Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Revlimid (lenalidomide) – Charakterystyka produktu leczniczego - L04AX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Nazwa lekarstwaRevlimid
Kod ATCL04AX04
Substancjalenalidomide
ProducentCelgene Europe Ltd

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Revlimid 2,5 mg kapsułki twarde

Revlimid 5 mg kapsułki twarde

Revlimid 7,5 mg kapsułki twarde

Revlimid 10 mg kapsułki twarde

Revlimid 15 mg kapsułki twarde

Revlimid 20 mg kapsułki twarde

Revlimid 25 mg kapsułki twarde

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Revlimid 2,5 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka zawiera 2,5 mg lenalidomidu.

Substancjapomocnicza(e) o znanym działaniu

Każda kapsułka zawiera 73,5 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej).

Revlimid 5 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka zawiera 2,5 mg lenalidomidu.

Substancja pomocnicza(e) o znanym działaniu

Każda kapsułka zawiera 147 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej).

Revlimid 7,5 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka zawiera 2,5 mg lenalidomidu.

Substancja pomocnicza(e) o znanym działaniu

Każda kapsułka zawiera 144,5 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej).

Revlimid 10 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka zawiera 2,5 mg lenalidomidu.

Substancja pomocnicza(e) o znanym działaniu

Każda kapsułka zawiera 294 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej).

Revlimid 15 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka zawiera 2,5 mg lenalidomidu.

Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu

Każda kapsułka zawiera 289 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej).

Revlimid 20 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka zawiera 2,5 mg lenalidomidu.

Substancja pomocnicza(e) o znanym działaniu

Każda kapsułka zawiera 244,5 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej).

Revlimid 25 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka zawiera 2,5 mg lenalidomidu.

Substancja pomocnicza(e) o znanym działaniu

Każda kapsułka zawiera 200 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka twarda.

Revlimid 2,5 mg kapsułki twarde

Niebiesko-zielone/białe kapsułki, rozmiar 4, 14,3 mm, oznaczone symbolem „REV 2.5 mg”.

Revlimid 5 mg kapsułki twarde

Białe kapsułki, rozmiar 2, 18,0 mm, oznaczone symbolem „REV 5 mg”.

Revlimid 7,5 mg kapsułki twarde

Jasnożółte/białe kapsułki, rozmiar 2, 18,0 mm, oznaczone symbolem „REV 7.5 mg”.

Revlimid 10 mg kapsułki twarde

Niebiesko-zielone/jasnożółte kapsułki, rozmiar 0, 21,7 mm, oznaczone symbolem „REV 10 mg”.

Revlimid 15 mg kapsułki twarde

Jasnoniebieskie/białe kapsułki, rozmiar 0, 21,7 mm, oznaczone symbolem „REV 15 mg”.

Revlimid 20 mg kapsułki twarde

Niebiesko-zielone/jasnoniebieskie kapsułki, rozmiar 0, 21,7 mm, oznaczone symbolem „REV 20 mg”.

Revlimid 25 mg kapsułki twarde

Białe kapsułki, rozmiar 0, 21,7 mm, oznaczone symbolem „REV 25 mg”.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Szpiczak mnogi

Produkt Revlimid w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych.

Produkt Revlimid w terapii skojarzonej (patrz punkt 4.2) jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z nieleczonym uprzednio szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu.

Produkt Revlimid w skojarzeniu z deksametazonem jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia.

Zespoły mielodysplastyczne

Produkt Revlimid w monoterapii jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z anemią zależną od przetoczeń w przebiegu zespołów mielodysplastycznych o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, związanych z nieprawidłowością cytogenetyczną w postaci izolowanej delecji 5q, jeżeli inne sposoby leczenia są niewystarczające lub niewłaściwe.

Chłoniak z komórek płaszcza

Produkt Revlimid w monoterapii wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem z komórek płaszcza (patrz punkty 4.4 i 5.1).

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Revlimid powinno być nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych.

We wszystkich, opisanych niżej wskazaniach:

Dawkowanie modyfikuje się na podstawie obserwacji klinicznych i wyników laboratoryjnych

(patrz punkt 4.4).

Dostosowania dawki, w trakcie leczenia i przy wznawianiu leczenia, zalecane są w przypadku wystąpienia neutropenii lub trombocytopenii 3. lub 4. stopnia, lub innych działań toksycznych 3. lub 4. stopnia uznanych za związane z leczeniem lenalidomidem.

W przypadku wystąpienia neutropenii, w postępowaniu terapeutycznym należy rozważyć zastosowanie czynników wzrostu.

Jeśli od wyznaczonej godziny przyjęcia pominiętej dawki leku upłynęło mniej niż 12 godzin, pacjent może zażyć tę dawkę. Jeśli od wyznaczonej godziny przyjęcia pominiętej dawki upłynęło ponad 12 godzin, pacjent nie powinien zażyć tej dawki, ale powinien przyjąć kolejną dawkę o zaplanowanej porze następnego dnia.

Dawkowanie

Noworozpoznany szpiczak mnogi

Lenalidomid w leczeniu podtrzymującym pacjentów po autologicznym przeszczepie komórek

macierzystych (ang. ASCT – autologous stem cell transplantation)

Leczenie podtrzymujące lenalidomidem należy rozpoczynać po odpowiednim znormalizowaniu parametrów hematologicznych po ASCT u pacjentów niewykazujących dowodów na progresję choroby. Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli liczba bezwzględna neutrofili (ang.

ANC – Absolute Neutrophil Count) wynosi < 1,0 x 109/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 75 x 109/l.

Zalecana dawka

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 10 mg doustnie raz na dobę bez przerwy (w dniach

1–28 powtarzanych 28 dniowych cykli) do progresji choroby lub nietolerancji. Po 3 cyklach lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym dawkę można zwiększyć do 15 mg doustnie raz na dobę, jeżeli będzie dobrze tolerowany.

Etapy zmniejszania dawki

 

Dawka początkowa (10 mg)

Dawka zwiększona (15 mg)a

Poziom dawki -1

5 mg

10 mg

Poziom dawki -2

5 mg (dni 1–21 co 28 dni)

5 mg

Poziom dawki -3

Nie dotyczy

5 mg (dni 1–21 co 28 dni)

 

Nie podawać dawki mniejszej

niż 5 mg (dni 1–21 co 28 dni)

a Po 3 cyklach lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym dawkę można zwiększyć do 15 mg doustnie raz na dobę, jeżeli jest dobrze tolerowana.

Trombocytopenia

 

Jeśli liczba płytek krwi

Zalecane postępowanie

Zmniejszy się do <30 x 109/

Przerwanie leczenia lenalidomidem

Powróci do ≥30 x 109/l

Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na

 

 

poziomie -1 – raz na dobę

Ponownie zmniejszy się poniżej 30 x 109/l

Przerwanie leczenia lenalidomidem

Powróci do ≥30 x 109/l

Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na

 

 

następnym niższym poziomie – raz na dobę

Neutropenia

 

Jeśli liczba neutrofili

Zalecane postępowaniea

Zmniejszy się do <0,5 x 109/l

Przerwanie leczenia lenalidomidem

Powróci do ≥0,5 x 109/l

Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na

 

 

poziomie -1 – raz na dobę

Ponownie zmniejszy się poniżej 30 x 109/l

Przerwanie leczenia lenalidomidem

Powróci do ≥0,5 x 109/l

Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na

 

 

następnym niższym poziomie – raz na dobę

a Wedle uznania lekarza, jeżeli neutropenia jest jedynym działaniem toksycznym przy dowolnej dawce, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (ang. G-CSF – granulocyte colony-stimulating factor) i utrzymać dawkę lenalidomidu.

Lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, podawany do progresji choroby, u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu.

Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli ANC wynosi < 1,0 x 109/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 50 x 109/l.

Zalecana dawka

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg doustnie raz na dobę w dniach 1-21 powtarzanych 28-dniowych cykli.

Zalecana dawka deksametazonu wynosi 40 mg doustnie raz na dobę w dniach 1, 8, 15 i 22 powtarzanych 28-dniowych cykli. Pacjenci mogą kontynuować leczenie lenalidomidem i deksametazonem do progresji choroby lub nietolerancji.

Etapy zmniejszenia dawki

 

 

 

 

 

Lenalidomid

 

Deksametazona

Dawka początkowa

25 mg

 

40 mg

Poziom dawki -1

20 mg

 

20 mg

Poziom dawki -2

15 mg

 

12 mg

Poziom dawki -3

10 mg

 

8 mg

Poziom dawki -4

5 mg

 

4 mg

Poziom dawki -5

2,5 mg

 

Nie dotyczy

a dawkowanie można zmniejszać niezależnie dla obu produktów

 

 

 

Trombocytopenia

 

 

 

Jeśli liczba płytek krwi

Zalecane postępowanie

 

Zmniejszy się do < 25 x 109/l

Przerwanie leczenia lenalidomidem do końca

 

 

cyklua

 

Powróci do ≥ 50 x 109/l

Wznowienie leczenia lenalidomidem w

 

 

dawce o 1 poziom mniejszej przy następnym

 

 

cyklu leczenia

 

a Jeżeli toksyczność ograniczająca dawkę (ang. DLT - dose Limiting roxicity) wystąpi > 15. dnia cyklu, podawanie lenalidomidu zostanie przerwane przynajmniej do końca danego 28-dniowego cyklu.

Neutropenia

 

Jeśli liczba neutrofili

Zalecane postępowanie

Najpierw zmniejszy się do < 0,5 x 109/l

Przerwanie leczenia lenalidomidem

Powróci do ≥ 0,5 x 109/l i neutropenia jest jedynym

Wznowienie leczenia lenalidomidem w

obserwowanym działaniem toksycznym

dawce początkowej raz na dobę

Powróci do ≥ 0,5 x 109/l i występują toksyczności

Wznowienie leczenia lenalidomidem w

hematologiczne zależne od dawki inne niż neutropenia

dawce na poziomie -1 raz na dobę

Ponownie zmniejszy się do < 0,5 x 109/l

Przerwanie leczenia lenalidomidem

powróci do ≥ 0,5 x 109/l

Wznowienie leczenia lenalidomidem w

 

 

dawce na następnym niższym poziomie raz

 

 

na dobę.

W przypadku toksyczności hematologicznej, dawkę lenalidomidu można przywrócić do kolejnego wyższego poziomu (dawka nie może przekroczyć dawki początkowej) w zależności od poprawy czynności szpiku kostnego (brak toksyczności hematologicznej przez przynajmniej 2 kolejne cykle: wartość ANC ≥1,5 x 109/l, liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l na początku nowego cyklu).

Lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, z kontynuacją w postaci leczenia podtrzymującego lenalidomidem, u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu

Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli wartość ANC wynosi < 1,5 x 109/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 75 x 109/l.

Zalecana dawka

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 10 mg doustnie raz na dobę w dniach 1 do 21 powtarzanych 28-dniowych cykli, przez nie więcej niż 9 cykli. Zalecana dawka melfalanu wynosi

0,18 mg/kg doustnie raz na dobę w dniach 1 do 4 powtarzanych 28-dniowych cykli. Zalecana dawka prednizonu wynosi 2 mg/kg doustnie raz na dobę w dniach 1 do 4 powtarzanych 28-dniowych cykli. Pacjenci, którzy ukończą 9 cykli lub którzy nie mogą ukończyć leczenia skojarzonego z powodu nietolerancji, leczeni są lenalidomidem w monoterapii, według schematu: 10 mg raz na dobę doustnie w dniach 1do 21 powtarzanych 28-dniowych cykli do progresji choroby.

Etapy zmniejszenia dawki

 

Lenalidomid

Melfalan

Prednizon

Dawka początkowa

10 mga

0,18 mg/kg

2 mg/kg

Poziom dawki -1

7,5 mg

0,14 mg/kg

1 mg/kg

Poziom dawki -2

5 mg

0,10 mg/kg

0,5 mg/kg

Poziom dawki -3

2,5 mg

Nie dotyczy

0,25 mg/kg

a Jeżeli neutropenia jest jedynym działaniem toksycznym przy dowolnej dawce, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (ang. G-CSF - granulocyte colony-stimulating factor) i utrzymać dawkę lenalidomidu

Trombocytopenia

 

 

Jeśli liczba płytek krwi

 

Zalecane postępowanie

Najpierw zmniejszy się do < 25 x 109/l

 

Przerwanie leczenia lenalidomidem

Powróci do ≥ 25 x 109/l

 

Wznowienie leczenia lenalidomidem i

 

 

 

melfalanem w dawce na poziomie -1 przy

 

 

 

następnym cyklu leczenia

Ponownie zmniejszy się poniżej 30 x 109/l

 

Przerwanie leczenia lenalidomidem

Powróci do ≥ 30 x 109/l

 

Wznowienie leczenia lenalidomidem w

 

 

 

dawce na następnym niższym poziomie

 

 

 

(poziom dawki -2 lub -3) raz na dobę.

Neutropenia

 

 

Jeśli liczba neutrofili

 

Zalecane postępowanie

Najpierw zmniejszy się do < 0,5 x 109/la

 

Przerwanie leczenia lenalidomidem

Powróci do ≥ 0,5 x 109/l i neutropenia jest jedynym

 

Wznowienie leczenia lenalidomidem w

obserwowanym działaniem toksycznym

 

dawce początkowej raz na dobę

Powróci do ≥ 0,5 x 109/l i występują toksyczności

 

Wznowienie leczenia lenalidomidem w

hematologiczne zależne od dawki inne niż neutropenia

 

dawce na poziomie -1 raz na dobę

Ponownie zmniejszy się do < 0,5 x 109/l

 

Przerwanie leczenia lenalidomidem

Powróci do ≥ 0,5 x 109/l

 

Wznowienie leczenia lenalidomidem w

 

 

 

dawce na następnym niższym poziomie raz

 

 

 

na dobę.

a Jeżeli pacjent nie był leczony G-CSF, należy rozpocząć jego podawanie. W 1. dniu kolejnego cyklu należy kontynuować wymagane podawanie G-CSF i utrzymać dawkę lenalidomidu, jeżeli neutropenia jest jedynym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę. W innym przypadku na początku kolejnego cyklu należy zmniejszyć dawkę do następnego, niższego poziomu.

Szpiczak mnogi u pacjentów, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia

Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli wartość ANC wynosi < 1,0 x 109/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 75 x 109/l lub < 30 x 109/l, w zależności od nacieczenia szpiku kostnego przez komórki plazmatyczne.

Zalecana dawka

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg doustnie raz na dobę w dniach 1 do 21 powtarzanych 28-dniowych cykli. Zalecana dawka deksametazonu wynosi 40 mg doustnie raz na dobę w dniach 1 do 4, 9 do 12 i 17 do 20 każdego 28-dniowego cyklu przez pierwsze 4 cykle leczenia, a następnie 40 mg raz na dobę w dniach 1-4 co 28 dni. Lekarz przepisujący lek powinien dokładnie ocenić, jaką dawkę deksametazonu zastosować, biorąc pod uwagę stan pacjenta oraz nasilenie choroby.

Etapy zmniejszenia dawki

 

Dawka początkowa

25 mg

Poziom dawki -1

15 mg

Poziom dawki -2

10 mg

Poziom dawki -3

5 mg

Trombocytopenia

 

Jeśli liczba płytek krwi

Zalecane postępowanie

Najpierw zmniejszy się do < 30 x 109/l

Przerwanie leczenia lenalidomidem

Powróci do ≥ 30 x 109/l

Wznowienie leczenia lenalidomidem w

 

 

dawce na poziomie -1

Ponownie zmniejszy się poniżej 30 x 109/l

Przerwanie leczenia lenalidomidem

Powróci do ≥ 30 x 109/l

Wznowienie leczenia lenalidomidem w

 

 

dawce na następnym niższym poziomie

 

 

(poziom dawki -2 lub -3) raz na dobę. Nie

 

 

stosować dawek poniżej 5 mg na dobę.

Neutropenia

 

Jeśli liczba neutrofili

Zalecane postępowanie

Najpierw zmniejszy się do < 0,5 x 109/l

Przerwanie leczenia lenalidomidem

Powróci do ≥ 0,5 x 109/l i neutropenia jest jedynym

Wznowienie leczenia lenalidomidem w

obserwowanym działaniem toksycznym

dawce początkowej raz na dobę

Powróci do ≥ 0,5 x 109/l i występują toksyczności

Wznowienie leczenia lenalidomidem w

hematologiczne zależne od dawki inne niż neutropenia

dawce na poziomie -1 raz na dobę

Ponownie zmniejszy się do < 0,5 x 109/l

Przerwanie leczenia lenalidomidem

Powróci do ≥ 0,5 x 109/l

Wznowienie leczenia lenalidomidem w

 

 

dawce na następnym niższym poziomie

 

 

(poziom dawki -1, -2 lub -3) raz na dobę. Nie

 

 

stosować dawek poniżej 5 mg na dobę.

Zespoły mielodysplastyczne (MDS)

Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli wartość ANC wynosi < 0,5 x 109/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 25 x 109/l.

Zalecana dawka

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 10 mg doustnie raz na dobę w dniach 1 do 21 powtarzanych 28-dniowych cykli.

Etapy zmniejszenia dawki

 

 

Dawka początkowa

10 mg raz na dobę w dniach 1 do 21, co 28 dni

Poziom dawki -1

5,0 mg raz na dobę w dniach 1 do 28, co 28 dni

Poziom dawki -2

2,5 mg raz na dobę w dniach 1 do 28, co 28 dni

Poziom dawki -3

2,5 mg co drugi dzień w dniach 1 do 28, co 28 dni

Trombocytopenia

 

 

Jeśli liczba płytek krwi

 

Zalecane postępowanie

Spadnie do < 25 x 109/l

 

Przerwanie leczenia lenalidomidem

Powróci do ≥ 25 x 109/l - < 50 x 109/l przynajmniej

Wznowienie leczenia lenalidomidem w

dwa razy w ciągu ≥ 7 dni, lub jeżeli liczba płytek w

dawce na następnym niższym poziomie

którymkolwiek momencie ponownie wzrośnie do

(poziom dawki -1, -2 lub -3).

≥ 50 x 109/l

 

 

Neutropenia

 

Jeśli liczba neutrofili

Zalecane postępowanie

Spadnie do < 0,5 x 109/l

Przerwanie leczenia lenalidomidem

Powróci do ≥ 0,5 x 109/l

Wznowienie leczenia lenalidomidem w

 

 

dawce na następnym niższym poziomie

 

 

(poziom dawki -1, -2 lub -3)

Przerwanie stosowania lenalidomidu

Należy przerwać stosowanie lenalidomidu u pacjentów, u których nie wystąpiła przynajmniej minimalna odpowiedź ze strony komórek erytroidalnych w ciągu 4 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, objawiająca się przez przynajmniej 50% spadkiem konieczności przeprowadzania przetoczeń lub, przy braku przetoczeń, zwiększonym o 1g/dl stężeniem hemoglobiny.

Chłoniak z komórek płaszcza

Zalecana dawka

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg doustnie raz na dobę, w dniach 1 do 21 powtarzanych 28-dniowych cykli.

Etapy zmniejszania dawki

Dawka początkowa

25 mg raz na dobę w dniach 1 do 21, co 28 dni

Poziom dawki -1

20 mg raz na dobę w dniach 1 do 21, co 28 dni

Poziom dawki -2

15 mg raz na dobę w dniach 1 do 21, co 28 dni

Poziom dawki -3

10 mg raz na dobę w dniach 1 do 21, co 28 dni

Poziom dawki -4

5 mg raz na dobę w dniach 1 do 21, co 28 dni

Poziom dawki -5

2,5 mg raz na dobę w dniach 1 do 21, co 28 dni1

 

5 mg co drugi dzień w dniach 1 do 21, co 28 dni

1 - W krajach, w których dostępny jest produkt w kapsułkach o mocy 2,5 mg.

Trombocytopenia

 

 

Jeśli liczba płytek krwi

Zalecane postępowanie

Spadnie do < 50 x 109/l

Przerwanie leczenia lenalidomidem

 

 

i wykonywanie pełnej morfologii krwi nie rzadziej niż

 

 

raz w tygodniu.

Powróci do ≥ 60 x 109/l

Wznowienie leczenia lenalidomidem

 

 

w dawce na następnym niższym poziomie (poziom

 

 

dawki -1).

 

Ponownie zmniejszy się poniżej 50 x 109/l

Przerwanie leczenia lenalidomidem i wykonywanie

 

 

pełnej morfologii krwi nie rzadziej niż raz w tygodniu.

 

 

Wznowienie leczenia lenalidomidem

Powróci do ≥60 x 109/l

w dawce na następnym niższym poziomie (poziom

 

 

dawki -2, -3, -4 lub -5). Nie stosować dawek poniżej

 

 

poziomu dawki -5.

Neutropenia

 

 

Jeśli liczba neutrofili

 

Zalecane postępowanie

Spadnie do < 1 x 109/l przynajmniej na 7 dni, lub

Przerwanie leczenia lenalidomidem i

Spadnie do < 1 x 109/l z towarzyszącą gorączką

wykonywanie pełnej morfologii krwi nie

(temperatura ciała ≥ 38,5°C), lub

 

rzadziej niż raz na tydzień,

Spadnie do < 0,5 x 109/l

 

 

Powróci do ≥ 1 x 109/l

 

Wznowienie leczenia lenalidomidem

 

 

 

w dawce na następnym niższym poziomie

 

 

 

(poziom dawki -1)

Zawsze, gdy ponownie spadnie poniżej

 

Przerwanie leczenia lenalidomidem

1 x 109/l na co najmniej 7 dni, lub spadnie

 

 

do < 1 x 109/l z towarzyszącą gorączką (temperatura

 

ciała ≥ 38,5°C), lub spadnie do

 

 

Jeśli liczba neutrofili

Zalecane postępowanie

< 0,5 x 109/l

 

Powróci do ≥1 x 109/l

Wznowienie leczenia lenalidomidem

 

w dawce na następnym niższym poziomie

 

(poziom dawki -2, -3, -4, -5). Nie stosować

 

dawek poniżej poziomu dawki -5.

Reakcja typu „tumour flare”

U pacjentów, u których wystąpiła reakcja typu “tumour flare” 1. lub 2. stopnia, lenalidomid można nadal stosować bez przerw i zmiany dawkowania, w zależności od uznania lekarza prowadzącego.

U pacjentów z reakcją typu „tumour flare” 3. lub 4. stopnia, leczenie lenalidomidem należy przerwać aż do złagodzenia objawów „tumour flare” do ≤1. stopnia, a pacjentów można leczyć objawowo zgodnie z wytycznymi dla leczenia reakcji typu „tumour flare” 1. i 2. stopnia (patrz punkt 4.4).

Wszystkie wskazania

Przy wystąpieniu działań toksycznych 3. lub 4. stopnia, których wystąpienie zostało uznane za związane ze stosowaniem lenalidomidu, należy przerwać leczenie i ponownie je rozpocząć w mniejszej dawce po ustąpieniu objawów toksyczności do poziomu ≤ 2., według uznania lekarza.

Przy wystąpieniu wysypki skórnej 2. lub 3. stopnia należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie stosowania lenalidomidu. Stosowanie lenalidomidu należy przerwać w przypadku wystąpienia obrzęku naczynioworuchowego, wysypki 4. stopnia, wysypki związanej ze złuszczaniem się skóry, wysypki związanej z powstawaniem pęcherzy, lub w przypadku podejrzenia zespołu Stevensa- Johnsona (ang. SJS - Stevens-Johnson Syndrome) oraz toksycznej rozpływnej martwicy naskórka (ang. TEN - Toxic Epidermal Necrolysis). Jeżeli leczenie zostało przerwane z powodu wystąpienia tych objawów, nie należy go wznawiać po ich ustąpieniu.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Produktu leczniczego Revlimid nie należy stosować u dzieci w wieku od 0 do 18 lat,ze względu na bezpieczeństwo stosowania (patrz punkt 5.1).

Osoby w podeszłym wieku

Aktualnie dostępne dane dotyczące farmakokinetyki przedstawiono w punkcie 5.2. Lenalidomid był stosowany w badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim w wieku do 91 lat,

u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi w wieku do 95 lat oraz u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza w wieku do 88 lat (patrz punkt 5.1).

Ze względu na większe prawdopodobieństwo wystąpienia zmniejszonej rezerwy czynnościowej nerek u pacjentów w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność podczas doboru dawki oraz kontrolować czynność nerek.

Noworozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci niekwalifikujący się do przeszczepu

Pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim w wieku 75 lat i starszych należy dokładnie zbadać przed decyzją o wdrożeniu leczenia (patrz punkt 4.4).

U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem, dawka początkowa deksametazonu to 20 mg/dobę w dniach 1, 8, 15 i 22 każdego 28-dniowego cyklu.

U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, nie jest konieczne dostosowanie dawki.

U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim w wieku 75 lat i starszych, którzy otrzymywali lenalidomid, częściej występowały ciężkie działania niepożądane oraz działania niepożądane, które prowadziły do przerwania leczenia.

Pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim w wieku 75 lat i starszych należy dokładnie zbadać przed decyzją o wdrożeniu leczenia (patrz punkt 4.4).

Leczenie skojarzone lenalidomidem było gorzej tolerowane u pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim w wieku powyżej 75 lat, niż u pacjentów młodszych. W grupie tej większy odsetek pacjentów przerwał leczenie w związku z nietolerancją (działanie niepożądane 3. lub

4. stopnia oraz ciężkie działania niepożądane), w porównaniu do pacjentów w wieku <75 lat.

Szpiczak mnogi: pacjenci, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia

Odsetek pacjentów ze szpiczakiem mnogim w wieku 65 lub więcej lat nie różnił się istotnie pomiędzy grupami otrzymującymi lenalidomid z deksametazonem, a placebo i deksametazon. Nie obserwowano ogólnej różnicy w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności pomiędzy tymi pacjentami a pacjentami młodszymi, jednak nie można wykluczyć większej podatności osób starszych na działania niepożądane.

Zespoły mielodysplastyczne

Nie obserwowano ogólnej różnicy w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności pomiędzy pacjentami w wieku powyżej 65 lat, a pacjentami młodszymi.

Chłoniak z komórek płaszcza

U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza nie obserwowano ogólnej różnicy w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności pomiędzy pacjentami w wieku 65 lat lub starszymi, a pacjentami w wieku poniżej 65 lat.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki; u pacjentów z cięższym zaburzeniem czynności nerek może wystąpić obniżona tolerancja na leczenie (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność podczas doboru dawki i wskazane jest kontrolowanie czynności nerek.

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek i szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza nie jest wymagane dostosowanie dawki. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub krańcowym stadium niewydolności nerek, w początkowym okresie leczenia oraz w czasie leczenia zaleca się następujące dostosowanie dawki.

Nie ma doświadczenia z pacjentami w krańcowym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min, konieczna dializa) z III fazy badań klinicznych.

Szpiczak mnogi

Czynność nerek (Clk)

Dostosowanie dawki

 

(W dniach 1 do 21 powtarzanych

 

28-dniowych cykli)

Umiarkowane zaburzenie czynności nerek

10 mg raz na dobę1

(30 ≤ Clk < 50 ml/min.)

 

Ciężkie zaburzenie czynności nerek

7,5 mg raz na dobę2

(Clk < 30 ml/min., bez konieczności dializowania)

15 mg co drugi dzień

Krańcowe stadium niewydolności nerek (ESRD)

5 mg raz na dobę. W dniach

(Clk < 30 ml/min., konieczność dializowania)

dializowania, dawkę należy

 

podawać po dializie.

1Dawkę można zwiększyć po 2 cyklach do 15 mg raz na dobę przy braku odpowiedzi na leczenie i przy dobrej tolerancji leczenia ze strony pacjenta.

2W krajach, w których dostępny jest produkt w kapsułkach o mocy 7,5 mg.

Zespoły mielodysplastyczne

Czynność nerek (Clk)

 

Dostosowanie dawki

Umiarkowane zaburzenie czynności nerek

Dawka

5 mg raz na dobę

(30 ≤ Clk < 50 ml/min.)

początkowa

(w dniach 1 do 21 powtarzanych

 

28-dniowych cykli)

 

 

 

Poziom

2,5 mg raz na dobę

 

dawki -1*

(w dniach 1 do 28 powtarzanych

 

 

 

 

28-dniowych cykli)

 

 

 

 

Dawka na

2,5 mg co drugi dzień

 

poziomie -2*

(w dniach 1 do 28 powtarzanych

 

 

 

 

28-dniowych cykli)

Ciężkie zaburzenie czynności nerek

Dawka

2,5 mg raz na dobę

(Clk < 30 ml/min., bez konieczności

początkowa

(w dniach 1 do 21 powtarzanych

 

dializowania)

 

28-dniowych cykli)

 

Poziom

2,5 mg co drugi dzień

 

dawki -1*

(w dniach 1do 28 powtarzanych

 

 

 

 

28-dniowych cykli)

 

Poziom

2,5 mg dwa razy w tygodniu

 

dawki -2*

(w dniach 1 do 28 powtarzanych

 

 

 

 

28-dniowych cykli)

Krańcowe stadium niewydolności nerek

Dawka

2,5 mg raz na dobę

(ESRD)

początkowa

(w dniach 1 do 21 powtarzanych

(Clk < 30 ml/min., konieczność

 

28-dniowych cykli)

dializowania)

Poziom

2,5 mg co drugi dzień

W dniach dializowania, dawkę należy

dawki -1*

(w dniach 1 do 28 powtarzanych

 

 

28-dniowych cykli)

podawać po dializie.

 

Poziom

2,5 mg dwa razy w tygodniu

 

 

dawki -2*

(w dniach 1 do 28 powtarzanych

 

 

 

 

28-dniowych cykli)

* Zalecane etapy zmniejszania dawki w trakcie leczenia i ponownego rozpoczynania leczenia, w celu przeciwdziałania neutropenii lub trombocytopenii 3. lub 4. stopnia, lub innemu działaniu toksycznemu 3. lub 4. stopnia uznanym za związane z leczeniem lenalidomidem, jak opisano wyżej

Chłoniak z komórek płaszcza

Czynność nerek (Clk)

Dostosowanie dawki

 

(w dniach 1 do 21

 

powtarzanych 28-dniowych

 

cykli)

Umiarkowane zaburzenie czynności nerek

10 mg raz na dobę1

(30 ≤ Clk < 50 ml/min.)

 

 

 

Ciężkie zaburzenie czynności nerek

7,5 mg raz na dobę2

(Clk < 30 ml/min., bez konieczności dializowania)

15 mg co drugi dzień

 

 

Krańcowe stadium niewydolności nerek (ESRD)

5 mg raz na dobę. W dniach

(Clk < 30 ml/min., konieczność dializowania)

dializowania, dawkę należy

 

podawać po dializie.

1Dawkę można zwiększyć po 2 cyklach do 15 mg raz na dobę przy braku odpowiedzi na leczenie i przy dobrej tolerancji leczenia ze strony pacjenta.

2W krajach, w których dostępny jest produkt w kapsułkach o mocy 7,5 mg.

Po rozpoczęciu leczenia lenalidomidem, dalsza modyfikacja dawki lenalidomidu u pacjentów

z zaburzeniami czynności nerek powinna być oparta na indywidualnej tolerancji pacjenta na leczenie, w sposób opisany powyżej.

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

Lenalidomid nie był oficjalnie badany u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby i nie ma szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania Podanie doustne

Lek Revlimid w kapsułkach należy zażywać doustnie, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, w którym zaplanowane zostało podanie produktu. Kapsułek nie wolno otwierać, łamać ani rozgryzać. Kapsułki należy połykać w całości, najlepiej popijając wodą; można je przyjmować z posiłkiem lub bez.

W celu wyjęcia kapsułki z blistra, kapsułkę należy nacisnąć wyłącznie z jednej strony, zmniejszając w ten sposób ryzyko jej zniekształcenia lub uszkodzenia.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Kobiety ciężarne.

Kobiety mogące zajść w ciążę, jeśli nie zostały spełnione wszystkie warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ostrzeżenie dotyczące ciąży

Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, która powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Lenalidomid wywoływał u małp wady wrodzone, podobne do tych opisanych po talidomidzie (patrz punkty 4.6 i 5.3). W przypadku stosowania lenalidomidu w trakcie ciąży można oczekiwać wystąpienia działania teratogennego lenalidomidu u ludzi.

Wszystkie pacjentki muszą spełniać warunki programu zapobiegania ciąży, chyba że istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie może zajść w ciążę.

Kryteria określające kobiety niemogące zajść w ciążę

Pacjentka lub partnerka pacjenta jest uznawana za mogącą zajść w ciążę, chyba, że spełnia co najmniej jedno z poniższych kryteriów:

Wiek ≥ 50 lat i naturalny brak menstruacji przez ≥ 1 rok (Brak menstruacji po leczeniu przeciwnowotworowym lub w czasie karmienia piersią nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę).

Przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa

Uprzednia obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia

Genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy.

Poradnictwo

Lenalidomid jest przeciwwskazany u kobiet mogących zajść w ciążę, jeśli nie zostały spełnione wszystkie z poniższych warunków:

Pacjentka rozumie oczekiwane ryzyko teratogenności dla nienarodzonego dziecka

Pacjentka rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji bez przerwy przez

4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres trwania leczenia i przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia

Nawet, jeśli u kobiety w wieku rozrodczym wystąpi brak menstruacji, musi ona przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji

Pacjentka jest w stanie stosować i przestrzegać skutecznych metod antykoncepcji

Pacjentka została poinformowana i zrozumiała potencjalne następstwa ciąży oraz konieczność natychmiastowej konsultacji w przypadku podejrzenia zajścia w ciążę

Pacjentka rozumie potrzebę rozpoczęcia leczenia zaraz po wydaniu lenalidomidu poprzedzonym uzyskaniem ujemnego wyniku testu ciążowego

Pacjentka rozumie potrzebę i zgadza się na wykonywanie testów ciążowych co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów

Pacjentka potwierdza, że rozumie zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem lenalidomidu.

W przypadku mężczyzn zażywających lenalidomid, dane dotyczące farmakokinetyki wykazały, że lenalidomid jest obecny w spermie ludzkiej w skrajnie małym stężeniu w trakcie leczenia oraz, że jest niewykrywalny w spermie ludzkiej po 3 dniach od zakończenia podawania substancji zdrowemu mężczyźnie (patrz punkt 5.2). W ramach środków ostrożności oraz biorąc pod uwagę szczególne populacje z wydłużonym czasem wydalania, jak w przypadku niewydolności nerek, wszyscy mężczyźni zażywający lenalidomid muszą spełniać następujące warunki:

Zrozumieć oczekiwane ryzyko teratogenności leku w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę

Zrozumieć konieczność używania prezerwatyw w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę, niestosującą skutecznych środków antykoncepcyjnych (nawet jeżeli mężczyzna w przeszłości poddał się zabiegowi wazektomii) w czasie leczenia i do 1 tygodnia od podania ostatniej dawki i (lub) zakończenia leczenia

Zrozumieć, że jeżeli patnerka zajdzie w ciąże w czasie kiedy mężczyzna przyjmuje produkt Revlimid lub w krótkim czasie po zaprzestaniu stosowania produktu Revlimid, mężczyzna powinien jak najszybciej poinformować o tym fakcie swojego lekarza prowadzącego, oraz zaleca się, by partnerka została skierowana do lekarza specjalizującego się lub mającego doświadczenie w zakresie teratologii, w celu przerowadzenia badań oraz uzyskania porady.

W przypadku kobiet mogących zajść w ciążę lekarz zapisujący lek musi upewnić się, że:

pacjentka przestrzega zasad programu zapobiegania ciąży, w tym uzyskać potwierdzenie odpowiedniego poziomu zrozumienia

pacjentka wyraziła zgodę na wspomniane powyżej warunki.

Antykoncepcja

Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować jedną właściwą metodę antykoncepcji przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia, przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia lenalidomidem i nawet w przypadku przerwy w stosowaniu leku, jeśli pacjentka nie zobowiąże się do bezwzględnej i ciągłej abstynencji seksualnej potwierdzanej co miesiąc. Jeśli pacjentka nie stosowała skutecznej antykoncepcji, musi zostać skierowana do właściwie przeszkolonego pracownika służby zdrowia w celu uzyskania porady dotyczącej zapobiegania ciąży, by można było rozpocząć stosowanie antykoncepcji.

Odpowiednie metody zapobiegania ciąży mogą obejmować następujące przykłady:

Wszczep

Wewnątrzmaciczny system hormonalny (IUS) uwalniający lewonorgestrel

Octan medroksyprogesteronu w postaci depot

Sterylizacja przez podwiązanie jajowodów

Pożycie seksualne tylko z mężczyzną po wazektomii; wazektomia musi zostać potwierdzona dwoma ujemnymi badaniami spermy

Pigułki hamujące owulację, zawierające tylko progesteron (tzn. dezogestrel).

Ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim zażywających lenalidomid w terapii skojarzonej i w mniejszym stopniu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i z chłoniakiem z komórek płaszcza,

przyjmującymi lenalidomid w monoterapii, stosowanie dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Jeśli pacjentka aktualnie stosuje dwuskładnikowe doustne środki antykoncepcyjne, powinna przejść na jedną ze skutecznych metod wymienionych powyżej. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez

4−6 tygodni po zakończeniu stosowania dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych. Jednoczesne stosowanie deksametazonu może zmniejszać skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5).

Wszczepy i systemy wewnątrzmaciczne uwalniające lewonorgestrel wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zakażenia w trakcie ich umieszczania oraz nieregularnym krwawieniem z pochwy. Należy rozważyć profilaktyczne podanie antybiotyków, szczególnie u pacjentek z neutropenią.

Zwykle nie zaleca się stosowania wewnątrzmacicznych wkładek uwalniających miedź ze względu na potencjalne ryzyko zakażenia w trakcie ich umieszczania i utratę krwi menstruacyjnej, co może pogorszyć stan pacjentów z neutropenią lub trombocytopenią.

Testy ciążowe

U kobiet mogących zajść w ciążę trzeba wykonać pod nadzorem lekarza testy ciążowe o minimalnej czułości 25 mIU/ml zgodnie z miejscową praktyką, jak opisano poniżej. Wymóg ten obejmuje kobiety mogące zajść w ciążę, które praktykują bezwzględną i ciągłą abstynencję seksualną. W idealnym przypadku test ciążowy, wypisanie recepty i wydanie leku powinny odbyć się tego samego dnia. Lenalidomid powinien zostać wydany kobietom mogącym zajść w ciążę w ciągu 7 dni od jego przepisania.

Przed rozpoczęciem leczenia

Konieczne jest przeprowadzenie testu ciążowego pod nadzorem lekarza w trakcie wizyty, podczas której zapisany został lenalidomid, lub na 3 dni przed wizytą u lekarza zapisującego lek, jeśli pacjentka stosowała skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 4 tygodnie. Test musi potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży w trakcie rozpoczynania leczenia lenalidomidem.

Obserwacja i zakończenie leczenia

Test ciążowy wykonywany pod nadzorem lekarza musi być powtarzany co 4 tygodnie, w tym 4 tygodnie po zakończeniu leczenia, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez

podwiązanie jajowodów. Testy ciążowe powinny być wykonywane w dniu wizyty, podczas której przepisano lek, lub 3 dni przed wizytą u lekarza zapisującego lek.

Dodatkowe środki ostrożności

Należy poinformować pacjentów, aby nigdy nie przekazywali tego leku innej osobie oraz aby zwrócili wszelkie niewykorzystane kapsułki do apteki po zakończeniu leczenia, w celu bezpiecznego ich usunięcia.

Podczas leczenia lenalidomidem oraz przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia pacjent nie może oddawać krwi.

Materiały edukacyjne, ograniczenia w zakresie przepisywania oraz wydawania leku

W celu ułatwienia pacjentom uniknięcia ekspozycji płodu na lenalidomid podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dostarczy pracownikom służby zdrowia materiały edukacyjne, aby podkreślić ostrzeżenia dotyczące oczekiwanej teratogenności lenalidomidu, dostarczyć porady na temat antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i dostarczyć wskazówek na temat konieczności wykonywania testów ciążowych. Osoba przepisująca lek musi poinformować pacjentów płci męskiej i żeńskiej o znanym zagrożeniu związanym z działaniem teratogennym oraz o ścisłych zasadach dotyczących zapobiegania ciąży określonych w Programie Zapobiegania Ciąży, a także przekazać odpowiednią ulotkę edukacyjną dla pacjenta, kartę pacjenta i (lub) narzędzie równoważne, zgodne z wdrożonym krajowym systemem kart pacjentów. Krajowy system kontrolowanej dystrybucji został wprowadzony w porozumieniu z odpowiednimi władzami krajowymi. Krajowy system kontrolowanej dystrybucji obejmuje wykorzystanie kart pacjenta i (lub) równoważnego narzędzia do kontrolowania przepisywania i (lub) wydawania leku oraz zbierania

szczegółowych danych związanych ze wskazaniem, mający na celu dokładne kontrolowanie wykorzystania produktu poza wskazaniami na terenie danego kraju. W sytuacji idealnej, wystawienie recepty oraz wydanie leku powinno mieć miejsce tego samego dnia. Wydanie leku kobietom mogącym zajść w ciążę powinno nastąpić w czasie 7 dni od wystawienia recepty, po przeprowadzeniu nadzorowanego przez pracownika służby zdrowia testu ciążowego z wynikiem negatywnym.

Inne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zawał mięśnia sercowego

U pacjentów przyjmujących lenalidomid zgłaszano zawał mięśnia sercowego, szczególnie u tych ze znanymi czynnikami ryzyka oraz w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia u pacjentów stosujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem. Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka – w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy - powinni zostać poddani dokładnej obserwacji, oraz należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich czynników ryzyka, w przypadku których jest to możliwe (np. palenie, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia).

Epizody choroby zakrzepowo-zatorowej żył i tętnic

Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej) jest podwyższone w związku ze stosowaniem lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Obserwowano mniejsze ryzyko w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem.

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i z chłoniakiem z komórek płaszcza leczenie lenalidomidem w monoterapii było związane z mniejszym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej) w porównaniu do pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu (patrz punkty 4.5 oraz 4.8).

Ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic (głównie zawału mięśnia sercowego

i epizodów naczyniowo-mózgowych) jest podwyższone w związku ze stosowaniem lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Obserwowano mniejsze ryzyko w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem. Częstość występowania choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic była mniejsza u pacjentów leczonych lenalidomidem w monoterapii niż u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu.

W związku z tym, pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej –w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy – powinni być poddani dokładnej obserwacji. Należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich czynników ryzyka, w przypadku których jest to możliwe (np. palenie, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Jednoczesne podawanie czynników wpływających na erytropoezę lub występujące w wywiadzie epizody choroby zakrzepowo-zatorowej mogą również zwiększać ryzyko zakrzepicy u tych pacjentów. Z tego względu czynniki wpływające na erytropoezę lub inne leki mogące zwiększać ryzyko zakrzepicy, takie jak hormonalna terapia zastępcza, powinny być stosowane ostrożnie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid i deksametazon. Przy stężeniu hemoglobiny powyżej 12 g/dl należy zakończyć leczenie czynnikami wpływającymi na erytropoezę.

Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe choroby zakrzepowo-zatorowej. Należy poinformować pacjentów, aby zgłaszali się do lekarza, jeśli zaobserwują następujące objawy: duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęki nóg lub ramion. Zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy. Decyzję dotyczącą profilaktyki przeciwzakrzepowej należy podjąć po starannej ocenie czynników ryzyka u danego pacjenta.

Jeżeli u pacjenta występują jakiekolwiek epizody choroby zakrzepowo-zatorowej, należy przerwać leczenie i rozpocząć standardową terapię przeciwzakrzepową. Po ustabilizowaniu pacjenta w terapii przeciwzakrzepowej i po opanowaniu wszelkich objawów choroby zakrzepowo-zatorowej, zgodnie z

oceną ryzyka i potencjalnych korzyści, można ponownie podjąć leczenie lenalidomidem w pierwotnej dawce. Pacjent podczas leczenia lenalidomidem powinien stosować terapię przeciwzakrzepową.

Neutropenia i trombocytopenia

Głównymi działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę lenalidomidu są neutropenia i trombocytopenia. W celu kontrolowania cytopenii należy wykonywać oznaczenia morfologii krwi obejmujące liczbę krwinek białych z rozmazem, liczbę płytek krwi, stężenie hemoglobiny i hematokryt przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem, co tydzień przez pierwsze 8 tygodni leczenia, a następnie co miesiąc. U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza badania kontrolne należy przeprowadzać co 2 tygodnie w 3. i 4. cyklu, a następnie na początku każdego cyklu. Konieczne może być zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).

W przypadku wystąpienia neutropenii, lekarz powinien rozważyć w leczeniu pacjenta zastosowanie czynników wzrostu. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania epizodów gorączki.

Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienia z nosa, szczególnie w przypadku jednoczesnego podawania leków, mogących wywoływać krwawienie (patrz punkt 4.8 Zaburzenia krwotoczne). Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania lenalidomidu z innymi produktami o działaniu mielosupresyjnym.

Noworozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci po ASCT otrzymujący leczenie podtrzymujące

lenalidomidem

Działania niepożądane zgłoszone w badaniu CALGB 100104 obejmowały zdarzenia po zastosowaniu dużej dawki melfalanu i po ASCT (HDM/ASCT) oraz zdarzenia z okresu leczenia podtrzymującego. Podczas drugiej analizy zidentyfikowano zdarzenia, które wystąpiły po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego. Działania niepożądane zgłoszone w badaniu IFM 2005-02 obejmowały wyłącznie okres leczenia podtrzymującego.

Ogólnie, neutropenię 4. stopnia obserwowano z większą częstością w grupach otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem niż w grupach placebo w dwóch badaniach oceniających leczenie podtrzymujące lenalidomidem u pacjentów z NDMM po ASCT (odpowiednio, 32,1% i 26,7% [16,1% i 1,8% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 16,4% i 0,7%

w badaniu IFM 2005-02). Działania niepożądane związane z neutropenią występujące w trakcie leczenia prowadzące do przerwania leczenia lenalidomidem zgłaszano, odpowiednio, u 2,2% pacjentów w badaniu CALGB 100104 i u 2,4% pacjentów w badaniu IFM 2005-02. Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano z taką samą częstością w grupach otrzymujących podtrzymujące leczenie lenalidomidem i w grupach placebo w obu badaniach (odpowiednio, 0,4%

i 0,5% [0,4% i 0,5% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 0,3% i 0% w badaniu IFM 2005-02). Pacjentów należy pouczyć o konieczności szybkiego zgłaszania epizodów gorączki. Konieczne może być przerwanie leczenia i (lub) zmniejszenie dawki (patrz

punkt 4.2).

Trombocytopenię stopnia 3. i 4. obserwowano z większą częstością w grupach otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem niż w grupach placebo w dwóch badaniach oceniających leczenie podtrzymujące lenalidomidem u pacjentów z NDMM po ASCT (odpowiednio, 37,5% i 30,3% [17,9% i 4,1% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 13,0% i 2,9%

w badaniu IFM 2005-02). Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienia z nosa, szczególnie

w przypadku jednoczesnego podawania leków, mogących wywoływać krwawienie (patrz punkt 4.8

Zaburzenia krwotoczne).

Noworozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z małymi

dawkami deksametazonu, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu

Skojarzone leczenie lenalidomidem i niskimi dawkami deksametazonu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest związane z niższą częstością występowania neutropenii 4. stopnia (8,5% w grupach Rd [leczenie ciągłe] i Rd18 [leczenie w 18 czterotygodniowych cyklach], w porównaniu do 15% w grupie leczonej melfalanem / prednizonem / talidomidem, patrz punkt 4.8). Epizody gorączki neutropenicznej

4. stopnia obserwowano z podobną częstością jak w grupie odniesienia (0,6% u pacjentów z grup Rd i Rd18 leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do 0,7% w grupie otrzymującej melfalan / prednizon / talidomid, patrz punkt 4.8).

Trombocytopenię 3. i 4. stopnia obserwowano rzadziej u pacjentów z grup Rd i Rd18, niż u pacjentów z grupy odniesienia (odpowiednio, 8,1% vs 11,1%).

Noworozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z

melfalanem i prednizonem, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu

Skojarzone leczenie lenalidomidem, melfalanem i prednizonem w badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest związane z wyższą częstością występowania neutropenii 4. stopnia (34,1% w grupie otrzymujących melfalan, prednizon i lenalidomid z kontynuacją lenalidomidem [MPR+R] oraz otrzymujących melfalan, prednizon i lenalidomid z kontynuacją placebo [MPR+p], w porównaniu do 7,8% w grupie MPp+p; patrz punkt 4.8). Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano rzadko (1,7% w grupie MPR+R/MPR+p, w porównaniu do 0,0% w grupie MPp+p; patrz punkt 4.8).

Skojarzone leczenie lenalidomidem, melfalanem i prednizonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest związane z wyższą częstością występowania trombocytopenii 3. i 4. stopnia (40,4% w grupach

MPR+R/MPR+p, w porównaniu do 13,7% w grupie MPp+p; patrz punkt 4.8).

Szpiczak mnogi: pacjenci, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia Skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia jest związane z większą częstością występowania neutropenii 4. stopnia (5,1% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do 0,6% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon; patrz punkt 4.8). Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano rzadko (0,6% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do 0,0% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon; patrz punkt 4.8).

Skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest związane z większą częstością występowania trombocytopenii 3. i 4. stopnia (odpowiednio 9,9% i

1,4% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do odpowiednio 2,3% i

0,0% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon; patrz punkt 4.8).

Zespoły mielodysplastyczne

U pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi leczenie lenalidomidem jest związane z częstszym występowaniem neutropenii i trombocytopenii 3. i 4. stopnia w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.8).

Chłoniak z komórek płaszcza

Stosowanie lenalidomidu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii 3. i 4. stopnia, w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności tarczycy

Opisano przypadki niedoczynności i nadczynności tarczycy Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się optymalną kontrolę współistniejących chorób mających wpływ na czynność tarczycy. Zaleca się kontrolowanie czynności tarczycy na pocztku i podczas leczenia.

Neuropatia obwodowa

Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu, o którym wiadomo, że może wywoływać ciężką neuropatię obwodową. Nie obserwowano zwiększonej częstości występowania neuropatii obwodowej w powiązaniu z długotrwałym stosowaniem lenalidomidu w leczeniu pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim.

Reakcja typu „tumour flare” i zespół rozpadu guza

W związku z działaniem przeciwnowotworowym lenalidomidu mogą wystąpić powikłania w postaci zespołu rozpadu guza (ang. TLS - Tumour Lysis Syndrome). TLS i reakcje typu „tumour flare” (ang.

TFR - Tumour Flare Reaction) często obserwowano u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (ang. CLL – Chronic Leucocytic Leukemia) i niezbyt często u pacjentów z chłoniakami, którym podawano lenalidomid. Odnotowano przypadki TLS prowadzące do zgonu w trakcie stosowania lenalidomidu. Ryzyko TLS i TFR dotyczy pacjentów z dużym rozmiarem guza przed zastosowaniem leczenia. Należy zachować ostrożność rozpoczynając stosowanie lenalidomidu u tych pacjentów. Tacy pacjenci powinni być dokładnie kontrolowani, szczególnie w 1. cyklu lub w trakcie zwiększania dawki, i należy podjąć u nich odpowiednie środki ostrożności. Odnotowano przypadki TLS

u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem, natomiast nie odnotowano takich przypadków u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym leczonych lenalidomidem.

Rozmiar guza

Chłoniak z komórek płaszcza

Lenalidomid nie jest zalecany w leczeniu pacjentów z dużym rozmiarem guza, jeśli możliwe jest zastosowanie innych schematów leczenia.

Wczesny zgon

W badaniu MCL-002 wystąpił znaczący, ogólny wzrost liczby wczesnych zgonów (w ciągu 20 tygodni). U pacjentów z dużym rozmiarem guza w chwili rozpoczęcia leczenia występuje zwiększone ryzyko wczesnego zgonu; odnotowano 16/81 (20%) wczesnych zgonów w grupie

otrzymującej lenalidomid i 2/28 (7%) wczesnych zgonów w grupie kontrolnej. W ciągu 52 tygodni wartości te wynosiły odpowiednio 32/81 (40%) oraz 6/28 (21%) (patrz punkt 5.1).

Zdarzenia niepożądane

W badaniu MCL-002, w trakcie 1. cyklu leczenie przerwano u 11/81 (14%) pacjentów z dużym rozmiarem guza w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu do 1/28 (4%) pacjentów z grupy kontrolnej. Głównym powodem przerwania leczenia u pacjentów z dużym rozmiarem guza, w 1. cyklu w grupie otrzymującej lenalidomid były zdarzenia niepożądane (patrz punkt 4.8), w tym objawy przedmiotowe reakcji typu „tumour flare” (TFR). Informacje dotyczących dostosowania dawki

w przypadku TFR znajdują się w punkcie 4.2. Duży rozmiar guza zdefiniowano jako przynajmniej jedną zmianę o średnicy ≥5 cm lub 3 zmiany o średnicy ≥3 cm.

Reakcja typu „tumour flare”

Chłoniak z komórek płaszcza

Zaleca się ścisłe monitorowanie i przeprowadzenie dokładnej oceny w kierunku TFR. Pacjenci

z wysokim wskaźnikiem prognostycznym dla chłoniaka z komórek płaszcza (ang. MIPI - Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index) w chwili przeprowadzania rozpoznania lub masywną chorobą (przynajmniej jedna zmiana o największym wymiarze ≥ 7cm) przed rozpoczęciem leczenia mogą znajdować się w grupie ryzyka TFR. Reakcja typu „tumour flare” może naśladować progresję choroby. U pacjentów w badaniu MCL-002 i MCL-001, u których wystąpiła TFR 1. i 2. stopnia, objawy TFR kontrolowano podawaniem kortykosteroidów, niesteroidowych leków przeciwzapalnych

(NLPZ) i (lub) opioidowych leków przeciwbólowych. Decyzję o rozpoczęciu terapii TFR należy podjąć po przeprowadzeniu szczegółowej oceny klinicznej każdego pacjenta indywidualnie (patrz punkt 4.2).

Reakcje alergiczne

U pacjentów leczonych lenalidomidem odnotowano przypadki wystąpienia reakcji alergicznej/nadwrażliwości (patrz punkt 4.8). Ścisłej obserwacji należy poddać pacjentów, u których uprzednio występowały reakcje alergiczne w trakcie leczenia talidomidem, ze względu na odnotowane w literaturze przypadki wystąpienia reakcji krzyżowej pomiędzy lenalidomidem i talidomidem.

Ciężkie reakcje skórne

Odnotowano występowanie SJS i TEN. Należy zakończyć stosowanie lenalidomidu w przypadku wystąpienia wysypki złuszczającej lub pęcherzowej, lub w przypadku podejrzenia SJS lub TEN. Nie należy wznawiać leczenia po ustąpieniu tych reakcji. W przypadku wystąpienia innych form reakcji

skórnej należy, w zależności od stopnia ciężkości, rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia. Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła ciężka wysypka w związku z leczeniem talidomidem nie powinni otrzymywać lenalidomidu.

Nietolerancja laktozy

Kapsułki leku Revlimid zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Drugie pierwotne nowotwory

W badaniach klinicznych uprzednio leczonych pacjentów ze szpiczakiem otrzymujących lenalidomid i deksametazon obserwowano zwiększenie częstości drugich pierwotnych nowotworów (ang. SPM - second primary malignancies) (3,98 na 100 osobolat) w porównaniu do grup kontrolnych (1,38 na 100 osobolat). Nieinwazyjne SPM obejmują podstawnokomórkowe lub płaskonabłonkowe raki skóry. Większość inwazyjnych SPM były to guzy lite.

W badaniach klinicznych dotyczących noworozpoznanego szpiczaka mnogiego u pacjentów nie kwalifikujących się do przeszczepu obserwowano 4,9-krotne zwiększenie częstości występowania hematologicznych SPM (przypadki ostrej białaczki szpikowej, zespołów mielodysplastycznych) u osób otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem do progresji (1,75 na 100 osobolat) w porównaniu z melfalanem w skojarzeniu z prednizonem (0,36 na 100 osobolat).

Obserwowano 2,12-krotne zwiększenie częstości występowania drugich pierwotnych nowotworów litych u osób otrzymujących lenalidomid (9 cykli) w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (1,57 na

100 osobolat) w porównaniu z melfalanem w skojarzeniu z prednizonem (0,74 na 100 osobolat).

U pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem do progresji lub do 18 miesięcy, częstość występowania hematologicznych SPM (0,16 na 100 osobolat) nie była zwiększona w porównaniu do pacjentów otrzymujących melfalan w skojarzeniu z prednizonem (0,79 na 100 osobolat).

Obserwowano 1,3-krotne zwiększenie częstości występowania SPM w postaci guzów litych u osób otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem do progresji lub do 18 miesięcy (1,58 na

100 osobolat) w porównaniu z talidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (1,19 na 100 osobolat).

Zwiększone ryzyko drugich pierwotnych nowotworów związane z lenalidomidem jest również istotne w przypadku NDMM po przeszczepie komórek macierzystych. Mimo że to ryzyko nie zostało jeszcze w pełni poznane, należy je brać pod uwagę, rozważając lub stosując produkt Revlimid w takim przypadku.

Częstość występowania nowotworów hematologicznych, głównie AML, MDS i nowotworów z komórek B (w tym chłoniaka Hodkina), wynosiła 1,31 na 100 osobolat w grupie pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz 0,58 na 100 osobolat w grupie placebo (1,02 na 100 osobolat

w przypadku pacjentów przyjmujących lenalidomid po ASCT oraz 0,60 na 100 osobolat w przypadku pacjentów nieprzyjmujących lenalidomidu po ASCT). Częstość występowania SPM w postaci guzów litych wynosiła 1,36 na 100 osobolat w grupie pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz 1,05 na 100 osobolat w grupie placebo (1,26 na 100 osobolat w przypadku pacjentów przyjmujących lenalidomid po ASCT oraz 0,60 na 100 osobolat w przypadku pacjentów nieprzyjmujących lenalidomidu po ASCT).

Przed rozpoczęciem terapii lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem lub bezpośrednio po leczeniu z wykorzystaniem dużych dawek melfalanu i autologicznym przeszczepie komórek macierzystych należy uwzględnić ryzyko wystąpienia hematologicznego SPM. Przed leczeniem oraz w trakcie leczenia lekarze powinni dokładnie badać pacjentów używając standardowych onkologicznych metod przesiewowych czy występują u nich drugie pierwotne nowotwory oraz wdrażać leczenie zgodnie ze wskazaniami.

Progresja do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi o niskim lub pośrednim-1 ryzyku

Kariotyp

Zmienne ze stanu początkowego, włączając w to złożone zmiany cytogenetyczne, związane są z progresją do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów zależnych od przetoczeń, u których występuje delecja 5q. W połączonej analizie dwóch badań klinicznych dotyczących stosowania lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, pacjenci ze złożonymi zmianami cytogenetycznymi obciążeni byli najwyższym szacowanym skumulowanym ryzykiem progresji w ciągu 2 lat do ostrej białaczki szpikowej (38,6%). Szacowane ryzyko progresji w ciągu 2 lat do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z izolowaną delecją 5q wynosiło 13,8%, w porównaniu do 17,3% u pacjentów z delecją 5q i dodatkowo jedną nieprawidłowością cytogenetyczną.

W związku z tym, stosunek korzyści do ryzyka dla lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi związanymi z delecją 5q oraz złożonymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi pozostaje nieznany.

Status genu TP53

U 20 do 25% pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi (MDS) niższego ryzyka z delecją 5q występuje mutacja w obrębie genu TP53, która związana jest z większym ryzykiem progresji do ostrej białaczki szpikowej (AML). W analizie post-hoc badania klinicznego (MDS-004) lenalidomidu

w zespołach mielodysplastycznych o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, uzyskano wartość wskaźnika progresji w ciągu 2 lat do ostrej białaczki szpikowej (AML) równą 27,5% u pacjentów pozytywnych w teście IHC- p53 (1% poziom odcięcia w odniesieniu do silnego barwienia jądra komórkowego, z wykorzystaniem immunochemicznego oznaczenia białka p53, jako wyznacznika mutacji w obrębie genu TP53) i 3,6% u pacjentów negatywnych w teście IHC-p53 (p=0,0038) (patrz punkt 4.8).

Progresja do innych nowotworów w przypadku chłoniaka z komórek płaszcza

W przypadku chłoniaka z komórek płaszcza istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia ostrej białaczki szpikowej, nowotworów z komórek typu B i nieczerniakowego raka skóry.

Zaburzenia wątroby

U pacjentów leczonych lenalidomidem w terapii skojarzonej odnotowano przypadki niewydolności wątroby (w tym śmiertelne): ostra niewydolność wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby i mieszane cytolityczne/cholestatyczne zapalenie wątroby. Mechanizm ciężkiej hepatotoksyczności wywoływanej lekami jest nieznany, jednak w niektórych przypadkach, przebyte wirusowe zapalenie wątroby, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych oraz terapia antybiotykowa mogą stanowić czynniki ryzyka.

Często zgłaszano występowanie nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby potwierdzone wynikami testów były w zasadzie bezobjawowe i ustępowały po przerwaniu leczenia. Po powrocie parametrów do wartości początkowych, można rozważyć leczenie mniejszą dawką.

Lenalidomid jest wydalany przez nerki. U pacjentów z niewydolnością nerek należy szczególnie starannie dobrać dawkę, aby uniknąć nadmiernego wzrostu stężenia leku we krwi, ponieważ może to zwiększyć ryzyko wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych oraz hepatotoksyczności. Należy monitorować czynność wątroby, szczególnie u pacjentów z wirusowym zakażeniem wątroby w wywiadzie, lub w przypadku jednoczesnego stosowania lenalidomidu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zaburzają czynność wątroby.

Zakażenia z neutropenią lub bez neutropenii

Pacjenci ze szpiczakiem mnogim są narażeni na zakażenia, włączając zapalenie płuc. U pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem obserwowano wyższą częstość występowania w porównaniu z pacjentami z NDMM, niekwalifikującymi się do przeszczepu, oraz u pacjentów z NDMM po przeszczepie, otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem

w porównaniu z placebo. Zakażenia ≥ 3. stopnia występowały przy neutropenii u mniej niż jednej

trzeciej pacjentów. Pacjenci ze znanym ryzykiem zakażenia powinni być ściśle monitorowani. Wszystkich pacjentów należy pouczyć, aby w przypadku pierwszych objawów zakażenia (np. kaszel, gorączka, itd.) skontaktować się z lekarzem, co pozwoli to na wczesne podjęcie leczenia i w efekcie na złagodzenie choroby.

U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano występowanie reaktywacji zakażenia wirusowego, w tym ciężkich przypadków reaktywacji zakażenia wirusem półpaśca lub zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).

W niektórych przypadkach reaktywacja zakażenia wirusowego prowadziła do śmierci.

W niektórych przypadkach reaktywacja zakażenia wirusem półpaśca prowadziła do wystąpienia rozsianego półpaśca, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez wirusa półpaśca lub ocznej postaci półpaśca, co wymagało tymczasowego wstrzymania lub przerwania podawania lenalidomidu oraz wprowadzenia odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego.

U pacjentów przyjmujących lenalidomid, którzy byli w przeszłości zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), rzadko zgłaszano reaktywację zapalenia wątroby typu B. W niektórych przypadkach prowadziło to do ostrej niewydolności wątroby, co skutkowało zakończeniem leczenia lenalidomidem oraz wprowadzeniem odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego. Przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem należy wykonać badanie w kierunku nosicielstwa wirusa zapalenia wątroby typu B. W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem zakażenia HBV, zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonym w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B. Należy zachować środki ostrożności, jeśli lenalidomid jest stosowany u pacjentów zakażonych w przeszłości HBV, w tym u pacjentów HBc dodatnich, ale HBsAg negatywnych. Pacjentów tych należy poddać dokładnej obserwacji w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia HBV przez cały okres leczenia.

Pacjenci z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim

Częstość występowania przypadków nietolerancji (działania niepożądane 3. lub 4. stopnia, ciężkie objawy niepożądane, przerwanie leczenia) była wyższa w przypadku pacjentów w wieku > 75 lat, ze szpiczakiem III stopnia, zgodnie z międzynarodowym systemem stopniowania, sprawnością w skali ECOG ≤2 lub klirensem kreatyniny <60 ml/min, przy podawaniu lenalidomidu w terapii skojarzonej. Pacjenci powinni zostać poddani szczególnej obserwacji pod kątem tolerancji lenalidomidu w terapii skojarzonej, z uwzględnieniem wieku, szpiczaka III stopnia zaawansowania, sprawności w skali ECOG ≤2 lub klirensu kreatyniny <60 ml/min (patrz punkt 4.2 i 4.8).

Zaćma

Zgłaszano większą częstość występowania zaćmy u pacjentów otrzymujących lenalidomid

w skojarzeniu z deksametazonem, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu. Zaleca się regularne kontrolowanie wzroku.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Czynniki wpływające na erytropoezę lub inne leki mogące zwiększać ryzyko zakrzepicy, takie jak hormonalna terapia zastępcza, powinny być stosowane ostrożnie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid z deksametazonem (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Doustne środki antykoncepcyjne

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Lenalidomid nie jest induktorem enzymów. W badaniu in vitro na ludzkich hepatocytach lenalidomid w różnych badanych stężeniach nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Z tego powodu w przypadku podania samego lenalidomidu nie jest oczekiwane wystąpienie indukcji prowadzącej do obniżonej skuteczności produktów leczniczych, w tym hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Jednak deksametazon jest słabym lub umiarkowanym induktorem CYP3A4 i prawdopodobnie wywiera również wpływ na inne enzymy i transportery. Nie można wykluczyć, że w

trakcie leczenia skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może ulec zmniejszeniu. Należy podjąć skuteczne środki, aby zapobiec ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Warfaryna

Jednoczesne wielokrotne podawanie lenalidomidu w dawce 10 mg raz na dobę nie wpływało na farmakokinetykę pojedynczej dawki R- i S-warfaryny. Jednoczesne podanie warfaryny w pojedynczej dawce 25 mg nie wpływało na farmakokinetykę lenalidomidu. Nie wiadomo jednak, czy interakcja zachodzi w czasie stosowania klinicznego (jednoczesne leczenie deksametazonem). Deksametazon jest słabym lub umiarkowanym induktorem enzymów i jego wpływ na warfarynę nie jest znany. Zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia warfaryny podczas leczenia.

Digoksyna

Jednoczesne stosowanie z lenalidomidem w dawce 10 mg raz na dobę zwiększało stężenie osoczowe digoksyny (0,5 mg, pojedyncza dawka) o 14% z 90% CI (przedział ufności) [0,52%-28,2%]. Nie wiadomo, czy efekt będzie inny w praktyce klinicznej (większe dawki lenalidomidu i jednoczesne leczenie deksametazonem). Z tego względu podczas leczenia lenalidomidem zaleca się kontrolowanie stężenia digoksyny.

Statyny

Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia rabdomiolizy w przypadku jednoczesnego podawania statyn i lenalidomidu, które może mieć charakter po prostu addytywny. Szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia uzsadniona jest wzmożona kontrola kliniczna i laboratoryjna.

Deksametazon

Równoczesne podawanie deksametazonu (40 mg raz na dobę) w dawce pojedynczej lub wielokrotnej nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu podawanego w dawce wielokrotnej (25 mg raz na dobę).

Interakcje z inhibitorami glikoproteiny P

W warunkach in vitro, lenalidomid jest substratem dla glikoproteiny P, ale nie jest jej inhibitorem.

Równoczesne podawanie w dawce wielokrotnej chinidyny (600 mg, dwa razy na dobę), będącej silnym inhibitorem glikoproteiny P lub umiarkowanie silnego inhibitora/substratu glikoproteiny P, temsirolimusu (25 mg), nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu (25 mg). Równoczesne podawanie lenalidomidu nie zmieniało farmakokinetyki temsirolimusu.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ze względu na właściwości teratogenne, lenalidomid należy przepisywać z uwzględnieniem programu zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.4), chyba że istnieją wiarygodne przesłanki, że pacjentka nie może zajść w ciążę.

Kobiety mogące zajść w ciążę / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Jeśli w trakcie leczenia lenalidomidem kobieta zajdzie w ciążę, leczenie musi zostać przerwane, a pacjentka powinna zostać skierowana do specjalisty doświadczonego w ocenie teratogennego skutku leczenia w celu przeprowadzenia takiej oceny i uzyskania odpowiedniej porady. Jeśli partnerka mężczyzny leczonego lenalidomidem zajdzie w ciążę, zaleca się skierowanie jej do lekarza specjalizującego się lub mającego doświadczenie w teratologii, w celu przeprowadzenia oceny i uzyskania porady.

Lenalidomid jest obecny w spermie ludzkiej w skrajnie małym stężeniu w trakcie leczenia i jest niewykrywalny w spermie ludzkiej po 3 dniach od zakończenia podawania substancji zdrowemu mężczyźnie (patrz punkt 5.2). W ramach środków ostrożności oraz biorąc pod uwagę szczególne populacje z wydłużonym czasem wydalania, jak w przypadku niewydolności nerek, wszyscy pacjenci płci męskiej stosujący lenalidomid muszą używać prezerwatyw przez okres leczenia, podczas przerwy w podawaniu leku i przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia, jeśli partnerka jest w ciąży lub może zajść w ciążę i nie stosuje antykoncepcji.

Ciąża

Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, która powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone.

Lenalidomid wywoływał u małp wady wrodzone, podobne do tych opisanych po talidomidzie (patrz punkt 5.3). Z tego względu można oczekiwać wystąpienia działania teratogennego lenalidomidu i lenalidomid jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lenalidomid przenika do mleka ludzkiego. Dlatego podczas leczenia lenalidomidem należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Badania na szczurach z wykorzystaniem lenalidomidu w dawkach do 500 mg/kg (dawka odpowiednio około 200 do 500-razy większą niż stosowana u ludzi dawka 25 i 10 mg w przeliczeniu na powierzchnię ciała) nie wykazały występowania działań niepożądanych związanych z płodnością ani szkodliwego wpływu na płodność rodziców.

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lenalidomid wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania lenalidomidu zgłaszano zmęczenie, zawroty głowy, senność, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego i niewyraźne widzenie. Z tego względu zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

4.8Działania niepożądane

Streszczenie profilu bezpieczeństwa

Noworozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci po ASCT otrzymujący leczenie podtrzymujące lenalidomidem

W celu określenia działań niepożądanych w badaniu CALGB 100104 zastosowano podejście zachowawcze. Działania niepożądane opisane w tabeli 1 obejmowały zdarzenia po HDM/ASCT oraz zdarzenia z okresu leczenia podtrzymującego. Druga analiza, podczas której zidentyfikowano zdarzenia, które wystąpiły po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego, wskazuje, że częstości opisane w tabeli 1 mogą być większe niż faktycznie obserwowano podczas okresu leczenia podtrzymującego. Działania niepożądane zgłoszone w badaniu IFM 2005-02 obejmowały wyłącznie okres leczenia podtrzymującego.

Ciężkie działania niepożądane obserwowano częściej (≥5%) podczas stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym niż przy stosowaniu placebo. Należały do nich:

zapalenie płuc (10,6%: złożony termin) w badaniu IFM 2005-02,

zakażenie płuc (9,4% [9,4% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego]) w badaniu CALGB

100104.

W badaniu IFM 2005-02 do działań niepożądanych obserwowanych częściej podczas stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym niż przy stosowaniu placebo należały: neutropenia (60,8%), zapalenie oskrzeli (47,4%), biegunka (38,9%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (34,8%), skurcze mięśni (33,4%), leukopenia (31,7%), astenia (29,7%), kaszel (27,3%), trombocytopenia (23,5%), zapalenie żołądka i jelit (22,5%) i gorączka (20,5%).

W badaniu CALGB 100104 do działań niepożądanych obserwowanych częściej podczas stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym niż przy stosowaniu placebo należały: neutropenia (79,0% [71,9% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego]), trombocytopenia (72,3% [61,6%]), biegunka (54,5% [46,4%]), wysypka (31,7% [25,0%]), zakażenia górnych dróg oddechowych (26,8% [26,8%]), zmęczenie (22,8% [17,9%]), leukopenia (22,8% [18,8%]) i niedokrwistość (21,0% [13,8%]).

Noworozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z niskimi dawkami deksametazonu, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu

Ciężkie działania niepożądane obserwowano częściej (≥5%) podczas stosowania lenalidomidu

w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu (Rd oraz Rd18), niż przy stosowaniu melfalanu, prednizonu i talidomidu (MPT). Należały do nich:

Zapalenie płuc (9,8%)

Niewydolność nerek (włączając postać ostrą) (6,3%)

Do działań niepożądanych obserwowanych częściej w grupach Rd lub Rd18, niż w grupie MPT, należały: biegunka (45,5%), zmęczenie (32,8%), ból pleców (32,0%), astenia (28,2%), zaburzenia snu (27,6%), wysypka (24,3%), osłabione łaknienie (23,1%), kaszel (22,7%), gorączka (21,4%) oraz skurcze mięśni (20,5%).

Noworozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu

Ciężkie działania niepożądane obserwowano częściej (≥5%) u pacjentów otrzymujących melfalan, prednizon i lenalidomid, z następczym podtrzymywaniem lenalidomidem (MPR+R) lub melfalan, prednizon i lenalidomid, z następczą kontynuacją placebo (MPR+p), niż u pacjentów otrzymujących melfalan i prednizon, z następczą kontynuacją placebo (MPp+p). Należały do nich:

Gorączka neutropeniczna (6,0%)

Niedokrwistość (5,3%)

Do działań niepożądanych obserwowanych częściej w grupach MPR+R lub MPR+p, niż w grupie MPp+p, należały: neutropenia (83,3%), niedokrwistość (70,7%), trombocytopenia (70,0%), leukopenia (38,8%), zaparcia (34,0%), biegunka (33,3%), wysypka (28,9%), gorączka (27,0%), obrzęk obwodowy (25,0%), kaszel (24,0%), zmniejszone łaknienie (23,7%) oraz astenia (22,0%).

Szpiczak mnogi: pacjenci, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia

W dwóch badaniach fazy III kontrolowanych placebo, grupie 353 pacjentów ze szpiczakiem mnogim podawano lenalidomid/deksametazon, natomiast grupie 351 pacjentów podawano placebo/deksametazon.

Najcięższymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi częściej u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, niż u pacjentów otrzymujących placebo/deksametazon były:

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) (patrz punkt 4.4)

Neutropenia 4. stopnia (patrz punkt 4.4)

Do obserwowanych działań niepożądanych, które występowały z większą częstością w związku z podawaniem lenalidomidu i deksametazonu, w porównaniu do placebo i deksametazonu, zbiorczo w badaniach klinicznych dotyczących szpiczaka mnogiego (MM-009 oraz MM-010) należą: zmęczenie (43,9%), neutropenia (42,2%), zaparcie (40,5%), biegunka (38,5%), kurcze mięśni (33,4%), niedokrwistość (31,4%), trombocytopenia (21,5%) i wysypka (21,2%).

Zespoły mielodysplastyczne

Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi opiera się na danych pochodzących od 286 pacjentów uczestniczących w jednym badaniu fazy II oraz jednym badaniu fazy III (patrz punkt 5.1). W badaniu fazy II wszyscy spośród 148 pacjentów otrzymywali lenalidomid. W podwójnie zaślepionej części badania fazy III, 69 pacjentów przyjmowało lenalidomid w dawce 5 mg, 69 pacjentów przyjmowało lenalidomid w dawce 10 mg, a 67 pacjentów przyjmowało placebo.

Większość działań niepożądanych występowała podczas pierwszych 16 tygodni leczenia lenalidomidem.

Ciężkie zdarzenia niepożądane obejmowały:

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) (patrz punkt 4.4)

Neutropenia 3. lub 4. stopnia, gorączka neutropeniczna oraz trombocytopenia 3. lub 4. stopnia

(patrz punkt 4.4).

Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi, które występowały częściej w grupach przyjmujących lenalidomid w porównaniu do grupy kontrolnej w badaniu fazy III były neutropenia (76,8%), trombocytopenia (46,4%), biegunka (34,8%), zaparcia (19,6%), nudności (19,6%), świąd (25,4%), wysypka (18,1%), zmęczenie (18,1%) oraz skurcze mięśni (16,7%).

Chłoniak z komórek płaszcza

Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza opiera się na danych pochodzących od 254 pacjentów uczestniczących w randomizowanym badaniu fazy II z grupa kontrolną, MCL-002 (patrz punkt 5.1).

Ponadto, w tabeli 3 uwzględniono działania niepożądane pochodzące z badania uzupełniającego

MCL-001.

Ciężkie działania niepożądane, które w badaniu MCL-002 obserwowano z większą częstością

(z różnicą co najmniej 2 punktów procentowych) w grupie otrzymującej lenalidomid, w porównaniu do grupy kontrolnej:

neutropenia (3,6%),

zatorowość płucna (3,6%),

biegunka (3.6%).

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi, które w badaniu MCL-002 występowały częściej w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu do grupy kontrolnej, były: nautropenia (50,9%), niedokrwistość (28,7%), biegunka (22,8%), zmęczenie (21,0%), zaparcie (17,4%), gorączka

(16,8%) oraz wysypka (w tym alergiczne zapalenie skóry) (16,2%),

W badaniu MCL-002 wystąpił znaczący, ogólny wzrost liczby wczesnych zgonów (w ciągu 20 tygodni). U pacjentów z dużym rozmiarem guza w chwili rozpoczęcia leczenia występuje zwiększone ryzyko wczesnego zgonu; odnotowano 16/81 (20%) wczesnych zgonów w grupie otrzymującej lenalidomid i 2/28 (7%) wczesnych zgonów w grupie kontrolnej. W ciągu 52 tygodni wartości te wynosiły odpowiednio 32/81 (39,5%) oraz 6/28 (21%) (patrz punkt 5.1).

W trakcie 1. cyklu leczenie przerwano u 11/81 (14%) pacjentów z dużym rozmiarem guza w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu do 1/28 (4%) pacjentów z grupy kontrolnej. Głównym powodem przerwania leczenia u pacjentów z dużym rozmiarem guza, w 1. cyklu w grupie otrzymującej lenalidomid były zdarzenia niepożądane - 7/11 (64%).

Duży rozmiar guza zdefiniowano jako przynajmniej jedną zmianę o średnicy ≥5 cm lub 3 zmiany o średnicy ≥3 cm.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych lenalidomidem zostały wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do

< 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W poniższej tabeli działania niepożądane zostały włączone do odpowiednich kategorii zgodnie z największą częstością występowania w którymkolwiek z głównych badań klinicznych.

Tabelaryczne zestawienie dla monoterapii w szpiczaku mnogim

Informacje zamieszczone w poniższej tabeli opierają się o dane uzyskane podczas głównych badań klinicznych z udziałem pacjentów z NDMM po ASCT, którzy otrzymywali leczenie podtrzymujące lenalidomidem. Danych nie korygowano dla uwzględnienia dłuższego czasu trwania leczenia

w grupach otrzymujących lenalidomid, kontynuowanego do wystąpienia progresji choroby w porównaniu z grupami placebo (patrz punkt 5.1).

Tabela 1. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, otrzymujących lenalidomid w leczeniu podtrzymującym

Klasyfikacja układów

Wszystkie działania

Działania niepożądane 3.–

i narządów / Zalecana

niepożądane / Częstość

4. stopnia / Częstość

terminologia

występowania

występowania

 

Bardzo często

Bardzo często

 

Zapalenia płuc◊, a, zakażenia

Zapalenia płuc◊, a, zakażenie

 

górnych dróg oddechowych,

neutropeniczne

 

zakażenia neutropeniczne,

 

 

zapalenie oskrzeli, grypa,

Często

 

zapalenie żołądka i jelit,

Posocznica◊, b, bakteriemia,

Zakażenia i zarażenia

zapalenie zatok, zapalenie jamy

zakażenie płuc, bakteryjne

pasożytnicze

nosowo-gardłowej, nieżyt nosa

zakażenia dolnych dróg

 

 

oddechowych, zapalenie

 

Często

oskrzeli, grypa, zapalenie

 

Zakażenia, zakażenie układu

żołądka i jelit, zakażenie

 

moczowego*, zakażenia

wirusem Herpes zoster,

 

dolnych dróg oddechowych,

zakażenie

 

zakażenie płuc

 

Nowotwory łagodne, złośliwe

Często

 

i nieokreślone (w tym torbiele

Zespół mielodysplastyczny*

 

i polipy))

 

 

 

Bardzo często

Bardzo często

 

Neutropenia^,◊, gorączka

Neutropenia^,◊, gorączka

 

neutropeniczna^,◊,

neutropeniczna^,◊,

Zaburzenia krwi i układu

trombocytopenia^,◊,, anemia,

trombocytopenia^,◊, anemia,

chłonnego

leukopenia, limfopenia

leukopenia, limfopenia

 

 

Często

 

 

Pancytopenia

Zaburzenia metabolizmu

Bardzo często

Często

i odżywiania

Hipokaliemia

Hipokaliemia, odwodnienie

 

Bardzo często

Często

Zaburzenia układu

Parestezja

Ból głowy

 

 

nerwowego

Często

 

 

 

 

Neuropatia obwodowac

 

Zaburzenia naczyniowe

Często

Często

Zatorowość płucna*

Zakrzepica żył głębokich^,◊,d

 

 

 

Zaburzenia układu

Bardzo często

Często

Kaszel

Duszności

oddechowego, klatki

Często

 

piersiowej i śródpiersia

 

Duszność, wydzielina z nosa

 

 

Bardzo często

Często

 

Biegunka, zaparcia, ból brzucha,

Biegunka, wymioty, nudności

Zaburzenia żołądka i jelit

nudności

 

 

 

 

Często

 

 

Wymioty, ból nadbrzusza

 

Klasyfikacja układów

Wszystkie działania

Działania niepożądane 3.–

i narządów / Zalecana

niepożądane / Częstość

4. stopnia / Częstość

terminologia

występowania

występowania

Zaburzenia wątroby i dróg

Bardzo często

Często

Nieprawidłowe wyniki badań

Nieprawidłowe wyniki badań

żółciowych

czynnościowych wątroby

czynnościowych wątroby

 

Zaburzenia skóry i tkanki

Bardzo często

Często

podskórnej

Wysypka, suchość skóry

Wysypka, świąd

 

Bardzo często

 

Zaburzenia mięśniowo-

Kurcze mięśni

 

Często

 

szkieletowe i tkanki łącznej

 

 

Ból mięśni, ból mięśniowo-

 

 

szkieletowy

 

Zaburzenia ogólne i stany

Bardzo często

Często

w miejscu podania

Zmęczenie, astenia, gorączka

Zmęczenie, astenia

Działania niepożądane zgłaszane jako ciężkie u pacjentów z NDMM po ASCT * Dotyczy wyłącznie ciężkich działań niepożądanych leku

^Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych

a„Zapalenia płuc” termin złożony obejmujący następujące terminy preferowane (PT): odoskrzelowe zapalenie płuc, płatowe zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci, zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane pałeczką Klebsiella pneumoniae, legionelozowe zapalenie płuc, mykoplazmatyczne zapalenie płuc, pneumokokowe zapalenie płuc, streptokokowe zapalenie płuc, wirusowe zapalenie płuc, choroba płuc, stan zapalny płuc

b„Posocznica” termin złożony obejmujący następujące terminy preferowane (PT): posocznica bakteryjna, posocznica pneumokokowa, wstrząs septyczny, posocznica gronkowcowa

c„Neuropatia obwodowa” termin złożony obejmujący następujące terminy preferowane (PT): neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa sensoryczna, polineuropatia

d„Zakrzepica żył głębokich” termin złożony obejmujący następujące terminy preferowane (PT): zakrzepica żył głębokich, zakrzepica, zakrzepica żylna

Tabelaryczne zestawienie dla terapii skojarzonej w szpiczaku mnogim

Informacje zamieszczone w poniższej tabeli opierają się o dane uzyskane podczas badań klinicznych z udziałem pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Dane nie zostały skorygowane o dłuższy czas leczenia w grupach otrzymujących lenalidomid do progresji choroby, w porównaniu do komparatora w kluczowych badaniach dotyczących szpiczaka mnogiego (patrz punkt 5.1).

Tabela 2. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem, lub z melfalanem i prednizonem#

Klasyfikacja układów

Wszystkie działania niepożądane

Działania niepożądane 3.-4.

i narządów / Zalecana

/ Częstość występowania

stopnia / Częstość

terminologia

 

występowania

Zakażenia i zarażenia

Bardzo często

Często

pasożytnicze

Zapalenie płuc, zakażenie górnych

Zapalenie płuc, zakażenia

 

dróg oddechowych, zakażenia

bakteryjne, wirusowe i grzybicze

 

bakteryjne, wirusowe i grzybicze

(włączając zakażenia

 

(włączając zakażenia

oportunistyczne), posocznica,

 

oportunistyczne), zapalenie jamy

zapalenie oskrzeli

 

nosowo-gardłowej, zapalenie

 

 

gardła, zapalenie oskrzeli

 

 

Często

 

 

Posocznica, zapalenie zatok

 

Klasyfikacja układów

Wszystkie działania niepożądane

Działania niepożądane 3.-4.

i narządów / Zalecana

/ Częstość występowania

stopnia / Częstość

terminologia

 

występowania

Nowotwory łagodne,

Niezbyt często

Często

złośliwe i nieokreślone

Rak podstawnokomórkowy

Ostra białaczka szpikowa, zespół

(włączając torbiele

Rak płaskonabłonkowy^*

mielodysplastyczny, rak

i polipy)

 

płaskokomórkowy skóry**

 

 

Niezbyt często

 

 

Ostra białaczka limfoblastyczna

 

 

z komórek T, rak

 

 

podstawnokomórkowy, zespół

 

 

rozpadu guza

Zaburzenia krwi i

Bardzo często

Bardzo często

układu chłonnego

Neutropenia^, trombocytopenia^,

Neutropenia^, trombocytopenia^,

 

niedokrwistość, zaburzenia

niedokrwistość, leukopenia

 

krwotoczne^, leukopenia

Często

 

 

 

Często

Gorączka neutropeniczna^,

 

Gorączka neutropeniczna,

pancytopenia, niedokrwistość

 

pancytopenia

hemolityczna

 

Niezbyt często

Niezbyt często

 

Hemoliza, autoimunnologiczna

Nadkrzepliwość, koagulopatia

 

niedokrwistość hemolityczna,

 

 

niedokrwistość hemolityczna

 

Zaburzenia układu

Niezbyt często

 

immunologicznego

Reakcja nadwrażliwości^

 

Zaburzenia

Często

 

endokrynologiczne

Niedoczynność tarczycy

 

Zaburzenia

Bardzo często

Często

metabolizmu i

Hipokaliemia, hiperglikemia,

Hipokaliemia, hiperglikemia,

odżywiania

hipokalcemia, zmniejszone

hipokalcemia, cukrzyca,

 

łaknienie, zmniejszenie masy ciała

hipofosfatemia, hiponatremia,

 

 

hiperurykemia, dna moczanowa,

 

Często

zmniejszone łaknienie,

 

Hipomagnezemia, hiperurykemia,

zmniejszenie masy ciała

 

odwodnienie

 

Zaburzenia

Bardzo często

Często

psychiczne

Depresja, bezsenność

Depresja, bezsenność

 

Niezbyt często

 

 

Utrata popędu płciowego

 

Zaburzenia układu

Bardzo często

Często

nerwowego

Neuropatie obwodowe (z

Epizody mózgowo–naczyniowe,

 

wyłączeniem neuropatii ruchowej),

zawroty głowy, omdlenia

 

zawroty głowy, drżenie, zaburzenia

 

 

smaku, ból głowy

Niezbyt często

 

 

Krwotok wewnątrzczaszkowy^,

 

Często

przemijający napad

 

Ataksja, zaburzenia równowagi

niedokrwienny, udar

 

 

niedokrwienny

Zaburzenia oka

Bardzo często

Często

 

Zaćmy, niewyraźne widzenie

Zaćma

 

Często

Niezbyt często

 

Zmniejszona ostrość widzenia

Ślepota

Klasyfikacja układów

Wszystkie działania niepożądane

Działania niepożądane 3.-4.

i narządów / Zalecana

/ Częstość występowania

stopnia / Częstość

terminologia

 

występowania

Zaburzenia ucha

Często

 

i błędnika

Głuchota (włączając niedosłuch),

 

 

szumy uszne

 

Zaburzenia serca

Często

Często

 

Migotanie przedsionków,

Zawał mięśnia sercowego

 

bradykardia

(włączając ostre przypadki)^,

 

 

migotanie przedsionków,

 

Niezbyt często

zastoinowa niewydolność serca,

 

Zaburzenia rytmu, wydłużenie

tachykardia, niewydolność serca,

 

odstępu QT, trzepotanie

choroba niedokrwienna serca

 

przedsionków, dodatkowe skurcze

 

 

komorowe

 

Zaburzenia

Bardzo często

Bardzo często

naczyniowe

Epizody żylnej choroby

Epizody żylnej choroby

 

zakrzepowo-zatorowej, głównie

zakrzepowo-zatorowej, głównie

 

zakrzepicy żył głębokich i

zakrzepicy żył głębokich i

 

zatorowości płucnej^

zatorowości płucnej^

 

Często

Często

 

Niedociśnienie, nadciśnienie,

Zapalenie naczyń

 

wybroczyny^

Niezbyt często

 

 

 

 

Niedokrwienie, niedokrwienie

 

 

obwodowe, wewnątrzczaszkowe,

 

 

zakrzepowe zapalenie zatok

 

 

żylnych czaszki

Zaburzenia układu

Bardzo często

Często

oddechowego, klatki

Duszność, krwawienie z nosa^

Ostre wyczerpanie oddechowe,

piersiowej i

 

duszność

śródpiersia

 

 

Zaburzenie żołądka i

Bardzo często

Często

jelit

Biegunka, zaparcie, ból brzucha,

Biegunka, ból brzucha, zaparcie,

 

nudności, wymioty, niestrawność

nudności, wymioty

 

Często

 

 

Krwawienie z przewodu

 

 

pokarmowego (włączając w to:

 

 

krwawienie z odbytnicy,

 

 

krwawienie z guzków

 

 

krwawniczych, krwawienie z

 

 

wrzodów żołądka, krwawienie

 

 

dziąseł)^, suchość w jamie ustnej,

 

 

zapalenie jamy ustnej, utrudnione

 

 

połykanie

 

 

Niezbyt często

 

 

Zapalenie okrężnicy, zapalenie

 

 

kątnicy

 

Klasyfikacja układów

Wszystkie działania niepożądane

Działania niepożądane 3.-4.

i narządów / Zalecana

/ Częstość występowania

stopnia / Częstość

terminologia

 

występowania

Zaburzenia wątroby i

Często

Często

dróg żółciowych

Nieprawidłowe wyniki badań

Zastój żółci, nieprawidłowe

 

czynnościowych wątroby

wyniki badań czynnościowych

 

Niezbyt często

wątroby

 

 

 

Niewydolność wątroby^

Niezbyt często

 

 

Niewydolność wątroby^

Zaburzenia skóry i

Bardzo często

Często

tkanki podskórnej

Wysypki, świąd

Wysypki

 

Często

 

 

Pokrzywka, nadmierna potliwość,

 

 

sucha skóra, nadmierna pigmentacja

 

 

skóry, egzema, rumień

 

 

Niezbyt często

 

 

Odbarwienie skóry, nadwrażliwość

 

 

na światło

 

Zaburzenia

Bardzo często

Często

mięśniowo –

Kurcze mięśni, ból kości, ból i

Osłabienie mięśni, ból kości

szkieletowe i tkanki

uczucie dyskomfortu związane z

 

łącznej

tkanką mięśniowo-szkieletową oraz

Niezbyt często

 

łączną, ból stawów,

Obrzęk stawów

 

Często

 

 

Osłabienie mięśni, obrzęki stawów,

 

 

ból mięśni

 

Zaburzenia nerek i

Bardzo często

Niezbyt często

dróg moczowych

Niewydolność nerek (włączając

Martwica kanalików nerkowych

 

ostre przypadki)

 

 

Często

 

 

Krwiomocz^, zatrzymanie moczu,

 

 

nietrzymanie moczu

 

 

Niezbyt często

 

 

Nabyty zespół Fanconiego

 

Zaburzenia układu

Często

 

rozrodczego i piersi

Zaburzenia wzwodu

 

Zaburzenia ogólne

Bardzo często

Często

i stany w miejscu

Zmęczenie, obrzęk (włączając w to

Zmęczenie, gorączka, astenia

podania

obrzęk obwodowy), gorączka,

 

 

astenia, objawy grypopodobne

 

 

(włączając gorączkę, kaszel, ból

 

 

mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy,

 

 

ból głowy, drżenia)

 

 

Często

 

 

Ból w klatce piersiowej, letarg

 

Badania

Często

 

diagnostyczne

Zwiększone stężenie białka C-

 

 

reaktywnego

 

Klasyfikacja układów

Wszystkie działania niepożądane

Działania niepożądane 3.-4.

i narządów / Zalecana

/ Częstość występowania

stopnia / Częstość

terminologia

 

występowania

Urazy, zatrucia i

Często

 

powikłania po

Upadki, stłuczenie^

 

zabiegach

 

 

^patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych

* W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie raka płaskokomórkowego skóry u pacjentów ze szpiczakiem uprzednio leczonych lenalidomidem/deksametazonem, w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej

** W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie raka płaskokomórkowego skóry u pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem leczonych lenalidomidem/deksametazonem, w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej

Tabelaryczne zestawienie dla monoterapii

Informacje zamieszczone w poniższych tabelach opierają się o dane uzyskane podczas głównych badań klinicznych z udziałem pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi i chłoniakiem z komórek płaszcza leczonymi w monoterapii.

Tabela 3. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi leczonych lenalidomidem#

Klasyfikacja układów

Wszystkie działania niepożądane

Działania niepożądane 3.-4.

i narządów / Zalecana

/ Częstość występowania

stopnia / Częstość występowania

terminologia

 

 

Zakażenia i zarażenia

Bardzo często

Bardzo Często

pasożytnicze

Zakażenia bakteryjne, wirusowe

Zapalenie płuc

 

i grzybicze (włączając zakażenia

 

 

oportunistyczne)

Często

 

 

Zakażenia bakteryjne, wirusowe i

 

 

grzybicze (włączając zakażenia

 

 

oportunistyczne), zapalenie

 

 

oskrzeli

Zaburzenia krwi i

Bardzo często

Bardzo często

układu chłonnego

Trombocytopenia^, neutropenia^,

Trombocytopenia^,

 

leukopenie

neutropenia^, leukopenie

 

 

Często

 

 

Gorączka neutropeniczna^

Zaburzenia

Bardzo często

 

endokrynologiczne

Niedoczynność tarczycy

 

Zaburzenia

Bardzo często

Często

metabolizmu i

Zmniejszone łaknienie

Hiperglikemia, zmniejszone

odżywiania

Często

łaknienie

 

 

 

Przeładowanie żelazem,

 

 

zmniejszenie masy ciała

 

Zaburzenia

 

Często

psychiczne

 

Zmiany nastroju◊~

Zaburzenia układu

Bardzo często

 

nerwowego

Zawroty głowy, ból głowy

 

 

Często

 

 

Parestezja

 

Zaburzenia serca

 

Często

 

 

Ostry zawał mięśnia sercowego^,

 

 

migotanie przedsionków,

 

 

niewydolność serca

Klasyfikacja układów

Wszystkie działania niepożądane

Działania niepożądane 3.-4.

i narządów / Zalecana

/ Częstość występowania

stopnia / Częstość występowania

terminologia

 

 

Zaburzenia

Często

Często

naczyniowe

Nadciśnienie, krwiak

Epizody żylnej choroby

 

 

zakrzepowo-zatorowej, głównie

 

 

zakrzepicy żył głębokich

 

 

i zatorowości płucnej^

Zaburzenia układu

Bardzo często

 

oddechowego, klatki

Krwawienie z nosa^

 

piersiowej i

 

 

śródpiersia

 

 

Zaburzenie żołądka i

Bardzo często

Często

jelit

Biegunka, ból brzucha (włączając

Biegunka, nudności, ból zęba

 

ból nadbrzusza), nudności,

 

 

wymioty, zaparcie

 

 

Często

 

 

Suchość w jamie ustnej,

 

 

niestrawność

 

Zaburzenia wątroby i

Często

Często

dróg żółciowych

Nieprawidłowe wyniki badań

Nieprawidłowe wyniki badań

 

czynnościowych wątroby

czynnościowych wątroby

Zaburzenia skóry i

Bardzo często

Często

tkanki podskórnej

Wysypki, sucha skóra, świąd

Wysypki, świąd

Zaburzenia

Bardzo często

Często

mięśniowo –

Kurcze mięśni, ból mięśniowo-

Ból pleców

szkieletowe i tkanki

szkieletowy (włączając ból pleców

 

łącznej

oraz ból kończyny), ból stawów,

 

 

ból mięśni

 

Zaburzenia nerek i

 

Często

dróg moczowych

 

Niewydolność nerek

Zaburzenia ogólne i

Bardzo często

Często

stany w miejscu

Zmęczenie, obrzęk obwodowy,

Gorączka

podania

objawy grypopodobne (włączając

 

 

gorączkę, kaszel, zapalenie gardła,

 

 

ból mięśni, ból mięśniowo-

 

 

szkieletowy, ból głowy)

 

Urazy, zatrucia i

 

Często

powikłania po

 

Upadki

zabiegach

 

 

^ patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych

Zdarzenia niepożądane zgłaszane jako ciężkie w badaniach klinicznych dotyczących zespołów mielodysplastycznych.

~ W badaniu klinicznym fazy III dotyczącym zespołów mielodysplastycznych zgłaszano zmiany nastroju jako częste zdarzenie niepożądane; nie było zgłaszane jako zdarzenie 3. lub 4. stopnia

Zastosowany algorytm włączenia do Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL): wszystkie działania niepożądane wychwycone przez algorytm dla badania fazy III zostały włączone do ChPL dla Unii Europejskiej. Dla tych działań niepożądanych przeprowadzono dodatkowe sprawdzenie częstości występowania z wykorzystaniem algorytmu dla badania fazy II. Jeżeli częstość występowania działań niepożądanych w badaniu fazy II była większa niż w badaniu fazy III, zdarzenie włączano do ChPL z częstością zarejestrowaną w badaniu fazy II.

#Algorytm stosowany przy zespołach mielodysplastycznych:

Badanieo fazy III dotyczące zespołów mielodysplastycznych (w podwójnie zaślepionej populacji, różnice pomiędzy lenalidomidem w dawce 5/10mg oraz placebo zgodnie z początkowym dawkowaniem u przynajmniej dwóch pacjentów)

Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane, z częstością występowania ≥ 5% wśród pacjentów

oprzyjmujących lenalidomid oraz przynajmniej 2% różnica w częstości występowania pomiędzy pacjentami przyjmujących lenalidomid, a pacjentami przyjmującymi placebo.

Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane 3. lub 4. stopnia u 1% pacjentów przyjmujących lenalidomid

ooraz przynajmniej 1% różnica w częstości występowania pomiędzy pacjentami przyjmujących lenalidomid, a pacjentami przyjmującymi placebo.

Wszystkie powiązane z leczeniem ciężkie zdarzenia niepożądane u 1% pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz przynajmniej 1% różnica w częstości występowania pomiędzy pacjentami przyjmujących lenalidomid, a pacjentami przyjmującymi placebo.

Badanie fazy II dotyczące zespołów mielodysplastycznych

o

Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane, z częstością występowania ≥ 5% wśród pacjentów

przyjmujących lenalidomid

o

Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane 3. lub 4. stopnia u 1% pacjentów przyjmujących lenalidomid

o

Wszystkie powiązane z leczeniem ciężkie zdarzenia niepożądane u 1% pacjentów przyjmujących lenalidomid

Tabela 4. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczonych lenalidomidem

Klasyfikacja układów

Wszystkie działania niepożądane

Działania niepożądane 3.-4.

i narządów / Zalecana

/ Częstość występowania

stopnia / Częstość występowania

terminologia

 

 

Zakażenia i zarażenia

Bardzo często

Często

pasożytnicze

Zakażenia bakteryjne, wirusowe

Zakażenia bakteryjne, wirusowe

 

i grzybicze (włączając zakażenia

i grzybicze (włączając zakażenia

 

oportunistyczne), zapalenie jamy

oportunistyczne), zapalenie płuc

 

nosowo-gardłowej, zapalenie płuc

 

 

Często

 

 

Zapalenie zatok

 

Nowotwory łagodne,

Często

Często

złośliwe i nieokreślone

Reakcja typu „tumour flare

Reakcja typu „tumour flare”, rak

(w tym torbiele i

 

kolczystokomórkowy skóryˆ, rak

polipy)

 

podstawnokomórkowy skóry

Zaburzenia krwi i

Bardzo często

Bardzo często

układu chłonnego

Trombocytopenia^, neutropenia^,

Trombocytopenia^, neutropenia^,

 

leukopenie, niedokrwistość

niedokrwistość

 

Często

Często

 

Gorączka neutropeniczna

Gorączka neutropeniczna^,

 

 

leukopenie

Zaburzenia

Bardzo często

Często

metabolizmu i

Zmniejszone łaknienie,

Odwodnienie, hiponatremia,

odżywiania

zmniejszenie masy ciała

hipokalcemia

 

Hipokalemia

 

 

Często

 

 

Odwodnienie

 

Zaburzenia

Często

 

psychiczne

Bezsenność

 

Zaburzenia układu

Często

Często

nerwowego

Zaburzenia smaku, ból głowy,

Czuciowa neuropatia obwodowa,

 

neuropatia obwodowa

letarg

Zaburzenia ucha

Często

 

i błędnika

Zawroty głowy pochodzenia

 

 

błędnikowego

 

Zaburzenia serca

 

Często

 

 

Ostry zawał mięśnia sercowego

 

 

(włączając ostre przypadki)^,

 

 

niewydolność serca

Zaburzenia

Często

Często

naczyniowe

Niedociśnienie

Zakrzepica żył głębokich,

 

 

zatorowość płucna^,

 

 

niedociśnienie

Zaburzenia układu

Bardzo często

Często

oddechowego, klatki

Duszność

Duszność

piersiowej

 

 

i śródpiersia

 

 

Klasyfikacja układów

Wszystkie działania niepożądane

Działania niepożądane 3.-4.

i narządów / Zalecana

/ Częstość występowania

stopnia / Częstość występowania

terminologia

 

 

Zaburzenie żołądka i

Bardzo często

Często

jelit

Biegunka, nudności, wymioty,

Biegunka, ból brzucha, zaparcie

 

zaparcie

 

 

Często

 

 

Ból brzucha

 

Zaburzenia skóry i

Bardzo często

Często

tkanki podskórnej

Wysypki (w tym alergiczne

Wysypki

 

zapalenie skóry), świąd

 

 

Często

 

 

Poty nocne, sucha skóra

 

Zaburzenia

Bardzo często

Często

mięśniowo –

Kurcze mięśni, ból pleców

Ból pleców, osłabienie

szkieletowe i tkanki

 

mięśniowe, ból stawów, ból

łącznej

Często

kończyny

 

Ból stawów, ból kończyny,

 

 

osłabienie mięśniowe

 

Zaburzenia nerek i

 

Często

dróg moczowych

 

Niewydolność nerek

Zaburzenia ogólne i

Bardzo często

Często

stany w miejscu

Zmęczenie, astenia, obrzęk

Gorączka, astenia, zmęczenie

podania

obwodowy, objawy grypopodobne

 

 

(włączając gorączkę, kaszel,

 

 

zapalenie gardła)

 

 

Często

 

 

Dreszcze

 

^ patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych

Zdarzenia niepożądane zgłaszane jako ciężkie w badaniach klinicznych dotyczących zespołów mielodysplastycznych. Algorytm stosowany przy chłoniaku z komórek płaszcza

Badanie fazy II z grupa kontrolną dotyczące chłoniaka z komórek płaszcza

o Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane, z częstością występowania ≥ 5% wśród pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz przynajmniej 2% różnica w częstości występowania pomiędzy pacjentami przyjmujących lenalidomid, a pacjentami z grupy kontrolnej.

o Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane 3. lub 4. stopnia u ≥1% pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz przynajmniej 1% różnica w częstości występowania pomiędzy pacjentami przyjmujących lenalidomid, a pacjentami z grupy kontrolnej.

o Wszystkie powiązane z leczeniem ciężkie zdarzenia niepożądane u ≥1% pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz przynajmniej 1% różnica w częstości występowania pomiędzy pacjentami przyjmujących lenalidomid, a pacjentami z grupy kontrolnej.

Badanie fazy II bez grupy kontrolnej

o Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane, występujące u ≥ 5% pacjentów.

o Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane 3. lub 4. stopnia u co najmniej 2 pacjentów. o Wszystkie powiązane z leczeniem ciężkie zdarzenia niepożądane u co najmniej 2 pacjentów

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych ozgłoszonych po wprowadzeniu produktu do obrotu

Dodatkowo, poza działaniami niepożądanycmi zgłoszonymi w kluczowych badaniach klinicznych, w poniższej tabeli opisane zostały działania zgłoszone po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Tabela 5. Działania niepożądane zgłoszone w okresie po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów leczonych lenalidomidem#

Klasyfikacja układów

Wszystkie działania niepożądane

Działania niepożądane 3.-4.

i narządów / Zalecana

/ Częstość występowania

stopnia / Częstość

terminologia

 

występowania

Zakażenia i zarażenia

Nieznana

Nieznana

pasożytnicze

Zakażenia wirusowe, w tym

Zakażenia wirusowe, w tym

 

reaktywacja zakażenia wirusem

reaktywacja zakażenia wirusem

 

półpaśca oraz zapalenia wątroby

półpaśca oraz zapalenia wątroby

 

typu B

typu B

Nowotwory łagodne,

 

Rzadko

złośliwe i nieokreślone

 

Zespół rozpadu guza

(włączając torbiele i

 

 

polipy)

 

 

Zaburzenia krwi i

Nieznana

 

układu chłonnego

Hemofilia nabyta

 

Zaburzenia

Często

 

endokrynologiczne

Nadczynność tarczycy

 

Zaburzenia układu

 

Nieznana

oddechowego, klatki

 

Śródmiąższowe zapalenie

piersiowej i

 

pęcherzyków płucnych

śródpiersia

 

 

Zaburzenie żołądka i

 

Nieznana

jelit

 

Zapalenie trzustki, perforacja

 

 

przewodu pokarmowego

 

 

(obejmuje perforacje wyrostka

 

 

robaczkowego, jelita cienkiego

 

 

i grubego)^

 

 

 

Zaburzenia wątroby i

Nieznana

Nieznana

dróg żółciowych

Ostra niewydolność wątroby^,

Ostra niewydolność wątroby^,

 

toksyczne zapalenie wątroby^,

toksyczne zapalenie wątroby^

 

cytolityczne zapalenie wątroby^,

 

 

cholestatyczne zapalenie wątroby^,

 

 

mieszane

 

 

cytolityczne/cholestatyczne

 

 

zapalenie wątroby^

 

Zaburzenia skóry

 

Niezbyt często

i tkanki podskórnej

 

Obrzęk naczynioruchowy

 

 

Rzadko

 

 

Zespół Stevensa-Johnsona^,

 

 

toksyczna rozpływna martwica

 

 

naskórka^

 

 

Nieznana

 

 

Leukocytoklastyczne zapalenie

 

 

naczyń

^patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych

 

Opis wybranych działań niepożądanych

Teratogenność

Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, która powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Lenalidomid wywoływał u małp wady wrodzone, podobne do tych opisanych po talidomidzie (patrz punkty 4.6 i 5.3). W przypadku stosowania lenalidomidu w trakcie ciąży można oczekiwać wystąpienia działania teratogennego lenalidomidu u ludzi.

Neutropenia i trombocytopenia

Noworozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci po ASCT otrzymujący leczenie podtrzymujące lenalidomidem

Neutropenię 4. stopnia obserwowano z większą częstością w grupach otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem po ASCT niż w grupach placebo (odpowiednio, 32,1% i 26,7% [16,1% i 1,8% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 16,4% i 0,7%

w badaniu IFM 2005-02). Działania niepożądane związane z neutropenią występujące w trakcie leczenia prowadzące do przerwania leczenia lenalidomidem zgłaszano, odpowiednio, u 2,2% pacjentów w badaniu CALGB 100104 i u 2,4% pacjentów w badaniu IFM 2005-02. Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano z taką samą częstością w grupach otrzymujących podtrzymujące leczenie lenalidomidem i w grupach placebo w obu badaniach (odpowiednio, 0,4%

i 0,5% [0,4% i 0,5% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 0,3% i 0% w badaniu IFM 2005-02).

Trombocytopenię stopnia 3. i 4. obserwowano z większą częstością w grupach otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem po ASCT niż w grupach placebo (odpowiednio, 37,5% i 30,3% [17,9% i 4,1% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 13,0% i 2,9%

w badaniu IFM 2005-02).

Noworozpoznany szpiczak mnogi: u pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu

Skojarzone leczenie lenalidomidem i małymi dawkami deksametazonu u pacjentów

z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim jest związane z mniejszą częstością występowania neutropenii 4. stopnia (8,5% w grupach Rd i Rd18), w porównaniu do grupy MPT (15%). Gorączkę neutropeniczną 4. stopnia obserwowano rzadko (0,6% w grupach Rd i Rd18 w porównaniu do 0,7% w grupie MPT).

Skojarzone leczenie lenalidomidem i małymi dawkami deksametazonu u pacjentów

z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim jest związane z mniejszą częstością występowania trombocytopenii 3. i 4. stopnia (8,1% w grupach Rd i Rd18), w porównaniu do grupy MPT (11%).

Noworozpoznany szpiczak mnogi: u pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu

z melfalanem i prednizonem, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu

Skojarzone leczenie lenalidomidem, melfalanem i prednizonem u pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim jest związane z większą częstością występowania neutropenii 4. stopnia (34,1% w grupach MPR+R/MPR+p), w porównaniu dogrupy MPp+p (7,8%)). Obserwowano większą częstość występowania epizodów gorączki neutropenicznej 4. stopnia (1,7% w grupach

MPR+R/MPR+p, w porównaniu do 0,0% w grupie MPp+p).

Skojarzone leczenie lenalidomidem, melfalanem i prednizonem u pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim jest związane z większą częstością występowania trombocytopenii 3. i 4. stopnia

(40,4% w grupach MPR+R/MPR+p), w porównaniu grupy MPp+p (13,7%).

Szpiczak mnogi: pacjenci, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia Skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest związane z większą częstością występowania neutropenii 4. stopnia (5,1% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do 0,6% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon). Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano rzadko (0,6% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do 0,0% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon).

Skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest związane z większą częstością występowania trombocytopenii 3. i 4. stopnia (odpowiednio 9,9% i

1,4% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do odpowiednio 2,3% i 0,0% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon).

Pacjenci z zespołami mielodysplastycznymi

U pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi leczenie lenalidomidem jest związane z wyższą częstością występowania neutropenii 3. lub 4. stopnia (74,6% w grupie pacjentów leczonych lenalidomidem, w porównaniu do 14,9% w grupie pacjentów przyjmujących placebo w badaniu fazy III). Epizody gorączki neutropenicznej 3. lub 4. stopnia obserwowano u 2,2% w grupie pacjentów leczonych lenalidomidem, w porównaniu do 0,0% w grupie pacjentów przyjmujących placebo. Podawanie lenalidomidu jest związane z częstszym występowaniem trombocytopenii 3. lub 4. stopnia

(37% w grupie pacjentów leczonych lenalidomidem, w porównaniu do 1,5% w grupie pacjentów przyjmujących placebo w badaniu fazy III).

Pacjenci z chłoniakiem z komórek płaszcza

U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczenie lenalidomidem wiąże się z większą częstością występowania neutropenii 3. lub 4. stopnia (43,7% w grupie pacjentów leczonych lenalidomidem, w porównaniu do 33,7% w grupie kontrolnej w badaniu fazy II). Epizody gorączki neutropenicznej 3. lub 4. stopnia obserwowano u 6,0% pacjentów otrzymujących lenalidomid,

w porównaniu do 2,4% pacjentów w grupie kontrolnej.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i w mniejszym stopniu leczenie lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i z chłoniakiem z komórek płaszcza, są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej

(patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie czynników wpływających na erytropoezę lub występujące w wywiadzie epizody zakrzepicy żył głębokich mogą również zwiększać ryzyko zakrzepicy u tych pacjentów.

Zawał mięśnia sercowego

U pacjentów przyjmujących lenalidomid odnotowano zawał mięśnia sercowego, w szczególności u tych ze znanymi czynnikami ryzyka.

Zaburzenia krwotoczne

Zaburzenia krwotoczne wymienione są w kilku jednostkach klasyfikacji układów i narządów: Zaburzenia krwi i układu chłonnego; zaburzenia układu nerwowego (krwotok wewnątrzczaszkowy); zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia (krwawienie z nosa); zaburzenia żołądka i jelit (krwawienie dziąseł, krwawienie z guzków krwawniczych, krwawienie z odbytu); zaburzenia nerek i dróg moczowych (krwiomocz); urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach (stłuczenie); oraz zaburzenia naczyniowe (wybroczyny).

Reakcje alergiczne

Odnotowano przypadki wystąpienia reakcji alergicznej/nadwrażliwości. W literaturze odnotowano przypadki wystąpienia reakcji krzyżowej pomiędzy lenalidomidem i talidomidem.

Ciężkie reakcje skórne

Odnotowano występowanie SJS i TEN. Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła ciężka wysypka w związku z leczeniem talidomidem, nie powinni otrzymywać lenalidomidu.

Drugie pierwotne nowotwory

*W badaniach klinicznych pacjentów ze szpiczakiem, leczonych uprzednio lenalidomidem i deksametazonem, w porównaniu do grup kontrolnych, obejmujące głównie podstawnokomórkowe lub płaskonabłonkowe raki skóry.

Ostra białaczka szpikowa

Szpiczak mnogi

W badaniach klinicznych obserwowano przypadki ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem lub bezpośrednio po HDM/ASCT (patrz punkt 4.4). Podobnego zwiększenia częstości nie obserwowano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy

przyjmowali lenalidomid w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu, w porównaniu do pacjentów przyjmujących talidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem.

Zespoły mielodysplastyczne

Zmienne ze stanu początkowego, włączając w to złożone zmiany cytogenetyczne oraz mutacje w obrębie genu TP53 są związane z progresją do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów zależnych od przetoczeń, u których występuje delecja 5q (patrz punkt 4.4). Szacowane skumulowane ryzyko progresji w ciągu 2 lat do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z izolowaną delecją 5q wynosiło 13,8%, w porównaniu do 17,3% u pacjentów z delecją 5q i dodatkowo jedną nieprawidłowością cytogenetyczną.

W analizie post-hoc badania klinicznego dotyczącego stosowania lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi, uzyskano wartość wskaźnika progresji w ciągu 2 lat do ostrej białaczki szpikowej (AML) równą 27,5% u pacjentów, którzy uzyskali pozytywny wynik w teście IHC- p53 i 3,6% u pacjentów, którzy uzyskali negatywny wynik w teście IHC-p53 (p=0,0038). W grupie pacjentów pozytywnych w teście IHC-p53, u pacjentów którzy uzyskali niezależność od przetoczeń rzadziej obserwowano progresję do ostrej białaczki szpikowej (11,1%), niż u pacjentów nieodpowiadających na leczenie (34,8%).

Zaburzenia wątroby

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane (częstość nieznana): ostra niewydolność wątroby i cholestaza (oba zaburzenia potencjalnie śmiertelne), toksyczne zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby oraz mieszane cytolityczne/cholestatyczne zapalenie wątroby.

Rabdomioliza

Obserwowano rzadkie przypadki rabdomiolizy, niektóre z nich wówczas, gdy lenalidomid podawano jednocześnie ze statyną.

Zaburzenia czynności tarczycy

Opisano przypadki niedoczynności i nadczynności tarczycy (patrz punkt 4.4. Zaburzenia czynności tarczycy).

Reakcja typu „tumour flare” i zespół rozpadu guza

W badaniu MCL-002 TFR wystąpiła u około 10% pacjentów leczonych lenalidomidem,

w porównaniu do 0% w grupie kontrolnej. Większość zdarzeń miała miejsce w 1 cyklu, wszystkie oceniono jako związane z leczeniem, i większości zdarzeń była 1. lub 2. stopnia. Pacjenci z wysokim wskaźnikiem MIPI w chwili rozpoznania oraz pacjenci z masywną chorobą (przynajmniej jedna zmiana o największej średnicy ≥ 7cm) przed rozpoczęciem leczenia mogą znajdować się w grupie ryzyka wystąpienia TFR. W badaniu MCL-002 zgłoszono po jednym przypadku TLS w każdej

z dwóch grup badanych. W badaniu uzupełniającym MCL-001 TFR wystąpiła u około 10% pacjentów. Wszystkie zgłoszenia dotyczyły zdarzeń 1. lub 2. stopnia i wszystkie oceniono jako związane z leczeniem. Większość zdarzeń miała miejsce w 1. cyklu leczenia. W badaniu MCL-001 nie zgłoszono żadnego przypadku TLS (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia żołądka i jelit

Podczas leczenia lenalidomidem zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Perforacja przewodu pokarmowego może prowadzić do powikłań septycznych, które mogą prowadzić do zgonu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Brak jest specyficznych doświadczeń w leczeniu przedawkowania lenalidomidu u pacjentów, chociaż w badaniach z różnymi dawkami niektórzy pacjenci otrzymywali dawkę do 150 mg, natomiast w badaniach z pojedynczą dawką niektórzy pacjenci otrzymali dawkę do 400 mg. Działania toksyczne ograniczające dawkę w tych badaniach miały głównie charakter hematologiczny. W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie wspomagające.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki o działaniu immunosupresyjnym. Kod ATC: L04AX04

Mechanizm działania

Mechanizm działania lenalidomidu obejmuje działanie przeciwnowotworowe, przeciwangiogenetyczne, proerytropoetyczne i immunomodulacyjne. W szczególności lenalidomid hamuje proliferację niektórych nowotworowych komórek hematopoetycznych (w tym komórek szpiczakowych i tych z delecjami w obrębie chromosomu 5), zwiększa odporność komórkową zależną od komórek T i komórek typu Natural Killer (NK) oraz zwiększa liczbę komórek NKT, hamuje angiogenezę przez hamowanie migracji i adhezji komórek śródbłonka i tworzenia mikronaczyń, zwiększa wytwarzanie hemoglobiny płodowej przez hematopoetyczne komórki macierzyste CD34+ oraz hamuje wytwarzanie cytokin prozapalnych (np. TNF-α i IL-6) przez monocyty.

W przypadku zespołów mielodysplastycznych z delecją 5q, wykazano selektywną zdolność lenalidomidu do hamowania wzrostu nieprawidłowych klonów komórkowych przez wywołanie apoptozy w komórkach z delecją 5q.

Lenalidomid wiąże się bezpośrednio do cereblonu, który jest częścią składową w kompleksu ligazy E3 kulina RING ubikwityna, który zawiera białko DDB1 (ang. deoxyribonucleic acid damage-binding protein 1), kulinę 4 (CUL4) oraz białko regulatorowe kuliny 1 (Roc1). W obecności lenalidomidu cereblon wiąże białka substratowe Aiolos i Ikaros, które są czynnikami transkrypcyjnymi

w komórkach limfatycznych. Prowadzi to do ich ubikwitynacji i następnie degradacji, co skutkuje cytotoksycznością i działaniem immunomodulacyjnym.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu oceniano w pięciu badaniach klinicznych fazy III z udziałem pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim, w dwóch badaniach klinicznych fazy III z udziałem pacjentów z nawrotowym, opornym szpiczakiem mnogim, w jednym badaniu klinicznym fazy III i jednym badaniu klinicznym fazy II z udziałem pacjentów w zespołami mielodysplastycznymi, oraz w jednym badaniu klinicznym fazy II z udziałem pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza, zgodnie z poniższym opisem.

Noworozpoznany szpiczak mnogi

Leczenie podtrzymujące lenalidomidem u pacjentów po ASCT

Bezpieczeństwo i skuteczność lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach fazy III, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby w dwóch grupach równoległych z kontrolą placebo: CALGB 100104 i IFM 2005-02.

CALGB 100104

Do badania kwalifikowali się pacjenci w wieku od 18 do 70 lat z czynnym MM wymagającym leczenia i bez wcześniejszej progresji po początkowym leczeniu.

W ciągu 90–100 dni po ASCT pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej lenalidomid w leczeniu podtrzymującym lub do grupy placebo. Dawka podtrzymująca wynosiła 10 mg raz na dobę w dniach 1–28 powtarzanych 28-dniowych cykli (i, w przypadku niewystąpienia

toksyczności ograniczającej dawkę, była zwiększana do 15 mg raz na dobę po 3 miesiącach). Leczenie kontynuowano do wystąpienia progresji choroby.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności leczenia w badaniu był czas przeżycia bez progresji (ang. PFS – progression free survival) od randomizacji do daty odnotowania progresji lub zgonu, zależnie co wystąpiło najpierw. Badanie nie zostało zaprojektowane dla przeżywalności ogółem jako punktu końcowego. Zrandomizowano łącznie 460 pacjentów: 231 pacjentów do grupy otrzymującej lenalidomid i 229 pacjentów do grupy placebo. Obie grupy były wyrównane pod względem cech demograficznych i charakterystyki choroby.

Zgodnie z zaleceniami komisji monitorującej dane, badanie zostało odślepione po przekroczeniu progu dla wcześniej zaplanowanej analizy okresowej PFS. Po odślepieniu pacjenci w grupie placebo mieli możliwość przejścia na leczenie lenalidomidem zanim nastąpiła progresja choroby.

Wyniki PFS w momencie odślepienia po wcześniej zaplanowanej analizie okresowej oraz w oparciu o dane zebrane do 17 grudnia 2009 r. (okres obserwacji 15,5 miesiąca) wykazały 62% zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść lenalidomidu (HR = 0,38; 95% CI 0,27; 0,54;

p <0,001). Mediana ogólnego PFS wynosiła 33,9 miesiąca (95% CI NE, NE) w grupie przyjmującej lenalidomid oraz 19,0 miesięcy (95% CI 16,2; 25,6) w grupie placebo.

Korzyści w zakresie PFS obserwowano zarówno w podgrupie pacjentów, u których uzyskano odpowiedź całkowitą, jak i w podgrupie pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedci całkowitej.

Wyniki badania, dla danych, których zbieranie zakończono 1 lutego 2016, przedstawiono w Tabeli 6.

Tabela 6. Podsumowanie ogólnych danych dotyczących skuteczności

 

Lenalidomid

Placebo

 

(N = 231)

(N = 229)

Określony przez badacza PFS

 

 

Medianaa PFS, miesiące (95% CI)b

56,9 (41,5; 71,7)

29,4 (20,7; 35,5)

HR [95% CI]c; wartość pd

0,61 (0,48;

0,76); <0,001

PFS2e

 

 

Medianaa PFS, miesiące (95% CI)b

80,2 (63,3; 101,8)

52,8 (41,3; 64,0)

HR [95% CI]c ; wartość pd

0,61 (0,48; 0,78); <0,001

Przeżywalność ogółem

 

 

Medianaa OS, miesiące (95% CI)b

111,0 (101,8; NE)

84,2 (71,0; 102,7)

Wskaźnik 8-letniego przeżycia, % (SE)

60,9 (3,78)

44,6 (3,98)

HR [95% CI]c ; wartość pd

0,61 (0,46;

0,81); <0,001

Okres obserwacji

 

 

Medianaf (min., maks.), miesiące: wszyscy pacjenci, którzy

81,9 (0,0; 119,8)

81,0 (4,1; 119,5)

przeżyli

 

 

CI = przedział ufności; HR = wskaźnik ryzyka; maks. = maksimum; min. = minimum; NE = niemożliwe do określenia; OS = przeżywalność ogółem; PFS = przeżycie bez progresji.

aMediana szacowana metodą Kaplana-Meiera.

b95% przedział ufności dla mediany.

cW oparciu o model proporcjonalnego ryzyka Coxa, porównujący funkcję ryzyka związanego z daną grupą pacjentów.

dWartość p jest ustalona w oparciu o niestratyfikowany test log-rank dla różnic krzywych Kaplana-Meiera dla poszczególnych grup pacjentów.

eEksploracyjny punkt końcowy (PFS2). Lenalidomidu otrzymywanego przez uczestników z grupy placebo, którzy przeszli na leczenie lenalidomidem przed progresją choroby w momencie odślepienia badania, nie uznano za leczenie drugiego rzutu.

fMediana okresu obserwacji po ASCT dla wszystkich pacjentów, którzy przeżyli.

Zakończenie zbierania danych: w dniu 17 grudnia 2009 r. i 1 lutego 2016 r.

IFM 2005-02

Do badania kwalifikowali się pacjenci w wieku poniżej 65 lat w momencie rozpoznania, którzy przeszli ASCT i uzyskali jako minimum odpowiedź w postaci stabilnej choroby na etapie normalizacji parametrów hematologicznych. Po 2 cyklach lenalidomidu w leczeniu konsolidacyjnym (25 mg/dobę w dniach 1–21 cyklu 28-dniowego) pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej lenalidomid w leczeniu podtrzymującym lub do grupy placebo (od 10 mg raz na dobę

w dniach 1–28 powtarzanych 28-dniowych cykli do 15 mg raz na dobę po 3 miesiącach w przypadku niewystąpienia toksyczności). Leczenie kontynuowano do wystąpienia progresji choroby.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS od randomizacji do daty odnotowania progresji lub zgonu, zależnie co wystąpiło najpierw. Badanie nie zostało zaprojektowane dla przeżywalności ogółem jako punktu końcowego. Zrandomizowano łącznie 614 pacjentów: 307 pacjentów do grupy otrzymującej lenalidomid i 307 pacjentów do grupy placebo.

Zgodnie z zaleceniami komisji monitorującej dane, badanie zostało odślepione po przekroczeniu progu dla wcześniej zaplanowanej analizy okresowej PFS. Po odślepieniu pacjenci otrzymujący placebo nie przeszli na leczenie lenalidomidem przed progresją choroby. W ramach zapobiegawczego środka bezpieczeństwa przerwano leczenie pacjentów w grupie otrzymującej lenalidomid po zaobserwowaniu utraty równowagi SPM (patrz punkt 4.4).

Wyniki PFS w momencie odślepienia po wstępnie zaplanowanej analizie okresowej oraz w oparciu o dane zebrane do 7 lipca 2010 r. (okres obserwacji 31,4 miesiąca) wykazały 48% zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść lenalidomidu (HR = 0,52; 95% CI 0,41; 0,66;

p <0,001). Mediana ogólnego PFS wynosiła 40,1 miesiąca (95% CI 35,7; 42,4) w grupie przyjmującej lenalidomid oraz 22,8 miesiąca (95% CI 20,7; 27,4) w grupie placebo.

Korzyści w zakresie PFS były mniejsze w podgrupie pacjentów, u których uzyskano odpowiedź całkowitą niż w podgrupie pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedci całkowitej.

Uaktualniona analiza PFS w oparciu o dane zebrane do 1 lutego 2016 r. (okres obserwacji

96,7 miesiąca) nadal wykazuje przewagę PFS: HR = 0,57 (95% CI 0,47; 0,68; p <0,001). Mediana ogólnego PFS wynosiła 44,4 miesiąca (39,6; 52,0) w grupie przyjmującej lenalidomid oraz

23,8 miesiąca (95% CI 21,2; 27,3) w grupie placebo. W przypadku PFS2 wskaźnik ryzyka wynosił

0,80 (95% CI 0,66; 0,8; p = 0,026) dla lenalidomidu w stosunku do placebo. Mediana ogólnego PFS2 wynosiła 69,9 miesiąca (95% CI 58,1; 80,0) w grupie przyjmującej lenalidomid oraz 58,4 miesiąca (95% CI 51,1; 65,0) w grupie placebo. Wskaźnik ryzyka zaobserwowany w przypadku OS wynosił

0,90: (95% CI 0,72; 1,13; p = 0,355) dla lenalidomidu w stosunku do placebo. Mediana ogólnego czasu przeżycia wynosiła 105,9 miesiąca (95% CI 88,8; NE) w grupie przyjmującej lenalidomid oraz 88,1 miesiąca (95% CI 80,7; 108,4) w grupie placebo.

Lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do

przeszczepu komórek macierzystych

Bezpieczeństwo i skuteczność lenalidomidu oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym z udziałem 3 grup pacjentów (MM-020) w wieku 65 lat lub więcej lub w przypadku pacjentów w wieku poniżej 65 lat, niekwalifikujących się do przeszczepu komórek macierzystych ze względu na brak zgody na przeszczep komórek macierzystych lub brak możliwości przeszczepu w związku z kosztami lub z jakiegokolwiek innego powodu. W badaniu (MM-020) porównano leczenie lenalidomidem i deksametazonem (Rd) podawane przez 2 różne okresy (tj. do progresji choroby [grupa Rd] lub przez osiemnaście 28-dniowych cykli [72 tygodnie, grupa Rd18]) do leczenia melfalanem, prednizonem i talidomidem (MPT) przez okres nie dłuższy niż dwanaście 42-dniowych cykli (72 tygodnie). Pacjenci zostali przydzieleni przez randomizację (1:1:1) do jednej z trzech grup. Pacjentów poddano stratyfikacji ze względu na wiek (≤75 vs >75 lat), stopień zaawansowania choroby (szpiczak stopnia I i II vs szpiczak stopnia III, zgodnie z międzynarodowym systemem stopniowania) oraz kraj.

Zgodnie z protokołem, pacjenci w grupach Rd i Rd18 przyjmowali lenalidomid w dawce 25 mg raz na dobę w dniach 1 do 21 28-dniowych cykli. Deksametazon w dawce 40 mg był podawany raz na dobę w dniach 1, 8, 15 i 22 każdego 28-dniowego cyklu. Początkową dawkę i schemat dawkowania dla grup Rd oraz Rd18 dostosowano do wieku oraz wydolności nerek (patrz punkt 4.2). Pacjenci w wieku >75 lat otrzymywali deksametazon w dawce 20 mg raz na dobę w dniach 1, 8, 15 oraz 22 każdego

28-dniowego cyklu. Wszyscy pacjenci w czasie badania otrzymali profilaktycznie leki przeciwzakrzepowe (heparyna małocząsteczkowa, warfaryna, heparyna, aspiryna w małych dawkach).

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu był czas przeżycia bez progresji. Łącznie 1623 pacjentów zostało włączonych do badania, z 535 pacjentami przydzielonymi przez randomizację do

grupy Rd, 541 pacjentami przydzielonymi przez randomizację do grupy Rd18 oraz 547 pacjentami przydzielonymi przez randomizację do grupy MPT. Parametry demograficzne oraz charakterystyka początkowa stanu zdrowia były zrównoważone we wszystkich trzech grupach. Ogólnie, pacjenci włączeni do badania mieli zaawansowaną chorobę: wśród pacjentów 41% miało szpiczak mnogi stopnia III, 9% miało ciężką niewydolność nerek (klirens kreatyniny< 30 ml/min). Mediana wieku wynosiła 73 lata we wszystkich trzech grupach.

Wyniki czasu przeżycia bez progresji (ang. PFS – progression free survival), czasu przeżycia bez drugiej progresji (PFS2) oraz przeżywalności ogółem (ang. OS - overall survival) uzyskane na podstawie uaktualnionej analizy badania w oparciu o dane zebrane do 3 marca 2014 r., przy medianie czasu obserwacji w dla wszystkich pacjentów, którzy przeżyli, wynoszącej 45,5 miesiąca, przedstawia

Tabela 7.

Tabela 7. Podsumowanie ogólnych danych dotyczących skuteczności

 

Rd

Rd18

MPT

 

(N = 535)

(N = 541)

(N = 547)

Określony przez badacza PFS -

 

 

 

(miesiące)

 

 

 

Medianaa PFS, miesiące (95% CI)b

26,0 (20,7; 29,7)

21,0 (19,7; 22,4)

21,9 (19,8; 23,9)

Wskaźnik ryzyka [95% CI]c; wartość pd

 

 

 

Rd vs MPT

0,69 (0,59; 0,80); <0,001

Rd vs Rd18

0,71 (0,61; 0,83); <0,001

Rd18 vs MPT

0,99 (0,86; 1,14); 0,866

PFS2e (miesiące)

 

 

 

Medianaa PFS2, miesiące (95% CI)b

42,9 (38,1; 47,4)

40,0 (36,2; 44,2)

35,0 (30,4; 37,8)

Wskaźnik ryzyka [95% CI]c; wartość pd

 

 

 

Rd vs MPT

0,74 (0,63; 0,86); <0,001

Rd vs Rd18

0,92 (0,78; 1,08); 0,316

Rd18 vs MPT

0,80 (0,69; 0,93); 0,004

Przeżywalność ogółem (miesiące)

 

 

 

Medianaa OS, miesiące (95% CI)b

58,9 (56,0; NE)

56,7 (50,1; NE)

48,5 (44,2; 52,0)

Wskaźnik ryzyka [95% CI]c; wartość pd

 

 

 

Rd vs MPT

0,75 (0,62; 0,90); 0,002

Rd vs Rd18

0,91 (0,75; 1,09); 0,305

Rd18 vs MPT

0,83 (0,69; 0,99); 0,034

Okres obserwacji (miesiące)

 

 

 

Medianaf (min, maks): wszyscy

40,8 (0,0; 65,9)

40,1 (0,4; 65,7)

38,7 (0,0; 64,2)

pacjenci

 

 

 

Współczynniknik odpowiedzi dla

 

 

 

szpiczakag n (%)

 

 

 

Odpowiedź całkowita

81 (15,1)

77 (14,2)

51 (9,3)

Bardzo dobra odpowiedź częściowa

152 (28,4)

154 (28,5)

103 (18,8)

Odpowiedź częściowa

169 (31,6)

166 (30,7)

187 (34,2)

Odpowiedź ogółem: odpowiedź

 

 

 

całkowita, bardzo dobra odpowiedź

402 (75,1)

397 (73,4)

341 (62,3)

częściowa lub odpowiedź częściowa

 

 

 

Czas utrzymywania się odpowiedzi

 

 

 

(miesiące)h

 

 

 

Medianaa (95% CI)b

35,0 (27,9; 43,4)

22,1 (20,3; 24,0)

22,3 (20,2; 24,9)

AMT = leczenie przeciwszpiczakowe; CI = przedział ufności; d = deksametazon w małej dawce;, M = melfalan; maks = wartość maksymalna; min = wartość minimalna; NE = niemożliwa do określenia; P = prednizon; R = lenalidomid; Rd = Rd podawane do udokumentowanej progresji choroby; Rd18 = Rd podawane przez 18 cykli leczenia; SE = błąd standardowy; T = talidomid; vs = versus.

aMediana szacowana metodą Kaplana-Meiera.

b95% przedział ufności dla mediany.

cW oparciu o model proporcjonalnego ryzyka Coxa, porównujący funkcję ryzyka związanego z daną grupą pacjentów.

dWartość p jest ustalona w oparciu od niestratyfikowany test log-rank dla różnic krzywych Kaplana-Meiera dla poszczególnych grup pacjentów.

eeksploracyjny punkt końcowy (PFS2)

fMediana jest zmienną jednoparametrową nie uwzględniającą cenzorowania.

gNajlepsza ocena rozstrzygającej odpowiedzi w czasie fazy leczenia w badaniu (dla każdej zdefiniowanej kategorii). Data zakończenia zbierania danych = 24 maja 2013 r.

hZakończenie zbierania danych w dniu 24 maja 2013 r.

Lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, z kontynuacją w postaci leczenia podtrzymującego u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu

Bezpieczeństwo i skuteczność lenalidomidu zostało ocenione w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym fazy III (MM-015), z udziałem pacjentów w wieku 65 lat lub więcej, ze stężeniem kreatyniny w surowicy < 2,5 mg/dl. W badaniu porównano leczenie lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (MPR) z kontynuacją w postaci leczenia podtrzymującego lenalidomidem lub bez tej kontynuacji, do progresji choroby, z leczeniem melfalanem i prednizonem przez nie więcej niż 9 cykli. Pacjenci zostali przydzieleni przez randomizację (1:1:1) do jednej z trzech grup. Pacjenci zostali poddani stratyfikacji ze względu na wiek (≤75 vs >75 lat) oraz stopień zaawansowania choroby (szpiczak stopnia I i II vs szpiczak stopnia III, zgodnie z międzynarodowym systemem stopniowania).

Badanie to dotyczyło oceny leczenia skojarzonego MPR (melfalan 0,18 mg/kg doustnie w dniach 1 do 4 28-dniowego cyklu; prednizon 2 mg/kg doustnie w dniach 1 do 4 powtarzanych 28-dniowych cykli; oraz lenalidomid 10 mg/dobę doustnie w dniach 1 do 21 powtarzanych 28-dniowych cykli) w leczeniu indukującym, do 9 cykli. Pacjenci, którzy ukończyli 9 cykli leczenia, lub którzy nie mogli ukończyć 9 cykli leczenia w związku z nietolerancją , przechodzili na leczenie podtrzymujące lenalidomidem, rozpoczynaną w dawce 10 mg doustnie w dniach 1 do 21 powtarzanych 28-dniowych cykli, do progresji choroby.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu był czas przeżycia bez progresji. Łącznie 459 pacjentów zostało włączonych do badania, z czego 152 pacjentów zostało przydzielonych przez randomizację do grupy MPR+R, 153 pacjentów zostało przydzielonych przez randomizację do grupy MPR+p, a 154 pacjentów zostało przydzielonych przez randomizację do grupy MPp+p. Parametry demograficzne oraz charakterystyka początkowa stanu zdrowia były zrównoważone we wszystkich trzech grupach; co istotne, około 50% pacjentów włączonych do badania w każdej z grup miało szpiczaka mnogiego stopnia III oraz klirens kreatyniny < 60 ml/min. Mediana wieku wynosiła 71 lat w grupach MPR+R oraz MPR+p oraz 72 lata w grupie MPp+p.

Wyniki analizy PFS, PFS2 i OS przy odcięciu w kwietniu 2013, przy medianie czasu obserwacji dla wszystkich pacjentów, którzy przeżyli, 62,4 miesiąca, przedstawia Tabela 8.

Tabela 8. Podsumowanie ogólnych danych dotyczących skuteczności

 

 

MPR+R

 

MPR+p

 

MPp+p

 

 

(N = 152)

 

(N = 153)

 

(N = 154)

Określony przez badacza FPS – (miesiące)

 

 

 

 

 

Medianaa PFS, miesiące (95% CI)

 

27,4

 

14,3

 

13,1

 

 

(21,3; 35,0)

 

(13,2; 15,7)

 

(12,0; 14,8)

Wskaźnik ryzyka [95% CI]; wartość p

 

 

 

 

 

 

MPR+R vs MPp+p

 

 

0,37 (0,27; 0,50); <0,001

MPR+R vs MPR+p

 

 

0,47 (0,35; 0,65); <0,001

MPR+p vs MPp +p

 

 

0,78 (0,60; 1,01); 0,059

 

PFS2 - (miesiące) ¤

 

 

 

 

 

 

Medianaa PFS2, miesiące (95% CI)

 

39,7 (29,2; 48,4)

27,8 (23,1; 33,1)

 

28,8 (24,3; 33,8)

Wskaźnik ryzyka [95% CI]; wartość p

 

 

 

 

 

 

MPR+R vs MPp+p

 

 

0,70 (0,54; 0,92); 0,009

 

MPR+R vs MPR+p

 

 

0,77 (0,59; 1,02); 0,065

 

MPR+p vs MPp +p

 

 

0,92 (0,71; 1,19); 0,051

 

OS (miesiące)

 

 

 

 

 

 

Medianaa OS, miesiące (95% CI)

 

55,9 (49,1; 67,5)

51,9 (43,1; 60,6)

 

53,9 (47,3; 64,2)

Wskaźnik ryzyka [95% CI]; wartość p

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MPR+R

 

MPR+p

 

MPp+p

 

(N = 152)

 

(N = 153)

 

(N = 154)

MPR + R vs MPp+p

 

 

0,95 (0,70; 1,29); 0,736

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MPR+R vs MPR+p

 

 

0,88 (0,65; 1,20); 0,43

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MPR+p vs MPp+p

 

 

1,07 (0,79; 1,45); 0,67

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Okres obserwacji (miesiące)

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana (min, maks): wszyscy pacjenci

48,4 (0,8; 73,8)

 

46,3 (0,5; 71,9)

 

50,4 (0,5; 73,3)

Określona przez badacza odpowiedź

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Odpowiedź całkowita

(19,7)

 

(11,1)

 

(5,8)

Odpowiedź częściowa

(59,2)

 

(64,7)

 

(48,7)

Choroba stabilna

(15,8)

 

(20,3)

 

(40,9)

Odpowiedź niemożliwa do oceny

(5,3)

 

(2,6)

 

(4,5)

Określony przez badacza czas utrzymywania się odpowiedzi (odpowiedź całkowita + częściowa)

– (miesiące)

Medianaa (95% CI)

26,5 (19,4; 35,8)

12,4 (11,2; 13,9)

12,0 (9,4; 14,5)

CI = przedział ufności; M = melfalan; OS - przeżywalność ogółem; p = placebo; P = prednizon; R = lenalidomid ª Mediana szacowana metodą Kaplana-Meiera.

¤PFS2 (eksploracyjny punkt końcowy) został określony dla wszystkich pacjentów (populacja ITT), jako czas od randomizacji do rozpoczęcia leczenia trzeciego rzutu przeciw szpiczakowi, lub do śmierci wszystkich randomizowanych pacjentów.

Wspierające badania dotyczące noworozpoznanego szpiczaka mnogiego

Otwarte, randomizowane, wieloośrodkowe badanie fazy III (ECOG E4A03) zostało przeprowadzone z udziałem 445 pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim; 222 pacjentów zostało przydzielonych przez randomizację do grupy otrzymującej lenalidomid/małe dawki deksametazonu, natomiast 223 pacjentów zostało przydzielonych przez randomizację do grupy otrzymującej lenalidomid/zwykle stosowane dawki deksametazonu. Pacjenci przydzieleni przez randomizację do grupy otrzymującej lenalidomid/zwykle stosowane dawki deksametazonu otrzymywali lenalidomid w dawce 25 mg/dobę, w dniach 1 do 21 co 28 dni, oraz deksametazon w dawce 40 mg/dobę w dniach

1 do 4, 9 do 12 oraz 17 do 20 co 28 dni w czasie pierwszych czterech cykli. Pacjenci przydzieleni przez randomizację do grupy otrzymującej lenalidomid/małe dawki deksametazonu otrzymywali lenalidomid w dawce 25 mg/dobę, w dniach 1 do 21 co 28 dni, oraz deksametazon w małej dawce 40 mg/dobę w dniach 1, 8, 15 i 22 co 28 dni. W grupie lenalidomid/małe dawki deksametazonu, u 20 pacjentów (9,1%) przynajmniej raz doszło do przerwania podawania dawki w porównaniu do

65 pacjentów (29,3%) w grupie lenalidomid/zwykle stosowane dawki deksametazonu.

W analizie post hoc obserwowano niższą śmiertelność w grupie otrzymującej lenalidomid/małe dawki deksametazonu na poziomie 6,8% (15/220), w porównaniu do grupy otrzymującej lenalidomid/normalne dawki deksametazonu 19,3% (43/223), wśród pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim. Mediana czasu obserwacji wynosiła 72,3 tygodnia.

Jednakże, przy dłuższej obserwacji, różnica w przeżywalności ogółem na korzyść małych dawek deksametazonu ma tendencję do zmniejszania się.

Szpiczak mnogi u pacjentów, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia

Skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu zostały ocenione w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, prowadzonych w grupach równoległych (badanie MM-009 i MM-010) z zastosowaniem leczenia lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem w porównaniu do samego deksametazonu u leczonych uprzednio pacjentów ze szpiczakiem mnogim. W grupie 353 pacjentów w badaniach MM-009 i MM-010 przyjmujących lenalidomid z deksametazonem, 45,6% było w wieku 65 lub więcej lat. W grupie 704 pacjentów ocenianych w badaniach MM-009 i MM-010, 44,6% było w wieku 65 lub więcej lat.

W obu badaniach pacjenci w grupie przyjmującej lenalidomid z deksametazonem (len/dex) zażywali 25 mg lenalidomidu doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 21. i identyczną kapsułkę placebo raz na

dobę w dniach 22 do 28 każdego 28-dniowego cyklu. Pacjenci w grupie przyjmującej placebo i deksametazon (placebo/dex) zażywali 1 kapsułkę placebo w dniach od 1. do 28. każdego 28-dniowego cyklu. Pacjenci w obu grupach leczenia zażywali 40 mg deksametazonu doustnie raz na dobę w dniach 1 do 4, 9 do 12 i 17 do 20 każdego 28-dniowego cyklu w trakcie pierwszych 4 cykli leczenia. Po pierwszych 4 cyklach leczenia dawka deksametazonu została zmniejszona do 40 mg doustnie raz na dobę w dniach 1 do 4 każdego 28-dniowego cyklu. W obu badaniach leczenie kontynuowano do wystąpienia progresji choroby. W obu badaniach dozwolone było dostosowanie dawki na podstawie wyników badań klinicznych i laboratoryjnych.

Głównym punktem końcowym w obu badaniach był czas do progresji choroby (ang. TTP - time to progression). Łącznie w badaniu MM-009 ocenie poddano 353 pacjentów; 177 w grupie len/dex i 176 w grupie placebo/dex, natomiast w badaniu MM-010 łącznie oceniano 351 pacjentów; 176 w grupie len/dex i 175 w grupie placebo/dex.

W obu badaniach wyjściowa charakterystyka demograficzna i chorobowa były podobne w grupach len/dex i placebo/dex. Średni wiek obu populacji pacjentów wynosił 63 lata, stosunek kobiet do mężczyzn był podobny. Stan czynnościowy według skali ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) był porównywalny pomiędzy grupami, podobnie jak liczba i rodzaj uprzednio stosowanych schematów leczenia.

Zaplanowane z góry analizy pośrednie w obu badaniach wykazały istotną statystycznie przewagę skojarzenia len/dex (p < 0,00001) nad samym deksametazonem w zakresie głównego punktu końcowego, TTP (mediana czasu trwania obserwacji - 98,0 tygodni). W obu badaniach istotnie większa była również częstość odpowiedzi całkowitej (ang. CR - complete response) i odpowiedzi ogółem w grupie len/dex w porównaniu do grupy placebo/dex. Wyniki tych analiz doprowadziły do odślepienia badań, aby umożliwić pacjentom w grupie placebo/dex otrzymywanie skojarzenia len/dex.

Przeprowadzono przedłużoną analizę kontrolną dotyczącą skuteczności, przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 130,7 tygodnia. W tabeli 9 podsumowano wyniki analiz kontrolnych dotyczących skuteczności - zbiorczo badania MM-009 i MM-010.

W tej zbiorczej przedłużonej analizie kontrolnej, mediana TTP wyniosła 60,1 tygodnia (95% CI: 43,3;

73,1) u pacjentów leczonych len/dex (N = 353) w porównaniu do 20,1 tygodnia (95% CI: 17,7; 20,3) u pacjentów otrzymujących placebo/dex (N = 351). Mediana czasu przeżycia bez progresji wyniosła

48,1 tygodnia (95% CI: 36,4; 62,1) u pacjentów leczonych len/dex w porównaniu do 20,0 tygodni

(95% CI: 16,1; 20,1) u pacjentów otrzymujących placebo/dex. Średni czas trwania leczenia wynosił

44,0 tygodnie (min.: 0,1, max.: 254,9) dla len/dex i 23,1 tygodnia (min.: 0,3, max.: 238,1) dla placebo/dex. W obu badaniach istotnie większa pozostaje również częstość odpowiedzi całkowitej (CR), odpowiedzi częściowej (ang. PR - partial response) i odpowiedzi ogółem (CR+PR) w ramieniu len/dex w porównaniu do ramienia placebo/dex. Mediana przeżywalności ogółem w przedłużonej analizie kontrolnej zbiorczej obu badań wynosi 164,3 (95% CI: 145,1; 192,6) tygodnia dla pacjentów leczonych len/dex w porównaniu do 136,4 tygodnia (95% CI: 113,1; 161,7) u pacjentów otrzymujących placebo/dex. Pomimo że 170 z 351 pacjentów randomizowanych do grupy placebo/dex otrzymywało lenalidomid po wystąpieniu progresji lub po odślepieniu badań, zbiorcza analiza przeżywalności ogółem wykazała istotnie statystycznie większą przeżywalność w grupie len/dex w porównaniu do grupy placebo/dex (HR = 0,833; 95% CI = [0,687; 1,009], p = 0,045).

Tabela 9. Podsumowanie wyników przedłużonych analiz kontrolnych dotyczących skuteczności do chwili zakończenia zbierania danych (ang. cut-off date) — zbiorczo badania MM-009 i MM-010 (zakończenie zbierania danych odpowiednio 23 lipca 2008 r. i 2 marca 2008 r.)

Punkt końcowy

len/dex

placebo/dex

 

 

(N = 353)

(N = 351)

 

Czas do zdarzenia

 

 

HR [95% CI], wartość pa

 

 

 

 

Czas do progresji

60,1 [44,3;

20,1 [17,7;

0,350 [0,287; 0,426], p < 0,001

Mediana [95% CI], tygodnie

73,1]

20,3]

 

Czas przeżycia bez

48,1

20,0

0,393 [0,326; 0,473]

progresji

[36,4; 62,1]

[16,1; 20,1]

p < 0,001

Mediana [95% CI], tygodnie

 

 

 

Przeżywalność ogółem

164,3 [145,1;

136,4 [113,1;

0,833 [0,687; 1,009]

Mediana [95% CI], tygodnie

192,6]

161,7]

p = 0,045

Wskaźnik przeżycia

 

 

 

1-rocznego ogółem

82%

75%

 

Współczynnik odpowiedzi

 

 

Iloraz szans [95% CI],

 

 

 

wartość pb

Odpowiedź ogółem [n, %]

212 (60,1)

75 (21,4)

5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001

Odpowiedź całkowita [n, %]

58 (16,4)

11 (3,1)

6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001

aDwustronny test log-rank porównujący krzywe przeżycia pomiędzy leczonymi grupami

bDwustronny test chi-kwadrat z korektą na ciągłość

Zespoły mielodysplastyczne

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu oceniono u pacjentów z anemią zależną od przetoczeń, której występowanie jest powiązane z zespołami mielodysplastycznymi o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, z delecją 5q wraz z innymi nieprawidłościami cytogenetycznymi lub bez nich, w dwóch głównych badaniach: wieloośrodkowym, randomizowanym, trójramiennym badaniu fazy III z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, porównującym dwie dawki lenalidomidu podawanego doustnie (10 mg i 5 mg) z placebo (MDS-004), oraz wieloośrodkowym, jednoramiennym, otwartym badaniu fazy II dotyczącym lenalidomidu (10 mg) (MDS-003).

Przedstawione poniżej wyniki dotyczą zgodnej z zamiarem leczenia (ang. ITT - intent-to-treat) populacji pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniach MDS-003 oraz MDS-004. Grupa pacjentów z izolowaną delecją 5q została również przedstawiona osobno.

W badaniu MDS-004, w którym 205 pacjentów równo podzielonych za pomocą randomizacji na grupy przyjmujące lenalidomid w dawce 10 mg lub 5 mg lub placebo, pierwszorzędowa analiza skuteczności opierała się na porównaniu odsetka przypadków niezależnych od przetoczeń w grupie przyjmującej lenalidomid w dawce 10 mg i 5 mg, w porównaniu do grupy przyjmującej placebo (faza podwójnie zaślepiona od 16 do 52 tygodni oraz otwarta do 156 tygodni). U pacjentów, u których nie wystąpiła przynajmniej minimalna odpowiedź ze strony komórek erytroidalnych w ciągu 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia, leczenie zostało przerwane. Pacjenci, u których wystąpiła przynajmniej minimalna odpowiedź ze strony komórek erytroidalnych mogli kontynuować leczenie do momentu nawrotu objawów ze strony komórek erytroidalnych, nawrotu choroby lub wystąpienia toksyczności na nieakceptowalnym poziomie. U pacjentów, którzy początkowo otrzymywali placebo lub lenalidomid w dawce 5 mg, u których nie wystąpiła przynajmniej minimalna odpowiedź ze strony komórek erytroidalnych w ciągu 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia, możliwa była zmiana leczenia z placebo na lenalidomid w dawce 5 mg lub kontynuacja leczenia lenalidomidem w wyższych dawkach

(z 5 mg na 10 mg).

W badaniau MDS-003, w którym 148 pacjentów otrzymywało lenalidomid w dawce 10 mg, pierwszorzędowa analiza skuteczności opierała się na ocenie skuteczności leczenia lenalidomidem w zakresie poprawy funkcjonowania układu hematopoetycznego u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym o niskim lub pośrednim-1 ryzyku.

Tabela 10. Podsumowanie wyników dotyczących skuteczności – badania MDS-004 (faza podwójnie zaślepiona) oraz MDS-003, populacja ITT

Punkt końcowy

 

MDS-004

 

MDS-003

 

 

N = 205

 

N = 148

 

10 mg

5 mg††

Placebo*

10 mg

 

N = 69

N = 69

N = 67

N = 148

Niezależność od przetoczeń

38 (55,1%)

24 (34,8%)

4 (6,0%)

86 (58,1%)

(≥ 182 dni) #

 

 

 

 

Niezależność od przetoczeń

42 (60,9%)

33 (47,8%)

5 (7,5%)

97 (65,5%)

(≥ 56 dni) #

 

 

 

 

Mediana czasu do niezależności od

4,6

4,1

0,3

4,1

przetoczeń (tygodnie)

 

 

 

 

Mediana trwania niezależności od

NR

NR

NR

114,4

przetoczeń (tygodnie)

 

 

 

 

Mediana zwiększenia się stężenia

6,4

5,3

2,6

5,6

Hgb, g/dl

 

 

 

 

† Pacjenci leczeni lenalidomidem w dawce 10 mg przez 21 dni 28-dniowych cykli †† Pacjenci leczeni lenalidomidem w dawce 5 mg przez 28 dni 28-dniowych cykli

* Większość pacjentów przyjmujących placebo przerwała leczenie w podwójnie zaślepionej fazie badania z powodu braku skuteczności leczenia po 16 tygodniach, przed wejściem do fazy otwartej

#Związane ze zwiększeniem się stężenia Hgb ≥ 1g/dl ∞ Nie osiągnięto (t.j. mediana nie została osiągnięta)

W badaniu MDS-004, znacząco większy odsetek pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi osiągnął pierwszorzędowy punkt końcowy niezależności od przetoczeń (>182 dni) przy podawaniu lenalidomidu w dawce 10 mg, w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (55,1% vs. 6,0%). Spośród 47 pacjentów z nieprawidłowością genetyczną w postaci izolowanej delecji 5q, którzy byli leczeni lenalidomidem w dawce 10 mg, 27 pacjentów (57,4%) uzyskało niezależność od przetoczeń w zakresie liczby czerwonych krwinek.

Mediana czasu do niezależności od przetoczeń w grupie przyjmującej lenalidomid w dawce 10 mg wynosiła 4,6 tygodnia. Mediana trwania niezależności od przetoczeń nie została osiągnięta w żadnej z leczonych grup, ale powinna być większa niż 2 lata w przypadku pacjentów leczonych lenalidomidem. Mediana zwiększenia się stężenia hemoglobiny (Hgb) od punktu początkowego w grupie leczonej lenalidomidem w dawce 10 mg wynosiła 6,4 g/dl.

Do dodatkowych punktów końcowych w badaniu zaliczano odpowiedź cytogenetyczną (w grupie przyjmującej produkt w dawce 10 mg obserwowano znaczną lub niewielką odpowiedź cytogenetyczną odpowiednio u 30,0% i 24,0% pacjentów), ocenę zależnej od zdrowia jakości życia oraz progresję do ostrej białaczki szpikowej. Wyniki odpowiedzi cytogenetycznej i oceny zależnej od zdrowia jakości życia były spójne z wynikami uzyskanymi w analizie pierwszorzędowego punktu końcowego i wykazywały wyższość leczenia lenalidomidem od podawania placebo.

W badaniu MDS-003 duży odsetek pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi przyjmujących lenalidomid w dawce 10 mg (58,1%) osiągnął niezależność od przetoczeń (>182 dni). Mediana czasu do niezależności od przetoczeń wyniosła 4,1 tygodnia. Mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń wyniosła 114,4 tygodni. Mediana zwiększenia się stężenia hemoglobiny wynosiła 5,6 g/dl. Znaczna lub niewielka odpowiedź cytogenetyczna była obserwowana odpowiednio u 40,9% i 30,7% pacjentów.

Duża część pacjentów włączonych do badania MDS-003 (72,9%) oraz MDS-004 (52,7%) otrzymała wcześniej leki stymulujące erytropoezę.

Chłoniak z komórek płaszcza

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu oceniano u pacjentów z chłoniakiem

z komórek płaszcza w wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu fazy II, w porównaniu do monoterapii lekiem z wyboru badacza, u pacjentów z opornością na ostatnio stosowane leczenie, lub u których doszło do wznowy od jednego do trzech razy (badanie MCL-002).

Do badania włączono pacjentów w wieku co najmniej 18 lat z histologicznie potwierdzonym chłoniakiem z komórek płaszcza, u których rozmiar guza można było zmierzyć za pomocą tomografi komputerowej. Pacjenci musieli być poddani wcześniej leczeniu z zastosowaniem co najmniej jednego schematu chemioterapii. Ponadto, pacjenci w chwili włączenia do badania nie mogli kwalifikować się do intensywnej chemioterapii i (lub) przeszczepu. Pacjentów randomizowano w stosunku 2:1, odpowiednio do grupy otrzymującej lenalidomid i do grupy kontrolnej. Leczenie z wyboru badacza dobierane było przed randomizacją i obejmowało stosowanie w monoterapii: chlorambucylu, cytarabiny, rytuksymabu, fludarabiny lub gemcytabiny.

Lenalidomid podawano doustnie w dawce 25 mg raz na dobę, przez pierwszych 21 dni (D1 do D21) każdego powtarzanego 28-dniowego cyklu, aż do uzyskania poprawy lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności. Pacjenci z umiarkowana niewydolnością nerek mieli otrzymywać mniejszą dawkę inicjującą lenalidomidu 10 mg raz na dobę, w identycznym schemacie.

Profil demograficzny w chwili rozpoczęcia badania był porównywalny pomiędzy grupą otrzymującą lenalidomid i grupą kontrolną. W obydwu populacjach mediana wieku pacjentów wynosiła 68,5 lat z porównywalnym odsetkiem kobiet i mężczyzn. Stopień sprawności w skali ECOG był porównywalny dla obydwóch grup, podobnie jak ilość zastosowanych dotychczas schematów leczenia.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania MCL-002 w ocenie skuteczności był czas przeżycia bez progresji (ang. PFS - progression-free survival).

Wyniki dotyczące skuteczności w populacji ITT oceniane były przez niezależny komitet oceniający (ang. IRC - Independent Review Committee) i przedstawione zostały w tabeli poniżej.

Tabela 11. Podsumowanie wyników dotyczących skuteczności – badanie MCL-002, populacja ITT

 

Lenalidomid

Grupa kontrolna

 

N = 170

N = 84

PFS

 

 

 

PFS, medianaa [95% CI]b (tygodnie)

37,6 [24,0; 52,6]

22,7 [15,9; 30,1]

Sekwencyjny wskaźnik ryzyka [95% CI]e

 

0,61 [0,44; 0,84]

Sekwencyjny test log-rank, wartość pe

 

0,004

Odpowiedź na leczeniea, n (%)

 

 

 

Odpowiedź całkowita (CR)

(4,7)

0 (0,0)

Odpowiedź częściowa (PR)

(35,3)

9 (10,7)

Choroba stabilna (SD)b

(29,4)

44 (52,4)

Progresja choroby (PD)

(20,0)

26 (31,0)

Nie oceniono/brak danych

(10,6)

5 (6,0)

Odsetek odpowiedzi ogółem (CR, CRu, PR),

68 (40,0) [32,58; 47,78]

9 (10.7)d [5,02; 19,37]

n (%) [95% CI]c

 

 

 

wartość pe

 

< 0,001

Odsetek odpowiedzi całkowitych (CR, CRu),

8 (4,7) [2,05; 9,06]

0 (0,0) [95,70; 100,00]

n (%) [95% CI]c

 

 

 

wartość pe

 

0,043

Czas utrzymania się odpowiedzi, medianaa

69,6 [41,1; 86,7]

45,1 [36,3; 80,9]

[95% CI] (tygodnie)

 

 

 

Przeżywalność ogółem

 

 

 

Wskaźnik ryzyka [95% CI]c

 

0,89 [0,62; 1,28]

Test log-rank, wartość p

 

0,520

CI = przedział ufności; CCR = wskażnik odpowiedzi pełnych; CR= odpowiedź pełna; CRu = odpowiedź pełna niepotwierdzona; DMC = Data Monitoring Committee; ITT = intent-to-treat; MIPI = wskaźnik prognostyczny dla chłoniaka z komórek płaszcza; NA = nie dotyczy; PFS =czas przeżycia bez progresji; SCT = przeszczep komórek macierzystych; SE = błąd standardowy.

aMediana szacowana metodą Kaplana-Meiera.

bZakres obliczony jako 95% przedział ufności dla mediany czasu przeżycia.

cWartość średnia i mediana to zmienne jednoparametrowe nieuwzględniające cenzorowania.

dDo zmiennych stratyfikacji należały: czas od rozpoznania do podania pierwszej dawki (< 3 lata oraz ≥ 3 lata), czas od ostatniego leczenia ogólnoustrojowego przeciwchłoniakowego do podania pierwszej dawki (< 6 miesięcy oraz ≥ 6 miesięcy), wcześniejszy SCT (tak lub nie), oraz wskaźnik MIPI na początku badania (niskie, przeciętne, i wysokie ryzyko).

eTest sekwencyjny w oparciu o średnią ważoną parametrów statystycznych testu log-rank, z zastosowaniem niestratyfikowanego testu log-rank dla przykładowego wzrostu i niestratyfikowanego testu log-rank pierwotnej analizy. Wagi zostały określone na podstawie zaobserwowanych zdarzeń w czasie, gdy odbywało się trzecie spotkanie DMC, oraz na podstawie różnicy pomiędzy zaobserwowanymi a spodziewanymi zdarzeniami w czasie przeprowadzania pierwotnej analizy. Podano związany z tym sekwencyjny wskaźnik ryzyka oraz odpowiadający 95% CI .

W badaniu MCL-002, w populacji ITT wystąpił znaczący, ogólny wzrost liczby zgonów w ciągu 20 tygodni w grupie otrzymującej lenalidomid - 22/170 (13%) w porównaniu do 6/84 (7%) w grupie kontrolnej. Wśród pacjentów z dużym rozmiarem guza wartości te wynosiły odpowiednio 16/81

(20%) i 2/28 (7%) (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań lenalidomidu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i chłoniakiem z komórek płaszcza (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Lenalidomid ma asymetryczny atom węgla i dlatego też może występować w czynnych optycznie postaciach S(-) i R(+). Lenalidomid jest produkowany jako mieszanina racemiczna. Lenalidomid zwykle rozpuszcza się lepiej w rozpuszczalnikach organicznych, ale wykazuje największą rozpuszczalność w 0,1 N roztworze HCl.

Wchłanianie

Lenalidomid ulegał szybkiemu wchłanianiu po podaniu doustnym na czczo zdrowym ochotnikom, przy czym maksymalne stężenie w osoczu występowało po 0,5 do 2 godzin od podania. U pacjentów, jak również u zdrowych ochotników, stężenie maksymalne (Cmax) i pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do rosnącej dawki. Wielokrotne dawkowanie nie powoduje znaczącej kumulacji produktu leczniczego. Względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) lenalidomidu w osoczu wynoszą w przybliżeniu odpowiednio 56% i 44%.

U zdrowych ochotników równoczesne spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu i posiłków wysokokalorycznych obniża wchłanianie leku, co powoduje około 20% obniżenie powierzchni pod krzywą stężenia w czasie (AUC) oraz 50% obniżenie wartości Cmax w osoczu. Jednakże, w głównych badaniach klinicznych przeprowadzonych dla celów rejestracyjnych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, w których oszacowano skuteczność oraz bezpieczeństwo lenalidomidu, produkt leczniczy podawany był bez uwzględnienia przyjmowania pokarmu. W związku z tym, lenalidomid może być podawany z jedzeniem lub bez jedzenia.

Badanie populacyjne dotyczące farmakokinetyki wykazało, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, z zespołami mielodysplastycznymi i z chłoniakiem z komórek płaszcza.

Dystrybucja

Stopień wiązania (14C)-lenalidomidu in vitro z białkami osocza było niskie i wynosiło średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników.

Lenalidomid obecny jest w spermie ludzkiej (< 0,01% dawki) po podaniu 25 mg/dobę i jest niewykrywalny w spermie zdrowego mężczyzny po 3 dniach od zakończenia podawania mu substancji (patrz punkt 4.4).

Metabolizm i eliminacja

Wyniki badań in vitro metabolizmu u ludzi wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez izoenzymy cytochromu P450. Dane te wskazują, że podawanie lenalidomidu z produktami

leczniczymi hamującymi izoenzymy cytochromu P450 nie powinno powodować metabolicznych interakcji produktów leczniczych u ludzi. Wyniki badań in vitro wskazują, że lenalidomid nie ma działania hamującego na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A lub UGT1A1. W związku z tym, wystąpienie jakichkolwiek klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym podawaniu lenalidomidu oraz substratów tych izoenzymów jest mało prawdopodobne.

Wyniki badań in vitro wskazują, że lenalidomid nie jest substratem dla białka oporności raka piersi

(ang. BCRP - breast cancer resistance protein), transporterów MRP1, MRP2 oraz MRP3 z rodziny białek oporności wielolekowej (ang. MPR - multidrug resistance protein), transporterów anionów organicznych OAT1 oraz OAT3 (ang. OAT - organic anion transporters), polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (ang. OAT1B1 - organic anion transporting polypeptide 1B1), transporterów kationów organicznych (ang. OCT - organic cation transporters) OCT1 oraz

OCT2, białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1 (ang. MATE - multidrug and toxin extrusion protein) oraz transporterów kationów organicznych (ang. OCTN - organic cation transporters novel) OCTN1 i OCTN2.

Wyniki badań in vivo wskazują, że lenalidomid nie ma działania hamującego na pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (ang. BSEP - bile salt export pump), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.

Większość lenalidomidu wydalana jest z moczem. Udział wydalania nerkowego w wydalaniu całkowitym wynosił 90%, natomiast 4% lenalidomidu wydalane było w kale.

Lenalidomid jest metabolizowany w niewielkim zakresie, jako że 82% dawki zostaje wydalone w niezmienionej postaci z moczem. Hydroksy-lenalidomid oraz N-acetylo-lenalidomid stanowią odpowiednio 4,59% oraz 1,83% wydalonej dawki. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, i w związku z tym, przynajmniej częściowo, jest on wydalany aktywnie.

U zdrowych ochotników po podaniu dawek 5 do 25 mg/dobę, okres półtrwania w osoczu wynosi około 3 godziny i mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub z chłoniakiem z komórek płaszcza.

Osoby w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań klinicznych mających na celu ustalenie farmakokinetyki lenalidomidu u osób w podeszłym wieku. Do badań populacyjnych dotyczących farmakokinetyki włączone zostały osoby w wieku od 39 do 85 lat. Badania te wykazały, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku (ekspozycja na lek w osoczu). Ze względu na większe prawdopodobieństwo występowania zmniejszenia czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas doboru dawki i wskazane byłoby kontrolowanie czynności nerek.

Niewydolność nerek

Badania dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu przeprowadzono na grupie osób z niewydolnością nerek związaną ze schorzeniami innymi niż nowotwory. W badaniu wykorzystane zostały dwie metody oceny czynności nerek: klirens kreatyniny w moczu mierzony w ciągu 24 godzin oraz klirens kreatyniny szacowany na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta. Uzyskane wyniki wskazują, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (< 50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie się całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia AUC. AUC było większe około 2,5- , 4- lub 5- krotnie odpowiednio u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i z chorobą nerek w fazie końcowej, w porównaniu do grupy łączonej osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Okres półtrwania lenalidomidu wydłuża się z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny > 50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek < 50 ml/min. Jednakże zaburzenia czynności nerek nie zmienia wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym. Wartość Cmax była podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Około 30% produktu leczniczego zostało usunięte z organizmu podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy. Zalecane dostosowanie dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zostało opisane w punkcie 4.2.

Niewydolność wątroby

Do badań populacyjnych dotyczących farmakokinetyki włączone zostały osoby z łagodną niewydolnością wątroby (N=16, bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 x GGN lub AST > GGN). Wykazano, że łągodna niewydolność wątroby nie wpływa na klirens lenalidomidu (ekspozycję na lek w osoczu). Nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki wykazały, że masa ciała (33 - 135 kg), płeć, rasa oraz rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza) nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie nad rozwojem zarodkowo-płodowym przeprowadzono u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę. Wyniki badania wskazują, że lenalidomid powodował zewnętrzne wady wrodzone włącznie z atrezją odbytu oraz wady wrodzone kończyn górnych i dolnych (kończyny zgięte, skrócone, wadliwie rozwinięte, o braku rotacji z/lub bez części kończyny, oligo- i/lub polidaktylia) u potomstwa samic małp, którym substancję czynną podawano w trakcie ciąży.

U pojedynczych płodów obserwowano również różnorodny wpływ na trzewia (odbarwienie, czerwone ogniska na różnych narządach, obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej, mały pęcherzyk żółciowy, wadliwie rozwinięta przepona).

Stosowanie lenalidomidu może powodować wystąpienie ostrej toksyczności, minimalne dawki letalne po podaniu doustnym wynosiły > 2 000 mg/kg/dobę u gryzoni. Wielokrotne podawanie doustne dawek 75, 150 i 300 mg/kg/dobę u szczurów przez maksymalnie 26 tygodni spowodowało odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych w przypadku wszystkich 3 dawek, bardziej zaznaczone u samic. Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (poziom NOAEL) określono na poniżej 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25- razy większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC. Wielokrotne podawanie doustne dawek 4 i 6 mg/kg/dobę u małp przez maksymalnie 20 tygodni prowadziło do śmiertelności i znacznej toksyczności (znaczna utrata masy ciała, zmniejszenie liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek, krwotok wielonarządowy, zapalenie przewodu pokarmowego, atrofia układu chłonnego i szpiku kostnego). Wielokrotne podawanie doustne dawek 1 i 2 mg/kg/dobę u małp przez maksymalnie 1 rok spowodowało odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego, niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych oraz atrofię grasicy. Obserwowano łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych przy dawce 1 mg/kg/dobę, odpowiadającej w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi obliczanej przez porównania wartości AUC.

Badania mutagenności prowadzone in vitro (mutacje bakterii, limfocyty ludzkie, komórki chłoniaka myszy, transformacja komórek zarodkowych chomika syryjskiego) oraz in vivo (mikrojąderka komórkowe szczura) ujawniły brak działania mutagennego leku na poziomie genowym i chromosomalnym. Nie przeprowadzono badań karcynogenności z lenalidomidem.

Badania toksyczności w okresie rozwojowym zostały wcześniej przeprowadzone u królików. W tych badaniach królikom podano doustnie lenalidomid w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. Brak płata środkowego płuc obserwowano przy dawce 10 i 20 mg/kg/dobę, z zależnością od wielkości dawki, a przemieszczenie nerek obserwowano przy dawce 20 mg/kg/dobę. Chociaż efekty te występowały przy dawkach toksycznych dla matek, mogą być przypisane bezpośredniemu działaniu leku. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę obserwowano również zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki

Laktoza bezwodna

Celuloza mikrokrystaliczna

Kroskarmeloza sodowa

Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki

Revlimid 2,5 mg / 10 mg / 20 mg kapsułki twarde Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E171) Indygokarmin (E132)

Żelaza tlenek żółty (E172)

Revlimid 5 mg / 25 mg kapsułki twarde Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E171)

Revlimid 7,5 mg kapsułki twarde Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E171)

Żelaza tlenek żółty (E172)

Revlimid 15 mg

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E171) Indygokarmin (E132)

Atrament nadruku Szelak

Glikol propylenowy

Żelaza tlenek czarny (E172)

Potasu wodorotlenek

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3Okres ważności

3 lata.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaeceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry wykonane z polichlorku winylu (PCW) / polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) / folii aluminiowej, zawierające 7 twardych kapsułek.

Revlimid 2,5 mg / 5 mg / 10 mg / 15 mg kapsułki twarde

Wielkość opakowania: 7 lub 21 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Revlimid 7,5 mg / 20 mg / 25 mg kapsułki twarde

Wielkość opakowania: 21 kapsułek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Kapsułek nie wolno otwierać ani łamać. W razie kontaktu proszku zawierajacego lenalidomid ze skórą, należy natychmiast dokładnie ją umyć wodą z mydłem. W razie kontaktu lenalidomidu z błonami śluzowymi, należy je dokładnie przepłukać wodą.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy zwrócić do apteki, w celu ich bezpiecznego usunięcia, zgodnie z lokalnymi przepisami.

7.PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Wielka Brytania

8.NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Revlimid 2,5 mg kapsułki twarde

EU/1/07/391/005

EU/1/07/391/007

Revlimid 5 mg kapsułki twarde

EU/1/07/391/001

EU/1/07/391/008

Revlimid 7,5 mg kapsułki twarde

EU/1/07/391/006

Revlimid 10 mg kapsułki twarde

EU/1/07/391/002

EU/1/07/391/010

Revlimid 15 mg kapsułki twarde

EU/1/07/391/003

EU/1/07/391/011

Revlimid 20 mg kapsułki twarde

EU/1/07/391/009

Revlimid 25 mg kapsułki twarde

EU/1/07/391/004

9.DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 14 czerwca 2007

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 16 lutego 2017

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków: http://www.ema.europa.eu.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę