Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Procysbi (mercaptamine bitartrate) – Charakterystyka produktu leczniczego - A16AA04

Updated on site: 09-Oct-2017

Nazwa lekarstwaProcysbi
Kod ATCA16AA04
Substancjamercaptamine bitartrate
ProducentHorizon Pharma Europe BV

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

PROCYSBI 25 mg dojelitowe kapsułki twarde

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka twarda zawiera 25 mg cysteaminy (w postaci dwuwinianu merkaptaminy).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Dojelitowa kapsułka twarda.

Kapsułki twarde, jasnoniebieskie, rozmiar 3, z białym nadrukiem „25 mg”, z jasnoniebieskim wieczkiem z białym nadrukiem przedstawiającym logo firmy Raptor.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Produkt PROCYSBI jest wskazany w leczeniu potwierdzonej cystynozy nefropatycznej. Cysteamina ogranicza gromadzenie cystyny w niektórych komórkach (np. w krwinkach białych, komórkach mięśniowych i komórkach wątroby) u pacjentów z cystynozą nefropatyczną, a jeśli leczenie zostaje rozpoczęte wcześnie, opóźnia rozwój niewydolności nerek.

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem PROCYSBI powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu cystynozy.

Dawkowanie

Celem leczenia, stwierdzanym w badaniach laboratoryjnych, jest utrzymanie stężenia cystyny w białych krwinkach (WBC) na poziomie <1 nmol hemicystyny/mg białka 30 min po podaniu dawki leku poprzez odpowiednie dostosowanie dawki. U pacjentów przyjmujących stałą dawkę leku PROCYSBI i niemających łatwego dostępu do odpowiedniej placówki przeprowadzającej oznaczenie poziomu cystyny w krwinkach białych celem leczenia powinno być utrzymanie poziomu cysteaminy w osoczu na poziomie

>0,1 mg/l 30 min po podaniu dawki leku.

Włączanie leczenia u pacjentów przyjmujących dotychczas dwuwinian cysteaminy w kapsułkach twardych o natychmiastowym uwalnianiu

U pacjentów przyjmujących dwuwinian cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu można zmienić leczenie na całkowitą dawkę dobową leku PROCYSBI równoważną stosowanej wcześniej całkowitej dawce dobowej dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu. U pacjentów zmieniających leczenie z dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu na produkt PROCYSBI należy wykonać badania poziomu cystyny w krwinkach białych po 2 tygodniach, a następnie 3 miesiącach, aby ustalić optymalną dawkę o działaniu opisanym powyżej.

Czas wykonywania badań laboratoryjnych: Oznaczenie poziomu cystyny w krwinkach białych i/lub cysteaminy w osoczu należy wykonać 12,5 godziny po podaniu wieczornej dawki poprzedniego dnia, tj. 30 minut po dawce porannej tego samego dnia.

Nowozdiagnozowani dorośli

Nowo zdiagnozowani pacjenci dorośli powinni rozpoczynać leczenie od 1/6 do 1/4 docelowej dawki podtrzymującej leku PROCYSBI. Docelowa dawka podtrzymująca wynosi 1,3 gram/m2/dobę w dwóch dawkach dzielonych, przyjmowanych co 12 godzin. Dawkę należy zwiększać w przypadku dostatecznej tolerowalności leku i gdy stężenie cystyny w krwinkach białych utrzymuje się na poziomie >1 nmol hemicystyny/mg białka. Zalecana maksymalna dawka cysteaminy wynosi 1,95 g/m2/dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m2/dobę (patrz punkt 4.4).

Nowozdiagnozowane dzieci

Docelowa dawka podtrzymująca wynosząca 1,3 g/m2/dobę może zostać dopasowana zgodnie z poniższą tabelą, w której brane są pod uwagę pole powierzchni i masa ciała.

Masa ciała w kilogramach

Zalecana dawka w mg

Co 12 godzin

 

0–5

5–10

11–15

16–20

21–25

26–30

31–40

41–50

>50

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci ze słabą tolerowalnością leczenia

Pacjenci ze słabą tolerowalnością leczenia mogą mimo to odnieść z niego korzyści, jeśli poziom cystyny w krwinkach białych będzie u nich niższy niż 2 nmol hemicystyny/mg białka. Można zwiększać dawkę cysteaminy maksymalnie do 1,95 gram/m2/dobę, aby uzyskać ten poziom. Dawka 1,95 gram/m2/dobę dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu jest wiązana z większym ryzykiem konieczność odstawienia leczenia z powodu nietolerancji leku i większą częstotliwością zdarzeń niepożądanych. Jeśli początkowa nietolerancja cysteaminy przejawia się reakcjami ze strony przewodu pokarmowego lub przejściową wysypką skórną, należy tymczasowo odstawić leczenie, a następnie ponownie je włączyć w niższej dawce, którą później stopniowo zwiększa się do odpowiedniego poziomu (patrz punkt 4.4).

Pacjenci poddawani dializie i pacjenci po przeszczepie

W pewnych przypadkach stosowania produktu stwierdzono, że niektóre postacie cysteaminy nie są dobrze tolerowane (tzn. powodują wystąpienie większej liczby zdarzeń niepożądanych) przez pacjentów dializowanych. U takich pacjentów zalecane jest ścisłe monitorowanie stężenia cystyny w krwinkach białych.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Zazwyczaj nie jest wymagane dostosowanie dawkowania, należy jednak kontrolować stężenie cystyny w krwinkach białych.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Zazwyczaj nie jest wymagane dostosowanie dawkowania, należy jednak kontrolować stężenie cystyny w krwinkach białych.

Sposób podawania

Podanie doustne. Nie należy podawać dwuwinianu cysteaminy z potrawami o wysokiej zawartości tłuszczu lub białka ani z potrawami zamrożonymi, takimi jak lody.

Pominięcie dawki

W razie pominięcia dawki należy zażyć lek tak szybko jak to możliwe. Jeśli jednak opóźnienie w zażyciu leku wynosi około czterech godzin przed porą zażycia następnej dawki, należy pominąć dawkę nieprzyjętą i powrócić do zwykłego schematu zażywania leku. Nie należy przyjmować podwójnej dawki.

Podawanie z jedzeniem

Pacjenci powinni konsekwentnie unikać przyjmowania posiłków i produktów pochodzenia mlecznego przez 1 godzinę przed przyjęciem dawki leku PROCYSBI i 1 godzinę po przyjęciu dawki. Jeśli zrezygnowanie z posiłku w tym czasie okaże się niemożliwe, akceptowalne jest przyjęcie wyłącznie

niewielkiej ( 100 gram) porcji jedzenia (najlepiej węglowodanów) w ciągu godziny poprzedzającej dawkę leku PROCYSBI lub następującej po niej. Ważne jest, aby przyjmować dawkę leku PROCYSBI w odniesieniu do posiłków w sposób konsekwentny i powtarzalny (patrz punkt 5.2).

U dzieci w wieku około 6 lat i młodszych, u których istnieje ryzyko zadławienia, należy otworzyć twardą kapsułkę i wysypać zawartość kapsułki na pokarm lub rozpuścić w płynie, jak opisano poniżej.

Wysypywanie zawartości kapsułki na pokarm

Kapsułki z poranną lub wieczorną dawką należy otworzyć i wysypać zawartość na około 100 gram musu jabłkowego lub galaretki z jagód. Delikatnie wymieszać, tworząc mieszaninę granulek cysteaminy z miękkim pokarmem. Cała ta mieszanina musi zostać zjedzona przez pacjenta. Można ją popić 250 ml zatwierdzonego kwaśnego płynu: soku owocowego (np. z pomarańczy lub innego kwaśnego owocu). Mieszaninę należy zjeść w ciągu 2 godzin od przygotowania i między przygotowaniem a spożyciem musi być przechowywana w lodówce.

Podawanie poprzez rurki do karmienia

Kapsułki z poranną lub wieczorną dawką należy otworzyć i wysypać zawartość na około 100 gram musu jabłkowego lub galaretki z jagód. Delikatnie wymieszać, tworząc mieszaninę granulek cysteaminy z miękkim pokarmem. Tę mieszaninę należy następnie podać poprzez zgłębnik gastrostomijny, nosowo- żołądkowy lub gastrostomijno-jejunostomijny. Mieszaninę należy podać w ciągu 2 godzin od przygotowania i między przygotowaniem a spożyciem może być przechowywana w lodówce.

Dodawanie do soku pomarańczowego lub innego soku z kwaśnego owocu

Kapsułki z poranną lub wieczorną dawką należy otworzyć i wysypać zawartość do około 100–150 ml soku z kwaśnego owocu. Możliwości podawania dawki są następujące:

Opcja 1/strzykawka: Mieszać delikatnie przez 5 minut, następnie pobrać mieszaninę granulek cysteaminy i soku z kwaśnego owocu do strzykawki do dawkowania.

Opcja 2/kubek: Mieszać delikatnie przez 5 minut w kubku lub delikatnie wstrząsać przez 5 minut w

kubku z przykrywką (np. kubku „niekapku”). Wypić mieszaninę granulek cysteaminy i soku z kwaśnego owocu.

Mieszaninę należy podać (wypić) w ciągu 30 minut od przygotowania i między przygotowaniem a spożyciem musi być przechowywana w lodówce.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, jakąkolwiek postać cysteaminy (merkaptaminy) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nadwrażliwość na penicylaminę.

Karmienie piersią.

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W celu zapewnienia maksymalnej skuteczności leczenia cysteaminą, należy je rozpocząć niezwłocznie po potwierdzeniu rozpoznania cystynozy nefropatycznej (tj. stwierdzeniu podwyższonego stężenia cystyny w krwinkach białych).

Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,9 g/m2/dobę (patrz punkt 4.2).

Nie stwierdzono, aby cysteamina podawana doustnie zapobiegała gromadzeniu się kryształów cystyny w oku. Z tego względu, jeśli pacjent otrzymuje cysteaminę w postaci kropli do oczu, należy kontynuować jej podawanie.

W przypadku stwierdzenia ciąży oraz w przypadku planowania ciąży konieczne jest staranne ponowne rozważenie potrzeby stosowania leku, a pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym ryzyku związanym z teratogennym działaniem cysteaminy (patrz punkt 4.6).

Całych kapsułek twardych leku PROCYSBI nie należy podawać dzieciom w wieku poniżej około 6 lat ze względu na ryzyko zadławienia (patrz punkt 4.2).

Zdarzenia dermatologiczne

Obserwowano przypadki poważnych zmian skórnych u pacjentów leczonych dużymi dawkami dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu lub innych soli cysteaminy, które ustępowały po zmniejszeniu dawki cysteaminy. Lekarze powinni rutynowo badać skórę i układ kostny pacjentów leczonych cysteaminą.

W przypadku wystąpienia zmian w obrębie skóry lub kości zalecane jest zmniejszenie dawki cysteaminy lub odstawienie leczenia. Leczenie małą dawką można wznowić pod ścisłą kontrolą, a następnie stopniowo zwiększać dawkę do odpowiedniego poziomu (patrz punkt 4.2). Jeśli pojawią się ciężkie zmiany skórne, takie jak rumień wielopostaciowy pęcherzowy lub toksyczna nekroliza naskórka, leczenia cysteaminą nie należy wznawiać (patrz punkt 4.8).

Zdarzenia ze strony przewodu pokarmowego

U pacjentów leczonych dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu obserwowano owrzodzenia lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Lekarze powinni obserwować pacjentów, czy nie występują u nich owrzodzenia lub krwawienia, i powinni poinformować pacjentów i/lub ich opiekunów o oznakach oraz objawach ciężkiego działania toksycznego na przewód pokarmowy i postępowania w razie jego wystąpienia.

Objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty, jadłowstręt i ból brzucha, były wiązane z przyjmowaniem cysteaminy.

Zwężenie odcinka krętniczo-kątniczego i jelita grubego (kolonopatia włókniejąca) opisano po raz pierwszy u pacjentów z mukowiscydozą leczonych wysokimi dawkami enzymów trzustkowych pod postacią tabletek dojelitowych z kopolimeru kwasu metakrylowego i akrylanu metylu, będącego również jedną z substancji pomocniczych leku PROCYSBI. W ramach środków ostrożności lekarz musi ocenić wszelkie nietypowe objawy ze strony jamy brzusznej, aby wykluczyć ryzyko kolonopatii włókniejącej.

Zdarzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN)

Objawy ze strony OUN, takie jak napady padaczkowe, letarg, senność, depresja i encefalopatia, były wiązane z przyjmowaniem cysteaminy. Jeśli wystąpią objawy ze strony OUN, należy wnikliwie ocenić stan pacjenta i w razie konieczności dostosować dawkę leku. Pacjenci nie powinni wykonywać czynności potencjalnie niebezpiecznych, dopóki nie jest znany wpływ cysteaminy na ich sprawność umysłową (patrz punkt 4.7).

Leukopenia i nieprawidłowe czynności wątroby

Cysteamina była czasami wiązana z ustępującą leukopenią i nieprawidłową czynnością wątroby. Należy więc regularnie wykonywać morfologię krwi i badania czynności wątroby.

Łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe

Istnieją doniesienia o wystąpieniu łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego (lub rzekomego guza mózgu (pseudotumor cerebri)) i/lub obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, które były wiązane z leczeniem dwuwinianem cysteaminy. Objawy te ustąpiły po zastosowaniu dodatkowego leczenia diuretykami (informacje zebrane po wprowadzeniu do obrotu dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu). Lekarze powinni powiadomić pacjentów o konieczności informowania o następujących objawach: ból głowy, szum w uszach, zawroty głowy, nudności, podwójne widzenie, niewyraźne widzenie, utrata wzroku, ból z tyłu gałki ocznej oraz ból przy ruchach gałki ocznej. Konieczne są okresowe badania okulistyczne w celu wczesnego rozpoznania i leczenia tych dolegliwości, co zapobiegnie utracie wzroku.

Ważne informacje dotyczące niektórych składników leku PROCYSBI

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, jest więc praktycznie wolny od sodu.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie można wykluczyć znaczenia klinicznego cysteaminy jako aktywatora enzymów CYP, inhibitora P-gp i BCRP na poziomie jelit oraz inhibitora transporterów wychwytu wątrobowego (OATP1B1, OATP1B3 i

OCT1).

Jednoczesne podawanie z produktami uzupełniającymi niedobory elektrolitów i składników mineralnych

Cysteaminę można podawać z produktami uzupełniającymi niedobory elektrolitów (oprócz wodorowęglanów) oraz składników mineralnych, koniecznymi w leczeniu zespołu Fanconiego, a także z witaminą D i hormonem tarczycy. Wodorowęglany należy podawać przynajmniej na godzinę przed dawką leku PROCYSBI lub godzinę po niej, aby zapobiec możliwości wcześniejszego uwolnienia cysteaminy.

U niektórych pacjentów stosowano jednocześnie indometacynę i cysteaminę. W przypadku pacjentów z przeszczepem nerki stosowane było jednocześnie z cysteaminą leczenie zapobiegające odrzucaniu przeszczepów.

Jednoczesne podawanie inhibitora pompy protonowej omeprazolu i leku PROCYSBI w badaniach in vivo nie miało żadnego wpływu na narażenie na cysteaminę.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania cysteaminy u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie u ludzi jest nieznane. Wpływ nieleczonej cystynozy na przebieg ciąży również nie jest znany. Z tego względu dwuwinianu cysteaminy nie należy stosować w okresie ciąży, w szczególności w pierwszym trymestrze, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne (patrz punkt 4.4).

W przypadku stwierdzenia ciąży oraz w przypadku planowania ciąży konieczne jest staranne ponowne rozważenie potrzeby stosowania produktu, a pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym ryzyku związanym z teratogennym działaniem cysteaminy.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy cysteamina przenika do mleka kobiecego. Niemniej jednak, ze względu na wyniki badań na zwierzętach, którymi objęto samice w okresie karmienia piersią oraz ich nowo narodzone potomstwo (patrz punkt 5.3), karmienie piersią przez kobiety zażywające lek PROCYSBI jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Płodność

W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ leku na płodność (patrz punkt 5.3). Istnieją doniesienia o całkowitym braku plemników w ejakulacie mężczyzn leczonych z powodu cystynozy.

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Cysteamina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

Cysteamina może powodować senność. Na początku leczenia pacjenci nie powinni wykonywać czynności potencjalnie niebezpiecznych, dopóki nie jest znany wpływ produktu leczniczego na pacjenta.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Należy oczekiwać, że u ok. 35% pacjentów leczonych dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu wystąpią działania niepożądane. W większości dotyczą one układu pokarmowego i nerwowego. W przypadku wystąpienia takich reakcji na początku leczenia cysteaminą tymczasowe zaprzestanie podawania leku, a następnie stopniowe ponowne wprowadzenie leczenia może przyczynić się do poprawienia tolerancji produktu.

W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników najczęściej występującymi reakcjami niepożądanymi były objawy ze strony przewodu pokarmowego (16%), które najczęściej przybierały formę pojedynczych, łagodnych lub umiarkowanych przypadków. Pod względem objawów ze strony przewodu pokarmowego (biegunka i ból brzucha) profil zdarzeń niepożądanych zdrowych ochotników był taki sam, jak chorych na cystynozę.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Obserwowane działania niepożądane zestawione zostały poniżej z podziałem na narządy oraz częstość występowania. Częstości występowania są definiowane następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10) i niezbyt często (≥1/1000 do <1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcji niepożądanych są one wymienione od najcięższych do najlżejszych.

 

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niezbyt często: leukopenia

 

Zaburzenia układu

 

 

immunologicznego

Niezbyt często: reakcje anafilaktyczne

 

 

 

 

Zaburzenia metabolizmu i

 

 

odżywiania

Bardzo często: anoreksja

 

 

 

 

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: nerwowość, omamy

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia ze strony układu

Często: ból głowy, encefalopatia

 

nerwowego

 

 

Niezbyt często: senność, drgawki

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: wymioty, nudności, biegunka

 

 

 

 

 

Często: ból brzucha, cuchnący oddech,

 

 

niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka i

 

 

jelit

 

 

Niezbyt często: owrzodzenie trawienne

 

 

 

 

Zaburzenia skóry i tkanki

Często: nieprzyjemny zapach skóry, wysypka

 

podskórnej

Niezbyt często: zmiany barwy włosów, rozstępy

 

 

skórne, kruchość skóry (guzopodobne

 

 

mięczakowate zmiany skórne w okolicy łokci)

 

Zaburzenia czynności układu

Niezbyt często: nadmierny wyprost w stawach, bóle

 

mięśniowo-szkieletowego i tkanki

 

nóg, koślawość kolan, osteopenia, złamanie

 

łącznej

 

kompresyjne, skrzywienie boczne kręgosłupa

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia czynności nerek i

Niezbyt często: zespół nerczycowy

 

układu moczowego

 

 

 

Zaburzenia ogólne i stany w

Bardzo często: letarg, gorączka

 

miejscu podania

 

 

Często: osłabienie

 

 

 

Badania diagnostyczne

Często: nieprawidłowe wyniki testów czynności

 

 

wątroby

Opis wybranych reakcji niepożądanych

 

Badania kliniczne nad stosowaniem leku PROCYSBI

W badaniach klinicznych porównujących lek PROCYSBI z dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu jedna trzecia pacjentów wykazywała częste zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, ból brzucha). Obserwowano również częste zaburzenia ze strony układu nerwowego (ból głowy, ospałość i letarg) i uogólnione (osłabienie).

Informacje zebrane po wprowadzeniu do obrotu dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu

Istnieją doniesienia o wystąpieniu takich objawów, wiązanych z przyjmowaniem dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu, jak łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe (lub rzekomy guz mózgu (pseudotumor cerebri)) połączone z obrzękiem tarczy nerwu wzrokowego; zmiany skórne, guzopodobne mięczakowate zmiany skórne, rozstępy skórne, kruchość skóry; nadmierny wyprost w stawach, bóle nóg, koślawość kolan, osteopenia, złamanie kompresyjne i skrzywienie boczne kręgosłupa (patrz punkt 4.4).

W dwóch przypadkach stwierdzono wystąpienie zespołu nerczycowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, ze stopniową poprawą stanu po zaprzestaniu leczenia. W badaniach histologicznych stwierdzono w jednym przypadku błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek w przeszczepie allogenicznym

nerki, a w innym pojedynczym przypadku zapalenie śródmiąższowe nerek, związane z nadwrażliwością na produkt.

W nielicznych przypadkach opisywano objawy na łokciach przypominające zespół Ehlersa i Danlosa u dzieci długotrwale leczonych dużymi dawkami różnych leków zawierających cysteaminę (cysteamina, chlorowodorek cysteaminy lub dwuwinian cysteaminy), zwykle większymi od dawki maksymalnej 1,95 g/m2/dobę. W niektórych przypadkach tym zmianom skórnym towarzyszyły rozstępy skórne oraz zmiany kostne widoczne dopiero w badaniu radiologicznym. Opisywano następujące zaburzenia kośćca: koślawość kolan, ból kończyn dolnych, przeprost w stawach, osteopenię, złamania kompresyjne i

skoliozę. Badania histopatologiczne skóry wykonane w nielicznych przypadkach wykazały zmiany o typie angioendotheliomatosis. Jeden pacjent zmarł w następstwie znacznych zmian naczyniowych i ostrego niedokrwienia mózgu. U niektórych pacjentów zmiany skórne w okolicy łokci ustępują po zmniejszeniu dawki cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Pracownicy służby zdrowia powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania zgodnie z listą w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Przedawkowanie cysteaminy może spowodować postępujący letarg.

W przypadku przedawkowania należy odpowiednio podtrzymywać czynność układu oddechowego i układu krążenia. Specyficzna odtrutka nie jest znana. Nie jest wiadomo, czy cysteamina ulega usunięciu z organizmu na drodze hemodializy.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, inne, kod ATC:

A16AA04.

Cysteamina jest najprostszym stabilnym aminotiolem i produktem rozkładu aminokwasu cysteiny.

Cysteamina w lizosomach uczestniczy w reakcji wymiany tioli z disiarczkami, podczas której następuje konwersja cystyny do cysteiny i cysteiny połączonej z cysteaminą wiązaniem disiarczkowym. Oba te związki mogą wydostawać się z lizosomów u pacjentów z cystynozą.

U osobników zdrowych i osób heterozygotycznych badanych na obecność cystynozy stężenie cystyny w krwinkach białych wynosi odpowiednio <0,2 i zazwyczaj poniżej 1 nmol hemicystyny/mg białka. U osób z cystynozą występuje zwiększenie stężenia cystyny w krwinkach białych powyżej

2 nmol hemicystyny/mg białka.

U takich pacjentów monitoruje się stężenia cystyny w krwinkach białych, aby określić odpowiednie dawkowanie. Oznaczenia dokonuje się 30 minut po podaniu dawki, jeśli przyjmują lek PROCYSBI.

W głównym, randomizowanym badaniu fazy 3 dotyczącym parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych, prowadzonym w układzie naprzemiennym (jednocześnie pierwszym badaniu randomizowanym dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu) wykazano, że w stanie

stacjonarnym, u pacjentów przyjmujących lek PROCYSBI co 12 godzin (Q12H) utrzymywało się relatywne obniżenie poziomu cystyny w krwinkach białych w porównaniu z grupą przyjmującą dwuwinian cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu co 6 godzin (Q6H). Do grup leczenia przydzielono losowo 43 (słownie czterdziestu trzech) pacjentów, w tym 27 (słownie dwadzieścioro siedmioro) dzieci (w wieku od 6 do 12 lat), 15 (słownie piętnaścioro) osób w wieku od 12 do 21 lat i 1 (słownie jedną) osobę powyżej 21 lat z cystynozą i czynnościami nerek ocenionymi na podstawie wskaźnika GFR (z korektą na powierzchnię ciała) >30 ml/minutę/1,73 m2. Spośród tych 43 (słownie czterdziestu trzech) pacjentów 2 (słownie dwoje) rodzeństwa zakończyło badanie przed pierwszym okresem zmiany leczenia z powodu planowanego zabiegu chirurgicznego u 1 (słownie jednego) z nich. Pełne badanie zgodnie z protokołem ukończyło 41 (słownie czterdziestu jeden) pacjentów. Wyłączono z analizy zgodnej z protokołem 2 (słownie dwóch) pacjentów, ponieważ ich poziom cystyny w krwinkach białych wzrósł powyżej 2 nmol hemicystyny/mg białka podczas etapu leczenia dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu. Do pierwszorzędowej analizy końcowej skuteczności zgodnej z protokołem włączono 39 (słownie trzydziestu dziewięciu) pacjentów.

Populacja PP — leczona zgodnie z protokołem (n = 39)

 

Dwuwinian cysteaminy

 

 

o natychmiastowym

PROCYSBI

 

uwalnianiu

 

Poziom cystyny w krwinkach białych

 

 

(Średnia NK ±SE) w

0,44 ±0,05

0,51 ±0,05

nmol hemicystyny/mg białka

 

 

Skuteczność leczenia

 

 

(Średnia NK ±SE; 95,8% przedział

0,08 ±0,03; 0,01 do 0,15; <0,0001

ufności; wartość p)

 

 

Populacja ITT pacjentów zgodna z intencją leczenia (n = 41)

 

Dwuwinian cysteaminy

 

 

o natychmiastowym

PROCYSBI

 

uwalnianiu

 

Poziom cystyny w krwinkach białych

 

 

(Średnia NK ±SE) w

0,74 ±0,14

0,53 ±0,14

nmol hemicystyny/mg białka

 

 

Skuteczność leczenia

 

 

(Średnia NK ±SE; 95,8% przedział

-0,21 ±0,14; -0,48 do 0,06; <0,001

ufności; wartość p)

 

 

Włączono 40/41 (słownie czterdziestu na czterdziestu jeden) pacjentów, którzy ukończyli główne badanie fazy 3, do badania prospektywnego leku PROCYSBI, które pozostało otwarte, dopóki lekarz prowadzący nie mógł przepisać leku PROCYSBI. W tym badaniu stężenie cystyny w krwinkach białych pozostawało średnio przez cały czas na poziomie optymalnej kontroli <1 nmol hemicystyny/mg białka. Szacowany wskaźnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) nie zmieniał się w populacji badanej przez cały czas badania.

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Względna biodostępność wynosi około 125% w porównaniu z cysteaminą o natychmiastowym uwalnianiu.

Przyjmowanie pokarmów na 30 minut przed dawką obniża wchłanianie leku PROCYSBI (zmniejszenie narażenia na lek o około 35%), podobnie jak przyjmowanie pokarmów na 30 min po dawce (zmniejszenie

narażenia na lek o około 16% lub 45% w przypadku odpowiednio całych lub otwartych kapsułek). Przyjmowanie pokarmów dwie godziny po dawce nie wpływało na wchłanianie leku PROCYSBI.

Dystrybucja

Wiązanie cysteaminy z białkami osocza, głównie albuminą in vitro wynosi około 54% i jest niezależne od stężenia leku w osoczu w zakresie dawek terapeutycznych.

Metabolizm

U czterech pacjentów wydalanie niezmienionej cysteaminy z moczem mieściło się w zakresie od 0,3% do 1,7% całkowitej dawki dobowej; większość cysteaminy jest wydalana w postaci siarczanu.

Dane z badań in vitro sugerują, że dwuwinian cysteaminy może być metabolizowany przez kilka enzymów cytochromu, w tym CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP2E1.

Enzymy CYP2A6 i CYP3A4 nie uczestniczyły w metabolizmie dwuwinianu cysteaminy w warunkach doświadczalnych.

Eliminacja

Okres półtrwania dwuwinianu cysteaminy w fazie eliminacji wynosi około 4 godzin.

Dwuwinian cysteaminy nie jest inhibitorem enzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A4 w warunkach in vitro.

In vitro: Dwuwinian cysteaminy jest substratem P-gp i OCT2, lecz nie BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ani OCT1. Dwuwinian cysteaminy nie jest inhibitorem OAT1, OAT3 ani OCT2.

Specjalne grupy pacjentów

Farmakokinetyki dwuwinianu cysteaminy nie badano w specjalnych grupach pacjentów.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Opublikowano badania genotoksyczności, w których korzystano z cysteaminy, i stwierdzono indukcję aberracji chromosomowych w kulturach eukariotycznych linii komórkowych, natomiast szczegółowe badania cysteaminy nie wykazały żadnego działania mutagennego w teście Amesa ani działania klastogennego w teście mikrojądrowym u myszy. Badanie rewersji mutacji u bakterii („test Amesa”) przeprowadzone z użyciem dwuwinianu cysteaminy stosowanego w leku PROCYSBI nie wykazało żadnego działania mutagennego.

Badania dotyczące wpływu na reprodukcję wykazały toksyczne działanie na rozwój zarodka i płodu (resorpcja i utrata zarodka po zagnieżdżeniu) u szczurów podczas stosowania dawki 100 mg/kg/dobę i królików otrzymujących cysteaminę w dawce 50 mg/kg/dobę. U szczurów opisane zostało działanie teratogenne w przypadku, gdy cysteamina była podawana w okresie organogenezy w dawce

100 mg/kg/dobę.

Odpowiada to dawce 0,6 g/m2/dobę u szczurów, nieznacznie niższej od zalecanej klinicznej dawki podtrzymującej cysteaminy, czyli 1,3 g/m2/dobę. Zmniejszenie płodności szczurów zaobserwowano podczas stosowania dawki 375 mg/kg/dobę. Dawka ta powodowała opóźnienie przyrostu masy ciała. Podczas stosowania tej dawki następowało także zmniejszenie przyrostu masy ciała oraz współczynnika przeżycia potomstwa w okresie laktacji. Duże dawki cysteaminy zaburzają zdolność samic do karmienia potomstwa. Pojedyncze dawki hamują wydzielanie prolaktyny u zwierząt.

Podawanie cysteaminy u noworodków szczurzych indukuje występowanie zaćmy.

Duże dawki cysteaminy, podawane doustnie lub pozajelitowo powodują powstawanie wrzodów dwunastnicy u szczurów i myszy, ale nie u małp. Doświadczalne podawanie produktu powoduje zmniejszenie wydzielania somatostatyny u kilku gatunków zwierząt. Następstwa takiego działania w przypadku klinicznego zastosowania produktu nie są znane.

Nie wykonano żadnych badań nad rakotwórczością dwuwinianu cysteaminy pod postacią dojelitowych kapsułek twardych.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki

celuloza mikrokrystaliczna

kopolimer kwasu metakrylowego - akrylanu metylu hypromeloza

talk

cytrynian trietylu laurylosiarczan sodu

Otoczka kapsułki

żelatyna

dwutlenek tytanu (E171) indygokarmina (E132)

Tusz drukarski

szelak powidon

dwutlenek tytanu (E171)

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3Okres ważności

18 miesięcy

Okres ważności po otwarciu: 30 dni.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przed otwarciem przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Po otwarciu nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

Pojemniki przechowywać szczelnie zamknięte w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka 50 ml z białego HDPE, zawierająca 60 kapsułek z cylindrem osuszającym i cylindrem pochłaniającym tlen „2 w -1”, z polipropylenowym zamknięciem z zabezpieczeniem przed dziećmi

W każdej butelce znajdują się dwa cylindry z tworzywa sztucznego, chroniące przed wilgocią i powietrzem.

Należy zachować oba cylindry w butelce przez cały czas stosowania. Cylindry można wyrzucić wraz z butelką po użyciu.

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7.PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Horizon Pharma Europe B.V.

Naritaweg 165

1043 JB Amsterdam

Holandia

8.NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/13/861/001

9.DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I

DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06 września 2013

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

PROCYSBI 75 mg dojelitowe kapsułki twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka twarda zawiera 75 mg cysteaminy (w postaci dwuwinianu merkaptaminy).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Dojelitowa kapsułka twarda.

Kapsułki twarde, jasnoniebieskie, rozmiar 0, z białym nadrukiem „75 mg”, z ciemnoniebieskim wieczkiem z białym nadrukiem przedstawiającym logo firmy Raptor.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt PROCYSBI jest wskazany w leczeniu potwierdzonej cystynozy nefropatycznej. Cysteamina ogranicza gromadzenie cystyny w niektórych komórkach (np. w krwinkach białych, komórkach mięśniowych i komórkach wątroby) u pacjentów z cystynozą nefropatyczną, a jeśli leczenie zostaje rozpoczęte wcześnie, opóźnia rozwój niewydolności nerek.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem PROCYSBI powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu cystynozy.

Dawkowanie

Celem leczenia, stwierdzanym w badaniach laboratoryjnych, jest utrzymanie stężenia cystyny w białych krwinkach (WBC) na poziomie <1 nmol hemicystyny/mg białka 30 min po podaniu dawki leku poprzez odpowiednie dostosowanie dawki. U pacjentów przyjmujących stałą dawkę leku PROCYSBI i niemających łatwego dostępu do odpowiedniej placówki przeprowadzającej oznaczenie poziomu cystyny w krwinkach białych celem leczenia powinno być utrzymanie poziomu cysteaminy w osoczu na poziomie

>0,1 mg/l 30 min po podaniu dawki leku.

Włączanie leczenia u pacjentów przyjmujących dotychczas dwuwinian cysteaminy w kapsułkach twardych o natychmiastowym uwalnianiu

U pacjentów przyjmujących dwuwinian cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu można zmienić leczenie na całkowitą dawkę dobową leku PROCYSBI równoważną stosowanej wcześniej całkowitej dawce dobowej dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu. U pacjentów zmieniających leczenie z dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu na produkt PROCYSBI należy wykonać badania poziomu cystyny w krwinkach białych po 2 tygodniach, a następnie 3 miesiącach, aby ustalić optymalną dawkę o działaniu opisanym powyżej.

Czas wykonywania badań laboratoryjnych: Oznaczenie poziomu cystyny w krwinkach białych i/lub cysteaminy w osoczu należy wykonać 12,5 godziny po podaniu wieczornej dawki poprzedniego dnia, tj. 30 minut po dawce porannej tego samego dnia.

Nowozdiagnozowani dorośli

Nowo zdiagnozowani pacjenci dorośli powinni rozpoczynać leczenie od 1/6 do 1/4 docelowej dawki podtrzymującej leku PROCYSBI. Docelowa dawka podtrzymująca wynosi 1,3 gram/m2/dobę w dwóch dawkach dzielonych, przyjmowanych co 12 godzin. Dawkę należy zwiększać w przypadku dostatecznej tolerowalności leku i gdy stężenie cystyny w krwinkach białych utrzymuje się na poziomie >1 nmol hemicystyny/mg białka. Zalecana maksymalna dawka cysteaminy wynosi 1,95 g/m2/dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m2/dobę (patrz punkt 4.4).

Nowozdiagnozowane dzieci

Docelowa dawka podtrzymująca wynosząca 1,3 g/m2/dobę może zostać dopasowana zgodnie z poniższą tabelą, w której brane są pod uwagę pole powierzchni i masa ciała.

Masa ciała w kilogramach

Zalecana dawka w mg

Co 12 godzin

 

0–5

5–10

11–15

16–20

21–25

26–30

31–40

41–50

>50

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci ze słabą tolerowalnością leczenia

Pacjenci ze słabą tolerowalnością leczenia mogą mimo to odnieść z niego korzyści, jeśli poziom cystyny w krwinkach białych będzie u nich niższy niż 2 nmol hemicystyny/mg białka. Można zwiększać dawkę cysteaminy maksymalnie do 1,95 gram/m2/dobę, aby uzyskać ten poziom. Dawka 1,95 gram/m2/dobę dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu jest wiązana z większym ryzykiem konieczność odstawienia leczenia z powodu nietolerancji leku i większą częstotliwością zdarzeń niepożądanych. Jeśli początkowa nietolerancja cysteaminy przejawia się reakcjami ze strony przewodu pokarmowego lub przejściową wysypką skórną, należy tymczasowo odstawić leczenie, a następnie ponownie je włączyć w niższej dawce, którą później stopniowo zwiększa się do odpowiedniego poziomu (patrz punkt 4.4).

Pacjenci poddawani dializie i pacjenci po przeszczepie

W pewnych przypadkach stosowania produktu stwierdzono, że niektóre postacie cysteaminy nie są dobrze tolerowane (tzn. powodują wystąpienie większej liczby zdarzeń niepożądanych) przez pacjentów dializowanych. U takich pacjentów zalecane jest ścisłe monitorowanie stężenia cystyny w krwinkach białych.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Zazwyczaj nie jest wymagane dostosowanie dawkowania, należy jednak kontrolować stężenie cystyny w krwinkach białych.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Zazwyczaj nie jest wymagane dostosowanie dawkowania, należy jednak kontrolować stężenie cystyny w krwinkach białych.

Sposób podawania

Podanie doustne. Nie należy podawać dwuwinianu cysteaminy z potrawami o wysokiej zawartości tłuszczu lub białka ani z potrawami zamrożonymi, takimi jak lody.

Pominięcie dawki

W razie pominięcia dawki należy zażyć lek tak szybko jak to możliwe. Jeśli jednak opóźnienie w zażyciu leku wynosi około czterech godzin przed porą zażycia następnej dawki, należy pominąć dawkę nieprzyjętą i powrócić do zwykłego schematu zażywania leku. Nie należy przyjmować podwójnej dawki.

Podawanie z jedzeniem

Pacjenci powinni konsekwentnie unikać przyjmowania posiłków i produktów pochodzenia mlecznego przez 1 godzinę przed przyjęciem dawki leku PROCYSBI i 1 godzinę po przyjęciu dawki. Jeśli zrezygnowanie z posiłku w tym czasie okaże się niemożliwe, akceptowalne jest przyjęcie wyłącznie

niewielkiej ( 100 gram) porcji jedzenia (najlepiej węglowodanów) w ciągu godziny poprzedzającej dawkę leku PROCYSBI lub następującej po niej. Ważne jest, aby przyjmować dawkę leku PROCYSBI w odniesieniu do posiłków w sposób konsekwentny i powtarzalny (patrz punkt 5.2).

U dzieci w wieku około 6 lat i młodszych, u których istnieje ryzyko zadławienia, należy otworzyć twardą kapsułkę i wysypać zawartość kapsułki na pokarm lub rozpuścić w płynie, jak opisano poniżej.

Wysypywanie zawartości kapsułki na pokarm

Kapsułki z poranną lub wieczorną dawką należy otworzyć i wysypać zawartość na około 100 gram musu jabłkowego lub galaretki z jagód. Delikatnie wymieszać, tworząc mieszaninę granulek cysteaminy z miękkim pokarmem. Cała ta mieszanina musi zostać zjedzona przez pacjenta. Można ją popić 250 ml zatwierdzonego kwaśnego płynu: soku owocowego (np. z pomarańczy lub innego kwaśnego owocu). Mieszaninę należy zjeść w ciągu 2 godzin od przygotowania i między przygotowaniem a spożyciem musi być przechowywana w lodówce.

Podawanie poprzez rurki do karmienia

Kapsułki z poranną lub wieczorną dawką należy otworzyć i wysypać zawartość na około 100 gram musu jabłkowego lub galaretki z jagód. Delikatnie wymieszać, tworząc mieszaninę granulek cysteaminy z miękkim pokarmem. Tę mieszaninę należy następnie podać poprzez zgłębnik gastrostomijny, nosowo- żołądkowy lub gastrostomijno-jejunostomijny. Mieszaninę należy podać w ciągu 2 godzin od przygotowania i między przygotowaniem a spożyciem może być przechowywana w lodówce.

Dodawanie do soku pomarańczowego lub innego soku z kwaśnego owocu

Kapsułki z poranną lub wieczorną dawką należy otworzyć i wysypać zawartość do około 100–150 ml soku z kwaśnego owocu. Możliwości podawania dawki są następujące:

Opcja 1/strzykawka: Mieszać delikatnie przez 5 minut, następnie pobrać mieszaninę granulek cysteaminy i soku z kwaśnego owocu do strzykawki do dawkowania.

Opcja 2/kubek: Mieszać delikatnie przez 5 minut w kubku lub delikatnie wstrząsać przez 5 minut w kubku z przykrywką (np. kubku „niekapku”). Wypić mieszaninę granulek cysteaminy i soku z kwaśnego owocu.

Mieszaninę należy podać (wypić) w ciągu 30 minut od przygotowania i między przygotowaniem a spożyciem musi być przechowywana w lodówce.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, jakąkolwiek postać cysteaminy (merkaptaminy) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nadwrażliwość na penicylaminę.

Karmienie piersią.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W celu zapewnienia maksymalnej skuteczności leczenia cysteaminą, należy je rozpocząć niezwłocznie po potwierdzeniu rozpoznania cystynozy nefropatycznej (tj. stwierdzeniu podwyższonego stężenia cystyny w krwinkach białych).

Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,9 g/m2/dobę (patrz punkt 4.2).

Nie stwierdzono, aby cysteamina podawana doustnie zapobiegała gromadzeniu się kryształów cystyny w oku. Z tego względu, jeśli pacjent otrzymuje cysteaminę w postaci kropli do oczu, należy kontynuować jej podawanie.

W przypadku stwierdzenia ciąży oraz w przypadku planowania ciąży konieczne jest staranne ponowne rozważenie potrzeby stosowania leku, a pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym ryzyku związanym z teratogennym działaniem cysteaminy (patrz punkt 4.6).

Całych kapsułek twardych leku PROCYSBI nie należy podawać dzieciom w wieku poniżej około 6 lat ze względu na ryzyko zadławienia (patrz punkt 4.2).

Zdarzenia dermatologiczne

Obserwowano przypadki poważnych zmian skórnych u pacjentów leczonych dużymi dawkami dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu lub innych soli cysteaminy, które ustępowały po zmniejszeniu dawki cysteaminy. Lekarze powinni rutynowo badać skórę i układ kostny pacjentów leczonych cysteaminą.

W przypadku wystąpienia zmian w obrębie skóry lub kości zalecane jest zmniejszenie dawki cysteaminy lub odstawienie leczenia. Leczenie małą dawką można wznowić pod ścisłą kontrolą, a następnie stopniowo zwiększać dawkę do odpowiedniego poziomu (patrz punkt 4.2). Jeśli pojawią się ciężkie zmiany skórne, takie jak rumień wielopostaciowy pęcherzowy lub toksyczna nekroliza naskórka, leczenia cysteaminą nie należy wznawiać (patrz punkt 4.8).

Zdarzenia ze strony przewodu pokarmowego

U pacjentów leczonych dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu obserwowano owrzodzenia lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Lekarze powinni obserwować pacjentów, czy nie występują u nich owrzodzenia lub krwawienia, i powinni poinformować pacjentów i/lub ich opiekunów o oznakach oraz objawach ciężkiego działania toksycznego na przewód pokarmowy i postępowania w razie jego wystąpienia.

Objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty, jadłowstręt i ból brzucha, były wiązane z przyjmowaniem cysteaminy.

Zwężenie odcinka krętniczo-kątniczego i jelita grubego (kolonopatia włókniejąca) opisano po raz pierwszy u pacjentów z mukowiscydozą leczonych wysokimi dawkami enzymów trzustkowych pod postacią tabletek dojelitowych z kopolimeru kwasu metakrylowego i akrylanu metylu, będącego również

jedną z substancji pomocniczych leku PROCYSBI. W ramach środków ostrożności lekarz musi ocenić wszelkie nietypowe objawy ze strony jamy brzusznej, aby wykluczyć ryzyko kolonopatii włókniejącej.

Zdarzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN)

Objawy ze strony OUN, takie jak napady padaczkowe, letarg, senność, depresja i encefalopatia, były wiązane z przyjmowaniem cysteaminy. Jeśli wystąpią objawy ze strony OUN, należy wnikliwie ocenić stan pacjenta i w razie konieczności dostosować dawkę leku. Pacjenci nie powinni wykonywać czynności potencjalnie niebezpiecznych, dopóki nie jest znany wpływ cysteaminy na ich sprawność umysłową (patrz punkt 4.7).

Leukopenia i nieprawidłowe czynności wątroby

Cysteamina była czasami wiązana z ustępującą leukopenią i nieprawidłową czynnością wątroby. Należy więc regularnie wykonywać morfologię krwi i badania czynności wątroby.

Łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe

Istnieją doniesienia o wystąpieniu łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego (lub rzekomego guza mózgu (pseudotumor cerebri)) i/lub obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, które były wiązane z leczeniem dwuwinianem cysteaminy. Objawy te ustąpiły po zastosowaniu dodatkowego leczenia diuretykami (informacje zebrane po wprowadzeniu do obrotu dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu). Lekarze powinni powiadomić pacjentów o konieczności informowania o następujących objawach: ból głowy, szum w uszach, zawroty głowy, nudności, podwójne widzenie, niewyraźne widzenie, utrata wzroku, ból z tyłu gałki ocznej oraz ból przy ruchach gałki ocznej. Konieczne są okresowe badania okulistyczne w celu wczesnego rozpoznania i leczenia tych dolegliwości, co zapobiegnie utracie wzroku.

Ważne informacje dotyczące niektórych składników leku PROCYSBI

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, jest więc praktycznie wolny od sodu.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie można wykluczyć znaczenia klinicznego cysteaminy jako aktywatora enzymów CYP, inhibitora P-gp i BCRP na poziomie jelit oraz inhibitora transporterów wychwytu wątrobowego (OATP1B1, OATP1B3 i

OCT1).

Jednoczesne podawanie z produktami uzupełniającymi niedobory elektrolitów i składników mineralnych

Cysteaminę można podawać z produktami uzupełniającymi niedobory elektrolitów (oprócz wodorowęglanów) oraz składników mineralnych, koniecznymi w leczeniu zespołu Fanconiego, a także z witaminą D i hormonem tarczycy. Wodorowęglany należy podawać przynajmniej na godzinę przed dawką leku PROCYSBI lub godzinę po niej, aby zapobiec możliwości wcześniejszego uwolnienia cysteaminy.

U niektórych pacjentów stosowano jednocześnie indometacynę i cysteaminę. W przypadku pacjentów z przeszczepem nerki stosowane było jednocześnie z cysteaminą leczenie zapobiegające odrzucaniu przeszczepów.

Jednoczesne podawanie inhibitora pompy protonowej omeprazolu i leku PROCYSBI w badaniach in vivo nie miało żadnego wpływu na narażenie na cysteaminę.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania cysteaminy u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie u ludzi jest nieznane. Wpływ nieleczonej cystynozy na przebieg ciąży również nie jest znany. Z tego względu dwuwinianu cysteaminy nie należy stosować w okresie ciąży, w szczególności w pierwszym trymestrze, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne (patrz punkt 4.4).

W przypadku stwierdzenia ciąży oraz w przypadku planowania ciąży konieczne jest staranne ponowne rozważenie potrzeby stosowania produktu, a pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym ryzyku związanym z teratogennym działaniem cysteaminy.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy cysteamina przenika do mleka kobiecego. Niemniej jednak, ze względu na wyniki badań na zwierzętach, którymi objęto samice w okresie karmienia piersią oraz ich nowo narodzone potomstwo (patrz punkt 5.3), karmienie piersią przez kobiety zażywające lek PROCYSBI jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Płodność

W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ leku na płodność (patrz punkt 5.3). Istnieją doniesienia o całkowitym braku plemników w ejakulacie mężczyzn leczonych z powodu cystynozy.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Cysteamina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

Cysteamina może powodować senność. Na początku leczenia pacjenci nie powinni wykonywać czynności potencjalnie niebezpiecznych, dopóki nie jest znany wpływ produktu leczniczego na pacjenta.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Należy oczekiwać, że u ok. 35% pacjentów leczonych dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu wystąpią działania niepożądane. W większości dotyczą one układu pokarmowego i nerwowego. W przypadku wystąpienia takich reakcji na początku leczenia cysteaminą tymczasowe zaprzestanie podawania leku, a następnie stopniowe ponowne wprowadzenie leczenia może przyczynić się do poprawienia tolerancji produktu.

W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników najczęściej występującymi reakcjami niepożądanymi były objawy ze strony przewodu pokarmowego (16%), które najczęściej przybierały formę pojedynczych, łagodnych lub umiarkowanych przypadków. Pod względem objawów ze strony przewodu pokarmowego (biegunka i ból brzucha) profil zdarzeń niepożądanych zdrowych ochotników był taki sam, jak chorych na cystynozę.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Obserwowane działania niepożądane zestawione zostały poniżej z podziałem na narządy oraz częstość występowania. Częstości występowania są definiowane następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10) i niezbyt często (≥1/1000 do <1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcji niepożądanych są one wymienione od najcięższych do najlżejszych.

 

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niezbyt często: leukopenia

 

Zaburzenia układu

 

 

immunologicznego

Niezbyt często: reakcje anafilaktyczne

 

 

 

 

Zaburzenia metabolizmu i

 

 

odżywiania

Bardzo często: anoreksja

 

 

 

 

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: nerwowość, omamy

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia ze strony układu

Często: ból głowy, encefalopatia

 

nerwowego

 

 

Niezbyt często: senność, drgawki

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: wymioty, nudności, biegunka

 

 

 

 

 

Często: ból brzucha, cuchnący oddech,

 

 

niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka i

 

 

jelit

 

 

Niezbyt często: owrzodzenie trawienne

 

 

 

 

Zaburzenia skóry i tkanki

Często: nieprzyjemny zapach skóry, wysypka

 

podskórnej

Niezbyt często: zmiany barwy włosów, rozstępy

 

 

skórne, kruchość skóry (guzopodobne

 

 

mięczakowate zmiany skórne w okolicy łokci)

 

Zaburzenia czynności układu

Niezbyt często: nadmierny wyprost w stawach, bóle

 

mięśniowo-szkieletowego i tkanki

 

nóg, koślawość kolan, osteopenia, złamanie

 

łącznej

 

kompresyjne, skrzywienie boczne kręgosłupa

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia czynności nerek i

Niezbyt często: zespół nerczycowy

 

układu moczowego

 

 

 

Zaburzenia ogólne i stany w

Bardzo często: letarg, gorączka

 

miejscu podania

 

 

Często: osłabienie

 

 

 

Badania diagnostyczne

Często: nieprawidłowe wyniki testów czynności

 

 

wątroby

Opis wybranych reakcji niepożądanych

 

Badania kliniczne nad stosowaniem leku PROCYSBI

W badaniach klinicznych porównujących lek PROCYSBI z dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu jedna trzecia pacjentów wykazywała częste zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, ból brzucha). Obserwowano również częste zaburzenia ze strony układu nerwowego (ból głowy, ospałość i letarg) i uogólnione (osłabienie).

Informacje zebrane po wprowadzeniu do obrotu dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu

Istnieją doniesienia o wystąpieniu takich objawów, wiązanych z przyjmowaniem dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu, jak łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe (lub rzekomy guz mózgu (pseudotumor cerebri)) połączone z obrzękiem tarczy nerwu wzrokowego; zmiany skórne, guzopodobne

mięczakowate zmiany skórne, rozstępy skórne, kruchość skóry; nadmierny wyprost w stawach, bóle nóg, koślawość kolan, osteopenia, złamanie kompresyjne i skrzywienie boczne kręgosłupa (patrz punkt 4.4).

W dwóch przypadkach stwierdzono wystąpienie zespołu nerczycowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, ze stopniową poprawą stanu po zaprzestaniu leczenia. W badaniach histologicznych stwierdzono w jednym przypadku błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek w przeszczepie allogenicznym nerki, a w innym pojedynczym przypadku zapalenie śródmiąższowe nerek, związane z nadwrażliwością na produkt.

W nielicznych przypadkach opisywano objawy na łokciach przypominające zespół Ehlersa i Danlosa u dzieci długotrwale leczonych dużymi dawkami różnych leków zawierających cysteaminę (cysteamina, chlorowodorek cysteaminy lub dwuwinian cysteaminy), zwykle większymi od dawki maksymalnej 1,95 g/m2/dobę. W niektórych przypadkach tym zmianom skórnym towarzyszyły rozstępy skórne oraz zmiany kostne widoczne dopiero w badaniu radiologicznym. Opisywano następujące zaburzenia kośćca: koślawość kolan, ból kończyn dolnych, przeprost w stawach, osteopenię, złamania kompresyjne i

skoliozę. Badania histopatologiczne skóry wykonane w nielicznych przypadkach wykazały zmiany o typie angioendotheliomatosis. Jeden pacjent zmarł w następstwie znacznych zmian naczyniowych i ostrego niedokrwienia mózgu. U niektórych pacjentów zmiany skórne w okolicy łokci ustępują po zmniejszeniu dawki cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Pracownicy służby zdrowia powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania zgodnie z listą w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Przedawkowanie cysteaminy może spowodować postępujący letarg.

W przypadku przedawkowania należy odpowiednio podtrzymywać czynność układu oddechowego i układu krążenia. Specyficzna odtrutka nie jest znana. Nie jest wiadomo, czy cysteamina ulega usunięciu z organizmu na drodze hemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, inne, kod ATC:

A16AA04.

Cysteamina jest najprostszym stabilnym aminotiolem i produktem rozkładu aminokwasu cysteiny.

Cysteamina w lizosomach uczestniczy w reakcji wymiany tioli z disiarczkami, podczas której następuje konwersja cystyny do cysteiny i cysteiny połączonej z cysteaminą wiązaniem disiarczkowym. Oba te związki mogą wydostawać się z lizosomów u pacjentów z cystynozą.

U osobników zdrowych i osób heterozygotycznych badanych na obecność cystynozy stężenie cystyny w krwinkach białych wynosi odpowiednio <0,2 i zazwyczaj poniżej 1 nmol hemicystyny/mg białka. U osób z cystynozą występuje zwiększenie stężenia cystyny w krwinkach białych powyżej

2 nmol hemicystyny/mg białka.

U takich pacjentów monitoruje się stężenia cystyny w krwinkach białych, aby określić odpowiednie dawkowanie. Oznaczenia dokonuje się 30 minut po podaniu dawki, jeśli przyjmują lek PROCYSBI.

W głównym, randomizowanym badaniu fazy 3 dotyczącym parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych, prowadzonym w układzie naprzemiennym (jednocześnie pierwszym badaniu randomizowanym dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu) wykazano, że w stanie stacjonarnym, u pacjentów przyjmujących lek PROCYSBI co 12 godzin (Q12H) utrzymywało się relatywne obniżenie poziomu cystyny w krwinkach białych w porównaniu z grupą przyjmującą dwuwinian cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu co 6 godzin (Q6H). Do grup leczenia przydzielono losowo 43 (słownie czterdziestu trzech) pacjentów, w tym 27 (słownie dwadzieścioro siedmioro) dzieci (w wieku od 6 do 12 lat), 15 (słownie piętnaścioro) osób w wieku od 12 do 21 lat i 1 (słownie jedną) osobę powyżej 21 lat z cystynozą i czynnościami nerek ocenionymi na podstawie wskaźnika GFR (z korektą na powierzchnię ciała) >30 ml/minutę/1,73 m2. Spośród tych 43 (słownie czterdziestu trzech) pacjentów 2 (słownie dwoje) rodzeństwa zakończyło badanie przed pierwszym okresem zmiany leczenia z powodu planowanego zabiegu chirurgicznego u 1 (słownie jednego) z nich. Pełne badanie zgodnie z protokołem ukończyło 41 (słownie czterdziestu jeden) pacjentów. Wyłączono z analizy zgodnej z protokołem 2 (słownie dwóch) pacjentów, ponieważ ich poziom cystyny w krwinkach białych wzrósł powyżej 2 nmol hemicystyny/mg białka podczas etapu leczenia dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu. Do pierwszorzędowej analizy końcowej skuteczności zgodnej z protokołem włączono 39 (słownie trzydziestu dziewięciu) pacjentów.

Populacja PP — leczona zgodnie z protokołem (n = 39)

 

Dwuwinian cysteaminy

 

 

o natychmiastowym

PROCYSBI

 

uwalnianiu

 

Poziom cystyny w krwinkach białych

 

 

(Średnia NK ±SE) w

0,44 ±0,05

0,51 ±0,05

nmol hemicystyny/mg białka

 

 

Skuteczność leczenia

 

 

(Średnia NK ±SE; 95,8% przedział

0,08 ±0,03; 0,01 do 0,15; <0,0001

ufności; wartość p)

 

 

Populacja ITT pacjentów zgodna z intencją leczenia (n = 41)

 

Dwuwinian cysteaminy

 

 

o natychmiastowym

PROCYSBI

 

uwalnianiu

 

Poziom cystyny w krwinkach białych

 

 

(Średnia NK ±SE) w

0,74 ±0,14

0,53 ±0,14

nmol hemicystyny/mg białka

 

 

Skuteczność leczenia

 

 

(Średnia NK ±SE; 95,8% przedział

-0,21 ±0,14; -0,48 do 0,06; <0,001

ufności; wartość p)

 

 

Włączono 40/41 (słownie czterdziestu na czterdziestu jeden) pacjentów, którzy ukończyli główne badanie fazy 3, do badania prospektywnego leku PROCYSBI, które pozostało otwarte, dopóki lekarz prowadzący nie mógł przepisać leku PROCYSBI. W tym badaniu stężenie cystyny w krwinkach białych pozostawało średnio przez cały czas na poziomie optymalnej kontroli <1 nmol hemicystyny/mg białka. Szacowany wskaźnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) nie zmieniał się w populacji badanej przez cały czas badania.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Względna biodostępność wynosi około 125% w porównaniu z cysteaminą o natychmiastowym uwalnianiu.

Przyjmowanie pokarmów na 30 minut przed dawką obniża wchłanianie leku PROCYSBI (zmniejszenie narażenia na lek o około 35%), podobnie jak przyjmowanie pokarmów na 30 min po dawce (zmniejszenie narażenia na lek o około 16% lub 45% w przypadku odpowiednio całych lub otwartych kapsułek). Przyjmowanie pokarmów dwie godziny po dawce nie wpływało na wchłanianie leku PROCYSBI.

Dystrybucja

Wiązanie cysteaminy z białkami osocza, głównie albuminą in vitro wynosi około 54% i jest niezależne od stężenia leku w osoczu w zakresie dawek terapeutycznych.

Metabolizm

U czterech pacjentów wydalanie niezmienionej cysteaminy z moczem mieściło się w zakresie od 0,3% do 1,7% całkowitej dawki dobowej; większość cysteaminy jest wydalana w postaci siarczanu.

Dane z badań in vitro sugerują, że dwuwinian cysteaminy może być metabolizowany przez kilka enzymów cytochromu, w tym CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP2E1. Enzymy CYP2A6 i CYP3A4 nie uczestniczyły w metabolizmie dwuwinianu cysteaminy w warunkach doświadczalnych.

Eliminacja

Okres półtrwania dwuwinianu cysteaminy w fazie eliminacji wynosi około 4 godzin.

Dwuwinian cysteaminy nie jest inhibitorem enzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A4 w warunkach in vitro.

In vitro: Dwuwinian cysteaminy jest substratem P-gp i OCT2, lecz nie BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ani OCT1. Dwuwinian cysteaminy nie jest inhibitorem OAT1, OAT3 ani OCT2.

Specjalne grupy pacjentów

Farmakokinetyki dwuwinianu cysteaminy nie badano w specjalnych grupach pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Opublikowano badania genotoksyczności, w których korzystano z cysteaminy, i stwierdzono indukcję aberracji chromosomowych w kulturach eukariotycznych linii komórkowych, natomiast szczegółowe badania cysteaminy nie wykazały żadnego działania mutagennego w teście Amesa ani działania klastogennego w teście mikrojądrowym u myszy. Badanie rewersji mutacji u bakterii („test Amesa”) przeprowadzone z użyciem dwuwinianu cysteaminy stosowanego w leku PROCYSBI nie wykazało żadnego działania mutagennego.

Badania dotyczące wpływu na reprodukcję wykazały toksyczne działanie na rozwój zarodka i płodu (resorpcja i utrata zarodka po zagnieżdżeniu) u szczurów podczas stosowania dawki 100 mg/kg/dobę i królików otrzymujących cysteaminę w dawce 50 mg/kg/dobę. U szczurów opisane zostało działanie teratogenne w przypadku, gdy cysteamina była podawana w okresie organogenezy w dawce

100 mg/kg/dobę.

Odpowiada to dawce 0,6 g/m2/dobę u szczurów, nieznacznie niższej od zalecanej klinicznej dawki podtrzymującej cysteaminy, czyli 1,3 g/m2/dobę. Zmniejszenie płodności szczurów zaobserwowano podczas stosowania dawki 375 mg/kg/dobę. Dawka ta powodowała opóźnienie przyrostu masy ciała. Podczas stosowania tej dawki następowało także zmniejszenie przyrostu masy ciała oraz współczynnika przeżycia potomstwa w okresie laktacji. Duże dawki cysteaminy zaburzają zdolność samic do karmienia potomstwa. Pojedyncze dawki hamują wydzielanie prolaktyny u zwierząt.

Podawanie cysteaminy u noworodków szczurzych indukuje występowanie zaćmy.

Duże dawki cysteaminy, podawane doustnie lub pozajelitowo powodują powstawanie wrzodów dwunastnicy u szczurów i myszy, ale nie u małp. Doświadczalne podawanie produktu powoduje zmniejszenie wydzielania somatostatyny u kilku gatunków zwierząt. Następstwa takiego działania w przypadku klinicznego zastosowania produktu nie są znane.

Nie wykonano żadnych badań nad rakotwórczością dwuwinianu cysteaminy pod postacią dojelitowych kapsułek twardych.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki

celuloza mikrokrystaliczna

kopolimer kwasu metakrylowego - akrylanu metylu hypromeloza

talk

cytrynian trietylu laurylosiarczan sodu

Otoczka kapsułki

żelatyna

dwutlenek tytanu (E171) indygokarmina (E132)

Tusz drukarski

szelak powidon

dwutlenek tytanu (E171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

18 miesięcy

Okres ważności po otwarciu: 30 dni.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przed otwarciem przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Po otwarciu nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

Pojemniki przechowywać szczelnie zamknięte w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka 400 ml z białego HDPE, zawierająca 250 kapsułek z cylindrem osuszającym i 2 cylindrami pochłaniającymi tlen „2 w -1”, z polipropylenowym zamknięciem z zabezpieczeniem przed dziećmi

W każdej butelce znajdują się trzy cylindry z tworzywa sztucznego, chroniące przed wilgocią i powietrzem.

Należy zachować cylindry w butelce przez cały czas stosowania. Cylindry można wyrzucić wraz z butelką po użyciu.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Horizon Pharma Europe B.V.

Naritaweg 165

1043 JB Amsterdam

Holandia

8. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/13/861/002

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I

DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06 września 2013

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę