Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rasilamlo (aliskiren / amlodipine) – Charakterystyka produktu leczniczego - C09XA53

Updated on site: 09-Oct-2017

Nazwa lekarstwaRasilamlo
Kod ATCC09XA53
Substancjaaliskiren / amlodipine
ProducentNovartis Europharm Ltd

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Rasilamlo 150 mg/5 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg aliskirenu (w postaci hemifumaranu) oraz 5 mg amlodypiny (w postaci benzenosulfonianu).

Produkt leczniczy Rasilamlo jest wskazany do stosowania w leczeniu samoistnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane za pomocą monoterapii aliskirenem lub amlodypiną.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

do

obrotu

 

 

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

 

 

 

Tabletka powlekana.

 

 

Jasnożółta, wypukła, owalna tabletka o ściętych brzegach, z wytłoczonym oznaczeniem „T2” po

 

jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie.

dopuszczenie

 

 

 

 

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

na

 

4.1

Wskazania do stosowania

 

 

pozwolenia

 

 

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

 

nego

 

 

Zalecana dawka produktu leczniczego Rasilamlo to 1 tabletka na dobę.

 

wa

 

Działanie przeciwnadciśnienioweżjest obserwowane w ciągu 1 tygodnia, a działanie maksymalne

występuje po około 4 tygodniach. Jeśli po 4-6 tygodniach leczenia ciśnienie tętnicze nie będzie kontrolowane, możnabezzwiększyć dawkę maksymalnie do 300 mg aliskirenu/10 mg amlodypiny. Dawkę należy ustalać indywidualnie, dostosowując ją do reakcji pacjenta na leczenie.

Rasilamloleczniczymożna podawać z innymi środkami przeciwnadciśnieniowymi z wyjątkiem stosowania w skojarzeniu z inhibitorami konwertazy angiotensyny (inhibitorami ACE) lub antagonistami receptora angiotensynowego (ARB) u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek [tempo przesączania kłębuszkowego (GFR) <60 ml/min/1,73 m2] (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Dawkowanie u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą aliskirenu lub amlodypiny Produktstosowanych w monoterapii

Rasilamlo o mocy 150 mg/5 mg może być stosowany u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane za pomocą aliskirenu w dawce 150 mg oraz amlodypiny w dawce 5 mg stosowanych w monoterapii.

U pacjenta, u którego wystąpią działania niepożądane spowodowane którąkolwiek z substancji czynnych przyjmowanych pojedynczo, ograniczające dawkowanie, można zastosować produkt leczniczy Rasilamlo zawierającym mniejszą dawkę tej substancji, aby uzyskać podobne obniżenie ciśnienia tętniczego.

Produkt

Przed podaniem produktu złożonego zaleca się oddzielne dostosowanie dawki każdej z substancji czynnych. Jeśli jest to klinicznie odpowiednie i zgodne z podanym wyżej dawkowaniem można rozważyć bezpośrednią zmianę monoterapii na leczenie produktem złożonym.

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (GFR odpowiednio 89-60 ml/min/1,73 m2 oraz 59-30 ml/min/1,73 m2, patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu Rasilamlo u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min/1,73 m2).

Zaburzenia czynności wątroby

do

 

Nie ustalono schematu dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami

 

dopuszczenie

 

czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie badano

 

farmakokinetyki amlodypiny, dlatego też należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Rasilamlo u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Osoby w podeszłym wieku (w wieku powyżej 65 lat)

Doświadczenie związane ze stosowaniem produktu leczniczego Rasilamlo, w szczególności u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest ograniczone. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność w tej grupie pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku zalecana dawka początkowa

 

 

na

aliskirenu wynosi 150 mg. U większości pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano istotnego

klinicznie dodatkowego zmniejszenia ciśnienia tętniczego po zwiększeniu dawki do 300 mg.

Dzieci i młodzież

pozwolenia

 

 

 

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Rasilamlo u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych.

Rasilamlo jest przeciwwskazany u dzieci w wieku od urodzenia do poniżej 2 lat i nie powinien być

stosowany u dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat ze względów bezpieczeństwa związanych z

ryzykiem nadmiernej ekspozycji na aliskiren (patrz punkt 4.3, 4.4, 5.2 i 5.3).

Sposób podawania

nego

 

Podanie doustne. Tabletki należy połykać w całości popijając pewną ilością wody. Rasilamlo należy

wa

 

zażywać raz na dobę z lekkim posiłkiem,ż

najlepiej codziennie o tej samej porze. Należy unikać

równoczesnego przyjmowania z sokiem owocowym i (lub) napojami zawierającymi wyciągi roślinne (w tym herbatami ziołowymi)bez (patrz punkt 4.5).

4.3 Przeciwwskazania

leczniczyNadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, lub inne pochodne dihydropirydyny.

Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie po zastosowaniu aliskirenu. Dziedziczny lub idopatyczny obrzęk naczynioruchowy.

Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6).

Jednoczesne stosowanie aliskirenu z cyklosporyną i itrakonazolem, dwoma bardzo silnie działającymi inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) oraz innymi silnie działającymi inhibitorami P-gp (np. chinidyną) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie Rasilamlo z inhibitorami konwertazy angiotensyny (inhibitorami ACE) lub antagonistami receptora angiotensynowego (ARB) jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Ciężkie niedociśnienie tętnicze. Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny).

Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. znaczne zwężenie zastawki aorty).

obrotu

Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego.

Dzieci w wieku od urodzenia do poniżej 2 lat (patrz punkt 4.2 i 5.3).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne

Jeśli wystąpi ciężka i uporczywa biegunka, należy przerwać stosowanie produktu Rasilamlo (patrz punkt 4.8).

Podobnie jak w przypadku wszystkich przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych, nadmierne

obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z kardiopatią niedokrwienną lub chorobą niedokrwienną

serca i naczyń może spowodować zawał mięśnia sercowego lub udar.

do

 

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Niedociśnienie, omdlenie, udar mózgu, hiperkaliemia oraz pogorszenie czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) były zgłaszane, zwłaszcza w wyniku połączenia produktów leczniczych wpływających na ten układ u pacjentów predysponowanych (patrz punkt 5.1). Dlatego nie zaleca się podwójnego blokowania układu renina-angiotensyna-aldosteron poprzez połączenie aliskirenu z

Niewydolność serca

inhibitorem konwertazy angiotensyny (inhibitorem ACE) lub antagonistą receptora angiotensynowego

(ARB). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu renina-angiotensynadopuszczenie-aldosteron jest absolutnie

konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe

pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnieniena

krwi powinny być ściśle

monitorowane.

pozwolenia

 

 

 

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca należy zachować ostrożność stosując antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, gdyż mogą zwiększać ryzyko wystąpienia w przyszłości zdarzeń i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

 

 

 

 

nego

Brak dostępnych danych dla aliskirenu dotyczących śmiertelności i chorobowości z przyczyn

sercowo-naczyniowych u pacjentów z niewydolnością serca (patrz punkt 5.1).

 

 

 

wa

 

Stosując aliskiren u pacjentów zżniewydolnością serca leczonych furosemidem lub torasemidem

należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.5).

 

 

bez

 

 

Ryzyko objawowego niedociśnienia tętniczego

Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Rasilamlo może wystąpić objawowe niedociśnienie

 

leczniczy

 

 

 

tętnicze w następujących przypadkach:

 

u pacjentów ze znacznym zmniejszeniem objętości wewnątrznaczyniowej lub u pacjentów z

 

niedoborem sodu (np. przyjmujących duże dawki leków moczopędnych) lub

 

przy równoczesnym stosowaniu aliskirenu z innymi środkami działającymi na układ renina-

 

angiotensyna-aldosteron.

 

Objętość wewnątrznaczyniową lub niedobór sodu należy wyrównać przed podaniem produktu

Produkt

 

 

 

 

leczniczego Rasilamlo lub rozpocząć inne leczenie pod ścisłą kontrolą lekarską. W krótkoterminowych badaniach klinicznych, u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym leczonych produktem leczniczym Rasilamlo, częstość występowania niedociśnienia tętniczego była mała (0,2%).

obrotu

Zaburzenia czynności nerek

W badaniach klinicznych nie oceniano aliskirenu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy krwi 150 mol/l lub 1,70 mg/dl u kobiet i 177 mol/l lub 2,00 mg/dl u mężczyzn i (lub) GFR <30 ml/min/1,73 m2), dializowanych, z zespołem nerczycowym lub nadciśnieniem nerkowo-naczyniowym w wywiadzie. Nie zaleca się stosowania produktu Rasilamlo u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR

<30 ml/min/1,73 m2).

Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych działających na układ renina-

 

angiotensyna-aldosteron, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Rasilamlo u

do

 

pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia zaburzeń czynności nerek, takimi jak

zmniejszenie objętości krwi krążącej (np. wskutek utraty krwi, ciężkiej lub przedłużającej się

 

dopuszczenie

 

biegunki, przedłużających się wymiotów itp.), choroby serca, choroby wątroby, cukrzyca lub choroby

nerek. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ostrej

 

niewydolności nerek u pacjentów z grupy ryzyka, którzy otrzymywali aliskiren. Ustępowała ona po przerwaniu leczenia. W razie wystąpienia jakichkolwiek objawów niewydolności nerek, należy niezwłocznie przerwać stosowanie aliskirenu.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu stwierdzono przypadki zwiększenia stężenia potasu w surowicy u pacjentów stosujących aliskiren. Zmianę tę może nasilać równoczesne stosowanie innych środków działających na układ renina-angiotensyna-aldosteron lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych

(NLPZ). Zgodnie ze standardową praktyką lekarską, zaleca się okresowe oznaczanie czynności

pozwolenia

 

nerek, w tym elektrolitów w surowicy, jeśli niezbędne jest równoczesnena

stosowanie leków.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest przedłużony a wartości AUC są większe. Nie opracowano dotychczas zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Rasilamlo u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi

odpływu z lewej komory

 

 

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazana jest

 

 

nego

szczególna ostrożność u pacjentówżze stenozą aortalną lub mitralną, lub kardiomiopatią przerostową

ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory.

Zwężenie tętnicy nerkowej

wa

 

 

 

Nie istnieją dane z kontrolowanych badań klinicznych dotyczące stosowania produktu Rasilamlo u

 

bez

pacjentów z jednostronnym lub obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub ze zwężeniem tętnicy

leczniczy

 

jedynej czynnej nerki. Jednakże, podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych działających na układ renina-angiotensyna-aldosteron, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek, jeśli u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej zastosuje się aliskiren. Dlatego u tych pacjentów należy zachować ostrożność. W przypadku wystąpienia niewydolności nerek, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego.

ProduktReakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy

W czasie leczenia aliskirenem po jego wprowadzeniu do obrotu obserwowano reakcje anafilaktyczne (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych działających na układ renina-angiotensyna-aldosteron, u pacjentów stosujących aliskiren zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego lub objawów wskazujących na obrzęk naczynioruchowy (obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka).

obrotu

U pacjentów tych występował obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie lub objawy wskazujące na obrzęk naczynioruchowy, co w niektórych przypadkach następowało po zastosowaniu innych produktów leczniczych, które mogą powodować obrzęk naczynioruchowy, w tym inhibitorów układu renina-angiotensyna-aldosteron (inhibitorów konwertazy angiotensyny lub antagonistów receptora angiotensyny) (patrz punkt 4.8).

Po wprowadzeniu leku do obrotu, zgłaszano obrzęk naczynioruchowy i reakcje podobne do obrzęku naczynioruchowego, jeśli aliskiren stosowany był w skojarzeniu z inhibitorami ACE i (lub) ARB

(patrz punkt 4.8).

U pacjentów mających predyspozycje do nadwrażliwości należy zachować ostrożność.

do

 

 

dopuszczenie

 

U pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie może wystąpić zwiększone ryzyko

 

obrzęku naczynioruchowego podczas leczenia aliskirenem (patrz punkty 4.3 i 4.8). Należy zachować

ostrożność zalecając aliskiren pacjentom z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie oraz należy

ich uważnie monitorować podczas leczenia (patrz punkt 4.8), a w szczególności na początku

 

leczenia.

 

 

Jeśli wystąpi reakcja anafilaktyczna lub obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Rasilamlo i zastosować odpowiednie leczenie, a stan chorego monitorować do czasu całkowitego i trwałego ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych.na Należy poinformować pacjentów, aby zgłaszali lekarzowi wszelkie objawy wskazujące na reakcje alergiczne, szczególnie trudności w oddychaniu lub przełykaniu, obrzęk twarzy, kończyn, oczu, ust lub języka. Jeśli obrzęk dotyczy języka, głośni lub krtani należy podać adrenalinę. Dodatkowo, należy zastosować środki niezbędne do zachowania drożności dróg oddechowych.

Dzieci i młodzież

 

 

 

 

Aliskiren jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i istnieje ryzyko nadmiernej ekspozycji na aliskiren

u dzieci z niedojrzałym układem transportera leków związanych z glikoproteiną P. Nie można

określić wieku, w jakim układ transporterów osiąga dojrzałość (patrz punkt 5.2 i 5.3). Dlatego

 

 

 

 

pozwolenia

produkt leczniczy Rasilamlo jest przeciwwskazany u dzieci w wieku od urodzenia do poniżej 2 lat i

nie powinien być stosowany u dzieci w wieku od 2 lat do poniżej 6 lat.

 

 

 

nego

 

Dostępne są ograniczone dane ożbezpieczeństwie, pochodzące z badania farmakokinetyki aliskirenu

u 39 dzieci z nadciśnieniem w wieku od 6 lat do poniżej 18 lat (patrz punkt 4.8 i 5.2).

 

 

wa

 

 

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

 

bez

 

 

 

Informacje dotyczące interakcji z produktem Rasilamlo

poszczególnych substancji czynnych z innymi produktami leczniczymi.

Nieleczniczyprzeprowadzono badań interakcji pomiędzy produktem leczniczym Rasilamlo a innymi produktami leczniczymi. Dlatego poniżej przedstawiono informacje o znanych interakcjach

U zdrowych ochotników jednoczesne podawanie aliskirenu i amlodypiny nie powoduje znaczących Produktzmian stężenia w stanie równowagi dynamicznej (AUC) ani maksymalnego stężenia (Cmax) każdej z

substancji czynnych.

obrotu

Informacje dotyczące interakcji aliskirenu

Przeciwwskazane stosowanie (patrz punkt 4.3)

-Silne inhibitory P-gp

W badaniu interakcji po podaniu dawki pojedynczej z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że

 

cyklosporyna w dawkach wynoszących 200 mg oraz 600 mg zwiększa wartość Cmax aliskirenu w

obrotu

dawce 75 mg około 2,5-krotnie, a AUC około 5-krotnie. Zwiększenie to może być wyższe w

 

 

 

przypadku większych dawek aliskirenu. U zdrowych ochotników, itrakonazol w dawce 100 mg

 

 

zwiększa wartość AUC i Cmax aliskirenu w dawce 150 mg odpowiednio 6,5-krotnie oraz 5,8-krotnie.

 

Dlatego, jednoczesne podawanie aliskirenu i silnych inhibitorów P-gp jest przeciwwskazane (patrz

 

punkt 4.3).

 

 

 

 

 

do

 

Stosowanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.2)

 

 

 

 

 

-

Sok owocowy i napoje zawierające wyciągi roślinne

 

 

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

Podawanie soku owocowego z aliskirenem powodowało zmniejszenie wartości AUC i Cmax aliskirenu.

Jednoczesne podawanie soku grejpfrutowego z aliskirenem w dawce 150 mg skutkowało

 

 

zmniejszeniem wartości AUC aliskirenu o 61%, a jednoczesne podawanie z aliskirenem w dawce

 

300 mg skutkowało zmniejszeniem wartości AUC aliskirenu o 38%. Jednoczesne podawanie soku

 

pomarańczowego lub jabłkowego z aliskirenem w dawce 150 mg skutkowało zmniejszeniem wartości

 

AUC aliskirenu o odpowiednio 62% lub 63%. Zmniejszenie to jest prawdopodobnie spowodowane

 

hamowaniem przez składniki soku owocowego polipeptydów transportujących aniony organiczne,

 

które wychwytują aliskiren w przewodzie pokarmowym. Dlatego, ze względu na ryzyko

 

 

niepowodzenia terapeutycznego, nie należy pić soku owocowego w czasie stosowania produktu

 

 

 

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

Rasilamlo. Nie oceniano wpływu napojów zawierających wyciąginaroślinne (w tym herbaty ziołowe)

 

na wchłanianie aliskirenu. Jednak związki, które mogą hamować wychwyt aliskirenu przez

 

 

polipeptydy transportujące aniony organiczne są powszechnie obecne w owocach, warzywach i wielu

 

innych produktach roślinnych. Dlatego też, równocześnie z produktem Rasilamlo nie należy podawać

 

napojów zawierających wyciągi roślinne, w tym herbaty ziołowe.

 

 

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) z zastosowaniem aliskirenu,

 

antagonistów receptora angiotensynowego (ARB) lub inhibitorów konwertazy angiotensyny

 

 

(inhibitorów ACE)

 

 

nego

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

 

(RAAS) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny (inhibitorów

 

 

 

 

wa

 

 

 

 

 

ACE), antagonistów receptora angiotensynowegoż

(ARB) lub aliskirenu jest związana z większą

 

 

częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, udar mózgu,

 

 

 

 

bez

 

 

 

 

 

 

hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z

 

zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAAS w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

 

 

leczniczy

 

 

 

 

 

 

 

Należy zachować ostrożność przy równoczesnym stosowaniu

 

 

-

Interakcje z P-gp

 

 

 

 

 

 

W badaniach nieklinicznych, MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) uznano za główny mechanizm aktywnego

 

transportu (ang. efflux system) biorący udział we wchłanianiu w jelitach i wydalaniu aliskirenu z

 

żółcią (patrz punkt 5.2). Ryfampicyna, która jest induktorem glikoproteiny P, w badaniu klinicznym

 

zmniejszała dostępność biologiczną aliskirenu o ok. 50%. Inne induktory P-gp (ziele dziurawca

 

 

zwyczajnego) mogą zmniejszać dostępność biologiczną aliskirenu. Mimo iż nie było to przedmiotem

 

badań nad aliskirenem, wiadomo, że P-gp kontroluje również wychwyt różnych substratów przez

 

tkanki a inhibitory P-gp mogą zwiększać stosunek stężeń w tkance do osocza krwi. Dlatego właśnie

 

inhibitory P-gp mogą bardziej zwiększać stężenie w tkankach niż stężenie w osoczu krwi. Możliwość

 

wystąpienia interakcji pomiędzy lekami w miejscu P-gp będzie prawdopodobnie zależeć od tego, w

 

Produktjakim stopniu zostanie zahamowane białko transportujące.

 

 

- Umiarkowane inhibitory P-gp

Jednoczesne podawanie ketokonazolu w dawce 200 mg lub werapamilu w dawce 240 mg z aliskirenem w dawce 300 mg spowodowało zwiększenie wartości AUC aliskirenu o odpowienio 76% lub 97%. Należy spodziewać się, że zmiana stężeń aliskirenu w osoczu w obecności ketokonazolu lub

werapamilu będzie mieścić się w granicach wartości osiąganych po podwojeniu dawki aliskirenu. W

obrotu

kontrolowanych badaniach klinicznych stwierdzono, że dawki aliskirenu wynoszące do 600 mg lub

 

dwukrotność maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej są dobrze tolerowane. W badaniach

 

 

nieklinicznych wskazano, że jednoczesne podawanie aliskirenu i ketokonazolu zwiększa wchłanianie

 

aliskirenu z przewodu pokarmowego i zmniejsza jego wydalanie z żółcią. Dlatego należy zachować

 

ostrożność podczas stosowania aliskirenu z ketokonazolem, werapamilem lub innymi umiarkowanymi

 

inhibitorami P-gp (klarytromycyną, telitromycyną, erytromycyną, amiodaronem).

do

 

 

 

-Produkty lecznicze wpływające na stężenie potasu w surowicy

Równoczesne stosowanie innych leków wpływających na układ renina-dopuszczenieangiotensyna-aldosteron, niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub innych produktów, które zwiększają stężenie potasu w

surowicy (np. leków moczopędnych oszczędzających potas, uzupełniających potas, substytutów soli zawierających potas, heparyny) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Jeśli jednoczesne podawanie z lekiem wpływającym na stężenie potasu w surowicy jest niezbędne, zaleca się ostrożność.

-Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

Podobnie jak inne leki działające na układ renina-angiotensyna-aldosteron,na niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą zmniejszać działanie przeciwnadciśnieniowepozwolenia aliskirenu. U niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (pacjenci odwodnieni lub pacjenci w podeszłym wieku) równoczesne podawanie aliskirenu z NLPZ może skutkować dalszym pogorszeniem czynności nerek, w tym ciężką niewydolnością nerek, która zazwyczaj jest odwracalna. Dlatego, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania aliskirenu z NLPZ, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku.

-Furosemid i torasemid

Równoczesne stosowanie aliskirenu i furosemidu podawanych doustnie nie miało wpływu na farmakokinetykę aliskirenu, ale zmniejszało ekspozycję na furosemid o 20-30% (nie badano wpływu

aliskirenu na furosemid podawany domięśniowo lub dożylnie). Po podaniu wielokrotnym furosemidu

nego

(60 mg/dobę) w skojarzeniu z aliskirenemż

(300 mg/dobę) pacjentom z niewydolnością serca,

wydalanie sodu z moczem oraz objętość moczu zmniejszyły się w ciągu pierwszych 4 godzin

odpowiednio o 31% i 24% waw porównaniu z furosemidem podawanym w monoterapii. Średnia masa

Dostępne dane kliniczne nie wykazały, by używano większych dawek torasemidu po jednoczesnym podaniu z aliskirenem. Uważa się, że wydalanie torasemidu przez nerki odbywa się za

ciała pacjentów, którym podawano równocześnie furosemid i aliskiren w dawce 300 mg wynosiła

84,6 kg i była większa niż masa ciała pacjentów, u których stosowano furosemid w monoterapii

 

bez

(83,4 kg). W przypadku stosowania aliskirenu w dawce 150 mg/dobę obserwowano mniejsze zmiany

w farmakokinetyce i skuteczności furosemidu.

leczniczy

 

pośrednictwem nośników anionów organicznych (OAT). Aliskiren jest w minimalnym stopniu Produktwydalany przez nerki i tylko 0,6% dawki aliskirenu znajduje się w moczu po podaniu doustnym

(patrz punkt 5.2). Ponieważ jednak wykazano, że aliskiren jest substratem polipeptydu 1A2 transportującego aniony organiczne (OATP1A2) (patrz interakcje z lekami hamującymi polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATP)), istnieje ryzyko, że aliskiren zmniejszy ekspozycję na torasemid znajdujący się w osoczu poprzez zaburzenie procesu wchłaniania.

Dlatego, u pacjentów stosujących równocześnie aliskiren i furosemid lub torasemid podawane doustnie, aby uniknąć zmian w objętości płynów pozakomórkowych i potencjalnego gromadzenia się płynów, zaleca się monitorowanie działania furosemidu i torasemidu w czasie rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki furosemidu, torasemidu lub aliskirenu (patrz punkt 4.4).

-Warfaryna

Nie oceniano wpływu aliskirenu na farmakokinetykę warfaryny.

-Interakcje z pokarmem

Wykazano, że pokarmy (o małej lub dużej zawartości tłuszczu) znacznie zmniejszają wchłanianie aliskirenu (patrz punkt 4.2). Dostępne dane kliniczne nie wskazują na addytywne działanie różnego rodzaju pokarmu i (lub) napojów, jednak nie oceniano zdolności do zmniejszania biodostępności aliskirenu wskutek tego działania addytywnego, stąd nie można go wykluczyć. Należy unikać równoczesnego podawania aliskirenu z sokiem owocowym lub napojami zawierającymi wyciągi roślinne, w tym herbaty ziołowe.

Brak interakcji

 

 

do

 

 

 

-

Preparaty analizowane w klinicznych badaniach farmakokinetycznych aliskirenu to:

 

 

dostosowywania dawki aliskirenu ani podawanych równocześnie dopuszczeniewymienionych produktów

 

acenokumarol, atenolol, celekoksyb, pioglitazon, allopurynol, 5-monoazotan izosorbidu i

 

 

hydrochlorotiazyd. Nie stwierdzono żadnych interakcji.

 

 

-

Równoczesne podawanie aliskirenu z metforminą ( 28%), amlodypiną ( 29%) lub

 

 

cymetydyną ( 19%) spowodowało zmianę pomiędzy 20% i 30% wartości Cmax lub AUC

 

 

aliskirenu. Po podaniu z atorwastatyną, wartości AUC i Cmax aliskirenu w stanie stacjonarnym

 

zwiększyły się o 50%. Równoczesne podawanie aliskirenu nie miało istotnego wpływu na

 

 

farmakokinetykę atorwastatyny, metforminy lub amlodypiny. Dlatego nie ma konieczności

 

leczniczych.

pozwolenia

na

 

 

 

 

 

 

 

 

-

Dostępność biologiczna digoksyny oraz werapamilu może być nieznacznie zmniejszona przez

 

aliskiren.

 

 

 

-

Interakcje z cytochromem CYP450

 

 

 

Aliskiren nie hamuje aktywności izoenzymów cytochromu CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A). Aliskiren nie indukuje CYP3A4 dlatego nie należy spodziewać się, aby wpływał na ekspozycję ogólnoustrojową substancji,negoktóre hamują, indukują lub są metabolizowane przez te enzymy. Aliskiren jest metabolizowany w niewielkim stopniu przez enzymy cytochromu P-450, stąd nie należy się spodziewać interakcji spowodowanych hamowaniem lub indukowaniem izoenzymów cytochromu CYP450. Jednakżeżinhibitory CYP3A4 wpływają często na P-gp i dlatego można się spodziewać zwiększonej ekspozycji na aliskiren podczas równoczesnego podawania inhibitorów CYP3A4, które również hamują P-gp (patrz inne informacje dotyczące glikoproteiny P w

punkcie 4.5).

bez

wa

 

- Substraty lub słabe inhibitory P-gp

leczniczy

 

 

Nie zaobserwowano istotnych interakcji z atenololem, digoksyną, ani cymetydyną. Wartości AUC i Cmax aliskirenu w dawce 300 mg w stanie równowagi dynamicznej zwiększyły się o 50% jeśli podawano go z atorwastatyną w dawce 80 mg. Na zwierzętach doświadczalnych wykazano, że P-gp jest głównym wyznacznikiem dostępności biologicznej aliskirenu. Produkty indukujące P -gp (ziele dziurawca, ryfampicyna) mogą więc zmniejszać dostępność biologiczną aliskirenu.

Produkt- Leki hamujące polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATP)

Badania niekliniczne wskazują, że aliskiren może być substratem polipeptydów transportujących

aniony organiczne. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania mogą wystąpić interakcje pomiędzy lekami hamującymi OATP i aliskirenem (patrz interakcje z sokiem owocowym).

obrotu

Informacje dotyczące interakcji z amlodypiną

Działanie innych produktów leczniczych na amlodypinę

Ostrożność wymagana przy jednoczesnym stosowaniu

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azole przeciwgrzybicze, makrolidy takie jak erytromycyna, klarytromycyna, werapamil lub diltiazem) może powodować znaczne zwiększenie ekspozycji na amlodypinę. Znaczenie kliniczne tych zmian w farmakokinetyce może być bardziej widoczne u pacjentów w podeszłym wieku. Konieczne może być monitorowanie stanu klinicznego oraz dostosowanie dawki.

Induktory CYP3A4

Brak dostępnych danych dotyczących wpływu induktorów CYP3A4 na amlodypinę. Jednoczesnedo stosowanie induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca) może powodować zmniejszenie stężenia amlodypiny w osoczu. Należy zachować ostrożność stosując amlodypinę jednocześnie z induktorami CYP3A4.

Sok grejpfrutowy

Nie zaleca się przyjmowania amlodypiny z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, gdyż u niektórych pacjentów może zwiększyć się jej biodostępność, czego skutkiem może być nasilone działanie obniżające ciśnienie tętnicze krwi.

dopuszczenie

Dantrolen (wlew)

na migotanie komór i zapaść krążeniową powiązanąpozwoleniaz hiperkaliemią. Ze względu na ryzyko

U zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnie dantrolenu obserwowano prowadzące do śmierci

hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów kanału wapniowego takich jak amlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą oraz podczas leczenia hipertermii złośliwej.

Działania amlodypiny na inne produkty lecznicze

 

Działanie amlodypiny zmniejszające ciśnienie krwi sumuje się z działaniami zmniejszającymi

 

ciśnienie krwi innych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych.

 

 

 

 

nego

Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek amlodypiny 10 mg z symwastatyną 80 mg

 

powodowało zwiększenie ekspozycji na symwastatynę o 77%, w porównaniu z symwastatyną

 

 

 

wa

 

 

stosowaną w monoterapii.żU pacjentów przyjmujących amlodypinę zaleca się zmniejszenie

 

dawki symwastatyny do 20 mg na dobę.

Brak interakcji

bez

 

 

 

 

 

 

W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, amlodypina nie miała wpływu na

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

leczniczyfarmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny, warfaryny oraz cyklosporyny.

Lekarze zalecający produkt leczniczy Rasilamlo powinni poinformować kobiety w wieku ProduktRasilamlo nie powinien być stosowany u kobiet planujących ciążę, dlatego przed planowaną ciążą

rozrodczym o możliwym ryzyku związanym z jego stosowaniem w okresie ciąży. Produkt leczniczy

należy zmienić leczenie na odpowiednie alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania aliskirenu u kobiet w ciąży. Aliskiren nie miał działania teratogennego u szczurów i królików (patrz punkt 5.3). Inne substancje działające bezpośrednio na układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) powodowały poważne zaburzenia rozwojowe płodów i śmierć noworodków. Podobnie, jak innych leków działających bezpośrednio na układ renina- angiotensyna-aldosteron (RAAS), aliskirenu nie należy stosować w pierwszym trymestrze ciąży, a jego stosowanie w drugim i trzecim trymestrze jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

obrotu

Bezpieczeństwo stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży nie zostało ustalone. Badania rozrodczości przeprowadzone na szczurach wykazały brak toksycznego działania, z wyjątkiem opóźnienia terminu porodu oraz wydłużenia porodu w dawce 50-krotnie większej niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (patrz punkt 5.3). Stosowanie w czasie ciąży zaleca się jedynie w przypadku braku bezpieczniejszej alternatywy leczenia lub, gdy choroba niesie większe ryzyko dla matki i płodu.

Produktu leczniczego Rasilamlo nie należy stosować w pierwszym trymestrze ciąży. Stosowanie produktu leczniczego Rasilamlo w drugim i trzecim trymestrze ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

W przypadku stwierdzenia ciąży w czasie leczenia, należy przerwać stosowanie produktu

do

 

leczniczego Rasilamlo tak szybko jak to możliwe.

dopuszczenie

 

Karmienie piersią

 

 

 

Nie wiadomo, czy aliskiren i (lub) amlodypina przenikają do mleka ludzkiego. Aliskiren przenika do mleka karmiących samic szczura.

Z powodu niewystarczających/ograniczonych informacji dotyczących przenikania aliskirenu i amlodypiny do mleka ludzi lub zwierząt, nie można wykluczać zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Rasilamlo u kobiet karmiących piersią.

na Należy podjąć decyzję czy przerwać karmieniepozwoleniapiersią czy przerwać podawanie produktu

leczniczego Rasilamlo biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak danych klinicznych dotyczących płodności podczas stosowania produktu leczniczego Rasilamlo.

amlodypiny na płodność są niewystarczające.żnego W jednym badaniu z udziałem szczurów obserwowano wystąpienie działań niepożądanych związanych z płodnością u samców (patrz punkt 5.3). Po

U niektórych pacjentów leczonych antagonistami kanałów wapniowych obserwowano odwracalne

zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania

zastosowaniu aliskirenu w dawce do 250 mg/kg mc./dobę płodność u szczurów była niezmieniona

(patrz punkt 5.3).

bez

wa

 

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

lub znużenie.

Podczasleczniczyprowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych należy pamiętać, że podczas przyjmowania produktu leczniczego Rasilamlo sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy

Amlodypina może mieć niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i Produktobsługiwania maszyn. Jeśli u pacjenta przyjmującego amlodypinę występują zawroty głowy, bóle

głowy, zmęczenie lub nudności, zdolność do reagowania może być zaburzona.

obrotu

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

 

Profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Rasilamlo przedstawiony poniżej powstał na

 

 

 

podstawie badań klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Rasilamlo i znanego profilu

obrotu

 

bezpieczeństwa stosowania poszczególnych jego składników: aliskirenu i amlodypiny. Informacje

 

 

 

 

dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Rasilamlo u pacjentów w wieku 75 lat i

 

 

 

starszych są ograniczone.

 

 

 

 

do

 

 

 

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego Rasilamlo są niedociśnienie

 

 

 

 

 

 

 

tętnicze i obrzęki obwodowe. Działania niepożądane zgłaszane poprzednio dla jednego z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

 

 

poszczególnych składników wchodzących w skład produktu Rasilamlo (aliskiren i amlodypina) i

 

 

 

wymienione w tabelarycznym zestawieniu działań niepożądanych mogą również wystąpić w

 

 

 

 

przypadku stosowania produktu Rasilamlo.

 

 

 

 

 

 

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych:

 

 

 

 

 

Działania niepożądane są uporządkowane według częstości występowania, rozpoczynając od

 

 

 

 

najczęściej występujących działań, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często

 

 

 

(≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo

 

 

 

rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W

 

 

 

obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione

 

 

 

 

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

 

 

zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Działania niepożądanenaobserwowane po zastosowaniu

 

 

 

produktu Rasilamlo lub po zastosowaniu w monoterapii jednego lub obydwu ze składników

 

 

 

 

przedstawiono w tabeli poniżej. W przypadku działań niepożądanych obserwowanych po

 

 

 

 

zastosowaniu więcej niż jednego ze składników produktu złożonego, w tabeli niżej podano

 

 

 

 

najwyższą częstość występowania danego działania niepożądanego.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

 

 

 

 

 

 

Bardzo rzadko

 

 

 

 

Leukopeniaam, małopłytkowośćam

 

 

 

 

 

 

 

nego

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia układu immunologicznego

 

 

 

 

 

 

Rzadko

 

 

 

 

Reakcje anafilaktycznea, reakcje nadwrażliwościa

 

 

Bardzo rzadko

 

ż

 

Reakcje anafilaktyczneam

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia metabolizmu i odźywiania

 

 

 

 

 

 

Bardzo rzadko

 

 

 

 

Hiperglikemiaam

 

 

 

 

 

bez

wa

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia psychiczne

 

 

 

 

 

 

 

Niezbyt często

 

 

 

 

Bezsennośćam, zmiany nastroju (w tym

 

 

 

 

 

 

 

 

 

niepokój)am, depresjaam

 

 

 

 

leczniczy

 

 

 

 

Stan splątaniaam

 

 

 

 

Rzadko

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia układu nerwowego

 

 

 

 

 

 

 

Często

 

 

 

 

Sennośćam, ból głowy (szczególnie na początku

 

 

 

 

 

 

 

 

leczenia)am

 

 

 

 

Niezbyt często

 

 

 

 

Drżenieam, zaburzenia smakuam, omdlenieam,

 

 

 

Produkt

 

 

 

 

 

niedoczulicaam, parestezjeam

 

 

 

Bardzo rzadko

 

 

 

 

Wzmożone napięcie am, neuropatia obwodowa am

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia oka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Niezbyt często

 

 

 

 

Zaburzenia widzenia (w tym podwójne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

widzenie)am

 

 

 

 

Zaburzenia ucha i błędnika

 

 

 

 

 

 

 

Niezbyt często

 

 

 

 

Szum usznyam

 

 

 

 

Częstość nieznana

 

 

 

 

Zawroty głowya

 

 

 

Zaburzenia serca

Często

 

 

 

 

 

Zawroty głowya,am, kołatanie sercaa,am, obrzęk

 

 

 

 

 

 

 

obwodowyc,a,am*

 

 

 

 

 

Bardzo rzadko

 

 

 

 

 

Zawał mięśnia sercowegoam, zaburzenia rytmu

 

 

 

 

 

 

 

serca (w tym bradykardia, częstoskurcz

 

 

 

 

 

 

 

 

 

komorowy i migotanie przedsionków)am

 

 

 

Zaburzenia naczyniowe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Często

 

 

 

 

 

Nagłe zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy)am,

 

 

 

 

 

 

 

niedociśnienie,a,am

 

 

 

 

 

Bardzo rzadko

 

 

 

 

 

Zapalenie naczyń krwionośnycham

 

 

 

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

 

 

 

 

 

Niezbyt często

 

 

 

 

 

Dusznośća,am, zapalenie błony śluzowej nosaam,

 

 

 

 

 

 

 

kaszela,am

 

 

 

 

do

Zaburzenia żołądka i jelit

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Często

 

 

 

 

 

Biegunkaa, ból brzuchaam, nudnościa,am

 

 

 

Niezbyt często

 

 

 

 

 

Wymiotya,am, niestrawnośćam, zaburzenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

perystaltyki jelit (w tym biegunka i zaparcie)am,

 

 

 

 

 

 

suchość błony śluzowej jamy ustnejam

 

 

 

Bardzo rzadko

 

 

 

 

 

Zapalenie trzustkiam, zapalenie błony śluzowej

 

 

 

 

 

 

 

żołądkaam, rozrost dziąsełam

 

 

 

 

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a,am

a,am

 

 

 

Bardzo rzadko

 

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

 

 

 

 

 

Zapalenie wątroby , żółtaczka , zwiększenie

 

 

 

 

 

 

aktywności enzymów wątrobowych (w

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

na

 

 

 

 

am

 

 

 

 

 

 

większości przypadków związane z cholestazą)

 

Nieznana

 

 

 

 

 

Zaburzenia czynności wątrobya,**, niewydolność

 

 

 

 

 

 

wątrobya,***

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Niezbyt często

 

 

 

 

 

Ciężkie skórne działania niepożądane, w tym

 

 

 

 

 

 

 

zespół Stevensa-Johnsona a, martwica toksyczno-

 

 

 

 

 

 

rozpływna naskórkaa, zmiany w obrębie błony

 

 

 

 

nego

pozwolenia

 

a

a,am

a,am

 

 

 

 

 

 

, świąd

 

,

 

 

 

 

 

 

śluzowej jamy ustnej , wysypka

 

 

 

 

 

 

 

pokrzywkaa,am, łysienieam, plamicaam, odbarwienie

 

 

 

 

 

skóryam, nadmierne pocenie sięam, wykwityam

 

Rzadko

 

 

 

 

Obrzęk naczynioruchowya, rumieńa

 

 

 

Bardzo rzadko

 

ż

 

 

Rumień wielopostaciowy am, złuszczające

 

 

 

 

wa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zapalenie skóryam, zespół Stevensa-Johnsonaam,

 

 

 

 

 

 

obrzęk Quinckegoam, nadwrażliwość na światłoam

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

 

 

 

 

 

 

 

Często

bez

 

 

 

 

Ból stawówa,am, obrzęk w okolicy kostekam

 

 

 

 

 

 

 

 

Niezbyt często

 

 

 

 

 

Ból mięśniam, kurcze mięśniam, ból plecówam

 

 

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Niezbyt często

 

 

 

 

 

Ostra niewydolność nereka, zaburzenia czynności

leczniczy

 

 

 

 

 

nereka, zaburzenia oddawania moczu am,

 

 

 

 

 

 

 

 

oddawanie moczu w nocyam, zwiększenie

 

 

 

 

 

 

 

 

częstości oddawania moczuam

 

 

 

 

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Niezbyt często

 

 

 

 

 

Impotencjaam, ginekomastiaam

 

 

 

 

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

 

 

 

 

 

 

 

Często

 

 

 

 

 

Zmęczenieam

 

 

 

 

 

 

ProduktNiezbyt często

 

 

 

 

 

Ból w klatce piersiowejam, osłabienieam, bólam, złe

 

 

 

 

 

 

samopoczucieam

 

 

 

 

 

obrotu

Badania diagnostyczne

Często

Hiperkaliemiaa

Niezbyt często

Zwiększenie aktywności enzymów

 

wątrobowycha, zwiększenie masy ciałaam,

 

zmniejszenie masy ciałaam

Rzadko

Zmniejszenie stężenia hemoglobinya,

 

zmniejszenie wartości hematokrytua, zwiększenie

 

stężenia kreatyniny we krwia

Częstość nieznana:

Hiponatremia

c Działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu produktu Rasilamlo;

 

a Działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu aliskirenu w monoterapii;

do

am Działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu amlodypiny w monoterapii;

 

* Obrzęki obwodowe są znanym działaniem niepożądanym amlodypiny zależnym od dawki i był on

aliskirenem.

dopuszczenie

również zgłaszany po zastosowaniu aliskirenu w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym produktu leczniczego Rasilamlo były obrzęki obwodowe, występujące z częstością mniejszą lub równą jak po zastosowaniu analogicznych dawek amlodypiny, ale większą niż po podaniu aliskirenu;

** Pojedyncze przypadki zaburzeń czynności wątroby z objawami klinicznymi i potwierdzone laboratoryjnie bardziej znaczące zaburzenia czynności wątroby;

*** W tym zgłoszony po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu jeden przypadek

„piorunującej niewydolności wątroby”, dla którego nie można wykluczyć związku przyczynowego z

pozwolenia

na

Dodatkowe informacje dotyczące pojedynczych składników

 

Działania niepożądane zgłaszane wcześniej przy jednym z poszczególnych składników mogą

wystąpić podczas stosowania produktu leczniczego Rasilamlo, nawet jeśli nie były obserwowane w badaniach klinicznych.

Aliskiren

Opis wybranych działań niepożądanych:

 

 

nego

W czasie leczenia aliskirenem występowały reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne i

obrzęk naczynioruchowy.

ż

 

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w czasie leczenia aliskirenem obrzęk naczynioruchowy

 

wa

 

oraz reakcje nadwrażliwości występowały rzadko, w częstości porównywalnej do występującej w

czasie przyjmowania placebo lub leczenia komparatorami.

bez

 

 

Przypadki występowania obrzęku naczynioruchowego lub objawów sugerujących obrzęk

naczynioruchowy (obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka) zgłaszano również po wprowadzeniu lekuleczniczydo obrotu. U części z tych pacjentów stwierdzono w wywiadzie obrzęk naczynioruchowy lub

objawy sugerujące obrzęk naczynioruchowy, które niekiedy występowały po zastosowaniu innych produktów leczniczych mogących wywoływać obrzęk naczynioruchowy, w tym inhibitorów układu renina-angiotensyna-aldosteron (inhibitorów ACE i antagonistów receptorów angiotensyny).

Po wprowadzeniu leku do obrotu, zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego lub reakcje Produktpodobne do obrzęku naczynioruchowego, jeśli aliskiren stosowany był w skojarzeniu z inhibitorami

ACE i(lub) ARB.

Reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne zgłaszano również po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (patrz punkt 4.4).

W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów sugerujących reakcję nadwrażliwości/obrzęk naczynioruchowy (w szczególności trudności w oddychaniu lub połykaniu, wysypka, świąd, pokrzywka lub obrzęk twarzy, kończyn, powiek, warg i (lub) języka, zawroty głowy) pacjent powinien przerwać stosowanie produktu leczniczego i skontaktować się z lekarzem (patrz punkt 4.4).

obrotu

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano występowanie bólu stawów. W niektórych przypadkach był on związany z rekacją nadwrażliwości.

Po wprowadzeniu produktu na rynek zgłaszano zaburzenia czynności nerek oraz przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów z grupy ryzyka (patrz punkt 4.4).

Badania diagnostyczne

W kontrolowanych badaniach klinicznych, klinicznie istotne zmiany w standardowych parametrach laboratoryjnych były niezbyt często związane ze stosowaniem aliskirenu. W badaniach klinicznych z

udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym aliskiren nie miał klinicznie istotnego wpływu na

 

do

stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu związanego z lipoproteinami o dużej gęstości (HDL-

C), stężenie triglicerydów na czczo, stężenie glukozy na czczo lub stężenie kwasu moczowego.

 

dopuszczenie

 

Hemoglobina i hematokryt: Obserwowano niewielkie zmniejszenie stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu (średnie zmniejszenie odpowiednio o około 0,05 mmol/l i 0,16 procenta). Żaden z pacjentów nie przerwał leczenia z powodu niedokrwistości. Efekt ten obserwuje się również po podaniu innych produktów leczniczych działających na układ renina-angiotensyna-aldosteron, takich jak inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI) i antagoniści receptorów angiotensyny (ARB).

Stężenie potasu w surowicy: W czasie stosowania aliskirenu obserwowano zwiększenie stężenia potasu i może ono być nasilone w razie równoczesnego stosowania innych leków działających na

układ renina-angiotensyna-aldosteron lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Zgodnie ze

pozwolenia

 

standardową praktyką lekarską, zaleca się okresowe oznaczanie czynnościna

nerek, w tym elektrolitów

w surowicy, jeśli niezbędne jest równoczesne stosowanie tych leków.

Dzieci i młodzież

Na podstawie ograniczonej liczby danych pochodzących z badania farmakokinetycznego dotyczącego stosowania aliskirenu u 39 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku 6-17 lat, można

spodziewać się, że częstość, rodzaj oraz nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą podobne do

obserwowanych u dorosłych z nadciśnieniem tętniczym. Podobnie jak w przypadku innych

 

 

 

nego

antagonistów układu renina-angiotensyna-aldosteron, ból głowy jest częstym działaniem

niepożądanym występującym u dzieci leczonych aliskirenem.

 

 

wa

 

Amlodypina

 

ż

Wyjątkowo zgłaszano przypadki zespołu pozapiramidowego.

 

bez

 

 

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.leczniczyUmożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

ProduktObjawy

Brak doświadczenia związanego z przedawkowaniem produktu leczniczego Rasilamlo. Najbardziej prawdopodobnym objawem przedawkowania produktu leczniczego Rasilamlo jest niedociśnienie tętnicze, związane z przeciwnadciśnieniowym działaniem aliskirenu i amlodypiny.

Podczas stosowania aliskirenu, najbardziej prawdopodobnym objawem przedawkowania jest niedociśnienie tętnicze, związane z przeciwnadciśnieniowym działaniem aliskirenu.

obrotu

Dostępne dane dotyczące stosowania amlodypiny sugerują, że znaczne przedawkowanie może objawiać się nadmiernym rozszerzeniem naczyń obwodowych i prawdopodobnym wystąpieniem odruchowej tachykardii. Zgłaszano znaczne i prawdopodobne przedłużające się niedociśnienie układowe mogące prowadzić do wstrząsu ze skutkiem śmiertelnym.

Leczenie

W przypadku wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego podczas stosowania produktu leczniczego Rasilamlo, należy wdrożyć leczenie podtrzymujące.

Istotne klinicznie niedociśnienie tętnicze spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga

do

 

aktywnego wspomagania układu sercowo-naczyniowego, w tym częstego monitorowania czynności

serca i układu oddechowego, unoszenia kończyn i monitorowanie właściwego wypełnienia łożyska

naczyniowego oraz wydalania moczu.

dopuszczenie

 

Środek obkurczający naczynia krwionośne może być pomocny w przywracaniu napięcia naczyń i ciśnienia krwi, pod warunkiem braku przeciwwskazań do jego stosowania. Glukonian wapnia podawany dożylnie może być korzystny w odwracaniu skutków blokady kanałów wapniowych.

Płukanie żołądka w niektórych przypadkach może być skuteczne. Wykazano, że zastosowanie węgla aktywowanego u zdrowych ochotników do 2 godzin po podaniu amlodypiny w dawce 10 mg spowodowało zmniejszenie stopnia wchłaniania amlodypiny.

Ze względu na częste wiązanie się amlodypiny z białkami, dializanaprawdopodobnie nie przyniesie korzyści.

W badaniu, w którym uczestniczyli pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek, poddawani hemodializoterapii, klirens nerkowy w czasie dializy był mały (<2% wartości klirensu po podaniu doustnym). Dlatego dializa nie jest uznawana za właściwą metodę leczenia przedawkowania aliskirenu.

pozwolenia

 

 

 

 

nego

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

 

 

 

wa

 

5.1

Właściwości farmakodynamiczneż

 

 

bez

 

 

Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna, inhibitory reniny, kod

ATC: C09XA53

 

 

 

leczniczy

 

 

 

Produkt leczniczy Rasilamlo jest połączeniem dwóch składników przeciwnadciśnieniowych o uzupełniających się mechanizmach działania w celu uzyskania kontroli ciśnienia tętniczego u pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem: aliskirenu należącego do grupy bezpośrednich inhibitorów reniny oraz amlodypiny należącej do grupy antagonistów wapnia.

Produkt

obrotu

Rasilamlo

 

 

 

Zastosowanie leczenia skojarzonego aliskirenem i amlodypiną ma swoje uzasadnienie w działaniu

 

tych dwóch produktów leczniczych na różne, ale wzajemnie uzupełniające się układy regulujące

 

ciśnienie krwi. Antagoniści wapnia powstrzymują napływ wapnia do komórek mięśni gładkich

 

 

znajdujących się w ścianie naczyń, zapobiegając w ten sposób skurczom komórek mięśni gładkich i

 

zwężeniu naczyń. Inhibitory reniny hamują aktywność enzymu reniny i w konsekwencji

 

obrotu

uniemożliwiają tworzenie się angiotensyny II, najważniejszej cząsteczki efektorowej układu renina-

 

angiotensyna-aldosteron. Angiotensyna II powoduje zwężenie naczyń oraz ponowną absorpcję sodu i

 

wody. Zatem, amlodypina bezpośrednio hamuje zwężenie naczyń i zmniejsza opór naczyniowy,

 

 

natomiast aliskiren, poprzez kontrolę wytwarzania angiotensyny II, może również hamować zwężenie

 

naczyń, a dodatkowo reguluje bilans wody i sodu zbliżając go do wartości koniecznych dla

do

 

 

 

utrzymania prawidłowego ciśnienia krwi. Połączony wpływ aliskirenu i amlodypiny na te dwa

 

 

 

dopuszczenie

 

 

najważniejsze czynniki regulujące ciśnienie krwi (zwężenie naczyń i działanie nadciśnieniowe

 

 

układu renina-angiotensyna-aldosteron) powoduje skuteczniejsze działanie przeciwnadciśnieniowe

 

niż efekty obserwowane po zastosowaniu monoterapii.

 

 

 

Produkt leczniczy Rasilamlo analizowano w szeregu badań kontrolowanych substancją czynną lub

 

placebo, jak również w badaniach długoterminowych, w których uczestniczyło łącznie

 

 

5 570 pacjentów z nadciśnieniem w stopniu od łagodnego do umiarkowanego (rozkurczowe ciśnienie

 

tętnicze krwi pomiędzy 90 mmHg a 109 mmHg).

 

 

 

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których nie stosowano monoterapii, podawanie produktu

 

pozwolenia

 

 

 

leczniczego Rasilamlo raz na dobę skutkowało zależnym od dawkinaklinicznie istotnym obniżeniem

 

skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego.

Po zastosowaniu u pacjentów, których ciśnienie krwi nie było odpowiednio kontrolowane aliskirenem lub amlodypiną, produkt leczniczy Rasilamlo powodował znaczniejsze obnizenie ciśnienia tętniczego po jednym tygodniu leczenia niż zastosowanie monoterapii, a osiągany efekt po czterech tygodniach leczenia był zbliżony do maksymalnego.

W badaniu, do którego zrandomizowano 820 pacjentów bez odpowiedniej odpowiedzi na leczenie aliskirenem w dawce 300 mg, leczenie skojarzone aliskirenem/amlodypiną w dawce 300 mg/10 mg

584 pacjentów, zastosowanie leczenia skojarzonego aliskirenem/amlodypiną skutkowało

spowodowało obniżenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi o 18,0/13,1 mmHg, co

 

 

nego

było statystycznie znamiennie większeż

niż po zastosowaniu monoterapii aliskirenem w dawce

300 mg. Leczenie skojarzone dawką 300 mg/5 mg spowodowało również statystycznie istotnie

większe obniżenie ciśnienia krwi niż monoterapia aliskirenem w dawce 300 mg. W podgrupie

bez

wa

 

 

 

 

 

różnica w wysokości skurczowego ciśnienia krwi (SBP) ≥10 mmHg na początku lub na końcu badania).

dodatkowym skurczowym/rozkurczowym średnim obniżeniem ciśnienia tętniczego krwi odpowiednio o 7,8/4,8leczniczymmHg i 11,7/7,7 mmHg w dawkach 300/5 mg i 300/10 mg w porównaniu z aliskirenem w dawce 300 mg (podgrupę stanowili pacjenci bez nieprawidłowych odczytów, zdefiniowanych jako

W badaniu, do którego zrandomizowano 847 pacjentów bez wystarczającej odpowiedzi na leczenie Produktamlodypiną w dawce 10 mg, leczenie skojarzone aliskirenem/amlodypiną w dawce 150 mg/10 mg

oraz 300 mg/10 mg spowodowało obniżenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi o odpowiednio 11,0/9,0 mmHg oraz 14,4/11,0 mmHg, co było statystycznie większe niż po zastosowaniu samej amlodypiny w dawce 10 mg. W podgrupie 549 pacjentów, leczenie skojarzone aliskirenem/amlodypiną skutkowało dodatkowym skurczowym/rozkurczowym średnim obniżeniem ciśnienia krwi odpowiednio o 4,0/2,2 mmHg i 7,6/4,7 mmHg w dawkach 150/10 mg i 300/10 mg w porównaniu z amlodypiną w dawce 10 mg (podgrupę stanowili pacjenci bez nieprawidłowych odczytów, zdefiniowanych jako różnica w SBP ≥10 mmHg na początku lub na końcu badania).

W badaniu, do którego zrandomizowano 545 pacjentów bez wystarczającej odpowiedzi na leczenie amlodypiną w dawce 5 mg, leczenie skojarzone aliskirenem w dawce 150 mg/amlodypiną w dawce

5 mg spowodowało znaczniejsze obniżenie ciśnienia krwi niż u pacjentów leczonych amlodypiną w dawce 5 mg.

W 8-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo, badaniu czynnikowym w grupach równoległych u 1 688 zrandomizowanych pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym, leczenie produktem leczniczym Rasilamlo w dawkach od 150 mg/5 mg do 300 mg/10 mg skutkowało zależnym od dawki istotnym klinicznie średnim

obniżeniem ciśnienia krwi (skurczowego/rozkurczowego) w zakresie odpowiednio od

do

 

20,6/14,0 mmHg do 23,9/16,5 mmHg, w porównaniu do 15,4/10,2 mmHg dla aliskirenu w dawce

300 mg, 21,0/13,8 mmHg dla amlodypiny w dawce 10 mg oraz 6,8/5,4 mmHg po zastosowaniu

 

dopuszczenie

 

placebo u pacjentów ze średnim wyjściowym ciśnieniem krwi wynoszącym 157,3/99,7 mmHg.

 

Wyniki te były statystycznie istotne w porównaniu z placebo i aliskirenem dla wszystkich dawek.

Obniżenie ciśnienia krwi po zastosowaniu leczenia skojarzonego utrzymywało się przez 24 godziny do podania kolejnej dawki. W podgrupie 1 069 pacjentów, zastosowanie produktu leczniczego

Rasilamlo skutkowało średnim obniżeniem ciśnienia krwi (skurczowym/rozkurczowym) w zakresie od 20,6/13,6 mmHg do 24,2/17,3 mmHg (podgrupę stanowili pacjenci bez nieprawidłowych odczytów, zdefiniowanych jako różnica w SBP ≥10 mmHg na początku lub na końcu badania).

 

na

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Rasilamlo oceniano w badaniach trwających do

jednego roku.

 

pozwolenia

 

Wpływ produktu leczniczego Rasilamlo na śmiertelność z jakiegokolwiek powodu i śmiertelność z

powodu zaburzeń sercowo-naczyniowych, jak również na powikłania sercowo-naczyniowe i

uszkodzenie narządu docelowego nie są obecnie znane.

 

Produkt leczniczy Rasilamlo podawano ponad 2 800 pacjentom w ramach zakończonych badań klinicznych, w tym 372 pacjentów przyjmowało lek przez jeden rok lub dłużej. Leczenie produktem leczniczym Rasilamlo w dawkach do 300 mg/10 mg spowodowało wystąpienie zdarzeń niepożądanych z całkowitą częstością podobną do tej, jaką stwierdzano po podaniu analogicznych

monoterapii. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych nie wykazywała żadnego związku z

płcią i wiekiem pacjenta, wskaźnikiem masy ciała oraz przynależnością rasową i etniczną. Nie

 

 

nego

stwierdzono żadnych nowych działańż niepożądanych specyficznych dla produktu leczniczego

Rasilamlo oprócz działań znanych jako działania niepożądane odpowiednich monoterapii. W

podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 1 688 pacjentów z

 

wa

 

łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem, przerwanie leczenia z powodu klinicznych zdarzeń

niepożądanych miało miejsce u 1,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym Rasilamlo w

bez

 

 

porównaniu z 1,5% pacjentów otrzymujących placebo.

Aliskirenleczniczy

Aliskiren jest czynnym po podaniu doustnym, niepeptydowym, silnym i wybiórczo działającym bezpośrednim inhibitorem ludzkiej reniny.

ProduktHamując aktywność enzymu reniny, aliskiren hamuje układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) w punkcie aktywacji, blokując przekształcenie angiotensynogenu w angiotensynę I oraz zmniejszając

stężenie angiotensyny I i angiotensyny II. Podczas, gdy inne produkty lecznicze hamujące układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) (inhibitory ACE i antagoniści receptorów angiotensyny II) powodują kompensacyjne zwiększenie aktywności reninowej osocza, leczenie aliskirenem zmniejsza aktywność reninową osocza u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym o około 50 do 80%. Podobne zmniejszenie obserwowano po podaniu aliskirenu w skojarzeniu z innymi przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi. W chwili obecnej konsekwencje kliniczne różnic we wpływie na aktywność reninową osocza nie są znane.

obrotu

Nadciśnienie tętnicze

 

 

 

 

 

 

 

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, podawanie aliskirenu raz na dobę w dawkach 150 mg i

 

300 mg spowodowało zależne od dawki zmniejszenie zarówno skurczowego jak i rozkurczowego

 

ciśnienia tętniczego krwi, które utrzymywało się przez cały okres 24 godzin do podania kolejnej

 

dawki (utrzymując korzystne działanie we wczesnych godzinach porannych), przy średnim

 

 

współczynniku T/P (trough-to-peak ratio) dla ciśnienia rozkurczowego do 98% dla dawki 300 mg.

 

Po 2 tygodniach zaobserwowano 85 do 90% maksymalnego działania obniżającego ciśnienie krwi.

obrotu

Działanie obniżające ciśnienie tętnicze utrzymywało się podczas długotrwałego leczenia i było

 

 

 

niezależne od wieku, płci, wskaźnika masy ciała i przynależności do grupy etnicznej. Aliskiren został

przebadany u 1 864 pacjentów w wieku 65 lat lub starszych oraz u 426 pacjentów w wieku 75 lat lub

 

starszych.

 

 

 

 

 

do

 

 

 

 

 

 

 

 

Badania z aliskirenem stosowanym w monoterapii wykazały działanie obniżające ciśnienie tętnicze

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

krwi porównywalne z działaniem przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych z innych grup, w

 

tym inhibitorów ACE oraz antagonistów receptorów angiotensyny II. W porównaniu z lekiem

 

 

moczopędnym (hydrochlorotiazydem – HCTZ), aliskiren w dawce 300 mg zmniejszał

 

 

skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi o 17,0/12,3 mmHg, w porównaniu do zmniejszenia o

 

 

14,4/10,5 mmHg dla HCTZ w dawce 25 mg po 12 tygodniach leczenia.

 

 

Przeprowadzono badania dotyczące leczenia skojarzonego aliskirenem i lekiem moczopędnym

 

 

hydrochlorotiazydem, jak również beta-adrenolitykiem, takim jak atenolol. Takie leczenie

 

 

 

 

 

 

na

 

 

 

skojarzone było dobrze tolerowane. Aliskiren wykazywał addycyjne działanie obniżające ciśnienie

 

tętnicze krwi, jeśli był stosowany jednocześnie z hydrochlorotiazydem.

 

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

 

 

W 9-miesięcznym badaniu równoważności z udziałem 901 pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) z

 

pierwotnym nadciśnieniem skurczowym skuteczność i bezpieczeństwo leczenia aliskirenem

 

 

porównywano z leczeniem ramiprylem. Aliskiren w dawce 150 mg lub 300 mg na dobę lub ramipryl

 

w dawce 5 mg lub 10 mg na dobę podawano przez 36 tygodni wraz z nieobowiązkowym leczeniem

 

wspomagającym hydrochlorotiazydem (w dawce 12,5 mg lub 25 mg) w 12 tygodniu i amlodypiną (w

 

dawce 5 mg lub 10 mg) w 22 tygodniu. W ciągu 12 tygodni, monoterapia aliskirenem spowodowała

 

zmniejszenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tetniczego o 14,0/5,1 mmHg w porównaniu ze

 

 

 

nego

 

 

 

 

 

zmniejszeniem o 11,6/3,6 mmHg w wyniku leczenia ramiprylem, z zachowaną zgodnością w zakresie

 

równoważności aliskirenu i ramiprylu w wybranych dawkach, a różnice w skurczowym i

 

 

rozkurczowym ciśnieniu tętniczym były istotne statystycznie. W obu grupach odnotowano

 

 

 

wa

 

 

 

 

 

 

porównywalną tolerancję leczenia,żjednak wśród pacjentów otrzymujących ramipryl kaszel zgłaszano

 

częściej niż w grupie aliskirenu (14,2% w porównaniu z 4,4%), natomiast biegunka występowała

 

bez

 

 

 

 

 

 

 

częściej wśród pacjentów otrzymujących aliskiren niż u osób leczonych ramiprylem (6,6% w

 

 

porównaniu z 5,0%).

 

 

 

 

 

 

 

podeszłymleczniczywieku jak i u pacjentów w bardzo podeszłym wieku.

 

 

 

 

W 8-tygodniowym badaniu z udziałem 754 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym

 

 

wieku (≥65 lat) oraz w bardzo podeszłym wieku (30% ≥75 lat) aliskiren w dawkach 75 mg, 150 mg

 

oraz 300 mg powodował istotne statystycznie większe obniżenie ciśnienia tętniczego (zarówno

 

 

skurczowego jak i rozkurczowego) w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono dodatkowego

 

 

zmniejszenia ciśnienia tętniczego po zastosowaniu aliskirenu w dawce 300 mg w porównaniu z

 

 

aliskirenem w dawce 150 mg. Wszystkie trzy dawki były dobrze tolerowane zarówno u pacjentów w

 

Produkt

 

 

 

 

 

 

 

Nie znaleziono dowodów na występowanie niedociśnienia tętniczego po podaniu pierwszej dawki ani

 

nie stwierdzono wpływu na częstość tętna u pacjentów leczonych w ramach kontrolowanych badań klinicznych. Nasilone niedociśnienie tętnicze obserwowano niezbyt często (0,1%) u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym, leczonych aliskirenem w monoterapii. Niedociśnienie tętnicze było również niezbyt częste (<1%) w przypadku leczenia skojarzonego z innymi przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi. Po przerwaniu leczenia, ciśnienie tętnicze krwi w okresie kilku tygodni stopniowo powracało do wartości wyjściowych i nie znaleziono dowodów na występowanie efektu z odbicia w odniesieniu do ciśnienia tętniczego krwi lub aktywności reninowej osocza.

W 36-tygodniowym badaniu z udziałem 820 pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory o etiologii niedokrwiennej, w leczeniu podstawowym nie stwierdzono zmian w przebudowie mięśnia komory ocenionych na podstawie objętości późnoskurczowej lewej komory po zastosowaniu aliskirenu w porównaniu z placebo.

Złożona częstość występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu

obrotu

niewydolności serca, powtarzających się zawałów serca, udarów i nagłego zgonu po reanimacji była

 

podobna w grupie aliskirenu oraz w grupie placebo. Jednakże, u pacjentów otrzymujących aliskiren

 

obserwowano zwiększoną częstość występowania hiperkaliemii, niedociśnienia tętniczego i

 

 

zaburzenia czynności nerek w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

 

do

 

 

 

 

 

 

 

Oceniano wpływ aliskirenu na układ sercowo-naczyniowy i nerki w randomizowanym, podwójnie

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo, w którym uczestniczyło 8 606 pacjentów z cukrzycą

 

typu II i przewlekłą chorobą nerek [potwierdzoną na podstawie proteinurii i/(lub) GFR

 

 

<60 ml/min/1,73 m2] z towarzyszącą chorobą sercowo-naczyniową lub bez niej. U większości

 

 

pacjentów ciśnienie tętnicze krwi było dobrze kontrolowane w chwili włączenia do badania.

 

 

Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił zestaw powikłań sercowo-naczyniowych i nerkowych.

 

W badaniu tym porównywano efekt dodania aliskirenu w dawce 300 mg lub placebo do standardowej

 

terapii, na którą składał się inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę lub antagonista receptora

 

angiotensynowego. Badanie zakończono przedwcześnie z uwagi na małe prawdopodobieństwo by

 

uczestnicy mogli odnieść korzyść ze stosowania aliskirenu. Ostateczne wyniki badania wskazały, że

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

 

współczynnik ryzyka dla pierwszorzędowego punktu końcowego wynosina

1,097 na korzyść placebo

 

(przedział ufności 95,4%: 0,987; 1,218, dwustronny p=0,0787). Ponadto, obserwowano zwiększoną

 

częstość zdarzeń niepożądanych w przypadku stosowania aliskirenu w porównaniu z placebo (38,2%

 

w porównaniu z 30,3%). W szczególności stwierdzono zwiększoną częstość zaburzeń czynności

 

 

nerek (14,5% w porównaniu z 12,4%), hiperkaliemii (39,19% w porównaniu z 29,0%), zdarzeń

 

 

związanych z niedociśnieniem (19,9% w porównaniu z 16,3%) i punktów końcowych związanych z

 

potwierdzonym udarem mózgu (3,4% w porównaniu z 2,7%). Wzrost częstości występowania udaru

 

mózgu był większy u pacjentów z niewydolnością nerek.

 

 

 

 

 

nego

 

 

 

 

Aliskiren w dawce 150 mg (zwiększanej do 300 mg, w przypadku tolerancji) dodany do

 

 

konwencjonalnej terapii oceniano w podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu

 

 

 

wa

 

 

 

 

 

kontrolowanym placebo z udziałemż1 639 pacjentów ze zmniejszoną frakcją wyrzutową,

 

 

hospitalizowanych z powodu incydentu ostrej niewydolności serca (stopnia III-IV wg NYHA), którzy

 

bez

 

 

 

 

 

 

w chwili rozpoczęcia badania byli hemodynamicznie stabilni. Pierwszorzędowym punktem

 

 

końcowym był zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub ponowna hospitalizacja z powodu

niewydolności serca w ciągu 6 miesięcy; drugorzędowe punkty końcowe oceniano w ciągu

12leczniczymiesięcy.

Badanie wykazało brak korzyści ze stosowania aliskirenu, podawanego dodatkowo do standardowego leczenia ostrej niewydolności serca, oraz zwiększenie ryzyka zdarzeń dotyczących układu sercowo- naczyniowego u pacjentów z cukrzycą. Wyniki badania wskazywały na nieistotny wpływ aliskirenu przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,92 (95% przedział ufności: 0,76-1,12; p=0,41, aliskiren w

Produktśmiertelności w ciągu 12 miesięcy, zależnie od występowania lub braku cukrzycy. W podgrupie pacjentów z cukrzycą współczynnik ryzyka wynosił 1,64 na korzyść placebo (95% przedział ufności: 1,15-2,33), natomiast współczynnik ryzyka w podgrupie pacjentów bez cukrzycy wynosił 0,69 na korzyść aliskirenu (95% przedział ufności: 0,50-0,94); wartość p dla interakcji = 0,0003. W grupie aliskirenu obserwowano zwiększenie częstości występowania hiperkaliemii (20,9% w porównaniu z 17,5%), zaburzeń czynności nerek/niewydolności nerek (16,6% w porównaniu z 12,1%) oraz hipotensji (17,1% w porównaniu z 12,6%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo i częstość ta była większa u pacjentów z cukrzycą.

porównaniu z placebo). Zgłaszano różne skutki leczenia aliskirenem w odniesieniu do ogólnej

Wpływ aliskirenu na śmiertelność i chorobowość z przyczyn sercowo-naczyniowych nie jest obecnie znany.

Aktualnie brak dostępnych danych dotyczących długoterminowej skuteczności działania aliskirenu u pacjentów z niewydolnością serca.

Elektrofizjologia serca

 

 

 

 

 

 

obrotu

W randomizowanym badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, z placebo i aktywną kontrolą,

 

w którym stosowano elektrokardiografię standardową i holterowską, nie obserwowano wpływu na

 

odstęp QT.

 

 

 

 

 

do

 

Amlodypina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Amlodypina - składnik produktu leczniczego Rasilamlo hamuje wejście jonów wapnia przez błony

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

komórkowe do komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Mechanizm

 

działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny opiera się na bezpośrednim działaniu

 

 

rozkurczającym mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, powodując zmniejszenie obwodowego oporu

 

naczyniowego i ciśnienia krwi. Dane doświadczalne sugerują, że amlodypina przyłącza się zarówno

 

w miejscach wiązania pochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych nie-dihydropirydynowych.

 

Proces kurczenia mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych zależy od

 

 

przemieszczania się zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do komórek mięśni poprzez specjalne

 

kanały jonowe.

 

 

pozwolenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem, amlodypinana

powoduje rozszerzenie

 

naczyń krwionośnych, skutkujące zmniejszeniem ciśnienia krwi w pozycji leżącej i stojącej.

 

 

Obniżeniu ciśnienia krwi podczas przedłużonego podawania nie towarzyszy istotna zmiana częstości

 

skurczów serca ani stężeń katecholamin w osoczu.

 

 

 

 

Stężenia w osoczu korelują z działaniem zarówno u młodych, jak i u pacjentów w podeszłym wieku.

 

U pacjentów z nadciśnieniem i z prawidłową czynnością nerek, dawki terapeutyczne amlodypiny

 

 

 

nego

 

 

 

 

 

skutkowały zmniejszeniem nerkowego oporu naczyniowego i zwiększeniem współczynnika

 

 

przesączania kłębuszkowego oraz efektywnego nerkowego przepływu osocza, bez zmiany frakcji

 

 

ż

 

 

 

 

 

przesączania lub występowania białkomoczu.

 

 

 

 

 

wa

 

 

 

 

 

 

Podobnie jak w przypadku innych antagonistów wapnia, pomiary hemodynamiczne czynności serca w

bez

 

 

 

 

 

 

 

spoczynku i podczas ćwiczeń fizycznych (lub marszu) u pacjentów z prawidłową czynnością komór,

 

leczonych amlodypiną na ogół wykazywały niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego bez

 

 

istotnego wpływu na dP/dt lub na ciśnienie końcoworozkurczowe i pojemność końcoworozkurczową

 

amlodypinęleczniczypodawano w skojarzeniu z beta-adrenolitykami pacjentom z nadciśnieniem lub dusznicą

 

lewej komory. W badaniach hemodynamicznych, amlodypina podawana w zakresie dawek

 

 

terapeutycznych zdrowym zwierzętom i ludziom, nie wykazywała ujemnego działania inotropowego,

 

u ludzi nawet po podaniu w skojarzeniu z beta-adrenolitykami.

 

 

 

 

Amlodypina nie zmienia czynności węzła zatokowo-przedsionkowego ani przewodzenia

 

 

przedsionkowo-komorowego u zdrowych zwierząt i ludzi. W badaniach klinicznych, w których

 

 

Produkt

 

 

 

 

 

 

 

bolesną, nie obserwowano działań niepożądanych w badaniach elektrokardiograficznych.

 

 

Amlodypina miała korzystne działanie kliniczne u pacjentów z przewlekłą dusznicą bolesną, dusznicą naczynioskurczową i angiograficznie udokumentowaną chorobą tętnic wieńcowych.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca

Należy zachować ostrożność stosując antagonstów wapnia, w tym amlodypinę, u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, gdyż mogą zwiększać ryzyko przyszłych zdarzeń oraz śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Zastosowanie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym
Podczas randomizowanego, podwójnie ślepego badania powikłań i śmiertelności prowadzonego pod nazwą ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) dokonano porównania nowszych terapii: amlodypiny w dawce 2,5-10 mg/dobę (antagonisty wapnia) lub lizinoprylu w dawce 10-40 mg/dobę (inhibitora ACE) jako leczenia pierwszego rzutu z podawaniem diuretyku tiazydowego, chlortalidonu w dawce 12,5-25 mg/dobę pacjentom z nadciśnieniem w stopniu od łagodnego do umiarkowanego.

Do badania zrandomizowano łącznie 33 357 pacjentów z nadciśnieniem w wieku 55 lat i starszych,

obrotu

 

których następnie poddano obserwacji trwającej średnio 4,9 lat. U pacjentów występował co najmniej

 

jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym: przebyty zawał mięśnia

do

 

 

 

 

 

 

 

 

sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub udokumentowane rozpoznanie

 

innej sercowo-naczyniowej choroby miażdżycowej (łącznie 51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%),

 

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%), przerost lewej komory serca

 

 

rozpoznany w badaniu EKG lub w badaniu echokardiograficznym (20,9%), czynne palenie tytoniu

 

(21,9%).

 

 

 

 

 

 

 

Pierwszorzędowym punktem końcowym był złożony punkt końcowy choroby niedokrwiennej serca

 

zakończonej zgonem lub zawału serca niepowodującego zgonu pacjenta. Nie stwierdzono istotnej

 

różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem opartym na

 

podawaniu amlodypiny a terapią na bazie chlortalidonu: wskaźnik ryzyka (RR) 0,98 95% CI

 

 

(0,90-1,07) p=0,65. Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania

 

 

niewydolności serca (element złożonego punktu końcowego dotyczącego serca i naczyń) była istotnie

 

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

 

większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlortalidonuna(10,2% w porównaniu z 7,7%, RR

 

1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Nie obserwowano jednak istotnej różnicy w śmiertelności z

 

 

jakiejkolwiek przyczyny pomiędzy leczeniem amlodypina a terapią na chlortalidonem RR 0,96 95%

 

CI [0,89-1,02] p=0,20.

 

 

 

 

 

 

Dzieci i młodzież

 

 

 

 

 

 

 

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego

 

Rasilamlo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym

 

 

 

 

 

nego

 

 

 

 

samoistnym (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

 

 

 

 

 

ż

 

 

 

 

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

 

 

 

 

Aliskiren

bez

wa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Wchłanianie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Po podaniu doustnym, maksymalne stężenia aliskirenu w osoczu osiągane są po 1-3 godzinach.

 

 

Bezwzględna dostępność biologiczna aliskirenu wynosi około 2-3%. Posiłki o dużej zawartości

 

 

Transporteryleczniczy

 

 

 

 

 

 

 

tłuszczu zmniejszają Cmax o 85% oraz pole powierzchni pod krzywą (AUC) o 70%. W stanie

 

 

stacjonarnym posiłki o małej zawartości tłuszczu zmniejszają Cmax o 76% a pole pod krzywą AUC0-tau

 

o 67% u pacjentów z nadciśnieniem. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym uzyskuje się w ciągu

 

5-7 dni w przypadku podawania raz na dobę i są one około 2-krotnie większe niż po podaniu dawki

 

początkowej.

 

 

 

 

 

 

 

ProduktDystrybucja

 

 

 

 

 

 

 

W badaniach przedklinicznych MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) był głównym składnikiem układu

 

 

transporterów odpowiedzialnego za wchłanianie jelitowe i wydzielanie aliskirenu przez drogi

żółciowe.

Po podaniu dożylnym średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 135 litrów, co wskazuje, że aliskiren jest w dużym stopniu dystrybuowany do przestrzeni pozanaczyniowej. Aliskiren wiąże się z białkami osocza w stopniu umiarkowanym (47-51%), niezależnie od stężenia.

Metabolizm i eliminacja

Średni okres półtrwania wynosi około 40 godzin (zakres 34-41 godzin). Aliskiren jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z kałem (78%). Około 1,4% całkowitej dawki podanej doustnie jest metabolizowane. Za metabolizm aliskirenu odpowiada enzym CYP3A4. Po podaniu doustnym około 0,6% dawki jest wydalane z moczem. Po podaniu dożylnym średni klirens osoczowy wynosi około

9 l/h.

Liniowość

Całkowity wpływ aliskirenu na organizm zwiększał się bardziej niż wynikałoby to z proporcji do zwiększenia dawki. Po podaniu pojedynczej dawki w zakresie dawek od 75 do 600 mg, 2-krotne

zwiększenie dawki powodowało odpowiednio ~2,3 i ~2,6-krotne zwiększenie wartości AUC i Cmax.

W stanie stacjonarnym brak liniowości może być bardziej wyraźny. Nie zidentyfikowano

do

 

mechanizmów odpowiedzialnych za odchylenia od liniowości. Jednym z możliwych mechanizmów jest nasycenie nośników w miejscu wchłaniania lub na drodze klirensu wątrobowodopuszczenie-żółciowego.

Dzieci i młodzież

W badaniu farmakokinetycznym dotyczącym stosowania aliskirenu u 39 dzieci i młodzieży z

nadciśnieniem tętniczym w wieku 6 do17 lat, którym podawano aliskiren w dawce 2 mg/kg mc. lub 6 mg/kg mc. w postaci granulek (3,125 mg/tabletkę), parametry farmakokinetyczne były podobne do

tych u dorosłych. Wyniki tego badania nie sugerowały, aby wiek, masa ciała lub płeć miały jakikolwiek znaczący wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową (patrz punkt 4.2).

Wyniki badania MDR1 w ludzkich tkankach in vitro wskazywały,naże dojrzewanie transporterów MDR1 (P-gp) było zależne od wieku i rodzaju tkanki. Obserwowano dużą zmienność

międzyosobniczą w odniesieniu do ekspresji mRNA (maksymalnie 600-krotność). Ekspresja mRNA MDR1 w wątrobie była statystycznie znamiennie mniejsza w próbkach pobranych od płodów, noworodków i niemowląt w wieku do 23 miesięcy.

Nie można określić wieku, w jakim układ transporterów osiąga dojrzałość. Istnieje ryzyko

Metabolizm i eliminacja

nadmiernej ekspozycji na aliskiren u dzieci z niedojrzałym układem MDR1 (P -gp) (patrz punkt

„Transportery” wyżej oraz punkt 4.2, 4.4 i 5.3).

 

 

 

nego

pozwolenia

Amlodypina

 

 

 

 

Wchłanianie

 

 

 

 

 

 

 

 

samej amlodypiny, maksymalne stężenie w osoczu

Po podaniu doustnym dawek terapeutycznychż

osiągane jest po 6-12 godzinach. Całkowitą biodostępność oszacowano pomiędzy 64% i 80%.

Przyjmowanie pokarmu nie ma wpływu na biodostępność amlodypiny.

 

bez

wa

 

 

 

Dystrybucja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro z amlodypiną wykazały, że około 97,5%

leku znajdującego się w krwiobiegu pacjentów z nadciśnieniem wiąże się z białkami osocza.

leczniczy

 

 

 

 

 

Amlodypina jest w znacznym stopniu (około 90%) metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych

metabolitów, przy czym 10% wyjściowej amlodypiny i 60% jej metabolitów zostaje wydalone z

Produktmoczem.

Eliminacja amlodypiny z osocza przebiega dwufazowo, z okresem półtrwania fazy eliminacji wynoszącym około 30 do 50 godzin. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są po stałym podawaniu przez 7-8 dni.

Liniowość

Amlodypina wykazuje farmakokinetykę liniową pomiędzy dawkami terapeutycznymi 5 mg i 10 mg.

obrotu

Aliskiren/amlodypina

Po doustnym podaniu produktu leczniczego Rasilamlo, mediana czasu do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu wynosi 3 godziny dla aliskirenu i 8 godzin dla amlodypiny. Prędkość i stopień wchłaniania produktu leczniczego Rasilamlo są podobne na czczo do analogicznych wartości dla aliskirenu i amlodypiny podawanych w monoterapii. Nie przeprowadzono badania biorównoważności dla produktu leczniczego Rasilamlo po podaniu lekkiego posiłku.

Wyniki badania wpływu pokarmu z podaniem standardowego wysokotłuszczowego posiłku z produktem złożonym w postaci tabletek w dawce 300 mg/10 mg wykazały, że pokarm zmniejsza prędkość i stopień wchłaniania aliskirenu zawartego w tabletce preparatu złożonego w podobnym

stopniu, jak w przypadku monoterapii aliskirenem. Tak jak w monoterapii, spożycie pokarmu nie

 

 

do

miało żadnego wpływu na farmakokinetykę amlodypiny zawartej w tabletkach produktu złożonego.

Charakterystyka u pacjentów

dopuszczenie

 

 

 

Aliskiren

Aliskiren jest skutecznym lekiem przeciwnadciśnieniowym, stosowanym raz na dobę u dorosłych pacjentów, niezależnie od ich płci, wieku, wskaźnika masy ciała i przynależności do grupy etnicznej.

Pole powierzchni pod krzywą AUC jest o 50% większe u osób w podeszłym wieku (>65 lat) niż u osób młodych. Płeć, masa ciała, przynależność do grupy etnicznej nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę aliskirenu.

Farmakokinetykę aliskirenu oceniano u pacjentów z niewydolnościąnanerek różnego stopnia. Względne wartości AUC i Cmax aliskirenu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek były o 0,8 do 2-krotnie większe od wartości u osób zdrowych po podaniu pojedynczej dawki i w stanie stacjonarnym. Zmiany te nie korelowały jednak ze stopniem zaburzeń czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej aliskirenu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie zaleca się stosowania aliskirenu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (tempo przesączania kłębuszkowego

pozwolenia Farmakokinetykę aliskirenu oceniano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek,

(GFR) <30 ml/min/1,73 m2).

poddawanych hemodializoterapii. Podanie pojedynczej dawki doustnej wynoszącej 300 mg

Farmakokinetyka aliskirenu nie była istotnie zmieniona u osób z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego nie ma konieczności dostosowywania początkowej dawki

aliskirenu było związane z bardzo niewielkimi zmianami w farmakokinetyce aliskirenu (zmiana w

 

 

 

nego

wartości Cmax wynosiła mniej niżż1,2-krotność, zwiększenie wartości AUC wynosiło nie więcej niż

1,6-krotność) w porównaniu do odpowiadających im wartości u zdrowych ochotników. Czas

przeprowadzenia hemodializy nie zmieniał w znaczący sposób farmakokinetyki aliskirenu u

 

 

wa

 

pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Dlatego, jeśli zastosowanie aliskirenu u pacjentów ze

schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializoterapii jest konieczne, zmiana

 

bez

 

 

dawkowania u tych pacjentów nie ma uzasadnienia. Nie zaleca się jednak stosowania aliskirenu u

pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).

leczniczy

 

 

 

aliskirenu u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby.

ProduktAmlodypina

Czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u pacjentów w podeszłym wieku i u osóbw młodych. U pacjentów w podeszłym wieku, klirens amlodypiny ma tendencję do zmniejszania się, powodując zwiększenie pola pod krzywą (AUC) i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. Zwiększenie pola pod krzywą (AUC) i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, zgodnie z oczekiwaniami dla tej grupy wiekowej (patrz punkt 4.4).

obrotu

Przeprowadzono populacyjne badanie farmakokinetyki z udziałem 74 dzieci z nadciśnieniem w wieku od 1 roku do 17 lat (w tym 34 pacjentów w wieku od 6 do 12 lat i 28 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat) otrzymujących amlodypinę w dawce od 1,25 do 20 mg raz na dobę lub dwa razy na dobę. U dzieci w wieku od 6 do 12 lat oraz u młodzieży w wieku od 13 do 17 lat, klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił zazwyczaj 22,5 i 27,4 l/h odpowiednio u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/h odpowiednio u dziewcząt. Obserwowano dużą rozbieżność w ekspozycji u poszczególnych pacjentów. Dane pochodzące ze zgłoszeń u dzieci w wieku poniżej 6 lat są ograniczone.

Zaburzenia czynności nerek nie wpływają w sposób istotny na farmakokinetykę amlodypiny.

Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z

do

 

zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co powoduje zwiększenie AUC o około 40-60%. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Aliskiren

dopuszczenie

 

Działanie rakotwórcze oceniano w 2-letnim badaniu przeprowadzonym na szczurach oraz w 6- miesięcznym badaniu na myszach transgenicznych. Nie stwierdzono rakotwórczego działania leku. Jeden przypadek gruczolaka okrężnicy i jeden przypadek gruczolakorakana kątnicy odnotowane u szczurów po podaniu dawki 1 500 mg/kg mc./dobę nie były statystycznie istotne. Pomimo, iż znane są właściwości drażniące aliskirenu, margines bezpieczeństwa uzyskany u ludzi po podaniu dawki 300 mg w badaniu z udziałem zdrowych ochotników uznano za odpowiedni przy 9-11-krotności na podstawie stężeń w kale i 6-krotności na podstawie stężeń w śluzówce w porównaniu do

250 mg/kg mc./dobę w badaniu działania rakotwórczego u szczurów.

Aliskiren był pozbawiony działania mutagennego w badaniach mutagenności in vivo i in vitro. W przeprowadzonych badaniach uwzględniono badania in vitro na komórkach bakterii i ssaków oraz

badania in vivo na szczurach

pozwolenia

działanie leku na zarodek i płódżaninegona jego działanie teratogenne podczas stosowania dawek do 600 mg/kg mc./dobę u szczurów lub 100 mg/kg mc./dobę u królików. Płodność, rozwój przed- i

W badaniu toksycznego wpływu aliskirenu na rozmnażanie nie uzyskano dowodów na toksyczne

pourodzeniowy nie były zmienione u szczurów po podaniu dawek do 250 mg/kg mc./dobę. Dawki

układ nerwowy, układ oddechowy lub układ sercowo-naczyniowy. U zwierząt wyniki badań toksyczności przewlekłej odpowiadały znanym możliwościom wywołania podrażnień lub spodziewanym działaniom farmakologicznym aliskirenu.

stosowane u szczurów i królików powodowały całkowite narażenie na lek odpowiednio 1 do 4 i 5 -

 

 

wa

krotnie większe niż w przypadku stosowania maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (300 mg).

 

bez

 

Farmakologiczne badania bezpieczeństwa nie wykazały niepożądanego działania na ośrodkowy

leczniczy

 

 

Badania na młodych zwierzętach

ProduktBadanie toksyczności dawek wielokrotnych u młodych szczurów w wieku 8 dni prowadzono przez 4 tygodnie podając aliskiren w dawkach 30, 100 lub 300 mg/kg mc./dobę. Obserwowano dużą śmiertelność ostrą (w ciągu kilku godzin) i ciężkie objawy chorobowe po podaniu dawek 100 i 300 mg/kg mc./dobę (stanowiących 2,3- i 6,8-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MRHD) obliczanej w mg/m2 przy założeniu, że masa ciała dorosłego pacjenta wynosi 60 kg), bez ustalenia przyczyny śmierci i bez występowania objawów przedmiotowych ani prodromalnych.

Stosunek dawki śmiertelnej wynoszącej 100 mg/kg mc./dobę i wartości NOAEL (najwyższej dawki, po której nie obserwowano działań niepożądanych) dla dawki 30 mg/kg mc./dobę jest niespodziewanie niski.

obrotu

Kolejne badanie toksyczności dawek wielokrotnych prowadzono przez 8 tygodni u młodych szczurów w wieku 14 dni, podając aliskiren w dawce 30, 100 lub 300 mg/kg mc./dobę. Po dawkCe 300 mg/kg mc./dobę (stanowiącej 8,5-krotność MRHD obliczanej w mg/m2 przy założeniu, że masa ciała osoby dorosłej wynosi 60 kg) obserwowano odległą śmiertelność zwierząt, a przyczyna śmierci nie została ustalona.

U młodych szczurów które przeżyły nie obserwowano wpływu na zachowanie ani zdolności reprodukcyjne.

Po podaniu dawki 100 mg/kg mc./dobę pole pod krzywą zależności stężenia aliskirenu w osoczu od

czasu (AUC) było prawie 4-krotnie większe u szczurów wieku 8 dni niż u szczurów w wieku 14 dni.

 

do

Pole pod krzywą zależności stężenia aliskirenu w osoczu od czasu u szczurów w wieku 14 dni było

od 85 do 387 razy większe niż analogiczna wartość u dorosłych szczurów w wieku 64 dni.

 

dopuszczenie

 

Badanie z zastosowaniem pojedynczej dawki leku przeprowadzono u młodych szczurów w wieku 14, 21, 24, 28, 31 lub 36 dni. Nie obserwowano śmiertelności ani istotnych działań toksycznych. Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu było około 100 razy większe u szczurów w wieku 14 dni i 3 razy większe u szczurów w wieku 21 dni niż u szczurów dorosłych.

Przeprowadzono mechanistyczne badanie w celu oceny zależności pomiędzy wiekiem, ekspozycją na aliskiren oraz oznakami dojrzewania ekspresji MDR1 i OATP2 u szczurów. Wyniki wykazały, że

 

na

zmiany rozwojowe w ekspozycji na aliskiren korelowały z osobniczym dojrzewaniem układu

transporterów w jelicie czczym, wątrobie, nerce i mózgu.

 

pozwolenia

 

Farmakokinetykę aliskirenu oceniano u szczurów w wieku od 8 do 28 dni po dożylnym podaniu aliskirenu w dawce 3 mg/kg mc. Klirens aliskirenu wzrastał w sposób zależny od wieku. Klirens u szczurów w wieku 8 lub 14 dni był podobny, jednak w obu tych przypadkach stanowił on zaledwie

23% klirensu u szczurów w wieku 21 dni i 16% klirensu u szczurów w wieku 28 dni.

Badania te wskazują, że nadmierna ekspozycja na aliskiren (>400-krotnie większa u szczurów w

wieku 8 dni w porównaniu z dorosłymi szczurami) i wysoka toksyczność ostra u młodych szczurów są

 

 

 

nego

spowodowane niedojrzałością MDR1, co wskazuje, że u dzieci i młodzieży z niedojrzałością MDR1

istnieje ryzyko nadmiernej ekspozycji na aliskiren (patrz punkt 4.2, 4.3 i 5.2).

 

 

wa

 

Amlodypina

 

ż

Zarówno kliniczne, jak i niekliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania amlodypiny są

 

bez

 

 

dobrze ugruntowane.

 

 

Toksyczny wpływ na płodność

 

leczniczy

 

 

 

Badania wpływu na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypiny w dawkach mniej więcej 50-kronie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w mg/kg masy ciała.

Zaburzenia płodności

ProduktNie stwierdzono wpływu na płodność szczurów, którym podawano amlodypinę (u samców przez

64 dni i samic przez 14 dni przed parzeniem) w dawkach do 10 mg/kg/dobę (ośmiokrotnie* większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg w przeliczeniu na mg/m2 powierzchni ciała,). W innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do stosowanej u ludzi, w mg/kg, przez 30 dni, stwierdzono zarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego oraz testosteronu w osoczu, jak i zmniejszenie gęstości nasienia, liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.

obrotu

Rakotwórczość, mutagenność

U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w ilości tak dobranej, aby zapewnić dawki dobowe 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego. Największa dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w mg/m2 powierzchni ciała*) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym produktem leczniczym na poziomie genów ani chromosomów.

*W oparciu o masę ciała pacjenta wynoszącą 50 kg.

dopuszczenie

do

 

Rasilamlo

 

 

 

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa wykazały, że u szczurów skojarzenie aliskirenu i amlodypiny było dobrze tolerowane. Wyniki 2- i 13-tygodniowego badania toksyczności po podaniu doustnym, prowadzone na szczurach były spójne z wynikami uzyskanymi dla aliskirenu i amlodypiny podawanych w monoterapii. Nie odnotowano żadnych nowych działań toksycznych, ani większego nasilenia działań toksycznych związanych z każdym ze składników.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

pozwolenia

na

 

Rdzeń tabletki

 

 

 

 

 

Celuloza mikrokrystaliczna

 

 

 

Krospowidon

 

 

 

 

 

Powidon

 

 

 

 

 

Magnezu stearynian

 

 

 

 

Krzemionka koloidalna bezwodna

 

 

Otoczka

 

 

nego

 

 

 

 

 

 

 

Hypromeloza

 

wa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tytanu dwutlenek (E171)

ż

 

 

Makrogol

bez

 

 

 

 

Talk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Żelaza tlenek żółty (E172)

 

 

 

 

Żelaza tlenek czerwony (E172)

 

 

 

leczniczy

 

 

 

 

 

6.2

Niezgodności farmaceutyczne

 

 

Nie dotyczy.

 

 

 

 

 

6.3

Okres ważności

 

 

 

 

Produkt18 miesięcy

 

 

 

 

 

Blistry z PVC/PCTFE - Aluminium: 18 miesięcy

Blistry z PA/Alu/PVC - Aluminium:

obrotu

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry kalendarzowe z PVC/polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) – Aluminium:

Opakowania jednostkowe zawierające 14, 28, 56, 98 tabletek

Opakowania zbiorcze zawierające 280 tabletek (20 opakowań po 14 tabletek)

Blistry z PVC/polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) – Aluminium:

Opakowania jednostkowe zawierające 30, 90 tabletek

Opakowanie podzielone na pojedyncze dawki (blister perforowany podzielny na pojedyncze dawki)

zawierające 56x1 tabletka

 

do

 

 

Opakowanie zbiorcze podzielone na pojedyncze dawki (blister perforowany podzielny na pojedyncze

dawki) zawierające 98x1 tabletka (2 opakowania po 49x1 tabletek)

dopuszczenie

 

Blistry kalendarzowe z PA/Alu/PVC – Aluminium:

 

 

 

Opakowania jednostkowe zawierające 14, 28, 56 tabletek

Opakowania zbiorcze zawierające 98 tabletek (2 opakowania po 49 tabletek) oraz 280 tabletek (20 opakowań po 14 tabletek)

Nie wszystkie wielkości opakowań lub moce muszą znajdować się w obrocie.

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

 

 

 

 

pozwolenia

 

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpadyna

należy usunąć zgodnie z

lokalnymi przepisami.

 

 

 

 

7.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

 

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

 

 

Novartis Europharm Limited

nego

 

 

Frimley Business Park

 

 

 

 

 

 

 

Camberley GU16 7SR

ż

 

 

Wielka Brytania

 

 

wa

 

 

 

8.

bez

 

 

 

NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/11/686/001-014

 

 

 

 

9.

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

 

OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

 

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 14 kwietnia 2011

Produkt

 

 

 

 

 

Dataleczniczyostatniego przedłużenia pozwolenia:

 

 

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu

obrotu

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Rasilamlo 150 mg/10 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg aliskirenu (w postaci hemifumaranu) oraz 10 mg amlodypiny (w postaci benzenosulfonianu).

Produkt leczniczy Rasilamlo jest wskazany do stosowania w leczeniu samoistnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane za pomocą monoterapii aliskirenem lub amlodypiną.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

do

obrotu

 

 

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

 

 

 

Tabletka powlekana.

 

 

Żółta, wypukła, owalna tabletka o ściętych brzegach, z wytłoczonym oznaczeniem „T7” po jednej

 

stronie i „NVR” po drugiej stronie.

dopuszczenie

 

 

 

 

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

na

 

4.1

Wskazania do stosowania

 

 

pozwolenia

 

 

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

 

nego

 

 

Zalecana dawka produktu leczniczego Rasilamlo to 1 tabletka na dobę.

 

wa

 

Działanie przeciwnadciśnienioweżjest obserwowane w ciągu 1 tygodnia, a działanie maksymalne

występuje po około 4 tygodniach. Jeśli po 4-6 tygodniach leczenia ciśnienie tętnicze nie będzie kontrolowane, możnabezzwiększyć dawkę maksymalnie do 300 mg aliskirenu/10 mg amlodypiny. Dawkę należy ustalać indywidualnie, dostosowując ją do reakcji pacjenta na leczenie.

Rasilamloleczniczymożna podawać z innymi środkami przeciwnadciśnieniowymi z wyjątkiem stosowania w skojarzeniu z inhibitorami konwertazy angiotensyny (inhibitorami ACE) lub antagonistami receptora angiotensynowego (ARB) u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek [tempo przesączania kłębuszkowego (GFR) <60 ml/min/1,73 m2] (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Dawkowanie u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą aliskirenu lub amlodypiny

Produktstosowanych w monoterapii

Rasilamlo o mocy 150 mg/10 mg może być stosowany u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane za pomocą amlodypiny w dawce 10 mg stosowanej w monoterapii lub produktu leczniczego Rasilamlo o mocy 150 mg/5 mg.

U pacjenta, u którego wystąpią działania niepożądane spowodowane którąkolwiek z substancji czynnych przyjmowanych pojedynczo, ograniczające dawkowanie, można zastosować produkt leczniczy Rasilamlo zawierającym mniejszą dawkę tej substancji, aby uzyskać podobne obniżenie ciśnienia tętniczego.

Produkt

Przed podaniem produktu złożonego zaleca się oddzielne dostosowanie dawki każdej z substancji czynnych. Jeśli jest to klinicznie odpowiednie i zgodne z podanym wyżej dawkowaniem można rozważyć bezpośrednią zmianę monoterapii na leczenie produktem złożonym.

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (GFR odpowiednio 89-60 ml/min/1,73 m2 oraz 59-30 ml/min/1,73 m2, patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu Rasilamlo u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min/1,73 m2).

Zaburzenia czynności wątroby

do

 

Nie ustalono schematu dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami

 

dopuszczenie

 

czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie badano

 

farmakokinetyki amlodypiny, dlatego też należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Rasilamlo u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Osoby w podeszłym wieku (w wieku powyżej 65 lat)

Doświadczenie związane ze stosowaniem produktu leczniczego Rasilamlo, w szczególności u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest ograniczone. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność w tej grupie pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku zalecana dawka początkowa

 

 

na

aliskirenu wynosi 150 mg. U większości pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano istotnego

klinicznie dodatkowego zmniejszenia ciśnienia tętniczego po zwiększeniu dawki do 300 mg.

Dzieci i młodzież

pozwolenia

 

 

 

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Rasilamlo u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych.

Rasilamlo jest przeciwwskazany u dzieci w wieku od urodzenia do poniżej 2 lat i nie powinien być

stosowany u dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat ze względów bezpieczeństwa związanych z

ryzykiem nadmiernej ekspozycji na aliskiren (patrz punkt 4.3, 4.4, 5.2 i 5.3).

Sposób podawania

nego

 

Podanie doustne. Tabletki należy połykać w całości popijając pewną ilością wody. Rasilamlo należy

wa

 

zażywać raz na dobę z lekkim posiłkiem,ż

najlepiej codziennie o tej samej porze. Należy unikać

równoczesnego przyjmowania z sokiem owocowym i (lub) napojami zawierającymi wyciągi roślinne (w tym herbatami ziołowymi) (patrz punkt 4.5).

4.3

Przeciwwskazania

 

 

 

bez

 

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

 

 

w punkcie 6.1, lub inne pochodne dihydropirydyny.

 

leczniczy

 

 

 

Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie po zastosowaniu aliskirenu.

 

 

Dziedziczny lub idopatyczny obrzęk naczynioruchowy.

 

 

Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6).

 

 

Jednoczesne stosowanie aliskirenu z cyklosporyną i itrakonazolem, dwoma bardzo silnie

 

 

działającymi inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) oraz innymi silnie działającymi inhibitorami

 

 

P-gp (np. chinidyną) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

 

 

Jednoczesne stosowanie Rasilamlo z inhibitorami konwertazy angiotensyny (inhibitorami

 

 

ACE) lub antagonistami receptora angiotensynowego (ARB) jest przeciwwskazane u

 

 

pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (patrz

 

 

punkty 4.5 i 5.1).

 

 

Ciężkie niedociśnienie tętnicze.

 

 

Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny).

 

 

Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. znaczne zwężenie zastawki aorty).

obrotu

Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego.

Dzieci w wieku od urodzenia do poniżej 2 lat (patrz punkt 4.2 i 5.3).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne

Jeśli wystąpi ciężka i uporczywa biegunka, należy przerwać stosowanie produktu Rasilamlo (patrz punkt 4.8).

Podobnie jak w przypadku wszystkich przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych, nadmierne

obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z kardiopatią niedokrwienną lub chorobą niedokrwienną

serca i naczyń może spowodować zawał mięśnia sercowego lub udar.

do

 

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Niedociśnienie, omdlenie, udar mózgu, hiperkaliemia oraz pogorszenie czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) były zgłaszane, zwłaszcza w wyniku połączenia produktów leczniczych wpływających na ten układ u pacjentów predysponowanych (patrz punkt 5.1). Dlatego nie zaleca się podwójnego blokowania układu renina-angiotensyna-aldosteron poprzez połączenie aliskirenu z

Niewydolność serca

inhibitorem konwertazy angiotensyny (inhibitorem ACE) lub antagonistą receptora angiotensynowego

(ARB). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu renina-angiotensynadopuszczenie-aldosteron jest absolutnie

konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe

pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnieniena

krwi powinny być ściśle

monitorowane.

pozwolenia

 

 

 

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca należy zachować ostrożność stosując antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, gdyż mogą zwiększać ryzyko wystąpienia w przyszłości zdarzeń i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

 

 

 

 

nego

Brak dostępnych danych dla aliskirenu dotyczących śmiertelności i chorobowości z przyczyn

sercowo-naczyniowych u pacjentów z niewydolnością serca (patrz punkt 5.1).

 

 

 

wa

 

Stosując aliskiren u pacjentów zżniewydolnością serca leczonych furosemidem lub torasemidem

należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.5).

 

 

bez

 

 

Ryzyko objawowego niedociśnienia tętniczego

Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Rasilamlo może wystąpić objawowe niedociśnienie

 

leczniczy

 

 

 

tętnicze w następujących przypadkach:

 

u pacjentów ze znacznym zmniejszeniem objętości wewnątrznaczyniowej lub u pacjentów z

 

niedoborem sodu (np. przyjmujących duże dawki leków moczopędnych) lub

 

przy równoczesnym stosowaniu aliskirenu z innymi środkami działającymi na układ renina-

 

angiotensyna-aldosteron.

 

Objętość wewnątrznaczyniową lub niedobór sodu należy wyrównać przed podaniem produktu

Produkt

 

 

 

 

leczniczego Rasilamlo lub rozpocząć inne leczenie pod ścisłą kontrolą lekarską. W krótkoterminowych badaniach klinicznych, u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym leczonych produktem leczniczym Rasilamlo, częstość występowania niedociśnienia tętniczego była mała (0,2%).

obrotu

Zaburzenia czynności nerek

W badaniach klinicznych nie oceniano aliskirenu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy krwi 150 mol/l lub 1,70 mg/dl u kobiet i 177 mol/l lub 2,00 mg/dl u mężczyzn i (lub) GFR <30 ml/min/1,73 m2), dializowanych, z zespołem nerczycowym lub nadciśnieniem nerkowo-naczyniowym w wywiadzie. Nie zaleca się stosowania produktu Rasilamlo u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR

<30 ml/min/1,73 m2).

Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych działających na układ renina-

 

angiotensyna-aldosteron, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Rasilamlo u

do

 

pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia zaburzeń czynności nerek, takimi jak

zmniejszenie objętości krwi krążącej (np. wskutek utraty krwi, ciężkiej lub przedłużającej się

 

dopuszczenie

 

biegunki, przedłużających się wymiotów itp.), choroby serca, choroby wątroby, cukrzyca lub choroby

nerek. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ostrej

 

niewydolności nerek u pacjentów z grupy ryzyka, którzy otrzymywali aliskiren. Ustępowała ona po przerwaniu leczenia. W razie wystąpienia jakichkolwiek objawów niewydolności nerek, należy niezwłocznie przerwać stosowanie aliskirenu.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu stwierdzono przypadki zwiększenia stężenia potasu w surowicy u pacjentów stosujących aliskiren. Zmianę tę może nasilać równoczesne stosowanie innych środków działających na układ renina-angiotensyna-aldosteron lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych

(NLPZ). Zgodnie ze standardową praktyką lekarską, zaleca się okresowe oznaczanie czynności

pozwolenia

 

nerek, w tym elektrolitów w surowicy, jeśli niezbędne jest równoczesnena

stosowanie leków.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest przedłużony a wartości AUC są większe. Nie opracowano dotychczas zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Rasilamlo u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi

odpływu z lewej komory

 

 

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazana jest

 

 

nego

szczególna ostrożność u pacjentówżze stenozą aortalną lub mitralną, lub kardiomiopatią przerostową

ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory.

Zwężenie tętnicy nerkowej

wa

 

 

 

Nie istnieją dane z kontrolowanych badań klinicznych dotyczące stosowania produktu Rasilamlo u

 

bez

pacjentów z jednostronnym lub obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub ze zwężeniem tętnicy

leczniczy

 

jedynej czynnej nerki. Jednakże, podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych działających na układ renina-angiotensyna-aldosteron, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek, jeśli u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej zastosuje się aliskiren. Dlatego u tych pacjentów należy zachować ostrożność. W przypadku wystąpienia niewydolności nerek, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego.

ProduktReakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy

W czasie leczenia aliskirenem po jego wprowadzeniu do obrotu obserwowano reakcje anafilaktyczne (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych działających na układ renina-angiotensyna-aldosteron, u pacjentów stosujących aliskiren zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego lub objawów wskazujących na obrzęk naczynioruchowy (obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka).

obrotu

U pacjentów tych występował obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie lub objawy wskazujące na obrzęk naczynioruchowy, co w niektórych przypadkach następowało po zastosowaniu innych produktów leczniczych, które mogą powodować obrzęk naczynioruchowy, w tym inhibitorów układu renina-angiotensyna-aldosteron (inhibitorów konwertazy angiotensyny lub antagonistów receptora angiotensyny) (patrz punkt 4.8).

Po wprowadzeniu leku do obrotu, zgłaszano obrzęk naczynioruchowy i reakcje podobne do obrzęku naczynioruchowego, jeśli aliskiren stosowany był w skojarzeniu z inhibitorami ACE i (lub) ARB

(patrz punkt 4.8).

U pacjentów mających predyspozycje do nadwrażliwości należy zachować ostrożność.

do

 

 

dopuszczenie

 

U pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie może wystąpić zwiększone ryzyko

 

obrzęku naczynioruchowego podczas leczenia aliskirenem (patrz punkty 4.3 i 4.8). Należy zachować

ostrożność zalecając aliskiren pacjentom z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie oraz należy

ich uważnie monitorować podczas leczenia (patrz punkt 4.8), a w szczególności na początku

 

leczenia.

 

 

Jeśli wystąpi reakcja anafilaktyczna lub obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Rasilamlo i zastosować odpowiednie leczenie, a stan chorego monitorować do czasu całkowitego i trwałego ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych.na Należy poinformować pacjentów, aby zgłaszali lekarzowi wszelkie objawy wskazujące na reakcje alergiczne, szczególnie trudności w oddychaniu lub przełykaniu, obrzęk twarzy, kończyn, oczu, ust lub języka. Jeśli obrzęk dotyczy języka, głośni lub krtani należy podać adrenalinę. Dodatkowo, należy zastosować środki niezbędne do zachowania drożności dróg oddechowych.

Dzieci i młodzież

 

 

 

 

Aliskiren jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i istnieje ryzyko nadmiernej ekspozycji na aliskiren

u dzieci z niedojrzałym układem transportera leków związanych z glikoproteiną P. Nie można

określić wieku, w jakim układ transporterów osiąga dojrzałość (patrz punkt 5.2 i 5.3). Dlatego

 

 

 

 

pozwolenia

produkt leczniczy Rasilamlo jest przeciwwskazany u dzieci w wieku od urodzenia do poniżej 2 lat i

nie powinien być stosowany u dzieci w wieku od 2 lat do poniżej 6 lat.

 

 

 

nego

 

Dostępne są ograniczone dane ożbezpieczeństwie, pochodzące z badania farmakokinetyki aliskirenu

u 39 dzieci z nadciśnieniem w wieku od 6 lat do poniżej 18 lat (patrz punkt 4.8 i 5.2).

 

 

wa

 

 

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

 

bez

 

 

 

Informacje dotyczące interakcji z produktem Rasilamlo

Nieleczniczyprzeprowadzono badań interakcji pomiędzy produktem leczniczym Rasilamlo a innymi produktami leczniczymi. Dlatego poniżej przedstawiono informacje o znanych interakcjach poszczególnych substancji czynnych z innymi produktami leczniczymi.

U zdrowych ochotników jednoczesne podawanie aliskirenu i amlodypiny nie powoduje znaczących

Produktzmian stężenia w stanie równowagi dynamicznej (AUC) ani maksymalnego stężenia (Cmax) każdej z substancji czynnych.

obrotu

Informacje dotyczące interakcji aliskirenu

Przeciwwskazane stosowanie (patrz punkt 4.3)

-Silne inhibitory P-gp

W badaniu interakcji po podaniu dawki pojedynczej z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że

 

cyklosporyna w dawkach wynoszących 200 mg oraz 600 mg zwiększa wartość Cmax aliskirenu w

obrotu

dawce 75 mg około 2,5-krotnie, a AUC około 5-krotnie. Zwiększenie to może być wyższe w

 

 

 

przypadku większych dawek aliskirenu. U zdrowych ochotników, itrakonazol w dawce 100 mg

 

 

zwiększa wartość AUC i Cmax aliskirenu w dawce 150 mg odpowiednio 6,5-krotnie oraz 5,8-krotnie.

 

Dlatego, jednoczesne podawanie aliskirenu i silnych inhibitorów P-gp jest przeciwwskazane (patrz

 

punkt 4.3).

 

 

 

 

 

do

 

Stosowanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.2)

 

 

 

 

 

-

Sok owocowy i napoje zawierające wyciągi roślinne

 

 

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

Podawanie soku owocowego z aliskirenem powodowało zmniejszenie wartości AUC i Cmax aliskirenu.

Jednoczesne podawanie soku grejpfrutowego z aliskirenem w dawce 150 mg skutkowało

 

 

zmniejszeniem wartości AUC aliskirenu o 61%, a jednoczesne podawanie z aliskirenem w dawce

 

300 mg skutkowało zmniejszeniem wartości AUC aliskirenu o 38%. Jednoczesne podawanie soku

 

pomarańczowego lub jabłkowego z aliskirenem w dawce 150 mg skutkowało zmniejszeniem wartości

 

AUC aliskirenu o odpowiednio 62% lub 63%. Zmniejszenie to jest prawdopodobnie spowodowane

 

hamowaniem przez składniki soku owocowego polipeptydów transportujących aniony organiczne,

 

które wychwytują aliskiren w przewodzie pokarmowym. Dlatego, ze względu na ryzyko

 

 

niepowodzenia terapeutycznego, nie należy pić soku owocowego w czasie stosowania produktu

 

 

 

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

Rasilamlo. Nie oceniano wpływu napojów zawierających wyciąginaroślinne (w tym herbaty ziołowe)

 

na wchłanianie aliskirenu. Jednak związki, które mogą hamować wychwyt aliskirenu przez

 

 

polipeptydy transportujące aniony organiczne są powszechnie obecne w owocach, warzywach i wielu

 

innych produktach roślinnych. Dlatego też, równocześnie z produktem Rasilamlo nie należy podawać

 

napojów zawierających wyciągi roślinne, w tym herbaty ziołowe.

 

 

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) z zastosowaniem aliskirenu,

 

antagonistów receptora angiotensynowego (ARB) lub inhibitorów konwertazy angiotensyny

 

 

(inhibitorów ACE)

 

 

nego

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

 

(RAAS) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny (inhibitorów

 

 

 

 

wa

 

 

 

 

 

ACE), antagonistów receptora angiotensynowegoż

(ARB) lub aliskirenu jest związana z większą

 

 

częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, udar mózgu,

 

 

 

 

bez

 

 

 

 

 

 

hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z

 

zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAAS w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

 

 

leczniczy

 

 

 

 

 

 

 

Należy zachować ostrożność przy równoczesnym stosowaniu

 

 

-

Interakcje z P-gp

 

 

 

 

 

 

W badaniach nieklinicznych, MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) uznano za główny mechanizm aktywnego

 

transportu (ang. efflux system) biorący udział we wchłanianiu w jelitach i wydalaniu aliskirenu z

 

żółcią (patrz punkt 5.2). Ryfampicyna, która jest induktorem glikoproteiny P, w badaniu klinicznym

 

zmniejszała dostępność biologiczną aliskirenu o ok. 50%. Inne induktory P-gp (ziele dziurawca

 

 

zwyczajnego) mogą zmniejszać dostępność biologiczną aliskirenu. Mimo iż nie było to przedmiotem

 

badań nad aliskirenem, wiadomo, że P-gp kontroluje również wychwyt różnych substratów przez

 

tkanki a inhibitory P-gp mogą zwiększać stosunek stężeń w tkance do osocza krwi. Dlatego właśnie

 

inhibitory P-gp mogą bardziej zwiększać stężenie w tkankach niż stężenie w osoczu krwi. Możliwość

 

wystąpienia interakcji pomiędzy lekami w miejscu P-gp będzie prawdopodobnie zależeć od tego, w

 

Produktjakim stopniu zostanie zahamowane białko transportujące.

 

 

- Umiarkowane inhibitory P-gp

Jednoczesne podawanie ketokonazolu w dawce 200 mg lub werapamilu w dawce 240 mg z aliskirenem w dawce 300 mg spowodowało zwiększenie wartości AUC aliskirenu o odpowienio 76% lub 97%. Należy spodziewać się, że zmiana stężeń aliskirenu w osoczu w obecności ketokonazolu lub

werapamilu będzie mieścić się w granicach wartości osiąganych po podwojeniu dawki aliskirenu. W

obrotu

kontrolowanych badaniach klinicznych stwierdzono, że dawki aliskirenu wynoszące do 600 mg lub

 

dwukrotność maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej są dobrze tolerowane. W badaniach

 

 

nieklinicznych wskazano, że jednoczesne podawanie aliskirenu i ketokonazolu zwiększa wchłanianie

 

aliskirenu z przewodu pokarmowego i zmniejsza jego wydalanie z żółcią. Dlatego należy zachować

 

ostrożność podczas stosowania aliskirenu z ketokonazolem, werapamilem lub innymi umiarkowanymi

 

inhibitorami P-gp (klarytromycyną, telitromycyną, erytromycyną, amiodaronem).

do

 

 

 

-Produkty lecznicze wpływające na stężenie potasu w surowicy

Równoczesne stosowanie innych leków wpływających na układ renina-dopuszczenieangiotensyna-aldosteron, niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub innych produktów, które zwiększają stężenie potasu w

surowicy (np. leków moczopędnych oszczędzających potas, uzupełniających potas, substytutów soli zawierających potas, heparyny) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Jeśli jednoczesne podawanie z lekiem wpływającym na stężenie potasu w surowicy jest niezbędne, zaleca się ostrożność.

-Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

Podobnie jak inne leki działające na układ renina-angiotensyna-aldosteron,na niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą zmniejszać działanie przeciwnadciśnieniowepozwolenia aliskirenu. U niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (pacjenci odwodnieni lub pacjenci w podeszłym wieku) równoczesne podawanie aliskirenu z NLPZ może skutkować dalszym pogorszeniem czynności nerek, w tym ciężką niewydolnością nerek, która zazwyczaj jest odwracalna. Dlatego, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania aliskirenu z NLPZ, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku.

-Furosemid i torasemid

Równoczesne stosowanie aliskirenu i furosemidu podawanych doustnie nie miało wpływu na farmakokinetykę aliskirenu, ale zmniejszało ekspozycję na furosemid o 20-30% (nie badano wpływu

aliskirenu na furosemid podawany domięśniowo lub dożylnie). Po podaniu wielokrotnym furosemidu

nego

(60 mg/dobę) w skojarzeniu z aliskirenemż

(300 mg/dobę) pacjentom z niewydolnością serca,

wydalanie sodu z moczem oraz objętość moczu zmniejszyły się w ciągu pierwszych 4 godzin

odpowiednio o 31% i 24% waw porównaniu z furosemidem podawanym w monoterapii. Średnia masa

Dostępne dane kliniczne nie wykazały, by używano większych dawek torasemidu po jednoczesnym podaniu z aliskirenem. Uważa się, że wydalanie torasemidu przez nerki odbywa się za

ciała pacjentów, którym podawano równocześnie furosemid i aliskiren w dawce 300 mg wynosiła

84,6 kg i była większa niż masa ciała pacjentów, u których stosowano furosemid w monoterapii

 

bez

(83,4 kg). W przypadku stosowania aliskirenu w dawce 150 mg/dobę obserwowano mniejsze zmiany

w farmakokinetyce i skuteczności furosemidu.

leczniczy

 

pośrednictwem nośników anionów organicznych (OAT). Aliskiren jest w minimalnym stopniu Produktwydalany przez nerki i tylko 0,6% dawki aliskirenu znajduje się w moczu po podaniu doustnym

(patrz punkt 5.2). Ponieważ jednak wykazano, że aliskiren jest substratem polipeptydu 1A2 transportującego aniony organiczne (OATP1A2) (patrz interakcje z lekami hamującymi polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATP)), istnieje ryzyko, że aliskiren zmniejszy ekspozycję na torasemid znajdujący się w osoczu poprzez zaburzenie procesu wchłaniania.

Dlatego, u pacjentów stosujących równocześnie aliskiren i furosemid lub torasemid podawane doustnie, aby uniknąć zmian w objętości płynów pozakomórkowych i potencjalnego gromadzenia się płynów, zaleca się monitorowanie działania furosemidu i torasemidu w czasie rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki furosemidu, torasemidu lub aliskirenu (patrz punkt 4.4).

-Warfaryna

Nie oceniano wpływu aliskirenu na farmakokinetykę warfaryny.

-Interakcje z pokarmem

Wykazano, że pokarmy (o małej lub dużej zawartości tłuszczu) znacznie zmniejszają wchłanianie aliskirenu (patrz punkt 4.2). Dostępne dane kliniczne nie wskazują na addytywne działanie różnego rodzaju pokarmu i (lub) napojów, jednak nie oceniano zdolności do zmniejszania biodostępności aliskirenu wskutek tego działania addytywnego, stąd nie można go wykluczyć. Należy unikać równoczesnego podawania aliskirenu z sokiem owocowym lub napojami zawierającymi wyciągi roślinne, w tym herbaty ziołowe.

Brak interakcji

 

 

do

 

 

 

-

Preparaty analizowane w klinicznych badaniach farmakokinetycznych aliskirenu to:

 

 

dostosowywania dawki aliskirenu ani podawanych równocześnie dopuszczeniewymienionych produktów

 

acenokumarol, atenolol, celekoksyb, pioglitazon, allopurynol, 5-monoazotan izosorbidu i

 

 

hydrochlorotiazyd. Nie stwierdzono żadnych interakcji.

 

 

-

Równoczesne podawanie aliskirenu z metforminą ( 28%), amlodypiną ( 29%) lub

 

 

cymetydyną ( 19%) spowodowało zmianę pomiędzy 20% i 30% wartości Cmax lub AUC

 

 

aliskirenu. Po podaniu z atorwastatyną, wartości AUC i Cmax aliskirenu w stanie stacjonarnym

 

zwiększyły się o 50%. Równoczesne podawanie aliskirenu nie miało istotnego wpływu na

 

 

farmakokinetykę atorwastatyny, metforminy lub amlodypiny. Dlatego nie ma konieczności

 

leczniczych.

pozwolenia

na

 

 

 

 

 

 

 

 

-

Dostępność biologiczna digoksyny oraz werapamilu może być nieznacznie zmniejszona przez

 

aliskiren.

 

 

 

-

Interakcje z cytochromem CYP450

 

 

 

Aliskiren nie hamuje aktywności izoenzymów cytochromu CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19,

2D6, 2E1 i 3A). Aliskiren nie indukuje CYP3A4 dlatego nie należy spodziewać się, aby wpływał na ekspozycję ogólnoustrojową substancji,negoktóre hamują, indukują lub są metabolizowane przez te enzymy. Aliskiren jest metabolizowany w niewielkim stopniu przez enzymy cytochromu P-450, stąd nie należy się spodziewać interakcji spowodowanych hamowaniem lub indukowaniem izoenzymów cytochromu CYP450. Jednakżeżinhibitory CYP3A4 wpływają często na P-gp i dlatego można się spodziewać zwiększonej ekspozycji na aliskiren podczas równoczesnego podawania inhibitorów CYP3A4, które również hamują P-gp (patrz inne informacje dotyczące glikoproteiny P w

punkcie 4.5).

bez

wa

 

- Substraty lub słabe inhibitory P-gp

leczniczy

 

 

Nie zaobserwowano istotnych interakcji z atenololem, digoksyną, ani cymetydyną. Wartości AUC i Cmax aliskirenu w dawce 300 mg w stanie równowagi dynamicznej zwiększyły się o 50% jeśli podawano go z atorwastatyną w dawce 80 mg. Na zwierzętach doświadczalnych wykazano, że P-gp jest głównym wyznacznikiem dostępności biologicznej aliskirenu. Produkty indukujące P-gp (ziele dziurawca, ryfampicyna) mogą więc zmniejszać dostępność biologiczną aliskirenu.

Produkt- Leki hamujące polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATP)

Badania niekliniczne wskazują, że aliskiren może być substratem polipeptydów transportujących

aniony organiczne. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania mogą wystąpić interakcje pomiędzy lekami hamującymi OATP i aliskirenem (patrz interakcje z sokiem owocowym).

obrotu

Informacje dotyczące interakcji z amlodypiną

Działanie innych produktów leczniczych na amlodypinę

Ostrożność wymagana przy jednoczesnym stosowaniu

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azole przeciwgrzybicze, makrolidy takie jak erytromycyna, klarytromycyna, werapamil lub diltiazem) może powodować znaczne zwiększenie ekspozycji na amlodypinę. Znaczenie kliniczne tych zmian w farmakokinetyce może być bardziej widoczne u pacjentów w podeszłym wieku. Konieczne może być monitorowanie stanu klinicznego oraz dostosowanie dawki.

Induktory CYP3A4

Brak dostępnych danych dotyczących wpływu induktorów CYP3A4 na amlodypinę. Jednoczesnedo stosowanie induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca) może powodować zmniejszenie stężenia amlodypiny w osoczu. Należy zachować ostrożność stosując amlodypinę jednocześnie z induktorami CYP3A4.

Sok grejpfrutowy

Nie zaleca się przyjmowania amlodypiny z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, gdyż u niektórych pacjentów może zwiększyć się jej biodostępność, czego skutkiem może być nasilone działanie obniżające ciśnienie tętnicze krwi.

dopuszczenie

Dantrolen (wlew)

na migotanie komór i zapaść krążeniową powiązanąpozwoleniaz hiperkaliemią. Ze względu na ryzyko

U zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnie dantrolenu obserwowano prowadzące do śmierci

hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów kanału wapniowego takich jak amlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą oraz podczas leczenia hipertermii złośliwej.

Działania amlodypiny na inne produkty lecznicze

 

Działanie amlodypiny zmniejszające ciśnienie krwi sumuje się z działaniami zmniejszającymi

 

ciśnienie krwi innych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych.

 

 

 

 

nego

Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek amlodypiny 10 mg z symwastatyną 80 mg

 

powodowało zwiększenie ekspozycji na symwastatynę o 77%, w porównaniu z symwastatyną

 

 

 

wa

 

 

stosowaną w monoterapii.żU pacjentów przyjmujących amlodypinę zaleca się zmniejszenie

 

dawki symwastatyny do 20 mg na dobę.

Brak interakcji

bez

 

 

 

 

 

 

W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, amlodypina nie miała wpływu na

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

leczniczyfarmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny, warfaryny oraz cyklosporyny.

Lekarze zalecający produkt leczniczy Rasilamlo powinni poinformować kobiety w wieku ProduktRasilamlo nie powinien być stosowany u kobiet planujących ciążę, dlatego przed planowaną ciążą

rozrodczym o możliwym ryzyku związanym z jego stosowaniem w okresie ciąży. Produkt leczniczy

należy zmienić leczenie na odpowiednie alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania aliskirenu u kobiet w ciąży. Aliskiren nie miał działania teratogennego u szczurów i królików (patrz punkt 5.3). Inne substancje działające bezpośrednio na układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) powodowały poważne zaburzenia rozwojowe płodów i śmierć noworodków. Podobnie, jak innych leków działających bezpośrednio na układ renina- angiotensyna-aldosteron (RAAS), aliskirenu nie należy stosować w pierwszym trymestrze ciąży, a jego stosowanie w drugim i trzecim trymestrze jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

obrotu

Bezpieczeństwo stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży nie zostało ustalone. Badania rozrodczości przeprowadzone na szczurach wykazały brak toksycznego działania, z wyjątkiem opóźnienia terminu porodu oraz wydłużenia porodu w dawce 50-krotnie większej niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (patrz punkt 5.3). Stosowanie w czasie ciąży zaleca się jedynie w przypadku braku bezpieczniejszej alternatywy leczenia lub, gdy choroba niesie większe ryzyko dla matki i płodu.

Produktu leczniczego Rasilamlo nie należy stosować w pierwszym trymestrze ciąży. Stosowanie produktu leczniczego Rasilamlo w drugim i trzecim trymestrze ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

W przypadku stwierdzenia ciąży w czasie leczenia, należy przerwać stosowanie produktu

do

 

leczniczego Rasilamlo tak szybko jak to możliwe.

dopuszczenie

 

Karmienie piersią

 

 

 

Nie wiadomo, czy aliskiren i (lub) amlodypina przenikają do mleka ludzkiego. Aliskiren przenika do mleka karmiących samic szczura.

Z powodu niewystarczających/ograniczonych informacji dotyczących przenikania aliskirenu i amlodypiny do mleka ludzi lub zwierząt, nie można wykluczać zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Rasilamlo u kobiet karmiących piersią.

na Należy podjąć decyzję czy przerwać karmieniepozwoleniapiersią czy przerwać podawanie produktu

leczniczego Rasilamlo biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak danych klinicznych dotyczących płodności podczas stosowania produktu leczniczego

Rasilamlo.

amlodypiny na płodność są niewystarczające.żnego W jednym badaniu z udziałem szczurów obserwowano wystąpienie działań niepożądanych związanych z płodnością u samców (patrz punkt 5.3). Po

U niektórych pacjentów leczonych antagonistami kanałów wapniowych obserwowano odwracalne

zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania

zastosowaniu aliskirenu w dawce do 250 mg/kg mc./dobę płodność u szczurów była niezmieniona

(patrz punkt 5.3).

bez

wa

 

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

lub znużenie.

Podczasleczniczyprowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych należy pamiętać, że podczas przyjmowania produktu leczniczego Rasilamlo sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy

Amlodypina może mieć niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i Produktobsługiwania maszyn. Jeśli u pacjenta przyjmującego amlodypinę występują zawroty głowy, bóle

głowy, zmęczenie lub nudności, zdolność do reagowania może być zaburzona.

obrotu

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

 

Profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Rasilamlo przedstawiony poniżej powstał na

 

 

 

podstawie badań klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Rasilamlo i znanego profilu

obrotu

 

bezpieczeństwa stosowania poszczególnych jego składników: aliskirenu i amlodypiny. Informacje

 

dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Rasilamlo u pacjentów w wieku 75 lat i

 

starszych są ograniczone.

 

 

 

 

 

 

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego Rasilamlo są niedociśnienie

do

 

 

 

 

tętnicze i obrzęki obwodowe. Działania niepożądane zgłaszane poprzednio dla jednego z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

poszczególnych składników wchodzących w skład produktu Rasilamlo (aliskiren i amlodypina) i

 

 

 

wymienione w tabelarycznym zestawieniu działań niepożądanych mogą również wystąpić w

 

 

 

 

przypadku stosowania produktu Rasilamlo.

 

 

 

 

 

 

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych:

 

 

 

 

 

Działania niepożądane są uporządkowane według częstości występowania, rozpoczynając od

 

 

 

 

najczęściej występujących działań, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często

 

 

 

(≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo

 

 

 

rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W

 

 

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

 

 

obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione

 

 

 

 

zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Działania niepożądanenaobserwowane po zastosowaniu

 

 

 

produktu Rasilamlo lub po zastosowaniu w monoterapii jednego lub obydwu ze składników

 

 

 

 

przedstawiono w tabeli poniżej. W przypadku działań niepożądanych obserwowanych po

 

 

 

 

zastosowaniu więcej niż jednego ze składników produktu złożonego, w tabeli niżej podano

 

 

 

 

najwyższą częstość występowania danego działania niepożądanego.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

 

 

 

 

 

 

Bardzo rzadko

 

 

 

 

Leukopeniaam, małopłytkowośćam

 

 

 

 

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

 

 

Zaburzenia układu immunologicznego

 

 

 

 

 

 

Rzadko

 

 

 

 

Reakcje anafilaktycznea, reakcje nadwrażliwościa

 

 

Bardzo rzadko

 

 

nego

 

Reakcje anafilaktyczneam

 

 

 

 

 

 

ż

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia metabolizmu i odźywiania

 

 

 

 

 

 

Bardzo rzadko

 

wa

 

 

Hiperglikemiaam

 

 

 

 

Zaburzenia psychiczne

 

 

 

 

 

 

 

 

Niezbyt często

bez

 

 

 

Bezsennośćam, zmiany nastroju (w tym

 

 

 

 

 

 

 

 

niepokój)am, depresjaam

 

 

 

 

Rzadko

 

 

 

 

Stan splątaniaam

 

 

 

 

Zaburzenia układu nerwowego

 

 

 

 

 

 

 

Często

 

 

 

 

Sennośćam, ból głowy (szczególnie na początku

 

 

 

 

 

 

 

 

leczenia)am

 

 

 

 

Niezbyt często

 

 

 

 

Drżenieam, zaburzenia smakuam, omdlenieam,

 

 

 

Produkt

leczniczy

 

 

 

 

niedoczulicaam, parestezjeam

 

 

 

Bardzo rzadko

 

 

 

 

Wzmożone napięcie am, neuropatia obwodowa am

 

 

Zaburzenia oka

 

 

 

 

 

 

 

 

Niezbyt często

 

 

 

 

Zaburzenia widzenia (w tym podwójne

 

 

 

 

 

 

 

 

widzenie)am

 

 

 

Zaburzenia ucha i błędnika

 

 

 

 

 

 

Niezbyt często

 

 

 

 

Szum usznyam

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Częstość nieznana

 

 

 

 

Zawroty głowya

 

 

 

Zaburzenia serca

Często

 

 

 

 

 

Zawroty głowya,am, kołatanie sercaa,am, obrzęk

 

 

 

 

 

 

 

obwodowyc,a,am*

 

 

 

 

 

Bardzo rzadko

 

 

 

 

 

Zawał mięśnia sercowegoam, zaburzenia rytmu

 

 

 

 

 

 

 

serca (w tym bradykardia, częstoskurcz

 

 

 

 

 

 

 

 

 

komorowy i migotanie przedsionków)am

 

 

 

Zaburzenia naczyniowe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Często

 

 

 

 

 

Nagłe zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy)am,

 

 

 

 

 

 

 

niedociśnienie,a,am

 

 

 

 

 

Bardzo rzadko

 

 

 

 

 

Zapalenie naczyń krwionośnycham

 

 

 

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

 

 

 

 

 

Niezbyt często

 

 

 

 

 

Dusznośća,am, zapalenie błony śluzowej nosaam,

 

 

 

 

 

 

 

kaszela,am

 

 

 

 

do

Zaburzenia żołądka i jelit

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Często

 

 

 

 

 

Biegunkaa, ból brzuchaam, nudnościa,am

 

 

 

Niezbyt często

 

 

 

 

 

Wymiotya,am, niestrawnośćam, zaburzenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

perystaltyki jelit (w tym biegunka i zaparcie)am,

 

 

 

 

 

 

suchość błony śluzowej jamy ustnejam

 

 

 

Bardzo rzadko

 

 

 

 

 

Zapalenie trzustkiam, zapalenie błony śluzowej

 

 

 

 

 

 

 

żołądkaam, rozrost dziąsełam

 

 

 

 

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a,am

a,am

 

 

 

Bardzo rzadko

 

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

 

 

 

 

 

Zapalenie wątroby , żółtaczka , zwiększenie

 

 

 

 

 

 

aktywności enzymów wątrobowych (w

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

na

 

 

 

 

am

 

 

 

 

 

 

większości przypadków związane z cholestazą)

 

Nieznana

 

 

 

 

 

Zaburzenia czynności wątrobya,**, niewydolność

 

 

 

 

 

 

wątrobya,***

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Niezbyt często

 

 

 

 

 

Ciężkie skórne działania niepożądane, w tym

 

 

 

 

 

 

 

zespół Stevensa-Johnsona a, martwica toksyczno-

 

 

 

 

 

 

rozpływna naskórkaa, zmiany w obrębie błony

 

 

 

 

nego

pozwolenia

 

a

a,am

a,am

 

 

 

 

 

 

, świąd

 

,

 

 

 

 

 

 

śluzowej jamy ustnej , wysypka

 

 

 

 

 

 

 

pokrzywkaa,am, łysienieam, plamicaam, odbarwienie

 

 

 

 

 

skóryam, nadmierne pocenie sięam, wykwityam

 

Rzadko

 

 

 

 

Obrzęk naczynioruchowya, rumieńa

 

 

 

Bardzo rzadko

 

ż

 

 

Rumień wielopostaciowy am, złuszczające

 

 

 

 

wa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zapalenie skóryam, zespół Stevensa-Johnsonaam,

 

 

 

 

 

 

obrzęk Quinckegoam, nadwrażliwość na światłoam

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

 

 

 

 

 

 

 

Często

bez

 

 

 

 

Ból stawówa,am, obrzęk w okolicy kostekam

 

 

 

 

 

 

 

 

Niezbyt często

 

 

 

 

 

Ból mięśniam, kurcze mięśniam, ból plecówam

 

 

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Niezbyt często

 

 

 

 

 

Ostra niewydolność nereka, zaburzenia czynności

leczniczy

 

 

 

 

 

nereka, zaburzenia oddawania moczu am,

 

 

 

 

 

 

 

 

oddawanie moczu w nocyam, zwiększenie

 

 

 

 

 

 

 

 

częstości oddawania moczuam

 

 

 

 

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Niezbyt często

 

 

 

 

 

Impotencjaam, ginekomastiaam

 

 

 

 

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

 

 

 

 

 

 

 

Często

 

 

 

 

 

Zmęczenieam

 

 

 

 

 

 

ProduktNiezbyt często

 

 

 

 

 

Ból w klatce piersiowejam, osłabienieam, bólam, złe

 

 

 

 

 

 

samopoczucieam

 

 

 

 

 

obrotu

Badania diagnostyczne

Często

Hiperkaliemiaa

Niezbyt często

Zwiększenie aktywności enzymów

 

wątrobowycha, zwiększenie masy ciałaam,

 

zmniejszenie masy ciałaam

Rzadko

Zmniejszenie stężenia hemoglobinya,

 

zmniejszenie wartości hematokrytua, zwiększenie

 

stężenia kreatyniny we krwia

Częstość nieznana

Hiponatremia

c Działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu produktu Rasilamlo;

 

a Działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu aliskirenu w monoterapii;

do

am Działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu amlodypiny w monoterapii;

 

* Obrzęki obwodowe są znanym działaniem niepożądanym amlodypiny zależnym od dawki i był on

aliskirenem.

dopuszczenie

również zgłaszany po zastosowaniu aliskirenu w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym produktu leczniczego Rasilamlo były obrzęki obwodowe, występujące z częstością mniejszą lub równą jak po zastosowaniu analogicznych dawek amlodypiny, ale większą niż po podaniu aliskirenu;

** Pojedyncze przypadki zaburzeń czynności wątroby z objawami klinicznymi i potwierdzone laboratoryjnie bardziej znaczące zaburzenia czynności wątroby;

*** W tym zgłoszony po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu jeden przypadek

„piorunującej niewydolności wątroby”, dla którego nie można wykluczyć związku przyczynowego z

pozwolenia

na

Dodatkowe informacje dotyczące pojedynczych składników

 

Działania niepożądane zgłaszane wcześniej przy jednym z poszczególnych składników mogą

wystąpić podczas stosowania produktu leczniczego Rasilamlo, nawet jeśli nie były obserwowane w badaniach klinicznych.

Aliskiren

Opis wybranych działań niepożądanych:

 

 

nego

W czasie leczenia aliskirenem występowały reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne i

obrzęk naczynioruchowy.

ż

 

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w czasie leczenia aliskirenem obrzęk naczynioruchowy

 

wa

 

oraz reakcje nadwrażliwości występowały rzadko, w częstości porównywalnej do występującej w

czasie przyjmowania placebo lub leczenia komparatorami.

bez

 

 

Przypadki występowania obrzęku naczynioruchowego lub objawów sugerujących obrzęk

naczynioruchowy (obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka) zgłaszano również po wprowadzeniu lekuleczniczydo obrotu. U części z tych pacjentów stwierdzono w wywiadzie obrzęk naczynioruchowy lub

objawy sugerujące obrzęk naczynioruchowy, które niekiedy występowały po zastosowaniu innych produktów leczniczych mogących wywoływać obrzęk naczynioruchowy, w tym inhibitorów układu renina-angiotensyna-aldosteron (inhibitorów ACE i antagonistów receptorów angiotensyny).

Po wprowadzeniu leku do obrotu, zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego lub reakcje Produktpodobne do obrzęku naczynioruchowego, jeśli aliskiren stosowany był w skojarzeniu z inhibitorami

ACE i(lub) ARB.

Reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne zgłaszano również po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (patrz punkt 4.4).

W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów sugerujących reakcję nadwrażliwości/obrzęk naczynioruchowy (w szczególności trudności w oddychaniu lub połykaniu, wysypka, świąd, pokrzywka lub obrzęk twarzy, kończyn, powiek, warg i (lub) języka, zawroty głowy) pacjent powinien przerwać stosowanie produktu leczniczego i skontaktować się z lekarzem (patrz punkt 4.4).

obrotu

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano występowanie bólu stawów. W niektórych przypadkach był on związany z rekacją nadwrażliwości.

Po wprowadzeniu produktu na rynek zgłaszano zaburzenia czynności nerek oraz przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów z grupy ryzyka (patrz punkt 4.4).

Badania diagnostyczne

W kontrolowanych badaniach klinicznych, klinicznie istotne zmiany w standardowych parametrach laboratoryjnych były niezbyt często związane ze stosowaniem aliskirenu. W badaniach klinicznych z

udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym aliskiren nie miał klinicznie istotnego wpływu na

 

do

stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu związanego z lipoproteinami o dużej gęstości (HDL-

C), stężenie triglicerydów na czczo, stężenie glukozy na czczo lub stężenie kwasu moczowego.

 

dopuszczenie

 

Hemoglobina i hematokryt: Obserwowano niewielkie zmniejszenie stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu (średnie zmniejszenie odpowiednio o około 0,05 mmol/l i 0,16 procenta). Żaden z pacjentów nie przerwał leczenia z powodu niedokrwistości. Efekt ten obserwuje się również po podaniu innych produktów leczniczych działających na układ renina-angiotensyna-aldosteron, takich jak inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI) i antagoniści receptorów angiotensyny (ARB).

Stężenie potasu w surowicy: W czasie stosowania aliskirenu obserwowano zwiększenie stężenia potasu i może ono być nasilone w razie równoczesnego stosowania innych leków działających na

układ renina-angiotensyna-aldosteron lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Zgodnie ze

pozwolenia

 

standardową praktyką lekarską, zaleca się okresowe oznaczanie czynnościna

nerek, w tym elektrolitów

w surowicy, jeśli niezbędne jest równoczesne stosowanie tych leków.

Dzieci i młodzież

Na podstawie ograniczonej liczby danych pochodzących z badania farmakokinetycznego dotyczącego stosowania aliskirenu u 39 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku 6-17 lat, można

spodziewać się, że częstość, rodzaj oraz nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą podobne do

obserwowanych u dorosłych z nadciśnieniem tętniczym. Podobnie jak w przypadku innych

 

 

 

nego

antagonistów układu renina-angiotensyna-aldosteron, ból głowy jest częstym działaniem

niepożądanym występującym u dzieci leczonych aliskirenem.

 

 

wa

 

Amlodypina

 

ż

Wyjątkowo zgłaszano przypadki zespołu pozapiramidowego.

 

bez

 

 

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.leczniczyUmożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

ProduktObjawy

Brak doświadczenia związanego z przedawkowaniem produktu leczniczego Rasilamlo. Najbardziej prawdopodobnym objawem przedawkowania produktu leczniczego Rasilamlo jest niedociśnienie tętnicze, związane z przeciwnadciśnieniowym działaniem aliskirenu i amlodypiny.

Podczas stosowania aliskirenu, najbardziej prawdopodobnym objawem przedawkowania jest niedociśnienie tętnicze, związane z przeciwnadciśnieniowym działaniem aliskirenu.

obrotu

Dostępne dane dotyczące stosowania amlodypiny sugerują, że znaczne przedawkowanie może objawiać się nadmiernym rozszerzeniem naczyń obwodowych i prawdopodobnym wystąpieniem odruchowej tachykardii. Zgłaszano znaczne i prawdopodobne przedłużające się niedociśnienie układowe mogące prowadzić do wstrząsu ze skutkiem śmiertelnym.

Leczenie

W przypadku wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego podczas stosowania produktu leczniczego Rasilamlo, należy wdrożyć leczenie podtrzymujące.

Istotne klinicznie niedociśnienie tętnicze spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga

do

 

aktywnego wspomagania układu sercowo-naczyniowego, w tym częstego monitorowania czynności

serca i układu oddechowego, unoszenia kończyn i monitorowanie właściwego wypełnienia łożyska

naczyniowego oraz wydalania moczu.

dopuszczenie

 

Środek obkurczający naczynia krwionośne może być pomocny w przywracaniu napięcia naczyń i ciśnienia krwi, pod warunkiem braku przeciwwskazań do jego stosowania. Glukonian wapnia podawany dożylnie może być korzystny w odwracaniu skutków blokady kanałów wapniowych.

Płukanie żołądka w niektórych przypadkach może być skuteczne. Wykazano, że zastosowanie węgla aktywowanego u zdrowych ochotników do 2 godzin po podaniu amlodypiny w dawce 10 mg spowodowało zmniejszenie stopnia wchłaniania amlodypiny.

Ze względu na częste wiązanie się amlodypiny z białkami, dializanaprawdopodobnie nie przyniesie korzyści.

W badaniu, w którym uczestniczyli pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek, poddawani hemodializoterapii, klirens nerkowy w czasie dializy był mały (<2% wartości klirensu po podaniu doustnym). Dlatego dializa nie jest uznawana za właściwą metodę leczenia przedawkowania aliskirenu.

pozwolenia

 

 

 

 

nego

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

 

 

 

wa

 

5.1

Właściwości farmakodynamiczneż

 

 

bez

 

 

Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna, inhibitory reniny, kod

ATC: C09XA53

 

 

 

leczniczy

 

 

 

Produkt leczniczy Rasilamlo jest połączeniem dwóch składników przeciwnadciśnieniowych o uzupełniających się mechanizmach działania w celu uzyskania kontroli ciśnienia tętniczego u pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem: aliskirenu należącego do grupy bezpośrednich inhibitorów reniny oraz amlodypiny należącej do grupy antagonistów wapnia.

Produkt

obrotu

Rasilamlo

 

 

 

Zastosowanie leczenia skojarzonego aliskirenem i amlodypiną ma swoje uzasadnienie w działaniu

 

tych dwóch produktów leczniczych na różne, ale wzajemnie uzupełniające się układy regulujące

 

ciśnienie krwi. Antagoniści wapnia powstrzymują napływ wapnia do komórek mięśni gładkich

 

 

znajdujących się w ścianie naczyń, zapobiegając w ten sposób skurczom komórek mięśni gładkich i

 

zwężeniu naczyń. Inhibitory reniny hamują aktywność enzymu reniny i w konsekwencji

 

obrotu

uniemożliwiają tworzenie się angiotensyny II, najważniejszej cząsteczki efektorowej układu renina-

 

angiotensyna-aldosteron. Angiotensyna II powoduje zwężenie naczyń oraz ponowną absorpcję sodu i

 

wody. Zatem, amlodypina bezpośrednio hamuje zwężenie naczyń i zmniejsza opór naczyniowy,

 

 

natomiast aliskiren, poprzez kontrolę wytwarzania angiotensyny II, może również hamować zwężenie

 

naczyń, a dodatkowo reguluje bilans wody i sodu zbliżając go do wartości koniecznych dla

do

 

 

 

utrzymania prawidłowego ciśnienia krwi. Połączony wpływ aliskirenu i amlodypiny na te dwa

 

 

 

dopuszczenie

 

 

najważniejsze czynniki regulujące ciśnienie krwi (zwężenie naczyń i działanie nadciśnieniowe

 

 

układu renina-angiotensyna-aldosteron) powoduje skuteczniejsze działanie przeciwnadciśnieniowe

 

niż efekty obserwowane po zastosowaniu monoterapii.

 

 

 

Produkt leczniczy Rasilamlo analizowano w szeregu badań kontrolowanych substancją czynną lub

 

placebo, jak również w badaniach długoterminowych, w których uczestniczyło łącznie

 

 

5 570 pacjentów z nadciśnieniem w stopniu od łagodnego do umiarkowanego (rozkurczowe ciśnienie

 

tętnicze krwi pomiędzy 90 mmHg a 109 mmHg).

 

 

 

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których nie stosowano monoterapii, podawanie produktu

 

pozwolenia

 

 

 

leczniczego Rasilamlo raz na dobę skutkowało zależnym od dawkinaklinicznie istotnym obniżeniem

 

skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego.

Po zastosowaniu u pacjentów, których ciśnienie krwi nie było odpowiednio kontrolowane aliskirenem lub amlodypiną, produkt leczniczy Rasilamlo powodował znaczniejsze obnizenie ciśnienia tętniczego po jednym tygodniu leczenia niż zastosowanie monoterapii, a osiągany efekt po czterech tygodniach leczenia był zbliżony do maksymalnego.

W badaniu, do którego zrandomizowano 820 pacjentów bez odpowiedniej odpowiedzi na leczenie aliskirenem w dawce 300 mg, leczenie skojarzone aliskirenem/amlodypiną w dawce 300 mg/10 mg

584 pacjentów, zastosowanie leczenia skojarzonego aliskirenem/amlodypiną skutkowało

spowodowało obniżenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi o 18,0/13,1 mmHg, co

 

 

nego

było statystycznie znamiennie większeż

niż po zastosowaniu monoterapii aliskirenem w dawce

300 mg. Leczenie skojarzone dawką 300 mg/5 mg spowodowało również statystycznie istotnie

większe obniżenie ciśnienia krwi niż monoterapia aliskirenem w dawce 300 mg. W podgrupie

bez

wa

 

 

 

 

 

różnica w wysokości skurczowego ciśnienia krwi (SBP) ≥10 mmHg na początku lub na końcu badania).

dodatkowym skurczowym/rozkurczowym średnim obniżeniem ciśnienia tętniczego krwi odpowiednio o 7,8/4,8leczniczymmHg i 11,7/7,7 mmHg w dawkach 300/5 mg i 300/10 mg w porównaniu z aliskirenem w dawce 300 mg (podgrupę stanowili pacjenci bez nieprawidłowych odczytów, zdefiniowanych jako

W badaniu, do którego zrandomizowano 847 pacjentów bez wystarczającej odpowiedzi na leczenie Produktamlodypiną w dawce 10 mg, leczenie skojarzone aliskirenem/amlodypiną w dawce 150 mg/10 mg

oraz 300 mg/10 mg spowodowało obniżenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi o odpowiednio 11,0/9,0 mmHg oraz 14,4/11,0 mmHg, co było statystycznie większe niż po zastosowaniu samej amlodypiny w dawce 10 mg. W podgrupie 549 pacjentów, leczenie skojarzone aliskirenem/amlodypiną skutkowało dodatkowym skurczowym/rozkurczowym średnim obniżeniem ciśnienia krwi odpowiednio o 4,0/2,2 mmHg i 7,6/4,7 mmHg w dawkach 150/10 mg i 300/10 mg w porównaniu z amlodypiną w dawce 10 mg (podgrupę stanowili pacjenci bez nieprawidłowych odczytów, zdefiniowanych jako różnica w SBP ≥10 mmHg na początku lub na końcu badania).

W badaniu, do którego zrandomizowano 545 pacjentów bez wystarczającej odpowiedzi na leczenie amlodypiną w dawce 5 mg, leczenie skojarzone aliskirenem w dawce 150 mg/amlodypiną w dawce

5 mg spowodowało znaczniejsze obniżenie ciśnienia krwi niż u pacjentów leczonych amlodypiną w dawce 5 mg.

W 8-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo, badaniu czynnikowym w grupach równoległych u 1 688 zrandomizowanych pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym, leczenie produktem leczniczym Rasilamlo w dawkach od 150 mg/5 mg do 300 mg/10 mg skutkowało zależnym od dawki istotnym klinicznie średnim

obniżeniem ciśnienia krwi (skurczowego/rozkurczowego) w zakresie odpowiednio od

do

 

20,6/14,0 mmHg do 23,9/16,5 mmHg, w porównaniu do 15,4/10,2 mmHg dla aliskirenu w dawce

300 mg, 21,0/13,8 mmHg dla amlodypiny w dawce 10 mg oraz 6,8/5,4 mmHg po zastosowaniu

 

dopuszczenie

 

placebo u pacjentów ze średnim wyjściowym ciśnieniem krwi wynoszącym 157,3/99,7 mmHg.

 

Wyniki te były statystycznie istotne w porównaniu z placebo i aliskirenem dla wszystkich dawek.

Obniżenie ciśnienia krwi po zastosowaniu leczenia skojarzonego utrzymywało się przez 24 godziny do podania kolejnej dawki. W podgrupie 1 069 pacjentów, zastosowanie produktu leczniczego Rasilamlo skutkowało średnim obniżeniem ciśnienia krwi (skurczowym/rozkurczowym) w zakresie od 20,6/13,6 mmHg do 24,2/17,3 mmHg (podgrupę stanowili pacjenci bez nieprawidłowych odczytów, zdefiniowanych jako różnica w SBP ≥10 mmHg na początku lub na końcu badania).

 

na

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Rasilamlo oceniano w badaniach trwających do

jednego roku.

 

pozwolenia

 

Wpływ produktu leczniczego Rasilamlo na śmiertelność z jakiegokolwiek powodu i śmiertelność z

powodu zaburzeń sercowo-naczyniowych, jak również na powikłania sercowo-naczyniowe i

uszkodzenie narządu docelowego nie są obecnie znane.

 

Produkt leczniczy Rasilamlo podawano ponad 2 800 pacjentom w ramach zakończonych badań klinicznych, w tym 372 pacjentów przyjmowało lek przez jeden rok lub dłużej. Leczenie produktem leczniczym Rasilamlo w dawkach do 300 mg/10 mg spowodowało wystąpienie zdarzeń niepożądanych z całkowitą częstością podobną do tej, jaką stwierdzano po podaniu analogicznych

monoterapii. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych nie wykazywała żadnego związku z

płcią i wiekiem pacjenta, wskaźnikiem masy ciała oraz przynależnością rasową i etniczną. Nie

 

 

nego

stwierdzono żadnych nowych działańż niepożądanych specyficznych dla produktu leczniczego

Rasilamlo oprócz działań znanych jako działania niepożądane odpowiednich monoterapii. W

podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 1 688 pacjentów z

 

wa

 

łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem, przerwanie leczenia z powodu klinicznych zdarzeń

niepożądanych miało miejsce u 1,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym Rasilamlo w

bez

 

 

porównaniu z 1,5% pacjentów otrzymujących placebo.

Aliskirenleczniczy

Aliskiren jest czynnym po podaniu doustnym, niepeptydowym, silnym i wybiórczo działającym bezpośrednim inhibitorem ludzkiej reniny.

ProduktHamując aktywność enzymu reniny, aliskiren hamuje układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) w punkcie aktywacji, blokując przekształcenie angiotensynogenu w angiotensynę I oraz zmniejszając

stężenie angiotensyny I i angiotensyny II. Podczas, gdy inne produkty lecznicze hamujące układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) (inhibitory ACE i antagoniści receptorów angiotensyny II) powodują kompensacyjne zwiększenie aktywności reninowej osocza, leczenie aliskirenem zmniejsza aktywność reninową osocza u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym o około 50 do 80%. Podobne zmniejszenie obserwowano po podaniu aliskirenu w skojarzeniu z innymi przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi. W chwili obecnej konsekwencje kliniczne różnic we wpływie na aktywność reninową osocza nie są znane.

obrotu

Nadciśnienie tętnicze

 

 

 

 

 

 

 

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, podawanie aliskirenu raz na dobę w dawkach 150 mg i

 

300 mg spowodowało zależne od dawki zmniejszenie zarówno skurczowego jak i rozkurczowego

 

ciśnienia tętniczego krwi, które utrzymywało się przez cały okres 24 godzin do podania kolejnej

 

dawki (utrzymując korzystne działanie we wczesnych godzinach porannych), przy średnim

 

 

współczynniku T/P (trough-to-peak ratio) dla ciśnienia rozkurczowego do 98% dla dawki 300 mg.

 

Po 2 tygodniach zaobserwowano 85 do 90% maksymalnego działania obniżającego ciśnienie krwi.

obrotu

Działanie obniżające ciśnienie tętnicze utrzymywało się podczas długotrwałego leczenia i było

 

 

 

niezależne od wieku, płci, wskaźnika masy ciała i przynależności do grupy etnicznej. Aliskiren został

przebadany u 1 864 pacjentów w wieku 65 lat lub starszych oraz u 426 pacjentów w wieku 75 lat lub

 

starszych.

 

 

 

 

 

do

 

 

 

 

 

 

 

 

Badania z aliskirenem stosowanym w monoterapii wykazały działanie obniżające ciśnienie tętnicze

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

krwi porównywalne z działaniem przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych z innych grup, w

 

tym inhibitorów ACE oraz antagonistów receptorów angiotensyny II. W porównaniu z lekiem

 

 

moczopędnym (hydrochlorotiazydem – HCTZ), aliskiren w dawce 300 mg zmniejszał

 

 

skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi o 17,0/12,3 mmHg, w porównaniu do zmniejszenia o

 

 

14,4/10,5 mmHg dla HCTZ w dawce 25 mg po 12 tygodniach leczenia.

 

 

Przeprowadzono badania dotyczące leczenia skojarzonego aliskirenem i lekiem moczopędnym

 

 

hydrochlorotiazydem, jak również beta-adrenolitykiem, takim jak atenolol. Takie leczenie

 

 

 

 

 

 

na

 

 

 

skojarzone było dobrze tolerowane. Aliskiren wykazywał addycyjne działanie obniżające ciśnienie

 

tętnicze krwi, jeśli był stosowany jednocześnie z hydrochlorotiazydem.

 

 

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

 

 

W 9-miesięcznym badaniu równoważności z udziałem 901 pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) z

 

pierwotnym nadciśnieniem skurczowym skuteczność i bezpieczeństwo leczenia aliskirenem

 

 

porównywano z leczeniem ramiprylem. Aliskiren w dawce 150 mg lub 300 mg na dobę lub ramipryl

 

w dawce 5 mg lub 10 mg na dobę podawano przez 36 tygodni wraz z nieobowiązkowym leczeniem

 

wspomagającym hydrochlorotiazydem (w dawce 12,5 mg lub 25 mg) w 12 tygodniu i amlodypiną (w

 

dawce 5 mg lub 10 mg) w 22 tygodniu. W ciągu 12 tygodni, monoterapia aliskirenem spowodowała

 

zmniejszenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tetniczego o 14,0/5,1 mmHg w porównaniu ze

 

 

 

nego

 

 

 

 

 

zmniejszeniem o 11,6/3,6 mmHg w wyniku leczenia ramiprylem, z zachowaną zgodnością w zakresie

 

równoważności aliskirenu i ramiprylu w wybranych dawkach, a różnice w skurczowym i

 

 

rozkurczowym ciśnieniu tętniczym były istotne statystycznie. W obu grupach odnotowano

 

 

 

wa

 

 

 

 

 

 

porównywalną tolerancję leczenia,żjednak wśród pacjentów otrzymujących ramipryl kaszel zgłaszano

 

częściej niż w grupie aliskirenu (14,2% w porównaniu z 4,4%), natomiast biegunka występowała

 

bez

 

 

 

 

 

 

 

częściej wśród pacjentów otrzymujących aliskiren niż u osób leczonych ramiprylem (6,6% w

 

 

porównaniu z 5,0%).

 

 

 

 

 

 

 

podeszłymleczniczywieku jak i u pacjentów w bardzo podeszłym wieku.

 

 

 

 

W 8-tygodniowym badaniu z udziałem 754 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym

 

 

wieku (≥65 lat) oraz w bardzo podeszłym wieku (30% ≥75 lat) aliskiren w dawkach 75 mg, 150 mg

 

oraz 300 mg powodował istotne statystycznie większe obniżenie ciśnienia tętniczego (zarówno

 

 

skurczowego jak i rozkurczowego) w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono dodatkowego

 

 

zmniejszenia ciśnienia tętniczego po zastosowaniu aliskirenu w dawce 300 mg w porównaniu z

 

 

aliskirenem w dawce 150 mg. Wszystkie trzy dawki były dobrze tolerowane zarówno u pacjentów w

 

Produkt

 

 

 

 

 

 

 

Nie znaleziono dowodów na występowanie niedociśnienia tętniczego po podaniu pierwszej dawki ani

 

nie stwierdzono wpływu na częstość tętna u pacjentów leczonych w ramach kontrolowanych badań klinicznych. Nasilone niedociśnienie tętnicze obserwowano niezbyt często (0,1%) u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym, leczonych aliskirenem w monoterapii. Niedociśnienie tętnicze było również niezbyt częste (<1%) w przypadku leczenia skojarzonego z innymi przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi. Po przerwaniu leczenia, ciśnienie tętnicze krwi w okresie kilku tygodni stopniowo powracało do wartości wyjściowych i nie znaleziono dowodów na występowanie efektu z odbicia w odniesieniu do ciśnienia tętniczego krwi lub aktywności reninowej osocza.

W 36-tygodniowym badaniu z udziałem 820 pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory o etiologii niedokrwiennej, w leczeniu podstawowym nie stwierdzono zmian w przebudowie mięśnia komory ocenionych na podstawie objętości późnoskurczowej lewej komory po zastosowaniu aliskirenu w porównaniu z placebo.

Złożona częstość występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu

obrotu

niewydolności serca, powtarzających się zawałów serca, udarów i nagłego zgonu po reanimacji była

 

podobna w grupie aliskirenu oraz w grupie placebo. Jednakże, u pacjentów otrzymujących aliskiren

 

obserwowano zwiększoną częstość występowania hiperkaliemii, niedociśnienia tętniczego i

 

 

zaburzenia czynności nerek w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

 

do

 

 

 

 

 

 

 

Oceniano wpływ aliskirenu na układ sercowo-naczyniowy i nerki w randomizowanym, podwójnie

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo, w którym uczestniczyło 8 606 pacjentów z cukrzycą

 

typu II i przewlekłą chorobą nerek [potwierdzoną na podstawie proteinurii i/(lub) GFR

 

 

<60 ml/min/1,73 m2] z towarzyszącą chorobą sercowo-naczyniową lub bez niej. U większości

 

 

pacjentów ciśnienie tętnicze krwi było dobrze kontrolowane w chwili włączenia do badania.

 

 

Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił zestaw powikłań sercowo-naczyniowych i nerkowych.

 

W badaniu tym porównywano efekt dodania aliskirenu w dawce 300 mg lub placebo do standardowej

 

terapii, na którą składał się inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę lub antagonista receptora

 

angiotensynowego. Badanie zakończono przedwcześnie z uwagi na małe prawdopodobieństwo by

 

uczestnicy mogli odnieść korzyść ze stosowania aliskirenu. Ostateczne wyniki badania wskazały, że

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

 

współczynnik ryzyka dla pierwszorzędowego punktu końcowego wynosina

1,097 na korzyść placebo

 

(przedział ufności 95,4%: 0,987; 1,218, dwustronny p=0,0787). Ponadto, obserwowano zwiększoną

 

częstość zdarzeń niepożądanych w przypadku stosowania aliskirenu w porównaniu z placebo (38,2%

 

w porównaniu z 30,3%). W szczególności stwierdzono zwiększoną częstość zaburzeń czynności

 

 

nerek (14,5% w porównaniu z 12,4%), hiperkaliemii (39,19% w porównaniu z 29,0%), zdarzeń

 

 

związanych z niedociśnieniem (19,9% w porównaniu z 16,3%) i punktów końcowych związanych z

 

potwierdzonym udarem mózgu (3,4% w porównaniu z 2,7%). Wzrost częstości występowania udaru

 

mózgu był większy u pacjentów z niewydolnością nerek.

 

 

 

 

 

nego

 

 

 

 

Aliskiren w dawce 150 mg (zwiększanej do 300 mg, w przypadku tolerancji) dodany do

 

 

konwencjonalnej terapii oceniano w podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu

 

 

 

wa

 

 

 

 

 

kontrolowanym placebo z udziałemż1 639 pacjentów ze zmniejszoną frakcją wyrzutową,

 

 

hospitalizowanych z powodu incydentu ostrej niewydolności serca (stopnia III-IV wg NYHA), którzy

 

bez

 

 

 

 

 

 

w chwili rozpoczęcia badania byli hemodynamicznie stabilni. Pierwszorzędowym punktem

 

 

końcowym był zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub ponowna hospitalizacja z powodu

niewydolności serca w ciągu 6 miesięcy; drugorzędowe punkty końcowe oceniano w ciągu

12leczniczymiesięcy.

Badanie wykazało brak korzyści ze stosowania aliskirenu, podawanego dodatkowo do standardowego leczenia ostrej niewydolności serca, oraz zwiększenie ryzyka zdarzeń dotyczących układu sercowo- naczyniowego u pacjentów z cukrzycą. Wyniki badania wskazywały na nieistotny wpływ aliskirenu przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,92 (95% przedział ufności: 0,76-1,12; p=0,41, aliskiren w

Produktśmiertelności w ciągu 12 miesięcy, zależnie od występowania lub braku cukrzycy. W podgrupie pacjentów z cukrzycą współczynnik ryzyka wynosił 1,64 na korzyść placebo (95% przedział ufności: 1,15-2,33), natomiast współczynnik ryzyka w podgrupie pacjentów bez cukrzycy wynosił 0,69 na korzyść aliskirenu (95% przedział ufności: 0,50-0,94); wartość p dla interakcji = 0,0003. W grupie aliskirenu obserwowano zwiększenie częstości występowania hiperkaliemii (20,9% w porównaniu z 17,5%), zaburzeń czynności nerek/niewydolności nerek (16,6% w porównaniu z 12,1%) oraz hipotensji (17,1% w porównaniu z 12,6%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo i częstość ta była większa u pacjentów z cukrzycą.

porównaniu z placebo). Zgłaszano różne skutki leczenia aliskirenem w odniesieniu do ogólnej

Wpływ aliskirenu na śmiertelność i chorobowość z przyczyn sercowo-naczyniowych nie jest obecnie znany.

Aktualnie brak dostępnych danych dotyczących długoterminowej skuteczności działania aliskirenu u pacjentów z niewydolnością serca.

Elektrofizjologia serca

 

 

 

 

 

 

obrotu

W randomizowanym badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, z placebo i aktywną kontrolą,

 

w którym stosowano elektrokardiografię standardową i holterowską, nie obserwowano wpływu na

 

odstęp QT.

 

 

 

 

 

do

 

Amlodypina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Amlodypina - składnik produktu leczniczego Rasilamlo hamuje wejście jonów wapnia przez błony

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

komórkowe do komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Mechanizm

 

działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny opiera się na bezpośrednim działaniu

 

 

rozkurczającym mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, powodując zmniejszenie obwodowego oporu

 

naczyniowego i ciśnienia krwi. Dane doświadczalne sugerują, że amlodypina przyłącza się zarówno

 

w miejscach wiązania pochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych nie-dihydropirydynowych.

 

Proces kurczenia mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych zależy od

 

 

przemieszczania się zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do komórek mięśni poprzez specjalne

 

kanały jonowe.

 

 

pozwolenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem, amlodypina

na powoduje rozszerzenie

 

naczyń krwionośnych, skutkujące zmniejszeniem ciśnienia krwi w pozycji leżącej i stojącej.

 

 

Obniżeniu ciśnienia krwi podczas przedłużonego podawania nie towarzyszy istotna zmiana częstości

 

skurczów serca ani stężeń katecholamin w osoczu.

 

 

 

 

Stężenia w osoczu korelują z działaniem zarówno u młodych, jak i u pacjentów w podeszłym wieku.

 

U pacjentów z nadciśnieniem i z prawidłową czynnością nerek, dawki terapeutyczne amlodypiny

 

 

 

nego

 

 

 

 

 

skutkowały zmniejszeniem nerkowego oporu naczyniowego i zwiększeniem współczynnika

 

 

przesączania kłębuszkowego oraz efektywnego nerkowego przepływu osocza, bez zmiany frakcji

 

 

ż

 

 

 

 

 

przesączania lub występowania białkomoczu.

 

 

 

 

 

wa

 

 

 

 

 

 

Podobnie jak w przypadku innych antagonistów wapnia, pomiary hemodynamiczne czynności serca w

bez

 

 

 

 

 

 

 

spoczynku i podczas ćwiczeń fizycznych (lub marszu) u pacjentów z prawidłową czynnością komór,

 

leczonych amlodypiną na ogół wykazywały niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego bez

 

 

istotnego wpływu na dP/dt lub na ciśnienie końcoworozkurczowe i pojemność końcoworozkurczową

 

amlodypinęleczniczypodawano w skojarzeniu z beta-adrenolitykami pacjentom z nadciśnieniem lub dusznicą

 

lewej komory. W badaniach hemodynamicznych, amlodypina podawana w zakresie dawek

 

 

terapeutycznych zdrowym zwierzętom i ludziom, nie wykazywała ujemnego działania inotropowego,

 

u ludzi nawet po podaniu w skojarzeniu z beta-adrenolitykami.

 

 

 

 

Amlodypina nie zmienia czynności węzła zatokowo-przedsionkowego ani przewodzenia

 

 

przedsionkowo-komorowego u zdrowych zwierząt i ludzi. W badaniach klinicznych, w których

 

 

Produkt

 

 

 

 

 

 

 

bolesną, nie obserwowano działań niepożądanych w badaniach elektrokardiograficznych.

 

 

Amlodypina miała korzystne działanie kliniczne u pacjentów z przewlekłą dusznicą bolesną, dusznicą naczynioskurczową i angiograficznie udokumentowaną chorobą tętnic wieńcowych.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca

Należy zachować ostrożność stosując antagonstów wapnia, w tym amlodypinę, u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, gdyż mogą zwiększać ryzyko przyszłych zdarzeń oraz śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Zastosowanie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym
Podczas randomizowanego, podwójnie ślepego badania powikłań i śmiertelności prowadzonego pod nazwą ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) dokonano porównania nowszych terapii: amlodypiny w dawce 2,5-10 mg/dobę (antagonisty wapnia) lub lizinoprylu w dawce 10-40 mg/dobę (inhibitora ACE) jako leczenia pierwszego rzutu z podawaniem diuretyku tiazydowego, chlortalidonu w dawce 12,5-25 mg/dobę pacjentom z nadciśnieniem w stopniu od łagodnego do umiarkowanego.

Do badania zrandomizowano łącznie 33 357 pacjentów z nadciśnieniem w wieku 55 lat i starszych,

obrotu

 

których następnie poddano obserwacji trwającej średnio 4,9 lat. U pacjentów występował co najmniej

jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym: przebyty zawał mięśnia

do

 

 

 

 

 

 

 

 

sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub udokumentowane rozpoznanie

 

innej sercowo-naczyniowej choroby miażdżycowej (łącznie 51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%),

 

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%), przerost lewej komory serca

 

 

rozpoznany w badaniu EKG lub w badaniu echokardiograficznym (20,9%), czynne palenie tytoniu

 

(21,9%).

 

 

 

 

 

 

 

Pierwszorzędowym punktem końcowym był złożony punkt końcowy choroby niedokrwiennej serca

 

zakończonej zgonem lub zawału serca niepowodującego zgonu pacjenta. Nie stwierdzono istotnej

 

różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem opartym na

 

podawaniu amlodypiny a terapią na bazie chlortalidonu: wskaźnik ryzyka (RR) 0,98 95% CI

 

 

(0,90-1,07) p=0,65. Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania

 

 

niewydolności serca (element złożonego punktu końcowego dotyczącego serca i naczyń) była istotnie

 

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

 

większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlortalidonuna(10,2% w porównaniu z 7,7%, RR

 

1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Nie obserwowano jednak istotnej różnicy w śmiertelności z

 

 

jakiejkolwiek przyczyny pomiędzy leczeniem amlodypina a terapią na chlortalidonem RR 0,96 95%

 

CI [0,89-1,02] p=0,20.

 

 

 

 

 

 

Dzieci i młodzież

 

 

 

 

 

 

 

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego

 

Rasilamlo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym

 

 

 

 

 

nego

 

 

 

 

samoistnym (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

 

 

 

 

 

ż

 

 

 

 

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

 

 

 

 

Aliskiren

bez

wa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Wchłanianie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Po podaniu doustnym, maksymalne stężenia aliskirenu w osoczu osiągane są po 1-3 godzinach.

 

 

Bezwzględna dostępność biologiczna aliskirenu wynosi około 2-3%. Posiłki o dużej zawartości

 

 

Transporteryleczniczy

 

 

 

 

 

 

 

tłuszczu zmniejszają Cmax o 85% oraz pole powierzchni pod krzywą (AUC) o 70%. W stanie

 

 

stacjonarnym posiłki o małej zawartości tłuszczu zmniejszają Cmax o 76% a pole pod krzywą AUC0-tau

 

o 67% u pacjentów z nadciśnieniem. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym uzyskuje się w ciągu

 

5-7 dni w przypadku podawania raz na dobę i są one około 2-krotnie większe niż po podaniu dawki

 

początkowej.

 

 

 

 

 

 

 

ProduktDystrybucja

 

 

 

 

 

 

 

W badaniach przedklinicznych MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) był głównym składnikiem układu

 

 

transporterów odpowiedzialnego za wchłanianie jelitowe i wydzielanie aliskirenu przez drogi

żółciowe.

Po podaniu dożylnym średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 135 litrów, co wskazuje, że aliskiren jest w dużym stopniu dystrybuowany do przestrzeni pozanaczyniowej.

Aliskiren wiąże się z białkami osocza w stopniu umiarkowanym (47-51%), niezależnie od stężenia.

Metabolizm i eliminacja

Średni okres półtrwania wynosi około 40 godzin (zakres 34-41 godzin). Aliskiren jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z kałem (78%). Około 1,4% całkowitej dawki podanej doustnie jest metabolizowane. Za metabolizm aliskirenu odpowiada enzym CYP3A4. Po podaniu doustnym około 0,6% dawki jest wydalane z moczem. Po podaniu dożylnym średni klirens osoczowy wynosi około

9 l/h.

Liniowość

Całkowity wpływ aliskirenu na organizm zwiększał się bardziej niż wynikałoby to z proporcji do zwiększenia dawki. Po podaniu pojedynczej dawki w zakresie dawek od 75 do 600 mg, 2-krotne

zwiększenie dawki powodowało odpowiednio ~2,3 i ~2,6-krotne zwiększenie wartości AUC i Cmax.

W stanie stacjonarnym brak liniowości może być bardziej wyraźny. Nie zidentyfikowano

do

 

mechanizmów odpowiedzialnych za odchylenia od liniowości. Jednym z możliwych mechanizmów jest nasycenie nośników w miejscu wchłaniania lub na drodze klirensu wątrobowodopuszczenie-żółciowego.

Dzieci i młodzież

W badaniu farmakokinetycznym dotyczącym stosowania aliskirenu u 39 dzieci i młodzieży z

nadciśnieniem tętniczym w wieku 6 do17 lat, którym podawano aliskiren w dawce 2 mg/kg mc. lub 6 mg/kg mc. w postaci granulek (3,125 mg/tabletkę), parametry farmakokinetyczne były podobne do

tych u dorosłych. Wyniki tego badania nie sugerowały, aby wiek, masa ciała lub płeć miały jakikolwiek znaczący wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową (patrz punkt 4.2).

Wyniki badania MDR1 w ludzkich tkankach in vitro wskazywały,naże dojrzewanie transporterów

MDR1 (P-gp) było zależne od wieku i rodzaju tkanki. Obserwowano dużą zmienność międzyosobniczą w odniesieniu do ekspresji mRNA (maksymalnie 600-krotność). Ekspresja mRNA MDR1 w wątrobie była statystycznie znamiennie mniejsza w próbkach pobranych od płodów, noworodków i niemowląt w wieku do 23 miesięcy.

Nie można określić wieku, w jakim układ transporterów osiąga dojrzałość. Istnieje ryzyko

Metabolizm i eliminacja

nadmiernej ekspozycji na aliskiren u dzieci z niedojrzałym układem MDR1 (P -gp) (patrz punkt

„Transportery” wyżej oraz punkt 4.2, 4.4 i 5.3).

 

 

 

nego

pozwolenia

Amlodypina

 

 

 

 

Wchłanianie

 

 

 

 

 

 

 

 

samej amlodypiny, maksymalne stężenie w osoczu

Po podaniu doustnym dawek terapeutycznychż

osiągane jest po 6-12 godzinach. Całkowitą biodostępność oszacowano pomiędzy 64% i 80%.

Przyjmowanie pokarmu nie ma wpływu na biodostępność amlodypiny.

 

bez

wa

 

 

 

Dystrybucja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro z amlodypiną wykazały, że około 97,5%

leku znajdującego się w krwiobiegu pacjentów z nadciśnieniem wiąże się z białkami osocza.

leczniczy

 

 

 

 

 

Amlodypina jest w znacznym stopniu (około 90%) metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych

metabolitów, przy czym 10% wyjściowej amlodypiny i 60% jej metabolitów zostaje wydalone z

Produktmoczem.

Eliminacja amlodypiny z osocza przebiega dwufazowo, z okresem półtrwania fazy eliminacji wynoszącym około 30 do 50 godzin. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są po stałym podawaniu przez 7-8 dni.

obrotu

Liniowość

Amlodypina wykazuje farmakokinetykę liniową pomiędzy dawkami terapeutycznymi 5 mg i 10 mg.

Aliskiren/amlodypina

Po doustnym podaniu produktu leczniczego Rasilamlo, mediana czasu do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu wynosi 3 godziny dla aliskirenu i 8 godzin dla amlodypiny. Prędkość i stopień wchłaniania produktu leczniczego Rasilamlo są podobne na czczo do analogicznych wartości dla aliskirenu i amlodypiny podawanych w monoterapii. Nie przeprowadzono badania biorównoważności dla produktu leczniczego Rasilamlo po podaniu lekkiego posiłku.

Wyniki badania wpływu pokarmu z podaniem standardowego wysokotłuszczowego posiłku z produktem złożonym w postaci tabletek w dawce 300 mg/10 mg wykazały, że pokarm zmniejsza prędkość i stopień wchłaniania aliskirenu zawartego w tabletce preparatu złożonego w podobnym

stopniu, jak w przypadku monoterapii aliskirenem. Tak jak w monoterapii, spożycie pokarmu nie

 

 

do

miało żadnego wpływu na farmakokinetykę amlodypiny zawartej w tabletkach produktu złożonego.

Charakterystyka u pacjentów

dopuszczenie

 

 

 

Aliskiren

Aliskiren jest skutecznym lekiem przeciwnadciśnieniowym, stosowanym raz na dobę u dorosłych pacjentów, niezależnie od ich płci, wieku, wskaźnika masy ciała i przynależności do grupy etnicznej.

Pole powierzchni pod krzywą AUC jest o 50% większe u osób w podeszłym wieku (>65 lat) niż u osób młodych. Płeć, masa ciała, przynależność do grupy etnicznej nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę aliskirenu.

Farmakokinetykę aliskirenu oceniano u pacjentów z niewydolnościąnanerek różnego stopnia. Względne wartości AUC i Cmax aliskirenu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek były o 0,8 do 2-krotnie większe od wartości u osób zdrowych po podaniu pojedynczej dawki i w stanie stacjonarnym. Zmiany te nie korelowały jednak ze stopniem zaburzeń czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej aliskirenu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie zaleca się stosowania aliskirenu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (tempo przesączania kłębuszkowego

pozwolenia Farmakokinetykę aliskirenu oceniano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek,

(GFR) <30 ml/min/1,73 m2).

poddawanych hemodializoterapii. Podanie pojedynczej dawki doustnej wynoszącej 300 mg

Farmakokinetyka aliskirenu nie była istotnie zmieniona u osób z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego nie ma konieczności dostosowywania początkowej dawki

aliskirenu było związane z bardzo niewielkimi zmianami w farmakokinetyce aliskirenu (zmiana w

 

 

 

nego

wartości Cmax wynosiła mniej niżż1,2-krotność, zwiększenie wartości AUC wynosiło nie więcej niż

1,6-krotność) w porównaniu do odpowiadających im wartości u zdrowych ochotników. Czas

przeprowadzenia hemodializy nie zmieniał w znaczący sposób farmakokinetyki aliskirenu u

 

 

wa

 

pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Dlatego, jeśli zastosowanie aliskirenu u pacjentów ze

schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializoterapii jest konieczne, zmiana

 

bez

 

 

dawkowania u tych pacjentów nie ma uzasadnienia. Nie zaleca się jednak stosowania aliskirenu u

pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).

leczniczy

 

 

 

aliskirenu u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby.

ProduktAmlodypina

Czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u pacjentów w podeszłym wieku i u osóbw młodych. U pacjentów w podeszłym wieku, klirens amlodypiny ma tendencję do zmniejszania się, powodując zwiększenie pola pod krzywą (AUC) i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. Zwiększenie pola pod krzywą (AUC) i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, zgodnie z oczekiwaniami dla tej grupy wiekowej (patrz punkt 4.4).

obrotu

Przeprowadzono populacyjne badanie farmakokinetyki z udziałem 74 dzieci z nadciśnieniem w wieku od 1 roku do 17 lat (w tym 34 pacjentów w wieku od 6 do 12 lat i 28 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat) otrzymujących amlodypinę w dawce od 1,25 do 20 mg raz na dobę lub dwa razy na dobę. U dzieci w wieku od 6 do 12 lat oraz u młodzieży w wieku od 13 do 17 lat, klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił zazwyczaj 22,5 i 27,4 l/h odpowiednio u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/h odpowiednio u dziewcząt. Obserwowano dużą rozbieżność w ekspozycji u poszczególnych pacjentów. Dane pochodzące ze zgłoszeń u dzieci w wieku poniżej 6 lat są ograniczone.

Zaburzenia czynności nerek nie wpływają w sposób istotny na farmakokinetykę amlodypiny.

Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z

do

 

zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co powoduje zwiększenie AUC o około 40-60%. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Aliskiren

dopuszczenie

 

Działanie rakotwórcze oceniano w 2-letnim badaniu przeprowadzonym na szczurach oraz w 6- miesięcznym badaniu na myszach transgenicznych. Nie stwierdzono rakotwórczego działania leku. Jeden przypadek gruczolaka okrężnicy i jeden przypadek gruczolakoraka kątnicy odnotowane u szczurów po podaniu dawki 1 500 mg/kg mc./dobę nie były statystycznie istotne. Pomimo, iż znane

pozwolenia

 

są właściwości drażniące aliskirenu, margines bezpieczeństwa uzyskanyna

u ludzi po podaniu dawki

300 mg w badaniu z udziałem zdrowych ochotników uznano za odpowiedni przy 9-11-krotności na

podstawie stężeń w kale i 6-krotności na podstawie stężeń w śluzówce w porównaniu do

250 mg/kg mc./dobę w badaniu działania rakotwórczego u szczurów.

 

Aliskiren był pozbawiony działania mutagennego w badaniach mutagenności in vivo i in vitro. W przeprowadzonych badaniach uwzględniono badania in vitro na komórkach bakterii i ssaków oraz badania in vivo na szczurach.

W badaniu toksycznego wpływu aliskirenu na rozmnażanie nie uzyskano dowodów na toksyczne

działanie leku na zarodek i płód ani na jego działanie teratogenne podczas stosowania dawek do

 

 

nego

600 mg/kg mc./dobę u szczurówżlub 100 mg/kg mc./dobę u królików. Płodność, rozwój przed- i

pourodzeniowy nie były zmienione u szczurów po podaniu dawek do 250 mg/kg mc./dobę. Dawki

stosowane u szczurów i królików powodowały całkowite narażenie na lek odpowiednio 1 do 4 i 5 -

 

wa

 

krotnie większe niż w przypadku stosowania maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (300 mg).

bez

 

 

Farmakologiczne badania bezpieczeństwa nie wykazały niepożądanego działania na ośrodkowy

spodziewanym działaniom farmakologicznym aliskirenu.

układleczniczynerwowy, układ oddechowy lub układ sercowo-naczyniowy. U zwierząt wyniki badań toksyczności przewlekłej odpowiadały znanym możliwościom wywołania podrażnień lub

Badania na młodych zwierzętach

ProduktBadanie toksyczności dawek wielokrotnych u młodych szczurów w wieku 8 dni prowadzono przez 4 tygodnie podając aliskiren w dawkach 30, 100 lub 300 mg/kg mc./dobę. Obserwowano dużą śmiertelność ostrą (w ciągu kilku godzin) i ciężkie objawy chorobowe po podaniu dawek 100 i 300 mg/kg mc./dobę (stanowiących 2,3- i 6,8-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MRHD) obliczanej w mg/m2 przy założeniu, że masa ciała dorosłego pacjenta wynosi 60 kg), bez ustalenia przyczyny śmierci i bez występowania objawów przedmiotowych ani prodromalnych.

Stosunek dawki śmiertelnej wynoszącej 100 mg/kg mc./dobę i wartości NOAEL (najwyższej dawki, po której nie obserwowano działań niepożądanych) dla dawki 30 mg/kg mc./dobę jest niespodziewanie niski.

obrotu

Kolejne badanie toksyczności dawek wielokrotnych prowadzono przez 8 tygodni u młodych szczurów w wieku 14 dni, podając aliskiren w dawce 30, 100 lub 300 mg/kg mc./dobę. Po dawkCe 300 mg/kg mc./dobę (stanowiącej 8,5-krotność MRHD obliczanej w mg/m2 przy założeniu, że masa ciała osoby dorosłej wynosi 60 kg) obserwowano odległą śmiertelność zwierząt, a przyczyna śmierci nie została ustalona.

U młodych szczurów które przeżyły nie obserwowano wpływu na zachowanie ani zdolności reprodukcyjne.

Po podaniu dawki 100 mg/kg mc./dobę pole pod krzywą zależności stężenia aliskirenu w osoczu od

czasu (AUC) było prawie 4-krotnie większe u szczurów wieku 8 dni niż u szczurów w wieku 14 dni.

 

do

Pole pod krzywą zależności stężenia aliskirenu w osoczu od czasu u szczurów w wieku 14 dni było

od 85 do 387 razy większe niż analogiczna wartość u dorosłych szczurów w wieku 64 dni.

 

dopuszczenie

 

Badanie z zastosowaniem pojedynczej dawki leku przeprowadzono u młodych szczurów w wieku 14, 21, 24, 28, 31 lub 36 dni. Nie obserwowano śmiertelności ani istotnych działań toksycznych. Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu było około 100 razy większe u szczurów w wieku 14 dni i 3 razy większe u szczurów w wieku 21 dni niż u szczurów dorosłych.

Przeprowadzono mechanistyczne badanie w celu oceny zależności pomiędzy wiekiem, ekspozycją na aliskiren oraz oznakami dojrzewania ekspresji MDR1 i OATP2 u szczurów. Wyniki wykazały, że

 

na

zmiany rozwojowe w ekspozycji na aliskiren korelowały z osobniczym dojrzewaniem układu

transporterów w jelicie czczym, wątrobie, nerce i mózgu.

 

pozwolenia

 

Farmakokinetykę aliskirenu oceniano u szczurów w wieku od 8 do 28 dni po dożylnym podaniu aliskirenu w dawce 3 mg/kg mc. Klirens aliskirenu wzrastał w sposób zależny od wieku. Klirens u szczurów w wieku 8 lub 14 dni był podobny, jednak w obu tych przypadkach stanowił on zaledwie

23% klirensu u szczurów w wieku 21 dni i 16% klirensu u szczurów w wieku 28 dni.

Badania te wskazują, że nadmierna ekspozycja na aliskiren (>400-krotnie większa u szczurów w

wieku 8 dni w porównaniu z dorosłymi szczurami) i wysoka toksyczność ostra u młodych szczurów są

 

 

 

nego

spowodowane niedojrzałością MDR1, co wskazuje, że u dzieci i młodzieży z niedojrzałością MDR1

istnieje ryzyko nadmiernej ekspozycji na aliskiren (patrz punkt 4.2, 4.3 i 5.2).

 

 

wa

 

Amlodypina

 

ż

Zarówno kliniczne, jak i niekliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania amlodypiny są

 

bez

 

 

dobrze ugruntowane.

 

 

Toksyczny wpływ na płodność

 

leczniczy

 

 

 

Badania wpływu na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypiny w dawkach mniej więcej 50-kronie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w mg/kg masy ciała.

Zaburzenia płodności

ProduktNie stwierdzono wpływu na płodność szczurów, którym podawano amlodypinę (u samców przez

64 dni i samic przez 14 dni przed parzeniem) w dawkach do 10 mg/kg/dobę (ośmiokrotnie* większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg w przeliczeniu na mg/m2 powierzchni ciała,). W innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do stosowanej u ludzi, w mg/kg, przez 30 dni, stwierdzono zarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego oraz testosteronu w osoczu, jak i zmniejszenie gęstości nasienia, liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.

obrotu

Rakotwórczość, mutagenność

U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w ilości tak dobranej, aby zapewnić dawki dobowe 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego. Największa dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w mg/m2 powierzchni ciała*) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym produktem leczniczym na poziomie genów ani chromosomów.

*W oparciu o masę ciała pacjenta wynoszącą 50 kg.

dopuszczenie

do

 

Rasilamlo

 

 

 

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa wykazały, że u szczurów skojarzenie aliskirenu i amlodypiny było dobrze tolerowane. Wyniki 2- i 13-tygodniowego badania toksyczności po podaniu doustnym, prowadzone na szczurach były spójne z wynikami uzyskanymi dla aliskirenu i amlodypiny podawanych w monoterapii. Nie odnotowano żadnych nowych działań toksycznych, ani większego nasilenia działań toksycznych związanych z każdym ze składników.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

pozwolenia

na

 

Rdzeń tabletki

 

 

 

 

Celuloza mikrokrystaliczna

 

 

 

Krospowidon

 

 

 

 

Powidon

 

 

 

 

Magnezu stearynian

 

 

 

 

Krzemionka koloidalna bezwodna

 

 

Otoczka

 

nego

 

 

 

 

 

 

Hypromeloza

wa

 

 

 

 

 

 

 

 

Tytanu dwutlenek (E171)

ż

 

 

Makrogol

 

 

 

 

Talk

bez

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Żelaza tlenek żółty (E172)

 

 

 

 

Blistryleczniczyz PVC/PCTFE - Aluminium:

 

 

6.2

Niezgodności farmaceutyczne

 

 

Nie dotyczy.

 

 

 

 

6.3

Okres ważności

 

 

 

 

Produkt

 

 

 

 

 

18 miesięcy

 

 

 

 

Blistry z PA/Alu/PVC - Aluminium: 18 miesięcy

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

obrotu

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry kalendarzowe z PVC/polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) – Aluminium:

Opakowania jednostkowe zawierające 14, 28, 56, 98 tabletek

Opakowania zbiorcze zawierające 280 tabletek (20 opakowań po 14 tabletek)

Blistry z PVC/polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) – Aluminium:

Opakowania jednostkowe zawierające 30, 90 tabletek

Opakowanie podzielone na pojedyncze dawki (blister perforowany podzielny na pojedyncze dawki) zawierające 56x1 tabletka

Opakowanie zbiorcze podzielone na pojedyncze dawki (blister perforowany podzielny na pojedyncze

dawki) zawierające 98x1 tabletka (2 opakowania po 49x1 tabletek)

dopuszczenie

do

 

 

 

Blistry kalendarzowe z PA/Alu/PVC – Aluminium:

Opakowania jednostkowe zawierające 14, 28, 56 tabletek

Opakowania zbiorcze zawierające 98 tabletek (2 opakowania po 49 tabletek) oraz 280 tabletek (20 opakowań po 14 tabletek)

Nie wszystkie wielkości opakowań lub moce muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

 

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpadyna

należy usunąć zgodnie z

7.PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCYpozwoleniaPOZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTUNovartis Europharm LimitedFrimley Business Parklokalnymi przepisami.

Camberley GU16 7SR

 

nego

Wielka Brytania

 

 

 

ż

 

 

 

 

 

 

wa

 

8.

NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

 

 

bez

 

 

EU/1/11/686/015-028

 

 

 

leczniczy

 

 

 

9.

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 14 kwietnia 2011

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

Produkt

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu

obrotu

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Rasilamlo 300 mg/5 mg tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg aliskirenu (w postaci hemifumaranu) oraz 5 mg amlodypiny (w postaci benzenosulfonianu).

Produkt leczniczy Rasilamlo jest wskazany do stosowania w leczeniu samoistnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane za pomocą monoterapii aliskirenem lub amlodypiną.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

do

obrotu

 

 

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

 

 

 

Tabletka powlekana.

 

 

Ciemnożółta, wypukła, owalna tabletka o ściętych brzegach, z wytłoczonym oznaczeniem „T11” po

 

jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie.

dopuszczenie

 

 

 

 

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

na

 

4.1

Wskazania do stosowania

 

 

pozwolenia

 

 

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

 

nego

 

 

Zalecana dawka produktu leczniczego Rasilamlo to 1 tabletka na dobę.

 

wa

 

Działanie przeciwnadciśnienioweżjest obserwowane w ciągu 1 tygodnia, a działanie maksymalne

występuje po około 4 tygodniach. Jeśli po 4-6 tygodniach leczenia ciśnienie tętnicze nie będzie kontrolowane, możnabezzwiększyć dawkę maksymalnie do 300 mg aliskirenu/10 mg amlodypiny. Dawkę należy ustalać indywidualnie, dostosowując ją do reakcji pacjenta na leczenie.

Rasilamloleczniczymożna podawać z innymi środkami przeciwnadciśnieniowymi z wyjątkiem stosowania w skojarzeniu z inhibitorami konwertazy angiotensyny (inhibitorami ACE) lub antagonistami receptora angiotensynowego (ARB) u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek [tempo przesączania kłębuszkowego (GFR) <60 ml/min/1,73 m2] (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Dawkowanie u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą aliskirenu lub amlodypiny

Produktstosowanych w monoterapii

Rasilamlo o mocy 300 mg/5 mg może być stosowany u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane za pomocą aliskirenu w dawce 300 mg stosowanego w monoterapii lub produktu leczniczego Rasilamlo o mocy 150 mg/5 mg.

U pacjenta, u którego wystąpią działania niepożądane spowodowane którąkolwiek z substancji czynnych przyjmowanych pojedynczo, ograniczające dawkowanie, można zastosować produkt leczniczy Rasilamlo zawierającym mniejszą dawkę tej substancji, aby uzyskać podobne obniżenie ciśnienia tętniczego.

Produkt

Przed podaniem produktu złożonego zaleca się oddzielne dostosowanie dawki każdej z substancji czynnych. Jeśli jest to klinicznie odpowiednie i zgodne z podanym wyżej dawkowaniem można rozważyć bezpośrednią zmianę monoterapii na leczenie produktem złożonym.

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (GFR odpowiednio 89-60 ml/min/1,73 m2 oraz 59-30 ml/min/1,73 m2, patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu Rasilamlo u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min/1,73 m2).

Zaburzenia czynności wątroby

do

 

Nie ustalono schematu dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami

 

dopuszczenie

 

czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie badano

 

farmakokinetyki amlodypiny, dlatego też należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Rasilamlo u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Osoby w podeszłym wieku (w wieku powyżej 65 lat)

Doświadczenie związane ze stosowaniem produktu leczniczego Rasilamlo, w szczególności u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest ograniczone. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność w tej grupie pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku zalecana dawka początkowa

 

 

na

aliskirenu wynosi 150 mg. U większości pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano istotnego

klinicznie dodatkowego zmniejszenia ciśnienia tętniczego po zwiększeniu dawki do 300 mg.

Dzieci i młodzież

pozwolenia

 

 

 

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Rasilamlo u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych.

Rasilamlo jest przeciwwskazany u dzieci w wieku od urodzenia do poniżej 2 lat i nie powinien być

stosowany u dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat ze względów bezpieczeństwa związanych z

ryzykiem nadmiernej ekspozycji na aliskiren (patrz punkt 4.3, 4.4, 5.2 i 5.3).

Sposób podawania

nego

 

Podanie doustne. Tabletki należy połykać w całości popijając pewną ilością wody. Rasilamlo należy

wa

 

zażywać raz na dobę z lekkim posiłkiem,ż

najlepiej codziennie o tej samej porze. Należy unikać

równoczesnego przyjmowania z sokiem owocowym i (lub) napojami zawierającymi wyciągi roślinne (w tym herbatami ziołowymi)bez (patrz punkt 4.5).

4.3 Przeciwwskazania

leczniczyNadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, lub inne pochodne dihydropirydyny.

Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie po zastosowaniu aliskirenu. Dziedziczny lub idopatyczny obrzęk naczynioruchowy.

Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6).

Jednoczesne stosowanie aliskirenu z cyklosporyną i itrakonazolem, dwoma bardzo silnie działającymi inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) oraz innymi silnie działającymi inhibitorami P-gp (np. chinidyną) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie Rasilamlo z inhibitorami konwertazy angiotensyny (inhibitorami ACE) lub antagonistami receptora angiotensynowego (ARB) jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Ciężkie niedociśnienie tętnicze. Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny).

Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. znaczne zwężenie zastawki aorty).

obrotu

Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego.

Dzieci w wieku od urodzenia do poniżej 2 lat (patrz punkt 4.2 i 5.3)

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne

Jeśli wystąpi ciężka i uporczywa biegunka, należy przerwać stosowanie produktu Rasilamlo (patrz punkt 4.8).

Podobnie jak w przypadku wszystkich przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych, nadmierne

obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z kardiopatią niedokrwienną lub chorobą niedokrwienną

serca i naczyń może spowodować zawał mięśnia sercowego lub udar.

do

 

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Niedociśnienie, omdlenie, udar mózgu, hiperkaliemia oraz pogorszenie czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) były zgłaszane, zwłaszcza w wyniku połączenia produktów leczniczych wpływających na ten układ u pacjentów predysponowanych (patrz punkt 5.1). Dlatego nie zaleca się podwójnego blokowania układu renina-angiotensyna-aldosteron poprzez połączenie aliskirenu z

Niewydolność serca

inhibitorem konwertazy angiotensyny (inhibitorem ACE) lub antagonistą receptora angiotensynowego

(ARB). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu renina-angiotensynadopuszczenie-aldosteron jest absolutnie

konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe

pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnieniena

krwi powinny być ściśle

monitorowane.

pozwolenia

 

 

 

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca należy zachować ostrożność stosując antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, gdyż mogą zwiększać ryzyko wystąpienia w przyszłości zdarzeń i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

 

 

 

 

nego

Brak dostępnych danych dla aliskirenu dotyczących śmiertelności i chorobowości z przyczyn

sercowo-naczyniowych u pacjentów z niewydolnością serca (patrz punkt 5.1).

 

 

 

wa

 

Stosując aliskiren u pacjentów zżniewydolnością serca leczonych furosemidem lub torasemidem

należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.5).

 

 

bez

 

 

Ryzyko objawowego niedociśnienia tętniczego

Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Rasilamlo może wystąpić objawowe niedociśnienie

 

leczniczy

 

 

 

tętnicze w następujących przypadkach:

 

u pacjentów ze znacznym zmniejszeniem objętości wewnątrznaczyniowej lub u pacjentów z

 

niedoborem sodu (np. przyjmujących duże dawki leków moczopędnych) lub

 

przy równoczesnym stosowaniu aliskirenu z innymi środkami działającymi na układ renina-

 

angiotensyna-aldosteron.

 

Objętość wewnątrznaczyniową lub niedobór sodu należy wyrównać przed podaniem produktu

Produkt

 

 

 

 

leczniczego Rasilamlo lub rozpocząć inne leczenie pod ścisłą kontrolą lekarską. W krótkoterminowych badaniach klinicznych, u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym leczonych produktem leczniczym Rasilamlo, częstość występowania niedociśnienia tętniczego była mała (0,2%).

obrotu

Zaburzenia czynności nerek

W badaniach klinicznych nie oceniano aliskirenu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy krwi 150 mol/l lub 1,70 mg/dl u kobiet i 177 mol/l lub 2,00 mg/dl u mężczyzn i (lub) GFR <30 ml/min/1,73 m2), dializowanych, z zespołem nerczycowym lub nadciśnieniem nerkowo-naczyniowym w wywiadzie. Nie zaleca się stosowania produktu Rasilamlo u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR

<30 ml/min/1,73 m2).

Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych działających na układ renina-

 

angiotensyna-aldosteron, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Rasilamlo u

do

 

pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia zaburzeń czynności nerek, takimi jak

zmniejszenie objętości krwi krążącej (np. wskutek utraty krwi, ciężkiej lub przedłużającej się

 

dopuszczenie

 

biegunki, przedłużających się wymiotów itp.), choroby serca, choroby wątroby, cukrzyca lub choroby

nerek. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ostrej

 

niewydolności nerek u pacjentów z grupy ryzyka, którzy otrzymywali aliskiren. Ustępowała ona po przerwaniu leczenia. W razie wystąpienia jakichkolwiek objawów niewydolności nerek, należy niezwłocznie przerwać stosowanie aliskirenu.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu stwierdzono przypadki zwiększenia stężenia potasu w surowicy u pacjentów stosujących aliskiren. Zmianę tę może nasilać równoczesne stosowanie innych środków działających na układ renina-angiotensyna-aldosteron lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych

(NLPZ). Zgodnie ze standardową praktyką lekarską, zaleca się okresowe oznaczanie czynności

pozwolenia

 

nerek, w tym elektrolitów w surowicy, jeśli niezbędne jest równoczesnena

stosowanie leków.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest przedłużony a wartości AUC są większe. Nie opracowano dotychczas zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Rasilamlo u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi

odpływu z lewej komory

 

 

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazana jest

 

 

nego

szczególna ostrożność u pacjentówżze stenozą aortalną lub mitralną, lub kardiomiopatią przerostową

ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory.

Zwężenie tętnicy nerkowej

wa

 

 

 

Nie istnieją dane z kontrolowanych badań klinicznych dotyczące stosowania produktu Rasilamlo u

 

bez

pacjentów z jednostronnym lub obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub ze zwężeniem tętnicy

leczniczy

 

jedynej czynnej nerki. Jednakże, podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych działających na układ renina-angiotensyna-aldosteron, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek, jeśli u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej zastosuje się aliskiren. Dlatego u tych pacjentów należy zachować ostrożność. W przypadku wystąpienia niewydolności nerek, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego.

ProduktReakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy

W czasie leczenia aliskirenem po jego wprowadzeniu do obrotu obserwowano reakcje anafilaktyczne

(patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych działających na układ renina-angiotensyna-aldosteron, u pacjentów stosujących aliskiren zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego lub objawów wskazujących na obrzęk naczynioruchowy (obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka).

obrotu

U pacjentów tych występował obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie lub objawy wskazujące na obrzęk naczynioruchowy, co w niektórych przypadkach następowało po zastosowaniu innych produktów leczniczych, które mogą powodować obrzęk naczynioruchowy, w tym inhibitorów układu renina-angiotensyna-aldosteron (inhibitorów konwertazy angiotensyny lub antagonistów receptora angiotensyny) (patrz punkt 4.8).

Po wprowadzeniu leku do obrotu, zgłaszano obrzęk naczynioruchowy i reakcje podobne do obrzęku naczynioruchowego, jeśli aliskiren stosowany był w skojarzeniu z inhibitorami ACE i (lub) ARB (patrz punkt 4.8).

U pacjentów mających predyspozycje do nadwrażliwości należy zachować ostrożność.

do

 

 

dopuszczenie

 

U pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie może wystąpić zwiększone ryzyko

 

obrzęku naczynioruchowego podczas leczenia aliskirenem (patrz punkty 4.3 i 4.8). Należy zachować

ostrożność zalecając aliskiren pacjentom z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie oraz należy

ich uważnie monitorować podczas leczenia (patrz punkt 4.8), a w szczególności na początku

 

leczenia.

 

 

Jeśli wystąpi reakcja anafilaktyczna lub obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Rasilamlo i zastosować odpowiednie leczenie, a stan chorego monitorować do czasu całkowitego i trwałego ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych.na Należy poinformować pacjentów, aby zgłaszali lekarzowi wszelkie objawy wskazujące na reakcje alergiczne, szczególnie trudności w oddychaniu lub przełykaniu, obrzęk twarzy, kończyn, oczu, ust lub języka. Jeśli obrzęk dotyczy języka, głośni lub krtani należy podać adrenalinę. Dodatkowo, należy zastosować środki niezbędne do zachowania drożności dróg oddechowych.

Dzieci i młodzież

 

 

 

 

Aliskiren jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i istnieje ryzyko nadmiernej ekspozycji na aliskiren

u dzieci z niedojrzałym układem transportera leków związanych z glikoproteiną P. Nie można

określić wieku, w jakim układ transporterów osiąga dojrzałość (patrz punkt 5.2 i 5.3). Dlatego

 

 

 

 

pozwolenia

produkt leczniczy Rasilamlo jest przeciwwskazany u dzieci w wieku od urodzenia do poniżej 2 lat i

nie powinien być stosowany u dzieci w wieku od 2 lat do poniżej 6 lat.

 

 

 

nego

 

Dostępne są ograniczone dane ożbezpieczeństwie, pochodzące z badania farmakokinetyki aliskirenu

u 39 dzieci z nadciśnieniem w wieku od 6 lat do poniżej 18 lat (patrz punkt 4.8 i 5.2).

 

 

wa

 

 

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

 

bez

 

 

 

Informacje dotyczące interakcji z produktem Rasilamlo

Nieleczniczyprzeprowadzono badań interakcji pomiędzy produktem leczniczym Rasilamlo a innymi produktami leczniczymi. Dlatego poniżej przedstawiono informacje o znanych interakcjach poszczególnych substancji czynnych z innymi produktami leczniczymi.

U zdrowych ochotników jednoczesne podawanie aliskirenu i amlodypiny nie powoduje znaczących Produktzmian stężenia w stanie równowagi dynamicznej (AUC) ani maksymalnego stężenia (Cmax) każdej z

substancji czynnych.

obrotu

Informacje dotyczące interakcji aliskirenu

Przeciwwskazane stosowanie (patrz punkt 4.3)

-Silne inhibitory P-gp

W badaniu interakcji po podaniu dawki pojedynczej z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że

 

cyklosporyna w dawkach wynoszących 200 mg oraz 600 mg zwiększa wartość Cmax aliskirenu w

obrotu

dawce 75 mg około 2,5-krotnie, a AUC około 5-krotnie. Zwiększenie to może być wyższe w

 

 

 

przypadku większych dawek aliskirenu. U zdrowych ochotników, itrakonazol w dawce 100 mg

 

 

zwiększa wartość AUC i Cmax aliskirenu w dawce 150 mg odpowiednio 6,5-krotnie oraz 5,8-krotnie.

 

Dlatego, jednoczesne podawanie aliskirenu i silnych inhibitorów P-gp jest przeciwwskazane (patrz

 

punkt 4.3).

 

 

 

 

 

do

 

Stosowanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.2)

 

 

 

 

 

-

Sok owocowy i napoje zawierające wyciągi roślinne

 

 

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

Podawanie soku owocowego z aliskirenem powodowało zmniejszenie wartości AUC i Cmax aliskirenu.

Jednoczesne podawanie soku grejpfrutowego z aliskirenem w dawce 150 mg skutkowało

 

 

zmniejszeniem wartości AUC aliskirenu o 61%, a jednoczesne podawanie z aliskirenem w dawce

 

300 mg skutkowało zmniejszeniem wartości AUC aliskirenu o 38%. Jednoczesne podawanie soku

 

pomarańczowego lub jabłkowego z aliskirenem w dawce 150 mg skutkowało zmniejszeniem wartości

 

AUC aliskirenu o odpowiednio 62% lub 63%. Zmniejszenie to jest prawdopodobnie spowodowane

 

hamowaniem przez składniki soku owocowego polipeptydów transportujących aniony organiczne,

 

które wychwytują aliskiren w przewodzie pokarmowym. Dlatego, ze względu na ryzyko

 

 

niepowodzenia terapeutycznego, nie należy pić soku owocowego w czasie stosowania produktu

 

 

 

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

Rasilamlo. Nie oceniano wpływu napojów zawierających wyciąginaroślinne (w tym herbaty ziołowe)

 

na wchłanianie aliskirenu. Jednak związki, które mogą hamować wychwyt aliskirenu przez

 

 

polipeptydy transportujące aniony organiczne są powszechnie obecne w owocach, warzywach i wielu

 

innych produktach roślinnych. Dlatego też, równocześnie z produktem Rasilamlo nie należy podawać

 

napojów zawierających wyciągi roślinne, w tym herbaty ziołowe.

 

 

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) z zastosowaniem aliskirenu,

 

antagonistów receptora angiotensynowego (ARB) lub inhibitorów konwertazy angiotensyny

 

 

(inhibitorów ACE)

 

 

nego

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

 

(RAAS) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny (inhibitorów

 

 

 

 

wa

 

 

 

 

 

ACE), antagonistów receptora angiotensynowegoż

(ARB) lub aliskirenu jest związana z większą

 

 

częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, udar mózgu,

 

 

 

 

bez

 

 

 

 

 

 

hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z

 

zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAAS w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

 

 

leczniczy

 

 

 

 

 

 

 

Należy zachować ostrożność przy równoczesnym stosowaniu

 

 

-

Interakcje z P-gp

 

 

 

 

 

 

W badaniach nieklinicznych, MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) uznano za główny mechanizm aktywnego

 

transportu (ang. efflux system) biorący udział we wchłanianiu w jelitach i wydalaniu aliskirenu z

 

żółcią (patrz punkt 5.2). Ryfampicyna, która jest induktorem glikoproteiny P, w badaniu klinicznym

 

zmniejszała dostępność biologiczną aliskirenu o ok. 50%. Inne induktory P-gp (ziele dziurawca

 

 

zwyczajnego) mogą zmniejszać dostępność biologiczną aliskirenu. Mimo iż nie było to przedmiotem

 

badań nad aliskirenem, wiadomo, że P-gp kontroluje również wychwyt różnych substratów przez

 

tkanki a inhibitory P-gp mogą zwiększać stosunek stężeń w tkance do osocza krwi. Dlatego właśnie

 

inhibitory P-gp mogą bardziej zwiększać stężenie w tkankach niż stężenie w osoczu krwi. Możliwość

 

wystąpienia interakcji pomiędzy lekami w miejscu P-gp będzie prawdopodobnie zależeć od tego, w

 

Produktjakim stopniu zostanie zahamowane białko transportujące.

 

 

- Umiarkowane inhibitory P-gp

Jednoczesne podawanie ketokonazolu w dawce 200 mg lub werapamilu w dawce 240 mg z aliskirenem w dawce 300 mg spowodowało zwiększenie wartości AUC aliskirenu o odpowienio 76% lub 97%. Należy spodziewać się, że zmiana stężeń aliskirenu w osoczu w obecności ketokonazolu lub

werapamilu będzie mieścić się w granicach wartości osiąganych po podwojeniu dawki aliskirenu. W

obrotu

kontrolowanych badaniach klinicznych stwierdzono, że dawki aliskirenu wynoszące do 600 mg lub

 

dwukrotność maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej są dobrze tolerowane. W badaniach

 

 

nieklinicznych wskazano, że jednoczesne podawanie aliskirenu i ketokonazolu zwiększa wchłanianie

 

aliskirenu z przewodu pokarmowego i zmniejsza jego wydalanie z żółcią. Dlatego należy zachować

 

ostrożność podczas stosowania aliskirenu z ketokonazolem, werapamilem lub innymi umiarkowanymi

 

inhibitorami P-gp (klarytromycyną, telitromycyną, erytromycyną, amiodaronem).

do

 

 

 

-Produkty lecznicze wpływające na stężenie potasu w surowicy

Równoczesne stosowanie innych leków wpływających na układ renina-dopuszczenieangiotensyna-aldosteron, niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub innych produktów, które zwiększają stężenie potasu w

surowicy (np. leków moczopędnych oszczędzających potas, uzupełniających potas, substytutów soli zawierających potas, heparyny) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Jeśli jednoczesne podawanie z lekiem wpływającym na stężenie potasu w surowicy jest niezbędne, zaleca się ostrożność.

-Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

Podobnie jak inne leki działające na układ renina-angiotensyna-aldosteron,na niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą zmniejszać działanie przeciwnadciśnieniowepozwolenia aliskirenu. U niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (pacjenci odwodnieni lub pacjenci w podeszłym wieku) równoczesne podawanie aliskirenu z NLPZ może skutkować dalszym pogorszeniem czynności nerek, w tym ciężką niewydolnością nerek, która zazwyczaj jest odwracalna. Dlatego, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania aliskirenu z NLPZ, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku.

-Furosemid i torasemid

Równoczesne stosowanie aliskirenu i furosemidu podawanych doustnie nie miało wpływu na farmakokinetykę aliskirenu, ale zmniejszało ekspozycję na furosemid o 20-30% (nie badano wpływu

aliskirenu na furosemid podawany domięśniowo lub dożylnie). Po podaniu wielokrotnym furosemidu

nego

(60 mg/dobę) w skojarzeniu z aliskirenemż

(300 mg/dobę) pacjentom z niewydolnością serca,

wydalanie sodu z moczem oraz objętość moczu zmniejszyły się w ciągu pierwszych 4 godzin

odpowiednio o 31% i 24% waw porównaniu z furosemidem podawanym w monoterapii. Średnia masa

Dostępne dane kliniczne nie wykazały, by używano większych dawek torasemidu po jednoczesnym podaniu z aliskirenem. Uważa się, że wydalanie torasemidu przez nerki odbywa się za

ciała pacjentów, którym podawano równocześnie furosemid i aliskiren w dawce 300 mg wynosiła

84,6 kg i była większa niż masa ciała pacjentów, u których stosowano furosemid w monoterapii

 

bez

(83,4 kg). W przypadku stosowania aliskirenu w dawce 150 mg/dobę obserwowano mniejsze zmiany

w farmakokinetyce i skuteczności furosemidu.

leczniczy

 

pośrednictwem nośników anionów organicznych (OAT). Aliskiren jest w minimalnym stopniu Produktwydalany przez nerki i tylko 0,6% dawki aliskirenu znajduje się w moczu po podaniu doustnym

(patrz punkt 5.2). Ponieważ jednak wykazano, że aliskiren jest substratem polipeptydu 1A2 transportującego aniony organiczne (OATP1A2) (patrz interakcje z lekami hamującymi polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATP)), istnieje ryzyko, że aliskiren zmniejszy ekspozycję na torasemid znajdujący się w osoczu poprzez zaburzenie procesu wchłaniania.

Dlatego, u pacjentów stosujących równocześnie aliskiren i furosemid lub torasemid podawane doustnie, aby uniknąć zmian w objętości płynów pozakomórkowych i potencjalnego gromadzenia się płynów, zaleca się monitorowanie działania furosemidu i torasemidu w czasie rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki furosemidu, torasemidu lub aliskirenu (patrz punkt 4.4).

-Warfaryna

Nie oceniano wpływu aliskirenu na farmakokinetykę warfaryny.

-Interakcje z pokarmem

Wykazano, że pokarmy (o małej lub dużej zawartości tłuszczu) znacznie zmniejszają wchłanianie aliskirenu (patrz punkt 4.2). Dostępne dane kliniczne nie wskazują na addytywne działanie różnego rodzaju pokarmu i (lub) napojów, jednak nie oceniano zdolności do zmniejszania biodostępności aliskirenu wskutek tego działania addytywnego, stąd nie można go wykluczyć. Należy unikać równoczesnego podawania aliskirenu z sokiem owocowym lub napojami zawierającymi wyciągi roślinne, w tym herbaty ziołowe.

Brak interakcji

 

 

do

 

 

 

-

Preparaty analizowane w klinicznych badaniach farmakokinetycznych aliskirenu to:

 

 

dostosowywania dawki aliskirenu ani podawanych równocześniedopuszczeniewymienionych produktów

 

acenokumarol, atenolol, celekoksyb, pioglitazon, allopurynol, 5-monoazotan izosorbidu i

 

 

hydrochlorotiazyd. Nie stwierdzono żadnych interakcji.

 

 

-

Równoczesne podawanie aliskirenu z metforminą ( 28%), amlodypiną ( 29%) lub

 

 

cymetydyną ( 19%) spowodowało zmianę pomiędzy 20% i 30% wartości Cmax lub AUC

 

 

aliskirenu. Po podaniu z atorwastatyną, wartości AUC i Cmax aliskirenu w stanie stacjonarnym

 

zwiększyły się o 50%. Równoczesne podawanie aliskirenu nie miało istotnego wpływu na

 

 

farmakokinetykę atorwastatyny, metforminy lub amlodypiny. Dlatego nie ma konieczności

 

leczniczych.

pozwolenia

na

 

 

 

 

 

 

 

 

-

Dostępność biologiczna digoksyny oraz werapamilu może być nieznacznie zmniejszona przez

 

aliskiren.

 

 

 

-

Interakcje z cytochromem CYP450

 

 

 

Aliskiren nie hamuje aktywności izoenzymów cytochromu CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C1 9, 2D6, 2E1 i 3A). Aliskiren nie indukuje CYP3A4 dlatego nie należy spodziewać się, aby wpływał na ekspozycję ogólnoustrojową substancji,negoktóre hamują, indukują lub są metabolizowane przez te enzymy. Aliskiren jest metabolizowany w niewielkim stopniu przez enzymy cytochromu P-450, stąd nie należy się spodziewać interakcji spowodowanych hamowaniem lub indukowaniem izoenzymów cytochromu CYP450. Jednakżeżinhibitory CYP3A4 wpływają często na P-gp i dlatego można się spodziewać zwiększonej ekspozycji na aliskiren podczas równoczesnego podawania inhibitorów CYP3A4, które również hamują P-gp (patrz inne informacje dotyczące glikoproteiny P w

punkcie 4.5).

bez

wa

 

- Substraty lub słabe inhibitory P-gp

leczniczy

 

 

Nie zaobserwowano istotnych interakcji z atenololem, digoksyną, ani cymetydyną. Wartości AUC i Cmax aliskirenu w dawce 300 mg w stanie równowagi dynamicznej zwiększyły się o 50% jeśli podawano go z atorwastatyną w dawce 80 mg. Na zwierzętach doświadczalnych wykazano, że P-gp jest głównym wyznacznikiem dostępności biologicznej aliskirenu. Produkty indukujące P-gp (ziele dziurawca, ryfampicyna) mogą więc zmniejszać dostępność biologiczną aliskirenu.

Produkt- Leki hamujące polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATP)

Badania niekliniczne wskazują, że aliskiren może być substratem polipeptydów transportujących aniony organiczne. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania mogą wystąpić interakcje pomiędzy lekami hamującymi OATP i aliskirenem (patrz interakcje z sokiem owocowym).

obrotu

Informacje dotyczące interakcji z amlodypiną

Działanie innych produktów leczniczych na amlodypinę

Ostrożność wymagana przy jednoczesnym stosowaniu

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azole przeciwgrzybicze, makrolidy takie jak erytromycyna, klarytromycyna, werapamil lub diltiazem) może powodować znaczne zwiększenie ekspozycji na amlodypinę. Znaczenie kliniczne tych zmian w farmakokinetyce może być bardziej widoczne u pacjentów w podeszłym wieku. Konieczne może być monitorowanie stanu klinicznego oraz dostosowanie dawki.

Induktory CYP3A4

Brak dostępnych danych dotyczących wpływu induktorów CYP3A4 na amlodypinę. Jednoczesnedo stosowanie induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca) może powodować zmniejszenie stężenia amlodypiny w osoczu. Należy zachować ostrożność stosując amlodypinę jednocześnie z induktorami CYP3A4.

Sok grejpfrutowy

Nie zaleca się przyjmowania amlodypiny z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, gdyż u niektórych pacjentów może zwiększyć się jej biodostępność, czego skutkiem może być nasilone działanie obniżające ciśnienie tętnicze krwi.

dopuszczenie

Dantrolen (wlew)

U zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnie dantrolenu obserwowanona prowadzące do śmierci migotanie komór i zapaść krążeniową powiązanąpozwoleniaz hiperkaliemią. Ze względu na ryzyko

hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów kanału wapniowego takich jak amlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą oraz podczas leczenia hipertermii złośliwej.

Działania amlodypiny na inne produkty lecznicze

 

Działanie amlodypiny zmniejszające ciśnienie krwi sumuje się z działaniami zmniejszającymi

 

ciśnienie krwi innych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych.

 

 

 

 

nego

Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek amlodypiny 10 mg z symwastatyną 80 mg

 

powodowało zwiększenie ekspozycji na symwastatynę o 77%, w porównaniu z symwastatyną

 

 

 

wa

 

 

stosowaną w monoterapii.żU pacjentów przyjmujących amlodypinę zaleca się zmniejszenie

 

dawki symwastatyny do 20 mg na dobę.

Brak interakcji

bez

 

 

 

 

 

 

W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, amlodypina nie miała wpływu na

 

leczniczy

 

 

 

farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny, warfaryny oraz cyklosporyny.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Lekarze zalecający produkt leczniczy Rasilamlo powinni poinformować kobiety w wieku Produktrozrodczym o możliwym ryzyku związanym z jego stosowaniem w okresie ciąży. Produkt leczniczy

Rasilamlo nie powinien być stosowany u kobiet planujących ciążę, dlatego przed planowaną ciążą należy zmienić leczenie na odpowiednie alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania aliskirenu u kobiet w ciąży. Aliskiren nie miał działania teratogennego u szczurów i królików (patrz punkt 5.3). Inne substancje działające bezpośrednio na układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) powodowały poważne zaburzenia rozwojowe płodów i śmierć noworodków. Podobnie, jak innych leków działających bezpośrednio na układ renina- angiotensyna-aldosteron (RAAS), aliskirenu nie należy stosować w pierwszym trymestrze ciąży, a jego stosowanie w drugim i trzecim trymestrze jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

obrotu

Bezpieczeństwo stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży nie zostało ustalone. Badania rozrodczości przeprowadzone na szczurach wykazały brak toksycznego działania, z wyjątkiem opóźnienia terminu porodu oraz wydłużenia porodu w dawce 50-krotnie większej niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (patrz punkt 5.3). Stosowanie w czasie ciąży zaleca się jedynie w przypadku braku bezpieczniejszej alternatywy leczenia lub, gdy choroba niesie większe ryzyko dla matki i płodu.

Produktu leczniczego Rasilamlo nie należy stosować w pierwszym trymestrze ciąży. Stosowanie produktu leczniczego Rasilamlo w drugim i trzecim trymestrze ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

W przypadku stwierdzenia ciąży w czasie leczenia, należy przerwać stosowanie produktu

do

 

leczniczego Rasilamlo tak szybko jak to możliwe.

dopuszczenie

 

Karmienie piersią

 

 

 

Nie wiadomo, czy aliskiren i (lub) amlodypina przenikają do mleka ludzkiego. Aliskiren przenika do mleka karmiących samic szczura.

Z powodu niewystarczających/ograniczonych informacji dotyczących przenikania aliskirenu i amlodypiny do mleka ludzi lub zwierząt, nie można wykluczać zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Rasilamlo u kobiet karmiących piersią.

na Należy podjąć decyzję czy przerwać karmieniepozwoleniapiersią czy przerwać podawanie produktu

leczniczego Rasilamlo biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak danych klinicznych dotyczących płodności podczas stosowania produktu leczniczego

Rasilamlo.

amlodypiny na płodność są niewystarczające.żnego W jednym badaniu z udziałem szczurów obserwowano wystąpienie działań niepożądanych związanych z płodnością u samców (patrz punkt 5.3). Po

U niektórych pacjentów leczonych antagonistami kanałów wapniowych obserwowano odwracalne

zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania

zastosowaniu aliskirenu w dawce do 250 mg/kg mc./dobę płodność u szczurów była niezmieniona

(patrz punkt 5.3).

bez

wa

 

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

lub znużenie.

Podczasleczniczyprowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych należy pamiętać, że podczas przyjmowania produktu leczniczego Rasilamlo sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy

Amlodypina może mieć niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i Produktobsługiwania maszyn. Jeśli u pacjenta przyjmującego amlodypinę występują zawroty głowy, bóle

głowy, zmęczenie lub nudności, zdolność do reagowania może być zaburzona.

obrotu

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

 

Profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Rasilamlo przedstawiony poniżej powstał na

 

 

 

podstawie badań klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Rasilamlo i znanego profilu

obrotu

 

bezpieczeństwa stosowania poszczególnych jego składników: aliskirenu i amlodypiny. Informacje

 

dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Rasilamlo u pacjentów w wieku 75 lat i

 

starszych są ograniczone.

 

 

 

 

 

 

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego Rasilamlo są niedociśnienie

do

 

 

 

 

tętnicze i obrzęki obwodowe. Działania niepożądane zgłaszane poprzednio dla jednego z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

poszczególnych składników wchodzących w skład produktu Rasilamlo (aliskiren i amlodypina) i

 

 

 

wymienione w tabelarycznym zestawieniu działań niepożądanych mogą również wystąpić w

 

 

 

 

przypadku stosowania produktu Rasilamlo.

 

 

 

 

 

 

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych:

 

 

 

 

 

Działania niepożądane są uporządkowane według częstości występowania, rozpoczynając od

 

 

 

 

najczęściej występujących działań, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często

 

 

 

(≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo

 

 

 

rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W

 

 

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

 

 

obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione

 

 

 

 

zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Działania niepożądanenaobserwowane po zastosowaniu

 

 

 

produktu Rasilamlo lub po zastosowaniu w monoterapii jednego lub obydwu ze składników

 

 

 

 

przedstawiono w tabeli poniżej. W przypadku działań niepożądanych obserwowanych po

 

 

 

 

zastosowaniu więcej niż jednego ze składników produktu złożonego, w tabeli niżej podano

 

 

 

 

najwyższą częstość występowania danego działania niepożądanego.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

 

 

 

 

 

 

Bardzo rzadko

 

 

 

 

Leukopeniaam, małopłytkowośćam

 

 

 

 

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

 

 

Zaburzenia układu immunologicznego

 

 

 

 

 

 

Rzadko

 

 

 

 

Reakcje anafilaktycznea, reakcje nadwrażliwościa

 

 

Bardzo rzadko

 

 

nego

 

Reakcje anafilaktyczneam

 

 

 

 

 

 

ż

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia metabolizmu i odźywiania

 

 

 

 

 

 

Bardzo rzadko

 

wa

 

 

Hiperglikemiaam

 

 

 

 

Zaburzenia psychiczne

 

 

 

 

 

 

 

 

Niezbyt często

bez

 

 

 

Bezsennośćam, zmiany nastroju (w tym

 

 

 

 

 

 

 

 

niepokój)am, depresjaam

 

 

 

 

Rzadko

 

 

 

 

Stan splątaniaam

 

 

 

 

Zaburzenia układu nerwowego

 

 

 

 

 

 

 

Często

 

 

 

 

Sennośćam, ból głowy (szczególnie na początku

 

 

 

 

 

 

 

 

leczenia)am

 

 

 

 

Niezbyt często

 

 

 

 

Drżenieam, zaburzenia smakuam, omdlenieam,

 

 

 

Produkt

leczniczy

 

 

 

 

niedoczulicaam, parestezjeam

 

 

 

Bardzo rzadko

 

 

 

 

Wzmożone napięcie am, neuropatia obwodowa am

 

 

Zaburzenia oka

 

 

 

 

 

 

 

 

Niezbyt często

 

 

 

 

Zaburzenia widzenia (w tym podwójne

 

 

 

 

 

 

 

 

widzenie)am

 

 

 

Zaburzenia ucha i błędnika

 

 

 

 

 

 

Niezbyt często

 

 

 

 

Szum usznyam

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Częstość nieznana

 

 

 

 

Zawroty głowya

 

 

 

Zaburzenia serca

Często

 

 

 

 

 

Zawroty głowya,am, kołatanie sercaa,am, obrzęk

 

 

 

 

 

 

 

obwodowyc,a,am*

 

 

 

 

 

Bardzo rzadko

 

 

 

 

 

Zawał mięśnia sercowegoam, zaburzenia rytmu

 

 

 

 

 

 

 

serca (w tym bradykardia, częstoskurcz

 

 

 

 

 

 

 

 

 

komorowy i migotanie przedsionków)am

 

 

 

Zaburzenia naczyniowe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Często

 

 

 

 

 

Nagłe zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy)am,

 

 

 

 

 

 

 

niedociśnienie,a,am

 

 

 

 

 

Bardzo rzadko

 

 

 

 

 

Zapalenie naczyń krwionośnycham

 

 

 

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

 

 

 

 

 

Niezbyt często

 

 

 

 

 

Dusznośća,am, zapalenie błony śluzowej nosaam,

 

 

 

 

 

 

 

kaszela,am

 

 

 

 

do

Zaburzenia żołądka i jelit

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Często

 

 

 

 

 

Biegunkaa, ból brzuchaam, nudnościa,am

 

 

 

Niezbyt często

 

 

 

 

 

Wymiotya,am, niestrawnośćam, zaburzenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

perystaltyki jelit (w tym biegunka i zaparcie)am,

 

 

 

 

 

 

suchość błony śluzowej jamy ustnejam

 

 

 

Bardzo rzadko

 

 

 

 

 

Zapalenie trzustkiam, zapalenie błony śluzowej

 

 

 

 

 

 

 

żołądkaam, rozrost dziąsełam

 

 

 

 

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a,am

a,am

 

 

 

Bardzo rzadko

 

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

 

 

 

 

 

Zapalenie wątroby , żółtaczka , zwiększenie

 

 

 

 

 

 

aktywności enzymów wątrobowych (w

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

na

 

 

 

 

am

 

 

 

 

 

 

większości przypadków związane z cholestazą)

 

Nieznana

 

 

 

 

 

Zaburzenia czynności wątrobya,**, niewydolność

 

 

 

 

 

 

wątrobya,***

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Niezbyt często

 

 

 

 

 

Ciężkie skórne działania niepożądane, w tym

 

 

 

 

 

 

 

zespół Stevensa-Johnsona a, martwica toksyczno-

 

 

 

 

 

 

rozpływna naskórkaa, zmiany w obrębie błony

 

 

 

 

nego

pozwolenia

 

a

a,am

a,am

 

 

 

 

 

 

, świąd

 

,

 

 

 

 

 

 

śluzowej jamy ustnej , wysypka

 

 

 

 

 

 

 

pokrzywkaa,am, łysienieam, plamicaam, odbarwienie

 

 

 

 

 

skóryam, nadmierne pocenie sięam, wykwityam

 

Rzadko

 

 

 

 

Obrzęk naczynioruchowya, rumieńa

 

 

 

Bardzo rzadko

 

ż

 

 

Rumień wielopostaciowy am, złuszczające

 

 

 

 

wa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zapalenie skóryam, zespół Stevensa-Johnsonaam,

 

 

 

 

 

 

obrzęk Quinckegoam, nadwrażliwość na światłoam

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

 

 

 

 

 

 

 

Często

bez

 

 

 

 

Ból stawówa,am, obrzęk w okolicy kostekam

 

 

 

 

 

 

 

 

Niezbyt często

 

 

 

 

 

Ból mięśniam, kurcze mięśniam, ból plecówam

 

 

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Niezbyt często

 

 

 

 

 

Ostra niewydolność nereka, zaburzenia czynności

leczniczy

 

 

 

 

 

nereka, zaburzenia oddawania moczu am,

 

 

 

 

 

 

 

 

oddawanie moczu w nocyam, zwiększenie

 

 

 

 

 

 

 

 

częstości oddawania moczuam

 

 

 

 

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Niezbyt często

 

 

 

 

 

Impotencjaam, ginekomastiaam

 

 

 

 

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

 

 

 

 

 

 

 

Często

 

 

 

 

 

Zmęczenieam

 

 

 

 

 

 

ProduktNiezbyt często

 

 

 

 

 

Ból w klatce piersiowejam, osłabienieam, bólam, złe

 

 

 

 

 

 

samopoczucieam

 

 

 

 

 

obrotu

Badania diagnostyczne

Często

Hiperkaliemiaa

Niezbyt często

Zwiększenie aktywności enzymów

 

wątrobowycha, zwiększenie masy ciałaam,

 

zmniejszenie masy ciałaam

Rzadko

Zmniejszenie stężenia hemoglobinya,

 

zmniejszenie wartości hematokrytua, zwiększenie

 

stężenia kreatyniny we krwia

Częstość nieznana:

Hiponatremia

c Działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu produktu Rasilamlo;

 

a Działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu aliskirenu w monoterapii;

do

am Działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu amlodypiny w monoterapii;

 

* Obrzęki obwodowe są znanym działaniem niepożądanym amlodypiny zależnym od dawki i był on

aliskirenem.

dopuszczenie

również zgłaszany po zastosowaniu aliskirenu w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym produktu leczniczego Rasilamlo były obrzęki obwodowe, występujące z częstością mniejszą lub równą jak po zastosowaniu analogicznych dawek amlodypiny, ale większą niż po podaniu aliskirenu;

** Pojedyncze przypadki zaburzeń czynności wątroby z objawami klinicznymi i potwierdzone laboratoryjnie bardziej znaczące zaburzenia czynności wątroby;

*** W tym zgłoszony po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu jeden przypadek

„piorunującej niewydolności wątroby”, dla którego nie można wykluczyć związku przyczynowego z

pozwolenia

na

Dodatkowe informacje dotyczące pojedynczych składników

 

Działania niepożądane zgłaszane wcześniej przy jednym z poszczególnych składników mogą

wystąpić podczas stosowania produktu leczniczego Rasilamlo, nawet jeśli nie były obserwowane w badaniach klinicznych.

Aliskiren

Opis wybranych działań niepożądanych:

 

 

nego

W czasie leczenia aliskirenem występowały reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne i

obrzęk naczynioruchowy.

ż

 

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w czasie leczenia aliskirenem obrzęk naczynioruchowy

 

wa

 

oraz reakcje nadwrażliwości występowały rzadko, w częstości porównywalnej do występującej w

czasie przyjmowania placebo lub leczenia komparatorami.

bez

 

 

Przypadki występowania obrzęku naczynioruchowego lub objawów sugerujących obrzęk

naczynioruchowy (obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka) zgłaszano również po wprowadzeniu lekuleczniczydo obrotu. U części z tych pacjentów stwierdzono w wywiadzie obrzęk naczynioruchowy lub

objawy sugerujące obrzęk naczynioruchowy, które niekiedy występowały po zastosowaniu innych produktów leczniczych mogących wywoływać obrzęk naczynioruchowy, w tym inhibitorów układu renina-angiotensyna-aldosteron (inhibitorów ACE i antagonistów receptorów angiotensyny).

Po wprowadzeniu leku do obrotu, zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego lub reakcje Produktpodobne do obrzęku naczynioruchowego, jeśli aliskiren stosowany był w skojarzeniu z inhibitorami

ACE i(lub) ARB.

Reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne zgłaszano również po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (patrz punkt 4.4).

W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów sugerujących reakcję nadwrażliwości/obrzęk naczynioruchowy (w szczególności trudności w oddychaniu lub połykaniu, wysypka, świąd, pokrzywka lub obrzęk twarzy, kończyn, powiek, warg i (lub) języka, zawroty głowy) pacjent powinien przerwać stosowanie produktu leczniczego i skontaktować się z lekarzem (patrz punkt 4.4).

obrotu

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano występowanie bólu stawów. W niektórych przypadkach był on związany z rekacją nadwrażliwości.

Po wprowadzeniu produktu na rynek zgłaszano zaburzenia czynności nerek oraz przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów z grupy ryzyka (patrz punkt 4.4).

Badania diagnostyczne

W kontrolowanych badaniach klinicznych, klinicznie istotne zmiany w standardowych parametrach laboratoryjnych były niezbyt często związane ze stosowaniem aliskirenu. W badaniach klinicznych z

udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym aliskiren nie miał klinicznie istotnego wpływu na

 

do

stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu związanego z lipoproteinami o dużej gęstości (HDL-

C), stężenie triglicerydów na czczo, stężenie glukozy na czczo lub stężenie kwasu moczowego.

 

dopuszczenie

 

Hemoglobina i hematokryt: Obserwowano niewielkie zmniejszenie stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu (średnie zmniejszenie odpowiednio o około 0,05 mmol/l i 0,16 procenta). Żaden z pacjentów nie przerwał leczenia z powodu niedokrwistości. Efekt ten obserwuje się również po podaniu innych produktów leczniczych działających na układ renina-angiotensyna-aldosteron, takich jak inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI) i antagoniści receptorów angiotensyny (ARB).

Stężenie potasu w surowicy: W czasie stosowania aliskirenu obserwowano zwiększenie stężenia potasu i może ono być nasilone w razie równoczesnego stosowania innych leków działających na

układ renina-angiotensyna-aldosteron lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Zgodnie ze

pozwolenia

 

standardową praktyką lekarską, zaleca się okresowe oznaczanie czynnościna

nerek, w tym elektrolitów

w surowicy, jeśli niezbędne jest równoczesne stosowanie tych leków.

Dzieci i młodzież

Na podstawie ograniczonej liczby danych pochodzących z badania farmakokinetycznego dotyczącego stosowania aliskirenu u 39 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku 6-17 lat, można

spodziewać się, że częstość, rodzaj oraz nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą podobne do

obserwowanych u dorosłych z nadciśnieniem tętniczym. Podobnie jak w przypadku innych

 

 

 

nego

antagonistów układu renina-angiotensyna-aldosteron, ból głowy jest częstym działaniem

niepożądanym występującym u dzieci leczonych aliskirenem.

 

 

wa

 

Amlodypina

 

ż

Wyjątkowo zgłaszano przypadki zespołu pozapiramidowego.

 

bez

 

 

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.leczniczyUmożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

ProduktObjawy

Brak doświadczenia związanego z przedawkowaniem produktu leczniczego Rasilamlo. Najbardziej prawdopodobnym objawem przedawkowania produktu leczniczego Rasilamlo jest niedociśnienie tętnicze, związane z przeciwnadciśnieniowym działaniem aliskirenu i amlodypiny.

Podczas stosowania aliskirenu, najbardziej prawdopodobnym objawem przedawkowania jest niedociśnienie tętnicze, związane z przeciwnadciśnieniowym działaniem aliskirenu.

obrotu

Dostępne dane dotyczące stosowania amlodypiny sugerują, że znaczne przedawkowanie może objawiać się nadmiernym rozszerzeniem naczyń obwodowych i prawdopodobnym wystąpieniem odruchowej tachykardii. Zgłaszano znaczne i prawdopodobne przedłużające się niedociśnienie układowe mogące prowadzić do wstrząsu ze skutkiem śmiertelnym.

Leczenie

W przypadku wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego podczas stosowania produktu leczniczego Rasilamlo, należy wdrożyć leczenie podtrzymujące.

Istotne klinicznie niedociśnienie tętnicze spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga

do

 

aktywnego wspomagania układu sercowo-naczyniowego, w tym częstego monitorowania czynności

serca i układu oddechowego, unoszenia kończyn i monitorowanie właściwego wypełnienia łożyska

naczyniowego oraz wydalania moczu.

dopuszczenie

 

Środek obkurczający naczynia krwionośne może być pomocny w przywracaniu napięcia naczyń i ciśnienia krwi, pod warunkiem braku przeciwwskazań do jego stosowania. Glukonian wapnia podawany dożylnie może być korzystny w odwracaniu skutków blokady kanałów wapniowych.

Płukanie żołądka w niektórych przypadkach może być skuteczne. Wykazano, że zastosowanie węgla aktywowanego u zdrowych ochotników do 2 godzin po podaniu amlodypiny w dawce 10 mg spowodowało zmniejszenie stopnia wchłaniania amlodypiny.

Ze względu na częste wiązanie się amlodypiny z białkami, dializanaprawdopodobnie nie przyniesie korzyści.

W badaniu, w którym uczestniczyli pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek, poddawani hemodializoterapii, klirens nerkowy w czasie dializy był mały (<2% wartości klirensu po podaniu doustnym). Dlatego dializa nie jest uznawana za właściwą metodę leczenia przedawkowania aliskirenu.

pozwolenia

 

 

 

 

nego

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

 

 

 

wa

 

5.1

Właściwości farmakodynamiczneż

 

 

bez

 

 

Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna, inhibitory reniny, kod

ATC: C09XA53

 

 

 

leczniczy

 

 

 

Produkt leczniczy Rasilamlo jest połączeniem dwóch składników przeciwnadciśnieniowych o uzupełniających się mechanizmach działania w celu uzyskania kontroli ciśnienia tętniczego u pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem: aliskirenu należącego do grupy bezpośrednich inhibitorów reniny oraz amlodypiny należącej do grupy antagonistów wapnia.

Produkt

obrotu

Rasilamlo

 

 

 

Zastosowanie leczenia skojarzonego aliskirenem i amlodypiną ma swoje uzasadnienie w działaniu

 

tych dwóch produktów leczniczych na różne, ale wzajemnie uzupełniające się układy regulujące

 

ciśnienie krwi. Antagoniści wapnia powstrzymują napływ wapnia do komórek mięśni gładkich

 

 

znajdujących się w ścianie naczyń, zapobiegając w ten sposób skurczom komórek mięśni gładkich i

 

zwężeniu naczyń. Inhibitory reniny hamują aktywność enzymu reniny i w konsekwencji

 

obrotu

uniemożliwiają tworzenie się angiotensyny II, najważniejszej cząsteczki efektorowej układu renina-

 

angiotensyna-aldosteron. Angiotensyna II powoduje zwężenie naczyń oraz ponowną absorpcję sodu i

 

wody. Zatem, amlodypina bezpośrednio hamuje zwężenie naczyń i zmniejsza opór naczyniowy,

 

 

natomiast aliskiren, poprzez kontrolę wytwarzania angiotensyny II, może również hamować zwężenie

 

naczyń, a dodatkowo reguluje bilans wody i sodu zbliżając go do wartości koniecznych dla

do

 

 

 

utrzymania prawidłowego ciśnienia krwi. Połączony wpływ aliskirenu i amlodypiny na te dwa

 

 

 

dopuszczenie

 

 

najważniejsze czynniki regulujące ciśnienie krwi (zwężenie naczyń i działanie nadciśnieniowe

 

 

układu renina-angiotensyna-aldosteron) powoduje skuteczniejsze działanie przeciwnadciśnieniowe

 

niż efekty obserwowane po zastosowaniu monoterapii.

 

 

 

Produkt leczniczy Rasilamlo analizowano w szeregu badań kontrolowanych substancją czynną lub

 

placebo, jak również w badaniach długoterminowych, w których uczestniczyło łącznie

 

 

5 570 pacjentów z nadciśnieniem w stopniu od łagodnego do umiarkowanego (rozkurczowe ciśnienie

 

tętnicze krwi pomiędzy 90 mmHg a 109 mmHg).

 

 

 

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których nie stosowano monoterapii, podawanie produktu

 

pozwolenia

 

 

 

leczniczego Rasilamlo raz na dobę skutkowało zależnym od dawkinaklinicznie istotnym obniżeniem

 

skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego.

Po zastosowaniu u pacjentów, których ciśnienie krwi nie było odpowiednio kontrolowane aliskirenem lub amlodypiną, produkt leczniczy Rasilamlo powodował znaczniejsze obnizenie ciśnienia tętniczego po jednym tygodniu leczenia niż zastosowanie monoterapii, a osiągany efekt po czterech tygodniach leczenia był zbliżony do maksymalnego.

W badaniu, do którego zrandomizowano 820 pacjentów bez odpowiedniej odpowiedzi na leczenie aliskirenem w dawce 300 mg, leczenie skojarzone aliskirenem/amlodypiną w dawce 300 mg/10 mg

584 pacjentów, zastosowanie leczenia skojarzonego aliskirenem/amlodypiną skutkowało

spowodowało obniżenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi o 18,0/13,1 mmHg, co

 

 

nego

było statystycznie znamiennie większeż

niż po zastosowaniu monoterapii aliskirenem w dawce

300 mg. Leczenie skojarzone dawką 300 mg/5 mg spowodowało również statystycznie istotnie

większe obniżenie ciśnienia krwi niż monoterapia aliskirenem w dawce 300 mg. W podgrupie

bez

wa

 

 

 

 

 

różnica w wysokości skurczowego ciśnienia krwi (SBP) ≥10 mmHg na początku lub na końcu badania).

dodatkowym skurczowym/rozkurczowym średnim obniżeniem ciśnienia tętniczego krwi odpowiednio o 7,8/4,8leczniczymmHg i 11,7/7,7 mmHg w dawkach 300/5 mg i 300/10 mg w porównaniu z aliskirenem w dawce 300 mg (podgrupę stanowili pacjenci bez nieprawidłowych odczytów, zdefiniowanych jako

W badaniu, do którego zrandomizowano 847 pacjentów bez wystarczającej odpowiedzi na leczenie Produktamlodypiną w dawce 10 mg, leczenie skojarzone aliskirenem/amlodypiną w dawce 150 mg/10 mg

oraz 300 mg/10 mg spowodowało obniżenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi o odpowiednio 11,0/9,0 mmHg oraz 14,4/11,0 mmHg, co było statystycznie większe niż po zastosowaniu samej amlodypiny w dawce 10 mg. W podgrupie 549 pacjentów, leczenie skojarzone aliskirenem/amlodypiną skutkowało dodatkowym skurczowym/rozkurczowym średnim obniżeniem ciśnienia krwi odpowiednio o 4,0/2,2 mmHg i 7,6/4,7 mmHg w dawkach 150/10 mg i 300/10 mg w porównaniu z amlodypiną w dawce 10 mg (podgrupę stanowili pacjenci bez nieprawidłowych odczytów, zdefiniowanych jako różnica w SBP ≥10 mmHg na początku lub na końcu badania).

W badaniu, do którego zrandomizowano 545 pacjentów bez wystarczającej odpowiedzi na leczenie amlodypiną w dawce 5 mg, leczenie skojarzone aliskirenem w dawce 150 mg/amlodypiną w dawce

5 mg spowodowało znaczniejsze obniżenie ciśnienia krwi niż u pacjentów leczonych amlodypiną w dawce 5 mg.

W 8-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo, badaniu czynnikowym w grupach równoległych u 1 688 zrandomizowanych pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym, leczenie produktem leczniczym Rasilamlo w dawkach od 150 mg/5 mg do 300 mg/10 mg skutkowało zależnym od dawki istotnym klinicznie średnim

obniżeniem ciśnienia krwi (skurczowego/rozkurczowego) w zakresie odpowiednio od

do

 

20,6/14,0 mmHg do 23,9/16,5 mmHg, w porównaniu do 15,4/10,2 mmHg dla aliskirenu w dawce

300 mg, 21,0/13,8 mmHg dla amlodypiny w dawce 10 mg oraz 6,8/5,4 mmHg po zastosowaniu

 

dopuszczenie

 

placebo u pacjentów ze średnim wyjściowym ciśnieniem krwi wynoszącym 157,3/99,7 mmHg.

 

Wyniki te były statystycznie istotne w porównaniu z placebo i aliskirenem dla wszystkich dawek.

Obniżenie ciśnienia krwi po zastosowaniu leczenia skojarzonego utrzymywało się przez 24 godziny do podania kolejnej dawki. W podgrupie 1 069 pacjentów, zastosowanie produktu leczniczego Rasilamlo skutkowało średnim obniżeniem ciśnienia krwi (skurczowym/rozkurczowym) w zakresie od 20,6/13,6 mmHg do 24,2/17,3 mmHg (podgrupę stanowili pacjenci bez nieprawidłowych odczytów, zdefiniowanych jako różnica w SBP ≥10 mmHg na początku lub na końcu badania).

 

na

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Rasilamlo oceniano w badaniach trwających do

jednego roku.

 

pozwolenia

 

Wpływ produktu leczniczego Rasilamlo na śmiertelność z jakiegokolwiek powodu i śmiertelność z

powodu zaburzeń sercowo-naczyniowych, jak również na powikłania sercowo-naczyniowe i

uszkodzenie narządu docelowego nie są obecnie znane.

 

Produkt leczniczy Rasilamlo podawano ponad 2 800 pacjentom w ramach zakończonych badań klinicznych, w tym 372 pacjentów przyjmowało lek przez jeden rok lub dłużej. Leczenie produktem leczniczym Rasilamlo w dawkach do 300 mg/10 mg spowodowało wystąpienie zdarzeń niepożądanych z całkowitą częstością podobną do tej, jaką stwierdzano po podaniu analogicznych

monoterapii. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych nie wykazywała żadnego związku z

płcią i wiekiem pacjenta, wskaźnikiem masy ciała oraz przynależnością rasową i etniczną. Nie

 

 

nego

stwierdzono żadnych nowych działańż niepożądanych specyficznych dla produktu leczniczego

Rasilamlo oprócz działań znanych jako działania niepożądane odpowiednich monoterapii. W

podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 1 688 pacjentów z

 

wa

 

łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem, przerwanie leczenia z powodu klinicznych zdarzeń

niepożądanych miało miejsce u 1,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym Rasilamlo w

bez

 

 

porównaniu z 1,5% pacjentów otrzymujących placebo.

Aliskirenleczniczy

Aliskiren jest czynnym po podaniu doustnym, niepeptydowym, silnym i wybiórczo działającym bezpośrednim inhibitorem ludzkiej reniny.

ProduktHamując aktywność enzymu reniny, aliskiren hamuje układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) w punkcie aktywacji, blokując przekształcenie angiotensynogenu w angiotensynę I oraz zmniejszając

stężenie angiotensyny I i angiotensyny II. Podczas, gdy inne produkty lecznicze hamujące układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) (inhibitory ACE i antagoniści receptorów angiotensyny II) powodują kompensacyjne zwiększenie aktywności reninowej osocza, leczenie aliskirenem zmniejsza aktywność reninową osocza u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym o około 50 do 80%. Podobne zmniejszenie obserwowano po podaniu aliskirenu w skojarzeniu z innymi przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi. W chwili obecnej konsekwencje kliniczne różnic we wpływie na aktywność reninową osocza nie są znane.

obrotu

Nadciśnienie tętnicze

 

 

 

 

 

 

 

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, podawanie aliskirenu raz na dobę w dawkach 150 mg i

 

300 mg spowodowało zależne od dawki zmniejszenie zarówno skurczowego jak i rozkurczowego

 

ciśnienia tętniczego krwi, które utrzymywało się przez cały okres 24 godzin do podania kolejnej

 

dawki (utrzymując korzystne działanie we wczesnych godzinach porannych), przy średnim

 

 

współczynniku T/P (trough-to-peak ratio) dla ciśnienia rozkurczowego do 98% dla dawki 300 mg.

 

Po 2 tygodniach zaobserwowano 85 do 90% maksymalnego działania obniżającego ciśnienie krwi.

obrotu

Działanie obniżające ciśnienie tętnicze utrzymywało się podczas długotrwałego leczenia i było

 

 

 

niezależne od wieku, płci, wskaźnika masy ciała i przynależności do grupy etnicznej. Aliskiren został

przebadany u 1 864 pacjentów w wieku 65 lat lub starszych oraz u 426 pacjentów w wieku 75 lat lub

 

starszych.

 

 

 

 

 

do

 

 

 

 

 

 

 

 

Badania z aliskirenem stosowanym w monoterapii wykazały działanie obniżające ciśnienie tętnicze

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

krwi porównywalne z działaniem przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych z innych grup, w

 

tym inhibitorów ACE oraz antagonistów receptorów angiotensyny II. W porównaniu z lekiem

 

 

moczopędnym (hydrochlorotiazydem – HCTZ), aliskiren w dawce 300 mg zmniejszał

 

 

skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi o 17,0/12,3 mmHg, w porównaniu do zmniejszenia o

 

 

14,4/10,5 mmHg dla HCTZ w dawce 25 mg po 12 tygodniach leczenia.

 

 

Przeprowadzono badania dotyczące leczenia skojarzonego aliskirenem i lekiem moczopędnym

 

 

hydrochlorotiazydem, jak również beta-adrenolitykiem, takim jak atenolol. Takie leczenie

 

 

 

 

 

 

na

 

 

 

skojarzone było dobrze tolerowane. Aliskiren wykazywał addycyjne działanie obniżające ciśnienie

 

tętnicze krwi, jeśli był stosowany jednocześnie z hydrochlorotiazydem.

 

 

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

 

 

W 9-miesięcznym badaniu równoważności z udziałem 901 pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) z

 

pierwotnym nadciśnieniem skurczowym skuteczność i bezpieczeństwo leczenia aliskirenem

 

 

porównywano z leczeniem ramiprylem. Aliskiren w dawce 150 mg lub 300 mg na dobę lub ramipryl

 

w dawce 5 mg lub 10 mg na dobę podawano przez 36 tygodni wraz z nieobowiązkowym leczeniem

 

wspomagającym hydrochlorotiazydem (w dawce 12,5 mg lub 25 mg) w 12 tygodniu i amlodypiną (w

 

dawce 5 mg lub 10 mg) w 22 tygodniu. W ciągu 12 tygodni, monoterapia aliskirenem spowodowała

 

zmniejszenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tetniczego o 14,0/5,1 mmHg w porównaniu ze

 

 

 

nego

 

 

 

 

 

zmniejszeniem o 11,6/3,6 mmHg w wyniku leczenia ramiprylem, z zachowaną zgodnością w zakresie

 

równoważności aliskirenu i ramiprylu w wybranych dawkach, a różnice w skurczowym i

 

 

rozkurczowym ciśnieniu tętniczym były istotne statystycznie. W obu grupach odnotowano

 

 

 

wa

 

 

 

 

 

 

porównywalną tolerancję leczenia,żjednak wśród pacjentów otrzymujących ramipryl kaszel zgłaszano

 

częściej niż w grupie aliskirenu (14,2% w porównaniu z 4,4%), natomiast biegunka występowała

 

bez

 

 

 

 

 

 

 

częściej wśród pacjentów otrzymujących aliskiren niż u osób leczonych ramiprylem (6,6% w

 

 

porównaniu z 5,0%).

 

 

 

 

 

 

 

podeszłymleczniczywieku jak i u pacjentów w bardzo podeszłym wieku.

 

 

 

 

W 8-tygodniowym badaniu z udziałem 754 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym

 

 

wieku (≥65 lat) oraz w bardzo podeszłym wieku (30% ≥75 lat) aliskiren w dawkach 75 mg, 150 mg

 

oraz 300 mg powodował istotne statystycznie większe obniżenie ciśnienia tętniczego (zarówno

 

 

skurczowego jak i rozkurczowego) w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono dodatkowego

 

 

zmniejszenia ciśnienia tętniczego po zastosowaniu aliskirenu w dawce 300 mg w porównaniu z

 

 

aliskirenem w dawce 150 mg. Wszystkie trzy dawki były dobrze tolerowane zarówno u pacjentów w

 

Produkt

 

 

 

 

 

 

 

Nie znaleziono dowodów na występowanie niedociśnienia tętniczego po podaniu pierwszej dawki ani

 

nie stwierdzono wpływu na częstość tętna u pacjentów leczonych w ramach kontrolowanych badań klinicznych. Nasilone niedociśnienie tętnicze obserwowano niezbyt często (0,1%) u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym, leczonych aliskirenem w monoterapii. Niedociśnienie tętnicze było również niezbyt częste (<1%) w przypadku leczenia skojarzonego z innymi przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi. Po przerwaniu leczenia, ciśnienie tętnicze krwi w okresie kilku tygodni stopniowo powracało do wartości wyjściowych i nie znaleziono dowodów na występowanie efektu z odbicia w odniesieniu do ciśnienia tętniczego krwi lub aktywności reninowej osocza.

W 36-tygodniowym badaniu z udziałem 820 pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory o etiologii niedokrwiennej, w leczeniu podstawowym nie stwierdzono zmian w przebudowie mięśnia komory ocenionych na podstawie objętości późnoskurczowej lewej komory po zastosowaniu aliskirenu w porównaniu z placebo.

Złożona częstość występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu

obrotu

niewydolności serca, powtarzających się zawałów serca, udarów i nagłego zgonu po reanimacji była

 

podobna w grupie aliskirenu oraz w grupie placebo. Jednakże, u pacjentów otrzymujących aliskiren

 

obserwowano zwiększoną częstość występowania hiperkaliemii, niedociśnienia tętniczego i

 

 

zaburzenia czynności nerek w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

 

do

 

 

 

 

 

 

 

Oceniano wpływ aliskirenu na układ sercowo-naczyniowy i nerki w randomizowanym, podwójnie

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo, w którym uczestniczyło 8 606 pacjentów z cukrzycą

 

typu II i przewlekłą chorobą nerek [potwierdzoną na podstawie proteinurii i/(lub) GFR

 

 

<60 ml/min/1,73 m2] z towarzyszącą chorobą sercowo-naczyniową lub bez niej. U większości

 

 

pacjentów ciśnienie tętnicze krwi było dobrze kontrolowane w chwili włączenia do badania.

 

 

Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił zestaw powikłań sercowo-naczyniowych i nerkowych.

 

W badaniu tym porównywano efekt dodania aliskirenu w dawce 300 mg lub placebo do standardowej

 

terapii, na którą składał się inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę lub antagonista receptora

 

angiotensynowego. Badanie zakończono przedwcześnie z uwagi na małe prawdopodobieństwo by

 

uczestnicy mogli odnieść korzyść ze stosowania aliskirenu. Ostateczne wyniki badania wskazały, że

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

 

współczynnik ryzyka dla pierwszorzędowego punktu końcowego wynosina

1,097 na korzyść placebo

 

(przedział ufności 95,4%: 0,987; 1,218, dwustronny p=0,0787). Ponadto, obserwowano zwiększoną

 

częstość zdarzeń niepożądanych w przypadku stosowania aliskirenu w porównaniu z placebo (38,2%

 

w porównaniu z 30,3%). W szczególności stwierdzono zwiększoną częstość zaburzeń czynności

 

 

nerek (14,5% w porównaniu z 12,4%), hiperkaliemii (39,19% w porównaniu z 29,0%), zdarzeń

 

 

związanych z niedociśnieniem (19,9% w porównaniu z 16,3%) i punktów końcowych związanych z

 

potwierdzonym udarem mózgu (3,4% w porównaniu z 2,7%). Wzrost częstości występowania udaru

 

mózgu był większy u pacjentów z niewydolnością nerek.

 

 

 

 

 

nego

 

 

 

 

Aliskiren w dawce 150 mg (zwiększanej do 300 mg, w przypadku tolerancji) dodany do

 

 

konwencjonalnej terapii oceniano w podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu

 

 

 

wa

 

 

 

 

 

kontrolowanym placebo z udziałemż1 639 pacjentów ze zmniejszoną frakcją wyrzutową,

 

 

hospitalizowanych z powodu incydentu ostrej niewydolności serca (stopnia III-IV wg NYHA), którzy

 

bez

 

 

 

 

 

 

w chwili rozpoczęcia badania byli hemodynamicznie stabilni. Pierwszorzędowym punktem

 

 

końcowym był zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub ponowna hospitalizacja z powodu

niewydolności serca w ciągu 6 miesięcy; drugorzędowe punkty końcowe oceniano w ciągu

12leczniczymiesięcy.

Badanie wykazało brak korzyści ze stosowania aliskirenu, podawanego dodatkowo do standardowego leczenia ostrej niewydolności serca, oraz zwiększenie ryzyka zdarzeń dotyczących układu sercowo- naczyniowego u pacjentów z cukrzycą. Wyniki badania wskazywały na nieistotny wpływ aliskirenu przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,92 (95% przedział ufności: 0,76-1,12; p=0,41, aliskiren w

Produktśmiertelności w ciągu 12 miesięcy, zależnie od występowania lub braku cukrzycy. W podgrupie pacjentów z cukrzycą współczynnik ryzyka wynosił 1,64 na korzyść placebo (95% przedział ufności: 1,15-2,33), natomiast współczynnik ryzyka w podgrupie pacjentów bez cukrzycy wynosił 0,69 na korzyść aliskirenu (95% przedział ufności: 0,50-0,94); wartość p dla interakcji = 0,0003. W grupie aliskirenu obserwowano zwiększenie częstości występowania hiperkaliemii (20,9% w porównaniu z 17,5%), zaburzeń czynności nerek/niewydolności nerek (16,6% w porównaniu z 12,1%) oraz hipotensji (17,1% w porównaniu z 12,6%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo i częstość ta była większa u pacjentów z cukrzycą.

porównaniu z placebo). Zgłaszano różne skutki leczenia aliskirenem w odniesieniu do ogólnej

Wpływ aliskirenu na śmiertelność i chorobowość z przyczyn sercowo-naczyniowych nie jest obecnie znany.

Aktualnie brak dostępnych danych dotyczących długoterminowej skuteczności działania aliskirenu u pacjentów z niewydolnością serca.

Elektrofizjologia serca

 

 

 

 

 

 

obrotu

W randomizowanym badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, z placebo i aktywną kontrolą,

 

w którym stosowano elektrokardiografię standardową i holterowską, nie obserwowano wpływu na

 

odstęp QT.

 

 

 

 

 

do

 

Amlodypina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Amlodypina - składnik produktu leczniczego Rasilamlo hamuje wejście jonów wapnia przez błony

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

komórkowe do komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Mechanizm

 

działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny opiera się na bezpośrednim działaniu

 

 

rozkurczającym mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, powodując zmniejszenie obwodowego oporu

 

naczyniowego i ciśnienia krwi. Dane doświadczalne sugerują, że amlodypina przyłącza się zarówno

 

w miejscach wiązania pochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych nie-dihydropirydynowych.

 

Proces kurczenia mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych zależy od

 

 

przemieszczania się zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do komórek mięśni poprzez specjalne

 

kanały jonowe.

 

 

pozwolenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem, amlodypinana

powoduje rozszerzenie

 

naczyń krwionośnych, skutkujące zmniejszeniem ciśnienia krwi w pozycji leżącej i stojącej.

 

 

Obniżeniu ciśnienia krwi podczas przedłużonego podawania nie towarzyszy istotna zmiana częstości

 

skurczów serca ani stężeń katecholamin w osoczu.

 

 

 

 

Stężenia w osoczu korelują z działaniem zarówno u młodych, jak i u pacjentów w podeszłym wieku.

 

U pacjentów z nadciśnieniem i z prawidłową czynnością nerek, dawki terapeutyczne amlodypiny

 

 

 

nego

 

 

 

 

 

skutkowały zmniejszeniem nerkowego oporu naczyniowego i zwiększeniem współczynnika

 

 

przesączania kłębuszkowego oraz efektywnego nerkowego przepływu osocza, bez zmiany frakcji

 

 

ż

 

 

 

 

 

przesączania lub występowania białkomoczu.

 

 

 

 

 

wa

 

 

 

 

 

 

Podobnie jak w przypadku innych antagonistów wapnia, pomiary hemodynamiczne czynności serca w

bez

 

 

 

 

 

 

 

spoczynku i podczas ćwiczeń fizycznych (lub marszu) u pacjentów z prawidłową czynnością komór,

 

leczonych amlodypiną na ogół wykazywały niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego bez

 

 

istotnego wpływu na dP/dt lub na ciśnienie końcoworozkurczowe i pojemność końcoworozkurczową

 

amlodypinęleczniczypodawano w skojarzeniu z beta-adrenolitykami pacjentom z nadciśnieniem lub dusznicą

 

lewej komory. W badaniach hemodynamicznych, amlodypina podawana w zakresie dawek

 

 

terapeutycznych zdrowym zwierzętom i ludziom, nie wykazywała ujemnego działania inotropowego,

 

u ludzi nawet po podaniu w skojarzeniu z beta-adrenolitykami.

 

 

 

 

Amlodypina nie zmienia czynności węzła zatokowo-przedsionkowego ani przewodzenia

 

 

przedsionkowo-komorowego u zdrowych zwierząt i ludzi. W badaniach klinicznych, w których

 

 

Produkt

 

 

 

 

 

 

 

bolesną, nie obserwowano działań niepożądanych w badaniach elektrokardiograficznych.

 

 

Amlodypina miała korzystne działanie kliniczne u pacjentów z przewlekłą dusznicą bolesną, dusznicą naczynioskurczową i angiograficznie udokumentowaną chorobą tętnic wieńcowych.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca

Należy zachować ostrożność stosując antagonstów wapnia, w tym amlodypinę, u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, gdyż mogą zwiększać ryzyko przyszłych zdarzeń oraz śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Zastosowanie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym

Podczas randomizowanego, podwójnie ślepego badania powikłań i śmiertelności prowadzonego pod nazwą ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) dokonano porównania nowszych terapii: amlodypiny w dawce 2,5-10 mg/dobę (antagonisty wapnia) lub lizinoprylu w dawce 10-40 mg/dobę (inhibitora ACE) jako leczenia pierwszego rzutu z podawaniem diuretyku tiazydowego, chlortalidonu w dawce 12,5-25 mg/dobę pacjentom z nadciśnieniem w stopniu od łagodnego do umiarkowanego.

Do badania zrandomizowano łącznie 33 357 pacjentów z nadciśnieniem w wieku 55 lat i starszych, których następnie poddano obserwacji trwającej średnio 4,9 lat. U pacjentów występował co najmniej

jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym: przebyty zawał mięśnia

do

 

sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub udokumentowane rozpoznanie

innej sercowo-naczyniowej choroby miażdżycowej (łącznie 51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%),

 

dopuszczenie

 

stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%), przerost lewej komory serca

 

rozpoznany w badaniu EKG lub w badaniu echokardiograficznym (20,9%), czynne palenie tytoniu (21,9%).

Pierwszorzędowym punktem końcowym był złożony punkt końcowy choroby niedokrwiennej serca zakończonej zgonem lub zawału serca niepowodującego zgonu pacjenta. Nie stwierdzono istotnej

różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem opartym na podawaniu amlodypiny a terapią na bazie chlortalidonu: wskaźnik ryzyka (RR) 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Wśród drugorzędowych punktów końcowychnaczęstość występowania niewydolności serca (element złożonego punktu końcowego dotyczącego serca i naczyń) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlortalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Nie obserwowano jednak istotnej różnicy w śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny pomiędzy leczeniem amlodypina a terapią na chlortalidonem RR 0,9 6 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.

Dzieci i młodzież

pozwolenia

 

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego

Rasilamlo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym

 

 

 

nego

samoistnym (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

 

 

ż

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Aliskiren

bez

wa

 

 

 

Wchłanianie

 

 

 

 

 

Po podaniu doustnym, maksymalne stężenia aliskirenu w osoczu osiągane są po 1-3 godzinach.

o 67% u pacjentów z nadciśnieniem. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym uzyskuje się w ciągu 5-7 dni w przypadku podawania raz na dobę i są one około 2-krotnie większe niż po podaniu dawki początkowej.

Bezwzględna dostępność biologiczna aliskirenu wynosi około 2-3%. Posiłki o dużej zawartości tłuszczuleczniczyzmniejszają Cmax o 85% oraz pole powierzchni pod krzywą (AUC) o 70%. W stanie stacjonarnym posiłki o małej zawartości tłuszczu zmniejszają Cmax o 76% a pole pod krzywą AUC0-tau

ProduktTransportery

W badaniach przedklinicznych MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) był głównym składnikiem układu transporterów odpowiedzialnego za wchłanianie jelitowe i wydzielanie aliskirenu przez drogi

żółciowe.

Dystrybucja

obrotu

Po podaniu dożylnym średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 135 litrów, co wskazuje, że aliskiren jest w dużym stopniu dystrybuowany do przestrzeni pozanaczyniowej. Aliskiren wiąże się z białkami osocza w stopniu umiarkowanym (47-51%), niezależnie od stężenia.

Metabolizm i eliminacja

Średni okres półtrwania wynosi około 40 godzin (zakres 34-41 godzin). Aliskiren jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z kałem (78%). Około 1,4% całkowitej dawki podanej doustnie jest metabolizowane. Za metabolizm aliskirenu odpowiada enzym CYP3A4. Po podaniu doustnym około 0,6% dawki jest wydalane z moczem. Po podaniu dożylnym średni klirens osoczowy wynosi około

9 l/h.

Liniowość

Całkowity wpływ aliskirenu na organizm zwiększał się bardziej niż wynikałoby to z proporcji do zwiększenia dawki. Po podaniu pojedynczej dawki w zakresie dawek od 75 do 600 mg, 2-krotne

zwiększenie dawki powodowało odpowiednio ~2,3 i ~2,6-krotne zwiększenie wartości AUC i Cmax.

W stanie stacjonarnym brak liniowości może być bardziej wyraźny. Nie zidentyfikowano

do

 

mechanizmów odpowiedzialnych za odchylenia od liniowości. Jednym z możliwych mechanizmów jest nasycenie nośników w miejscu wchłaniania lub na drodze klirensu wątrobowodopuszczenie-żółciowego.

Dzieci i młodzież

W badaniu farmakokinetycznym dotyczącym stosowania aliskirenu u 39 dzieci i młodzieży z

nadciśnieniem tętniczym w wieku 6 do17 lat, którym podawano aliskiren w dawce 2 mg/kg mc. lub 6 mg/kg mc. w postaci granulek (3,125 mg/tabletkę), parametry farmakokinetyczne były podobne do

tych u dorosłych. Wyniki tego badania nie sugerowały, aby wiek, masa ciała lub płeć miały jakikolwiek znaczący wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową (patrz punkt 4.2).

Wyniki badania MDR1 w ludzkich tkankach in vitro wskazywały,naże dojrzewanie transporterów MDR1 (P-gp) było zależne od wieku i rodzaju tkanki. Obserwowano dużą zmienność

międzyosobniczą w odniesieniu do ekspresji mRNA (maksymalnie 600-krotność). Ekspresja mRNA MDR1 w wątrobie była statystycznie znamiennie mniejsza w próbkach pobranych od płodów, noworodków i niemowląt w wieku do 23 miesięcy.

Nie można określić wieku, w jakim układ transporterów osiąga dojrzałość. Istnieje ryzyko

Metabolizm i eliminacja

nadmiernej ekspozycji na aliskiren u dzieci z niedojrzałym układem MDR1 (P -gp) (patrz punkt

„Transportery” wyżej oraz punkt 4.2, 4.4 i 5.3).

 

 

 

nego

pozwolenia

Amlodypina

 

 

 

 

Wchłanianie

 

 

 

 

 

 

 

 

samej amlodypiny, maksymalne stężenie w osoczu

Po podaniu doustnym dawek terapeutycznychż

osiągane jest po 6-12 godzinach. Całkowitą biodostępność oszacowano pomiędzy 64% i 80%.

Przyjmowanie pokarmu nie ma wpływu na biodostępność amlodypiny.

 

bez

wa

 

 

 

Dystrybucja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro z amlodypiną wykazały, że około 97,5%

leku znajdującego się w krwiobiegu pacjentów z nadciśnieniem wiąże się z białkami osocza.

leczniczy

 

 

 

 

 

Amlodypina jest w znacznym stopniu (około 90%) metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych

metabolitów, przy czym 10% wyjściowej amlodypiny i 60% jej metabolitów zostaje wydalone z

Produktmoczem.

Eliminacja amlodypiny z osocza przebiega dwufazowo, z okresem półtrwania fazy eliminacji wynoszącym około 30 do 50 godzin. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są po stałym podawaniu przez 7-8 dni.

obrotu

Liniowość

Amlodypina wykazuje farmakokinetykę liniową pomiędzy dawkami terapeutycznymi 5 mg i 10 mg.

Aliskiren/amlodypina

Po doustnym podaniu produktu leczniczego Rasilamlo, mediana czasu do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu wynosi 3 godziny dla aliskirenu i 8 godzin dla amlodypiny. Prędkość i stopień wchłaniania produktu leczniczego Rasilamlo są podobne na czczo do analogicznych wartości dla aliskirenu i amlodypiny podawanych w monoterapii. Nie przeprowadzono badania biorównoważności dla produktu leczniczego Rasilamlo po podaniu lekkiego posiłku.

Wyniki badania wpływu pokarmu z podaniem standardowego wysokotłuszczowego posiłku z produktem złożonym w postaci tabletek w dawce 300 mg/10 mg wykazały, że pokarm zmniejsza prędkość i stopień wchłaniania aliskirenu zawartego w tabletce preparatu złożonego w podobnym

stopniu, jak w przypadku monoterapii aliskirenem. Tak jak w monoterapii, spożycie pokarmu nie

 

 

do

miało żadnego wpływu na farmakokinetykę amlodypiny zawartej w tabletkach produktu złożonego.

Charakterystyka u pacjentów

dopuszczenie

 

 

 

Aliskiren

Aliskiren jest skutecznym lekiem przeciwnadciśnieniowym, stosowanym raz na dobę u dorosłych pacjentów, niezależnie od ich płci, wieku, wskaźnika masy ciała i przynależności do grupy etnicznej.

Pole powierzchni pod krzywą AUC jest o 50% większe u osób w podeszłym wieku (>65 lat) niż u osób młodych. Płeć, masa ciała, przynależność do grupy etnicznej nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę aliskirenu.

Farmakokinetykę aliskirenu oceniano u pacjentów z niewydolnościąnanerek różnego stopnia. Względne wartości AUC i Cmax aliskirenu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek były o 0,8 do 2-krotnie większe od wartości u osób zdrowych po podaniu pojedynczej dawki i w stanie stacjonarnym. Zmiany te nie korelowały jednak ze stopniem zaburzeń czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej aliskirenu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie zaleca się stosowania aliskirenu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (tempo przesączania kłębuszkowego

pozwolenia Farmakokinetykę aliskirenu oceniano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek,

(GFR) <30 ml/min/1,73 m2).

poddawanych hemodializoterapii. Podanie pojedynczej dawki doustnej wynoszącej 300 mg

Farmakokinetyka aliskirenu nie była istotnie zmieniona u osób z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego nie ma konieczności dostosowywania początkowej dawki

aliskirenu było związane z bardzo niewielkimi zmianami w farmakokinetyce aliskirenu (zmiana w

 

 

 

nego

wartości Cmax wynosiła mniej niżż1,2-krotność, zwiększenie wartości AUC wynosiło nie więcej niż

1,6-krotność) w porównaniu do odpowiadających im wartości u zdrowych ochotników. Czas

przeprowadzenia hemodializy nie zmieniał w znaczący sposób farmakokinetyki aliskirenu u

 

 

wa

 

pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Dlatego, jeśli zastosowanie aliskirenu u pacjentów ze

schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializoterapii jest konieczne, zmiana

 

bez

 

 

dawkowania u tych pacjentów nie ma uzasadnienia. Nie zaleca się jednak stosowania aliskirenu u

pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).

leczniczy

 

 

 

aliskirenu u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby.

ProduktAmlodypina

Czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u pacjentów w podeszłym wieku i u osóbw młodych. U pacjentów w podeszłym wieku, klirens amlodypiny ma tendencję do zmniejszania się, powodując zwiększenie pola pod krzywą (AUC) i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. Zwiększenie pola pod krzywą (AUC) i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, zgodnie z oczekiwaniami dla tej grupy wiekowej (patrz punkt 4.4).

obrotu

Przeprowadzono populacyjne badanie farmakokinetyki z udziałem 74 dzieci z nadciśnieniem w wieku od 1 roku do 17 lat (w tym 34 pacjentów w wieku od 6 do 12 lat i 28 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat) otrzymujących amlodypinę w dawce od 1,25 do 20 mg raz na dobę lub dwa razy na dobę. U dzieci w wieku od 6 do 12 lat oraz u młodzieży w wieku od 13 do 17 lat, klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił zazwyczaj 22,5 i 27,4 l/h odpowiednio u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/h odpowiednio u dziewcząt. Obserwowano dużą rozbieżność w ekspozycji u poszczególnych pacjentów. Dane pochodzące ze zgłoszeń u dzieci w wieku poniżej 6 lat są ograniczone.

Zaburzenia czynności nerek nie wpływają w sposób istotny na farmakokinetykę amlodypiny.

Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z

do

 

zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co powoduje zwiększenie AUC o około 40-60%. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Aliskiren

dopuszczenie

 

Działanie rakotwórcze oceniano w 2-letnim badaniu przeprowadzonym na szczurach oraz w 6- miesięcznym badaniu na myszach transgenicznych. Nie stwierdzono rakotwórczego działania leku. Jeden przypadek gruczolaka okrężnicy i jeden przypadek gruczolakoraka kątnicy odnotowane u szczurów po podaniu dawki 1 500 mg/kg mc./dobę nie były statystycznie istotne. Pomimo, iż znane

pozwolenia

 

są właściwości drażniące aliskirenu, margines bezpieczeństwa uzyskanyna

u ludzi po podaniu dawki

300 mg w badaniu z udziałem zdrowych ochotników uznano za odpowiedni przy 9-11-krotności na

podstawie stężeń w kale i 6-krotności na podstawie stężeń w śluzówce w porównaniu do

250 mg/kg mc./dobę w badaniu działania rakotwórczego u szczurów.

 

Aliskiren był pozbawiony działania mutagennego w badaniach mutagenności in vivo i in vitro. W przeprowadzonych badaniach uwzględniono badania in vitro na komórkach bakterii i ssaków oraz badania in vivo na szczurach

W badaniu toksycznego wpływu aliskirenu na rozmnażanie nie uzyskano dowodów na toksyczne

działanie leku na zarodek i płód ani na jego działanie teratogenne podczas stosowania dawek do

 

 

nego

600 mg/kg mc./dobę u szczurówżlub 100 mg/kg mc./dobę u królików. Płodność, rozwój przed- i

pourodzeniowy nie były zmienione u szczurów po podaniu dawek do 250 mg/kg mc./dobę. Dawki

stosowane u szczurów i królików powodowały całkowite narażenie na lek odpowiednio 1 do 4 i 5 -

 

wa

 

krotnie większe niż w przypadku stosowania maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (300 mg).

bez

 

 

Farmakologiczne badania bezpieczeństwa nie wykazały niepożądanego działania na ośrodkowy

spodziewanym działaniom farmakologicznym aliskirenu.

układleczniczynerwowy, układ oddechowy lub układ sercowo-naczyniowy. U zwierząt wyniki badań toksyczności przewlekłej odpowiadały znanym możliwościom wywołania podrażnień lub

Badania na młodych zwierzętach

ProduktBadanie toksyczności dawek wielokrotnych u młodych szczurów w wieku 8 dni prowadzono przez 4 tygodnie podając aliskiren w dawkach 30, 100 lub 300 mg/kg mc./dobę. Obserwowano dużą śmiertelność ostrą (w ciągu kilku godzin) i ciężkie objawy chorobowe po podaniu dawek 100 i 300 mg/kg mc./dobę (stanowiących 2,3- i 6,8-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MRHD) obliczanej w mg/m2 przy założeniu, że masa ciała dorosłego pacjenta wynosi 60 kg), bez ustalenia przyczyny śmierci i bez występowania objawów przedmiotowych ani prodromalnych.

Stosunek dawki śmiertelnej wynoszącej 100 mg/kg mc./dobę i wartości NOAEL (najwyższej dawki, po której nie obserwowano działań niepożądanych) dla dawki 30 mg/kg mc./dobę jest niespodziewanie niski.

obrotu

Kolejne badanie toksyczności dawek wielokrotnych prowadzono przez 8 tygodni u młodych szczurów w wieku 14 dni, podając aliskiren w dawce 30, 100 lub 300 mg/kg mc./dobę. Po dawkCe 300 mg/kg mc./dobę (stanowiącej 8,5-krotność MRHD obliczanej w mg/m2 przy założeniu, że masa ciała osoby dorosłej wynosi 60 kg) obserwowano odległą śmiertelność zwierząt, a przyczyna śmierci nie została ustalona.

U młodych szczurów które przeżyły nie obserwowano wpływu na zachowanie ani zdolności reprodukcyjne.

Po podaniu dawki 100 mg/kg mc./dobę pole pod krzywą zależności stężenia aliskirenu w osoczu od

czasu (AUC) było prawie 4-krotnie większe u szczurów wieku 8 dni niż u szczurów w wieku 14 dni.

 

do

Pole pod krzywą zależności stężenia aliskirenu w osoczu od czasu u szczurów w wieku 14 dni było

od 85 do 387 razy większe niż analogiczna wartość u dorosłych szczurów w wieku 64 dni.

 

dopuszczenie

 

Badanie z zastosowaniem pojedynczej dawki leku przeprowadzono u młodych szczurów w wieku 14, 21, 24, 28, 31 lub 36 dni. Nie obserwowano śmiertelności ani istotnych działań toksycznych. Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu było około 100 razy większe u szczurów w wieku 14 dni i 3 razy większe u szczurów w wieku 21 dni niż u szczurów dorosłych.

Przeprowadzono mechanistyczne badanie w celu oceny zależności pomiędzy wiekiem, ekspozycją na aliskiren oraz oznakami dojrzewania ekspresji MDR1 i OATP2 u szczurów. Wyniki wykazały, że

 

na

zmiany rozwojowe w ekspozycji na aliskiren korelowały z osobniczym dojrzewaniem układu

transporterów w jelicie czczym, wątrobie, nerce i mózgu.

 

pozwolenia

 

Farmakokinetykę aliskirenu oceniano u szczurów w wieku od 8 do 28 dni po dożylnym podaniu aliskirenu w dawce 3 mg/kg mc. Klirens aliskirenu wzrastał w sposób zależny od wieku. Klirens u szczurów w wieku 8 lub 14 dni był podobny, jednak w obu tych przypadkach stanowił on zaledwie

23% klirensu u szczurów w wieku 21 dni i 16% klirensu u szczurów w wieku 28 dni.

Badania te wskazują, że nadmierna ekspozycja na aliskiren (>400-krotnie większa u szczurów w

wieku 8 dni w porównaniu z dorosłymi szczurami) i wysoka toksyczność ostra u młodych szczurów są

 

 

 

nego

spowodowane niedojrzałością MDR1, co wskazuje, że u dzieci i młodzieży z niedojrzałością MDR1

istnieje ryzyko nadmiernej ekspozycji na aliskiren (patrz punkt 4.2, 4.3 i 5.2).

 

 

wa

 

Amlodypina

 

ż

Zarówno kliniczne, jak i niekliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania amlodypiny są

 

bez

 

 

dobrze ugruntowane.

 

 

Toksyczny wpływ na płodność

 

leczniczy

 

 

 

Badania wpływu na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypiny w dawkach mniej więcej 50-kronie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w mg/kg masy ciała.

Zaburzenia płodności

ProduktNie stwierdzono wpływu na płodność szczurów, którym podawano amlodypinę (u samców przez

64 dni i samic przez 14 dni przed parzeniem) w dawkach do 10 mg/kg/dobę (ośmiokrotnie* większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg w przeliczeniu na mg/m2 powierzchni ciała,). W innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do stosowanej u ludzi, w mg/kg, przez 30 dni, stwierdzono zarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego oraz testosteronu w osoczu, jak i zmniejszenie gęstości nasienia, liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.

obrotu

Rakotwórczość, mutagenność

U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w ilości tak dobranej, aby zapewnić dawki dobowe 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego. Największa dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w mg/m2 powierzchni ciała*) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym produktem leczniczym na poziomie genów ani chromosomów.

*W oparciu o masę ciała pacjenta wynoszącą 50 kg.

dopuszczenie

do

 

Rasilamlo

 

 

 

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa wykazały, że u szczurów skojarzenie aliskirenu i amlodypiny było dobrze tolerowane. Wyniki 2- i 13-tygodniowego badania toksyczności po podaniu doustnym, prowadzone na szczurach były spójne z wynikami uzyskanymi dla aliskirenu i amlodypiny podawanych w monoterapii. Nie odnotowano żadnych nowych działań toksycznych, ani większego nasilenia działań toksycznych związanych z każdym ze składników.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

pozwolenia

na

 

Rdzeń tabletki

 

 

 

 

Celuloza mikrokrystaliczna

 

 

 

Krospowidon

 

 

 

 

Powidon

 

 

 

 

Magnezu stearynian

 

 

 

 

Krzemionka koloidalna bezwodna

 

 

Otoczka

 

nego

 

 

 

 

 

 

Hypromeloza

wa

 

 

 

 

 

 

 

 

Tytanu dwutlenek (E171)

ż

 

 

Makrogol

 

 

 

 

Talk

bez

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Żelaza tlenek żółty (E172)

 

 

 

 

Blistryleczniczyz PVC/PCTFE - Aluminium:

 

 

6.2

Niezgodności farmaceutyczne

 

 

Nie dotyczy.

 

 

 

 

6.3

Okres ważności

 

 

 

 

Produkt

 

 

 

 

 

18 miesięcy

 

 

 

 

Blistry z PA/Alu/PVC - Aluminium: 18 miesięcy

obrotu

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry kalendarzowe z PVC/polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) – Aluminium:

Opakowania jednostkowe zawierające 14, 28, 56, 98 tabletek

Opakowania zbiorcze zawierające 280 tabletek (20 opakowań po 14 tabletek)

Blistry z PVC/polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) – Aluminium:

Opakowania jednostkowe zawierające 30, 90 tabletek

Opakowanie podzielone na pojedyncze dawki (blister perforowany podzielny na pojedyncze dawki) zawierające 56x1 tabletka

Opakowanie zbiorcze podzielone na pojedyncze dawki (blister perforowany podzielny na pojedyncze

dawki) zawierające 98x1 tabletka (2 opakowania po 49x1 tabletek)

dopuszczenie

do

 

 

 

Blistry kalendarzowe z PA/Alu/PVC – Aluminium:

Opakowania jednostkowe zawierające 14, 28, 56 tabletek

Opakowania zbiorcze zawierające 98 tabletek (2 opakowania po 49 tabletek) oraz 280 tabletek (20 opakowań po 14 tabletek)

Nie wszystkie wielkości opakowań lub moce muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

 

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpadyna

należy usunąć zgodnie z

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCYpozwoleniaPOZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTUNovartis Europharm LimitedFrimley Business Parklokalnymi przepisami.

Camberley GU16 7SR

 

nego

Wielka Brytania

 

 

 

ż

 

 

 

 

 

 

wa

 

8.

NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

 

 

bez

 

 

EU/1/11/686/029-042

 

 

 

leczniczy

 

 

 

9.

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 14 kwietnia 2011

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

Produkt

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu

obrotu

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Rasilamlo 300 mg/10 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg aliskirenu (w postaci hemifumaranu) oraz 10 mg

 

obrotu

 

 

amlodypiny (w postaci benzenosulfonianu).

 

 

 

 

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

 

 

do

 

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

 

dopuszczenie

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabletka powlekana.

 

 

 

 

Brązowo-żółta, wypukła, owalna tabletka o ściętych brzegach, z wytłoczonym oznaczeniem „T12”

 

po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie.

 

 

 

 

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

na

 

 

 

4.1

Wskazania do stosowania

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

 

 

Produkt leczniczy Rasilamlo jest wskazany do stosowania w leczeniu samoistnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane za pomocą monoterapii aliskirenem lub amlodypiną.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

 

nego

 

 

Zalecana dawka produktu leczniczego Rasilamlo to 1 tabletka na dobę.

 

wa

 

Działanie przeciwnadciśnienioweżjest obserwowane w ciągu 1 tygodnia, a działanie maksymalne

występuje po około 4 tygodniach. Jeśli po 4-6 tygodniach leczenia ciśnienie tętnicze nie będzie kontrolowane, możnabezzwiększyć dawkę maksymalnie do 300 mg aliskirenu/10 mg amlodypiny. Dawkę należy ustalać indywidualnie, dostosowując ją do reakcji pacjenta na leczenie.

Rasilamloleczniczymożna podawać z innymi środkami przeciwnadciśnieniowymi z wyjątkiem stosowania w skojarzeniu z inhibitorami konwertazy angiotensyny (inhibitorami ACE) lub antagonistami receptora angiotensynowego (ARB) u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek [tempo przesączania kłębuszkowego (GFR) <60 ml/min/1,73 m2] (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Dawkowanie u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą aliskirenu lub amlodypiny

Produktstosowanych w monoterapii

Rasilamlo o mocy 300 mg/10 mg może być stosowany u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane za pomocą aliskirenu w dawce 300 mg lub amlodypiny w dawce 10 mg stosowanych w monoterapii lub produktu leczniczego Rasilamlo o mocy 150 mg/10 mg lub 300 mg/5 mg.

U pacjenta, u którego wystąpią działania niepożądane spowodowane którąkolwiek z substancji czynnych przyjmowanych pojedynczo, ograniczające dawkowanie, można zastosować produkt leczniczy Rasilamlo zawierającym mniejszą dawkę tej substancji, aby uzyskać podobne obniżenie ciśnienia tętniczego.

Produkt

Przed podaniem produktu złożonego zaleca się oddzielne dostosowanie dawki każdej z substancji czynnych. Jeśli jest to klinicznie odpowiednie i zgodne z podanym wyżej dawkowaniem można rozważyć bezpośrednią zmianę monoterapii na leczenie produktem złożonym.

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (GFR odpowiednio 89-60 ml/min/1,73 m2 oraz 59-30 ml/min/1,73 m2, patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu Rasilamlo u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min/1,73 m2).

Zaburzenia czynności wątroby

do

 

Nie ustalono schematu dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami

 

dopuszczenie

 

czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie badano

 

farmakokinetyki amlodypiny, dlatego też należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Rasilamlo u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Osoby w podeszłym wieku (w wieku powyżej 65 lat)

Doświadczenie związane ze stosowaniem produktu leczniczego Rasilamlo, w szczególności u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest ograniczone. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność w tej grupie pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku zalecana dawka początkowa

 

 

na

aliskirenu wynosi 150 mg. U większości pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano istotnego

klinicznie dodatkowego zmniejszenia ciśnienia tętniczego po zwiększeniu dawki do 300 mg.

Dzieci i młodzież

pozwolenia

 

 

 

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Rasilamlo u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych.

Rasilamlo jest przeciwwskazany u dzieci w wieku od urodzenia do poniżej 2 lat i nie powinien być

stosowany u dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat ze względów bezpieczeństwa związanych z

ryzykiem nadmiernej ekspozycji na aliskiren (patrz punkt 4.3, 4.4, 5.2 i 5.3).

Sposób podawania

nego

 

Podanie doustne. Tabletki należy połykać w całości popijając pewną ilością wody. Rasilamlo należy

wa

 

zażywać raz na dobę z lekkim posiłkiem,ż

najlepiej codziennie o tej samej porze. Należy unikać

równoczesnego przyjmowania z sokiem owocowym i (lub) napojami zawierającymi wyciągi roślinne (w tym herbatami ziołowymi)bez (patrz punkt 4.5).

4.3 Przeciwwskazania

leczniczyNadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, lub inne pochodne dihydropirydyny.

Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie po zastosowaniu aliskirenu. Dziedziczny lub idopatyczny obrzęk naczynioruchowy.

Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6).

Jednoczesne stosowanie aliskirenu z cyklosporyną i itrakonazolem, dwoma bardzo silnie działającymi inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) oraz innymi silnie działającymi inhibitorami

P-gp (np. chinidyną) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie Rasilamlo z inhibitorami konwertazy angiotensyny (inhibitorami ACE) lub antagonistami receptora angiotensynowego (ARB) jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkt 4.5 i 5.1).

Ciężkie niedociśnienie tętnicze. Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny).

Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. znaczne zwężenie zastawki aorty).

obrotu

Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego.

Dzieci w wieku od urodzenia do poniżej 2 lat (patrz punkt 4.2 i 5.3).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne

Jeśli wystąpi ciężka i uporczywa biegunka, należy przerwać stosowanie produktu Rasilamlo (patrz punkt 4.8).

Podobnie jak w przypadku wszystkich przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych, nadmierne

obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z kardiopatią niedokrwienną lub chorobą niedokrwienną

serca i naczyń może spowodować zawał mięśnia sercowego lub udar.

do

 

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Niedociśnienie, omdlenie, udar mózgu, hiperkaliemia oraz pogorszenie czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) były zgłaszane, zwłaszcza w wyniku połączenia produktów leczniczych wpływających na ten układ u pacjentów predysponowanych (patrz punkt 5.1). Dlatego nie zaleca się podwójnego blokowania układu renina-angiotensyna-aldosteron poprzez połączenie aliskirenu z

Niewydolność serca

inhibitorem konwertazy angiotensyny (inhibitorem ACE) lub antagonistą receptora angiotensynowego

(ARB). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu renina-angiotensynadopuszczenie-aldosteron jest absolutnie

konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe

pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnieniena

krwi powinny być ściśle

monitorowane.

pozwolenia

 

 

 

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca należy zachować ostrożność stosując antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, gdyż mogą zwiększać ryzyko wystąpienia w przyszłości zdarzeń i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

 

 

 

 

nego

Brak dostępnych danych dla aliskirenu dotyczących śmiertelności i chorobowości z przyczyn

sercowo-naczyniowych u pacjentów z niewydolnością serca (patrz punkt 5.1).

 

 

 

wa

 

Stosując aliskiren u pacjentów zżniewydolnością serca leczonych furosemidem lub torasemidem

należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.5).

 

 

bez

 

 

Ryzyko objawowego niedociśnienia tętniczego

Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Rasilamlo może wystąpić objawowe niedociśnienie

 

leczniczy

 

 

 

tętnicze w następujących przypadkach:

 

u pacjentów ze znacznym zmniejszeniem objętości wewnątrznaczyniowej lub u pacjentów z

 

niedoborem sodu (np. przyjmujących duże dawki leków moczopędnych) lub

 

przy równoczesnym stosowaniu aliskirenu z innymi środkami działającymi na układ renina-

 

angiotensyna-aldosteron.

 

Objętość wewnątrznaczyniową lub niedobór sodu należy wyrównać przed podaniem produktu

Produkt

 

 

 

 

leczniczego Rasilamlo lub rozpocząć inne leczenie pod ścisłą kontrolą lekarską. W krótkoterminowych badaniach klinicznych, u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym leczonych produktem leczniczym Rasilamlo, częstość występowania niedociśnienia tętniczego była mała (0,2%).

obrotu

Zaburzenia czynności nerek

W badaniach klinicznych nie oceniano aliskirenu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy krwi 150 mol/l lub 1,70 mg/dl u kobiet i 177 mol/l lub 2,00 mg/dl u mężczyzn i (lub) GFR <30 ml/min/1,73 m2), dializowanych, z zespołem nerczycowym lub nadciśnieniem nerkowo-naczyniowym w wywiadzie. Nie zaleca się stosowania produktu Rasilamlo u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR

<30 ml/min/1,73 m2).

Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych działających na układ renina-

 

angiotensyna-aldosteron, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Rasilamlo u

do

 

pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia zaburzeń czynności nerek, takimi jak

zmniejszenie objętości krwi krążącej (np. wskutek utraty krwi, ciężkiej lub przedłużającej się

 

dopuszczenie

 

biegunki, przedłużających się wymiotów itp.), choroby serca, choroby wątroby, cukrzyca lub choroby

nerek. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ostrej

 

niewydolności nerek u pacjentów z grupy ryzyka, którzy otrzymywali aliskiren. Ustępowała ona po przerwaniu leczenia. W razie wystąpienia jakichkolwiek objawów niewydolności nerek, należy niezwłocznie przerwać stosowanie aliskirenu.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu stwierdzono przypadki zwiększenia stężenia potasu w surowicy u pacjentów stosujących aliskiren. Zmianę tę może nasilać równoczesne stosowanie innych środków działających na układ renina-angiotensyna-aldosteron lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych

(NLPZ). Zgodnie ze standardową praktyką lekarską, zaleca się okresowe oznaczanie czynności

pozwolenia

 

nerek, w tym elektrolitów w surowicy, jeśli niezbędne jest równoczesnena

stosowanie leków.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest przedłużony a wartości AUC są większe. Nie opracowano dotychczas zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Rasilamlo u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi

odpływu z lewej komory

 

 

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazana jest

 

 

nego

szczególna ostrożność u pacjentówżze stenozą aortalną lub mitralną, lub kardiomiopatią przerostową

ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory.

Zwężenie tętnicy nerkowej

wa

 

 

 

Nie istnieją dane z kontrolowanych badań klinicznych dotyczące stosowania produktu Rasilamlo u

 

bez

pacjentów z jednostronnym lub obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub ze zwężeniem tętnicy

leczniczy

 

jedynej czynnej nerki. Jednakże, podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych działających na układ renina-angiotensyna-aldosteron, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek, jeśli u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej zastosuje się aliskiren. Dlatego u tych pacjentów należy zachować ostrożność. W przypadku wystąpienia niewydolności nerek, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego.

ProduktReakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy

W czasie leczenia aliskirenem po jego wprowadzeniu do obrotu obserwowano reakcje anafilaktyczne (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych działających na układ renina-angiotensyna-aldosteron, u pacjentów stosujących aliskiren zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego lub objawów wskazujących na obrzęk naczynioruchowy (obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka).

obrotu

U pacjentów tych występował obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie lub objawy wskazujące na obrzęk naczynioruchowy, co w niektórych przypadkach następowało po zastosowaniu innych produktów leczniczych, które mogą powodować obrzęk naczynioruchowy, w tym inhibitorów układu renina-angiotensyna-aldosteron (inhibitorów konwertazy angiotensyny lub antagonistów receptora angiotensyny) (patrz punkt 4.8).

Po wprowadzeniu leku do obrotu, zgłaszano obrzęk naczynioruchowy i reakcje podobne do obrzęku naczynioruchowego, jeśli aliskiren stosowany był w skojarzeniu z inhibitorami ACE i (lub) ARB

(patrz punkt 4.8).

U pacjentów mających predyspozycje do nadwrażliwości należy zachować ostrożność.

do

 

 

dopuszczenie

 

U pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie może wystąpić zwiększone ryzyko

 

obrzęku naczynioruchowego podczas leczenia aliskirenem (patrz punkty 4.3 i 4.8). Należy zachować

ostrożność zalecając aliskiren pacjentom z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie oraz należy

ich uważnie monitorować podczas leczenia (patrz punkt 4.8), a w szczególności na początku

 

leczenia.

 

 

Jeśli wystąpi reakcja anafilaktyczna lub obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Rasilamlo i zastosować odpowiednie leczenie, a stan chorego monitorować do czasu całkowitego i trwałego ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych.na Należy poinformować pacjentów, aby zgłaszali lekarzowi wszelkie objawy wskazujące na reakcje alergiczne, szczególnie trudności w oddychaniu lub przełykaniu, obrzęk twarzy, kończyn, oczu, ust lub języka. Jeśli obrzęk dotyczy języka, głośni lub krtani należy podać adrenalinę. Dodatkowo, należy zastosować środki niezbędne do zachowania drożności dróg oddechowych.

Dzieci i młodzież

 

 

 

 

Aliskiren jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i istnieje ryzyko nadmiernej ekspozycji na aliskiren

u dzieci z niedojrzałym układem transportera leków związanych z glikoproteiną P. Nie można

określić wieku, w jakim układ transporterów osiąga dojrzałość (patrz punkt 5.2 i 5.3). Dlatego

 

 

 

 

pozwolenia

produkt leczniczy Rasilamlo jest przeciwwskazany u dzieci w wieku od urodzenia do poniżej 2 lat i

nie powinien być stosowany u dzieci w wieku od 2 lat do poniżej 6 lat.

 

 

 

nego

 

Dostępne są ograniczone dane ożbezpieczeństwie, pochodzące z badania farmakokinetyki aliskirenu

u 39 dzieci z nadciśnieniem w wieku od 6 lat do poniżej 18 lat (patrz punkt 4.8 i 5.2).

 

 

wa

 

 

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

 

bez

 

 

 

Informacje dotyczące interakcji z produktem Rasilamlo

poszczególnych substancji czynnych z innymi produktami leczniczymi.

Nieleczniczyprzeprowadzono badań interakcji pomiędzy produktem leczniczym Rasilamlo a innymi produktami leczniczymi. Dlatego poniżej przedstawiono informacje o znanych interakcjach

U zdrowych ochotników jednoczesne podawanie aliskirenu i amlodypiny nie powoduje znaczących

Produktzmian stężenia w stanie równowagi dynamicznej (AUC) ani maksymalnego stężenia (Cmax) każdej z substancji czynnych.

obrotu

Informacje dotyczące interakcji aliskirenu

Przeciwwskazane stosowanie (patrz punkt 4.3)

-Silne inhibitory P-gp

W badaniu interakcji po podaniu dawki pojedynczej z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że

 

cyklosporyna w dawkach wynoszących 200 mg oraz 600 mg zwiększa wartość Cmax aliskirenu w

obrotu

dawce 75 mg około 2,5-krotnie, a AUC około 5-krotnie. Zwiększenie to może być wyższe w

 

 

 

przypadku większych dawek aliskirenu. U zdrowych ochotników, itrakonazol w dawce 100 mg

 

 

zwiększa wartość AUC i Cmax aliskirenu w dawce 150 mg odpowiednio 6,5-krotnie oraz 5,8-krotnie.

 

Dlatego, jednoczesne podawanie aliskirenu i silnych inhibitorów P-gp jest przeciwwskazane (patrz

 

punkt 4.3).

 

 

 

 

 

do

 

Stosowanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.2)

 

 

 

 

 

-

Sok owocowy i napoje zawierające wyciągi roślinne

 

 

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

Podawanie soku owocowego z aliskirenem powodowało zmniejszenie wartości AUC i Cmax aliskirenu.

Jednoczesne podawanie soku grejpfrutowego z aliskirenem w dawce 150 mg skutkowało

 

 

zmniejszeniem wartości AUC aliskirenu o 61%, a jednoczesne podawanie z aliskirenem w dawce

 

300 mg skutkowało zmniejszeniem wartości AUC aliskirenu o 38%. Jednoczesne podawanie soku

 

pomarańczowego lub jabłkowego z aliskirenem w dawce 150 mg skutkowało zmniejszeniem wartości

 

AUC aliskirenu o odpowiednio 62% lub 63%. Zmniejszenie to jest prawdopodobnie spowodowane

 

hamowaniem przez składniki soku owocowego polipeptydów transportujących aniony organiczne,

 

które wychwytują aliskiren w przewodzie pokarmowym. Dlatego, ze względu na ryzyko

 

 

niepowodz