Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

RoActemra (tocilizumab) – Charakterystyka produktu leczniczego - L04AC07

Updated on site: 10-Oct-2017

Treść artykułu

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

RoActemra 20 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy ml koncentratu zawiera 20 mg tocilizumabu*

Każda fiolka zawiera 80 mg tocilizumabu* w 4 ml (20 mg/ml).

Każda fiolka zawiera 200 mg tocilizumabu* w 10 ml (20 mg/ml).

Każda fiolka zawiera 400 mg tocilizumabu* w 20 ml (20 mg/ml).

*humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1 skierowane przeciwko receptorowi dla ludzkiej interleukiny-6 (IL-6), wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda fiolka 80 mg zawiera 0,10 mmol (2,21 mg) sodu.

Każda fiolka 200 mg zawiera 0,20 mmol (4,43 mg) sodu.

Każda fiolka 400 mg zawiera 0,39 mmol (8,85 mg) sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat).

Produkt ma postać przezroczystego do opalizującego roztworu, w kolorze od bezbarwnego do bladożółtego.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Produkt RoActemra, w skojarzeniu z metotreksatem (MTX), jest wskazany:

w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym, postępującym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o ciężkim nasileniu, nieleczonych dotychczas za pomocą MTX.

w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję dotychczasowego leczenia jednym lub kilkoma lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (ang. DMARDs) lub inhibitorami czynnika martwicy nowotworu (ang. anti-TNF).

Produkt RoActemra może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub u pacjentów, u których kontynuacja leczenia metotreksatem nie jest wskazana.

Wykazano, że produkt RoActemra zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów mierzonego radiologicznie oraz powoduje poprawę sprawności fizycznej przy podawaniu łącznym z metotreksatem.

Produkt RoActemra jest wskazany w leczeniu czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów o początku uogólnionym (uMIZS) u pacjentów w wieku co najmniej 2 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i kortykosteroidami systemowymi. Produkt RoActemra może być podawany w monoterapii

(w przypadku nietolerancji MTX oraz u pacjentów, u których leczenie MTX nie jest wskazane) lub w skojarzeniu z MTX.

Produkt RoActemra w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) jest wskazany w leczeniu czynnego wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (wMIZS; czynnik reumatoidalny pozytywny lub negatywny oraz postać nielicznostawowa, rozszerzająca) u pacjentów w wieku co najmniej 2 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie MTX. Produkt RoActemra może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX lub u pacjentów, u których kontynuowanie leczenia MTX nie jest wskazane.

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów o początku uogólnionym lub wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów.

Wszyscy chorzy leczeni produktem RoActemra powinni otrzymać Kartę Ostrzegawczą dla Pacjenta.

Chorzy na RZS

Dawkowanie

Zalecana dawka wynosi 8 mg/kg masy ciała, podawana raz na cztery tygodnie.

Dla pacjentów z masą ciała powyżej 100 kg, nie zaleca się dawki większej niż 800 mg na infuzję (patrz punkt 5.2).

W badaniach klinicznych nie oceniano dawek powyżej 1,2 g (patrz punkt 5.1).

Dostosowanie dawki z powodu nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).

Nieprawidłowe aktywności enzymów wątrobowych

Wartość laboratoryjna

Zalecane postępowanie

 

 

> 1 do 3 x górna

Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX w

granica normy (GGN)

przypadkach, gdy jest to właściwe

 

W przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym zakresie

 

należy zmniejszyć dawkę produktu RoActemra do 4 mg/kg mc. lub

 

przejściowo przerwać jego podawanie do czasu powrotu do prawidłowych

 

wartości aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub

 

aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)

 

W przypadkach, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala, można

 

ponownie podać produkt RoActemra w dawce 4 mg/kg mc. lub

 

8 mg/kg mc.

 

 

> 3 do 5 x GGN

Przejściowo przerwać podawanie produktu RoActemra do czasu, gdy

(potwierdzone w

wartości osiągną poziom < 3 x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami

podanymi powyżej dla > 1 do 3 x GGN

kolejnych

 

oznaczeniach, patrz

W przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości > 3 x GGN

punkt 4.4).

należy przerwać podawanie produktu RoActemra

 

 

> 5 x GGN

Przerwanie podawania produktu RoActemra

 

 

Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ang.ANC)

Nie zaleca się rozpoczynać leczenia u pacjentów nieleczonych wcześniej produktem RoActemra z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) poniżej 2 x 109/l.

Wartość laboratoryjna

Zalecane postępowanie

(liczba komórek x 109/l)

 

 

 

ANC > 1

Utrzymanie dotychczasowej dawki

 

 

ANC 0,5 do 1

Przejściowe przerwanie podawania produktu RoActemra

 

Gdy wartość ANC wzrośnie >1 x 109/ l, należy wznowić podawanie

 

produktu RoActemra w dawce 4 mg/kg mc., którą następnie można

 

zwiększyć do 8 mg/kg mc. w przypadku, gdy stan kliniczny pacjenta na to

 

pozwala

 

 

ANC < 0,5

Przerwanie podawania produktu RoActemra

 

 

Mała liczba płytek krwi

Wartość laboratoryjna

Zalecane postępowanie

(liczba komórek x 103/μl)

 

 

 

50 do 100

Przejściowe przerwanie podawania produktu RoActemra

 

Gdy liczba płytek krwi wzrośnie > 100 x 103/ μl, należy wznowić

 

podawanie produktu RoActemra w dawce 4 mg/kg mc., którą następnie

 

można zwiększyć do 8 mg/kg mc. w przypadku, gdy stan kliniczny

 

pacjenta na to pozwala

 

 

< 50

Przerwanie podawania produktu RoActemra

 

 

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci:

Chorzy na uMIZS

Zalecana dawka u pacjentów powyżej 2 roku życia wynosi 8 mg/kg, podawana raz na dwa tygodnie u pacjentów o masie ciała większej lub równej 30 kg, lub 12 mg/kg podawana raz na dwa tygodnie u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg. Przed każdym podaniem należy obliczyć dawkę w oparciu o masę ciała pacjenta. Dawka może być zmieniana wyłącznie w oparciu o stałe zmiany masy ciała pacjenta wraz z upływem czasu.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu RoActemra u dzieci w wieku poniżej 2 lat.

Brak dostępnych danych.

U pacjentów z uMIZS zaleca się przerwanie podawania tocilizumabu, jeśli wystąpią nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wymienione w tabelach poniżej. Gdy jest to właściwe, dawka przyjmowanego równolegle MTX i (lub) innych leków powinna zostać zmodyfikowana lub należy zaprzestać ich podawania oraz należy przerwać podawanie tocilizumabu do czasu uzyskania oceny sytuacji klinicznej. Jakkolwiek wiele współistniejących chorób może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z uMIZS, decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu w związku z

nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na ocenie lekarskiej danego pacjenta.

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych dotyczących enzymów wątrobowych

Wartość

Zalecane postępowanie

laboratoryjna

 

> 1 do 3 x

Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX w

górna granica

przypadkach, gdy jest to właściwe

normy (GGN)

W przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym zakresie

 

 

należy przerwać podawanie produktu RoActemra do czasu powrotu do

 

prawidłowych wartości aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub

 

aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)

 

 

> 3 do 5 x GGN

Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX w

 

przypadkach, gdy jest to właściwe

 

Przejściowo przerwać podawanie produktu RoActemra do czasu, gdy

 

wartości osiągną poziom < 3 x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami

 

podanymi powyżej dla > 1 do 3 x GGN

 

 

> 5 x GGN

Przerwanie podawania produktu RoActemra

 

Decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu u pacjenta uMIZS w

 

związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna

 

opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.

 

 

Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ang. ANC)

Wartość laboratoryjna

Zalecane postępowanie

(liczba komórek x 109/l)

 

 

 

ANC > 1

Utrzymanie dotychczasowej dawki

 

 

ANC 0,5 do 1

Przejściowe przerwanie podawania produktu RoActemra

 

Gdy wartość ANC wzrośnie >1 x 109/ l, należy wznowić

 

podawanie produktu RoActemra

 

 

ANC < 0,5

Przerwanie podawania produktu RoActemra

 

Decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu u pacjenta uMIZS

 

w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych

 

powinna opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.

Mała liczba płytek krwi

Wartość laboratoryjna

Zalecane postępowanie

(liczba komórek x 103/μl)

 

 

 

50 do 100

Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX w

 

przypadkach, gdy jest to właściwe

 

Przejściowe przerwanie podawania produktu RoActemra

 

Gdy liczba płytek krwi wzrośnie > 100 x 103/ μl, należy wznowić

 

podawanie produktu RoActemra

 

 

< 50

Przerwanie podawania produktu RoActemra

 

Decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu u pacjenta uMIZS

 

w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych

 

powinna opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.

Nie przeprowadzono badań nad zmniejszeniem dawki tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych u pacjentów z uMIZS.

Dostępne dane sugerują, że poprawa stanu klinicznego jest obserwowana w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem RoActemra. W przypadku pacjentów niewykazujących w tym okresie żadnej poprawy należy jeszcze raz dokładnie rozważyć kontynuację terapii.

Chorzy na wMIZS

Zalecana dawka u pacjentów powyżej 2 roku życia wynosi 8 mg/kg, podawana raz na 4 tygodnie u pacjentów o masie ciała większej lub równej 30 kg, lub 10 mg/kg, podawana raz na 4 tygodnie u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg. Przed każdym podaniem należy obliczyć dawkę w oparciu o masę ciała pacjenta. Dawka może być zmieniana wyłącznie w oparciu o stałe zmiany masy ciała pacjenta wraz z upływem czasu.

Nie ustalono profilu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu RoActemra u dzieci w wieku poniżej 2 lat.

Brak dostępnych danych.

U pacjentów z wMIZS zaleca się przerwanie podawania tocilizumabu, jeśli wystąpią nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wymienione w tabelach poniżej. Gdy jest to właściwe, dawka przyjmowanego równolegle MTX i (lub) innych leków powinna zostać zmodyfikowana lub należy zaprzestać ich podawania oraz należy przerwać podawanie tocilizumabu do czasu uzyskania oceny sytuacji klinicznej. Jakkolwiek wiele współistniejących chorób może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z wMIZS, decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na ocenie lekarskiej danego pacjenta.

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych dotyczących enzymów wątrobowych

Wartość

Zalecane postępowanie

laboratoryjna

 

 

 

> 1 do 3 x górna

Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX w

granica normy

przypadkach, gdy jest to właściwe

(GGN)

W przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym zakresie

 

 

należy przerwać podawanie produktu RoActemra do czasu powrotu do

 

prawidłowych wartości aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)

 

lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT).

 

 

> 3 do 5 x GGN

Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX w

 

przypadkach, gdy jest to właściwe

 

Przejściowo przerwać podawanie produktu RoActemra do czasu, gdy

 

wartości osiągną poziom < 3 x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami

 

podanymi powyżej dla > 1 do 3 x GGN

 

 

> 5 x GGN

Przerwanie podawania produktu RoActemra.

 

Decyzja o przerwaniu podawania produktu RoActemra u pacjenta z

 

wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych

 

powinna opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.

 

 

Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ang. ANC)

Wartość

Zalecane postępowanie

laboratoryjna

 

(liczba komórek

 

x 109/ l )

 

 

 

ANC > 1

Utrzymanie dotychczasowej dawki

 

 

ANC 0,5 do 1

Przejściowe przerwanie podawania produktu RoActemra

 

Gdy wartość ANC wzrośnie do > 1 x 109/ l należy wznowić podawanie

 

produktu RoActemra

 

 

ANC < 0,5

Przerwanie podawania produktu RoActemra

 

Decyzja o przerwaniu podawania produktu RoActemra u pacjenta z

 

wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych

 

powinna opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.

 

 

Mała liczba płytek krwi

Wartość laboratoryjna

Zalecane postępowanie

(liczba komórek x

 

103/ l)

 

 

 

50 do 100

Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX w

 

przypadkach, gdy jest to właściwe

 

Przejściowe przerwanie podawania produktu RoActemra

 

Gdy liczba płytek krwi wzrośnie do > 100 x 103/ l, należy

 

wznowić podawanie produktu RoActemra

 

 

< 50

Przerwanie podawania produktu RoActemra.

 

Decyzja o przerwaniu podawania produktu RoActemra u

 

pacjenta z wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami

 

badań laboratoryjnych powinna opierać się na badaniu

 

lekarskim danego pacjenta.

 

 

Nie przeprowadzono badań nad zmniejszeniem dawki tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych u pacjentów z wMIZS.

Dostępne dane sugerują, że poprawa stanu klinicznego jest obserwowana w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem RoActemra. W przypadku pacjentów niewykazujących w tym okresie żadnej poprawy należy jeszcze raz dokładnie rozważyć kontynuację leczenia.

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

Osoby z zaburzoną czynnością nerek

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek. Produkt RoActemra nie został przebadany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy ściśle kontrolować czynność nerek.

Osoby z zaburzoną czynnością wątroby

Produkt RoActemra nie został przebadany w grupie pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby. Z tego względu podanie zaleceń dotyczących dawkowania jest niemożliwe.

Sposób podawania

Po rozcieńczeniu produkt RoActemra należy podawać chorym na RZS, uMIZS i wMIZS we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę.

Chorzy na RZS, uMIZS i wMIZS o masie ciała ≥ 30 kg

Produkt RoActemra należy rozcieńczyć do objętości 100 ml za pomocą jałowego, apirogennego roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9 %) z zachowaniem zasad aseptyki.

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Chorzy na uMIZS i wMIZS o masie ciała < 30 kg

Produkt RoActemra należy rozcieńczyć do końcowej objętości 50 ml za pomocą jałowego, apirogennego roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) z zachowaniem zasad aseptyki.

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4).

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zakażenia

U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym produkt RoActemtra, zgłaszano ciężkie zakażenia, niekiedy zakończone zgonem (patrz punkt 4.8 działania niepożądane). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem RoActemra u chorych z czynnym zakażeniem (patrz punkt 4.3). Jeśli w trakcie leczenia rozwinie się u pacjenta ciężkie zakażenie, podawanie produktu RoActemra należy przerwać do czasu opanowania zakażenia (patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia produktem RoActemra u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub przewlekłymi zakażeniami lub z chorobami współistniejącymi (np. zapalenie uchyłków jelita, cukrzyca i śródmiąższowa choroba płuc), które mogą predysponować do zakażeń.

Zalecane jest zachowanie szczególnej czujności, w celu odpowiednio wczesnego wykrycia ciężkiego zakażenia u chorych na RZS, uMIZS lub wMIZS o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, gdyż dolegliwości i objawy kliniczne ostrego zapalenia mogą być słabiej wyrażone, co jest związane ze stłumieniem reakcji ostrej fazy. Oceniając pacjenta pod względem możliwości wystąpienia zakażenia, należy rozważyć działanie tocilizumabu na białko C – reaktywne (CRP), granulocyty obojętnochłonne oraz dolegliwości i objawy zakażenia. Pacjentów (włączając młodsze dzieci z uMIZS i wMIZS, które mają niższą zdolność komunikowania swoich objawów) oraz rodziców/opiekunów pacjentów z uMIZS i wMIZS, należy poinstruować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów wskazujących na zakażenie, niezwłocznie zgłosili się do lekarza w celu szybkiej oceny stanu klinicznego i zastosowania właściwego leczenia.

Gruźlica

Podobnie jak w przypadku innych terapii biologicznych stosowanych w RZS, uMIZS i wMIZS, przed rozpoczęciem podawania produktu RoActemra pacjenci powinni zostać poddani badaniom przesiewowym w kierunku występowania utajonej gruźlicy (TB). U pacjentów z utajoną gruźlicą należy przed rozpoczęciem leczenia produktem RoActemra zastosować standardowe leczenie przeciwprątkowe. Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników tuberkulinowego testu skórnego oraz testu gamma interferonowego wykonywanego na podstawie badania krwi, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub u pacjentów z zaburzoną odpornością.

Należy pouczyć pacjentów, aby zwrócili się do lekarza, jeśli w trakcie lub po terapii produktem leczniczym RoActemra wystąpią objawy wskazujące na zakażenie gruźlicą (np. uporczywy kaszel, wyniszczenie/zmniejszenie masy ciała, niewielka gorączka).

Reaktywacja zakażenia wirusowego

W trakcie leczenia biologicznego chorych na RZS zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego (np. wirusem zapalenia wątroby typu B). Do badań klinicznych z tocilizumabem nie włączano pacjentów, którzy w badaniach przesiewowych mieli dodatni wynik testu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby.

Powikłania zapalenia uchyłków jelita

Niezbyt często zgłaszano przypadki perforacji uchyłków jako powikłanie zapalenia uchyłków po zastosowaniu produktu RoActemra u chorych na RZS (patrz punkt 4.8). Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu produktu RoActemra u pacjentów z owrzodzeniem jelita lub zapaleniem uchyłków w wywiadzie. Pacjenci zgłaszający się z objawami klinicznymi wskazującymi na powikłane

zapalenie uchyłków, takimi jak: ból brzucha, krwotok i (lub) niewyjaśniona zmiana w rytmie wypróżnień z towarzyszącą gorączką powinni zostać poddani natychmiastowej ocenie klinicznej pod kątem wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, które może prowadzić do perforacji przewodu pokarmowego.

Reakcje nadwrażliwości

Opisywano ciężkie reakcje nadwrażliwości pozostające w związku z wlewem produktu RoActemra (patrz punkt 4.8). Stopień nasilenia takich reakcji może być duży i mogą one stanowić potencjalne zagrożenie dla życia pacjentów, u których uprzednio wystąpiła reakcja nadwrażliwości podczas wcześniejszych wlewów, nawet jeżeli otrzymali oni w ramach premedykacji przed podaniem wlewu steroidy i leki przeciwhistaminowe.Podczas podawania produktu RoActemra, odpowiednie leczenie powinno być dostępne do natychmiastowego użycia na wypadek wystąpienia reakcji anafilaktycznej. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości/ciężkiej reakcji związanej z wlewem, podawanie produktu RoActemra należy natychmiast przerwać i na stałe odstawić.

Choroba wątroby w fazie czynnej i zaburzona czynność wątroby

W trakcie leczenia produktem RoActemra, zwłaszcza gdy jest on podawany równocześnie z metotreksatem, może dojść do zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność, rozważając leczenie u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych

W badaniach klinicznych w trakcie leczenia produktem RoActemra zgłaszano często przejściowe lub okresowe zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych o nasileniu łagodnym i umiarkowanym, bez progresji do uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.8). Obserwowano częstsze przypadki zwiększenia aktywności enzymów, gdy równocześnie z produktem RoActemra podawano leki potencjalnie hepatotoksyczne (np. metotreksat). Należy rozważyć wykonanie badań oceniających czynność wątroby, w tym ocenę stężenia bilirubiny, jeżeli istnieją wskazania kliniczne.

Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem RoActemra u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub asparaginianowej (AspAT) > 1,5 x GGN (górna granica normy). Nie zaleca się leczenia produktem RoActemra pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą > 5 x GGN.

U chorych na RZS aktywność AlAT i AspAT należy kontrolować co 4 do 8 tygodni przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie co 12 tygodni. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki w oparciu o aktywności transaminaz - patrz punkt 4.2. W przypadkach zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT >3–5 x GGN potwierdzonych w kolejnych oznaczeniach, należy czasowo przerwać leczenie produktem RoActemra.

U chorych na uMIZS i wMIZS aktywność AlAT i AspAT należy kontrolować na etapie drugiego wlewu, a następnie zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej – patrz punkt 4.2.

Zaburzenia hematologiczne

W trakcie stosowania leczenia skojarzonego tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. z metotreksatem odnotowano obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi (patrz punkt 4.8).Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii u pacjentów uprzednio leczonych inhibitorem TNF.

Nie zaleca się rozpoczynać leczenia u pacjentów nieleczonych wcześniej produktem RoActemra z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) poniżej 2 x 109/l. Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem RoActemra u pacjentów z niską liczbą płytek krwi (np. liczba płytek poniżej 100 x 103/μl). Nie zaleca się kontynuowania leczenia produktem RoActemra u pacjentów z ANC <0,5 x 109/l lub liczbą płytek krwi <50 x 103/μl.

Ciężka neutropenia może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich zakażeń, chociaż w badaniach klinicznych produktu leczniczego RoActemra dotychczas nie stwierdzono jasnego

związku pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych a występowaniem ciężkich zakażeń.

U chorych na RZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować od 4 do 8 tygodnia po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. Zalecenia dotyczące zmiany dawkowania w oparciu o bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych (ANC) i liczbę płytek krwi - patrz punkt 4.2.

U chorych na uMIZS i wMIZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować na etapie drugiego wlewu, a następnie zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej – patrz punkt 4.2.

Parametry gospodarki lipidowej

U pacjentów leczonych tocilizumabem obserwowano zwiększone wartości parametrów gospodarki lipidowej, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz triglicerydów (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów nie stwierdzono zwiększenia wskaźników aterogennych, a podwyższone stężenia cholesterolu całkowitego odpowiadały na leczenie lekami obniżającymi stężenie lipidów.

U chorych na uMIZS, wMIZS i RZS parametry gospodarki lipidowej powinny być sprawdzone od 4 do 8 tygodnia po rozpoczęciu leczenia produktem RoActemra. W dalszym postępowaniu z pacjentami należy kierować się przyjętymi lokalnie wytycznymi klinicznymi leczenia hiperlipidemii.

Zaburzenia neurologiczne

Lekarze prowadzący pacjentów leczonych produktem RoActemra powinni być szczególnie wyczuleni na objawy mogące wskazywać na świeżo powstałe ośrodkowe zaburzenia demielinizacyjne. W chwili obecnej nie jest znana zdolność produktu RoActemra do powodowania ośrodkowej demielinizacji.

Złośliwe procesy nowotworowe

U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. Immunomodulujące produkty lecznicze mogą zwiększać ryzyko rozwinięcia się złośliwego procesu nowotworowego.

Szczepienia

Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa nie należy podawać szczepionek żywych i żywych atenuowanych podczas leczenia produktem RoActemra. W randomizowanym badaniu otwartym, dorośli chorzy na RZS leczeni produktem RoActemra i metotreksatem (MTX) uzyskali skuteczną odpowiedź na szczepienie 23-walentną polisacharydową szczepionką przeciw pneumokokom oraz szczepionką tężca, co było porównywalne do odpowiedzi obserwowanej u pacjentów leczonych tylko MTX. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem RoActemra u wszystkich pacjentów, a w szczególności u chorych na uMIZS i wMIZS, uzupełnić wszystkie ewentualne braki w realizacji programu immunizacji zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Przerwa między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia produktem RoActemra powinna być zgodna z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień w odniesieniu do stosowania środków immunosupresyjnych.

Ryzyko sercowo-naczyniowe

U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i w ramach standardowej opieki medycznej należy u nich opanować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię).

Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF

Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu RoActemra w skojarzeniu z inhibitorami TNF lub innymi lekami biologicznymi u pacjentów z RZS, uMIZS lub wMIZS. Nie zaleca się podawania produktu RoActemra w skojarzeniu z innymi lekami biologicznymi.

Sód

Produkt leczniczy zawiera 1,17 mmola (lub 26,55 mg) sodu w maksymalnej dawce wynoszącącej 1200 mg. Informację tę należy wziąć pod uwagę w przypadku podawania produktu pacjentom na diecie ograniczającej spożywanie sodu. Dawki poniżej 1025 mg produktu RoActemra zawierają mniej niżj 1 mmol sodu (23 mg), czyli uznaje się je za „wolne od sodu”.

Identyfikowalność

W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych nazwa handlowa i numer serii podawanego produktu powinna zostać jasno zapisana (lub określona) w dokumentacji pacjenta.

Dzieci i młodzież

Pacjenci z uMIZS

Zespół aktywacji makrofagów (ZAM) jest ciężkim schorzeniem zagrażającym życiu, które może wystąpić u chorych na uMIZS. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tocilizumabu u pacjentów w czasie epizodu czynnego zespołu aktywacji makrofagów.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u pacjentów dorosłych

Równoczesne podanie pojedynczej dawki tocilizumabu wielkości 10 mg/kg mc. Razem z metotreksatem (MTX) w dawce 10–25 mg raz na tydzień nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na MTX.

Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały wpływu metotreksatu (MTX), niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub glikokortykosteroidów na klirens tocilizumabu.

Ekspresja wątrobowych enzymów kompleksu CYP450 jest hamowana przez cytokiny, takie jak IL-6, które stymulują przewlekły proces zapalny. Dlatego też leczenie silnym inhibitorem cytokin, takim jak tocilizumab, może spowodować odwrócenie tej tendencji z następczym zwiększeniem aktywności CYP450.

Badania in vitro na hodowli ludzkich hepatocytów wykazały, że IL-6 powoduje zmniejszenie ekspresji enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4. Tocilizumab normalizuje ekspresję tych enzymów.

W badaniu u chorych na RZS po tygodniu od podania pojedynczej dawki tocilizumabu, stężenia simwastatyny (CYP3A4) zmniejszyły się o 57%, do poziomu porównywalnego lub nieznacznie wyższego, jaki obserwowano u zdrowych ochotników.

Rozpoczynając lub kończąc leczenie tocilizumabem należy poddać wnikliwej obserwacji chorych przyjmujących leki, których dawki dobiera się indywidualnie, a które są metabolizowane przez enzymy CYP4503 A4, 1A2 lub 2C9 (np. atorwastatyna, blokery kanału wapniowego, teofilina, warfaryna, fenprokumon, fenytoina, cyklosporyna lub benzodiazepiny), gdyż może być konieczne zwiększenie dawek poszczególnych leków w celu utrzymania właściwego działania leczniczego. Ze względu na długi okres półtrwania (t½), wpływ tocilizumabu na aktywność enzymów CYP450 może utrzymywać się kilka tygodni po zaprzestaniu podawania leku.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia produktem RoActemra oraz do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania produktu RoActemra u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko spontanicznego wystąpienia poronienia, śmierci zarodka/płodu przy podawaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Nie należy stosować produktu RoActemra u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy tocilizumab przenika do mleka kobiecego. Nie badano przenikania tocilizumabu do mleka u zwierząt. Decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuacji lub przerwaniu podawania produktu RoActemra należy podejmować mając na uwadze korzyści dla dziecka karmionego piersią oraz korzyści leczenia produktem RoActemra dla pacjentki.

Płodność

Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na wpływ terapii tocilizumabem na płodność.

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt RoActemra ma niewielki wpływ na na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8, zawroty głowy).

4.8Działania niepożądane

Chorzy na RZS

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (występujących u ≥5 % chorych leczonych tocilizumabem w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD) należały zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nadciśnienie tętnicze i zwiększenie aktywności AlAT.

Do najcięższych działań niepożądanych należały poważne zakażenia, powikłania zapalenia uchyłków jelita oraz reakcie nadwrażliwości.

Chorzy na RZS

Bezpieczeństwo stosowania tocilizumabu oceniono w 4 badaniach kontrolowanych placebo (badania II, III, IV i V), w badaniu, w którym grupa kontrolna otrzymywała metotreksat (badanie I) oraz w fazach przedłużonych tych badań (patrz punkt 5.1).

Okres badania kontrolowanego z podwójnie ślepą próbą wynosił 6 miesięcy w czterech badaniach (badanie I, III, IV i V) oraz do 2 lat w jednym badaniu (badanie II). W kontrolowanych badanich z podwójnie ślepą próbą, 774 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX, 1870 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX lub innym lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (ang. DMARD), a 288 chorych otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w monoterapii.

Analizą długookresowej ekspozycji na tocilizumab objęto populację wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę tocilizumabu w okresie badania z podwójnie ślepą próbą lub w otwartej fazie przedłużenia badania. Z całkowitej liczby 4009 pacjentów, 3577 było leczonych tocilizumabem przez co najmniej 6 miesięcy, 3296 przez co najmniej 1 rok, 2806 przez co najmniej 2 lata, 1222 przez co najmniej 3 lata.

Działania niepożądane wymienione w Tabeli 1 przedstawiono według klasyfikacji narządów i układów, przyporządkowując je do następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10) lub niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko ( <1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1. Działania niepożądane występujące u chorych na RZS otrzymujących tocilizumab w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem lub innymi lekami z grupy DMARD w okresach badań kontrolowanych z podwójnie ślepą próbą

Klasyfikacja układów

Bardzo często

Często

Niezbyt często

i narządów

 

 

 

Zakażenia i zarażenia

Zakażenie górnych

Zapalenie podskórnej tkanki

Zapalenie uchyłków

pasożytnicze

dróg oddechowych

łącznej, zapalenie płuc,

jelita

 

 

opryszczka wargowa,

 

 

 

półpasiec

 

Zaburzenia żołądka i

 

Ból brzucha, owrzodzenie

Zapalenie błony

jelit

 

jamy ustnej, zapalenie błony

śluzowej jamy ustnej,

 

 

śluzowej żołądka

wrzód żołądka

Zaburzenia skóry i

 

Wysypka, świąd,

 

tkanki podskórnej

 

pokrzywka

 

Zaburzenia układu

 

Ból głowy, zawroty głowy

 

nerwowego

 

 

 

Badania diagnostyczne

 

Zwiększenie aktywności

 

 

 

aminotransferaz

 

 

 

wątrobowych, zwiększenie

 

 

 

masy ciała, zwiększenie

 

 

 

stężenia bilirubiny

 

 

 

całkowitej*

 

Zaburzenia

 

Nadciśnienie tętnicze

 

naczyniowe

 

 

 

Zaburzenia krwi i

 

Leukopenia, neutropenia

 

układu chłonnego

 

 

 

Zaburzenia

Hipercholesterolemia*

 

Hipertriglicerydemia

metabolizmu i

 

 

 

odżywiania

 

 

 

Zaburzenia ogólne i

 

Obrzęk obwodowy, reakcje

 

stany w miejscu

 

nadwrażliwości

 

podania

 

 

 

Zaburzenia oka

 

Zapalenie spojówek

 

Zaburzenia układu

 

Kaszel, duszność

 

oddechowego, klatki

 

 

 

piersiowej i

 

 

 

śródpiersia

 

 

 

Zaburzenia nerek

 

 

Kamica nerkowa

Zaburzenia

 

 

Niedoczynność

endokrynologiczne

 

 

tarczycy

* Łącznie z przypadkami zbieranymi podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych (patrz tekst poniżej).

Zakażenia

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wynosiła 127 zdarzeń na 100 pacjentolat w porównaniu do 112 zdarzeń na 100 pacjentolat w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość zakażeń podczas leczenia produktem RoActemra wynosiła 108 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji.

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość ciężkich zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. razem z lekami z grupy DMARD wynosiła 5,3 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w porównaniu do 3,9 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD. W badaniu, w trakcie którego podawano leki w monoterapii, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 3,6 zdarzeń na 100

pacjentolat ekspozycji w grupie przyjmującej tocilizumab i 1,5 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie otrzymującej metotreksat.

W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość ciężkich zakażeń (bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych) wynosiła 4,7 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji. Zgłoszone ciężkie zakażenia, niektóre zakończone zgonem, obejmowały: czynną gruźlicę płucną lub pozapłucną, inwazyjne zakażenia płuc, w tym kandydozę, grzybicę kropidlakową, kokcydioidomikozę i zakażenie pneumocystis jiroveci, zapalenie płuc, zapalenie podskórnej tkanki łącznej, półpasiec, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zapalenie uchyłków, sepsę i bakteryjne zapalenie stawów. Zgłaszano również przypadki zakażeń oportunistycznych.

Choroba śródmiąższowa płuc

Zaburzona czynność płuc może zwiększać ryzyko rozwoju zakażeń. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (w tym zapalenia płuc oraz zwłóknienia płuc), z których niektóre były zakończone zgonem.

Perforacja przewodu pokarmowego

W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych, całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego u leczonych tocilizumabem wynosiła 0,26 na 100 pacjentolat. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego wynosiła 0,28 na 100 pacjentolat. Przypadki perforacji przewodu pokarmowego u leczonych tocilizumabem pierwotnie zgłaszano jako powikłania zapalenia uchyłków jelita, włączając uogólnione ropne zapalenie otrzewnej, perforację w obrębie dolnego odcinka przewodu pokarmowego, przetokę i ropień.

Reakcje związane z infuzją

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zdarzenia niepożądane związane z infuzją (wybrane zdarzenia występujące w ciągu 24 godzin od wlewu preparatu) zgłoszono u 6,9 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. razem z lekami z grupy DMARD i u 5,1 % pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zdarzenia zgłaszane podczas podawania wlewu dożylnego dotyczyły przede wszystkim epizodów nadciśnienia tętniczego; zdarzenia zgłaszane w ciągu 24 godzin od zakończenia podawania wlewu obejmowały ból głowy i reakcje skórne (wysypka, pokrzywka). Zdarzenia te nie wymagały zmiany leczenia.

Częstość reakcji anafilaktycznych (które wystąpiły ogółem u 8 na 4009 pacjentów (0,2 %) była kilkakrotnie wyższa w przypadku dawki 4 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane z podawaniem tocilizumabu i wymagające przerwania podawania leku zgłoszono ogółem u 56 na 4009 pacjentów (1,4 %) leczonych tocilizumabem w ramach badań klinicznych kontrolowanych i otwartych. Reakcje te generalnie obserwowano podczas drugiego do piątego wlewu dożylnego tocilizumabu (patrz punkt 4.4). W okresie po dopuszczeniu do obrotu, zgłoszono wystąpienie reakcji anafilaktycznej zakończonej zgonem podczas leczenia tocilizumabem (patrz punkt 4.4).

Immunogenność

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przebadano ogółem 2 876 pacjentów pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko tocilizumabowi. Przeciwciała przeciwko tocilizumabowi stwierdzono u 46 pacjentów (1,6 %), z których w 6 przypadkach współwystępowała medycznie istotna reakcja nadwrażliwości, która stała się przyczyną trwałego przerwania leczenia u 5 z 6 pacjentów. U trzydziestu pacjentów (1,1 %) doszło do wytworzenia przeciwciał neutralizujących.

Nieprawidłowości hematologiczne: Granulocyty obojętnochłonne

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 109/l wystąpiło u 3,4 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD w porównaniu do < 0,1 % chorych przyjmujących placebo razem z lekami z grupy DMARD. U około połowy pacjentów, u których ANC wynosiła < 1 x 109/l, zaburzenie to wystąpiło w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Zmniejszenie

liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,5 x 109/l zgłoszono u 0,3 % chorych otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. razem z lekami z grupy DMARD. Zgłaszano przypadki zakażeń z neutropenią.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Płytki krwi

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 103/μl wystąpiło u 1,7 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem klasycznym z grupy DMARD w porównaniu do <1 % chorych przyjmujących placebo razem z klasycznym lekiem z grupy DMARD. Zmniejszeniom liczby płytek krwi nie towarzyszyły krwawienia.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby płytek krwi była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki pancytopenii po dopuszczeniu leku do obrotu.

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przejściowe zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 3 x górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 2,1 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w porównaniu do 4,9 % chorych przyjmujących metotreksat i u 6,5 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z DMARD w porównaniu do 1,5 % u chorych przyjmujących placebo razem z DMARD.

Dołączenie leków potencjalnie hepatotoksycznych (np. metotreksatu) do tocilizumabu podawanego w monoterapii powodowało zwiększenie częstości występowania wzrostów aktywności enzymów wątrobowych. Zwiększenie aktywności AlAT / AspAT > 5 x GGN stwierdzono u 0,7 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w monoterapii oraz u 1,4 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w skojarzeniu z DMARD, przy czym u większości z tych chorych na stałe przerwano leczenie tocilizumabem. Opisywanym zwiększeniom aktywności nie towarzyszyło klinicznie istotne zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej, ani objawy kliniczne zapalenia wątroby lub uszkodzenia wątroby. W okresie kontrolowanego badania z podwójnie ślepą próbą, częstość występowania zwiększonego stężenia bilirubiny pośredniej powyżej górnej granicy normy, ocenionej podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych wynosiła 6,2% u pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc w skojarzeniu z DMARD. Całkowita częstość występowania zwiększenia stężenia pośredniej bilirubiny >1 do 2 x GGN wynosiła 5,8%, natomiast u 0,4% pacjentów odnotowano zwiększenie stężenia pośredniej bilirubiny >2 x GGN.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT/AspAT była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Paramety gospodarki lipidowej

W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych często zgłaszano zwiększenie wartości parametrów gospodarki lipidowej obejmujące: stężenie cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu LDL, cholesterolu HDL. Podczas rutynowej oceny parametrów laboratoryjnych u około 24 % pacjentów przyjmujących produkt RoActemra w badaniach klinicznych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości cholesterolu całkowitego ≥6,2 mmol/l, a u 15 % chorych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości LDL ≥4,1 mmol/l. Zwiększone stężenia parametrów lipidowych ulegały normalizacji po wdrożeniu leczenia obniżającego stężenia lipidów.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zwiększonych wartości parametrów lipidowych była zgodna z danymi uzyskanymi w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Złośliwe procesy nowotworowe

Dane kliniczne są niewystarczające do oceny potencjalnej częstości występowania nowotworów złośliwych w następstwie ekspozycji na tocilizumab. Trwają długoterminowe badania oceniające bezpieczeństwo tocilizumabu.

Reakcje skórne

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu Stevensa-Johnsona po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania tocilizumabu w populacji u dzieci i młodzieży z rozpoznaniem wMIZS i uMIZS przedstawiono poniżej. Ogólnie, rodzaj działań niepożądanych u chorych na wMIZS i uMIZS były podobny do obserwowanych u chorych na RZS, patrz punkt 4.8.

Działania niepożądane u chorych na wMIZS i uMIZS leczonych tocilizumabem opisano poniżej i przedstawiono w Tabeli 2 według klasyfikacji narządów i układów, przyporządkowując je do następujących kategorii częstości występowania: bardzo częste (≥1/10); częste (≥1/100 do <1/10) lub niezbyt częste (≥1/1 000 do <1/100).

Tabela 2: Działania niepożądane występujące u chorych na uMIZS i pMIZS otrzymujących tocilizumab w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem

Klasyfikacja

 

Zalecana

 

Częstość

 

układów i

 

terminologia

 

 

 

narządów

 

 

 

 

 

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Bardzo często

Często

Niezbyt często

 

 

Zakażenie górnych

wMIZS, uMIZS

 

 

 

 

dróg oddechowych

 

 

 

 

 

Zapalenie nosa i

wMIZS, uMIZS

 

 

 

 

gardła

 

 

 

Zaburzenia żołądka i jelit

 

 

 

 

 

Nudności

 

wMIZS

 

 

 

Biegunka

 

wMIZS, uMIZS

 

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu

 

 

 

podania

 

 

 

 

 

 

Reakcje związane z

 

wMIZS1, uMIZS2

 

 

 

infuzją

 

 

 

Zaburzenia układu nerwowego

 

 

 

 

 

Ból głowy

wMIZS

uMIZS

 

Badania diagnostyczne

 

 

 

 

 

 

Zwiększenie

 

wMIZS

 

 

 

aktywności

 

 

 

 

 

aminotransferaz

 

 

 

 

 

wątrobowych

 

 

 

 

 

Neutropenia

uMIZS

wMIZS

 

 

 

Zmniejszenie liczby

 

uMIZS

wMIZS

 

 

płytek krwi

 

 

 

 

 

Zwiększenie stężenia

 

uMIZS

wMIZS

 

 

cholesterolu

 

 

 

1.Reakcje związane z infuzją u chorych na wMIZS obejmowały między innymi: ból głowy, nudności i niedociśnienie.

2.Reakcje związane z infuzją u chorych na pMIZS obejmowały między innymi: wysypkę, pokrzywkę, biegunkę, dyskomfort w jamie brzusznej, ból stawów i ból głowy.

Chorzy na wMIZS

Bezpieczeństwo stosowania tocilizumabu u chorych na wMIZS oceniano w grupie 188 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat. Całkowita ekspozycja na lek wynosiła 184,4 pacjentolat. Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z wMIZS przedstawiono w Tabeli 2. Działania niepożądane u chorych na wMIZS były zbliżone do obserwowanych u chorych na RZS i uMIZS; patrz punkt 4.8. W porównaniu do populacji dorosłych chorych na RZS, działania niepożądane takie jak: nieżyt nosa i gardła, ból głowy, nudności oraz zmniejszenie stężenia granulocytów obojętnochłonnych zgłaszano częściej u chorych na wMIZS. Zwiększone stężenie cholesterolu rzadziej zgłaszano u chorych na wMIZS niż u dorosłych chorych na RZS.

Zakażenia

Częstość występowania zakażeń w populacji przyjmującej tocilizumab wynosiła 163,7 zdarzeń na 100 pacjentolat. Do najczęściej obserwowanych zdarzeń należało zapalenie nosogardła i zakażenia górnych dróg oddechowych. Wskaźnik ciężkich działań niepożądanych był liczbowo wyższy w grupie pacjentów o masie ciała <30 kg przyjmujących 10 mg/kg tocilizumabu (12,2 na 100 pacjentolat) w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥30 kg przyjmujących 8 mg/kg tocilizumabu (4,0 na 100 pacjentolat). Częstość występowania zakażeń prowadzących do przerwania leczenia była także liczbowo większa u pacjentów o masie ciała <30 kg przyjmujących 10 mg/kg tocilizumabu (21,4%) w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥30 kg przyjmujących 8 mg/kg tocilizumabu (7,6%).

Reakcje związane z infuzją

U chorych na wMIZS reakcje związane z infuzją definiowano jako wszystkie zdarzenia występujące w czasie wlewu lub w ciągu 24 godzin od wlewu. W populacji leczonej tocilizumabem, u 11 pacjentów (5,9%) reakcje związane z infuzją wystąpiły podczas podawania wlewu, a u 38 pacjentów (20,2%) wystąpiły one w ciągu 24 godzin od wlewu. Do najczęściej obserwowanych zdarzeń występujących w czasie wlewu należał ból głowy, nudności i niedociśnienie, natomiast w ciągu 24 godzin od wlewu najczęściej obserwowano zawroty głowy i niedociśnienie. Działania niepożądane występujące w czasie wlewu lub w ciągu 24 godzin od wlewu były na ogół zbliżone do obserwowanych u chorych na RZS i uMIZS; patrz punkt 4.8.

Nie zgłoszono żadnych klinicznie istotnych reakcji nadwrażliwości związanych ze stosowaniem tocilizumabu i wymagających przerwania leczenia.

Immunogenność

U 1 pacjenta z grupy o masie ciała < 30 kg, przyjmującego dawkę 10 mg/kg stwierdzono przeciwciała przeciwko tocilizumabowi bez reakcji nadwrażliwości, co spowodowało wycofanie pacjenta z uczestnictwa w badaniu.

Granulocyty obojętnochłonne

W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, u 3,7% pacjentów wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 × 109/l.

Płytki krwi

W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, u 1% pacjentów wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do 50 × 103/µl bez jednoczesnego krwawienia.

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3xGGN wystąpiło u odpowiednio 3,7% i <1% pacjentów.

Parametry gospodarki lipidowej

W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego do >1,5-2 x GGN wystąpiło u 1 pacjenta (0,5%), a zwiększenie stężenia LDL do >1,5-2 x GGN u 1 pacjenta (0,5%).

Chorzy na uMIZS

Bezpieczeństwo stosowania tocilizumabu u chorych na uMIZS oceniano w grupie 112 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat. W trwającej 12 tygodni fazie badania kontrolowanej placebo z podwójnie ślepą próbą 75 pacjentów było leczonych tocilizumabem (8 mg/kg lub 12 mg/kg w zależności od masy ciała). Po 12 tygodniach lub w czasie zmiany leczenia na tocilizumab ze względu na zaostrzenie choroby, pacjenci byli leczeni w ramach trwającej dotychczas otwartej fazy przedłużenia badania.

Na ogół działania niepożądane u chorych na uMIZS i RZS były podobne, patrz punkt 4.8. Częstość występowania działań niepożądanych u chorych na uMIZS przedstawiono w Tabeli 2. W porównaniu do populacji dorosłych chorych na RZS, działania niepożądane takie jak: zapalenie nosa i gardła, neutropenia, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i biegunkę zgłaszano częściej u chorych na uMIZS Zwiększenie stężenia cholesterolu było zgłaszane rzadziej u chorych na uMIZS niż u dorosłych chorych na RZS.

Zakażenia

W trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej placebo częstość wszystkich zakażeń wyniosła 344,7 zdarzeń na 100 pacjentolat w grupie pacjentów otrzymujących tocilizumab oraz 287,0 zdarzeń na 100 pacjentolat w grupie placebo. W trwającej dotychczas otwartej fazie przedłużenia badania (część II) całkowita częstość zakażeń była podobna, tj. 306,6 zdarzeń na 100 pacjentolat.

W trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej placebo częstość wszystkich ciężkich zakażeń w grupie pacjentów otrzymujących tocilizumab wyniosła 11,5 na 100 pacjentolat. Po pierwszym roku trwającej dotychczas otwartej fazy przedłużenia badania całkowita częstość ciężkich zakażeń pozostała na stabilnym poziomie 11,3 na 100 pacjentolat. Zgłoszone ciężkie zakażenia były podobne do obserwowanych u chorych na RZS, przy czym dodatkowo stwierdzono ospę wietrzną i zapalenie ucha środkowego.

Reakcje związane z infuzją

Reakcje związane z infuzją definiowano jako zdarzenia występujące w czasie wlewu lub w ciągu 24 godzin od wlewu. W trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej placebo zdarzenia występujące podczas wlewu stwierdzono u 4% pacjentów otrzymujących tocilizumab. Jedno zdarzenie (obrzęk naczynioruchowy) zostało uznane za ciężkie i zagrażające życiu, a pacjenta wycofano z grupy otrzymującej leczenie w ramach badania.

W czasie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej u 16% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab i u 5,4% pacjentów z grupy placebo w ciągu 24 godzin po wlewie wystąpiły zdarzenia, które w grupie otrzymującej tocilizumab obejmowały m.in. wysypkę, pokrzywkę, biegunkę, dyskomfort w nadbrzuszu, bóle stawów i bóle głowy. Jedno z tych zdarzeń (pokrzywka), zostało uznane za ciężkie.

Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane ze stosowaniem tocilizumabu i wymagające przerwania leczenia zgłoszono w 1 przypadku spośród 112 pacjentów (< 1%) leczonych tocilizumabem w czasie badania kontrolowanego aż do otwartej fazy badania klinicznego włącznie.

Immunogenność

Na początku badania wszyscy pacjenci (112 osoby) byli badani pod kątem obecności przeciwciał przeciw tocilizumabowi. Przeciwciała przeciw tocilizumabowi stwierdzono u 2 pacjentów, przy czym u jednego z nich wystąpiła reakcja nadwrażliwości, która doprowadziła do wycofania pacjenta z uczestnictwa w badaniu. Częstość powstawania przeciwciał przeciwko tocilizumabowi może być niedoszacowana w związku z interferencją tocilizumabu z metodą oznaczania i wyższymi stężeniami tocilizumabu obserwowanymi u dzieci w porównaniu z dorosłymi pacjentami.

Granulocyty obojętnochłonne

W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej u 7% pacjentów otrzymujących tocilizumab wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 109/l; w grupie placebo nie stwierdzono żadnych spadków liczby tych granulocytów.

W trwającej dotychczas otwartej fazie przedłużenia badania zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 109/l wystąpiło u 15% pacjentów otrzymujących tocilizumab.

Płytki krwi

W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej u 3% pacjentów otrzymujących placebo i u 1% pacjentów otrzymujących tocilizumab wystąpiło zmniejszenie liczby płytek krwi do ≤ 100 x 103/µl.

W trwającej dotychczas otwartej fazie przedłużenia badania zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 103/μl wystąpiło u 3% pacjentów otrzymujących tocilizumab i nie towarzyszyły temu krwawienia.

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej badania, zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x GGN wystąpiło u 5% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab, zwiększenie aktywności AspAT ≥ 3 x GGN u 3% pacjentów z tej grupy, a w grupie placebo u 0% pacjentów.

W trwającej dotychczas otwartej fazie przedłużenia badania zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x GGN wystąpiło u 12% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab, a zwiększenie aktywności AspAT ≥ 3 x GGN u 4% pacjentów z tej grupy.

Immunoglobulina G

Stężenia immunoglobuliny G (IgG) ulegają zmniejszeniu w trakcie leczenia. Spadek stężenia do dolnej granicy normy wystąpił u 15 pacjentów w kilku punktach czasowych badania.

Parametry gospodarki lipidowej

W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej u 1,5% pacjentów w grupie otrzymującej tocilizumab odnotowano zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego od > 1,5 x GGN do 2 x GGN, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo nie stwierdzono takich przypadków. Zwiększenie stężenia LDL od > 1,5 x GGN do 2 x GGN wystąpiło u 1,9% pacjentów otrzymujących tocilizumab oraz u 0% pacjentów otrzymujących placebo.

W trwającej dotychczas otwartej fazie przedłużenia badania rodzaj i częstość występowania zwiększonych parametrów lipidowych pozostały zgodne z danymi z 12-tygodniowej fazy kontrolowanej.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Dostępne dane dotyczące przedawkowania tocilizumabu są ograniczone. Zgłoszono jeden przypadek przypadkowego przedawkowania, w którym chory ze szpiczakiem mnogim otrzymał pojedynczą dawkę w wysokości 40 mg/kg mc. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych.

U zdrowych ochotników otrzymujących pojedynczą dawkę w wysokości do 28 mg/kg mc. nie zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych, aczkolwiek wystąpiła neutropenia wymagająca zmniejszenia dawki preparatu.

Dzieci i młodzież

Nie odnotowano przypadku przedawkowania w populacji dzieci i młodzieży.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory interleukin; kod ATC: L04AC07

Mechanizm działania

Tocilizumab wiąże się swoiście z receptorami IL-6 (sIL-6R i mIL-6R), zarówno rozpuszczalnymi, jak i związanymi z błonami komórkowymi. Wykazano, że tocilizumab hamuje przekazywanie sygnału szlakiem pośredniczonym przez sIL-6R i mIL-6R. IL-6 jest plejotropową cytokiną prozapalną produkowaną przez wiele różnych komórek, w tym limfocyty T i B, monocyty i fibroblasty. IL-6 bierze udział w różnorodnych procesach fizjologicznych takich jak aktywacja limfocytów T, indukcja wydzielania immunoglobulin, indukcja wytwarzania białek ostrej fazy w wątrobie i stymulacja hematopoezy. IL-6 odgrywa również rolę w patogenezie chorób, w tym chorób zapalnych, osteoporozy i chorób nowotworowych.

Chorzy na RZS

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych nad stosowaniem tocilizumabu obserwowano szybkie zmniejszenie stężenia białka C reaktywnego (CRP), szybkości opadania krwinek czerwonych (OB) i stężenia osoczowego amyloidu A (SAA). Zgodnie z działaniem na białka ostrej fazy, podawanie tocilizumabu wiązało się ze zmniejszeniem liczby płytek krwi, przy czym zmniejszenie wartości tego parametru nie przekraczało granic normy. Obserwowano zwiększenie stężenia hemoglobiny, co jest spowodowane osłabieniem przez tocilizumab działania IL-6, stymulującej wytwarzanie hepcydyny, w wyniku czego dochodzi do zwiększenia dostępności żelaza. U chorych leczonych tocilizumabem stężenie CRP ulegało zmniejszeniu (do wartości mieszczących się w granicach normy) już w drugim tygodniu leczenia i utrzymywało się na tym samym poziomie do końca trwania leczenia.

U zdrowych ochotników, którym podano tocilizumab w dawce od 2 do 28 mg/kg, 3 do 5 dni po podaniu bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszyła się do najniższych wartości. Następnie liczba granulocytów obojętnochłonnych zwiększyła się do wartości wyjściowych w sposób zależny od dawki. U chorych na RZS zaobserwowano podobny sposób zmian liczby granulocytów obojętnochłonnych po podaniu tocilizumabu (patrz punkt 4.8).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Skuteczność kliniczną tocilizumabu w zakresie łagodzenia objawów przedmiotowych i podmiotowych RZS oceniano w pięciu wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. W badaniach I-V wzięli udział pacjenci w wieku ≥18 lat z czynnym RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów American College of Rheumatology (ACR) i u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów.

W badaniu I tocilizumab podawano dożylnie raz na cztery tygodnie w monoterapii. W badaniach II, III i V porównywano tocilizumab podawany dożylnie raz na cztery tygodnie w skojarzeniu z metotreksatem do leczenia placebo z metotreksatem. W badaniu IV porównywano leczenie tocilizumabem podawanym dożylnie raz na cztery tygodnie w skojarzeniu z innym lekiem z grupy DMARD do leczenia placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Głównym punktem końcowym tych pięciu badań był odsetek chorych, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie według kryteriów ACR 20 w 24. tygodniu.

W badaniu I wzięło udział 673 pacjentów, którzy nie byli leczeni metotreksatem w ciągu sześciu miesięcy poprzedzających randomizację i u których nie zachodziła konieczność przerwania podawania metotreksatu z powodu istotnych klinicznie działań toksycznych lub braku odpowiedzi na leczenie.

Większość (67 %) pacjentów nigdy wcześniej nie przyjmowała metotreksatu. Tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. podawano raz na cztery tygodnie w monoterapii. Grupa porównawcza otrzymywała metotreksat raz na tydzień (dawki dobierane indywidualnie od 7,5 mg do maksymalnie 20 mg na tydzień przez okres ośmiu tygodni).

Badanie II, trwające dwa lata, z zaplanowaną analizą wyników w 24., 52. i w 104. tygodniu, objęło 1 196 pacjentów, u których stwierdzono niedostateczną odpowiedź kliniczną na metotreksat.

Tocilizumab w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo podawano z zachowaniem zasad zaślepienia raz na cztery tygodnie przez okres 52 tygodni w skojarzeniu ze stałą dawką metotreksatu (od 10 do 25 mg na tydzień). Po 52. tygodniu, wszyscy pacjenci mieli możliwość leczenia tocilizumabem w dawce

8 mg/kg mc. w ramach badania otwartego. Z grupy pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do grupy placebo + MTX i ukończyli badanie, 86% otrzymało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w

2. roku. Głównym punktem końcowym w 24. tygodniu badania był odsetek chorych, którzy spełnili kryteria odpowiedzi na leczenie ACR 20. Oceniane w 52. i 104. tygodniu badania współistniejące główne punkty końcowe obejmowały zapobieganie uszkodzeniu stawów i poprawę sprawności fizycznej.

W badaniu III wzięło udział 623 pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią kliniczną na metotreksat. Chorym podawano tocilizumab raz na cztery tygodnie w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo, w skojarzeniu z metotreksatem w stałej dawce (od 10 do 25 mg na tydzień).

Badanie IV objęło 1 220 pacjentów, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na stosowane dotychczas leczenie przeciwreumatyczne obejmujące jeden lub więcej leków z grupy DMARD. Chorym podawano tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. lub placebo raz na cztery tygodnie w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD w stałych dawkach.

W badaniu V wzięło udział 499 pacjentów z niedostateczną odpowiedzią kliniczną lub nietolerancją jednego lub więcej leków z grupy inhibitorów TNF. Leczenie inhibitorem TNF przerwano przed randomizacją. Tocilizumab w dawce 4 mg/kg mc. lub 8 mg/kg mc. lub placebo podawano raz na cztery tygodnie w skojarzeniu ze stałymi dawkami metotreksatu (od 10 do 25 mg na tydzień).

Odpowiedź kliniczna

We wszystkich badaniach, u chorych leczonych tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. stwierdzono po 6 miesiącach istotnie statystycznie większą częstość odpowiedzi na leczenie ACR 20, 50, 70

w porównaniu do grupy kontrolnej (Tabela 3). W badaniu I, dowiedziono wyższości tocilizumabu podawanego w dawce 8 mg/kg mc. od czynnego produktu porównawczego - metotreksatu.

Efekt leczenia u chorych był porównywalny niezależnie od obecności lub braku czynnika reumatoidalnego w surowicy krwi, wieku, płci, rasy, liczby przebytych wcześniej terapii i stopnia zaawansowania choroby. Poprawa następowała szybko (już od drugiego tygodnia od rozpoczęcia podawania), a wielkość odpowiedzi na leczenie wzrastała w toku trwania leczenia. W trwających do tej pory badaniach otwartych będących przedłużeniem badań I - V obserwowano utrzymywanie się trwałej odpowiedzi na leczenie przez ponad 3 lata.

We wszystkich badaniach u chorych leczonych tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. odnotowano istotną poprawę we wszystkich parametrach oceny odpowiedzi ACR: liczba bolesnych i obrzękniętych stawów; ocena ogólna w opinii pacjenta i lekarza; wskaźnik niepełnosprawności; ocena bólu i stężenie CRP, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo i metotreksat lub inny lek z grupy DMARD.

U pacjentów biorących udział w badaniach od I do V średnia wartość wskaźnika aktywności choroby dla 28 stawów (DAS28) wynosiła wyjściowo 6,5-6,8. U chorych otrzymujących tocilizumab stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie wskaźnika DAS28 od wartości wyjściowych 3,1-3,4 (średnia poprawa) w porównaniu do pacjentów w grupie kontrolnej (1,3-2,1) Odsetek pacjentów, u których stwierdzono remisję wg DAS28 (DAS28 < 2,6) po 24 tygodniach leczenia, był istotnie wyższy wśród chorych otrzymujących tocilizumab (28 %-34 %) w porównaniu do 1 %-12 % wśród

chorych z grup kontrolnych. W badaniu II, w 104. tyg. leczenia 65% pacjentów osiągnęło wartość wskaźnika DAS28 < 2,6 w porównaniu do 48% w 52. tygodniu i 33 % w 24. tygodniu leczenia.

W analizie zbiorczej badań II, III i IV odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź ACR 20, 50, 70 był istotnie wyższy (odpowiednio 59 % vs 50 %, 37 % vs 27 %, 18 % vs 11 %) w grupie otrzymującej tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD, w porównaniu do grupy leczonej tocilizumabem w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD (p < 0,03). Podobnie odsetek pacjentów, u których stwierdzono remisję według wskaźnika aktywności choroby DAS28 (DAS28 < 2,6) był istotnie wyższy (odpowiednio 31 % vs 16 %) wśród chorych otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. z lekiem z grupy DMARD niż u chorych leczonych tocilizumabem w dawce 4 mg/kg mc. z lekiem z grupy DMARD (p < 0,0001).

Tabela 3. Odpowiedzi ACR w badaniach kontrolowanych placebo / MTX / DMARDs ( % pacjentów)

 

Badanie I

Badanie II

Badanie III

 

Badanie IV

Badanie V

 

AMBITION

LITHE

OPTION

 

 

TOWARD

RADIATE

Tydzień

TCZ

MTX

TCZ

PBO +

TCZ

 

PBO

 

TCZ

PBO +

TCZ

PBO +

 

8 mg/kg

 

8 mg/kg

MTX

8 mg/kg

 

+

 

8 mg/kg m

DMAR

8 mg/kg

MTX

 

mc.

 

mc.+

 

mc. + MTX

 

MTX

 

c. +

D

mc.

 

 

 

 

MTX

 

 

 

 

 

DMARD

 

+ MTX

 

 

N=

N=

N=

N=

N=

 

N=

 

N=

N=

N=

N=

 

 

 

 

 

 

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

70 %***

52 %

56 %***

27 %

59 %***

 

26%

 

61 %***

24 %

50 %***

10 %

 

 

56 %***

25 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 50

 

 

 

 

 

 

44 %**

33 %

32 %***

10 %

44 %***

 

11 %

 

38 %***

9 %

29 %***

4 %

 

 

36 %***

10 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 70

 

 

 

 

 

 

28 %**

15 %

13 %***

2 %

22 %***

 

2 %

 

21 %***

3 %

12 %**

1 %

 

 

20 %***

4 %

 

 

 

 

 

 

 

 

TCZ

- tocilizumab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MTX

- metotreksat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PBO

- placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DMARD

- lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby

 

 

 

 

 

 

**- p< 0,01, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD

***- p< 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD

Duża odpowiedź kliniczna

Po 2 latach leczenia tocilizumabem w skojarzeniu z MTX, 14% pacjentów osiągnęło dużą odpowiedź kliniczną (utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie wg kryteriów ACR70 przez co najmniej 24 tygodnie).

Odpowiedź radiologiczna

W badaniu II u pacjentów z niedostateczną odpowiedzią na leczenie metotreksatem oceniano radiologicznie stopień zahamowania zmian strukturalnych stawów i wyrażano jako zmianę w zmodyfikowanej skali Sharpa i jej składowych, liczby nadżerek i zwężeń szpar stawowych.

Zahamowanie niszczenia struktury stawu wykazano na podstawie istotnie mniejszej progresji radiologicznej u chorych otrzymujących tocilizumab w porównaniu do grupy kontrolnej (Tabela 4).

W przedłużonej otwartej fazie badania II zahamowanie progresji strukturalnego uszkodzenia stawów u leczonych tocilizumabem w skojarzeniu z MTZ utrzymywało się w drugim roku leczenia. Średnia zmiana całkowitego wyniku w skali Sharpa w modyfikacji Genanta od wartości wyjściowej do 104. tygodnia leczenia była istotnie niższa u chorych leczonych tocilizumabem 8 mg/kg mc + MTX (p<0,0001) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo + MTX.

Tabela 4. Średnia zmiana wyników radiologicznych w trakcie 52 tygodni w Badaniu II

 

 

 

PBO + MTX

TCZ 8 mg/kg mc. + MTX

 

 

 

(+TCZ od tygodnia 24)

N = 398

 

 

 

N = 393

 

Wartość wskaźnika

 

1,13

0,29*

Sharp-Genant

 

 

 

Wskaźnik nadżerek

 

0,71

0,17*

Wskaźnik JSN

 

0,42

0,12**

PB

- placebo

 

 

 

MTX

- metotreksat

 

 

TCZ

- tocilizumab

 

 

JSN

- zwężenie szpar stawowych

 

 

*- p≤0,0001, TCZ vs. PBO+ MTX

**- p<0,005,TCZ vs. PBO + MTX

Po 1 roku leczenia tocilizumabem w skojarzeniu z MTX, 85% pacjentów (n=348) nie miało progresji strukturalnego uszkodzenia stawów, zdefiniowanej jako brak zmiany wyniku całkowitego w skali Sharpa lub zmiana poniżej zera, w porównaniu do 67% pacjentów otrzymujących placebo + MTX (n=290) (p0,001). Wyniki te były spójne z uzyskanymi po 2 roku leczenia (83%; n=353). 93% (n=271) pacjentów nie miało progresji między 52. a 104. tygodniem leczenia.

Wyniki związane ze stanem zdrowia oraz dotyczące jakości życia

U chorych otrzymujących tocilizumab odnotowano poprawę we wszystkich kwestionariuszach samooceny pacjentów (kwestionariusz oceny stanu zdrowia-wskaźnik niepełnosprawności – HAQ-DI), krótki kwestionariusz SF-36 i kwestionariusz oceny funkcji w trakcie leczenia przewlekłej choroby - FACIT). Statystycznie istotną poprawę w wynikach HAQ-DI obserwowano u chorych leczonych produktem RoActemra w porównaniu do chorych otrzymujących DMARDs. W przedłużonej otwartej fazie badania II, poprawa sprawności fizycznej utrzymywała się do 2 roku leczenia. W 52. tygodniu, średnia zmiana wyniku HAQ-DI wynosiła -0,58 u leczonych tocilizumabem 8mg/kg mc. + MTX w porównaniu do -0,39 w grupie placebo + MTX. Średnia zmiana wyniku HAQ-DI utrzymywała się do 104. tygodnia w grupie otrzymującej tocilizumab 8mg/kg mc. + MTX (-0,61).

Stężenie hemoglobiny

U chorych leczonych produktem RoActemra w 24. tygodniu obserwowano statystycznie istotne zwiększenie stężenia hemoglobiny w porównaniu do pacjentów otrzymujących DMARDs (p<0,0001). Zwiększenie średniego stężenia hemoglobiny odnotowano w 2. tygodniu leczenia, przy czym wartości utrzymywały się w granicach normy przez cały okres 24 tygodni.

Tocilizumab w porównaniu z adalimumabem w monoterapii

W 24-tygodniowym podwójnie ślepym badaniu VI (WA19924), które porównywało tocilizumab w monoterapii do adalimumabu w monoterapii, wzięło udział 326 pacjentów z RZS, który nie tolerowali MTX lub u których kontynuację leczenia MTX uznano za niewłaściwą (w tym osoby z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX). Pacjentom z grupy przyjmującej tocilizumab podawano tocilizumab we wlewie dożylnym (8 mg/kg) co 4 tygodnie (q4w) oraz placebo we wstrzknięciu podskórnym co 2 tygodnie (q2w). Pacjentom z grupy przyjmującej adalimumab podawano adalimumab we wstrzyknięciu podskórnym (40 mg) q2w oraz placebo we wlewie dożylnym q4w. W grupie przyjmującej tocilizumab obserwowano statystycznie istotny większy efekt terapeutyczny w zakresie kontroli aktywności choroby do 24 tygodnia względem stanu początkowego dla pierwszorzędowego punktu końcowego, tj. zmiany DAS28 oraz wszystkich drugorzędowych punktów końcowych (Tabela 5).

Tabela 5: Dane dotyczące skuteczności z badania VI (WA19924)

 

ADA + Placebo (IV)

TCZ + Placebo (SC)

 

 

N = 162

 

N = 163

Wartość p(a)

Pierwszorzędowy punkt końcowy – średnia zmiana po 24 tygodniach względem wartości początkowej

 

 

 

 

 

DAS28 (skorygowana średnia)

-1,8

 

-3,3

 

Różnica skorygowanej średniej (95% CI)

-1,5 (-1,8, -1,1)

 

<0,0001

Drugorzędowe punkty końcowe – odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie po 24 tygodniach

(b)

DAS28 < 2,6, n (%)

17 (10,5)

65 (39,9)

<0,0001

DAS28 ≤ 3,2, n (%)

32 (19,8)

84 (51,5)

<0,0001

Odpowiedź ACR20, n (%)

80 (49,4)

106 (65,0)

0,0038

Odpowiedź ACR50, n (%)

45 (27,8)

77 (47,2)

0,0002

Odpowiedź ACR70, n (%)

29 (17,9)

53 (32,5)

0,0023

awartość p jest skorygowana pod względem regionu i czasu trwania RZS dla wszystkich punktów końcowych i dodatkowo wartości początkowej dla wszystkich ciągłych punktów końcowych.

b Brakujące dane kwalifikowano do grupy braku odpowiedzi. Wielokrotność kontrolowano metodą Bonferroni-Holm

Ogólny profil działań niepożądanych tocilizumabu i adalimumabu był zbliżony. Odsetek pacjentów, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane, był zbliżony w obu grupach (tocilizumab 11,7%, adalimumab 9,9%). Rodzaj działań niepożądanych występujących u chorych leczonych tocilizumabem był spójny z wcześniej poznanym profilem bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu i działania niepożądane były zgłaszane z podobną częstością w porównaniu do opisanych w Tabeli 1. Większą częstość występowania zakażeń i zarażeń pasożytniczych zgłaszano u chorych leczonych tocilizumabem (48% vs. 42%), bez różnic w częstości występowania ciężkich zakażeń (3.1%). Oba leki badane powodowały takie same zmiany laboratoryjnych parametrów bezpieczeństwa (spadek liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) oraz wzrost poziomu lipidów), jednak wielkość zmian i częstość występowania istotnych nieprawidłowości były większe w przypadku tocilizumabu w porównaniu z adalimumabem. U czterech (2,5%) pacjentów z grupy przyjmującej tocilizumab i dwóch (1,2%) pacjentów z grupy przyjmującej adalimumab wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych stopnia 3. lub 4. wg CTC. U jedenastu (6,8%) pacjentów z grupy przyjmującej tocilizumab i pięciu (3,1%) pacjentów z grupy przyjmującej adalimumab wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) stopnia 2. lub wyższego wg CTC. Średnie zwiększenie stężenia LDL względem wartości początkowej wynosiło 0,64 mmol/l (25 mg/dl) u pacjentów przyjmujących tocilizumab oraz 0,19 mmol/l (7 mg/dl) u pacjentów przyjmujących adalimumab. Profil bezpieczeństwa obserwowany w grupie przyjmującej tocilizumab był zbliżony do dotychczas znanego profilu tocilizumabu; nie zaobserwowano żadnych nowych lub nieoczekiwanych działań niepożądanych (patrz Tabela 1).

Osoby dotychczas nieleczone MTX, wczesne RZS

W trwającym przez 2 lata badaniu VII (WA19926), z planowaną po 52 tygodniach analizą wstępną, uczestniczyło 1162 dorosłych pacjentów z czynnym RZS o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu we wczesnym stadium choroby (średni czas trwania RZS ≤ 6 miesięcy), nieleczonych wcześniej za pomocą MTX. Około 20% pacjentów otrzymywało już leczenie za pomocą DMARD, z wyjątkiem metotreksatu. W ramach tego badania przez 104 tygodnie oceniano skuteczność leczenia skojarzonego za pomocą stosowanego dożylnie tocilizumabu w dawce 4 lub 8 mg/kg co 4 tygodnie, tocilizumabu stosowanego dożylnie w monoterapii w dawce 8 mg/kg oraz metotreksatu w monoterapii, w zakresie łagodzenia objawów oraz hamowania postępu uszkodzenia stawów. Głównym punktem końcowym badania był odsetek pacjentów, u których po 24 tygodniach doszło do remisji wg wskaźnika DAS28 (DAS28 < 2,6). W grupach otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg + MTX oraz tocilizumab w monoterapii uzyskano główny punkt końcowy u istotnie większego odsetka pacjentów w porównaniu z grupą otrzymującą MTX w monoterapii. W grupie otrzymującej tocilizumab 8 mg/kg + MTX wykazano również statystycznie istotną przewagę pod względem kluczowych drugorzędowych punktów końcowych. W porównaniu z grupą otrzymującą metotreksat w monoterapii, większą liczbę

odpowiedzi na leczenie pod względem wszystkich drugorzędowych punktów końcowych, w tym parametrów radiograficznych, obserwowano w grupie otrzymującej tocilizumab 8 mg/kg w monoterapii. W ramach tego badania analizowano również parametry remisji RZS wg definicji ACR/EULAR (wg zestawu kryteriów lub wg wskaźnika) jako z góry określone eksploracyjne punkty końcowe. W grupach otrzymujących tocilizumab obserwowano wiksze odsetki odpowiedzi. W Tabeli 6 przedstawiono wyniki badania VII.

Tabela 6:

Wyniki badania VII (WA19926) dotyczące skuteczności u chorych na RZS we wczesnym

 

etapie choroby, nieleczonych uprzednio MTX.

 

 

 

 

 

 

 

 

TCZ 8 mg/kg +

TCZ 8 mg/kg +

TCZ 4 mg/kg +

Placebo +

 

 

 

 

 

MTX

placebo

MTX

MTX

 

 

 

 

 

n=290

n=292

n=288

n=287

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Główny punkt końcowy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Remisja wg DAS28

 

 

 

 

 

 

 

Tydzień 24

n (%)

130 (44,8)***

113 (38,7)***

92 (31,9)

43 (15,0)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Remisja wg DAS28

 

 

 

 

 

 

 

Tydzień 52

n (%)

142 (49,0)***

115 (39,4)

98 (34,0)

56 (19,5)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tydzień 24

ACR20, n (%)

216 (74,5)*

205 (70,2)

212 (73,6)

187 (65,2)

 

 

 

 

 

 

ACR50, n (%)

165 (56,9)**

139 (47,6)

138 (47,9)

124 (43,2)

 

 

 

 

ACR70, n (%)

112 (38,6)**

88 (30,1)

100 (34,7)

73 (25,4)

 

 

Tydzień 52

ACR20, n (%)

195 (67,2)*

184 (63,0)

181 (62,8)

164 (57,1)

 

 

 

 

ACR50, n (%)

162 (55,9)**

144 (49,3)

151 (52,4)

117 (40,8)

 

 

 

 

ACR70, n (%)

125 (43,1)**

105 (36,0)

107 (37,2)

83 (28,9)

 

 

 

 

 

 

 

Kwestionariusz HAQ-DI (średnia skorygowana

 

 

 

 

 

zmiana wobec wartości wyjściowej)

 

 

 

 

 

 

 

Tydzień 52

 

-0,81*

-0,67

-0,75

-0,64

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Radiologiczne punkty końcowe (średnia zmiana wobec wartości wyjściowych)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tydzień 52

mTSS

0,08***

0,26

0,42

1,14

 

 

 

 

Nadżerki

0,05**

0,15

0,25

0,63

 

 

 

 

JSN

0,03

0,11

0,17

0,51

 

Brak progresji radiologicznej n (%) (zmiana pod

226 (83)

226 (82)

211 (79)

194 (73)

 

względem mTSS o wartości ≤0 wobec wartości

 

 

 

 

 

 

 

 

wyjściowej)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eksploracyjne punkty końcowe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tydzień 24: Remisja wg zestawu kryteriów

47 (18,4)

38 (14,2)

43 (16,7)

25 (10,0)

 

 

 

ACR/EULAR, n (%)

 

 

 

 

 

Remisja wg wskaźnika ACR/EULAR, n (%)

73 (28,5)

60 (22,6)

58 (22,6)

41 (16,4)

 

Tydzień 52: Remisja wg zestawu kryterów

59 (25,7)

43 (18,7)

48 (21,1)

34 (15,5)

 

 

 

ACR/EULAR, n (%)

 

 

 

 

 

Remisja wg wskaźnika ACR/EULAR, n (%)

83 (36,1)

69 (30,0)

66 (29,3)

49 (22,4)

 

mTSS

- zmodyfikowana skala Sharpa (ang. modified Total Sharp Score)

 

 

 

JSN

- zwężenie szpary stawowej (ang. Joints Space Narrowing)

 

 

 

W wszystkich przypadkach skuteczność leczenia porównywano wobec leczenia w schemacie placebo + MTX. ***p≤0,0001;

**p<0,001; *p<0,05;

‡p < 0,05 wobec placebo + MTX, jednak ten punkt końcowy miał charakter eksploracyjny (nie włączony do hierarchii testów statystycznych, a zatem był kontrolowany pod względem liczebności)

Dzieci i młodzież

Chorzy na uMIZS

Skuteczność kliniczna

Skuteczność tocilizumabu w leczeniu czynnego uMIZS była oceniana w trwającym 12 tygodni randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą grup równoległych, z dwoma schematami badawczymi. Okres trwania choroby u pacjentów włączonych do badania wynosił co najmniej 6 miesięcy, mieli oni aktywną postać choroby, bez zaostrzeń wymagających zastosowania kortykosteroidów w dawce większej niż równoważnik dawki 0,5 mg/kg prednizonu. Skuteczność leczenia zespołu aktywacji makrofagów nie była badana.

Pacjenci (leczeni MTX lub nie) zostali losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup terapeutycznych (tocilizumab : placebo = 2:1). 75 pacjentów otrzymywało wlewy tocilizumabu raz na dwa tygodnie, w dawce 8 mg/kg w przypadku pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg lub w dawce 12 mg/kg w przypadku pacjentów o masie ciała < 30 kg, a 37 pacjentów zostało przypisanych do grupy otrzymującej placebo we wlewach raz na dwa tygodnie. Stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów było dozwolone od 6. tygodnia u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź ACR70 dla MIZS. Po 12 tygodniach lub w czasie zamiany placebo na lek, ze względu na zaostrzenie choroby, pacjenci byli leczeni w ramach fazy otwartej przy dawkowaniu dostosowanym do masy ciała.

Odpowiedź kliniczna

Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 12. tygodniu wystąpiła poprawa zestawu kluczowych kryteriów ACR dla MIZS o co najmniej 30% (odpowiedź ACR30 dla MIZS) przy braku gorączki (niezarejestrowanie temperatury ≥ 37.5°C przez kolejnych 7 dni). Ten punkt końcowy osiągnęło 85% (64/75) pacjentów leczonych tocilizumabem i 24,3% (9/37) pacjentów leczonych placebo. Różnice te były wysoce istotne statystycznie (p< 0.0001).

Odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź ACR 30, 50, 70 i 90 dla MIZS przedstawiono w tabeli 7.

Tabela 7. Częstości odpowiedzi ACR dla MIZS w 12. tygodniu (% pacjentów)

Odpowiedź

 

Tocilizumab

Placebo

 

 

n = 75

n = 37

ACR 30 dla MIZS

 

90,7%1

24,3%

ACR 50 dla MIZS

 

85,3%1

10,8%

ACR 70 dla MIZS

 

70,7%1

8,1%

ACR 90 dla MIZS

 

37,3%1

5,4%

1 p < 0,0001, tocilizumab vs.

placebo

 

 

Działania ogólnoustrojowe

W grupie pacjentów otrzymujących tocilizumab, 85% osób, które na początku badania miały gorączkę z powodu uMIZS, w 12. tygodniu nie miało już gorączki (niezarejestrowanie temperatury ≥ 37,5°C w ciągu kolejnych 14 dni). W grupie placebo analogiczny odsetek wyniósł 21% (p< 0,0001 dla porównania tocilizumabu z placebo).

W zakresie skorygowanej średniej zmiany w wizualnej skali analogowej (VAS) bólu po 12 tygodniach leczenia tocilizumabem uzyskano spadek o 41 punktów (w skali od 0 do 100), natomiast w grupie placebo spadek o 1 punkt (p< 0,0001).

Stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidu

U pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź ACR70 dla MIZS, możliwe było zmniejszenie dawki kortykosteroidów. U 17 (24%) pacjentów leczonych tocilizumabem i 1 (3%) pacjenta leczonego placebo możliwe było zmniejszenie dawki kortykosteroidów o co najmniej 20% bez ponownego zaostrzenia choroby, określonego jako brak poprawy ACR30 dla MIZS oraz bez wystąpienia objawów ogólnoustrojowych do 12. tygodnia (p = 0,028). W wyniku zmniejszania dawki kortykosteroidów w 44. tygodniu, 44 pacjentów nie przyjmowało już doustnych kortykosteroidów, utrzymując jednocześnie ten sam poziom odpowiedzi ACR dla MIZS.

Wyniki związane ze stanem zdrowia oraz dotyczące jakości życia

W 12. tygodniu odsetek pacjentów leczonych tocilizumabem, którzy wykazywali minimalną klinicznie istotną poprawę w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia dla dzieci – wskaźnik niepełnosprawności (definiowany jako spadek łącznej oceny dla danej osoby o ≥ 0,13), wyniósł 77% i był istotnie wyższy niż u pacjentów leczonych placebo (19%; p < 0,0001).

Parametry laboratoryjne

Na początku badania 50 spośród 75 (67%) pacjentów leczonych tocilizumabem miało stężenie hemoglobiny < DGN. U 40 (80%) spośród tych pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia hemoglobiny do wartości prawidłowych w 12. tygodniu; w grupie takich pacjentów otrzymujących placebo zwiększenie to wystąpiło tylko u 2 z 29 (7%) pacjentów (p < 0.0001).

Chorzy na wMIZS

Skuteczność kliniczna

Skuteczność tocilizumabu była oceniana w trzyczęściowym badaniu WA19977 obejmującym otwartą fazę kontynuacji z udziałem dzieci z czynnym wMIZS. Część I składała się z trwającej 16 tygodni fazy wstępnej leczenia tocilizumabem (n=188). Część II stanowiła 24-tygodniowa randomizowana, podwójnie ślepa, kontrolowana placebo faza odstawienia leku (n=163). Część III była trwającą 64 tygodnie fazą otwartą badania. W części I pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg spełniający wymogi kwalifikacji do badania przyjmowali tocilizumab w dawce 8 mg/kg podawanej dożylnie co 4 tygodnie (4 dawki). Pacjenci o masie ciała < 30 kg zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej tocilizumab w dawce 8 mg/kg lub 10 mg/kg dożylnie co 4 tygodnie (4 dawki). Pacjenci, którzy ukończyli Część I badania i u których po 16 tygodniach wystąpiła odpowiedź na poziomie przynajmniej ACR30 dla MIZS względem stanu początkowego byli kwalifikowani do włączenia do ślepej fazy odstawienia leku (Część II). W Części II, pacjentów zrandomizowano do grupy przyjmującej tocilizumab (taka sama dawka jak w Części I) lub placebo w stosunku 1:1 i podzielono wg jednoczesnego stosowania MTX i kortykosteroidu. Każdy pacjent kontynuował udział w Części II badania aż do 40. tygodnia lub do czasu spełnienia kryteriów zaostrzenia ACR30 dla MIZS (względem 16. tygodnia) i zakwalifikowania się do zakończenia leczenia tocilizumabem (taka sama dawka jak w Części I).

Odpowiedź kliniczna

Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów spełniających kryteria zaostrzenia ACR30 dla MIZS w 40. tygodniu względem 16. tygodnia. Wystąpiła ona u 48,1% (39/81) pacjentów przyjmujących placebo oraz u 25,6% (21/82) pacjentów przyjmujących tocilizumab. Różnica między tymi odsetkami była statystycznie istotna (p=0,0024).

Po zakończeniu Części I, odsetek pacjentów spełniających kryteria odpowiedzi ACR 30/50/70/90 dla MIZS wynosił odpowiednio 89,4%, 83,0%, 62,2% i 26,1%.

W tabeli 8 przedstawiono odsetki pacjentów uzyskujących odpowiedzi ACR 30/50/70 dla MIZS w tygodniu 40, podczas fazy odstawienia leku (Część II), względem stanu początkowego. W analizie statystycznej, pacjentów u których doszło do zaostrzenia choroby podczas Części II badania (którzy otrzymali leczenie tocilizumabem) lub pacjentów wyłączonych z badania, zdefiniowano jako nieodpowiadających na leczenie. W dodatkowych analizach obejmujących odpowiedzi na leczenie ACR dla MIZS, uwzględniających dane z tygodnia 40, niezależnie od stanu zaostrzenia choroby, wykazały, że do tygodnia 40, 95,1% pacjentów, którzy otrzymali stałe leczenie tocilizumabem uzyskali odpowiedź ACR30 dla MIZS lub wyższą.

Tabela 8. Wskaźniki odpowiedzi ACR dla MIZS w 40. tygodniu względem stanu początkowego (odsetek pacjentów).

Odpowiedź

Tocilizumab

Placebo

 

N=82

N=81

 

 

 

ACR 30

74,4%*

54,3%*

 

 

 

ACR 50

73,2%*

51,9%*

 

 

 

ACR 70

64,6%*

42,0%*

 

 

 

*p<0.01, tocilizumab vs. placebo

 

 

U pacjentów przyjmujących tocilizumab liczba stawów z czynnym procesem chorobowym istotnie zmniejszyła się względem stanu początkowego w porównaniu do placebo (skorygowana średnia zmiana -14,3 vs. -11,4, p=0,0435). Ogólna ocena aktywności choroby wg oceny lekarza, mierzona w skali 0-100 mm, wykazała większe zmniejszenie aktywności choroby u leczonych tocilizumabem w porównaniu do placebo ( skorygowana średnia zmiana -45,2 mm vs. -35,2 mm, p=0,0031)

Skorygowana średnia zmiana nasilenia bólu wg VAS po 40 tygodniach leczenia tocilizumabem wynosiła 32,4 mm w skali 0-100 mm, względem spadku wynoszącego 22,3 mm w grupie placebo (różnica wysoce istotna statystycznie; p=0,0076).

Jak przedstawiono w Tabeli 9, częstość odpowiedzi ACR była liczbowo mniejsza u chorych wcześniej leczonych lekami biologicznymi.

Tabela 9. Liczba i odsetek pacjentów spełniających kryteria zaostrzenia ACR30 dla MIZS w 40. tygodniu oraz liczba i odsetek pacjentów spełniających kryteria odpowiedzi ACR 30/50/70/90 w 40. tygodniu, z podziałem według poprzedniego stosowania leków biologicznych (populacja ITT – II część badania.)

 

Placebo

 

Tocilizumab

 

 

 

 

 

 

 

Stosowanie leków

Tak (N = 23)

 

Nie (N = 58)

Tak (N = 27)

Nie (N = 55)

biologicznych

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaostrzenie wg ACR30 dla

18 (78,3)

 

21 (36,2)

12 (44,4)

9 (16,4)

MIZS

 

 

 

 

 

Odpowiedź ACR30 dla

6 (26,1)

 

38 (65,5)

15 (55,6)

46 (83,6)

MIZS

 

 

 

 

 

Odpowiedź ACR50 dla

5 (21,7)

 

37 (63,8)

14 (51,9)

46 (83,6)

MIZS

 

 

 

 

 

Odpowiedź ACR70 dla

2 (8,7)

 

32 (55,2)

13 (48,1)

40 (72,7)

MIZS

 

 

 

 

 

Odpowiedź ACR90 dla

2 (8,7)

 

17 (29,3)

5 (18,5)

32 (58,2)

MIZS

 

 

 

 

 

W grupie pacjentów leczonych tocilizumabem stwierdzono mniej zaostrzeń według kryteriów ACR30 dla MIZS oraz większe odsetki odpowiedzi w porównaniu do placebo, niezależnie od wcześniejszego stosowania leków biologicznych.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek składania wyników badań produktu RoActemra we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej z reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz odroczyła obowiązek składania wyników badań z produktem RoActemra w jednej lub więcej podgrupach z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów. Patrz punkt 4.2, aby uzyskać informacje na temat stosowania u dzieci.

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Chorzy na RZS:

Podanie dożylne

Właściwości farmakokinetyczne tocilizumabu określono, stosując metody analizy farmakokinetyki populacyjnej na podstawie zgromadzonych w bazie danych 3552 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali tocilizumab w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. w postaci trwającego godzinę wlewu dożylnego podawanego co 4 tygodnie, w okresie 24 tygodni lub w dawce 162 mg podawanej podskórnie raz na tydzień lub co drugi tydzień przez 24 tygodnie.

Następujące parametry (przewidywane średnie odchylenie standardowe) zostały oszacowane dla dawki 8 mg/kg mc. tocilizumabu podawanego co 4 tygodnie: powierzchnia pola pod krzywą w stanie równowagi (AUC) = 38000 13000 h µg/ml, stężenie minimalne Cmin = 15,9 13,1 g/ml i stężenie maksymalne (Cmax) = 182 50,4 µg/ml, zaś współczynniki akumulacji dla AUC i Cmax były niskie i wynosiły odpowiednio 1,32 oraz 1,09. Zgodnie z przewidywaniami opartymi na nieliniowym klirensie niższych stężeń, współczynnik akumulacji był wyższy dla Cmin (2,49). Stan równowagi został osiągnięty po pierwszym podaniu leku dla Cmax, oraz odpowiednio po 8 i 20 tygodniach dla AUC i Cmin. Wartości AUC, Cmin i Cmax tocilizumabu zwiększały się wraz ze zwiększeniem masy ciała. Przy masie ciała ≥ 100 kg przewidywane średnie (± SD) powierzchni pola pod krzywą w stanie równowagi (AUC), Cmin i Cmax dla tocilizumabu wynosiły odpowiednio: 50000 ± 16800 μg•h/mL, 24,4 ±

17,5 μg/ml i 226 ± 50,3 μg/ml; były one większe od średnich wartości dla całej populacji pacjentów (tzn. każdej masy ciała) wymienionych powyżej. Krzywa odpowiedzi na leczenie w zależności od dawki tocilizumabu spłaszcza się przy większej ekspozycji. Skutkuje to mniejszym przyrostem efektywności leczenia wraz zwiększaniem się stężenia tocilizumabu. U pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce > 800 mg nie wykazano istotnej klinicznie poprawy skuteczności leczenia. Dlatego nie zaleca się podawania tocilizumabu w dawce przekraczającej 800 mg na infuzję (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

U chorych na RZS centralna objętość dystrybucji wynosiła 3,72, obwodowa objętość dystrybucji wynosiła 3,35, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 7,07.

Eliminacja

Po podaniu dożylnym tocilizumab podlega dwufazowej eliminacji z krążenia. Całkowity klirens tocilizumabu był zależny od stężenia i jest sumą klirensów liniowego i nieliniowego. Klirens liniowy oceniano jako jeden z parametrów analizy farmakokinetyki populacyjnej, a jego wartość wyniosła 9,5 ml/h. W przypadku niskich stężeń tocilizumabu główną rolę odgrywa zależny od stężenia klirens nieliniowy. Z chwilą, gdy dojdzie do wysycenia szlaku klirensu nieliniowego (co ma miejsce przy wyższych stężeniach tocilizumabu), klirens staje się liniowy.

Okres półtrwania (t1/2) tocilizumabu jest zależny od stężenia. W stanie równowagi w przypadku dawki 8 mg/kg mc. podawanej co 4 tygodnie efektywny t1/2 ulega zmniejszeniu wraz z malejącymi stężeniami podczas przerwy pomiędzy kolejnymi podaniami leku i wynosi od 18 do 6 dni.

Liniowość

Parametry farmakokinetyczne tocilizumabu nie zmieniały się w czasie. W przypadku dawek

4 i 8 mg/kg mc. podawanych raz na cztery tygodnie obserwowano większe niż proporcjonalne do dawki zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) i stężenia Cmin. Stężenie maksymalne (Cmax) rosło proporcjonalnie do dawki. W stanie równowagi przewidywane wartości AUC i Cmin były odpowiednio 3,2 raza i 30 razy wyższe dla dawki 8 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 4 mg/kg mc.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby z niewydolnością nerek: Nie przeprowadzono żadnych formalnych badań nad wpływem zaburzonej czynności nerek na farmakokinetykę tocilizumabu.U większości chorych objętych analizą farmakokinetyki populacyjnej czynność nerek była prawidłowa lub nieznacznie zaburzona. Łagodne zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny wyliczony z równania Cockrofta-Gaulta <80 ml/min, i ≥50 ml/min) nie powodowały zmian w farmakokinetyce tocilizumabu.

Osoby z niewydolnością wątroby: Nie przeprowadzono żadnych formalnych badań nad wpływem zaburzonej czynności wątroby na farmakokinetykę tocilizumabu.

Wiek, płeć i rasa: Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że u dorosłych chorych na RZS czynniki takie jak wiek, płeć i rasa nie miały wpływu na farmakokinetykę tocilizumabu.

Chorzy na uMIZS

Farmakokinetyka tocilizumabu była określana na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki z wykorzystaniem bazy danych od 75 chorych na uMIZS leczonych dawką 8 mg/kg (pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg) lub dawką 12 mg/kg (pacjenci o masie ciała < 30 kg), podawaną raz na dwa tygodnie.

Średnie wartości ( SD) dla tocilizumabu wyniosły: AUC2tyg. = 32 200 ± 9960 µg•godz./ml, Cmaks = 245 57,2 µg/ml, a Cmin = 57,5 23,3 µg/ml. Współczynnik akumulacji dla Cmin (12. tydzień / 2. tydzień) wyniósł 3,2 ± 1,3. Stężenie minimalne Cmin tocilizumabu ustabilizowało się po 12. tygodniu. Parametry średniej przewidywanej ekspozycji na tocilizumab były podobne w obu grupach różniących się masą ciała.

U pacjentów z uMIZS centralna objętość dystrybucji wynosiła 35 ml/kg a obwodowa objętość dystrybucji wynosiła 60 ml/kg , w związku z czym objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosiła 95 ml/kg .Liniowy klirens leku oceniany jako parametr w farmakokinetycznej analizie populacji wynosił 0,142 ml/godz./kg.

Okres półtrwania tocilizumabu u chorych na uMIZS wynosi do 23 dni dla obu kategorii masy ciała (8 mg/kg dla masy ciała ≥ 30 kg lub 12 mg/kg dla masy ciała < 30 kg) w 12. tygodniu.

Chorzy na wMIZS

Farmakokinetyka tocilizumabu była określana na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki z wykorzystaniem bazy danych od 188 chorych na wMIZS.

Poniższe parametry odnoszą się do dawki tocilizumabu wynoszącej 8 mg/kg (pacjenci o masie ciała ≥

30 kg) podawanej co 4 tygodnie. Prognozowana średnia ( SD) AUC4tyg., Cmax i Cmin tocilizumabu wynosiła odpowiednio 29500 ± 8660 µg godz./ml, 182 37 µg/ml i 7,49 8,20 µg/ml.

Poniższe parametry odnoszą się do dawki tocilizumabu wynoszącej 10 mg/kg (pacjenci o masie ciała

< 30 kg) podawanej co 4 tygodnie. Prognozowana średnia ( SD) AUC4tyg., Cmax i Cmin tocilizumabu wynosiła odpowiednio 23200 ± 6100 µg godz./ml, 175 32 µg/ml i 2,35 3,59 µg/ml.

Współczynniki akumulacji dla AUC4tyg. i Cmin wynosiły odpowiednio 1,05 i 1,16 oraz 1,43 i 2,22 dla dawek obliczonych dla masy ciała 10 mg/kg (< 30 kg) i 8 mg/kg (≥ 30 kg). Nie stwierdzono

akumulacji dla Cmax.

U pacjentów z wMIZS centralna objętość dystrybucji wynosiła 50 ml/kg, a obwodowa objętość dystrybucji wynosiła 53 ml/kg, w związku z czym objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosiła 103 ml/kg. Liniowy klirens leku oceniany jako parametr w farmakokinetycznej analizie populacji wynosił 0,146 ml/godz./kg.

Okres półtrwania tocilizumabu u chorych na wMIZS wynosi do 16 dni dla obu kategorii masy ciała (8 mg/kg dla masy ciała ≥ 30 kg lb 10 mg/kg dla masy ciała < 30 kg) w stanie równowagi podczas przerwy w dawkowaniu.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Nie przeprowadzono badań nad potencjalnym działaniem rakotwórczym ponieważ przeciwciała monoklonalne IgG1 nie są uważane za wykazujące działanie karcynogenne.

Dostępne dane przedkliniczne wykazały wpływ IL-6 na progresję złośliwego procesu nowotworowego i oporność na apoptozę różnych rodzajów raka. Wyniki te nie wskazują na względne ryzyko inicjacji i progresji zmian nowotworowych podczas leczenia tocilizumabem. Ponadto, nie zaobserwowano wystąpienia zmian o charakterze rozrostowym w 6-miesięcznych badaniach nad przewlekłą toksycznością przeprowadzonych na małpach Cynomolgus, ani u myszy pozbawionych IL-6 (IL-6 knock out mice).

Dostępne dane przedkliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia tocilizumabem na płodność. Nie zaobserwowano wpływu na narządy hormonalnie czynne i wchodzące w skład układu rozrodczego w przeprowadzonych na małpach badaniach nad toksycznością przewlekłą, jak również nie stwierdzono zaburzeń zdolności reprodukcyjnych u myszy pozbawionych IL-6. Podawanie tocilizumabu małpom Cynomolgus w okresie wczesnej ciąży nie wiązało się z bezpośrednim lub pośrednim działaniem szkodliwym na przebieg ciąży lub rozwój zarodka. Jednakże, odnotowano nieznaczne zwiększenie częstości poronień (śmierci embrionalno-płodowej) przy ekspozycji ustrojowej na wysokie dawki (> 100 x narażenie u ludzi) w grupie, której podawano dawkę w wysokości 50 mg/kg mc./dobę w porównaniu do placebo lub do innych – otrzymujących niższe dawki

– grup badanych. Pomimo iż IL-6 nie wydaje się być cytokiną o decydującym znaczeniu dla wzrostu płodu lub dla immunologicznej kontroli matka-płód, to jednak nie można wykluczyć związku obserwowanych zdarzeń z podawaniem tocilizumabu.

Leczenie mysim analogiem nie wywoływało toksyczności u młodych myszy. W szczególności nie zaobserwowano zaburzeń dotyczących wzrostu szkieletu, funkcjonowania układu odpornościowego i dojrzewania płciowego.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Sacharoza

Polisorbat 80

Disodu fosforan dwunastowodny

Sodu diwodorofosforan dwuwodny

Woda do wstrzykiwań

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami poza podanymi w punkcie 6.6.

6.3Okres ważności

Fiolka nieotwierana: 30 miesięcy

Produkt rozcieńczony: Sporządzony roztwór do infuzji po rozcieńczeniu w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9 %) zachowuje stabilność fizyko-chemiczną przez 24 godziny w temperaturze 30ºC.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do infuzji powinien być użyty bezpośrednio po pierwszym otwarciu i sporządzeniu roztworu. Jeśli produkt nie został użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem odpowiedzialny jest użytkownik, przy czym przechowywanie nie powinno trwać dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C, chyba że roztwór został sporządzony w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach z zachowaniem zasad aseptyki.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Fiolki przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać.

Fiolkę(i) należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt RoActemra jest dostarczany w fiolkach (szkło typu I) z korkiem (z gumy butylowej) zawierających 4 ml, 10 ml lub 20 ml koncentratu. Opakowania zawierają 1 lub 4 fiolki.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Zalecenia dotyczące rozcieńczenia przed podaniem

Leki przeznaczone do podawania drogą pozajelitową powinny zostać ocenione wzrokowo przed podaniem. Do rozcieńczenia nadaje się wyłącznie roztwór przezroczysty do opalizującego, o kolorze od bezbarwnego do bladożółtego i pozbawiony widocznych nierozpuszczonych cząstek.

Chorzy na RZS

Z worka do infuzji pojemności 100 ml należy, z zachowaniem zasad aseptyki, usunąć ilość jałowego, apirogennego roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) równą objętości koncentratu RoActemra potrzebnej na dawkę dla pacjenta. Potrzebną ilość koncentratu RoActemra (0,4 ml/kg mc.) należy pobrać z fiolki i wstrzyknąć do tego worka do infuzji o pojemności 100 ml. Końcowa objętość powinna wynosić 100 ml. W celu wymieszania roztworu należy delikatnie obrócić worek do infuzji, unikając spienienia.

Dzieci i młodzież

Chorzy na uMIZS i wMIZS ≥ 30 kg

Z worka do infuzji o pojemności 100 ml należy z zachowaniem zasad aseptyki usunąć ilość jałowego, apirogennego roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) równą objętości koncentratu RoActemra wymaganej do uzyskania dawki dla pacjenta. Potrzebną ilość koncentratu RoActemra (0,4 ml/kg) należy pobrać z fiolki i wstrzyknąć do worka do infuzji o pojemności 100 ml. Końcowa objętość powinna wynosić 100 ml. W celu wymieszania roztworu należy delikatnie obrócić worek do infuzji, unikając spienienia.

Chorzy na uMIZS < 30 kg

Z worka do infuzji o pojemności 50 ml należy z zachowaniem zasad aseptyki usunąć ilość jałowego, apirogennego roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) równą objętości koncentratu RoActemra wymaganej do uzyskania dawki dla pacjenta. Potrzebną ilość koncentratu RoActemra (0,6 ml/kg) należy pobrać z fiolki i wstrzyknąć do tego worka do infuzji o pojemności 50 ml. Końcowa objętość powinna wynosić 50 ml. W celu wymieszania roztworu należy delikatnie obrócić worek do infuzji, unikając spienienia.

Chorzy na wMIZS < 30 kg

Z worka do infuzji o pojemności 50 ml należy z zachowaniem zasad aseptyki usunąć ilość jałowego, apirogennego roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) równą objętości koncentratu RoActemra wymaganej do uzyskania dawki dla pacjenta. Potrzebną ilość koncentratu RoActemra (0,5 ml/kg) należy pobrać z fiolki i wstrzyknąć do worka do infuzji o pojemności 50 ml. Końcowa objętość powinna wynosić 50 ml. W celu wymieszania roztworu należy delikatnie obrócić worek do infuzji, unikając spienienia.

Produkt RoActemra jest przeznaczony tylko do jednorazowego użytku.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Wielka Brytania

8.NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/492/001

EU/1/08/492/002

EU/1/08/492/003

EU/1/08/492/004

EU/1/08/492/005

EU/1/08/492/006

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU /DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16 stycznia 2009 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 25 lipca 2013

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

RoActemra 162 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce.

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda ampułko-strzykawka zawiera 162 mg tocilizumabu w 0,9 ml.

Tocilizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym

podklasy immunoglobuliny G1 (IgG1), skierowanym przeciwko ludzkim rozpuszczalnym, jak i związanym z błonami komórkowymi receptorom interleukiny 6.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań (zastrzyk).

Bezbarwny lub lekko żółtawy roztwór.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Produkt RoActemra, w skojarzeniu z metotreksatem (MTX), jest wskazany:

w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym, postępującym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o ciężkim nasileniu, nieleczonych dotychczas za pomocą MTX.

w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję dotychczasowego leczenia jednym lub kilkoma lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (ang. DMARDs) lub inhibitorami czynnika martwicy nowotworu (ang. anti-TNF).

Produkt RoActemra może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub u pacjentów, u których kontynuacja leczenia metotreksatem nie jest wskazana.

Wykazano, że produkt RoActemra zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów mierzonego radiologicznie oraz powoduje poprawę sprawności fizycznej przy podawaniu łącznym z metotreksatem.

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Wszyscy pacjenci leczeni produktem RoActemra powinni otrzymać Kartę Ostrzegawczą dla Pacjenta. Należy ocenić możliwość samodzielnego, podskórnego podawania leku przez pacjenta i poinformować go, by skontaktował się z lekarzem przed podaniem kolejnej dawki, jeśli występują u niego objawy reakcji alergicznej. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy ciężkiej reakcji alergicznej, powinien on bezzwłocznie skorzystać z pomocy lekarza (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Zalecana dawka wynosi 162 mg, podawane podskórnie raz w tygodniu.

Istnieją jedynie ograniczone dane dotyczące zmiany podawania produktu RoActemra z formy farmaceutycznej dożylnej na podskórną w stałej dawce. Podawanie leku należy kontynuować w odstępach cotygodniowych.

Pacjenci, u których zmieniono sposób podawania z dożylnego na podskórny, muszą przyjąć pierwszą, podawaną podskórnie dawkę zamiast zaplanowanej dawki dożylnej pod kontrolą lekarza.

Dostosowanie dawki z powodu nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).

Nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych

Wartość

Zalecane postępowanie

laboratoryjna

 

>1 do 3 x górna

Należy zmodyfikować dawki podawanych równocześnie leków z grupy

granica normy

DMARD w przypadkach, gdy jest to właściwe.

(GGN)

W przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym zakresie należy

 

 

zmniejszyć częstotliwość podawania produktu RoActemra do jednej dawki co

 

drugi tydzień lub przerwać jego podawanie do czasu powrotu do prawidłowych

 

wartości aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy

 

asparaginianowej (AspAT).

 

Należy wrócić do wykonywania iniekcji co tydzień lub co drugi tydzień, jeśli

 

jest to klinicznie uzasadnione.

>3 do 5 x GGN

Przerwać podawanie produktu RoActemra do czasu, gdy wartości transaminaz

 

osiągną poziom < 3 x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami podanymi

 

powyżej dla > 1 do 3 x GGN.

 

W przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości > 3 x GGN

 

(potwierdzonych w powtórzonym badaniu, patrz punkt 4.4) należy przerwać

 

podawanie produktu RoActemra.

>5 x GGN

Przerwanie podawania produktu RoActemra.

 

 

Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC)

U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej produktu RoActemra, nie zaleca się rozpoczynania leczenia, jeśli bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) jest niższa od 2 x 109/l.

Wartość

Zalecane postępowanie

laboratoryjna

 

(liczba komórek x

 

109/l)

 

 

 

ANC >1

Utrzymanie dotychczasowej dawki.

 

 

ANC od 0,5 do 1

Przerwanie podawania produktu RoActemra.

 

Gdy wartość ANC wzrośnie powyżej 1 x 109/l, należy wznowić podawanie

 

produktu RoActemra co drugi tydzień i przejść do podawania cotygodniowego,

 

gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala.

ANC < 0,5

Przerwanie podawania produktu RoActemra.

 

 

Mała liczba płytek krwi

Wartość

Zalecane postępowanie

laboratoryjna

 

(liczba komórek x

 

103/µl)

 

od 50 do 100

Przerwanie podawania produktu RoActemra.

 

Gdy liczba płytek krwi wzrośnie powyżej > 100 x 103/μl, należy wznowić

 

podawanie produktu RoActemra co drugi tydzień i przejść do podawania

 

cotygodniowego, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala.

< 50

Przerwanie podawania produktu RoActemra.

 

 

Pominięta dawka

Jeśli pacjent pominie dawkę produktu RoActemra podawanego cotygodniowo podskórnie w ciągu 7 dni od zaplanowanego dnia podania dawki, należy go pouczyć o konieczności przyjęcia leku w kolejnym zaplanowanym dniu. Jeśli pacjent pominie dawkę leku RoActemra podawanego podskórnie co drugi tydzień w ciągu 7 dni od dnia zaplanowanej dawki, należy go pouczyć o konieczności natychmiastowego przyjęcia pominiętej dawki i przyjęcia kolejnej dawki leku w kolejnym planowanym dniu.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

Osoby z niewydolnością nerek

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym upośledzeniem czynności nerek.Stosowanie produkt RoActemra nie było badane u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów

należy ściśle kontrolować czynność nerek.

Osoby z niewydolnością wątroby

Produkt RoActemra nie został przebadany w grupie pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby. Z tego względu podanie zaleceń dotyczących dawkowania jest niemożliwe.

Dzieci

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku RoActemra w postaci podawanej podskórnie u dzieci od momentu narodzin do ukończenia 18. roku życia. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

RoActemra jest przeznaczona do stosowania podskórnego.

Po właściwym przeszkoleniu z zakresu techniki wstrzyknięć pacjenci mogą samodzielnie wstrzykiwać sobie produkt RoActemra, jeśli lekarz uzna to za właściwe. Cała zawartość (0,9 ml) ampułko- strzykawki musi być podana w iniekcji podskórnej. Zalecane obszary wstrzykiwania (brzuch, udo i górna część ramienia) należy zmieniać, a zastrzyku nigdy nie należy wykonywać w znamiona, blizny lub obszary, gdzie skóra jest wrażliwa, zasiniona, zaczerwieniona, twarda lub uszkodzona.

Nie należy wstrząsać ampułko-strzykawką.

Dokładne instrukcje dotyczące podawania leku RoActemra w ampułko-strzykawce podano w ulotce dołączonej do opakowania , patrz punkt 6.6.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4).

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zakażenia

U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym produkt RoActemra, zgłaszano ciężkie zakażenia, niekiedy zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem RoActemra u pacjentów z czynnym zakażeniem (patrz punkt 4.3). Jeśli w trakcie leczenia rozwinie się u pacjenta ciężkie zakażenie, podawanie produktu RoActemra należy przerwać do czasu opanowania zakażenia (patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia produktem RoActemra u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub przewlekłymi zakażeniami bądź z chorobami współistniejącymi (np. zapalenie uchyłków jelita, cukrzyca oraz choroba śródmiąższowa płuc), które mogą predysponować do zakażeń.

Zalecane jest zachowanie szczególnej czujności w celu odpowiednio wczesnego wykrycia ciężkiego zakażenia u chorych na RZS, uMIZS lub wMIZS o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, gdyż dolegliwości i objawy kliniczne ostrego zapalenia mogą być słabiej wyrażone, co jest związane ze stłumieniem reakcji ostrej fazy. Oceniając pacjenta pod względem możliwości wystąpienia zakażenia, należy rozważyć działanie tocilizumabu na białko C-reaktywne (CRP), granulocyty obojętnochłonne oraz dolegliwości i objawy zakażenia. Pacjentów należy poinstruować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów wskazujących na zakażenie niezwłocznie zgłosili się do lekarza w celu szybkiej oceny stanu klinicznego i zastosowania właściwego leczenia.

Gruźlica

Chorzy na RZS przed rozpoczęciem podawania produktu RoActemra, podobnie jak w przypadku innych terapii biologicznych powinni zostać poddani badaniom przesiewowym w kierunku występowania utajonej gruźlicy (TB). U pacjentów z utajoną gruźlicę powinni zostać przed rozpoczęciem podawania produktu RoActemra poddani standardowej terapii przeciwprątkowej Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników tuberkulinowego testu skórnego oraz testu gamma interferonowego wykonywanego na podstawie badania krwi, zwłaszcza u ciężko chorych pacjentów lub pacjentów z upośledzeniem odporności.

Pacjentów należy poinstruować, aby zgłaszali się do lekarza w przypadku pojawienia się w czasie leczenia produktem RoActemra lub po jego zakończeniu objawów wskazujących na zakażenie gruźlicą (np. uporczywy kaszel, wyniszczenie/utrata masy ciała, stan podgorączkowy).

Reaktywacja zakażenia wirusowego

W trakcie leczenia biologicznego chorych na RZS zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego (np. wirusem zapalenia wątroby typu B). Do badań klinicznych z tocilizumabem nie włączano pacjentów, którzy w badaniach przesiewowych mieli dodatni wynik testu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby.

Powikłania zapalenia uchyłków jelita

Niezbyt często zgłaszano przypadki perforacji uchyłków jako powikłanie zapalenia uchyłków po zastosowaniu produktu RoActemra u chorych na RZS (patrz punkt 4.8). Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu produktu RoActemra u pacjentów z owrzodzeniem jelita lub zapaleniem uchyłków w wywiadzie. Pacjenci zgłaszający się z objawami klinicznymi wskazującymi na powikłane zapalenie uchyłków, takimi jak: ból brzucha, krwotok i (lub) niewyjaśniona zmiana w rytmie wypróżnień z towarzyszącą gorączką powinni zostać poddani natychmiastowej ocenie klinicznej pod kątem wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, które może prowadzić do perforacji przewodu pokarmowego.

Reakcje nadwrażliwości

Zgłaszano występowanie ciężkich reakcji alergicznych, w tym anafilaksji, w związku ze stosowaniem produktu RoActemra (patrz punkt 4.8). Takie reakcje mogą mieć cięższy przebieg i potencjalnie kończyć się zgonem w przypadku pacjentów, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości podczas wcześniejszego leczenia tocilizumabem, nawet w przypadku zastosowania premedykacji z użyciem leków steroidowych i przeciwhistaminowych. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości podawanie produktu RoActemra należy natychmiast przerwać, rozpocząć odpowiednie leczenie i zrezygnować ze stosowania tocilizumabu.

Czynna choroba wątroby i upośledzenie czynności wątroby

W trakcie leczenia produktem RoActemra, zwłaszcza gdy jest on podawany równocześnie z metotreksatem, może dojść do zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność, rozważając leczenie u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych

W badaniach klinicznych w trakcie leczenia produktem RoActemra zgłaszano często przejściowe lub okresowe zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych o nasileniu łagodnym i umiarkowanym, bez progresji do uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.8). Obserwowano częstsze przypadki zwiększenia aktywności enzymów, gdy równocześnie z produktem RoActemra podawano leki potencjalnie hepatotoksyczne (np. metotreksat-MTX). W przypadku wskazań klinicznych należy rozważyć wykonanie innych badań oceniających czynność wątroby, w tym oznaczenie stężenia bilirubiny.

Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem RoActemra u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub asparaginianowej (AspAT) > 1,5 x GGN (górna granica normy). Nie zaleca się leczenia produktem RoActemra pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą > 5 x GGN.

U chorych na RZS aktywność AlAT i AspAT należy kontrolować co 4 do 8 tygodni przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie co 12 tygodni. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki w oparciu o aktywności transaminaz – patrz punkt 4.2. W przypadkach zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT > 3–5 x GGN należy przerwać leczenie lekiem RoActemra.

Zaburzenia hematologiczne

W trakcie stosowania leczenia skojarzonego tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. z metotreksatem odnotowano obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi (patrz punkt 4.8). Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii u pacjentów uprzednio leczonych inhibitorem TNF.

U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej produktu RoActemra, nie zaleca się rozpoczynania leczenia, jeśli bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) jest niższa od 2 x 109/l. Należy zachować ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem RoActemra u pacjentów, u których występuje niska liczba płytek krwi (tj. liczba płytek krwi poniżej 100 x 103/µl). Nie zaleca się kontynuacji leczenia w przypadku pacjentów z ANC <0,5 x 109/l lub liczbą płytek krwi < 50 x 103/µl.

Ciężka neutropenia może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich zakażeń, chociaż w badaniach klinicznych produktu RoActemra dotychczas nie stwierdzono jasnego związku pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych a występowaniem ciężkich zakażeń.

U chorych na RZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować od 4 do 8 tygodnia po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. Zalecenia dotyczące zmiany dawkowania w oparciu o bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych (ANC) i liczbę płytek krwi – patrz punkt 4.2.

Parametry gospodarki lipidowej

U chorych leczonych tocilizumabem obserwowano zwiększone wartości parametrów gospodarki lipidowej, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz trójglicerydów (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów nie stwierdzono zwiększenia wskaźników aterogennych, a podwyższone stężenia cholesterolu całkowitego odpowiadały na leczenie lekami obniżającymi stężenie lipidów.

U chorych na RZS ocenę parametrów lipidowych należy wykonywać 4–8 tygodni po rozpoczęciu leczenia produktem RoActemra. W dalszym postępowaniu z pacjentami należy kierować się przyjętymi lokalnie wytycznymi klinicznymi dotyczącymi leczenia hiperlipidemii.

Zaburzenia neurologiczne

Lekarze powinni być szczególnie wyczuleni na objawy mogące wskazywać na świeżo powstałe ośrodkowe zaburzenia demielinizacyjne. W chwili obecnej nie jest znana zdolność produktu RoActemra do powodowania ośrodkowej demielinizacji.

Nowotwór złośliwy

U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. Immunomodulujące produkty lecznicze mogą zwiększać ryzyko występowania nowotworów złośliwych.

Szczepienia ochronne

Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa nie należy podawać szczepionek żywych i żywych o osłabionej zjadliwości podczas leczenia produktem RoActemra. W randomizowanym badaniu otwartym, dorośli chorzy na RZS leczeni produktem RoActemra i metotreksatem (MTX) uzyskali skuteczną odpowiedź na szczepienie 23-walentną polisacharydową szczepionką przeciw pneumokokom oraz szczepionką tężca, co było porównywalne do odpowiedzi obserwowanej u pacjentów leczonych tylko MTX. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem RoActemra u wszystkich pacjentów uzupełnić wszystkie ewentualne braki w realizacji programu immunizacji, zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Przerwa między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia produktem RoActemra powinna być zgodna z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień w odniesieniu do stosowania środków immunosupresyjnych.

Ryzyko sercowo-naczyniowe

U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i w ramach standardowej opieki medycznej należy u nich opanować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię).

Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF

Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu RoActemra w skojarzeniu z inhibitorami TNF lub innymi lekami biologicznymi u chorych na RZS. Nie zaleca się podawania leku RoActemra w skojarzeniu z innymi lekami biologicznymi.

Identyfikowalność

W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych nazwa handlowa podawanego produktu powinna zostać jasno zapisana (lub określona) w dokumentacji pacjenta.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Równoczesne podanie pojedynczej dawki tocilizumabu wielkości 10 mg/kg mc. razem z metotreksatem (MTX) w dawce 10–25 mg raz na tydzień nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na MTX.

Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały wpływu metotreksatu (MTX), niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub glikokortykosteroidów na klirens tocilizumabu.

Ekspresja wątrobowych enzymów kompleksu CYP450 jest hamowana przez cytokiny, takie jak IL-6, które stymulują przewlekły proces zapalny. Dlatego też leczenie silnym inhibitorem cytokin, takim jak tocilizumab, może spowodować odwrócenie tej tendencji z następczym zwiększeniem aktywności CYP450.

Badania in vitro na hodowli ludzkich hepatocytów wykazały, że IL-6 powoduje zmniejszenie ekspresji enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4. Tocilizumab normalizuje ekspresję tych enzymów.

W badaniu u chorych na RZS po tygodniu od podania pojedynczej dawki tocilizumabu poziomy simwastatyny (CYP3A4) zmniejszyły się o 57%, do poziomu porównywalnego lub nieznacznie wyższego, jaki obserwowano u zdrowych ochotników.

Rozpoczynając lub kończąc leczenie tocilizumabem, należy poddać wnikliwej obserwacji chorych przyjmujących produkty lecznicze, których dawki dobiera się indywidualnie, a które są metabolizowane przez enzymy CYP450 3A4, 1A2 lub 2C9 (np. atorwastatyna, blokery kanału wapniowego, teofilina, fenprokumon, warfaryna, fenytoina, cyklosporyna lub benzodiazepiny), gdyż może być konieczne zwiększenie dawek poszczególnych leków w celu utrzymania właściwego działania leczniczego. Ze względu na długi okres półtrwania (t1/2) wpływ tocilizumabu na aktywność enzymów CYP450 może utrzymywać się kilka tygodni po zaprzestaniu podawania leku.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia produktem RoActemra i do 3 miesięcy po jego zakończeniu.

Ciąża

Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania produktu RoActemra u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko spontanicznego wystąpienia poronienia, śmierci zarodka lub płodu przy podawaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla człowieka nie jest znane.

Lek RoActemra nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem sytuacji, gdy jego podawanie jest bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy tocilizumab przenika do mleka kobiecego. Nie badano u zwierząt przenikania tocilizumabu do mleka. Decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuacji lub przerwaniu podawania leku RoActemra należy podejmować, mając na uwadze korzyści dla dziecka karmionego piersią oraz korzyści leczenia lekiem RoActemra dla pacjentki.

Płodność

Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia tocilizumabem na płodność.

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lek RoActemra ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8, zawroty głowy).

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (występujących u ≥ 5% chorych leczonych tocilizumabem w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD) należały: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nadciśnienie tętnicze i zwiększenie aktywności AlAT.

Najcięższe działania niepożądane to ciężkie zakażenia, powikłania zapalenia uchyłków jelita i reakcje nadwrażliwości.

Podanie dożylne

Bezpieczeństwo stosowania tocilizumabu oceniono w 4 badaniach kontrolowanych placebo (badania II, III, IV i V), w badaniu, w którym grupa kontrolna otrzymywała metotreksat (badanie I), oraz w fazach przedłużonych tych badań (patrz punkt 5.1).

Okres badania kontrolowanego z podwójnie ślepą próbą wynosił 6 miesięcy w czterech badaniach (badanie I, III, IV i V) oraz do 2 lat w jednym badaniu (badanie II). W kontrolowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą 774 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX, 1870 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX lub innymi lekami DMARD, a 288 chorych otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w monoterapii.

Analizą długookresowej ekspozycji na tocilizumab objęto populację wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę tocilizumabu w okresie badania z podwójnie ślepą próbą lub w otwartej fazie przedłużenia badania. Z całkowitej liczby 4009 pacjentów w tej populacji 3577 było leczonych tocilizumabem przez co najmniej 6 miesięcy, 3296 – przez co najmniej 1 rok, 2806 – przez co najmniej 2 lata, 1222 – przez co najmniej 3 lata.

Podsumowanie działań niepożądanych zebrane w tabelach

Działania niepożądane wymienione w Tabeli 1 przedstawiono według klasyfikacji narządów i układów, przyporządkowując je do następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do

< 1/1 000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1. Działania niepożądane występujące u chorych na RZS otrzymujących tocilizumab w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem lub innymi lekami DMARD w okresach badań kontrolowanych z podwójnie ślepą próbą

Klasyfikacja

Bardzo częste

Częste

Niezbyt częste

układów i narządów

 

 

 

Zaburzenia krwi i

-

Leukopenia,

-

układu chłonnego

 

Neutropenia

 

 

 

 

 

Zaburzenia

-

-

Niedoczynność

endokrynologiczne

 

 

tarczycy

Zaburzenia narządu

-

Zapalenie spojówek

-

wzroku

 

 

 

Zaburzenia żołądka i

-

Ból brzucha, owrzodzenie jamy

Zapalenie błony

jelit

 

ustnej, zapalenie błony śluzowej

śluzowej jamy ustnej,

 

 

żołądka

wrzód żołądka

Zaburzenia

-

Obrzęki obwodowe, reakcje

-

ogólnoustrojowe i

 

nadwrażliwości, reakcja w

 

odczyny w miejscu

 

miejscu wstrzyknięcia

 

podania leku

 

 

 

Zakażenia i zarażenia

Zakażenie

Zapalenie podskórnej tkanki

Zapalenie uchyłków

pasożytnicze

górnych dróg

łącznej, zapalenie płuc,

jelita

 

oddechowych

opryszczka wargowa, półpasiec

 

Badania laboratoryjne

-

Zwiększenie aktywności

-

 

 

aminotransferaz wątrobowych,

 

 

 

zwiększenie masy ciała,

 

 

 

zwiększenie bilirubiny

 

 

 

całkowitej*

 

Zaburzenia

Hipercholester

 

Hipertrójglicerydemia

metabolizmu i

olemia*

 

 

odżywiania

 

 

 

Zaburzenia układu

-

Ból głowy, zawroty głowy

-

nerwowego

 

 

 

Zaburzenia nerek

-

 

Kamica nerkowa

Zaburzenia układu

-

Kaszel, duszność

-

oddechowego, klatki

 

 

 

piersiowej i

 

 

 

śródpiersia

 

 

 

Zaburzenia w obrębie

-

Wysypka, świąd, pokrzywka

-

skóry i tkanki

 

 

 

podskórnej

 

 

 

Zaburzenia naczyń

-

Nadciśnienie

-

* Obejmuje wzrost wykryty w czasie rutynowego monitorowania laboratoryjnego (patrz poniższy opis)

Opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wynosiła 127 zdarzeń na 100 pacjentolat w porównaniu do 112 zdarzeń na 100 pacjentolat w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość zakażeń podczas leczenia produktem RoActemra wynosiła 108 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji.

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość ciężkich zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. razem z lekami z grupy DMARD wynosiła 5,3 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w porównaniu do 3,9 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w

przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD. W badaniu, w trakcie którego podawano leki w monoterapii, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 3,6 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie przyjmującej tocilizumab i 1,5 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie otrzymującej metotreksat.

W populacji z długookresową ekspozycją całkowita częstość ciężkich zakażeń (bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych) wynosiła 4,7 zdarzeń na 100 pacjentolat. Zgłoszone ciężkie zakażenia, niektóre zakończone zgonem, obejmowały: czynną gruźlicę w postaci płucnej i pozapłucnej, inwazyjne zakażenia płuc, w tym kandydozę, aspergillozę, kokcydioidomikozę i zakażenie grzybem Pneumocystis jirovecii, zapalenie płuc, zapalenie podskórnej tkanki łącznej, półpasiec, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zapalenie uchyłków, sepsę i bakteryjne zapalenie stawów. Zgłaszano również przypadki zakażeń oportunistycznych.

Śródmiąższowa choroba płuc

Zaburzona czynność płuc może zwiększać ryzyko rozwoju zakażeń. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (w tym zapalenie płuc i zwłóknienie płuc), które w niektórych przypadkach zakończyły się zgonem.

Perforacja przewodu pokarmowego

W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego u leczonych tocilizumabem wynosiła 0,26 na 100 pacjentolat. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego wynosiła 0,28 na 100 pacjentolat. Przypadki perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych tocilizumabem pierwotnie zgłaszano jako powikłania zapalenia uchyłków jelita, włączając uogólnione ropne zapalenie otrzewnej, perforację w obrębie dolnego odcinka przewodu pokarmowego, przetokę i ropień.

Reakcje na dożylne podanie leku

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zdarzenia niepożądane związane z infuzją (wybrane zdarzenia występujące w ciągu 24 godzin od wlewu preparatu) zgłoszono u 6,9% pacjentów przyjmujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. razem z lekami z grupy DMARD i u 5,1% pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zdarzenia zgłaszane w trakcie podawania wlewu dożylnego obejmowały głównie epizody nadciśnienia; zdarzenia zgłaszane w ciągu 24 godzin od zakończenia podawania wlewu obejmowały ból głowy i reakcje skórne (wysypka, pokrzywka). Zdarzenia te nie wymagały zmiany leczenia.

Częstość reakcji anafilaktycznych (które wystąpiły ogółem u 8 na 4009 pacjentów, co stanowi 0,2%) była kilkakrotnie wyższa w przypadku dawki 4 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane z podawaniem tocilizumabu i wymagające przerwania podawania leku zgłoszono ogółem u 56 na 4009 pacjentów (1,4%) leczonych tocilizumabem w ramach badań klinicznych kontrolowanych i otwartych. Reakcje te generalnie obserwowano podczas drugiego do piątego wlewu dożylnego tocilizumabu (patrz punkt 4.4). Po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu zgłaszano występowanie śmiertelnych przypadków anafilaksji w czasie leczenia z dożylnym podawaniem tocilizumabu (patrz punkt 4.4).

Immunogenność

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przebadano ogółem 2876 pacjentów pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko tocilizumabowi. Przeciwciała przeciwko tocilizumabowi stwierdzono u 46 pacjentów (1,6%), z których w 6 przypadkach współwystępowała medycznie istotna reakcja nadwrażliwości, która stała się przyczyną trwałego przerwania leczenia u 5 z pacjentów. U trzydziestu pacjentów (1,1%) doszło do wytworzenia przeciwciał neutralizujących.

Nieprawidłowości hematologiczne: Granulocyty obojętnochłonne

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 109/l wystąpiło u 3,4% pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD w porównaniu do < 0,1% chorych

przyjmujących placebo razem z lekami z grupy DMARD. U około połowy pacjentów, u których ANC wynosiła < 1 x 109/l, zaburzenie to wystąpiło w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,5 x 109/l zgłoszono u 0,3% chorych otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. razem z lekami z grupy DMARD. Zgłaszano przypadki zakażeń ze zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Płytki krwi

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 103/µl wystąpiło u 1,7% pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD w porównaniu do < 1% chorych przyjmujących placebo razem z lekiem z grupy DMARD. Zmniejszeniom liczby płytek krwi nie towarzyszyły krwawienia.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby płytek krwi były zgodne z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

W okresie porejestracyjnym bardzo rzadko zgłaszano przypadki pancytopenii.

Zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przejściowe zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 3 x górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 2,1% pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w porównaniu do 4,9% chorych przyjmujących metotreksat i u 6,5% pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z DMARD w porównaniu do 1,5% u chorych przyjmujących placebo razem z DMARD.

Dołączenie leków potencjalnie hepatotoksycznych (np. metotreksatu) do tocilizumabu podawanego w monoterapii powodowało zwiększenie częstości występowania wzrostów aktywności enzymów wątrobowych. Zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 5 x GGN stwierdzono u 0,7% pacjentów otrzymujących tocilizumab w monoterapii oraz u 1,4% pacjentów przyjmujących tocilizumab w skojarzeniu z DMARD, przy czym u większości z tych chorych na stałe przerwano leczenie tocilizumabem. Opisywanym zwiększeniom aktywności nie towarzyszyło klinicznie istotne zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej ani objawy kliniczne zapalenia wątroby lub uszkodzenia wątroby. W czasie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą częstość występowania zwiększonego stężenia bilirubiny pośredniej, ocenianego podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych , powyżej górnej granicy normy zgłoszono u 6,2% pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. razem z lekami DMARD. Łącznie w przypadku 5,8% pacjentów nastąpiło podwyższenie stężenia bilirubiny pośredniej do > 1-2 x GGN, a w przypadku 0,4% pacjentów – do > 2 GGN.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia sposób oraz częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT/AspAT były zgodne z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Parametry gospodarki lipidowej

W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych często zgłaszano zwiększenie wartości parametrów gospodarki lipidowej obejmujące: stężenie cholesterolu całkowitego, trójglicerydów, cholesterolu LDL i (lub) cholesterolu HDL. Na podstawie rutynowego monitorowania laboratoryjnego u około 24% pacjentów przyjmujących lek RoActemra w badaniach klinicznych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości cholesterolu całkowitego ≥ 6,2 mmol/l, a u 15% chorych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości LDL ≥ 4,1 mmol/l. Zwiększone stężenia parametrów lipidowych ulegały normalizacji po wdrożeniu leczenia obniżającego stężenia lipidów.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zwiększonych wartości parametrów lipidowych była zgodna z danymi uzyskanymi w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Nowotwory złośliwe

Dane kliniczne są niewystarczające do oceny potencjalnej częstości występowania nowotworów złośliwych w następstwie ekspozycji na tocilizumab. Trwają długoterminowe badania oceniające bezpieczeństwo tocilizumabu.

Reakcje skórne

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu Stevensa-Johnsona po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu.

Stosowanie podskórne

Bezpieczeństwo podskórnie podawanego tocilizumabu u chorych na RZS oceniano w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu – SC-I. SC-I było badaniem równoważności ( non-inferiority) obejmującym 1262 chorych na RZS, służącym ocenie skuteczności i bezpieczeństwa tocilizumabu podawanego w dawce 162 mg co tydzień w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. podawanej dożylnie. Wszyscy pacjenci otrzymali wcześniejsze leczenie niebiologicznymi lekami DMARD. Bezpieczeństwo i immunogenność określone dla tocilizumabu podawanego podskórnie były spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa dla tocilizumabu podawanego dożylnie. Nie zaobserwowano nowych ani nieoczekiwanych niepożądanych działań leku (patrz Tabela 1). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były częstsze w grupie otrzymującej lek podskórnie w porównaniu z częstością reakcji w grupie otrzymującej lek dożylnie, w której podawano podskórnie placebo.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

W trakcie 6-miesięcznego okresu kontrolowanego badania SC-I częstotliwość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia wynosiła dla podawanego podskórnie, cotygodniowo tocilizumabu i placebo (grupa leczona lekiem podawanym dożylnie) odpowiednio 10,1% (64/631) oraz 2,4% (15/631). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (jak rumień, świąd, ból i krwiak) miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Większość z nich ustępowała bez leczenia i bez konieczności odstawienia leku.

Immunogenność

W badaniu SC-I ogółem 625 pacjentów otrzymujących tygodniowo 162 mg tocilizumabu przebadano pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko tocilizumabowi w przeciągu 6-miesięcznego okresu kontrolnego. U pięciu pacjentów (0,8%) wykryto przeciwciała przeciwko tocilizumabowi; u wszystkich tych pacjentów były obecne przeciwciała neutralizujące przeciwko tocilizumabowi. U jednego pacjenta (0,2%) wykryto przeciwciało przeciwko izotypowi immunoglobuliny IgE.

W badaniu SC-II przebadano ogółem 434 pacjentów otrzymujących co drugi tydzień 162 mg tocilizumabu pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko tocilizumabowi w przeciągu 6-miesięcznego okresu kontrolnego. U siedmiu pacjentów (1,6%) wykryto przeciwciała przeciwko tocilizumabowi; u sześciu (1,4%) z tych pacjentów były obecne przeciwciała neutralizujące przeciwko tocilizumabowi. U czterech pacjentów (0,9%) wykryto przeciwciało przeciwko izotypowi immunoglobuliny IgE.

Nie zauważono zależności między wytwarzaniem przeciwciał a odpowiedzią na leczenie lub działaniami niepożądanymi.

Nieprawidłowości hematologiczne:

Granulocyty obojętnochłonne

W czasie monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania klinicznego tocilizumabu SC-I u 2,9% pacjentów w przypadku cotygodniowego przyjmowania dawki podskórnie wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 109/l.

Nie stwierdzono jednoznacznego powiązania pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 109/l a występowaniem ciężkich zakażeń.

Płytki krwi

W czasie monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania klinicznego tocilizumabu SC-I u żadnego z pacjentów, w przypadku cotygodniowego przyjmowania dawki podskórnie nie wystąpił spadek liczby płytek krwi poniżej 50 x 103/μl.

Zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych

W czasie monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania klinicznego tocilizumabu SC-I w przypadku cotygodniowego przyjmowania dawki podskórnie, u odpowiednio 6,5% i 1,4% pacjentów wystąpił wzrost aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN.

Parametry gospodarki lipidowej

W czasie monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania klinicznego tocilizumabu SC-I u 19% pacjentów w przypadku cotygodniowego przyjmowania dawki podskórnie zarejestrowano trwałe podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), z czego u 9% pacjentów zarejestrowano trwałe podwyższenie LDL do 4,1 mmol/l (160 mg/dl).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V*.

4.9Przedawkowanie

Dostępne dane dotyczące przedawkowania leku RoActemra są ograniczone. Zgłoszono jeden przypadek przypadkowego przedawkowania, w którym chory ze szpiczakiem mnogim otrzymał dożylnie pojedynczą dawkę w wysokości 40 mg/kg mc. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych.

U zdrowych ochotników otrzymujących pojedynczą dawkę w wysokości do 28 mg/kg mc. nie zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych, aczkolwiek wystąpiła neutropenia wymagająca zmniejszenia dawki preparatu.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inhibitory interleukin; kod ATC: L04AC07.

Mechanizm działania

Tocilizumab wiąże się swoiście z receptorami IL-6 (sIL-6R i mIL-6R), zarówno rozpuszczalnymi, jak i związanymi z błonami komórkowymi. Wykazano, że tocilizumab hamuje przekazywanie sygnału szlakiem pośredniczonym przez sIL-6R i mIL-6R. IL-6 jest plejotropową cytokiną prozapalną produkowaną przez wiele różnych komórek, w tym limfocyty T i B, monocyty i fibroblasty. IL-6 bierze udział w różnorodnych procesach fizjologicznych, takich jak aktywacja limfocytów T, indukcja wydzielania immunoglobulin, indukcja wytwarzania białek ostrej fazy w wątrobie i stymulacja hematopoezy. IL-6 odgrywa również rolę w patogenezie chorób, w tym chorób zapalnych, osteoporozy i chorób nowotworowych.

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych nad stosowaniem tocilizumabu obserwowano szybkie zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP), szybkości opadania krwinek czerwonych (OB) i stężenia surowiczego amyloidu A (SAA). Zgodnie z działaniem na białka ostrej fazy, podawanie tocilizumabu wiązało się ze zmniejszeniem liczby płytek krwi, przy czym zmniejszenie wartości tego parametru nie przekraczało granic normy. Obserwowano zwiększenie stężenia hemoglobiny, co jest spowodowane osłabieniem przez tocilizumab działania IL-6, stymulującej wytwarzanie hepcydyny, w wyniku czego dochodzi do zwiększenia dostępności żelaza. U chorych leczonych tocilizumabem stężenie CRP ulegało zmniejszeniu do wartości mieszczących się w granicach normy już w drugim tygodniu leczenia i utrzymywało się na tym samym poziomie do końca trwania leczenia.

U zdrowych ochotników, którym podano tocilizumab w dawce od 2 do 28 mg/kg dożylnie i 81 do 162 mg podskórnie, 2 do 5 dni po podaniu bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszyła się do najniższych wartości. Następnie liczba granulocytów obojętnochłonnych zwiększyła się do wartości wyjściowych w sposób zależny od dawki.

U chorych na RZS zaobserwowano podobny (jak u zdrowych badanych) spadek całkowitej liczby granulocytów obojętnochłonnych po podaniu tocilizumabu (patrz punkt 4.8).

Podanie dożylne Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczną tocilizumabu w zakresie łagodzenia objawów przedmiotowych i podmiotowych RZS oceniano w pięciu wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. W badaniach I–V wzięli udział pacjenci w wieku 18 lat z czynnym RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów American College of Rheumatology (ACR) i u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów.

W badaniu I tocilizumab podawano dożylnie co czwarty tydzień w monoterapii. W badaniach II, III i V porównywano tocilizumab podawany dożylnie raz na cztery tygodnie w skojarzeniu z metotreksatem do leczenia placebo z metotreksatem. W badaniu IV porównywano leczenie tocilizumabem podawanym dożylnie co czwarty tydzień w skojarzeniu z innym lekiem z grupy DMARD do leczenia placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Głównym punktem końcowym tych pięciu badań był odsetek chorych, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie według kryteriów ACR 20 w 24. tygodniu.

W badaniu I wzięło udział 673 pacjentów, którzy nie byli leczeni metotreksatem w ciągu sześciu miesięcy poprzedzających randomizację i u których nie zachodziła konieczność przerwania podawania metotreksatu z powodu istotnych klinicznie działań toksycznych lub braku odpowiedzi na leczenie. Większość (67%) pacjentów nigdy wcześniej nie przyjmowała metotreksatu. Tocilizumab w dawce

8 mg/kg mc. podawano co czwarty tydzień w monoterapii. Grupa porównawcza otrzymywała metotreksat raz na tydzień (dawki dobierane indywidualnie od 7,5 mg do maksymalnie 20 mg na tydzień przez okres ośmiu tygodni).

Badanie II, trwające dwa lata, z zaplanowaną analizą wyników w 24., 52. i w 104. tygodniu, objęło 1196 pacjentów, u których stwierdzono niedostateczną odpowiedź kliniczną na metotreksat. Tocilizumab w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo podawano z zachowaniem zasad zaślepienia raz na cztery tygodnie przez okres 52 tygodni w skojarzeniu ze stałą dawką metotreksatu (od 10 do 25 mg na tydzień). Po 52. tygodniu wszyscy pacjenci mieli możliwość leczenia tocilizumabem w dawce

8 mg/kg mc. w ramach badania otwartego. Z grupy pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do grupy placebo + metotreksat i ukończyli badanie, 86% otrzymało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w 2. roku. Pierwszorzędowym punktem końcowym w 24. tygodniu badania był odsetek chorych, którzy spełnili kryteria odpowiedzi na leczenie ACR 20. Oceniane w 52. i 104. tygodniu badania współistniejące pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały zapobieganie uszkodzeniu stawów i poprawę sprawności fizycznej.

W badaniu III wzięło udział 623 pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią kliniczną na metotreksat. Chorym podawano tocilizumab raz na cztery tygodnie w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo, w skojarzeniu z metotreksatem w stałej dawce (od 10 do 25 mg na tydzień).

Badanie IV objęło 1220 pacjentów, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na stosowane dotychczas leczenie przeciwreumatyczne obejmujące jeden lub więcej leków z grupy DMARD. Chorym podawano tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. lub placebo raz na cztery tygodnie w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD w stałych dawkach.

W badaniu V wzięło udział 499 pacjentów z niedostateczną odpowiedzią kliniczną lub nietolerancją jednego lub więcej leków z grupy inhibitorów TNF. Leczenie inhibitorem TNF przerwano przed randomizacją. Tocilizumab w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo podawano raz na cztery tygodnie w skojarzeniu ze stałymi dawkami metotreksatu (od 10 do 25 mg na tydzień).

Odpowiedź kliniczna

We wszystkich badaniach u chorych leczonych tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. stwierdzono po 6 miesiącach istotnie statystycznie większą częstość odpowiedzi na leczenie ACR 20, 50, 70 w porównaniu do grupy kontrolnej (Tabela 2). W badaniu I dowiedziono wyższości tocilizumabu podawanego w dawce 8 mg/kg mc. nad czynnym produktem porównawczym – metotreksatem.

Efekt leczenia u chorych był porównywalny niezależnie od obecności lub braku czynnika reumatoidalnego w surowicy krwi, wieku, płci, rasy, liczby przebytych wcześniej terapii i stopnia zaawansowania choroby. Poprawa następowała szybko (już od drugiego tygodnia od rozpoczęcia podawania), a wielkość odpowiedzi na leczenie wzrastała w toku trwania leczenia. W trwających do tej pory badaniach otwartych będących przedłużeniem badań I–V obserwowano utrzymywanie się trwałej odpowiedzi na leczenie przez ponad 3 lata.

We wszystkich badaniach u chorych leczonych tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. odnotowano istotną poprawę we wszystkich parametrach oceny odpowiedzi ACR: liczba bolesnych i obrzękniętych stawów, ocena ogólna w opinii pacjenta i lekarza, wskaźnik niepełnosprawności, ocena bólu i stężenie CRP w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo i metotreksat lub inny lek z grupy DMARD.

U pacjentów biorących udział w badaniach od I do V średnia wartość wskaźnika aktywności choroby dla 28 stawów (DAS28) wynosiła wyjściowo 6,5–6,8. U chorych otrzymujących tocilizumab stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie wskaźnika DAS28 od wartości wyjściowych 3,1–3,4 (średnia poprawa) w porównaniu do pacjentów w grupie kontrolnej (1,3-2,1). Odsetek pacjentów, u których stwierdzono kliniczną remisję wg DAS28 (DAS28 < 2,6) po 24 tygodniach leczenia, był istotnie wyższy wśród chorych otrzymujących tocilizumab (28%–34%) w porównaniu do 1%–12% wśród chorych z grup kontrolnych. W badaniu II, w 104. tygodniu leczenia 65% pacjentów osiągnęło wartość wskaźnika DAS28 < 2,6 w porównaniu do 48% w 52. tygodniu i 33% w 24. tygodniu leczenia.

W analizie zbiorczej badań II, III i IV odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź ACR 20, 50, 70 był istotnie wyższy (odpowiednio 59% vs. 50%, 37% vs. 27%, 18% vs. 11%) w grupie otrzymującej tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD, w porównaniu do grupy leczonej tocilizumabem w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD (p < 0,03).

Podobnie odsetek pacjentów, u których stwierdzono remisję według wskaźnika aktywności choroby DAS28 (DAS28 < 2,6), był istotnie wyższy (odpowiednio 31% vs. 16%) wśród chorych otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. z lekiem z grupy DMARD niż u chorych leczonych tocilizumabem w dawce 4 mg/kg mc. z lekiem z grupy DMARD (p < 0,0001).

Tabela 2. Odpowiedzi ACR w badaniach kontrolowanych z udziałem placebo/metotreksatu/leków DMARD (% pacjentów)

 

 

Badanie I

Badanie II

Badanie III

Badanie IV

Badanie V

 

 

AMBITION

LITHE

OPTION

TOWARD

RADIATE

Tydzi

 

TCZ

MTX

TCZ

PBO +

TCZ

PBO +

TCZ

PBO +

TCZ 8

PBO +

 

8 mg/kg

 

8 mg/kg

MTX

8 mg/kg

MTX

8 mg/kg

DMARD

mg/kg

MTX

 

 

 

 

+ MTX

 

+ MTX

 

+

 

+ MTX

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DMARD

 

 

 

 

 

N =

N =

N =

N =

N =

N =

N =

N =

N =

N =

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 20

 

 

 

 

 

70%**

52%

56%**

27%

59%**

26%

61%***

24%

50%***

10%

 

 

*

 

*

 

*

 

 

 

 

 

 

 

 

56%**

25%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 50

 

 

 

 

 

44%**

33%

32%***

10%

44%**

11%

38%***

9%

29%**

4%

 

 

 

 

 

 

*

 

 

 

*

 

 

 

 

36%***

10%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 70

 

 

 

 

 

28%**

15%

13%***

2%

22%**

2%

21%***

3%

12%**

1%

 

 

 

 

 

 

*

 

 

 

 

 

 

 

 

20%***

4%

 

 

 

 

 

 

TCZ

 

– tocilizumab

 

 

 

 

 

 

 

 

MTX

– metotreksat

 

 

 

 

 

 

 

 

PBO

– placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

DMARD

– lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby

 

 

 

 

**– p < 0,01, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD

***– p < 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD

Duża odpowiedź kliniczna

Po 2 latach leczenia tocilizumabem w skojarzeniu z MTX 14% pacjentów osiągnęło dużą odpowiedź kliniczną (utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie wg kryteriów ACR70 przez co najmniej 24 tygodnie).

Odpowiedź radiologiczna

W badaniu II u pacjentów z niedostateczną odpowiedzią na leczenie metotreksatem oceniano radiologicznie stopień zahamowania zmian strukturalnych stawów i wyrażano jako zmianę w zmodyfikowanej skali Sharpa i jej składowych, liczby nadżerek i zwężeń szpar stawowych.

Zahamowanie niszczenia struktury stawu wykazano na podstawie istotnie mniejszej progresji radiologicznej u chorych otrzymujących tocilizumab w porównaniu do grupy kontrolnej (Tabela 3).

W przedłużonej otwartej fazie badania II zahamowanie progresji strukturalnego uszkodzenia stawów u leczonych tocilizumabem w skojarzeniu z metotreksatem utrzymywało się w drugim roku leczenia. Średnia zmiana całkowitego wyniku w skali Sharpa w modyfikacji Genanta od wartości wyjściowej do 104. tygodnia leczenia była istotnie niższa u chorych leczonych tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. + MTX (p < 0,0001) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo + MTX.

Tabela 3. Średnia zmiana wyników radiologicznych w ciągu 52 tygodni w badaniu II

 

 

PBO + MTX

TCZ 8 mg/kg + MTX

 

 

(+ TCZ od 24. tygodnia)

 

 

 

N = 393

N = 398

Wartość wskaźnika Sharp-

1,13

0,29*

Genant

 

 

 

Wskaźnik nadżerek

0,71

0,17*

Wskaźnik JSN

0,42

0,12*

PBO

– placebo

 

 

MTX

– metotreksat

 

 

TCZ

– tocilizumab

 

 

JSN

– Zwężenie szpar stawowych

 

*

– p ≤ 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX

 

**– p < 0,005, TCZ vs. PBO + MTX

Po 1 roku leczenia tocilizumabem w skojarzeniu z MTX 85% pacjentów (n = 348) nie miało progresji strukturalnego uszkodzenia stawów, zdefiniowanej jako brak zmiany wyniku całkowitego w skali Sharpa lub zmiana poniżej zera, w porównaniu do 67% pacjentów otrzymujących placebo + MTX (n = 290) (p 0,001). Wyniki te były spójne z uzyskanymi po 2 roku leczenia (83%; n = 353). 93% (n = 271) pacjentów nie miało progresji między 52. a 104. tygodniem leczenia.

Wyniki związane ze stanem zdrowia oraz dotyczące jakości życia

U chorych otrzymujących tocilizumab odnotowano poprawę we wszystkich kwestionariuszach samooceny pacjentów (kwestionariusz oceny stanu zdrowia-wskaźnik niepełnosprawności – HAQ- DI), krótki kwestionariusz SF-36 i kwestionariusz oceny funkcji w trakcie leczenia przewlekłej choroby (FACIT). Statystycznie istotną poprawę w wynikach HAQ-DI obserwowano u chorych leczonych lekiem RoActemra w porównaniu do chorych otrzymujących leki z grupy DMARD. W otwartej fazie badania II poprawa sprawności fizycznej utrzymywała się do 2 roku leczenia. W 52. tygodniu średnia zmiana wyniku HAQ-DI wynosiła -0,58 u leczonych tocilizumabem w dawce

8 mg/kg mc. + MTX w porównaniu do -0,39 w grupie placebo + MTX. Średnia zmiana wyniku HAQ- DI utrzymywała się do 104. tygodnia w grupie otrzymującej tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. + MTX (-0,61).

Stężenie hemoglobiny

U chorych leczonych produktem RoActemra w 24. tygodniu obserwowano statystycznie istotne zwiększenie stężenia hemoglobiny w porównaniu do pacjentów otrzymujących leki z grupy DMARD (p < 0,0001). Zwiększenie średniego stężenia hemoglobiny odnotowano w 2. tygodniu leczenia, przy czym wartości utrzymywały się w granicach normy przez cały okres 24 tygodni.

Tocilizumab vs. adalimumab w monoterapii

W 24-tygodniowym badaniu VI (WA19924) prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu porównanie monoterapii tocilizumabem z monoterapią adalimumabem oceniono 326 pacjentów z RZS i nietolerancją metotreksatu lub u których kontynuacja leczenia metotreksatem była niewskazana (włączywszy pacjentów z niedostateczną odpowiedzią na leczenie metotreksatem). Pacjenci w grupie tocilizumabu otrzymywali wlew dożylny (IV) z tocilizumabu (8 mg/kg mc.) co każde 4 tygodnie (q4w) i podskórny (SC) zastrzyk z placebo co 2 tygodnie (q2w). Pacjenci w grupie adalimumabu otrzymywali podskórny (SC) zastrzyk z adalimumabu (40 mg) co 2 tygodnie (q2w) oraz dożylny (IV) wlew z placebo co cztery tygodnie (q4w).

Statystycznie istotnie lepszy skutek leczenia stwierdzono w przypadku tocilizumabu w porównaniu do adalimumabu, odnośnie do kontroli aktywności choroby od początku badania do 24. tygodnia, w stosunku do pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim była zmiana DAS28, jak również do wszystkich drugorzędowych punktów końcowych (Tabela 4).

Tabela 4: Wyniki skuteczności dla badania VI (WA19924)

ADA + placebo

TCZ + Placebo

 

(dożylnie)

(podskórnie)

wartość p(a)

N = 162

N = 163

Pierwszorzędowy punkt końcowy – średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w 24. tygodniu

DAS28 (średnia skorygowana)

-1,8

-3,3

 

Zmiana średniej skorygowanej

-1,5 (-1,8; -1,1)

< 0,0001

(95% CI)

 

 

 

Drugorzędowy punkt końcowy – procent osób reagujących na terapię w 24. tygodniu(b)

DAS28 < 2,6; n (%)

17 (10,5)

65 (39,9)

< 0,0001

DAS28 ≤ 3,2; n (%)

32 (19,8)

84 (51,5)

< 0,0001

Odpowiedź ACR20, n (%)

80 (49,4)

106 (65,0)

0,0038

Odpowiedź ACR50, n (%)

45 (27,8)

77 (47,2)

0,0002

Odpowiedź ACR70, n (%)

29 (17,9)

53 (32,5)

0,0023

a– wartość p została skorygowana względem obszaru i czasu trwania RZS dla wszystkich punktów końcowych, a także względem wartości wyjściowej dla wszystkich ciągłych punktów końcowych.

b– w przypadku brakujących danych zastosowano kwalifikację do grupy braku odpowiedzi. Mnogość kontrolowano za pomocą metody Bonferroniego.-Holma-

Istnieje podobieństwo pomiędzy ogólnym klinicznym profilem zdarzeń niepożądanych dla tocilizumabu i adalimumabu. Odsetek pacjentów z poważnymi zdarzeniami niepożądanymi był wyrównany między badanymi grupami (11,7% dla tocilizumabu i 9,9% dla adalimumabu). Rodzaje niepożądanego działania leków w grupie tocilizumabu były spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa tocilizumabu; reakcje te zgłaszano z podobną częstotliwością, jak podano w Tabeli 1. W grupie tocilizumabu zgłaszano większą częstość występowania zakażeń i zarażeń (odpowiednio 48% i 42%) bez zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń (3,1%). Obydwa rodzaje leczenia wywołały takie same zmiany w laboratoryjnych parametrach bezpieczeństwa (obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi, wzrost aktywności AlAT, AspAT i stężenia lipidów), jednakże wielkość zmian i częstotliwość zaznaczonych nieprawidłowości były wyższe w przypadku tocilizumabu w porównaniu do adalimumabu. U czterech (2,5%) pacjentów w grupie tocilizumabu i dwóch (1,2%) w grupie adalimumabu wystąpiło zmniejszenie spadek liczby granulocytów obojętnochłonnych 3. lub 4. stopnia wg. CTC. U jedenastu (6,8%) pacjentów w grupie tocilizumabu i pięciu (3,1%) w grupie adalimumabu zarejestrowano spadek liczby granulocytów obojętnochłonnych 2. lub wyższego stopnia wg. CTC. Średni wzrost stężenia LDL od wartości początkowych wynosił 0,64 mmol/l (25 mg/dl) dla pacjentów w grupie tocilizumabu i 0,19 mmol/l (7 mg/dl) dla pacjentów w grupie adalimumabu. Profil bezpieczeństwa określony dla tocilizumabu

podawanego podskórnie był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa dla tocilizumabu podawanego dożylnie. Nie zaobserwowano nowych lub nieoczekiwanych niepożądanych działań leku (patrz Tabela 1).

Stosowanie podskórne Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczną tocilizumabu podawanego podskórnie w zakresie łagodzenia objawów przedmiotowych i podmiotowych RZS oraz odpowiedzi radiologicznej oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach kontrolowanych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Do udziału w badaniu I (SC-I) kwalifikowani byli pacjenci w wieku powyżej 18 lat z czynnym umiarkowanym lub ciężkim RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów ACR i u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 4 bolesne i 4 obrzęknięte stawy. Wszyscy pacjenci otrzymali wcześniejsze leczenie z udziałem niebiologicznych leków DMARD. Do udziału w badaniu II (SC-II) kwalifikowani byli pacjenci w wieku powyżej 18 lat z czynnym umiarkowanym lub ciężkim RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów ACR i u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów.

Przejście z dożylnej, podawanej co 4 tygodnie dawki 8 mg/kg mc. do podawanej podskórnie raz wtygodniu dawki 162 mg zmienia ekspozycję pacjenta na lek . Zakres ekspozycji zmienia się wraz z masą ciała pacjenta (wzrost u pacjentów o niskiej masie ciała i spadek u pacjentów o dużej masie ciała), ale wynik kliniczny jest spójny z wynikiem obserwowanym u pacjentów leczonych lekiem podawanym dożylnie.

Odpowiedź kliniczna

Badanie SC-I oceniało pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim RZS, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź kliniczną na stosowane dotychczas leczenie przeciwreumatyczne, jednym lub więcej lekami z grupy DMARD, gdzie u około 20% pacjentów w wywiadzie stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie przynajmniej jednym inhibitor TNF. W badaniu SC-I 1 262 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grup otrzymujących tocilizumab w dawce 162 mg podskórnie raz w tygodniu lub tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. dożylnie co cztery tygodnie w skojarzeniu z niebiologicznymi lekami z grupy DMARD. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu była różnica odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie według kryterium ACR20 po 24 tygodniach. Wyniki z badania SC-I pokazano w Tabeli 5.

Tabela 5. Odpowiedzi ACR w badaniu SC-I w 24. tygodniu (% pacjentów)

 

 

 

SC-Ia

 

TCZ SC 162 mg co

 

TCZ IV 8 mg/kg

 

tydzień

 

+ DMARD

 

+ DMARD

 

 

 

N = 558

 

N = 537

ACR20 w 24. tygodniu

69,4%

 

73,4%

Różnica ważona (95% CI)

 

-4,0 (-9,2; 1,2)

ACR50 w 24. tygodniu

47,0%

 

48,6%

Różnica ważona (95% CI)

 

-1,8 (-7,5; 4,0)

ACR70 w 24. tygodniu

24,0%

 

27,9%

Różnica ważona (95% CI)

 

-3,8 (-9,0; 1,3)

TCZ – tocilizumab

a – populacja zgodnie z protokołem

U pacjentów w badaniu SC-I wartości wyjściowe średniego wskaźnika aktywności choroby (DAS28) wynosiły 6,6 oraz 6,7, odpowiednio dla grup otrzymujących lek podskórnie i dożylnie. W 24 tygodniu badania obserwowano znaczący spadek wskaźnika DAS28 od wartości początkowej (średnia poprawa) do 3,5 w obu badanych grupach; podobny odsetek pacjentów w grupach otrzymujących lek podskórnie (38,4%) i dożylnie (36,9%) osiągnął kliniczną remisję określoną na podstawie wskaźnika DAS28 (DAS28 < 2,6).

Odpowiedź radiologiczna

Odpowiedź radiologiczną po podawanym podskórnie tocilizumabem oceniano w wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów z czynnym RZS (SC-II).W badaniuSC-IIoceniano pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim RZS, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź kliniczną na stosowane dotychczas leczenie przeciwreumatyczne, obejmujące jeden lub więcej leków z grupy DMARD, gdzie u około 20% pacjentów w wywiadzie stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie przynajmniej jednym inhibitorem TNF. Do udziału w badaniu kwalifikowani byli pacjenci w wieku powyżej 18 lat z czynnym RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów ACR u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów. W badaniu SC-II 656 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do grup otrzymujących tocilizumab w dawce 162 mg podskórnie co drugi tydzień oraz placebo, w skojarzeniu z niebiologicznymi lekami z grupy DMARD.

W badaniu SC-II zahamowanie uszkodzeń strukturalnych stawów oceniano radiologicznie i wyrażano jako zmianę średniej wartości wskaźnika Sharpa w modyfikacji van der Heijde (mTSS) od wartości

wyjściowej w Zahamowanie niszczenia struktury stawu wykazano w 24. tygodniu. przy istotnym zmniejszeniu progresji radiologicznej u chorych otrzymujących podskórnie tocilizumab w porównaniu do placebo (wartość średnia mTSS 0,62 vs. 1,23, p = 0,0149; van Elteren). Wyniki te są spójne z wynikami obserwowanymi w przypadku pacjentów leczonych tocilizumabem podawanym dożylnie.

W 24. tygodniu badania SC-II osiągnięto odpowiedzi ACR20 wynoszące 60,9%, ACR50 wynoszące 39,8% i ACR70 wynoszące 19,7% dla pacjentów leczonych tocilizumabem podawanym podskórnie co drugi tydzień w porównaniu z odpowiedziami ACR20 wynoszącymi 31,5%, ACR50 wynoszącymi 12,3% i ACR70 wynoszącymi 5,0% dla pacjentów otrzymujących placebo. Średnia wartość początkowa wskaźnika DAS28 wynosiła 6,7 w grupie pacjentów otrzymujących lek podskórnie i 6,6 w grupie otrzymującej placebo. W 24 tygodniu badania obserwowano znaczący spadek wskaźnika DAS28 od wartości początkowej do 3,1 w grupie otrzymującej lek podskórnie i do 1,7 w grupie otrzymującej placebo; odsetek pacjentów ze wskaźnikiem DAS28 < 2,6 wynosił 32,0% w grupie otrzymującej lek podskórnie i 4,0% w grupie otrzymującej placebo.

Wyniki związane ze stanem zdrowia oraz dotyczące jakości życia

W badaniu SC-I po 24. tygodniu średni spadek HAQ-DI od wartości początkowej wynosił 0,6 w obu grupach – otrzymującej lek podskórnie i dożylnie. Odsetek pacjentów osiągających istotną kliniczne poprawę wskaźnika HAQ-DI w 24. tygodniu badania (zmiana względem wartości początkowej o ≥ 0,3 jednostki) był porównywalny dla grupy otrzymującej lek podskórnie (65,2%) i dożylnie (67,4%), z ważoną różnicą w proporcjach wynoszącą -2,3% (95% CI -8,1; 3,4). Dla SF-36 średnia zmiana poziomu aktywności umysłowej od wartości początkowej w 24. tygodniu badania wyniosła 6,22 dla grupy otrzymującej lek podskórnie i 6,54 dla grupy otrzymującej lek dożylnie; wynik dla zmiany poziomu aktywności fizycznej był podobny i wyniósł odpowiednio 9,49 oraz 9,65.

W badaniu SC-II po 24. tygodniu średni spadek HAQ-DI od wartości początkowej był znacząco wyższy dla pacjentów otrzymujących tocilizumab co drugi tydzień podskórnie (0,4) w porównaniu z grupą placebo (0,3). Odsetek pacjentów osiągających istotną kliniczne poprawę wskaźnika HAQ-DI w 24. tygodniu badania (zmiana względem wartości początkowej o ≥ 0,3 jednostki) był wyższy dla grupy otrzymującej lek podskórnie co drugi tydzień (58%) w porównaniu z grupą placebo (46,8%). Wskaźnik SF-36 (średnia zmiana w poziomach aktywności umysłowej i fizycznej) był znacząco wyższy dla grupy otrzymującej tocilizumab podskórnie (6,5 i 5,3) w porównaniu z grupą placebo (3,8 i 2,9).

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek dołączania wyników badań leku RoActemra w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu przewlekłego idiopatycznego zapalenia stawów (włącznie z reumatoidalnym zapaleniem stawów, zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, łuszczycowym zapaleniem stawów i młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów). W punkcie 4.2 zawarto informacje dotyczące stosowania u dzieci.

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Podanie dożylne

Właściwości farmakokinetyczne tocilizumabu określono, stosując metody analizy farmakokinetyki populacyjnej, na podstawie zgromadzonych w bazie danych 3552 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali tocilizumab w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. w postaci trwającego godzinę wlewu dożylnego podawanego co 4 tygodnie, w okresie 24 tygodni lub w dawce 162 mg podawanej podskórnie raz na tydzień lub co drugi tydzień przez 24 tygodnie.

Następujące parametry (przewidywane średnie odchylenie standardowe) zostały oszacowane dla dawki 8 mg/kg mc. tocilizumabu podawanego co 4 tygodnie: powierzchnia pola pod krzywą w stanie równowagi (AUC) = 38000 13000 h µg/ml, stężenie minimalne Cmin = 15,9 13,1 g/ml i stężenie maksymalne (Cmax) = 182 50,4 µg/ml, zaś współczynniki akumulacji dla AUC i Cmax były niskie i wynosiły odpowiednio 1,32 oraz 1,09. Zgodnie z przewidywaniami opartymi na nieliniowym klirensie niższych stężeń, współczynnik akumulacji był wyższy dla Cmin (2,49). Stan równowagi został osiągnięty po pierwszym podaniu leku dla Cmax, oraz odpowiednio po 8 i 20 tygodniach dla AUC i Cmin. Wartości AUC, Cmin i Cmax tocilizumabu zwiększały się wraz ze zwiększeniem masy ciała. Przy

masie ciała ≥ 100 kg przewidywane średnie (± SD); powierzchni pola pod krzywą w stanie równowagi (AUC), Cmin i Cmax dla tocilizumabu wynosiły odpowiednio: 50000 ± 16800 μg•h/mL, 24,4 ±

17,5 μg/ml i 226 ± 50,3 μg/ml; były one większe od średnich wartości dla całej populacji pacjentów (tzn. każdej masy ciała) wymienionych powyżej. Krzywa odpowiedzi na leczenie w zależności od dawki tocilizumabu spłaszcza się przy większej ekspozycji. Skutkuje to mniejszym przyrostem efektywności leczenia wraz zwiększaniem się stężenia tocilizumabu. U pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce > 800 mg nie wykazano istotnej klinicznie poprawy skuteczności leczenia. Dlatego nie zaleca się podawania tocilizumabu w dawce przekraczającej 800 mg na infuzję (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

U chorych na RZS centralna objętość dystrybucji wynosiła 3,72, obwodowa objętość dystrybucji wynosiła 3,35, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 7,07.

Eliminacja

Po podaniu dożylnym tocilizumab podlega dwufazowej eliminacji z krążenia. Całkowity klirens tocilizumabu był zależny od stężenia i jest sumą klirensów liniowego i nieliniowego. Klirens liniowy oceniano jako jeden z parametrów analizy farmakokinetyki populacyjnej, a jego wartość wyniosła 9,5 ml/h. W przypadku niskich stężeń tocilizumabu główną rolę odgrywa zależny od stężenia klirens nieliniowy. Z chwilą gdy dojdzie do wysycenia szlaku klirensu nieliniowego (co ma miejsce przy wyższych stężeniach tocilizumabu), klirens staje się liniowy.

Okres półtrwania (t1/2) tocilizumabu jest zależny od stężenia. W stanie równowagi w przypadku dawki 8 mg/kg mc. podawanej co 4 tygodnie efektywny t1/2 ulega zmniejszeniu wraz z malejącymi stężeniami podczas przerwy pomiędzy kolejnymi podaniami leku i wynosi od 18 do 6 dni.

Liniowość

Parametry farmakokinetyczne tocilizumabu nie zmieniały się w czasie. W przypadku dawek

4 i 8 mg/kg mc. podawanych raz na cztery tygodnie obserwowano większe niż proporcjonalne do dawki zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) i stężenia Cmin. Stężenie maksymalne (Cmax) rosło proporcjonalnie do dawki. W stanie równowagi przewidywane wartości AUC i Cmin były odpowiednio 3,2 raza i 30 razy wyższe dla dawki 8 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 4 mg/kg mc.

Stosowanie podskórne

Właściwości farmakokinetyczne tocilizumabu określono, stosując metody analizy farmakokinetyki populacyjnej, na podstawie zgromadzonych w bazie danych 3552 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali tocilizumab podskórnie w dawce 162 mg co tydzień, 162 mg podskórnie co drugi tydzień i 4 lub 8 mg/kg mc. dożylnie co 4 tygodnie, w okresie 24 tygodni.

Parametry farmakokinetyczne tocilizumabu nie zmieniały się w czasie. Dla cotygodniowej dawki 162 mg przewidywane średnie (± odchylenie standardowe) w stanie równowagi AUC1week, Cmin oraz Cmax dla tocilizumabu wynosiły odpowiednio 7970 ± 3432 mcg•h/ml, 43,0 ± 19,8 mcg/ml i 49,8 ± 21,0 mcg/ml. Współczynniki akumulacji dla AUC, Cmin i Cmax wyniosły odpowiednio 6,32, 6,30 i 5,27. Stan równowagi dla AUC, Cmin i Cmax osiągnięto po 12 tygodniach.

Dla podawanej co drugi tydzień dawki 162 mg przewidywane średnie (± odchylenie standardowe) w stanie równowagi AUC2week, Cmin oraz Cmax dla tocilizumabu wynosiły odpowiednio 3430 ± 2660 mcg•h/ml, 5,7 ± 6,8 mcg/ml i 13,2 ± 8,8 mcg/ml. Współczynniki akumulacji dla AUC, Cmin i Cmax wyniosły odpowiednio 2,67, 6,02 oraz 2,12. Stan równowagi dla AUC i Cmin osiągnięto po 12 tygodniach, a dla Cmax – po 10 tygodniach.

Wchłanianie

Po podaniu podskórnym leku chorym na RZS czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku we krwi (tmax) wynosił 2,8 dnia. Biodostępność w przypadku postaci leku podawanej podskórnie wyniosła 79%.

Eliminacja

Dla stanu równowagi, w przypadku podawania podskórnego, zależny od stężenia jawny okres

półtrwania t1/2 wynosi do 12 dni dla 162 mg podawanych co tydzień i 5 dni dla 162 mg podawanych co drugi tydzień pacjentom z RZS.

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek: Nie przeprowadzono żadnych formalnych badań nad wpływem zaburzonej czynności nerek na farmakokinetykę tocilizumabu. Większość pacjentów w analizie farmakokinetyki w populacji charakteryzowała się normalną czynnością lub łagodną niewydolnością nerek. Łagodne zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny wyliczony z równania Cockrofta-Gaulta < 80 ml/min i ≥ 50 ml/min) nie powodowały zmian w farmakokinetyce tocilizumabu.

Upośledzenie funkcji wątroby: Nie przeprowadzono żadnych formalnych badań nad wpływem zaburzonej czynności wątroby na farmakokinetykę tocilizumabu.

Wiek, płeć i rasa: Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że u dorosłych chorych na RZS czynniki, takie jak wiek, płeć i rasa, nie miały wpływu na farmakokinetykę tocilizumabu.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Nie przeprowadzono badań nad potencjalnym działaniem rakotwórczym, ponieważ przeciwciała monoklonalne IgG1 nie są uważane za wykazujące działanie kancerogenne.

Dostępne dane przedkliniczne wykazały wpływ IL-6 na progresję złośliwego procesu nowotworowego i oporność na apoptozę różnych rodzajów raka. Wyniki te nie wskazują na względne ryzyko inicjacji i progresji zmian nowotworowych podczas leczenia tocilizumabem. Ponadto nie zaobserwowano wystąpienia zmian o charakterze rozrostowym w 6-miesięcznych badaniach nad przewlekłą toksycznością przeprowadzonych na małpach Cynomolgus ani u myszy pozbawionych IL-6.

Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia tocilizumabem na płodność. Nie zaobserwowano wpływu na narządy hormonalnie czynne i wchodzące w skład układu rozrodczego w przeprowadzonych na małpach badaniach nad toksycznością przewlekłą, jak również nie stwierdzono zaburzeń zdolności reprodukcyjnych u myszy pozbawionych IL-6. Podawanie tocilizumabu małpom Cynomolgus w okresie wczesnej ciąży nie wiązało się z bezpośrednim ani pośrednim działaniem szkodliwym na przebieg ciąży lub rozwój zarodka. Jednakże odnotowano nieznaczne zwiększenie częstości poronień lub śmierci embrionalno-płodowej przy ekspozycji ustrojowej na wysokie dawki (> 100 x narażenie u ludzi) w grupie, której podawano dawkę w wysokości 50 mg/kg mc./dobę w porównaniu do placebo lub do innych – otrzymujących niższe dawki

– grup badanych. Pomimo iż IL-6 nie wydaje się być cytokiną o decydującym znaczeniu dla wzrostu płodu ani dla immunologicznej kontroli matka-płód, to jednak nie można wykluczyć związku obserwowanych zdarzeń z podawaniem tocilizumabu.

Leczenie mysim analogiem nie wywoływało toksyczności u młodych myszy. W szczególności nie zaobserwowano zaburzeń dotyczących wzrostu szkieletu, funkcjonowania układu odpornościowego i dojrzewania płciowego.

Niekliniczny profil bezpieczeństwa tocilizumabu, uzyskany w badaniach na małpach Cynomolgus, nie wykazywał różnic w przypadku dożylnego i podskórnego sposobu podawania.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

L-histydyna

L-histydyny monochlorowodorek, monohydrat

L-arginina

L-argininy chlorowodorek

L-metionina

Polisorbat 80

Woda do wstrzykiwań

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Z powodu braku badań dotyczących niezgodności farmaceutycznych produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi.

6.3Okres ważności

24 miesięcy

Po wyjęciu z lodówki lek RoActemra musi zostać podany w ciągu 8 godzin i nie powinien być przechowywany w temperaturze powyżej 30ºC.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać.

Ampułko-strzykawki przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

0,9 ml roztworu w ampułko-strzykawce (szkło typu I) z zamontowaną igłą. Strzykawka jest zamknięta sztywną osłoną igły (elastomerowe uszczelnienie z powłoką z polipropylenu) i ogranicznikiem tłoka (guma butylowa pokryta fluorożywicą).

Wielkość opakowania to 4 ampułko-strzykawki lub opakowanie zbiorcze zawierające 12 (3 opakowania po 4) ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy RoActemra dostarczany jest w postaci jednorazowej ampułko-strzykawki wyposażonej w zabezpieczenie igły. Po wyjęciu ampułko-strzykawki z lodówki należy pozwolić, by ogrzała się do temperatury pokojowej (18°C do 28C°), odczekując przynajmniej 25–30 minut przed wstrzyknięciem leku RoActemra. Nie należy wstrząsać ampułko-strzykawką. Zastrzyk musi być wykonany w ciągu 5 minut po zdjęciu nakładki, aby zapobiec wysychaniu leku i zablokowaniu igły. W przypadku niewykonania zastrzyku w ciągu 5 minut po zdjęciu nakładki, należy wyrzucić ampułko-strzykawkę do pojemnika odpornego na przekłucia i użyć nowej ampułko-strzykawki.

Jeśli po wkłuciu igły nie jest możliwe naciśnięcie tłoczka strzykawki, należy wyrzucić ampułko- strzykawkę do pojemnika odpornego na przekłucia i użyć nowej ampułko-strzykawki.

Nie używać leku, jeśli jest mętny lub zawiera cząstki stałe, posiada zabarwienie inne niż bezbarwny lub lekko żółtawy lub jeśli którakolwiek część ampułko-strzykawki jest uszkodzona.

Dokładne instrukcje dotyczące podawania leku RoActemra w ampułko-strzykawce podano w ulotce dołączonej do opakowania.

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Wielka Brytania

8.NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/492/007

EU/1/08/492/008

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

16 stycznia 2009 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę