Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Topotecan Eagle (topotecan hydrochloride) – Charakterystyka produktu leczniczego - L01XX17

Updated on site: 10-Oct-2017

Nazwa lekarstwaTopotecan Eagle
Kod ATCL01XX17
Substancjatopotecan hydrochloride
ProducentEagle Laboratories Ltd.   

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Topotecan Eagle 3 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH

Jeden ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 3 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku.

Każda fiolka 1 ml z pojedynczą dawką zawiera 3 mg topotekanu.

 

 

obrotu

 

 

 

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

 

 

do

 

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

 

dopuszczenie

 

 

 

 

 

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

 

 

 

 

Przejrzysty, jasnożółty do pomarańczowego roztwór o pH 1,2.

 

 

 

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

na

 

 

 

4.1

Wskazania do stosowania

 

 

 

nawracającym po radioterapii oraz u pacjentekpozwoleniastadium IVB zaawansowania choroby. U pacjentek, które

Topotekan stosowany w monoterapii jest wskazany do

cz nia pacjentów z nawrotowym rakiem

drobnokomórkowym płuca, u których ponowne leczenie z użyciem chemioterapii pierwszego rzutu uznano

za nieodpowiednie (patrz punkt 5.1).

Topotekan w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany do leczenia pacjentek z rakiem szyjki macicy,

 

 

 

nego

wcześniej otrzymywały cisplatynę, zastosowanie terapii skojarzonej jest uzasadnione w przypadku

długotrwałego okresu bez leczenia (patrz punkt 5.1).

 

 

ż

 

 

wa

 

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

bez

 

 

 

 

 

W przypadkuleczniczystosowania terapii skojarzonej z cisplatyną, konieczne jest zapoznanie się z treścią pełnej informacji o isplatynie.

Przed rozpo ęciem pierwszego kursu leczenia topotekanem liczba granulocytów obojętnochłonnych

musi wynosić 1,5 x 109/l, liczba płytek krwi musi wynosić 100 x 109/l i stężenie hemoglobiny Produktmusi wynosić ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne).

Drobnokomórkowy rak płuca

Dawka początkowa

Zalecaną dawką topotekanu jest 1,5 mg/m2 powierzchni ciała/dobę podane w 30 minutowym wlewie dożylnym, codziennie, przez pięć kolejnych dni, co trzy tygodnie licząc od pierwszego dnia kursu. Jeżeli leczenie jest dobrze tolerowane, może być kontynuowane do czasu progresji choroby (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Kolejne dawki

Nie należy ponownie podawać topotekanu do momentu, kiedy liczba granulocytów nie osiągnie

wartości ≥ 1 x 109/l, liczba płytek ≥ 100 x 109/l, a stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne).

Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo dodatkowe podawanie innych leków (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych.

Jeśli wybrano redukcję dawki u pacjentów z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych

< 0,5 x 109/l) trwającą siedem dni lub dłużej, albo ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub infekcją,

bądź u pacjentów, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, należy zmniejszyć dawkę

0,25 mg/m2 pc./dobę do dawki 1,25 mg/m2 pc./dobę (lub jeżeli zachodzi taka konieczność zmniejszyć

kolejną dawkę do 1,0 mg/m2 pc./dobę).

 

 

 

 

do

obrotu

Podobnie należy zredukować dawki, jeżeli liczba płytek spada poniżej 25 x 10

 

 

 

 

/l. W badaniach klinicznych

 

dopuszczenie

 

 

podawanie topotekanu było przerywane w sytuacji, kiedy zmniejszono dawkę do 1,0 mg/m2 pc. i konieczne

było dalsze zmniejszanie dawki z powodu działań niepożądanych.

 

 

 

 

 

 

Rak szyjki macicy

 

 

 

 

 

 

Dawka początkowa

 

 

 

 

 

 

Zalecaną dawką topotekanu jest 0,75 mg/m2 pc./dobę podane w 30 minutowym wlewie

żylnym,

na

 

 

 

 

 

 

codziennie w dniach 1., 2. i 3. Cisplatynę podaje się we wlewie dożylnym w dniu 1. w dawce

 

50 mg/m2 pc./dobę, po podaniu topotekanu. Powyższy schemat leczenia powtarza się co 21 dni przez sześć kursów, lub do wystąpienia postępu choroby.pozwolenia

Kolejne dawki

Nie należy ponownie podawać topotekanu do momentu, kiedy liczba granulocytów obojętnochłonnych nie

osiągnie wartości ≥ 1,5 x 109/l, liczba płytek ≥ 100 x 109/l, stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne).

Standardowa praktyka onkologicznanegow zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo dodatkowe podawanie innych leków ( p. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytówżobojętnochłonnych.

Jeśli wybrano redukcję dawki wau pacjentek z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych mniejsza, niż 0,5 x 109/l),beztrwającą siedem dni lub dłużej, albo ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką

Podobnie należ zredukować dawki, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej 25 x 109/l.

lub infekcją, bądź u pacjentek, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, należy zmniejszyć dawkę oleczniczy20 % do 0,60 mg/m2 pc./dobę podczas kolejnych kursów terapii (lub jeżeli zachodzi taka konieczność zmn ejszyć kolejną dawkę do 0,45 mg/m2 pc./dobę).

ProduktDaw owanie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek

Monoterapia (Drobnokomórkowy rak płuca)

Brak wystarczających danych, pozwalających na określenie zasad doboru dawki topotekanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 20 ml/min. Ograniczone dane wskazują, że u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek należy zmniejszyć dawkę topotekanu. Zalecana dawka topotekanu w monoterapii raka jajnika lub drobnokomórkowego raka płuca u pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 20 a 39 ml/min wynosi 0,75 mg/m2 pc./dobę przez pięć kolejnych dni.

Terapia skojarzona (Rak szyjki macicy)

Podczas badań klinicznych, w których terapię skojarzoną topotekanem i cisplatyną stosowano u pacjentek z rakiem szyjki macicy, leczenie rozpoczynano jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło ≤ 1,5 mg/dl. Jeśli podczas terapii topotekanem i cisplatyną stężenie kreatyniny przekroczy wartość 1,5 mg/dl, zaleca się sprawdzenie pełnej informacji dotyczącej cisplatyny, w odniesieniu do

zmniejszenia dawki/kontynuacji terapii. Po zaprzestaniu podawania cisplatyny należy mieć na uwadze, że nie ma wystarczających danych, dotyczących kontynuacji monoterapii topotekanem u pacjentek z rakiem szyjki macicy.

Dzieci i młodzież

Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci jest ograniczone, dlatego nie jest możliwe określenie zaleceń odnośnie stosowania topotekanu u dzieci i młodzieży (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Sposób podawania

Topotekan należy stosować tylko w ośrodkach specjalistycznych prowadzących chemioterapię

obrotu

 

cytotoksyczną i należy podawać go wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii (patrz punkt 6.6).

do

Należy zwrócić uwagę na stężenie, w przeciwnym razie może dojść zagrażając go życiu przedawkowania.

Produkt Topotecan Eagle zawiera większe stężenie dawki (3 mg/ml) niż inne produkty

Stężenie topotekanu w fiolce 1 ml jest wyższe (3 mg/ml), niż w innych produktach topotekanu. Ważne jest, aby przed podaniem produkt Topotecan Eagle został dalej rozciedopuszczenieńczony (patrz punkt 6.6).

topotekanu do wlewów dożylnych (zazwyczaj 1 mg/ml). Produkt T p tecan Eagle należy

rozcieńczyć do ostatecznego stężenia od 25 µg/ml do 50 µg/ml (instrukcje dotyczące

rozcieńczania, patrz punkt 6.6).

na

 

4.3Przeciwwskazania

 

 

 

 

pozwolenia

Topotekan jest przeciwwskazany u osób, które

 

mają w wywiadzie ciężką nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję

 

pomocniczą

 

 

 

karmią piersią (patrz punkt 4.6)

 

 

 

 

nego

 

mają ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego przed rozpoczęciem pierwszego kursu,

 

manifestujące się liczbą granulocytów obojętnochłonnych < 1,5 x 109/l i (lub liczbą płytek krwi

 

100 x 109/l).

ż

 

 

wa

 

 

 

 

 

 

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Przed podaniem produktbezTopotecan Eagle należy odpowiednio rozcieńczyć. Stężenie topotekanu

Należy zwró ć uwagę na stężenie, w przeciwnym razie może dojść do zagrażającego życiu przedawkowania.

w produkcieleczniczyTopotecan Eagle jest inne niż w innych produktach topotekanu (dalsze instrukcje dotyczące rozcieńczania, patrz punkt 6.6).

Produkt t Topotecan Eagle zawiera większe stężenie dawki (3 mg/ml) niż inne produkty topotekanu do wlewów dożylnych (zazwyczaj 1 mg/ml). Produkt Topotecan Eagle należy

zcieńczyć do ostatecznego stężenia od 25 µg/ml do 50 µg/ml (instrukcje dotyczące rozcieńczania, patrz punkt 6.6).

Hematologiczne objawy toksyczne są zależne od wielkości dawki. Należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi włącznie z liczbą płytek krwi (patrz punkt 4.2).

Tak jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan może spowodować ciężką mielosupresję. U pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano przypadki mielosupresji prowadzącej do posocznicy oraz przypadki zgonów z powodu posocznicy (patrz punkt 4.8).

Neutropenia wywołana zastosowaniem topotekanu może prowadzić do zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii (ang. neutropenic colitis). W trakcie badań klinicznych topotekanu zgłaszano zgony z powodu zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii. U pacjentów, u których stwierdzono gorączkę, neutropenię oraz charakterystyczny ból brzucha należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii.

Podczas stosowania topotekanu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ang. interstitial lung disease – ILD), niekiedy kończące się zgonem (patrz punkt 4.8). Czynnikami ryzyka są: wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc w przeszłości, włóknienie płuc, rak płuca, ekspozycja narządów klatki piersiowej na promieniowanie jonizujące, stosowanie leków pneumotoksycznych i (lub) czynników wzrostu kolonii. Należy obserwować pacjentów w kierunku wystąpienia objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na rozwój śródmiąższowej choroby płuc (np. kaszel,

gorączka, duszność i (lub) niedotlenienie) a w przypadku potwierdzenia rozpoznania śródmiąższ wej

choroby płuc należy przerwać leczenie topotekanem.

do

obrotu

dopuszczenie

 

Leczenie topotekanem w monoterapii lub topotekanem z cisplatyną jest często związane z

 

 

wystąpieniem istotnej klinicznie małopłytkowości. Należy o tym pamiętać przepisując topotekan, np. gdy rozważa się rozpoczęcie terapii u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawi nia związanego z obecnością guza.

Zgodnie z przewidywaniami pacjenci w złym stanie ogólnym (PS > 1) łabiej reagują na leczenie i

zwiększa się u nich częstość występowania powikłań takich jak gorączka, infekcje i posocznica (patrz

punkt 4.8). W trakcie leczenia bardzo ważna jest systematyczna ocena stanu ogólnego pacjenta w celu

oceny, czy nie pogorszył się on do PS = 3.

na

 

pozwolenia 2

Dane dotyczące stosowania topotekanu u pacjentów z ciężk m zaburzeniem czynności nerek (klirens

kreatyniny < 20 ml/min) lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wywołanym marskością (stężenie

bilirubiny w surowicy ≥ 10mg/dl) są niewystarczające. Topotekan nie jest zalecany w tych grupach

pacjentów.

 

W małej grupie pacjentów z zaburzeniem czynności ątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie 1,5

do 10 mg/dl) stosowano topotekan dożylnie, w dawce 1,5 mg/m pc., przez pięć dni co trzy tygodnie.

Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednak brak wystarczających danych, aby określić

zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów.

 

 

nego

 

ż

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

 

wa

 

Nie przeprowadzano badań interakcji farmakokinetycznych in vivo u ludzi.

bez

 

 

Topotekan nie hamuje enzymów cytochromu P-450 u ludzi (patrz punkt 5.2). W badaniu

populacyjnymleczniczypo podaniu dożylnym, jednoczesne podawanie granisetronu, ondansetronu, morfiny lub kortykosteroidów nie wpływało znacząco na farmakokinetykę całkowitego topotekanu (postaci

aktywnej nieaktywnej).

ProduktW tra cie skojarzonej chemioterapii z użyciem topotekanu i innych leków, może być konieczne zmniejszenie dawki każdego produktu leczniczego w celu poprawienia tolerancji leczenia. W trakcie

leczenia skojarzonego z preparatami platyny występuje zmienna interakcja uzależniona od tego, czy preparat platyny jest podawany w dniu 1. czy 5. stosowania topotekanu. Jeżeli cisplatyna lub karboplatyna jest podawana w dniu 1. stosowania topotekanu, to aby poprawić tolerancję, należy podawać mniejsze dawki obu leków w porównaniu do dawek, które można zastosować w przypadku podawania preparatu platyny w dniu 5. stosowania topotekanu.

Podczas stosowania topotekanu (0,75 mg/m2 pc./dobę przez 5 kolejnych dni) oraz cisplatyny

(60 mg/m2 pc./dobę w dniu pierwszym) w grupie 13 pacjentek z rakiem jajnika, w piątym dniu terapii

stwierdzono niewielkie zwiększenie wartości AUC (12 %, n=9) i Cmax (23 %, n=11). Uważa się, że jest mało prawdopodobne, aby zjawisko to miało istotne znaczenie kliniczne.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Podobnie jak w przypadku każdej chemioterapii z użyciem leków cytotoksycznych, konieczne jest zalecenie skutecznych metod antykoncepcji, jeśli którykolwiek z partnerów jest leczony topotekanem.

Kobiety w wieku rozrodczym

W badaniach nieklinicznych topotekan wykazywał działanie letalne na zarodek i płód oraz powodował wady rozwojowe płodu (patrz punkt 5.3). Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan

może powodować uszkodzenie płodu i dlatego kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały

zajścia w ciążę podczas leczenia topotekanem.

 

obrotu

 

 

Ciąża

do

 

Jeśli topotekan jest stosowany w czasie ciąży, lub w przypadku zajścia w ciążę w czasie leczenia

topotekanem, pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym zagrożeniu dla płodu.

Karmienie piersią

dopuszczenie

 

Stosowanie topotekanu jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Nie wiadomo czy topotekan wydzielany jest z mlekiem matki. W przypadku rozpoczęcia lec enia topotekanem karmienie piersią należy przerwać.

Płodność

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów nie stwierdzono wpływu na łodność ani u

samców, ani u samic (patrz punkt 5.3). Jednakże, podobnie jak i e cytotoksyczne produkty lecznicze,

topotekan wykazuje działanie genotoksyczne nie można wykluczynać jego wpływu na płodność,

również u mężczyzn.

pozwolenia

 

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Wymagana jest jednak ostrożność w przypadku prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu, jeśli utrzymuje

się osłabienie i zmęczenie.

nego

 

 

ż

4.8 Działania niepożądanewa

W badaniach określających wielkość dawki przeprowadzonych z udziałem 523 pacjentek z nawrotowym

rakiem jajnika 631 pacjentówbez

z nawrotowym drobnokomórkowym rakiem płuca stwierdzono, że

hematologiczna. Toksyczność ta była przewidywalna i odwracalna. Nie stwierdzono kumulowania się toksyczności hematologicznej i niehematologicznej.

toksycznoleczniczyścią ograniczającą dawkę topotekanu stosowanego w monoterapii, jest toksyczność

Profil działań niepożądanych topotekanu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną w badaniach dotyczących Produktleczenia raka szyjki macicy jest zgodny z profilem działań niepożądanych tego leku, stosowanego w

monoterapii. Ogólna toksyczność hematologiczna podczas leczenia skojarzonego z cisplatyną jest mniejsza, niż podczas monoterapii topotekanem, lecz większa, niż podczas stosowania samej cisplatyny.

Podczas stosowania terapii skojarzonej z cisplatyną stwierdzano dodatkowe działania niepożądane, które jednak obserwowano podczas monoterapii cisplatyną; działania te nie wiążą się ze stosowaniem topotekanu. Pełna lista działań niepożądanych cisplatyny znajduje się w informacji o leku, z którą należy się zapoznać.

Zebrane dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania topotekanu w monoterapii są przedstawione poniżej.

Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane w zależności od narządów i bezwzględnej częstości występowania (wszystkie zgłoszone zdarzenia). Częstość występowania

określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), w tym pojedyncze przypadki; częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

 

 

 

 

 

 

Bardzo często: gorączka neutropeniczna, neutropenia (patrz Zaburzenia żołądka i jelit),

 

małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia.

 

 

 

 

obrotu

Często: pancytopenia

 

 

 

 

 

 

 

Częstość nieznana: ciężkie krwawienie (związane z małopłytkowością)

 

 

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

 

do

Rzadko: śródmiąższowa choroba płuc (w niektórych przypadkach zakończona zgonem)

 

Bardzo często: łysienie

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

Zaburzenia żołądka i jelit

 

 

 

 

 

 

 

 

Bardzo często: nudności, wymioty i biegunka (z których wszystkie mogą być ciężkie), zaparcia,

bóle brzucha1, zapalenie śluzówek

 

 

 

 

 

 

1Zapalenie okrężnicy w przebiegu neutropenii, w tym przypadki zakoń

one zgonem, zgłaszano

jako powikłanie neutropenii wywołanej zastosowaniem topotekanu (patrz punkt 4.4)

 

 

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

na

 

 

 

 

Często: świąd

 

 

pozwolenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

 

 

 

 

 

Bardzo często: anoreksja (która może być ciężka)

 

 

 

 

 

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

 

 

 

 

 

 

Bardzo często: zakażenie

nego

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Często: posocznica

 

 

 

 

 

 

 

 

2U pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano przypadki zgonów z powodu posocznicy (patrz

punkt 4.4)

ż

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

 

 

 

 

 

Bardzo często: gorąc ka,waosłabienie, zmęczenie.

 

 

 

 

 

Często: złe samopoczucie.

 

 

 

 

 

 

 

 

Bardzo rzadko: wynaczynieniebez

 

 

 

 

 

 

leczniczy

 

 

 

 

 

 

 

 

3Wynaczynienie było zgłaszane bardzo rzadko, miało łagodny przebieg i nie wymagało

 

zazwyczaj specyficznego leczenia.

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia układu immunologicznego

 

 

 

 

 

Często: reakcje nadwrażliwości, włącznie z wysypką

 

 

 

 

 

Produkt

 

 

 

 

 

 

 

 

Rzadko: reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka.

 

 

 

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często: hiperbilirubinemia.

Działania niepożądane opisane powyżej mogą występować z większą częstością u pacjentów w złym stanie ogólnym (patrz punkt 4.4).

Częstość występowania hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych wymienionych poniżej określono na podstawie raportów o zdarzeniach niepożądanych, uznanych za związane/prawdopodobnie związane ze stosowaniem topotekanu.

Hematologiczne

Neutropenia: Ciężką neutropenię (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x 109/l) podczas pierwszego kursu obserwowano u 55 % pacjentów, a trwającą ≥ siedem dni u 20 % pacjentów, ogółem u 77 % pacjentów (39 % kursów). Gorączka lub infekcja towarzysząca ciężkiej neutropenii występowała u 16 % pacjentów podczas pierwszego kursu, a ogólnie u 23 % pacjentów (6 % kursów). Średni czas do wystąpienia ciężkiej neutropenii wyniósł dziewięć dni, a średni czas trwania siedem dni. Ciężką neutropenię trwającą powyżej siedmiu dni obserwowano w 11 % wszystkich kursów. Wśród wszystkich osób leczonych w ramach badań klinicznych (uwzględniając te z ciężką

neutropenią, jak i te, u których ona nie wystąpiła) u 11 % (4 % kursów) wystąpiła gorączka, a w 26 % (9 % kursów) wystąpiła infekcja. Ponadto u 5 % wszystkich pacjentów (1 % kursów) wystąpiła posocznica (patrz punkt 4.4).

Małopłytkowość: Ciężką małopłytkowość (liczba płytek mniej niż 25 x 109/l) stwierdzono u 25 %obrotu pacjentów (8 % kursów), umiarkowaną (liczba płytek pomiędzy 25,0 a 50,0 x 109/l) stwierdzdono

25 % pacjentów (15 % kursów). Średni czas do wystąpienia ciężkiej małopłytkowości wynosił 15 dni, średni czas trwania pięć dni. Masa płytkowa podana była w 4 % kursów. Zgłoszenia dotyczące znaczących następstw związanych z małopłytkowością, w tym zgonów z powodu krwawienia związanego z obecnością guza, były niezbyt częste.

Niedokrwistość: Umiarkowaną niedokrwistość do ciężkiej (Hb ≤ 8,0 g/dl) ob erwowano u 37 % pacjentów (14 % kursów). Masę erytrocytarną otrzymało 52 % pacjentów (21 % kursów).

Częstymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były obj wy strony przewodu

Niehematologiczne:dopuszczenie

pokarmowego, takie jak: nudności (52 %), wymioty (32 %), biegu ka (18 %), zaparcie (9 %) i zapalenie

 

na

śluzówek (14 %). Częstość występowania ciężkich (3 lub 4 stopień) nudności, wymiotów, biegunki i

zapalenia śluzówek wyniosła odpowiednio 4, 3, 2, 1 %.

 

pozwolenia

 

Niewielki ból brzucha odnotowano u 4 % pacjentów.

 

Zmęczenie obserwowano u około 25 % pacjentów, zaś osłabienie u 16 % pacjentów otrzymujących

 

nego

topotekan. Częstość występowania ciężkiego (3 lub 4 stopień) zmęczenia i osłabienia wyniosła

odpowiednio 3 % i 3 %.

 

Całkowite lub wyraźne wyłysienieżobserwowano u 30 % pacjentów, a częściowe wyłysienie u 15 %

pacjentów.

wa

 

Inne ciężkie objawy niepobezżądane, które wystąpiły u pacjentów, opisywane jako związane lub

prawdopodobnie związane leczeniem topotekanem, to anoreksja (12 %), złe samopoczucie (3 %) i hiperbilirubinemialeczniczy(1 %).

Reakcje nadwrażliwości obejmujące wysypkę, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilakty zne opisywane były rzadko. W badaniach klinicznych wysypka była opisywana u 4 %

pacjentów, a świąd u 1,5 % pacjentów.

Produkt4.9 Przedawkowanie

Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania topotekanu. Podstawowym przewidywanym powikłaniem przedawkowania może być zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie śluzówek.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX17.

Przeciwnowotworowe działanie topotekanu polega na hamowaniu topoizomerazy-I – enzymu uczestniczącego w replikacji DNA poprzez zmniejszanie napięcia torsyjnego przed poruszającymi się widełkami replikacyjnymi. Topotekan hamuje działanie topoizomerazy-I poprzez stabilizowanie kowalencyjnego kompleksu enzymu i rozdzielonych nici DNA, będącego etapem pośrednim w procesie katalitycznym. Następstwem hamowania topoizomerazy-I przez topotekan jest wywoływanie pęknięć pojedynczych nici DNA związanego z białkiem w komórce.

Nawrotowy rak drobnokomórkowy płuca

W badaniu III fazy (badanie 478) oceniano skuteczność leczenia topotekanem podawanym doustnieobrotui stosowanej jednocześnie najlepszej terapii wspomagającej (ang. Best Supportive Care BSC) (n=71) w porównaniu do stosowania jedynie BSC (n=70), u pacjentów z nawrotem choroby po leczeniu

pierwszego rzutu (średni czas do nawrotu od leczenia pierwszego rzutu: 84 dni w grupie pacjentów do

przeżycia (ang. overall survival) w porównaniu do grupy BSC (test log-rank p=0,0104).

otrzymujących doustnie topotekan + BSC, 90 dni w grupie BSC), u których ponowne leczenie chemioterapią stosowaną dożylnie uznano za nieodpowiednie. W grupiedopuszczeniepacjentów, u których stosowano topotekan doustnie + BSC stwierdzono statystycznie istotną poprawę w zakresie czasu

Nieskorygowany współczynnik ryzyka w grupie pacjentów otrzymujących topotekan doustnie + BSC w porównaniu do grupy BSC wynosił 0,64 (95 % CI: 0,45; 0,90). Średni czas pr życia w grupie pacjentów leczonych topotekanem + BSC wyniósł 25,9 tygodni (95 %CI, 18,3 i 36,1), natomiast w grupie pacjentów, u których stosowano jedynie BSC - 13,9 tygodni (95 % CI, 11,1 18,6) (p=0,0104).

Samodzielne rejestrowanie objawów dokonywane przez pacjentów bez zaślepienia, w oparciu o skalę

na

oceny objawów, uwidoczniło zgodną tendencję w zakresie złagodzenia objawów u pacjentów otrzymujących topotekan doustnie + BSC. pozwolenia

Przeprowadzono jedno badanie fazy 2. (badanie 065) i jedno badanie fazy 3. (badanie 396) oceniające skuteczność topotekanu podawanego doustnie poró naniu do topotekanu podawanego dożylnie u

pacjentów z nawrotem choroby 90 dni po zakońc eniu jednego wcześniejszego schematu chemioterapii (patrz Tabela 1). Na podstawie samodzielnego rejestrowania objawów dokonywanego

przez pacjentów bez zaślepienia, w oparciu skalę oceny objawów, w obydwu badaniach wykazano,

że zarówno doustne jak i dożylne stosowanie topotekanu związane było z podobnym zmniejszeniem

nasilenia objawów u pacjentów z wrażliwym na topotekan rakiem drobnokomórkowym płuca.

 

 

 

 

nego

 

 

 

ż

 

 

bez

wa

 

 

leczniczy

 

 

Produkt

 

 

 

 

 

 

 

Tabela 1. Podsumowanie danych dotyczących czasu przeżycia, odsetka odpowiedzi i czasu do

progresji u pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca leczonych

 

 

 

 

topotekanem podawanym doustnie lub dożylnie.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Badanie 065

Badanie 396

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Topotekan

 

 

Topotekan

Topotekan

 

 

 

Topotekan

 

 

podawany

 

 

podawany

podawany

 

 

 

podawany

 

 

doustnie

 

 

dożylnie

doustnie

 

 

 

dożylnie

 

 

(N = 52)

 

 

(N = 54)

(N = 153)

 

 

 

(N = 151)

 

Mediana czasu przeżycia

32,3

 

 

25,1

33,0

 

 

 

35,0

 

(tygodnie)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95 % CI)

(26,3; 40,9)

 

 

(21,1; 33,0)

(29,1; 42,4)

 

 

(31,0; 37,1)

 

Współczynnik ryzyka

0,88 (0,59; 1,31)

0,88 (0,7; 1,11)

obrotu

 

(95 % CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odsetek odpowiedzi (%)

23,1

 

 

14,8

18,3

 

 

 

21,9

 

(95 % CI)

(11,6; 34,5)

 

 

(5,3; 24,3)

(12,2; 24,4)

 

 

 

do

 

 

 

 

 

 

 

(15,3; 28,5)

 

Różnica w odsetku

8,3 (-6,6; 23,1)

-3,6 (-12,6; 5,5)

 

 

odpowiedzi (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana czasu do

14,9

 

 

13,1

11,9

 

 

 

14,6

 

progresji (tygodnie)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95 % CI)

(8,3; 21,3)

 

 

(11,6; 18,3)

(9,7; 14,1)

 

 

 

(13,3; 18,9)

 

Współczynnik ryzyka

0,90 (0,60; 1,35)

1,21 (0,96; 1,53)

 

 

(95 % CI)

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

 

N = Całkowita liczba leczonych pacjentów.

na

 

 

 

 

 

 

 

CI = Przedział ufności.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

W kolejnym randomizowanym badaniu III fazy, porównującym skuteczność topotekanu podawanego dożylnie z cyklofosfamidem, produktem Adriamycyn (doxorubicyną) i winkrystyną (CAV) u

pacjentów z nawrotowym, wrażliwym na chemioterapię drobnokomórkowym rakiem płuca, całkowity

odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 24,3pozwolenia% grupie topotekanu w porównaniu do 18,3 % w grupie CAV. Średni czas do progresji był p dobny obu grupach (odpowiednio 13,3 tygodnia i 12,3

tygodni). Średni czas przeżycia w obu rupach wyniósł odpowiednio 25 i 24,7 tygodni. Współczynnik

ryzyka dla przeżycia grup pacjentów po podaniu dożylnym topotekanu względem CAV wyniósł 1,04

(95 % CI 0,78-1,40).

nego

ż

 

Łączny odsetek odpowied i nawaleczenie topotekanem w badaniach u pacjentów z nawrotowym rakiem

drobnokomórkowym płuca, wrażliwym na chemioterapię pierwszego rzutu (n=480) wyniósł 20,2 %.

Mediana czasu przeżyciabezwyniosła 30,3 tygodnia (95 % CI, 27,6 i 33,4).

wynosił 4,0 %.

W populacjileczniczypa jentów z opornym na leczenie rakiem drobnokomórkowym płuca (tych, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu), odsetek odpowiedzi na leczenie topotekanem

ProduktRak szyjki macicy

Po czas randomizowanego badania porównawczego III fazy, prowadzonego przez Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), porównywano wyniki terapii skojarzonej topotekanem z cisplatyną (n=147) z samą cisplatyną (n=146) u pacjentek z histologicznie potwierdzonym przetrwałym, nawrotowym, lub będącym w stadium zaawansowania IVB rakiem szyjki macicy, którego leczenie chirurgiczne i (lub) radioterapią uznano za niewłaściwe. Po korekcie analiz dokonanych w trakcie badania okazało się, że leczenie topotekanem z cisplatyną w sposób istotny statystycznie poprawia ogólne przeżycie, w porównaniu z monoterapią cisplatyną (test log-rank, p=0,033).

 

Tabela 2. Wyniki badania GOG-0179

 

 

 

 

 

 

Populacja pacjentek zakwalifikowanych do leczenia (ang. Intent to treat - ITT)

 

 

 

 

 

Cisplatyna

 

 

Cisplatyna

 

 

 

 

 

 

50 mg/m2 d. 1

 

 

50 mg/m2 d. 1 +

 

 

 

 

 

 

q21 d.

 

 

Topotekan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,75 mg/m2 dx3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

q21

 

 

 

Przeżycie (miesiące)

 

(n= 146)

 

 

(n = 147)

 

 

 

Mediana (95 % C.I.)

 

6,5 (5,8, 8,8)

 

 

9,4 (7,9, 11,9)

 

 

 

Ryzyko względne (95 % C.I.)

 

 

0,76 (0,59-0,98)

 

obrotu

 

Log rank test; wartość p

 

 

 

0,033

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacjentki nieleczone wcześniej cisplatyną i radioterapią

 

 

 

 

 

Cisplatyna

 

 

Topotekan/Cisplatyna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Przeżycie (miesiące)

 

(n = 46)

 

 

(n = 44)

do

 

 

Mediana (95 % C.I.)

 

8,8 (6,4, 11,5)

 

 

15,7 (11,9, 17,7)

 

 

 

Ryzyko względne (95 % C.I.)

 

 

0,51 (0,31, 0,82)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacjentki leczone wcześniej cisplatyną i radioterapią

 

 

 

 

 

 

Cisplatyna

 

 

Topotekan/Cisplatyna

 

 

 

Przeżycie (miesiące)

 

(n= 72)

 

 

(n = 69)

 

 

 

Mediana (95 % C.I.)

 

5,9 (4,7, 8,8)

 

 

7,9 (5,5, 10,9)

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

 

Ryzyko względne (95 % C.I.)

 

 

0,85 (0,59, 1,21)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

na

 

 

U pacjentek z nawrotem w okresie do 180 dni (n=39)

 

 

 

 

leczeniu cisplatyną i radioterapią, mediana

przeżycia w grupie topotekanu z cisplatyną wynosiła 4,6 miesiąca (95 % C.I.: 2,6, 6,1), zaś w grupie

cisplatyny wynosiła 4,5 miesiąca (95 % C.I.: 2,9, 9,6) z współczynnikiem ryzyka względnego 1,15

(0,59, 2,23). U pacjentek z nawrotem po upływie 180 dni (n=102) mediana przeżycia w grupie

 

topotekanu z cisplatyną wynosiła 9,9 miesiąca (95 % C.I.: 7, 12,6), zaś w grupie cisplatyny wynosiła

6,3 miesiąca (95 % C.I.: 4,9, 9,5) z współczynnikiem ryzyka względnego 0,75 (0,49, 1,16).

 

 

Dzieci i młodzież

 

 

pozwolenia

 

 

 

Topotekan oceniano również w populacjinegodzieci i młodzieży, jednakże istnieją jedynie ograniczone

 

 

 

ż

 

 

 

 

 

 

dane, dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku w tej grupie pacjentów.

 

 

Podczas prowadzonego na

 

wa

 

 

 

 

 

 

asadzie otwartej badania u dzieci (n = 108, zakres wiekowy: od

 

 

niemowlęctwa do 16 lat)

nawrotowymi lub postępującymi nowotworami o charakterze litych guzów,

 

bez

 

 

 

 

 

 

podawano topotekan w dawce początkowej 2,0 mg/m pc. w 30-minutowym wlewie przez 5 dni,

powtarzają taki s hemat co 3 tygodnie przez okres do jednego roku, w zależności od stwierdzanej

reakcji naleczniczylecze ie. Do leczonych w ten sposób nowotworów zaliczono mięsaka Ewinga/prymitywny guz neurektodermalny (PNET), nerwiaka płodowego (neurobastoma), kostniaka zarodkowego

(osteob astoma) i mięsaka mięśni poprzecznie prążkowanych (rhabdomyosarcoma). Działanie

przeciwnowotworowe leku wykazano głównie u pacjentów z nerwiakiem płodowym. Toksyczności Produkttopote anu u dzieci i młodzieży z nawrotowymi i opornymi na leczenie guzami litymi były podobne tych, które wcześniej stwierdzano u osób dorosłych. W omawianym badaniu czterdziestu sześciu

pacjentów (43 %) otrzymywało G-CSF w czasie 192 kursów terapii (42,1 %), u sześćdziesięciu pięciu pacjentów (60 %) przetaczano masę erytrocytarną w czasie 139 kursów terapii (30,5 %), zaś u pięćdziesięciu pacjentów (46 %) przetaczano koncentrat płytkowy w czasie 159 kursów terapii

(34,9 %). Na podstawie danych dotyczących mielosupresji, będącej działaniem toksycznym ograniczającym wielkość możliwej do zastosowania dawki, ocenianej podczas badania farmakokinetycznego u dzieci i młodzieży z opornymi na leczenie guzami litymi ustalono, że maksymalna tolerowana dawka leku (MTD) wynosi 2,0 mg/m2 pc./dobę podczas stosowaniu G-CSF i 1,4 mg/m2 pc./dobę bez stosowania G-CFS (patrz punkt 5.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po dożylnym podaniu topotekanu w dawkach 0,5 do 1,5 mg/m2 pc. w 30 minutowym wlewie, codziennie przez pięć dni, topotekan wykazywał wysoki klirens osoczowy 62 l/h (SD 22) odpowiadający w przybliżeniu 2/3 przepływu wątrobowego. Topotekan wykazywał również dużą objętość dystrybucji, około 132 l (SD 57) i stosunkowo krótki okres półtrwania 2-3 godziny. Porównanie parametrów farmakokinetycznych nie wykazało żadnych zmian w farmakokinetyce podczas podawania topotekanu przez 5 dni. Pole pod krzywą zwiększało się proporcjonalnie do zwiększania się dawki. Po podaniu wielokrotnym dawek dobowych kumulacja topotekanu jest niewielka lub nie następuje. Nie stwierdzono również zmiany farmakokinetyki topotekanu po podaniu wielokrotnym. W badaniach nieklinicznych

wykazano, że wiązanie topotekanu z białkami osocza jest małe (35 %) a dystrybucja pomiędzy komórkami

krwi i osoczem jest prawie jednorodna.

 

Wydalanie topotekanu było tylko częściowo badane u ludzi. Głównym mechanizmem eliminacjiobrotujest

hydroliza pierścienia laktonowego do pochodnej karboksylowej o otwartym pierścieniu.

do

Metabolizm stanowi mniej niż 10 % eliminacji topotekanu. ObecnośćdopuszczenieN-demetylowej pochodnej, której aktywność wykazana w badaniach na komórkach jest podobna lub mniejsza od zwią ku macierzystego,

stwierdzana była w moczu, osoczu i kale. Stosunek wielkości pola powierzchni pod krzywą metabolit: związek macierzysty był mniejszy niż 10 % zarówno dla całkowitego top tekanu jak i laktonu. Zarówno

metabolit O-glukuronidacji topotekanu jak i N-demetylowa pochodna topotekanu zostały wykryte w moczu.

Całkowity odzysk lekopochodnego materiału po podaniu pięciu dobowych dawek topotekanu wynosił 71

 

na

do 76 % dawki podanej dożylnie. Około 51 % było wydalane w moczu jako całkowity topotekan a 3 % jako

N-demetylowa pochodna topotekanu. Wydalanie całkowitego topotekanu z kałem wynosiło 18 %,

pozwolenia

 

natomiast 1,7 % stanowiła pochodna N-demetylowa topotek nu. Ogólnie, N-demetylowa pochodna

topotekanu stanowiła średnio mniej niż 7 % (zakres 4-9 %) całkowitego materiału lekopochodnego

wykrywanego w moczu i kale. O-glukuronid topotekanu i N-demetyl-O-glukuronid topotekanu w moczu stanowiły mniej niż 2,0 %.

Badania prowadzone in vitro na mikrosomach ątroby człowieka wykazały powstawanie niewielkiej ilości

P-450 takich, jak: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A lub CYP4A, ani

pochodnej N-demetylowej topotekanu.negoIn vitro topotekan nie hamuje ani ludzkich izoenzymów cytochromu

ludzkich enzymów cytoplazmatycz ych takich jak dihydropirymidyna czy oksydaza ksantynowa. ż Podczas stosowania w skojarzeniuwaz cisplatyną (cisplatyna w dniu 1, topotekan w dniach od 1. do 5.),

klirens topotekanu w dniu 5., porównaniu z dniem 1. był zmniejszony (19,1 l/h/m2

w porównaniu do

 

bez

 

21,3 l/h/m2 [n=9]) (patrz punkt 4.5).

 

leczniczy

 

 

Wartości klirensu osoczowego u osób z zaburzeniem czynności wątroby (stężenia bilirubiny w surowicy w zakresie od 1,5 do 10,0 mg/dl) były zmniejszone do około 67 % wartości w porównaniu do grupy kontrolnej. Okres półtrwania topotekanu był zwiększony o około 30 %, ale nie obserwowano zmian w objętości dystrybucji. Osoczowy klirens całkowitego topotekanu (aktywnej i nieaktywnej postaci) u osób z

zaburzeni m czynności wątroby był zmniejszony tylko o około 10 % w porównaniu do kontrolnej grupy Produktpacjen ów.

Wartość klirensu osoczowego u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny

41-60 ml/min) zmniejszała się do około 67 % w porównaniu do grupy kontrolnej. Objętość dystrybucji była nieznacznie zmniejszona, a okres półtrwania zwiększał się o 14 %. U osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek osoczowy klirens topotekanu był zmniejszony do 34 % wartości w grupie kontrolnej. Średni okres półtrwania zwiększał się z 1,9 do 4,9 godzin.

W badaniu populacyjnym czynniki takie, jak wiek, masa ciała i wodobrzusze nie miały istotnego wpływu na klirens całkowitego topotekanu (w postaci aktywnej i nieaktywnej).

Dzieci i młodzież

Podczas dwóch badań oceniano właściwości farmakokinetyczne topotekanu podawanego w 30-minutowym wlewie przez 5 dni. W jednym z tych badań stosowano dawki od 1,4 mg/m2 pc. do 2,4 mg/m2 pc. u dzieci (w wieku od 2 do 12 lat; n = 18), młodzieży (w wieku od 12 do 16 lat; n = 9) oraz u młodych osób dorosłych (w wieku od 16 do 21 lat; n = 9) z opornymi na leczenie guzami litymi. W drugim badaniu stosowano dawki od 2,0 mg/m2 pc. do 5,2 mg/m2 pc. u dzieci (n = 8), młodzieży (n = 3) oraz u młodych osób dorosłych (n = 3) z białaczką. W żadnym z tych badań nie stwierdzono widocznych różnic w farmakokinetyce topotekanu u dzieci, młodzieży i młodych osób dorosłych z guzami litymi lub białaczką, tym niemniej dane te są zbyt ograniczone, aby na ich podstawie formułować jednoznaczne wnioski.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W wyniku swojego mechanizmu działania, topotekan jest genotoksyczny w stosunku do komórekobrotu

 

do

ssaków (komórki chłoniaka mysiego i ludzkie limfocyty) in vitro i mysich komórek szpiku kostnego

dopuszczenie

 

in vivo. Topotekan wykazywał działanie letalne na zarodki i płody, kiedy był podawany szczurom i królikom.

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej topotekanu u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność ani u samców, ani u samic. Jednakże u samic obserwowano jajeczkowanie mnogie i niewielkie zwiększenie strat przedimplantacyjnych.

Potencjalne działanie rakotwórcze topotekanu nie było badane.

na

6.

DANE FARMACEUTYCZNE

pozwolenia

 

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

 

Kwas solny (E507) (do dostosowania pH)

 

Woda do wstrzykiwań

 

 

 

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

 

 

 

Tego produktu leczniczego nie należnegoy mieszać z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem

produktów wymienionych w punkcie 6.6.

 

 

6.3

Okres trwałości

wa

 

 

 

 

bez

 

 

 

Fiolka przed otwarciem

 

 

 

18 miesięcy

 

 

 

 

 

leczniczy

 

 

 

 

Roztwór po rozcieńczeniu

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy zużyć bezpośrednio po rozcieńczeniu. Jeśli roztwór Produktnie zos anie zużyty bezpośrednio po przygotowaniu, za czas i warunki przechowywania przygotowanego

leku przed podaniem odpowiedzialność ponosi użytkownik i zazwyczaj takie przechowywanie nie powinno trwać łużej niż 24 godziny w temperaturze 20°C–25°C w warunkach otaczającego oświetlenia.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze wyższej niż 25°C.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Informacje dotyczące przechowywania po otwarciu i przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

1 ml koncentratu w przezroczystej fiolce ze szkła typu 1 z szarym korkiem butylowym i aluminiowym uszczelnieniem z niebieskim polipropylenowym zamknięciem typu flipp off i żółtą otoczką na fiolce. Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania

Ogólne środki ostrożności

Należy zastosować odpowiednie procedury dotyczące właściwego użytkowania przeciwnowotworowych produktów leczniczych, mianowicie:

 

Personel powinien być przeszkolony w przygotowywaniu produktu leczniczego.

 

obrotu

 

Kobiety w ciąży powinny być wyłączone z pracy z tym produktem leczniczym.

 

 

 

 

Personel pracujący z produktem leczniczym podczas jego rozpuszczania powinien być ubrany w

 

odpowiednie ubranie ochronne, w tym maskę, okulary ochronne i rękawiczki.

do

 

 

 

Wszystkie przedmioty do podawania lub czyszczenia, w tym rękawiczki, powinny być umieszczone

 

w torbach do śmieci wysokiego ryzyka, do spalania w wysokich temperaturach. Płynne odpady mogą

 

być spłukane dużą ilością wody.

 

 

W razie przypadkowego kontaktu leku ze skórą lub oczami należy natychmiast zastosować

 

płukanie obfitą ilością wody.

 

 

Instrukcja dotycząca rozcieńczania

 

dopuszczenie

 

 

Należy zwrócić uwagę na stężenie, w przeciwnym wypadku może dojść do zagrażającego życiu

przedawkowania.

na

 

Produkt Topotecan Eagle jest przejrzystym koncentratem barwy żółtej do pomarańczowej

zawierającym 3 mg/ml topotekanu, co jest stężeniem większym niż w innych produktach topotekanu

do wlewów dożylnych.

 

 

 

 

Użytkownik proszony jest o zgłaszanie błędów leczeniu.

 

 

 

 

 

pozwolenia

Poniżej przedstawiono tabele dawkowania, które należy stosować jako odniesienie:

 

 

 

 

nego

 

 

 

 

ż

 

 

 

bez

wa

 

 

 

leczniczy

 

 

 

Produkt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Instrukcja przygotowania roztworu do podania dożylnego w drobnokomórkowym raku płuc

 

 

 

Dawka zalecana

 

 

Dawka zredukowana

 

Powierzchnia

 

'1,5 mg/m2'

 

 

'1,25 mg/m2'

 

Potrzebna

 

Dawka

Potrzebna

Dawka

 

ciała (m2)

objętość

 

 

objętość

 

 

 

roztworu

 

całkowita

roztworu

całkowita

 

 

 

 

(mg)

(mg)

 

 

 

(ml)

 

 

 

(ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,50

 

 

1,50

 

0,42

1,26

 

1,1

 

0,55

 

 

1,65

 

0,46

1,38

 

1,2

 

0,60

 

 

1,80

 

0,50

1,50

 

1,3

 

0,65

 

 

1,95

 

0,54

1,62

 

1,4

 

0,70

 

 

2,10

 

0,58

1,74

 

1,5

 

0,75

 

 

2,25

 

0,63

1,89

 

1,6

 

0,80

 

 

2,40

 

0,67

2,01

 

1,7

 

0,85

 

 

2,55

 

0,71

2,13

 

1,8

 

0,90

 

 

2,70

 

0,75

2,25

 

1,9

 

0,95

 

 

2,85

 

0,79

2,37

 

 

1,00

 

 

3,00

 

0,83

2,49

 

2,1

 

1,05

 

 

3,15

 

0,88

2,64

 

2,2

 

1,10

 

 

3,30

 

0,92

 

na

 

 

 

 

 

2,76

 

2,3

 

1,15

 

 

3,45

 

pozwolenia

 

 

 

 

 

 

0,96

2,88

 

2,4

 

1,20

 

 

3,60

 

1,00

3,00

 

2,5

 

1,25

 

 

3,75

 

1,04

3,12

 

 

 

 

 

 

 

nego

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ż

 

 

 

 

 

 

 

 

bez

wa

 

 

 

 

 

 

 

leczniczy

 

 

 

 

 

 

Produkt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dawka zredukowana

 

'1,0 mg/m2'

Potrzebna

Dawka

objętość

 

 

całkowita

roztworu

 

 

(mg)

(ml)

 

 

 

 

0,33

 

0,99

0,37

 

1,11

0,40

 

1,20

0,43

 

1,29

0,47

 

1,41

0,50

 

 

do

 

1,50

dopuszczenie

 

0,53

 

1,59

0,57

 

1,71

0,60

 

1,80

0,63

 

1,89

0,67

 

2,01

0,70

 

2,10

0,73

 

2,19

0,77

 

2,31

0,80

 

2,40

0,83

 

2,49

obrotu

Instrukcja przygotowania roztworu do podania dożylnego w raku szyjki macicy

 

Dawka zalecana

Dawka zredukowana

Dawka zredukowana

 

 

Powierzchnia

„0,75 mg/m2

„0,60 mg/m2

„0,45 mg/m2

 

 

Potrzebna

Dawka

Potrzebna

Dawka

Potrzebna

Dawka

 

 

ciała (m2)

objętość

objętość

objętość

 

 

 

roztworu

całkowita

roztworu

całkowita

roztworu

całkowita

 

 

 

(mg)

(mg)

(mg)

 

 

 

(ml)

(ml)

(ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,25

0,75

0,20

0,60

0,15

0,45

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,1

0,28

0,84

0,22

0,66

0,17

0,51

 

obrotu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,2

0,30

0,90

0,24

0,72

0,18

0,54

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,3

0,33

0,99

0,26

0,78

0,20

0,60

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,4

0,35

1,05

0,28

0,84

0,21

0,63

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,5

0,38

1,14

0,30

0,90

0,23

 

do

 

 

0,69

 

 

1,6

0,40

1,20

0,32

0,96

dopuszczenie

 

 

 

0,24

0,72

 

 

1,7

0,43

1,29

0,34

1,02

0,26

0,78

 

 

1,8

0,45

1,35

0,36

1,08

0,27

0,81

 

 

1,9

0,48

1,44

0,38

1,14

0,29

0,87

 

 

0,50

1,50

0,40

1,20

0,30

0,90

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2,1

0,53

1,59

0,42

1,26

0,32

0,96

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2,2

0,55

1,65

0,44

 

na

0,33

0,99

 

 

1,32

 

 

2,3

0,58

1,74

pozwolenia

 

0,35

1,05

 

 

0,46

1,38

 

 

2,4

0,60

1,80

0,48

1,44

0,36

1,08

 

 

2,5

0,63

1,89

0,50

1,50

0,38

1,14

 

 

Konieczne jest dalsze rozcieńczenie produktu T tecan Eagle albo w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9 % w/v), albo w roztworze glukozy do wstrzykiwań 50 mg/ml (5 % w/v),

tak aby uzyskać ostateczne stężenie topotekanu od 25 µg/ml do 50 µg/ml w roztworze do infuzji dla

pacjenta. Rozcieńczenia należy dokonywać w ścisłych warunkach aseptycznych (np. linia LAF).

 

 

 

 

nego

Usuwanie

 

ż

 

 

 

Produkt Topotecan Eagle 3 mg/1 ml służy do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane

 

 

 

wa

 

resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

 

 

bez

 

 

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Eagle Laboratories Limited

 

 

The Clock House

 

 

 

 

leczniczy

 

 

 

Station Approach

 

 

 

Marlow, Bucks, SL7 1NT

 

 

Wielka Brytania

 

 

 

Tel:+ (201) 326-5324

 

 

 

Produkt

 

 

 

 

Faks:+ (201) 391-2430

 

 

 

8.NUMERY POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/11/744/001

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22/12/2011

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków

http://www.ema.europa.eu/.

 

 

 

 

 

 

obrotu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

do

 

 

 

 

 

 

 

na

 

 

 

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

 

 

 

 

 

nego

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ż

 

 

 

 

 

 

 

bez

wa

 

 

 

 

 

 

 

leczniczy

 

 

 

 

 

 

 

Produkt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Topotecan Eagle 15 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH

Jeden ml koncentratu do sporządzenia roztworu do infuzji zawiera 3 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

 

 

 

do

obrotu

 

 

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

 

 

 

 

 

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

 

 

 

 

Przejrzysty jasnożółty do pomarańczowego roztwór o pH 1,2.

 

 

 

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

 

na

 

 

 

 

 

 

4.1 Wskazania do stosowania

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Topotekan stosowany w monoterapii jest wskazany do leczenia pacjentów z nawrotowym rakiem

drobnokomórkowym płuca, u których ponowne leczenie

użyciem chemioterapii pierwszego rzutu uznano

za nieodpowiednie (patrz punkt 5.1).

pozwolenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Topotekan w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany do leczenia pacjentek z rakiem szyjki macicy,

nawracającym po radioterapii oraz u pacj ntek w stadium IVB zaawansowania choroby. U pacjentek,

które wcześniej otrzymywały cisplatynę, zastosowanie terapii skojarzonej jest uzasadnione w

 

 

 

 

 

nego

 

 

 

 

 

 

przypadku długotrwałego okresu bezżleczenia (patrz punkt 5.1).

 

 

 

 

4.2 Dawkowanie i sposób podawaniawa

 

 

 

 

 

 

Dawkowanie

bez

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

W przypadku stosowania terapii skojarzonej z cisplatyną, konieczne jest zapoznanie się z treścią

 

pełnej informacji o cisplatynie.

 

 

 

 

 

 

Przed rozpoczęciem pierwszego kursu leczenia topotekanem liczba granulocytów obojętnochłonnych

 

 

leczniczy

 

 

 

 

 

 

musi wynosić 1,5 x 10

/l, liczba płytek krwi musi wynosić 100 x 10 /l i stężenie hemoglobiny

m

si wynosić ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne).

 

 

 

Produkt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Każda wielodawkowa fiolka 5 ml zawiera 15 mg topotekanu.

Drobnokomórkowy rak płuca

Dawka początkowa

Zalecaną dawką topotekanu jest 1,5 mg/m2 powierzchni ciała/dobę podane w 30 minutowym wlewie dożylnym, codziennie, przez pięć kolejnych dni, co trzy tygodnie licząc od pierwszego dnia kursu. Jeżeli leczenie jest dobrze tolerowane, może być kontynuowane do czasu progresji choroby (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Kolejne dawki

Nie należy ponownie podawać topotekanu do momentu, kiedy liczba granulocytów nie osiągnie

wartości ≥ 1 x 109/l, liczba płytek ≥ 100 x 109/l, a stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne).

Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo dodatkowe podawanie innych leków (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych.

Jeśli wybrano redukcję dawki u pacjentów z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych

< 0,5 x 109/l) trwającą siedem dni lub dłużej, albo ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub infekcją,

bądź u pacjentów, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, należy zmniejszyć dawkę

0,25 mg/m2 pc./dobę do dawki 1,25 mg/m2 pc./dobę (lub jeżeli zachodzi taka konieczność zmniejszyć

kolejną dawkę do 1,0 mg/m2 pc./dobę).

 

do

obrotu

Podobnie należy zredukować dawki, jeżeli liczba płytek spada poniżej 25 x 10

 

 

/l. W badaniach klinicznych

podawanie topotekanu było przerywane w sytuacji, kiedy zmniejszono dawkę do 1,0 mg/m2 pc. i konieczne było dalsze zmniejszanie dawki z powodu działań niepożądanych.

Rak szyjki macicy

Dawka początkowa

 

Zalecaną dawką topotekanu jest 0,75 mg/m2 pc./dobę podane w 30 minutowym wlewie żylnym,

 

dopuszczenie

codziennie w dniach 1., 2. i 3. Cisplatynę podaje się we wlewie dożylnym w dniu 1. w dawce

Kolejne dawki

50 mg/m2 pc./dobę, po podaniu topotekanu. Powyższy schemat leczenia powtarza się co 21 dni przez sześć

kursów, lub do wystąpienia postępu choroby.pozwolenia

na

 

Nie należy ponownie podawać topotekanu do momentu, kiedy liczba granulocytów obojętnochłonnych nie

osiągnie wartości ≥ 1,5 x 109/l, liczba płytek ≥ 100 x 109/l, stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne).

Standardowa praktyka onkologicznanegow zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo dodatkowe podawanie innych leków ( p. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytówżobojętnochłonnych.

Jeśli wybrano zmniejszenie dawkiwau pacjentek z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych mnibezjsza, niż 0,5 x 109/l), trwającą siedem dni lub dłużej, albo ciężką neutropenią z

Podobnie należ zredukować dawki, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej 25 x 109/l.

towarzyszącą gorączką lub infekcją, bądź u pacjentek, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, należy zmniejszyleczniczyć dawkę o 20 % do 0,60 mg/m2 pc./dobę podczas kolejnych kursów terapii (lub jeżeli zachodzi taka kon e zność zmniejszyć kolejną dawkę do 0,45 mg/m2 pc./dobę).

ProduktDaw owanie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek

Monoterapia (Drobnokomórkowy rak płuca)

Brak wystarczających danych, pozwalających na określenie zasad doboru dawki topotekanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 20 ml/min. Ograniczone dane wskazują, że u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek należy zmniejszyć dawkę topotekanu. Zalecana dawka topotekanu w monoterapii raka jajnika lub drobnokomórkowego raka płuca u pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 20 a 39 ml/min wynosi 0,75 mg/m2 pc./dobę przez pięć kolejnych dni.

Terapia skojarzona (Rak szyjki macicy)

Podczas badań klinicznych, w których terapię skojarzoną topotekanem i cisplatyną stosowano u pacjentek z rakiem szyjki macicy, leczenie rozpoczynano jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło ≤ 1,5 mg/dl. Jeśli podczas terapii topotekanem i cisplatyną stężenie kreatyniny przekroczy wartość 1,5 mg/dl, zaleca się sprawdzenie pełnej informacji dotyczącej cisplatyny, w odniesieniu do

zmniejszenia dawki/kontynuacji terapii. Po zaprzestaniu podawania cisplatyny należy mieć na uwadze, że nie ma wystarczających danych, dotyczących kontynuacji monoterapii topotekanem u pacjentek z rakiem szyjki macicy.

Dzieci i młodzież

Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci jest ograniczone, dlatego nie jest możliwe określenie zaleceń odnośnie stosowania topotekanu u dzieci i młodzieży (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Sposób podawania

Topotekan należy stosować tylko w ośrodkach specjalistycznych, prowadzących chemioterapię

obrotu

 

cytotoksyczną i należy podawać go wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii (patrz punkt 6.6).

do

Należy zwrócić uwagę na stężenie, w przeciwnym przypadku moż dojść do agrażającego życiu przedawkowania.

Produkt Topotecan Eagle zawiera wyższe stężenie dawki (3 mg/ml) niż inne produkty

Stężenie topotekanu w fiolce 5 ml jest wyższe (3 mg/ml) niż w innych produktach topotekanu. Ważne jest, aby przed podaniem produkt Topotecan Eagle został dalej rozciedopuszczenieńczony (patrz punkt 6.6).

topotekanu do wlewów dożylnych (zazwyczaj 1 mg/ml). Produkt T p tecan Eagle należy

rozcieńczyć do ostatecznego stężenia od 25 µg/ml do 50 µg/ml (instrukcje dotyczące

rozcieńczania, patrz punkt 6.6).

na

 

4.3Przeciwwskazania

 

 

 

 

pozwolenia

Topotekan jest przeciwwskazany u osób, które

 

mają w wywiadzie ciężką nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję

 

pomocniczą

 

 

 

karmią piersią (patrz punkt 4.6)

 

 

 

 

nego

 

mają ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego przed rozpoczęciem pierwszego kursu,

 

manifestujące się liczbą granulocytów obojętnochłonnych < 1,5 x 109/l i (lub liczbą płytek krwi

 

100 x 109/l).

ż

 

 

wa

 

 

 

 

 

 

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Przed podaniem produktbezTopotecan Eagle należy odpowiednio rozcieńczyć. Stężenie topotekanu

Należy zwró ć uwagę na stężenie, w przeciwnym przypadku może dojść do zagrażającego życiu przedawkowania.

w produkcieleczniczyTopotecan Eagle jest inne niż w innych produktach topotekanu (dalsze instrukcje dotyczące rozcieńczania, patrz punkt 6.6).

Produkt t Topotecan Eagle zawiera wyższe stężenie dawki (3 mg/ml) niż inne produkty topotekanu do wlewów dożylnych (zazwyczaj 1 mg/ml). Produkt Topotecan Eagle należy

zcieńczyć do ostatecznego stężenia od 25 µg/ml do 50 µg/ml (instrukcje dotyczące rozcieńczania, patrz punkt 6.6).

Hematologiczne objawy toksyczne są zależne od wielkości dawki. Należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi włącznie z liczbą płytek krwi (patrz punkt 4.2).

Tak jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan może spowodować ciężką mielosupresję. U pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano przypadki mielosupresji prowadzącej do posocznicy oraz przypadki zgonów z powodu posocznicy (patrz punkt 4.8).

Neutropenia wywołana zastosowaniem topotekanu może prowadzić do zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii (ang. neutropenic colitis). W trakcie badań klinicznych topotekanu zgłaszano zgony z powodu zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii. U pacjentów, u których stwierdzono gorączkę, neutropenię oraz charakterystyczny ból brzucha należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii.

Podczas stosowania topotekanu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ang. interstitial lung disease – ILD), niekiedy kończące się zgonem (patrz punkt 4.8). Czynnikami ryzyka są: wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc w przeszłości, włóknienie płuc, rak płuca, ekspozycja narządów klatki piersiowej na promieniowanie jonizujące, stosowanie leków pneumotoksycznych i (lub) czynników wzrostu kolonii. Należy obserwować pacjentów w kierunku wystąpienia objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na rozwój śródmiąższowej choroby płuc (np. kaszel,

gorączka, duszność i (lub) niedotlenienie) a w przypadku potwierdzenia rozpoznania śródmiąższ wej

choroby płuc należy przerwać leczenie topotekanem.

do

obrotu

dopuszczenie

 

Leczenie topotekanem w monoterapii lub topotekanem z cisplatyną jest często związane z

 

 

wystąpieniem istotnej klinicznie małopłytkowości. Należy o tym pamiętać przepisując topotekan, np. gdy rozważa się rozpoczęcie terapii u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawi nia związanego z obecnością guza.

Zgodnie z przewidywaniami pacjenci w złym stanie ogólnym (PS > 1) łabiej reagują na leczenie i

zwiększa się u nich częstość występowania powikłań takich jak gorączka, infekcje i posocznica (patrz

punkt 4.8). W trakcie leczenia bardzo ważna jest systematyczna ocena stanu ogólnego pacjenta w celu

oceny, czy nie pogorszył się on do PS = 3.

na

 

pozwolenia 2

Dane dotyczące stosowania topotekanu u pacjentów z ciężk m zaburzeniem czynności nerek (klirens

kreatyniny < 20 ml/min) lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wywołanym marskością (stężenie

bilirubiny w surowicy ≥ 10mg/dl) są niewystarczające. Topotekan nie jest zalecany w tych grupach

pacjentów.

 

W małej grupie pacjentów z zaburzeniem czynności ątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie 1,5

do 10 mg/dl) stosowano topotekan dożylnie, w dawce 1,5 mg/m pc., przez pięć dni co trzy tygodnie.

Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednak brak wystarczających danych, aby określić

zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów.

 

 

nego

 

ż

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

 

wa

 

Nie przeprowadzano badań interakcji farmakokinetycznych in vivo u ludzi.

bez

 

 

Topotekan nie hamuje enzymów cytochromu P-450 u ludzi (patrz punkt 5.2). W badaniu

populacyjnymleczniczypo podaniu dożylnym, jednoczesne podawanie granisetronu, ondansetronu, morfiny lub kortykosteroidów nie wpływało znacząco na farmakokinetykę całkowitego topotekanu (postaci

aktywnej nieaktywnej).

ProduktW tra cie skojarzonej chemioterapii z użyciem topotekanu i innych leków, może być konieczne zmniejszenie dawki każdego produktu leczniczego w celu poprawienia tolerancji leczenia. W trakcie

leczenia skojarzonego z preparatami platyny występuje zmienna interakcja uzależniona od tego, czy preparat platyny jest podawany w dniu 1. czy 5. stosowania topotekanu. Jeżeli cisplatyna lub karboplatyna jest podawana w dniu 1. stosowania topotekanu, to aby poprawić tolerancję, należy podawać mniejsze dawki obu leków w porównaniu do dawek, które można zastosować w przypadku podawania preparatu platyny w dniu 5. stosowania topotekanu.

Podczas stosowania topotekanu (0,75 mg/m2 pc./dobę przez 5 kolejnych dni) oraz cisplatyny

(60 mg/m2 pc./dobę w dniu pierwszym) w grupie 13 pacjentek z rakiem jajnika, w piątym dniu terapii

stwierdzono niewielkie zwiększenie wartości AUC (12 %, n=9) i Cmax (23 %, n=11). Uważa się, że jest mało prawdopodobne, aby zjawisko to miało istotne znaczenie kliniczne.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Podobnie jak w przypadku każdej chemioterapii z użyciem leków cytotoksycznych, konieczne jest zalecenie skutecznych metod antykoncepcji, jeśli którykolwiek z partnerów jest leczony topotekanem.

Kobiety w wieku rozrodczym

W badaniach nieklinicznych topotekan wykazywał działanie letalne na zarodek i płód oraz powodował wady rozwojowe płodu (patrz punkt 5.3). Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan

może powodować uszkodzenie płodu i dlatego kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały

zajścia w ciążę podczas leczenia topotekanem.

 

obrotu

 

 

Ciąża

do

 

Jeśli topotekan jest stosowany w czasie ciąży, lub w przypadku zajścia w ciążę w czasie leczenia

topotekanem, pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym zagrożeniu dla płodu.

Karmienie piersią

dopuszczenie

 

Stosowanie topotekanu jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Nie wiadomo czy topotekan wydzielany jest z mlekiem matki. W przypadku rozpoczęcia lec enia topotekanem karmienie piersią należy przerwać.

Płodność

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów nie stwierdzono wpływu na łodność ani u

samców, ani u samic (patrz punkt 5.3). Jednakże, podobnie jak i e cytotoksyczne produkty lecznicze,

topotekan wykazuje działanie genotoksyczne nie można wykluczynać jego wpływu na płodność,

również u mężczyzn.

pozwolenia

 

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Wymagana jest jednak ostrożność w przypadku prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu, jeśli utrzymuje

się osłabienie i zmęczenie.

nego

 

 

ż

4.8 Działania niepożądanewa

toksyczność hematologiczna. Toksyczność ta była przewidywalna i odwracalna. Nie stwierdzono kumulowania się toksyczności hematologicznej i niehematologicznej.

W badaniach określającychbezwielkość dawki przeprowadzonych z udziałem 523 pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika i 631 pacjentów z nawrotowym drobnokomórkowym rakiem płuca stwierdzono,leczniczyż toksycznością ograniczającą dawkę topotekanu stosowanego w monoterapii, jest

Profil działań niepożądanych topotekanu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną w badaniach Produktdotyczących leczenia raka szyjki macicy jest zgodny z profilem działań niepożądanych tego leku,

stosowanego w monoterapii. Ogólna toksyczność hematologiczna podczas leczenia skojarzonego z cisplatyną jest mniejsza, niż podczas monoterapii topotekanem, lecz większa, niż podczas stosowania samej cisplatyny.

Podczas stosowania terapii skojarzonej z cisplatyną stwierdzano dodatkowe działania niepożądane, które jednak obserwowano podczas monoterapii cisplatyną; działania te nie wiążą się ze stosowaniem topotekanu. Pełna lista działań niepożądanych cisplatyny znajduje się w informacji o leku, z którą należy się zapoznać.

Zebrane dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania topotekanu w monoterapii są przedstawione poniżej.

Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane w zależności od narządów i bezwzględnej częstości występowania (wszystkie zgłoszone zdarzenia). Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), włącznie z pojedynczymi przypadkami; częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Często: pancytopenia

 

obrotu

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

 

 

Bardzo często: gorączka neutropeniczna, neutropenia (patrz Zaburzenia żołądka i jelit),

 

małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia.

do

 

Częstość nieznana: ciężkie krwawienie (związane z małopłytkowością)

 

dopuszczenie

 

 

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

 

 

Rzadko: śródmiąższowa choroba płuc (w niektórych przypadkach zakończona zgonem)

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: nudności, wymioty i biegunka (z których wszystkie mogą być ciężkie), zaparcia,

bóle brzucha1, zapalenie śluzówek

 

 

1Zapalenie okrężnicy w przebiegu neutropenii, w tym przypa ki zakończone zgonem, zgłaszano

 

 

 

 

 

na

jako powikłanie neutropenii wywołanej zastosowaniem topotekanu (patrz punkt 4.4).

 

 

 

 

pozwolenia

 

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

Bardzo często: łysienie.

 

 

 

 

Często: świąd.

 

 

 

 

 

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

 

Bardzo często: anoreksja (która może być ciężka).

 

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

 

 

Bardzo często: zakażenie

żnego

 

 

Często: posocznica2

 

 

 

2U pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano przypadki zgonów z powodu posocznicy (patrz

punkt 4.4)

bez

wa

 

 

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

 

leczniczy

 

 

 

 

 

Bardzo ęsto: gorączka, osłabienie, zmęczenie.

 

Często: złe samopoczucie.

 

 

 

Bard o r adko: wynaczynienie3

 

 

3Wyna zynienie było zgłaszane bardzo rzadko, miało łagodny przebieg i nie wymagało

zazwyczaj specyficznego leczenia.

 

 

Produkt

 

 

 

 

 

Zaburzenia układu immunologicznego

 

Często: reakcje nadwrażliwości, włącznie z wysypką

Rzadko: reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często: hiperbilirubinemia.

Działania niepożądane opisane powyżej mogą występować z większą częstością u pacjentów w złym stanie ogólnym (patrz punkt 4.4).

Częstość występowania hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych wymienionych poniżej określono na podstawie raportów o zdarzeniach niepożądanych, uznanych za związane/prawdopodobnie związane ze stosowaniem topotekanu.

Hematologiczne

Neutropenia: Ciężką neutropenię (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x 109/l) podczas pierwszego kursu obserwowano u 55 % pacjentów, a trwającą ≥ siedmiu dni u 20 % pacjentów, ogółem u 77 % pacjentów (39 % kursów). Gorączka lub infekcja towarzysząca ciężkiej neutropenii występowała u 16 % pacjentów podczas pierwszego kursu, a ogólnie u 23 % pacjentów (6 % kursów). Średni czas do wystąpienia ciężkiej neutropenii wyniósł 9 dni, a średni czas trwania 7 dni. Ciężką neutropenię trwającą powyżej 7 dni obserwowano w 11 % wszystkich kursów. Wśród wszystkich osób leczonych w ramach badań klinicznych (uwzględniając te z ciężką neutropenią, jak i te, u

których ona nie wystąpiła) u 11 % (4 % kursów) wystąpiła gorączka, a w 26 % (9 % kursów)

wystąpiła infekcja. Ponadto u 5 % wszystkich pacjentów (1 % kursów) wystąpiła posocznica (patrzobrotu

punkt 4.4).

do

Małopłytkowość: Ciężką małopłytkowość (liczba płytek mniej niż 25dopuszczeniex 109/l) stwierdzo o u 25 % pacjentów (8 % kursów), umiarkowaną (liczba płytek pomiędzy 25,0 a 50,0 x 109/l) stwierdzono u

25 % pacjentów (15 % kursów). Średni czas do wystąpienia ciężkiej małopłytkowości wynosił 15 dni, średni czas trwania pięć dni. Masa płytkowa podana była w 4 % kursów. Zgło enia dotyczące znaczących następstw związanych z małopłytkowością, w tym zgonów z powodu krwawienia związanego z obecnością guza, były niezbyt częste.

 

 

na

(14 % kursów). Masę erytrocytarną otrzymało 52 % pacjentów (21 % kursów).

Niehematologiczne:

pozwolenia

 

Niedokrwistość: Umiarkowaną niedokrwistość do ciężkiej (Hb ≤ 8,0 g/dl) obserwowano 37 % pacjentów

Częstymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak: nudności (52 %), wymioty (32 %), biegunka (18 %), zaparcie (9 %) i zapalenie

śluzówek (14 %). Częstość występowania ciężkich (3 lub 4 stopień) nudności, wymiotów, biegunki i

zapalenia śluzówek wyniosła odpowiednio 4, 3, 2, 1 %.

Niewielki ból brzucha odnotowano u 4 % pacjentów.

Zmęczenie obserwowano u około ż25nego% pacjentów, zaś osłabienie u 16 % pacjentów otrzymujących

topotekan. Częstość występo

ania ciężkiego (3 lub 4 stopień) zmęczenia i osłabienia wyniosła

odpowiednio 3 % i 3 %.

wa

 

bez

 

Całkowite lub wyraźne wyłysienie obserwowano u 30 % pacjentów, a częściowe wyłysienie u 15 %

leczniczy

 

 

pacjentów.

 

 

Inne ciężkie objawy niepożądane, które wystąpiły u pacjentów, opisywane jako związane lub prawdopodobnie związane z leczeniem topotekanem, to anoreksja (12 %), złe samopoczucie (3 %) i

hiperbi irubinemia (1 %).

ProduktReakcje nadwrażliwości obejmujące wysypkę, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne opisywane były rzadko. W badaniach klinicznych wysypka była opisywana u 4 %

pacjentów, a świąd u 1,5 % pacjentów.

4.9 Przedawkowanie

Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania topotekanu. Podstawowym przewidywanym powikłaniem przedawkowania może być zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie śluzówek.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX17.

Przeciwnowotworowe działanie topotekanu polega na hamowaniu topoizomerazy-I – enzymu uczestniczącego w replikacji DNA poprzez zmniejszanie napięcia torsyjnego przed poruszającymi się

widełkami replikacyjnymi. Topotekan hamuje działanie topoizomerazy-I poprzez stabilizowanie kowalencyjnego kompleksu enzymu i rozdzielonych nici DNA, będącego etapem pośrednim w procesie katalitycznym. Następstwem hamowania topoizomerazy-I przez topotekan jest wywoływanie pęknięć pojedynczych nici DNA związanego z białkiem w komórce.

Nawrotowy rak drobnokomórkowy płuca

do

obrotu

 

 

W badaniu III fazy (badanie 478) oceniano skuteczność leczenia topotekanemdopuszczeniepodawanym doustnie i

stosowanej jednocześnie najlepszej terapii wspomagającej (ang. Best Supportive Care BSC) (n=71) w porównaniu do stosowania jedynie BSC (n=70), u pacjentów z nawrotem choroby po l czeniu pierwszego rzutu (średni czas do nawrotu od leczenia pierwszego rzutu: 84 dni w grupie pacjentów otrzymujących doustnie topotekan + BSC, 90 dni w grupie BSC), u których ponowne leczenie chemioterapią stosowaną dożylnie uznano za nieodpowiednie. W grupie pacjentów, których

stosowano topotekan doustnie + BSC stwierdzono statystycznie istotną

rawę w zakresie czasu

przeżycia (ang. overall survival) w porównaniu do grupy BSC (test log-rank p=0,0104).

na

 

Nieskorygowany współczynnik ryzyka w grupie pacjentów otrzymujących topotekan doustnie + BSC

w porównaniu do grupy BSC wynosił 0,64 (95 % CI: 0,45; 0,90). Średni czas przeżycia w grupie pacjentów leczonych topotekanem + BSC wynióspozwoleniał 25,9 tygodni (95 %CI, 18,3 i 36,1), natomiast w

grupie pacjentów, u których stosowano jedynie BSC - 13,9 tygodni (95 % CI, 11,1 i 18,6) (p=0,0104). Samodzielne rejestrowanie objawów dokonywane przez pacjentów bez zaślepienia, w oparciu o skalę

oceny objawów, uwidoczniło zgodną tendencję

akresie łagodzenia objawów u pacjentów

otrzymujących topotekan doustnie + BSC.

 

 

 

 

 

nego

 

Przeprowadzono jedno badanie fazy 2. (badanie 065) i jedno badanie fazy 3. (badanie 396) oceniające

skuteczność topotekanu podawanego doustnie w porównaniu do topotekanu podawanego dożylnie u

pacjentów z nawrotem choroby ż90 dni po zakończeniu jednego wcześniejszego schematu

 

 

 

wa

 

 

chemioterapii (patrz Tabela 1). Na podstawie samodzielnego rejestrowania objawów dokonywanego

przez pacjentów bez zaślepienia, oparciu o skalę oceny objawów, w obydwu badaniach wykazano,

 

 

bez

 

 

 

że zarówno doustne jak i dożylne stosowanie topotekanu związane było z podobnym zmniejszeniem

nasilenia objawów u pacjentów z wrażliwym na topotekan rakiem drobnokomórkowym płuca.

Produkt

leczniczy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabela 1. Podsumowanie danych dotyczących czasu przeżycia, odsetka odpowiedzi i czasu do progresji u pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca leczonych topotekanem podawanym

doustnie lub dożylnie.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Badanie 065

Badanie 396

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Topotekan

 

Topotekan

Topotekan

 

 

Topotekan

 

 

podawany

 

podawany

podawany

 

 

podawany

 

 

doustnie

 

dożylnie

doustnie

 

 

dożylnie

 

 

(N = 52)

 

(N = 54)

(N = 153)

 

 

(N = 151)

 

Mediana czasu przeżycia

32,3

25,1

33,0

 

 

35,0

 

(tygodnie)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95 % CI)

(26,3; 40,9)

(21,1; 33,0)

(29,1; 42,4)

(31,0; 37,1)

 

Współczynnik ryzyka

0,88 (0,59; 1,31)

0,88 (0,7; 1,11)

obrotu

 

(95 % CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odsetek odpowiedzi (%)

23,1

 

14,8

18,3

 

 

21,9

 

(95 % CI)

(11,6; 34,5)

 

(5,3; 24,3)

(12,2; 24,4)

 

 

do

 

 

 

 

 

(15,3; 28,5)

 

Różnica w odsetku

8,3 (-6,6; 23,1)

-3,6 (-12,6; 5,5)

 

 

odpowiedzi (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana czasu do

14,9

 

13,1

11,9

 

 

14,6

 

progresji (tygodnie)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95 % CI)

(8,3; 21,3)

 

(11,6; 18,3)

(9,7; 14,1)

 

 

(13,3; 18,9)

 

Współczynnik ryzyka

0,90 (0,60; 1,35)

1,21 (0,96; 1,53)

 

 

(95 % CI)

 

 

 

dopuszczenie

 

 

 

N = Całkowita liczba leczonych pacjentów.

 

na

 

 

 

 

 

 

CI = Przedział ufności.

 

 

 

 

 

 

 

 

W kolejnym randomizowanym badaniu III fazy,pozwoleniaporównującym skuteczność topotekanu podawanego dożylnie z cyklofosfamidem, produktem Adriamycyn (doxorubicyną) i winkrystyną (CAV)

u pacjentów z nawrotowym, wrażliwym na chemioterapię drobnokomórkowym rakiem płuca, całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 24,3 % grupie topotekanu w porównaniu do 18,3 % w grupie CAV. Średni czas donegopr gresji był podobny w obu grupach (odpowiednio 13,3 tygodnia i 12,3 tygodni). Średni czas przeżycia w obu grupach wyniósł odpowiednio 25 i 24,7 tygodni. Współczynnik ryzyka dla przeżycia grup pacjentów po podaniu dożylnym topotekanu względem CAV wyniósł 1,04 (95 ż% CI 0,78-1,40).

Łączny odsetek odpowiedbezi nawaleczenie topotekanem w badaniach u pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca, wrażliwym na chemioterapię pierwszego rzutu [n=480] wyniósł 20,2 %.

Mediana czasu przeżycia wyniosła 30,3 tygodnia (95 % CI, 27,6 i 33,4).

W populacjileczniczypa jentów z opornym na leczenie rakiem dobnokomórkowym płuca (tych, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu), odsetek odpowiedzi na leczenie topotekanem

wynosił 4,0 %.

ProduktRak szyjki macicy

Po czas randomizowanego badania porównawczego III fazy, prowadzonego przez Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), porównywano wyniki terapii skojarzonej topotekanem z cisplatyną (n=147) z samą cisplatyną (n=146) u pacjentek z histologicznie potwierdzonym przetrwałym, nawrotowym, lub będącym w stadium zaawansowania IVB rakiem szyjki macicy, którego leczenie chirurgiczne i (lub) radioterapią uznano za niewłaściwe. Po korekcie analiz dokonanych w trakcie badania okazało się, że leczenie topotekanem z cisplatyną w sposób istotny statystycznie poprawia ogólne przeżycie, w porównaniu z monoterapią cisplatyną (test log-rank, p=0,033).

 

Tabela 2. Wyniki badania GOG-0179

 

 

 

 

 

 

Populacja pacjentek zakwalifikowanych do leczenia (ang. Intent to treat - ITT)

 

 

 

Cisplatyna

 

 

Cisplatyna

 

 

 

 

50 mg/m2 d. 1

 

 

50 mg/m2 d. 1 +

 

 

 

 

q21 d.

 

 

Topotekan

 

 

 

 

 

 

 

0,75mg/m2 dx3

 

 

 

 

 

 

 

q21

 

 

 

Przeżycie (miesiące)

(n= 146)

 

 

(n = 147)

 

 

 

Mediana (95 % C.I.)

6,5 (5,8, 8,8)

 

 

9,4 (7,9, 11,9)

 

 

 

Ryzyko względne (95 % C.I.)

 

 

0,76 (0,59-0,98)

 

obrotu

 

Log rank test; wartość p

 

 

 

0,033

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacjentki nieleczone wcześniej cisplatyną i radioterapią

do

 

 

 

Cisplatyna

 

 

Topotekan/Cisplatyna

 

 

 

Przeżycie (miesiące)

(n = 46)

 

 

(n = 44)

 

 

 

Ryzyko względne (95 % C.I.)

 

 

0,85 (0,59,dopuszczenie1,21)

 

 

 

Mediana (95 % C.I.)

8,8 (6,4, 11,5)

 

 

15,7 (11,9, 17,7)

 

 

 

Ryzyko względne (95 % C.I.)

 

 

0,51 (0,31, 0,82)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacjentki leczone wcześniej cisplatyną i radioterapią

 

 

 

 

Cisplatyna

 

 

Topotekan/Cisplatyna

 

 

 

Przeżycie (miesiące)

(n= 72)

 

 

(n = 69)

 

 

 

Mediana (95 % C.I.)

5,9 (4,7, 8,8)

 

 

7,9 (5,5, 10,9)

 

 

 

 

pozwolenia

na

 

 

 

 

 

 

U pacjentek z nawrotem w okresie do 180 dni (n=39)

leczeniu cisplatyną i radioterapią, mediana

przeżycia w grupie topotekanu z cisplatyną wynosiła 4,6 miesiąca (95 % C.I.: 2,6, 6,1), zaś w grupie cisplatyny wynosiła 4,5 miesiąca (95 % C.I.: 2,9, 9,6) z współczynnikiem ryzyka względnego 1,15 (0,59, 2,23). U pacjentek z nawrotem po upływie 180 dni (n=102) mediana przeżycia w grupie topotekanu z cisplatyną wynosiła 9,9 miesiąca (95 % C.I.: 7, 12,6), zaś w grupie cisplatyny wynosiła 6,3 miesiąca (95 % C.I.: 4,9, 9,5) z współczynnikiem ryzyka względnego 0,75 (0,49, 1,16).

Dzieci i młodzież

 

 

 

ż

Topotekan oceniano również w populacjinegodzieci i młodzieży, jednakże istnieją jedynie ograniczone

 

 

 

wa

dane, dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku w tej grupie pacjentów.

 

bez

Podczas prowadzonego na

asadzie otwartej badania u dzieci (n = 108, zakres wiekowy: od

niemowlęctwa do 16 lat)

nawrotowymi lub postępującymi nowotworami o charakterze litych guzów,

leczniczy

 

 

 

podawano topotekan w dawce początkowej 2,0 mg/m pc. w 30-minutowym wlewie przez 5 dni,

powtarzają taki s hemat co 3 tygodnie przez okres do jednego roku, w zależności od stwierdzanej reakcji na lecze ie. Do leczonych w ten sposób nowotworów zaliczono mięsaka Ewinga/prymitywny guz neurektodermalny (PNET), nerwiaka płodowego (neurobastoma), kostniaka zarodkowego (osteob astoma) i mięsaka mięśni poprzecznie prążkowanych (rhabdomyosarcoma). Działanie

przeciwnowotworowe leku wykazano głównie u pacjentów z nerwiakiem płodowym. Toksyczności Produkttopote anu u dzieci i młodzieży z nawrotowymi i opornymi na leczenie guzami litymi były podobne tych, które wcześniej stwierdzano u osób dorosłych. W omawianym badaniu czterdziestu sześciu

pacjentów (43 %) otrzymywało G-CSF w czasie 192 kursów terapii (42,1%), u sześćdziesięciu pięciu pacjentów (60 %) przetaczano masę erytrocytarną w czasie 139 kursów terapii (30,5 %), zaś u 50 pacjentów (46 %) przetaczano koncentrat płytkowy w czasie 159 kursów terapii (34,9 %). Na podstawie danych dotyczących mielosupresji, będącej działaniem toksycznym ograniczającym wielkość możliwej do zastosowania dawki, ocenianej podczas badania farmakokinetycznego u dzieci i młodzieży z opornymi na leczenie guzami litymi ustalono, że maksymalna tolerowana dawka leku (MTD) wynosi 2,0 mg/m2 pc./dobę podczas stosowaniu G-CSF i 1,4 mg/m2 pc./dobę bez stosowania G-CFS (patrz punkt 5.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po dożylnym podaniu topotekanu w dawkach 0,5 do 1,5 mg/m2 pc. w 30 minutowym wlewie, codziennie przez pięć dni, topotekan wykazywał wysoki klirens osoczowy 62 l/h (SD 22) odpowiadający w przybliżeniu 2/3 przepływu wątrobowego. Topotekan wykazywał również dużą objętość dystrybucji, około 132l (SD 57) i stosunkowo krótki okres półtrwania 2-3 godziny. Porównanie parametrów farmakokinetycznych nie wykazało żadnych zmian w farmakokinetyce podczas podawania topotekanu przez 5 dni. Pole pod krzywą zwiększało się proporcjonalnie do zwiększania się dawki. Po podaniu wielokrotnym dawek dobowych kumulacja topotekanu jest niewielka lub nie następuje. Nie stwierdzono również zmiany farmakokinetyki topotekanu po podaniu wielokrotnym. W badaniach nieklinicznych

wykazano, że wiązanie topotekanu z białkami osocza jest małe (35 %) a dystrybucja pomiędzy komórkami

krwi i osoczem jest prawie jednorodna.

 

Wydalanie topotekanu było tylko częściowo badane u ludzi. Głównym mechanizmem eliminacjiobrotujest

hydroliza pierścienia laktonowego do pochodnej karboksylowej o otwartym pierścieniu.

do

Metabolizm stanowi mniej niż 10 % eliminacji topotekanu. ObecnośćdopuszczenieN-demetylowej pochodnej, której aktywność wykazana w badaniach na komórkach jest podobna lub mniejsza od zwią ku macierzystego,

stwierdzana była w moczu, osoczu i kale. Stosunek wielkości pola powierzchni pod krzywą metabolit : związek macierzysty był mniejszy niż 10% zarówno dla całkowitego topotekan jak i laktonu. Zarówno

metabolit O-glukuronidacji topotekanu jak i N-demetylowa pochodna topotekanu zostały wykryte w moczu.

Całkowity odzysk lekopochodnego materiału po podaniu pięciu dobowych dawek topotekanu wynosił 71

 

na

do 76 % dawki podanej dożylnie. Około 51 % było wydalane w moczu jako całkowity topotekan a 3 % jako

N-demetylowa pochodna topotekanu. Wydalanie całkowitego topotekanu z kałem wynosiło 18 %,

pozwolenia

 

natomiast 1,7 % stanowiła pochodna N-demetylowa topotek nu. Ogólnie, N-demetylowa pochodna

topotekanu stanowiła średnio mniej niż 7 % (zakres 4-9 %) całkowitego materiału lekopochodnego

wykrywanego w moczu i kale. O-glukuronid topotekanu i N-demetyl-O-glukuronid topotekanu w moczu stanowiły mniej niż 2,0 %.

Badania prowadzone in vitro na mikrosomach ątroby człowieka wykazały powstawanie niewielkiej ilości

P-450 takich, jak: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A lub CYP4A, ani

pochodnej N-demetylowej topotekanu.negoIn vitro topotekan nie hamuje ani ludzkich izoenzymów cytochromu

ludzkich enzymów cytoplazmatycz ych takich jak dihydropirymidyna czy oksydaza ksantynowa. ż Podczas stosowania w skojarzeniuwaz cisplatyną (cisplatyna w dniu 1, topotekan w dniach od 1 do 5),

klirens topotekanu w dniu 5., porównaniu z dniem 1. był zmniejszony (19,1 l/h/m2

w porównaniu do

 

bez

 

21,3 l/h/m2 [n=9]) (patrz punkt 4.5).

 

leczniczy

 

 

Wartości klirensu osoczowego u osób z zaburzeniem czynności wątroby (stężenia bilirubiny w surowicy w zakresie od 1,5 do 10,0 mg/dl) były zmniejszone do około 67 % wartości w porównaniu do grupy kontrolnej. Okres półtrwania topotekanu był zwiększony o około 30 %, ale nie obserwowano zmian w objętości dystrybucji. Osoczowy klirens całkowitego topotekanu (aktywnej i nieaktywnej postaci) u osób z

zaburzeni m czynności wątroby był zmniejszony tylko o około 10 % w porównaniu do kontrolnej grupy Produktpacjen ów.

Wartość klirensu osoczowego u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny

41-60 ml/min) zmniejszała się do około 67 % w porównaniu do grupy kontrolnej. Objętość dystrybucji była nieznacznie zmniejszona, a okres półtrwania zwiększał się o 14 %. U osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek osoczowy klirens topotekanu był zmniejszony do 34 % wartości w grupie kontrolnej. Średni okres półtrwania zwiększał się z 1,9 do 4,9 godzin.

W badaniu populacyjnym czynniki takie, jak wiek, masa ciała i wodobrzusze nie miały istotnego wpływu na klirens całkowitego topotekanu (w postaci aktywnej i nieaktywnej).

Dzieci i młodzież

Podczas dwóch badań oceniano właściwości farmakokinetyczne topotekanu podawanego w 30-minutowym wlewie przez 5 dni. W jednym z tych badań stosowano dawki od 1,4 mg/m2 pc. do 2,4 mg/m2 pc. u dzieci (w wieku od 2 do 12 lat; n = 18), młodzieży (w wieku od 12 do 16 lat; n = 9) oraz u młodych osób dorosłych (w wieku od 16 do 21 lat; n = 9) z opornymi na leczenie guzami litymi. W drugim badaniu stosowano dawki od 2,0 mg/m2 pc. do 5,2 mg/m2 pc. u dzieci (n = 8), młodzieży (n = 3) oraz u młodych osób dorosłych (n = 3) z białaczką. W żadnym z tych badań nie stwierdzono widocznych różnic w farmakokinetyce topotekanu u dzieci, młodzieży i młodych osób dorosłych z guzami litymi lub białaczką, tym niemniej dane te są zbyt ograniczone, aby na ich podstawie formułować jednoznaczne wnioski.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W wyniku swojego mechanizmu działania, topotekan jest genotoksyczny w stosunku do komórekobrotu

 

do

ssaków (komórki chłoniaka mysiego i ludzkie limfocyty) in vitro i mysich komórek szpiku kostnego

dopuszczenie

 

in vivo. Topotekan wykazywał działanie letalne na zarodki i płody, kiedy był podawany szczurom i królikom.

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej topotekanu u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność ani u samców, ani u samic. Jednakże u samic obserwowano jajeczkowanie mnogie i niewielkie zwiększenie strat przedimplantacyjnych.

Potencjalne działanie rakotwórcze topotekanu nie było badane.

na

6.

DANE FARMACEUTYCZNE

pozwolenia

 

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

 

Kwas solny (E507) (do dostosowania pH)

 

Woda do wstrzykiwań

 

 

 

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

 

 

 

Tego produktu leczniczego nie należnegoy mieszać z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem

produktów wymienionych w punkcie 6.6.

 

 

6.3

Okres trwałości

wa

 

 

 

 

bez

 

 

 

Fiolka przed otwarciem

 

 

 

3 lata.

leczniczy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fiolka po pierwszorazowym otwarciu

Wykazano stabilność fizyczną i chemiczną po otwarciu utrzymującą się przez 14 dni przy przechowywaniu Produktw temperaturze 20°C – 25°C w zewnętrznym opakowaniu tekturowym w celu zabezpieczenia przed

światłem.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia po otwarciu produkt może być przechowywany przez maksymalnie 14 dni w temperaturze 20°C – 25°C. Za odmienny czas i warunki przechowywania po otwarciu odpowiedzialność ponosi użytkownik.

Roztwór po rozcieńczeniu

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy zużyć bezpośrednio po rozcieńczeniu. Jeśli roztwór nie zostanie zużyty bezpośrednio po przygotowaniu, za czas i warunki przechowywania przygotowanego leku przed podaniem odpowiedzialność ponosi użytkownik i zazwyczaj takie przechowywanie nie powinno być dłuższe niż 24 godziny w temperaturze 20°C–25°C przy normalnym oświetleniu.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze wyższej niż 25°C.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Informacje dotyczące warunków przechowywania otwartego produktu i rozcieńczonego produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

obrotu

Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę.

5 ml koncentratu w przezroczystej szklanej fiolce ze szkła typu 1, z szarym korkiem butylowym

 

i kapslem aluminiowym z żółtym polipropylenowym zamknięciem typu flip-off i żółtą otoczką fi lki.

do

Ogólne środki ostrożności

Należy zastosować odpowiednie procedury dotyczące właściwego użytkowania przeciwnowotworowych produktów leczniczych, mianowicie:

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowaniadopuszczenieleku stosowania

 

 

Personel powinien być przeszkolony w przygotowywaniu produktu leczniczego.

 

 

Kobiety w ciąży powinny być wyłączone z pracy z tym produktem leczniczym.

 

 

Personel pracujący z produktem leczniczympodczas jego rozpuszczania powinien być ubrany w

 

 

odpowiednie ubranie ochronne, w tym maskę, okulary ochronne i rękawiczki.

 

 

Wszystkie przedmioty do podawania lub czyszczenia, tymnarękawiczki, powinny być umieszczone

 

 

w torbach do śmieci wysokiego ryzyka, do spalania w wysokich temperaturach. Płynne odpady mogą

 

 

być spłukane dużą ilością wody.

 

 

 

W razie przypadkowego kontaktu leku ze skórą lub oczami należy natychmiast zastosować

 

 

płukanie obfitą ilością wody.

 

pozwolenia

 

Instrukcja dotycząca rozcieńczania

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Należy zwrócić uwagę na stężenie, w przeciwnym przypadku może dojść do zagrażającego życiu

 

 

przedawkowania.

 

 

nego

 

 

 

 

 

 

 

ż

 

 

 

Produkt Topotecan Eagle jest przejrzystym koncentratem barwy żółtej do pomarańczowej

 

 

 

 

 

wa

 

 

 

 

zawierającym 3 mg/ml topotekanu, co jest stężeniem wyższym niż w innych produktach topotekanu

 

do wlewów dożylnych.

 

 

 

 

 

 

 

 

bez

 

 

 

 

 

Użytkownik pros ony jest o zgłaszanie błędów w leczeniu.

 

Poniżej przedstawiono tabele dawkowania, które należy stosować jako odniesienie:

Produkt

leczniczy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Instrukcja przygotowania roztworu do podania dożylnego w drobnokomórkowym raku płuc

 

 

 

Dawka zalecana

 

 

Dawka zredukowana

 

Dawka zredukowana

 

Powierzchnia

 

„1,5 mg/m2

 

„1,25 mg/m2

 

„1,0 mg/m2

 

Potrzebna

 

Dawka

Potrzebna

Dawka

 

Potrzebna

Dawka

 

ciała (m2)

objętość

 

 

objętość

 

objętość

 

 

 

roztworu

 

całkowita

roztworu

całkowita

 

roztworu

całkowita

 

 

 

 

(mg)

(mg)

 

(mg)

 

 

 

(ml)

 

 

 

(ml)

 

(ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,50

 

 

1,50

 

0,42

1,26

 

0,33

0,99

 

1,1

 

0,55

 

 

1,65

 

0,46

1,38

 

0,37

1,11

 

1,2

 

0,60

 

 

1,80

 

0,50

1,50

 

0,40

1,20

 

1,3

 

0,65

 

 

1,95

 

0,54

1,62

 

0,43

1,29

 

1,4

 

0,70

 

 

2,10

 

0,58

1,74

 

0,47

1,41

 

1,5

 

0,75

 

 

2,25

 

0,63

1,89

 

0,50

 

do

 

 

 

 

 

 

1,50

 

1,6

 

0,80

 

 

2,40

 

0,67

2,01

 

dopuszczenie

 

 

 

 

 

 

 

0,53

1,59

 

1,7

 

0,85

 

 

2,55

 

0,71

2,13

 

0,57

1,71

 

1,8

 

0,90

 

 

2,70

 

0,75

2,25

 

0,60

1,80

 

1,9

 

0,95

 

 

2,85

 

0,79

2,37

 

0,63

1,89

 

 

1,00

 

 

3,00

 

0,83

2,49

 

0,67

2,01

 

2,1

 

1,05

 

 

3,15

 

0,88

2,64

 

0,70

2,10

 

2,2

 

1,10

 

 

3,30

 

0,92

 

na

 

0,73

2,19

 

 

 

 

 

2,76

 

 

2,3

 

1,15

 

 

3,45

 

pozwolenia

 

 

0,77

2,31

 

 

 

 

 

0,96

2,88

 

 

2,4

 

1,20

 

 

3,60

 

1,00

3,00

 

0,80

2,40

 

2,5

 

1,25

 

 

3,75

 

1,04

3,12

 

0,83

2,49

 

 

 

 

 

 

 

nego

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ż

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bez

wa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

leczniczy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Produkt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

obrotu

Instrukcja przygotowania roztworu do podania dożylnego w raku szyjki macicy

 

 

 

 

 

Dawka zalecana

Dawka zredukowana

Dawka zredukowana

 

 

Powierzchnia

„0,75 mg/m2

„0,60 mg/m2

„0,45 mg/m2

 

 

Potrzebna

Dawka

Potrzebna

Dawka

Potrzebna

Dawka

 

 

ciała (m2)

objętość

objetość

objętość

 

 

 

roztworu

całkowita

roztworu

całkowita

roztworu

całkowita

 

 

 

(mg)

(mg)

(mg)

 

 

 

(ml)

(ml)

(ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,25

0,75

0,20

0,60

0,15

0,45

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,1

0,28

0,84

0,22

0,66

0,17

0,51

 

obrotu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,2

0,30

0,90

0,24

0,72

0,18

0,54

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,3

0,33

0,99

0,26

0,78

0,20

0,60

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,4

0,35

1,05

0,28

0,84

0,21

0,63

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,5

0,38

1,14

0,30

0,90

0,23

 

do

 

 

0,69

 

 

1,6

0,40

1,20

0,32

0,96

dopuszczenie

 

 

 

0,24

0,72

 

 

1,7

0,43

1,29

0,34

1,02

0,26

0,78

 

 

1,8

0,45

1,35

0,36

1,08

0,27

0,81

 

 

1,9

0,48

1,44

0,38

1,14

0,29

0,87

 

 

0,50

1,50

0,40

1,20

0,30

0,90

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2,1

0,53

1,59

0,42

1,26

0,32

0,96

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2,2

0,55

1,65

0,44

 

na

0,33

0,99

 

 

1,32

 

 

2,3

0,58

1,74

pozwolenia

 

0,35

1,05

 

 

0,46

1,38

 

 

2,4

0,60

1,80

0,48

1,44

0,36

1,08

 

 

2,5

0,63

1,89

0,50

1,50

0,38

1,14

 

 

Potrzebne jest dalsze rozcieńczenie produktu T tecan Eagle albo w roztworze chlorku sodu do

wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9 % w/v), albo w roztworze glukozy do wstrzkiwań 50 mg/ml (5 % w/v), tak

 

 

nego

aby uzyskać ostateczne stężenie topotekanu d 25 µg/ml do 50 µg/ml w roztworze do infuzji dla

pacjenta. Rozcieńczenia należy dokonywać w ścisłych warunkach aseptycznych (np. linia LAF).

 

ż

Usuwanie

wa

 

 

 

Produkt Topotecan Eagle 3 mg/1 ml służy do jednokrotnego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki

produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

 

bez

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Eagle Laboratories Limited

The Clock Mouse

 

leczniczy

 

Station Approach

 

Marlow, Bucks, SL7 1NT

Wielka Brytania

 

Tel:+ (201) 326-5324

 

ProduktFax:+ (201) 391-2430

 

8.NUMERY POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/11/744/002

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22/12/2011

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków

http://www.ema.europa.eu/.

 

 

 

 

 

 

obrotu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

do

 

 

 

 

 

 

 

na

 

 

 

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

 

 

 

 

 

nego

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ż

 

 

 

 

 

 

 

bez

wa

 

 

 

 

 

 

 

leczniczy

 

 

 

 

 

 

 

Produkt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę