Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tagrisso (osimertinib mesylate) – Charakterystyka produktu leczniczego - L01XE

Updated on site: 10-Oct-2017

Nazwa lekarstwaTagrisso
Kod ATCL01XE
Substancjaosimertinib mesylate
ProducentAstraZeneca AB

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

TAGRISSO 40 mg tabletki powlekane

TAGRISSO 80 mg tabletki powlekane

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

TAGRISSO 40 mg tabletki

Każda tabletka zawiera 40 mg ozymertynibu (w postaci mezylanu).

TAGRISSO 80 mg tabletki

Każda tabletka zawiera 80 mg ozymertynibu (w postaci mezylanu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).

TAGRISSO 40 mg tabletki

Beżowe, o średnicy 9 mm, okrągłe, dwuwypukłe tabletki, z wytłoczonym oznaczeniem „AZ” oraz „40” na jednej stronie oraz gładkie na drugiej stronie.

TAGRISSO tabletki 80 mg

Beżowe, o wymiarach 7,25 x 14,5 mm, owalne, dwuwypukłe tabletki, z wytłoczonym oznaczeniem „AZ” oraz „80” na jednej stronie oraz gładkie na drugiej stronie.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy TAGRISSO jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów

z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z obecną mutacją T790M w genie kodującym receptor dla naskórkowego czynnika wzrostu (ang. skrót EGFR).

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem leczniczym TAGRISSO powinno zostać wdrożone przez lekarza doświadczonego w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych.

Jeżeli rozważane jest zastosowanie produktu leczniczego TAGRISSO w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub rozsianego NDRP, konieczne jest wykazanie obecności mutacji T790M w genie kodującym receptor dla EGF (EGFR). Status mutacji T790M w EGFR powinien zostać ustalony przy użyciu walidowanej metody testowej (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Zalecana dawka wynosi 80 mg ozymertynibu przyjmowanego raz na dobę do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego TAGRISSO należy przyjąć tę dawkę,

z wyjątkiem sytuacji, gdy planowy czas przyjęcia kolejnej dawki przypada w okresie do 12 godzin od czasu zauważenia opuszczenia dawki.

Produkt leczniczy TAGRISSO może być przyjmowany bez związku z przyjmowaniem posiłków, codziennie o tej samej porze.

Dostosowanie dawki

W zależności od indywidualnej tolerancji leczenia przez pacjenta może być wymagane przerwanie przyjmowania leku i (lub) redukcja dawki leku.

W przypadku konieczności redukcji dawki, dawka powinna zostać zmniejszona do 40 mg raz na dobę.

Wytyczne dotyczące redukcji dawki w związku z działaniami niepożądanymi przedstawiono w Tabeli 1.

Tabela 1. Zalecane modyfikacje dawkowania produktu leczniczego TAGRISSO

Narząd

Działanie niepożądanea

Dostosowanie dawki

docelowy

 

 

Płuca

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) /

Całkowicie zaprzestać stosowania

 

zapalenie płuc

produktu leczczego TAGRISSO

Serce

Odstęp QTc dłuższy niż 500 ms w co

Wstrzymać stosowanie produktu

 

najmniej 2 odrębnych zapisach EKG

leczniczego TAGRISSO do czasu, gdy

 

 

odstęp QTc będzie wynosić mniej niż

 

 

481 ms lub do powrotu do wartości

 

 

wyjściowej, jeżeli wartość wyjściowa

 

 

wynosi 481 ms lub więcej, a następnie

 

 

wznowić stosowanie leku

 

 

w zmniejszonej dawce (40 mg)

 

Wydłużenie odstępu QTc z objawami

Całkowicie zaprzestać stosowania

 

ciężkich zaburzeń rytmu serca

produktu leczniczego TAGRISSO

Inne

Działania niepożądane stopnia 3. lub

Wstrzymać stosowanie produktu

 

wyższego

leczniczego TAGRISSO na okres do

 

 

3 tygodni

 

Jeżeli nasilenie działania niepożądanego

Stosowanie produktu leczniczego

 

stopnia 3. lub wyższego ulegnie zmniejszeniu

TAGRISSO może zostać wznowione

 

do stopnia 0-2. po wstrzymaniu stosowania

w tej samej dawce (80 mg)

 

produktu leczniczego TAGRISSO na okres do

lub w zmniejszonej dawce (40 mg)

 

3 tygodni

 

 

Działanie niepożądane stopnia 3. lub

Całkowicie zaprzestać stosowania

 

wyższego, którego nasilenie nie ulega

produktu leczniczego TAGRISSO

 

zmniejszeniu do stopnia 0-2. po wstrzymaniu

 

 

stosowania leku TAGRISSO na okres do

 

 

3 tygodni

 

a Uwaga: Stopień nasilenia klinicznych działań niepożądanych określany na podstawie Wspólnych kryteriów terminologicznych National Cancer Institute [National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)], wersja 4.0.

EKG: elektrokardiogramy; QTc: odstęp QT z uwzględnieniem czynności serca

Szczególne grupy pacjentów

Nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od wieku pacjenta, masy ciała, płci, pochodzenia etnicznego oraz tego, czy pacjent pali tytoń, czy nie (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych mających na celu ocenę wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę ozymertynibu. Nie jest zalecana modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej ≤ górnej granicy normy

[GGN] oraz aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > GGN a 1,5-krotnością GGN, lub stężenie bilirubiny całkowitej między GGN a 1,5-krotnością GGN oraz dowolna aktywność AspAT) lub z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej między 1,5-krotnością a 3-krotnością GGN z dowolną aktywnością AspAT), lecz należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu TAGRISSO u tych pacjentów. Skuteczność i bezpieczeństwo tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby nie zostały określone. Do czasu, gdy dostępne będą dodatkowe dane, nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Zaburzenie czynności nerek

Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych mających na celu ocenę wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę ozymertynibu. Nie jest zalecane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Bezpieczeństwo i skuteczność tego produktu leczniczego u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek [z klirensem kreatyniny (CLcr) <15 ml/min, obliczonym przy użyciu równania Cockrofta-Gaulta] lub u pacjentów dializowanych nie zostały określone. Podczas leczenia pacjentów z ciężką i schyłkową niewydolnością nerek należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego TAGRISSO u dzieci lub młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Nie są dostępne żadne dane na ten temat.

Sposób podawania

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego. Tabletkę należy połykać w całości, popijając wodą i nie należy jej kruszyć, dzielić ani żuć.

Jeżeli pacjent nie jest w stanie połknąć tabletki, tabletkę można rozpuścić w 50 ml wody niegazowanej. W tym celu należy wrzucić ją do wody bez jej kruszenia, mieszać wodę do czasu rozpuszczenia tabletki, a następnie niezwłocznie wypić tak przygotowany płyn. Należy potem dodać kolejne pół szklanki wody w celu upewnienia się, że w szklance nie pozostały resztki produktu leczniczego i również niezwłocznie wypić tę objętość wody. Do wody nie należy dodawać żadnych innych płynów.

W przypadku konieczności podawania produktu leczniczego przez sondę nosowo-żołądkową należy zastosować taką samą procedurę, lecz należy użyć objętości 15 ml do rozpuszczenia leku oraz 15 ml do wypłukania ewentualnych resztek leku. Tę objętość 30 ml płynu należy podać zgodnie

z zaleceniami producenta sondy żołądkowej, odpowiednio przepłukując sondę wodą. Zawiesinę oraz ewentualne resztki należy podać w czasie do 30 minut po dodaniu tabletek do wody.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

W trakcie leczenia produktem lecznicznym TAGRISSO nie należy stosować ziela dziurawca (patrz punkt 4.5).

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ocena mutacji T790M w genie kodującym EGFR

Jeżeli rozważane jest zastosowanie produktu leczniczego TAGRISSO w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub rozsianego NDRP, ważne jest, aby oznaczony został status mutacji T790M w genie kodującym EGFR. Oznaczenie należy wykonać przy użyciu walidowanej metody testowej z użyciem DNA pozyskanego z próbki tkanki guza lub wolnego krążącego DNA nowotworowego (ctDNA) pozyskanego z próbki osocza.

Do oceny należy wykorzystywać wyłącznie solidne, wiarygodne i czułe testy o udowodnionej użyteczności w diagnostyce mutacji T790M w DNA wyekstrahowanym z komórek nowotworu (z tkanki guza lub z próbki osocza).

Dodatni wynik oznaczenia statusu mutacji T790M testem przeznaczonym do badania z tkanki guza lub z próbki osocza wskazuje na to, że pacjent kwalifikuje się do leczenia produktem leczniczym TAGRISSO. Jednakże, w przypadku oznaczania mutacji na podstawie badania ctDNA z próbki osocza i uzyskania wyniku ujemnego zalecane jest, o ile tylko jest to możliwe, wykonanie testu

z wykorzystaniem tkanki guza, ze względu na możliwość uzyskiwania wyników fałszywie ujemnych w badaniu z próbki osocza.

Śródmiąższowa choroba płuc (ang. ILD)

U pacjentów leczonych produktem leczniczym TAGRISSO w ramach badań klinicznych obserwowano występowanie ciężkiej, zagrażającej życiu lub prowadzącej do zgonu śródmiąższowej choroby płuc (ang. Interstitial Lung Disease, ILD) lub reakcje podobne do ILD (np. zapalenie płuc). W większości przypadków poprawa lub całkowite ustąpienie tego stanu następowało po przerwaniu stosowania leku. Pacjenci, u których uprzednio występowała śródmiąższowa choroba płuc,

lub lekopochodna ILD, lub popromienne zapalenie płuc wymagające leczenia steroidami oraz pacjenci z jakimikolwiek objawami klinicznie czynnej ILD byli wykluczani z udziału w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8).

W badaniach klinicznych AURA występowanie śródmiąższowej choroby płuc (ILD) lub reakcji podobnych do ILD (np. zapalenie płuc) zgłaszano u 3,5% spośród 833 pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy TAGRISSO, a zgon z tego powodu nastąpił u 0,6% pacjentów. Częstość występowania ILD wynosiła 8,2% wśród pacjentów pochodzenia japońskiego, 1,9% wśród Azjatów pochodzenia niejapońskiego oraz 2,94% wśród pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego (patrz punkt 4.8).

U wszystkich pacjentów, u których dojdzie do wystąpienia ostrych objawów i (lub) niewyjaśnionego nasilenia objawów ze strony układu oddechowego (np. duszności, kaszlu, gorączki), należy natychmiast wykonać badania w celu wykluczenia ILD. W trakcie tej diagnostyki należy wstrzymać stosowanie tego produktu leczniczego. W przypadku potwierdzenia rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc należy trwale zaprzestać stosowania produktu leczniczego TAGRISSO i wdrożyć odpowiednie postępowanie u pacjenta.

Wydłużenie odstępu QTc

U pacjentów leczonych produktem leczniczym TAGRISSO może wystąpić wydłużenie odstępu QTc. Wydłużenie odstępu QTc może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia tachyarytmii komorowych (np. torsade de pointes) lub nagłego zgonu. W badaniach AURAex lub AURA2 nie zgłaszano występowania u pacjentów jakichkolwiek incydentów arytmii (patrz punkt 4.8). Pacjenci z klinicznie istotnymi zaburzeniami rytmu i przewodzenia stwierdzonymi na podstawie

spoczynkowych zapisów elektrokardiograficznych (EKG) (np. z odstępem QTc powyżej 470 ms) byli wykluczeni z udziału w tych badaniach (patrz punkt 4.8).

O ile to możliwe, należy unikać stosowania ozymertynibu u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT. Należy rozważyć okresowe monitorowanie z wykonywaniem zapisów elektrokardiograficznych (EKG) oraz oznaczeń stężeń elektrolitów u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, zaburzeniami gospodarki elektrolitowej, a także u tych pacjentów, którzy przyjmują produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Należy wstrzymać stosowanie u pacjentów, u których dojdzie do wydłużenia odstępu QTc powyżej 500 ms w co najmniej 2 odrębnych badaniach EKG do czasu powrotu odstępu QTc do wartości mniejszej niż 481 ms lub do powrotu odstępu QTc do wartości wyjściowej, jeżeli odstęp QTc wynosi 481 ms lub więcej, a następnie należy wznowić stosowanie produktu leczniczego TAGRISSO w zmniejszonej dawce zgodnie z instrukcjami podanymi w Tabeli 1. Należy trwale zaprzestać stosowania

ozymertynibu u pacjentów, u których nastąpi wydłużenie odstępu QTc w połączeniu z którymkolwiek spośród następujących zaburzeń: torsade de pointes, polimorficzny częstoskurcz komorowy, objawy ciężkich zaburzeń rytmu serca.

Zmiany kurczliwości serca

W badaniach klinicznych, u pacjentów leczonych lekiem TAGRISSO, u których wykonano pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory serca (ang. LVEF) w warunkach wyjściowych oraz co najmniej jeden pomiar kontrolny, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) o 10% lub większe oraz zmniejszenie do mniej niż 50% występowały u 4,0% pacjentów (26/655). Na podstawie dostępnych danych z badań klinicznych nie jest możliwe ustalenie związku przyczynowo-skutkowego między wpływem na zmiany kurczliwości serca a produktem leczniczym TAGRISSO. U pacjentów z kardiologicznymi czynnikami ryzyka oraz z zaburzeniami, które mogą wpływać na LVEF, należy rozważyć prowadzenie monitorowania czynności serca, w tym pomiary LVEF w warunkach wyjściowych oraz w trakcie leczenia. U pacjentów, u których wystąpią istotne objawy przedmiotowe lub podmiotowe ze strony serca podczas leczenia, należy rozważyć prowadzenie monitorowania czynności serca, w tym pomiary LVEF.

Zapalenie rogówki

Zapalenie rogówki zgłaszano u 0,7% (n=6) spośród 833 pacjentów leczonych lekiem TAGRISSO w ramach badań AURA. Pacjenci z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi wskazującymi na zapalenie rogówki, takimi jak ostre lub nasilające się: zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, niewyraźne widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka, powinni zostać niezwłocznie skierowani do lekarza okulisty (patrz punkt 4.2 Tabela 1).

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakokinetyczne

Silne induktory CYP3A4 mogą powodować zmniejszenie ekspozycji na ozymertynib. Ozymertynib może powodować zwiększenie ekspozycji na substraty BCRP.

Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie ozymertynibu w osoczu

W badaniach in vitro wykazano, że metabolizm fazy I ozymertynibu zachodzi głównie przy udziale enzymów CYP3A4 oraz CYP3A5. W klinicznym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów, którym podawano itrakonazol 200 mg dwa razy na dobę (silny inhibitor CYP3A4) nie wykazano żadnego klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na ozymertynib (pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w funkcji czasu [AUC] uległo zwiększeniu o 24% a Cmax uległo zmniejszeniu o 20%). Z tego względu uważa się, że inhibitory CYP3A4 nie wywierają wpływu na ekspozycję na ozymertynib. Nie zidentyfikowano innych enzymów katalitycznych.

Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie ozymertynibu w osoczu

W klinicznym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów AUC ozymertynibu w stanie stacjonarnym było zmniejszone o 78% podczas jego stosowania jednocześnie z ryfampicyną (600 mg codziennie przez 21 dni). Podobnie, ekspozycja na metabolit, AZ5104 uległa zmniejszeniu – AUC o 82% oraz Cmax o 78%. Zalecane jest unikanie jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A

(np. fenytoiny, ryfampicyny i karbamazepiny) z produktem leczniczym TAGRISSO. Umiarkowane induktory CYP3A4 (np. bosentan, efawirenz, etrawiryna, modafinil) mogą także zmniejszać ekspozycję na ozymertynib i należy stosować je z ostrożnością, lub unikać ich jednoczesnego stosowania, jeśli to możliwe. Nie ma dostępnych danych klinicznych, by zalecać dostosowanie dawki produktu leczniczego TAGRISSO. Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Wpływ substancji czynnych zmniejszających wydzielanie kwasu w żołądku na ozymertynib

W badaniach farmakokinetyki stwierdzono, że równoczesne podawanie z omeprazolem nie skutkowało klinicznie istotnymi zmianami ekspozycji na ozymertynib. Substancje powodujące zmianę pH soku żołądkowego mogą być stosowane równocześnie z produktem leczniczym TAGRISSO bez żadnych ograniczeń.

Substancje czynne, których stężenia w osoczu mogą ulec zmianie w związku ze stosowaniem produktu leczniczego TAGRISSO

Na podstawie wyników badań in vitro wiadomo, że ozymertynib jest kompetycyjnym inhibitorem nośników BCRP.

W klinicznym badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie produktu TAGRISSO

z rozuwastatyną (która jest czułym substratem BCRP) skutkowało zwiększeniem AUC oraz Cmax rozuwastatyny odpowiednio o 35% oraz o 72%. Pacjenci przyjmujący równocześnie leki, których losy w organizmie zależą od BCRP i charakteryzujące się wąskim indeksem terapeutycznym powinni być uważnie monitorowani w celu wykrycia objawów zmienionej tolerancji tych leków w wyniku zwiększonej ekspozycji podczas leczenia produktem leczniczym TAGRISSO (patrz punkt 5.2).

W klinicznym badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie produktu leczniczego TAGRISSO z symwastatyną (która jest czułym substratem CYP3A4) prowadziło do zmniejszenia AUC oraz Cmax symwastatyny odpowiednio o 9% oraz o 23%. Te zmiany są niewielkie i nie powinny być istotne klinicznie. Nie jest spodziewane występowanie klinicznych interakcji farmakokinetycznych z substratami CYP3A4. Interakcje z enzymem regulującym receptor dla pregnanu X (PXR) innym niż CYP3A4 nie były badane. Nie można wykluczyć ryzyka zmniejszonej ekspozycji na hormonalne leki antykoncepcyjne.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobietom zdolnym do poczęcia dziecka należy zalecać unikanie zajścia w ciążę w okresie przyjmowania produktu leczniczego TAGRISSO. Pacjentkom i pacjentom należy zalecać stosowanie skutecznej antykoncepcji przez następujące okresy po zakończeniu leczenia tym produktem leczniczym: co najmniej przez 2 miesiące w przypadku kobiet oraz 4 miesiące w przypadku mężczyzn. Nie można wykluczyć ryzyka zmniejszonej ekspozycji na hormonalne leki antykoncepcyjne.

Ciąża

Brak lub dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania ozymertynibu u kobiet w ciąży. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ produktu na rozród (obumarcie zarodka, zmniejszony wzrost płodu i zgony noworodków, patrz punkt 5.3). Na podstawie mechanizmu działania i danych z badań nieklinicznych wiadomo, że ozymertynib może powodować uszkodzenie płodu, jeżeli jest podawany kobiecie w ciąży. Produktu leczniczego TAGRISSO nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki wymaga leczenia ozymertynibem.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy ozymertynib lub jego metabolity są wydzielane w mleku kobiecym. Nie są dostępne wystarczające informacje dotyczące wydzielania ozymertynibu lub jego metabolitów w mleku zwierząt. Jednakże, ozymertynib i jego metabolity były wykrywane u osesków

i obserwowano niekorzystny wpływ na wzrost szczeniąt i ich przeżycie (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Kobiety karmiące piersią powinny zaprzestać karmienia piersią na czas przyjmowania produktu leczniczego TAGRISSO.

Płodność

Nie ma żadnych danych dotyczących wpływu produktu leczniczego TAGRISSO na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach wykazano, że ozymertynib oddziaływuje na narządy rozrodcze samców i samic i mógłby powodować upośledzenie płodności (patrz punkt 5.3).

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy TAGRISSO nie wykazuje żadnego lub wykazuje jedynie pomijalny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn i urządzeń.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Badania u pacjentów z NDRP z mutacją T790M w EGFR uprzednio leczonych EGFR TKI

Dane opisane poniżej odzwierciedlają ekspozycję na produkt leczniczy TAGRISSO 690 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacją T790M w EGFR, którzy wcześniej otrzymywali leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR (EGFR TKI). Ci pacjenci przyjmowali TAGRISSO w dawce 80 mg na dobę w jednym randomizowanym badaniu klinicznym fazy 3 (AURA3 - tylko druga linia leczenia) oraz w 2 badaniach jednoramiennych (AURAex oraz AURA2 - druga lub dalsza linia leczenia) (patrz punkt 5.1). W badaniu AURA3, mediana czasu trwania leczenia wynosiła 8,1 miesiąca w przypadku pacjentów przyjmujących TAGRISSO (n=279) oraz 4,2 miesiąca w przypadku pacjentów leczonych chemioterapią (n=136). Większość pacjentów w analizowanych zbiorczo badaniach fazy 2 była uprzednio intensywnie przeleczona: 68% otrzymywało co najmniej 2 wcześniejsze schematy leczenia, a 46% otrzymywało uprzednio 3 lub więcej linii leczenia. Oprócz terapii EGFR-TKI, około dwie trzecie (63%) pacjentów przyjmowało uprzednio chemioterapię z zastosowaniem pochodnych platyny. Łącznie mediana trwania leczenia w badaniach AURAex oraz AURA2 wynosiła 13 miesięcy (N=411). Większość działań niepożądanych była w 1 lub 2 stopniu nasilenia. Najczęściej zgłaszanymi niepożądanymi działaniami leku były biegunka (44%) oraz wysypka (41%). Zdarzenia niepożądane stopnia 3. oraz stopnia 4. w obu badaniach łącznie wynosiły odpowiednio 26% oraz 2%. U pacjentów leczonych produktem leczniczym TAGRISSO w dawce

80 mg raz na dobę, zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych nastąpiło u 2,3% pacjentów. Zaprzestanie stosowania produktu leczniczego z powodu działań niepożądanych lub nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych nastąpiło u 6,5% pacjentów.

Pacjenci, u których uprzednio występowała śródmiąższowa choroba płuc (ILD), ILD spowodowana stosowaniem leków, popromienne zapalenie płuc wymagające leczenia steroidami, lub z jakimikolwiek objawami klinicznie czynnej ILD byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Pacjenci z klinicznie istotnymi zaburzeniami rytmu serca i przewodzenia ujawnionymi w spoczynkowym elektrokardiogramie (EKG) (np. odstęp QTc dłuższy niż 470 ms) byli wykluczeni z udziału w tych badaniach. U pacjentów oceniano LVEF w czasie badań przesiewowych, a następnie co 12 tygodni.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zostały przyporządkowane kategoriom częstości występowania w Tabeli 2, o ile było to możliwe w oparciu o częstość występowania porównywalnych zdarzeń niepożądanych w połączonym zbiorze danych od 690 uprzednio leczonych pacjentów z mutacją T790M w EGFR, którzy przyjmowali produkt leczniczy TAGRISSO w dawce 80 mg na dobę w badaniach AURA3, AURAex oraz AURA 2.

Działania niepożądane zostały wyszczególnione z podziałem na klasy układów i narządów (SOC) wg Słownika medycznego do celów urzędowych (MedDRA). W ramach każdej klasy układów i narządów niepożądane reakcje na lek są uporządkowane według ich częstości występowania, przy czym te występujące najczęściej podane zostały jako pierwsze. W ramach każdej podgrupy częstości występowania niepożądane reakcje na lek zostały przedstawione w kolejności zmniejszającej się ciężkości (nasilenia). Ponadto, odpowiadająca każdemu działaniu niepożądanemu kategoria częstości występowania jest oparta na konwencji CIOMS III i określana jest jako występowanie ADR: bardzo często (u ≥1/10); często (u ≥1/100 do <1/10); niezbyt często (u ≥1/1000 do <1/100); rzadko (u ≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (u <1/10000); częstość nieznana (nie może zostać określona na podstawie dostępnych danych). W Tabeli 2 podsumowano działania niepożądane z badań klinicznych AURAex (faza 2), AURA2 oraz AURA3 u pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę produktu leczniczego TAGRISSO.

Tabela 2. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych AURAa

Klasa układów i narządów

Nazwa wg

Kategoria

Częstość

MedDRA SOC

MedDRA

CIOMS/ Łączna

występo

 

 

częstość

wania w

 

 

występowania

stopniu 3

 

 

(wszystkie

lub

 

 

stopnie wg

wyższym

 

 

CTCAE) b

wg

 

 

 

CTCAE

Zaburzenia układu

Śródmiąższo

Często (3,2%)d

1,3%

oddechowego, klatki

wa choroba

 

 

piersiowej i śródpiersia

płucc

 

 

Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka

Bardzo często

1,0%

 

 

(44%)

 

 

Zapalenie jamy

Bardzo często

0%

 

ustnej

(15%)

 

 

 

 

 

Zaburzenia oka

Zapalenie rogówkie

Niezbyt często

0%

 

 

(0,9%)

 

Zaburzenia skóry i tkanki

Wysypkaf

Bardzo często

0,7%

podskórnej

 

(41%)

 

 

Suchość skóryg

Bardzo często

0%

 

 

(29%)

 

 

Zanokcicah

Bardzo często

0%

 

 

 

 

(27%)

 

 

 

 

 

 

Świądi

Bardzo często

0%

 

 

(15%)

 

Badania diagnostyczne

Wydłużenie

Niezbyt często

 

 

odstępu QTj

(0,7%)

 

 

 

 

 

Wyniki badań

Zmniejszenie

Bardzo często

2,1%

laboratoryjnych

liczby płytek

(54%)

 

przedstawione jako zmiana

krwik

 

 

stopnia nasilenia wg CTCAE

 

 

 

 

 

 

 

 

Zmniejszenie

Bardzo często

2,4%

 

liczby

(66%)

 

 

leukocytówk

 

 

 

 

 

 

 

Zmniejszenie

Bardzo często

4,3%

 

liczby neutrofilik

(32%)

 

aDane skumulowane z badań klinicznych fazy 3 (AURA3) oraz fazy 2 (AURA-ex oraz AURA2); przedstawiono wyłącznie zdarzenia odnotowane u pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę produktu leczniczego TAGRISSO.

bWspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), wersja 4.0.

cObejmuje przypadki zgłaszane w ramach określeń zbiorczych: śródmiąższowa choroba płuc oraz zapalenie płuc.

dZgłoszono wystąpienie 4 przypadków stopnia 5. wg CTCAE (zgon).

eObejmuje przypadki zgłaszane w ramach określeń zbiorczych: zapalenie rogówki, punktowe zapalenie rogówki, nadżerka (erozja) rogówki, uszkodzenie nabłonka rogówki, uszkodzenie rogówki.

fObejmuje przypadki zgłaszane w ramach określeń zbiorczych odnoszących się do zdarzeń niepożądanych

o charakterze wysypki: wysypka; wysypka uogólniona; wysypka plamista; wysypka plamisto-grudkowa; wysypka plamisto-pęcherzykowa; wysypka odropodobna; wysypka pęcherzowa; wysypka pęcherzykowa; trądzik krostkowy; wysypka krostkowa; zapalenie mieszków włosowych; zapalenie mieszków włosowych powieki; trądzik; trądzikopodobne zapalenie skóry; a także wykwity polekowe.

gObejmuje przypadki zgłaszane w ramach określeń zbiorczych: sucha skóra, pęknięcia skóry, suchość skóry, wyprysk skórny.

hObejmuje przypadki zgłaszane w ramach określeń zbiorczych: zaburzenia paznokci, zaburzenia łożyska paznokci, zapalenie łożyska paznokci, tkliwość/bolesność łożyska paznokci, odbarwienie/przebarwienie paznokci, zaburzenia paznokci, toksyczne oddziaływanie na paznokcie, dystrofia paznokci, zakażenie paznokci, bruzdy paznokci, łamliwość paznokci, oddzielanie się płytki paznokcia od łożyska, odpadanie paznokci, zanokcica.

iObejmuje przypadki zgłaszane w ramach określeń zbiorczych: świąd, świąd uogólniony, świąd powiek.

jOdpowiada częstości występowania u pacjentów wydłużenia odstępu QTcF >500 ms.

kOdpowiada występowaniu odchyleń od normy w badaniach laboratoryjnych, a nie zgłaszanych zdarzeń niepożądanych.

Tabela 1. Zdarzenia niepożądane w badaniu AURA3a

Klasyfikacja

TAGRISSO

Chemioterapia

układów i

Łączna częstość

(pemetreksed/cisplatyna lub

narządów

(N=279)

pemetreksed/karboplatyna)

MedDRA

 

 

Łączna częstość

 

 

 

(N=136)

Stopień nasilenia

Dowolny stopień

Stopień 3 lub

Dowolny stopień

Stopień 3 lub

NCI

(%)

wyższy (%)

(%)

wyższy (%)

Preferowane określenie wg MedDRA

 

 

 

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

 

Śródmiąższowa

3,6

0,4

0,7

0,7

choroba płucb,c

Zaburzenia oka

 

 

 

 

Zapalenie

1,1

0,7

rogówkid

 

 

 

 

Zaburzenia żołądka i jelit

 

 

 

Biegunka

1,1

1,5

Zapalenie jamy

1,5

ustnej

 

 

 

 

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

 

 

 

 

 

 

 

Wysypkae

0,7

5,9

Suchość skóryf

4,4

Zanokcicag

1,5

Świądh

5,1

Badania

1,4

0,7

diagnostyczne

 

 

 

 

Wydłużenie

 

 

 

 

odstępu QTci

 

 

 

 

(Wyniki badań laboratoryjnych przedstawione jako zmiana stopnia nasilenia wg CTCAE)

Zmniejszenie

0,7

7,4

liczby płytek krwij

 

 

 

 

Zmniejszenie

1,1

5,3

liczby

 

 

 

 

leukocytówj

 

 

 

 

Zmniejszenie

2,2

liczby neutrofilij

 

 

 

 

aDane skumulowane z badania AURA3; przedstawiono wyłącznie zdarzenia odnotowane u pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę produktu leczniczego TAGRISSO.

bObejmuje przypadki zgłaszane w ramach określeń zbiorczych: śródmiąższowa choroba płuc oraz zapalenie płuc.

cZgłoszono wystąpienie 1 przypadku stopnia 5. wg CTCAE (zgon).

dObejmuje przypadki zgłaszane w ramach określeń zbiorczych: zapalenie rogówki, punktowe zapalenie rogówki, nadżerka (erozja) rogówki, uszkodzenie nabłonka rogówki, uszkodzenie rogówki.

eObejmuje przypadki zgłaszane w ramach określeń zbiorczych dotyczących zdarzeń niepożądanych o charakterystyce wysypki: wysypka; wysypka uogólniona; wysypka rumieniowa; wysypka plamista; wysypka plamisto-grudkowa; wysypka grudkowa; wysypka krostkowa; rumień; zapalenie mieszków włosowych; trądzik krostkowy; zapalenie skóry; oraz trądzikopodobne zapalenie skóry.

fObejmuje przypadki zgłaszane w ramach określeń zbiorczych: sucha skóra, pęknięcia skóry, suchość skóry, wyprysk skórny.

gObejmuje przypadki zgłaszane w ramach określeń zbiorczych: zaburzenia paznokci, zaburzenia łożyska paznokci, zapalenie łożyska paznokci, tkliwość/bolesność łożyska paznokci, odbarwienie/przebarwienie paznokci, zaburzenia paznokci, dystrofia paznokci, zakażenie paznokci, bruzdy paznokci, łamliwość paznokci, oddzielanie się płytki paznokcia od łożyska, odpadanie paznokci, zanokcica.

hObejmuje przypadki zgłaszane w ramach określeń zbiorczych: świąd, świąd uogólniony, świąd powiek.

iOdpowiada częstości występowania u pacjentów wydłużenia odstępu QTcF >500 ms.

j

Odpowiada występowaniu odchyleń od normy w badaniach laboratoryjnych, a nie zgłaszanych zdarzeń niepożądanych.

 

Obserwacje dotyczące bezpieczeństwa w jednoramiennych badaniach klinicznych fazy 2 AURAex oraz AURA2 były zasadniczo spójne z obserwowanymi w grupie pacjentów otrzymujących TAGRISSO w badaniu AURA3. Nie obserwowano dodatkowego lub niespodziewanego działania toksycznego, a działania niepożądane występowały w sposób zgodny z przewidywaniami w odniesieniu do rodzaju, stopnia nasilenia oraz częstości występowania.

Opis wybranych działań niepożądanych

Śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease, ILD)

W badaniach AURA częstość występowania ILD wynosiła 8,2% wśród pacjentów pochodzenia japońskiego, 1,9% wśród Azjatów pochodzenia niejapońskiego oraz 2,49% wśród pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego. Mediana czasu do wystąpienia ILD lub działania niepożądanego podobnego do ILD wynosiła 2,8 miesięcy (patrz punkt 4.4).

Wydłużenie odstępu QTc

Spośród 833 pacjentów uczestniczących w badaniach AURA leczonych produktem leczniczym TAGRISSO w dawce 80 mg, u 0,7% pacjentów (n=6) stwierdzono odstęp QTc dłuższy niż 500 ms, a u 2,9% pacjentów (n=24) doszło do wydłużenia odstępu QTc względem wartości wyjściowej o więcej niż 60 ms. Na podstawie wyników analizy farmakokinetycznej produktu leczniczego TAGRISSO przewidywane jest zależne od stężenia leku zwiększenie wydłużenia odstępu QTc. W badaniach AURA nie zgłaszano występowania zaburzeń rytmu serca związanych ze zmianami odstępu QTc (patrz punkty 4.4 oraz 5.1).

Działania niepożadane dotyczące przewodu pokarmowego

W badaniach AURA, biegunka występowała u 43,5% pacjentów, z czego u 36,8% w stopniu 1, u 5,5% w stopniu 2, a u 1,0% w stopniu 3 nasilenia. Nie zgłoszono zdarzeń w stopniu 4 lub 5. Zmniejszenie dawki było konieczne u 0,3% pacjentów, natomiast przerwanie dawkowania u 0,7% pacjentów. W jednym przypadku (0,1%) konieczne było zakończenie leczenia. W badaniu AURA3, mediana czasu do wystąpienia biegunki wynosiła 22 dni, natomiast mediana czasu trwania zdarzeń w stopniu 2 wynosiła 5,5 dnia.

Osoby w podeszłym wieku

W badaniu AURA3 41% pacjentów (n=279) stanowiły osoby w wieku 65 lat lub starsze, a spośród nich 15% stanowiły osoby w wieku 75 lat lub starsze. W porównaniu z osobami młodszymi (w wieku <65 lat), wśród pacjentów w wieku ≥65 lat u większej liczby pacjentów zgłaszano działania niepożądane, które prowadziły do modyfikacji dawki leku badanego (przerwanie stosowania leku lub zmniejszenie dawki) (5,3% versus 4,2%). Rodzaje zgłaszanych zdarzeń niepożądanych były podobne niezależnie od wieku pacjentów. Starsi pacjenci częściej w porównaniu z pacjentami młodszymi zgłaszali działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego (5,3% w porównaniu do 2,4%). Między pacjentami starszymi a młodszymi nie stwierdzono zasadniczo różnic pod względem skuteczności działania leku. Podobny układ wyników dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności obserwowano w analizie badań AURA fazy 2.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

W badaniach klinicznych produktu leczniczego TAGRISSO niewielka liczba pacjentów była leczona produktem leczniczym TAGRISSO w dawkach dobowych do 240 mg bez występowania objawów

toksyczności ograniczających dawkę. W tych badaniach u pacjentów, którzy byli leczeni produktem leczniczym TAGRISSO w dawkach dobowych 160 mg oraz 240 mg nastąpiło zwiększenie częstości występowania oraz nasilenia szeregu typowych zdarzeń niepożądanych wywoływanych przez inhibitory domeny kinazy tyrozynowej EGFR (przede wszystkim biegunki oraz wysypki skórnej) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi lek w dawce 80 mg. Dostępne jest ograniczone doświadczenie dotyczące przypadków niezamierzonego przedawkowania u ludzi. Wszystkie przypadki były odosobnionymi incydentami u pacjentów, którzy omyłkowo przyjęli dodatkową dawkę produktu leczniczego TAGRISSO, bez jakichkolwiek konsekwencji klinicznych.

W przypadku przedawkowania produktu leczniczego TAGRISSO nie jest dostępne żadne swoiste leczenie. W przypadku podejrzewania przedawkowania, należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego TAGRISSO i wdrożyć odpowiednie postępowanie objawowe.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitor kinazy białkowej; kod ATC: L01XE35.

Mechanizm działania

Ozymertynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej (ang. Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI). Lek ten jest nieodwracalnym inhibitorem receptorów dla naskórkowego czynnika wzrostu (ang. Epidermal Growth Factor Receptors, EGFRs) z obecną mutacją w genie kodującym te receptory prowadzącą do zwiększenia wrażliwości (EGFRm) lub mutacją T790M warunkującą oporność na TKI.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach in vitro wykazano, że ozymertynib charakteryzuje się dużą siłą oddziaływania

i aktywnością hamującą wobec EGFR w odniesieniu do szeregu istotnych z klinicznego punktu widzenia linii komórkowych niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) z mutacjami w genie kodującym EGFR warunkującymi wrażliwość oraz z mutacją T790M (pozorne IC50s od 6 nM do 54 nM wobec ufosforylowanego EGFR). Takie oddziaływanie prowadzi do zahamowania wzrostu komórek, lecz wykazuje istotnie mniejszą aktywność wobec EGFR w komórkach linii dzikich (pozorne IC50s od 480 nM do 1,8 μM wobec ufosforylowanego EGFR). Podanie ozymertynibu doustnie in vivo prowadzi do zmniejszenia guza nowotworowego zarówno w przypadku

heteroprzeszczepu komórek NDRP z mutacjami EGFRm oraz T790M, jak i w przypadku modeli raka płuca u myszy transgenicznych.

Elektrofizjologia serca

Zdolność produktu leczniczego TAGRISSO do wydłużania odstępu QTc była oceniana

u 210 pacjentów, którzy otrzymywali ozymertynib w dawce 80 mg raz na dobę w badaniu AURA2. W celu oceny wpływu ozymertynibu na odstęp QTc wykonywano seryjne zapisy EKG po podaniu pojedynczej dawki leku oraz w stanie stacjonarnym. Na podstawie analizy farmakokinetycznej przewidywane jest zależne od dawki wydłużenie odstępu QTc, które dla dawki 80 mg wynosi 14 ms, z granicą górną tego wydłużenia wynoszącą 16 ms (90% CI).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Pacjenci z NDRP z mutacją T790M – badanie AURA3 wcześniej leczeni

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego TAGRISSO w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym NDRP z mutacją T790M, u których doszło do progresji choroby podczas lub po zastosowaniu u nich terapii EGFR TKI, zostały wykazane w randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym fazy 3 z porównaniem względem komparatora czynnego (AURA3). U wszystkich pacjentów wymagane było rozpoznanie NDRP z mutacją T790M w EGFR, wykazaną przy użyciu zestawu cobas EGFR w laboratorium centralnym przed randomizacją. Status mutacji T790M był również sprawdzany przy użyciu ctDNA wyekstrahowanego

z próbki osocza pobranej podczas badań przesiewowych. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był czas przeżycia wolny od progresji (ang. progression-free survival, PFS) oceniany przez badacza. Dodatkowe punkty końcowe skuteczności obejmowały odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR), czas trwania odpowiedzi (DoR) oraz czas przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS) oceniane przez badacza.

Pacjenci zostali zrandomizowani w proporcji 2:1 (TAGRISSO:chemioterapia dwulekowa z zastosowaniem pochodnych platyny) do otrzymywania produktu leczniczego TAGRISSO (n=279) lub dwulekowej chemioterapii z zastosowaniem pochodnych platyny (n=140). Randomizacja podlegała stratyfikacji ze względu na przynależność etniczną (Azjaci oraz nie-Azjaci). Pacjenci w grupie TAGRISSO otrzymywali TAGRISSO doustnie w dawce 80 mg raz na dobę do czasu wystąpienia nietolerancji leczenia lub stwierdzenia przez badacza, że pacjent nie odnosi już korzyści klinicznej z leczenia. Chemioterapia składała się z pemetreksedu 500 mg/m2 pc. w skojarzeniu z karboplatyną AUC5 lub pemetreksedu 500 mg/m2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną 75 mg/m2 pc.) w dniu 1. każdego 21-dniowego cyklu przez okres do 6 cykli. Pacjenci, u których nie doszło do progresji choroby po czterech cyklach chemioterapii z zastosowaniem pochodnych platyny mogli otrzymywać terapię podtrzymującą pemetreksedem (pemetreksed 500 mg/m2 pc. w dniu 1. każdego 21-dniowego cyklu). Pacjentom poddawanym chemioterapii, u których doszło do obiektywnej progresji radiologicznej (stwierdzonej przez badacza oraz potwierdzonej w niezależnej centralnej ocenie wyników badań obrazowych) dano możliwość rozpoczęcia terapii produktem leczniczym TAGRISSO.

Wyjściowa charakterystyka chorych w ogólnej populacji w badaniu była następująca: mediana wieku 62 lata, pacjenci w wieku ≥75 lat (15%), kobiety (64%), pacjenci rasy białej (32%), Azjaci (65%), pacjenci nigdy niepalący tytoniu (68%), pacjenci ze stanem sprawności 0 lub 1 w skali WHO (100%). Pięćdziesiąt cztery procent (54%) pacjentów miało przerzuty do narządów miąższowych poza klatką piersiową, w tym 34% miało przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (zidentyfikowane na podstawie obecności zmiany przerzutowej w OUN w warunkach wyjściowych, wywiadu lekarskiego, i (lub) wcześniejszego wykonania u pacjenta zabiegu chirurgicznego i (lub) uprzedniej radioterapii z powodu przerzutów do OUN), a 23% pacjentów miało przerzuty do wątroby. U 41% pacjentów obecne były przerzuty do kości.

W badaniu AURA3 wykazano statystycznie znamienną poprawę PFS u pacjentów leczonych produktem leczniczym TAGRISSO w porównaniu z leczonymi chemioterapią. Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu AURA3 na podstawie oceny przez badacza zostały podsumowane w Tabeli 4, a krzywa Kaplana-Meiera ilustrująca PFS przedstawiona została na Rycinie 1. Dane dotyczące łącznego czasu przeżycia nie były pełne w czasie wykonania tej wstępnej analizy OS.

Tabela 4. Wyniki skuteczności w badaniu AURA3 na podstawie oceny przez badacza

Parametr skuteczności

TAGRISSO

Chemioterapia

 

(N=279)

(N=140)

 

 

 

Czas przeżycia wolny od progresji (PFS)

 

 

 

 

 

Liczba zdarzeń (% dojrzałości)

140 (50)

110 (79)

 

 

 

Mediana, miesiące (95% CI)

10,1 (8,3; 12,3)

4,4 (4,2; 5,6)

 

 

 

HR (95%CI); wartość p

0,30 (0,23; 0,41); wartość p <0,001

 

 

 

Czas przeżycia całkowitego1

 

 

 

 

 

Liczba zgonów (% dojrzałości)

69 (24,7)

40 (28,6)

 

 

 

Mediana OS, miesiące (95% CI)

NC (20,5; NC)

NC (20,5; NC)

 

 

 

HR (95%CI); wartość p

0,72 (0,48; 1,09); wartość p = 0,121

 

 

 

Odsetek obiektywnych odpowiedzi2

Liczba odpowiedzi, wskaźnik odpowiedzi (95% CI)

71% (65; 76)

31% (24; 40)

 

 

 

 

Iloraz szans (95% CI); wartość p

5,4 (3,5; 8,5); wartość p <0,001

 

 

 

Czas trwania odpowiedzi (DoR)2

 

 

 

 

 

Mediana, miesiące (95% CI)

9,7 (8,3; 11,6)

4,1 (3,0; 5,6)

 

 

 

HR=Hazard Ratio = współczynnik ryzyka; CI=confidence interval = przedział ufności; NC=non-calculable = niemożliwe do obliczenia

Wszystkie wyniki dotyczące skuteczności są oparte na ocenie przez badacza z zastosowaniem kryteriów RECIST 1Pierwsza analiza OS została przeprowadzona po około 4 miesiącach od głównej analizy PFS. Analiza OS nie uwzględniała poprawki na potencjalnie zakłócający wpływ przejścia (94 [67%] pacjentów w grupie chemioterapii, którzy otrzymali następnie leczenie ozymertynibem).

2 Wyniki ORR oraz DoR na podstawie oceny dokonanej przez badacza są spójne z raportowanymi w Blinded Independent Central Review (BICR) [zaślepiona niezależna ocena centralna]; ORR w BICR wynosił 64,9% [95% CI: 59,0, 70,5] w przypadku leczenia ozymertynibem oraz 34,3 % [95% CI: 26,5, 42,8] w przypadku leczenia chemioterapią; DoR w BICR wynosił 11,2 miesiąca (95% CI: 8,3, NC) w przypadku ozymertynibu oraz 3,1 miesiąca (95% CI: 2,9, 4,3) w przypadku chemioterapii.

Rycina 1. Krzywe Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji na podstawie oceny przez badacza w badaniu klinicznym AURA3

W przeprowadzonej przez BICR (ang. Blinded Independent Central Review) [zaślepiona niezależna ocena centralna] analizie czułości PFS wykazano medianę PFS wynoszącą 11,0 miesięcy dla TAGRISSO w porównaniu do 4,2 miesiąca w przypadku chemioterapii. W tej analizie wykazano spójny efekt leczenia (HR 0,28; 95% CI: 0,20; 0,38) z obserwowanym na podstawie oceny dokonanej przez badacza.

Klinicznie istotne wydłużenie PFS z wartościami HR poniżej 0,50 na korzyść pacjentów przyjmujących produkt leczniczy TAGRISSO w porównaniu z pacjentami poddawanymi chemioterapii obserwowano w sposób spójny we wszystkich analizowanych zdefiniowanych a priori podgrupach, w tym wyodrębnionych ze względu na przynależność etniczną, wiek, płeć, palenie tytoniu w wywiadzie oraz rodzaj mutacji EGFR (delecja eksonu 19 oraz L858R).

Dane dotyczące skuteczności u pacjentów z przerzutami do OUN w badaniu AURA3

Pacjenci z bezobjawowymi, stabilnymi przerzutami do mózgu niewymagający leczenia steroidami przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania byli uprawnieni do randomizacji w badaniu. Ocenę skuteczności w odniesieniu do przerzutów do OUN dokonaną w ramach zaślepionej niezależnej oceny centralnej (BICR) na podstawie kryteriów RECIST wersja 1.1 w podgrupie 116/419 (28%) pacjentów, u których stwierdzono przerzuty do OUN w badaniu obrazowym w warunkach wyjściowych, podsumowano w Tabeli 5.

Tabela 5. Skuteczność w odniesieniu do przerzutów do OUN wg oceny w ramach zaślepionej niezależnej oceny centralnej (BICR) u pacjentów z przerzutami do OUN w badaniu obrazowym w warunkach wyjściowych w badaniu AURA3

Parametr skuteczności

 

TAGRISSO

 

Chemioterapia

 

 

 

 

 

Odsetek obiektywnych odpowiedzi w OUN1

 

 

 

 

 

 

Odsetek odpowiedzi w OUN % (n/N)

 

70% (21/30)

 

31% (5/16)

(95% CI)

 

(51; 85)

 

(11%; 59%)

 

 

 

 

Iloraz szans (95% CI); wartość p

 

5,1 (1,4; 21); 0,015

 

 

 

 

 

Czas trwania odpowiedzi w OUN2

 

 

 

 

 

 

 

Mediana, miesiąca (95% CI)

 

8,9 (4,3; NC)

 

5,7 (NC; NC)

 

 

 

 

 

Wskaźnik kontroli choroby w OUN

 

 

 

 

 

 

Liczba pacjentów z kontrolą choroby

87% (65/75)

 

68% (28/41)

w OUN

(77; 93)

 

(52; 82)

Wskaźnik kontroli choroby

 

 

 

 

 

 

 

 

Iloraz szans (95% CI); wartość p

 

3 (1,2; 7,9); 0,021

 

 

 

 

Czas przeżycia wolny od progresji

N=75

 

N=41

w OUN

 

 

 

 

 

 

 

 

Liczba zdarzeń (% dojrzałości)

19 (25)

 

16 (39)

 

 

 

 

Mediana, miesiące (95% CI)

11,7 (10; NC)

 

5,6 (4,2; 9,7)

 

 

 

HR (95% CI); wartość p

0,32 (0,15; 0,69); 0,004

1Odsetek obiektywnych odpowiedzi w OUN oraz czas trwania odpowiedzi zostały określone według kryteriów RECIST wersja1.1 przez BICR OUN w podlegającej ocenie populacji pacjentów wykazujących odpowiedź (mierzalna w warunkach wyjściowych przez BICR zmiana w OUN) n=30 w przypadku TAGRISSO oraz n=16 w przypadku chemioterapii.

2Tylko na podstawie pacjentów, u których uzyskano odpowiedź; DoR zdefiniowany jako czas od daty pierwszej udokumentowanej odpowiedzi (odpowiedzi całkowitej lub odpowiedzi częściowej) do czasu wystąpienia progresji lub zgonu; DCR zdefiniowany jako odsetek pacjentów z odpowiedzią (odpowiedź całkowita lub odpowiedź częściowa), lub choroba stabilna przez ≥ 6 tygodni.

3Czas przeżycia wolny od progresji w OUN określony w oparciu o kryteria RECIST wersja1.1 przez BICR OUN w populacji stanowiącej pełny zbiór danych do analizy (z występowaniem mierzalnych oraz niemierzalnych przez BICR zmian w OUN w warunkach wyjściowych) n=75 w przypadku TAGRISSO oraz n=41 w przypadku chemioterapii

Wartość HR<1 jest na korzyść produktu leczniczego TAGRISSO

Analiza PFS w wyodrębnionej a priori podgrupie ze względu na obecność lub nieobecność przerzutów do OUN na początku udziału w badaniu została wykonana w badaniu AURA3 i jest przedstawiona na Rycinie 2.

Rycina 2. Łączna analiza PFS na podstawie oceny dokonanej przez badacza z uwzględnieniem obecności przerzutów do OUN na początku udziału w badaniu, wykres Kaplana-Meiera (pełny zbiór danych do analizy) w badaniu AURA3

W badaniu AURA3 wykazano statystycznie znamienne wydłużenie PFS u pacjentów przyjmujących TAGRISSO w porównaniu z pacjentami podawanymi chemioterapii, niezależnie od obecności przerzutów do OUN na początku udziału w badaniu.

Wyniki subiektywne zgłaszane przez pacjentów

Objawy zgłaszane przez pacjentów oraz wyniki dotyczące jakości życia zależnej od stanu zdrowia (HRQL) były zbierane elektronicznie przy użyciu kwestionariusza EORTC QLQ-C30 oraz jego modułu dotyczącego raka płuca (EORTC QLQ-LC13). Moduł LC13 był początkowo dostarczany raz w tygodniu przez pierwszych 6 tygodni, a następnie co 3 tygodnie przed oraz po wystąpieniu progresji. Moduł C30 był oceniany co 6 tygodni przed oraz po wystąpieniu progresji.

Główna analiza objawów raka płuca

U pacjentów otrzymujących TAGRISSO obserwowano poprawę w zakresie objawów raka płuca zgłaszanych przez pacjentów w porównaniu z pacjentami poddawanymi chemioterapii i wykazano statystycznie znamienną różnicę w średniej zmianie względem stanu wyjściowego w porównaniu z chemioterapią w całym okresie od randomizacji do 6 miesiąca w odniesieniu do 5 a priori określonych objawów subiektywnych (PRO) (utrata łaknienia, kaszel, ból w klatce piersiowej, duszność oraz zmęczenie), tak jak to przedstawiono w Tabeli 6.

Tabela 6. Model mieszany pomiarów powtarzanych – Główne objawy raka płuca – średnia zmiana względem stanu wyjściowego u pacjentów przyjmujących TAGRISSO w porównaniu z pacjentami poddawanymi chemioterapię

 

Utrata łaknienia

Kaszel

Ból w klatce

Duszność

Zmęczenie

 

 

 

 

 

piersiowej

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Grupy

TAGRISS

Chemio

TAGRISS

Chemio

TAGRISS

Chemio

TAGRISS

Chemio

TAGRISS

 

Chemio

 

O

-terapia

O

-terapia

O

-terapia

O

-terapia

O

 

-terapia

 

(279)

(140)

(279)

(140)

(279)

(140)

(279)

(140)

(279)

 

(140)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skorygo-

-5,51

2,73

-12,22

-6,69

-5,15

0,22

-5,61

1,48

-5,68

 

4,71

wana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

średnia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Szacowan

-8,24

 

-5,53

 

-5,36

 

-7,09

 

-10,39

 

 

a różnica

(-12,88; 3,60)

 

(-8,89; -2,17)

 

(-8,20; -2,53)

 

(-9,86; -4,33)

 

(-14,55; -6,23)

 

(95%CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Wartość p

p <0,001

 

p=0,001

 

p<0,001

 

p<0,001

 

p<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skorygowana średnia oraz szacowane różnice uzyskane z analizy przy użyciu modelu mieszanego pomiarów powtarzanych (ang. Mixed Model Repeated Measures, MMRM). Model uwzględniał pacjenta, rodzaj leczenia, wizytę, interakcję leczenie-wizyta, wyjściową punktację objawu oraz interakcję wyjściowa punktacja objawu-wizyta oraz wykorzystywał niestrukturyzowaną macierz kowariancji.

Analiza HRQL oraz poprawy fizycznego funkcjonowania pacjentów

Pacjenci przyjmujący TAGRISSO mieli istotnie większe szanse osiągnięcia klinicznie znaczącej poprawy o 10 lub więcej punktów w ocenie globalnej stanu zdrowia i funkcjonowania fizycznego w kwestionariuszu EORTC-C30 w porównaniu z chemioterapią w okresie trwania badania; iloraz szans (OR) dla globalnej oceny stanu zdrowia: 2,11 (95% CI 1,24; 3,67, p=0,007); OR dla funkcjonowania fizycznego 2,79 (95% CI 1,50; 5,46, p=0,002).

Uprzednio leczeni pacjenci z NDRP z mutacją T790M – badania AURAex oraz AURA2

Dwa jednoramienne, otwarte badania kliniczne, AURAex (faza 2, kohorta leczenia przedłużonego, n=201) oraz AURA2 (n=210) zostały przeprowadzone u pacjentów z rakiem płuca z mutacją T790M w EGFR, u których doszło do progresji podczas wcześniejszego leczenia systemowego z zastosowaniem jednej lub więcej terapii, obejmującego stosowanie inhibitora kinazy tyrozynowej (TKI) EGFR. U wszystkich pacjentów wymagane było stwierdzenie obecności mutacji T790M w genie EGFR w komórkach niedrobnokomórkowego raka płuca zidentyfikowanej za pomocą metody testowej cobas dla oceny mutacji w EGFR w laboratorium centralnym przed rozpoczęciem leczenia. Status mutacji T790M był również oceniany retrospektywnie przy użyciu ctDNA wyekstrahowanego z próbki osocza pobranej podczas badań przesiewowych. Wszyscy pacjenci otrzymywali produkt leczniczy TAGRISSO w dawce 80 mg raz na dobę. Pierwszorzędowym parametrem oceny skuteczności w tych dwóch badaniach był ORR według kryteriów RECIST wersja 1.1, oceniony w zaślepionej, niezależnej ocenie centralnej (ang. Blinded Independent Central Review, BICR). Drugorzędowe parametry oceny skuteczności uwzględniały czas trwania odpowiedzi (ang. Durability of Response, DoR) oraz czas przeżycia wolny od progresji choroby (ang. Progression-Free Survival, PFS).

Wyjściowa charakterystyka łącznej populacji badanej (badania AURAex oraz AURA2) przedstawiała się następująco: mediana wieku 63 lata, 13% pacjentów w wieku ≥75 lat, kobiety (68%), rasa biała (36%), azjaci (60%). Wszyscy pacjenci otrzymywali uprzednio co najmniej jedną linię leczenia. Trzydzieści jeden procent (31%) pacjentów (n=129) otrzymywało uprzednio 1 linię leczenia (tylko leczenie z zastosowaniem TKI EGFR), zaś 69% pacjentów (n=282) otrzymało uprzednio 2 lub więcej linii leczenia. Siedemdziesiąt dwa procent (72%) pacjentów nigdy nie paliło tytoniu, u 100% pacjentów status sprawności wg Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) wynosił 0 lub 1. U 59% pacjentów obecne były przerzuty do narzadów miąższowych poza klatką piersiową, w tym u 39% pacjentów obecne były przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (zidentyfikowane na podstawie obecności zmiany przerzutowej w OUN w warunkach wyjściowych, wywiadu lekarskiego, i (lub) wcześniejszego wykonania u pacjenta zabiegu chirurgicznego i (lub) uprzedniej radioterapii z powodu przerzutów do OUN), a 29% pacjentów miało przerzuty do wątroby. U 47% pacjentów obecne były przerzuty do kości. Mediana czasu obserwacji celowana na PFS wynosiła 12,6 miesiąca.

U 411 wcześniej leczonych pacjentów z mutacją T790M w EGFR łączny ORR według zaślepionej niezależnej oceny centralnej (BICR) wynosił 66% [95% CI: 61; 71]. U pacjentów z odpowiedzią na leczenie potwierdzoną przez BICR mediana DoR wynosiła 12,5 miesiąca (95% CI: 11,1; NE). ORR według BICR w badaniu AURAex wynosił 62% (95% CI: 55; 68), a w badaniu AURA2 70% (95% CI: 63; 77). Mediana PFS wynosiła 11,0 miesięcy (95% CI: 9,6; 12,4).

Wartości odsetków obiektywnych odpowiedzi wg BICR powyżej 50% były obserwowane we wszystkich analizowanych predefiniowanych podgrupach, wyodrębnionych ze względu na linię leczenia, przynależność etniczną, wiek pacjenta oraz region.

W populacji, w której możliwa była ocena odpowiedzi u 85% pacjentów (223/262) udokumentowano odpowiedź na leczenie w czasie pierwszego badania obrazowego (po 6 tygodniach); u 94% (247/262) pacjentów udokumentowano odpowiedź na leczenie w czasie drugiego badania obrazowego (po

12 tygodniach).

Dane dotyczące skuteczności w odniesieniu do przerzutów do OUN w badaniach fazy 2 (AURAex oraz AURA2)

Ocena skuteczności w odniesieniu do zmian w OUN dokonana przez BICR na podstawie kryteriów RECIST wersja 1.1 została przeprowadzona w podgrupie 50 (spośród 411) pacjentów, u których stwierdzono mierzalne przerzuty do OUN w badaniu obrazowym w warunkach wyjściowych. Zaobserwowano ORR w odniesieniu do przerzutów do OUN wynoszący 54% (27/50 pacjentów; 95% CI: 39,3; 68,2), przy czym 12% spośród tych odpowiedzi stanowiły odpowiedzi całkowite.

Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów z de novo NDRP z mutacją T790M w EGFR.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła wymóg przedłożenia wyników badań produktem leczniczym TAGRISSO we wszystkich podzbiorach populacji pediatrycznej w NDRP (patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji o stosowaniu leku u dzieci i młodzieży).

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne ozymertynibu zostały scharakteryzowane u osób zdrowych oraz

u pacjentów z NDRP. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że pozorny klirens osoczowy ozymertynibu wynosi 14,2 l /h, pozorna objętość dystrybucji wynosi 997 l, a biologiczny czas półtrwania w fazie eliminacji wynosi w przybliżeniu 48 godzin. Wartości AUC oraz Cmax zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 20 do 240 mg. Podawanie ozymertynibu raz na dobę skutkuje w przybliżeniu 3-krotną kumulacją, przy czym ekspozycja właściwa dla stanu stacjonarnego jest osiągana do 15. dnia podawania produktu leczniczego. W stanie stacjonarnym stężenia leku krążącego w osoczu typowo utrzymują się w zakresie do 1,6-krotności kumulacji po podawaniu leku co 24 godziny.

Wchłanianie

Po doustnym podaniu produktu leczniczego TAGRISSO, maksymalne stężenie ozymertynibu w osoczu było osiągane po czasie (min-max) tmax o medianie wynoszącej 6 (3-24) godzin, przy czym

u niektórych pacjentów obserwowano szereg maksimów w czasie pierwszych 24 godzin. Bezwzględna biodostępność produktu leczniczego TAGRISSO wynosi 70% (90% CI; 67, 73). Na podstawie klinicznego badania farmakokinetycznego u pacjentów przyjmujących lek w dawce 80 mg stwierdzono, że przyjmowanie pokarmu nie zmienia biodostępności ozymertynibu w klinicznie istotnym stopniu (zwiększenie AUC o 6% (90% CI -5, 19) oraz zmniejszenie Cmax o 7% (90% CI -19, 6)). U zdrowych ochotników, którym podawano tabletkę 80 mg w warunkach podwyższonego pH soku żołądkowego

w wyniku podawania omeprazolu przez 5 dni, ekspozycja na ozymertynib pozostawała niezmieniona (zwiększenie AUC oraz Cmax odpowiednio o 7% oraz 2%), a 90% CI dla współczynnika ekspozycji zawierał się w granicach 80-125%.

Dystrybucja

Oszacowana w populacji średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss/F) ozymertynibu wynosi 997 l, co wskazuje na bardzo znaczną kumulację leku w tkankach. Wiązanie z białkami osocza nie mogło zostać zmierzone z powodu niestabilności, lecz na podstawie właściwości fizykochemicznych ozymertynibu można spodziewać się, że wiązanie z białkami osocza jest znaczne. Wykazano również, że ozymertynib wiąże się kowalencyjnie z białkami osocza szczura i człowieka, ludzkimi albuminami surowicy, a także z komórkami wątrobowymi szczura i człowieka.

Metabolizm

Wyniki badań in vitro wskazują, że ozymertynib jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A4 oraz CYP3A5. Jednakże na podstawie aktualnie dostępnych danych, nie można całkowicie wykluczyć alternatywnych szlaków metabolicznych. Na podstawie wyników badań in vitro zidentyfikowano następnie 2 farmakologicznie czynne metabolity (AZ7550 oraz AZ5104) w osoczu gatunków zwierząt testowanych w badaniach nieklinicznych oraz u ludzi po doustnym podaniu ozymertynibu; metabolit AZ7550 wykazuje podobny profil farmakologiczny do profilu produktu leczniczego TAGRISSO, podczas gdy metabolit AZ5104 wykazuje większą siłę oddziaływania wobec EGFR, zarówno zmutowanych, jak i typu dzikiego. Oba metabolity pojawiają się powoli w osoczu po podaniu produktu leczniczego TAGRISSO u pacjentów, przy czym mediana czasu (min-max) tmax wynosi odpowiednio 24 (4-72) oraz 24 (6-72) godziny. W osoczu człowieka macierzysty związek ozymertynibu stanowił 0,8%, a 2 metabolity stanowiły 0,08% oraz 0,07% całkowitej radioaktywności, przy czym większość radioaktywności jest kowalencyjnie związana z białkami osocza. Średnia geometryczna ekspozycji na zarówno AZ5104 jak i AZ7550, na podstawie oznaczeń AUC, stanowiła w przypadku każdego z tych metabolitów w przybliżeniu 10% ekspozycji na ozymertynib w stanie stacjonarnym.

Główny szlak metaboliczny ozymertynibu stanowi utlenianie oraz dealkilacja. Co najmniej

12 składników obserwowano w zbiorczych próbkach moczu oraz kału u ludzi, przy czym 5 składników stanowiło >1% dawki, spośród których niezmieniony ozymertynib, AZ5104 oraz AZ7550 stanowiły

w przybliżeniu 1,9, 6,6 oraz 2,7% dawki, podczas gdy koniugat cysteinylowy (M21) oraz nieznany metabolit (M25) stanowiły odpowiednio 1,5% oraz 1,9% dawki.

Na podstawie wyników badań in vitro wiadomo, że ozymertynib jest kompetycyjnym inhibitorem CYP 3A4/5, lecz nie CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 2E1 w klinicznie istotnych stężeniach. Na podstawie wyników badań in vitro wiadomo, że w klinicznie istotnych stężeniach ozymertynib nie jest inhibitorem UGT1A1 oraz UGT2B7 w wątrobie. Jelitowe hamowanie UGT1A1 jest możliwe, lecz jego kliniczny wpływ jest nieznany.

Eliminacja

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 20 mg 67,8% dawki stwierdzano w kale (1,2% w postaci substancji macierzystej), podczas gdy 14,2% podanej dawki (z czego 0,8% w postaci substancji macierzystej) wykrywano w moczu do 84 dnia po pobraniu próbki. Niezmieniony ozymertynib stanowił w przybliżeniu 2% wydalanych substancji, z czego 0,8% w moczu a 1,2% w kale.

Interakcje z białkami transportowymi

W badaniach in vitro wykazano, że ozymertynib nie jest substratem dla OATP1B1 oraz OATP1B3. W warunkach in vitro, ozymertynib nie hamuje OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz MATE2K w klinicznie istotnych stężeniach. Jednak, nie można wykluczyć interakcji z substratami MATE1

i OCT2.

Oddziaływanie ozymertynibu na P-gp oraz BCRP

Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że ozymertynib jest substratem dla glikoproteiny P oraz białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistant protein, BCRP), lecz nie przewiduje się występowania klinicznie istotnych interakcji międzylekowych między ozymertynibem a substancjami czynnymi po stosowaniu produktu w dawkach klinicznych. Na podstawie danych z badań in vitro stwierdzono, że ozymertynib jest inhibitorem BCRP i glikoproteiny P (P-gp). Nie badano interakcji

z innym niż CYP3A4 enzymem regulującym receptor dla pregnanu X (patrz punkt 4.5).

Szczególne grupy pacjentów

Analizy farmakokinetyki populacyjnej (n=1088) nie ujawniły klinicznie istotnych zależności między przewidywaną ekspozycją w stanie stacjonarnym (AUCss) a wiekiem (zakres wieku: 25 do 91 lat), płcią (65% stanowiły kobiety), pochodzeniem etnicznym (z uwzględnieniem pacjentów rasy białej, orientalnej, pochodzenia japońskiego, pochodzenia chińskiego, a także pacjentów nie-białych- nie-Azjatów) oraz statusem pacjenta ze względu na palenie tytoniu (n=247 aktualni palacze,

n=329 uprzedni palacze). Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazała, że masa ciała jest istotną zmienną towarzyszącą, a w zakresie masy ciała od 89 kg do 43 kg spodziewana zmiana AUCss ozymertynibu wynosi odpowiednio mniej niż 20% (kwantyle 95% do 5%) przy porównaniu z AUCss dla mediany masy ciała wynoszącej 60 kg. Uwzględniając skrajne wartości masy ciała, z zakresu <43 kg do >89 kg, ilości względne metabolitu AZ5104 wynosiły odpowiednio od 11,8% do 9,6%, podczas gdy ilości względne metabolitu AZ7550 były w zakresie od 12,8% do 8,1%. Na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej stwierdzono, że stężenie albumin w surowicy jest istotną zmienną towarzyszącą, ze spodziewaną zmianą AUCss ozymertynibu od -15% do +30% w zakresie stężenia albumin w surowicy odpowiednio od 29 do 46 g/l (kwantyle 95% do 5%) przy porównaniu z AUCss dla mediany stężenia albumin w surowicy wynoszącej 39 g/l. Zmiany ekspozycji z powodu różnic masy ciała lub stężenia albumin w surowicy nie są uważane za klinicznie istotne.

Zaburzenie czynności wątroby

Ozymertynib jest eliminowany głównie za pośrednictwem wątroby i dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby możliwe jest zwiększenie ekspozycji na lek. Nie zostało

przeprowadzone badanie farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono żadnych zależności między wskaźnikami czynności wątroby (AlAT, AspAT, bilirubina) a ekspozycją na ozymertynib. Wykazano wpływ na farmakokinetykę ozymertynibu markera zaburzenia czynności wątroby, jakim jest stężenie albumin w surowicy. Badania kliniczne, które zostały przeprowadzone wykluczały z udziału pacjentów z aktywnością AspAT lub AlAT >2,5-krotności górnej granicy normy (GGN), lub jeżeli podwyższona aktywność spowodowana podstawową chorobą nowotworową była >5,0-krotności GGN, lub stężenie bilirubiny całkowitej było >1,5-krotności GGN. W oparciu o analizę farmakokinetyczną ekspozycja na ozymertynib u 104 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, 8 pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby oraz u 972 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby była podobna. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności nerek

Nie zostało przeprowadzone badanie farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Na podstawie wyników analizy farmakokinetycznej 471 pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (CLcr [klirens kreatyniny] od 60 do mniej niż 90 ml/min), 208 pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (CLcr od 30 do < niż 60 ml/min), 5 pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (CLcr od 15 do < niż 30 ml/min) oraz 402 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CLcr większy lub równy 90 ml/min), stwierdzono, że ekspozycje na ozymertynib są podobne. Ciężkie zaburzenie czynności nerek może wpływać na eliminację produktów leczniczych wydalanych przy udziale wątroby. Pacjenci z klirensem kreatyniny (CLcr) poniżej 15 ml/min nie byli włączeni do udziału w badaniach klinicznych.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Główne obserwacje poczynione w badaniach toksyczności dawek powtarzanych przeprowadzonych na szczurach i psach obejmowały zmiany zanikowe, zapalne i (lub) zwyrodnieniowe nabłonków rogówki (z towarzyszącymi zaburzeniami przejrzystości i zmętnieniem rogówki u psów w badaniu okulistycznym), przewodu pokarmowego (w tym języka), skóry, a także męskich i żeńskich narządów płciowych i dróg rodnych, z wtórnymi zmianami w śledzionie. Te zmiany występowały przy stężeniach w osoczu mniejszych niż obserwowane u pacjentów przyjmujących lek w dawce terapeutycznej 80 mg. Zmiany obecne po 1 miesiącu podawania produktu były zasadniczo odwracalne w czasie do 1 miesiąca po zaprzestaniu podawania produktu, za wyjątkiem częściowego ustąpienia niektórych zmian w rogówce.

Dane z badań nieklinicznych wskazują, że ozymertynib i jego metabolit (AZ5104) hamują kanał h-ERG i nie można wykluczyć wpływu na wydłużenie odstępu QTc.

Działanie rakotwórcze i mutagenne

Nie przeprowadzono badań nad działaniem rakotwórczym ozymertynibu. Podczas badań in vitro oraz in vivo ozymertynib nie powodował uszkodzeń materiału genetycznego.

Toksyczne oddziaływanie na płodność

Stwierdzono zmiany zwyrodnieniowe w jądrach szczurów i psów podlegających ekspozycji na ozymertynib przez ≥1 miesiąc oraz zaobserwowano zmniejszenie płodności samców szczura po ekspozycji na ozymertynib przez 3 miesiące. Te zmiany obserwowano przy klinicznie istotnych poziomach stężeń w osoczu. Zmiany histopatologiczne stwierdzane w jądrach po podawaniu leku przez 1 miesiąc były odwracalne u szczurów; jednakże, nie można definitywnie stwierdzić odwracalności tych zmian u psów.

Na podstawie badań w modelu zwierzęcym ustalono, że płodność u samic może być upośledzona pod wpływem leczenia ozymertynibem. W badaniach toksyczności dawek powtarzanych u samic szczura poddanych ekspozycji na ozymertynib przez ≥1 miesiąc na klinicznie istotnym poziomie stężeń

w osoczu, obserwowano zwiększoną częstość występowania okresu bezrujowego, zwyrodnienia ciałek żółtych w jajnikach oraz ścieńczenie nabłonka macicy i pochwy. Zmiany w jajnikach obserwowane po podawaniu leku przez 1 miesiąc były odwracalne. W badaniu nad płodnością u samic szczura wykazano, że podawanie ozymertynibu w dawce 20 mg/kg/dobę (odpowiadającej rekomendowanej dawce dobowej w zastosowaniach klinicznych wynoszącej 80 mg) nie wywierało wpływu na cykl rujowy oraz na liczbę samic zachodzących w ciążę, lecz powodowało wczesne obumarcie płodów. Zjawisko to przemijało po 1 miesiącu od zaprzestania dawkowania.

W zmodyfikowanym badaniu rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów ozymertynib powodował obumieranie zarodków, gdy był podawany ciężarnym samicom szczura przed zagnieżdżeniem zarodka. Taki wpływ obserwowany był przy tolerowanej przez ciężarne samice szczura dawce

20 mg/kg, po której ekspozycja na lek była równoważna ekspozycji u ludzi przy zalecanej dawce 80 mg raz na dobę (na podstawie całkowitej wartości AUC). Ekspozycja po dawkach wynoszących

20 mg/kg i więcej stosowanych w okresie organogenezy skutkowała zmniejszeniem masy płodów, lecz nie miała szkodliwego wpływu na organizmy matek ani na morfologię narządów trzewnych płodów. Gdy ozymertynib był podawany ciężarnym samicom szczura przez cały okres ciąży a następnie

w okresie wczesnej laktacji, obserwowano możliwą do wykazania ekspozycję na ozymertynib i jego metabolity u młodych ssących pierś matki, a także zmniejszenie przeżycia osesków i upośledzony wzrost młodych (po dawkach wynoszących 20 mg/kg i wyższych).

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Mannitol

Celuloza mikrokrystaliczna

Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona

Sodu stearylofumaran

Powłoka tabletki:

Alkohol poliwinylowy

Tytanu dwutlenek (E 171)

Macrogol 3350

Talk

Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172)

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3Okres ważności

3 lata

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Ten produkt leczniczy nie wymaga szczególnych warunków przechowywania.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Perforowane blistry podzielone na dawki pojedyncze (aluminium/aluminium). Pudełko tekturowe zawiera 30 x 1 tabletek (3 blistry).

Perforowane blistry podzielone na dawki pojedyncze (aluminium/aluminium). Pudełko tekturowe zawiera 28 x 1 tabletek (4 blistry).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

AstraZeneca AB

Gärtunavägen

SE-151 85 Södertälje

Szwecja

8.NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/16/1086/001

EU/1/16/1086/002

EU/1/16/1086/003

EU/1/16/1086/004

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2 lutego 2016 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 12 grudnia 2016

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę