt po pierwszym otwarciu zachowuje stabilność przez

28 dni w temperaturze 25°C.

Po pierwszym otwarciu, produkt należy przechowywać przez maksymalnie 28 dni w temperaturze 25°C. Użytkownik ponosi odpowiedzialność w przypadku przechowywania produktu po pierwszym otwarciu przez inny okres lub w innych warunkach.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Bezbarwny, 3 ml szklany wkład (szkło borokrzemowe typu I z szarym korkiem tłoka z gumy bromobutylowej i wieczkiem składającym się z szarej membrany (gumowy korek) i aluminium) zamontowany fabrycznie do wstrzykiwacza.

Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony Pergoveris (300 j.m. + 150 j.m.)/0,48 ml zawiera 0,48 ml roztworu do wstrzykiwań i wystarcza do podania dwóch dawek produktu Pergoveris

150 j.m./75 j.m.

Opakowanie z 1 wstrzykiwaczem produktu Pergoveris (300 j.m. + 150 j.m.)/0,48 ml i 5 igłami iniekcyjnymi.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Należy podawać tylko przejrzysty roztwór nie zawierający cząstek stałych.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Instrukcje dotyczące stosowania produktu leczniczego, patrz ulotka dla pacjenta punkt „Instrukcja stosowania”.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Wielka Brytania

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/07/396/004

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25 czerwiec 2007 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22 maj 2012 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

{MM/RRRR}

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pergoveris (450 j.m. + 225 j.m.)/0,72 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy wielodawkowy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 450 j.m. (co odpowiada 33 mikrogramom) folitropiny alfa* (r-hFSH) i 225 j.m. (co odpowiada

9 mikrogramom) lutropiny alfa* (r-hLH) w 0,72 ml roztworu.

*rekombinowana ludzka folitropina alfa i rekombinowana ludzka lutropina alfa są wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) metodą rekombinacji DNA.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań.

Przejrzysty, bezbarwny do lekko żółtego roztwór.

pH roztworu wynosi 6,5 – 7,5, a jego osmolalność to 250 – 400 mOsm/kg.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt Pergoveris jest wskazany do stosowania u dorosłych kobiet z ciężkim niedoborem hormonów FSH i LH w celu pobudzenia rozwoju pęcherzyka jajnikowego.

U pacjentek biorących udział w badaniach klinicznych stężenie LH w surowicy wynosiło <1,2j.m./l.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Pergoveris należy rozpocząć pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu niepłodności.

Dawkowanie

Celem leczenia produktem Pergoveris, u kobiet z niedoborem FSH i LH (hipogonadyzm hipogonadotropowy), jest rozwój pojedynczego dojrzałego pęcherzyka Graafa, z którego, po podaniu ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG), zostanie uwolniona komórka jajowa. Produkt

Pergoveris powinien być podawany w cyklu codziennych wstrzyknięć. Leczenie można rozpoczynać w dowolnym czasie, ponieważ pacjentki nie miesiączkują i mają małe stężenia endogennych estrogenów.

Leczenie należy dostosować do odpowiedzi terapeutycznej pacjentki, ocenianej na podstawie pomiaru wielkości pęcherzyka w badaniu ultrasonograficznym oraz odpowiedzi estrogenowej.

Schemat leczenia rozpoczyna się od zalecanej dawki produktu Pergoveris zawierającej 150 j.m. r-hFSH/75 j.m. r-hLH na dobę. W przypadku zastosowania mniejszej niż zalecana dawki dobowej produktu Pergoveris, odpowiedź jajników może być niezadowalająca z powodu niedostatecznej ilości lutropiny alfa (patrz punkt 5.1).

Jeżeli konieczne jest zwiększenie dawki FSH, najlepiej zwiększać ją w 7-14-dniowych odstępach co 37,5–75 j.m. stosując dopuszczony do obrotu produkt zawierający folitropinę alfa. Mozliwe jest wydłużenie okresu stymulacji do najwyżej 5 tygodni w każdym cyklu.

Po uzyskaniu optymalnej odpowiedzi, należy podać pojedyncze wstrzyknięcie zawierające

250 mikrogramów r-hCG lub od 5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG w ciągu 24-48 godzin od ostatniego wstrzyknięcia produktu Pergoveris. W dniu podania hormonu hCG, oraz w dniu następnym zalecane są stosunki płciowe. Alternatywnie można wykonać zapłodnienie wewnątrzmaciczne.

Wspomaganie fazy lutealnej powinno być brane pod uwagę w przypadku braku substancji pobudzających luteinizację (LH/hCG) po owulacji, co może prowadzić do przedwczesnego obumarcia ciałka żółtego.

W przypadku uzyskania nadmiernej odpowiedzi jajników, należy przerwać leczenie, a podawanie hormonu hCG powinno być wstrzymane. W następnym cyklu zaleca się zmniejszenie dawki FSH w porównaniu z cyklem poprzednim.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma wskazań do stosowania produktu Pergoveris u pacjentek w podeszłym wieku. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tego produktu leczniczego u pacjentek w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Nie określono bezpieczeństwa stosowania, skuteczności i farmakokinetyki tego produktu leczniczego u pacjentek z niewydolnością nerek lub wątroby.

Dzieci i młodzież

Stosowanie tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży nie jest właściwe.

Sposób podawania

Produkt Pergoveris przeznaczony jest do podawania podskórnego. Pierwsze wstrzyknięcie należy wykonać pod ścisłym nadzorem lekarskim. Samodzielne podawanie przez pacjentkę może być wykonane wyłącznie w przypadku pacjentek z silną motywacją, odpowiednio przeszkolonych i z możliwością konsultacji ze specjalistą.

Instrukcje dotyczące stosowania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Produkt Pergoveris jest przeciwwskazany w następujących przypadkach:

nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;

guzy podwzgórza i przysadki mózgowej;

powiększenie jajników lub torbiele jajników niezwiązane z zespołem policystycznych jajników i o nieznanej etiologii;

krwotoki z dróg rodnych o nieustalonej przyczynie;

rak jajnika, macicy lub piersi.

Produktu Pergoveris nie wolno stosować w przypadkach, gdy nie można osiągnąć skutecznej odpowiedzi, takich jak:

pierwotna niewydolność jajników,

wady rozwojowe narządów płciowych uniemożliwiające rozwój ciąży,

włókniako-mięśniaki macicy uniemożliwiające rozwój ciąży.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt Pergoveris zawiera substancję gonadotropową, która może powodować łagodne do ciężkich działania niepożądane i powinien być stosowany przez lekarzy, którzy mają wystarczającą wiedzę

i doświadczenie w leczeniu niepłodności.

Terapia gonadotropinami wymaga czasu ze strony lekarza prowadzącego, jak ipomocniczego fachowego personelu medycznego, oraz dostępności odpowiedniego sprzętu monitorującego.

U kobiet, w celu bezpiecznego i skutecznego stosowania produktu Pergoveris wymagane jest regularne monitorowanie reakcji jajników z użyciem USG albo, co jest bardziej zalecane, z użyciem USG w połączeniu z pomiarem stężenia estradiolu w surowicy krwi. Stopień odpowiedzi na przyjmowanie FSH/LH może różnić się u poszczególnych pacjentek, a u niektórych reakcja może być bardzo słaba. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę potrzebną do osiągnięcia celu.

Porfiria

Pacjentki chore na porfirię, lub u których stwierdzono porfirię w wywiadzie rodzinnym, powinny być pod ścisłą obserwacją lekarza podczas leczenia produktem Pergoveris. U tych pacjentek produkt Pergoveris może zwiększyć ryzyko wystąpienia ostrego napadu. Nasilenie stanu choroby lub wystąpienie pierwszych jej objawów może być wskazaniem do przerwania leczenia.

Leczenie u kobiet

Przed rozpoczęciem leczenia należy przeanalizować przyczyny niepłodności pary, jak również ocenić ewentualne przeciwwskazania do zajścia w ciążę. W szczególności, należy przeprowadzić badania

w kierunku niedoczynności tarczycy, niedoboru hormonów kory nadnerczy, hiperprolaktynemii i zastosować odpowiednie leczenie.

U pacjentek poddanych stymulacji wzrostu pęcherzyka jajnikowego występuje zwiększone ryzyko rozwoju zespołu hiperstymulacji, z uwagi na możliwość nadmiernej odpowiedzi estrogenowej

i rozwoju licznych pęcherzyków.

Zespół nadmiernej stymulacji jajników (ang. Ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)

Spodziewanym skutkiem kontrolowanej stymulacji jajników jest pewnego stopnia powiększenie jajników. Występuje ono częściej u kobiet z zespołem policystycznych jajników, zwykle bez konieczności zastosowania leczenia.

W odróżnieniu od niepowikłanego powiększenia jajników, OHSS to stan, który charakteryzuje się zwiększającym się stopniem nasilenia. Łączy on w sobie wyraźne powiększenie jajników, duże stężenie hormonów płciowych w surowicy, zwiększoną przepuszczalność naczyń, która może prowadzić do gromadzenia się płynu w jamie otrzewnowej, opłucnowej i, choć rzadko, w jamie osierdziowej.

W ciężkich przypadkach OHSS można zaobserwować następujące objawy: ból brzucha, wzdęcia, znaczne powiększenie jajników, zwiększenie masy ciała, duszność, skąpomocz i dolegliwości żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty i biegunka.

Ocena kliniczna może wykazać hipowolemię, zagęszczenie krwi, zaburzenie równowagi elektrolitowej, wodobrzusze, krwiak otrzewnej, wysięk opłucnowy, płyn w jamie opłucnej lub ostrą niewydolność płuc i zdarzenia zakrzepowo-zatorowe.

W bardzo rzadkich ciężkich przypadkach przebieg OHSS może być powikłany skrętem jajnika lub zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, takimi jak zatorowość płucna, udar niedokrwienny lub zawał mięśnia sercowego.

Do niezależnych czynników ryzyka rozwoju OHSS należą młody wiek, beztłuszczowa masa ciała, zespół policystycznych jajników, większe dawki egzogennej gonadotropiny, duże bezwzględne lub szybko rosnące stężenie estradiolu w surowicy krwi (>900 pg/ml lub > 3 300 pmol/l w przypadku braku jajeczkowania), poprzednie epizody OHSS i duża liczba rozwijających się pęcherzyków jajnikowych (3 pęcherzyki osiągają średnicę co najmniej 14 mm w przypadku braku jajeczkowania).

Przestrzeganie zaleceń dotyczących dawkowania produktu Pergoveris i FSH oraz schematu podawania może zmniejszyć ryzyko nadmiernej stymulacji jajników. W celu wczesnego rozpoznania czynników ryzyka zalecany jest monitoring cyklów stymulacyjnych za pomocą kontroli ultrasonograficznej oraz oznaczania stężenia estradiolu.

Istnieją powody do przypuszczenia, że hCG odgrywa istotną rolę w wywoływaniu OHSS i że

w przypadku zajścia w ciążę zespół ten może mieć cięższą postać i dłużej się utrzymywać. Dlatego w przypadku pojawienia się oznak nadmiernej stymulacji jajników, jak np. stężenie estradiolu

w surowicy krwi wynoszące > 5 500 pg/ml lub > 20 200 pmol/l i (lub) łącznie ≥ 40 pęcherzyków, zaleca się zaniechać stosowania hCG i poradzić pacjentce, aby nie odbywała stosunku płciowego lub zastosowała metody mechaniczne zabezpieczające przed zapłodnieniem przez co najmniej 4 dni. OHSS może nasilić się gwałtownie (w ciągu 24 godzin) lub w ciągu kilku dni i stać się ciężkim stanem klinicznym. Najczęściej OHSS występuje po przerwaniu leczenia hormonalnego i osiąga maksimum po około siedmiu do dziesięciu dniach po leczeniu. Zazwyczaj OHSS ustępuje samoistnie z początkiem miesiączki. Z tego powodu pacjentki powinny przebywać pod obserwacją przez co najmniej 2 tygodnie po podaniu hCG.

Jeżeli wystąpi ciężki zespół nadmiernej stymulacji jajników należy przerwać leczenie gonadotropinami, o ile jest ono wciąż kontynuowane. Pacjentka powinna być hospitalizowana

i odpowiednio leczona pod kątem OHSS. Zespół hiperstymulacji występuje częściej u pacjentek z zespołem policystycznych jajników.

W przypadku stwierdzenia ryzyka wystąpienia OHSS, należy rozważyć przerwanie terapii.

Skręt jajnika

Po leczeniu innymi gonadotropinami zgłoszono przypadek skrętu jajnika. Mogło ono być związane z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak zespół OHSS, ciąża, wcześniejsza operacja jamy brzusznej, skręt jajnika w przeszłości, występowanie w przeszłości lub obecnie torbieli jajnika i zespół jajników policystycznych. Uszkodzenie jajnika w wyniku zmniejszonego dopływu krwi można zmniejszyć poprzez wcześniejsze wykrycie i natychmiastowe usunięcie skręcenia.

Ciąża mnoga

U pacjentek poddanych indukcji owulacji, częstość występowania ciąż i porodów mnogich jest zwiększona w porównaniu z zapłodnieniem naturalnym. W większości przypadków są to ciąże bliźniacze. Ciąża mnoga, szczególnie liczniejsza niż bliźniacza, zwiększa ryzyko powikłań położniczych i okołoporodowych. Aby zminimalizować ryzyko ciąży mnogiej, należy dokładnie monitorować odpowiedź jajników.

Przed rozpoczęciem terapii pacjentki powinny być poinformowane o potencjalnym ryzyku wystąpienia ciąży mnogiej. W przypadku stwierdzenia ryzyka wystąpienia ciąży mnogiej, należy rozważyć przerwanie terapii.

Utrata ciąży

Utrata ciąży w wyniku niedonoszenia lub poronienia występuje częściej u pacjentek poddanych stymulacji wzrostu pęcherzyka jajnikowego w celu indukcji owulacji niż w przypadku zdrowych pacjentek.

Ciąża pozamaciczna

U kobiet ze stwierdzoną chorobą jajowodów występuje zwiększone ryzyko ciąży pozamacicznej, zarówno w przypadku naturalnego zapłodnienia, jak i zastosowania technik wspomaganego rozrodu. Zgłaszano większą częstość występowania ciąży pozamacicznej po zastosowaniu technik wspomaganego rozrodu (ang. assisted reproductive technologies, ART) w porównaniu z populacją ogólną.

Nowotwory układu rozrodczego

Odnotowano przypadki nowotworów jajników lub nowotworów innych narządów układu rozrodczego, zarówno łagodnych jak i złośliwych, występujących u kobiet poddanych złożonym procedurom leczenia niepłodności. Nie udowodniono jeszcze, że leczenie gonadotropinami zwiększa ryzyko wystąpienia tych nowotworów u kobiet niepłodnych.

Wrodzone wady rozwojowe

Częstość występowania wrodzonych wad rozwojowych po terapii ART może być nieco większa niż w przypadku zapłodnienia naturalnego. Przypuszcza się, że jest to spowodowane różnicami

u rodziców (np. wiekiem matki, charakterystyką nasienia) i ciążami mnogimi.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

U kobiet z niedawno przebytą lub obecnie występującą chorobą zakrzepowo-zatorową lub u kobiet z rozpoznanymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, takimi jak dane z wywiadu

osobistego i rodzinnego, trombofilia lub poważna otyłość (wskaźnik masy ciała >30 kg/m2), leczenie gonadotropinami może zwiększyć to ryzyko. U takich kobiet należy ocenić stopień korzyści do ryzyka związanego z leczeniem gonadotropinami. Należy jednak wspomnieć, że sama ciąża, podobnie jak OHSS zwiększa ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych.

Sód

Produkt Pergoveris zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za

„wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie wolno podawać produktu Pergoveris, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, w mieszaninie z innymi produktami leczniczymi w tym samym wstrzyknięciu.

Pergoveris, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, można podawać jednocześnie

z dopuszczonym do obrotu produktem zawierającym folitropinę alfa w osobnym wstrzyknięciu.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wskazań do stosowania produktu Pergoveris w okresie ciąży.Dane uzyskane na podstawie ograniczonej liczby narażonych ciąż nie wskazują na występowanie działań niepożądanych folitropiny alfa i lutropiny alfa na ciążę, rozwój embrionalny i płodowy, poród lub rozwój poporodowy w wyniku kontrolowanej stymulacji jajników. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano teratogennego wpływu tych gonadotropin. Dane kliniczne nie są wystarczające do wykluczenia teratogennego wpływu produktu Pergoveris w przypadku ekspozycji w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Produkt Pergoveris nie jest wskazany podczas karmienia piersią.

Płodność

Produkt Pergoveris jest wskazany do stosowania w niepłodności (patrz punkt 4.1).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Pergoveris nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to ból głowy, torbiele jajników oraz miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk i (lub) podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia).

Często zgłaszano łagodny lub umiarkowany OHSS, który należy traktować jako ryzyko samej procedury stymulacji. Do ciężkiego OHSS dochodzi niezbyt często (patrz punkt4.4).

Bardzo rzadko mogą wystąpić powikłania zakrzepowo-zatorowe, zwykle towarzyszące ciężkiemu

OHSS (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Działania niepożądane zostały wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz wg częstości występowania. W celu określenia częstości stosowane są następujące definicje: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko: łagodne do ciężkich reakcje nadwrażliwości łącznie z reakcjami anafilaktycznymi i wstrząsem

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: ból głowy

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo rzadko: powikłania zakrzepowo-zatorowe, zwykle towarzyszące ciężkiemu OHSS

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo rzadko: zaostrzenie lub nasilenie astmy

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: ból brzucha, wzdęcia brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej, nudności, wymioty, biegunka

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo często:

torbiele jajników

Często:

ból piersi, ból miednicy, łagodny lub umiarkowany OHSS (łącznie

 

z towarzyszącymi objawami)

Niezbyt często:

ciężki OHSS (łącznie z towarzyszącymi objawami) (patrz punkt 4.4)

Rzadko:

powikłanie ciężkiego OHSS

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: łagodne do ciężkich reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk, opuchlizna i (lub) podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia)

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Nieznane są skutki przedawkowania produktu Pergoveris. W związku z przedawkowaniem istnieje możliwość wystąpienia zespołu OHSS, który został opisany powyżej wpunkcie 4.4.

Sposób postępowania

Leczenie jest objawowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: hormony płciowe i modulatory układu płciowego, gonadotropiny, kod ATC: G03GA30.

Produkt Pergoveris zawiera rekombinowany ludzki hormon folikulotropowy (folitropina alfa, r-hFSH) i rekombinowany ludzki hormon luteinizujący (lutropina alfa, r-hLH), wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) metodą rekombinacji DNA.

Mechanizm działania

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność połączenia folitropiny alfa i lutropiny alfa u kobiet z hipogonadyzmem hipogonadotropowym.

W przypadku stymulacji rozwoju pęcherzyka jajnikowego u kobiet nieowulujących z niedoborem FSH i LH, najważniejszym skutkiem wynikającym z podania lutropiny alfa jest zwiększenie wydzielania estradiolu przez pęcherzyki, których wzrost jest pobudzany przez FSH.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych, pacjentki ze znacznym niedoborem FSH i LH były diagnozowane na podstawie stężenia LH w surowicy krwi < 1,2 j.m./l (wynik uzyskany w laboratorium centralnym).

Jednakże trzeba się liczyć z tym, że wyniki pomiarów LH wykonywanych w różnych laboratoriach mogą się od siebie różnić. W tych badaniach częstość występowania owulacji w cyklu wynosiła

70-75%.

Skuteczność kliniczna

W badaniu klinicznym, w przypadku pacjentek z hipogonadyzmem hipogonadotropowym i stężeniem endogennego LH w surowicy krwi poniżej 1,2 j.m./l ustalano odpowiednią dawkę r-hLH. Zastosowanie dawki 75 j.m. r-hLH na dobę (w połączeniu ze 150 j.m. r-hFSH) spowodowało odpowiedni rozwój pęcherzyka jajnikowego i odpowiednią ilość wytwarzanego estrogenu.

Zastosowanie dawki 25 j.m. r-hLH na dobę (w połączeniu ze 150 j.m. r-hFSH) dało niewystarczający rozwój pęcherzyka jajnikowego.

Dlatego, podanie produktu Pergoveris zawierającego mniej niż 75 j.m. r-hLH na dobę może spowodować, że aktywność LH będzie zbyt mała dla prawidłowego rozwoju pęcherzyka jajnikowego.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Folitropina alfa i lutropina alfa wykazały takie same właściwości farmakokinetyczne jak oba hormony badane osobno.

Folitropina alfa

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym, folitropina alfa przenika do przestrzeni płynu pozakomórkowego z okresem półtrwania dla fazy początkowej wynoszącym około 2 godzin i jest wydalana z organizmu z okresem półtrwania dla fazy końcowej wynoszącym około 1 dnia. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 10 l.

Bezwzględna biodostępność leku po podaniu podskórnym wynosi około 70%. Po wielokrotnych podaniach, folitropina alfa ulega 3-krotnej kumulacji, osiągając stężenie w stanie stacjonarnym

w ciągu 3-4 dni. Wykazano, że u kobiet z zahamowanym endogennym wydzielaniem gonadotropin, folitropina alfa skutecznie pobudza dojrzewanie pęcherzyków jajnikowych oraz steroidogenezę, pomimo nieoznaczalnego stężenia LH.

Eliminacja

Całkowity klirens wynosi 0,6 l/h a 1/8 dawki folitropiny alfa jest wydalana z moczem.

Lutropina alfa

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym, lutropina alfa gwałtownie przenika do przestrzeni płynu pozakomórkowego

z okresem półtrwania dla fazy początkowej wynoszącym około 1 godzinę i jest wydalana z organizmu z okresem półtrwania dla fazy końcowej wynoszącym około 10-12 godzin. Objętość dystrybucji

w stanie równowagi wynosi około 10 l-14 l. Lutropina alfa wykazuje farmakokinetykę liniową, co stwierdzono na podstawie wartości AUC, które są wprost proporcjonalne do podanej dawki. Bezwzględna biodostępność leku po podaniu podskórnym wynosi około 60%, a okres półtrwania dla fazy końcowej jest nieznacznie wydłużony. Farmakokinetyka lutropiny alfa po podaniu jednorazowym i wielokrotnym jest porównywalna, a stopień kumulacji lutropiny alfa jest minimalny. Średni czas przebywania leku w organizmie wynosi około 5 godzin.

Eliminacja

Całkowity klirens wynosi około 2 l/h, a mniej niż 5% dawki jest wydalane z moczem.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Nie ma interakcji farmakokinetycznych z folitropiną alfa w przypadku, gdy oba hormony są podawane jednocześnie.

Badania kliniczne produktu Pergoveris przeprowadzono, stosując postać liofilizowaną. Badania porównawcze liofilizatu i roztworu do wstrzykiwań wykazały, że obie postaci produktu leczniczego są biorównoważne.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sacharoza

Argininy monochlorowodorek

Poloksamer 188

Metionina

Fenol

Disodu fosforan dwuwodny

Sodu diwodorofosforan jednowodny

Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH)

Stężony kwas fosforowy (do dostosowania pH)

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

Pod względem chemicznym i fizycznym produkt po pierwszym otwarciu zachowuje stabilność przez

28 dni w temperaturze 25°C.

Po pierwszym otwarciu, produkt należy przechowywać przez maksymalnie 28 dni w temperaturze 25°C. Użytkownik ponosi odpowiedzialność w przypadku przechowywania produktu po pierwszym otwarciu przez inny okres lub w innych warunkach.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Bezbarwny, 3 ml szklany wkład (szkło borokrzemowe typu I z szarym korkiem tłoka z gumy bromobutylowej i wieczkiem składającym się z szarej membrany (gumowy korek) i aluminium) zamontowany fabrycznie do wstrzykiwacza.

Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony Pergoveris (450 j.m. + 225 j.m.)/0,72 ml zawiera 0,72 ml roztworu do wstrzykiwań i wystarcza do podania trzech dawek produktu Pergoveris

150 j.m./75 j.m.

Opakowanie z 1 wstrzykiwaczem produktu Pergoveris (450 j.m. + 225 j.m.)/0,72 ml i 7 igłami iniekcyjnymi.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Należy podawać tylko przejrzysty roztwór nie zawierający cząstek stałych.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Instrukcje dotyczące stosowania produktu leczniczego, patrz ulotka dla pacjenta punkt „Instrukcja stosowania”.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Wielka Brytania

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/07/396/005

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25 czerwiec 2007 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22 maj 2012 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

{MM/RRRR}

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pergoveris (900 j.m. + 450 j.m.)/1,44 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy wielodawkowy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 900 j.m. (co odpowiada 66 mikrogramom) folitropiny alfa* (r-hFSH) i 450 j.m. (co odpowiada

18 mikrogramom) lutropiny alfa* (r-hLH) w 1,44 ml roztworu.

*rekombinowana ludzka folitropina alfa i rekombinowana ludzka lutropina alfa są wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) metodą rekombinacji DNA.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań.

Przejrzysty, bezbarwny do lekko żółtego roztwór.

pH roztworu wynosi 6,5 – 7,5, a jego osmolalność to 250 – 400 mOsm/kg.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt Pergoveris jest wskazany do stosowania u dorosłych kobiet z ciężkim niedoborem hormonów FSH i LH w celu pobudzenia rozwoju pęcherzyka jajnikowego.

U pacjentek biorących udział w badaniach klinicznych stężenie LH w surowicy wynosiło <1,2j.m./l.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Pergoveris należy rozpocząć pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu niepłodności.

Dawkowanie

Celem leczenia produktem Pergoveris, u kobiet z niedoborem FSH i LH (hipogonadyzm hipogonadotropowy), jest rozwój pojedynczego dojrzałego pęcherzyka Graafa, z którego, po podaniu ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG), zostanie uwolniona komórka jajowa. Produkt

Pergoveris powinien być podawany w cyklu codziennych wstrzyknięć. Leczenie można rozpoczynać w dowolnym czasie, ponieważ pacjentki nie miesiączkują i mają małe stężenia endogennych estrogenów.

Leczenie należy dostosować do odpowiedzi terapeutycznej pacjentki, ocenianej na podstawie pomiaru wielkości pęcherzyka w badaniu ultrasonograficznym oraz odpowiedzi estrogenowej.

Schemat leczenia rozpoczyna się od zalecanej dawki produktu Pergoveris zawierającej 150 j.m. r-hFSH/75 j.m. r-hLH na dobę. W przypadku zastosowania mniejszej niż zalecana dawki dobowej produktu Pergoveris, odpowiedź jajników może być niezadowalająca z powodu niedostatecznej ilości lutropiny alfa (patrz punkt 5.1).

Jeżeli konieczne jest zwiększenie dawki FSH, najlepiej zwiększać ją w 7-14-dniowych odstępach co 37,5–75 j.m. stosując dopuszczony do obrotu produkt zawierający folitropinę alfa. Mozliwe jest wydłużenie okresu stymulacji do najwyżej 5 tygodni w każdym cyklu.

Po uzyskaniu optymalnej odpowiedzi, należy podać pojedyncze wstrzyknięcie zawierające

250 mikrogramów r-hCG lub od 5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG w ciągu 24-48 godzin od ostatniego wstrzyknięcia produktu Pergoveris. W dniu podania hormonu hCG, oraz w dniu następnym zalecane są stosunki płciowe. Alternatywnie można wykonać zapłodnienie wewnątrzmaciczne.

Wspomaganie fazy lutealnej powinno być brane pod uwagę w przypadku braku substancji pobudzających luteinizację (LH/hCG) po owulacji, co może prowadzić do przedwczesnego obumarcia ciałka żółtego.

W przypadku uzyskania nadmiernej odpowiedzi jajników, należy przerwać leczenie, a podawanie hormonu hCG powinno być wstrzymane. W następnym cyklu zaleca się zmniejszenie dawki FSH w porównaniu z cyklem poprzednim.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma wskazań do stosowania produktu Pergoveris u pacjentek w podeszłym wieku. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tego produktu leczniczego u pacjentek w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Nie określono bezpieczeństwa stosowania, skuteczności i farmakokinetyki tego produktu leczniczego u pacjentek z niewydolnością nerek lub wątroby.

Dzieci i młodzież

Stosowanie tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży nie jest właściwe.

Sposób podawania

Produkt Pergoveris przeznaczony jest do podawania podskórnego. Pierwsze wstrzyknięcie należy wykonać pod ścisłym nadzorem lekarskim. Samodzielne podawanie przez pacjentkę może być wykonane wyłącznie w przypadku pacjentek z silną motywacją, odpowiednio przeszkolonych i z możliwością konsultacji ze specjalistą.

Instrukcje dotyczące stosowania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Produkt Pergoveris jest przeciwwskazany w następujących przypadkach:

nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;

guzy podwzgórza i przysadki mózgowej;

powiększenie jajników lub torbiele jajników niezwiązane z zespołem policystycznych jajników i o nieznanej etiologii;

krwotoki z dróg rodnych o nieustalonej przyczynie;

rak jajnika, macicy lub piersi.

Produktu Pergoveris nie wolno stosować w przypadkach, gdy nie można osiągnąć skutecznej odpowiedzi, takich jak:

pierwotna niewydolność jajników,

wady rozwojowe narządów płciowych uniemożliwiające rozwój ciąży,

włókniako-mięśniaki macicy uniemożliwiające rozwój ciąży.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt Pergoveris zawiera substancję gonadotropową, która może powodować łagodne do ciężkich działania niepożądane i powinien być stosowany przez lekarzy, którzy mają wystarczającą wiedzę

i doświadczenie w leczeniu niepłodności.

Terapia gonadotropinami wymaga czasu ze strony lekarza prowadzącego, jak ipomocniczego fachowego personelu medycznego, oraz dostępności odpowiedniego sprzętu monitorującego.

U kobiet, w celu bezpiecznego i skutecznego stosowania produktu Pergoveris wymagane jest regularne monitorowanie reakcji jajników z użyciem USG albo, co jest bardziej zalecane, z użyciem USG w połączeniu z pomiarem stężenia estradiolu w surowicy krwi. Stopień odpowiedzi na przyjmowanie FSH/LH może różnić się u poszczególnych pacjentek, a u niektórych reakcja może być bardzo słaba. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę potrzebną do osiągnięcia celu.

Porfiria

Pacjentki chore na porfirię, lub u których stwierdzono porfirię w wywiadzie rodzinnym, powinny być pod ścisłą obserwacją lekarza podczas leczenia produktem Pergoveris. U tych pacjentek produkt Pergoveris może zwiększyć ryzyko wystąpienia ostrego napadu. Nasilenie stanu choroby lub wystąpienie pierwszych jej objawów może być wskazaniem do przerwania leczenia.

Leczenie u kobiet

Przed rozpoczęciem leczenia należy przeanalizować przyczyny niepłodności pary, jak również ocenić ewentualne przeciwwskazania do zajścia w ciążę. W szczególności, należy przeprowadzić badania

w kierunku niedoczynności tarczycy, niedoboru hormonów kory nadnerczy, hiperprolaktynemii i zastosować odpowiednie leczenie.

U pacjentek poddanych stymulacji wzrostu pęcherzyka jajnikowego występuje zwiększone ryzyko rozwoju zespołu hiperstymulacji, z uwagi na możliwość nadmiernej odpowiedzi estrogenowej

i rozwoju licznych pęcherzyków.

Zespół nadmiernej stymulacji jajników (ang. Ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)

Spodziewanym skutkiem kontrolowanej stymulacji jajników jest pewnego stopnia powiększenie jajników. Występuje ono częściej u kobiet z zespołem policystycznych jajników, zwykle bez konieczności zastosowania leczenia.

W odróżnieniu od niepowikłanego powiększenia jajników, OHSS to stan, który charakteryzuje się zwiększającym się stopniem nasilenia. Łączy on w sobie wyraźne powiększenie jajników, duże stężenie hormonów płciowych w surowicy, zwiększoną przepuszczalność naczyń, która może prowadzić do gromadzenia się płynu w jamie otrzewnowej, opłucnowej i, choć rzadko, w jamie osierdziowej.

W ciężkich przypadkach OHSS można zaobserwować następujące objawy: ból brzucha, wzdęcia, znaczne powiększenie jajników, zwiększenie masy ciała, duszność, skąpomocz i dolegliwości żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty i biegunka.

Ocena kliniczna może wykazać hipowolemię, zagęszczenie krwi, zaburzenie równowagi elektrolitowej, wodobrzusze, krwiak otrzewnej, wysięk opłucnowy, płyn w jamie opłucnej lub ostrą niewydolność płuc i zdarzenia zakrzepowo-zatorowe.

W bardzo rzadkich ciężkich przypadkach przebieg OHSS może być powikłany skrętem jajnika lub zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, takimi jak zatorowość płucna, udar niedokrwienny lub zawał mięśnia sercowego.

Do niezależnych czynników ryzyka rozwoju OHSS należą młody wiek, beztłuszczowa masa ciała, zespół policystycznych jajników, większe dawki egzogennej gonadotropiny, duże bezwzględne lub szybko rosnące stężenie estradiolu w surowicy krwi (>900 pg/ml lub > 3 300 pmol/l w przypadku braku jajeczkowania), poprzednie epizody OHSS i duża liczba rozwijających się pęcherzyków jajnikowych (3 pęcherzyki osiągają średnicę co najmniej 14 mm w przypadku braku jajeczkowania).

Przestrzeganie zaleceń dotyczących dawkowania produktu Pergoveris i FSH oraz schematu podawania może zmniejszyć ryzyko nadmiernej stymulacji jajników. W celu wczesnego rozpoznania czynników ryzyka zalecany jest monitoring cyklów stymulacyjnych za pomocą kontroli ultrasonograficznej oraz oznaczania stężenia estradiolu.

Istnieją powody do przypuszczenia, że hCG odgrywa istotną rolę w wywoływaniu OHSS i że

w przypadku zajścia w ciążę zespół ten może mieć cięższą postać i dłużej się utrzymywać. Dlatego w przypadku pojawienia się oznak nadmiernej stymulacji jajników, jak np. stężenie estradiolu

w surowicy krwi wynoszące > 5 500 pg/ml lub > 20 200 pmol/l i (lub) łącznie ≥ 40 pęcherzyków, zaleca się zaniechać stosowania hCG i poradzić pacjentce, aby nie odbywała stosunku płciowego lub zastosowała metody mechaniczne zabezpieczające przed zapłodnieniem przez co najmniej 4 dni. OHSS może nasilić się gwałtownie (w ciągu 24 godzin) lub w ciągu kilku dni i stać się ciężkim stanem klinicznym. Najczęściej OHSS występuje po przerwaniu leczenia hormonalnego i osiąga maksimum po około siedmiu do dziesięciu dniach po leczeniu. Zazwyczaj OHSS ustępuje samoistnie z początkiem miesiączki. Z tego powodu pacjentki powinny przebywać pod obserwacją przez co najmniej 2 tygodnie po podaniu hCG.

Jeżeli wystąpi ciężki zespół nadmiernej stymulacji jajników należy przerwać leczenie gonadotropinami, o ile jest ono wciąż kontynuowane. Pacjentka powinna być hospitalizowana

i odpowiednio leczona pod kątem OHSS. Zespół hiperstymulacji występuje częściej u pacjentek z zespołem policystycznych jajników.

W przypadku stwierdzenia ryzyka wystąpienia OHSS, należy rozważyć przerwanie terapii.

Skręt jajnika

Po leczeniu innymi gonadotropinami zgłoszono przypadek skrętu jajnika. Mogło ono być związane z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak zespół OHSS, ciąża, wcześniejsza operacja jamy brzusznej, skręt jajnika w przeszłości, występowanie w przeszłości lub obecnie torbieli jajnika i zespół jajników policystycznych. Uszkodzenie jajnika w wyniku zmniejszonego dopływu krwi można zmniejszyć poprzez wcześniejsze wykrycie i natychmiastowe usunięcie skręcenia.

Ciąża mnoga

U pacjentek poddanych indukcji owulacji, częstość występowania ciąż i porodów mnogich jest zwiększona w porównaniu z zapłodnieniem naturalnym. W większości przypadków są to ciąże bliźniacze. Ciąża mnoga, szczególnie liczniejsza niż bliźniacza, zwiększa ryzyko powikłań położniczych i okołoporodowych. Aby zminimalizować ryzyko ciąży mnogiej, należy dokładnie monitorować odpowiedź jajników.

Przed rozpoczęciem terapii pacjentki powinny być poinformowane o potencjalnym ryzyku wystąpienia ciąży mnogiej. W przypadku stwierdzenia ryzyka wystąpienia ciąży mnogiej, należy rozważyć przerwanie terapii.

Utrata ciąży

Utrata ciąży w wyniku niedonoszenia lub poronienia występuje częściej u pacjentek poddanych stymulacji wzrostu pęcherzyka jajnikowego w celu indukcji owulacji niż w przypadku zdrowych pacjentek.

Ciąża pozamaciczna

U kobiet ze stwierdzoną chorobą jajowodów występuje zwiększone ryzyko ciąży pozamacicznej, zarówno w przypadku naturalnego zapłodnienia, jak i zastosowania technik wspomaganego rozrodu. Zgłaszano większą częstość występowania ciąży pozamacicznej po zastosowaniu technik wspomaganego rozrodu (ang. assisted reproductive technologies, ART) w porównaniu z populacją ogólną.

Nowotwory układu rozrodczego

Odnotowano przypadki nowotworów jajników lub nowotworów innych narządów układu rozrodczego, zarówno łagodnych jak i złośliwych, występujących u kobiet poddanych złożonym procedurom leczenia niepłodności. Nie udowodniono jeszcze, że leczenie gonadotropinami zwiększa ryzyko wystąpienia tych nowotworów u kobiet niepłodnych.

Wrodzone wady rozwojowe

Częstość występowania wrodzonych wad rozwojowych po terapii ART może być nieco większa niż w przypadku zapłodnienia naturalnego. Przypuszcza się, że jest to spowodowane różnicami

u rodziców (np. wiekiem matki, charakterystyką nasienia) i ciążami mnogimi.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

U kobiet z niedawno przebytą lub obecnie występującą chorobą zakrzepowo-zatorową lub u kobiet z rozpoznanymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, takimi jak dane z wywiadu

osobistego i rodzinnego, trombofilia lub poważna otyłość (wskaźnik masy ciała >30 kg/m2), leczenie gonadotropinami może zwiększyć to ryzyko. U takich kobiet należy ocenić stopień korzyści do ryzyka związanego z leczeniem gonadotropinami. Należy jednak wspomnieć, że sama ciąża, podobnie jak OHSS zwiększa ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych.

Sód

Produkt Pergoveris zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za

„wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie wolno podawać produktu Pergoveris, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, w mieszaninie z innymi produktami leczniczymi w tym samym wstrzyknięciu.

Pergoveris, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, można podawać jednocześnie

z dopuszczonym do obrotu produktem zawierającym folitropinę alfa w osobnym wstrzyknięciu.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wskazań do stosowania produktu Pergoveris w okresie ciąży. Dane uzyskane na podstawie ograniczonej liczby narażonych ciąż nie wskazują na występowanie działań niepożądanych folitropiny alfa i lutropiny alfa na ciążę, rozwój embrionalny i płodowy, poród lub rozwój poporodowy w wyniku kontrolowanej stymulacji jajników. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano teratogennego wpływu tych gonadotropin. Dane kliniczne nie są wystarczające do wykluczenia teratogennego wpływu produktu Pergoveris w przypadku ekspozycji w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Produkt Pergoveris nie jest wskazany podczas karmienia piersią.

Płodność

Produkt Pergoveris jest wskazany do stosowania w niepłodności (patrz punkt 4.1).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Pergoveris nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to ból głowy, torbiele jajników oraz miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk i (lub) podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia).

Często zgłaszano łagodny lub umiarkowany OHSS, który należy traktować jako ryzyko samej procedury stymulacji. Do ciężkiego OHSS dochodzi niezbyt często (patrz punkt4.4).

Bardzo rzadko mogą wystąpić powikłania zakrzepowo-zatorowe, zwykle towarzyszące ciężkiemu

OHSS (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Działania niepożądane zostały wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz wg częstości występowania. W celu określenia częstości stosowane są następujące definicje: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko: łagodne do ciężkich reakcje nadwrażliwości łącznie z reakcjami anafilaktycznymi i wstrząsem

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: ból głowy

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo rzadko: powikłania zakrzepowo-zatorowe, zwykle towarzyszące ciężkiemu OHSS

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo rzadko: zaostrzenie lub nasilenie astmy

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: ból brzucha, wzdęcia brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej, nudności, wymioty, biegunka

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo często:

torbiele jajników

Często:

ból piersi, ból miednicy, łagodny lub umiarkowany OHSS (łącznie

 

z towarzyszącymi objawami)

Niezbyt często:

ciężki OHSS (łącznie z towarzyszącymi objawami) (patrz punkt 4.4)

Rzadko:

powikłanie ciężkiego OHSS

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: łagodne do ciężkich reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk, opuchlizna i (lub) podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia)

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Nieznane są skutki przedawkowania produktu Pergoveris. W związku z przedawkowaniem istnieje możliwość wystąpienia zespołu OHSS, który został opisany powyżej wpunkcie 4.4.

Sposób postępowania

Leczenie jest objawowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: hormony płciowe i modulatory układu płciowego, gonadotropiny, kod ATC: G03GA30.

Produkt Pergoveris zawiera rekombinowany ludzki hormon folikulotropowy (folitropina alfa, r-hFSH) i rekombinowany ludzki hormon luteinizujący (lutropina alfa, r-hLH), wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) metodą rekombinacji DNA.

Mechanizm działania

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność połączenia folitropiny alfa i lutropiny alfa u kobiet z hipogonadyzmem hipogonadotropowym.

W przypadku stymulacji rozwoju pęcherzyka jajnikowego u kobiet nieowulujących z niedoborem FSH i LH, najważniejszym skutkiem wynikającym z podania lutropiny alfa jest zwiększenie wydzielania estradiolu przez pęcherzyki, których wzrost jest pobudzany przez FSH.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych, pacjentki ze znacznym niedoborem FSH i LH były diagnozowane na podstawie stężenia LH w surowicy krwi < 1,2 j.m./l (wynik uzyskany w laboratorium centralnym).

Jednakże trzeba się liczyć z tym, że wyniki pomiarów LH wykonywanych w różnych laboratoriach mogą się od siebie różnić. W tych badaniach częstość występowania owulacji w cyklu wynosiła

70-75%.

Skuteczność kliniczna

W badaniu klinicznym, w przypadku pacjentek z hipogonadyzmem hipogonadotropowym i stężeniem endogennego LH w surowicy krwi poniżej 1,2 j.m./l ustalano odpowiednią dawkę r-hLH. Zastosowanie dawki 75 j.m. r-hLH na dobę (w połączeniu ze 150 j.m. r-hFSH) spowodowało odpowiedni rozwój pęcherzyka jajnikowego i odpowiednią ilość wytwarzanego estrogenu.

Zastosowanie dawki 25 j.m. r-hLH na dobę (w połączeniu ze 150 j.m. r-hFSH) dało niewystarczający rozwój pęcherzyka jajnikowego.

Dlatego, podanie produktu Pergoveris zawierającego mniej niż 75 j.m. r-hLH na dobę może spowodować, że aktywność LH będzie zbyt mała dla prawidłowego rozwoju pęcherzyka jajnikowego.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Folitropina alfa i lutropina alfa wykazały takie same właściwości farmakokinetyczne jak oba hormony badane osobno.

Folitropina alfa

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym, folitropina alfa przenika do przestrzeni płynu pozakomórkowego z okresem półtrwania dla fazy początkowej wynoszącym około 2 godzin i jest wydalana z organizmu z okresem półtrwania dla fazy końcowej wynoszącym około 1 dnia. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 10 l.

Bezwzględna biodostępność leku po podaniu podskórnym wynosi około 70%. Po wielokrotnych podaniach, folitropina alfa ulega 3-krotnej kumulacji, osiągając stężenie w stanie stacjonarnym

w ciągu 3-4 dni. Wykazano, że u kobiet z zahamowanym endogennym wydzielaniem gonadotropin, folitropina alfa skutecznie pobudza dojrzewanie pęcherzyków jajnikowych oraz steroidogenezę, pomimo nieoznaczalnego stężenia LH.

Eliminacja

Całkowity klirens wynosi 0,6 l/h a 1/8 dawki folitropiny alfa jest wydalana z moczem.

Lutropina alfa

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym, lutropina alfa gwałtownie przenika do przestrzeni płynu pozakomórkowego

z okresem półtrwania dla fazy początkowej wynoszącym około 1 godzinę i jest wydalana z organizmu z okresem półtrwania dla fazy końcowej wynoszącym około 10-12 godzin. Objętość dystrybucji

w stanie równowagi wynosi około 10 l-14 l. Lutropina alfa wykazuje farmakokinetykę liniową, co stwierdzono na podstawie wartości AUC, które są wprost proporcjonalne do podanej dawki. Bezwzględna biodostępność leku po podaniu podskórnym wynosi około 60%, a okres półtrwania dla fazy końcowej jest nieznacznie wydłużony. Farmakokinetyka lutropiny alfa po podaniu jednorazowym i wielokrotnym jest porównywalna, a stopień kumulacji lutropiny alfa jest minimalny. Średni czas przebywania leku w organizmie wynosi około 5 godzin.

Eliminacja

Całkowity klirens wynosi około 2 l/h, a mniej niż 5% dawki jest wydalane z moczem.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Nie ma interakcji farmakokinetycznych z folitropiną alfa w przypadku, gdy oba hormony sąpodawane jednocześnie.

Badania kliniczne produktu Pergoveris przeprowadzono, stosując postać liofilizowaną. Badania porównawcze liofilizatu i roztworu do wstrzykiwań wykazały, że obie postaci produktu leczniczego są biorównoważne.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sacharoza

Argininy monochlorowodorek

Poloksamer 188

Metionina

Fenol

Disodu fosforan dwuwodny

Sodu diwodorofosforan jednowodny

Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH)

Stężony kwas fosforowy (do dostosowania pH)

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

Pod względem chemicznym i fizycznym produkt po pierwszym otwarciu zachowuje stabilność przez

28 dni w temperaturze 25°C.

Po pierwszym otwarciu, produkt należy przechowywać przez maksymalnie 28 dni w temperaturze 25°C. Użytkownik ponosi odpowiedzialność w przypadku przechowywania produktu po pierwszym otwarciu przez inny okres lub w innych warunkach.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Bezbarwny, 3 ml szklany wkład (szkło borokrzemowe typu I z szarym korkiem tłoka z gumy bromobutylowej i wieczkiem składającym się z szarej membrany (gumowy korek) i aluminium) zamontowany fabrycznie do wstrzykiwacza.

Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony Pergoveris (900 j.m. + 450 j.m.)/1,44 ml zawiera 1,44 ml roztworu do wstrzykiwań i wystarcza do podania sześciu dawek produktu Pergoveris

150 j.m./75 j.m.

Opakowanie z 1 wstrzykiwaczem produktu Pergoveris (900 j.m. + 450 j.m.)/1,44 ml i 14 igłami iniekcyjnymi.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Należy podawać tylko przejrzysty roztwór nie zawierający cząstek stałych.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Instrukcje dotyczące stosowania produktu leczniczego, patrz ulotka dla pacjenta punkt „Instrukcja stosowania”.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Wielka Brytania

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/07/396/006

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25 czerwiec 2007 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22 maj 2012 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

{MM/RRRR}

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę