Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Telzir (fosamprenavir calcium) – Charakterystyka produktu leczniczego - J05AE07

Updated on site: 10-Oct-2017

Nazwa lekarstwaTelzir
Kod ATCJ05AE07
Substancjafosamprenavir calcium
ProducentViiV Healthcare UK Limited  

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Telzir 700 mg tabletki powlekane

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH

Każda tabletka powlekana zawiera 700 mg fosamprenawiru w postaci fosamprenawiru wapniowego

(co odpowiada około 600 mg amprenawiru).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt. 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Różowe tabletki w kształcie kapsułek, dwuwypukłe, z oznakowaniem GXLL7 na jednej stronie.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Telzir w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru jest wskazany u dorosłych, młodzieży i dzieci od 6 lat do skojarzonej terapii z innymi preparatami przeciwretrowirusowymi w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (HIV-1).

U pacjentów dorosłych, niezbyt intensywnie leczonych lekami przeciwretrowirusowymi Telzir w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru nie był tak skuteczny, jak lopinawir z rytonawirem. Nie przeprowadzono badań porównawczych obejmujących dzieci i młodzież.

U pacjentów uprzednio intensywnie leczonych stosowanie preparatu Telzir w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru nie zostało dostatecznie przebadane.

W przypadku pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami proteazy (PI), wyboru preparatu Telzir należy dokonywać na podstawie indywidualnych testów oporności i historii choroby pacjenta

(patrz punkt 5.1).

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Telzir musi być podawany wyłącznie z małą dawką rytonawiru, który nasila właściwości farmakokinetyczne amprenawiru i w skojarzeniu z innymi preparatami przeciwretrowirusowymi.

Przed zastosowaniem preparatu Telzir należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru.

Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV.

Fosamprenawir jest prolekiem amprenawiru i nie może być stosowany jednocześnie z innymi preparatami zawierającymi amprenawir.

Każdemu pacjentowi należy zwrócić uwagę na konieczność starannego przestrzegania wszystkich zaleceń dotyczących dawkowania.

Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku przekroczenia podanych poniżej, zalecanych dawek leku Telzir z rytonawirem (patrz punkt 4.4).

Tabletki Telzir podaje się doustnie.

Tabletki Telzir można zażywać z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

Telzir dostępny jest również w postaci zawiesiny doustnej do stosowania u pacjentów, którzy nie są w stanie połykać tabletek oraz u pacjentów pediatrycznych (dzieci) o masie ciała mniejszej niż 39 kg

(patrz – ChPL dla zawiesiny doustnej Telzir).

Dorośli

Zalecana dawka wynosi 700 mg fosamprenawiru dwa razy na dobę w skojarzeniu z 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę.

Dzieci w wieku od 6 lat

Przeznaczoną dla dorosłych dawkę preparatu Telzir w tabletkach, 700 mg 2 razy na dobę

z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę, można stosować u dzieci o masie ciała nie mniejszej niż 39 kg, mogących połknąć tabletki.

Dla dzieci o masie ciała mniejszej niż 39 kg zaleca się Telzir w postaci zawiesiny doustnej, w celu najbardziej dokładnego dawkowania u dzieci w przeliczeniu na masę ciała (patrz ChPL preparatu Telzir zawiesina doustna).

Dzieci w wieku poniżej 6 lat

Telzir z rytonawirem nie jest zalecany u dzieci w wieku poniżej 6 lat z powodu niewystarczających danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych, bezpieczeństwa i odpowiedzi przeciwwirusowej (patrz punkt 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

Farmakokinetyka fosamprenawiru nie została przebadana w tej populacji pacjentów (patrz punkt 5.2). Dlatego nie można przedstawić zaleceń dotyczących stosowania w tej grupie pacjentów.

Zaburzenie czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt

5.2).

Zaburzenie czynności wątroby

Zalecana dawka dla dorosłych z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby

(punktacja Child-Pugh: 5-6) wynosi 700 mg fosamprenawiru dwa razy na dobę i 100 mg rytonawiru raz na dobę.

Zalecana dawka dla dorosłych z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby

(punktacja Child-Pugh: 7-9) wynosi 450 mg fosamprenawiru dwa razy na dobę i 100 mg rytonawiru raz na dobę. Dostosowane dawki nie było oceniane w badaniach klinicznych i wynika z ekstrapolacji danych (patrz punkt 5.2). Pacjenci tacy powinni być leczeni fosamprenawirem w postaci zawiesiny doustnej, ponieważ uzyskanie zalecanej dawki przy użyciu tabletek nie jest możliwe.

Dorośli z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (punktacja Child-Pugh: 10-15): należy zachować ostrożność podczas stosowania fosamprenawiru oraz zmniejszyć dawki do 300 mg fosamprenawiru dwa razy na dobę i 100 mg rytonawiru jeden raz na dobę. Pacjentom tym należy podawać fosamprenawir w postaci zawiesiny doustnej, ponieważ nie można uzyskać zalecanej dawki stosując tabletki.

Ogólnie, nawet mimo takiego dostosowania dawek u dorosłych z zaburzeniami czynności wątroby, u niektórych pacjentów mogą występować większe lub mniejsze od przewidywanych stężenia

fosamprenawiru i (lub) rytonawiru w osoczu, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby, z powodu zwiększonej zmienności między pacjentami (patrz: punkt 5.2). Dlatego konieczne jest dokładne monitorowanie bezpieczeństwa i odpowiedzi wirusologicznej.

Nie jest możliwe przedstawienie zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci i u młodzieży

z zaburzeniem czynności wątroby, ponieważ nie prowadzono żadnych badań w tych grupach wiekowych.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na fosamprenawir, amprenawir lub rytonawir, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Telzir nie może być stosowany jednocześnie z preparatami mającymi wąski indeks terapeutyczny, będącymi substratami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), np. z alfuzosyną, amiodaronem, astemizolem, beprydylem, cyzaprydem, dihydroergotaminą, ergotaminą, pimozydem, kwetiapiną, chinidyną, terfenadyną, doustnie podawanym midazolamem (ostrzeżenia dotyczące parenteralnego podawania midazolamu, patrz punkt 4.5), doustnie podawanym triazolamem, syldenafilem stosowanym w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (w celu uzyskania informacji dotyczących stosowania syldenafilu u pacjentów z zaburzeniami erekcji, patrz punkty 4.4 i 4.5).

Jednoczesne stosowanie parytaprewiru i fosamprenawiru w skojarzeniu z rytonawirem jest przeciwwskazane ze względu na spodziewane zwiększenie ekspozycji na parytaprewir oraz brak danych klinicznych oceniających jego skalę (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie preparatu Telzir z lowastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększone stężenia lowastatyny i symwastatyny w osoczu mogą zwiększać ryzyko miopatii, w tym rozpadu włókien mięśni poprzecznie prążkowanych (patrz punkt 4.5).

Telzir z rytonawirem nie może być stosowany jednocześnie z preparatami o wąskim indeksie terapeutycznym, których metabolizm w znacznym stopniu zależy od CYP2D6, np. z flekainidem i propafenonem (patrz punkt 4.5).

Przeciwwskazane jest stosowanie ryfampicyny razem z preparatem Telzir, podawanym jednocześnie z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5).

Preparatów ziołowych zawierających dziurawiec (Hypericum perforatum) nie można stosować podczas jednoczesnego przyjmowania preparatu Telzir, z powodu ryzyka obniżenia stężenia amprenawiru w surowicy i osłabienia działania klinicznego amprenawiru (patrz punkt 4.5).

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Pacjentów należy poinformować, że preparat Telzir, podobnie jak inne leki przeciwretrowirusowe nie leczy zakażenia HIV i mogą w dalszym ciągu rozwijać się u nich zakażenia oportunistyczne, oraz inne powikłania zakażenia HIV.

Fosamprenawir zawiera domieszki sulfonamidów. Potencjalna krzyżowa nadwrażliwość między preparatami w grupie sulfonamidów a fosamprenawirem nie jest znana. W badaniach pilotażowych preparatu Telzir u pacjentów otrzymujących fosamprenawir z rytonawirem nie było dowodów

na zwiększone ryzyko występowania wysypek u pacjentów z alergią na sulfonamidy w wywiadzie w porównaniu z pacjentami nie mającymi alergii na sulfonamidy. Jednakże Telzir należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na sulfonamidy.

Jednoczesne stosowanie preparatu Telzir 700 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce większej niż 100 mg dwa razy na dobę nie zostało przebadane klinicznie. Stosowanie wyższych dawek rytonawiru może zmieniać profil bezpieczeństwa tego skojarzenia, dlatego też nie jest ono zalecane.

Choroby wątroby

Telzir z rytonawirem należy stosować z ostrożnością i w zmniejszonych dawkach u dorosłych z lekkim, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem niepożądanych reakcji ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się

z Charakterystyką Produktu Leczniczego odpowiedniego preparatu.

U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy je kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia.

Produkty lecznicze – interakcje

Stosowanie preparatu Telzir jednocześnie z halofantryną i lidokainą (ogólnoustrojowo) nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Inhibitory PDE5 stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji. Nie jest zalecane stosowanie preparatu Telzir jednocześnie z inhibitorami PDE5 (np. syldenafil, tadalafil, wardenafil) (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie preparatu Telzir z małą dawką rytonawiru oraz leków wymienionych powyżej, może znacznie zwiększać ich stężenia, co z kolei może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych związanych z podawaniem inhibitorów PDE5, np. do zmniejszenia ciśnienia tętniczego, zaburzenia widzenia i priapizmu (patrz punkt 4.5). Należy pamiętać, że jednoczesne podawanie leku Telzir z małą dawką rytonawiru oraz syldenafilu stosowanego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Zaleca się zmniejszenie dawki ryfabutyny o co najmniej 75% podczas jednoczesnego podawania

z preparatem Telzir i rytonawirem. Może być niezbędne dalsze zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.5).

W przypadku skojarzonego stosowania fosamprenawiru, rytonawiru i doustnych środków antykoncepcyjnych może być zwiększone ryzyko wzrostu aktywności aminotransferaz wątrobowych oraz zmian stężenia hormonów w osoczu. Dlatego też u kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wówczas stosowanie alternatywnych niehormonalnych metod antykoncepcji (patrz punkt 4.5).

Brak dostępnych danych dotyczących skojarzonego stosowania fosamprenawiru, rytonawiru oraz estrogenów i (lub) progestagenów podawanych w hormonalnej terapii zastępczej. Skuteczność

i bezpieczeństwo takiej terapii wraz fosamprenawirem i rytonawirem nie zostało określone.

Leki przeciwdrgawkowe (karbamazepina, fenobarbital) należy stosować z ostrożnością. Telzir może być mniej skuteczny z powodu obniżenia stężenia amprenawiru w surowicy krwi pacjentów przyjmujących te produkty lecznicze (patrz punkt 4.5).

Zaleca się kontrolowanie stężeń terapeutycznych produktów leczniczych z grupy immunosupresantów

(cyklosporyna, takrolimus, rapamycyna) podczas jednoczesnego podawania z preparatem Telzir (patrz punkt 4.5).

Zaleca się kontrolowanie stężeń terapeutycznych trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych

(np. dezypraminy, nortryptyliny) podczas jednoczesnego podawania z preparatem Telzir

(patrz punkt 4.5).

Podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych doustnych leków przeciwzakrzepowych

z preparatem Telzir ponownie należy zwrócić uwagę na kontrolę wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio) (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania preparatu Telzir z rytonawirem i flutykazonem, lub innymi glikokortykosteroidami, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka ogólnego działania kortykosteroidów,

w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5).

Działające bezpośrednio leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (WZW C): Podczas stosowania fosamprenawiru z rytonawirem w skojarzeniu z działającymi bezpośrednio lekami przeciwwirusowymi (ang. Direct-Acting Antivirals, DAA) stosowanymi w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, metabolizowanymi przez CYP3A4 lub będącymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4, spodziewana jest zmiana stężenia leków w osoczu, co ma związek z hamowaniem lub indukcją aktywności enzymu CYP3A4 (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Wysypki, reakcje skórne

Większość pacjentów z wysypką o niewielkim lub średnim nasileniu może kontynuować przyjmowanie preparatu Telzir. Odpowiednie preparaty przeciwhistaminowe (np. chlorowodorek cetyryzyny) mogą zmniejszać świąd i przyspieszać ustępowanie wysypki. Ciężkie i zagrażające życiu reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, były stwierdzane u mniej niż 1% pacjentów biorących udział w programie badań klinicznych. Podawanie preparatu Telzir należy bezwzględnie przerwać w przypadku wystąpienia ciężkiej wysypki lub gdy z wysypką o umiarkowanym nasileniu występują objawy ogólnoustrojowe lub objawy ze strony błon śluzowych (patrz punkt 4.8).

Pacjenci z hemofilią

Donoszono o nasileniu się krwawień, w tym spontanicznych krwiaków skóry i krwawień dostawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy (PI). U niektórych pacjentów konieczne było podawanie czynnika VIII. U więcej niż połowy stwierdzonych przypadków, leczenie inhibitorami proteazy kontynuowano lub wznowiono leczenie, jeśli uprzednio było ono przerwane. Związek przyczynowy został potwierdzony, chociaż mechanizm działania nie został wyjaśniony. Dlatego też pacjentów z hemofilią należy poinformować o możliwości nasilenia się krwawień.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów zmienia się w następstwie leczenia, jednak brak przekonujących dowodów na związek pomiędzy zwiększeniem masy ciała i jakąkolwiek określoną terapią. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii. Wszystkie objawy

stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba

Gravesa-Basedowa) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Martwica kości

Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Kiedy fosamprenawir i rytonawir są podawane jednocześnie, może dominować profil metabolicznych interakcji rytonawiru, ponieważ rytonawir jest znacznie silniejszym inhibitorem CYP3A4. Należy zapoznać się z pełną informacją o leku dotyczącą rytonawiru przed zastosowaniem preparatu Telzir z rytonawirem. Rytonawir jest również inhibitorem CYP2A6

i induktuje CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 i transferazę glukuronozylową.

Ponadto, zarówno amprenawir jak i aktywne metabolity fosamprenawiru i rytonawir są metabolizowane głównie w wątrobie z udziałem CYP3A4. Dlatego też leki, które są metabolizowane w ten sam sposób lub modyfikują aktywność CYP3A4, mogą zmieniać farmakokinetykę amprenawiru. Podobnie amprenawir i rytonawir mogą wpływać na farmakokinetykę innych leków, metabolizowanych w tym samym szlaku metabolicznym.

Badania interakcji były wykonywane tylko z udziałem dorosłych.

O ile nie podano inaczej, niżej przedstawione badania przeprowadzono z zastosowaniem zalecanego dawkowania fosamprenawiru z rytonawirem (tj. 700 mg i 100 mg dwa razy na dobę) i interakcje oceniano w warunkach stanu stacjonarnego po podawaniu leków przez okres od 10 do 21 dni.

Leki wg grupy terapeutycznej

Interakcja

Zalecenia dotyczące podawania

 

 

skojarzonego

 

Średnia geometryczna zmiany

 

 

(%)

 

PRODUKTY LECZNICZE

 

 

PRZECIWRETROWIRUSOWE

 

 

Nienukleozydowe inhibitory

 

 

odwrotnej transkryptazy:

 

 

 

 

 

Efawirenz

Nie zaobserwowano klinicznie

Nie jest konieczna modyfikacja

600 mg raz na dobę

znaczących interakcji.

dawki.

 

 

 

Newirapina

Nie zaobserwowano klinicznie

Nie jest konieczna modyfikacja

200 mg dwa razy na dobę

znaczących interakcji.

dawki.

 

 

 

Etrawiryna

Amprenawir AUC 69%

Może być konieczne zmniejszenie

Amprenawir Cmin 77%

dawki leku Telzir (stosująć zawiesinę

 

 

Amprenawir Cmax 62%

doustną)

(Badanie z udziałem 8 pacjentów)

Etrawiryna AUC ↔a

 

 

Etrawiryna Cmina

 

 

Etrawiryna Cmaxa

 

 

a Porównanie oparte na

 

 

historycznych danych

 

 

kontrolnych.

 

 

 

 

Nukleozydowe i nukletydowe

 

 

inhibitory odwrotnej transkryptazy:

 

 

 

 

 

Abakavir

Nie oczekuje się klinicznie

Nie jest konieczna modyfikacja

Lamiwudyna

znaczących interakcji.

dawki.

Zydowudyna

 

 

Badania przeprowadzone

 

 

z amprenawirem

 

 

Brak badań dotyczących interakcji

 

 

FPV z RTV

 

 

Didanozyna tabletki do żucia

Nie oczekuje się klinicznie

Nie jest konieczne rozdzielanie ani

 

znaczących interakcji.

modyfikacja dawki (patrz leki

Brak badań dotyczących interakcji.

 

zobojętniające sok żołądkowy).

 

 

 

Didanozyna kapsułki odporne na

Nie oczekuje się klinicznie

Nie jest konieczna modyfikacja

działanie soku żołądkowego

znaczących interakcji.

dawki.

Brak badań dotyczących interakcji.

 

 

 

 

 

Tenofowir

Nie zaobserwowano klinicznie

Nie jest konieczna modyfikacja

300 mg raz na dobę

znaczących interakcji.

dawki.

 

 

 

Inhibitory proteazy:

Zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia, a ogół nie zaleca się terapii dwoma inhibitorami proteazy.

Lopinawir z rytonawirem

Lopinawir: Cmax 30%

Skojarzone stosowanie nie jest

400 mg i 100 mg

Lopinawir: AUC 37%

zalecane.

dwa razy na dobę

Lopinawir: Cmin 52%

 

 

Amprenawir: Cmax 58%

 

 

Amprenawir: AUC 63%

 

 

Amprenawir: Cmin 65%

 

 

Lopinawir: Cmax *

 

 

Lopinawir: AUC *

 

 

Lopinawir: Cmin *

 

 

* w porównaniu do lopinawir z

 

 

rytonawirem 400 mg i 100 mg

 

 

dwa razy na dobę

 

Lopinawir z rytonawirem

Amprenawir: Cmax 13%*

 

 

 

533 mg i 133 mg dwa razy na dobę

Amprenawir: AUC 26%*

 

 

Amprenawir: Cmin 42%*

 

 

w porównaniu z

 

(Telzir 1400 mg dwa razy na dobę)

fosamprenawirem

 

 

z rytonawirem 700 mg i 100 mg

 

 

dwa razy na dobę

 

 

(mieszane pobudzenie

 

 

i hamowanie CYP3A4,

 

 

pobudzenie glikoproteiny P)

 

 

 

 

 

Indynawir

 

 

Nie jest możliwe wskazanie zaleceń

Sakwinawir

 

 

dotyczących dawkowania.

Nelfinawir

 

 

 

Brak badań dotyczących interakcji.

 

 

 

 

 

 

 

Atazanawir

Atazanawir: Cmax 24%*

Nie jest konieczna modyfikacja

 

Atazanawir: AUC 22%*

dawki.

300 mg raz na dobę

Atazanawir: Cmin *

 

 

*w porównaniu z atazanawirem

 

 

z rytonawirem 300 mg i 100 mg

 

 

raz na dobę

 

 

Amprenawir: Cmax

 

 

Amprenawir: AUC

 

 

Amprenawir: Cmin

 

 

 

 

 

Inhibitory integrazy

 

 

 

 

 

 

 

Raltegrawir

 

Na czczo

Skojarzone stosowanie nie jest

 

 

 

zalecane. Znacząco zmniejszone

400 mg dwa razy na dobę

 

Amprenawir :

narażenie oraz Cmin, obserwowane

 

 

Cmax 14% (-6%; +15%)

zarówno dla amprenawiru, jak

 

 

AUC 16% (-36%; +8%)

i raltegrawiru (szczególnie po posiłku),

 

 

Cmin 19% (-42%; +13%)

może prowadzić do niepowodzenia

 

 

 

wirusologicznego u pacjentów.

 

 

Raltegrawir:

 

 

 

Cmax 51% (-75%; -3%)

 

 

 

AUC 55% (-76%;-16%)

 

 

 

Cmin 36% (-57%; -3%)

 

 

 

Po posiłku

 

 

 

Amprenawir:

 

 

 

Cmax 25% (-41%; -4%)

 

 

 

AUC 25% (-42%; -3%)

 

 

 

Cmin 33% (-50%; -10%)

 

 

 

Raltegrawir:

 

 

 

Cmax 56% (-70%; -34%)

 

 

 

AUC 54% (-66%; -37%)

 

 

 

Cmin 54 % (-74%; -18%)

 

 

 

 

 

Dolutegrawir

Dolutegrawir

Nie zaleca się modyfikacji dawki

fosamprenawiru lub dolutegrawiru, na

 

 

 

 

podstawie danych klinicznych

50 mg raz na dobę

Cmax 24%

dotyczących zależności odpowiedzi od

 

 

AUC 35%

ekspozycji. Należy zachować

 

ostrożność i prowadzić ścisłą

 

 

 

Cτ 49%

obserwację w sytuacji, kiedy takie

 

 

skojarzenie produktów podawane jest

 

 

pacjentom z opornością na inhibitory

 

Amprenawir: Cmax

integrazy.

 

Amprenawir: AUC

 

 

Amprenawir: Cmin

 

 

 

 

Antagoniści receptora CCR-5

 

 

 

 

 

Marawirok

Marawirok: AUC12 2,49

Skojarzone stosowanie nie jest

300 mg dwa razy na dobę

zalecane. Obserowane znaczące

Marawirok: Cmax 1,52

 

zmniejszenie Cmin amprenawiru może

 

Marawirok: C12 4,74

prowadzić do niepowodzenia

 

 

wirusologicznego u pacjentów.

 

Amprenawir: AUC12 0,65

 

 

Amprenawir: Cmax 0,66

 

 

Amprenawir: C12 0,64

 

 

Rytonawir AUC12 0,66

 

 

Rytonawir Cmax 0,61

 

 

Rytonawir C12 0,86

 

 

 

 

Produkty lecznicze przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C

 

 

 

 

Telaprewir

Amprenawir

 

(Dane PK z Charakterystyki

AUC 0,53 (0,49-0,58)

Skojarzone stosowanie nie jest

produktu leczniczego dla

Cmax 0,65 (0,59-0,70)

zalecane.

telaprewiru)

Cmin 0,44 (0,40-0,50)

 

 

Telaprewir

 

 

AUC 0,68 (0,63-0,72)

 

 

Cmax 0,67 (0,63-0,71)

 

 

Cmin 0,70 (0,64-0,77)

 

 

Mechanizm działania

 

 

nieznany.

 

 

 

 

Boceprewir

Nie badano.

Skojarzone stosowanie nie jest

 

Wyniki badań z

zalecane.

 

zastosowaniem innych

 

 

inhibitorów proteazy HIV i

 

 

boceprewiru sugerują, że

 

 

jednoczesne podanie

 

 

fosamprenawiru z

 

 

rytonawirem i boceprewirem

 

 

może doprowadzić do

 

 

wystąpienia stężeń

 

 

fosamprenawiru

 

 

i boceprewiru mniejszych niż

 

 

stężenia terapeutyczne.

 

 

 

 

Symeprewir

Nie badano.

Skojarzone stosowanie nie jest

Daklataswir

Wyniki badań nad

zalecane.

 

zastosowaniem innych

 

 

inhibitorów proteazy HIV w

 

 

skojarzeniu z symeprewirem

 

 

lub daklataswirem wskazują

 

 

na prawdopodobieństwo

 

 

zwiększenia stężenia

 

 

symeprewiru i daklataswiru w

 

 

osoczu po skojarzonym

 

 

podaniu z fosamprenawirem i

 

 

rytonawirem, wynikające z

 

 

hamowania aktywności

 

 

enzymu CYP3A4.

 

Parytaprewir (w produkcie

Nie badano.

Skojarzone stosowanie jest

złożonym zawierającym również

Wyniki badań nad

przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

rytonawir i ombitaswir i podany w

zastosowaniem innych

 

skojarzeniu z dazabuwirem)

inhibitorów proteazy HIV

 

 

jednocześnie z produktem

 

 

złożonym

 

 

parytaprewir/rytonawir/

 

 

ombitasawir +/- dazabuwir

 

 

wskazują na

 

 

prawdopodobieństwo

 

 

zwiększenia stężenia

 

 

parytaprewiru w osoczu po

 

 

skojarzonym podaniu

 

 

fosamprenawiru i rytonawiru z

 

 

parytaprewirem/rytonawirem/

 

ombitasawirem +/- dazabuwirem, wynikające z hamowania aktywności enzymu CYP3A4 i większej dawki rytonawiru.

LEKI PRZECIWARYTMICZNE

Amiodaron

Amiodaron: spodziewany

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Beprydyl

Beprydyl: spodziewany

Możliwość wystąpienia ciężkich

Chinidyna

Chinidyna: spodziewany

i (lub) zagrażających życiu działań

Flekainid

 

niepożądanych, takich jak zaburzenia

Propafenon

 

rytmu serca.

 

(Hamowanie CYP3A4 przez

 

 

FPV z RTV)

 

 

Flekainid: spodziewany

 

 

Propafenon: spodziewany

 

 

(Hamowanie CYP2D6 przez

 

 

RTV)

 

POCHODNE ERGOTAMINY

 

 

 

 

 

Dihydroergotamina

Dihydroergotamina:

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Ergotamina

spodziewany

Możliwość wystąpienia ciężkich

Ergonowina

Ergonowina: spodziewany

i (lub) zagrażających życiu działań

Metyloergonowina

Ergotamina: spodziewany

niepożądanych, jak ostre działanie

 

Metyloergonowina:

toksyczne ergotaminy,

 

 

 

spodziewany

charakteryzujące się skurczem naczyń

 

 

obwodowych i niedokrwieniem

 

(Hamowanie CYP3A4 przez

kończyn i innych tkanek.

 

 

 

FPV z RTV)

 

LEKI DZIAŁAJĄCE

 

 

NA MOTORYKĘ PRZEWODU

 

 

POKARMOWEGO

 

 

 

 

 

Cyzapryd

Cyzapryd: spodziewany

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

 

 

Możliwość wystąpienia ciężkich

 

(Hamowanie CYP3A4 przez

i (lub) zagrażających życiu działań

 

FPV z RTV)

niepożądanych, takich jak zaburzenia

 

 

rytmu serca.

LEKI

 

 

PRZECIWHISTAMINOWE

 

 

(ANTAGONIŚCI RECEPTORA

 

 

HISTAMINOWEGO H1)

 

 

Astemizol

Astemizol: spodziewany

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Terfenadyna

Terfanadyna: spodziewany

Możliwość wystąpienia ciężkich

 

 

i (lub) zagrażających życiu działań

 

(Hamowanie CYP3A4 przez

niepożądanych, takich jak zaburzenia

 

FPV z RTV)

rytmu serca.

LEKI NEUROLEPTYCZNE

 

 

 

 

 

Pimozyd

Pimozyd: spodziewany

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

 

 

Możliwość wystąpienia ciężkich

 

(Hamowanie CYP3A4 przez

i (lub) zagrażających życiu działań

 

FPV z RTV)

niepożądanych, takich jak zaburzenia

 

 

rytmu serca.

LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE

Kwetiapina

Ze względu na hamowanie

Jednoczesne podawanie produktu

 

CYP3A przez Telzir, oczekuje

Telzir i kwetiapiny jest

 

się zwiększenia stężenia

przeciwwskazane, gdyż może to

 

kwetiapiny.

spowodować zwiększenie

 

 

toksyczności związanej z kwetiapiną.

 

 

Zwiększone stężenie kwetiapiny w

 

 

osoczu może prowadzić do śpiączki.

ZAKAŻENIA

 

 

Leki przeciwbakteryjne:

 

 

 

 

 

Klarytromycyna

Klarytromycyna: spodziewany

Stosować ostrożnie.

 

umiarkowany

 

Badania przeprowadzone

 

 

z amprenawirem

(Hamowanie CYP3A4)

 

Brak badań dotyczących interakcji

 

 

leku z FPV z RTV.

 

 

Erytromycyna

Erytromycyna: spodziewany

Stosować ostrożnie.

Brak badań dotyczących interakcji

(Hamowanie CYP3A4 przez

 

między lekami.

FPV z RTV)

 

Leki przeciwprątkowe:

 

 

 

 

 

Ryfabutyna

Ryfabutyna: Cmax 14%*

Zwiększenie 25-O-

150 mg co drugi dzień

Ryfabutyna: AUC(0-48) *

deacetyloryfabutyny (aktywny

 

 

metabolit) może prowadzić do

 

25-O-deacetyloryfabutyna: Cmax

zwiększenia częstości występowania

 

6-krotny *

działań niepożądanych dotyczących

 

25-O-deacetyloryfabutyna:

ryfabutyny, zwłaszcza zapalenia

 

AUC(0-48) 11-krotny *

błony naczyniowej.

 

*w porównaniu z ryfabutyną

Zalecane jest zmniejszenie o 75%

 

standardowej dawki ryfabutyny (np.

 

300 mg raz na dobę

 

do 150 mg co drugi dzień). Może być

 

 

 

Narażenie na amprenawir nie

konieczne dalsze zmniejszenie dawki.

 

(patrz punkt 4.4).

 

zmieniło się w porównaniu

 

 

 

z danymi historycznymi.

 

 

(Mieszane pobudzenie i

 

 

hamowanie CYP3A4)

 

Ryfampicyna

Amprenawir: AUC 82%

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

600 mg raz na dobę

 

Zmniejszenie AUC amprenawiru

 

 

może prowadzić do niepowodzenia

(Amprenawir bez rytonawiru)

Spodziewany znaczący APV

wirusologicznego i rozwoju

 

 

oporności. Podczas prób uniknięcia

Brak badań dotyczących interakcji

(Pobudzenie CYP3A4 przez

występowania zmniejszonego

leku z FPV z RTV.

ryfampicynę)

narażenia, poprzez zwiększenie dawki

 

 

innych inhibitorów proteazy

 

 

podawanych w skojarzeniu z

 

 

rytonawirem, spowodowała

 

 

występowanie częstych działań

 

 

niepożądanych ze strony wątroby.

Leki przeciwgrzybicze:

 

 

Ketokonazol

Ketokonazol: Cmax 25%

Podawanie ketokonazolu lub

200 mg raz na dobę przez 4 dni

Ketokonazol: AUC

itrakonazolu w dużych dawkach

 

2,69-krotny

(>200 mg na dobę) nie jest zalecane.

 

Amprenawir: Cmax

 

 

Amprenawir: AUC

 

 

Amprenawir: Cmin

 

Itrakonazol

Itraconazole: spodziewany

 

 

 

Brak badań dotyczących interakcji.

(Hamowanie CYP3A4 przez

 

 

 

 

FPV i RTV)

 

 

 

 

LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE SOK

 

 

ŻOŁĄDKOWY,

 

 

ANTAGONIŚCI RECEPTORA

 

 

HISTAMINOWEGO H2

 

 

I INHIBITORY POMPY

 

 

PROTONOWEJ

 

 

 

 

 

Pojedyncza dawka 30 ml

Amprenawir: Cmax 35%

Nie jest konieczna modyfikacja

zawiesiny zobojętniającej

Amprenawir: AUC 18%

dawki, gdy jednocześnie są podawane

(odpowiednik 3,6 g wodorotlenku

Amprenawir: Cmin (C12 h)

środki zobojętniające, inhibitory

glinu i 1,8 g wodorotlenku

 

pompy protonowej lub antagoniści

magnezu)

 

receptora histaminowego H2.

(Telzir 1400 mg pojedyncza

 

 

dawka)

Amprenawir: Cmax 51%

 

Ranitydyna

Amprenawir: AUC 30%

 

Amprenawir: Cmin (C12 h)

 

300 mg pojedyncza dawka

 

 

 

(Telzir 1400 mg pojedyncza

Amprenawir: Cmax

 

dawka)

 

Amprenawir: AUC

 

 

 

Esomeprazol

Amprenawir: Cmin (C12 h)

 

 

 

20 mg raz na dobę

 

 

 

(Zwiększenie pH soku

 

 

żołądkowego)

 

 

 

 

LEKI

 

 

PRZECIWDRGAWKOWE

 

 

 

 

 

Fenytoina

Fenytoina: Cmax 20%

Zalecane jest monitorowanie stężenia

300 mg raz na dobę

Fenytoina: AUC 22%

fenytoiny w osoczu i odpowiednie

 

Fenytoina: Cmin 29%

zwiększenie dawek fenytoiny.

 

(Umiarkowane pobudzenie

 

 

CYP3A4 przez FPV i RTV)

 

 

Amprenawir: Cmax

 

 

Amprenawir: AUC 20%

 

 

Amprenawir: Cmin 19%

 

 

 

 

Fenobarbital

Amprenawir: spodziewany

Stosować ostrożnie (patrz punkt 4.4).

Karbamazepina

 

 

 

(Umiarkowane pobudzenie

 

Brak badań dotyczących interakcji.

CYP3A4)

 

 

 

 

Lidokaina

Lidokaina: spodziewany

Jednoczesne ich stosowanie nie jest

(podawana ogólnoustrojowo)

 

zalecane. Może powodować ciężkie

 

(Hamowanie CYP3A4 przez

reakcje niepożądane (patrz punkt 4.4).

Brak badań dotyczących interakcji.

FPV i RTV)

 

 

 

 

Halofantryna

Halofantryna: spodziewany

Jednoczesne ich stosowanie nie jest

 

 

zalecane. Może powodować (ciężkie

Brak badań dotyczących interakcji.

(Hamowanie CYP3A4 przez

reakcje niepożądane (patrz punkt 4.4).

 

FPV i RTV)

 

INHIBITORY PDE5

 

 

 

 

 

Syldenafil

Inhibitory PDE5:

Jednoczesne ich stosowanie nie jest

Wardenafil

spodziewany

zalecane. Może powodować

Tadalafil

 

zwiększenie stężenia inhibitorów

 

(Hamowanie CYP3A4 przez

PDE5 i związane z tym reakcje

Brak badań dotyczących interakcji.

FPV i RTV)

niepożądane, w tym hipotensja,

 

 

zaburzenia widzenia, priapizm (patrz

 

 

Charakterystyka Produktu

 

 

Leczniczego dla inhibitora PDE5).

 

 

Należy ostrzec pacjenta o możliwości

 

 

wystąpienia działań niepożądanych

 

 

podczas jednoczesnego przyjmowania

 

 

inhibitorów PDE5 z preparatem Telzir

 

 

podawanym z rytonawirem

 

 

(patrz punkt 4.4). Należy pamiętać, że

 

 

jednoczesne podanie preparatu Telzir

 

 

z małą dawką rytonawiru oraz

 

 

syldenafilu stosowanego w leczeniu

 

 

tętniczego nadciśnienia płucnego) jest

 

 

przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

STEROIDY PODAWANIE

 

 

WZIEWNIE LUB DONOSOWO

 

 

 

 

 

Propionian flutykazonu

Propionian flutykazonu:

Jednoczesne ich stosowanie nie jest

50 µg donosowo 4 razy na dobę)

 

zalecane, chyba że spodziewane

przez 7 dni

Stężenia endogennego

korzyści leczenia przewyższają

 

kortyzolu: 86 %.

ryzyko ogólnego działania

(Rytonawir 100 mg kapsułki dwa

 

kortykosteroidów (patrz punkt 4.4).

razy na dobę przez 7 dni)

Wpływ dużego ogólnego

Należy rozważyć zmniejszenie dawki

 

narażenia na flutykazonu na

glikokortykosteroidów i dokładnie

 

stężenia rytonawiru w osoczu

kontrolować w czasie leczenia

 

nie jest znany.

występowanie ich działań

 

 

miejscowych i ogólnych lub zmienić

 

Bardziej nasilonych działań

glikokortykosteroid na taki, który nie

 

można oczekiwać, kiedy

jest substratem CYP3A4

 

propionian flutykazonu stosuje

(np. beklometazon). W przypadku

 

się w postaci wziewnej.

odstawiania glikokortykosteroidów

 

 

może być konieczne stopniowe

 

(Hamowanie CYP3A4 przez

zmniejszanie dawki przez dłuższy

 

FPV i RTV)

okres czasu (patrz punkt 4.4).

 

 

 

ANTAGONISTA RECEPTORA ADRENERGICZNEGO ALFA-1

 

Alfuzosyna

Możliwość zwiększania się

Jednoczesne podanie preparatu

 

stężenia alfuzosyny, co może

TELZIR z rytonawirem oraz

 

spowodować zmniejszenie

alfuzosyny jest przeciwwskazane

 

ciśnienia tętniczego krwi.

(patrz punkt 4.3).

 

Mechanizm interakcji oparty

 

 

jest na hamowaniu CYP3A4

 

 

przez fosamprenawir z

 

 

rytonawirem.

 

 

 

 

PREPARATY ZIOŁOWE

 

 

 

 

 

Ziele dziurawca (Hypericum

Amprenawir spodziewany

Preparatów ziołowych zawierających

perforatum)

 

ziele dziurawca nie należy stosować

 

(Pobudzenie CYP3A4 przez

razem z preparatem Telzir (patrz

 

ziele dziurawca)

punkt 4.3). Jeżeli pacjent przyjmuje

 

 

już ziele dziurawca, należy oznaczyć

 

 

stężenie amprenawiru, rytonawiru

 

 

i HIV RNA i wstrzymać podawanie

 

 

ziela dziurawca. Stężenie

 

 

amprenawiru i rytonawiru może

 

 

wzrosnąć po zaprzestaniu podawania

 

 

ziela dziurawca. Działanie indukujące

 

 

może utrzymywać się przez okres

 

 

co najmniej 2 tygodni po zaprzestaniu

 

 

stosowania ziela dziurawca.

INHIBITORY REDUKTAZY

 

 

HMG-COA

 

 

 

 

 

Lowastatyna

Lowastatyna: spodziewany

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Symwastatyna

 

Zwiększenie stężeń inhibitorów

 

Symwastatyna: spodziewany

reduktazy HMG-CoA może

 

 

powodować miopatię, w tym rozpad

Brak badań dotyczących interakcji.

(Hamowanie CYP3A4 przez

włókien mięśni poprzecznie

 

FPV i RTV)

prążkowanych (rabdomioliza).

 

 

Zaleca się stosowanie prawastatyny

 

 

i fluwastatyny, ponieważ ich

 

 

metabolizm nie zależy od CYP3A4

 

 

i nie oczekuje się interakcji

 

 

z inhibitorami proteazy

 

 

 

Atorwastatyna

Atorwastatyna: Cmax 184%

Należy stosować dawki atorwastatyny

10 mg raz na dobę przez 4 dni

Atorvastatin: AUC 153%

nie większe niż 20 mg/dobę i uważnie

 

Atorvastatin: Cmin 73%

obserwować, czy nie wystąpią objawy

 

 

toksyczności atorwastatyny.

 

Amprenawir: Cmax

 

 

Amprenawir: AUC

 

 

Amprenawir: Cmin

 

 

(Hamowanie CYP3A4 przez

 

 

FPV i RTV)

 

 

 

 

 

 

 

LEKI IMMUNOSUPRESYJNE

 

 

 

 

 

Cyklosporyna

Cyklosporyna: spodziewany

Częsta kontrola stężeń

Rapamycyna

Rapamycyna: spodziewany

terapeutycznych leków

Takrolimus

Takrolimus: spodziewany

immunosupresyjnych jest zalecana do

 

 

czasu osiągnięcia ich stabilizacji

 

 

 

Brak badań dotyczących interakcji.

(Hamowanie CYP3A4 przez

(patrz punkt 4.4).

 

FPV i RTV)

 

 

 

 

BENZODIAZEPINY

 

 

 

 

 

Midazolam

Midazolam: spodziewany (3-

Nie należy podawać Telziru

 

4 krotny w przypadku

z rytonawirem w skojarzeniu

Brak badań dotyczących interakcji.

parenteralnego podawania

z podawanym doustnie midazolamem

 

midazolamu)

(patrz punkt 4.3), podczas gdy należy

 

 

zachować ostrożność podając Telzir

 

Na podstawie danych

z rytonawirem w skojarzeniu

 

dotyczących innych inhibitorów

z midazolamem podawanym

 

proteazy należy się spodziewać

pozajelitowo.

 

znacznie większych

 

 

osoczowych stężeń midazolamu

Jeśli Telzir z rytonawirem stosowany

 

podczas doustnego podawania

jest w skojarzeniu z podawanym

 

midazolamu.

pozajelitowo midazolamem, powinno

 

 

się to odbywać na oddziale

 

(Hamowanie CYP3A4 przez

intensywnej opieki medycznej

 

FPV i RTV)

lub w podobnych warunkach, gdzie

 

 

zapewnione jest ścisła obserwacja

 

 

stanu klinicznego i zastosowanie

 

 

odpowiedniego postępowania

 

 

medycznego w razie zahamowania

 

 

oddychania i (lub) przedłużającej się

 

 

sedacji. Należy rozważyć

 

 

dostosowanie dawki midazolamu,

 

 

szczególnie jeśli podawana jest więcej

 

 

niż jedna dawka midazolamu.

TRÓJPIERŚCIENIOWE LEKI PRZECIWDEPRESYJNE

 

 

 

 

Dezypramina

Trójpierścieniowe leki

Zalecana jest uważna obserwacja

Nortryptylina

przeciwdepresyjne:

działań terapeutycznych

 

spodziewany

i niepożądanych trójpierścieniowych

Brak badań dotyczących interakcji.

 

leków przeciwdepresyjnych (patrz

 

(Lekkie hamowanie CYP2D6

punkt 4.4).

 

przez RTV)

 

OPIOIDY

 

 

 

 

 

Metadon

(R-) metadon: Cmax 21%

Nie oczekujesię, aby zmniejszenie

≤200 mg raz na dobę

(R-) metadon: AUC 18%

stężenia (R-) metadonu (aktywnego

 

 

enancjomeru) było klinicznie

 

 

znaczące.

 

(Pobudzenie CYP przez FPV i

Jednakże pacjentów należy uważnie

 

RTV)

obserwować, czy nie wystąpią u nich

 

 

objawy zespołu odstawienia.

DOUSTNE LEKI

 

 

PRZECIWZAKRZEPOWE

 

 

 

 

 

Warfaryna

Możliwy lub działania

Zalecana jest szczególna kontrola

Inne leki przeciwzakrzepowe

przeciwzakrzepowego.

wskaźnika INR (patrz punkt 4.4).

Brak badań dotyczących interakcji.

[Mieszane pobudzenie i (lub)

 

 

hamowanie CYP2C9 przez

 

 

RTV]

 

 

 

 

DOUSTNE ŚRODKI

 

 

ANTYKONCEPCYJNE

Etynyloestradiol 0,035 mg

Etynyloestradiol: Cmax 28%

U kobiet w wieku rozrodczym zaleca

i noretysteron 0,5 mg raz na dobę

Etynyloestradiol: AUC 37%

się stosowanie alternatywnych

 

 

niehormonalnych metod

 

Noretysteron: Cmax 38%

antykoncepcji (patrz punkt 4.4).

 

Noretysteron: AUC 34%

 

 

Noretysteron: Cmin 26%

 

 

(Pobudzenie CYP3A4 przez

 

 

FPV i RTV)

 

 

Amprenawir: Cmax *

 

 

Amprenawir: AUC *

 

 

Amprenawir: Cmin *

 

 

* w porównaniu z danymi

 

 

historycznymi

 

 

Rytonawir: Cmax 63%*

 

 

Rytonawir: AUC 45%*

 

 

* w porównaniu z danymi

 

 

historycznymi

 

 

U niektórych osób wystąpiło

 

 

klinicznie znamienne

 

 

zwiększenie aktywności

 

 

aminotransferaz wątrobowych.

 

 

 

 

WYBIÓRCZE INHIBITORY

 

 

WYCHWYTU ZWROTNEGO

 

 

SEROTONINY (SSRIS)

 

 

 

 

 

Paroksetyna

Paroksetyna: Cmax 51%

Zalecane jest dostosowanie dawki

 

Paroksetyna: AUC 55%

paroksetyny na podstawie klinicznej

20 mg raz na dobę

 

oceny odpowiedzi na lek

 

Amprenawir: Cmax *

przeciwdepresyjny.

 

Amprenawir: AUC *

Należy monitorować odpowiedź na

 

Amprenawir: Cmin *

lek przeciwdepresyjny u pacjentów,

 

* w porównaniu z danymi

otrzymujących ustaloną dawkę

 

paroksetyny, rozpoczynających

 

historycznymi

 

leczenie preparatem Telzir

 

 

 

Mechanizm tej interakcji

i rytonawirem.

 

 

 

pozostaje nieznany.

 

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ma doświadczeń klinicznych dotyczących stosowania fosamprenawiru u kobiet w ciąży.

W badaniach na zwierzętach ogólnoustrojowe narażenie osoczowe (AUC) na amprenawir, mniejsze niż ekspozycja terapeutyczna u pacjentów leczonych preparatem Telzir, powodowało występowanie toksyczności w niektórych przypadkach (patrz punkt 5.3). Wobec mniejszego narażenia w badaniach wpływu toksycznego na rozrodczość u zwierząt, potencjalny wpływ toksycznego działania preparatu Telzir nie został w pełni określony.

Preparat Telzir podczas ciąży należy stosować wyłącznie wówczas, gdy w opinii lekarza oczekiwana

korzyść przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Pochodne amprenawiru wykryto w mleku samic szczurów, nie wiadomo jednak czy amprenawir jest wydzielany z mlekiem u ludzi. Młode szczury narażone w okresie przed- i pourodzeniowym

na działanie amprenawiru i fosamprenawiru miały objawy toksyczności (patrz punkt 5.3).

Zaleca się, aby matki zakażone HIV w żadnych okolicznościach nie karmiły piersią dzieci w celu uniknięcia przeniesienia HIV.

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie wykonano badań oceniających wpływ preparatu Telzir w skojarzeniu z rytonawirem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Profil reakcji niepożądanych preparatu Telzir należy brać pod uwagę podczas oceny zdolności pacjentów do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil działań niepożądanych był podobny w każdym z poszczególnych badań przeprowadzonych z udziałem dorosłych pacjentów: nieleczonych przeciwretrowirusowo (badania APV3002, ESS100732) i leczonych uprzednio inhibitorami proteazy (dawkowanie dwa razy na dobę, badanie APV30003). Jest to oparte na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, pochodzących od 864 pacjentów narażonych na fosamprenawir z rytonawirem w tych trzech badaniach.

Najczęściej (u >5% dorosłych pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze skojarzonym podawaniem fosamprenawiru z rytonawirem były reakcje ze strony przewodu pokarmowego (nudności, biegunka, ból brzucha, wymioty) i ból głowy. Większość działań niepożądanych związanych ze skojarzonym leczeniem fosamprenawirem z rytonawirem, miało nasilenie lekkie do umiarkowanego, występowały one na początku stosowania leku i rzadko powodowały ograniczenie leczenia. Opisywano także cięższe działania niepożadane, takie jak ciężkie wysypki skórne i zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz akapit opisujący wybrane reakcje niepożądane).

Tabelaryczny wykaz działań niepożadanych

Działania niepożądane są wymienione według klasyfikacji układów narządowych MedDRA

i bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często

(1/10), często (1/100 do 1/10), niezbyt często (1/1000 do 1/100), rzadko ( 1/10 000 do1/1000), bardzo rzadko ( 1/10 000) lub częstość nieznana.

Kategorie częstości występowania poniższych reakcji są oparte na danych uzyskanych z badań klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu.

Większość działań niepożądanych wymienionych poniżej notowano podczas trzech dużych badań klinicznych prowadzonych u dorosłych, gdzie zdarzenia niepożądane miały przynajmniej umiarkowane nasilenie (stopień 2. lub wyższy), występowały u przynajmniej 1% pacjentów i były zgłaszane przez badaczy biorących udział w badaniach klinicznych produktów leczniczych jako związane z badanymi lekami.

Układ narządów

Działania niepożądane

Częstość

Zaburzenia układu nerwowego

Bóle i zawroty głowy, parestezje w obrębie jamy

Często

 

ustnej

 

Zaburzenia żołądka-jelit

Biegunka

Bardzo często

 

Luźne stolce, nudności, wymioty, bóle brzucha

Często

Zaburzenia skóry i tkanki

Zespół Stevensa-Johnsona

Rzadko

podskórnej

 

 

 

Obrzęk naczynioruchowy

Niezbyt często

 

Wysypka (patrz tekst poniżej “wysypka, reakcje

Często

 

skórne”)

 

 

 

 

Zaburzenia ogólne i stany

Zmęczenie

Często

w miejscu podania

 

 

Badania diagnostyczne

Zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi

Bardzo często

 

Zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi

Często

 

Zwiększenie aktywności aminotransferazy

Często

 

alaninowej

 

 

Zwiększenie aktywności aminotransferazy

Często

 

asparaginianowej

 

 

Zwiększenie aktywności lipazy

Często

 

 

 

Opis wybranych działań niepożądanych

Wysypka, reakcje skórne: rumieniowe lub plamkowo-grudkowe wykwity skórne, ze świądem lub bez, mogą wystąpić podczas leczenia. Wysypka zwykle ustępuje samoistnie bez konieczności przerwania leczenia fosamprenawirem z rytonawirem.

Przypadki ciężkich lub zagrażających życiu reakcji skórnych, w tym zespół Stevensa-Johnsona, były stwierdzane rzadko. Podawanie fosamprenawiru z rytonawirem należy bezwzględnie przerwać

w przypadku, gdy oprócz wysypki skórnej występują objawy ogólnoustrojowe, uogólniona reakcja alergiczna lub objawy ze strony błon śluzowych (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia parametrów biochemicznych: zaburzenia parametrów biochemicznych (stopień 3. lub 4.) potencjalnie związane z leczeniem fosamprenawirem z rytonawirem, stwierdzane u co najmniej 1% dorosłych pacjentów, obejmowały: zwiększenie aktywności AlAT (często), AspAT (często), lipazy w surowicy (często) i trójglicerydów (często).

Parametry metaboliczne: podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Rozpad włókien mięśni poprzecznie prążkowanych: podczas stosowania inhibitorów proteazy stwierdzano zwiększenie aktywności CPK, bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i rzadko rozpad włókien mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza), bardziej typowo związane ze stosowaniem analogów nukleozydów.

Zespół reaktywacji immunologicznej: u pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych na nie wywołujące objawów lub resztkowe zakażenia oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Przypadki martwicy kości: odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART).

Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz rozdział 4.4).

Dzieci, inne populacje

Dzieci i młodzież. Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży oparty jest na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, zebranych z dwóch badań (dane z tygodnia 24. badania APV29005 i dane z tygodnia 168. badania APV20003 [dane końcowe]), w których 158 osób w wieku od 2 do 18 lat, zakażonych HIV-1, otrzymywało fosamprenawir z rytonawirem wraz z terapią nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (dodatkowe informacje na temat schematu dawkowania stosowanego w każdej grupie wiekowej - patrz punkt 5.1). Na działanie leku, dłużej niż przez 48 tygodni, narażonych było 79% pacjentów.

Ogólny profil bezpieczeństwa u tych 158 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży objętych badaniem podobny był do profilu zaobserwowanego w populacji dorosłych. U dzieci i młodzieży wymioty występowały częściej. Działania niepożądane związane z lekiem występowały częściej w badaniu APV20003 (57%), w którym pacjentom podawano fosamprenawir z rytonawirem raz na dobę, niż w badaniu APV29005 (33%), w którym pacjentom podawano fosamprenawir z rytonawirem dwa razy na dobę.

Nie wykryto nowych zagadnień związanych z bezpieczeństwem na podstawie analiz danych

z 48 tygodni z badań APV29005 lub APV20002, w których 54 pacjentów w wieku od 4 tygodni do 2 lat otrzymywało fosamprenawir z rytonawirem dwa razy na dobę i jednocześnie leczenie

nukleozydowym inhibitorem odwrotnej trankryptazy, a 5 pacjentów otrzymywało jedynie pojedyncze dawki fosamprenawiru z rytonawirem lub bez rytonawiru.

Pacjenci z hemofilią. Zgłaszano częstsze występowanie samoistnych krwawień u pacjentów z hemofilią, otrzymujących przeciwretrowirusowe inhibitory proteazy (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Nie jest znana odtrutka na Telzir. Nie wiadomo, czy amprenawir może być usunięty z organizmu

za pomocą dializy otrzewnowej lub hemodializy. W przypadku przedawkowania leku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia objawów toksyczności (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować rutynowe postępowanie objawowe.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; inhibitory proteazy; kod ATC: J05AE07

Mechanizm działania

Przeciwwirusowe działanie fosamprenawiru obserwowane in vitro jest wywoływane obecnością śladowych ilości amprenawiru. Amprenawir jest kompetycyjnym inhibitorem proteazy HIV-1. Amprenawir łączy się z centrum aktywnym proteazy HIV-1 i w ten sposób zapobiega powstawaniu prekursorów wirusowej poliproteiny gag i gag-pol, w wyniku czego powstają niedojrzałe, niezakaźne cząstki wirusa.

Podawanie fosamprenawiru w dawce 700 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa

razy na dobę wpływa na stężenia amprenawiru w osoczu (dane z badania APV30003 u pacjentów leczonych lekami przeciwretrowirusowymi), powodując, że stosunek median, skorygowanych w odniesieniu do białek, stężeń Cmin/IC50 i Cmin/IC95 wynosi odpowiednio 21,7 (zakres 1,19-240) i 3,21 (zakres 0,26-30,0).

Działanie przeciwwirusowe in vitro

Przeciwwirusowe działanie amprenawiru in vitro było badane w stosunku do HIV-1 IIIB w liniach komórek limfoblastycznych (MT-4, CEM-CCRF, H9) zarówno w stanie ostrego, jak i przewlekłego zakażenia i na limfocytach krwi obwodowej. Stężenie amprenawiru hamujące w 50% (IC50) wzrost miana wirusa wynosi od 0,012 do 0,08 μM w liniach komórek ostro zakażonych i 0,41 μM w liniach komórek przewlekle zakażonych (1 μM=0,50 μg/ml). Nie ustalono zależności między działaniem amprenawiru przeciw HIV-1 in vitro, a hamowaniem replikacji wirusa HIV-1 u ludzi.

Oporność

In vivo

a) Pacjenci nieleczeni wcześniej inhibitorami proteazy (PI) lub u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej (ART)

Różne schematy były oceniane w trakcie programu badań nad amprenawirem lub fosamprenawirem z jednoczesnym zastosowaniem i bez zastosowania rytonawiru. Analiza próbek z niepowodzeń

wirusologicznych podczas stosowania różnych schematów określiła cztery główne szlaki powstawania oporności: V32I + I47V, I50V, I54L/M i I84V. Dodatkowymi zaobserwowanymi mutacjami, które mogą wpływać na oporność, były: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E,

I62V, L63P, V77I, I85V i I93L.

Gdy dorośli pacjenci, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej, byli leczeni obecnie zarejestrowanymi dawkami fosamprenawiru z rytonawirem, tak jak w innych schematach leczenia inhibitorem proteazy (PI) wzmocnionym rytonawirem opisywane mutacje stwierdzano niezbyt często. U szesnastu spośród 434 pacjentów wcześniej nie-leczonych ART, otrzymujących dwa razy na dobę fosamprenawir w dawce 700 mg z rytonawirem w dawce 100 mg, w badaniu ESS100732 stwierdzono w 48. tygodniu niepowodzenie wirusologiczne; wyizolowano od nich i poddano analizie genotypowej 14 szczepów wirusa. W trzech spośród 14 izolatów występowały mutacje oporności proteazy. Jedną mutację oporności stwierdzono w każdym z tych 3 izolatów: odpowiednio K20K/R,

I54I/L i I93I/L.

Spośród 81 pacjentów (dzieci i młodzieży) wcześniej nieleczonych PI, którzy otrzymywali fosamprenawir z rytonawirem, u 15 pacjentów wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne zgodne z kryteriami badania w okresie do 48 tygodni badania APV29005 i do 108 tygodni badania APV20003.

Pojawiające się w trakcie leczenia mutacje proteazy, główne lub związane z APV, obserwowano w przypadku wirusa izolowanego od 2 pacjentów. Wzorce oporności były podobne do obserwowanych u dorosłych.

b) Pacjenci leczeni wcześniej inhibitorami proteazy (PI)

Amprenawir

W badaniach u dorosłych pacjentów wcześniej leczonych inhibitorami proteazy (PI): PRO30017 (amprenawir w dawce 600 mg z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę w badaniach A i B z odpowiednio 80 i 37 pacjentami) następujące mutacje wystąpiły u pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M i I93L/M.

Fosamprenawir

W badaniach dorosłych pacjentów leczonych wcześniej inhibitorami proteazy (PI): APV30003 i jego kontynuacji APV30005 (fosamprenawir w dawce 700 mg z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę; n=107, fosamprenawir w dawce 1400 mg z rytonawirem w dawce 200 mg jeden raz na dobę; n=105) następujące mutacje wystąpiły u pacjentów, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne w ciągu 96 tygodni: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V i L90M.

W badaniach u dzieci i młodzieży APV20003 i APV29005, u 77 pacjentów leczonych wcześniej inhibitorami proteazy (PI) zastosowano fosamprenawir z rytonawirem i u 43 pacjentów stwierdzono niepowodzenie wirusologiczne zgodnie z kryteriami badania w okresie do 48 tygodni badania APV29005 i do 108 tygodni badania APV20003. Pojawiające się w trakcie leczenia mutacje proteazy, główne lub związane z APV, obserwowano w przypadku wirusa izolowanego od 1 pacjenta w badaniu APV29005 i 6 pacjentów w badaniu APV20003. Profile mutacji były podobne do tych opisywanych

u dorosłych pacjentów, leczonych wcześniej inhibitorami protezy (PI), u których zastosowano fosamprenawir z rytonawirem.

Działanie przeciwwirusowe w zależności od oporności genotypowej i fenotypowej

Badanie oporności genotypowej

Systemy interpretacji genotypowej mogą być używane w celu oszacowania aktywności amprenawiru z rytonawirem lub fosamprenawiru z rytonawirem u osób z wyizolowanymi wirusami opornymi na PI. Aktualny (lipiec 2006) ANRS AC-11 algorytm dla fosamprenawiru z rytonawirem definiuje oporność jako obecność mutacji V32I+I47A/V, lub I50V, albo co najmniej czterech mutacji spośród: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V i L90M i jest związany ze zwiększoną opornością fenotypową na fosamprenawir z rytonawirem, jak również ze zmniejszonym prawdopodobieństwem odpowiedzi wirusologicznej (oporność). Podsumowania dotyczące znaczenia poszczególnych mutacji lub wzorów mutacji podlegają zmianie w miarę uzyskiwania dodatkowych danych i zaleca się zawsze wykorzystywać współczesne systemy interpretacyjne w celu analizowania wyników badań oporności.

Fenotypowe testy oporności.

Klinicznie zwalidowane systemy interpretacji danych fenotypowych mogą być używane w połączeniu z danymi genotypowymi w celu oszacowania aktywności amprenawiru z rytonawirem

lub fosamprenawiru z rytonawirem u pacjentów z wyizolowanymi wirusami opornymi na inhibitory proteazy (PI). Firmy produkujące diagnostyczne testy oporności określiły dla fosamprenawiru

z rytonawirem granice wartości (ang. clinical phenotypic cut-offs), które mogą być używane do interpretacji wyników badania oporności.

Doświadczenie kliniczne

Doświadczenie kliniczne z fosamprenawirem wzmacnianym rytonawirem jest oparte głównie

na dwóch badaniach otwartych. Pierwsze u pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo (badanie ESS100732) i jedno u pacjentów leczonych uprzednio przeciwretrowirusowo

(badanie APV30003). W obu tych badaniach porównywano stosowanie fosamprenawiru podawanego z rytonawirem z lopinawirem podawanym z rytonawirem.

Dorośli pacjenci nieleczeni przeciwretrowirusowo

W randomizowanym, otwartym badaniu (ESS100732-KLEAN) u pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, fosamprenawir (700 mg) podawany w schemacie jednocześnie z małą dawką rytonawiru (100 mg) dwa razy na dobę oraz z abakawirem i lamiwudyną (600 mg/300 mg) w jednej, złożonej tabletce podawanej jeden raz na dobę, wykazał w okresie 48 tygodni podobną skuteczność do lopinawiru z rytonawirem (400 mg/100 mg) podawanych dwa razy na dobę wraz z abakawirem i lamiwudyną (600 mg/300 mg jeden raz na dobę).

Fosamprenawir podawany z rytonawirem nie okazał się gorszy od lopinawiru z rytonawirem biorąc pod uwagę odsetek pacjentów uzyskujących poziom RNA HIV-1 w osoczu <400 kopii/ml

w 48. tygodniu (pierwszorzędowy punkt końcowy). W analizie czasu do utraty odpowiedzi wirusologicznej (ang. Time to loss of virological response - TLOVR) dla populacji ITT(E) odsetek pacjentów osiągających <400 kopii/ml wynosił 73% (315/434) w grupie fosamprenawiru

z rytonawirem w porównaniu z 71% (317/444) wśród pacjentów otrzymujących lopinawir z rytonawirem, z 95% przedziałem ufności różnicy [-4,84%; 7,05%].

Skuteczność w podgrupach jest opisana w poniższej tabeli.

Tabela 1. Skuteczność w 48. tygodniu w badaniu ESS100732

(pacjenci wcześniej nieleczeni - ART naïve)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg

 

2 × na dobę (n= 434)

2 × na dobę (n=444)

 

 

 

Populacja ITT-E

Odsetek z HIV-1 RNA <400 kopii/ml

analiza TLOVR

 

 

Wszyscy pacjenci

72,5%

71,4%

Początkowe miano HIV-1 RNA

69,5% (n=197)

69,4% (n=209)

<100 000 kopii/ml

 

 

Początkowe miano HIV-1 RNA

75,1% (n=237)

73,2% (n=235)

100 000 kopii/ml

 

 

 

Odsetek z HIV-1 RNA <50 kopii/ml

Wszyscy pacjenci

66%

65%

Początkowe miano HIV-1 RNA

67% (n=197)

64% (n=209)

<100 000 kopii/ml

 

 

Początkowe miano HIV-1 RNA

65% (n=237)

66% (n=235)

100 000 kopii/ml

 

 

 

Mediana zmian liczby komórek CD4 w stosunku do wartości

 

początkowych (komórek/l)

Analiza obserwowanych ITT-E

176 (n=323)

191 (n=336)

Po zakończeniu 48-tygodniowego okresu leczenia pacjenci z ośrodków w Europie i w Kanadzie mogli uczestniczyć w przedłużonym badaniu do 144. tygodnia, z zachowaniem sposobu leczenia stosownie do oryginalnej randomizacji. Tylko 22% początkowej populacji w badaniu KLEAN zostało zakwalifikowanych do przedłużonego badania.

Skuteczność jest opisana w poniższej tabeli.

Tabela 2. Skuteczność w 96. i 144. tygodniu w przedłużeniu badania ESS100732 (pacjenci wcześniej nieleczeni przeciwretrowirusowo)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg

 

2 × na dobę (n=105)

2 × na dobę (n=91)

Populacja ITT (Ext)

Odsetek pacjentów z HIV-1 RNA <400 kopii/ml

analiza TLOVR

 

 

 

 

 

Tydzień 96.

93%

87%

Tydzień 144.

83%

70%

 

Odsetek pacjentów z HIV-1 RNA <50 kopii/ml

Tydzień 96.

85%

75%

Tydzień 144.

73%

60%

ITT (Ext)

Średnia zmiana liczby komórek CD4 od wartości początkowych

Analiza danych

(komórek/l)

obserwowanych

 

 

Tydzień 96.

292 (n=100)

286 (n=84)

Tydzień 144.

300 (n=87)

335 (n=66)

Dorośli pacjenci uprzednio leczeni przeciwretrowirusowo

W otwartym badaniu randomizowanym (APV30003) u pacjentów uprzednio leczonych nieskutecznie inhibitorami proteazy (otrzymujących najwyżej dwa IP) stosowanie w skojarzeniu fosamprenawiru

z rytonawirem (700/100 mg dwa razy na dobę lub 1400/200 mg raz na dobę) nie wykazało mniejszej skuteczności niż stosowanie lopinawiru z rytonawirem w zakresie zahamowania wirusa, mierzonego średnim polem pod krzywą minus wartości początkowe (AAUCMB) HIV-1 RNA w osoczu

po 48 tygodniach terapii. Wyniki były korzystniejsze w grupie leczonej lopinawirem z rytonawirem, jak pokazano poniżej.

U wszystkich pacjentów z tego badania nieskuteczne było uprzednio stosowane leczenie inhibitorami proteazy (określone jako RNA HIV-1 w osoczu, które nigdy nie uległo obniżeniu poniżej

1000 kopii/ml w czasie co najmniej 12 kolejnych tygodni leczenia lub następował nawrót wiremii1000 kopii/ml po początkowym zahamowaniu RNA HIV-1). Jednakże przed zakwalifikowaniem do badania tylko u 65% pacjentów stosowano schemat leczenia oparty na PI.

Populacja zakwalifikowana do badania składała się głównie z pacjentów niezbyt intensywnie leczonych przeciwretrowirusowo. Średni okres uprzedniej ekspozycji na NRTI wynosił 257 tygodni u pacjentów otrzymujących fosamprenawir z rytonawirem dwa razy na dobę (79% otrzymywało uprzednio 3 NRTI) i 210 tygodni u pacjentów otrzymujących lopinawir z rytonawirem

(64% otrzymywało uprzednio 3 NRTI). Średni okres uprzedniej ekspozycji na inhibitory proteazy wynosił 149 tygodni u pacjentów otrzymujących fosamprenawir z rytonawirem dwa razy na dobę (49% otrzymywało uprzednio 2 IP) i 130 tygodni u pacjentów otrzymujących lopinawir

z rytonawirem (40% otrzymywało uprzednio 2 IP).

Średnie AAUCMBs (log10 kopii/ml) w populacji ITT (E) (analiza obserwacyjna) w 48. tygodniu leczenia (główny punkt końcowy) i inne mierniki skuteczności w podziale na podgrupy przedstawiono w tabeli poniżej:

Tabela 3. Skuteczność w 48 tygodniu w APV30003, populacja ITT(E)

(pacjenci wcześniej leczeni ART)

 

 

FPV/RTV 2 × na

LPV/RTV 2 × na dobę

 

 

dobę

(N=103)

 

 

(N=107)

 

AAUCMB Analiza danych obserwowanych

Średnia (n)

Średnia (n)

Wszyscy pacjenci

 

-1,53 (105)

-1,76 (103)

1000–10 000 kopii/ml

-1,53 (41)

-1,43 (43)

>10 000–100 000 kopii/ml

-1,59 (45)

-1,81 (46)

>100 000 kopii/ml

-1,38 (19)

-2,61 (14)

FPV/RTV 2 × na dobę vs LPV/RTV 2 × na

AAUCMB średnia różnica (97,5% CI)

dobę

 

 

Wszyscy pacjenci

 

0,244 (-0,047, 0,536)

1000–10 000 kopii/ml

-0,104 (-0,550, 0,342)

>10 000–100 000 kopii/ml

0,216 (-0,213, 0,664)

>100 000 kopii/ml

1,232 (0,512, 1,952)

AAUCMB analiza danych obserwowanych

Średnia (n)

Średnia (n)

Wszyscy pacjenci

 

-1,53 (105)

-1,76 (103)

Liczba CD4

<50

-1,28 (7)

-2,45 (8)

 

-1,55 (98)

-1,70 (95)

<200

-1,68 (32)

-2,07 (38)

-1,46 (73)

-1,58 (65)

GSS na OBT1

-1,42 (8)

-1,91 (4)

 

-1,30 (35)

-1,59 (23)

 

-1,68 (62)

-1,80 (76)

Wszyscy pacjenci, analiza RD=F 2

n (%)

n (%)

Pacjenci (%) z HIV-1 RNA w osoczu

49 (46%)

52 (50%)

<50 kopii/ml

 

 

Pacjenci (%) z HIV-1 RNA w osoczu

62 (58%)

63 (61%)

<400 kopii/ml

 

 

Pacjenci ze zmianą w HIV-1 RNA w osoczu

62 (58%)

71 (69%)

>1 log10 od wartości początkowych

 

 

Zmiana w komórkach CD4 od wartości

Mediana (n)

Mediana (n)

początkowych (komórek/l)

 

 

Wszyscy pacjenci

81 (79)

91 (85)

Przypisy: 1GSS na OBT: wynik oceny wrażliwości genotypowej na optymalne leczenie podstawowe

GSS był uzyskany z zastosowaniem wytycznych ANRS 2007. 2RD=F: analiza typu “nawrót lub przerwanie leczenia oznacza niepowodzenie”, która jest równoważna TLOVR. FPV/RTV 2 × na dobę

– fosamprenawir z rytonawirem 2 × na dobę, LPV/RTV 2 × na dobę – lopinawir z rytonawirem 2 × na dobę.

Tabela 4: Badanie AAUCMB w 48. tygodniu według wyniku oceny wrażliwości genotypowej na zoptymalizowaną terapię podstawową i początkowej oporności na FPV/RTV

 

Badanie AAUCMB w 48. tygodniu (n)

GSS na OBT

Wszyscy pacjenci

Wrażliwi na FPV/RTV

Oporni na FPV/RTV

 

 

<4 mutacji z wyniku

4 mutacji z wyniku

-1,42 (8)

-1,83 (4)

-1,01 (4)

-1,30 (35)

-1,42 (29)

-0,69 (6)

-1,68 (62)

-1,76 (56)

-0,89 (6)

Wszyscy pacjenci

-1,53 (105)

-1,65 (89)

-0,85 (16)

Jak przedstawiono w powyższej tabeli – wirusy tylko 16 pacjentów wykazywały początkowo oporność na FPV/RTV według punktacji ANRS. Należy ostrożnie interpretować dane dotyczące tak małej grupy, w dalszej kolejności analizowane według podgrup GSS.

Brak wystarczających danych, aby zalecać fosamprenawir z rytonawirem u pacjentów uprzednio intensywnie leczonych.

Dzieci i młodzież w wieku powyżej 6 lat

Fosamprenawir w postaci tabletek i zawiesiny doustnej z rytonawirem, w skojarzeniu z NRTI, poddane zostały ocenie u dzieci i młodzieży, które przyjmowały wcześniej inhibitory protezy i które ich wcześniej nie przyjmowały. Opis korzyści w tej grupie wiekowej pochodzi głównie z badania

APV29005.

APV29005 jest otwartym, 48-tygodniowym badaniem dokonującym oceny profilu farmakokinetycznego, bezpieczeństwa stosowania i aktywności przeciwwirusowej fosamprenawiru z rytonawirem podawanych dwa razy na dobę pacjentom zakażonym HIV 1, w wieku od 2 do 18 lat, którzy przyjmowali wcześniej inhibitory protezy i którzy ich wcześniej nie przyjmowali. Wyniki zebrane w trakcie 48 tygodni tej terapii przedstawione są poniżej.

Do badania APV29005 zostało włączonych 30 pacjentów w wieku od lat 6 do 11 (z których większość leczona była fosamprenawirem z rytonawirem w dawce 18/3 mg/kg mc. dwa razy na dobę, lub według schematu przyjmowania tabletek, zalecanego dla dorosłych) oraz 40 pacjentów w wieku od 12 do

18 lat (z których większość była leczona schematem dawkowania przeznaczonym dla dorosłych).

Tabela 5. Charakterystyka początkowa i wyniki oceny skuteczności w 48. tygodniu w badaniu APV29005 w populacji ITT(E)

 

Pacjenci w wieku 6 do

Pacjenci w wieku 12 do

 

11 lat

18 lat

 

N=30

N=40

Wartości początkowe

 

 

Status ART/PI, n (%)

 

 

Pacjenci, u których nie stosowano wcześniej

2 (7)

14 (35)

ART

 

 

Pacjenci, u których stosowano wcześniej

8 (27)

12 (30)

ART, a nie stosowano inhibitorów proteazy

 

 

Pacjenci, u których stosowano wcześniej

20 (67)

14 (35)

inhibitory proteazy

 

 

Mediana wcześniejszego trwania ART

 

 

(tygodnie)

 

 

NRTI

PI

Mediana HIV-1 RNA log10 kopii/ml w osoczu

4,6 (n=29)

4,7

>100 000 kopii/ml, n (%)

9 (31)

13 (33)

Mediana liczby komórek CD4/μl

Liczba CD4 < 350 komórek/μl, n (%)

10 (33)

27 (68)

Skuteczność

 

 

Pacjenci z HIV-1 RNA w osoczu

16 (53%)

25 (63%)

<400 kopii/ml, analiza stanu chwilowego

 

 

(„migawkowa”)

 

 

Mediana zmiany liczby komórek CD4

210 (n=21)

140 (n=35)

(komórek/μl) w stosunku do wartości

 

 

początkowych, analiza danych

 

 

zaobserwowanych

 

 

Te dane były z kolei wzmocnione przez wspierające badanie APV2003; jakkolwiek stosowano schematy dawkowania różne od używanych w badaniu APV29005.

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym, fosamprenawir jest szybko i prawie całkowicie hydrolizowany do amprenawiru i nieorganicznego fosforanu przed osiągnięciem krążenia ogólnego. Przemiana fosamprenawiru

do amprenawiru odbywa się głównie w nabłonku przewodu pokarmowego.

Właściwości farmakokinetyczne amprenawiru po podaniu jednoczesnym preparatu Telzir

z rytonawirem zostały ocenione u pacjentów zdrowych i u zakażonych HIV; nie stwierdzono istotnych różnic między obu grupami.

Obie postacie preparatu Telzir - tabletki i zawiesina, podawane na czczo, zapewniają równoważne wartości osoczowe AUC0- amprenawiru, natomiast Telzir w postaci zawiesiny zapewnia o 14% wyższe Cmax w porównaniu do postaci w tabletkach.

Wchłanianie

Po podaniu pojedynczej dawki fosamprenawiru, maksymalne stężenie amprenawiru w osoczu występuje około 2 godziny po podaniu. Wartość AUC fosamprenawiru wynosi zwykle mniej niż 1% wartości obserwowanej po podaniu amprenawiru. Bezwzględna biodostępność fosamprenawiru

nie została u ludzi określona.

Po doustnym podaniu wielokrotnych równoważnych dawek fosamprenawiru i amprenawiru, obserwowano podobne wartości AUC; jednakże dla fosamprenawiru wartości Cmax były około 30% niższe, a wartości Cmin były około 28% wyższe.

Jednoczesne stosowanie rytonawiru z fosamprenawirem zwiększa AUC amprenawiru około dwukrotnie i C ,ss w osoczu około 4- do 6-krotnie w porównaniu do podawania samego fosamprenawiru.

Po doustnym podaniu wielokrotnych dawek fosamprenawiru 700 mg z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę, amprenawir był szybko wchłaniany ze średnią geometryczną (95% CI) stężenia w osoczu

w stanie stacjonarnym (Cmax) wynoszącego 6,08 (5,38 - 6,86) µg/ml, występującą około 1,5 (0,75-5,0) godziny po podaniu (tmax). Stężenie minimalne amprenawiru w stanie stacjonarnym (Cmin) wynosiło około 2,12 (1,77-2,54) µg/ml, a AUCo-tau wynosiło 39,6 (34,5-45,3) h·g/ml.

Podawanie fosamprenawiru w postaci tabletek po spożyciu posiłku (standaryzowany posiłek wysokotłuszczowy: 967 kcal, 67 gramów tłuszczu, 33 gramy białka, 58 gramów węglowodanów) nie zmienia parametrów farmakokinetycznych amprenawiru w osoczu (Cmax, tmax lub AUC0- )

w porównaniu z podawaniem tej postaci na czczo. Telzir w postaci tabletek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.

Jednoczesne podawanie amprenawiru z sokiem grejpfrutowym nie wiązało się z istotnymi klinicznie zmianami parametrów farmakokinetyki amprenawiru w osoczu.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji amprenawiru po podaniu preparatu Telzir wynosi około 430 l

(6 l/kg w przeliczeniu na 70 kg masy ciała), co sugeruje, że duży udział w objętości dystrybucji ma swobodne przenikanie amprenawiru do tkanek otaczających układ krwionośny. Te wartości zmniejszają się o około 40% podczas podawania preparatu Telzir razem z rytonawirem, głównie z powodu wzrostu biodostępności amprenawiru.

W badaniach in vitro wiązanie amprenawiru z białkami wynosi w przybliżeniu 90%. Jest on związany z kwaśną glikoproteiną -1 (AAG) i albuminą, ale ma większe powinowactwo do AAG. Stężenie AAG ulega obniżeniu podczas leczenia przeciwretrowirusowego. Te zmiany powodują obniżenie stężenia całkowitego substancji czynnych w osoczu, jednakże zawartość niezwiązanego amprenawiru, który jest cząstką aktywną, wydaje się nie zmieniać.

Przenikanie amprenawiru do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) u ludzi jest nieznaczne.

Amprenawir wydaje się przenikać do nasienia. Rzeczywiste stężenie w nasieniu jest niższe, niż stężenie amprenawiru w osoczu.

Biotransformacja

Fosamprenawir po podaniu doustnym jest szybko i prawie całkowicie hydrolizowany do amprenawiru i nieorganicznych fosforanów, po wchłonięciu przez nabłonek przewodu pokarmowego. Amprenawir jest głównie metabolizowany w wątrobie i mniej niż w 1% wydalany w postaci niezmienionej

z moczem. Główna droga metabolizmu odbywa się z udziałem enzymu cytochromu P4503A4. Metabolizm amprenawiru jest hamowany przez rytonawir poprzez hamowanie CYP3A4, w wyniku czego następuje zwiększenie stężenia amprenawiru w osoczu. Dodatkowo amprenawir jest także inhibitorem enzymu CYP 3A4, chociaż w mniejszym stopniu, niż rytonawir. Dlatego też leki, które są induktorami, inhibitorami i substratami CYP3A4 należy stosować z dużą ostrożnością podczas jednoczesnego podawania z preparatem Telzir i rytonawirem (patrz punkt 4.3 i 4.5).

Wydalanie

Po podaniu preparatu Telzir okres półtrwania amprenawiru wynosi 7,7 godziny. Podczas jednoczesnego podawania preparatu Telzir z rytonawirem okres półtrwania amprenawiru wzrasta do 15-23 godzin. Główna droga eliminacji amprenawiru prowadzi przez metabolizm wątrobowy i mniej niż 1% jest wydalany w postaci nie zmienionej z moczem i amprenawiru nie wykrywa się

w kale. Po podaniu doustnym amprenawiru metabolity pochodzące z około 14% dawki wykrywa się w moczu i około 75% w kale.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

W badaniu klinicznym oceniającym właściwości farmakokinetyczne fosamprenawiru u dzieci i młodzieży, osiem osób w wieku od 12 do 18 lat otrzymywało standardową dla dorosłych dawkę fosamprenawiru w postaci tabletek, wynoszącą 700 mg dwa razy na dobę (z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę). W porównaniu do historycznej populacji dorosłych otrzymujących dwa razy na dobę dawki 700 mg fosamprenawiru i 100 mg rytonawiru, u pacjentów w wieku od 12 do 18 lat zaobserwowano o 20 % niższe poziomy APV AUC(0-24), o 23 % niższe Cmax, i o 20 % niższe wartości Cmin w osoczu. U dzieci w wieku od 6 do 11 lat (n=9) otrzymujących dwa razy na dobę dawki

18 mg/kg mc. fosamprenawiru i 3 mg/kg mc. rytonawiru zaobserwowano o 26% wyższą wartość

AUC(0-24) i podobne wartości Cmax i Cmin w porównaniu do historycznej populacji dorosłych otrzymujących dwa razy na dobę dawki 700 mg fosamprenawiru i 100 mg rytonawiru.

APV20002 to 48-tygodniowe, otwarte badanie Fazy II, poddające ocenie właściwości farmakokinetyczne, bezpieczeństwo, tolerancję i aktywność przeciwwirusową fosamprenawiru z rytonawirem lub bez rytonawiru u dzieci w wieku od 4 tygodni do <2 lat. W porównaniu do

historycznej populacji dorosłych otrzymujących dwa razy na dobę dawki 700 mg fosamprenawiru i 100 mg rytonawiru, w podgrupie pięciorga dzieci w wieku od 6 do <24 miesięcy otrzymujących dwa razy na dobę dawki 45 mg/kg mc. fosamprenawiru i 7 mg/kg mc. rytonawiru wykazano, że pomimo ok. 5-krotnego zwiększenia dawek fosamprenawiru i rytonawiru w mg/kg mc., wartość AUC(0-) amprenawiru w osoczu była o ok. 48% mniejsza, Cmax o 26% mniejsze, a wartość C o 29% mniejsza u tych dzieci. Niemożliwe jest podanie zaleceń dotyczących dawkowania u bardzo małych dzieci (poniżej 2 lat) i nie zaleca się podawania produktu Telzir z rytonawirem w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Właściwości farmakokinetyczne fosamprenawiru w skojarzeniu z rytonawirem nie były badane u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Zaburzenie czynności nerek

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek nie zostali poddani specjalistycznym badaniom. Mniej niż

1% dawki terapeutycznej amprenawiru jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Klirens nerkowy rytonawiru jest również nieznaczny, dlatego też wpływ zaburzenia czynności nerek

na wydalanie amprenawiru i rytonawiru powinien być minimalny.

Zaburzenie czynności wątroby

Fosamprenawir u ludzi jest przekształcany do amprenawiru. Główna droga eliminacji amprenawiru i rytonawiru odbywa się z udziałem metabolizmu wątrobowego.

Farmakokinetyka amprenawiru w osoczu była oceniana w 14-dniowym badaniu powtarzanych dawek u dorosłych zakażonych HIV-1 z lekkim, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, otrzymujących fosamprenawir z rytonawirem w porównaniu do odpowiadających im pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.

U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (punktacja Child-Pugh: 5-6) dawkowanie fosamprenawiru 700 mg dwa razy na dobę wraz ze zmniejszoną częstością podawania rytonawiru do 100 mg raz na dobę zapewniało nieco większe Cmax amprenawiru w osoczu (17%), nieco większe

AUC(0-12) amprenawiru w osoczu (22%), podobne wartości C12 całkowitego amprenawiru w osoczu i o około 117% większe wartości C12 niezwiązanego amprenawiru w osoczu w porównaniu

z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby, otrzymujących dwa razy na dobę dawki 700 mg fosamprenawiru i 100 mg rytonawiru.

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (punktacja Child-Pugh: 7-9), zmniejszona dawka fosamprenawiru do 450 mg dwa razy na dobę wraz ze zmniejszoną częstością podawania rytonawiru do 100 mg raz na dobę powodowały uzyskanie podobnych Cmax i AUC(0-12) amprenawiru w osoczu, ale o około 35% mniejsze wartości całkowitego C12 amprenawiru w osoczu i o około 88% większe wartości C12 niezwiązanego amprenawiru w osoczu w porównaniu

z wartościami uzyskanymi u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, otrzymujących dwa razy na dobę typowe dawki 700 mg fosamprenawiru i 100 mg rytonawiru. Przewidywane poziomy ekspozycji opierają się na wynikach ekstrapolacji danych uzyskanych po podaniu osobom z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby fosamprenawiru w dawce 300 mg dwa razy na dobę i rytonawiru w dawce 100 mg raz na dobę.

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (punktacja Child-Pugh: 10-13) zmniejszona dawka fosamprenawiru do 300 mg dwa razy na dobę wraz ze zmniejszoną częstością podawania rytonawiru do 100 mg raz na dobę powodowały mniejsze o 19% wartości Cmax amprenawiru

w osoczu, o 23% mniejsze wartości AUC(0-12) i o 38% mniejsze wartości C12, ale podobne wartości C12 niezwiązanego amprenawiru w osoczu w porównaniu z wartościami uzyskanymi u pacjentów

z prawidłową czynnością wątroby, otrzymujących dwa razy na dobę typowe dawki fosamprenawiru 700 mg z rytonawirem 100 mg. Pomimo zmniejszenia częstości dawkowania rytonawiru, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby występowały o 64% większe wartości Cmax rytonawiru,

o 40% większe wartości AUC(0-24) rytonawiru i o 38% większe wartości C12 rytonawiru niż uzyskane u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, otrzymujących dwa razy na dobę typowe dawki

700 mg fosamprenawiru i 100 mg rytonawiru.

Fosamprenawir z rytonawirem był w zasadzie dobrze tolerowany przez pacjentów z lekkim, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, a te sposoby leczenia miały podobny profil działań niepożądanych i wyników laboratoryjnych do wcześniej uzyskanych w badaniach pacjentów zakażonych HIV-1 z prawidłową czynnością wątroby.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność była podobna do toksyczności amprenawiru i występowała, gdy osoczowy poziom narażenia na amprenawir był niższy niż występujący u ludzi po zastosowaniu fosamprenawiru w skojarzeniu z rytonawirem w zalecanych dawkach.

W badaniach toksyczności u dorosłych szczurów i psów, którym podawano wielokrotne dawki fosamprenawiru, występowały zaburzenia żołądkowo-jelitowe (ślinotok, wymioty, luźne i płynne stolce) i zmiany wątrobowe (przyrost masy wątroby, wzrost aktywności enzymów wątrobowych w surowicy i mikroskopowe zmiany, w tym martwica hepatocytów). W trakcie leczenia zwierząt młodych w porównaniu z dorosłymi toksyczność nie uległa nasileniu, jednakże dane nie wykazują bardziej stromej odpowiedzi na dawkę.

W badaniach toksycznego wpływu fosamprenawiru na rozrodczość, przeprowadzonych u szczurów, nie obserwowano wpływu na płodność samców, natomiast u samic obserwowano zmniejszenie masy macicy ciężarnej, liczby ciałek żółtych jajnika i liczby miejsc implantacji w macicy. U ciężarnych samic szczurów i królików nie obserwowano istotnego wpływu na rozwój zarodków i płodów. Jednakże liczba poronień była zwiększona. U królików poziom ekspozycji ogólnoustrojowej

po podaniu wysokich dawek przekraczał tylko 0,3 razy ekspozycję występującą po maksymalnych dawkach stosowanych u ludzi, dlatego też wpływ toksyczny fosamprenawiru na rozwój nie został w pełni określony. U szczurów narażonych na działanie fosamprenawiru w okresie

przed- i pourodzeniowym potomstwo wykazywało upośledzenie rozwoju fizycznego

i czynnościowego i mniejszy wzrost. Przeżywalność potomstwa była mniejsza. Ponadto zmniejszoną liczbę miejsc implantacji na litr i wydłużenie okresu ciąży obserwowano u potomstwa rozmnażającego się po osiągnięciu dojrzałości.

Fosamprenawir nie wykazywał wpływu mutagennego ani genotoksycznego w testach standardowych badań in vivo i in vitro. W długoterminowych badaniach kancerogenności z użyciem fosamprenawiru u myszy i szczurów obserwowano zwiększenie występowania gruczolaków i raków wywodzących się z komórek wątrobowych u myszy, narażonych w stopniu odpowiadającym od 0,1 do 0,3 wartości narażenia występującego u ludzi otrzymujących 700 mg fosamprenawiru i 100 mg rytonawiru 2 razy na dobę, oraz wzrost gruczolaków wątroby i gruczolaków z pęcherzykowych komórek tarczycy

u szczurów, narażonych w stopniu odpowiadającym od 0,3 do 0,6 wartości narażenia występującego u ludzi otrzymujących 700 mg fosamprenawiru i 100 mg rytonawiru 2 razy na dobę. Znaczenie dla ludzi obserwacji dotyczących komórek wątrobowych u gryzoni jest niejednoznaczne; jednakże nie ma dowodów z badań klinicznych oraz z zastosowania w leczeniu, świadczących o znaczeniu klinicznym tych obserwacji. Badania powtarzanych dawek fosamprenawiru u szczurów wywołały skutki zgodne z indukcją enzymów wątrobowych, co sprzyja powstawaniu nowotworów tarczycy u szczurów. Potencjał wywoływania guzów tarczycy jest uważany za specyficzny dla gatunku. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest nieznane. Wyłącznie u szczurów nasilenie hiperplazji komórek śródmiąższowych wystąpiło u samców, narażonych w stopniu odpowiadającym połowie wartości narażenia występującego u ludzi i zwiększenie gruczolakoraków endometrium w macicy samic, narażonych w stopniu odpowiadającym 1,1 wartości występującej u ludzi. Częstość występowania zmian w endometrium była nieznacznie większa niż u osobników kontrolnych, ale mieściła się

w przedziale wartości początkowych dla samic szczurów. Znaczenie dla ludzi występowania tych gruczolakoraków endometrium nie jest jednoznaczne. Jednakże nie ma dowodów, zarówno z badań klinicznych, jak i z obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu, świadczących o znaczeniu klinicznym tych wyników.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystaliczna

Kroskarmeloza sodowa

Powidon K30

Magnezu stearynian

Krzemionka koloidalna bezwodna

Otoczka tabletki: Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171) Triacetyna

Żelaza tlenek czerwony (E172)

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3Okres ważności

3 lata.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Produkt leczniczy nie wymaga szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczonym przed dziećmi, zawierająca 60 tabletek.

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania pozostałości leku

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford, Middlesex, TW8 9GS

Wielka Brytania

8.NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/04/282/001

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12 lipca 2004 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 15 maja 2009

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji ds. Produktów Leczniczych (EMA) http://www.ema.europa.eu

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Telzir 50 mg/ml zawiesina doustna

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH

Każdy ml zawiesiny doustnej zawiera 50 mg fosamprenawiru w postaci fosamprenawiru wapniowego

(co odpowiada około 43 mg amprenawiru).

Substancje pomocnicze:

Parahydroksybenzoesan metylu (E218) 1,5 mg/ml

Parahydroksybenzoesan propylu (E216) 0,2 mg/ml

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt. 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Zawiesina doustna.

Zawiesina jest koloru białego lub prawie białego.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Telzir w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru jest wskazany u dorosłych, młodzieży i dzieci od 6 lat do skojarzonej terapii z innymi preparatami przeciwretrowirusowymi w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (HIV-1).

U dorosłych pacjentów, niezbyt intensywnie leczonych lekami przeciwretrowirusowymi Telzir w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru nie był tak skuteczny, jak lopinawir z rytonawirem. Nie przeprowadzono badań porównawczych obejmujących dzieci i młodzież.

U pacjentów uprzednio intensywnie leczonych stosowanie w skojarzeniu preparatu Telzir z małą dawką rytonawiru nie zostało dostatecznie przebadane.

W przypadku pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami proteazy (PI), wyboru preparatu Telzir należy dokonywać na podstawie indywidualnych testów oporności i historii choroby pacjenta (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Telzir musi być podawany wyłącznie z małą dawką rytonawiru, który nasila właściwości farmakokinetyczne amprenawiru i w skojarzeniu z innymi preparatami przeciwretrowirusowymi.

Przed zastosowaniem preparatu Telzir należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru.

Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV.

Fosamprenawir jest prolekiem amprenawiru i nie może być stosowany jednocześnie z innymi preparatami zawierającymi amprenawir.

Każdemu pacjentowi należy zwrócić uwagę na konieczność starannego przestrzegania wszystkich

zaleceń dotyczących dawkowania.

Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku przekroczenia podanych poniżej, zalecanych dawek produktu Telzir z rytonawirem (patrz punkt 4.4).

Zawiesinę Telzir podaje się doustnie.

Należy energicznie wstrząsać zawiesinę przez 20 sekund przed podaniem pierwszej dawki oraz przez 5 sekund przed podaniem każdej następnej dawki.

Telzir dostępny jest również w postaci tabletek powlekanych 700 mg.

Dorośli

Dorośli powinni przyjmować zawiesinę bez posiłku i na pusty żołądek. Należy zapoznać się z poniższą tabelą w celu uzyskania zaleceń dotyczących dawkowania u dorosłych.

Dzieci (w wieku od 6 lat)

Dzieciom należy podawać zawiesinę wraz z posiłkiem, aby poprawić akceptowanie smaku leku i przestrzegać dawkowania zgodnego z zaleceniami (patrz punkt 5.2).

Telzir w postaci zawiesiny doustnej zaleca się w celu najbardziej dokładnego dawkowania u dzieci w przeliczeniu na masę ciała.

Należy zapoznać się z poniższą tabelą w celu uzyskania zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci.

Niemożliwe jest podanie zaleceń dotyczących dawkowania dla dzieci o masie ciała poniżej 25 kg.

Dzieci w wieku poniżej 6 lat

Telzir z rytonawirem nie jest zalecany u dzieci w wieku poniżej 6 lat z powodu niewystarczających danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych, bezpieczeństwa i odpowiedzi przeciwwirusowej (patrz punkt 5.2).

Zalecenia dawkowania dla preparatu Telzir z rytonawirem

Wiek

Masa ciała

Dawka preparatu Telzir

Dawka rytonawiru

 

 

(dwa razy na dobę)

(dwa razy na dobę)

 

 

 

 

Dorośli

 

Tabletki lub zawiesina doustna

Kapsułki lub roztwór

(>18 lat)

 

 

 

 

 

700 mg (1 tabletka lub 14 ml zawiesiny)

100 mg

 

 

Zawiesinę doustną należy podawać bez posiłku

 

6-17 lat

>39 kg

Tabletki lub zawiesina doustna

Kapsułki lub roztwór

 

 

700 mg (1 tabletka lub 14 ml zawiesiny)

100 mg

 

 

Zawiesinę doustną należy podawać z posiłkiem

 

 

33-38 kg

Zawiesina doustna

Kapsułki lub roztwór

 

 

18 mg/kg mc. (0,36 ml/kg mc.);

100 mg

 

 

maksymalnie 700 mg lub 14 ml

 

 

 

Zawiesinę doustną należy podawać z posiłkiem

 

 

25-32 kg

Zawiesina doustna

Roztwór

 

 

18 mg/kg mc. (0,36 ml/kg mc.)

3 mg/kg mc.

 

 

Zawiesina doustna powinna być przyjmowana

 

 

 

z posiłkiem

 

 

<25 kg

Brak zaleceń dotyczących dawkowania

 

<6 lat

 

Nie jest zalecany

 

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

Farmakokinetyka fosamprenawiru nie została przebadana w tej populacji pacjentów (patrz punkt 5.2). Dlatego nie można przedstawić zaleceń dotyczących stosowania w tej grupie pacjentów.

Zaburzenie czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt

5.2).

Zaburzenie czynności wątroby:

Zalecana dawka dla dorosłych z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby

(punktacja Child-Pugh: 5-6) wynosi 700 mg fosamprenawiru dwa razy na dobę i 100 mg rytonawiru jeden raz na dobę.

Zalecana dawka dla dorosłych z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby

(punktacja Child-Pugh: 7-9) wynosi 450 mg fosamprenawiru (9 ml zawiesiny doustnej Telzir) dwa razy na dobę i 100 mg rytonawiru raz na dobę. Dostosowanie dawki nie było occeniane w badaniach klinicznych i wynika z ekstrapolacji danych (patrz punkt. 5.2).

Dorośli z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (punktacja Child-Pugh: 10-15): należy zachować ostrożność podczas stosowania fosamprenawiru oraz stosować zmniejszone dawki 300 mg fosamprenawiru dwa razy na dobę z 100 mg rytonawiru jeden raz na dobę.

Ogólnie, nawet przy tym dostosowaniu dawek u dorosłych z zaburzeniami czynności wątroby, u

niektórych pacjentów mogą występować większe lub mniejsze niż spodziewane stężenia fosamprenawiru i (lub) rytonawiru w osoczu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby, z powodu zwiększonej zmienności między pacjentami (patrz: punkt 5.2), toteż dokładne monitorowanie bezpieczeństwa i odpowiedzi wirusowej jest wymagane.

W tej grupie pacjentów zawiesina doustna powinna być przyjmowana bez posiłku i na pusty żołądek.

Nie jest możliwe przedstawienie zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci i u młodzieży

z zaburzeniem czynności wątroby, ponieważ nie prowadzono żadnych badań w tych grupach wiekowych.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na fosamprenawir, amprenawir, lub rytonawir, lub na którąkolwiek inną substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Telzir nie może być stosowany jednocześnie z preparatami mającymi wąski indeks terapeutyczny, będącymi substratami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), np. z alfuzosyną, amiodaronem, astemizolem, beprydylem, cyzaprydem, dihydroergotaminą, ergotaminą, pimozydem, kwetiapiną, chinidyną, terfenadyną, doustnie podawanym midazolamem (ostrzeżenia dotyczące parenteralnego podawania midazolamu, patrz punkt 4.5), doustnie podawanym triazolamem, syldenafilem stosowanym w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (w celu uzyskania informacji dotyczących stosowania syldenafilu u pacjentów z zaburzeniami erekcji, patrz punkty 4.4 i 4.5).

Jednoczesne stosowanie parytaprewiru i fosamprenawiru w skojarzeniu z rytonawirem jest przeciwwskazane ze względu na spodziewane zwiększenie ekspozycji na parytaprewir oraz brak danych klinicznych oceniających jego skalę (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie preparatu Telzir z lowastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększone stężenia lowastatyny i symwastatyny w osoczu mogą zwiększać ryzyko miopatii, w tym rozpadu włókien mięśni poprzecznie prążkowanych (patrz punkt 4.5).

Telzir z rytonawirem nie może być stosowany jednocześnie z preparatami o wąskim indeksie terapeutycznym, których metabolizm w znacznym stopniu zależy od CYP2D6, np. z flekainidem i propafenonem (patrz punkt 4.5).

Przeciwwskazane jest stosowanie ryfampicyny razem z preparatem Telzir, podawanym jednocześnie z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5).

Preparatów ziołowych zawierających dziurawiec (Hypericum perforatum) nie można stosować podczas jednoczesnego przyjmowania preparatu Telzir, z powodu ryzyka obniżenia stężenia amprenawiru w surowicy i osłabienia działania klinicznego amprenawiru (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Pacjentów należy poinformować, że preparat Telzir, podobnie jak inne leki przeciwretrowirusowe nie leczy zakażenia HIV i mogą w dalszym ciągu rozwijać się u nich zakażenia oportunistyczne, oraz inne powikłania zakażenia HIV.

Fosamprenawir zawiera domieszki sulfonamidów. Potencjalna krzyżowa nadwrażliwość między preparatami z grupy sulfonamidów a fosamprenawirem nie jest znana. W badaniach pilotażowych preparatu Telzir u pacjentów otrzymujących fosamprenawir z rytonawirem nie było dowodów

na zwiększone ryzyko występowania wysypek u pacjentów z alergią na sulfonamidy w wywiadzie

w porównaniu z pacjentami nie mającymi alergii na sulfonamidy. Jednakże Telzir należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na sulfonamidy.

Telzir zawiesina doustna zawiera propylu parahydroksybenzoesan i metylu parahydroksybenzoesan.

Te składniki mogą powodować reakcję alergiczną u niektórych pacjentów. Reakcja taka może być opóźniona.

Jednoczesne stosowanie preparatu Telzir 700 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce większej niż 100 mg dwa razy na dobę nie zostało przebadane klinicznie. Stosowanie wyższych dawek rytonawiru może zmieniać profil bezpieczeństwa tego skojarzenia, dlatego też nie jest ono zalecane.

Choroby wątroby

Telzir z rytonawirem należy stosować z ostrożnością i w zmniejszonych dawkach u dorosłych z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem niepożądanych reakcji ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się

z Charakterystyką Produktu Leczniczego odpowiedniego preparatu.

U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy je kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia.

Produkty lecznicze – interakcje

Stosowanie preparatu Telzir jednocześnie z halofantryną i lidokainą (ogólnoustrojowo) nie jest zalecane.

Inhibitory PDE5 stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji: Nie jest zalecane stosowanie preparatu Telzir jednocześnie z inhibitorami PDE5 (np. syldenafil, tadalafil, wardenafil) (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie preparatu Telzir z małą dawką rytonawiru oraz leków wymienionych powyżej, może znacznie zwiększać ich stężenie, co z kolei może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych związanych z podawaniem inhibitorów PDE5, np. do zmniejszenia ciśnienia tętniczego, zaburzenia widzenia i priapizmu (patrz punkt 4.5). Należy pamiętać, że jednoczesne podawanie leku Telzir, małą dawką rytonawiru oraz syldenafilu stosowanego w leczeniu nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Zaleca się zmniejszenie dawki ryfabutyny o co najmniej 75% podczas jednoczesnego podawania

z preparatem Telzir i rytonawirem. Może być niezbędne dalsze zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.5).

W przypadku skojarzonego stosowania fosamprenawiru, rytonawiru i doustnych środków antykoncepcyjnych może być zwiększone ryzyko wzrostu aktywności aminotransferaz wątrobowych oraz zmian stężenia hormonów w osoczu. Dlatego też u kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wówczas stosowanie alternatywnych niehormonalnych metod antykoncepcji (patrz punkt 4.5).

Brak dostępnych danych dotyczących skojarzonego stosowania fosamprenawiru, rytonawiru oraz estrogenów i (lub) progestagenów podawanych w hormonalnej terapii zastępczej. Skuteczność

i bezpieczeństwo takiej terapii wraz fosamprenawirem i rytonawirem nie zostało określone.

Leki przeciwdrgawkowe (karbamazepina, fenobarbital) należy stosować z ostrożnością. Telzir może być mniej skuteczny z powodu obniżenia stężenia amprenawiru w surowicy krwi pacjentów przyjmujących te produkty lecznicze (patrz punkt 4.5).

Zaleca się kontrolowanie stężeń terapeutycznych produktów leczniczych z grupy immunosupresantów

(cyklosporyna, takrolimus, rapamycyna) podczas jednoczesnego podawania z preparatem Telzir (patrz punkt 4.5).

Zaleca się kontrolowanie stężeń terapeutycznych trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych (np. dezypraminy, nortryptyliny) podczas jednoczesnego podawania z preparatem Telzir (patrz punkt 4.5).

Podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych doustnych leków przeciwzakrzepowych

z preparatem Telzir ponownie należy zwrócić uwagę na kontrolę wskaźnika INR (ang. International

Normalised Ratio) (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania preparatu Telzir z rytonawirem i flutykazonem, lub innymi glikokortykosteroidami, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka ogólnego działania kortykosteroidów,

w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5).

Działające bezpośrednio leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (WZW C): Podczas stosowania fosamprenawiru z rytonawirem w skojarzeniu z działającymi bezpośrednio lekami przeciwwirusowymi (ang. Direct-Acting Antivirals, DAA) stosowanymi w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, metabolizowanymi przez CYP3A4 lub będącymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4, spodziewana jest zmiana stężenia leków w osoczu, co ma związek z hamowaniem lub indukcją aktywności enzymu CYP3A4 (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Wysypki, reakcje skórne

Większość pacjentów z wysypką o niewielkim lub średnim nasileniu może kontynuować przyjmowanie preparatu Telzir. Odpowiednie preparaty przeciwhistaminowe (np. chlorowodorek cetyryzyny) mogą zmniejszać świąd i przyspieszać ustępowanie wysypki. Ciężkie i zagrażające życiu reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, były stwierdzane u mniej niż 1% pacjentów biorących udział w programie badań klinicznych. Podawanie preparatu Telzir należy bezwzględnie przerwać w przypadku wystąpienia ciężkiej wysypki lub gdy z wysypką o umiarkowanym nasileniu występują objawy ogólnoustrojowe lub objawy ze strony błon śluzowych (patrz punkt 4.8).

Pacjenci z hemofilią

Donoszono o nasileniu się krwawień, w tym spontanicznych krwiaków skóry i krwawień dostawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy (PI). U niektórych pacjentów konieczne było podawanie czynnika VIII. U więcej niż połowy stwierdzonych przypadków, leczenie inhibitorami proteazy kontynuowano lub wznowiono leczenie, jeśli uprzednio było ono przerwane. Związek przyczynowy został potwierdzony, chociaż mechanizm działania nie został wyjaśniony. Dlatego też pacjentów z hemofilią należy poinformować o możliwości nasilenia się krwawień.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów zmienia się w następstwie leczenia, jednak brak przekonujących dowodów na związek pomiędzy zwiększeniem masy ciała i jakąkolwiek określoną terapią. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych

(takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Martwica kości

Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów

lub trudności w poruszaniu się.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Kiedy fosamprenawir i rytonawir są podawane jednocześnie, może dominować profil metabolicznych interakcji rytonawiru, ponieważ rytonawir jest znacznie silniejszym inhibitorem CYP3A4. Należy zapoznać się z pełną informacją o leku dotyczącą rytonawiru przed zastosowaniem preparatu Telzir z rytonawirem. Rytonawir jest również inhibitorem CYP2A6

i indukuje CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 i transferazę glukuronozylową.

Ponadto, zarówno amprenawir jak i aktywne metabolity fosamprenawiru i rytonawir są metabolizowane głównie w wątrobie z udziałem CYP3A4. Dlatego też leki, które są metabolizowane w ten sam sposób lub modyfikują aktywność CYP3A4, mogą zmieniać farmakokinetykę amprenawiru. Podobnie amprenawir i rytonawir mogą wpływać na farmakokinetykę innych leków, metabolizowanych w tym samym szlaku metabolicznym.

Badania interakcji były wykonywane tylko z udziałem dorosłych.

O ile nie podano inaczej, niżej przedstawione badania przeprowadzono z zastosowaniem zalecanego dawkowania fosamprenawiru z rytonawirem (tj. 700 mg i 100 mg dwa razy na dobę) i interakcje oceniano w warunkach stanu stacjonarnego po podawaniu leków przez okres od 10 do 21 dni.

Leki wg grupy terapeutycznej

Interakcja

Zalecenia dotyczące podawania

 

 

skojarzonego

 

Średnia geometryczna zmiany

 

 

(%)

 

PRODUKTY LECZNICZE

 

 

PRZECIWRETROWIRUSOWE

 

 

Nienukleozydowe inhibitory

 

 

odwrotnej transkryptazy:

 

 

 

 

 

Efawirenz

Nie zaobserwowano klinicznie

Nie jest konieczna modyfikacja

600 mg raz na dobę

znaczących interakcji.

dawki.

 

 

 

Newirapina

Nie zaobserwowano klinicznie

Nie jest konieczna modyfikacja

200 mg dwa razy na dobę

znaczących interakcji.

dawki.

 

 

 

Etrawiryna

Amprenawir AUC 69%

Może być konieczne zmniejszenie

Amprenawir Cmin 77%

dawki leku Telzir (stosująć zawiesinę

 

 

Amprenawir Cmax 62%

doustną)

(Badanie z udziałem 8 pacjentów)

Etrawiryna AUC ↔a

 

 

Etrawiryna Cmina

 

 

Etrawiryna Cmaxa

 

 

a Porównanie oparte na

 

 

historycznych danych

 

 

kontrolnych.

 

 

 

 

Nukleozydowe i nukletydowe

 

 

inhibitory odwrotnej transkryptazy:

 

 

 

 

 

Abakavir

Nie oczekuje się klinicznie

Nie jest konieczna modyfikacja

Lamiwudyna

znaczących interakcji.

dawki.

Zydowudyna

 

 

Badania przeprowadzone

 

 

z amprenawirem

 

 

Brak badań dotyczących interakcji

 

 

FPV z RTV

 

 

Didanozyna tabletki do żucia

Nie oczekuje się klinicznie

Nie jest konieczne rozdzielanie ani

 

znaczących interakcji.

modyfikacja dawki (patrz leki

Brak badań dotyczących interakcji.

 

zobojętniające sok żołądkowy).

 

 

 

Didanozyna kapsułki odporne na

Nie oczekuje się klinicznie

Nie jest konieczna modyfikacja

działanie soku żołądkowego

znaczących interakcji.

dawki.

Brak badań dotyczących interakcji.

 

 

 

 

 

Tenofowir

Nie zaobserwowano klinicznie

Nie jest konieczna modyfikacja

300 mg raz na dobę

znaczących interakcji.

dawki.

 

 

 

Inhibitory proteazy:

Zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia, a ogół nie zaleca się terapii dwoma inhibitorami proteazy.

Lopinawir z rytonawirem

Lopinawir: Cmax 30%

Skojarzone stosowanie nie jest

400 mg i 100 mg

Lopinawir: AUC 37%

zalecane.

dwa razy na dobę

Lopinawir: Cmin 52%

 

 

Amprenawir: Cmax 58%

 

 

Amprenawir: AUC 63%

 

 

Amprenawir: Cmin 65%

 

Lopinawir z rytonawirem

Lopinawir: Cmax *

 

533 mg i 133 mg dwa razy na dobę

 

Lopinawir: AUC *

 

 

 

 

Lopinawir: Cmin *

 

 

* w porównaniu do lopinawir z

 

 

rytonawirem 400 mg i 100 mg

 

 

dwa razy na dobę

 

 

 

 

(Telzir 1400 mg dwa razy na dobę)

Amprenawir: Cmax 13%*

 

 

Amprenawir: AUC 26%*

 

 

Amprenawir: Cmin 42%*

 

 

w porównaniu z

 

 

fosamprenawirem z

 

 

rytonawirem 700 mg i 100 mg

 

 

dwa razy na dobę

 

 

(mieszane pobudzenie i

 

 

hamowanie CYP3A4,

 

 

pobudzenie glikoproteiny P)

 

Indynawir

 

 

Nie jest możliwe wskazanie zaleceń

Sakwinawir

 

 

dotyczących dawkowania.

Nelfinawir

 

 

 

Brak badań dotyczących interakcji.

 

 

 

 

 

 

 

Atazanawir

Atazanawir: Cmax 24%*

Nie jest konieczna modyfikacja

 

Atazanawir: AUC 22%*

dawki.

300 mg raz na dobę

Atazanawir: Cmin *

 

 

*w porównaniu z atazanawirem

 

 

z rytonawirem 300 mg i 100 mg

 

 

raz na dobę

 

 

Amprenawir: Cmax

 

 

Amprenawir: AUC

 

 

Amprenawir: Cmin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Inhibitory integrazy

 

 

 

Raltegrawir

 

Na czczo

Skojarzone stosowanie nie jest

 

 

 

zalecane. Znacząco zmniejszone

400 mg dwa razy na dobę

 

Amprenawir :

narażenie oraz C min, obserwowane

 

 

Cmax 14% (-36%; +15%)

zarówno dla amprenawiru, jak

 

 

AUC 16% (-36%; +8%)

i raltegrawiru (szczególnie po

 

 

Cmin 19% (-42%; -13%)

posiłku), może prowadzić do

 

 

 

niepowodzenia wirusologicznego u

 

 

Raltegrawir:

pacjentów.

 

 

 

 

 

Cmax 51% (-75%; -3%)

 

 

 

AUC 55% (-76%; -16%)

 

 

 

Cmin 36 % (-57%; -3%)

 

 

 

Po posiłku:

 

 

 

Amprenawir:

 

 

 

Cmax 25% (-41%; -4%)

 

 

 

AUC 25% (-42%; -3%)

 

 

 

Cmin 33% (-50%; -10%)

 

 

 

Raltegrawir:

 

 

 

Cmax 56% (-70%; -34%)

 

 

 

AUC 54% (-66%; -37%)

 

 

 

Cmin 54 % (-74%;-18%)

 

 

 

 

 

Dolutegrawir

Dolutegrawir

Nie zaleca się modyfikacji dawki

fosamprenawiru lub dolutegrawiru, na

 

 

 

 

podstawie danych klinicznych

50 mg raz na dobę

Cmax 24%

dotyczących zależności odpowiedzi od

 

 

AUC 35%

ekspozycji. Należy zachować

 

ostrożność i prowadzić ścisłą

 

 

 

Cτ 49%

obserwację w sytuacji, kiedy takie

 

 

skojarzenie produktów podawane jest

 

 

pacjentom z opornością na inhibitory

 

Amprenawir: Cmax

integrazy.

 

Amprenawir: AUC

 

 

Amprenawir: Cmin

 

 

 

 

Antagoniści receptora CCR-5

 

 

 

 

 

Marawirok:

Marawirok: AUC12 2,49

Skojarzone stosowanie nie jest

300 mg dwa razy na dobę

zalecane. Obserowane znaczące

Marawirok: Cmax 1,52

 

zmniejszenie Cmin amprenawiru może

 

Marawirok: C12 4,74

prowadzić do niepowodzenia

 

 

wirusologicznego u pacjentów.

 

Amprenawir: AUC12 0,65

 

 

Amprenawir: Cmax 0,66

 

 

Amprenawir: C12 0,64

 

 

Rytonawir AUC12 0,66

 

 

Rytonawir Cmax 0,61

 

 

Rytonawir C12 0,86

 

 

 

 

Produkty lecznicze przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C

 

 

 

 

Telaprewir

Amprenawir

Skojarzone stosowanie nie jest

(Dane PK z Charakterystyki

AUC 0,53 (0,49-0,58)

zalecane.

produktu leczniczego dla

Cmax 0,65 (0,59-0,70)

 

telaprewiru)

Cmin 0,44 (0,40-0,50)

 

 

Telaprewir

 

 

AUC 0,68 (0,63-0,72)

 

 

Cmax 0,67 (0,63-0,71)

 

 

Cmin 0,70 (0,64-0,77)

 

 

Mechanizm działania

 

 

nieznany.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Boceprewir

 

Nie badano.

Skojarzone stosowanie nie jest

 

 

Wyniki badań z

zalecane.

 

 

zastosowaniem innych

 

 

 

inhibitorów proteazy HIV i

 

 

 

boceprewiru sugerują, że

 

 

 

jednoczesne podanie

 

 

 

fosamprenawiru z

 

 

 

rytonawirem i boceprewirem

 

 

 

może doprowadzić do

 

 

 

wystąpienia stężeń

 

 

 

fosamprenawiru

 

 

 

i boceprewiru mniejszych niż

 

 

 

stężenia terapeutyczne.

 

Symeprewir

 

Nie badano.

Skojarzone stosowanie nie jest

Daklataswir

 

Wyniki badań nad

zalecane.

 

 

zastosowaniem innych

 

 

 

inhibitorów proteazy HIV w

 

 

 

skojarzeniu z symeprewirem

 

 

 

lub daklataswirem wskazują na

 

 

 

prawdopodobieństwo

 

 

 

zwiększenia stężenia

 

 

 

symeprewiru i daklataswiru w

 

 

 

osoczu po skojarzonym

 

 

 

podaniu z fosamprenawirem i

 

 

 

rytonawirem, wynikające z

 

 

 

hamowania aktywności

 

 

 

enzymu CYP3A4.

 

Parytaprewir (w produkcie

 

Nie badano.

Skojarzone stosowanie jest

złożonym zawierającym również

 

Wyniki badań nad

przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

rytonawir i ombitaswir i podany w

 

zastosowaniem innych

 

skojarzeniu z dazabuwirem)

 

inhibitorów proteazy HIV

 

 

 

jednocześnie z produktem

 

 

 

złożonym

 

 

 

parytaprewir/rytonawir/

 

 

 

ombitasawir +/- dazabuwir

 

 

 

wskazują na

 

 

 

prawdopodobieństwo

 

 

 

zwiększenia stężenia

 

 

 

parytaprewiru w osoczu po

 

 

 

skojarzonym podaniu

 

 

 

fosamprenawiru i rytonawiru z

 

 

 

parytaprewirem/rytonawirem/

 

 

 

ombitasawirem +/-

 

 

 

dazabuwirem, wynikające z

 

 

 

hamowania aktywności

 

 

 

enzymu CYP3A4 i większej

 

 

 

dawki rytonawiru.

 

LEKI PRZECIWARYTMICZNE

 

 

 

 

 

 

 

 

Amiodaron

Amiodaron: spodziewany

 

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Beprydyl

Beprydyl: spodziewany

 

Możliwość wystąpienia ciężkich

Chinidyna

Chinidyna: spodziewany

 

i (lub) zagrażających życiu działań

Flekainid

 

 

 

niepożądanych, takich jak zaburzenia

 

 

 

 

 

Propafenon

 

rytmu serca.

 

(Hamowanie CYP3A4 przez

 

 

FPV z RTV)

 

 

Flekainid: spodziewany

 

 

Propafenon: spodziewany

 

 

(Hamowanie CYP2D6 przez

 

 

RTV)

 

POCHODNE ERGOTAMINY

 

 

 

 

 

Dihydroergotamina

Dihydroergotamina:

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Ergotamina

spodziewany

Możliwość wystąpienia ciężkich

Ergonowina

Ergonowina: spodziewany

i (lub) zagrażających życiu działań

Metyloergonowina

Ergotamina: spodziewany

niepożądanych, jak ostre działanie

 

Metyloergonowina:

toksyczne ergotaminy,

 

 

 

spodziewany

charakteryzujące się skurczem naczyń

 

 

obwodowych i niedokrwieniem

 

(Hamowanie CYP3A4 przez

kończyn i innych tkanek.

 

 

 

FPV z RTV)

 

LEKI DZIAŁAJĄCE

 

 

NA MOTORYKĘ PRZEWODU

 

 

POKARMOWEGO

 

 

 

 

 

Cyzapryd

Cyzapryd: spodziewany

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

 

 

Możliwość wystąpienia ciężkich

 

(Hamowanie CYP3A4 przez

i (lub) zagrażających życiu działań

 

FPV z RTV)

niepożądanych, takich jak zaburzenia

 

 

rytmu serca.

LEKI

 

 

PRZECIWHISTAMINOWE

 

 

(ANTAGONIŚCI RECEPTORA

 

 

HISTAMINOWEGO H1)

 

 

Astemizol

Astemizol: spodziewany

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Terfenadyna

Terfanadyna: spodziewany

Możliwość wystąpienia ciężkich

 

 

i (lub) zagrażających życiu działań

 

(Hamowanie CYP3A4 przez

niepożądanych, takich jak zaburzenia

 

FPV z RTV)

rytmu serca.

LEKI NEUROLEPTYCZNE

 

 

 

 

 

Pimozyd

Pimozyd: spodziewany

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

 

 

Możliwość wystąpienia ciężkich

 

(Hamowanie CYP3A4 przez

i (lub) zagrażających życiu działań

 

FPV z RTV)

niepożądanych, takich jak zaburzenia

 

 

rytmu serca.

LEKI

 

 

PRZECIWPSYCHOTYCZNE

 

 

 

 

 

Kwetiapina

Ze względu na hamowanie

Jednoczesne podawanie produktu

 

CYP3A przez Telzir, oczekuje

Telzir i kwetiapiny jest

 

się zwiększenia stężenia

przeciwwskazane, gdyż może to

 

kwetiapiny.

spowodować zwiększenie

 

 

toksyczności związanej z kwetiapiną.

 

 

Zwiększone stężenie kwetiapiny w

 

 

osoczu może prowadzić do śpiączki.

ZAKAŻENIA

Leki przeciwbakteryjne:

Klarytromycyna

Klarytromycyna: spodziewany

Stosować ostrożnie.

 

umiarkowany

 

Badania przeprowadzone

 

 

z amprenawirem

(Hamowanie CYP3A4)

 

Brak badań dotyczących interakcji

 

 

leku z FPV z RTV.

 

 

Erytromycyna

Erytromycyna: spodziewany

Stosować ostrożnie.

Brak badań dotyczących interakcji

(Hamowanie CYP3A4 przez

 

między lekami.

FPV z RTV)

 

Leki przeciwprątkowe:

 

 

 

 

 

Ryfabutyna

Ryfabutyna: Cmax 14%*

Zwiększenie 25-O-

150 mg co drugi dzień

Ryfabutyna: AUC(0-48) *

deacetyloryfabutyny (aktywny

 

 

metabolit) może prowadzić do

 

25-O-deacetyloryfabutyna: Cmax

zwiększenia częstości występowania

 

6-krotny *

działań niepożądanych dotyczących

 

25-O-deacetyloryfabutyna:

ryfabutyny, zwłaszcza zapalenia błony

 

AUC(0-48) 11-krotny *

naczyniowej.

 

*w porównaniu z ryfabutyną

Zalecane jest zmniejszenie o 75%

 

 

 

300 mg raz na dobę

standardowej dawki ryfabutyny

 

 

 

 

(np. do 150 mg co drugi dzień). Może

 

Narażenie na amprenawir

być konieczne dalsze zmniejszenie

 

 

 

nie zmieniło się w porównaniu

dawki. (patrz punkt 4.4).

 

z danymi historycznymi.

 

 

(Mieszane pobudzenie

 

 

i hamowanie CYP3A4)

 

Ryfampicyna

Amprenawir: AUC 82%

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

600 mg raz na dobę

 

Zmniejszenie AUC amprenawiru

 

 

może prowadzić do niepowodzenia

(Amprenawir bez rytonawiru)

Spodziewany znaczący APV

wirusologicznego i rozwoju

 

 

oporności. Podczas prób uniknięcia

Brak badań dotyczących interakcji

(Pobudzenie CYP3A4 przez

występowania zmniejszonego

leku z FPV z RTV.

ryfampicynę)

narażenia, poprzez zwiększenie dawki

 

 

innych inhibitorów proteazy

 

 

podawanych w skojarzeniu

 

 

z rytonawirem, spowodowała

 

 

występowanie częstych działań

 

 

niepożądanych ze strony wątroby.

Leki przeciwgrzybicze:

 

 

 

 

 

Ketokonazol

Ketokonazol: Cmax 25%

Podawanie ketokonazolu lub

200 mg raz na dobę przez 4 dni

Ketokonazol: AUC

itrakonazolu w dużych dawkach

 

2,69-krotny

(>200 mg na dobę) nie jest zalecane.

 

Amprenawir: Cmax

 

 

Amprenawir: AUC

 

 

Amprenawir: Cmin

 

Itrakonazol

Itraconazole: spodziewany

 

 

 

Brak badań dotyczących interakcji. (Hamowanie CYP3A4 przez FPV i RTV)

LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE SOK ŻOŁĄDKOWY, ANTAGONIŚCI RECEPTORA HISTAMINOWEGO H2

I INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ

Pojedyncza dawka 30 ml zawiesiny zobojętniającej

(odpowiednik 3,6 g wodorotlenku glinu i 1,8 g wodorotlenku magnezu)

(Telzir 1400 mg pojedyncza dawka)

Ranitydyna

300 mg pojedyncza dawka

(Telzir 1400 mg pojedyncza dawka)

Esomeprazol

20 mg raz na dobę

Amprenawir: Cmax 35%

Amprenawir: AUC 18%

Amprenawir: Cmin (C12 h)

Amprenawir: Cmax 51%

Amprenawir: AUC 30%

Amprenawir: Cmin (C12 h)

Amprenawir: Cmax

Amprenawir: AUC

Amprenawir: Cmin (C12 h)

(Zwiększenie pH soku żołądkowego)

Nie jest konieczna modyfikacja dawki, gdy jednocześnie są podawane środki zobojętniające, inhibitory pompy protonowej lub antagoniści receptora histaminowego H2.

LEKI

PRZECIWDRGAWKOWE

Fenytoina

Fenytoina: Cmax 20%

Zalecane jest monitorowanie stężenia

300 mg raz na dobę

Fenytoina: AUC 22%

fenytoiny w osoczu i odpowiednie

 

Fenytoina: Cmin 29%

zwiększenie dawek fenytoiny.

 

(Umiarkowane pobudzenie

 

 

CYP3A4 przez FPV i RTV)

 

 

Amprenawir: Cmax

 

 

Amprenawir: AUC 20%

 

 

Amprenawir: Cmin 19%

 

 

 

 

Fenobarbital

Amprenawir: spodziewany

Stosować ostrożnie (patrz punkt 4.4).

Karbamazepina

 

 

 

(Umiarkowane pobudzenie

 

Brak badań dotyczących interakcji.

CYP3A4)

 

 

 

 

Lidokaina

Lidokaina: spodziewany

(podawana ogólnoustrojowo)

 

 

(Hamowanie CYP3A4 przez

Brak badań dotyczących interakcji.

FPV i RTV)

 

 

Jednoczesne ich stosowanie nie jest zalecane. Może powodować ciężkie reakcje niepożądane (patrz punkt 4.4).

Halofantryna

Halofantryna: spodziewany

Jednoczesne ich stosowanie nie jest

 

 

zalecane. Może powodować (ciężkie

Brak badań dotyczących interakcji.

(Hamowanie CYP3A4 przez

reakcje niepożądane (patrz punkt 4.4).

 

FPV i RTV)

 

INHIBITORY PDE5

 

 

 

 

 

Syldenafil

Inhibitory PDE5:

Jednoczesne ich stosowanie nie jest

Wardenafil

spodziewany

zalecane. Może powodować

Tadalafil

 

zwiększenie stężenia inhibitorów

 

(Hamowanie CYP3A4 przez

PDE5 i związane z tym reakcje

Brak badań dotyczących interakcji.

FPV i RTV)

niepożądane, w tym hipotensja,

 

 

zaburzenia widzenia, priapizm (patrz

 

 

Charakterystyka Produktu

 

 

Leczniczego inhibitora PDE5).

 

 

Należy ostrzec pacjenta o możliwości

 

 

wystąpienia działań niepożądanych

 

 

podczas jednoczesnego przyjmowania

 

 

inhibitorów PDE5 z preparatem

 

 

Telzir/ rytonawirem (patrz punkt 4.4).

 

 

Należy pamiętać, że jednoczesne

 

 

podanie preparatu Telzir, małą dawką

 

 

rytonawiru oraz syldenafilu

 

 

stosowanego w leczeniu tętniczego

 

 

nadciśnienia płucnego) jest

 

 

przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

STEROIDY PODAWANIE

 

 

WZIEWNIE LUB DONOSOWO

 

 

 

 

 

Propionian flutykazonu

Propionian flutykazonu:

Jednoczesne ich stosowanie nie jest

50 µg donosowo 4 razy na dobę)

 

zalecane, chyba że spodziewane

przez 7 dni

Stężenia endogennego

korzyści leczenia przewyższają

 

kortyzolu: 86 %.

ryzyko ogólnego działania

(Rytonawir 100 mg kapsułki dwa

 

kortykosteroidów (patrz punkt 4.4).

razy na dobę przez 7 dni)

Wpływ dużego ogólnego

Należy rozważyć zmniejszenie dawki

 

narażenia na flutykazonu na

glikokortykosteroidów i dokładnie

 

stężenia rytonawiru w osoczu

kontrolować w czasie leczenia

 

nie jest znany.

występowanie ich działań

 

 

miejscowych i ogólnych lub zmienić

 

Bardziej nasilonych działań

glikokortykosteroid na taki, który nie

 

można oczekiwać, kiedy

jest substratem CYP3A4

 

propionian flutykazonu stosuje

(np. beklometazon). W przypadku

 

się w postaci wziewnej.

odstawiania glikokortykosteroidów

 

 

może być konieczne stopniowe

 

(Hamowanie CYP3A4 przez

zmniejszanie dawki przez dłuższy

 

FPV i RTV)

okres czasu (patrz punkt 4.4).

 

 

 

ANTAGONISTA RECEPTORA ADRENERGICZNEGO ALFA-1

 

Alfuzosyna

Możliwość zwiększania

Jednoczesne podanie preparatu

 

sięstężenia alfuzosyny, co może

TELZIR z rytonawirem oraz

 

spowodować zmniejszenie

alfuzosyny jest przeciwwskazane

 

ciśnienia tętniczego krwi.

(patrz punkt 4.3).

 

Mechanizm interakcji oparty

 

 

jest na hamowaniu CYP3A4

 

 

przez fosamprenawir z

 

 

rytonawirem.

 

 

 

 

PREPARATY ZIOŁOWE

 

 

 

 

 

Ziele dziurawca (Hypericum

Amprenawir spodziewany

Preparatów ziołowych zawierających

perforatum)

 

ziele dziurawca nie należy stosować

 

(Pobudzenie CYP3A4 przez

razem z preparatem Telzir

 

ziele dziurawca)

(patrz punkt 4.3). Jeżeli pacjent

 

 

przyjmuje już ziele dziurawca, należy

 

 

oznaczyć stężenie amprenawiru,

 

 

rytonawiru i HIV RNA i wstrzymać

 

 

podawanie ziela dziurawca. Stężenie

 

 

amprenawiru i rytonawiru może

 

 

wzrosnąć po zaprzestaniu podawania

 

 

ziela dziurawca. Działanie indukujące

 

 

może utrzymywać się przez okres co

 

 

najmniej 2 tygodni po zaprzestaniu

 

 

stosowania ziela dziurawca.

INHIBITORY REDUKTAZY

 

 

HMG-COA

 

 

 

 

 

Lowastatyna

Lowastatyna: spodziewany

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Symwastatyna

 

Zwiększenie stężeń inhibitorów

 

Symwastatyna: spodziewany

reduktazy HMG-CoA może

 

 

powodować miopatię, w tym rozpad

Brak badań dotyczących interakcji.

(Hamowanie CYP3A4 przez

włókien mięśni poprzecznie

 

FPV i RTV)

prążkowanych (rabdomioliza).

 

 

Zaleca się stosowanie prawastatyny

 

 

i fluwastatyny, ponieważ ich

 

 

metabolizm nie zależy od CYP3A4

 

 

i nie oczekuje się interakcji

 

 

z inhibitorami proteazy.

 

 

 

Atorwastatyna

Atorwastatyna: Cmax 184%

Należy stosować dawki atorwastatyny

10 mg raz na dobę przez 4 dni

Atorvastatin: AUC 153%

nie większe niż 20 mg/dobę i uważnie

 

Atorvastatin: Cmin 73%

obserwować, czy nie wystąpią objawy

 

 

toksyczności atorwastatyny.

 

Amprenawir: Cmax

 

 

Amprenawir: AUC

 

 

Amprenawir: Cmin

 

 

(Hamowanie CYP3A4 przez

 

 

FPV i RTV)

 

 

 

 

 

 

 

LEKI IMMUNOSUPRESYJNE

 

 

 

 

 

Cyklosporyna

Cyklosporyna: spodziewany

Częsta kontrola stężeń

Rapamycyna

Rapamycyna: spodziewany

terapeutycznych leków

Takrolimus

Takrolimus: spodziewany

immunosupresyjnych jest zalecana do

 

 

czasu osiągnięcia ich stabilizacji

Brak badań dotyczących interakcji.

(Hamowanie CYP3A4 przez

(patrz punkt 4.4).

 

FPV i RTV)

 

 

 

 

BENZODIAZEPINY

 

 

 

 

 

Midazolam

Midazolam: spodziewany (3-

Nie należy podawać Telziru

 

4 krotny w przypadku

z rytonawirem w skojarzeniu

Brak badań dotyczących interakcji.

parenteralnego podawania

z podawanym doustnie midazolamem

 

midazolamu)

(patrz punkt 4.3), podczas gdy należy

 

 

zachować ostrożność podając Telzir

 

Na podstawie danych

z rytonawirem w skojarzeniu

 

dotyczących innych inhibitorów

z midazolamem podawanym

 

proteazy należy się spodziewać

pozajelitowo.

 

znacznie większych

 

 

osoczowych stężeń midazolamu

Jeśli Telzir z rytonawirem stosowany

 

podczas doustnego podawania

jest w skojarzeniu z podawanym

 

midazolamu.

pozajelitowo midazolamem, powinno

 

 

się to odbywać na oddziale

 

(Hamowanie CYP3A4 przez

intensywnej opieki medycznej

 

FPV i RTV)

lub w podobnych warunkach, gdzie

 

 

zapewnione jest ścisła obserwacja

 

 

stanu klinicznego i zastosowanie

 

 

odpowiedniego postępowania

 

 

medycznego w razie zahamowania

 

 

oddychania i (lub) przedłużającej się

 

 

sedacji. Należy rozważyć

 

 

dostosowanie dawki midazolamu,

 

 

szczególnie jeśli podawana jest więcej

 

 

niż jedna dawka midazolamu.

TRÓJPIERŚCIENIOWE LEKI

 

 

PRZECIWDEPRESYJNE

 

 

 

 

 

Dezypramina

Trójpierścieniowe leki

Zalecana jest uważna obserwacja

Nortryptylina

przeciwdepresyjne:

działań terapeutycznych

 

spodziewany

i niepożądanych trójpierścieniowych

Brak badań dotyczących interakcji.

 

leków przeciwdepresyjnych (patrz

 

(Lekkie hamowanie CYP2D6

punkt 4.4).

 

przez RTV)

 

OPIOIDY

 

 

 

 

 

Metadon

(R-) metadon: Cmax 21%

Nie oczekuje się, aby

≤200 mg raz na dobę

(R-) metadon: AUC 18%

zmniejszeniestężenia (R-) metadonu

 

 

(aktywnego enancjomeru) było

 

 

klinicznie znaczące.

 

(Pobudzenie CYP przez FPV i

Jednakże pacjentów należy uważnie

 

RTV)

obserwować, czy nie wystąpią u nich

 

 

objawy zespołu odstawienia.

DOUSTNE LEKI

 

 

PRZECIWZAKRZEPOWE

 

 

 

 

 

Warfaryna

Możliwy lub działania

Zalecana jest szczególna kontrola

Inne leki przeciwzakrzepowe

przeciwzakrzepowego.

wskaźnika INR (patrz punkt 4.4).

Brak badań dotyczących interakcji.

[Mieszane pobudzenie i (lub)

 

 

hamowanie CYP2C9 przez

 

 

RTV]

 

DOUSTNE ŚRODKI

 

 

ANTYKONCEPCYJNE

 

 

 

 

 

Etynyloestradiol 0,035 mg

Etynyloestradiol: Cmax 28%

U kobiet w wieku rozrodczym zaleca

i noretysteron 0,5 mg raz na dobę

Etynyloestradiol: AUC 37%

się stosowanie alternatywnych

 

 

niehormonalnych metod

 

Noretysteron: Cmax 38%

antykoncepcji (patrz punkt 4.4).

 

Noretysteron: AUC 34%

 

 

Noretysteron: Cmin 26%

 

 

(Pobudzenie CYP3A4 przez

 

 

FPV i RTV)

 

 

Amprenawir: Cmax *

 

 

Amprenawir: AUC *

 

 

Amprenawir: Cmin *

 

 

* w porównaniu z danymi

 

 

historycznymi

 

 

Rytonawir: Cmax 63%*

 

 

Rytonawir: AUC 45%*

 

 

* w porównaniu z danymi

 

 

historycznymi

 

 

U niektórych osób wystąpiło

 

 

klinicznie znamienne

 

 

zwiększenie aktywności

 

 

aminotransferaz wątrobowych.

 

 

 

WYBIÓRCZE INHIBITORY

WYCHWYTU ZWROTNEGO

SEROTONINY (SSRIS)

Paroksetyna

Paroksetyna: Cmax 51%

Zalecane jest dostosowanie dawki

 

Paroksetyna: AUC 55%

paroksetyny na podstawie klinicznej

20 mg raz na dobę

 

oceny odpowiedzi na lek

 

Amprenawir: Cmax *

przeciwdepresyjny.

 

Amprenawir: AUC *

Należy monitorować odpowiedź na

 

Amprenawir: Cmin *

lek przeciwdepresyjny u pacjentów,

 

* w porównaniu z danymi

otrzymujących ustaloną dawkę

 

paroksetyny, rozpoczynających

 

historycznymi

 

leczenie preparatem Telzir

 

 

 

Mechanizm tej interakcji

i rytonawirem.

 

 

 

pozostaje nieznany.

 

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ma doświadczeń klinicznych dotyczących stosowania fosamprenawiru u kobiet w ciąży.

W badaniach na zwierzętach ogólnoustrojowe narażenie osoczowe (AUC) na amprenawir, mniejsze niż ekspozycja terapeutyczna u pacjentów leczonych preparatem Telzir, powodowało występowanie toksyczności w niektórych przypadkach (patrz punkt 5.3). Wobec mniejszego narażenia w badaniach wpływu toksycznego na rozrodczość u zwierząt, potencjalny wpływ toksycznego działania preparatu Telzir nie został w pełni określony.

Preparat Telzir podczas ciąży należy stosować wyłącznie wówczas, gdy w opinii lekarza oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Pochodne amprenawiru wykryto w mleku samic szczurów, nie wiadomo jednak czy amprenawir jest wydzielany z mlekiem u ludzi. Młode szczury narażone w okresie przed- i pourodzeniowym

na działanie amprenawiru i fosamprenawiru miały objawy toksyczności (patrz punkt 5.3).

Zaleca się, aby matki zakażone HIV w żadnych okolicznościach nie karmiły piersią dzieci w celu uniknięcia przeniesienia HIV.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie wykonano badań oceniających wpływ preparatu Telzir w skojarzeniu z rytonawirem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Profil reakcji niepożądanych preparatu Telzir należy brać pod uwagę podczas oceny zdolności pacjentów do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Należy zauważyć, że Telzir zawiesina doustna nie był badany klinicznie u dorosłych i profil reakcji niepożądanych wymienionych w tym punkcie bazuje na doświadczeniach klinicznych z tabletkami Telzir u dorosłych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil działań niepożądanych był podobny w każdym z poszczególnych badań przeprowadzonych z udziałem dorosłych pacjentów: nieleczonych przeciwretrowirusowo (badania APV3002, ESS100732)

i leczonych uprzednio inhibitorami proteazy (dawkowanie dwa razy na dobę, badanie APV30003). Jest to oparte na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania pochodzących od 864 pacjentów narażonych na fosamprenawir z rytonawirem w tych trzech badaniach.

Najczęściej (u >5% dorosłych pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze skojarzonym podawaniem fosamprenawiru z rytonawirem były reakcje ze strony przewodu pokarmowego (nudności, biegunka, ból brzucha, wymioty) i ból głowy. Większość działań niepożądanych związanych ze skojarzonym leczeniem fosamprenawirem z rytonawirem, miało nasilenie lekkie do umiarkowanego, występowały one na początku stosowania leku i rzadko powodowały ograniczenie leczenia. Opisywano także cięższe działania niepożadane, takie jak ciężkie wysypki skórne i zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz akapit opisujący wybrane reakcje niepożądane).

Tabelaryczny wykaz działań niepożadanych

Działania niepożądane są wymienione według klasyfikacji układów narządowych MedDRA

i bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (1/10), często (1/100 do 1/10), niezbyt często (1/1000 do 1/100), rzadko ( 1/10 000 do

1/1000), bardzo rzadko ( 1/10 000), lub częstość nie znana.

Kategorie częstości występowania poniższych reakcji są oparte na danych uzyskanych z badań klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu.

Większość działań niepożądanych wymienionych poniżej notowano podczas trzech dużych badań klinicznych prowadzonych u dorosłych, gdzie zdarzenia niepożądane miały przynajmniej umiarkowane nasilenie (stopień 2. lub wyższy), występowały u przynajmniej 1% pacjentów i były zgłaszane przez badaczy biorących udział w badaniach klinicznych produktów leczniczych jako związane z badanymi lekami.

Układ narządów

Działania niepożądane

Częstość

Zaburzenia układu nerwowego

Bóle i zawroty głowy, parestezje w obrębie jamy

Często

 

ustnej

 

Zaburzenia żołądka-jelit

Biegunka

Bardzo często

 

Luźne stolce, nudności, wymioty, bóle brzucha

Często

Zaburzenia skóry i tkanki

Zespół Stevensa-Johnsona

Rzadko

podskórnej

 

 

 

Obrzęk naczynioruchowy

Niezbyt często

 

Wysypka (patrz tekst poniżej “wysypka, reakcje

Często

 

skórne”)

 

 

 

 

Zaburzenia ogólne i stany

Zmęczenie

Często

w miejscu podania

 

 

Badania diagnostyczne

Zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi

Bardzo często

 

Zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi

Często

 

Zwiększenie aktywności aminotransferazy

 

 

alaninowej

Często

 

Zwiększenie aktywności aminotransferazy

Często

 

asparaginianowej

 

 

Zwiększenie aktywności lipazy

Często

Opis wybranych działań niepożądanych

Wysypka, reakcje skórne: rumieniowe lub plamkowo-grudkowe wykwity skórne, ze świądem lub bez, mogą wystąpić podczas leczenia. Wysypka zwykle ustępuje samoistnie bez konieczności przerwania

leczenia fosamprenawirem z rytonawirem.

Przypadki ciężkich lub zagrażających życiu reakcji skórnych, w tym zespółu Stevensa-Johnsona były stwierdzane rzadko. Podawanie fosamprenawiru z rytonawirem należy bezwzględnie przerwać

w przypadku, gdy oprócz wysypki skórnej występują objawy ogólnoustrojowe, uogólniona reakcja alergiczna lub objawy ze strony błon śluzowych (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia parametrów biochemicznych: zaburzenia parametrów biochemicznych (stopień 3. lub 4.) potencjalnie związane z leczeniem fosamprenawirem z rytonawirem, stwierdzane u co najmniej 1% dorosłych pacjentów, obejmowały: zwiększenie aktywności AlAT (często), AspAT (często), lipazy w surowicy (często) i trójglicerydów (często).

Parametry metaboliczne: masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi mogą ulec zwiększeniu podczas leczenia przeciwretrowirusowego (patrz punkt 4.4).

Rozpad włókien mięśni poprzecznie prążkowanych: podczas stosowania inhibitorów proteazy stwierdzano zwiększenie aktywności CPK, bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i rzadko rozpad włókien mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza), bardziej typowo związane ze stosowaniem analogów nukleozydów.

Zespół reaktywacji immunologicznej: u pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych na nie wywołujące objawów lub resztkowe zakażenia oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART).

Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz rozdział 4.4).

Dzieci, inne populacje

Dzieci i młodzież. Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży oparty jest na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania zebranych z dwóch badań (dane z tygodnia 24. badania APV29005 i dane z tygodnia 168. badania APV20003 [dane końcowe]), w których 158 osób w wieku od 2 do 18 lat, zakażonych HIV-1, otrzymywało fosamprenawir z rytonawirem wraz z terapią nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (dodatkowe informacje na temat schematu dawkowania stosowanego w każdej grupie wiekowej - patrz punkt 5.1). Na działanie leku, dłużej niż przez 48 tygodni narażonych było 79% pacjentów.

Ogólny profil bezpieczeństwa u tych 158 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży objętych badaniem podobny był do profilu zaobserwowanego w populacji dorosłych. U dzieci i młodzieży wymioty występowały częściej. Działania niepożądane związane z lekiem występowały częściej w badaniu APV20003 (57%), w którym pacjentom podawano fosamprenawir z rytonawirem raz na dobę, niż w badaniu APV29005 (33%), w którym pacjentom podawano fosamprenawir z rytonawirem dwa razy na dobę.

Nie wykryto nowych zagadnień związanych z bezpieczeństwem na podstawie analiz danych

z 48 tygodni z badań APV29005 lub APV20002, w których 54 pacjentów w wieku od 4 tygodni do 2 lat otrzymywało fosamprenawir z rytonawirem dwa razy na dobę i jednocześnie leczenie

nukleozydowym inhibitorem odwrotnej trankryptazy, a 5 pacjentów otrzymywało jedynie pojedyncze dawki fosamprenawiru z rytonawirem lub bez rytonawiru.

Pacjenci z hemofilią. Zgłaszano częstsze występowanie samoistnych krwawień u pacjentów z hemofilią, otrzymujących przeciwretrowirusowe inhibitory proteazy (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Nie jest znana odtrutka na Telzir. Nie wiadomo, czy amprenawir może być usunięty z organizmu

za pomocą dializy otrzewnowej lub hemodializy. W przypadku przedawkowania leku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia objawów toksyczności (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować rutynowe postępowanie objawowe.

5.WŁASNOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1.Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy; kod ATC: J05AE07

Mechanizm działania

Przeciwwirusowe działanie fosamprenawiru obserwowane in vitro jest wywoływane obecnością śladowych ilości amprenawiru. Amprenawir jest kompetycyjnym inhibitorem proteazy HIV-1. Amprenawir łączy się z centrum aktywnym proteazy HIV-1 i w ten sposób zapobiega wytwarzaniu prekursorów wirusowej poliproteiny gag i gag-pol, w wyniku czego powstają niedojrzałe, niezakaźne cząstki wirusa.

Podawanie fosamprenawiru w dawce 700 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę wpływa na stężenia amprenawiru w osoczu (dane z badania APV30003 u pacjentów leczonych lekami przeciwretrowirusowymi), powodując, że stosunek median skorygowanych w odniesieniu do białek, stężeńCmin/IC50 i Cmin/IC95 wynosi odpowiednio 21,7 (zakres 1,19-240) i 3,21 (zakres 0,26-30,0).

Działanie przeciwretrowirusowe in vitro

Przeciwwirusowe działanie amprenawiru in vitro było badane w stosunku do HIV-1 IIIB w liniach komórek limfoblastycznych (MT-4, CEM-CCRF, H9) zarówno w stanie ostrego jak i przewlekłego zakażenia i na limfocytach krwi obwodowej. Stężenie amprenawiru hamujące w 50% (IC50) wzrost miana wirusa wynosi od 0,012 do 0,08 μM w liniach komórek ostro zakażonych i 0,41 μM w liniach komórek przewlekle zakażonych (1 μM=0,50 μg/ml). Nie ustalono zależności między działaniem amprenawiru przeciw HIV-1 in vitro, a hamowaniem replikacji wirusa HIV-1 u ludzi.

Oporność

In vivo

a) Pacjenci nieleczeni wcześniej inhibitorami proteazy (PI) lub u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej (ART)

Różne schematy były oceniane w trakcie programu badań nad amprenawirem lub fosamprenawirem z jednoczesnym zastosowaniem i bez zastosowania rytonawiru. Analiza próbek z niepowodzeń

wirusologicznych podczas stosowania różnych schematów określiła cztery główne szlaki powstawania oporności: V32I + I47V, I50V, I54L/M i I84V. Dodatkowymi zaobserwowanymi mutacjami, które

mogą wpływać na oporność, były: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E,

I62V, L63P, V77I, I85V i I93L.

Gdy dorośli pacjenci, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej, byli leczeni obecnie zarejestrowanymi dawkami fosamprenawiru z rytonawirem, tak jak w innych schematach leczenia inhibitorem proteazy (PI) wzmocnionym rytonawirem opisywane mutacje stwierdzano niezbyt często. U szesnastu spośród 434 pacjentów wcześniej nieleczonych ART, otrzymujących dwa razy na dobę fosamprenawir w dawce 700 mg z rytonawirem w dawce 100 mg, w badaniu ESS100732 stwierdzono w 48. tygodniu niepowodzenie wirusologiczne; wyizolowano od nich i poddano analizie genotypowej 14 szczepów wirusa. W trzech spośród 14 izolatów występowały mutacje oporności proteazy. Jedną mutację oporności stwierdzono w każdym z tych 3 izolatów: odpowiednio K20K/R,

I54I/L i I93I/L.

Spośród 81 pacjentów (dzieci i młodzieży) wcześniej nieleczonych PI, którzy otrzymywali fosamprenawir z rytonawirem, u 15 pacjentów wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne zgodne z kryteriami badania w okresie do 48 tygodni badania APV29005 i do 108 tygodni badania APV20003.

Pojawiające się w trakcie leczenia mutacje proteazy, główne lub związane z APV, obserwowano w przypadku wirusa izolowanego od 2 pacjentów. Wzorce oporności były podobne do obserwowanych u dorosłych.

b) Pacjenci leczeni wcześniej inhibitorami proteazy (PI), wzmocniony amprenawir lub fosamprenawir

Amprenawir

W badaniach u dorosłych pacjentów wcześniej leczonych inhibitorami proteazy (PI): PRO30017 (amprenawir w dawce 600 mg z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę badaniach A i B z odpowiednio 80 i 37 pacjentami) następujące mutacje wystąpiły u pacjentów z niepowodzeniem wirologicznym: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M i I93L/M.

Fosamprenawir

W badaniach dorosłych pacjentów leczonych wcześniej inhibitorami proteazy (PI): APV30003 i jego kontynuacji APV30005 (fosamprenawir w dawce 700 mg z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę; n=107, fosamprenawir w dawce 1400 mg z rytonawirem w dawce 200 mg jeden raz na dobę; n=105) następujące mutacje wystąpiły u pacjentów, u których wystąpiło niepowodzenie wirologiczne w ciągu 96 tygodni: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, L76V, V82A, I84V i L90M.

W badaniach u dzieci i młodzieży APV20003 i APV29005, u 77 pacjentów leczonych wcześniej inhibitorami proteazy (PI) zastosowano fosamprenawir z rytonawirem i u 43 pacjentów stwierdzono niepowodzenie wirusologiczne zgodnie z kryteriami badania w okresie do 48 tygodni badania APV29005 i do 108 tygodni badania APV20003. Pojawiające się w trakcie leczenia mutacje proteazy, główne lub związane z APV, obserwowano w przypadku wirusa izolowanego od 1 pacjenta w badaniu APV29005 i 6 pacjentów w badaniu APV20003. Profile mutacji były podobne do tych opisywanych u dorosłych pacjentów, leczonych wcześniej inhibitorami protezy (PI), u których zastosowano fosamprenawir z rytonawirem.

Działanie przeciwwirusowe w zależności od oporności genotypowej i fenotypowej

Badanie oporności genotypowej

Systemy interpretacji genotypowej mogą być używane w celu oszacowania aktywności amprenawiru z rytonawirem lub fosamprenawiru z rytonawirem u osób z wyizolowanymi wirusami opornymi na PI. Aktualny (lipiec 2006) ANRS AC-11 algorytm dla fosamprenawiru z rytonawirem definiuje oporność jako obecność mutacji V32I+I47A/V, lub I50V, albo co najmniej czterech mutacji spośród: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V i L90M i jest związany ze zwiększoną

opornością fenotypową na fosamprenawir z rytonawirem jak również ze zmniejszonym prawdopodobieństwem odpowiedzi wirusologicznej (oporność). Podsumowania dotyczące znaczenia poszczególnych mutacji lub wzorów mutacji podlegają zmianie w miarę uzyskiwania dodatkowych danych i zaleca się zawsze wykorzystywać współczesne systemy interpretacyjne w celu analizowania wyników badań oporności.

Fenotypowe testy oporności.

Klinicznie zwalidowane systemy interpretacji danych fenotypowych mogą być używane w połączeniu z danymi genotypowymi w celu oszacowania aktywności amprenawiru z rytonawirem lub fosamprenawiru/rytonawiru u pacjentów z wyizolowanymi wirusami opornymi na inhibitory proteazy (PI). Firmy produkujące diagnostyczne testy oporności określiły dla fosamprenawiru z rytonawirem granice wartości (ang. clinical phenotypic cut-offs), które mogą być używane do interpretacji wyników badania oporności.

Doświadczenie kliniczne

Doświadczenie kliniczne z fosamprenawirem wzmacnianym rytonawirem jest oparte głównie

na dwóch badaniach otwartych. Pierwsze u pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo (badanie ESS100732) i jedno u pacjentów leczonych uprzednio przeciwretrowirusowo (badanie

APV30003). W obu tych badaniach porównywano stosowanie fosamprenawiru podawanego z rytonawirem z lopinawirem podawanym z rytonawirem.

Dorośli pacjenci nieleczeni przeciwretrowirusowo

W randomizowanym, otwartym badaniu (ESS100732-KLEAN) u pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, fosamprenawir (700 mg) podawany w schemacie jednocześnie z małą dawką rytonawiru (100 mg) dwa razy na dobę oraz z abakawirem i lamiwudyną ( 600 mg/300 mg) w jednej, złożonej tabletce podawanej jeden raz na dobę wykazał w okresie 48 tygodni podobną skuteczność do lopinawiru z rytonawirem (400 mg/100 mg) podawanych dwa razy na dobę wraz z abakawirem i lamiwudyną (600 mg/300 mg jeden raz na dobę).

Fosamprenawir podawany z rytonawirem nie okazał się gorszy od lopinawiru z rytonawirem biorąc pod uwagę odsetek pacjentów uzyskujących poziom RNA HIV-1 w osoczu <400 kopii/ml

w 48. tygodniu (pierwszorzędowy punkt końcowy). W analizie czasu do utraty odpowiedzi wirusologicznej (ang. Time to loss of virological response -TLOVR) dla populacji ITT(E) odsetek pacjentów osiągających <400 kopii/ml wynosił 73% (315/434) w grupie fosamprenawiru

z rytonawirem w porównaniu z 71% (317/444) wśród pacjentów otrzymujących lopinawir z rytonawirem, z 95% przedziałem ufności różnicy [-4,84%; 7,05%].

Skuteczność w podgrupach jest opisana w poniższej tabeli

Tabela 1. Skuteczność w 48 tygodniu w badaniu ESS100732

(pacjenci wcześniej nieleczeni - ART. naïve)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg

 

2 × na dobę (n=434)

2 × na dobę (n=444)

 

 

 

Populacja ITT-E Analiza

Odsetek z HIV-1 RNA <400 kopii/ml

TLOVR

 

 

Wszyscy pacjenci

72,5%

71,4%

Początkowe miano HIV-1 RNA

69,5% (n=197)

69,4% (n=209)

<100 000 kopii/ml

 

 

Początkowe miano HIV-1 RNA

75,1% (n=237)

73,2% (n=235)

100 000 kopii/ml

 

 

 

Odsetek z HIV-1 RNA <50 kopii/ml

Wszyscy pacjenci

66%

65%

Początkowe miano HIV-1 RNA

67% (n=197)

64% (n=209)

<100 000 kopii/ml

 

 

Początkowe miano HIV-1 RNA

65% (n=237)

66% (n=235)

100 000 kopii/ml

 

 

 

Mediana zmian liczby komórek CD4 w stosunku do wartości

 

początkowych (komórek/ l)

Analiza obserwowanych ITT-E

176 (n=323)

191 (n=336)

Po zakończeniu 48-tygodniowego okresu leczenia pacjenci z ośrodków w Europie i w Kanadzie mogli uczestniczyć w przedłużonym badaniu do 144 tygodnia, z zachowaniem sposobu leczenia stosownie do oryginalnej randomizacji. Tylko 22% początkowej populacji w badaniu KLEAN zostało zakwalifikowanych do przedłużonego badania.

Skuteczność jest opisana w poniższej tabeli

Tabela 2. Skuteczność w 96 i 144 tygodniu w przedłużeniu badania ESS100732 (pacjenci wcześniej nieleczeni przeciwretrowirusowo)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg

 

2 × na dobę (n = 105)

2 × na dobę (n = 91)

 

 

 

Populacja ITT (Ext)

Odsetek pacjentów z HIV-1 RNA <400 kopii/ml

analiza TLOVR

 

 

 

 

 

Tydzień 96.

93%

87%

Tydzień 144.

83%

70%

 

Odsetek pacjentów z HIV-1 RNA <50 kopii/ml

Tydzień 96.

85%

75%

Tydzień 144.

73%

60%

ITT (Ext)

Średnia zmiana liczby komórek CD4 od wartości początkowych

Analiza danych

(komórek/ l)

obserwowanych

 

 

Tydzień 96.

292 (n=100)

286 (n=84)

Tydzień 144.

300 (n=87)

335 (n=66)

Dorośli pacjenci uprzednio leczeni przeciwretrowirusowo

W otwartym badaniu randomizowanym (APV30003) u pacjentów uprzednio leczonych nieskutecznie inhibitorami proteazy (otrzymujących najwyżej dwa IP) stosowanie w skojarzeniu fosamprenawiru

z rytonawirem (700/100 mg dwa razy na dobę lub 1400/200 mg raz na dobę) nie wykazało mniejszej skuteczności niż stosowanie lopinawiru z rytonawirem w zakresie zahamowania wirusa, mierzonego średnim polem pod krzywą minus wartości początkowe (AAUCMB) HIV-1 RNA w osoczu

po 48 tygodniach terapii. Wyniki były korzystniejsze w grupie leczonej lopinawirem z rytonawirem, jak pokazano poniżej.

U wszystkich pacjentów z tego badania nieskuteczne było uprzednio stosowane leczenie inhibitorami proteazy (określone jako RNA HIV-1 w osoczu, które nigdy nie uległo obniżeniu poniżej

1000 kopii/ml w czasie co najmniej 12 kolejnych tygodni leczenia lub następował nawrót wiremii1000 kopii/ml po początkowym zahamowaniu RNA HIV-1). Jednakże przed zakwalifikowaniem do badania tylko u 65% pacjentów stosowano schemat leczenia oparty na PI.

Populacja zakwalifikowana do badania składała się głównie z pacjentów niezbyt intensywnie leczonych przeciwretrowirusowo. Średni okres uprzedniej ekspozycji na NRTI wynosił 257 tygodni u pacjentów otrzymujących fosamprenawir z rytonawirem dwa razy na dobę (79% otrzymywało uprzednio 3 NRTI) i 210 tygodni u pacjentów otrzymujących lopinawir z rytonawirem

(64% otrzymywało uprzednio 3 NRTI). Średni okres uprzedniej ekspozycji na inhibitory proteazy wynosił 149 tygodni u pacjentów otrzymujących fosamprenawir z rytonawirem dwa razy na dobę (49% otrzymywało uprzednio 2 IP) i 130 tygodni u pacjentów otrzymujących lopinawir

z rytonawirem (40% otrzymywało uprzednio 2 IP).

Średnie AAUCMBs (log10 kopii/ml) w populacji ITT (E) (analiza obserwacyjna) w 48. tygodniu leczenia (główny punkt końcowy) i inne mierniki skuteczności w podziale na podgrupy przedstawiono w tabeli poniżej:

Tabela 3: Skuteczność w 48 tygodniu w APV30003, populacja ITT(E)

(pacjenci wcześniej leczeni ART)

 

 

FPV/RTV 2 × na

LPV/RTV 2 × na dobę

 

 

dobę

(N=103)

 

 

(N=107)

 

AAUCMB Analiza danych obserwowanych

Średnia (n)

Średnia (n)

Wszyscy pacjenci

 

-1,53 (105)

-1,76 (103)

1000–10 000 kopii/ml

-1,53 (41)

-1,43 (43)

>10 000–100 000 kopii/ml

-1,59 (45)

-1,81 (46)

>100 000 kopii/ml

-1,38 (19)

-2,61 (14)

FPV/RTV 2 × na dobę vs LPV/RTV 2 × na

AAUCMB średnia różnica (97,5% CI)

dobę

 

 

 

Wszyscy pacjenci

 

0,244 (-0,047, 0,536)

1000–10 000 kopii/ml

-0,104 (-0,550, 0,342)

>10 000–100 000 kopii/ml

0,216 (-0,213, 0,664)

>100 000 kopii/ml

1,232 (0,512, 1,952)

AAUCMB analiza danych obserwowanych

Średnia (n)

Średnia (n)

Wszyscy pacjenci

 

-1,53 (105)

-1,76 (103)

Liczba CD4

<50

-1,28 (7)

-2,45 (8)

 

-1,55 (98)

-1,70 (95)

 

<200

-1,68 (32)

-2,07 (38)

 

-1,46 (73)

-1,58 (65)

GSS na OBT1

-1,42 (8)

-1,91 (4)

 

-1,30 (35)

-1,59 (23)

 

-1,68 (62)

-1,80 (76)

Wszyscy pacjenci, analiza RD=F 2

n (%)

n (%)

Pacjenci (%) z HIV-1 RNA w osoczu

49 (46%)

52 (50%)

<50 kopii/ml

 

 

 

Pacjenci (%) z HIV-1 RNA w osoczu

62 (58%)

63 (61%)

<400 kopii/ml

 

 

 

Pacjenci ze zmianą w HIV-1 RNA w osoczu

62 (58%)

71 (69%)

>1 log10 od wartości początkowych

 

 

Zmiana w komórkach CD4 od wartości

Mediana (n)

Mediana (n)

początkowych (komórek/ l)

 

 

Wszyscy pacjenci

 

81 (79)

91 (85)

Przypisy: 1GSS na OBT: wynik oceny wrażliwości genotypowej na optymalne leczenie podstawowe GSS był uzyskany z zastosowaniem wytycznych ANRS 2007. 2RD=F: analiza typu “nawrót lub przerwanie leczenia oznacza niepowodzenie”, która jest równoważna TLOVR. FPV/RTV 2 × na dobę.

– fosamprenawir z rytonawirem 2 × na dobę, LPV/RTV 2 × na dobę. – lopinawir z rytonawirem 2 × na dobę.

Tabela 4: Badanie AAUCMB w 48. tygodniu według wyniku oceny wrażliwości genotypowej na zoptymalizowaną terapię podstawową i początkowej oporności na FPV/RTV

 

Badanie AAUCMB w 48. tgodniu (n)

 

GSS na OBT

Wszyscy pacjenci

Wrażliwi na FPV/RTV

Oporni na FPV/RTV

 

 

<4 mutacji z wyniku

4 mutacji z wyniku

-1,42 (8)

-1,83 (4)

-1,01 (4)

-1,30 (35)

-1,42 (29)

-0,69 (6)

 

 

 

-1,68 (62)

-1,76 (56)

-0,89 (6)

Wszyscy pacjenci

-1,53 (105)

-1,65 (89)

-0,85 (16)

Jak przedstawiono w powyższej tabeli – wirusy tylko 16 pacjentów wykazywały początkowo oporność na FPV/RTV według punktacji ANRS. Należy ostrożnie interpretować dane dotyczące tak małej grupy, w dalszej kolejności analizowane według podgrup GSS.

Brak wystarczających danych, aby zalecać fosamprenawir z rytonawirem u pacjentów uprzednio intensywnie leczonych.

Dzieci i młodzież w wieku powyżej 6 lat

Fosamprenawir w postaci tabletek i zawiesiny doustnej z rytonawirem, w skojarzeniu z NRTI, poddane zostały ocenie u dzieci i młodzieży, które przyjmowały wcześniej inhibitory protezy

i które ich wcześniej nie przyjmowały. Opis korzyści w tej grupie wiekowej pochodzi głównie z badania APV29005.

APV29005 jest otwartym, 48-tygodniowym badaniem dokonującym oceny profilu farmakokinetycznego, bezpieczeństwa stosowania i aktywności przeciwwirusowej fosamprenawiru z rytonawirem podawanych dwa razy na dobę pacjentom zakażonym HIV 1, w wieku od 2 do 18 lat, którzy przyjmowali wcześniej inhibitory protezy i którzy ich wcześniej nie przyjmowali. Wyniki zebrane w trakcie 48 tygodni tej terapii przedstawione są poniżej.

Do badania APV29005 zostało włączonych 30 pacjentów w wieku od lat 6 do 11 (z których większość leczona była fosamprenawirem z rytonawirem w dawce 18/3 mg/kg mc. dwa razy na dobę, lub według schematu przyjmowania tabletek, zalecanego dla dorosłych) oraz 40 pacjentów w wieku od 12 do

18 lat (z których większość była leczona schematem dawkowania przeznaczonym dla dorosłych).

Tabela 5. Charakterystyka początkowa i wyniki oceny skuteczności w 48. tygodniu w badaniu APV29005 w populacji ITT(E)

 

Pacjenci w wieku 6 do

Pacjenci w wieku 12 do

 

11lat

18 lat

 

N=30

N=40

Wartości początkowe

 

 

Status ART/PI, n (%)

 

 

Pacjenci, u których nie stosowano wcześniej

2 (7)

14 (35)

ART

 

 

Pacjenci, u których stosowano wcześniej

8 (27)

12 (30)

ART, a nie stosowano inhibitorów proteazy

 

 

Pacjenci, u których stosowano wcześniej

20 (67)

14 (35)

inhibitory proteazy

 

 

Mediana wcześniejszego trwania ART

 

 

(tygodnie)

 

 

NRTI

PI

Mediana HIV-1 RNA log10 kopii/ml w osoczu

4,6 (n=29)

4,7

>100 000 kopii/ml, n (%)

9 (31)

13 (33)

Mediana liczby komórek CD4/μl

Liczba CD4 < 350 komórek/μl, n (%)

10 (33)

27 (68)

Skuteczność

 

 

Pacjenci z HIV-1 RNA w osoczu

16 (53%)

25 (63%)

<400 kopii/ml, analiza stanu chwilowego

 

 

(„migawkowa”)

 

 

Mediana zmiany liczby komórek CD4

210 (n=21)

140 (n=35)

(komórek/μl) w stosunku do wartości

 

 

początkowych, analiza danych zaobserwowanych

Te dane były z kolei wzmocnione przez wspierające badanie APV2003; jakkolwiek stosowano schematy dawkowania różne od używanych w badaniu APV29005.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym, fosamprenawir jest szybko i prawie całkowicie hydrolizowany do amprenawiru i nieorganicznego fosforanu przed osiągnięciem krążenia ogólnego. Przemiana fosamprenawiru

do amprenawiru odbywa się głównie w nabłonku przewodu pokarmowego.

Właściwości farmakokinetyczne amprenawiru po podaniu jednoczesnym preparatu Telzir

z rytonawirem zostały ocenione u pacjentów zdrowych i u zakażonych HIV; nie stwierdzono istotnych różnic między obu grupami.

Obie postacie preparatu Telzir - tabletki i zawiesina, podawane na czczo, zapewniają równoważne wartości osoczowe AUC0-∞ amprenawiru, natomiast Telzir w postaci zawiesiny zapewnia o 14% wyższe Cmax w porównaniu do postaci w tabletkach. Jednakże biorównoważność nie mogła być wykazana dla zawiesiny doustnej podawanej z posiłkiem. Dlatego u dorosłych pacjentów Telzir

w postaci zawiesiny doustnej należy przyjmować ”na pusty żołądek” i bez posiłku (patrz punkt 4.2).

Wchłanianie

Po podaniu pojedynczej dawki fosamprenawiru, maksymalne stężenie amprenawiru w osoczu występuje około 2 godziny po podaniu. Wartość AUC fosamprenawiru wynosi zwykle mniej niż 1% wartości obserwowanej po podaniu amprenawiru. Bezwzględna biodostępność fosamprenawiru

nie została u ludzi określona.

Po doustnym podaniu wielokrotnych równoważnych dawek fosamprenawiru i amprenawiru, obserwowano podobne wartości AUC; jednakże dla fosamprenawiru wartości Cmax były około 30% niższe, a wartości Cmin były około 28% wyższe.

Jednoczesne stosowanie rytonawiru z fosamprenawirem zwiększa AUC amprenawiru około dwukrotnie i C ,ss w osoczu około 4- do 6-krotnie w porównaniu do podawania samego fosamprenawiru.

Po doustnym podaniu wielokrotnych dawek fosamprenawiru 700 mg z rytonawirem 100 mg

dwa razy na dobę, amprenawir był szybko wchłaniany ze średnią geometryczną (95% CI) stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmax) wynoszącego 6,08 (5,38 - 6,86) µg/ml, występującą około 1,5 (0,75-5,0) godziny po podaniu (tmax). Stężenie minimalne amprenawiru w stanie stacjonarnym (Cmin) wynosiło około 2,12 (1,77-2,54) µg/ml, a AUCo-tau wynosiło 39,6 (34,5-45.3) h·g/ml.

Podawanie fosamprenawiru w postaci zawiesiny doustnej z posiłkiem wysokotłuszczowym (967 kcal, 67 gramów tłuszczu, 33 gramy białka, 58 gramów węglowodanów) zmniejszyło wartość AUC(0- ) amprenawiru w osoczu o 28% a Cmax o 46% oraz opóźniło Tmax o 0.72 h. W przypadku pacjentów dorosłych, fosamprenawir w postaci zawiesiny doustnej powinien być zażywany bez posiłku

i na ”pusty żołądek”. W przypadku dzieci i młodzieży fosamprenawir w postaci zawiesiny doustnej powinien być zażywany z posiłkiem. Zalecenia dotyczące dawkowania dla tej populacji uwzględniają zaobserwowany wpływ posiłku (patrz punkt 4.2).

Jednoczesne podawanie amprenawiru z sokiem grejpfrutowym nie wiązało się z istotnymi klinicznie zmianami parametrów farmakokinetyki amprenawiru w osoczu.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji amprenawiru po podaniu preparatu Telzir wynosi około 430 l (6 l/kg

w przeliczeniu na 70 kg masy ciała) co sugeruje, że duży udział w objętości dystrybucji ma swobodne przenikanie amprenawiru do tkanek otaczających układ krwionośny. Te wartości zmniejszają się

o około 40% podczas podawania preparatu Telzir razem z rytonawirem, głównie z powodu wzrostu biodostępności amprenawiru.

W badaniach in vitro wiązanie amprenawiru z białkami wynosi w przybliżeniu 90%. Jest on związany z kwaśną glikoproteiną -1 (AAG) i albuminą, ale ma większe powinowactwo do AAG. Stężenie AAG ulega obniżeniu podczas leczenia przeciwretrowirusowego. Te zmiany powodują obniżenie stężenia całkowitego substancji czynnych w osoczu, jednakże zawartość niezwiązanego amprenawiru, który jest cząstką aktywną, wydaje się nie zmieniać.

Przenikanie amprenawiru do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) u ludzi jest nieznaczne.

Amprenawir wydaje się przenikać do nasienia. Rzeczywiste stężenie w nasieniu jest niższe, niż stężenie amprenawiru w osoczu.

Biotransformacja

Fosamprenawir po podaniu doustnym jest szybko i prawie całkowicie hydrolizowany do amprenawiru i nieorganicznych fosforanów, po wchłonięciu przez nabłonek przewodu pokarmowego. Amprenawir jest głównie metabolizowany w wątrobie i mniej niż w 1% wydalany w postaci niezmienionej

z moczem. Główna droga metabolizmu odbywa się z udziałem enzymu cytochromu P4503A4.

Metabolizm amprenawiru jest hamowany przez rytonawir poprzez hamowanie CYP3A4, w wyniku czego następuje zwiększenie stężenia amprenawiru w osoczu. Dodatkowo amprenawir jest także inhibitorem enzymu CYP 3A4, chociaż w mniejszym stopniu, niż rytonawir. Dlatego też leki, które są induktorami, inhibitorami i substratami CYP3A4 należy stosować z dużą ostrożnością podczas jednoczesnego podawania z preparatem Telzir i rytonawirem (patrz punkt 4.3 i 4.5).

Wydalanie

Po podaniu preparatu Telzir okres półtrwania amprenawiru wynosi 7,7 godziny. Podczas jednoczesnego podawania preparatu Telzir z rytonawirem okres półtrwania amprenawiru wzrasta do 15-23 godzin. Główna droga eliminacji amprenawiru prowadzi przez metabolizm wątrobowy i mniej niż 1% jest wydalany w postaci nie zmienionej z moczem i amprenawiru nie wykrywa się

w kale. Po podaniu doustnym amprenawiru metabolity pochodzące z około 14% dawki wykrywa się w moczu i około 75% w kale.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

W badaniu klinicznym oceniającym właściwości farmakokinetyczne fosamprenawiru u dzieci i młodzieży, osiem osób w wieku od 12 do 18 lat otrzymywało standardową dla dorosłych dawkę fosamprenawiru w postaci tabletek, wynoszącą 700 mg dwa razy na dobę (z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę). W porównaniu do historycznej populacji dorosłych otrzymujących dwa razy na dobę dawki 700 mg fosamprenawiru i 100 mg rytonawiru, u pacjentów w wieku od 12 do 18 lat zaobserwowano o 20 % niższe poziomy APV AUC(0-24), o 23 % niższe Cmax, i o 20 % niższe wartości Cmin w osoczu. U dzieci w wieku od 6 do 11 lat (n=9) dwa razy na dobę dawki 18 mg/kg mc. fosamprenawiru i 3 mg/kg mc. rytonawiru zaobserwowano o 26 % wyższą wartość AUC(0-24)

i podobne wartości Cmax i Cmin do historycznej populacji dorosłych otrzymujących dwa razy na dobę dawki 700 mg fosamprenawiru i 100 mg rytonawiru

APV20002 to 48-tygodniowe, otwarte badanie Fazy II, poddające ocenie właściwości farmakokinetyczne, bezpieczeństwo, tolerancję i aktywność przeciwwirusową fosamprenawiru z rytonawirem lub bez rytonawiru u dzieci i młodzieży w wieku od 4 tygodni do < 2 lat.

W porównaniu do historycznej populacji dorosłych otrzymujących dwa razy na dobę dawki 700 mg fosamprenawiru i 100 mg rytonawiru, w podgrupie pięciorga dzieci w wieku od 6 do <24 miesięcy otrzymujących dwa razy na dobę dawki 45 mg /kg m.c. fosamprenawiru i 7 mg/kg m.c. rytonawiru

wykazano, że pomimo ok. 5-krotnego zwiększenia dawek fosamprenawiru i rytonawiru w mg/kg m.c., wartość AUC(0- ) amprenawiru w osoczu była o ok. 48 % mniejsza, Cmax o 26 % mniejsze, a wartość C o 29 % mniejsza u tych dzieci. Niemożliwe jest podanie zaleceń dotyczących dawkowania u bardzo małych dzieci (poniżej 2 lat) i nie zaleca się podawania produktu Telzir z rytonawirem w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Właściwości farmakokinetyczne fosamprenawiru w skojarzeniu z rytonawirem nie były badane u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Zaburzenie czynności nerek

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek nie zostali poddani specjalistycznym badaniom. Mniej niż

1% dawki terapeutycznej amprenawiru jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Klirens nerkowy rytonawiru jest również nieznaczny, dlatego też wpływ zaburzenia czynności nerek

na wydalanie amprenawiru i rytonawiru powinien być minimalny.

Zaburzenie czynności wątroby

Fosamprenawir u ludzi jest przekształcany do amprenawiru. Główna droga eliminacji amprenawiru i rytonawiru odbywa się z udziałem metabolizmu wątrobowego.

Farmakokinetyka amprenawiru w osoczu była oceniana w 14-dniowym badaniu powtarzanych dawek u dorosłych zakażonych HIV-1 z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, otrzymujących fosamprenawir z rytonawirem w porównaniu do odpowiadających im pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.

U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (punktacja Child-Pugh: 5-6) dawkowanie fosamprenawiru 700 mg dwa razy na dobę wraz ze zmniejszoną częstością podawania rytonawiru do 100 mg raz na dobę zapewniało nieco większe Cmax amprenawiru w osoczu (17%), nieco większe

AUC(0-12) amprenawiru w osoczu (22%), podobne wartości C12 całkowitego amprenawiru w osoczu i o około 117% większe wartości C12 niezwiązanego amprenawiru w osoczu w porównaniu

z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby, otrzymujących dwa razy na dobę dawki 700 mg fosamprenawiru i 100 mg rytonawiru.

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (punktacja Child-Pugh: 7-9), zmniejszona dawka fosamprenawiru do 450 mg dwa razy na dobę wraz ze zmniejszoną częstością podawania rytonawiru do 100 mg raz na dobę powodowały uzyskanie podobnych Cmax i AUC(0-12) amprenawiru w osoczu, ale o około 35% mniejsze wartości całkowitego C12 amprenawiru w osoczu i o około 88% większe wartości C12 niezwiązanego amprenawiru w osoczu w porównaniu

z wartościami uzyskanymi u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, otrzymujących dwa razy na dobę typowe dawki 700 mg fosamprenawiru i 100 mg rytonawiru. Przewidywane poziomy ekspozycji opierają się na wynikach ekstrapolacji danych uzyskanych po podaniu osobom z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby fosamprenawiru w dawce 300 mg dwa razy na dobę i rytonawiru w dawce 100 mg raz na dobę.

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (punktacja Child-Pugh: 10-13) zmniejszona dawka fosamprenawiru 300 mg dwa razy na dobę wraz ze zmniejszoną częstością podawania rytonawiru 100 mg jeden raz na dobę powodowało mniejsze o 19% Cmax amprenawiru w osoczu,

o 23% mniejsze AUC (0-12) i o 38% mniejsze wartości C12, ale podobne wartości C12 niezwiązanego amprenawiru w osoczu w porównaniu z wartościami uzyskanymi u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, otrzymujących dwa razy na dobę typowe dawki 700 mg fosamprenawiru i 100 mg rytonawiru. Pomimo zmniejszenia częstości dawkowania rytonawiru pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby mieli o 64% większe Cmax rytonawiru, o 40% większe AUC(0-24) rytonawiru i o 38% większe C12 rytonawiru niż uzyskane u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących dwa razy na dobę typowe dawki 700 mg fosamprenawiru i 100 mg

rytonawiru.

Fosamprenawir z rytonawirem był w zasadzie dobrze tolerowany przez pacjentów

z łagodnym,umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, a te sposoby leczenia miały podobny profil działań niepożądanych i wyników laboratoryjnych do wcześniej uzyskanych

w badaniach pacjentów zakażonych HIV-1 z prawidłową czynnością wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność była podobna jak amprenawiru i występowała, gdy osoczowy poziom narażenia

na amprenawir był niższy niż występujący u ludzi po zastosowaniu fosamprenawiru w skojarzeniu z rytonawirem w zalecanych dawkach.

W badaniach toksyczności u dorosłych szczurów i psów, którym podawano wielokrotne dawki fosamprenawiru, występowały zaburzenia żołądkowo-jelitowe (ślinotok, wymioty, luźne i płynne stolce) i zmiany wątrobowe (przyrost masy wątroby, wzrost aktywności enzymów wątrobowych w surowicy i mikroskopowe zmiany, w tym martwica hepatocytów).

W badaniach toksycznego wpływu fosamprenawiru na rozrodczość, przeprowadzonych u szczurów, nie obserwowano wpływu na płodność samców, natomiast u samic obserwowano zmniejszenie masy macicy ciężarnej, liczby ciałek żółtych jajnika i liczby miejsc implantacji w macicy. U ciężarnych samic szczurów i królików nie obserwowano istotnego wpływu na rozwój zarodków i płodów. Jednakże liczba poronień była zwiększona. U królików poziom ekspozycji ogólnoustrojowej

po podaniu wysokich dawek przekraczał tylko 0,3 razy ekspozycję występującą po maksymalnych dawkach stosowanych u ludzi, dlatego też wpływ toksyczny fosamprenawiru na rozwój nie został w pełni określony. U szczurów narażonych na działanie fosamprenawiru w okresie

przed- i pourodzeniowym potomstwo wykazywało upośledzenie rozwoju fizycznego

i czynnościowego i mniejszy wzrost. Przeżywalność potomstwa była mniejsza. Ponadto zmniejszoną liczbę miejsc implantacji na litr i wydłużenie okresu ciąży obserwowano u potomstwa rozmnażającego się po osiągnięciu dojrzałości.

Fosamprenawir nie wykazywał wpływu mutagennego ani genotoksycznego w testach standardowych badań in vivo i in vitro. W długoterminowych badaniach kancerogenności z użyciem fosamprenawiru u myszy i szczurów obserwowano zwiększenie występowania gruczolaków i raków wywodzących się z komórek wątrobowych u myszy, narażonych w stopniu odpowiadającym od 0,1 do 0,3 wartości narażenia występującego u ludzi otrzymujących 700 mg fosamprenawiru i 100 mg rytonawiru

2 razy na dobę, oraz wzrost gruczolaków wątroby i gruczolaków z pęcherzykowych komórek tarczycy u szczurów, narażonych w stopniu odpowiadającym od 0,3 do 0,6 wartości narażenia występującego u ludzi otrzymujących 700 mg fosamprenawiru i 100 mg rytonawiru 2 razy na dobę. Znaczenie dla ludzi obserwacji dotyczących komórek wątrobowych u gryzoni jest niejednoznaczne; jednakże nie ma dowodów z badań klinicznych oraz z zastosowania w leczeniu, świadczących o znaczeniu klinicznym tych obserwacji. Badania powtarzanych dawek fosamprenawiru u szczurów wywołały skutki zgodne z indukcją enzymów wątrobowych, co sprzyja powstawaniu nowotworów tarczycy u szczurów. Potencjał wywoływania guzów tarczycy jest uważany za specyficzny dla gatunku. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest nieznane. Wyłącznie u szczurów nasilenie hiperplazji komórek śródmiąższowych wystąpiło u samców, narażonych w stopniu odpowiadającym połowie wartości narażenia występującego u ludzi i zwiększenie gruczolakoraków endometrium w macicy samic, narażonych w stopniu odpowiadającym 1,1 wartości występującej u ludzi. Częstość występowania zmian w endometrium była nieznacznie większa niż u osobników kontrolnych, ale mieściła się

w przedziale wartości początkowych dla samic szczurów. Znaczenie dla ludzi występowania tych gruczolakoraków endometrium nie jest jednoznaczne. Jednakże nie ma dowodów, zarówno z badań klinicznych, jak i z obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu, świadczących o znaczeniu klinicznym tych wyników.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Hypromeloza

Sukraloza

Glikol propylenowy

Metylu parahydroksybenzoesan

Propylu parahydroksybenzoesan

Polisorbat 80

Dwuwodny chlorek wapnia

Sztuczny aromat winogronowej gumy do żucia

Naturalny aromat miętowy

Woda oczyszczona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

2 lata.

Wyrzucić 28 dni po pierwszym otwarciu.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie zamrażać.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczonym przed dziećmi, zawierająca 225 mililitrów zawiesiny doustnej. Opakowanie zawiera także strzykawkę dozującą o pojemności 10 ml składającą się z polipropylenowego cylindra z podziałką ml

i polietylenowego tłoka oraz polietylenowy łącznik do połączenia strzykawki z butelką.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania pozostałości leku

Wszelie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford, Middlesex, TW8 9GS

Wielka Brytania

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/04/282/002

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12 lipca 2004 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 15 maja 2009

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji ds. Produktów Leczniczych (EMA) http://www.ema.europa.eu

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę