Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Samsca (tolvaptan) – Charakterystyka produktu leczniczego - C03XA01

Updated on site: 10-Oct-2017

Nazwa lekarstwaSamsca
Kod ATCC03XA01
Substancjatolvaptan
ProducentOtsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Samsca 15 mg tabletki

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka zawiera 15 mg tolwaptanu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Jedna tabletka zawiera około 35 mg laktozy (w postaci jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Niebieska, trójkątna, lekko wypukła, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „15” po jednej stronie.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Leczenie dorosłych pacjentów z niedoborem sodu wtórnego do zespołu nieodpowiedniego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH).

4.2Dawkowanie i sposób podawania

W związku z koniecznością fazy ustalenia dawki ze ścisłą obserwacją stężenia sodu w surowicy i objętości wewnątrznaczyniowej (patrz punkt 4.4) leczenie lekiem Samsca należy rozpoczynać w szpitalu.

Dawkowanie

Leczenie tolwaptanem należy rozpocząć od dawki 15 mg raz na dobę. Dawkę można zwiększyć maksymalnie do 60 mg raz na dobę, jeśli jest tolerowana, w celu osiągnięcia pożądanego stężenia sodu w surowicy. Podczas dobierania indywidualnej dawki u pacjentów należy obserwować stężenie sodu w surowicy i stan objętości wewnątrznaczyniowej (patrz punkt 4.4). W przypadku niedostatecznej poprawy stężenia sodu w surowicy należy rozważyć inne opcje leczenia zamiast lub dodatkowo oprócz tolwaptanu. Stosowanie tolwaptanu w skojarzeniu z innymi metodami leczenia może zwiększyć ryzyko zbyt gwałtownego skorygowania stężenia sodu w surowicy (patrz punkty 4.4 i 4.5). U pacjentów z odpowiednim zwiększeniem stężenia sodu w surowicy należy regularnie obserwować przebieg choroby zasadniczej i stężenie sodu w surowicy w celu oceny konieczności dalszego leczenia towalpanem. W warunkach hiponatremii czas trwania leczenia jest określany przez chorobę zasadniczą i jej leczenie. Oczekuje się, że leczenie tolwaptanem będzie trwać do czasu odpowiedniego leczenia choroby zasadniczej lub do czasu, gdy hiponatremia przestanie być problemem klinicznym.

Produktu Samsca nie należy przyjmować z sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Tolwaptan jest przeciwwskazany u pacjentów z bezmoczem (patrz punkt 4.3).

Nie badano stosowania tolwaptanu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u tej populacji pacjentów.

Na podstawie dostępnych danych u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężką postacią zaburzeń czynności wątroby (grupa C w skali Child Pugha). U takich pacjentów należy ostrożnie kierować dawkowaniem i monitorować stan elektrolitów oraz stan objętości wewnątrznaczyniowej (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki (grupa A lub B w skali Child Pugha).

Populacja pacjentów w podeszłym wieku

Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tolwaptanu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Samsca nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży.

Sposób podawania

Do podania doustnego.

Zalecane podawanie rano, bez względu na spożycie posiłku. Tabletki należy połykać bez żucia i popić szklanką wody.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1

Anuria

Zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej

Hiponatremia hipowolemiczna

Hipernatremia

Pacjenci, którzy nie mogą odczuwać pragnienia

Ciąża (patrz punkt 4.6)

Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pilna potrzeba ostrego zwiększenia stężenia sodu w surowicy

Tolwaptanu nie badano w warunkach pilnej potrzeby ostrego zwiększenia stężenia sodu w surowicy. W przypadku takich pacjentów należy rozważyć alternatywne leczenie.

Dostęp do wody

Tolwaptan może powodować działania niepożądane związane z utratą wody, takie jak pragnienie, suchość w jamie ustnej i odwodnienie (patrz punkt 4.8). W związku z tym pacjenci powinni mieć dostęp do wody i pić dostateczne jej ilości. Jeśli pacjenci z ograniczeniem płynów są leczeni tolwaptanem, należy zachować szczególną ostrożność, aby zapewnić, że nie doszło u nich do nadmiernego odwodnienia.

Odwodnienie

U pacjentów przyjmujących tolwaptan należy kontrolować objętość płynów w ustroju, ponieważ leczenie tolwaptanem może prowadzić do silnego odwodnienia, które stanowi czynnik ryzyka zaburzeń czynności nerek. W razie stwierdzenia odwodnienia należy podjąć odpowiednie działanie, które może obejmować konieczność przerwania lub ograniczenia dawki tolwaptanu i zwiększenie podaży płynów.

Utrudnienie odpływu moczu

Należy zapewnić odpływ moczu. U pacjentów z częściowym utrudnieniem odpływu moczu, na przykład z przerostem gruczołu krokowego lub zaburzeniami mikcji, istnieje większe ryzyko wystąpienia ostrego zatrzymania moczu.

Równowaga wodno-elektrolitowa

U wszystkich pacjentów, a zwłaszcza u chorych z niewydolnością nerek i wątroby, należy obserwować stan równowagi wodno-elektrolitowej. Podawanie tolwaptanu może spowodować zbyt gwałtowne zwiększenie stężenia sodu w surowicy (≥12 mmol/l na dobę – patrz niżej); z tego względu u wszystkich pacjentów należy wdrożyć monitorowanie stężenia sodu w surowicy nie później niż 4- 6 godzin po rozpoczęciu leczenia. Przez pierwsze 1-2 dni i do czasu ustabilizowania się dawki tolwaptanu, należy badać stężenie sodu w surowicy i objętość wewnątrznaczyniową przynajmniej co 6 godzin.

Zbyt gwałtowne korygowanie stężenia sodu w surowicy

U pacjentów z bardzo niskim wyjściowym stężeniem sodu w surowicy może występować większe ryzyko zbyt gwałtownej jego korekty.

Zbyt gwałtowna korekta hiponatremii (przyrost ≥12 mmol/l/dobę) może spowodować demielinizację osmotyczną, prowadzącą do dyzartrii, mutyzmu, dysfagii, letargu, zmian afektywnych, niedowładu spastycznego czterokończynowego, napadów drgawkowych, śpiączki lub zgonu. Dlatego po rozpoczęciu leczenia pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją w zakresie stężenia sodu w surowicy i objętości wewnątrznaczyniowej (patrz powyżej).

Aby zminimalizować ryzyko zbyt gwałtownej korekty hiponatremii, wzrost stężenia sodu w surowicy nie powinien przekraczać 10-12 mmol/l/dobę i 18 mmol/l/48 godzin. Z tego względu we wczesnej fazie leczenia obowiązują bardziej ostrożnie ustalane wartości graniczne.

Jeśli zmiana stężenia sodu przekroczy odpowiednio 6 mmol/l w pierwszych 6 godzinach po podaniu lub 8 mmol/l podczas pierwszych 6-12 godzin, należy rozważyć możliwość wystąpienia zbyt gwałtownej korekty stężenia sodu w surowicy. U pacjentów tych należy częściej mierzyć stężenie sodu w surowicy; zaleca się również podanie płynu hipotonicznego. Jeśli stężenie sodu w surowicy zwiększy się do poziomu ≥12 mmol/l w ciągu doby lub ≥18 mmol/l w ciągu 48 godzin, leczenie tolwaptanem należy przerwać lub całkowicie odstawić, a następnie podać płyn hipotoniczny.

U pacjentów, u których występuje większe ryzyko zespołów demielinizacyjnych, na przykład u chorych z hipoksją, alkoholizmem lub niedożywieniem, właściwe może być wolniejsze tempo korygowania stężenia sodu niż u pacjentów bez czynników ryzyka; w pierwszej grupie chorych leczenie należy prowadzić bardzo ostrożnie.

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, którzy są inaczej leczeni w związku z hiponatremią lub otrzymują inne produkty lecznicze zwiększające stężenie sodu (patrz punkt 4.5) przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Samsca. Takim pacjentom może zagrażać większe ryzyko gwałtownej korekcji stężenia sodu w surowicy w pierwszych 1-2 dniach leczenia w związku z potencjalnym działaniem addycyjnym.

Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego Samsca z innymi produktami stosowanymi w leczeniu hiponatremii lub produktami leczniczymi zwiększającymi stężenie sodu w surowicy w początkowej fazie leczenia ani u pacjentów z bardzo małym wyjściowym stężeniem sodu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Cukrzyca

U pacjentów z cukrzycą z podwyższonym stężeniem glukozy (np. ponad 300 mg/dl) może wystąpić pseudohiponatremia. Taki stan należy wykluczyć przed i podczas leczenia tolwaptanem. Tolwaptan może powodować hiperglikemię (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy zachować ostrożność podczas leczenia tolwaptanem pacjentów z cukrzycą. W szczególności dotyczy to pacjentów z nieodpowiednio kontrolowaną cukrzycą typu 2.

Hepatotoksyczność

W badaniach klinicznych, których przedmiotem było inne potencjalne wskazanie (wielotorbielowatość nerek dziedziczona autosomalnie dominująco) do długotrwałego stosowania tolwaptanu w dawkach wyższych niż dawki dla zatwierdzonego wskazania, obserwowano uszkodzenia wątroby wywołane przez lek (patrz punkt 4.8).

W tych badaniach klinicznych u 3 pacjentów leczonych tolwaptanem stwierdzono klinicznie istotne zwiększenie (powyżej 3-krotności górnej granicy normy) aktywności aminotransferazy alaniniowej (AlAT) w surowicy, jak również stężenia całkowitej bilirubiny (powyżej 2-krotności górnej granicy

normy). Ponadto zaobserwowano częstsze występowanie znaczącego zwiększenia aktywności AlAT u pacjentów leczonych tolwaptanem [4,4% (42/958)] niż u osób otrzymujących placebo [1,0% (5/484)]. U 3,1% (30/958) pacjentów leczonych tolwaptanem i 0,8% (4/484) pacjentów otrzymujących placebo zaobserwowano zwiększenie aktywności (>3xGGN) aminotransferazy asparaginianowej (AST) w surowicy. Większość zaburzeń aktywności enzymów miało miejsce w pierwszych 18 miesiącach leczenia. Po odstawieniu tolwaptanu aktywność enzymów stopniowo się poprawiała. Obserwacje te sugerują, że tolwaptan może wywoływać nieodwracalne i potencjalnie śmiertelne uszkodzenia wątroby.

Należy niezwłocznie wykonać badania czynnościowe wątroby u pacjentów przyjmujących tolwaptan, którzy zgłaszają objawy mogące wskazywać na uszkodzenie wątroby, w tym zmęczenie, jadłowstręt, dyskomfort w górnej prawej części brzucha, ciemny mocz lub żółtaczkę. W razie podejrzenia uszkodzenia wątroby należy natychmiast odstawić tolwaptan, wdrożyć odpowiednie leczenie i przeprowadzić badania diagnostyczne w celu ustalenia prawdopodobnej przyczyny. Nie należy wznawiać leczenia tolwaptanem, dopóki nie zostanie jednoznacznie ustalone, że przyczyna zaobserwowanego uszkodzenia wątroby nie jest związana z leczeniem tolwaptanem.

Reakcja anafilaktyczna

W okresie po dopuszczeniu produktu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano wystąpienie reakcji anafilaktycznej (w tym wstrząsu anafilaktycznego i uogólnionej wysypki) po podaniu produktu Samsca. Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani podczas leczenia. W razie wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej poważnej reakcji alergicznej należy natychmiast przerwać podawanie produktu Samsca i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Nietolerancja laktozy i galaktozy

Produkt Samsca zawiera laktozę jako substancję pomocniczą. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Samsca z innymi produktami stosowanymi w leczeniu hiponatremii lub produktami leczniczymi zwiększającymi stężenie sodu w surowicy

Brak doświadczenia z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Samsca i innych produktów stosowanych w leczeniu hiponatremii, takich jak hipertoniczny roztwór soli, doustne preparaty zawierające sód i produkty lecznicze, które zwiększają stężenie sodu w surowicy. Produkty lecznicze o dużej zawartości sodu, takie jak musujące produkty przeciwbólowe i niektóre produkty zawierające sód stosowane w leczeniu niestrawności, mogą również zwiększać stężenie sodu w surowicy. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Samsca z innymi produktami stosowanymi w leczeniu hiponatremii lub produktami leczniczymi zwiększającymi stężenie sodu w surowicy może zwiększać ryzyko gwałtownej korekcji stężenia sodu w surowicy (patrz punkt 4.4) i w związku z tym nie jest zalecane w początkowej fazie leczenia ani u pacjentów z bardzo małym wyjściowym stężeniem sodu w surowicy, gdzie gwałtowne skorygowanie stężenia może wiązać się z ryzykiem demielinizacji osmotycznej (patrz punkt 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Po podaniu silnych inhibitorów CYP3A4 stężenia tolwaptanu w osoczu mierzone jako powierzchnia pola pod krzywą stężenia leku zależnego od czasu (AUC) zwiększały się nawet 5,4-krotnie. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazol, antybiotyki makrolidowe, diltiazem) z tolwaptanem (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne podawanie soku grejpfrutowego i tolwaptanu spowodowało 1,8-krotne zwiększenie ekspozycji na tolwaptan. Pacjenci stosujący tolwaptan nie powinni spożywać soku grejpfrutowego.

Induktory CYP3A4

Stężenie tolwaptanu w osoczu zostało obniżone maksymalnie o 87% (AUC) po podaniu induktorów CYP3A4. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4 (np. rifampicyna, barbiturany) z tolwaptanem.

Substraty CYP3A4

U zdrowych osób tolwaptan, substrat CYP3A4, nie wywierał żadnego wpływu na stężenie w osoczu innych substratów CYP3A4 (np. warfaryny lub amiodaronu). Tolwaptan zwiększał stężenie lowastatyny w osoczu 1,3 – 1,5 krotnie. Nawet jeśli taki wzrost nie ma klinicznego znaczenia, to jednak wskazuje, że tolwaptan może potencjalnie zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4.

Leki moczopędne

Mimo że nie wydaje się, aby istniał efekt synergistyczny lub addytywny przy jednoczesnym stosowaniu tolwaptanu z diuretykami pętlowymi i tiazydowymi, każda z tych klas leków może potencjalnie prowadzić do silnego odwodnienia, które stanowi czynnik ryzyka zaburzeń czynności nerek. W razie stwierdzenia odwodnienia lub zaburzeń czynności nerek należy podjąć odpowiednie działanie, które może obejmować konieczność przerwania lub ograniczenia dawek tolwaptanu i (lub) leków moczopędnych, zwiększenie podaży płynów oraz ocenę innych potencjalnych przyczyn zaburzeń czynności nerek lub odwodnienia i wyjście im naprzeciw.

Digoksyna

Stężenie digoksyny w stanie stacjonarnym było zwiększone (1,3-krotne zwiększenie maksymalnego obserwowanego stężenia w osoczu [Cmax] i 1,2-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą stężenia w osoczu zależnego od czasu [AUC ]) po jednoczesnym podaniu z wielokrotnymi dawkami 60 mg tolwaptanu raz na dobę. W związku z tym u pacjentów otrzymujących digoksynę i tolwaptan należy brać pod uwagę ryzyko nadmiernego działania digoksyny.

Jednoczesne podawanie z analogami wazopresyny

Oprócz działania na nerki powodującego utratę wody, tolwaptan może blokować naczyniowe receptory V2 wazopresyny uczestniczące w uwalnianiu czynników krzepnięcia (np. czynnik von Willebranda) z komórek nabłonka. Dlatego działanie analogów wazopresyny, takich jak desmopresyna, może być osłabione u pacjentów stosujących je w celu zapobiegania lub ograniczania krwawienia i jednocześnie przyjmujących tolwaptan.

Jednoczesne podawanie hipertonicznego roztworu soli

Brak doświadczenia w zakresie jednoczesnego stosowania produktu Samsca i hipertonicznego roztworu soli. Nie zaleca się równoczesnego stosowania z hipertonicznym roztworem soli.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania tolwaptanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Produktu Samsca nie wolno stosować w ciąży (patrz punkt 4.3).

Kobiety w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie metody antykoncepcyjne podczas stosowania tolwaptanu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy tolwaptan przenika do mleka kobiet. Badania na szczurach wykazały przenikanie tolwaptanu do mleka samic.

Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produkt Samsca jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

Dwa badania płodności przeprowadzone na szczurach wykazały pewien wpływ na pokolenie rodzicielskie (zmniejszone przyjmowanie pożywienia i zmniejszony przyrost masy ciała, ślinotok), jednakże tolwaptan nie miał wpływu na sprawność reprodukcyjną samców i nie wywarł żadnego wpływu na płody. W obu badaniach zaobserwowano nieprawidłowe cykle rujowe u samic. Dawka niewywołująca obserwowalnych działań niepożądanych (NOAEL) w odniesieniu do

rozrodczości u samic (100 mg/kg/dobę) była około 16 razy większa od zalecanej dawki maksymalnej dla człowieka w przeliczeniu na mg/m2 powierzchni ciała.

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Samsca nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych należy brać pod uwagę ryzyko sporadycznych zawrotów głowy, astenii lub omdlenia.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil działań niepożądanych tolwaptanu oparto na bazie danych badań klinicznych z udziałem 3294 pacjentów leczonych tolwaptanem. Jest on spójny z farmakologią substancji czynnej. Do przewidywanych ze względu na farmakodynamikę i najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych

należy pragnienie, suchość w jamie ustnej i częstomocz, występujące odpowiednio u około 18%, 9% i 6% pacjentów.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do ≥1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do 1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja

 

 

Częstość

 

układów

 

 

 

 

 

i narządów

 

 

 

 

 

 

Bardzo często

Często

 

Niezbyt często

Nieznana

Zaburzenia układu

 

 

 

 

Wstrząs

immunologicznego

 

 

 

 

anafilaktyczny,

 

 

 

 

 

uogólniona

 

 

 

 

 

wysypka

Zaburzenia

 

Polidypsja,

 

 

 

metabolizmu i

 

odwodnienie,

 

 

 

odżywiania

 

hiperkaliemia,

 

 

 

 

 

hiperglikemia,

 

 

 

 

 

zmniejszenie

 

 

 

 

 

łaknienia

 

 

 

Zaburzenia układu

 

 

 

Zaburzenia smaku

 

nerwowego

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

Niedociśnienie

 

 

 

naczyniowe

 

ortostatyczne

 

 

 

Zaburzenia

Nudności

Zaparcie, suchość

 

 

żołądka i jelit

 

w jamie ustnej

 

 

 

Zaburzenia skóry i

 

Wybroczyny,

 

 

 

tkanki podskórnej

 

świąd

 

 

 

Zaburzenia nerek i

 

Częstomocz,

 

Upośledzenie

 

dróg moczowych

 

wielomocz

 

czynności nerek

 

Klasyfikacja

 

Częstość

 

układów

 

 

 

 

i narządów

 

 

 

 

 

Bardzo często

Często

Niezbyt często

Nieznana

Zaburzenia ogólne

Pragnienie

Astenia, gorączka

 

 

i stany w miejscu

 

 

 

 

podania

 

 

 

 

Badania

 

Zwiększone

 

 

diagnostyczne

 

stężenie

 

 

 

 

kreatyniny we

 

 

 

 

krwi

 

 

Procedury

 

Szybkie

 

 

medyczne i

 

skorygowanie

 

 

chirurgiczne

 

hiponatremii,

 

 

 

 

niekiedy

 

 

 

 

prowadzące do

 

 

 

 

objawów

 

 

 

 

neurologicznych

 

 

Podczas badań klinicznych dotyczących innych wskazań obserwowano następujące działania niepożądane:

Często: zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (patrz punkt 4.4), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (patrz punkt 4.4), hipernatremia, hipoglikemia, hiperurykemia, omdlenia, zawroty głowy, ból głowy, złe samopoczucie, biegunka, obecność krwi w moczu.

Niezbyt często: zwiększone stężenie bilirubiny (patrz punkt 4.4), wysypka ze świądem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Pojedyncze dawki do 480 mg i wielokrotne dawki do 300 mg na dobę przez 5 dni były dobrze tolerowane podczas badań klinicznych z udziałem zdrowych ochotników.

Doustna średnia śmiertelna dawka (LD50) tolwaptanu u szczurów i psów wynosi >2000 mg/kg. Nie obserwowano śmiertelności u szczurów i psów po podaniu pojedynczych dawek 2000 mg/kg (maksymalna możliwa dawka). Pojedyncza dawka doustna 2000 mg/kg była śmiertelna u myszy, a objawy toksycznego działania u myszy obejmowały zmniejszenie aktywności lokomotorycznej, chwiejny chód, drżenie i hipotermię.

Przewiduje się obfite i długotrwałe wydalanie wolnej wody (akwareza). Należy utrzymywać odpowiednią podaż płynów.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki moczopędne, antagoniści wazopresyny, kod ATC: C03XA01

Tolwaptan jest wybiórczym antagonistą receptora V2 wazopresyny z powinowactwem do receptora V2 większym niż powinowactwo naturalnej wazopresyny argininowej. Po podaniu doustnym dawek od 15 do 60 mg tolwaptan powoduje zwiększenie wydalania moczu powodując zwiększenie akwarezy, zmniejszenie osmolalności moczu i zwiększenie stężenia sodu w surowicy. Nie ma to istotnego wpływu na wydalanie sodu i potasu w moczu. Metabolity tolwaptanu nie wydają się wykazywać istotnego działania farmakologicznego w stężeniach klinicznych u ludzi.

Podanie doustne dawek od 15 do 120 mg tolwaptanu powodowało istotne zwiększenie ilości wydalanego moczu w ciągu 2 godzin od podania. Zwiększenie objętości moczu w ciągu 24 godzin jest proporcjonalne do dawki. Po podaniu pojedynczej dawki wynoszącej od 15 do 60 mg ilości wydalanego moczu powracały po 24 godzinach do poziomu początkowego. Niezależnie od podanej dawki średnia objętość moczu wynosiła około 7 litrów w czasie od 0 do 12 godzin. Znacznie większe dawki tolwaptanu powodują bardziej zrównoważone odpowiedzi u pacjentów bez wpływu na ilość wydalania, ponieważ stężenia czynnego tolwaptanu są obecne przez dłuższy okres czasu.

Hiponatremia

Podczas 2 zasadniczych badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, łącznie 424 pacjentów z normowolemiczną lub hiperwolemiczną hiponatremią (stężenie sodu w surowicy <135 mEq/l) w związku z różnymi chorobami zasadniczymi (niewydolność serca, marskość wątroby, SIADH i inne) leczono przez 30 dni tolwaptanem (n=216) lub placebo (n=208) stosując jako dawkę początkową 15 mg/dobę. Zależnie od odpowiedzi dawkę można było zwiększyć do 30 lub 60 mg/dobę stosując 3-dniowy schemat dobierania dawki. Średnie stężenie sodu w surowicy podczas włączania do badania wynosiło 129 mEq/l (zakres 114 – 136).

Pierwszorzędowym punktem końcowym tych badań była średnia wartość dzienna AUC zmiany w zakresie stężenia sodu w surowicy od pomiaru początkowego do 4. dnia i od pomiaru początkowego do 30. dnia. Tolwaptan wykazywał lepsze działanie (p<0,0001) w obu okresach w obu badaniach. Takie działanie obserwowano u wszystkich pacjentów, w podgrupie z ciężkimi przypadkami (stężenie sodu w surowicy: < 130 mEq/l) i łagodnymi przypadkami (stężenie sodu w surowicy: 130 –

< 135 mEq/l) i we wszystkich grupach chorób (np. niewydolność serca, marskość wątroby, SIADH/inne). Po 7 dniach po przerwaniu leczenia wartości stężenia sodu zmniejszyły się do stężenia obserwowanego u pacjentów otrzymujących placebo.

Połączona analiza danych z obu badań po trzech dniach leczenia wykazała, że pięciokrotnie więcej pacjentów leczonych towalpanem niż pacjentów leczonych placebo osiągnęło normalizację stężenia sodu w surowicy (49% w porównaniu do 11%). Takie działanie było obserwowane również w

dniu 30., kiedy u większej liczby pacjentów leczonych towalpanem niż placebo nastąpiła normalizacja stężenia sodu (60% w porównaniu do 27%). Takie reakcje obserwowano u pacjentów niezależnie od choroby zasadniczej. Wyniki samodzielnej oceny stanu zdrowia za pomocą kwestionariusza zdrowia SF-12 w zakresie ocen psychicznych wykazały statystycznie znamienną i klinicznie istotną poprawę w grupie pacjentów otrzymujących tolwaptan w porównaniu do grupy placebo.

Dane dotyczące długotrwałego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tolwaptanu oceniano przez okres do 106 tygodni w badaniu klinicznym u pacjentów (każda etiologia), którzy wcześniej ukończyli jedno z zasadniczych badań klinicznych. Łącznie 111 pacjentów rozpoczęło leczenie tolwaptanem w otwartym, dodatkowym badaniu niezależnie od ich wcześniejszej randomizacji. Poprawę w zakresie stężenia sodu w surowicy obserwowano już pierwszego dnia podawania leku i była ona nadal obserwowana podczas badań w trakcie leczenia aż do 106. tygodnia. Po zakończeniu leczenia stężenia sodu w surowicy zmniejszyły się w przybliżeniu do wartości początkowych niezależnie od ponownego włączenia standardowego leczenia.

Dane kliniczne z badań z innymi grupami pacjentów

Badanie EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan -skuteczność antagonizmu wazopresyny na wynik badania oceniającego tolwaptan u pacjentów z niewydolnością serca) było długoterminowym badaniem wyników prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną, z udziałem hospitalizowanych pacjentów z zaostrzeniem

niewydolności serca i objawami podmiotowymi i przedmiotowymi przeciążenia objętościowego. Podczas długoterminowego badania wyników łącznie 2072 pacjentów otrzymywało 30 mg tolwaptanu wraz ze standardowym leczeniem i 2061 pacjentów otrzymywało placebo wraz ze standardowym leczeniem. Celem pierwszorzędowym badania było porównanie działania tolwaptanu + leczenia standardowego z działaniem placebo + leczeniem standardowym na czas do zgonu z wszystkich przyczyn i na czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji w związku z niewydolnością serca. Leczenie tolwaptanem nie spowodowało statystycznie znamiennego korzystnego ani niekorzystnego działania na całkowity czas przeżycia ani w zakresie łącznego punktu końcowego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji w związku z niewydolnością serca i nie dostarczyło przekonujących dowodów potwierdzających klinicznie istotną korzyść.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Samsca w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hiponatremii z rozcieńczenia (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i dystrybucja

Po podaniu doustnym tolwaptan jest szybko wchłaniany osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 2 godzinach po podaniu. Bezwzględna biodostępność tolwaptanu wynosi około 56%. Podawanie leku wraz z posiłkiem nie wpływa na stężenie leku w osoczu. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej ≥300 mg maksymalne stężenie w osoczu osiąga poziom stabilny prawdopodobnie w związku z nasyceniem wchłaniania. Końcowy okres półtrwania wynosi około 8 godzin, a stężenie tolwaptanu w stanie stacjonarnym jest uzyskane po podaniu pierwszej dawki. Tolwaptan wiąże się odwracalnie (98%) z białkami osocza.

Metabolizm i eliminacja

Tolwaptan jest w dużym zakresie metabolizowany w wątrobie. Mniej niż 1% substancji czynnej jest wydalany w postaci niezmienionej z moczem. Badania z użyciem znakowanego radioaktywnie tolwaptanu wykazały, że 40% radioaktywności odzyskano z moczu, a 59% odzyskano z kału, w którym niezmieniony tolwaptan stanowił około 32% radioaktywności. Tolwaptan stanowi niewielki składnik osocza (3%).

Liniowość

Farmakokinetyka tolwaptanu jest liniowa w zakresie dawek od 15 do 60 mg.

Farmakokinetyka u specjalnych populacji pacjentów

Wiek nie wpływa znacząco na klirens tolwaptanu.

Wpływ łagodnego lub umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę tolwaptanu badano u 87 pacjentów z chorobami wątroby różnego pochodzenia. Nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych zmian w zakresie klirensu dla dawek od 5 do 60 mg. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z ciężką postacią zaburzeń czynności wątroby (grupa C w skali Childa-Pugha).

W analizie farmakokinetycznej populacji pacjentów z obrzękiem pochodzenia wątrobowego wartość AUC tolwaptanu u pacjentów z ciężkim (klasa C w skali Childa-Pugha) i łagodnym lub umiarkowanym (klasy A i B w skali Childa-Pugha) zaburzeniem czynności wątroby była 3,1 i 2,3 razy większa niż u zdrowych uczestników.

Podczas analizy farmakokinetyki populacji u pacjentów z niewydolnością serca stężenie tolwaptanu u pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny [Ccr] 50 do 80 ml/min) lub umiarkowanym (Ccr 20 do

50 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie różniło się znacznie od stężenia tolwaptanu u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (Ccr od 80 do 150 ml/min). Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tolwaptanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <10 ml/min i takie dane nie są znane.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Obserwowano działanie teratogenne u królików otrzymujących 1000 mg/kg/dobę (15-krotność ekspozycji w stosunku do dawki zalecanej u ludzi na podstawie AUC). Nie obserwowano działania teratogennego u królików po podaniu dawki 300 mg/kg/dobę (około 2,5 – 5,3 krotność narażenia u ludzi w zalecanej dawce na podstawie AUC).

W badaniach okołoporodowych i po urodzeniu na szczurach obserwowano opóźnione kostnienie i zmniejszenie masy urodzeniowej po podaniu dużych dawek 1000 mg/kg/dobę.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Skrobia kukurydziana

Hydroksypropyloceluloza

Laktoza jednowodna

Magnezu stearynian

Celuloza mikrokrystaliczna

Indygokarmina lak (E 132)

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3Okres ważności

4 lata

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

10 x 1 tabletki w blistrach perforowanych PCW/aluminium podzielonych na dawki pojedyncze. 30 x 1 tabletki w blistrach perforowanych PCW/aluminium podzielonych na dawki pojedyncze.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7.PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham, SL3 6PJ

Wielka Brytania

8. <NUMER POZWOLENIA> <NUMERY POZWOLEŃ> NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/09/539/001-002

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 03 sierpnia 2009 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Samsca 30 mg tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka zawiera 30 mg tolwaptanu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Jedna tabletka zawiera około 70 mg laktozy (w postaci jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Niebieska, okrągła, lekko wypukła, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „30” po jednej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie dorosłych pacjentów z niedoborem sodu wtórnego do zespołu nieodpowiedniego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

W związku z koniecznością fazy ustalenia dawki ze ścisłą obserwacją stężenia sodu w surowicy i objętości wewnątrznaczyniowej (patrz punkt 4.4) leczenie lekiem Samsca należy rozpoczynać w szpitalu.

Dawkowanie

Leczenie tolwaptanem należy rozpocząć od dawki 15 mg raz na dobę. Dawkę można zwiększyć maksymalnie do 60 mg raz na dobę, jeśli jest tolerowana, w celu osiągnięcia pożądanego stężenia sodu w surowicy. Podczas dobierania indywidualnej dawki u pacjentów należy obserwować stężenie sodu w surowicy i stan objętości wewnątrznaczyniowej (patrz punkt 4.4). W przypadku niedostatecznej poprawy stężenia sodu w surowicy należy rozważyć inne opcje leczenia zamiast lub dodatkowo oprócz tolwaptanu. Stosowanie tolwaptanu w skojarzeniu z innymi metodami leczenia może zwiększyć ryzyko zbyt gwałtownego skorygowania stężenia sodu w surowicy (patrz punkty 4.4 i 4.5). U pacjentów z odpowiednim zwiększeniem stężenia sodu w surowicy należy regularnie obserwować przebieg choroby zasadniczej i stężenie sodu w surowicy w celu oceny konieczności dalszego leczenia towalpanem. W warunkach hiponatremii czas trwania leczenia jest określany przez chorobę zasadniczą i jej leczenie. Oczekuje się, że leczenie tolwaptanem będzie trwać do czasu odpowiedniego leczenia choroby zasadniczej lub do czasu, gdy hiponatremia przestanie być problemem klinicznym.

Produktu Samsca nie należy przyjmować z sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Tolwaptan jest przeciwwskazany u pacjentów z bezmoczem (patrz punkt 4.3).

Nie badano stosowania tolwaptanu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u tej populacji pacjentów.

Na podstawie dostępnych danych u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężką postacią zaburzeń czynności wątroby (grupa C w skali Child Pugha). U takich pacjentów należy ostrożnie kierować dawkowaniem i monitorować stan elektrolitów oraz stan objętości wewnątrznaczyniowej (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki (grupa A lub B w skali Child Pugha).

Populacja pacjentów w podeszłym wieku

Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tolwaptanu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Samsca nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży.

Sposób podawania

Do podania doustnego.

Zalecane podawanie rano, bez względu na spożycie posiłku. Tabletki należy połykać bez żucia i popić szklanką wody.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1

Anuria

Zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej

Hiponatremia hipowolemiczna

Hipernatremia

Pacjenci, którzy nie mogą odczuwać pragnienia

Ciąża (patrz punkt 4.6)

Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pilna potrzeba ostrego zwiększenia stężenia sodu w surowicy

Tolwaptanu nie badano w warunkach pilnej potrzeby ostrego zwiększenia stężenia sodu w surowicy. W przypadku takich pacjentów należy rozważyć alternatywne leczenie.

Dostęp do wody

Tolwaptan może powodować działania niepożądane związane z utratą wody, takie jak pragnienie, suchość w jamie ustnej i odwodnienie (patrz punkt 4.8). W związku z tym pacjenci powinni mieć dostęp do wody i pić dostateczne jej ilości. Jeśli pacjenci z ograniczeniem płynów są leczeni tolwaptanem, należy zachować szczególną ostrożność, aby zapewnić, że nie doszło u nich donadmiernego odwodnienia.

Odwodnienie

U pacjentów przyjmujących tolwaptan należy kontrolować objętość płynów w ustroju, ponieważ leczenie tolwaptanem może prowadzić do silnego odwodnienia, które stanowi czynnik ryzyka zaburzeń czynności nerek. W razie stwierdzenia odwodnienia należy podjąć odpowiednie działanie, które może obejmować konieczność przerwania lub ograniczenia dawki tolwaptanu i zwiększenie podaży płynów.

Utrudnienie odpływu moczu

Należy zapewnić odpływ moczu. U pacjentów z częściowym utrudnieniem odpływu moczu, na przykład z przerostem gruczołu krokowego lub zaburzeniami mikcji, istnieje większe ryzyko wystąpienia ostrego zatrzymania moczu.

Równowaga wodno-elektrolitowa

U wszystkich pacjentów, a zwłaszcza u chorych z niewydolnością nerek i wątroby, należy obserwować stan równowagi wodno-elektrolitowej. Podawanie tolwaptanu może spowodować zbyt gwałtowne zwiększenie stężenia sodu w surowicy (≥12 mmol/l na dobę – patrz niżej); z tego względu u wszystkich pacjentów należy wdrożyć monitorowanie stężenia sodu w surowicy nie później niż 4- 6 godzin po rozpoczęciu leczenia. Przez pierwsze 1-2 dni i do czasu ustabilizowania się dawki tolwaptanu, należy badać stężenie sodu w surowicy i objętość wewnątrznaczyniową przynajmniej co 6 godzin.

Zbyt gwałtowne korygowanie stężenia sodu w surowicy

U pacjentów z bardzo niskim wyjściowym stężeniem sodu w surowicy może występować większe ryzyko zbyt gwałtownej jego korekty.

Zbyt gwałtowna korekta hiponatremii (przyrost ≥12 mmol/l/dobę) może spowodować demielinizację osmotyczną, prowadzącą do dyzartrii, mutyzmu, dysfagii, letargu, zmian afektywnych, niedowładu spastycznego czterokończynowego, napadów drgawkowych, śpiączki lub zgonu. Dlatego po rozpoczęciu leczenia pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją w zakresie stężenia sodu w surowicy i objętości wewnątrznaczyniowej (patrz powyżej).

Aby zminimalizować ryzyko zbyt gwałtownej korekty hiponatremii, wzrost stężenia sodu w surowicy nie powinien przekraczać 10-12 mmol/l/dobę i 18 mmol/l/48 godzin. Z tego względu we wczesnej fazie leczenia obowiązują bardziej ostrożnie ustalane wartości graniczne.

Jeśli zmiana stężenia sodu przekroczy odpowiednio 6 mmol/l w pierwszych 6 godzinach po podaniu lub 8 mmol/l podczas pierwszych 6-12 godzin, należy rozważyć możliwość wystąpienia zbyt gwałtownej korekty stężenia sodu w surowicy. U pacjentów tych należy częściej mierzyć stężenie sodu w surowicy; zaleca się również podanie płynu hipotonicznego. Jeśli stężenie sodu w surowicy zwiększy się do poziomu ≥12 mmol/l w ciągu doby lub ≥18 mmol/l w ciągu 48 godzin, leczenie tolwaptanem należy przerwać lub całkowicie odstawić, a następnie podać płyn hipotoniczny.

U pacjentów, u których występuje większe ryzyko zespołów demielinizacyjnych, na przykład u chorych z hipoksją, alkoholizmem lub niedożywieniem, właściwe może być wolniejsze tempo korygowania stężenia sodu niż u pacjentów bez czynników ryzyka; w pierwszej grupie chorych leczenie należy prowadzić bardzo ostrożnie.

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, którzy są inaczej leczeni w związku z hiponatremią lub otrzymują inne produkty lecznicze zwiększające stężenie sodu (patrz punkt 4.5) przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Samsca. Takim pacjentom może zagrażać większe ryzyko gwałtownej korekcji stężenia sodu w surowicy w pierwszych 1-2 dniach leczenia w związku z potencjalnym działaniem addycyjnym.

Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego Samsca z innymi produktami stosowanymi w leczeniu hiponatremii lub produktami leczniczymi zwiększającymi stężenie sodu w surowicy w początkowej fazie leczenia ani u pacjentów z bardzo małym wyjściowym stężeniem sodu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Cukrzyca

U pacjentów z cukrzycą z podwyższonym stężeniem glukozy (np. ponad 300 mg/dl) może wystąpić pseudohiponatremia. Taki stan należy wykluczyć przed i podczas leczenia tolwaptanem. Tolwaptan może powodować hiperglikemię (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy zachować ostrożność podczas leczenia tolwaptanem pacjentów z cukrzycą. W szczególności dotyczy to pacjentów z nieodpowiednio kontrolowaną cukrzycą typu 2.

Hepatotoksyczność

W badaniach klinicznych, których przedmiotem było inne potencjalne wskazanie (wielotorbielowatość nerek dziedziczona autosomalnie dominująco) do długotrwałego stosowania

tolwaptanu w dawkach wyższych niż dawki dla zatwierdzonego wskazania, obserwowano uszkodzenia wątroby wywołane przez lek (patrz punkt 4.8).

W tych badaniach klinicznych u 3 pacjentów leczonych tolwaptanem stwierdzono klinicznie istotne zwiększenie (powyżej 3-krotności górnej granicy normy) aktywności aminotransferazy alaniniowej (AlAT) w surowicy, jak również stężenia całkowitej bilirubiny (powyżej 2-krotności górnej granicy normy). Ponadto zaobserwowano częstsze występowanie znaczącego zwiększenia aktywności AlAT u pacjentów leczonych tolwaptanem [4,4% (42/958)] niż u osób otrzymujących placebo [1,0% (5/484)]. U 3,1% (30/958) pacjentów leczonych tolwaptanem i 0,8% (4/484) pacjentów otrzymujących placebo zaobserwowano zwiększenie aktywności (>3xGGN) aminotransferazy asparaginianowej (AST) w surowicy. Większość zaburzeń aktywności enzymów miało miejsce w pierwszych 18 miesiącach leczenia. Po odstawieniu tolwaptanu aktywność enzymów stopniowo się poprawiała. Obserwacje te sugerują, że tolwaptan może wywoływać nieodwracalne i potencjalnie śmiertelne uszkodzenia wątroby.

Należy niezwłocznie wykonać badania czynnościowe wątroby u pacjentów przyjmujących tolwaptan, którzy zgłaszają objawy mogące wskazywać uszkodzenie wątroby, w tym zmęczenie, jadłowstręt, dyskomfort w górnej prawej części brzucha, ciemny mocz lub żółtaczkę. W razie podejrzenia uszkodzenia wątroby należy natychmiast odstawić tolwaptan, wdrożyć odpowiednie leczenie i przeprowadzić badania diagnostyczne w celu ustalenia prawdopodobnej przyczyny. Nie należy wznawiać leczenia tolwaptanem, dopóki nie zostanie jednoznacznie ustalone, że przyczyna zaobserwowanego uszkodzenia wątroby nie jest związana z leczeniem tolwaptanem.

Reakcja anafilaktyczna

W okresie po dopuszczeniu produktu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano wystąpienie reakcji anafilaktycznej (w tym wstrząsu anafilaktycznego i uogólnionej wysypki) po podaniu produktu Samsca. Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani podczas leczenia. W razie wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej poważnej reakcji alergicznej należy natychmiast przerwać podawanie produktu Samsca i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Nietolerancja laktozy i galaktozy

Produkt Samsca zawiera laktozę jako substancję pomocniczą. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Samsca z innymi produktami stosowanymi w leczeniu hiponatremii lub produktami leczniczymi zwiększającymi stężenie sodu w surowicy

Brak doświadczenia z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Samsca i innych produktów stosowanych w leczeniu hiponatremii, takich jak hipertoniczny roztwór soli, doustne preparaty zawierające sód i produkty lecznicze, które zwiększają stężenie sodu w surowicy. Produkty lecznicze o dużej zawartości sodu, takie jak musujące produkty przeciwbólowe i niektóre produkty zawierające sód stosowane w leczeniu niestrawności, mogą również zwiększać stężenie sodu w surowicy. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Samsca z innymi produktami stosowanymi w leczeniu hiponatremii lub produktami leczniczymi zwiększającymi stężenie sodu w surowicy może zwiększać ryzyko gwałtownej korekcji stężenia sodu w surowicy (patrz punkt 4.4) i w związku z tym nie jest zalecane w początkowej fazie leczenia ani u pacjentów z bardzo małym wyjściowym stężeniem sodu w surowicy, gdzie gwałtowne skorygowanie stężenia może wiązać się z ryzykiem demielinizacji osmotycznej (patrz punkt 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Po podaniu silnych inhibitorów CYP3A4 stężenia tolwaptanu w osoczu mierzone jako powierzchnia pola pod krzywą stężenia leku zależnego od czasu (AUC) zwiększały się nawet 5,4-krotnie. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazol, antybiotyki makrolidowe, diltiazem) z tolwaptanem (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne podawanie soku grejpfrutowego i tolwaptanu spowodowało 1,8-krotne zwiększenie ekspozycji na tolwaptan. Pacjenci stosujący tolwaptan nie powinni spożywać soku grejpfrutowego.

Induktory CYP3A4

Stężenie tolwaptanu w osoczu zostało obniżone maksymalnie o 87% (AUC) po podaniu induktorów CYP3A4. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4 (np. rifampicyna, barbiturany) z tolwaptanem.

Substraty CYP3A4

U zdrowych osób tolwaptan, substrat CYP3A4, nie wywierał żadnego wpływu na stężenie w osoczu innych substratów CYP3A4 (np. warfaryny lub amiodaronu). Tolwaptan zwiększał stężenie lowastatyny w osoczu 1,3 – 1,5 krotnie. Nawet jeśli taki wzrost nie ma klinicznego znaczenia, to jednak wskazuje, że tolwaptan może potencjalnie zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4.

Leki moczopędne

Mimo że nie wydaje się, aby istniał efekt synergistyczny lub addytywny przy jednoczesnym stosowaniu tolwaptanu z diuretykami pętlowymi i tiazydowymi, każda z tych klas leków może potencjalnie prowadzić do silnego odwodnienia, które stanowi czynnik ryzyka zaburzeń czynności nerek. W razie stwierdzenia odwodnienia lub zaburzeń czynności nerek należy podjąć odpowiednie działanie, które może obejmować konieczność przerwania lub ograniczenia dawek tolwaptanu i (lub) leków moczopędnych, zwiększenie podaży płynów oraz ocenę innych potencjalnych przyczyn zaburzeń czynności nerek lub odwodnienia i wyjście im naprzeciw.

Digoksyna

Stężenie digoksyny w stanie stacjonarnym było zwiększone (1,3-krotne zwiększenie maksymalnego obserwowanego stężenia w osoczu [Cmax] i 1,2-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą stężenia w osoczu zależnego od czasu [AUC ]) po jednoczesnym podaniu z wielokrotnymi dawkami 60 mg tolwaptanu raz na dobę. W związku z tym u pacjentów otrzymujących digoksynę i tolwaptan należy brać pod uwagę ryzyko nadmiernego działania digoksyny.

Jednoczesne podawanie z analogami wazopresyny

Oprócz działania na nerki powodującego utratę wody, tolwaptan może blokować naczyniowe receptory V2 wazopresyny uczestniczące w uwalnianiu czynników krzepnięcia (np. czynnik von Willebranda) z komórek nabłonka. Dlatego działanie analogów wazopresyny, takich jak desmopresyna, może być osłabione u pacjentów stosujących je w celu zapobiegania lub ograniczania krwawienia i jednocześnie przyjmujących tolwaptan.

Jednoczesne podawanie hipertonicznego roztworu soli

Brak doświadczenia w zakresie jednoczesnego stosowania produktu Samsca i hipertonicznego roztworu soli. Nie zaleca się równoczesnego stosowania z hipertonicznym roztworem soli.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania tolwaptanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Produktu Samsca nie wolno stosować w ciąży (patrz punkt 4.3).

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie metody antykoncepcyjne podczas stosowania tolwaptanu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy tolwaptan przenika do mleka kobiet. Badania na szczurach wykazały przenikanie tolwaptanu do mleka samic.

Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produkt Samsca jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

Dwa badania płodności przeprowadzone na szczurach wykazały pewien wpływ na pokolenie rodzicielskie (zmniejszone przyjmowanie pożywienia i zmniejszony przyrost masy ciała, ślinotok), jednakże tolwaptan nie miał wpływu na sprawność reprodukcyjną samców i nie wywarł żadnego wpływu na płody. W obu badaniach zaobserwowano nieprawidłowe cykle rujowe u samic. Dawka niewywołująca obserwowalnych działań niepożądanych (NOAEL) w odniesieniu do

rozrodczości u samic (100 mg/kg/dobę) była około 16 razy większa od zalecanej dawki maksymalnej dla człowieka w przeliczeniu na mg/m2 powierzchni ciała.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Samsca nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych należy brać pod uwagę ryzyko sporadycznych zawrotów głowy, astenii lub omdlenia.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil działań niepożądanych tolwaptanu oparto na bazie danych badań klinicznych z udziałem 3294 pacjentów leczonych tolwaptanem. Jest on spójny z farmakologią substancji czynnej. Do przewidywanych z e względu na farmakodynamikę i najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych

należy pragnienie, suchość w jamie ustnej i częstomocz, występujące odpowiednio u około 18%, 9% i 6% pacjentów.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do ≥1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do 1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10,000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja

 

 

Częstość

 

układów

 

 

 

 

 

i narządów

 

 

 

 

 

 

Bardzo często

Często

 

Niezbyt często

Nieznana

Zaburzenia układu

 

 

 

 

Wstrząs

immunologicznego

 

 

 

 

anafilaktyczny,

 

 

 

 

 

uogólniona

 

 

 

 

 

wysypka

Zaburzenia

 

Polidypsja,

 

 

 

metabolizmu i

 

odwodnienie,

 

 

 

odżywiania

 

hiperkaliemia,

 

 

 

 

 

hiperglikemia,

 

 

 

 

 

zmniejszenie

 

 

 

 

 

łaknienia

 

 

 

Zaburzenia układu

 

 

 

Zaburzenia smaku

 

nerwowego

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

Niedociśnienie

 

 

 

naczyniowe

 

ortostatyczne

 

 

 

Zaburzenia

Nudności

Zaparcie, suchość

 

 

żołądka i jelit

 

w jamie ustnej

 

 

 

Klasyfikacja

 

Częstość

 

układów

 

 

 

 

i narządów

 

 

 

 

 

Bardzo często

Często

Niezbyt często

Nieznana

Zaburzenia skóry i

 

Wybroczyny,

 

 

tkanki podskórnej

 

świąd

 

 

Zaburzenia nerek i

 

Częstomocz,

Upośledzenie

 

dróg moczowych

 

wielomocz

czynności nerek

 

Zaburzenia ogólne

Pragnienie

Astenia, gorączka

 

 

i stany w miejscu

 

 

 

 

podania

 

 

 

 

Badania

 

Zwiększone

 

 

diagnostyczne

 

stężenie

 

 

 

 

kreatyniny we

 

 

 

 

krwi

 

 

Procedury

 

Szybkie

 

 

medyczne i

 

skorygowanie

 

 

chirurgiczne

 

hiponatremii,

 

 

 

 

niekiedy

 

 

 

 

prowadzące do

 

 

 

 

objawów

 

 

 

 

neurologicznych

 

 

Podczas badań klinicznych dotyczących innych wskazań obserwowano następujące działania niepożądane:

Często: zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (patrz punkt 4.4), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (patrz punkt 4.4), hipernatremia, hipoglikemia, hiperurykemia, omdlenia, zawroty głowy, ból głowy, złe samopoczucie, biegunka, obecność krwi w moczu.

Niezbyt często: zwiększone stężenie bilirubiny (patrz punkt 4.4), wysypka ze świądem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Pojedyncze dawki do 480 mg i wielokrotne dawki do 300 mg na dobę przez 5 dni były dobrze tolerowane podczas badań klinicznych z udziałem zdrowych ochotników.

Doustna średnia śmiertelna dawka (LD50) tolwaptanu u szczurów i psów wynosi >2000 mg/kg. Nie obserwowano śmiertelności u szczurów i psów po podaniu pojedynczych dawek 2000 mg/kg (maksymalna możliwa dawka). Pojedyncza dawka doustna 2000 mg/kg była śmiertelna u myszy, a objawy toksycznego działania u myszy obejmowały zmniejszenie aktywności lokomotorycznej, chwiejny chód, drżenie i hipotermię.

Przewiduje się obfite i długotrwałe wydalanie wolnej wody (akwareza). Należy utrzymywać odpowiednią podaż płynów.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki moczopędne, antagoniści wazopresyny, kod ATC: C03XA01

Tolwaptan jest wybiórczym antagonistą receptora V2 wazopresyny z powinowactwem do receptora V2 większym niż powinowactwo naturalnej wazopresyny argininowej. Po podaniu doustnym dawek od 15 do 60 mg tolwaptan powoduje zwiększenie wydalania moczu powodując zwiększenie akwarezy, zmniejszenie osmolalności moczu i zwiększenie stężenia sodu w surowicy. Nie ma to istotnego wpływu na wydalanie sodu i potasu w moczu. Metabolity tolwaptanu nie wydają się wykazywać istotnego działania farmakologicznego w stężeniach klinicznych u ludzi.

Podanie doustne dawek od 15 do 120 mg tolwaptanu powodowało istotne zwiększenie ilości wydalanego moczu w ciągu 2 godzin od podania. Zwiększenie objętości moczu w ciągu 24 godzin jest proporcjonalne do dawki. Po podaniu pojedynczej dawki wynoszącej od 15 do 60 mg ilości wydalanego moczu powracały po 24 godzinach do poziomu początkowego. Niezależnie od podanej dawki średnia objętość moczu wynosiła około 7 litrów w czasie od 0 do 12 godzin. Znacznie większe dawki tolwaptanu powodują bardziej zrównoważone odpowiedzi u pacjentów bez wpływu na ilość wydalania, ponieważ stężenia czynnego tolwaptanu są obecne przez dłuższy okres czasu.

Hiponatremia

Podczas 2 zasadniczych badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, łącznie 424 pacjentów z normowolemiczną lub hiperwolemiczną hiponatremią (stężenie sodu w surowicy <135 mEq/l) w związku z różnymi chorobami zasadniczymi (niewydolność serca, marskość wątroby, SIADH i inne) leczono przez 30 dni tolwaptanem (n=216) lub placebo (n=208) stosując jako dawkę początkową 15 mg/dobę. Zależnie od odpowiedzi dawkę można było zwiększyć do 30 lub 60 mg/dobę stosując 3-dniowy schemat dobierania dawki. Średnie stężenie sodu w surowicy podczas włączania do badania wynosiło 129 mEq/l (zakres 114 – 136).

Pierwszorzędowym punktem końcowym tych badań była średnia wartość dzienna AUC zmiany w zakresie stężenia sodu w surowicy od pomiaru początkowego do 4. dnia i od pomiaru początkowego do 30. dnia. Tolwaptan wykazywał lepsze działanie (p<0,0001) w obu okresach w obu badaniach. Takie działanie obserwowano u wszystkich pacjentów, w podgrupie z ciężkimi przypadkami (stężenie sodu w surowicy: < 130 mEq/l) i łagodnymi przypadkami (stężenie sodu w surowicy: 130 –

< 135 mEq/l) i we wszystkich grupach chorób (np. niewydolność serca, marskość wątroby, SIADH/inne). Po 7 dniach po przerwaniu leczenia wartości stężenia sodu zmniejszyły się do stężenia obserwowanego u pacjentów otrzymujących placebo.

Połączona analiza danych z obu badań po trzech dniach leczenia wykazała, że pięciokrotnie więcej pacjentów leczonych towalpanem niż pacjentów leczonych placebo osiągnęło normalizację stężenia sodu w surowicy (49% w porównaniu do 11%). Takie działanie było obserwowane również w

dniu 30., kiedy u większej liczby pacjentów leczonych towalpanem niż placebo nastąpiła normalizacja stężenia sodu (60% w porównaniu do 27%). Takie reakcje obserwowano u pacjentów niezależnie od choroby zasadniczej. Wyniki samodzielnej oceny stanu zdrowia za pomocą kwestionariusza zdrowia SF-12 w zakresie ocen psychicznych wykazały statystycznie znamienną i klinicznie istotną poprawę w grupie pacjentów otrzymujących tolwaptan w porównaniu do grupy placebo.

Dane dotyczące długotrwałego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tolwaptanu oceniano przez okres do 106 tygodni w badaniu klinicznym u pacjentów (każda etiologia), którzy wcześniej ukończyli jedno z zasadniczych badań klinicznych. Łącznie 111 pacjentów rozpoczęło leczenie tolwaptanem w otwartym, dodatkowym badaniu niezależnie od ich wcześniejszej randomizacji. Poprawę w zakresie stężenia sodu w surowicy obserwowano już pierwszego dnia podawania leku i była ona nadal obserwowana podczas badań w trakcie leczenia aż do 106. tygodnia. Po zakończeniu leczenia stężenia sodu w surowicy zmniejszyły się w przybliżeniu do wartości początkowych niezależnie od ponownego włączenia standardowego leczenia.

Dane kliniczne z badań z innymi grupami pacjentów

Badanie EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan -skuteczność antagonizmu wazopresyny na wynik badania oceniającego tolwaptan u pacjentów z niewydolnością serca) było długoterminowym badaniem wyników prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną, z udziałem hospitalizowanych pacjentów z zaostrzeniem niewydolności serca i objawami podmiotowymi i przedmiotowymi przeciążenia objętościowego. Podczas długoterminowego badania wyników łącznie 2072 pacjentów otrzymywało 30 mg tolwaptanu wraz ze standardowym leczeniem i 2061 pacjentów otrzymywało placebo wraz ze standardowym leczeniem. Celem pierwszorzędowym badania było porównanie działania tolwaptanu + leczenia standardowego z działaniem placebo + leczeniem standardowym na czas do zgonu z wszystkich przyczyn i na czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji w związku z niewydolnością serca. Leczenie tolwaptanem nie spowodowało statystycznie znamiennego korzystnego ani niekorzystnego działania na całkowity czas przeżycia ani w zakresie łącznego punktu końcowego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji w związku z niewydolnością serca i nie dostarczyło przekonujących dowodów potwierdzających klinicznie istotną korzyść.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Samsca w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hiponatremii z rozcieńczenia (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i dystrybucja

Po podaniu doustnym tolwaptan jest szybko wchłaniany osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 2 godzinach po podaniu. Bezwzględna biodostępność tolwaptanu wynosi około 56%. Podawanie leku wraz z posiłkiem nie wpływa na stężenie leku w osoczu. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 300 mg maksymalne stężenie w osoczu osiąga poziom stabilny prawdopodobnie w związku z nasyceniem wchłaniania. Końcowy okres półtrwania wynosi około 8 godzin, a stężenie tolwaptanu w stanie stacjonarnym jest uzyskane po podaniu pierwszej dawki. Tolwaptan wiąże się odwracalnie (98%) z białkami osocza.

Metabolizm i eliminacja

Tolwaptan jest w dużym zakresie metabolizowany w wątrobie. Mniej niż 1% substancji czynnej jest wydalany w postaci niezmienionej z moczem. Badania z użyciem znakowanego radioaktywnie tolwaptanu wykazały, że 40% radioaktywności odzyskano z moczu, a 59% odzyskano z kału, w którym niezmieniony tolwaptan stanowił około 32% radioaktywności. Tolwaptan stanowi niewielki składnik osocza (3%).

Liniowość

Farmakokinetyka tolwaptanu jest liniowa w zakresie dawek od 15 do 60 mg.

Farmakokinetyka u specjalnych populacji pacjentów

Wiek nie wpływa znacząco na klirens tolwaptanu.

Wpływ łagodnego lub umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę tolwaptanu badano u 87 pacjentów z chorobami wątroby różnego pochodzenia. Nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych zmian w zakresie klirensu dla dawek od 5 do 60 mg. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z ciężką postacią zaburzeń czynności wątroby (grupa C w skali Childa-Pugha).

W analizie farmakokinetycznej populacji pacjentów z obrzękiem pochodzenia wątrobowego wartość AUC tolwaptanu u pacjentów z ciężkim (klasa C w skali Childa-Pugha) i łagodnym lub umiarkowanym (klasy A i B w skali Childa-Pugha) zaburzeniem czynności wątroby była 3,1 i 2,3 razy większa niż u zdrowych uczestników.

Podczas analizy farmakokinetyki populacji u pacjentów z niewydolnością serca stężenie tolwaptanu u pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny [Ccr] 50 do 80 ml/min) lub umiarkowanym (Ccr 20 do

50 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie różniło się znacznie od stężenia tolwaptanu u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (Ccr od 80 do 150 ml/min). Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tolwaptanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <10 ml/min i takie dane nie są znane.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane zkonwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Obserwowano działanie teratogenne u królików otrzymujących 1000 mg/kg/dobę (15-krotność ekspozycji w stosunku do dawki zalecanej u ludzi na podstawie AUC). Nie obserwowano działania teratogennego u królików po podaniu dawki 300 mg/kg/dobę (około 2,5 – 5,3 krotność narażenia u ludzi w zalecanej dawce na podstawie AUC).

W badaniach okołoporodowych i po urodzeniu na szczurach obserwowano opóźnione kostnienie i zmniejszenie masy urodzeniowej po podaniu dużych dawek 1000 mg/kg/dobę.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Skrobia kukurydziana

Hydroksypropyloceluloza

Laktoza jednowodna

Magnezu stearynian

Celuloza mikrokrystaliczna

Indygokarmina (E 132) lak

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

10 x 1 tabletki w blistrach perforowanych PCW/aluminium podzielonych na dawki pojedyncze. 30 x 1 tabletki w blistrach perforowanych PCW/aluminium podzielonych na dawki pojedyncze.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham, SL3 6PJ

Wielka Brytania

8. <NUMER POZWOLENIA> <NUMERY POZWOLEŃ> NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/09/539/003-004

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 03 sierpnia 2009 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę