Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Temomedac (temozolomide) – Charakterystyka produktu leczniczego - L01AX03

Updated on site: 10-Oct-2017

Nazwa lekarstwaTemomedac
Kod ATCL01AX03
Substancjatemozolomide
Producentmedac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Temomedac 5 mg kapsułki twarde

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka twarda zawiera 5 mg temozolomidu (temozolomidum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda kapsułka twarda zawiera 87 mg bezwodnej laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka twarda (kapsułki).

Kapsułki twarde (o długości około 16 mm) mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku wydrukowano dwa paski zielonym tuszem. Na dolnej części znajduje się napis „T 5 mg” wydrukowany zielonym tuszem.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Temomedac jest wskazany w leczeniu:

dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w skojarzeniu z radioterapią, a następnie w monoterapii

dzieci od 3 lat, młodzieży oraz pacjentów dorosłych z glejakiem złośliwym, jak glejak wielopostaciowy lub gwiaździak anaplastyczny, wykazującym wznowę lub progresję po standardowym leczeniu.

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Temomedac powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy z doświadczeniem w onkologicznym leczeniu guzów mózgu.

Leczenie przeciwwymiotne może być zastosowane (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Dorośli z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Temomedac podaje się w skojarzeniu z celowaną radioterapią (okres leczenia skojarzonego) a następnie podaje się do 6 cykli temozolomidu (TMZ) w monoterapii (okres monoterapii).

Okres leczenia skojarzonego

TMZ podaje się doustnie w dawce 75 mg/m² pc. na dobę przez 42 dni w skojarzeniu z celowaną radioterapią (60 Gy podane w 30 dawkach). Nie zaleca się zmniejszania dawki, ale biorąc pod uwagę ocenianą raz w tygodniu toksyczność hematologiczną i pozahematologiczną opóźnia się podanie kolejnej dawki lub zaprzestaje się podawania TMZ. Skojarzone leczenie TMZ można kontynuować przez 42 dni (do 49 dni), jeśli są spełnione wszystkie wymienione warunki:

całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l

liczba płytek ≥ 100 x 109/l

toksyczność pozahematologiczna wg CTC (ang. Common Toxicity Criteria - CTC) ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów).

W czasie leczenia należy raz w tygodniu wykonywać badania krwi (morfologia). Należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać podawania TMZ w czasie leczenia skojarzonego zgodnie z kryteriami toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej podanymi w Tabeli 1.

Tabela 1. Przerwanie lub zaprzestanie podawania TMZ w czasie skojarzonego leczenia radioterapią i TMZ

Toksyczność

TMZ przerwaniea

TMZ zaprzestanie

Całkowita liczba granulocytów

≥ 0,5 i < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

obojętnochłonnych

 

 

Liczba płytek

≥ 10 i < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Toksyczność pozahematologiczna wg

Stopień 2 CTC.

Stopień 3. lub 4.

CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i

 

 

wymiotów)

 

 

a:Leczenie skojarzone TMZ można kontynuować, gdy wszystkie z wymienionych warunków są spełnione: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l, liczba płytek ≥ 100 x 109/l, toksyczność pozahematologiczna wg CTC ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów).

Okres monoterapii

Cztery tygodnie po zakończeniu leczenia skojarzonego TMZ i radioterapią, rozpoczyna się monoterapię TMZ, stosując do 6 cykli. W 1. cyklu monoterapii podaje się dawkę 150 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni, po których następuje 23 dniowa przerwa w podawaniu leku. Na początku 2. cyklu dawkę zwiększa się do 200 mg/m² pc., o ile toksyczność pozahematologiczna wg CTC w czasie

1. cyklu była ≤ Stopniowi 2. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów), całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l i liczba płytek ≥ 100 x 109/l. Jeśli nie zwiększono dawki w 2. cyklu, nie należy zwiększać jej w kolejnych cyklach. Raz zwiększona do 200 mg/m² pc. na dobę dawka jest stosowana w 5 pierwszych kolejnych dniach każdego następnego cyklu, o ile nie wystąpią działania toksyczne. W okresie monoterapii należy zmniejszać dawkę lub zaprzestać podawania produktu leczniczego, kierując się wytycznymi zawartymi w Tabelach 2. i 3.

W czasie leczenia należy wykonywać badania krwi (morfologia) w 22. dniu cyklu (21 dni po podaniu pierwszej dawki TMZ). Dawkę należy zmniejszyć lub zaprzestać podawania produktu leczniczego, kierując się danymi zawartymi w Tabeli 3.

Tabela 2. Poziomy dawek TMZ w czasie monoterapii

Poziom dawki

Dawka TMZ

Uwagi

 

(mg/m² pc./dobę)

 

 

 

 

–1

Zmniejszenie z powodu wcześniejszej toksyczności

 

 

 

Dawka w czasie 1. cyklu

 

 

 

Dawka w czasie 2. - 6. cyklu, jeśli brak toksyczności

 

 

 

Tabela 3. Zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia TMZ w czasie monoterapii

Toksyczność

Zmniejszenie dawki TMZ o 1

Zaprzestanie podawania

 

pozioma

TMZ

Całkowita liczba granulocytów

< 1,0 x 109/l

patrz b

obojętnochłonnych

 

 

Liczba płytek

< 50 x 109/l

patrz b

Toksyczność pozahematologiczna wg

Stopień 3

Stopień 4.b

CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i

 

 

wymiotów)

 

 

a:poziom dawki TMZ wymieniony w Tabeli 2.

b:należy przerwać podawanie TMZ, jeśli:

poziom dawki -1 (100 mg/m² pc.) w dalszym ciągu powoduje dużą toksyczność

po zmniejszeniu dawki pojawia się ten sam 3. Stopień toksyczności pozahematologicznej (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów).

Dorośli pacjenci i dzieci w wieku 3 lat lub starsze z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję

Cykl leczenia obejmuje 28 dni. Pacjentom nie poddawanym wcześniej chemioterapii TMZ podaje się lek doustnie w dawce 200 mg/m² pc. raz na dobę przez pierwsze 5 dni, po których następuje

23 dniowa przerwa w leczeniu (w sumie 28 dni). U pacjentów poddawanych wcześniej chemioterapii początkowa dawka wynosi 150 mg/m² pc. raz na dobę i może być zwiększona w drugim cyklu do 200 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni pod warunkiem, że nie występuje toksyczność hematologiczna (patrz punkt 4.4).

Populacje szczególne

Dzieci i młodzież

U dzieci w wieku 3 lat lub starszych TMZ stosuje się wyłącznie w glejaku złośliwym wykazującym wznowę lub progresję. U tych dzieci dane te są bardzo ograniczone (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Nie ma dostępnych danych.

Pacjenci z niewydolnością wątroby i nerek

Farmakokinetyka temozolomidu była porównywalna u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego temozolomid u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa C Childa) oraz z niewydolnością nerek. Biorąc pod uwagę farmakokinetyczne właściwości temozolomidu mało prawdopodobna jest konieczność zmniejszenia dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu zaawansowania. Jednakże, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania temozolomidu u tych pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów w wieku 19 - 78 lat wskazuje, że wiek nie ma wpływu na klirens TMZ. Jednakże u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) może występować zwiększone ryzyko neutropenii i trombocytopenii (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Preparat Temomedac kapsułki twarde należy podawać na czczo.

Kapsułki należy połykać w całości popijając szklanką wody. Nie wolno ich otwierać ani rozgryzać.

Jeśli po podaniu leku wystąpią wymioty, nie należy podawać drugiej dawki leku w tym samym dniu.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nadwrażliwość na dakarbazynę (DTIC).

Ciężka mielosupresja (patrz punkt 4.4).

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zakażenia oportunistyczne i reaktywacja zakażeń

Podczas leczenia temozolomidem obserwowano zakażenia oportunistyczne (takie jak zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii) i reaktywację zakażeń (np. wirusami zapalenia wątroby typu B lub cytomegalii) (patrz punkt 4.8).

Zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii

W pilotażowym badaniu dotyczącym przedłużonego 42 dniowego schematu podawania stwierdzono, że pacjenci, którzy otrzymywali TMZ w skojarzeniu z radioterapią byli szczególnie narażeni na wystąpienie zapalenia płuc spowodowanego przez Pneumocystis jirovecii (ang. Pneumocystis jirovecii pneumonia - PCP). Dlatego konieczne jest zastosowanie środków zapobiegających zapaleniu płuc spowodowanemu przez PCP u wszystkich pacjentów otrzymujących TMZ w skojarzeniu z radioterapią w 42 dniowym schemacie leczenia (maksymalnie do 49 dni) bez względu na liczbę limfocytów. Jeśli wystąpi limfopenia profilaktykę stosuje się do czasu, kiedy limfopenia

jest ≤ Stopniowi 1.

Częstość występowania PCP może być większa, gdy TMZ stosuje się w schemacie dłuższego podawania. Jednakże, należy dokładnie kontrolować wszystkich pacjentów czy nie rozwija się u nich PCP. Dotyczy to w szczególności pacjentów leczonych równocześnie steroidami. U pacjentów stosujących TMZ zgłaszano przypadki niewydolności oddechowej zakończonej zgonem,

w szczególności w skojarzeniu z deksametazonem lub innymi steroidami.

Wirusowe zapalenie wątroby typu B

Zgłaszano występowanie zapalenia wątroby na skutek reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, w niektórych przypadkach skutkującego zgonem pacjenta. W przypadku pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w celu wykrycia obecności wirusa zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywnym zapaleniem wątroby), przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z ekspertem w dziedzinie chorób wątroby. Podczas leczenia pacjentów należy monitorować i wdrażać odpowiednie postępowanie.

Opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących temzolomid w skojarzeniu z radioterapią, w tym podczas jednoczesnego stosowania steroidów, obserwowano przypadki opryszczkowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (w tym także przypadki śmiertelne).

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych TMZ (patrz punkt 4.8) stwierdzano uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby, zakończoną zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać testy czynnościowe wątroby. Jeśli ich wyniki nie są prawidłowe, przed rozpoczęciem leczenia temozolomidem lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka leczenia temozolomidem, w tym

możliwości wystąpienia niewydolności wątroby zakończonej zgonem. U pacjentów przechodzących 42-dniowy cykl leczenia, testy czynnościowe wątroby należy powtórzyć w połowie cyklu.

U wszystkich pacjentów testy czynnościowe wątroby należy wykonać po zakończeniu każdego cyklu leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły istotne nieprawidłowości czynności wątroby, lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia. Toksyczność temozolomidu

w stosunku do wątroby może wystąpić po kilku tygodniach lub nawet po dłuższym czasie po ostatnim leczeniu temozolomidem.

Nowotwory złośliwe

Bardzo rzadko obserwowano przypadki zespołu mielodysplastycznego i wtórne nowotwory złośliwe, w tym białaczkę szpikową (patrz punkt 4.8).

Leczenie przeciwwymiotne

Nudności i wymioty są bardzo często związane z leczeniem TMZ.

Leczenie przeciwwymiotne może być wdrożone przed lub po podaniu TMZ.

Dorośli pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Zaleca się, aby leki przeciwwymiotne były podane w leczeniu skojarzonym przed zastosowaniem pierwszej dawki TMZ. Bardzo wskazane jest, aby były podane w czasie monoterapii.

Pacjenci z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję

Pacjenci, u których występowały podczas poprzednich cykli leczenia ciężkie wymioty (Stopień 3 lub 4) mogą wymagać leczenia przeciwwymiotnego.

Parametry laboratoryjne

U pacjentów leczonych temozolamidem może wystąpić zahamowanie czynności szpiku, w tym z długotrwałą pancytopenią, która może prowadzić do niedokrwistości aplastycznej, czasem ze

skutkiem śmiertelnym. W niektórych przypadkach ocenę komplikuje jednoczesne podawanie leków, stosowanych w terapii niedokrwistości aplastycznej, w tym karbamazepiny, fenytoiny oraz sulfametoksazolu/trimetoprymu. Przed podaniem leku wartości następujących parametrów laboratoryjnych muszą wynosić: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l a liczba płytek ≥ 100 x 109/l. W 22 dniu (21 dni po podaniu pierwszej dawki leku) lub w ciągu

48 godzin od tego dnia, należy oznaczyć całkowitą liczbę krwinek, a następnie oznaczać co tydzień, do czasu, gdy całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągnie wartość > 1,5 x 109/l, a liczba płytek > 100 x 109/l. Jeśli podczas któregokolwiek cyklu chemioterapii całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się < 1,0 x 109/l lub liczba płytek będzie < 50 x 109/l, w następnym cyklu dawki leku należy zmniejszyć o jeden poziom (patrz punkt 4.2). Poziomy dawkowania obejmują 100 mg/m² pc., 150 mg/m² pc. i 200 mg/m² pc. Najmniejszą zalecaną dawką jest 100 mg/m² pc..

Dzieci i młodzież

Nie ma doświadczeń klinicznych w stosowaniu TMZ u dzieci poniżej 3 lat. Dane dotyczące stosowania leku u dzieci starszych i młodzieży są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.2 i 5.1).

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat)

U pacjentów w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia neutropenii i trombocytopenii wydaje się być zwiększone w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dlatego należy zwrócić szczególną uwagę podczas stosowania TMZ u pacjentów w podeszłym wieku.

Stosowanie u mężczyzn

Należy poinformować mężczyzn leczonych TMZ, że nie należy poczynać dziecka podczas leczenia i nie krócej niż przez 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki TMZ, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.6).

Laktoza

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W pojedynczym badaniu klinicznym fazy I, podanie TMZ z ranitydyną nie miało wpływu na wielkość wchłaniania temozolomidu lub narażenie na jego aktywny metabolit monometylotriazenoimidazolo-karboksamid (MTIC).

Podanie TMZ z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości Cmax o 33 % i wartości pola pod krzywą (AUC) o 9 %. Ponieważ nie można wykluczyć, że zmiany Cmax mają znaczenie kliniczne, produkt leczniczy Temomedac nie powinien być stosowany z pokarmem.

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej w II fazie badań klinicznych, stwierdzono, że jednoczesne podanie z deksametazonem, prochlorperazyną, fenytoiną, karbamazepiną, ondansetronem, antagonistami receptora H2 lub fenobarbitalem nie zmieniało klirensu TMZ. Podanie w skojarzeniu z kwasem walproinowym spowodowało niewielkie, ale istotne statystycznie zmniejszenie klirensu TMZ.

Nie przeprowadzono badań mających na celu określenie wpływu TMZ na metabolizm lub eliminację innych leków. Ze względu na to, że TMZ nie jest metabolizowany w wątrobie i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby mógł mieć wpływ na farmakokinetykę innych produktów leczniczych (patrz punkt 5.2).

Stosowanie TMZ w skojarzeniu z innymi lekami mioelosupresyjnymi może zwiększać prawdopodobieństwo mielosupresji.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania temozolomidu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach przedklinicznych na szczurach i królikach otrzymujących TMZ w dawce 150 mg/m² pc. wykazano działanie teratogenne i(lub) uszkadzające płód (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować produktu leczniczego Temomedac u kobiet w ciąży. W razie konieczności rozważenia stosowania leku podczas ciąży, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy TMZ przenika do mleka ludzkiego; dlatego też, należy przerwać karmienie piersią w chwili rozpoczęcia leczenia TMZ.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu.

Płodność męska

TMZ może wywierać działanie genotoksyczne. Dlatego należy poinformować mężczyzn leczonych TMZ, że powinni unikać poczęcia dziecka podczas leczenia i nie krócej niż przez 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki TMZ, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia TMZ.

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Temozolomid wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na zmęczenie i senność (patrz punkt 4.8).

4.8Działania niepożądane

Doświadczenie uzyskane w badaniach klinicznych

U pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym leczonych TMZ w skojarzeniu z radioterapią lub w monoterapii poprzedzonej radioterapią, lub w monoterapii u pacjentów z glejakiem wykazującym wznowę czy progresję, bardzo często występującymi działaniami niepożądanymi były: nudności, wymioty, zaparcia, jadłowstręt, bóle głowy i zmęczenie. Drgawki bardzo często występowały u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym otrzymujących monoterapię. Wysypka bardzo często występowała u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym otrzymujących TMZ równocześnie z radioterapią lub w monoterapii, zaś często występowała w przypadku glejaka wykazującego wznowę. Większość odchyleń w parametrach hematologicznych (stopnia 3. i 4.) zgłaszano często lub bardzo często w obu wskazaniach (Tabela 4 i 5). Prezentowane są one po każdej tabeli.

Zdarzenia niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów narządowych i częstości. Częstość uporządkowano wg następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy

W Tabeli 4 zebrano zdarzenia niepożądane występujące w okresie leczenia skojarzonego i okresie monoterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym.

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie leczenia skojarzonego i monoterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Klasyfikacja układów

TMZ w skojarzeniu z radioterapią

Monoterapia TMZ

i narządów

n = 288*

n = 224

 

 

 

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

 

 

 

 

Często:

Zakażenia, opryszczka zwykła, zakażenie

Zakażenia, kandydoza jamy ustnej

 

ran, zapalenie gardła, kandydoza jamy

 

 

ustnej

 

Niezbyt często:

 

Opryszczka zwykła, półpasiec,

 

 

objawy grypopodobne

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

 

 

 

 

Często:

Neutropenia, trombocytopenia,

Gorączka neutropeniczna,

 

limfopenia, leukopenia

trombocytopenia, niedokrwistość,

 

 

leukopenia

 

 

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie leczenia skojarzonego i monoterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Klasyfikacja układów

TMZ w skojarzeniu z radioterapią

Monoterapia TMZ

i narządów

n = 288*

n = 224

 

 

 

Niezbyt często:

Gorączka neutropeniczna, niedokrwistość

Limfopenia, wybroczyny

 

 

 

Zaburzenia endokrynologiczne

 

 

 

 

Niezbyt często:

Objawy przypominające zespół Cushinga

Objawy przypominające zespół

 

 

Cushinga

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

 

 

 

 

Bardzo często:

Jadłowstręt

Jadłowstręt

 

 

 

Często:

Hiperglikemia, zmniejszenie masy ciała

Zmniejszenie masy ciała

 

 

 

Niezbyt często:

Hipokaliemia, zwiększenie aktywności

Hiperglikemia, zwiększenie masy

 

fosfatazy alkalicznej, zwiększenie masy

ciała

 

ciała

 

Zaburzenia psychiczne

 

 

 

 

 

Często:

Lęk, labilność emocjonalna, bezsenność

Lęk, depresja, labilność

 

 

emocjonalna, bezsenność

Niezbyt często:

Pobudzenie, apatia, zaburzenia

Omamy, amnezja

 

zachowania, depresja, omamy

 

Zaburzenia układu nerwowego

 

 

 

 

Bardzo często:

Ból głowy

Drgawki, ból głowy

 

 

 

Często:

Drgawki, zmniejszenie świadomości,

Niedowład połowiczny, afazja,

 

senność, afazja, zaburzenia równowagi,

zaburzenia równowagi, senność,

 

zawroty głowy, splątanie, zaburzenia

splątanie, zawroty głowy,

 

pamięci, zaburzenia koncentracji,

zaburzenia pamięci, zaburzenia

 

neuropatia, parastezje, zaburzenia mowy,

koncentracji, dysfazja, zaburzenia

 

drżenia

neurologiczne (nieokreślone),

 

 

neuropatia, neuropatia obwodowa,

 

 

parestezje, zaburzenia mowy,

 

 

drżenia

Niezbyt często:

Stan padaczkowy, zaburzenia

Porażenie połowicze, ataksja,

 

pozapiramidowe, niedowład połowiczy,

zaburzenia koordynacji,

 

ataksja, zaburzenia zdolności

zaburzenia chodzenia,

 

poznawczej, dysfazja, zaburzenia

nadwrażliwość na dotyk,

 

chodzenia, nadwrażliwość na dotyk,

zaburzenia czucia

 

zmniejszenie wrażliwości na dotyk,

 

 

zaburzenia neurologiczne (nieokreślone),

 

 

neuropatia obwodowa

 

Zaburzenia oka

 

 

 

 

 

Często:

Zamglone widzenie

Ubytki w polu widzenia,

 

 

zamglone widzenie, dwojenie

Niezbyt często:

Zaniewidzenie połowicze, zmniejszenie

Zmniejszenie ostrości wzroku, ból

 

ostrości wzroku, zaburzenia widzenia,

gałki ocznej, suchość gałki ocznej

 

ubytki w polu widzenia, ból gałki ocznej

 

Zaburzenia ucha i błędnika

 

 

 

 

Często:

Zaburzenia słuchu

Zaburzenia słuchu, szumy uszne

 

 

 

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie leczenia skojarzonego i monoterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Klasyfikacja układów

 

TMZ w skojarzeniu z radioterapią

Monoterapia TMZ

i narządów

 

n = 288*

n = 224

 

 

 

 

Niezbyt często:

 

Zapalenie ucha środkowego, szumy

Głuchota, zawroty głowy, ból

 

 

uszne, nadwrażliwość na dźwięki, ból

ucha

 

 

ucha

 

Zaburzenia serca

 

 

 

 

 

 

 

Niezbyt często:

 

Kołatanie serca

 

 

 

 

 

Zaburzenia naczyniowe

 

 

 

 

 

Często:

 

Krwotok, obrzęk, obrzęk nóg

Krwotok, zakrzepica żył

 

 

 

głębokich, obrzęk nóg

Niezbyt często:

 

Krwotok mózgowy, nadciśnienie

Zator tętnicy płucnej, obrzęk,

 

 

 

obrzęki obwodowe

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

 

 

 

 

Często:

 

Duszność, kaszel

Duszność, kaszel

 

 

 

 

Niezbyt często:

 

Zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg

Zapalenie płuc, zapalenie zatok,

 

 

oddechowych, przekrwienie błony

zakażenie górnych dróg

 

 

śluzowej nosa

oddechowych, zapalenie oskrzeli

Zaburzenia żołądka i jelit

 

 

 

 

Bardzo często:

 

Zaparcie, nudności, wymioty

Zaparcie, nudności, wymioty

 

 

 

 

Często:

 

Zapalenie jamy ustnej, biegunka, ból

Zapalenie jamy ustnej, biegunka,

 

 

brzucha, dyspepsja, zaburzenia połykania

dyspepsja, zaburzenia połykania,

 

 

 

suchość w jamie ustnej

Niezbyt często:

 

 

Uczucie pełności w brzuchu,

 

 

 

nietrzymanie kału, zaburzenia

 

 

 

żołądkowo-jelitowe

 

 

 

(nieokreślone), zapalenie żołądka

 

 

 

i jelit, guzki krwawicze

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

 

 

 

Bardzo często:

 

Wysypka, łysienie

Wysypka, łysienie

 

 

 

 

Często:

 

Zapalenie skóry, suchość skóry, rumień,

Suchość skóry, świąd

 

 

świąd

 

Niezbyt często:

 

Złuszczenie skóry, reakcje

Rumień, zaburzenia pigmentacji,

 

 

nadwrażliwości na światło, zaburzenia

nasilona potliwość

 

 

pigmentacji

 

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

 

 

 

 

Często:

 

Słabość mięśni, ból stawów

Słabość mięśni, ból stawów, ból

 

 

 

kostno-mięśniowy, ból mięśni

Niezbyt często:

 

Miopatia, ból pleców, ból

Miopatia, ból pleców

 

 

kostnomięśniowy, ból mięśni

 

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

 

 

 

 

Często:

 

Zwiększenie częstości oddawania moczu,

Nietrzymanie moczu

 

 

nietrzymanie moczu

 

Niezbyt często:

 

 

Dyzuria

 

 

 

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

 

 

 

 

 

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie leczenia skojarzonego i monoterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Klasyfikacja układów

TMZ w skojarzeniu z radioterapią

Monoterapia TMZ

i narządów

n = 288*

n = 224

 

 

 

Niezbyt często:

Impotencja

Krwawienie z pochwy, krwotok

 

 

miesiączkowy, brak miesiączki,

 

 

zapalenie pochwy, ból piersi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

 

 

 

 

Bardzo często:

Zmęczenie

Zmęczenie

 

 

 

Często:

Reakcje alergiczne, gorączka, zmiany

Reakcje alergiczne, gorączka,

 

popromienne, obrzęk twarzy, ból,

zmiany popromienne, ból,

 

zaburzenia smaku

zaburzenia smaku

Niezbyt często:

Astenia, nagłe zaczerwienienie, uderzenia

Astenia, obrzęk twarzy, ból,

 

gorąca, pogorszenie stanu ogólnego,

pogorszenie stanu ogólnego,

 

dreszcze, przebarwienie języka, omamy

dreszcze, choroby zębów

 

węchowe, pragnienie

 

Badania diagnostyczne

 

 

 

 

 

Często:

Zwiększenie aktywności AlAT

Zwiększenie aktywności AlAT

 

 

 

Niezbyt często:

Zwiększenie aktywności enzymów

 

 

wątrobowych, Gamma GT, i AspAT

 

*Pacjent randomizowany do grupy leczonej tylko radioterapią, otrzymywał TMZ i radioterapię.

Wyniki badań laboratoryjnych

Obserwowano mielosupresję (neutropenia i trombocytopenia), która jest znanym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę większości leków cytotoksycznych, w tym TMZ. Po zsumowaniu zaburzeń wyników laboratoryjnych i zdarzeń niepożądanych występujących w okresie leczenia skojarzonego i monoterapii stwierdzono, że zaburzenia liczby granulocytów obojętnochłonnych w Stopniu 3. i 4, w tym neutropenia, wystąpiły u 8 % pacjentów. Zaburzenia liczby trombocytów w Stopniu 3. i 4, w tym trombocytopenia, wystąpiły u 14 % pacjentów otrzymujących temozolomid.

Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję

Podczas badań klinicznych najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w szczególności nudności (43 %) i wymioty (36 %). Objawy te wykazywały zwykle stopień nasilenia 1 lub 2 (0 - 5 epizodów wymiotów w ciągu 24 godzin) i ustępowały samoistnie albo były szybko opanowywane za pomocą standardowego leczenia przeciwwymiotnego. Częstość występowania ciężkich nudności i wymiotów wynosiła 4 %.

Tabela 5. obejmuje działania niepożądane stwierdzone w czasie badań klinicznych dotyczących glejaka złośliwego wykazującego wznowę lub progresję i po wprowadzeniu produktu leczniczego TMZ na rynek.

Tabela 5. Działania niepożądane u pacjentów z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

 

 

 

Rzadko:

Zakażenia oportunistyczne, w tym zapalenie płuc

 

wywołane przez PCP

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

 

 

 

Bardzo często:

Neutropenia lub limfopenia (stopień 3. - 4.)

 

trombocytopenia (stopień 3. - 4.)

Tabela 5. Działania niepożądane u pacjentów z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję

Niezbyt często:

Pancytopenia, niedokrwistość (stopień 3. - 4.),

 

leukopenia

 

 

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

 

 

 

Bardzo często:

Jadłowstręt

 

 

Często:

Zmniejszenie masy ciała

 

 

Zaburzenia układu nerwowego

 

 

 

Bardzo często:

Bóle głowy

 

 

Często:

Senność, zawroty głowy, parestezje

 

 

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

 

 

Często:

Duszność

 

 

Zaburzenia żołądka i jelit

 

 

 

Bardzo często:

Wymioty, nudności, zaparcie

 

 

Często:

Biegunka, bóle brzuszne, dyspepsja

 

 

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

 

 

Często:

Wysypka, świąd, łysienie

 

 

Bardzo rzadko:

Rumień wielopostaciowy, erytrodermia, pokrzywka,

 

osutka

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

 

 

 

Bardzo często:

Uczucie zmęczenia

 

 

Często:

Gorączka, osłabienie, uczucie sztywności mięśni, złe

 

samopoczucie ból, zaburzenia smaku

Bardzo rzadko:

Reakcje alergiczne, w tym anafilaksja, obrzęk

 

naczynioruchowy

Wyniki badań laboratoryjnych

Trombocytopenia i neutropenia stopnia 3 lub 4 występowały odpowiednio u 19 % i 17 % pacjentów leczonych z powodu glejaka złośliwego. Doprowadziło to do hospitalizacji i(lub) przerwania leczenia TMZ odpowiednio u 8 % i 4 % pacjentów. Spodziewana mielosupresja (występowała zwykle w czasie pierwszych kilku cykli z największym nasileniem (nadir) między dniem 21 i dniem 28), ustępowała szybko, zwykle w ciągu 1-2 tygodni. Nie stwierdzono skłonności do kumulowania się mielosupresji. Wystąpienie trombocytopenii może zwiększać ryzyko krwawień, a neutropenii lub leukopenii ryzyko zakażeń.

Płeć

W badaniach klinicznych analizy farmakokinetyki w populacji wzięło udział 101 kobiet i 169 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby neutrofili obojętnochłonnych oraz 110 kobiet i

174 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby płytek krwi. U kobiet w porównaniu do mężczyzn, w pierwszym cyklu terapii obserwowano większą częstość występowania neutropenii 4. stopnia (całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych - ANC < 0.5 x 109/l ) - 12 % u kobiet w porównaniu do 5 % u mężczyzn, oraz trombocytopenii (< 20 x 109/l) - 9 % u kobiet w porównaniu do 3 % u mężczyzn. Według danych dotyczących 400 chorych z nawrotowym glejakiem, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 8 % kobiet w porównaniu do 4 % u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 8 % kobiet w porównaniu do 3 % u mężczyzn w czasie pierwszego cyklu terapii. W badaniu dotyczącym 288 pacjentów z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 3 % kobiet w porównaniu do 0 % u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia

wystąpiła u 1 % kobiet w porównaniu do 0 % u mężczyzn w pierwszym cyklu terapii. Dzieci i młodzież

Badano skutki podawania doustnego temozolamidu u dzieci i młodzieży (w wieku 3 – 18 lat)

z nawracającym glejakiem pnia mózgu lub nawracającym wysoko złośliwym gwiaździakiem, według schematu obejmującego podawanie produktu leczniczego codziennie przez 5 dni co 28 dni. Chociaż ilość danych jest ograniczona, wydaje się, że tolerancja u dzieci powinna być taka sama jak

u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Doświadczenie uzyskane po wprowadzeniu leku na rynek

Następujące dodatkowe ciężkie działania niepożądane zostały zidentyfikowane podczas stosowania leku po wprowadzeniu go do obrotu:

Tabela 6. Podsumowanie zdarzeń, związanych ze stosowaniem temozolomidu, odnotowanych po

wprowadzeniu go do obrotu

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze*

 

 

 

 

Niezbyt często:

 

Zakażenie wirusem cytomegalii, reaktywacja

 

 

zakażenia, takiego jak zakażenie wirusem cytomegalii,

 

 

wirusem zapalenia wątroby typu B, opryszczkowe

 

 

zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

 

 

 

 

Bardzo rzadko:

 

Długotrwała pancytopenia, niedokrwistość

 

 

aplastyczna

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone

 

 

 

 

Bardzo rzadko:

 

Zespół mielodysplastyczny, nowotwory złośliwe

 

 

wtórne, w tym białaczka szpikowa

Zaburzenia endokrynologiczne*

 

 

 

 

Niezbyt często:

 

Moczówka prosta

 

 

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

 

 

 

Bardzo rzadko:

 

Sródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc,

 

 

zwłóknienie płuc, niewydolność oddechowa

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych*

 

Często:

 

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

 

 

 

Niezbyt często:

 

hiperbilirubinemia, cholestaza, zapalenie wątroby,

 

 

uszkodzenie wątroby, niewydolność wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

 

 

 

Bardzo rzadko:

 

Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół

 

 

Stevensa-Johnsona

W tym przypadki zakończone zgonem

 

* Częstość określona na podstawie odpowiednich badań klinicznych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Klinicznie oceniono u pacjentów dawki 500, 750, 1 000 i 1 250 mg/m² pc. (całkowita dawka w cyklu podana w ciągu 5 dni). Toksyczność wobec układu hematologicznego ograniczała wielkość dawki. Obserwowano ją po podaniu każdej dawki, ale uważa się, że jest ona cięższa po zastosowaniu większych dawek. U pacjenta, który przyjął nadmierną dawkę 10 000 mg (całkowita dawka w jednym cyklu, podana w ciągu 5 dni) obserwowano następujące działania niepożądane: pancytopenię, gorączkę, niewydolność wielonarządową i śmierć. Istnieją doniesienia o pacjentach, którzy przyjmowali zalecaną dawkę dłużej niż przez 5 dni leczenia (do 64 dni). Do obserwowanych u nich działań niepożądanych należały mielosupresja z zakażeniami lub bez zakażeń, w pewnych przypadkach ciężkimi i długotrwałymi, prowadzącymi do śmierci. W przypadku przedawkowania konieczna jest ocena hematologiczna. Jeśli jest to konieczne należy zastosować leczenie podtrzymujące.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe – inne leki alkilujące, kod ATC: L01A X 03

Mechanizm działania

Temozolomid jest triazenem, który w fizjologicznym pH ulega szybkiej chemicznej przemianie do aktywnego monometylo-triazenoimidazolo-karboksamidu (MTIC). Przypuszcza się, że cytotoksyczność MTIC wynika głównie z alkilacji w pozycji O6 guaniny oraz dodatkowo alkilacji w pozycji N7. Pojawiające się w następstwie działania cytotoksycznego uszkodzenia przypuszczalnie obejmują błędną naprawę adduktów metylowych.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy

573 pacjentów randomizowano do grupy leczonej TMZ i radioterapią (n = 287) lub do grupy leczonej samą radioterapią (n = 286). Przez 42 dni (maksymalnie do 49 dni), zaczynając od pierwszego dnia radioterapii do czasu jej zakończenia, pacjenci z grupy leczonej TMZ i radioterapią otrzymywali TMZ (75 mg/m² pc.) raz na dobę. Następnie w 4 tygodnie po zakończeniu radioterapii rozpoczynano monoterapię TMZ (150 – 200 mg/m² pc.). TMZ podawano od 1. do 5. dnia każdego 28 dniowego cyklu. Stosowano do 6 cykli. Pacjenci grupy kontrolnej otrzymywali tylko radioterapię. W czasie radioterapii skojarzonej z leczeniem z TMZ konieczna była profilaktyka zapalenia płuc wywoływanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP).

W okresie obserwacji po zakończeniu badania TMZ podawano, jako leczenie ratujące życie 161 pacjentom spośród 282 pacjentów (57 %) z grupy leczonej tylko radioterapią i 62 pacjentom spośród 277 pacjentów (22 %) z grupy leczonej TMZ i radioterapią.

Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) dotyczący ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (poziom ufności 95 % dla HR= 1,33 – 1,91) z testem logarytmicznym rang p < 0,0001 na korzyść pacjentów leczonych TMZ. Oszacowano, że prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat lub dłużej (26 % vs 10 %) jest większe dla grupy leczonej radioterapią i TMZ. Skojarzenie radioterapii z podawaniem TMZ, a następnie zastosowanie monoterapii TMZ w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym powoduje statystycznie istotne zwiększenie ogólnego czasu przeżycia w porównaniu do stosowania samej radioterapii (Rycina 1).

Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera ogólnego czasu przeżycia dla populacji ITT (zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Wyniki badania nie były zgodne z wynikami w podgrupie pacjentów w złym stanie ogólnym (WHO PS = 2, n = 70), w której to podgrupie ogólny czas przeżycia i czas do wystąpienia progresji były podobne w obu ramionach badania. Jednakże, nie obserwowano nie dającego się zaakceptować zagrożenie w tej grupie pacjentów.

Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję

Dane dotyczące skuteczności klinicznej u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym (stan ogólny według skali Karnofskiego [KPS] ≥ 70), z progresją lub wznową, po zabiegu chirurgicznym i radioterapii pochodzą z dwóch badań klinicznych, w których TMZ podawano doustnie. Jedno z tych badań było badaniem nieporównawczym przeprowadzonym w grupie 138 pacjentów (29 % otrzymywało wcześniej chemioterapię). Drugie badanie było randomizowanym badaniem z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, w którym w grupie 225 pacjentów (67 % poddano wcześniej chemioterapii nitrozomocznikiem) porównywano skuteczność TMZ i prokarbazyny. W obu badaniach podstawowym kryterium (pierwszorzędowym punktem końcowym) był wolny od progresji czas przeżycia (ang. progressive-free survival - PFS), który określono na podstawie analizy obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI) lub pogorszenia objawów neurologicznych. W badaniu nieporównawczym PFS po 6 miesiącach wynosił 19 %, mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 2,1 miesiąca, a mediana ogólnego przeżycia

5,4 miesiąca. Odsetek obiektywnych odpowiedzi ustalony na podstawie analizy MRI wyniósł 8 %.

W badaniu randomizowanym, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną po 6 miesiącach PFS był istotnie większy dla TMZ niż prokarbazyny (odpowiednio 21 % i 8 %, chi-kwadrat p = 0,008) z medianą PFS wynoszącą odpowiednio 2,89 i 1,88 miesiąca (test logarytmiczny rang p = 0,0063). Mediana przeżycia wyniosła odpowiednio 7,34 i 5,66 miesiąca dla TMZ i prokarbazyny (test logarytmiczny rang p = 0,33). Po 6 miesiącach odsetek pacjentów, którzy przeżyli był istotnie większy w grupie otrzymującej TMZ (60 %) w porównaniu z grupą otrzymującą prokarbazynę (44 %) (chi kwadrat p = 0,019). U pacjentów, u których stosowano uprzednio chemioterapię wykazano korzystny efekt, gdy KPS wynosił 80 lub więcej.

Wyniki dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu neurologicznego wykazują przewagę TMZ wobec prokarbazyny, podobnie jak dane dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu ogólnego (KPS < 70 lub spadek, o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 miesiąca dłużej dla TMZ niż dla prokarbazyny (test logarytmiczny rang p = < 0,01 do 0,03).

Gwiaździak anaplastyczny wykazujący wznowę

W wieloośrodkowych, prospektywnych badaniach fazy II oceniających skuteczność i bezpieczeństwo doustnego stosowania TMZ w leczeniu pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym, u których wystąpiła pierwsza wznowa, wolny od progresji czas przeżycia po 6 miesiącach wynosił 46 %. Mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 5,4 miesiące. Mediana ogólnego czasu przeżycia wynosiła 14,6 miesięcy. Na podstawie oceny ogólnych wyników, stopień odpowiedzi na leczenie populacji ITT, n = 162 (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) wynosił 35 % (13 odpowiedzi całkowitych i 43 odpowiedzi częściowe). U 43 pacjentów nastąpiła stabilizacja choroby. Wolny od objawów czas przeżycia po 6 miesiącach, dla całej badanej populacji wynosił 44 %. Mediana czasu przeżycia wolnego od objawów wynosiła 4,6 miesięcy, co jest wynikiem podobnym do czasu przeżycia wolnego od progresji. Dla dobranej pod względem histologicznym populacji, wyniki dotyczące skuteczności były podobne. Uzyskanie potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie lub utrzymanie stanu wolnego od progresji było ściśle skorelowane z utrzymaniem jakości życia lub jej poprawą.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych TMZ podawano doustnie przez 5 dni co 28 dni dzieciom (w wieku

3 - 18 lat) z glejakiem pnia mózgu, wykazującym wznowę lub gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości wykazującym wznowę. Tolerancja leczenia była podobna jak u dorosłych.

5.2Właściwości farmakokinetyczne

TMZ ulega samoistnej hydrolizie w fizjologicznym pH do aktywnego związku 3metylo(triazeno-1-yl)imidazolo-4-karboksyamidu (MTIC). MTIC samoistnie hydrolizuje do 5-aminoimidazolo-4-karboksyamidu (AIC), związku pośredniego biorącego udział w biosyntezie puryny i kwasów nukleinowych, oraz do metylohydrazyny, uważanej za aktywny związek alkilujący. Uważa się, że cytotoksyczność MTIC jest przede wszystkim wynikiem alkilacji DNA, głównie w pozycji O6 i N7 guaniny. Porównując do AUC TMZ, narażenie na MTIC i AIC wynosi odpowiednio ~2,4 % i 23 %. In vivo, t1/2 MTIC jest podobne do okresu półtrwania TMZ i wynosił 1,8 godziny.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym dorosłym pacjentom, TMZ ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając stężenie maksymalne już po 20 minutach od podania (średnio po 0,5 do 1,5 godziny). Po podaniu doustnym znakowanego 14C TMZ, średnie wydalanie 14C z kałem w ciągu 7 dni po podaniu wyniosło 0,8 %, co wskazuje na całkowite wchłanianie.

Dystrybucja

TMZ w niewielkim stopniu wiąże się z białkami (10 % do 20 %), w związku z czym nie przewiduje się interakcji TMZ z lekami w znacznym stopniu wiążącymi się z białkami.

Badania emisyjnej tomografii pozytronowej (PET) u ludzi oraz wyniki badań przedklinicznych sugerują, że TMZ szybko przenika przez barierę krew-mózg i dostaje się do płynu mózgowordzeniowego (CSF). Przenikanie TMZ do CSF zostało potwierdzone u jednego pacjenta, u którego AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło około 30 % AUC oznaczonego w osoczu, co jest zgodne z danymi uzyskanymi u zwierząt.

Eliminacja

Okres półtrwania (t1/2) w osoczu wynosi około 1,8 godziny. Główną drogą wydalania 14C są nerki. Po podaniu doustnym około 5 % do 10 % podanej dawki leku jest wykrywane w moczu w ciągu

24 godzin w stanie niezmienionym, natomiast pozostała ilość wydalana jest w postaci kwasu temozolomidu, 5aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC) oraz niezidentyfikowanych metabolitów polarnych.

Stężenie w osoczu zwiększa się w zależności od dawki. Klirens osoczowy, objętość dystrybucji i okres półtrwania są niezależne od dawki.

Populacje szczególne

Analiza farmakokinetyki populacyjnej TMZ wykazała, że klirens osoczowy TMZ był niezależny od wieku, czynności nerek lub palenia tytoniu. W oddzielnym badaniu farmakokinetycznym stwierdzono, że profile farmakokinetyczne w osoczu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby były podobne do obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.

U dzieci wartość AUC była większa niż u dorosłych, jednakże maksymalna tolerowana dawka (MTD) wynosiła 1 000 mg/m² pc. na 1 cykl chemioterapii, zarówno u dzieci jak i dorosłych.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przeprowadzono badania toksyczności na szczurach i psach obejmujące pojedynczy cykl (5 dniowe podanie, 23 dni bez podawania), 3 cykle i 6 cykli. Docelowymi miejscami działania toksycznego był szpik kostny, układ siateczkowo-śródbłonkowy, jądra, układ pokarmowy. Po podaniu większych dawek, które były śmiertelne dla 60 % do 100 % badanych szczurów i psów występowało zwyrodnienie siatkówki. Większość efektów toksycznych była przemijająca, z wyjątkiem niepożądanych zdarzeń wobec układu rozrodczego samców oraz zwyrodnienia siatkówki. Jednakże, ponieważ dawki wywołujące zwyrodnienie siatkówki były rzędu dawek śmiertelnych oraz nie stwierdzono porównywalnych efektów w czasie badań klinicznych uznano, że spostrzeżenie to nie ma znaczenia klinicznego.

TMZ jest embriotoksycznym, teratogennym i genotoksycznym środkiem alkilującym. TMZ jest bardziej toksyczny dla szczurów i psów niż dla człowieka, a dawka kliniczna jest zbliżona do minimalnej dawki śmiertelnej dla szczurów i psów. Wydaje się, że czułym wskaźnikiem toksyczności może być zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów i płytek. U szczurów w czasie badania obejmującego 6 cykli wystąpiły różne rodzaje nowotworów, w tym rak piersi, rogowiak kolczystokomórkowy skóry, gruczolak podstawnokomórkowy, podczas gdy w badaniach na psach nie zaobserwowano guzów ani zmian przednowotworowych. Szczury wydają się być szczególnie wrażliwe na onkogenne działanie TMZ. Pierwsze guzy pojawiły się u nich w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia podawania. Obserwowany okres utajenia jest bardzo krótki, nawet w odniesieniu do środków alkilujących.

Wyniki testów Amesa (salmonella) i aberracji chromosomowych ludzkich limfocytów krwi obwodowej (ang. Human Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) dały pozytywną odpowiedź mutagenną.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki laktoza bezwodna

karboksymetyloskrobia sodowa typ A krzemionka koloidalna bezwodna kwas winowy

kwas stearynowy

Otoczka kapsułki żelatyna

tytanu dwutlenek (E 171)

Nadruk szelak

glikol propylenowy tytanu dwutlenek (E 171) żelaza tlenek żółty (E 172)

indygokarmin (E 132) lak aluminiowy

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3Okres ważności

3 lata.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka ze szkła oranżowego z białym polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci oraz indukcyjnym uszczelnieniem z polietylenu, zawierająca 5 lub

20 kapsułek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Nie należy otwierać kapsułek. Jeśli kapsułka jest uszkodzona, należy unikać kontaktu proszku zawartego w kapsułce ze skórą i błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu produktu leczniczego Temomedac ze skórą lub błonami śluzowymi, należy natychmiast i całkowicie zmyć go za pomocą mydła i wody.

Pacjentów należy poinformować o konieczności przechowywania kapsułek w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Zaleca się przechowywanie produktu leczniczego w szafce zamkniętej na klucz. Przypadkowe połknięcie produktu leczniczego może spowodować śmierć dzieci.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Niemcy

8.NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/09/605/001

EU/1/09/605/002

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25 stycznia 2010 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18 lipca 2014

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Temomedac 20 mg kapsułki twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka twarda zawiera 20 mg temozolomidu (temozolomidum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda kapsułka twarda zawiera 72 mg bezwodnej laktozy oraz barwnik żółcień pomarańczowa FCF (E 110)

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka twarda (kapsułki).

Kapsułki twarde (o długości około 18 mm) mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku wydrukowano dwa paski pomarańczowym tuszem. Na dolnej części znajduje się napis „T 20 mg” wydrukowany pomarańczowym tuszem.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Temomedac jest wskazany w leczeniu:

dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w skojarzeniu z radioterapią, a następnie w monoterapii

dzieci od 3 lat, młodzieży oraz pacjentów dorosłych z glejakiem złośliwym, jak glejak wielopostaciowy lub gwiaździak anaplastyczny, wykazującym wznowę lub progresję po standardowym leczeniu.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Temomedac powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy z doświadczeniem w onkologicznym leczeniu guzów mózgu.

Leczenie przeciwwymiotne może być zastosowane (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Dorośli z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Temomedac podaje się w skojarzeniu z celowaną radioterapią (okres leczenia skojarzonego) a następnie podaje się do 6 cykli temozolomidu (TMZ) w monoterapii (okres monoterapii).

Okres leczenia skojarzonego

TMZ podaje się doustnie w dawce 75 mg/m² pc. na dobę przez 42 dni w skojarzeniu z celowaną radioterapią (60 Gy podane w 30 dawkach). Nie zaleca się zmniejszania dawki, ale biorąc pod uwagę ocenianą raz w tygodniu toksyczność hematologiczną i pozahematologiczną opóźnia się podanie kolejnej dawki lub zaprzestaje się podawania TMZ. Skojarzone leczenie TMZ można kontynuować przez 42 dni (do 49 dni), jeśli są spełnione wszystkie wymienione warunki:

całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l

liczba płytek ≥ 100 x 109/l

toksyczność pozahematologiczna wg CTC (ang. Common Toxicity Criteria - CTC) ≤ Stopnia 1.

(z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów).

W czasie leczenia należy raz w tygodniu wykonywać badania krwi (morfologia). Należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać podawania TMZ w czasie leczenia skojarzonego zgodnie z kryteriami toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej podanymi w Tabeli 1.

Tabela 1. Przerwanie lub zaprzestanie podawania TMZ w czasie skojarzonego leczenia radioterapią i TMZ

Toksyczność

TMZ przerwaniea

TMZ zaprzestanie

Całkowita liczba granulocytów

≥ 0,5 i < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

obojętnochłonnych

 

 

Liczba płytek

≥ 10 i < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Toksyczność pozahematologiczna wg

Stopień 2 CTC.

Stopień 3. lub 4.

CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i

 

 

wymiotów)

 

 

a:Leczenie skojarzone TMZ można kontynuować, gdy wszystkie z wymienionych warunków są spełnione: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l, liczba płytek ≥ 100 x 109/l, toksyczność pozahematologiczna wg CTC ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów).

Okres monoterapii

Cztery tygodnie po zakończeniu leczenia skojarzonego TMZ i radioterapią, rozpoczyna się monoterapię TMZ, stosując do 6 cykli. W 1. cyklu monoterapii podaje się dawkę 150 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni, po których następuje 23 dniowa przerwa w podawaniu leku. Na początku 2. cyklu dawkę zwiększa się do 200 mg/m² pc., o ile toksyczność pozahematologiczna wg CTC w czasie

1. cyklu była ≤ Stopniowi 2. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów), całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l i liczba płytek ≥ 100 x 109/l. Jeśli nie zwiększono dawki w 2. cyklu, nie należy zwiększać jej w kolejnych cyklach. Raz zwiększona do 200 mg/m² pc. na dobę dawka jest stosowana w 5 pierwszych kolejnych dniach każdego następnego cyklu, o ile nie wystąpią działania toksyczne. W okresie monoterapii należy zmniejszać dawkę lub zaprzestać podawania produktu leczniczego, kierując się wytycznymi zawartymi w Tabelach 2. i 3.

W czasie leczenia należy wykonywać badania krwi (morfologia) w 22. dniu cyklu (21 dni po podaniu pierwszej dawki TMZ). Dawkę należy zmniejszyć lub zaprzestać podawania produktu leczniczego, kierując się danymi zawartymi w Tabeli 3.

Tabela 2. Poziomy dawek TMZ w czasie monoterapii

Poziom dawki

Dawka TMZ

Uwagi

 

(mg/m² pc./dobę)

 

 

 

 

–1

Zmniejszenie z powodu wcześniejszej toksyczności

 

 

 

Dawka w czasie 1. cyklu

 

 

 

Dawka w czasie 2. - 6. cyklu, jeśli brak toksyczności

 

 

 

Tabela 3. Zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia TMZ w czasie monoterapii

Toksyczność

Zmniejszenie dawki TMZ o 1

Zaprzestanie podawania

 

pozioma

TMZ

Całkowita liczba granulocytów

< 1,0 x 109/l

patrz b

obojętnochłonnych

 

 

Liczba płytek

< 50 x 109/l

patrz b

Toksyczność pozahematologiczna wg

Stopień 3

Stopień 4.b

CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i

 

 

wymiotów)

 

 

a:poziom dawki TMZ wymieniony w Tabeli 2.

b:należy przerwać podawanie TMZ, jeśli:

poziom dawki -1 (100 mg/m² pc.) w dalszym ciągu powoduje dużą toksyczność

po zmniejszeniu dawki pojawia się ten sam 3. Stopień toksyczności pozahematologicznej (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów).

Dorośli pacjenci i dzieci w wieku 3 lat lub starsze z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję

Cykl leczenia obejmuje 28 dni. Pacjentom nie poddawanym wcześniej chemioterapii TMZ podaje się lek doustnie w dawce 200 mg/m² pc. raz na dobę przez pierwsze 5 dni, po których następuje

23 dniowa przerwa w leczeniu (w sumie 28 dni). U pacjentów poddawanych wcześniej chemioterapii początkowa dawka wynosi 150 mg/m² pc. raz na dobę i może być zwiększona w drugim cyklu do 200 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni pod warunkiem, że nie występuje toksyczność hematologiczna (patrz punkt 4.4).

Populacje szczególne

Dzieci i młodzież

U dzieci w wieku 3 lat lub starszych TMZ stosuje się wyłącznie w glejaku złośliwym wykazującym wznowę lub progresję. U tych dzieci dane te są bardzo ograniczone (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Nie ma dostępnych danych.

Pacjenci z niewydolnością wątroby i nerek

Farmakokinetyka temozolomidu była porównywalna u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego temozolomid u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa C Childa) oraz z niewydolnością nerek. Biorąc pod uwagę farmakokinetyczne właściwości temozolomidu mało prawdopodobna jest konieczność zmniejszenia dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu zaawansowania. Jednakże, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania temozolomidu u tych pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów w wieku 19 - 78 lat wskazuje, że wiek nie ma wpływu na klirens TMZ. Jednakże u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) może występować zwiększone ryzyko neutropenii i trombocytopenii (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Preparat Temomedac kapsułki twarde należy podawać na czczo.

Kapsułki należy połykać w całości popijając szklanką wody. Nie wolno ich otwierać ani rozgryzać.

Jeśli po podaniu leku wystąpią wymioty, nie należy podawać drugiej dawki leku w tym samym dniu.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nadwrażliwość na dakarbazynę (DTIC).

Ciężka mielosupresja (patrz punkt 4.4).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zakażenia oportunistyczne i reaktywacja zakażeń

Podczas leczenia temozolomidem obserwowano zakażenia oportunistyczne (takie jak zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii) i reaktywację zakażeń (np. wirusami zapalenia wątroby typu B lub cytomegalii) (patrz punkt 4.8).

Zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii

W pilotażowym badaniu dotyczącym przedłużonego 42 dniowego schematu podawania stwierdzono, że pacjenci, którzy otrzymywali TMZ w skojarzeniu z radioterapią byli szczególnie narażeni na wystąpienie zapalenia płuc spowodowanego przez Pneumocystis jirovecii (ang. Pneumocystis jirovecii pneumonia - PCP). Dlatego konieczne jest zastosowanie środków zapobiegających zapaleniu płuc spowodowanemu przez PCP u wszystkich pacjentów otrzymujących TMZ w skojarzeniu z radioterapią w 42 dniowym schemacie leczenia (maksymalnie do 49 dni) bez względu na liczbę limfocytów. Jeśli wystąpi limfopenia profilaktykę stosuje się do czasu, kiedy limfopenia

jest ≤ Stopniowi 1.

Częstość występowania PCP może być większa, gdy TMZ stosuje się w schemacie dłuższego podawania. Jednakże, należy dokładnie kontrolować wszystkich pacjentów czy nie rozwija się u nich PCP. Dotyczy to w szczególności pacjentów leczonych równocześnie steroidami. U pacjentów stosujących TMZ zgłaszano przypadki niewydolności oddechowej zakończonej zgonem,

w szczególności w skojarzeniu z deksametazonem lub innymi steroidami.

Wirusowe zapalenie wątroby typu B

Zgłaszano występowanie zapalenia wątroby na skutek reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, w niektórych przypadkach skutkującego zgonem pacjenta. W przypadku pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w celu wykrycia obecności wirusa zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywnym zapaleniem wątroby), przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z ekspertem w dziedzinie chorób wątroby. Podczas leczenia pacjentów należy monitorować i wdrażać odpowiednie postępowanie.

Opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących temzolomid w skojarzeniu z radioterapią, w tym podczas jednoczesnego stosowania steroidów, obserwowano przypadki opryszczkowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (w tym także przypadki śmiertelne).

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych TMZ (patrz punkt 4.8) stwierdzano uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby, zakończoną zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać testy czynnościowe wątroby. Jeśli ich wyniki nie są prawidłowe, przed rozpoczęciem leczenia temozolomidem lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka leczenia temozolomidem, w tym

możliwości wystąpienia niewydolności wątroby zakończonej zgonem. U pacjentów przechodzących 42-dniowy cykl leczenia, testy czynnościowe wątroby należy powtórzyć w połowie cyklu.

U wszystkich pacjentów testy czynnościowe wątroby należy wykonać po zakończeniu każdego cyklu leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły istotne nieprawidłowości czynności wątroby, lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia. Toksyczność temozolomidu

w stosunku do wątroby może wystąpić po kilku tygodniach lub nawet po dłuższym czasie po ostatnim leczeniu temozolomidem.

Nowotwory złośliwe

Bardzo rzadko obserwowano przypadki zespołu mielodysplastycznego i wtórne nowotwory złośliwe, w tym białaczkę szpikową (patrz punkt 4.8).

Leczenie przeciwwymiotne

Nudności i wymioty są bardzo często związane z leczeniem TMZ.

Leczenie przeciwwymiotne może być wdrożone przed lub po podaniu TMZ.

Dorośli pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Zaleca się, aby leki przeciwwymiotne były podane w leczeniu skojarzonym przed zastosowaniem pierwszej dawki TMZ. Bardzo wskazane jest, aby były podane w czasie monoterapii.

Pacjenci z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję

Pacjenci, u których występowały podczas poprzednich cykli leczenia ciężkie wymioty (Stopień 3 lub 4) mogą wymagać leczenia przeciwwymiotnego.

Parametry laboratoryjne

U pacjentów leczonych temozolamidem może wystąpić zahamowanie czynności szpiku, w tym z długotrwałą pancytopenią, która może prowadzić do niedokrwistości aplastycznej, czasem ze

skutkiem śmiertelnym. W niektórych przypadkach ocenę komplikuje jednoczesne podawanie leków, stosowanych w terapii niedokrwistości aplastycznej, w tym karbamazepiny, fenytoiny oraz sulfametoksazolu/trimetoprymu. Przed podaniem leku wartości następujących parametrów laboratoryjnych muszą wynosić: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l a liczba płytek ≥ 100 x 109/l. W 22 dniu (21 dni po podaniu pierwszej dawki leku) lub w ciągu

48 godzin od tego dnia, należy oznaczyć całkowitą liczbę krwinek, a następnie oznaczać co tydzień, do czasu, gdy całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągnie wartość > 1,5 x 109/l, a liczba płytek > 100 x 109/l. Jeśli podczas któregokolwiek cyklu chemioterapii całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się < 1,0 x 109/l lub liczba płytek będzie < 50 x 109/l, w następnym cyklu dawki leku należy zmniejszyć o jeden poziom (patrz punkt 4.2). Poziomy dawkowania obejmują 100 mg/m² pc., 150 mg/m² pc. i 200 mg/m² pc. Najmniejszą zalecaną dawką jest 100 mg/m² pc..

Dzieci i młodzież

Nie ma doświadczeń klinicznych w stosowaniu TMZ u dzieci poniżej 3 lat. Dane dotyczące stosowania leku u dzieci starszych i młodzieży są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.2 i 5.1).

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat)

U pacjentów w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia neutropenii i trombocytopenii wydaje się być zwiększone w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dlatego należy zwrócić szczególną uwagę podczas stosowania TMZ u pacjentów w podeszłym wieku.

Stosowanie u mężczyzn

Należy poinformować mężczyzn leczonych TMZ, że nie należy poczynać dziecka podczas leczenia i nie krócej niż przez 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki TMZ, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.6).

Laktoza

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Substancja pomocnicza żółcień pomarańczowa FCF (E 110) zawarta w kapsułce może powodować reakcje alergiczne.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W pojedynczym badaniu klinicznym fazy I, podanie TMZ z ranitydyną nie miało wpływu na wielkość wchłaniania temozolomidu lub narażenie na jego aktywny metabolit monometylotriazenoimidazolo-karboksamid (MTIC).

Podanie TMZ z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości Cmax o 33 % i wartości pola pod krzywą (AUC) o 9 %. Ponieważ nie można wykluczyć, że zmiany Cmax mają znaczenie kliniczne, produkt leczniczy Temomedac nie powinien być stosowany z pokarmem.

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej w II fazie badań klinicznych, stwierdzono, że jednoczesne podanie z deksametazonem, prochlorperazyną, fenytoiną, karbamazepiną, ondansetronem, antagonistami receptora H2 lub fenobarbitalem nie zmieniało klirensu TMZ. Podanie w skojarzeniu z kwasem walproinowym spowodowało niewielkie, ale istotne statystycznie zmniejszenie klirensu TMZ.

Nie przeprowadzono badań mających na celu określenie wpływu TMZ na metabolizm lub eliminację innych leków. Ze względu na to, że TMZ nie jest metabolizowany w wątrobie i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby mógł mieć wpływ na farmakokinetykę innych produktów leczniczych (patrz punkt 5.2).

Stosowanie TMZ w skojarzeniu z innymi lekami mioelosupresyjnymi może zwiększać prawdopodobieństwo mielosupresji.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania temozolomidu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach przedklinicznych na szczurach i królikach otrzymujących TMZ w dawce 150 mg/m² pc. wykazano działanie teratogenne i(lub) uszkadzające płód (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować produktu leczniczego Temomedac u kobiet w ciąży. W razie konieczności rozważenia stosowania leku podczas ciąży, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy TMZ przenika do mleka ludzkiego; dlatego też, należy przerwać karmienie piersią w chwili rozpoczęcia leczenia TMZ.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu.

Płodność męska

TMZ może wywierać działanie genotoksyczne. Dlatego należy poinformować mężczyzn leczonych TMZ, że powinni unikać poczęcia dziecka podczas leczenia i nie krócej niż przez 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki TMZ, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia TMZ.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Temozolomid wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na zmęczenie i senność (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Doświadczenie uzyskane w badaniach klinicznych

U pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym leczonych TMZ w skojarzeniu z radioterapią lub w monoterapii poprzedzonej radioterapią, lub w monoterapii u pacjentów z glejakiem wykazującym wznowę czy progresję, bardzo często występującymi działaniami niepożądanymi były: nudności, wymioty, zaparcia, jadłowstręt, bóle głowy i zmęczenie. Drgawki bardzo często występowały u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym otrzymujących monoterapię. Wysypka bardzo często występowała u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym otrzymujących TMZ równocześnie z radioterapią lub w monoterapii, zaś często występowała w przypadku glejaka wykazującego wznowę. Większość odchyleń w parametrach hematologicznych (stopnia 3. i 4.) zgłaszano często lub bardzo często w obu wskazaniach (Tabela 4 i 5). Prezentowane są one po każdej tabeli.

Zdarzenia niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów narządowych i częstości. Częstość uporządkowano wg następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy

W Tabeli 4 zebrano zdarzenia niepożądane występujące w okresie leczenia skojarzonego i okresie monoterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym.

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie leczenia skojarzonego i monoterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Klasyfikacja układów

TMZ w skojarzeniu z radioterapią

Monoterapia TMZ

i narządów

n = 288*

n = 224

 

 

 

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

 

 

 

 

Często:

Zakażenia, opryszczka zwykła, zakażenie

Zakażenia, kandydoza jamy ustnej

 

ran, zapalenie gardła, kandydoza jamy

 

 

ustnej

 

Niezbyt często:

 

Opryszczka zwykła, półpasiec,

 

 

objawy grypopodobne

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

 

 

 

 

 

 

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie leczenia skojarzonego i monoterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Klasyfikacja układów

TMZ w skojarzeniu z radioterapią

Monoterapia TMZ

i narządów

n = 288*

n = 224

 

 

 

Często:

Neutropenia, trombocytopenia,

Gorączka neutropeniczna,

 

limfopenia, leukopenia

trombocytopenia, niedokrwistość,

 

 

leukopenia

Niezbyt często:

Gorączka neutropeniczna, niedokrwistość

Limfopenia, wybroczyny

 

 

 

Zaburzenia endokrynologiczne

 

 

 

 

Niezbyt często:

Objawy przypominające zespół Cushinga

Objawy przypominające zespół

 

 

Cushinga

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

 

 

 

 

Bardzo często:

Jadłowstręt

Jadłowstręt

 

 

 

Często:

Hiperglikemia, zmniejszenie masy ciała

Zmniejszenie masy ciała

 

 

 

Niezbyt często:

Hipokaliemia, zwiększenie aktywności

Hiperglikemia, zwiększenie masy

 

fosfatazy alkalicznej, zwiększenie masy

ciała

 

ciała

 

Zaburzenia psychiczne

 

 

 

 

 

Często:

Lęk, labilność emocjonalna, bezsenność

Lęk, depresja, labilność

 

 

emocjonalna, bezsenność

 

 

 

Niezbyt często:

Pobudzenie, apatia, zaburzenia

Omamy, amnezja

 

zachowania, depresja, omamy

 

Zaburzenia układu nerwowego

 

 

 

 

Bardzo często:

Ból głowy

Drgawki, ból głowy

 

 

 

Często:

Drgawki, zmniejszenie świadomości,

Niedowład połowiczny, afazja,

 

senność, afazja, zaburzenia równowagi,

zaburzenia równowagi, senność,

 

zawroty głowy, splątanie, zaburzenia

splątanie, zawroty głowy,

 

pamięci, zaburzenia koncentracji,

zaburzenia pamięci, zaburzenia

 

neuropatia, parastezje, zaburzenia mowy,

koncentracji, dysfazja, zaburzenia

 

drżenia

neurologiczne (nieokreślone),

 

 

neuropatia, neuropatia obwodowa,

 

 

parestezje, zaburzenia mowy,

 

 

drżenia

Niezbyt często:

Stan padaczkowy, zaburzenia

Porażenie połowicze, ataksja,

 

pozapiramidowe, niedowład połowiczy,

zaburzenia koordynacji,

 

ataksja, zaburzenia zdolności

zaburzenia chodzenia,

 

poznawczej, dysfazja, zaburzenia

nadwrażliwość na dotyk,

 

chodzenia, nadwrażliwość na dotyk,

zaburzenia czucia

 

zmniejszenie wrażliwości na dotyk,

 

 

zaburzenia neurologiczne (nieokreślone),

 

 

neuropatia obwodowa

 

Zaburzenia oka

 

 

 

 

 

Często:

Zamglone widzenie

Ubytki w polu widzenia,

 

 

zamglone widzenie, dwojenie

Niezbyt często:

Zaniewidzenie połowicze, zmniejszenie

Zmniejszenie ostrości wzroku, ból

 

ostrości wzroku, zaburzenia widzenia,

gałki ocznej, suchość gałki ocznej

 

ubytki w polu widzenia, ból gałki ocznej

 

Zaburzenia ucha i błędnika

 

 

 

 

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie leczenia skojarzonego i monoterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Klasyfikacja układów

 

TMZ w skojarzeniu z radioterapią

Monoterapia TMZ

i narządów

 

n = 288*

n = 224

 

 

 

 

Często:

 

Zaburzenia słuchu

Zaburzenia słuchu, szumy uszne

 

 

 

 

Niezbyt często:

 

Zapalenie ucha środkowego, szumy

Głuchota, zawroty głowy, ból

 

 

uszne, nadwrażliwość na dźwięki, ból

ucha

 

 

ucha

 

Zaburzenia serca

 

 

 

 

 

 

 

Niezbyt często:

 

Kołatanie serca

 

 

 

 

 

Zaburzenia naczyniowe

 

 

 

 

 

Często:

 

Krwotok, obrzęk, obrzęk nóg

Krwotok, zakrzepica żył

 

 

 

głębokich, obrzęk nóg

Niezbyt często:

 

Krwotok mózgowy, nadciśnienie

Zator tętnicy płucnej, obrzęk,

 

 

 

obrzęki obwodowe

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

 

 

 

 

Często:

 

Duszność, kaszel

Duszność, kaszel

 

 

 

 

Niezbyt często:

 

Zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg

Zapalenie płuc, zapalenie zatok,

 

 

oddechowych, przekrwienie błony

zakażenie górnych dróg

 

 

śluzowej nosa

oddechowych, zapalenie oskrzeli

Zaburzenia żołądka i jelit

 

 

 

 

Bardzo często:

 

Zaparcie, nudności, wymioty

Zaparcie, nudności, wymioty

 

 

 

 

Często:

 

Zapalenie jamy ustnej, biegunka, ból

Zapalenie jamy ustnej, biegunka,

 

 

brzucha, dyspepsja, zaburzenia połykania

dyspepsja, zaburzenia połykania,

 

 

 

suchość w jamie ustnej

Niezbyt często:

 

 

Uczucie pełności w brzuchu,

 

 

 

nietrzymanie kału, zaburzenia

 

 

 

żołądkowo-jelitowe

 

 

 

(nieokreślone), zapalenie żołądka

 

 

 

i jelit, guzki krwawicze

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

 

 

 

Bardzo często:

 

Wysypka, łysienie

Wysypka, łysienie

 

 

 

 

Często:

 

Zapalenie skóry, suchość skóry, rumień,

Suchość skóry, świąd

 

 

świąd

 

Niezbyt często:

 

Złuszczenie skóry, reakcje

Rumień, zaburzenia pigmentacji,

 

 

nadwrażliwości na światło, zaburzenia

nasilona potliwość

 

 

pigmentacji

 

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

 

 

 

 

Często:

 

Słabość mięśni, ból stawów

Słabość mięśni, ból stawów, ból

 

 

 

kostno-mięśniowy, ból mięśni

Niezbyt często:

 

Miopatia, ból pleców, ból

Miopatia, ból pleców

 

 

kostnomięśniowy, ból mięśni

 

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

 

 

 

 

Często:

 

Zwiększenie częstości oddawania moczu,

Nietrzymanie moczu

 

 

nietrzymanie moczu

 

Niezbyt często:

 

 

Dyzuria

 

 

 

 

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie leczenia skojarzonego i monoterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Klasyfikacja układów

TMZ w skojarzeniu z radioterapią

Monoterapia TMZ

i narządów

n = 288*

n = 224

 

 

 

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

 

 

 

 

Niezbyt często:

Impotencja

Krwawienie z pochwy, krwotok

 

 

miesiączkowy, brak miesiączki,

 

 

zapalenie pochwy, ból piersi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

 

 

 

 

Bardzo często:

Zmęczenie

Zmęczenie

 

 

 

Często:

Reakcje alergiczne, gorączka, zmiany

Reakcje alergiczne, gorączka,

 

popromienne, obrzęk twarzy, ból,

zmiany popromienne, ból,

 

zaburzenia smaku

zaburzenia smaku

Niezbyt często:

Astenia, nagłe zaczerwienienie, uderzenia

Astenia, obrzęk twarzy, ból,

 

gorąca, pogorszenie stanu ogólnego,

pogorszenie stanu ogólnego,

 

dreszcze, przebarwienie języka, omamy

dreszcze, choroby zębów

 

węchowe, pragnienie

 

Badania diagnostyczne

 

 

 

 

 

Często:

Zwiększenie aktywności AlAT

Zwiększenie aktywności AlAT

 

 

 

Niezbyt często:

Zwiększenie aktywności enzymów

 

 

wątrobowych, Gamma GT, i AspAT

 

*Pacjent randomizowany do grupy leczonej tylko radioterapią, otrzymywał TMZ i radioterapię.

Wyniki badań laboratoryjnych

Obserwowano mielosupresję (neutropenia i trombocytopenia), która jest znanym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę większości leków cytotoksycznych, w tym TMZ. Po zsumowaniu zaburzeń wyników laboratoryjnych i zdarzeń niepożądanych występujących w okresie leczenia skojarzonego i monoterapii stwierdzono, że zaburzenia liczby granulocytów obojętnochłonnych w Stopniu 3. i 4, w tym neutropenia, wystąpiły u 8 % pacjentów. Zaburzenia liczby trombocytów w Stopniu 3. i 4, w tym trombocytopenia, wystąpiły u 14 % pacjentów otrzymujących temozolomid.

Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję

Podczas badań klinicznych najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w szczególności nudności (43 %) i wymioty (36 %). Objawy te wykazywały zwykle stopień nasilenia 1 lub 2 (0 - 5 epizodów wymiotów w ciągu 24 godzin) i ustępowały samoistnie albo były szybko opanowywane za pomocą standardowego leczenia przeciwwymiotnego. Częstość występowania ciężkich nudności i wymiotów wynosiła 4 %.

Tabela 5. obejmuje działania niepożądane stwierdzone w czasie badań klinicznych dotyczących glejaka złośliwego wykazującego wznowę lub progresję i po wprowadzeniu produktu leczniczego TMZ na rynek.

Tabela 5. Działania niepożądane u pacjentów z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

 

 

 

Rzadko:

Zakażenia oportunistyczne, w tym zapalenie płuc

 

wywołane przez PCP

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

 

Tabela 5. Działania niepożądane u pacjentów z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję

Bardzo często:

Neutropenia lub limfopenia (stopień 3. - 4.)

 

trombocytopenia (stopień 3. - 4.)

 

 

Niezbyt często:

Pancytopenia, niedokrwistość (stopień 3. - 4.),

 

leukopenia

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

 

 

 

Bardzo często:

Jadłowstręt

 

 

Często:

Zmniejszenie masy ciała

 

 

Zaburzenia układu nerwowego

 

 

 

Bardzo często:

Bóle głowy

 

 

Często:

Senność, zawroty głowy, parestezje

 

 

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

 

 

Często:

Duszność

 

 

Zaburzenia żołądka i jelit

 

 

 

Bardzo często:

Wymioty, nudności, zaparcie

 

 

Często:

Biegunka, bóle brzuszne, dyspepsja

 

 

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

 

 

Często:

Wysypka, świąd, łysienie

 

 

Bardzo rzadko:

Rumień wielopostaciowy, erytrodermia, pokrzywka,

 

osutka

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

 

 

 

Bardzo często:

Uczucie zmęczenia

 

 

Często:

Gorączka, osłabienie, uczucie sztywności mięśni, złe

 

samopoczucie ból, zaburzenia smaku

Bardzo rzadko:

Reakcje alergiczne, w tym anafilaksja, obrzęk

 

naczynioruchowy

Wyniki badań laboratoryjnych

Trombocytopenia i neutropenia stopnia 3 lub 4 występowały odpowiednio u 19 % i 17 % pacjentów leczonych z powodu glejaka złośliwego. Doprowadziło to do hospitalizacji i(lub) przerwania leczenia TMZ odpowiednio u 8 % i 4 % pacjentów. Spodziewana mielosupresja (występowała zwykle w czasie pierwszych kilku cykli z największym nasileniem (nadir) między dniem 21 i dniem 28), ustępowała szybko, zwykle w ciągu 1-2 tygodni. Nie stwierdzono skłonności do kumulowania się mielosupresji. Wystąpienie trombocytopenii może zwiększać ryzyko krwawień, a neutropenii lub leukopenii ryzyko zakażeń.

Płeć

W badaniach klinicznych analizy farmakokinetyki w populacji wzięło udział 101 kobiet i 169 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby neutrofili obojętnochłonnych oraz 110 kobiet i

174 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby płytek krwi. U kobiet w porównaniu do mężczyzn, w pierwszym cyklu terapii obserwowano większą częstość występowania neutropenii 4. stopnia (całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych - ANC < 0.5 x 109/l ) - 12 % u kobiet w porównaniu do 5 % u mężczyzn, oraz trombocytopenii (< 20 x 109/l) - 9 % u kobiet w porównaniu do 3 % u mężczyzn. Według danych dotyczących 400 chorych z nawrotowym glejakiem, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 8 % kobiet w porównaniu do 4 % u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia

wystąpiła u 8 % kobiet w porównaniu do 3 % u mężczyzn w czasie pierwszego cyklu terapii. W badaniu dotyczącym 288 pacjentów z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 3 % kobiet w porównaniu do 0 % u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 1 % kobiet w porównaniu do 0 % u mężczyzn w pierwszym cyklu terapii.

Dzieci i młodzież

Badano skutki podawania doustnego temozolamidu u dzieci i młodzieży (w wieku 3 – 18 lat)

z nawracającym glejakiem pnia mózgu lub nawracającym wysoko złośliwym gwiaździakiem, według schematu obejmującego podawanie produktu leczniczego codziennie przez 5 dni co 28 dni. Chociaż ilość danych jest ograniczona, wydaje się, że tolerancja u dzieci powinna być taka sama jak

u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Doświadczenie uzyskane po wprowadzeniu leku na rynek

Następujące dodatkowe ciężkie działania niepożądane zostały zidentyfikowane podczas stosowania leku po wprowadzeniu go do obrotu:

Tabela 6. Podsumowanie zdarzeń, związanych ze stosowaniem temozolomidu, odnotowanych po

wprowadzeniu go do obrotu

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze*

 

 

 

 

Niezbyt często:

 

Zakażenie wirusem cytomegalii, reaktywacja

 

 

zakażenia, takiego jak zakażenie wirusem cytomegalii,

 

 

wirusem zapalenia wątroby typu B, opryszczkowe

 

 

zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

 

 

 

Bardzo rzadko:

 

Długotrwała pancytopenia, niedokrwistość

 

 

aplastyczna

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone

 

 

 

Bardzo rzadko:

 

Zespół mielodysplastyczny, nowotwory złośliwe

 

 

wtórne, w tym białaczka szpikowa

Zaburzenia endokrynologiczne*

 

 

 

Niezbyt często:

 

Moczówka prosta

 

 

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

 

 

Bardzo rzadko:

 

Sródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc,

 

 

zwłóknienie płuc, niewydolność oddechowa

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych*

 

Często:

 

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

 

 

 

Niezbyt często:

 

hiperbilirubinemia, cholestaza, zapalenie wątroby,

 

 

uszkodzenie wątroby, niewydolność wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

 

 

 

Bardzo rzadko:

 

Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół

 

 

Stevensa-Johnsona

W tym przypadki zakończone zgonem

 

* Częstość określona na podstawie odpowiednich badań klinicznych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Klinicznie oceniono u pacjentów dawki 500, 750, 1 000 i 1 250 mg/m² pc. (całkowita dawka w cyklu podana w ciągu 5 dni). Toksyczność wobec układu hematologicznego ograniczała wielkość dawki. Obserwowano ją po podaniu każdej dawki, ale uważa się, że jest ona cięższa po zastosowaniu większych dawek. U pacjenta, który przyjął nadmierną dawkę 10 000 mg (całkowita dawka w jednym cyklu, podana w ciągu 5 dni) obserwowano następujące działania niepożądane: pancytopenię, gorączkę, niewydolność wielonarządową i śmierć. Istnieją doniesienia o pacjentach, którzy przyjmowali zalecaną dawkę dłużej niż przez 5 dni leczenia (do 64 dni). Do obserwowanych u nich działań niepożądanych należały mielosupresja z zakażeniami lub bez zakażeń, w pewnych przypadkach ciężkimi i długotrwałymi, prowadzącymi do śmierci. W przypadku przedawkowania konieczna jest ocena hematologiczna. Jeśli jest to konieczne należy zastosować leczenie podtrzymujące.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe – inne leki alkilujące, kod ATC: L01A X 03

Mechanizm działania

Temozolomid jest triazenem, który w fizjologicznym pH ulega szybkiej chemicznej przemianie do aktywnego monometylo-triazenoimidazolo-karboksamidu (MTIC). Przypuszcza się, że cytotoksyczność MTIC wynika głównie z alkilacji w pozycji O6 guaniny oraz dodatkowo alkilacji w pozycji N7. Pojawiające się w następstwie działania cytotoksycznego uszkodzenia przypuszczalnie obejmują błędną naprawę adduktów metylowych.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy

573 pacjentów randomizowano do grupy leczonej TMZ i radioterapią (n = 287) lub do grupy leczonej samą radioterapią (n = 286). Przez 42 dni (maksymalnie do 49 dni), zaczynając od pierwszego dnia radioterapii do czasu jej zakończenia, pacjenci z grupy leczonej TMZ i radioterapią otrzymywali TMZ (75 mg/m² pc.) raz na dobę. Następnie w 4 tygodnie po zakończeniu radioterapii rozpoczynano monoterapię TMZ (150 - 200 mg/m² pc.). TMZ podawano od 1. do 5. dnia każdego 28 dniowego cyklu. Stosowano do 6 cykli. Pacjenci grupy kontrolnej otrzymywali tylko radioterapię. W czasie radioterapii skojarzonej z leczeniem z TMZ konieczna była profilaktyka zapalenia płuc wywoływanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP).

W okresie obserwacji po zakończeniu badania TMZ podawano, jako leczenie ratujące życie 161 pacjentom spośród 282 pacjentów (57 %) z grupy leczonej tylko radioterapią i 62 pacjentom spośród 277 pacjentów (22 %) z grupy leczonej TMZ i radioterapią.

Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) dotyczący ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (poziom ufności 95 % dla HR= 1,33 – 1,91) z testem logarytmicznym rang p < 0,0001 na korzyść pacjentów leczonych TMZ. Oszacowano, że prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat lub dłużej (26 % vs 10 %) jest większe dla grupy leczonej radioterapią i TMZ. Skojarzenie radioterapii z podawaniem TMZ, a następnie zastosowanie monoterapii TMZ w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym powoduje statystycznie istotne zwiększenie ogólnego czasu przeżycia w porównaniu do stosowania samej radioterapii (Rycina 1).

Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera ogólnego czasu przeżycia dla populacji ITT (zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Wyniki badania nie były zgodne z wynikami w podgrupie pacjentów w złym stanie ogólnym (WHO PS = 2, n = 70), w której to podgrupie ogólny czas przeżycia i czas do wystąpienia progresji były podobne w obu ramionach badania. Jednakże, nie obserwowano nie dającego się zaakceptować zagrożenie w tej grupie pacjentów.

Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję

Dane dotyczące skuteczności klinicznej u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym (stan ogólny według skali Karnofskiego [KPS] ≥ 70), z progresją lub wznową, po zabiegu chirurgicznym i radioterapii pochodzą z dwóch badań klinicznych, w których TMZ podawano doustnie. Jedno z tych badań było badaniem nieporównawczym przeprowadzonym w grupie 138 pacjentów (29 % otrzymywało wcześniej chemioterapię). Drugie badanie było randomizowanym badaniem z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, w którym w grupie 225 pacjentów (67 % poddano wcześniej chemioterapii nitrozomocznikiem) porównywano skuteczność TMZ i prokarbazyny. W obu badaniach podstawowym kryterium (pierwszorzędowym punktem końcowym) był wolny od progresji czas przeżycia (ang. progressive-free survival - PFS), który określono na podstawie analizy obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI) lub pogorszenia objawów neurologicznych. W badaniu nieporównawczym PFS po 6 miesiącach wynosił 19 %, mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 2,1 miesiąca, a mediana ogólnego przeżycia

5,4 miesiąca. Odsetek obiektywnych odpowiedzi ustalony na podstawie analizy MRI wyniósł 8 %.

W badaniu randomizowanym, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną po 6 miesiącach PFS był istotnie większy dla TMZ niż prokarbazyny (odpowiednio 21 % i 8 %, chi-kwadrat p = 0,008) z medianą PFS wynoszącą odpowiednio 2,89 i 1,88 miesiąca (test logarytmiczny rang p = 0,0063). Mediana przeżycia wyniosła odpowiednio 7,34 i 5,66 miesiąca dla TMZ i prokarbazyny (test logarytmiczny rang p = 0,33). Po 6 miesiącach odsetek pacjentów, którzy przeżyli był istotnie większy w grupie otrzymującej TMZ (60 %) w porównaniu z grupą otrzymującą prokarbazynę (44 %) (chi kwadrat p = 0,019). U pacjentów, u których stosowano uprzednio chemioterapię wykazano korzystny efekt, gdy KPS wynosił 80 lub więcej.

Wyniki dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu neurologicznego wykazują przewagę TMZ wobec prokarbazyny, podobnie jak dane dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu ogólnego (KPS < 70 lub spadek, o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 miesiąca dłużej dla TMZ niż dla prokarbazyny (test logarytmiczny rang p = < 0,01 do 0,03).

Gwiaździak anaplastyczny wykazujący wznowę

W wieloośrodkowych, prospektywnych badaniach fazy II oceniających skuteczność i bezpieczeństwo doustnego stosowania TMZ w leczeniu pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym, u których wystąpiła pierwsza wznowa, wolny od progresji czas przeżycia po 6 miesiącach wynosił 46 %. Mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 5,4 miesiące. Mediana ogólnego czasu przeżycia wynosiła 14,6 miesięcy. Na podstawie oceny ogólnych wyników, stopień odpowiedzi na leczenie populacji ITT, n = 162 (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) wynosił 35 % (13 odpowiedzi całkowitych i 43 odpowiedzi częściowe). U 43 pacjentów nastąpiła stabilizacja choroby. Wolny od objawów czas przeżycia po 6 miesiącach, dla całej badanej populacji wynosił 44 %. Mediana czasu przeżycia wolnego od objawów wynosiła 4,6 miesięcy, co jest wynikiem podobnym do czasu przeżycia wolnego od progresji. Dla dobranej pod względem histologicznym populacji, wyniki dotyczące skuteczności były podobne. Uzyskanie potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie lub utrzymanie stanu wolnego od progresji było ściśle skorelowane z utrzymaniem jakości życia lub jej poprawą.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych TMZ podawano doustnie przez 5 dni co 28 dni dzieciom (w wieku

3 - 18 lat) z glejakiem pnia mózgu, wykazującym wznowę lub gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości wykazującym wznowę. Tolerancja leczenia była podobna jak u dorosłych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

TMZ ulega samoistnej hydrolizie w fizjologicznym pH do aktywnego związku 3metylo(triazeno-1-yl)imidazolo-4-karboksyamidu (MTIC). MTIC samoistnie hydrolizuje do 5-aminoimidazolo-4-karboksyamidu (AIC), związku pośredniego biorącego udział w biosyntezie puryny i kwasów nukleinowych, oraz do metylohydrazyny, uważanej za aktywny związek alkilujący. Uważa się, że cytotoksyczność MTIC jest przede wszystkim wynikiem alkilacji DNA, głównie w pozycji O6 i N7 guaniny. Porównując do AUC TMZ, narażenie na MTIC i AIC wynosi odpowiednio ~2,4 % i 23 %. In vivo, t1/2 MTIC jest podobne do okresu półtrwania TMZ i wynosił 1,8 godziny.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym dorosłym pacjentom, TMZ ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając stężenie maksymalne już po 20 minutach od podania (średnio po 0,5 do 1,5 godziny). Po podaniu doustnym znakowanego 14C TMZ, średnie wydalanie 14C z kałem w ciągu 7 dni po podaniu wyniosło 0,8 %, co wskazuje na całkowite wchłanianie.

Dystrybucja

TMZ w niewielkim stopniu wiąże się z białkami (10 % do 20 %), w związku z czym nie przewiduje się interakcji TMZ z lekami w znacznym stopniu wiążącymi się z białkami.

Badania emisyjnej tomografii pozytronowej (PET) u ludzi oraz wyniki badań przedklinicznych sugerują, że TMZ szybko przenika przez barierę krew-mózg i dostaje się do płynu mózgowordzeniowego (CSF). Przenikanie TMZ do CSF zostało potwierdzone u jednego pacjenta, u którego AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło około 30 % AUC oznaczonego w osoczu, co jest zgodne z danymi uzyskanymi u zwierząt.

Eliminacja

Okres półtrwania (t1/2) w osoczu wynosi około 1,8 godziny. Główną drogą wydalania 14C są nerki. Po podaniu doustnym około 5 % do 10 % podanej dawki leku jest wykrywane w moczu w ciągu

24 godzin w stanie niezmienionym, natomiast pozostała ilość wydalana jest w postaci kwasu temozolomidu, 5aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC) oraz niezidentyfikowanych metabolitów polarnych.

Stężenie w osoczu zwiększa się w zależności od dawki. Klirens osoczowy, objętość dystrybucji i okres półtrwania są niezależne od dawki.

Populacje szczególne

Analiza farmakokinetyki populacyjnej TMZ wykazała, że klirens osoczowy TMZ był niezależny od wieku, czynności nerek lub palenia tytoniu. W oddzielnym badaniu farmakokinetycznym stwierdzono, że profile farmakokinetyczne w osoczu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby były podobne do obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.

U dzieci wartość AUC była większa niż u dorosłych, jednakże maksymalna tolerowana dawka (MTD) wynosiła 1 000 mg/m² pc. na 1 cykl chemioterapii, zarówno u dzieci jak i dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przeprowadzono badania toksyczności na szczurach i psach obejmujące pojedynczy cykl (5 dniowe podanie, 23 dni bez podawania), 3 cykle i 6 cykli. Docelowymi miejscami działania toksycznego był szpik kostny, układ siateczkowo-śródbłonkowy, jądra, układ pokarmowy. Po podaniu większych dawek, które były śmiertelne dla 60 % do 100 % badanych szczurów i psów występowało zwyrodnienie siatkówki. Większość efektów toksycznych była przemijająca, z wyjątkiem niepożądanych zdarzeń wobec układu rozrodczego samców oraz zwyrodnienia siatkówki. Jednakże, ponieważ dawki wywołujące zwyrodnienie siatkówki były rzędu dawek śmiertelnych oraz nie stwierdzono porównywalnych efektów w czasie badań klinicznych uznano, że spostrzeżenie to nie ma znaczenia klinicznego.

TMZ jest embriotoksycznym, teratogennym i genotoksycznym środkiem alkilującym. TMZ jest bardziej toksyczny dla szczurów i psów niż dla człowieka, a dawka kliniczna jest zbliżona do minimalnej dawki śmiertelnej dla szczurów i psów. Wydaje się, że czułym wskaźnikiem toksyczności może być zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów i płytek. U szczurów w czasie badania obejmującego 6 cykli wystąpiły różne rodzaje nowotworów, w tym rak piersi, rogowiak kolczystokomórkowy skóry, gruczolak podstawnokomórkowy, podczas gdy w badaniach na psach nie zaobserwowano guzów ani zmian przednowotworowych. Szczury wydają się być szczególnie wrażliwe na onkogenne działanie TMZ. Pierwsze guzy pojawiły się u nich w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia podawania. Obserwowany okres utajenia jest bardzo krótki, nawet w odniesieniu do środków alkilujących.

Wyniki testów Amesa (salmonella) i aberracji chromosomowych ludzkich limfocytów krwi obwodowej (ang. Human Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) dały pozytywną odpowiedź mutagenną.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki laktoza bezwodna

karboksymetyloskrobia sodowa typ A krzemionka koloidalna bezwodna kwas winowy

kwas stearynowy

Otoczka kapsułki żelatyna

tytanu dwutlenek (E 171)

Nadruk szelak

glikol propylenowy tytanu dwutlenek (E 171)

Żółcień pomarańczowa FCF lak aluminiowy (E 110)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka ze szkła oranżowego z białym polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci oraz indukcyjnym uszczelnieniem z polietylenu, zawierająca 5 lub

20 kapsułek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Nie należy otwierać kapsułek. Jeśli kapsułka jest uszkodzona, należy unikać kontaktu proszku zawartego w kapsułce ze skórą i błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu produktu leczniczego Temomedac ze skórą lub błonami śluzowymi, należy natychmiast i całkowicie zmyć go za pomocą mydła i wody.

Pacjentów należy poinformować o konieczności przechowywania kapsułek w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Zaleca się przechowywanie produktu leczniczego w szafce zamkniętej na klucz. Przypadkowe połknięcie produktu leczniczego może spowodować śmierć dzieci.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Niemcy

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/09/605/003

EU/1/09/605/004

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25 stycznia 2010 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18 lipca 2014

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Temomedac 100 mg kapsułki twarde.

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg temozolomidu (temozolomidum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda kapsułka twarda zawiera 84 mg bezwodnej laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka twarda (kapsułki).

Kapsułki twarde (o długości około 20 mm) mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku wydrukowano dwa paski różowym tuszem. Na dolnej części znajduje się napis „T 100 mg” wydrukowany różowym tuszem.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Temomedac jest wskazany w leczeniu:

dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w skojarzeniu z radioterapią, a następnie w monoterapii

dzieci od 3 lat, młodzieży oraz pacjentów dorosłych z glejakiem złośliwym, jak glejak wielopostaciowy lub gwiaździak anaplastyczny, wykazującym wznowę lub progresję po standardowym leczeniu.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Temomedac powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy z doświadczeniem w onkologicznym leczeniu guzów mózgu.

Leczenie przeciwwymiotne może być zastosowane (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Dorośli z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Temomedac podaje się w skojarzeniu z celowaną radioterapią (okres leczenia skojarzonego) a następnie podaje się do 6 cykli temozolomidu (TMZ) w monoterapii (okres monoterapii).

Okres leczenia skojarzonego

TMZ podaje się doustnie w dawce 75 mg/m² pc. na dobę przez 42 dni w skojarzeniu z celowaną radioterapią (60 Gy podane w 30 dawkach). Nie zaleca się zmniejszania dawki, ale biorąc pod uwagę ocenianą raz w tygodniu toksyczność hematologiczną i pozahematologiczną opóźnia się podanie kolejnej dawki lub zaprzestaje się podawania TMZ. Skojarzone leczenie TMZ można kontynuować przez 42 dni (do 49 dni), jeśli są spełnione wszystkie wymienione warunki:

całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l

liczba płytek ≥ 100 x 109/l

toksyczność pozahematologiczna wg CTC (ang. Common Toxicity Criteria - CTC) ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów).

W czasie leczenia należy raz w tygodniu wykonywać badania krwi (morfologia). Należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać podawania TMZ w czasie leczenia skojarzonego zgodnie z kryteriami toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej podanymi w Tabeli 1.

Tabela 1. Przerwanie lub zaprzestanie podawania TMZ w czasie skojarzonego leczenia radioterapią i TMZ

Toksyczność

TMZ przerwaniea

TMZ zaprzestanie

Całkowita liczba granulocytów

≥ 0,5 i < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

obojętnochłonnych

 

 

Liczba płytek

≥ 10 i < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Toksyczność pozahematologiczna wg

Stopień 2 CTC.

Stopień 3. lub 4.

CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i

 

 

wymiotów)

 

 

a:Leczenie skojarzone TMZ można kontynuować, gdy wszystkie z wymienionych warunków są spełnione: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l, liczba płytek ≥ 100 x 109/l, toksyczność pozahematologiczna wg CTC ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów).

Okres monoterapii

Cztery tygodnie po zakończeniu leczenia skojarzonego TMZ i radioterapią, rozpoczyna się monoterapię TMZ, stosując do 6 cykli. W 1. cyklu monoterapii podaje się dawkę 150 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni, po których następuje 23 dniowa przerwa w podawaniu leku. Na początku 2. cyklu dawkę zwiększa się do 200 mg/m² pc., o ile toksyczność pozahematologiczna wg CTC w czasie

1. cyklu była ≤ Stopniowi 2. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów), całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l i liczba płytek ≥ 100 x 109/l. Jeśli nie zwiększono dawki w 2. cyklu, nie należy zwiększać jej w kolejnych cyklach. Raz zwiększona do 200 mg/m² pc. na dobę dawka jest stosowana w 5 pierwszych kolejnych dniach każdego następnego cyklu, o ile nie wystąpią działania toksyczne. W okresie monoterapii należy zmniejszać dawkę lub zaprzestać podawania produktu leczniczego, kierując się wytycznymi zawartymi w Tabelach 2. i 3.

W czasie leczenia należy wykonywać badania krwi (morfologia) w 22. dniu cyklu (21 dni po podaniu pierwszej dawki TMZ). Dawkę należy zmniejszyć lub zaprzestać podawania produktu leczniczego, kierując się danymi zawartymi w Tabeli 3.

Tabela 2. Poziomy dawek TMZ w czasie monoterapii

Poziom dawki

Dawka TMZ

Uwagi

 

(mg/m² pc./dobę)

 

 

 

 

–1

Zmniejszenie z powodu wcześniejszej toksyczności

 

 

 

Dawka w czasie 1. cyklu

 

 

 

Dawka w czasie 2. - 6. cyklu, jeśli brak toksyczności

 

 

 

Tabela 3. Zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia TMZ w czasie monoterapii

Toksyczność

Zmniejszenie dawki TMZ o 1

Zaprzestanie podawania

 

pozioma

TMZ

Całkowita liczba granulocytów

< 1,0 x 109/l

patrz b

obojętnochłonnych

 

 

Liczba płytek

< 50 x 109/l

patrz b

Toksyczność pozahematologiczna wg

Stopień 3

Stopień 4.b

CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i

 

 

wymiotów)

 

 

a:poziom dawki TMZ wymieniony w Tabeli 2.

b:należy przerwać podawanie TMZ, jeśli:

poziom dawki -1 (100 mg/m² pc.) w dalszym ciągu powoduje dużą toksyczność

po zmniejszeniu dawki pojawia się ten sam 3. Stopień toksyczności pozahematologicznej (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów).

Dorośli pacjenci i dzieci w wieku 3 lat lub starsze z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję

Cykl leczenia obejmuje 28 dni. Pacjentom nie poddawanym wcześniej chemioterapii TMZ podaje się lek doustnie w dawce 200 mg/m² pc. raz na dobę przez pierwsze 5 dni, po których następuje

23 dniowa przerwa w leczeniu (w sumie 28 dni). U pacjentów poddawanych wcześniej chemioterapii początkowa dawka wynosi 150 mg/m² pc. raz na dobę i może być zwiększona w drugim cyklu do 200 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni pod warunkiem, że nie występuje toksyczność hematologiczna (patrz punkt 4.4).

Populacje szczególne

Dzieci i młodzież

U dzieci w wieku 3 lat lub starszych TMZ stosuje się wyłącznie w glejaku złośliwym wykazującym wznowę lub progresję. U tych dzieci dane te są bardzo ograniczone (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Nie ma dostępnych danych.

Pacjenci z niewydolnością wątroby i nerek

Farmakokinetyka temozolomidu była porównywalna u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego temozolomid u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa C Childa) oraz z niewydolnością nerek. Biorąc pod uwagę farmakokinetyczne właściwości temozolomidu mało prawdopodobna jest konieczność zmniejszenia dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu zaawansowania. Jednakże, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania temozolomidu u tych pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów w wieku 19 - 78 lat wskazuje, że wiek nie ma wpływu na klirens TMZ. Jednakże u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) może występować zwiększone ryzyko neutropenii i trombocytopenii (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Preparat Temomedac kapsułki twarde należy podawać na czczo.

Kapsułki należy połykać w całości popijając szklanką wody. Nie wolno ich otwierać ani rozgryzać.

Jeśli po podaniu leku wystąpią wymioty, nie należy podawać drugiej dawki leku w tym samym dniu.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nadwrażliwość na dakarbazynę (DTIC).

Ciężka mielosupresja (patrz punkt 4.4).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zakażenia oportunistyczne i reaktywacja zakażeń

Podczas leczenia temozolomidem obserwowano zakażenia oportunistyczne (takie jak zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii) i reaktywację zakażeń (np. wirusami zapalenia wątroby typu B lub cytomegalii) (patrz punkt 4.8).

Zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii

W pilotażowym badaniu dotyczącym przedłużonego 42 dniowego schematu podawania stwierdzono, że pacjenci, którzy otrzymywali TMZ w skojarzeniu z radioterapią byli szczególnie narażeni na wystąpienie zapalenia płuc spowodowanego przez Pneumocystis jirovecii (ang. Pneumocystis jirovecii pneumonia - PCP). Dlatego konieczne jest zastosowanie środków zapobiegających zapaleniu płuc spowodowanemu przez PCP u wszystkich pacjentów otrzymujących TMZ w skojarzeniu z radioterapią w 42 dniowym schemacie leczenia (maksymalnie do 49 dni) bez względu na liczbę limfocytów. Jeśli wystąpi limfopenia profilaktykę stosuje się do czasu, kiedy limfopenia

jest ≤ Stopniowi 1.

Częstość występowania PCP może być większa, gdy TMZ stosuje się w schemacie dłuższego podawania. Jednakże, należy dokładnie kontrolować wszystkich pacjentów czy nie rozwija się u nich PCP. Dotyczy to w szczególności pacjentów leczonych równocześnie steroidami. U pacjentów stosujących TMZ zgłaszano przypadki niewydolności oddechowej zakończonej zgonem,

w szczególności w skojarzeniu z deksametazonem lub innymi steroidami.

Wirusowe zapalenie wątroby typu B

Zgłaszano występowanie zapalenia wątroby na skutek reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, w niektórych przypadkach skutkującego zgonem pacjenta. W przypadku pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w celu wykrycia obecności wirusa zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywnym zapaleniem wątroby), przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z ekspertem w dziedzinie chorób wątroby. Podczas leczenia pacjentów należy monitorować i wdrażać odpowiednie postępowanie.

Opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących temzolomid w skojarzeniu z radioterapią, w tym podczas jednoczesnego stosowania steroidów, obserwowano przypadki opryszczkowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (w tym także przypadki śmiertelne).

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych TMZ (patrz punkt 4.8) stwierdzano uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby, zakończoną zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać testy czynnościowe wątroby. Jeśli ich wyniki nie są prawidłowe, przed rozpoczęciem leczenia temozolomidem lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka leczenia temozolomidem, w tym

możliwości wystąpienia niewydolności wątroby zakończonej zgonem. U pacjentów przechodzących 42-dniowy cykl leczenia, testy czynnościowe wątroby należy powtórzyć w połowie cyklu.

U wszystkich pacjentów testy czynnościowe wątroby należy wykonać po zakończeniu każdego cyklu leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły istotne nieprawidłowości czynności wątroby, lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia. Toksyczność temozolomidu

w stosunku do wątroby może wystąpić po kilku tygodniach lub nawet po dłuższym czasie po ostatnim leczeniu temozolomidem.

Nowotwory złośliwe

Bardzo rzadko obserwowano przypadki zespołu mielodysplastycznego i wtórne nowotwory złośliwe, w tym białaczkę szpikową (patrz punkt 4.8).

Leczenie przeciwwymiotne

Nudności i wymioty są bardzo często związane z leczeniem TMZ.

Leczenie przeciwwymiotne może być wdrożone przed lub po podaniu TMZ.

Dorośli pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Zaleca się, aby leki przeciwwymiotne były podane w leczeniu skojarzonym przed zastosowaniem pierwszej dawki TMZ. Bardzo wskazane jest, aby były podane w czasie monoterapii.

Pacjenci z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję

Pacjenci, u których występowały podczas poprzednich cykli leczenia ciężkie wymioty (Stopień 3 lub 4) mogą wymagać leczenia przeciwwymiotnego.

Parametry laboratoryjne

U pacjentów leczonych temozolamidem może wystąpić zahamowanie czynności szpiku, w tym z długotrwałą pancytopenią, która może prowadzić do niedokrwistości aplastycznej, czasem ze

skutkiem śmiertelnym. W niektórych przypadkach ocenę komplikuje jednoczesne podawanie leków, stosowanych w terapii niedokrwistości aplastycznej, w tym karbamazepiny, fenytoiny oraz sulfametoksazolu/trimetoprymu. Przed podaniem leku wartości następujących parametrów laboratoryjnych muszą wynosić: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l a liczba płytek ≥ 100 x 109/l. W 22 dniu (21 dni po podaniu pierwszej dawki leku) lub w ciągu

48 godzin od tego dnia, należy oznaczyć całkowitą liczbę krwinek, a następnie oznaczać co tydzień, do czasu, gdy całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągnie wartość > 1,5 x 109/l, a liczba płytek > 100 x 109/l. Jeśli podczas któregokolwiek cyklu chemioterapii całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się < 1,0 x 109/l lub liczba płytek będzie < 50 x 109/l, w następnym cyklu dawki leku należy zmniejszyć o jeden poziom (patrz punkt 4.2). Poziomy dawkowania obejmują 100 mg/m² pc., 150 mg/m² pc. i 200 mg/m² pc. Najmniejszą zalecaną dawką jest 100 mg/m² pc..

Dzieci i młodzież

Nie ma doświadczeń klinicznych w stosowaniu TMZ u dzieci poniżej 3 lat. Dane dotyczące stosowania leku u dzieci starszych i młodzieży są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.2 i 5.1).

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat)

U pacjentów w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia neutropenii i trombocytopenii wydaje się być zwiększone w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dlatego należy zwrócić szczególną uwagę podczas stosowania TMZ u pacjentów w podeszłym wieku.

Stosowanie u mężczyzn

Należy poinformować mężczyzn leczonych TMZ, że nie należy poczynać dziecka podczas leczenia i nie krócej niż przez 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki TMZ, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.6).

Laktoza

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W pojedynczym badaniu klinicznym fazy I, podanie TMZ z ranitydyną nie miało wpływu na wielkość wchłaniania temozolomidu lub narażenie na jego aktywny metabolit monometylotriazenoimidazolo-karboksamid (MTIC).

Podanie TMZ z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości Cmax o 33 % i wartości pola pod krzywą (AUC) o 9 %. Ponieważ nie można wykluczyć, że zmiany Cmax mają znaczenie kliniczne, produkt leczniczy Temomedac nie powinien być stosowany z pokarmem.

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej w II fazie badań klinicznych, stwierdzono, że jednoczesne podanie z deksametazonem, prochlorperazyną, fenytoiną, karbamazepiną, ondansetronem, antagonistami receptora H2 lub fenobarbitalem nie zmieniało klirensu TMZ. Podanie w skojarzeniu z kwasem walproinowym spowodowało niewielkie, ale istotne statystycznie zmniejszenie klirensu TMZ.

Nie przeprowadzono badań mających na celu określenie wpływu TMZ na metabolizm lub eliminację innych leków. Ze względu na to, że TMZ nie jest metabolizowany w wątrobie i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby mógł mieć wpływ na farmakokinetykę innych produktów leczniczych (patrz punkt 5.2).

Stosowanie TMZ w skojarzeniu z innymi lekami mioelosupresyjnymi może zwiększać prawdopodobieństwo mielosupresji.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania temozolomidu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach przedklinicznych na szczurach i królikach otrzymujących TMZ w dawce 150 mg/m² pc. wykazano działanie teratogenne i(lub) uszkadzające płód (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować produktu leczniczego Temomedac u kobiet w ciąży. W razie konieczności rozważenia stosowania leku podczas ciąży, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy TMZ przenika do mleka ludzkiego; dlatego też, należy przerwać karmienie piersią w chwili rozpoczęcia leczenia TMZ.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu.

Płodność męska

TMZ może wywierać działanie genotoksyczne. Dlatego należy poinformować mężczyzn leczonych TMZ, że powinni unikać poczęcia dziecka podczas leczenia i nie krócej niż przez 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki TMZ, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia TMZ.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Temozolomid wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na zmęczenie i senność (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Doświadczenie uzyskane w badaniach klinicznych

U pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym leczonych TMZ w skojarzeniu z radioterapią lub w monoterapii poprzedzonej radioterapią, lub w monoterapii u pacjentów z glejakiem wykazującym wznowę czy progresję, bardzo często występującymi działaniami niepożądanymi były: nudności, wymioty, zaparcia, jadłowstręt, bóle głowy i zmęczenie. Drgawki bardzo często występowały u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym otrzymujących monoterapię. Wysypka bardzo często występowała u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym otrzymujących TMZ równocześnie z radioterapią lub w monoterapii, zaś często występowała w przypadku glejaka wykazującego wznowę. Większość odchyleń w parametrach hematologicznych (stopnia 3. i 4.) zgłaszano często lub bardzo często w obu wskazaniach (Tabela 4 i 5). Prezentowane są one po każdej tabeli.

Zdarzenia niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów narządowych i częstości. Częstość uporządkowano wg następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy

W Tabeli 4 zebrano zdarzenia niepożądane występujące w okresie leczenia skojarzonego i okresie monoterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym.

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie leczenia skojarzonego i monoterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Klasyfikacja układów

TMZ w skojarzeniu z radioterapią

Monoterapia TMZ

i narządów

n = 288*

n = 224

 

 

 

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

 

 

 

 

Często:

Zakażenia, opryszczka zwykła, zakażenie

Zakażenia, kandydoza jamy ustnej

 

ran, zapalenie gardła, kandydoza jamy

 

 

ustnej

 

Niezbyt często:

 

Opryszczka zwykła, półpasiec,

 

 

objawy grypopodobne

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

 

 

 

 

Często:

Neutropenia, trombocytopenia,

Gorączka neutropeniczna,

 

limfopenia, leukopenia

trombocytopenia, niedokrwistość,

 

 

leukopenia

 

 

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie leczenia skojarzonego i monoterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Klasyfikacja układów

TMZ w skojarzeniu z radioterapią

Monoterapia TMZ

i narządów

n = 288*

n = 224

 

 

 

Niezbyt często:

Gorączka neutropeniczna, niedokrwistość

Limfopenia, wybroczyny

 

 

 

Zaburzenia endokrynologiczne

 

 

 

 

Niezbyt często:

Objawy przypominające zespół Cushinga

Objawy przypominające zespół

 

 

Cushinga

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

 

 

 

 

Bardzo często:

Jadłowstręt

Jadłowstręt

 

 

 

Często:

Hiperglikemia, zmniejszenie masy ciała

Zmniejszenie masy ciała

 

 

 

Niezbyt często:

Hipokaliemia, zwiększenie aktywności

Hiperglikemia, zwiększenie masy

 

fosfatazy alkalicznej, zwiększenie masy

ciała

 

ciała

 

Zaburzenia psychiczne

 

 

 

 

 

Często:

Lęk, labilność emocjonalna, bezsenność

Lęk, depresja, labilność

 

 

emocjonalna, bezsenność

Niezbyt często:

Pobudzenie, apatia, zaburzenia

Omamy, amnezja

 

zachowania, depresja, omamy

 

Zaburzenia układu nerwowego

 

 

 

 

Bardzo często:

Ból głowy

Drgawki, ból głowy

 

 

 

Często:

Drgawki, zmniejszenie świadomości,

Niedowład połowiczny, afazja,

 

senność, afazja, zaburzenia równowagi,

zaburzenia równowagi, senność,

 

zawroty głowy, splątanie, zaburzenia

splątanie, zawroty głowy,

 

pamięci, zaburzenia koncentracji,

zaburzenia pamięci, zaburzenia

 

neuropatia, parastezje, zaburzenia mowy,

koncentracji, dysfazja, zaburzenia

 

drżenia

neurologiczne (nieokreślone),

 

 

neuropatia, neuropatia obwodowa,

 

 

parestezje, zaburzenia mowy,

 

 

drżenia

Niezbyt często:

Stan padaczkowy, zaburzenia

Porażenie połowicze, ataksja,

 

pozapiramidowe, niedowład połowiczy,

zaburzenia koordynacji,

 

ataksja, zaburzenia zdolności

zaburzenia chodzenia,

 

poznawczej, dysfazja, zaburzenia

nadwrażliwość na dotyk,

 

chodzenia, nadwrażliwość na dotyk,

zaburzenia czucia

 

zmniejszenie wrażliwości na dotyk,

 

 

zaburzenia neurologiczne (nieokreślone),

 

 

neuropatia obwodowa

 

Zaburzenia oka

 

 

 

 

 

Często:

Zamglone widzenie

Ubytki w polu widzenia,

 

 

zamglone widzenie, dwojenie

Niezbyt często:

Zaniewidzenie połowicze, zmniejszenie

Zmniejszenie ostrości wzroku, ból

 

ostrości wzroku, zaburzenia widzenia,

gałki ocznej, suchość gałki ocznej

 

ubytki w polu widzenia, ból gałki ocznej

 

Zaburzenia ucha i błędnika

 

 

 

 

Często:

Zaburzenia słuchu

Zaburzenia słuchu, szumy uszne

 

 

 

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie leczenia skojarzonego i monoterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Klasyfikacja układów

 

TMZ w skojarzeniu z radioterapią

Monoterapia TMZ

i narządów

 

n = 288*

n = 224

 

 

 

 

Niezbyt często:

 

Zapalenie ucha środkowego, szumy

Głuchota, zawroty głowy, ból

 

 

uszne, nadwrażliwość na dźwięki, ból

ucha

 

 

ucha

 

Zaburzenia serca

 

 

 

 

 

 

 

Niezbyt często:

 

Kołatanie serca

 

 

 

 

 

Zaburzenia naczyniowe

 

 

 

 

 

Często:

 

Krwotok, obrzęk, obrzęk nóg

Krwotok, zakrzepica żył

 

 

 

głębokich, obrzęk nóg

Niezbyt często:

 

Krwotok mózgowy, nadciśnienie

Zator tętnicy płucnej, obrzęk,

 

 

 

obrzęki obwodowe

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

 

 

 

 

Często:

 

Duszność, kaszel

Duszność, kaszel

 

 

 

 

Niezbyt często:

 

Zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg

Zapalenie płuc, zapalenie zatok,

 

 

oddechowych, przekrwienie błony

zakażenie górnych dróg

 

 

śluzowej nosa

oddechowych, zapalenie oskrzeli

Zaburzenia żołądka i jelit

 

 

 

 

Bardzo często:

 

Zaparcie, nudności, wymioty

Zaparcie, nudności, wymioty

 

 

 

 

Często:

 

Zapalenie jamy ustnej, biegunka, ból

Zapalenie jamy ustnej, biegunka,

 

 

brzucha, dyspepsja, zaburzenia połykania

dyspepsja, zaburzenia połykania,

 

 

 

suchość w jamie ustnej

Niezbyt często:

 

 

Uczucie pełności w brzuchu,

 

 

 

nietrzymanie kału, zaburzenia

 

 

 

żołądkowo-jelitowe

 

 

 

(nieokreślone), zapalenie żołądka

 

 

 

i jelit, guzki krwawicze

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

 

 

 

Bardzo często:

 

Wysypka, łysienie

Wysypka, łysienie

 

 

 

 

Często:

 

Zapalenie skóry, suchość skóry, rumień,

Suchość skóry, świąd

 

 

świąd

 

Niezbyt często:

 

Złuszczenie skóry, reakcje

Rumień, zaburzenia pigmentacji,

 

 

nadwrażliwości na światło, zaburzenia

nasilona potliwość

 

 

pigmentacji

 

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

 

 

 

 

Często:

 

Słabość mięśni, ból stawów

Słabość mięśni, ból stawów, ból

 

 

 

kostno-mięśniowy, ból mięśni

Niezbyt często:

 

Miopatia, ból pleców, ból

Miopatia, ból pleców

 

 

kostnomięśniowy, ból mięśni

 

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

 

 

 

 

Często:

 

Zwiększenie częstości oddawania moczu,

Nietrzymanie moczu

 

 

nietrzymanie moczu

 

Niezbyt często:

 

 

Dyzuria

 

 

 

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

 

 

 

 

 

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie leczenia skojarzonego i monoterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Klasyfikacja układów

TMZ w skojarzeniu z radioterapią

Monoterapia TMZ

i narządów

n = 288*

n = 224

 

 

 

Niezbyt często:

Impotencja

Krwawienie z pochwy, krwotok

 

 

miesiączkowy, brak miesiączki,

 

 

zapalenie pochwy, ból piersi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

 

 

 

 

Bardzo często:

Zmęczenie

Zmęczenie

 

 

 

Często:

Reakcje alergiczne, gorączka, zmiany

Reakcje alergiczne, gorączka,

 

popromienne, obrzęk twarzy, ból,

zmiany popromienne, ból,

 

zaburzenia smaku

zaburzenia smaku

Niezbyt często:

Astenia, nagłe zaczerwienienie, uderzenia

Astenia, obrzęk twarzy, ból,

 

gorąca, pogorszenie stanu ogólnego,

pogorszenie stanu ogólnego,

 

dreszcze, przebarwienie języka, omamy

dreszcze, choroby zębów

 

węchowe, pragnienie

 

Badania diagnostyczne

 

 

 

 

 

Często:

Zwiększenie aktywności AlAT

Zwiększenie aktywności AlAT

 

 

 

Niezbyt często:

Zwiększenie aktywności enzymów

 

 

wątrobowych, Gamma GT, i AspAT

 

*Pacjent randomizowany do grupy leczonej tylko radioterapią, otrzymywał TMZ i radioterapię.

Wyniki badań laboratoryjnych

Obserwowano mielosupresję (neutropenia i trombocytopenia), która jest znanym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę większości leków cytotoksycznych, w tym TMZ. Po zsumowaniu zaburzeń wyników laboratoryjnych i zdarzeń niepożądanych występujących w okresie leczenia skojarzonego i monoterapii stwierdzono, że zaburzenia liczby granulocytów obojętnochłonnych w Stopniu 3. i 4, w tym neutropenia, wystąpiły u 8 % pacjentów. Zaburzenia liczby trombocytów w Stopniu 3. i 4, w tym trombocytopenia, wystąpiły u 14 % pacjentów otrzymujących temozolomid.

Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję

Podczas badań klinicznych najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w szczególności nudności (43 %) i wymioty (36 %). Objawy te wykazywały zwykle stopień nasilenia 1 lub 2 (0 - 5 epizodów wymiotów w ciągu 24 godzin) i ustępowały samoistnie albo były szybko opanowywane za pomocą standardowego leczenia przeciwwymiotnego. Częstość występowania ciężkich nudności i wymiotów wynosiła 4 %.

Tabela 5. obejmuje działania niepożądane stwierdzone w czasie badań klinicznych dotyczących glejaka złośliwego wykazującego wznowę lub progresję i po wprowadzeniu produktu leczniczego TMZ na rynek.

Tabela 5. Działania niepożądane u pacjentów z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

 

 

 

Rzadko:

Zakażenia oportunistyczne, w tym zapalenie płuc

 

wywołane przez PCP

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

 

 

 

Bardzo często:

Neutropenia lub limfopenia (stopień 3. - 4.)

 

trombocytopenia (stopień 3. - 4.)

Tabela 5. Działania niepożądane u pacjentów z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję

Niezbyt często:

Pancytopenia, niedokrwistość (stopień 3. - 4.),

 

leukopenia

 

 

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

 

 

 

Bardzo często:

Jadłowstręt

 

 

Często:

Zmniejszenie masy ciała

 

 

Zaburzenia układu nerwowego

 

 

 

Bardzo często:

Bóle głowy

 

 

Często:

Senność, zawroty głowy, parestezje

 

 

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

 

 

Często:

Duszność

 

 

Zaburzenia żołądka i jelit

 

 

 

Bardzo często:

Wymioty, nudności, zaparcie

 

 

Często:

Biegunka, bóle brzuszne, dyspepsja

 

 

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

 

 

Często:

Wysypka, świąd, łysienie

 

 

Bardzo rzadko:

Rumień wielopostaciowy, erytrodermia, pokrzywka,

 

osutka

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

 

 

 

Bardzo często:

Uczucie zmęczenia

 

 

Często:

Gorączka, osłabienie, uczucie sztywności mięśni, złe

 

samopoczucie ból, zaburzenia smaku

Bardzo rzadko:

Reakcje alergiczne, w tym anafilaksja, obrzęk

 

naczynioruchowy

Wyniki badań laboratoryjnych

Trombocytopenia i neutropenia stopnia 3 lub 4 występowały odpowiednio u 19 % i 17 % pacjentów leczonych z powodu glejaka złośliwego. Doprowadziło to do hospitalizacji i(lub) przerwania leczenia TMZ odpowiednio u 8 % i 4 % pacjentów. Spodziewana mielosupresja (występowała zwykle w czasie pierwszych kilku cykli z największym nasileniem (nadir) między dniem 21 i dniem 28), ustępowała szybko, zwykle w ciągu 1-2 tygodni. Nie stwierdzono skłonności do kumulowania się mielosupresji. Wystąpienie trombocytopenii może zwiększać ryzyko krwawień, a neutropenii lub leukopenii ryzyko zakażeń.

Płeć

W badaniach klinicznych analizy farmakokinetyki w populacji wzięło udział 101 kobiet i 169 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby neutrofili obojętnochłonnych oraz 110 kobiet i

174 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby płytek krwi. U kobiet w porównaniu do mężczyzn, w pierwszym cyklu terapii obserwowano większą częstość występowania neutropenii 4. stopnia (całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych - ANC < 0.5 x 109/l ) - 12 % u kobiet w porównaniu do 5 % u mężczyzn, oraz trombocytopenii (< 20 x 109/l) - 9 % u kobiet w porównaniu do 3 % u mężczyzn. Według danych dotyczących 400 chorych z nawrotowym glejakiem, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 8 % kobiet w porównaniu do 4 % u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 8 % kobiet w porównaniu do 3 % u mężczyzn w czasie pierwszego cyklu terapii. W badaniu dotyczącym 288 pacjentów z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 3 % kobiet w porównaniu do 0 % u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia

wystąpiła u 1 % kobiet w porównaniu do 0 % u mężczyzn w pierwszym cyklu terapii. Dzieci i młodzież

Badano skutki podawania doustnego temozolamidu u dzieci i młodzieży (w wieku 3 – 18 lat)

z nawracającym glejakiem pnia mózgu lub nawracającym wysoko złośliwym gwiaździakiem, według schematu obejmującego podawanie produktu leczniczego codziennie przez 5 dni co 28 dni. Chociaż ilość danych jest ograniczona, wydaje się, że tolerancja u dzieci powinna być taka sama jak

u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Doświadczenie uzyskane po wprowadzeniu leku na rynek

Następujące dodatkowe ciężkie działania niepożądane zostały zidentyfikowane podczas stosowania leku po wprowadzeniu go do obrotu:

Tabela 6. Podsumowanie zdarzeń, związanych ze stosowaniem temozolomidu, odnotowanych po

wprowadzeniu go do obrotu

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze*

 

 

 

 

Niezbyt często:

 

Zakażenie wirusem cytomegalii, reaktywacja

 

 

zakażenia, takiego jak zakażenie wirusem cytomegalii,

 

 

wirusem zapalenia wątroby typu B, opryszczkowe

 

 

zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

 

 

 

 

Bardzo rzadko:

 

Długotrwała pancytopenia, niedokrwistość

 

 

aplastyczna

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone

 

 

 

 

Bardzo rzadko:

 

Zespół mielodysplastyczny, nowotwory złośliwe

 

 

wtórne, w tym białaczka szpikowa

Zaburzenia endokrynologiczne*

 

 

 

 

Niezbyt często:

 

Moczówka prosta

 

 

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

 

 

 

Bardzo rzadko:

 

Sródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc,

 

 

zwłóknienie płuc, niewydolność oddechowa

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych*

 

Często:

 

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

 

 

 

Niezbyt często:

 

hiperbilirubinemia, cholestaza, zapalenie wątroby,

 

 

uszkodzenie wątroby, niewydolność wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

 

 

 

Bardzo rzadko:

 

Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół

 

 

Stevensa-Johnsona

W tym przypadki zakończone zgonem

 

* Częstość określona na podstawie odpowiednich badań klinicznych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Klinicznie oceniono u pacjentów dawki 500, 750, 1 000 i 1 250 mg/m² pc. (całkowita dawka w cyklu podana w ciągu 5 dni). Toksyczność wobec układu hematologicznego ograniczała wielkość dawki. Obserwowano ją po podaniu każdej dawki, ale uważa się, że jest ona cięższa po zastosowaniu większych dawek. U pacjenta, który przyjął nadmierną dawkę 10 000 mg (całkowita dawka w jednym cyklu, podana w ciągu 5 dni) obserwowano następujące działania niepożądane: pancytopenię, gorączkę, niewydolność wielonarządową i śmierć. Istnieją doniesienia o pacjentach, którzy przyjmowali zalecaną dawkę dłużej niż przez 5 dni leczenia (do 64 dni). Do obserwowanych u nich działań niepożądanych należały mielosupresja z zakażeniami lub bez zakażeń, w pewnych przypadkach ciężkimi i długotrwałymi, prowadzącymi do śmierci. W przypadku przedawkowania konieczna jest ocena hematologiczna. Jeśli jest to konieczne należy zastosować leczenie podtrzymujące.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe – inne leki alkilujące, kod ATC: L01A X 03

Mechanizm działania

Temozolomid jest triazenem, który w fizjologicznym pH ulega szybkiej chemicznej przemianie do aktywnego monometylo-triazenoimidazolo-karboksamidu (MTIC). Przypuszcza się, że cytotoksyczność MTIC wynika głównie z alkilacji w pozycji O6 guaniny oraz dodatkowo alkilacji w pozycji N7. Pojawiające się w następstwie działania cytotoksycznego uszkodzenia przypuszczalnie obejmują błędną naprawę adduktów metylowych.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy

573 pacjentów randomizowano do grupy leczonej TMZ i radioterapią (n = 287) lub do grupy leczonej samą radioterapią (n = 286). Przez 42 dni (maksymalnie do 49 dni), zaczynając od pierwszego dnia radioterapii do czasu jej zakończenia, pacjenci z grupy leczonej TMZ i radioterapią otrzymywali TMZ (75 mg/m² pc.) raz na dobę. Następnie w 4 tygodnie po zakończeniu radioterapii rozpoczynano monoterapię TMZ (150 - 200 mg/m² pc.). TMZ podawano od 1. do 5. dnia każdego 28 dniowego cyklu. Stosowano do 6 cykli. Pacjenci grupy kontrolnej otrzymywali tylko radioterapię. W czasie radioterapii skojarzonej z leczeniem z TMZ konieczna była profilaktyka zapalenia płuc wywoływanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP).

W okresie obserwacji po zakończeniu badania TMZ podawano, jako leczenie ratujące życie 161 pacjentom spośród 282 pacjentów (57 %) z grupy leczonej tylko radioterapią i 62 pacjentom spośród 277 pacjentów (22 %) z grupy leczonej TMZ i radioterapią.

Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) dotyczący ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (poziom ufności 95 % dla HR= 1,33 – 1,91) z testem logarytmicznym rang p < 0,0001 na korzyść pacjentów leczonych TMZ. Oszacowano, że prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat lub dłużej (26 % vs 10 %) jest większe dla grupy leczonej radioterapią i TMZ. Skojarzenie radioterapii z podawaniem TMZ, a następnie zastosowanie monoterapii TMZ w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym powoduje statystycznie istotne zwiększenie ogólnego czasu przeżycia w porównaniu do stosowania samej radioterapii (Rycina 1).

Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera ogólnego czasu przeżycia dla populacji ITT (zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Wyniki badania nie były zgodne z wynikami w podgrupie pacjentów w złym stanie ogólnym (WHO PS = 2, n = 70), w której to podgrupie ogólny czas przeżycia i czas do wystąpienia progresji były podobne w obu ramionach badania. Jednakże, nie obserwowano nie dającego się zaakceptować zagrożenie w tej grupie pacjentów.

Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję

Dane dotyczące skuteczności klinicznej u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym (stan ogólny według skali Karnofskiego [KPS] ≥ 70), z progresją lub wznową, po zabiegu chirurgicznym i radioterapii pochodzą z dwóch badań klinicznych, w których TMZ podawano doustnie. Jedno z tych badań było badaniem nieporównawczym przeprowadzonym w grupie 138 pacjentów (29 % otrzymywało wcześniej chemioterapię). Drugie badanie było randomizowanym badaniem z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, w którym w grupie 225 pacjentów (67 % poddano wcześniej chemioterapii nitrozomocznikiem) porównywano skuteczność TMZ i prokarbazyny. W obu badaniach podstawowym kryterium (pierwszorzędowym punktem końcowym) był wolny od progresji czas przeżycia (ang. progressive-free survival - PFS), który określono na podstawie analizy obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI) lub pogorszenia objawów neurologicznych. W badaniu nieporównawczym PFS po 6 miesiącach wynosił 19 %, mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 2,1 miesiąca, a mediana ogólnego przeżycia

5,4 miesiąca. Odsetek obiektywnych odpowiedzi ustalony na podstawie analizy MRI wyniósł 8 %.

W badaniu randomizowanym, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną po 6 miesiącach PFS był istotnie większy dla TMZ niż prokarbazyny (odpowiednio 21 % i 8 %, chi-kwadrat p = 0,008) z medianą PFS wynoszącą odpowiednio 2,89 i 1,88 miesiąca (test logarytmiczny rang p = 0,0063). Mediana przeżycia wyniosła odpowiednio 7,34 i 5,66 miesiąca dla TMZ i prokarbazyny (test logarytmiczny rang p = 0,33). Po 6 miesiącach odsetek pacjentów, którzy przeżyli był istotnie większy w grupie otrzymującej TMZ (60 %) w porównaniu z grupą otrzymującą prokarbazynę (44 %) (chi kwadrat p = 0,019). U pacjentów, u których stosowano uprzednio chemioterapię wykazano korzystny efekt, gdy KPS wynosił 80 lub więcej.

Wyniki dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu neurologicznego wykazują przewagę TMZ wobec prokarbazyny, podobnie jak dane dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu ogólnego (KPS < 70 lub spadek, o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 miesiąca dłużej dla TMZ niż dla prokarbazyny (test logarytmiczny rang p = < 0,01 do 0,03).

Gwiaździak anaplastyczny wykazujący wznowę

W wieloośrodkowych, prospektywnych badaniach fazy II oceniających skuteczność i bezpieczeństwo doustnego stosowania TMZ w leczeniu pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym, u których wystąpiła pierwsza wznowa, wolny od progresji czas przeżycia po 6 miesiącach wynosił 46 %. Mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 5,4 miesiące. Mediana ogólnego czasu przeżycia wynosiła 14,6 miesięcy. Na podstawie oceny ogólnych wyników, stopień odpowiedzi na leczenie populacji ITT, n = 162 (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) wynosił 35 % (13 odpowiedzi całkowitych i 43 odpowiedzi częściowe). U 43 pacjentów nastąpiła stabilizacja choroby. Wolny od objawów czas przeżycia po 6 miesiącach, dla całej badanej populacji wynosił 44 %. Mediana czasu przeżycia wolnego od objawów wynosiła 4,6 miesięcy, co jest wynikiem podobnym do czasu przeżycia wolnego od progresji. Dla dobranej pod względem histologicznym populacji, wyniki dotyczące skuteczności były podobne. Uzyskanie potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie lub utrzymanie stanu wolnego od progresji było ściśle skorelowane z utrzymaniem jakości życia lub jej poprawą.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych TMZ podawano doustnie przez 5 dni co 28 dni dzieciom (w wieku

3 - 18 lat) z glejakiem pnia mózgu, wykazującym wznowę lub gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości wykazującym wznowę. Tolerancja leczenia była podobna jak u dorosłych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

TMZ ulega samoistnej hydrolizie w fizjologicznym pH do aktywnego związku 3metylo(triazeno-1-yl)imidazolo-4-karboksyamidu (MTIC). MTIC samoistnie hydrolizuje do 5-aminoimidazolo-4-karboksyamidu (AIC), związku pośredniego biorącego udział w biosyntezie puryny i kwasów nukleinowych, oraz do metylohydrazyny, uważanej za aktywny związek alkilujący. Uważa się, że cytotoksyczność MTIC jest przede wszystkim wynikiem alkilacji DNA, głównie w pozycji O6 i N7 guaniny. Porównując do AUC TMZ, narażenie na MTIC i AIC wynosi odpowiednio ~2,4 % i 23 %. In vivo, t1/2 MTIC jest podobne do okresu półtrwania TMZ i wynosił 1,8 godziny.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym dorosłym pacjentom, TMZ ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając stężenie maksymalne już po 20 minutach od podania (średnio po 0,5 do 1,5 godziny). Po podaniu doustnym znakowanego 14C TMZ, średnie wydalanie 14C z kałem w ciągu 7 dni po podaniu wyniosło 0,8 %, co wskazuje na całkowite wchłanianie.

Dystrybucja

TMZ w niewielkim stopniu wiąże się z białkami (10 % do 20 %), w związku z czym nie przewiduje się interakcji TMZ z lekami w znacznym stopniu wiążącymi się z białkami.

Badania emisyjnej tomografii pozytronowej (PET) u ludzi oraz wyniki badań przedklinicznych sugerują, że TMZ szybko przenika przez barierę krew-mózg i dostaje się do płynu mózgowordzeniowego (CSF). Przenikanie TMZ do CSF zostało potwierdzone u jednego pacjenta, u którego AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło około 30 % AUC oznaczonego w osoczu, co jest zgodne z danymi uzyskanymi u zwierząt.

Eliminacja

Okres półtrwania (t1/2) w osoczu wynosi około 1,8 godziny. Główną drogą wydalania 14C są nerki. Po podaniu doustnym około 5 % do 10 % podanej dawki leku jest wykrywane w moczu w ciągu

24 godzin w stanie niezmienionym, natomiast pozostała ilość wydalana jest w postaci kwasu temozolomidu, 5aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC) oraz niezidentyfikowanych metabolitów polarnych.

Stężenie w osoczu zwiększa się w zależności od dawki. Klirens osoczowy, objętość dystrybucji i okres półtrwania są niezależne od dawki.

Populacje szczególne

Analiza farmakokinetyki populacyjnej TMZ wykazała, że klirens osoczowy TMZ był niezależny od wieku, czynności nerek lub palenia tytoniu. W oddzielnym badaniu farmakokinetycznym stwierdzono, że profile farmakokinetyczne w osoczu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby były podobne do obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.

U dzieci wartość AUC była większa niż u dorosłych, jednakże maksymalna tolerowana dawka (MTD) wynosiła 1 000 mg/m² pc. na 1 cykl chemioterapii, zarówno u dzieci jak i dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przeprowadzono badania toksyczności na szczurach i psach obejmujące pojedynczy cykl (5 dniowe podanie, 23 dni bez podawania), 3 cykle i 6 cykli. Docelowymi miejscami działania toksycznego był szpik kostny, układ siateczkowo-śródbłonkowy, jądra, układ pokarmowy. Po podaniu większych dawek, które były śmiertelne dla 60 % do 100 % badanych szczurów i psów występowało zwyrodnienie siatkówki. Większość efektów toksycznych była przemijająca, z wyjątkiem niepożądanych zdarzeń wobec układu rozrodczego samców oraz zwyrodnienia siatkówki. Jednakże, ponieważ dawki wywołujące zwyrodnienie siatkówki były rzędu dawek śmiertelnych oraz nie stwierdzono porównywalnych efektów w czasie badań klinicznych uznano, że spostrzeżenie to nie ma znaczenia klinicznego.

TMZ jest embriotoksycznym, teratogennym i genotoksycznym środkiem alkilującym. TMZ jest bardziej toksyczny dla szczurów i psów niż dla człowieka, a dawka kliniczna jest zbliżona do minimalnej dawki śmiertelnej dla szczurów i psów. Wydaje się, że czułym wskaźnikiem toksyczności może być zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów i płytek. U szczurów w czasie badania obejmującego 6 cykli wystąpiły różne rodzaje nowotworów, w tym rak piersi, rogowiak kolczystokomórkowy skóry, gruczolak podstawnokomórkowy, podczas gdy w badaniach na psach nie zaobserwowano guzów ani zmian przednowotworowych. Szczury wydają się być szczególnie wrażliwe na onkogenne działanie TMZ. Pierwsze guzy pojawiły się u nich w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia podawania. Obserwowany okres utajenia jest bardzo krótki, nawet w odniesieniu do środków alkilujących.

Wyniki testów Amesa (salmonella) i aberracji chromosomowych ludzkich limfocytów krwi obwodowej (ang. Human Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) dały pozytywną odpowiedź mutagenną.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki laktoza bezwodna

karboksymetyloskrobia sodowa typ A krzemionka koloidalna bezwodna kwas winowy

kwas stearynowy

Otoczka kapsułki żelatyna

tytanu dwutlenek (E 171)

Nadruk szelak

glikol propylenowy

żelaza tlenek czerwony (E 172) żelaza tlenek żółty (E 172) tytanu dwutlenek (E 171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka ze szkła oranżowego z białym polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci oraz indukcyjnym uszczelnieniem z polietylenu, zawierająca 5 lub

20 kapsułek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Nie należy otwierać kapsułek. Jeśli kapsułka jest uszkodzona, należy unikać kontaktu proszku zawartego w kapsułce ze skórą i błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu produktu leczniczego Temomedac ze skórą lub błonami śluzowymi, należy natychmiast i całkowicie zmyć go za pomocą mydła i wody.

Pacjentów należy poinformować o konieczności przechowywania kapsułek w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Zaleca się przechowywanie produktu leczniczego w szafce zamkniętej na klucz. Przypadkowe połknięcie produktu leczniczego może spowodować śmierć dzieci.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Niemcy

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/09/605/005

EU/1/09/605/006

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25 stycznia 2010 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18 lipca 2014

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Temomedac 140 mg kapsułki twarde.

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka twarda zawiera 140 mg temozolomidu (temozolomidum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda kapsułka twarda zawiera 117 mg bezwodnej laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka twarda (kapsułki).

Kapsułki twarde (o długości około 22 mm) mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku wydrukowano dwa paski niebieskim tuszem. Na dolnej części znajduje się napis „T 140 mg” wydrukowany niebieskim tuszem.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Temomedac jest wskazany w leczeniu:

dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w skojarzeniu z radioterapią, a następnie w monoterapii

dzieci od 3 lat, młodzieży oraz pacjentów dorosłych z glejakiem złośliwym, jak glejak wielopostaciowy lub gwiaździak anaplastyczny, wykazującym wznowę lub progresję po standardowym leczeniu.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Temomedac powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy z doświadczeniem w onkologicznym leczeniu guzów mózgu.

Leczenie przeciwwymiotne może być zastosowane (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Dorośli z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Temomedac podaje się w skojarzeniu z celowaną radioterapią (okres leczenia skojarzonego) a następnie podaje się do 6 cykli temozolomidu (TMZ) w monoterapii (okres monoterapii).

Okres leczenia skojarzonego

TMZ podaje się doustnie w dawce 75 mg/m² pc. na dobę przez 42 dni w skojarzeniu z celowaną radioterapią (60 Gy podane w 30 dawkach). Nie zaleca się zmniejszania dawki, ale biorąc pod uwagę ocenianą raz w tygodniu toksyczność hematologiczną i pozahematologiczną opóźnia się podanie kolejnej dawki lub zaprzestaje się podawania TMZ. Skojarzone leczenie TMZ można kontynuować przez 42 dni (do 49 dni), jeśli są spełnione wszystkie wymienione warunki:

całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l

liczba płytek ≥ 100 x 109/l

toksyczność pozahematologiczna wg CTC (ang. Common Toxicity Criteria - CTC) ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów).

W czasie leczenia należy raz w tygodniu wykonywać badania krwi (morfologia). Należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać podawania TMZ w czasie leczenia skojarzonego zgodnie z kryteriami toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej podanymi w Tabeli 1.

Tabela 1. Przerwanie lub zaprzestanie podawania TMZ w czasie skojarzonego leczenia radioterapią i TMZ

Toksyczność

TMZ przerwaniea

TMZ zaprzestanie

Całkowita liczba granulocytów

≥ 0,5 i < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

obojętnochłonnych

 

 

Liczba płytek

≥ 10 i < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Toksyczność pozahematologiczna wg

Stopień 2 CTC.

Stopień 3. lub 4.

CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i

 

 

wymiotów)

 

 

a:Leczenie skojarzone TMZ można kontynuować, gdy wszystkie z wymienionych warunków są spełnione: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l, liczba płytek ≥ 100 x 109/l, toksyczność pozahematologiczna wg CTC ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów).

Okres monoterapii

Cztery tygodnie po zakończeniu leczenia skojarzonego TMZ i radioterapią, rozpoczyna się monoterapię TMZ, stosując do 6 cykli. W 1. cyklu monoterapii podaje się dawkę 150 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni, po których następuje 23 dniowa przerwa w podawaniu leku. Na początku 2. cyklu dawkę zwiększa się do 200 mg/m² pc., o ile toksyczność pozahematologiczna wg CTC w czasie

1. cyklu była ≤ Stopniowi 2. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów), całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l i liczba płytek ≥ 100 x 109/l. Jeśli nie zwiększono dawki w 2. cyklu, nie należy zwiększać jej w kolejnych cyklach. Raz zwiększona do 200 mg/m² pc. na dobę dawka jest stosowana w 5 pierwszych kolejnych dniach każdego następnego cyklu, o ile nie wystąpią działania toksyczne. W okresie monoterapii należy zmniejszać dawkę lub zaprzestać podawania produktu leczniczego, kierując się wytycznymi zawartymi w Tabelach 2. i 3.

W czasie leczenia należy wykonywać badania krwi (morfologia) w 22. dniu cyklu (21 dni po podaniu pierwszej dawki TMZ). Dawkę należy zmniejszyć lub zaprzestać podawania produktu leczniczego, kierując się danymi zawartymi w Tabeli 3.

Tabela 2. Poziomy dawek TMZ w czasie monoterapii

Poziom dawki

Dawka TMZ

Uwagi

 

(mg/m² pc./dobę)

 

 

 

 

–1

Zmniejszenie z powodu wcześniejszej toksyczności

 

 

 

Dawka w czasie 1. cyklu

 

 

 

Dawka w czasie 2. - 6. cyklu, jeśli brak toksyczności

 

 

 

Tabela 3. Zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia TMZ w czasie monoterapii

Toksyczność

Zmniejszenie dawki TMZ o 1

Zaprzestanie podawania

 

pozioma

TMZ

Całkowita liczba granulocytów

< 1,0 x 109/l

patrz b

obojętnochłonnych

 

 

Liczba płytek

< 50 x 109/l

patrz b

Toksyczność pozahematologiczna wg

Stopień 3

Stopień 4.b

CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i

 

 

wymiotów)

 

 

a:poziom dawki TMZ wymieniony w Tabeli 2.

b:należy przerwać podawanie TMZ, jeśli:

poziom dawki -1 (100 mg/m² pc.) w dalszym ciągu powoduje dużą toksyczność

po zmniejszeniu dawki pojawia się ten sam 3. Stopień toksyczności pozahematologicznej (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów).

Dorośli pacjenci i dzieci w wieku 3 lat lub starsze z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję

Cykl leczenia obejmuje 28 dni. Pacjentom nie poddawanym wcześniej chemioterapii TMZ podaje się lek doustnie w dawce 200 mg/m² pc. raz na dobę przez pierwsze 5 dni, po których następuje

23 dniowa przerwa w leczeniu (w sumie 28 dni). U pacjentów poddawanych wcześniej chemioterapii początkowa dawka wynosi 150 mg/m² pc. raz na dobę i może być zwiększona w drugim cyklu do 200 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni pod warunkiem, że nie występuje toksyczność hematologiczna (patrz punkt 4.4).

Populacje szczególne

Dzieci i młodzież

U dzieci w wieku 3 lat lub starszych TMZ stosuje się wyłącznie w glejaku złośliwym wykazującym wznowę lub progresję. U tych dzieci dane te są bardzo ograniczone (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Nie ma dostępnych danych.

Pacjenci z niewydolnością wątroby i nerek

Farmakokinetyka temozolomidu była porównywalna u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego temozolomid u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa C Childa) oraz z niewydolnością nerek. Biorąc pod uwagę farmakokinetyczne właściwości temozolomidu mało prawdopodobna jest konieczność zmniejszenia dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu zaawansowania. Jednakże, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania temozolomidu u tych pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów w wieku 19 - 78 lat wskazuje, że wiek nie ma wpływu na klirens TMZ. Jednakże u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) może występować zwiększone ryzyko neutropenii i trombocytopenii (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Preparat Temomedac kapsułki twarde należy podawać na czczo.

Kapsułki należy połykać w całości popijając szklanką wody. Nie wolno ich otwierać ani rozgryzać.

Jeśli po podaniu leku wystąpią wymioty, nie należy podawać drugiej dawki leku w tym samym dniu.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nadwrażliwość na dakarbazynę (DTIC).

Ciężka mielosupresja (patrz punkt 4.4).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zakażenia oportunistyczne i reaktywacja zakażeń

Podczas leczenia temozolomidem obserwowano zakażenia oportunistyczne (takie jak zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii) i reaktywację zakażeń (np. wirusami zapalenia wątroby typu B lub cytomegalii) (patrz punkt 4.8).

Zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii

W pilotażowym badaniu dotyczącym przedłużonego 42 dniowego schematu podawania stwierdzono, że pacjenci, którzy otrzymywali TMZ w skojarzeniu z radioterapią byli szczególnie narażeni na wystąpienie zapalenia płuc spowodowanego przez Pneumocystis jirovecii (ang. Pneumocystis jirovecii pneumonia - PCP). Dlatego konieczne jest zastosowanie środków zapobiegających zapaleniu płuc spowodowanemu przez PCP u wszystkich pacjentów otrzymujących TMZ w skojarzeniu z radioterapią w 42 dniowym schemacie leczenia (maksymalnie do 49 dni) bez względu na liczbę limfocytów. Jeśli wystąpi limfopenia profilaktykę stosuje się do czasu, kiedy limfopenia

jest ≤ Stopniowi 1.

Częstość występowania PCP może być większa, gdy TMZ stosuje się w schemacie dłuższego podawania. Jednakże, należy dokładnie kontrolować wszystkich pacjentów czy nie rozwija się u nich PCP. Dotyczy to w szczególności pacjentów leczonych równocześnie steroidami. U pacjentów stosujących TMZ zgłaszano przypadki niewydolności oddechowej zakończonej zgonem,

w szczególności w skojarzeniu z deksametazonem lub innymi steroidami.

Wirusowe zapalenie wątroby typu B

Zgłaszano występowanie zapalenia wątroby na skutek reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, w niektórych przypadkach skutkującego zgonem pacjenta. W przypadku pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w celu wykrycia obecności wirusa zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywnym zapaleniem wątroby), przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z ekspertem w dziedzinie chorób wątroby. Podczas leczenia pacjentów należy monitorować i wdrażać odpowiednie postępowanie.

Opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących temzolomid w skojarzeniu z radioterapią, w tym podczas jednoczesnego stosowania steroidów, obserwowano przypadki opryszczkowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (w tym także przypadki śmiertelne).

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych TMZ (patrz punkt 4.8) stwierdzano uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby, zakończoną zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać testy czynnościowe wątroby. Jeśli ich wyniki nie są prawidłowe, przed rozpoczęciem leczenia temozolomidem lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka leczenia temozolomidem, w tym

możliwości wystąpienia niewydolności wątroby zakończonej zgonem. U pacjentów przechodzących 42-dniowy cykl leczenia, testy czynnościowe wątroby należy powtórzyć w połowie cyklu.

U wszystkich pacjentów testy czynnościowe wątroby należy wykonać po zakończeniu każdego cyklu leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły istotne nieprawidłowości czynności wątroby, lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia. Toksyczność temozolomidu

w stosunku do wątroby może wystąpić po kilku tygodniach lub nawet po dłuższym czasie po ostatnim leczeniu temozolomidem.

Nowotwory złośliwe

Bardzo rzadko obserwowano przypadki zespołu mielodysplastycznego i wtórne nowotwory złośliwe, w tym białaczkę szpikową (patrz punkt 4.8).

Leczenie przeciwwymiotne

Nudności i wymioty są bardzo często związane z leczeniem TMZ.

Leczenie przeciwwymiotne może być wdrożone przed lub po podaniu TMZ.

Dorośli pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Zaleca się, aby leki przeciwwymiotne były podane w leczeniu skojarzonym przed zastosowaniem pierwszej dawki TMZ. Bardzo wskazane jest, aby były podane w czasie monoterapii.

Pacjenci z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję

Pacjenci, u których występowały podczas poprzednich cykli leczenia ciężkie wymioty (Stopień 3 lub 4) mogą wymagać leczenia przeciwwymiotnego.

Parametry laboratoryjne

U pacjentów leczonych temozolamidem może wystąpić zahamowanie czynności szpiku, w tym z długotrwałą pancytopenią, która może prowadzić do niedokrwistości aplastycznej, czasem ze

skutkiem śmiertelnym. W niektórych przypadkach ocenę komplikuje jednoczesne podawanie leków, stosowanych w terapii niedokrwistości aplastycznej, w tym karbamazepiny, fenytoiny oraz sulfametoksazolu/trimetoprymu. Przed podaniem leku wartości następujących parametrów laboratoryjnych muszą wynosić: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l a liczba płytek ≥ 100 x 109/l. W 22 dniu (21 dni po podaniu pierwszej dawki leku) lub w ciągu

48 godzin od tego dnia, należy oznaczyć całkowitą liczbę krwinek, a następnie oznaczać co tydzień, do czasu, gdy całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągnie wartość > 1,5 x 109/l, a liczba płytek > 100 x 109/l. Jeśli podczas któregokolwiek cyklu chemioterapii całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się < 1,0 x 109/l lub liczba płytek będzie < 50 x 109/l, w następnym cyklu dawki leku należy zmniejszyć o jeden poziom (patrz punkt 4.2). Poziomy dawkowania obejmują 100 mg/m² pc., 150 mg/m² pc. i 200 mg/m² pc. Najmniejszą zalecaną dawką jest 100 mg/m² pc..

Dzieci i młodzież

Nie ma doświadczeń klinicznych w stosowaniu TMZ u dzieci poniżej 3 lat. Dane dotyczące stosowania leku u dzieci starszych i młodzieży są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.2 i 5.1).

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat)

U pacjentów w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia neutropenii i trombocytopenii wydaje się być zwiększone w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dlatego należy zwrócić szczególną uwagę podczas stosowania TMZ u pacjentów w podeszłym wieku.

Stosowanie u mężczyzn

Należy poinformować mężczyzn leczonych TMZ, że nie należy poczynać dziecka podczas leczenia i nie krócej niż przez 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki TMZ, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.6).

Laktoza

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W pojedynczym badaniu klinicznym fazy I, podanie TMZ z ranitydyną nie miało wpływu na wielkość wchłaniania temozolomidu lub narażenie na jego aktywny metabolit monometylotriazenoimidazolo-karboksamid (MTIC).

Podanie TMZ z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości Cmax o 33 % i wartości pola pod krzywą (AUC) o 9 %. Ponieważ nie można wykluczyć, że zmiany Cmax mają znaczenie kliniczne, produkt leczniczy Temomedac nie powinien być stosowany z pokarmem.

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej w II fazie badań klinicznych, stwierdzono, że jednoczesne podanie z deksametazonem, prochlorperazyną, fenytoiną, karbamazepiną, ondansetronem, antagonistami receptora H2 lub fenobarbitalem nie zmieniało klirensu TMZ. Podanie w skojarzeniu z kwasem walproinowym spowodowało niewielkie, ale istotne statystycznie zmniejszenie klirensu TMZ.

Nie przeprowadzono badań mających na celu określenie wpływu TMZ na metabolizm lub eliminację innych leków. Ze względu na to, że TMZ nie jest metabolizowany w wątrobie i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby mógł mieć wpływ na farmakokinetykę innych produktów leczniczych (patrz punkt 5.2).

Stosowanie TMZ w skojarzeniu z innymi lekami mioelosupresyjnymi może zwiększać prawdopodobieństwo mielosupresji.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania temozolomidu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach przedklinicznych na szczurach i królikach otrzymujących TMZ w dawce 150 mg/m² pc. wykazano działanie teratogenne i(lub) uszkadzające płód (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować produktu leczniczego Temomedac u kobiet w ciąży. W razie konieczności rozważenia stosowania leku podczas ciąży, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy TMZ przenika do mleka ludzkiego; dlatego też, należy przerwać karmienie piersią w chwili rozpoczęcia leczenia TMZ.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu.

Płodność męska

TMZ może wywierać działanie genotoksyczne. Dlatego należy poinformować mężczyzn leczonych TMZ, że powinni unikać poczęcia dziecka podczas leczenia i nie krócej niż przez 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki TMZ, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia TMZ.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Temozolomid wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na zmęczenie i senność (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Doświadczenie uzyskane w badaniach klinicznych

U pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym leczonych TMZ w skojarzeniu z radioterapią lub w monoterapii poprzedzonej radioterapią, lub w monoterapii u pacjentów z glejakiem wykazującym wznowę czy progresję, bardzo często występującymi działaniami niepożądanymi były: nudności, wymioty, zaparcia, jadłowstręt, bóle głowy i zmęczenie. Drgawki bardzo często występowały u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym otrzymujących monoterapię. Wysypka bardzo często występowała u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym otrzymujących TMZ równocześnie z radioterapią lub w monoterapii, zaś często występowała w przypadku glejaka wykazującego wznowę. Większość odchyleń w parametrach hematologicznych (stopnia 3. i 4.) zgłaszano często lub bardzo często w obu wskazaniach (Tabela 4 i 5). Prezentowane są one po każdej tabeli.

Zdarzenia niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów narządowych i częstości. Częstość uporządkowano wg następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy

W Tabeli 4 zebrano zdarzenia niepożądane występujące w okresie leczenia skojarzonego i okresie monoterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym.

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie leczenia skojarzonego i monoterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Klasyfikacja układów

TMZ w skojarzeniu z radioterapią

Monoterapia TMZ

i narządów

n = 288*

n = 224

 

 

 

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

 

 

 

 

Często:

Zakażenia, opryszczka zwykła, zakażenie

Zakażenia, kandydoza jamy ustnej

 

ran, zapalenie gardła, kandydoza jamy

 

 

ustnej

 

Niezbyt często:

 

Opryszczka zwykła, półpasiec,

 

 

objawy grypopodobne

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

 

 

 

 

Często:

Neutropenia, trombocytopenia,

Gorączka neutropeniczna,

 

limfopenia, leukopenia

trombocytopenia, niedokrwistość,

 

 

leukopenia

 

 

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie leczenia skojarzonego i monoterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Klasyfikacja układów

TMZ w skojarzeniu z radioterapią

Monoterapia TMZ

i narządów

n = 288*

n = 224

 

 

 

Niezbyt często:

Gorączka neutropeniczna, niedokrwistość

Limfopenia, wybroczyny

 

 

 

Zaburzenia endokrynologiczne

 

 

 

 

Niezbyt często:

Objawy przypominające zespół Cushinga

Objawy przypominające zespół

 

 

Cushinga

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

 

 

 

 

Bardzo często:

Jadłowstręt

Jadłowstręt

 

 

 

Często:

Hiperglikemia, zmniejszenie masy ciała

Zmniejszenie masy ciała

 

 

 

Niezbyt często:

Hipokaliemia, zwiększenie aktywności

Hiperglikemia, zwiększenie masy

 

fosfatazy alkalicznej, zwiększenie masy

ciała

 

ciała

 

Zaburzenia psychiczne

 

 

 

 

 

Często:

Lęk, labilność emocjonalna, bezsenność

Lęk, depresja, labilność

 

 

emocjonalna, bezsenność

Niezbyt często:

Pobudzenie, apatia, zaburzenia

Omamy, amnezja

 

zachowania, depresja, omamy

 

Zaburzenia układu nerwowego

 

 

 

 

Bardzo często:

Ból głowy

Drgawki, ból głowy

 

 

 

Często:

Drgawki, zmniejszenie świadomości,

Niedowład połowiczny, afazja,

 

senność, afazja, zaburzenia równowagi,

zaburzenia równowagi, senność,

 

zawroty głowy, splątanie, zaburzenia

splątanie, zawroty głowy,

 

pamięci, zaburzenia koncentracji,

zaburzenia pamięci, zaburzenia

 

neuropatia, parastezje, zaburzenia mowy,

koncentracji, dysfazja, zaburzenia

 

drżenia

neurologiczne (nieokreślone),

 

 

neuropatia, neuropatia obwodowa,

 

 

parestezje, zaburzenia mowy,

 

 

drżenia

Niezbyt często:

Stan padaczkowy, zaburzenia

Porażenie połowicze, ataksja,

 

pozapiramidowe, niedowład połowiczy,

zaburzenia koordynacji,

 

ataksja, zaburzenia zdolności

zaburzenia chodzenia,

 

poznawczej, dysfazja, zaburzenia

nadwrażliwość na dotyk,

 

chodzenia, nadwrażliwość na dotyk,

zaburzenia czucia

 

zmniejszenie wrażliwości na dotyk,

 

 

zaburzenia neurologiczne (nieokreślone),

 

 

neuropatia obwodowa

 

Zaburzenia oka

 

 

 

 

 

Często:

Zamglone widzenie

Ubytki w polu widzenia,

 

 

zamglone widzenie, dwojenie

Niezbyt często:

Zaniewidzenie połowicze, zmniejszenie

Zmniejszenie ostrości wzroku, ból

 

ostrości wzroku, zaburzenia widzenia,

gałki ocznej, suchość gałki ocznej

 

ubytki w polu widzenia, ból gałki ocznej

 

Zaburzenia ucha i błędnika

 

 

 

 

Często:

Zaburzenia słuchu

Zaburzenia słuchu, szumy uszne

 

 

 

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie leczenia skojarzonego i monoterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Klasyfikacja układów

 

TMZ w skojarzeniu z radioterapią

Monoterapia TMZ

i narządów

 

n = 288*

n = 224

 

 

 

 

Niezbyt często:

 

Zapalenie ucha środkowego, szumy

Głuchota, zawroty głowy, ból

 

 

uszne, nadwrażliwość na dźwięki, ból

ucha

 

 

ucha

 

Zaburzenia serca

 

 

 

 

 

 

 

Niezbyt często:

 

Kołatanie serca

 

 

 

 

 

Zaburzenia naczyniowe

 

 

 

 

 

Często:

 

Krwotok, obrzęk, obrzęk nóg

Krwotok, zakrzepica żył

 

 

 

głębokich, obrzęk nóg

Niezbyt często:

 

Krwotok mózgowy, nadciśnienie

Zator tętnicy płucnej, obrzęk,

 

 

 

obrzęki obwodowe

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

 

 

 

 

Często:

 

Duszność, kaszel

Duszność, kaszel

 

 

 

 

Niezbyt często:

 

Zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg

Zapalenie płuc, zapalenie zatok,

 

 

oddechowych, przekrwienie błony

zakażenie górnych dróg

 

 

śluzowej nosa

oddechowych, zapalenie oskrzeli

Zaburzenia żołądka i jelit

 

 

 

 

Bardzo często:

 

Zaparcie, nudności, wymioty

Zaparcie, nudności, wymioty

 

 

 

 

Często:

 

Zapalenie jamy ustnej, biegunka, ból

Zapalenie jamy ustnej, biegunka,

 

 

brzucha, dyspepsja, zaburzenia połykania

dyspepsja, zaburzenia połykania,

 

 

 

suchość w jamie ustnej

Niezbyt często:

 

 

Uczucie pełności w brzuchu,

 

 

 

nietrzymanie kału, zaburzenia

 

 

 

żołądkowo-jelitowe

 

 

 

(nieokreślone), zapalenie żołądka

 

 

 

i jelit, guzki krwawicze

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

 

 

 

Bardzo często:

 

Wysypka, łysienie

Wysypka, łysienie

 

 

 

 

Często:

 

Zapalenie skóry, suchość skóry, rumień,

Suchość skóry, świąd

 

 

świąd

 

Niezbyt często:

 

Złuszczenie skóry, reakcje

Rumień, zaburzenia pigmentacji,

 

 

nadwrażliwości na światło, zaburzenia

nasilona potliwość

 

 

pigmentacji

 

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

 

 

 

 

Często:

 

Słabość mięśni, ból stawów

Słabość mięśni, ból stawów, ból

 

 

 

kostno-mięśniowy, ból mięśni

Niezbyt często:

 

Miopatia, ból pleców, ból

Miopatia, ból pleców

 

 

kostnomięśniowy, ból mięśni

 

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

 

 

 

 

Często:

 

Zwiększenie częstości oddawania moczu,

Nietrzymanie moczu

 

 

nietrzymanie moczu

 

Niezbyt często:

 

 

Dyzuria

 

 

 

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

 

 

 

 

 

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie leczenia skojarzonego i monoterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Klasyfikacja układów

TMZ w skojarzeniu z radioterapią

Monoterapia TMZ

i narządów

n = 288*

n = 224

 

 

 

Niezbyt często:

Impotencja

Krwawienie z pochwy, krwotok

 

 

miesiączkowy, brak miesiączki,

 

 

zapalenie pochwy, ból piersi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

 

 

 

 

Bardzo często:

Zmęczenie

Zmęczenie

 

 

 

Często:

Reakcje alergiczne, gorączka, zmiany

Reakcje alergiczne, gorączka,

 

popromienne, obrzęk twarzy, ból,

zmiany popromienne, ból,

 

zaburzenia smaku

zaburzenia smaku

Niezbyt często:

Astenia, nagłe zaczerwienienie, uderzenia

Astenia, obrzęk twarzy, ból,

 

gorąca, pogorszenie stanu ogólnego,

pogorszenie stanu ogólnego,

 

dreszcze, przebarwienie języka, omamy

dreszcze, choroby zębów

 

węchowe, pragnienie

 

Badania diagnostyczne

 

 

 

 

 

Często:

Zwiększenie aktywności AlAT

Zwiększenie aktywności AlAT

 

 

 

Niezbyt często:

Zwiększenie aktywności enzymów

 

 

wątrobowych, Gamma GT, i AspAT

 

*Pacjent randomizowany do grupy leczonej tylko radioterapią, otrzymywał TMZ i radioterapię.

Wyniki badań laboratoryjnych

Obserwowano mielosupresję (neutropenia i trombocytopenia), która jest znanym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę większości leków cytotoksycznych, w tym TMZ. Po zsumowaniu zaburzeń wyników laboratoryjnych i zdarzeń niepożądanych występujących w okresie leczenia skojarzonego i monoterapii stwierdzono, że zaburzenia liczby granulocytów obojętnochłonnych w Stopniu 3. i 4, w tym neutropenia, wystąpiły u 8 % pacjentów. Zaburzenia liczby trombocytów w Stopniu 3. i 4, w tym trombocytopenia, wystąpiły u 14 % pacjentów otrzymujących temozolomid.

Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję

Podczas badań klinicznych najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w szczególności nudności (43 %) i wymioty (36 %). Objawy te wykazywały zwykle stopień nasilenia 1 lub 2 (0 - 5 epizodów wymiotów w ciągu 24 godzin) i ustępowały samoistnie albo były szybko opanowywane za pomocą standardowego leczenia przeciwwymiotnego. Częstość występowania ciężkich nudności i wymiotów wynosiła 4 %.

Tabela 5. obejmuje działania niepożądane stwierdzone w czasie badań klinicznych dotyczących glejaka złośliwego wykazującego wznowę lub progresję i po wprowadzeniu produktu leczniczego TMZ na rynek.

Tabela 5. Działania niepożądane u pacjentów z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

 

 

 

Rzadko:

Zakażenia oportunistyczne, w tym zapalenie płuc

 

wywołane przez PCP

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

 

 

 

Bardzo często:

Neutropenia lub limfopenia (stopień 3. - 4.)

 

trombocytopenia (stopień 3. - 4.)

Tabela 5. Działania niepożądane u pacjentów z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję

Niezbyt często:

Pancytopenia, niedokrwistość (stopień 3. - 4.),

 

leukopenia

 

 

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

 

 

 

Bardzo często:

Jadłowstręt

 

 

Często:

Zmniejszenie masy ciała

 

 

Zaburzenia układu nerwowego

 

 

 

Bardzo często:

Bóle głowy

 

 

Często:

Senność, zawroty głowy, parestezje

 

 

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

 

 

Często:

Duszność

 

 

Zaburzenia żołądka i jelit

 

 

 

Bardzo często:

Wymioty, nudności, zaparcie

 

 

Często:

Biegunka, bóle brzuszne, dyspepsja

 

 

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

 

 

Często:

Wysypka, świąd, łysienie

 

 

Bardzo rzadko:

Rumień wielopostaciowy, erytrodermia, pokrzywka,

 

osutka

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

 

 

 

Bardzo często:

Uczucie zmęczenia

 

 

Często:

Gorączka, osłabienie, uczucie sztywności mięśni, złe

 

samopoczucie ból, zaburzenia smaku

Bardzo rzadko:

Reakcje alergiczne, w tym anafilaksja, obrzęk

 

naczynioruchowy

Wyniki badań laboratoryjnych

Trombocytopenia i neutropenia stopnia 3 lub 4 występowały odpowiednio u 19 % i 17 % pacjentów leczonych z powodu glejaka złośliwego. Doprowadziło to do hospitalizacji i(lub) przerwania leczenia TMZ odpowiednio u 8 % i 4 % pacjentów. Spodziewana mielosupresja (występowała zwykle w czasie pierwszych kilku cykli z największym nasileniem (nadir) między dniem 21 i dniem 28), ustępowała szybko, zwykle w ciągu 1-2 tygodni. Nie stwierdzono skłonności do kumulowania się mielosupresji. Wystąpienie trombocytopenii może zwiększać ryzyko krwawień, a neutropenii lub leukopenii ryzyko zakażeń.

Płeć

W badaniach klinicznych analizy farmakokinetyki w populacji wzięło udział 101 kobiet i 169 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby neutrofili obojętnochłonnych oraz 110 kobiet i

174 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby płytek krwi. U kobiet w porównaniu do mężczyzn, w pierwszym cyklu terapii obserwowano większą częstość występowania neutropenii 4. stopnia (całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych - ANC < 0.5 x 109/l ) - 12 % u kobiet w porównaniu do 5 % u mężczyzn, oraz trombocytopenii (< 20 x 109/l) - 9 % u kobiet w porównaniu do 3 % u mężczyzn. Według danych dotyczących 400 chorych z nawrotowym glejakiem, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 8 % kobiet w porównaniu do 4 % u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 8 % kobiet w porównaniu do 3 % u mężczyzn w czasie pierwszego cyklu terapii. W badaniu dotyczącym 288 pacjentów z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 3 % kobiet w porównaniu do 0 % u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia

wystąpiła u 1 % kobiet w porównaniu do 0 % u mężczyzn w pierwszym cyklu terapii. Dzieci i młodzież

Badano skutki podawania doustnego temozolamidu u dzieci i młodzieży (w wieku 3 – 18 lat)

z nawracającym glejakiem pnia mózgu lub nawracającym wysoko złośliwym gwiaździakiem, według schematu obejmującego podawanie produktu leczniczego codziennie przez 5 dni co 28 dni. Chociaż ilość danych jest ograniczona, wydaje się, że tolerancja u dzieci powinna być taka sama jak

u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Doświadczenie uzyskane po wprowadzeniu leku na rynek

Następujące dodatkowe ciężkie działania niepożądane zostały zidentyfikowane podczas stosowania leku po wprowadzeniu go do obrotu:

Tabela 6. Podsumowanie zdarzeń, związanych ze stosowaniem temozolomidu, odnotowanych po

wprowadzeniu go do obrotu

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze*

 

 

 

 

Niezbyt często:

 

Zakażenie wirusem cytomegalii, reaktywacja

 

 

zakażenia, takiego jak zakażenie wirusem cytomegalii,

 

 

wirusem zapalenia wątroby typu B, opryszczkowe

 

 

zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

 

 

 

 

Bardzo rzadko:

 

Długotrwała pancytopenia, niedokrwistość

 

 

aplastyczna

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone

 

 

 

 

Bardzo rzadko:

 

Zespół mielodysplastyczny, nowotwory złośliwe

 

 

wtórne, w tym białaczka szpikowa

Zaburzenia endokrynologiczne*

 

 

 

 

Niezbyt często:

 

Moczówka prosta

 

 

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

 

 

 

Bardzo rzadko:

 

Sródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc,

 

 

zwłóknienie płuc, niewydolność oddechowa

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych*

 

Często:

 

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

 

 

 

Niezbyt często:

 

hiperbilirubinemia, cholestaza, zapalenie wątroby,

 

 

uszkodzenie wątroby, niewydolność wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

 

 

 

Bardzo rzadko:

 

Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół

 

 

Stevensa-Johnsona

W tym przypadki zakończone zgonem

 

* Częstość określona na podstawie odpowiednich badań klinicznych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Klinicznie oceniono u pacjentów dawki 500, 750, 1 000 i 1 250 mg/m² pc. (całkowita dawka w cyklu podana w ciągu 5 dni). Toksyczność wobec układu hematologicznego ograniczała wielkość dawki. Obserwowano ją po podaniu każdej dawki, ale uważa się, że jest ona cięższa po zastosowaniu większych dawek. U pacjenta, który przyjął nadmierną dawkę 10 000 mg (całkowita dawka w jednym cyklu, podana w ciągu 5 dni) obserwowano następujące działania niepożądane: pancytopenię, gorączkę, niewydolność wielonarządową i śmierć. Istnieją doniesienia o pacjentach, którzy przyjmowali zalecaną dawkę dłużej niż przez 5 dni leczenia (do 64 dni). Do obserwowanych u nich działań niepożądanych należały mielosupresja z zakażeniami lub bez zakażeń, w pewnych przypadkach ciężkimi i długotrwałymi, prowadzącymi do śmierci. W przypadku przedawkowania konieczna jest ocena hematologiczna. Jeśli jest to konieczne należy zastosować leczenie podtrzymujące.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe – inne leki alkilujące, kod ATC: L01A X 03

Mechanizm działania

Temozolomid jest triazenem, który w fizjologicznym pH ulega szybkiej chemicznej przemianie do aktywnego monometylo-triazenoimidazolo-karboksamidu (MTIC). Przypuszcza się, że cytotoksyczność MTIC wynika głównie z alkilacji w pozycji O6 guaniny oraz dodatkowo alkilacji w pozycji N7. Pojawiające się w następstwie działania cytotoksycznego uszkodzenia przypuszczalnie obejmują błędną naprawę adduktów metylowych.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy

573 pacjentów randomizowano do grupy leczonej TMZ i radioterapią (n = 287) lub do grupy leczonej samą radioterapią (n = 286). Przez 42 dni (maksymalnie do 49 dni), zaczynając od pierwszego dnia radioterapii do czasu jej zakończenia, pacjenci z grupy leczonej TMZ i radioterapią otrzymywali TMZ (75 mg/m² pc.) raz na dobę. Następnie w 4 tygodnie po zakończeniu radioterapii rozpoczynano monoterapię TMZ (150 - 200 mg/m² pc.). TMZ podawano od 1. do 5. dnia każdego 28 dniowego cyklu. Stosowano do 6 cykli. Pacjenci grupy kontrolnej otrzymywali tylko radioterapię. W czasie radioterapii skojarzonej z leczeniem z TMZ konieczna była profilaktyka zapalenia płuc wywoływanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP).

W okresie obserwacji po zakończeniu badania TMZ podawano, jako leczenie ratujące życie 161 pacjentom spośród 282 pacjentów (57 %) z grupy leczonej tylko radioterapią i 62 pacjentom spośród 277 pacjentów (22 %) z grupy leczonej TMZ i radioterapią.

Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) dotyczący ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (poziom ufności 95 % dla HR= 1,33 – 1,91) z testem logarytmicznym rang p < 0,0001 na korzyść pacjentów leczonych TMZ. Oszacowano, że prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat lub dłużej (26 % vs 10 %) jest większe dla grupy leczonej radioterapią i TMZ. Skojarzenie radioterapii z podawaniem TMZ, a następnie zastosowanie monoterapii TMZ w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym powoduje statystycznie istotne zwiększenie ogólnego czasu przeżycia w porównaniu do stosowania samej radioterapii (Rycina 1).

Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera ogólnego czasu przeżycia dla populacji ITT (zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Wyniki badania nie były zgodne z wynikami w podgrupie pacjentów w złym stanie ogólnym (WHO PS = 2, n = 70), w której to podgrupie ogólny czas przeżycia i czas do wystąpienia progresji były podobne w obu ramionach badania. Jednakże, nie obserwowano nie dającego się zaakceptować zagrożenie w tej grupie pacjentów.

Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję

Dane dotyczące skuteczności klinicznej u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym (stan ogólny według skali Karnofskiego [KPS] ≥ 70), z progresją lub wznową, po zabiegu chirurgicznym i radioterapii pochodzą z dwóch badań klinicznych, w których TMZ podawano doustnie. Jedno z tych badań było badaniem nieporównawczym przeprowadzonym w grupie 138 pacjentów (29 % otrzymywało wcześniej chemioterapię). Drugie badanie było randomizowanym badaniem z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, w którym w grupie 225 pacjentów (67 % poddano wcześniej chemioterapii nitrozomocznikiem) porównywano skuteczność TMZ i prokarbazyny. W obu badaniach podstawowym kryterium (pierwszorzędowym punktem końcowym) był wolny od progresji czas przeżycia (ang. progressive-free survival - PFS), który określono na podstawie analizy obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI) lub pogorszenia objawów neurologicznych. W badaniu nieporównawczym PFS po 6 miesiącach wynosił 19 %, mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 2,1 miesiąca, a mediana ogólnego przeżycia

5,4 miesiąca. Odsetek obiektywnych odpowiedzi ustalony na podstawie analizy MRI wyniósł 8 %.

W badaniu randomizowanym, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną po 6 miesiącach PFS był istotnie większy dla TMZ niż prokarbazyny (odpowiednio 21 % i 8 %, chi-kwadrat p = 0,008) z medianą PFS wynoszącą odpowiednio 2,89 i 1,88 miesiąca (test logarytmiczny rang p = 0,0063). Mediana przeżycia wyniosła odpowiednio 7,34 i 5,66 miesiąca dla TMZ i prokarbazyny (test logarytmiczny rang p = 0,33). Po 6 miesiącach odsetek pacjentów, którzy przeżyli był istotnie większy w grupie otrzymującej TMZ (60 %) w porównaniu z grupą otrzymującą prokarbazynę (44 %) (chi kwadrat p = 0,019). U pacjentów, u których stosowano uprzednio chemioterapię wykazano korzystny efekt, gdy KPS wynosił 80 lub więcej.

Wyniki dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu neurologicznego wykazują przewagę TMZ wobec prokarbazyny, podobnie jak dane dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu ogólnego (KPS < 70 lub spadek, o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 miesiąca dłużej dla TMZ niż dla prokarbazyny (test logarytmiczny rang p = < 0,01 do 0,03).

Gwiaździak anaplastyczny wykazujący wznowę

W wieloośrodkowych, prospektywnych badaniach fazy II oceniających skuteczność i bezpieczeństwo doustnego stosowania TMZ w leczeniu pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym, u których wystąpiła pierwsza wznowa, wolny od progresji czas przeżycia po 6 miesiącach wynosił 46 %. Mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 5,4 miesiące. Mediana ogólnego czasu przeżycia wynosiła 14,6 miesięcy. Na podstawie oceny ogólnych wyników, stopień odpowiedzi na leczenie populacji ITT, n = 162 (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) wynosił 35 % (13 odpowiedzi całkowitych i 43 odpowiedzi częściowe). U 43 pacjentów nastąpiła stabilizacja choroby. Wolny od objawów czas przeżycia po 6 miesiącach, dla całej badanej populacji wynosił 44 %. Mediana czasu przeżycia wolnego od objawów wynosiła 4,6 miesięcy, co jest wynikiem podobnym do czasu przeżycia wolnego od progresji. Dla dobranej pod względem histologicznym populacji, wyniki dotyczące skuteczności były podobne. Uzyskanie potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie lub utrzymanie stanu wolnego od progresji było ściśle skorelowane z utrzymaniem jakości życia lub jej poprawą.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych TMZ podawano doustnie przez 5 dni co 28 dni dzieciom (w wieku

3 - 18 lat) z glejakiem pnia mózgu, wykazującym wznowę lub gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości wykazującym wznowę. Tolerancja leczenia była podobna jak u dorosłych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

TMZ ulega samoistnej hydrolizie w fizjologicznym pH do aktywnego związku 3metylo(triazeno-1-yl)imidazolo-4-karboksyamidu (MTIC). MTIC samoistnie hydrolizuje do 5-aminoimidazolo-4-karboksyamidu (AIC), związku pośredniego biorącego udział w biosyntezie puryny i kwasów nukleinowych, oraz do metylohydrazyny, uważanej za aktywny związek alkilujący. Uważa się, że cytotoksyczność MTIC jest przede wszystkim wynikiem alkilacji DNA, głównie w pozycji O6 i N7 guaniny. Porównując do AUC TMZ, narażenie na MTIC i AIC wynosi odpowiednio ~2,4 % i 23 %. In vivo, t1/2 MTIC jest podobne do okresu półtrwania TMZ i wynosił 1,8 godziny.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym dorosłym pacjentom, TMZ ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając stężenie maksymalne już po 20 minutach od podania (średnio po 0,5 do 1,5 godziny). Po podaniu doustnym znakowanego 14C TMZ, średnie wydalanie 14C z kałem w ciągu 7 dni po podaniu wyniosło 0,8 %, co wskazuje na całkowite wchłanianie.

Dystrybucja

TMZ w niewielkim stopniu wiąże się z białkami (10 % do 20 %), w związku z czym nie przewiduje się interakcji TMZ z lekami w znacznym stopniu wiążącymi się z białkami.

Badania emisyjnej tomografii pozytronowej (PET) u ludzi oraz wyniki badań przedklinicznych sugerują, że TMZ szybko przenika przez barierę krew-mózg i dostaje się do płynu mózgowordzeniowego (CSF). Przenikanie TMZ do CSF zostało potwierdzone u jednego pacjenta, u którego AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło około 30 % AUC oznaczonego w osoczu, co jest zgodne z danymi uzyskanymi u zwierząt.

Eliminacja

Okres półtrwania (t1/2) w osoczu wynosi około 1,8 godziny. Główną drogą wydalania 14C są nerki. Po podaniu doustnym około 5 % do 10 % podanej dawki leku jest wykrywane w moczu w ciągu

24 godzin w stanie niezmienionym, natomiast pozostała ilość wydalana jest w postaci kwasu temozolomidu, 5aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC) oraz niezidentyfikowanych metabolitów polarnych.

Stężenie w osoczu zwiększa się w zależności od dawki. Klirens osoczowy, objętość dystrybucji i okres półtrwania są niezależne od dawki.

Populacje szczególne

Analiza farmakokinetyki populacyjnej TMZ wykazała, że klirens osoczowy TMZ był niezależny od wieku, czynności nerek lub palenia tytoniu. W oddzielnym badaniu farmakokinetycznym stwierdzono, że profile farmakokinetyczne w osoczu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby były podobne do obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.

U dzieci wartość AUC była większa niż u dorosłych, jednakże maksymalna tolerowana dawka (MTD) wynosiła 1 000 mg/m² pc. na 1 cykl chemioterapii, zarówno u dzieci jak i dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przeprowadzono badania toksyczności na szczurach i psach obejmujące pojedynczy cykl (5 dniowe podanie, 23 dni bez podawania), 3 cykle i 6 cykli. Docelowymi miejscami działania toksycznego był szpik kostny, układ siateczkowo-śródbłonkowy, jądra, układ pokarmowy. Po podaniu większych dawek, które były śmiertelne dla 60 % do 100 % badanych szczurów i psów występowało zwyrodnienie siatkówki. Większość efektów toksycznych była przemijająca, z wyjątkiem niepożądanych zdarzeń wobec układu rozrodczego samców oraz zwyrodnienia siatkówki. Jednakże, ponieważ dawki wywołujące zwyrodnienie siatkówki były rzędu dawek śmiertelnych oraz nie stwierdzono porównywalnych efektów w czasie badań klinicznych uznano, że spostrzeżenie to nie ma znaczenia klinicznego.

TMZ jest embriotoksycznym, teratogennym i genotoksycznym środkiem alkilującym. TMZ jest bardziej toksyczny dla szczurów i psów niż dla człowieka, a dawka kliniczna jest zbliżona do minimalnej dawki śmiertelnej dla szczurów i psów. Wydaje się, że czułym wskaźnikiem toksyczności może być zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów i płytek. U szczurów w czasie badania obejmującego 6 cykli wystąpiły różne rodzaje nowotworów, w tym rak piersi, rogowiak kolczystokomórkowy skóry, gruczolak podstawnokomórkowy, podczas gdy w badaniach na psach nie zaobserwowano guzów ani zmian przednowotworowych. Szczury wydają się być szczególnie wrażliwe na onkogenne działanie TMZ. Pierwsze guzy pojawiły się u nich w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia podawania. Obserwowany okres utajenia jest bardzo krótki, nawet w odniesieniu do środków alkilujących.

Wyniki testów Amesa (salmonella) i aberracji chromosomowych ludzkich limfocytów krwi obwodowej (ang. Human Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) dały pozytywną odpowiedź mutagenną.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki laktoza bezwodna

karboksymetyloskrobia sodowa typ A krzemionka koloidalna bezwodna kwas winowy

kwas stearynowy

Otoczka kapsułki żelatyna

tytanu dwutlenek (E 171)

Nadruk szelak

glikol propylenowy

indygokarmin (E 132) lak aluminiowy

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka ze szkła oranżowego z białym polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci oraz indukcyjnym uszczelnieniem z polietylenu, zawierająca 5 lub

20 kapsułek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Nie należy otwierać kapsułek. Jeśli kapsułka jest uszkodzona, należy unikać kontaktu proszku zawartego w kapsułce ze skórą i błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu produktu leczniczego Temomedac ze skórą lub błonami śluzowymi, należy natychmiast i całkowicie zmyć go za pomocą mydła i wody.

Pacjentów należy poinformować o konieczności przechowywania kapsułek w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Zaleca się przechowywanie produktu leczniczego w szafce zamkniętej na klucz. Przypadkowe połknięcie produktu leczniczego może spowodować śmierć dzieci.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Niemcy

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/09/605/007

EU/1/09/605/008

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25 stycznia 2010 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18 lipca 2014

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Temomedac 180 mg kapsułki twarde.

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka twarda zawiera 180 mg temozolomidu (temozolomidum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda kapsułka twarda zawiera 150 mg bezwodnej laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka twarda (kapsułki).

Kapsułki twarde (o długości około 22 mm) mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku wydrukowano dwa paski czerwonym tuszem. Na dolnej części znajduje się napis „T 180 mg” wydrukowany czerwonym tuszem.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Temomedac jest wskazany w leczeniu:

dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w skojarzeniu z radioterapią, a następnie w monoterapii

dzieci od 3 lat, młodzieży oraz pacjentów dorosłych z glejakiem złośliwym, jak glejak wielopostaciowy lub gwiaździak anaplastyczny, wykazującym wznowę lub progresję po standardowym leczeniu.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Temomedac powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy z doświadczeniem w onkologicznym leczeniu guzów mózgu.

Leczenie przeciwwymiotne może być zastosowane (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Dorośli z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Temomedac podaje się w skojarzeniu z celowaną radioterapią (okres leczenia skojarzonego) a następnie podaje się do 6 cykli temozolomidu (TMZ) w monoterapii (okres monoterapii).

Okres leczenia skojarzonego

TMZ podaje się doustnie w dawce 75 mg/m² pc. na dobę przez 42 dni w skojarzeniu z celowaną radioterapią (60 Gy podane w 30 dawkach). Nie zaleca się zmniejszania dawki, ale biorąc pod uwagę ocenianą raz w tygodniu toksyczność hematologiczną i pozahematologiczną opóźnia się podanie kolejnej dawki lub zaprzestaje się podawania TMZ. Skojarzone leczenie TMZ można kontynuować przez 42 dni (do 49 dni), jeśli są spełnione wszystkie wymienione warunki:

całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l

liczba płytek ≥ 100 x 109/l

toksyczność pozahematologiczna wg CTC (ang. Common Toxicity Criteria - CTC) ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów).

W czasie leczenia należy raz w tygodniu wykonywać badania krwi (morfologia). Należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać podawania TMZ w czasie leczenia skojarzonego zgodnie z kryteriami toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej podanymi w Tabeli 1.

Tabela 1. Przerwanie lub zaprzestanie podawania TMZ w czasie skojarzonego leczenia radioterapią i TMZ

Toksyczność

TMZ przerwaniea

TMZ zaprzestanie

Całkowita liczba granulocytów

≥ 0,5 i < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

obojętnochłonnych

 

 

Liczba płytek

≥ 10 i < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Toksyczność pozahematologiczna wg

Stopień 2 CTC.

Stopień 3. lub 4.

CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i

 

 

wymiotów)

 

 

a:Leczenie skojarzone TMZ można kontynuować, gdy wszystkie z wymienionych warunków są spełnione: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l, liczba płytek ≥ 100 x 109/l, toksyczność pozahematologiczna wg CTC ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów).

Okres monoterapii

Cztery tygodnie po zakończeniu leczenia skojarzonego TMZ i radioterapią, rozpoczyna się monoterapię TMZ, stosując do 6 cykli. W 1. cyklu monoterapii podaje się dawkę 150 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni, po których następuje 23 dniowa przerwa w podawaniu leku. Na początku 2. cyklu dawkę zwiększa się do 200 mg/m² pc., o ile toksyczność pozahematologiczna wg CTC w czasie

1. cyklu była ≤ Stopniowi 2. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów), całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l i liczba płytek ≥ 100 x 109/l. Jeśli nie zwiększono dawki w 2. cyklu, nie należy zwiększać jej w kolejnych cyklach. Raz zwiększona do 200 mg/m² pc. na dobę dawka jest stosowana w 5 pierwszych kolejnych dniach każdego następnego cyklu, o ile nie wystąpią działania toksyczne. W okresie monoterapii należy zmniejszać dawkę lub zaprzestać podawania produktu leczniczego, kierując się wytycznymi zawartymi w Tabelach 2. i 3.

W czasie leczenia należy wykonywać badania krwi (morfologia) w 22. dniu cyklu (21 dni po podaniu pierwszej dawki TMZ). Dawkę należy zmniejszyć lub zaprzestać podawania produktu leczniczego, kierując się danymi zawartymi w Tabeli 3.

Tabela 2. Poziomy dawek TMZ w czasie monoterapii

Poziom dawki

Dawka TMZ

Uwagi

 

(mg/m² pc./dobę)

 

 

 

 

–1

Zmniejszenie z powodu wcześniejszej toksyczności

 

 

 

Dawka w czasie 1. cyklu

 

 

 

Dawka w czasie 2. - 6. cyklu, jeśli brak toksyczności

 

 

 

Tabela 3. Zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia TMZ w czasie monoterapii

Toksyczność

Zmniejszenie dawki TMZ o 1

Zaprzestanie podawania

 

pozioma

TMZ

Całkowita liczba granulocytów

< 1,0 x 109/l

patrz b

obojętnochłonnych

 

 

Liczba płytek

< 50 x 109/l

patrz b

Toksyczność pozahematologiczna wg

Stopień 3

Stopień 4.b

CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i

 

 

wymiotów)

 

 

a:poziom dawki TMZ wymieniony w Tabeli 2.

b:należy przerwać podawanie TMZ, jeśli:

poziom dawki -1 (100 mg/m² pc.) w dalszym ciągu powoduje dużą toksyczność

po zmniejszeniu dawki pojawia się ten sam 3. Stopień toksyczności pozahematologicznej (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów).

Dorośli pacjenci i dzieci w wieku 3 lat lub starsze z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję

Cykl leczenia obejmuje 28 dni. Pacjentom nie poddawanym wcześniej chemioterapii TMZ podaje się lek doustnie w dawce 200 mg/m² pc. raz na dobę przez pierwsze 5 dni, po których następuje

23 dniowa przerwa w leczeniu (w sumie 28 dni). U pacjentów poddawanych wcześniej chemioterapii początkowa dawka wynosi 150 mg/m² pc. raz na dobę i może być zwiększona w drugim cyklu do 200 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni pod warunkiem, że nie występuje toksyczność hematologiczna (patrz punkt 4.4).

Populacje szczególne

Dzieci i młodzież

U dzieci w wieku 3 lat lub starszych TMZ stosuje się wyłącznie w glejaku złośliwym wykazującym wznowę lub progresję. U tych dzieci dane te są bardzo ograniczone (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Nie ma dostępnych danych.

Pacjenci z niewydolnością wątroby i nerek

Farmakokinetyka temozolomidu była porównywalna u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego temozolomid u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa C Childa) oraz z niewydolnością nerek. Biorąc pod uwagę farmakokinetyczne właściwości temozolomidu mało prawdopodobna jest konieczność zmniejszenia dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu zaawansowania. Jednakże, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania temozolomidu u tych pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów w wieku 19 - 78 lat wskazuje, że wiek nie ma wpływu na klirens TMZ. Jednakże u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) może występować zwiększone ryzyko neutropenii i trombocytopenii (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Preparat Temomedac kapsułki twarde należy podawać na czczo.

Kapsułki należy połykać w całości popijając szklanką wody. Nie wolno ich otwierać ani rozgryzać.

Jeśli po podaniu leku wystąpią wymioty, nie należy podawać drugiej dawki leku w tym samym dniu.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nadwrażliwość na dakarbazynę (DTIC).

Ciężka mielosupresja (patrz punkt 4.4).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zakażenia oportunistyczne i reaktywacja zakażeń

Podczas leczenia temozolomidem obserwowano zakażenia oportunistyczne (takie jak zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii) i reaktywację zakażeń (np. wirusami zapalenia wątroby typu B lub cytomegalii) (patrz punkt 4.8).

Zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii

W pilotażowym badaniu dotyczącym przedłużonego 42 dniowego schematu podawania stwierdzono, że pacjenci, którzy otrzymywali TMZ w skojarzeniu z radioterapią byli szczególnie narażeni na wystąpienie zapalenia płuc spowodowanego przez Pneumocystis jirovecii (ang. Pneumocystis jirovecii pneumonia - PCP). Dlatego konieczne jest zastosowanie środków zapobiegających zapaleniu płuc spowodowanemu przez PCP u wszystkich pacjentów otrzymujących TMZ w skojarzeniu z radioterapią w 42 dniowym schemacie leczenia (maksymalnie do 49 dni) bez względu na liczbę limfocytów. Jeśli wystąpi limfopenia profilaktykę stosuje się do czasu, kiedy limfopenia

jest ≤ Stopniowi 1.

Częstość występowania PCP może być większa, gdy TMZ stosuje się w schemacie dłuższego podawania. Jednakże, należy dokładnie kontrolować wszystkich pacjentów czy nie rozwija się u nich PCP. Dotyczy to w szczególności pacjentów leczonych równocześnie steroidami. U pacjentów stosujących TMZ zgłaszano przypadki niewydolności oddechowej zakończonej zgonem,

w szczególności w skojarzeniu z deksametazonem lub innymi steroidami.

Wirusowe zapalenie wątroby typu B

Zgłaszano występowanie zapalenia wątroby na skutek reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, w niektórych przypadkach skutkującego zgonem pacjenta. W przypadku pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w celu wykrycia obecności wirusa zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywnym zapaleniem wątroby), przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z ekspertem w dziedzinie chorób wątroby. Podczas leczenia pacjentów należy monitorować i wdrażać odpowiednie postępowanie.

Opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących temzolomid w skojarzeniu z radioterapią, w tym podczas jednoczesnego stosowania steroidów, obserwowano przypadki opryszczkowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (w tym także przypadki śmiertelne).

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych TMZ (patrz punkt 4.8) stwierdzano uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby, zakończoną zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać testy czynnościowe wątroby. Jeśli ich wyniki nie są prawidłowe, przed rozpoczęciem leczenia temozolomidem lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka leczenia temozolomidem, w tym

możliwości wystąpienia niewydolności wątroby zakończonej zgonem. U pacjentów przechodzących 42-dniowy cykl leczenia, testy czynnościowe wątroby należy powtórzyć w połowie cyklu.

U wszystkich pacjentów testy czynnościowe wątroby należy wykonać po zakończeniu każdego cyklu leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły istotne nieprawidłowości czynności wątroby, lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia. Toksyczność temozolomidu

w stosunku do wątroby może wystąpić po kilku tygodniach lub nawet po dłuższym czasie po ostatnim leczeniu temozolomidem.

Nowotwory złośliwe

Bardzo rzadko obserwowano przypadki zespołu mielodysplastycznego i wtórne nowotwory złośliwe, w tym białaczkę szpikową (patrz punkt 4.8).

Leczenie przeciwwymiotne

Nudności i wymioty są bardzo często związane z leczeniem TMZ.

Leczenie przeciwwymiotne może być wdrożone przed lub po podaniu TMZ.

Dorośli pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Zaleca się, aby leki przeciwwymiotne były podane w leczeniu skojarzonym przed zastosowaniem pierwszej dawki TMZ. Bardzo wskazane jest, aby były podane w czasie monoterapii.

Pacjenci z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję

Pacjenci, u których występowały podczas poprzednich cykli leczenia ciężkie wymioty (Stopień 3 lub 4) mogą wymagać leczenia przeciwwymiotnego.

Parametry laboratoryjne

U pacjentów leczonych temozolamidem może wystąpić zahamowanie czynności szpiku, w tym z długotrwałą pancytopenią, która może prowadzić do niedokrwistości aplastycznej, czasem ze

skutkiem śmiertelnym. W niektórych przypadkach ocenę komplikuje jednoczesne podawanie leków, stosowanych w terapii niedokrwistości aplastycznej, w tym karbamazepiny, fenytoiny oraz sulfametoksazolu/trimetoprymu. Przed podaniem leku wartości następujących parametrów laboratoryjnych muszą wynosić: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l a liczba płytek ≥ 100 x 109/l. W 22 dniu (21 dni po podaniu pierwszej dawki leku) lub w ciągu

48 godzin od tego dnia, należy oznaczyć całkowitą liczbę krwinek, a następnie oznaczać co tydzień, do czasu, gdy całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągnie wartość > 1,5 x 109/l, a liczba płytek > 100 x 109/l. Jeśli podczas któregokolwiek cyklu chemioterapii całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się < 1,0 x 109/l lub liczba płytek będzie < 50 x 109/l, w następnym cyklu dawki leku należy zmniejszyć o jeden poziom (patrz punkt 4.2). Poziomy dawkowania obejmują 100 mg/m² pc., 150 mg/m² pc. i 200 mg/m² pc. Najmniejszą zalecaną dawką jest 100 mg/m² pc..

Dzieci i młodzież

Nie ma doświadczeń klinicznych w stosowaniu TMZ u dzieci poniżej 3 lat. Dane dotyczące stosowania leku u dzieci starszych i młodzieży są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.2 i 5.1).

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat)

U pacjentów w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia neutropenii i trombocytopenii wydaje się być zwiększone w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dlatego należy zwrócić szczególną uwagę podczas stosowania TMZ u pacjentów w podeszłym wieku.

Stosowanie u mężczyzn

Należy poinformować mężczyzn leczonych TMZ, że nie należy poczynać dziecka podczas leczenia i nie krócej niż przez 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki TMZ, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.6).

Laktoza

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W pojedynczym badaniu klinicznym fazy I, podanie TMZ z ranitydyną nie miało wpływu na wielkość wchłaniania temozolomidu lub narażenie na jego aktywny metabolit monometylotriazenoimidazolo-karboksamid (MTIC).

Podanie TMZ z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości Cmax o 33 % i wartości pola pod krzywą (AUC) o 9 %. Ponieważ nie można wykluczyć, że zmiany Cmax mają znaczenie kliniczne, produkt leczniczy Temomedac nie powinien być stosowany z pokarmem.

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej w II fazie badań klinicznych, stwierdzono, że jednoczesne podanie z deksametazonem, prochlorperazyną, fenytoiną, karbamazepiną, ondansetronem, antagonistami receptora H2 lub fenobarbitalem nie zmieniało klirensu TMZ. Podanie w skojarzeniu z kwasem walproinowym spowodowało niewielkie, ale istotne statystycznie zmniejszenie klirensu TMZ.

Nie przeprowadzono badań mających na celu określenie wpływu TMZ na metabolizm lub eliminację innych leków. Ze względu na to, że TMZ nie jest metabolizowany w wątrobie i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby mógł mieć wpływ na farmakokinetykę innych produktów leczniczych (patrz punkt 5.2).

Stosowanie TMZ w skojarzeniu z innymi lekami mioelosupresyjnymi może zwiększać prawdopodobieństwo mielosupresji.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania temozolomidu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach przedklinicznych na szczurach i królikach otrzymujących TMZ w dawce 150 mg/m² pc. wykazano działanie teratogenne i(lub) uszkadzające płód (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować produktu leczniczego Temomedac u kobiet w ciąży. W razie konieczności rozważenia stosowania leku podczas ciąży, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy TMZ przenika do mleka ludzkiego; dlatego też, należy przerwać karmienie piersią w chwili rozpoczęcia leczenia TMZ.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu.

Płodność męska

TMZ może wywierać działanie genotoksyczne. Dlatego należy poinformować mężczyzn leczonych TMZ, że powinni unikać poczęcia dziecka podczas leczenia i nie krócej niż przez 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki TMZ, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia TMZ.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Temozolomid wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na zmęczenie i senność (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Doświadczenie uzyskane w badaniach klinicznych

U pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym leczonych TMZ w skojarzeniu z radioterapią lub w monoterapii poprzedzonej radioterapią, lub w monoterapii u pacjentów z glejakiem wykazującym wznowę czy progresję, bardzo często występującymi działaniami niepożądanymi były: nudności, wymioty, zaparcia, jadłowstręt, bóle głowy i zmęczenie. Drgawki bardzo często występowały u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym otrzymujących monoterapię. Wysypka bardzo często występowała u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym otrzymujących TMZ równocześnie z radioterapią lub w monoterapii, zaś często występowała w przypadku glejaka wykazującego wznowę. Większość odchyleń w parametrach hematologicznych (stopnia 3. i 4.) zgłaszano często lub bardzo często w obu wskazaniach (Tabela 4 i 5). Prezentowane są one po każdej tabeli.

Zdarzenia niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów narządowych i częstości. Częstość uporządkowano wg następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy

W Tabeli 4 zebrano zdarzenia niepożądane występujące w okresie leczenia skojarzonego i okresie monoterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym.

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie leczenia skojarzonego i monoterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Klasyfikacja układów

TMZ w skojarzeniu z radioterapią

Monoterapia TMZ

i narządów

n = 288*

n = 224

 

 

 

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

 

 

 

 

Często:

Zakażenia, opryszczka zwykła, zakażenie

Zakażenia, kandydoza jamy ustnej

 

ran, zapalenie gardła, kandydoza jamy

 

 

ustnej

 

Niezbyt często:

 

Opryszczka zwykła, półpasiec,

 

 

objawy grypopodobne

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

 

 

 

 

Często:

Neutropenia, trombocytopenia,

Gorączka neutropeniczna,

 

limfopenia, leukopenia

trombocytopenia, niedokrwistość,

 

 

leukopenia

 

 

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie leczenia skojarzonego i monoterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Klasyfikacja układów

TMZ w skojarzeniu z radioterapią

Monoterapia TMZ

i narządów

n = 288*

n = 224

 

 

 

Niezbyt często:

Gorączka neutropeniczna, niedokrwistość

Limfopenia, wybroczyny

 

 

 

Zaburzenia endokrynologiczne

 

 

 

 

Niezbyt często:

Objawy przypominające zespół Cushinga

Objawy przypominające zespół

 

 

Cushinga

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

 

 

 

 

Bardzo często:

Jadłowstręt

Jadłowstręt

 

 

 

Często:

Hiperglikemia, zmniejszenie masy ciała

Zmniejszenie masy ciała

 

 

 

Niezbyt często:

Hipokaliemia, zwiększenie aktywności

Hiperglikemia, zwiększenie masy

 

fosfatazy alkalicznej, zwiększenie masy

ciała

 

ciała

 

Zaburzenia psychiczne

 

 

 

 

 

Często:

Lęk, labilność emocjonalna, bezsenność

Lęk, depresja, labilność

 

 

emocjonalna, bezsenność

Niezbyt często:

Pobudzenie, apatia, zaburzenia

Omamy, amnezja

 

zachowania, depresja, omamy

 

Zaburzenia układu nerwowego

 

 

 

 

Bardzo często:

Ból głowy

Drgawki, ból głowy

 

 

 

Często:

Drgawki, zmniejszenie świadomości,

Niedowład połowiczny, afazja,

 

senność, afazja, zaburzenia równowagi,

zaburzenia równowagi, senność,

 

zawroty głowy, splątanie, zaburzenia

splątanie, zawroty głowy,

 

pamięci, zaburzenia koncentracji,

zaburzenia pamięci, zaburzenia

 

neuropatia, parastezje, zaburzenia mowy,

koncentracji, dysfazja, zaburzenia

 

drżenia

neurologiczne (nieokreślone),

 

 

neuropatia, neuropatia obwodowa,

 

 

parestezje, zaburzenia mowy,

 

 

drżenia

Niezbyt często:

Stan padaczkowy, zaburzenia

Porażenie połowicze, ataksja,

 

pozapiramidowe, niedowład połowiczy,

zaburzenia koordynacji,

 

ataksja, zaburzenia zdolności

zaburzenia chodzenia,

 

poznawczej, dysfazja, zaburzenia

nadwrażliwość na dotyk,

 

chodzenia, nadwrażliwość na dotyk,

zaburzenia czucia

 

zmniejszenie wrażliwości na dotyk,

 

 

zaburzenia neurologiczne (nieokreślone),

 

 

neuropatia obwodowa

 

Zaburzenia oka

 

 

 

 

 

Często:

Zamglone widzenie

Ubytki w polu widzenia,

 

 

zamglone widzenie, dwojenie

Niezbyt często:

Zaniewidzenie połowicze, zmniejszenie

Zmniejszenie ostrości wzroku, ból

 

ostrości wzroku, zaburzenia widzenia,

gałki ocznej, suchość gałki ocznej

 

ubytki w polu widzenia, ból gałki ocznej

 

Zaburzenia ucha i błędnika

 

 

 

 

Często:

Zaburzenia słuchu

Zaburzenia słuchu, szumy uszne

 

 

 

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie leczenia skojarzonego i monoterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Klasyfikacja układów

 

TMZ w skojarzeniu z radioterapią

Monoterapia TMZ

i narządów

 

n = 288*

n = 224

 

 

 

 

Niezbyt często:

 

Zapalenie ucha środkowego, szumy

Głuchota, zawroty głowy, ból

 

 

uszne, nadwrażliwość na dźwięki, ból

ucha

 

 

ucha

 

Zaburzenia serca

 

 

 

 

 

 

 

Niezbyt często:

 

Kołatanie serca

 

 

 

 

 

Zaburzenia naczyniowe

 

 

 

 

 

Często:

 

Krwotok, obrzęk, obrzęk nóg

Krwotok, zakrzepica żył

 

 

 

głębokich, obrzęk nóg

Niezbyt często:

 

Krwotok mózgowy, nadciśnienie

Zator tętnicy płucnej, obrzęk,

 

 

 

obrzęki obwodowe

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

 

 

 

 

Często:

 

Duszność, kaszel

Duszność, kaszel

 

 

 

 

Niezbyt często:

 

Zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg

Zapalenie płuc, zapalenie zatok,

 

 

oddechowych, przekrwienie błony

zakażenie górnych dróg

 

 

śluzowej nosa

oddechowych, zapalenie oskrzeli

Zaburzenia żołądka i jelit

 

 

 

 

Bardzo często:

 

Zaparcie, nudności, wymioty

Zaparcie, nudności, wymioty

 

 

 

 

Często:

 

Zapalenie jamy ustnej, biegunka, ból

Zapalenie jamy ustnej, biegunka,

 

 

brzucha, dyspepsja, zaburzenia połykania

dyspepsja, zaburzenia połykania,

 

 

 

suchość w jamie ustnej

Niezbyt często:

 

 

Uczucie pełności w brzuchu,

 

 

 

nietrzymanie kału, zaburzenia

 

 

 

żołądkowo-jelitowe

 

 

 

(nieokreślone), zapalenie żołądka

 

 

 

i jelit, guzki krwawicze

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

 

 

 

Bardzo często:

 

Wysypka, łysienie

Wysypka, łysienie

 

 

 

 

Często:

 

Zapalenie skóry, suchość skóry, rumień,

Suchość skóry, świąd

 

 

świąd

 

Niezbyt często:

 

Złuszczenie skóry, reakcje

Rumień, zaburzenia pigmentacji,

 

 

nadwrażliwości na światło, zaburzenia

nasilona potliwość

 

 

pigmentacji

 

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

 

 

 

 

Często:

 

Słabość mięśni, ból stawów

Słabość mięśni, ból stawów, ból

 

 

 

kostno-mięśniowy, ból mięśni

Niezbyt często:

 

Miopatia, ból pleców, ból

Miopatia, ból pleców

 

 

kostnomięśniowy, ból mięśni

 

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

 

 

 

 

Często:

 

Zwiększenie częstości oddawania moczu,

Nietrzymanie moczu

 

 

nietrzymanie moczu

 

Niezbyt często:

 

 

Dyzuria

 

 

 

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

 

 

 

 

 

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie leczenia skojarzonego i monoterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Klasyfikacja układów

TMZ w skojarzeniu z radioterapią

Monoterapia TMZ

i narządów

n = 288*

n = 224

 

 

 

Niezbyt często:

Impotencja

Krwawienie z pochwy, krwotok

 

 

miesiączkowy, brak miesiączki,

 

 

zapalenie pochwy, ból piersi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

 

 

 

 

Bardzo często:

Zmęczenie

Zmęczenie

 

 

 

Często:

Reakcje alergiczne, gorączka, zmiany

Reakcje alergiczne, gorączka,

 

popromienne, obrzęk twarzy, ból,

zmiany popromienne, ból,

 

zaburzenia smaku

zaburzenia smaku

Niezbyt często:

Astenia, nagłe zaczerwienienie, uderzenia

Astenia, obrzęk twarzy, ból,

 

gorąca, pogorszenie stanu ogólnego,

pogorszenie stanu ogólnego,

 

dreszcze, przebarwienie języka, omamy

dreszcze, choroby zębów

 

węchowe, pragnienie

 

Badania diagnostyczne

 

 

 

 

 

Często:

Zwiększenie aktywności AlAT

Zwiększenie aktywności AlAT

 

 

 

Niezbyt często:

Zwiększenie aktywności enzymów

 

 

wątrobowych, Gamma GT, i AspAT

 

*Pacjent randomizowany do grupy leczonej tylko radioterapią, otrzymywał TMZ i radioterapię.

Wyniki badań laboratoryjnych

Obserwowano mielosupresję (neutropenia i trombocytopenia), która jest znanym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę większości leków cytotoksycznych, w tym TMZ. Po zsumowaniu zaburzeń wyników laboratoryjnych i zdarzeń niepożądanych występujących w okresie leczenia skojarzonego i monoterapii stwierdzono, że zaburzenia liczby granulocytów obojętnochłonnych w Stopniu 3. i 4, w tym neutropenia, wystąpiły u 8 % pacjentów. Zaburzenia liczby trombocytów w Stopniu 3. i 4, w tym trombocytopenia, wystąpiły u 14 % pacjentów otrzymujących temozolomid.

Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję

Podczas badań klinicznych najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w szczególności nudności (43 %) i wymioty (36 %). Objawy te wykazywały zwykle stopień nasilenia 1 lub 2 (0 - 5 epizodów wymiotów w ciągu 24 godzin) i ustępowały samoistnie albo były szybko opanowywane za pomocą standardowego leczenia przeciwwymiotnego. Częstość występowania ciężkich nudności i wymiotów wynosiła 4 %.

Tabela 5. obejmuje działania niepożądane stwierdzone w czasie badań klinicznych dotyczących glejaka złośliwego wykazującego wznowę lub progresję i po wprowadzeniu produktu leczniczego TMZ na rynek.

Tabela 5. Działania niepożądane u pacjentów z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

 

 

 

Rzadko:

Zakażenia oportunistyczne, w tym zapalenie płuc

 

wywołane przez PCP

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

 

 

 

Bardzo często:

Neutropenia lub limfopenia (stopień 3. - 4.)

 

trombocytopenia (stopień 3. - 4.)

Tabela 5. Działania niepożądane u pacjentów z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję

Niezbyt często:

Pancytopenia, niedokrwistość (stopień 3. - 4.),

 

leukopenia

 

 

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

 

 

 

Bardzo często:

Jadłowstręt

 

 

Często:

Zmniejszenie masy ciała

 

 

Zaburzenia układu nerwowego

 

 

 

Bardzo często:

Bóle głowy

 

 

Często:

Senność, zawroty głowy, parestezje

 

 

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

 

 

Często:

Duszność

 

 

Zaburzenia żołądka i jelit

 

 

 

Bardzo często:

Wymioty, nudności, zaparcie

 

 

Często:

Biegunka, bóle brzuszne, dyspepsja

 

 

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

 

 

Często:

Wysypka, świąd, łysienie

 

 

Bardzo rzadko:

Rumień wielopostaciowy, erytrodermia, pokrzywka,

 

osutka

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

 

 

 

Bardzo często:

Uczucie zmęczenia

 

 

Często:

Gorączka, osłabienie, uczucie sztywności mięśni, złe

 

samopoczucie ból, zaburzenia smaku

Bardzo rzadko:

Reakcje alergiczne, w tym anafilaksja, obrzęk

 

naczynioruchowy

Wyniki badań laboratoryjnych

Trombocytopenia i neutropenia stopnia 3 lub 4 występowały odpowiednio u 19 % i 17 % pacjentów leczonych z powodu glejaka złośliwego. Doprowadziło to do hospitalizacji i(lub) przerwania leczenia TMZ odpowiednio u 8 % i 4 % pacjentów. Spodziewana mielosupresja (występowała zwykle w czasie pierwszych kilku cykli z największym nasileniem (nadir) między dniem 21 i dniem 28), ustępowała szybko, zwykle w ciągu 1-2 tygodni. Nie stwierdzono skłonności do kumulowania się mielosupresji. Wystąpienie trombocytopenii może zwiększać ryzyko krwawień, a neutropenii lub leukopenii ryzyko zakażeń.

Płeć

W badaniach klinicznych analizy farmakokinetyki w populacji wzięło udział 101 kobiet i 169 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby neutrofili obojętnochłonnych oraz 110 kobiet i

174 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby płytek krwi. U kobiet w porównaniu do mężczyzn, w pierwszym cyklu terapii obserwowano większą częstość występowania neutropenii 4. stopnia (całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych - ANC < 0.5 x 109/l ) - 12 % u kobiet w porównaniu do 5 % u mężczyzn, oraz trombocytopenii (< 20 x 109/l) - 9 % u kobiet w porównaniu do 3 % u mężczyzn. Według danych dotyczących 400 chorych z nawrotowym glejakiem, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 8 % kobiet w porównaniu do 4 % u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 8 % kobiet w porównaniu do 3 % u mężczyzn w czasie pierwszego cyklu terapii. W badaniu dotyczącym 288 pacjentów z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 3 % kobiet w porównaniu do 0 % u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia

wystąpiła u 1 % kobiet w porównaniu do 0 % u mężczyzn w pierwszym cyklu terapii. Dzieci i młodzież

Badano skutki podawania doustnego temozolamidu u dzieci i młodzieży (w wieku 3 – 18 lat)

z nawracającym glejakiem pnia mózgu lub nawracającym wysoko złośliwym gwiaździakiem, według schematu obejmującego podawanie produktu leczniczego codziennie przez 5 dni co 28 dni. Chociaż ilość danych jest ograniczona, wydaje się, że tolerancja u dzieci powinna być taka sama jak

u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Doświadczenie uzyskane po wprowadzeniu leku na rynek

Następujące dodatkowe ciężkie działania niepożądane zostały zidentyfikowane podczas stosowania leku po wprowadzeniu go do obrotu:

Tabela 6. Podsumowanie zdarzeń, związanych ze stosowaniem temozolomidu, odnotowanych po

wprowadzeniu go do obrotu

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze*

 

 

 

 

Niezbyt często:

 

Zakażenie wirusem cytomegalii, reaktywacja

 

 

zakażenia, takiego jak zakażenie wirusem cytomegalii,

 

 

wirusem zapalenia wątroby typu B, opryszczkowe

 

 

zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

 

 

 

 

Bardzo rzadko:

 

Długotrwała pancytopenia, niedokrwistość

 

 

aplastyczna

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone

 

 

 

 

Bardzo rzadko:

 

Zespół mielodysplastyczny, nowotwory złośliwe

 

 

wtórne, w tym białaczka szpikowa

Zaburzenia endokrynologiczne*

 

 

 

 

Niezbyt często:

 

Moczówka prosta

 

 

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

 

 

 

Bardzo rzadko:

 

Sródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc,

 

 

zwłóknienie płuc, niewydolność oddechowa

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych*

 

Często:

 

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

 

 

 

Niezbyt często:

 

hiperbilirubinemia, cholestaza, zapalenie wątroby,

 

 

uszkodzenie wątroby, niewydolność wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

 

 

 

Bardzo rzadko:

 

Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół

 

 

Stevensa-Johnsona

W tym przypadki zakończone zgonem

 

* Częstość określona na podstawie odpowiednich badań klinicznych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Klinicznie oceniono u pacjentów dawki 500, 750, 1 000 i 1 250 mg/m² pc. (całkowita dawka w cyklu podana w ciągu 5 dni). Toksyczność wobec układu hematologicznego ograniczała wielkość dawki. Obserwowano ją po podaniu każdej dawki, ale uważa się, że jest ona cięższa po zastosowaniu większych dawek. U pacjenta, który przyjął nadmierną dawkę 10 000 mg (całkowita dawka w jednym cyklu, podana w ciągu 5 dni) obserwowano następujące działania niepożądane: pancytopenię, gorączkę, niewydolność wielonarządową i śmierć. Istnieją doniesienia o pacjentach, którzy przyjmowali zalecaną dawkę dłużej niż przez 5 dni leczenia (do 64 dni). Do obserwowanych u nich działań niepożądanych należały mielosupresja z zakażeniami lub bez zakażeń, w pewnych przypadkach ciężkimi i długotrwałymi, prowadzącymi do śmierci. W przypadku przedawkowania konieczna jest ocena hematologiczna. Jeśli jest to konieczne należy zastosować leczenie podtrzymujące.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe – inne leki alkilujące, kod ATC: L01A X 03

Mechanizm działania

Temozolomid jest triazenem, który w fizjologicznym pH ulega szybkiej chemicznej przemianie do aktywnego monometylo-triazenoimidazolo-karboksamidu (MTIC). Przypuszcza się, że cytotoksyczność MTIC wynika głównie z alkilacji w pozycji O6 guaniny oraz dodatkowo alkilacji w pozycji N7. Pojawiające się w następstwie działania cytotoksycznego uszkodzenia przypuszczalnie obejmują błędną naprawę adduktów metylowych.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy

573 pacjentów randomizowano do grupy leczonej TMZ i radioterapią (n = 287) lub do grupy leczonej samą radioterapią (n = 286). Przez 42 dni (maksymalnie do 49 dni), zaczynając od pierwszego dnia radioterapii do czasu jej zakończenia, pacjenci z grupy leczonej TMZ i radioterapią otrzymywali TMZ (75 mg/m² pc.) raz na dobę. Następnie w 4 tygodnie po zakończeniu radioterapii rozpoczynano monoterapię TMZ (150 - 200 mg/m² pc.). TMZ podawano od 1. do 5. dnia każdego 28 dniowego cyklu. Stosowano do 6 cykli. Pacjenci grupy kontrolnej otrzymywali tylko radioterapię. W czasie radioterapii skojarzonej z leczeniem z TMZ konieczna była profilaktyka zapalenia płuc wywoływanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP).

W okresie obserwacji po zakończeniu badania TMZ podawano, jako leczenie ratujące życie 161 pacjentom spośród 282 pacjentów (57 %) z grupy leczonej tylko radioterapią i 62 pacjentom spośród 277 pacjentów (22 %) z grupy leczonej TMZ i radioterapią.

Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) dotyczący ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (poziom ufności 95 % dla HR= 1,33 – 1,91) z testem logarytmicznym rang p < 0,0001 na korzyść pacjentów leczonych TMZ. Oszacowano, że prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat lub dłużej (26 % vs 10 %) jest większe dla grupy leczonej radioterapią i TMZ. Skojarzenie radioterapii z podawaniem TMZ, a następnie zastosowanie monoterapii TMZ w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym powoduje statystycznie istotne zwiększenie ogólnego czasu przeżycia w porównaniu do stosowania samej radioterapii (Rycina 1).

Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera ogólnego czasu przeżycia dla populacji ITT (zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Wyniki badania nie były zgodne z wynikami w podgrupie pacjentów w złym stanie ogólnym (WHO PS = 2, n = 70), w której to podgrupie ogólny czas przeżycia i czas do wystąpienia progresji były podobne w obu ramionach badania. Jednakże, nie obserwowano nie dającego się zaakceptować zagrożenie w tej grupie pacjentów.

Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję

Dane dotyczące skuteczności klinicznej u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym (stan ogólny według skali Karnofskiego [KPS] ≥ 70), z progresją lub wznową, po zabiegu chirurgicznym i radioterapii pochodzą z dwóch badań klinicznych, w których TMZ podawano doustnie. Jedno z tych badań było badaniem nieporównawczym przeprowadzonym w grupie 138 pacjentów (29 % otrzymywało wcześniej chemioterapię). Drugie badanie było randomizowanym badaniem z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, w którym w grupie 225 pacjentów (67 % poddano wcześniej chemioterapii nitrozomocznikiem) porównywano skuteczność TMZ i prokarbazyny. W obu badaniach podstawowym kryterium (pierwszorzędowym punktem końcowym) był wolny od progresji czas przeżycia (ang. progressive-free survival - PFS), który określono na podstawie analizy obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI) lub pogorszenia objawów neurologicznych. W badaniu nieporównawczym PFS po 6 miesiącach wynosił 19 %, mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 2,1 miesiąca, a mediana ogólnego przeżycia

5,4 miesiąca. Odsetek obiektywnych odpowiedzi ustalony na podstawie analizy MRI wyniósł 8 %.

W badaniu randomizowanym, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną po 6 miesiącach PFS był istotnie większy dla TMZ niż prokarbazyny (odpowiednio 21 % i 8 %, chi-kwadrat p = 0,008) z medianą PFS wynoszącą odpowiednio 2,89 i 1,88 miesiąca (test logarytmiczny rang p = 0,0063). Mediana przeżycia wyniosła odpowiednio 7,34 i 5,66 miesiąca dla TMZ i prokarbazyny (test logarytmiczny rang p = 0,33). Po 6 miesiącach odsetek pacjentów, którzy przeżyli był istotnie większy w grupie otrzymującej TMZ (60 %) w porównaniu z grupą otrzymującą prokarbazynę (44 %) (chi kwadrat p = 0,019). U pacjentów, u których stosowano uprzednio chemioterapię wykazano korzystny efekt, gdy KPS wynosił 80 lub więcej.

Wyniki dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu neurologicznego wykazują przewagę TMZ wobec prokarbazyny, podobnie jak dane dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu ogólnego (KPS < 70 lub spadek, o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 miesiąca dłużej dla TMZ niż dla prokarbazyny (test logarytmiczny rang p = < 0,01 do 0,03).

Gwiaździak anaplastyczny wykazujący wznowę

W wieloośrodkowych, prospektywnych badaniach fazy II oceniających skuteczność i bezpieczeństwo doustnego stosowania TMZ w leczeniu pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym, u których wystąpiła pierwsza wznowa, wolny od progresji czas przeżycia po 6 miesiącach wynosił 46 %. Mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 5,4 miesiące. Mediana ogólnego czasu przeżycia wynosiła 14,6 miesięcy. Na podstawie oceny ogólnych wyników, stopień odpowiedzi na leczenie populacji ITT, n = 162 (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) wynosił 35 % (13 odpowiedzi całkowitych i 43 odpowiedzi częściowe). U 43 pacjentów nastąpiła stabilizacja choroby. Wolny od objawów czas przeżycia po 6 miesiącach, dla całej badanej populacji wynosił 44 %. Mediana czasu przeżycia wolnego od objawów wynosiła 4,6 miesięcy, co jest wynikiem podobnym do czasu przeżycia wolnego od progresji. Dla dobranej pod względem histologicznym populacji, wyniki dotyczące skuteczności były podobne. Uzyskanie potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie lub utrzymanie stanu wolnego od progresji było ściśle skorelowane z utrzymaniem jakości życia lub jej poprawą.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych TMZ podawano doustnie przez 5 dni co 28 dni dzieciom (w wieku

3 - 18 lat) z glejakiem pnia mózgu, wykazującym wznowę lub gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości wykazującym wznowę. Tolerancja leczenia była podobna jak u dorosłych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

TMZ ulega samoistnej hydrolizie w fizjologicznym pH do aktywnego związku 3metylo(triazeno-1-yl)imidazolo-4-karboksyamidu (MTIC). MTIC samoistnie hydrolizuje do 5-aminoimidazolo-4-karboksyamidu (AIC), związku pośredniego biorącego udział w biosyntezie puryny i kwasów nukleinowych, oraz do metylohydrazyny, uważanej za aktywny związek alkilujący. Uważa się, że cytotoksyczność MTIC jest przede wszystkim wynikiem alkilacji DNA, głównie w pozycji O6 i N7 guaniny. Porównując do AUC TMZ, narażenie na MTIC i AIC wynosi odpowiednio ~2,4 % i 23 %. In vivo, t1/2 MTIC jest podobne do okresu półtrwania TMZ i wynosił 1,8 godziny.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym dorosłym pacjentom, TMZ ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając stężenie maksymalne już po 20 minutach od podania (średnio po 0,5 do 1,5 godziny). Po podaniu doustnym znakowanego 14C TMZ, średnie wydalanie 14C z kałem w ciągu 7 dni po podaniu wyniosło 0,8 %, co wskazuje na całkowite wchłanianie.

Dystrybucja

TMZ w niewielkim stopniu wiąże się z białkami (10 % do 20 %), w związku z czym nie przewiduje się interakcji TMZ z lekami w znacznym stopniu wiążącymi się z białkami.

Badania emisyjnej tomografii pozytronowej (PET) u ludzi oraz wyniki badań przedklinicznych sugerują, że TMZ szybko przenika przez barierę krew-mózg i dostaje się do płynu mózgowordzeniowego (CSF). Przenikanie TMZ do CSF zostało potwierdzone u jednego pacjenta, u którego AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło około 30 % AUC oznaczonego w osoczu, co jest zgodne z danymi uzyskanymi u zwierząt.

Eliminacja

Okres półtrwania (t1/2) w osoczu wynosi około 1,8 godziny. Główną drogą wydalania 14C są nerki. Po podaniu doustnym około 5 % do 10 % podanej dawki leku jest wykrywane w moczu w ciągu

24 godzin w stanie niezmienionym, natomiast pozostała ilość wydalana jest w postaci kwasu temozolomidu, 5aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC) oraz niezidentyfikowanych metabolitów polarnych.

Stężenie w osoczu zwiększa się w zależności od dawki. Klirens osoczowy, objętość dystrybucji i okres półtrwania są niezależne od dawki.

Populacje szczególne

Analiza farmakokinetyki populacyjnej TMZ wykazała, że klirens osoczowy TMZ był niezależny od wieku, czynności nerek lub palenia tytoniu. W oddzielnym badaniu farmakokinetycznym stwierdzono, że profile farmakokinetyczne w osoczu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby były podobne do obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.

U dzieci wartość AUC była większa niż u dorosłych, jednakże maksymalna tolerowana dawka (MTD) wynosiła 1 000 mg/m² pc. na 1 cykl chemioterapii, zarówno u dzieci jak i dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przeprowadzono badania toksyczności na szczurach i psach obejmujące pojedynczy cykl (5 dniowe podanie, 23 dni bez podawania), 3 cykle i 6 cykli. Docelowymi miejscami działania toksycznego był szpik kostny, układ siateczkowo-śródbłonkowy, jądra, układ pokarmowy. Po podaniu większych dawek, które były śmiertelne dla 60 % do 100 % badanych szczurów i psów występowało zwyrodnienie siatkówki. Większość efektów toksycznych była przemijająca, z wyjątkiem niepożądanych zdarzeń wobec układu rozrodczego samców oraz zwyrodnienia siatkówki. Jednakże, ponieważ dawki wywołujące zwyrodnienie siatkówki były rzędu dawek śmiertelnych oraz nie stwierdzono porównywalnych efektów w czasie badań klinicznych uznano, że spostrzeżenie to nie ma znaczenia klinicznego.

TMZ jest embriotoksycznym, teratogennym i genotoksycznym środkiem alkilującym. TMZ jest bardziej toksyczny dla szczurów i psów niż dla człowieka, a dawka kliniczna jest zbliżona do minimalnej dawki śmiertelnej dla szczurów i psów. Wydaje się, że czułym wskaźnikiem toksyczności może być zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów i płytek. U szczurów w czasie badania obejmującego 6 cykli wystąpiły różne rodzaje nowotworów, w tym rak piersi, rogowiak kolczystokomórkowy skóry, gruczolak podstawnokomórkowy, podczas gdy w badaniach na psach nie zaobserwowano guzów ani zmian przednowotworowych. Szczury wydają się być szczególnie wrażliwe na onkogenne działanie TMZ. Pierwsze guzy pojawiły się u nich w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia podawania. Obserwowany okres utajenia jest bardzo krótki, nawet w odniesieniu do środków alkilujących.

Wyniki testów Amesa (salmonella) i aberracji chromosomowych ludzkich limfocytów krwi obwodowej (ang. Human Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) dały pozytywną odpowiedź mutagenną.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki laktoza bezwodna

karboksymetyloskrobia sodowa typ A krzemionka koloidalna bezwodna kwas winowy

kwas stearynowy

Otoczka kapsułki żelatyna

tytanu dwutlenek (E 171)

Nadruk szelak

glikol propylenowy

żelaza tlenek czerwony (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka ze szkła oranżowego z białym polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci oraz indukcyjnym uszczelnieniem z polietylenu, zawierająca 5 lub

20 kapsułek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Nie należy otwierać kapsułek. Jeśli kapsułka jest uszkodzona, należy unikać kontaktu proszku zawartego w kapsułce ze skórą i błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu produktu leczniczego Temomedac ze skórą lub błonami śluzowymi, należy natychmiast i całkowicie zmyć go za pomocą mydła i wody.

Pacjentów należy poinformować o konieczności przechowywania kapsułek w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Zaleca się przechowywanie produktu leczniczego w szafce zamkniętej na klucz. Przypadkowe połknięcie produktu leczniczego może spowodować śmierć dzieci.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Niemcy

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/09/605/009

EU/1/09/605/010

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25 stycznia 2010 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18 lipca 2014

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Temomedac 250 mg kapsułki twarde.

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka twarda zawiera 250 mg temozolomidu (temozolomidum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda kapsułka twarda zawiera 209 mg bezwodnej laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułki twarde (kapsułki).

Kapsułki twarde (o długości około 22 mm) mają białą, nieprzezroczystą dolną część i wieczko. Na wieczku wydrukowano dwa paski czarnym tuszem. Na dolnej części znajduje się napis „T 250 mg” wydrukowany czarnym tuszem.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Temomedac jest wskazany w leczeniu:

dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w skojarzeniu z radioterapią, a następnie w monoterapii

dzieci od 3 lat, młodzieży oraz pacjentów dorosłych z glejakiem złośliwym, jak glejak wielopostaciowy lub gwiaździak anaplastyczny, wykazującym wznowę lub progresję po standardowym leczeniu.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Temomedac powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy z doświadczeniem w onkologicznym leczeniu guzów mózgu.

Leczenie przeciwwymiotne może być zastosowane (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Dorośli z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Temomedac podaje się w skojarzeniu z celowaną radioterapią (okres leczenia skojarzonego) a następnie podaje się do 6 cykli temozolomidu (TMZ) w monoterapii (okres monoterapii).

Okres leczenia skojarzonego

TMZ podaje się doustnie w dawce 75 mg/m² pc. na dobę przez 42 dni w skojarzeniu z celowaną radioterapią (60 Gy podane w 30 dawkach). Nie zaleca się zmniejszania dawki, ale biorąc pod uwagę ocenianą raz w tygodniu toksyczność hematologiczną i pozahematologiczną opóźnia się podanie kolejnej dawki lub zaprzestaje się podawania TMZ. Skojarzone leczenie TMZ można kontynuować przez 42 dni (do 49 dni), jeśli są spełnione wszystkie wymienione warunki:

całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l

liczba płytek ≥ 100 x 109/l

toksyczność pozahematologiczna wg CTC (ang. Common Toxicity Criteria - CTC) ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów).

W czasie leczenia należy raz w tygodniu wykonywać badania krwi (morfologia). Należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać podawania TMZ w czasie leczenia skojarzonego zgodnie z kryteriami toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej podanymi w Tabeli 1.

Tabela 1. Przerwanie lub zaprzestanie podawania TMZ w czasie skojarzonego leczenia radioterapią i TMZ

Toksyczność

TMZ przerwaniea

TMZ zaprzestanie

Całkowita liczba granulocytów

≥ 0,5 i < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

obojętnochłonnych

 

 

Liczba płytek

≥ 10 i < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Toksyczność pozahematologiczna wg

Stopień 2 CTC.

Stopień 3. lub 4.

CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i

 

 

wymiotów)

 

 

a:Leczenie skojarzone TMZ można kontynuować, gdy wszystkie z wymienionych warunków są spełnione: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l, liczba płytek ≥ 100 x 109/l, toksyczność pozahematologiczna wg CTC ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów).

Okres monoterapii

Cztery tygodnie po zakończeniu leczenia skojarzonego TMZ i radioterapią, rozpoczyna się monoterapię TMZ, stosując do 6 cykli. W 1. cyklu monoterapii podaje się dawkę 150 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni, po których następuje 23 dniowa przerwa w podawaniu leku. Na początku 2. cyklu dawkę zwiększa się do 200 mg/m² pc., o ile toksyczność pozahematologiczna wg CTC w czasie

1. cyklu była ≤ Stopniowi 2. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów), całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l i liczba płytek ≥ 100 x 109/l. Jeśli nie zwiększono dawki w 2. cyklu, nie należy zwiększać jej w kolejnych cyklach. Raz zwiększona do 200 mg/m² pc. na dobę dawka jest stosowana w 5 pierwszych kolejnych dniach każdego następnego cyklu, o ile nie wystąpią działania toksyczne. W okresie monoterapii należy zmniejszać dawkę lub zaprzestać podawania produktu leczniczego, kierując się wytycznymi zawartymi w Tabelach 2. i 3.

W czasie leczenia należy wykonywać badania krwi (morfologia) w 22. dniu cyklu (21 dni po podaniu pierwszej dawki TMZ). Dawkę należy zmniejszyć lub zaprzestać podawania produktu leczniczego, kierując się danymi zawartymi w Tabeli 3.

Tabela 2. Poziomy dawek TMZ w czasie monoterapii

Poziom dawki

Dawka TMZ

Uwagi

 

(mg/m² pc./dobę)

 

 

 

 

–1

Zmniejszenie z powodu wcześniejszej toksyczności

 

 

 

Dawka w czasie 1. cyklu

 

 

 

Dawka w czasie 2. - 6. cyklu, jeśli brak toksyczności

 

 

 

Tabela 3. Zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia TMZ w czasie monoterapii

Toksyczność

Zmniejszenie dawki TMZ o 1

Zaprzestanie podawania

 

pozioma

TMZ

Całkowita liczba granulocytów

< 1,0 x 109/l

patrz b

obojętnochłonnych

 

 

Liczba płytek

< 50 x 109/l

patrz b

Toksyczność pozahematologiczna wg

Stopień 3

Stopień 4.b

CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i

 

 

wymiotów)

 

 

a:poziom dawki TMZ wymieniony w Tabeli 2.

b:należy przerwać podawanie TMZ, jeśli:

poziom dawki -1 (100 mg/m² pc.) w dalszym ciągu powoduje dużą toksyczność

po zmniejszeniu dawki pojawia się ten sam 3. Stopień toksyczności pozahematologicznej (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów).

Dorośli pacjenci i dzieci w wieku 3 lat lub starsze z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję

Cykl leczenia obejmuje 28 dni. Pacjentom nie poddawanym wcześniej chemioterapii TMZ podaje się lek doustnie w dawce 200 mg/m² pc. raz na dobę przez pierwsze 5 dni, po których następuje

23 dniowa przerwa w leczeniu (w sumie 28 dni). U pacjentów poddawanych wcześniej chemioterapii początkowa dawka wynosi 150 mg/m² pc. raz na dobę i może być zwiększona w drugim cyklu do 200 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni pod warunkiem, że nie występuje toksyczność hematologiczna (patrz punkt 4.4).

Populacje szczególne

Dzieci i młodzież

U dzieci w wieku 3 lat lub starszych TMZ stosuje się wyłącznie w glejaku złośliwym wykazującym wznowę lub progresję. U tych dzieci dane te są bardzo ograniczone (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Nie ma dostępnych danych.

Pacjenci z niewydolnością wątroby i nerek

Farmakokinetyka temozolomidu była porównywalna u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego temozolomid u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa C Childa) oraz z niewydolnością nerek. Biorąc pod uwagę farmakokinetyczne właściwości temozolomidu mało prawdopodobna jest konieczność zmniejszenia dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu zaawansowania. Jednakże, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania temozolomidu u tych pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów w wieku 19 - 78 lat wskazuje, że wiek nie ma wpływu na klirens TMZ. Jednakże u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) może występować zwiększone ryzyko neutropenii i trombocytopenii (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Preparat Temomedac kapsułki twarde należy podawać na czczo.

Kapsułki należy połykać w całości popijając szklanką wody. Nie wolno ich otwierać ani rozgryzać.

Jeśli po podaniu leku wystąpią wymioty, nie należy podawać drugiej dawki leku w tym samym dniu.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nadwrażliwość na dakarbazynę (DTIC).

Ciężka mielosupresja (patrz punkt 4.4).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zakażenia oportunistyczne i reaktywacja zakażeń

Podczas leczenia temozolomidem obserwowano zakażenia oportunistyczne (takie jak zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii) i reaktywację zakażeń (np. wirusami zapalenia wątroby typu B lub cytomegalii) (patrz punkt 4.8).

Zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii

W pilotażowym badaniu dotyczącym przedłużonego 42 dniowego schematu podawania stwierdzono, że pacjenci, którzy otrzymywali TMZ w skojarzeniu z radioterapią byli szczególnie narażeni na wystąpienie zapalenia płuc spowodowanego przez Pneumocystis jirovecii (ang. Pneumocystis jirovecii pneumonia - PCP). Dlatego konieczne jest zastosowanie środków zapobiegających zapaleniu płuc spowodowanemu przez PCP u wszystkich pacjentów otrzymujących TMZ w skojarzeniu z radioterapią w 42 dniowym schemacie leczenia (maksymalnie do 49 dni) bez względu na liczbę limfocytów. Jeśli wystąpi limfopenia profilaktykę stosuje się do czasu, kiedy limfopenia

jest ≤ Stopniowi 1.

Częstość występowania PCP może być większa, gdy TMZ stosuje się w schemacie dłuższego podawania. Jednakże, należy dokładnie kontrolować wszystkich pacjentów czy nie rozwija się u nich PCP. Dotyczy to w szczególności pacjentów leczonych równocześnie steroidami. U pacjentów stosujących TMZ zgłaszano przypadki niewydolności oddechowej zakończonej zgonem,

w szczególności w skojarzeniu z deksametazonem lub innymi steroidami.

Wirusowe zapalenie wątroby typu B

Zgłaszano występowanie zapalenia wątroby na skutek reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, w niektórych przypadkach skutkującego zgonem pacjenta. W przypadku pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w celu wykrycia obecności wirusa zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywnym zapaleniem wątroby), przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z ekspertem w dziedzinie chorób wątroby. Podczas leczenia pacjentów należy monitorować i wdrażać odpowiednie postępowanie.

Opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących temzolomid w skojarzeniu z radioterapią, w tym podczas jednoczesnego stosowania steroidów, obserwowano przypadki opryszczkowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (w tym także przypadki śmiertelne).

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych TMZ (patrz punkt 4.8) stwierdzano uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby, zakończoną zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać testy czynnościowe wątroby. Jeśli ich wyniki nie są prawidłowe, przed rozpoczęciem leczenia temozolomidem lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka leczenia temozolomidem, w tym

możliwości wystąpienia niewydolności wątroby zakończonej zgonem. U pacjentów przechodzących 42-dniowy cykl leczenia, testy czynnościowe wątroby należy powtórzyć w połowie cyklu.

U wszystkich pacjentów testy czynnościowe wątroby należy wykonać po zakończeniu każdego cyklu leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły istotne nieprawidłowości czynności wątroby, lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia. Toksyczność temozolomidu

w stosunku do wątroby może wystąpić po kilku tygodniach lub nawet po dłuższym czasie po ostatnim leczeniu temozolomidem.

Nowotwory złośliwe

Bardzo rzadko obserwowano przypadki zespołu mielodysplastycznego i wtórne nowotwory złośliwe, w tym białaczkę szpikową (patrz punkt 4.8).

Leczenie przeciwwymiotne

Nudności i wymioty są bardzo często związane z leczeniem TMZ.

Leczenie przeciwwymiotne może być wdrożone przed lub po podaniu TMZ.

Dorośli pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Zaleca się, aby leki przeciwwymiotne były podane w leczeniu skojarzonym przed zastosowaniem pierwszej dawki TMZ. Bardzo wskazane jest, aby były podane w czasie monoterapii.

Pacjenci z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję

Pacjenci, u których występowały podczas poprzednich cykli leczenia ciężkie wymioty (Stopień 3 lub 4) mogą wymagać leczenia przeciwwymiotnego.

Parametry laboratoryjne

U pacjentów leczonych temozolamidem może wystąpić zahamowanie czynności szpiku, w tym z długotrwałą pancytopenią, która może prowadzić do niedokrwistości aplastycznej, czasem ze

skutkiem śmiertelnym. W niektórych przypadkach ocenę komplikuje jednoczesne podawanie leków, stosowanych w terapii niedokrwistości aplastycznej, w tym karbamazepiny, fenytoiny oraz sulfametoksazolu/trimetoprymu. Przed podaniem leku wartości następujących parametrów laboratoryjnych muszą wynosić: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l a liczba płytek ≥ 100 x 109/l. W 22 dniu (21 dni po podaniu pierwszej dawki leku) lub w ciągu

48 godzin od tego dnia, należy oznaczyć całkowitą liczbę krwinek, a następnie oznaczać co tydzień, do czasu, gdy całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągnie wartość > 1,5 x 109/l, a liczba płytek > 100 x 109/l. Jeśli podczas któregokolwiek cyklu chemioterapii całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się < 1,0 x 109/l lub liczba płytek będzie < 50 x 109/l, w następnym cyklu dawki leku należy zmniejszyć o jeden poziom (patrz punkt 4.2). Poziomy dawkowania obejmują 100 mg/m² pc., 150 mg/m² pc. i 200 mg/m² pc. Najmniejszą zalecaną dawką jest 100 mg/m² pc..

Dzieci i młodzież

Nie ma doświadczeń klinicznych w stosowaniu TMZ u dzieci poniżej 3 lat. Dane dotyczące stosowania leku u dzieci starszych i młodzieży są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.2 i 5.1).

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat)

U pacjentów w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia neutropenii i trombocytopenii wydaje się być zwiększone w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dlatego należy zwrócić szczególną uwagę podczas stosowania TMZ u pacjentów w podeszłym wieku.

Stosowanie u mężczyzn

Należy poinformować mężczyzn leczonych TMZ, że nie należy poczynać dziecka podczas leczenia i nie krócej niż przez 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki TMZ, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.6).

Laktoza

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W pojedynczym badaniu klinicznym fazy I, podanie TMZ z ranitydyną nie miało wpływu na wielkość wchłaniania temozolomidu lub narażenie na jego aktywny metabolit monometylotriazenoimidazolo-karboksamid (MTIC).

Podanie TMZ z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości Cmax o 33 % i wartości pola pod krzywą (AUC) o 9 %. Ponieważ nie można wykluczyć, że zmiany Cmax mają znaczenie kliniczne, produkt leczniczy Temomedac nie powinien być stosowany z pokarmem.

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej w II fazie badań klinicznych, stwierdzono, że jednoczesne podanie z deksametazonem, prochlorperazyną, fenytoiną, karbamazepiną, ondansetronem, antagonistami receptora H2 lub fenobarbitalem nie zmieniało klirensu TMZ. Podanie w skojarzeniu z kwasem walproinowym spowodowało niewielkie, ale istotne statystycznie zmniejszenie klirensu TMZ.

Nie przeprowadzono badań mających na celu określenie wpływu TMZ na metabolizm lub eliminację innych leków. Ze względu na to, że TMZ nie jest metabolizowany w wątrobie i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby mógł mieć wpływ na farmakokinetykę innych produktów leczniczych (patrz punkt 5.2).

Stosowanie TMZ w skojarzeniu z innymi lekami mioelosupresyjnymi może zwiększać prawdopodobieństwo mielosupresji.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania temozolomidu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach przedklinicznych na szczurach i królikach otrzymujących TMZ w dawce 150 mg/m² pc. wykazano działanie teratogenne i(lub) uszkadzające płód (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować produktu leczniczego Temomedac u kobiet w ciąży. W razie konieczności rozważenia stosowania leku podczas ciąży, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy TMZ przenika do mleka ludzkiego; dlatego też, należy przerwać karmienie piersią w chwili rozpoczęcia leczenia TMZ.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu.

Płodność męska

TMZ może wywierać działanie genotoksyczne. Dlatego należy poinformować mężczyzn leczonych TMZ, że powinni unikać poczęcia dziecka podczas leczenia i nie krócej niż przez 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki TMZ, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia TMZ.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Temozolomid wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na zmęczenie i senność (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Doświadczenie uzyskane w badaniach klinicznych

U pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym leczonych TMZ w skojarzeniu z radioterapią lub w monoterapii poprzedzonej radioterapią, lub w monoterapii u pacjentów z glejakiem wykazującym wznowę czy progresję, bardzo często występującymi działaniami niepożądanymi były: nudności, wymioty, zaparcia, jadłowstręt, bóle głowy i zmęczenie. Drgawki bardzo często występowały u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym otrzymujących monoterapię. Wysypka bardzo często występowała u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym otrzymujących TMZ równocześnie z radioterapią lub w monoterapii, zaś często występowała w przypadku glejaka wykazującego wznowę. Większość odchyleń w parametrach hematologicznych (stopnia 3. i 4.) zgłaszano często lub bardzo często w obu wskazaniach (Tabela 4 i 5). Prezentowane są one po każdej tabeli.

Zdarzenia niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów narządowych i częstości. Częstość uporządkowano wg następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy

W Tabeli 4 zebrano zdarzenia niepożądane występujące w okresie leczenia skojarzonego i okresie monoterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym.

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie leczenia skojarzonego i monoterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Klasyfikacja układów

TMZ w skojarzeniu z radioterapią

Monoterapia TMZ

i narządów

n = 288*

n = 224

 

 

 

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

 

 

 

 

Często:

Zakażenia, opryszczka zwykła, zakażenie

Zakażenia, kandydoza jamy ustnej

 

ran, zapalenie gardła, kandydoza jamy

 

 

ustnej

 

Niezbyt często:

 

Opryszczka zwykła, półpasiec,

 

 

objawy grypopodobne

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

 

 

 

 

Często:

Neutropenia, trombocytopenia,

Gorączka neutropeniczna,

 

limfopenia, leukopenia

trombocytopenia, niedokrwistość,

 

 

leukopenia

 

 

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie leczenia skojarzonego i monoterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Klasyfikacja układów

TMZ w skojarzeniu z radioterapią

Monoterapia TMZ

i narządów

n = 288*

n = 224

 

 

 

Niezbyt często:

Gorączka neutropeniczna, niedokrwistość

Limfopenia, wybroczyny

 

 

 

Zaburzenia endokrynologiczne

 

 

 

 

Niezbyt często:

Objawy przypominające zespół Cushinga

Objawy przypominające zespół

 

 

Cushinga

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

 

 

 

 

Bardzo często:

Jadłowstręt

Jadłowstręt

 

 

 

Często:

Hiperglikemia, zmniejszenie masy ciała

Zmniejszenie masy ciała

 

 

 

Niezbyt często:

Hipokaliemia, zwiększenie aktywności

Hiperglikemia, zwiększenie masy

 

fosfatazy alkalicznej, zwiększenie masy

ciała

 

ciała

 

Zaburzenia psychiczne

 

 

 

 

 

Często:

Lęk, labilność emocjonalna, bezsenność

Lęk, depresja, labilność

 

 

emocjonalna, bezsenność

Niezbyt często:

Pobudzenie, apatia, zaburzenia

Omamy, amnezja

 

zachowania, depresja, omamy

 

Zaburzenia układu nerwowego

 

 

 

 

Bardzo często:

Ból głowy

Drgawki, ból głowy

 

 

 

Często:

Drgawki, zmniejszenie świadomości,

Niedowład połowiczny, afazja,

 

senność, afazja, zaburzenia równowagi,

zaburzenia równowagi, senność,

 

zawroty głowy, splątanie, zaburzenia

splątanie, zawroty głowy,

 

pamięci, zaburzenia koncentracji,

zaburzenia pamięci, zaburzenia

 

neuropatia, parastezje, zaburzenia mowy,

koncentracji, dysfazja, zaburzenia

 

drżenia

neurologiczne (nieokreślone),

 

 

neuropatia, neuropatia obwodowa,

 

 

parestezje, zaburzenia mowy,

 

 

drżenia

Niezbyt często:

Stan padaczkowy, zaburzenia

Porażenie połowicze, ataksja,

 

pozapiramidowe, niedowład połowiczy,

zaburzenia koordynacji,

 

ataksja, zaburzenia zdolności

zaburzenia chodzenia,

 

poznawczej, dysfazja, zaburzenia

nadwrażliwość na dotyk,

 

chodzenia, nadwrażliwość na dotyk,

zaburzenia czucia

 

zmniejszenie wrażliwości na dotyk,

 

 

zaburzenia neurologiczne (nieokreślone),

 

 

neuropatia obwodowa

 

Zaburzenia oka

 

 

 

 

 

Często:

Zamglone widzenie

Ubytki w polu widzenia,

 

 

zamglone widzenie, dwojenie

Niezbyt często:

Zaniewidzenie połowicze, zmniejszenie

Zmniejszenie ostrości wzroku, ból

 

ostrości wzroku, zaburzenia widzenia,

gałki ocznej, suchość gałki ocznej

 

ubytki w polu widzenia, ból gałki ocznej

 

Zaburzenia ucha i błędnika

 

 

 

 

Często:

Zaburzenia słuchu

Zaburzenia słuchu, szumy uszne

 

 

 

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie leczenia skojarzonego i monoterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Klasyfikacja układów

 

TMZ w skojarzeniu z radioterapią

Monoterapia TMZ

i narządów

 

n = 288*

n = 224

 

 

 

 

Niezbyt często:

 

Zapalenie ucha środkowego, szumy

Głuchota, zawroty głowy, ból

 

 

uszne, nadwrażliwość na dźwięki, ból

ucha

 

 

ucha

 

Zaburzenia serca

 

 

 

 

 

 

 

Niezbyt często:

 

Kołatanie serca

 

 

 

 

 

Zaburzenia naczyniowe

 

 

 

 

 

Często:

 

Krwotok, obrzęk, obrzęk nóg

Krwotok, zakrzepica żył

 

 

 

głębokich, obrzęk nóg

Niezbyt często:

 

Krwotok mózgowy, nadciśnienie

Zator tętnicy płucnej, obrzęk,

 

 

 

obrzęki obwodowe

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

 

 

 

 

Często:

 

Duszność, kaszel

Duszność, kaszel

 

 

 

 

Niezbyt często:

 

Zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg

Zapalenie płuc, zapalenie zatok,

 

 

oddechowych, przekrwienie błony

zakażenie górnych dróg

 

 

śluzowej nosa

oddechowych, zapalenie oskrzeli

Zaburzenia żołądka i jelit

 

 

 

 

Bardzo często:

 

Zaparcie, nudności, wymioty

Zaparcie, nudności, wymioty

 

 

 

 

Często:

 

Zapalenie jamy ustnej, biegunka, ból

Zapalenie jamy ustnej, biegunka,

 

 

brzucha, dyspepsja, zaburzenia połykania

dyspepsja, zaburzenia połykania,

 

 

 

suchość w jamie ustnej

Niezbyt często:

 

 

Uczucie pełności w brzuchu,

 

 

 

nietrzymanie kału, zaburzenia

 

 

 

żołądkowo-jelitowe

 

 

 

(nieokreślone), zapalenie żołądka

 

 

 

i jelit, guzki krwawicze

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

 

 

 

Bardzo często:

 

Wysypka, łysienie

Wysypka, łysienie

 

 

 

 

Często:

 

Zapalenie skóry, suchość skóry, rumień,

Suchość skóry, świąd

 

 

świąd

 

Niezbyt często:

 

Złuszczenie skóry, reakcje

Rumień, zaburzenia pigmentacji,

 

 

nadwrażliwości na światło, zaburzenia

nasilona potliwość

 

 

pigmentacji

 

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

 

 

 

 

Często:

 

Słabość mięśni, ból stawów

Słabość mięśni, ból stawów, ból

 

 

 

kostno-mięśniowy, ból mięśni

Niezbyt często:

 

Miopatia, ból pleców, ból

Miopatia, ból pleców

 

 

kostnomięśniowy, ból mięśni

 

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

 

 

 

 

Często:

 

Zwiększenie częstości oddawania moczu,

Nietrzymanie moczu

 

 

nietrzymanie moczu

 

Niezbyt często:

 

 

Dyzuria

 

 

 

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

 

 

 

 

 

Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie leczenia skojarzonego i monoterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Klasyfikacja układów

TMZ w skojarzeniu z radioterapią

Monoterapia TMZ

i narządów

n = 288*

n = 224

 

 

 

Niezbyt często:

Impotencja

Krwawienie z pochwy, krwotok

 

 

miesiączkowy, brak miesiączki,

 

 

zapalenie pochwy, ból piersi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

 

 

 

 

Bardzo często:

Zmęczenie

Zmęczenie

 

 

 

Często:

Reakcje alergiczne, gorączka, zmiany

Reakcje alergiczne, gorączka,

 

popromienne, obrzęk twarzy, ból,

zmiany popromienne, ból,

 

zaburzenia smaku

zaburzenia smaku

Niezbyt często:

Astenia, nagłe zaczerwienienie, uderzenia

Astenia, obrzęk twarzy, ból,

 

gorąca, pogorszenie stanu ogólnego,

pogorszenie stanu ogólnego,

 

dreszcze, przebarwienie języka, omamy

dreszcze, choroby zębów

 

węchowe, pragnienie

 

Badania diagnostyczne

 

 

 

 

 

Często:

Zwiększenie aktywności AlAT

Zwiększenie aktywności AlAT

 

 

 

Niezbyt często:

Zwiększenie aktywności enzymów

 

 

wątrobowych, Gamma GT, i AspAT

 

*Pacjent randomizowany do grupy leczonej tylko radioterapią, otrzymywał TMZ i radioterapię.

Wyniki badań laboratoryjnych

Obserwowano mielosupresję (neutropenia i trombocytopenia), która jest znanym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę większości leków cytotoksycznych, w tym TMZ. Po zsumowaniu zaburzeń wyników laboratoryjnych i zdarzeń niepożądanych występujących w okresie leczenia skojarzonego i monoterapii stwierdzono, że zaburzenia liczby granulocytów obojętnochłonnych w Stopniu 3. i 4, w tym neutropenia, wystąpiły u 8 % pacjentów. Zaburzenia liczby trombocytów w Stopniu 3. i 4, w tym trombocytopenia, wystąpiły u 14 % pacjentów otrzymujących temozolomid.

Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję

Podczas badań klinicznych najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w szczególności nudności (43 %) i wymioty (36 %). Objawy te wykazywały zwykle stopień nasilenia 1 lub 2 (0 - 5 epizodów wymiotów w ciągu 24 godzin) i ustępowały samoistnie albo były szybko opanowywane za pomocą standardowego leczenia przeciwwymiotnego. Częstość występowania ciężkich nudności i wymiotów wynosiła 4 %.

Tabela 5. obejmuje działania niepożądane stwierdzone w czasie badań klinicznych dotyczących glejaka złośliwego wykazującego wznowę lub progresję i po wprowadzeniu produktu leczniczego TMZ na rynek.

Tabela 5. Działania niepożądane u pacjentów z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

 

 

 

Rzadko:

Zakażenia oportunistyczne, w tym zapalenie płuc

 

wywołane przez PCP

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

 

 

 

Bardzo często:

Neutropenia lub limfopenia (stopień 3. - 4.)

 

trombocytopenia (stopień 3. - 4.)

Tabela 5. Działania niepożądane u pacjentów z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję

Niezbyt często:

Pancytopenia, niedokrwistość (stopień 3. - 4.),

 

leukopenia

 

 

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

 

 

 

Bardzo często:

Jadłowstręt

 

 

Często:

Zmniejszenie masy ciała

 

 

Zaburzenia układu nerwowego

 

 

 

Bardzo często:

Bóle głowy

 

 

Często:

Senność, zawroty głowy, parestezje

 

 

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

 

 

Często:

Duszność

 

 

Zaburzenia żołądka i jelit

 

 

 

Bardzo często:

Wymioty, nudności, zaparcie

 

 

Często:

Biegunka, bóle brzuszne, dyspepsja

 

 

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

 

 

Często:

Wysypka, świąd, łysienie

 

 

Bardzo rzadko:

Rumień wielopostaciowy, erytrodermia, pokrzywka,

 

osutka

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

 

 

 

Bardzo często:

Uczucie zmęczenia

 

 

Często:

Gorączka, osłabienie, uczucie sztywności mięśni, złe

 

samopoczucie ból, zaburzenia smaku

Bardzo rzadko:

Reakcje alergiczne, w tym anafilaksja, obrzęk

 

naczynioruchowy

Wyniki badań laboratoryjnych

Trombocytopenia i neutropenia stopnia 3 lub 4 występowały odpowiednio u 19 % i 17 % pacjentów leczonych z powodu glejaka złośliwego. Doprowadziło to do hospitalizacji i(lub) przerwania leczenia TMZ odpowiednio u 8 % i 4 % pacjentów. Spodziewana mielosupresja (występowała zwykle w czasie pierwszych kilku cykli z największym nasileniem (nadir) między dniem 21 i dniem 28), ustępowała szybko, zwykle w ciągu 1-2 tygodni. Nie stwierdzono skłonności do kumulowania się mielosupresji. Wystąpienie trombocytopenii może zwiększać ryzyko krwawień, a neutropenii lub leukopenii ryzyko zakażeń.

Płeć

W badaniach klinicznych analizy farmakokinetyki w populacji wzięło udział 101 kobiet i 169 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby neutrofili obojętnochłonnych oraz 110 kobiet i

174 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby płytek krwi. U kobiet w porównaniu do mężczyzn, w pierwszym cyklu terapii obserwowano większą częstość występowania neutropenii 4. stopnia (całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych - ANC < 0.5 x 109/l ) - 12 % u kobiet w porównaniu do 5 % u mężczyzn, oraz trombocytopenii (< 20 x 109/l) - 9 % u kobiet w porównaniu do 3 % u mężczyzn. Według danych dotyczących 400 chorych z nawrotowym glejakiem, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 8 % kobiet w porównaniu do 4 % u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 8 % kobiet w porównaniu do 3 % u mężczyzn w czasie pierwszego cyklu terapii. W badaniu dotyczącym 288 pacjentów z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 3 % kobiet w porównaniu do 0 % u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia

wystąpiła u 1 % kobiet w porównaniu do 0 % u mężczyzn w pierwszym cyklu terapii. Dzieci i młodzież

Badano skutki podawania doustnego temozolamidu u dzieci i młodzieży (w wieku 3 – 18 lat)

z nawracającym glejakiem pnia mózgu lub nawracającym wysoko złośliwym gwiaździakiem, według schematu obejmującego podawanie produktu leczniczego codziennie przez 5 dni co 28 dni. Chociaż ilość danych jest ograniczona, wydaje się, że tolerancja u dzieci powinna być taka sama jak

u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Doświadczenie uzyskane po wprowadzeniu leku na rynek

Następujące dodatkowe ciężkie działania niepożądane zostały zidentyfikowane podczas stosowania leku po wprowadzeniu go do obrotu:

Tabela 6. Podsumowanie zdarzeń, związanych ze stosowaniem temozolomidu, odnotowanych po

wprowadzeniu go do obrotu

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze*

 

 

 

 

Niezbyt często:

 

Zakażenie wirusem cytomegalii, reaktywacja

 

 

zakażenia, takiego jak zakażenie wirusem cytomegalii,

 

 

wirusem zapalenia wątroby typu B, opryszczkowe

 

 

zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

 

 

 

 

Bardzo rzadko:

 

Długotrwała pancytopenia, niedokrwistość

 

 

aplastyczna

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone

 

 

 

 

Bardzo rzadko:

 

Zespół mielodysplastyczny, nowotwory złośliwe

 

 

wtórne, w tym białaczka szpikowa

Zaburzenia endokrynologiczne*

 

 

 

 

Niezbyt często:

 

Moczówka prosta

 

 

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

 

 

 

Bardzo rzadko:

 

Sródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc,

 

 

zwłóknienie płuc, niewydolność oddechowa

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych*

 

Często:

 

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

 

 

 

Niezbyt często:

 

hiperbilirubinemia, cholestaza, zapalenie wątroby,

 

 

uszkodzenie wątroby, niewydolność wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

 

 

 

Bardzo rzadko:

 

Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół

 

 

Stevensa-Johnsona

W tym przypadki zakończone zgonem

 

* Częstość określona na podstawie odpowiednich badań klinicznych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Klinicznie oceniono u pacjentów dawki 500, 750, 1 000 i 1 250 mg/m² pc. (całkowita dawka w cyklu podana w ciągu 5 dni). Toksyczność wobec układu hematologicznego ograniczała wielkość dawki. Obserwowano ją po podaniu każdej dawki, ale uważa się, że jest ona cięższa po zastosowaniu większych dawek. U pacjenta, który przyjął nadmierną dawkę 10 000 mg (całkowita dawka w jednym cyklu, podana w ciągu 5 dni) obserwowano następujące działania niepożądane: pancytopenię, gorączkę, niewydolność wielonarządową i śmierć. Istnieją doniesienia o pacjentach, którzy przyjmowali zalecaną dawkę dłużej niż przez 5 dni leczenia (do 64 dni). Do obserwowanych u nich działań niepożądanych należały mielosupresja z zakażeniami lub bez zakażeń, w pewnych przypadkach ciężkimi i długotrwałymi, prowadzącymi do śmierci. W przypadku przedawkowania konieczna jest ocena hematologiczna. Jeśli jest to konieczne należy zastosować leczenie podtrzymujące.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe – inne leki alkilujące, kod ATC: L01A X 03

Mechanizm działania

Temozolomid jest triazenem, który w fizjologicznym pH ulega szybkiej chemicznej przemianie do aktywnego monometylo-triazenoimidazolo-karboksamidu (MTIC). Przypuszcza się, że cytotoksyczność MTIC wynika głównie z alkilacji w pozycji O6 guaniny oraz dodatkowo alkilacji w pozycji N7. Pojawiające się w następstwie działania cytotoksycznego uszkodzenia przypuszczalnie obejmują błędną naprawę adduktów metylowych.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy

573 pacjentów randomizowano do grupy leczonej TMZ i radioterapią (n = 287) lub do grupy leczonej samą radioterapią (n = 286). Przez 42 dni (maksymalnie do 49 dni), zaczynając od pierwszego dnia radioterapii do czasu jej zakończenia, pacjenci z grupy leczonej TMZ i radioterapią otrzymywali TMZ (75 mg/m² pc.) raz na dobę. Następnie w 4 tygodnie po zakończeniu radioterapii rozpoczynano monoterapię TMZ (150 – 200 mg/m² pc.). TMZ podawano od 1. do 5. dnia każdego 28 dniowego cyklu. Stosowano do 6 cykli. Pacjenci grupy kontrolnej otrzymywali tylko radioterapię. W czasie radioterapii skojarzonej z leczeniem z TMZ konieczna była profilaktyka zapalenia płuc wywoływanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP).

W okresie obserwacji po zakończeniu badania TMZ podawano jako leczenie ratujące życie

161 pacjentom spośród 282 pacjentów (57 %) z grupy leczonej tylko radioterapią i 62 pacjentom spośród 277 pacjentów (22 %) z grupy leczonej TMZ i radioterapią.

Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) dotyczący ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (poziom ufności 95 % dla HR= 1,33 – 1,91) z testem logarytmicznym rang p < 0,0001 na korzyść pacjentów leczonych TMZ. Oszacowano, że prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat lub dłużej (26 % vs 10 %) jest większe dla grupy leczonej radioterapią i TMZ. Skojarzenie radioterapii z podawaniem TMZ, a następnie zastosowanie monoterapii TMZ w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym powoduje statystycznie istotne zwiększenie ogólnego czasu przeżycia w porównaniu do stosowania samej radioterapii (Rycina 1).

Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera ogólnego czasu przeżycia dla populacji ITT (zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Wyniki badania nie były zgodne z wynikami w podgrupie pacjentów w złym stanie ogólnym (WHO PS = 2, n = 70), w której to podgrupie ogólny czas przeżycia i czas do wystąpienia progresji były podobne w obu ramionach badania. Jednakże, nie obserwowano nie dającego się zaakceptować zagrożenie w tej grupie pacjentów.

Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję

Dane dotyczące skuteczności klinicznej u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym (stan ogólny według skali Karnofskiego [KPS] ≥ 70), z progresją lub wznową, po zabiegu chirurgicznym i radioterapii pochodzą z dwóch badań klinicznych, w których TMZ podawano doustnie. Jedno z tych badań było badaniem nieporównawczym przeprowadzonym w grupie 138 pacjentów (29 % otrzymywało wcześniej chemioterapię). Drugie badanie było randomizowanym badaniem z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, w którym w grupie 225 pacjentów (67 % poddano wcześniej chemioterapii nitrozomocznikiem) porównywano skuteczność TMZ i prokarbazyny. W obu badaniach podstawowym kryterium (pierwszorzędowym punktem końcowym) był wolny od progresji czas przeżycia (ang. progressive-free survival - PFS), który określono na podstawie analizy obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI) lub pogorszenia objawów neurologicznych. W badaniu nieporównawczym PFS po 6 miesiącach wynosił 19 %, mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 2,1 miesiąca, a mediana ogólnego przeżycia

5,4 miesiąca. Odsetek obiektywnych odpowiedzi ustalony na podstawie analizy MRI wyniósł 8 %.

W badaniu randomizowanym, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną po 6 miesiącach PFS był istotnie większy dla TMZ niż prokarbazyny (odpowiednio 21 % i 8 %, chi-kwadrat p = 0,008) z medianą PFS wynoszącą odpowiednio 2,89 i 1,88 miesiąca (test logarytmiczny rang p = 0,0063). Mediana przeżycia wyniosła odpowiednio 7,34 i 5,66 miesiąca dla TMZ i prokarbazyny (test logarytmiczny rang p = 0,33). Po 6 miesiącach odsetek pacjentów, którzy przeżyli był istotnie większy w grupie otrzymującej TMZ (60 %) w porównaniu z grupą otrzymującą prokarbazynę (44 %) (chi kwadrat p = 0,019). U pacjentów, u których stosowano uprzednio chemioterapię wykazano korzystny efekt, gdy KPS wynosił 80 lub więcej.

Wyniki dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu neurologicznego wykazują przewagę TMZ wobec prokarbazyny, podobnie jak dane dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu ogólnego (KPS < 70 lub spadek, o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 miesiąca dłużej dla TMZ niż dla prokarbazyny (test logarytmiczny rang p = < 0,01 do 0,03).

Gwiaździak anaplastyczny wykazujący wznowę

W wieloośrodkowych, prospektywnych badaniach fazy II oceniających skuteczność i bezpieczeństwo doustnego stosowania TMZ w leczeniu pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym, u których wystąpiła pierwsza wznowa, wolny od progresji czas przeżycia po 6 miesiącach wynosił 46 %. Mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 5,4 miesiące. Mediana ogólnego czasu przeżycia wynosiła 14,6 miesięcy. Na podstawie oceny ogólnych wyników, stopień odpowiedzi na leczenie populacji ITT, n = 162 (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) wynosił 35 % (13 odpowiedzi całkowitych i 43 odpowiedzi częściowe). U 43 pacjentów nastąpiła stabilizacja choroby. Wolny od objawów czas przeżycia po 6 miesiącach, dla całej badanej populacji wynosił 44 %. Mediana czasu przeżycia wolnego od objawów wynosiła 4,6 miesięcy, co jest wynikiem podobnym do czasu przeżycia wolnego od progresji. Dla dobranej pod względem histologicznym populacji, wyniki dotyczące skuteczności były podobne. Uzyskanie potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie lub utrzymanie stanu wolnego od progresji było ściśle skorelowane z utrzymaniem jakości życia lub jej poprawą.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych TMZ podawano doustnie przez 5 dni co 28 dni dzieciom (w wieku

3 - 18 lat) z glejakiem pnia mózgu, wykazującym wznowę lub gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości wykazującym wznowę. Tolerancja leczenia była podobna jak u dorosłych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

TMZ ulega samoistnej hydrolizie w fizjologicznym pH do aktywnego związku 3metylo(triazeno-1-yl)imidazolo-4-karboksyamidu (MTIC). MTIC samoistnie hydrolizuje do 5-aminoimidazolo-4-karboksyamidu (AIC), związku pośredniego biorącego udział w biosyntezie puryny i kwasów nukleinowych, oraz do metylohydrazyny, uważanej za aktywny związek alkilujący. Uważa się, że cytotoksyczność MTIC jest przede wszystkim wynikiem alkilacji DNA, głównie w pozycji O6 i N7 guaniny. Porównując do AUC TMZ, narażenie na MTIC i AIC wynosi odpowiednio ~2,4 % i 23 %. In vivo, t1/2 MTIC jest podobne do okresu półtrwania TMZ i wynosił 1,8 godziny.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym dorosłym pacjentom, TMZ ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając stężenie maksymalne już po 20 minutach od podania (średnio po 0,5 do 1,5 godziny). Po podaniu doustnym znakowanego 14C TMZ, średnie wydalanie 14C z kałem w ciągu 7 dni po podaniu wyniosło 0,8 %, co wskazuje na całkowite wchłanianie.

Dystrybucja

TMZ w niewielkim stopniu wiąże się z białkami (10 % do 20 %), w związku z czym nie przewiduje się interakcji TMZ z lekami w znacznym stopniu wiążącymi się z białkami.

Badania emisyjnej tomografii pozytronowej (PET) u ludzi oraz wyniki badań przedklinicznych sugerują, że TMZ szybko przenika przez barierę krew-mózg i dostaje się do płynu mózgowordzeniowego (CSF). Przenikanie TMZ do CSF zostało potwierdzone u jednego pacjenta, u którego AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło około 30 % AUC oznaczonego w osoczu, co jest zgodne z danymi uzyskanymi u zwierząt.

Eliminacja

Okres półtrwania (t1/2) w osoczu wynosi około 1,8 godziny. Główną drogą wydalania 14C są nerki. Po podaniu doustnym około 5 % do 10 % podanej dawki leku jest wykrywane w moczu w ciągu

24 godzin w stanie niezmienionym, natomiast pozostała ilość wydalana jest w postaci kwasu temozolomidu, 5aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC) oraz niezidentyfikowanych metabolitów polarnych.

Stężenie w osoczu zwiększa się w zależności od dawki. Klirens osoczowy, objętość dystrybucji i okres półtrwania są niezależne od dawki.

Populacje szczególne

Analiza farmakokinetyki populacyjnej TMZ wykazała, że klirens osoczowy TMZ był niezależny od wieku, czynności nerek lub palenia tytoniu. W oddzielnym badaniu farmakokinetycznym stwierdzono, że profile farmakokinetyczne w osoczu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby były podobne do obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.

U dzieci wartość AUC była większa niż u dorosłych, jednakże maksymalna tolerowana dawka (MTD) wynosiła 1 000 mg/m² pc. na 1 cykl chemioterapii, zarówno u dzieci jak i dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przeprowadzono badania toksyczności na szczurach i psach obejmujące pojedynczy cykl (5 dniowe podanie, 23 dni bez podawania), 3 cykle i 6 cykli. Docelowymi miejscami działania toksycznego był szpik kostny, układ siateczkowo-śródbłonkowy, jądra, układ pokarmowy. Po podaniu większych dawek, które były śmiertelne dla 60 % do 100 % badanych szczurów i psów występowało zwyrodnienie siatkówki. Większość efektów toksycznych była przemijająca, z wyjątkiem niepożądanych zdarzeń wobec układu rozrodczego samców oraz zwyrodnienia siatkówki. Jednakże, ponieważ dawki wywołujące zwyrodnienie siatkówki były rzędu dawek śmiertelnych oraz nie stwierdzono porównywalnych efektów w czasie badań klinicznych uznano, że spostrzeżenie to nie ma znaczenia klinicznego.

TMZ jest embriotoksycznym, teratogennym i genotoksycznym środkiem alkilującym. TMZ jest bardziej toksyczny dla szczurów i psów niż dla człowieka, a dawka kliniczna jest zbliżona do minimalnej dawki śmiertelnej dla szczurów i psów. Wydaje się, że czułym wskaźnikiem toksyczności może być zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów i płytek. U szczurów w czasie badania obejmującego 6 cykli wystąpiły różne rodzaje nowotworów, w tym rak piersi, rogowiak kolczystokomórkowy skóry, gruczolak podstawnokomórkowy, podczas gdy w badaniach na psach nie zaobserwowano guzów ani zmian przednowotworowych. Szczury wydają się być szczególnie wrażliwe na onkogenne działanie TMZ. Pierwsze guzy pojawiły się u nich w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia podawania. Obserwowany okres utajenia jest bardzo krótki, nawet w odniesieniu do środków alkilujących.

Wyniki testów Amesa (salmonella) i aberracji chromosomowych ludzkich limfocytów krwi obwodowej (ang. Human Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) dały pozytywną odpowiedź mutagenną.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki laktoza bezwodna

karboksymetyloskrobia sodowa typ A krzemionka koloidalna bezwodna kwas winowy

kwas stearynowy

Otoczka kapsułki żelatyna

tytanu dwutlenek (E 171)

Nadruk szelak

żelaza tlenek czarny (E 172) glikol propylenowy

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka ze szkła oranżowego z białym polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci oraz indukcyjnym uszczelnieniem z polietylenu, zawierająca 5 lub

20 kapsułek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Nie należy otwierać kapsułek. Jeśli kapsułka jest uszkodzona, należy unikać kontaktu proszku zawartego w kapsułce ze skórą i błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu produktu leczniczego Temomedac ze skórą lub błonami śluzowymi, należy natychmiast i całkowicie zmyć go za pomocą mydła i wody.

Pacjentów należy poinformować o konieczności przechowywania kapsułek w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Zaleca się przechowywanie produktu leczniczego w szafce zamkniętej na klucz. Przypadkowe połknięcie produktu leczniczego może spowodować śmierć dzieci.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Niemcy

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/09/605/011

EU/1/09/605/012

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25 stycznia 2010 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18 lipca 2014

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę