Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Perjeta (pertuzumab) – Charakterystyka produktu leczniczego - L01XC13

Updated on site: 09-Oct-2017

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Perjeta 420 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna fiolka koncentratu o pojemności 14 ml zawiera 420 mg pertuzumabu o stężeniu 30 mg/ml.

Po rozcieńczeniu 1 ml roztworu zawiera około 3,02 mg pertuzumabu w przypadku dawki początkowej oraz około 1,59 mg pertuzumabu w przypadku dawki podtrzymującej (patrz punkt 6.6).

Pertuzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1 wytwarzanym z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA w liniach komórkowych ssaków (komórki jajnika chomika chińskiego).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

Przezroczysty do lekko opalizującego bezbarwny do bladożółtego płyn.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Rak piersi z przerzutami

Produkt leczniczy Perjeta jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem u dorosłych pacjentów chorych na raka piersi HER2-dodatniego z przerzutami lub z nieresekcyjną wznową miejscową, którzy nie byli leczeni wcześniej za pomocą terapii przeciw-HER2 lub chemioterapii choroby przerzutowej.

Leczenie neoadjuwantowe (przedoperacyjne) raka piersi

Produkt leczniczy Perjeta jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z trastuzumabem

i chemioterapią w leczeniu neoadjuwantowym dorosłych pacjentów chorych na HER2-dodatniego raka piersi, miejscowo zaawansowanego, zapalnego lub we wczesnym stadium z wysokim ryzykiem nawrotu (patrz punkt 5.1).

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy Perjeta stosuje się wyłącznie z przepisu lekarza a leczenie tym produktem powinno być rozpoczynane tylko pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Produkt leczniczy Perjeta powinien być podawany przez personel medyczny przygotowany do wdrożenia odpowiedniego postępowania na wypadek reakcji anafilaktycznej oraz w warunkach umożliwiających natychmiastowy dostęp do urządzeń do resuscytacji.

Produkt leczniczy Perjeta może być stosowany tylko u pacjentów z HER2-dodatnim statusem guza, określonym jako wynik 3+ w przypadku metody immunohistochemicznej (IHC) i (lub) wskaźnik

2,0 w przypadku hybrydyzacji in situ (ISH), oznaczonym za pomocą zwalidowanego testu.

Aby zapewnić otrzymanie dokładnych i odtwarzalnych wyników testu należy go przeprowadzić w specjalistycznym laboratorium, które zapewnia walidację stosowanych metod analitycznych. Pełna instrukcja wykonania testów i interpretacji wyników znajduje się w ulotkach informacyjnych zwalidowanych testów, stosowanych do oznaczania HER2.

Dawkowanie

Zalecana początkowa dawka nasycająca produktu leczniczego Perjeta wynosi 840 mg podawanych w 60-minutowym wlewie dożylnym, po którym co 3 tygodnie podaje się dawkę podtrzymującą 420 mg przez 30 do 60 minut.

Zalecana początkowa dawka nasycająca trastuzumbu podawanego razem z produktem leczniczym Perjeta wynosi 8 mg/kg mc., podawana w formie wlewu dożylnego, po którym co 3 tygodnie podawana jest dawka podtrzymująca 6 mg/kg mc.

Zalecana początkowa dawka docetakselu podawanego razem z produktem Perjeta wynosi 75 mg/m2 pc., podawana następnie co 3 tygodnie. Dawkę docetakselu można zwiększyć do 100 mg/m2 pc. w kolejnych cyklach, jeśli dawka początkowa była dobrze tolerowana (dawki docetakselu nie należy zwiększać w przypadku stosowania w skojarzeniu z karboplatyną, trastuzumabem i produktem Perjeta).

Te produkty lecznicze należy podawać sekwencyjnie i nie powinny być mieszane w tym samym worku infuzyjnym. Produkt leczniczy Perjeta i trastuzumab można podawać w dowolnej kolejności. Gdy pacjent otrzymuje docetaksel, powinien on być podawany po produkcie leczniczym Perjeta i trastuzumabie. Każdorazowo po wykonaniu wlewu produktu leczniczego Perjeta i przed rozpoczęciem wlewu trastuzumabu lub docetakselu zalecane jest obserwowanie pacjentów przez 30 do 60 minut (patrz punkt 4.4).

Rak piersi z przerzutami

Pacjenci powinni być leczeni produktem leczniczym Perjeta i trastuzumabem do wystąpienia progresji choroby lub niepoddającej się leczeniu toksyczności.

Leczenie neoadjuwantowe (przedoperacyjne) raka piersi

Produkt Perjeta powinien być podawany przez 3–6 cykli w skojarzeniu ze stosowanym w terapii neoadjuwantowej trastuzumabem i chemioterapią jako część schematu leczenia wczesnego raka piersi.

Po operacji pacjenci powinni być leczeni w leczeniu adjuwantowym trastuzumabem do ukończenia 1 roku terapii (patrz punkt 5.1).

Opóźnienie podania lub pominięcie dawki

Jeśli przerwa między dwoma kolejnymi wlewami jest krótsza niż 6 tygodni, należy jak najszybciej podać dawkę 420 mg produktu leczniczego Perjeta niezależnie od następnej planowej dawki.

Jeśli przerwa między dwoma kolejnymi wlewami wynosi 6 tygodni lub więcej, należy podać ponownie początkową dawkę nasycającą 840 mg produktu Perjeta w 60-minutowym wlewie dożylnym, a następnie co 3 tygodnie podawać dawkę podtrzymującą 420 mg przez 30 do 60 minut.

Zmiana dawki

Nie zaleca się zmniejszania dawek produktu leczniczego Perjeta.

Pacjenci mogą kontynuować terapię w okresie odwracalnego zahamowania czynności szpiku, wywołanego przez chemioterapię, jednak w tym czasie należy ich uważnie obserwować w celu wykrycia ewentualnych powikłań związanych z występowaniem neutropenii. Informacje o

modyfikacjach dawek docetakselu i innych chemioterapii znajdują się w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego docetaksel (ChPL).

Nie zaleca się zmniejszania dawek trastuzumabu, patrz charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu (ChPL).

W przypadku przerwania terapii trastuzumabem należy przerwać stosowanie produktu Perjeta.

W przypadku przerwania terapii docetakselem leczenie produktem Perjeta i trastuzumabem może być kontynuowane do wystąpienia progresji choroby lub niepoddającej się leczeniu toksyczności w schematach leczenia choroby przerzutowej.

Zaburzenie czynności lewej komory

Należy odstawić produkt leczniczy Perjeta i trastuzumab na co najmniej 3 tygodnie w przypadku którejkolwiek z poniższych sytuacji:

-objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na występowanie zastoinowej niewydolności serca (w przypadku potwierdzenia objawowej niewydolności serca podawanie produktu Perjeta należy przerwać)

-spadek frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction - LVEF) do poziomu poniżej 40%

-gdy wartość LVEF na poziomie 40-45% związana jest ze spadkiem o 10% poniżej wartości sprzed leczenia.

Produkt Perjeta i trastuzumab można zacząć stosować ponownie, jeśli wartość LVEF wróciła do poziomu > 45% lub poziomu 40-45% związanego ze spadkiem < 10% poniżej wartości sprzed leczenia.

Jeśli po ponownej ocenie w ciągu około 3 tygodni wartość LVEF nie uległa poprawie lub uległa dalszemu pogorszeniu, należy poważnie zastanowić się nad przerwaniem terapii produktem Perjeta i trastuzumabem, chyba, że uzna się, iż korzyści dla danego pacjenta przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4).

Reakcje na wlew

Jeśli u pacjenta wystąpi reakcja na wlew (patrz punkt 4.8), można spowolnić tempo wlewu lub przerwać wlew. Wlew można wznowić po ustąpieniu objawów. Ustąpienie objawów może przyspieszyć leczenie polegające na podaniu tlenu, agonistów receptorów beta, leków antyhistaminowych, szybkim podaniu płynów oraz leków przeciwgorączkowych.

Reakcje nadwrażliwości/anafilaksja

Wlew należy natychmiast i na stałe przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi reakcja stopnia 4. wg. NCI- CTCAE (anafilaksja), skurcz oskrzeli lub zespół ostrej niewydolności oddechowej (patrz punkt 4.4).

Osoby w podeszłym wieku

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Perjeta u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Nie zaobserwowano istotnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności produktu Perjeta stosowanego u pacjentów w wieku od 65 do 75 lat i u dorosłych pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Liczba danych dotyczących stosowania leku u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest bardzo ograniczona.

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Perjeta u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Ze względu na ograniczoną liczbę danych farmakokinetycznych nie ma zaleceń, dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Perjeta u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Nie jest możliwe określenie zalecanego dawkowania.

Dzieci i młodzież

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Perjeta u dzieci i młodzieży poniżej 18. lat. Nie ma znaczącej klinicznej potrzeby stosowania produktu leczniczego Perjeta w leczeniu raka piersi u dzieci i młodzieży.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Perjeta podaje się w wlewie dożylnym. Produkt nie powinien być podawany we wstrzyknięciu dożylnym lub w bolusie. Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego Perjeta przed podaniem, patrz punkt 6.2 i 6.6.

W przypadku dawki początkowej zalecany czas wlewu wynosi 60 minut. Jeśli pierwszy wlew był dobrze tolerowany, kolejne mogą być podawane przez 30 minut do 60 minut (patrz punkt 4.4).

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na pertuzumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa i numer serii produktu leczniczego stosowanego u pacjenta powinna zostać wyraźnie odnotowana (lub określona) w dokumentacji pacjenta.

Zaburzenie czynności lewej komory (w tym zastoinowa niewydolność serca)

Zgłaszano przypadki zmniejszenia LVEF po zastosowaniu leków blokujących aktywność HER2, w tym produktu leczniczego Perjeta. U pacjentów, u których wcześniej stosowano antracykliny lub radioterapię klatki piersiowej ryzyko zmniejszenia LVEF może być większe. W rejestracyjnym badaniu CLEOPATRA u chorych na przerzutowego raka piersi stosowanie produktu leczniczego Perjeta w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem nie wiązało się z częstszym występowaniem objawowego zaburzenia czynności skurczowej lewej komory (ang. left ventricular systolic dysfunction - LVD) lub zmniejszeniem LVEF w porównaniu ze stosowaniem placebo, trastuzumabu i docetakselu (patrz punkt 4.8).

W okresie leczenia neoadjuwantowego w badaniu NEOSPHERE częstość występowania LVD była wyższa w grupach leczonych produktem Perjeta niż w grupach, które nie otrzymywały produktu Perjeta. Zwiększoną częstość występowania spadków LVEF obserwowano także u pacjentów leczonych produktem Perjeta w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem; u wszystkich pacjentów wartość LVEF powróciła do poziomu ≥ 50%. Podobne wyniki otrzymano w innych badaniach z leczeniem neoadjuwantowym (patrz punkt 5.1).

Nie badano produktu leczniczego Perjeta u pacjentów, u których: wartość LVEF przed leczeniem była 50%; wcześniej występowała zastoinowa niewydolność serca (ang. congestive heart failure - CHF);

wartość LVEF uległa zmniejszeniu < 50% w trakcie wcześniejszej adiuwantowej terapii trastuzumabem lub miały miejsce stany mogące zaburzyć czynność lewej komory, takie jak niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, poważna, wymagająca leczenia arytmia serca lub narastająca wcześniejsza ekspozycja na

antracyklinę > 360 mg/m2 doksorubicyny lub jej odpowiednik.

Należy oceniać wartość LVEF przed rozpoczęciem leczenia produktem Perjeta oraz w trakcie leczenia Perjeta (co 3 cykle w schematach leczenia choroby przerzutowej oraz co 2 cykle w schematach leczenia neoadjuwantowego), aby się upewnić, czy wartość LVEF mieści się w zakresie wartości prawidłowych danej instytucji. Jeśli wartość LVEF wynosi < 40% lub mieści się w zakresie 40 %-

45 % i wiąże się ze spadkiem o 10% poniżej wartości sprzed leczenia, produkt leczniczy Perjeta i trastuzumab należy odstawić i powtórzyć ocenę LVEF w ciągu około 3 tygodni. Jeśli wartość LVEF nie ulegnie poprawie lub ulegnie dalszemu pogorszeniu, należy poważnie rozważyć zakończenie terapii produktem leczniczym Perjeta i trastuzumabem, chyba że korzyści dla danego pacjenta przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.2).

Ryzyko kardiotoskyczności powinno być dokładnie rozważone i wyważone w stosunku do potrzeb medycznych danego pacjenta przed zastosowaniem produktu Perjeta z antracyklinami.

Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa dostępne z badania TRYPHAENA dotyczące sekwencyjnego lub jednoczesnego stosowania produktu Perjeta z epirubicyną, w ramach schematu

FEC (patrz punkt 4.8 i 5.1). Dane dotyczące bezpieczeństwa kardiologicznego pochodzące z badania BERENICE, w którym pacjenci leczeni byli sekwencyjnie epirubicyną lub doksorubicyną, a następnie produktem Perjeta i trastuzumabem były spójne z wcześniejszymi danymi w schematach leczenia neoadjuwantowego (patrz punkt 4.8).

Na podstawie działań farmakologicznych pertuzumabu i antracyklin można spodziewać się zwiększonego ryzyka toksyczności kardiologicznej podczas jednoczesnego stosowania tych leków w porównaniu do stosowania sekwencyjnego, chociaż nie obserwowano tego w badaniu TRYPHAENA. W tym badaniu tylko pacjenci, którzy nie otrzymywali dodatkowej chemioterapii po zabiegu operacyjnym byli leczeni obniżoną skumulowaną dawką epirubicyny, to jest do 300 mg/m2

Reakcje na wlew

Stosowanie produktu leczniczego Perjeta wiązało się z występowaniem reakcji związanymi z wlewem (patrz punkt 4.8). Zaleca się ścisłą obserwację pacjenta w trakcie pierwszego wlewu i przez 60 minut po pierwszym wlewie oraz w trakcie kolejnych wlewów i przez 30-60 minut po kolejnych wlewach produktu leczniczego Perjeta. Jeśli wystąpi istotna reakcja na wlew, należy zmniejszyć szybkość podawania wlewu lub przerwać wlew i zastosować odpowiednie terapie. Należy oceniać stan pacjentów i uważnie kontrolować do całkowitego ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych. Należy rozważyć trwałe zaprzestanie podawania produktu leczniczego Perjeta u pacjentów z ciężkimi reakcjami związanymi z wlewem. Ocena kliniczna powinna opierać się na ciężkości poprzednich reakcji i odpowiedzi na zastosowane leczenie działania niepożądanego (patrz punkt 4.2).

Reakcje nadwrażliwości/anafilaksja

Pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod kątem reakcji nadwrażliwości. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję, obserwowano w badaniach klinicznych z produktem Perjeta (patrz punkt 4.8). Leki stosowane w leczeniu takich reakcji, a także sprzęt ratunkowy, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia. Stosowanie leku Perjeta musi zostać na stałe przerwane w przypadku reakcji nadwrażliwości NCI-CTCAE w stopniu 4 (anafilaksji), skurczu oskrzeli lub zespółu ostrej niewydolności oddechowej (patrz punkt 4.2). Perjeta jest przeciwwskazana u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na pertuzumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (patrz punkt 4.3).

Gorączka neutropeniczna

U pacjentów leczonych produktem Perjeta, trastuzumabem i docetakselem istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej, w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo, trastuzumab i docetaksel, zwłaszcza podczas pierwszych 3 cyklów leczenia (patrz punkt 4.8).

W badaniu CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi najmniejsze liczby neutrofilów były podobne u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Perjeta i u pacjentów przyjmujących placebo. Większa częstość występowania gorączki neutropenicznej u pacjentów leczonych produktem Perjeta wiązała się z częstszym występowaniem zapalenia błon śluzowych oraz biegunki. Należy rozważyć objawowe leczenie zapalenia błony śluzowej i biegunki. Nie zgłaszano przypadków gorączki neutropenicznej po przerwaniu terapii docetakselem.

Biegunka

Pertuzumab może wywoływać ciężką biegunkę. W przypadku wystąpienia ciężkiej biegunki należy podjąć leczenie przeciwbiegunkowe a w przypadku nie osiągniętej poprawy należy rozważyć przerwanie leczenia pertuzumabem. Jeśli biegunka jest pod kontrolą leczenie pertuzumabem może zostać przywrócone.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W badaniu dodatkowym z udziałem 37 pacjentów, prowadzonym w ramach randomizowanego, rejestracyjnego badania CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi, nie obserwowano intereakcji farmakokinetycznych (PK) między pertuzumabem i trastuzumabem ani między pertuzumabem i docetakselem. Dodatkowo populacyjna analiza farmakokinetyczna nie wykazała istnienia interakcji lekowych między pertuzumabem i trastuzumabem ani między pertuzumabem i docetakselem. Ten brak interakcji między lekami został potwierdzony przez dane farmakokinetyczne z badania

NEOSPHERE w schemacie leczenia neoadjuwantowego.

W czterech badaniach oceniono wpływ pertuzumabu na farmakokinetykę podawanych jednocześnie leków cytotoksycznych, docetakselu, gemcytabiny, erlotynibu i kapecytabiny. Nie wykazano istnienia interakcji farmakokinetycznej między pertuzumabem a którymkolwiek z tych leków. Farmakokinetyka pertuzumabu w tych badaniach była porównywalna do farmakokinetyki obserwowanej w badaniach z zastosowaniem jednego leku.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Antykoncepcja

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas przyjmowania produktu leczniczego Perjeta oraz przez 6 miesięcy od czasu przyjęcia jego ostatniej dawki.

Ciąża

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania pertuzumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Perjeta nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji.

Karmienie piersią

Ze względu na to, że ludzka IgG jest wydzielana z mlekiem ludzkim, a ryzyko wchłaniania jej i negatywnego wpływu na zdrowie niemowlęcia jest nieznane, należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać leczenie, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia produktem leczniczym Perjeta dla kobiety (patrz punkt 5.2).

Płodność

Nie przeprowadzono specyficznych badań oceniających wpływ pertuzumabu na płodność zwierząt. Dostępne są bardzo ograniczone dane z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, dotyczące ryzyka wystąpienia negatywnego wpływu na męski układ rozrodczy. Nie zaobserwowano negatywnego wpływu po ekspozycji na pertuzumab u dojrzałych płciowo samic małp Cynomolgus.

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Na podstawie zgłoszonych działań niepożądanych można przewidywać, że produkt leczniczy Perjeta nie powinien wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom, u których występują reakcje na wlew, należy odradzać prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn do czasu ustąpienia objawów.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo produktu leczniczego Perjeta zostało ocenione w grupie ponad 2 000 pacjentów uczestniczących w rejestracyjnym badaniu CLEOPATRA (n = 808), NEOSPHERE (n = 417)

i TRYPHAENA (n = 225) oraz w badaniach fazy I i fazy II prowadzonych z udziałem pacjentów chorych na różnego rodzaju nowotwory złośliwe i leczonych głównie produktem leczniczym Perjeta w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Bezpieczeństwo produktu Perjeta w badaniach fazy I i II (w tym w badaniu BERENICE) było na ogół zgodne z bezpieczeństwem obserwowanym

w badaniach CLEOPATRA, NEOSPHERE i TRYPHAENA (dane zbiorcze przedstawione w Tabeli 1), jakkolwiek częstość występowania niepożądanych działań leków (ADRs; ang adverse drug reactions) i najczęstsze takie działania różniły się w zależności od tego, czy produkt Perjeta podawano w monoterapii czy równocześnie z lekami przeciwnowotworowymi.

Rak piersi z przerzutami

W rejestracyjnym badaniu klinicznym CLEOPATRA 408 pacjentów otrzymało, co najmniej jedną dawkę produktu leczniczego Perjeta w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem. Najczęstszymi

ADRs (≥ 50%) stwierdzanymi przy stosowaniu produktu Perjeta w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem były biegunka, łysienie i neutropenia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi

stopnia 3.-4. wg. NCI-CTCAE w.3 (> 10%) były neutropenia, gorączka neutropeniczna i leukopenia a najczęstszymi ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi były gorączka neutropeniczna, neutropenia i biegunka. Zgon związany z leczeniem wystąpił u 1,2% pacjentów z grupy przyjmującej produkt leczniczy Perjeta oraz u 1,5% pacjentów z grupy przyjmującej placebo. Zgony były spowodowane głównie gorączką neutropeniczną i (lub) zakażeniem.

W rejestracyjnym badaniu klinicznym CLEOPATRA, ADRs raportowano rzadziej po zaprzestaniu leczenia docetakselem. Po przerwaniu podawania docetakselu ADRs w grupie leczonej produktem

Perjeta i trastuzumabem występowały u < 10% pacjentów, z wyjątkiem biegunki (28,1%), zakażenia górnych dróg oddechowych (18,3%), wysypki (18,3%), bólu głowy (17,0%), zmęczenia (13,4%), zapalenia nosogardła (17,0%), astenii (13,4%), świądu (13,7%), bólu stawów (11,4%), nudności (12,7%), bólu w obrębie kończyny (13,4%), bólu pleców (12,1%) i kaszlu (12,1%).

Leczenie neoadjuwantowe (przedoperacyjne) raka piersi

W neoadjuwantowym badaniu NEOSPHERE najczęstszymi ADRs (≥ 50%) stwierdzanymi po stosowaniu produktu Perjeta w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem były łysienie

i neutropenia.Najczęstszym ADRs stopnia 3.–4. wg NCI-CTCAE wer. 3 (≥ 10%) była neutropenia.

W neoadjuwantowym badaniu TRYPHAENA, kiedy produkt Perjeta był stosowany przez 3 cykle w skojarzeniu z trastuzumabem i FEC (5-fluorouracyl, epirubicyna, cyklofosfamid) a następnie przez 3

cykle w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem, najczęstszymi ADRs (50%) były neutropenia ,

biegunka i nudności. Najczęstszym NCI-CTCAE v.3 ADRs w stopniu 3-4 (10%) były neutropenia, gorączka neutropeniczna i leukopenia. Kiedy produkt Perjeta był stosowany w skojarzeniu

z trastuzumabem i docetakselem przez 3 cykle, po 3 cyklach FEC (5-fluorouracyl, epirubicyna, cyklofosfamid) najczęstszymi ADRs (≥ 50%) były biegunka, nudności i łysienie. Najczęstszymi ADRs stopnia 3.–4. wg NCI-CTCAE wer. 3 (≥ 10%) były neutropenia i leukopenia. Podobnie, kiedy produkt Perjeta był stosowany w skojarzeniu z TCH (docetaksel, karboplatyna, trastuzumab) przez

6 cykli, najczęstszymi ADRs (≥ 50%) były biegunka i łysienie. Najczęstszymi ADRs stopnia 3.–4. wg NCI-CTCAE wer. 3 (≥ 10%) były neutropenia, gorączka neutropeniczna, niedokrwistość, leukopenia i biegunka. Bezpieczeństwo produktu Perjeta stosowanego przez więcej niż 6 cykli w schematach leczenia neoadjuwantowego nie zostało ustalone.

W badaniu BERENICE, w którym produkt Perjeta podawano w skojarzeniu z trastuzumabem i paklitakselem przez cztery cykle, a następnie podawano cztery cykle doksorubicyny i cyklofosfamidu co dwa tygodnie (ang. „dose dense AC”) najczęstszymi (≥50%) działaniami niepożądanymi były

nudności, biegunka, zmęczenie i łysienie. Najczęstszym (≥10%) działaniem niepożądanym stopnia 3.- 4. wg klasyfikacji NCI-CTCAE (wersja 4.0) była neutropenia. Gdy produkt Parjeta podawano w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem przez cztery cykle, a następnie podawano cztery cykle

FEC, najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥50%) były nudności, biegunka i łysienie.

Najczęstszymi (≥10%) działaniami niepożądanymi stopnia 3.-4. wg klasyfikacji NCI-CTCAE (wersja 4.0) były gorączka neutropeniczna i biegunka. Ogólny profil bezpieczeństwa obserwowany w badaniu BERENICE jest zgodny z wcześniej obserwowanym profilem bezpieczeństwa podczas leczenia neoadjuwantowego w badaniach NEOSPHERE i TRYPHAENA.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 1 podsumowano działania niepożądane obserwowane w rejestracyjnym badaniu CLEOPATRA, w którym produkt leczniczy Perjeta był podawany w skojarzeniu z docetakselem i trastuzumabem u chorych na przerzutowego raka piersi oraz w neoadjuwantowych badaniach NEOSPHERE i TRYPHAENA, w których produkt Perjeta podawano w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią u chorych na wczesne stadium raka piersi. Ponieważ produkt Perjeta jest stosowany z trastuzumabem i chemioterapią, trudno jest ustalić związek przyczynowo-skutkowy między wystąpieniem zdarzenia niepożądanego a określonym lekiem.

Działania niepożądane wymienione poniżej zostały wyszczególnione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i następujących kategorii częstości występowania:

Bardzo często(≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10)

Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)

Rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000)

Częstość nieznana (nie można jej oszacować na podstawie dostępnych danych)

Działania niepożądane w każdej grupie częstości i grupie układów i narządów zostały wymienione według malejącego stopnia nasilenia.

Tabela 1

Podsumowanie ADRs u pacjentów leczonych produktem Perjeta w schematach

 

leczenia choroby przerzutowej i leczenia neoadjuwantowego^

 

 

 

 

Klasyfikacja układów i

Bardzo często

Często

Niezbyt często

narządów

 

 

 

 

Zakażenia i zarażenia

Infekcja górnych dróg

Zapalenie wałów

 

pasożytnicze

 

oddechowych

paznokciowych

 

 

 

Zapalenie nosogardła

 

 

Zaburzenia krwi i układu

Gorączka

 

 

chłonnego

 

neutropeniczna*

 

 

 

 

Neutropenia

 

 

 

 

Leukopenia

 

 

 

 

Anemia

 

 

Zaburzenia układu

Nadwrażliwość /reakcja

 

 

immunologicznego

anafilaktyczna°

 

 

 

 

Reakcja na wlew/zespół

 

 

 

 

uwalniania cytokin°°

 

 

Zaburzenia metabolizmu i

Zmniejszenie apetytu†

 

 

odżywiania

 

 

 

 

Zaburzenia psychiczne

Bezsenność

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia układu

Neuropatia obwodowa

Neuropatia czuciowa

 

nerwowego

 

Bóle głowy†

obwodowa

 

 

 

Zaburzenia smaku

Zawroty głowy

 

Zaburzenia oka

 

 

Zwiększone łzawienie

 

Zaburzenia serca

 

 

Zaburzenie czynności

 

 

 

 

lewej komory† (w tym

 

 

 

 

zastoinowa niewydolność

 

 

 

 

serca) **

 

Zaburzenia układu

Kaszel†

Wysięk opłucnowy

Śródmiąższowa choroba

oddechowego, klatki

 

Duszność†

płuc

piersiowej i śródpiersia

 

 

 

Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka†

 

 

 

 

Wymioty†

 

 

 

 

Zapalenie jamy ustnej

 

 

 

 

Nudności†

 

 

 

 

Zaparcia†

 

 

 

 

Niestrawność

 

 

Zaburzenia skóry i tkanki

Łysienie

Świąd

 

podskórnej

 

Wysypka†

Suchość skóry

 

 

 

Choroby paznokci

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia mięśniowo-

Ból mięśni

 

 

szkieletowe i tkanki

Ból stawów

 

 

łącznej

 

 

 

 

Klasyfikacja układów i

Bardzo często

Często

Niezbyt często

narządów

 

 

 

Zaburzenia ogólne i stany

Zapalenie

Dreszcze

 

w miejscu podania

śluzówki/Zapalenie błon

 

 

 

śluzowych

 

 

 

Ból†

 

 

 

Obrzęk†

 

 

 

Gorączka

 

 

 

Zmęczenie†

 

 

 

Astenia†

 

 

^ W tabeli 1 przedstawiono zebrane dane z całego okresu terapii w badaniu CLEOPATRA (data odcięcia danych: 11 luty 2014 r.; mediana liczby cykli produktu leczniczego Perjeta: 24) oraz z okresu terapii neoadiuwantowej w badaniach NEOSPHERE (mediana liczby cykli produktu Perjeta: 4 we wszystkich grupach terapeutycznych) i TRYPHAENA (mediana liczby cykli produktu Perjeta: 3–6 w poszczególnych grupach terapeutycznych).

*W tym działania niepożądane zakończone zgonem.

** Dla całego okresu terapii we wszystkich trzech badaniach.

† Za wyjątkiem gorączki neutropenicznej, neutropenii, leukopenii, zwiększonego łzawienia, śródmiąższowej choroby płuc, zapalenia wałów paznokciowych i łysienia, wszystkie zdarzenia w tej tabeli zgłaszano również u przynajmniej 1% pacjentów uczestniczących w badaniach produktu leczniczego Perjeta w monoterapii, choć nie były one uznane przez badacza za przyczynowo związane z produktem Perjeta. Bardzo częste działania niepożądane (zgłaszane u ≥ 10% pacjentów przyjmujących produkt Perjeta w monoterapii) oznaczono w tabeli symbolem †.

° Nadwrażliwość/reakcja anafilaktyczna obejmuje grupę zjawisk.

°° Reakcja na wlew/zespół uwalniania cytokin obejmuje szereg różnych zjawisk w określonym przedziale czasowym, patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej.

Opis wybranych działań niepożądanych

Dysfunkcja lewej komory (LVD)

W badaniu rejestracyjnym CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi, częstość LVD podczas leczenia w badaniu była wyższa w grupie otrzymującej placebo niż w grupie leczonej produktem Perjeta (odpowiednio 8,6 % i 6,6 %,). Częstość występowania objawów LVD była również niższa w grupie leczonej produktem Perjeta (1,8 % w grupie otrzymującej placebo wobec 1,5 % w grupie leczonej Perjeta) (patrz punkt 4.4).

W neoadjuwantowym badaniu NEOSPHERE, w którym pacjenci otrzymywali 4 cykle produktu Perjeta w leczeniu neoadjuwantowym, częstość występowania LVD (w całym okresie terapii) była wyższa w grupie leczonej produktem Perjeta, trastuzumabem i docetakselem (7,5%) wobec grupy leczonej trastuzumabem i docetakselem (1,9%). W grupie leczonej produktem Perjeta

i trastuzumabem wystąpił jeden przypadek objawowej postaci LVD. W neoadjuwantowym badaniu TRYPHAENA częstość występowania LVD (w całym okresie terapii) wyniosła 8,3% w grupie leczonej produktem Perjeta z trastuzumabem i FEC (a następnie produktem Perjeta z trastuzumabem i docetakselem) 9,3% w grupie leczonej produktem Perjeta z trastuzumabem i docetakselem po FEC; oraz 6,6% w grupie leczonej produktem Perjeta w skojarzeniu z TCH. Częstość występowania objawowego LVD (zastoinowej niewydolności serca) wyniosła 1,3% w grupie leczonej produktem Perjeta z trastuzumabem i docetakselem po FEC (z wyłączeniem pacjentów, u których doszło do objawowego LVD podczas leczenia FEC przed rozpoczęciem stosowania skojarzenia produktu Perjeta z trastuzumabem i docetakselem) oraz 1,3% w grupie leczonej produktem Perjeta w skojarzeniu

z TCH. U żadnego pacjenta z grupy leczonej produktem Perjeta z trastuzumabem i FEC, a następnie produktem Perjeta, trastuzumabem i docetakselem nie rozwinęło się objawowe LVD.

W okresie leczenia neoadjuwantowego w badaniu BERENICE częstość występowania objawowego LVD klasy III/IV wg NYHA (zastoinowa niewydolność serca wg klasyfikacji NCI-CTCAE w. 4) wyniosła 1,5% w grupie leczonej wg schematu „dose dense AC” doksorubicyną i cyklofosfamidem, a następnie produktem Perjeta w skojarzeniu z trastuzumabem i paklitakselem. U żadnego z pacjentów

(0%) nie wystąpiło objawowe LVD w grupie leczonej FEC, a następnie produktem Perjeta w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem. Częstość występowania bezobjawowego LVD (zmniejszenie frakcji wyrzutowej wg NCI-CTCAE w. 4) wyniosła 7% w grupie leczonej wg schematu

„dose dense AC”, a następnie produktem Perjeta w skojarzeniu z trastuzumabem i paklitakselem oraz 3,5% w grupie leczonej FEC, a następnie produktem Parjeta w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem.

Reakcje na wlew

Reakcję na wlew zdefiniowano w rejestracyjnym badaniu CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi, jako każde raportowane zdarzenie jako nadwrażliwość, reakcja anafilaktyczna, ostra reakcja na wlew lub zespół uwalniania cytokin, występujące podczas wlewu lub w dniu wlewu. W rejestracyjnym badaniu CLEOPATRA dawka początkowa produktu leczniczego Perjeta była podawana w dniu poprzedzającym podanie trastuzumabu i docetakselu, aby umożliwić ocenę reakcji związanych z produktem Perjeta. Pierwszego dnia, gdy podawano tylko produkt leczniczy Perjeta, ogólna częstość występowania reakcji na wlew wyniosła 9,8% w grupie otrzymującej placebo i 13,2 % w grupie leczonej produktem leczniczym Perjeta, przy czym większość reakcji na wlew miała łagodne lub umiarkowane nasilenie. Najczęstszymi reakcjami związanymi z wlewem (≥ 1,0%) w grupie leczonej produktem leczniczym Perjeta były gorączka, dreszcze, zmęczenie, ból głowy, osłabienie, nadwrażliwość i wymioty

W trakcie drugiego cyklu, gdy wszystkie leki były podawane tego samego dnia, najczęstszymi reakcjami na wlew (≥ 1,0%) w grupie leczonej produktem leczniczym Perjeta były zmęczenie, zaburzenie smaku, nadwrażliwość na lek, ból mięśniowy i wymioty (patrz punkt 4.4).

W schematach neoadjuwantowych badań NEOSPHERE and TRYPHAENA produkt Perjeta był stosowany we wszystkich cyklach tego samego dnia co inne leki badania. Reakcje na wlew były zgodne z obserwowanymi w badaniu CLEOPATRA w cyklach, w których produkt Perjeta był podawany tego samego dnia co trastuzumab i docetaksel, przy czym większość reakcji miała nasilenie łagodne lub umiarkowane.

Reakcje nadwrażliwości/anafilaksja

W rejestracyjnym badaniu CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi, ogólna częstość występowania raportowanych przez badaczy zdarzeń związanych z nadwrażliwością/anafilaksją w całym okresie leczenia wyniosła 9,3% w grupie pacjentów otrzymujących placebo i 11,3% w grupie leczonej produktem leczniczym Perjeta; z których odpowiednio 2,5% i 2,0% było 3.-4. stopnia według NCI-

CTCAE. Ogółem u 2 pacjentów w grupie otrzymującej placebo i u 4 pacjentów w grupie leczonej produktem Perjeta wystąpiły zdarzenia opisywane przez badacza, jako wstrząs anafilaktyczny (patrz punkt 4.4).

Ogółem większość reakcji nadwrażliwości miała łagodne lub umiarkowane nasilenie i ustępowały po zastosowaniu leczenia. Na podstawie modyfikacji leczenia w trakcie badania większość reakcji uznano za wtórne do wlewów docetakselu.

W schematach neoadjuwantowych badań NEOSPHERE and TRYPHAENA zdarzenia związane

z nadwrażliwością/anafilaksją były zgodne z obserwowanymi w badaniu CLEOPATRA. W badaniu NEOSPHERE anafilaksja wystąpiła u dwóch pacjentów z grupy leczonej produktem Perjeta

i docetakselem. W badaniu TRYPHAENA ogólna częstość występowania nadwrażliwości/anafilaksji była najwyższa w grupie leczonej produktem Perjeta i TCH (13,2%), z czego u 2,6% wystąpił stopień 3.–4. wg NCI-CTCAE wer. 3.

Gorączka neutropeniczna

W rejestracyjnym badaniu klinicznym CLEOPATRA u większości pacjentów w obu grupach terapeutycznych wystąpiło, co najmniej jedno zdarzenie dotyczące leukopenii (63,0% pacjentów leczonych produktem leczniczym Perjeta i 58,3% pacjentów w grupie otrzymującej placebo), z których większość była zdarzeniami dotyczącymi neutropenii. Gorączka neutropeniczna wystąpiła u 13,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym Perjeta i u 7,6% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. W obu grupach terapeutycznych odsetek pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna, był najwyższy w pierwszym cyklu leczenia, a później stopniowo zmniejszał się. Zwiększoną częstość występowania gorączki neutropenicznej w obu grupach leczniczych zaobserwowano wśród pacjentów pochodzących z Azji, w stosunku do pacjentów innych ras i pochodzących z innych obszarów geograficznych. Wśród pacjentów pochodzących z Azji częstość

występowania gorączki neutropenicznej była najwyższa u pacjentów leczonych produktem leczniczym Perjeta (25,8%) w porównaniu z pacjentami w grupie otrzymującej placebo (11,3%).

W badaniu NEOSPHERE gorączka neutropeniczna wystąpiła u 8,4% pacjentów leczonych neoadjuwantowo produktem Perjeta, trastuzumabem i docetakselem w porównaniu do 7,5% pacjentów leczonych trastuzumabem i docetakselem. W badaniu TRYPHAENA gorączka neutropeniczna wystąpiła u 17,1% pacjentów leczonych neoadjuwantowo produktem Perjeta + TCH oraz u 9,3% pacjentów leczonych neoadjuwantowo produktem Perjeta z trastuzumabem i docetakselem po FEC.

W badaniu TRYPHAENA częstość występowania gorączki neutropenicznej była wyższa u pacjentów, którzy otrzymali 6 cykli produktu Perjeta w porównaniu do pacjentów, którzy otrzymali 3 cykle produktu Perjeta, niezależnie od podawanej chemioterapii. Podobnie jak w badaniu CLEOPATRA wyższa częstość występowania neutropenii i gorączki neutropenicznej była stwierdzana

wśród pacjentów z Azji niż u innych pacjentów w obu badaniach neoadjuwantowych. W badaniu

NEOSPHERE gorączka neutropeniczna wystąpiła u 8,3% pacjentów z Azji leczonych neoadjuwantowo produktem Perjeta, trastuzumabem i docetakselem w porównaniu do 4,0% pacjentów z Azji leczonych neoadjuwantowo trastuzumabem i docetakselem.

Biegunka

W rejestracyjnym badaniu CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi, biegunka wystąpiła u 68,4% pacjentów, którym podawano produkt leczniczy Perjeta i u 48,7% pacjentów, którym podawano placebo. Większość zdarzeń miała łagodne do umiarkowane nasilenie i występowała podczas pierwszych kilku cykli leczenia. Częstość biegunki stopnia 3.-4. według NCI-CTCAE wynosiła 9,3% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Perjeta i u 5,1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Mediana trwania najdłuższego epizodu wynosiła 18 dni w grupie otrzymującej produkt leczniczy Perjeta i 8 dni u pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Zaobserwowano pozytywną reakcję na leki przeciwbiegunkowe.

W badaniu NEOSPHERE biegunka wystąpiła u 45,8% pacjentów leczonych neoadjuwantowo produktem Perjeta, trastuzumabem i docetakselem w porównaniu do 33,6% pacjentów leczonych trastuzumabem i docetakselem. W badaniu TRYPHAENA biegunka wystąpiła u 72,3% pacjentów leczonych neoadjuwantowo produktem Perjeta + TCH oraz u 61,4% pacjentów leczonych neoadjuwantowo produktem Perjeta z trastuzumabem i docetakselem po FEC. W obu badaniach większość działań miała nasilenie łagodne do umiarkowanego.

Wysypka

W rejestracyjnym badaniu CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi wysypka wystąpiła u 51,7% pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Perjeta i u 38,9% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Większość zdarzeń została sklasyfikowana, jako stopnia 1. lub 2. pod względem ciężkości, wystąpiły one podczas pierwszych dwóch cykli i zaobserwowano ich pozytywną reakcję na standardowe leczenie, takie jak miejscowe lub doustne leki na trądzik.

W badaniu NEOSPHERE wysypka wystąpiła u 40,2% pacjentów leczonych neoadjuwantowo produktem Perjeta, trastuzumabem i docetakselem w porównaniu od 29,0% pacjentów leczonych trastuzumabem i docetakselem. W badaniu TRYPHAENA wysypka wystąpiła u 36,8% pacjentów leczonych neoadjuwantowo produktem Perjeta + TCH oraz u 20,0% pacjentów leczonych neoadjuwantowo produktem Perjeta z trastuzumabem i docetakselem po FEC. Częstość występowania wysypki była wyższa u pacjentów, którzy otrzymali 6 cykli produktu leczniczego Perjeta

w porównaniu do pacjentów, którzy otrzymali 3 cykle produktu Perjeta, niezależnie od stosowanej chemioterapii.

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych

W rejestracyjnym badaniu CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi częstość występowania neutropenii stopnia 3.–4. wg NCI-CTCAE wer. 3 była zrównoważona w obu grupach terapeutycznych (86,3% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Perjeta i 86,6% w grupie otrzymującej placebo, w tym odpowiednio 60,7% i 64,8% przypadków neutropenii stopnia 4.).

W badaniu NEOSPHERE częstość występowania neutropenii stopnia 3.–4. wg NCI-CTCAE wer. 3 wynosiła 74,5% u pacjentów leczonych neoadjuwantowo produktem Perjeta, trastuzumabem

i docetakselem w porównaniu do 84,5% u pacjentów leczonych trastuzumabem i docetakselem, w tym odpowiednio 50,9% i 60,2% przypadków neutropenii 4. stopnia. W badaniu TRYPHAENA częstość występowania neutropenii stopnia 3.–4. wg NCI-CTCAE wer. 3 wynosiła 85,3% u pacjentów leczonych neoadjuwantowo produktem Perjeta +TCH oraz 77,0% u pacjentów leczonych neoadjuwantowo produktem Perjeta, trastuzumabem i docetakselem po FEC, w tym odpowiednio 66,7% i 59,5% przypadków neutropenii 4. stopnia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V*.

4.9Przedawkowanie

Nie ustalono maksymalnej tolerowanej dawki produktu Perjeta. W badaniach klinicznych nie badano dawki pojedynczej większej niż 25 mg/kg (1727 mg).

W przypadku przedawkowania należy ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub objawów podmiotowych działań niepożądanych i wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01XC13

Mechanizm działania

Produkt leczniczy Perjeta jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które jest dokładnie nacelowane na domenę zewnątrzkomórkową dimeryzacji (subdomena II) białka receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2), dzięki czemu blokuje zależną od ligandu heterodimeryzację HER2 z innymi członkami rodziny HER, w tym EGFR, HER3 i HER4. W rezultacie tego produkt leczniczy Perjeta hamuje sygnalizację wewnątrzkomórkową inicjowaną przez ligand za pomocą dwóch głównych szlaków sygnałowych: kinazy aktywowanej mitogenami (MAP) i kinazy 3 fosfoinozytolowej (PI3K). Hamowanie tych szlaków sygnałowych może powodować odpowiednio zatrzymanie wzrostu komórek i apoptozę. Ponadto produkt leczniczy Perjeta pośredniczy w cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC).

Chociaż produkt leczniczy Perjeta sam powoduje hamowanie proliferacji ludzkich komórek nowotworowych, stosowanie produktu Perjeta w skojarzeniu z trastuzumabem istotnie zwiększa aktywność przeciwnowotworową w modelach ksenoprzeszczepu z nadmierną ekspresją HER2.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność produktu leczniczego Perjeta w raku piersi HER2-dodatnim została potwierdzona w randomizowanym, porównawczym badaniu fazy III w raku piersi z przerzutami oraz w dwóch badaniach fazy II (jedno było prowadzone jako badanie jednoramienne i dotyczyło raka piersi z przerzutami; drugie było randomizowanym badaniem porównawczym prowadzonym w warunkach terapii neoadiuwantowej).

Rak piersi z przerzutami

Produkt leczniczy Perjeta w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem

Badanie CLEOPATRA (WO20698) to wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie fazy III z zastosowaniem podwójnie ślepej próby z udziałem 808 pacjentów z rakiem piersi HER2-dodatnim z przerzutami lub z nieresekcyjną wznową miejscową. Do badania nie włączono pacjentów z klinicznie istotnymi kardiologicznymi czynnikami ryzyka (patrz punkt 4.4). Ze względu na wyłączenie z badania pacjentów z przerzutami do mózgu nie ma danych dotyczących działania produktu leczniczego Perjeta na przerzuty do mózgu. Dane dotyczące pacjentów z nieoperacyjnym miejscowym nawrotem choroby są bardzo ograniczone. Pacjenci zostali losowo przydzieleni (1:1) do grupy otrzymującej placebo + trastuzumab + docetaksel lub produkt leczniczy Perjeta + trastuzumab + docetaksel.

Produkt leczniczy Perjeta i trastuzumab podawane były w dawkach standardowych w 3-tygodniowym schemacie leczenia. Pacjenci byli leczeni produktem Perjeta i trastuzumabem do wystąpienia progresji choroby, wycofania zgody lub niepoddającej się leczeniu toksyczności. Dawka początkowa docetakselu wynosiła 75 mg/m2 pc. podawana we wlewie dożylnym, co trzy tygodnie, przez co najmniej 6 cykli. Jeśli dawka początkowa była dobrze tolerowana, badacz mógł zwiększać dawkę docetakselu do 100 mg/m2 pc. według własnej oceny.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji choroby (PFS – ang. progression-free survival) oceniany przez niezależną jednostkę kontrolną (ang. independent review facility - IRF) i zdefiniowany, jako czas od dnia randomizacji do dnia wystąpienia progresji choroby lub zgonu (z dowolnej przyczyny), jeśli zgon wystąpił w ciągu 18 tygodni od ostatniej oceny nowotworu. Drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były przeżycie całkowite (OS), PFS (oceniany przez badacza), odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), czas trwania odpowiedzi i czas do objawu progresji według kwestionariusza jakości życia FACT B.

U około połowy pacjentów w każdej grupie leczonej stwierdzono obecność receptorów hormonalnych [definiowanych jako dodatni receptor estrogenowy (ER) i/lub dodatni receptor progesteronowy (PgR)] i u około połowy pacjentów w każdej grupie leczonej wcześniej stosowano terapię adiuwantową lub neoadiuwantową. Większość tych pacjentów otrzymała wcześniej antracykliny i 11% wszystkich pacjentów otrzymało wcześniej trastuzumab. Łącznie 43% pacjentów w obu grupach otrzymywało wcześniej radioterapię. Mediana LVEF u pacjentów w punkcie początkowym wynosiła 65,0% (zakres 50% - 88% ) w obu grupach.

Wyniki skuteczności z badania CLEOPATRA podsumowano w tabeli 2. Wykazano statystycznie istotną poprawę PFS ocenianego przez IRF w grupie leczonej produktem leczniczym Perjeta w porównaniu z grupą otrzymującą placebo Wyniki dotyczące PFS ocenianego przez badacza były podobne do wyników dotyczących PFS ocenianego przez IRF.

Tabela 2 Podsumowanie danych dotyczących skuteczności z badania CLEOPATRA

Parametr

Placebo

Perjeta

HR

Wartość p

 

 

+

+

(95% CI)

 

 

trastuzumab

trastuzumab

 

 

 

+ docetaksel

+ docetaksel

 

 

 

n = 406

n = 402

 

 

Czas przeżycia bez progresji

 

 

 

 

 

choroby (niezależna ocena) –

 

 

 

 

 

pierwszorzędowy punkt

 

 

 

 

 

końcowy*

 

 

 

 

 

Liczba pacjentów ze zdarzeniem

242 (59%)

191 (47,5%)

0,62

< 0,0001

Mediana miesięcy

 

12,4

18,5

[0,51; 0,75]

 

Całkowity czas przeżycia –

 

 

 

 

 

drugorzędowy punkt końcowy

 

 

 

 

 

**

 

 

 

 

 

Liczba pacjentów ze zdarzeniem

221(54,4%)

168 (41,8%)

0,68

0,0002

Mediana liczby miesięcy

 

40,8

56,5

[0,56;0,84]

 

Całkowity odsetek odpowiedzi

 

 

 

 

 

(ORR)^- drugorzędowy punkt

 

 

 

 

 

końcowy

 

 

 

 

 

Liczba pacjentów z mierzalną

 

Różnice w

0,0011

chorobą

 

Pacjenci z odpowiedzią***

(69,3 %)

275 (80,2 %)

ORR:

 

95% CI dla ORR

[64,1; 74,2]

[ 75,6; 84,3]

10,8%

 

Odpowiedź całkowita (CR)

(4,2 %)

19 (5,5 %)

[4,2; 17,5]

 

Odpowiedź częściowa (PR)

(65,2 %)

256 (74,6 %)

 

 

Stabilizacja choroby (SD)

70 (20,8 %)

50 (14,6 %)

 

 

Progresja choroby (PD)

(8,3 %)

13 (3,8 %)

 

 

Czas trwania odpowiedzi^

 

 

 

 

 

n =

 

 

 

Mediana tygodni

 

54,1

87,6

 

 

95% CI dla mediany

[46; 64]

[71; 106]

 

 

*Początkowa analiza czasu przeżycia bez progresji choroby, data odcięcia13 maja 2011 **Ostateczna analiza czasu przeżycia całkowitego, data odcięcia 11 lutego 2014

***Pacjenci, u których uzyskano najlepszą odpowiedź całkowitą w postaci potwierdzonej CR lub PR według kryteriów RECIST.

† Ocena u pacjentów, u których uzyskano najlepszą odpowiedź całkowitą w postaci CR lub PR.

^ Odsetek odpowiedzi obiektywnych i czas trwania odpowiedzi opierały się na ocenie nowotworu przez IRF.

We wszystkich wcześniej określonych podgrupach pacjentów, w tym podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynników stratyfikacji – regionu geograficznego i wcześniejszej terapii adiuwantowej /neoadiuwantowej lub leczenia de novo raka piersi z przerzutami – obserwowano podobne wyniki

(patrz ryc.1). Analiza post hoc wykazała, że w przypadku pacjentów, którzy wcześniej byli leczeni trastuzumabem (n = 88) HR dla pacjentów ocenianych przez IRF, PFS wynosi 0,62 (95% CI 0,35; 1,07), w porównaniu z 0,60 (95% CI 0,43; 0,83) dla pacjentów, którzy wcześniej otrzymali terapię bez trastuzumabu (n = 288).

Ryc. 1 PFS według podgrup pacjentów oceniany przez IRF

Ostateczną analizę OS przeprowadzono kiedy 389 pacjentów zmarło (221 w grupie otrzymującej placebo i 168, w grupie otrzymującej produkt Perjeta). Utrzymano, uprzednio obserwowaną w analizie pośredniej OS (wykonanej rok po pierwszej analizie), istotną statystycznie poprawę OS na korzyść grupy leczonej Perjeta (HR 0,68, p = 0,0002; log-rank test). Mediana czasu do zgonu wyniosła 40,8 miesięca w grupie otrzymującej placebo i 56,5 miesiąca w grupie leczonej Perjeta (patrz tabela 2, rysunek 2).

Ryc. 2

Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca całkowity czas przeżycia (OS)

HR= współczynnik ryzyka; CI= przedział ufności; Pla= placebo; Ptz= pertuzumab (Perjeta); T= trastuzumab (Herceptin); D= docetaksel

Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic między obydwoma grupami leczenia pod względem jakości życia związanej ze stanem zdrowia ocenianej według skali FACT-B TOI-PFB.

Dodatkowe potwierdzające dane z badań klinicznych

Badanie BO17929 – badanie dotyczące raka piersi z przerzutami bez grupy kontrolnej

Badanie BO17929 to nierandomizowane badanie fazy II, bez grupy kontrolnej, u pacjentów chorych na raka piersi z przerzutami, z progresją choroby w trakcie terapii trastuzumabem. Leczenie produktem Perjeta i trastuzumabem dało 24,2% odsetek odpowiedzi, i stabilizację choroby trwającą, co najmniej 6 miesięcy u kolejnych 25,8% pacjentów, co wskazuje, że produkt leczniczy Perjeta działa w przypadku progresji w trakcie leczenia trastuzumabem.

Neoadjuwantowa (przedoperacyjna) terapia raka piersi

W schematach leczenia neoadjuwantowego, lokalnie zaawansowany i zapalny rak piersi są uważane za nowotwory o wysokim ryzyku nawrotu, niezależnie od stanu receptorów hormonalnych. We wczesnym stadium raka piersi wielkość guza, stopień złośliwości, stan receptorów hormonalnych i przerzuty do węzłów chłonnych powinny być brane pod uwagę przy ocenie ryzyka.

Wskazanie do leczenia neoadjuwantowego raka piersi opiera się na wykazaniu poprawy odsetka całkowitej odpowiedzi patologicznej i tendencji do poprawy przeżycia wolnego od choroby, które jednak nie określają ani precyzyjnie nie mierzą korzyści w zakresie długoterminowych efektów leczenia, takich jako czas całkowitego przeżycia lub przeżycia wolnego od choroby.

NEOSPHERE (WO20697)

Badanie NEOSPHERE to międzynarodowe, wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie fazy II z produktem leczniczym Perjeta, prowadzone z udziałem 417 dorosłych pacjentek z nowo rozpoznanym, wczesnym, zapalnym lub miejscowo zaawansowanym HER2-dodatnim rakiem piersi

(T2-4d; guz pierwotny o średnicy > 2 cm), u których nie stosowano wcześniej terapii trastuzumabem, chemioterapii lub radioterapii. Pacjentki z przerzutami, obustronnym rakiem piersi, klinicznie istotnymi czynnikami ryzyka kardiologicznego (patrz punkt 4.4) lub LVEF < 55% nie były włączane do badania. Większość pacjentek miała mniej niż 65 lat.

Pacjentki randomizowano do jednego z następujących schematów leczenia przedoperacyjnego przez 4 cykle przed operacją:

Trastuzumab plus docetaksel,

Perjeta plus trastuzumab i docetaksel,

Perjeta plus trastuzumab,

Perjeta plus docetaksel.

Randomizację prowadzono ze stratyfikacją według typu raka piersi (operacyjny, miejscowo zaawansowany lub zapalny) oraz dodatniego statusu ER lub PgR.

Produkt leczniczy Perjeta był podawany dożylnie w dawce początkowej 840 mg, a następnie 420 mg co 3 tygodnie. Trastuzumab podawano dożylnie w dawce początkowej 8 mg/kg mc., a następnie

6 mg/kg mc. co 3 tygodnie. Docetaksel podawano dożylnie w dawce początkowej 75 mg/m2 pc.,

a następnie 75 mg/m2 pc. lub 100 mg/m2 pc. (jeśli był tolerowany) co 3 tygodnie. Po operacji pacjentki otrzymywały 3 cykle 5-fluorouracylu (600 mg/m2 pc.), epirubicyny (90 mg/m2 pc.), cyklofosfamidu (600 mg/m2 pc.) (FEC) przy podawaniu dożylnym co trzy tygodnie, a trastuzumab podawano dożylnie co trzy tygodnie do końca pierwszego roku terapii. Pacjentki, które przed operacją przyjmowały jedynie produkt Perjeta i trastuzumab, po operacji otrzymywały zarówno FEC jak i docetaksel.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek histopatologicznej odpowiedzi całkowitej (pCR, ang. pathological complete response) w piersi (ypT0/is). Drugorzędowymi punktami końcowymi były: odsetek odpowiedzi klinicznych, częstość wykonywania operacji oszczędzającej (tylko guzy T2–3), przeżycie wolne od choroby (DFS) oraz czas przeżycia bez progresji choroby (PFS). Dodatkowe retrospektywne odsetki pCR obejmowały status zajęcia węzłów chłonnych (ypT0/isN0 i ypT0N0).

Dane demograficzne były dobrze zrównoważone (mediana wieku wyniosła 49–50 lat, większość była rasy białej [71%]), wszyscy pacjenci byli płci żeńskiej. Ogółem 7% pacjentek miało zapalny rak piersi, 32% miało miejscowo zaawansowanego raka piersi, a 61% miało raka piersi operacyjnego. Około połowa pacjentek w każdej grupie badania miało dodatni status receptorów hormonalnych

(definiowany jako ER-dodatni i/lub PgR-dodatni).

Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 3. Statystycznie istotna poprawa odsetka pCR (ypT0/is) była obserwowana w grupie pacjentek przyjmujących produkt leczniczy Perjeta

z trastuzumabem i docetakselem w porównaniu z pacjentkami przyjmującymi trastuzumab

z docetakselem (45,8% w por. z 29,0%; p = 0,0141). Obserwowano zgodny obraz wyników bez względu na definicję pCR. Uważa się, że różnica odsetka pCR będzie się prawdopodobnie przekładać na klinicznie znaczącą różnicę długoterminowych skutków leczenia, co znajduje poparcie

w wydłużeniu PFS (HR 0.69, 95% CI 0,34, 1,40) i DFS (HR 0.60, 95% CI 0,28, 1,27).

Odsetki pCR oraz wielkość korzyści terapeutycznych przy stosowaniu produktu leczniczego Perjeta (Perjeta plus trastuzumab i docetaksel w porównaniu z pacjentami otrzymującymi trastuzumab i docetaksel) były niższe w podgrupie pacjentek z guzami z obecnością receptorów hormonalnych (różnica 6% w odsetkach pCR w piersi) niż u pacjentek z guzami bez receptorów hormonalnych (różnica 26% w odsetkach pCR w piersi). Odsetki pCR były podobne u pacjentek z chorobą kwalifikującą się do operacji oraz u pacjentek z chorobą miejscowo zaawansowaną. Liczba pacjentek

z zapalnym rakiem piersi była zbyt mała, by wyciągnąć jakiekolwiek ostateczne wnioski, ale odsetek pCR był wyższy u pacjentek, które otrzymywały produkt Perjeta z trastuzumabem i docetakselem.

TRYPHAENA (BO22280)

Badanie TRYPHAENA to wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne fazy II prowadzone

z udziałem 225 dorosłych pacjentek z HER2-dodatnim miejscowo zaawansowanym, operacyjnym lub zapalnym (T2-4d; guz pierwotny o średnicy > 2 cm) rakiem piersi, u których wcześniej nie stosowano trastuzumabu, chemioterapii ani radioterapii. Pacjentki z przerzutami, obustronnym rakiem piersi, klinicznie istotnymi czynnikami ryzyka kardiologicznego (patrz punkt 4.4) lub LVEF < 55% nie były włączane do badania. Większość pacjentek miała mniej niż 65 lat. Pacjentki randomizowano do jednego z trzech schematów leczenia neoadjuwantowego przed operacją:

3 cykle FEC, a następnie 3 cykle docetakselu, wszystkie podawane równocześnie z produktem Perjeta i trastuzumabem;

3 cykle FEC, a następnie 3 cykle docetakselu podawanego równocześnie z trastuzumabem i produktem Perjeta;

6 cykli TCH w skojarzeniu z produktem Perjeta.

Randomizację prowadzono ze stratyfikacją według typu raka piersi (operacyjny, miejscowo zaawansowany lub zapalny) oraz dodatniego statusu receptorów ER i/lub PgR.

Produkt leczniczy Perjeta był podawany dożylnie w dawce początkowej 840 mg, a następnie 420 mg co 3 tygodnie. Trastuzumab podawano dożylnie w dawce początkowej 8 mg/kg mc., a następnie

6 mg/kg mc. co 3 tygodnie. FEC (5-fluorouracyl [500 mg/m2 pc.], epirubicyna [100 mg/m2 pc.], cyklofosfamid [600 mg/m2 pc.]) podawano dożylnie co 3 tygodnie przez 3 cykle. Docetaksel podawano w dawce początkowej 75 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym co 3 tygodnie z możliwością zwiększenia dawki według decyzji badacza do 100 mg/m2 pc. w razie dobrego tolerowania dawki początkowej. Z kolei w grupie leczonej produktem Perjeta w skojarzeniu z TCH docetaksel był podawany dożylnie w dawce 75 mg/m2 pc. (bez możliwości zwiększenia dawki), a karboplatyna (AUC 6) była podawana dożylnie co 3 tygodnie. Po operacji wszystkie pacjentki otrzymywały trastuzumab do ukończenia 1 roku terapii.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było bezpieczeństwo kardiologiczne podczas okresu terapii neoadjuwantowej badania. Drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były odsetek pCR w piersi (ypT0/is), DFS, PFS i OS.

Dane demograficzne były dobrze zrównoważone między ramionami badania (mediana wieku wyniosła 49–50 lat, większość była rasy kaukaskiej [77%], wszyscy pacjenci byli płci żeńskiej). Ogółem 6% pacjentek miało zapalnego rak piersi, 25% miało miejscowo zaawansowanego raka piersi, a 69% rak piersi operacyjnego. U około połowy pacjentek w każdej grupie leczonej stwierdzono chorobę ER-dodatnią i/lub PgR-dodatnią. Około połowa pacjentek w każdej grupie badania miało dodatni status receptorów hormonalnych (ER-dodatni i/lub PgR-dodatni).

W porównaniu do opublikowanych danych dla podobnych schematów bez pertuzumabu obserwowano wysokie odsetki pCR w każdej z trzech grup terapeutycznych (patrz tabela 3). Obserwowano zgodny obraz wyników bez względu na zastosowaną definicję pCR. Odsetki pCR były niższe w podgrupie pacjentek z guzami z obecnością receptorów hormonalnych (zakres od 46,2 do 50,0%) niż u pacjentek z guzami bez receptorów hormonalnych (zakres od 65,0 do 83,8%).

Odsetki pCR były podobne u pacjentek z chorobą operacyjną oraz u pacjentek z chorobą miejscowo zaawansowaną. Liczba pacjentek z zapalnym rakiem piersi była zbyt mała, by wyciągnąć jakiekolwiek ostateczne wnioski.

Tabela 3.

Badania NEOSPHERE (WO20697) i TRYPHAENA (BO22280): przegląd

 

 

danych o skuteczności (populacja według zamiaru leczenia)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NEOSPHERE (WO20697)

 

TRYPHAENA (BO22280)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perjeta +

 

 

 

 

 

Perjeta +

 

 

trastuzumab +

FEC

 

 

Trastuzum

Perjeta +

Perjeta +

FEC

Perjeta +

Perjeta +

 

trastuzuma

 

Perjeta +

trastuzumab

Parametr

 

ab +

b +

trastuzumab

docetaksel

TCH

docetaksel

trastuzumab

+

 

docetaksel

n = 107

n = 96

n = 77

 

 

n = 107

+

docetaksel

 

 

n = 107

 

 

 

 

 

 

 

 

docetaksel

n = 75

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n = 73

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odsetek

 

 

 

 

 

 

 

 

pCR

 

 

 

 

 

 

 

 

w obrębie

31 (29,0%)

49 (45,8%)

18 (16,8%)

23 (24,0%)

45 (61,6%)

43 (57,3%)

51 (66,2%)

piersi

[20,6; 38,5]

[36,1; 55,7]

[10,3; 25,3]

[15,8; 33,7]

[49,5; 72,8]

[45,4; 68,7]

[54,6; 76,6]

(ypT0/is)

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

[CI 95%]1

 

 

 

 

 

 

 

 

Różnica

 

 

 

 

 

 

 

 

odsetków

 

 

+16,8%

-12,2%

-21,8%

nd.

nd.

nd.

pCR2

 

 

[3,5; 30,1]

[-23,8; -0,5]

[-35,1; -8,5]

[CI 95%]3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Wartość p

 

 

0,0141

0,0198

0,0030

 

 

 

(z korektą

 

 

(w por. ze

 

 

 

 

 

(w por. ze

(w por. ze

 

 

 

Simesa dla

 

 

schematem

 

 

 

 

 

schematem

schematem

nd.

nd.

nd.

testu

 

 

Perjeta +

 

 

trastuzumab

trastuzumab

 

 

 

CMH)4

 

 

trastuzumab +

 

 

 

 

 

 

+ docetaksel)

+ docetaksel)

 

 

 

 

 

 

 

 

docetaksel)

 

 

 

Odsetek

 

 

 

 

 

 

 

 

pCR

 

 

 

 

 

 

 

 

w obrębie

 

 

 

 

 

 

 

 

piersi

 

 

 

 

 

 

 

 

i węzłów

23 (21,5%)

42 (39,3%)

12 (11,2%)

17 (17,7%)

41 (56,2%)

41 (54,7%)

49 (63,6%)

chłonnych

[14,1; 30,5]

[30,3; 49,2]

[5,9; 18,8]

[10,7; 26,8]

[44,1; 67,8]

[42,7; 66,2]

[51,9; 74,3]

(ypT0/isN0

 

 

 

 

 

 

 

 

)

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

[CI 95%]

 

 

 

 

 

 

 

 

ypT0 N0

13 (12,1%)

35 (32,7%)

6 (5,6%)

13 (13,2%)

37 (50,7%)

34 (45,3%)

40 (51,9%)

n (%)

[6,6; 19,9]

[24,0; 42,5]

[2,1; 11,8]

[7,4; 22,0]

[38,7; 62,6]

[33,8; 57,3]

[40,3; 63,5]

[CI 95%]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NEOSPHERE (WO20697)

 

TRYPHAENA (BO22280)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perjeta +

 

 

 

 

Perjeta +

 

 

trastuzumab +

FEC

 

 

Trastuzum

Perjeta +

Perjeta +

FEC

Perjeta +

Perjeta +

 

trastuzuma

 

Perjeta +

trastuzumab

Parametr

ab +

b +

trastuzumab

docetaksel

TCH

docetaksel

trastuzumab

+

 

docetaksel

n = 107

n = 96

n = 77

 

n = 107

+

docetaksel

 

n = 107

 

 

 

 

 

 

 

docetaksel

n = 75

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n = 73

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odpowiedź

79 (79,8%)

89 (88,1%)

69 (67,6%)

65 (71,4%)

67 (91,8%)

71 (94,7%)

69 (89,6%)

kliniczna5

 

 

 

 

 

 

 

FEC: 5-fluorouracyl, epirubyna i cyklofosfamid; TCH: docetaksel, karboplatyna i trastuzumab, CMH: Cochran– Mantel–Haenszel

1.Przedział ufności CI 95% dla jednej próby z rozkładu dwumianowego wyznaczony metodą Pearsona- Cloppera.

2.Terapia w schemacie Perjeta + trastuzumab + docetaksel oraz Perjeta + trastuzumab była porównywana ze schematem trastuzumab + docetaksel, a terapia w schemacie Perjeta + docetaksel ze schematem Perjeta + trastuzumab + docetaksel.

3.Przybliżony przedział ufności CI 95% dla różnicy dwóch odsetków odpowiedzi wyznaczony metodą Haucka- Andersona.

4.Wartość p w teście Cochrana-Mantela-Haenszela z korektą Simesa uwzględniającą liczebność.

5.Odpowiedź kliniczna oznacza pacjentki z najlepszą całkowitą odpowiedzią CR lub PR w okresie neoadiuwantowym (w obrębie pierwotnej zmiany w piersi).

BERENICE (WO29217)

BERENICE to nierandomizowane, otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie II fazy przeprowadzone z udziałem 401 pacjentów z HER2-dodatnim miejscowo zaawansowanym, zapalnym

rakiem piersi lub rakiem piersi we wczesnym stadium (z guzami pierwotnymi o średnicy > 2 cm lub z zajęciem węzłów chłonnych).

Badanie BERENICE obejmowało dwie równoległe grupy pacjentów. Pacjenci kwalifikujący się do leczenia neoadjuwantowego trastuzumabem w skojarzeniu z chemioterapią opartą na antracyklinach i taksanach zostali przydzieleni przed zabiegiem chirurgicznym do grupy otrzymującej jeden z dwóch następujących schematów:

Grupa A - 4 cykle doksorubicyny i cyklofosfamidu podawane w schemacie „dose dense AC” raz na dwa tygodnie, po których następowały 4 cykle leczenia produktem Perjeta w skojarzeniu z trastuzumabem i paklitakselem

Grupa B - 4 cykle FEC, po których następowały 4 cykle leczenia produktem Perjeta w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem.

Po leczeniu chirurgicznym wszyscy pacjenci otrzymywali dożylnie produkt Perjeta i trastuzumab co 3 tygodnie do ukończenia 1 roku terapii.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu BERENICE jest bezpieczeństwo kardiologiczne w okresie leczenia neoadjuwantowego w badaniu. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa kardiologicznego, tj. częstość występowania LVD klasy III/IV wg NYHA i spadków LVEF był zgodny z wcześniejszymi danymi dotyczącymi leczenia neoadjuwantowego (patrz

punkt 4.4 i 4.8).

Immunogenność

Pacjenci w rejestracyjnym badaniu CLEOPATRA byli badani w różnych punktach czasowych w celu wykrycia obecności przeciwciał przeciwlekowych (ang. anti-drug antibodies, ADA) przeciwko zastosowanemu produktowi leczniczemu Perjeta. U 3,3% (13/389 pacjentów) leczonych produktem leczniczym Perjeta i u 6,7% (25/372 pacjentów) przyjmujących placebo wynik badania w celu

wykrycia obecności ADA był dodatni. Spośród tych 38 pacjentów, u żadnego nie doszło do ciężkiej (stopnia 4. wg. NCI-CTCAE) reakcji na wlew lub reakcji nadwrażliwości (anafilaksji), które byłyby wyraźnie związane z ADA. W części badania BERENICE z leczeniem neoadjuwantowym u 0,3% (1/383) pacjentów leczonych produktem Perjeta wynik badania w kierunku przeciwciał ADA był dodatni. U tego pacjenta nie wystąpiły żadne reakcje anafilaktyczne ani reakcje nadwrażliwości. Jednak u 2 spośród 366 (0,5%) pacjentów leczonych produktem leczniczym Perjeta w badaniach fazy

I i II wystąpiły reakcje nadwrażliwości stopnia 3, związane z obecnością wykrywalnych ADA. Obecnie nie ma wystarczających danych do oceny wpływu ADA na skuteczność produktu leczniczego Perjeta, podawanego w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Perjeta we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Populacyjna analiza farmokinetyczna została przeprowadzona na danych uzyskanych od 481 pacjentów z różnych badań klinicznych (fazy I, II i III) z różnymi typami zaawansowanych guzów, leczonych produktem leczniczym Perjeta w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym w dawkach od 2 do 25 mg/kg, podawanych co 3 tygodnie w postaci wlewu dożylnego trwającego 30-60 minut.

Wchłanianie

Produkt leczniczy Perjeta jest podawany w postaci wlewu dożylnego. Inne drogi podawania leku nie były badane.

Dystrybucja

W licznych badaniach klinicznych objętość dystrybucji u typowego pacjenta wynosiła odpowiednio 3,11 l w kompartmencie centralnym (Vc) i 2,46 l w kompartmencie obwodowym (Vp).

Metabolizm

Metabolizm produktu Perjeta nie był badany bezpośrednio. Przeciwciała są usuwane głównie w wyniku rozpadu.

Eliminacja

Mediana klirensu (Cl) produktu leczniczego Perjeta wynosiła 0,235 litrów/dzień, a mediana okresu półtrwania wynosiła 18 dni.

Liniowość/nieliniowość

Perjeta wykazuje liniową farmakokinetykę w zalecanym zakresie dawki.

Pacjenci w podeszłym wieku

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej nie zaobserwowano istotnych różnic we właściwościach farmakokinetycznych produktu leczniczego Perjeta między pacjentami w wieku < 65 lat (n = 306) a pacjentami w wieku ≥ 65 lat ( n = 175).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie prowadzono specyficznych badań zaburzeń czynności nerek pod wpływem produktu leczniczego Perjeta. Na podstawie wyników populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że ekspozycja na produkt Perjeta u pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny [Clkr] 60 do 90 ml/min, N = 200) i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (Clkr 30 do 60 ml/min, N = 71) była podobna jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (Clkr powyżej 90 ml/min, N = 200). Nie stwierdzono związku między Clkr a ekspozycją na produkt leczniczy Perjeta w zakresie Clkr (od 27 do 244 ml/min).

Inne populacje specjalne

Populacyjna analiza farmakokinetyczna nie wykazała różnic w zależności od wieku, płci i przynależności etnicznej (Japończycy i nie-Japończycy). Najbardziej istotnymi zmiennymi towarzyszącymi mającymi wpływ na klirens były stężenie albumin i beztłuszczowa masa ciała w punkcie wyjścia. Klirens ulegał zmniejszeniu u pacjentów z większym stężeniem albumin w punkcie wyjścia i zwiększeniu u pacjentów z większą beztłuszczową masą ciała. Jednak analizy czułości przeprowadzone przy zalecanej dawce i schemacie stosowania produktu leczniczego Perjeta wykazały, że przy skrajnych wartościach tych dwóch zmiennych towarzyszących nie było istotnego wpływu na zdolność uzyskiwania docelowych stężeń w stanie stacjonarnym stwierdzonych w nieklinicznych modelach ksenoprzeszczepów guza. Dlatego nie ma potrzeby dostosowania dawki produktu leczniczego Perjeta na podstawie tych zmiennych towarzyszących.

Wyniki PK pertuzumabu w badaniu NEOSPHERE są zgodne z przewidywaniami wcześniejszych populacyjnych modeli farmakokinetyki.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono specyficznych badań oceniających wpływ pertuzumabu na płodność zwierząt. Z badania toksyczności po podaniu wielokrotnym nie można wyciągnąć pewnych wniosków, co do negatywnego wpływu na męskie organy rozrodcze małp Cynomolgus.

Toksykologiczne badania wpływu na rozrodczość prowadzono na ciężarnych małpach Cynomolgus (ang. Gestational Day - GD; dzień ciąży od 19 do 50) przy początkowych dawkach 30 do 150 mg/kg, po których podawano dwa razy w tygodniu dawkę 10 do 100 mg/kg. Takie poziomy dawek skutkowały osiągnięciem klinicznie istotnych poziomów ekspozycji 2,5- do 20-krotnie wyższych od dawek zalecanych dla ludzi, w odniesieniu do Cmax. Dożylne podawanie pertuzumabu od GD 19 do GD 50 (okres organogenezy) wywoływało efekt embriotoksyczny, ze wzrostem wskaźnika zgonów embrionalno-płodowych między GD 25 a GD 70. Częstość zgonów embrionalno-płodowych wynosiła 33, 50 i 85% u ciężarnych samic małp otrzymujących dwa razy w tygodniu dawki pertuzumabu, odpowiednio, 10, 30 i 100 mg/kg (2,5- do 20-krotnie wyższe od dawek zalecanych dla ludzi, w odniesieniu do Cmax). Po wykonaniu cesarskiego cięcia w GD 100, we wszystkich grupach otrzymujących pertuzumab stwierdzono występowanie małowodzia, zmniejszonej względnej masy płuc i nerek oraz mikroskopowych oznak niedorozwoju nerek, co jest spójne z opóźnionym rozwojem nerek. Odnotowano poza tym – spójne z ograniczeniami rozwoju płodowego – wtórne w stosunku do małowodzia, niedorozwój płuc (1 z 6 w grupie 30 mg/kg i 1 z 2 w grupie 100 mg/kg), defekt przegrody międzykomorowej (1 z 6 w grupie 30 mg/kg), obecność cienkiej przegrody międzykomorowej (1 z 2 w grupie 100 mg/kg) i niewielkie wady szkieletu (zewnętrzne – 3 z 6 w grupie 30 mg/kg). W 100. dniu ciąży ekspozycja na pertuzumab była obserwowana u potomstwa we wszystkich grupach otrzymujących lek na poziomie 29% do 40% poziomu w surowicy matczynej.

U małp Cynomolgus cotygodniowe dożylne podawanie pertuzumabu w dawkach do 150 mg/kg było zasadniczo dobrze tolerowane. Po zastosowaniu dawek 15 mg/kg i większych odnotowano przemijające występowanie łagodnej biegunki związanej z leczeniem. W podgrupie małp długotrwałe stosowanie (dawki przez 7 do 26 tygodni) powodowało epizody ostrej biegunki wydzielniczej. Stosowano leczenie biegunki w tym, dożylne uzupełnianie płynów (z wyjątkiem eutanazji jednego ze zwierząt, dawka 50 mg/kg).

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Kwas octowy, lodowaty

L-histydyna

Sacharoza

Polisorbat 20

Woda do wstrzykiwań

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie obserwowano niezgodności między produktem leczniczym Perjeta a workami z polichlorku winylu (PVC) lub poliolefin bez PVC, w tym z workami z polietylenu. Nie należy stosować roztworu glukozy (5%) do rozcieńczania produktu leczniczego Perjeta, ponieważ jest on niestabilny chemicznie i fizycznie w takich roztworach.

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3Okres ważności

Nieotwarta fiolka 2 lata

Rozcieńczony roztwór

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu przez 24 godziny w temperaturze 30°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy wykorzystać niezwłocznie. Jeśli nie zostanie wykorzystany niezwłocznie, za okres i warunki przechowywania przed podaniem odpowiedzialna jest osoba podająca produkt, w normalnych warunkach czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C-8°C).

Nie zamrażać.

Fiolkę należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka (szkło typu I) z korkiem (z gumy butylowej) zawierająca 14 ml roztworu.

Opakowanie zawiera 1 fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania

Produkt leczniczy Perjeta nie zawiera żadnych konserwantów zwalczających drobnoustroje. Dlatego należy dbać o zapewnienie jałowości przygotowanego roztworu do wlewu, który powinien być przygotowany przez pracownika opieki zdrowotnej.

Produkt leczniczy Perjeta jest przeznaczony do jednorazowego użytku i jest podawany we wlewie dożylnym.

Nie wolno wstrząsać fiolki. Z fiolki należy pobrać 14 ml koncentratu produktu leczniczego Perjeta i rozcieńczyć w 250 ml worku infuzyjnym z PVC lub poliolefiny bez PVC, zawierającym 9 mg/ml (0,9%) roztwór chlorku sodu do infuzji. Po rozcieńczeniu 1 ml roztworu powinien zawierać około 3,02 mg pertuzumabu (840 mg/278 ml) dla dawki początkowej, kiedy wymagane jest użycie dwóch fiolek, i około 1,59 mg pertuzumabu (420 mg/264 ml) w przypadku dawki podtrzymującej, kiedy wymagane jest użycie jednej fiolki.

W celu wymieszania roztworu worek należy delikatnie obracać tak, aby uniknąć spienienia.

Produkty lecznicze podawane pozajelitowo przed podaniem należy obejrzeć czy nie zawierają drobin i kolor roztworu nie uległ zmianie. W przypadku zaobserwowania drobin lub zmiany koloru, nie należy używać roztworu. Po przygotowaniu wlewu należy go niezwłocznie podać (patrz punkt 6.3).

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7.PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Wielka Brytania

8.NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/13/813/001

9.DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 4 marca 2013

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje na temat tego produktu leczniczego są dostępne na stronie Europejskiej Agencji Leków: http://www.ema.europa.eu.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę