Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vipidia (alogliptin) – Charakterystyka produktu leczniczego - A10BH04

Updated on site: 10-Oct-2017

Nazwa lekarstwaVipidia
Kod ATCA10BH04
Substancjaalogliptin
ProducentTakeda Pharma A/S

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 6,25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).

Tabletki barwy jasnoróżowej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-6.25” po jednej stronie.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Vipidia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów, w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2. w celu poprawy kontroli glikemii w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi obniżającymi stężenie glukozy, w tym z insuliną, jeśli produkty te w monoterapii wraz z dietą

i wysiłkiem fizycznym nie zapewniają dostatecznej kontroli glikemii (dostępne dane dotyczące różnych wariantów terapii skojarzonych patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Produkt leczniczy Vipidia jest dostępny w mocach 25 mg, 12,5 mg i 6,25 mg, co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia.

Dorośli (≥18 lat)

Zalecana dawka alogliptyny to jedna tabletka 25 mg raz na dobę w leczeniu skojarzonym

z metforminą, tiazolidynodionem, pochodną sulfonylomocznika lub insuliną lub w terapii trójlekowej z metforminą i tiazolidynodionem lub insuliną.

W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i/lub tiazolidynodionem dawka metforminy lub tiazolidynodionu powinna pozostać niezmieniona i jednocześnie z nimi należy podawać produkt leczniczy Vipidia.

W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4).

Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy.

Nie ustalono w pełni bezpieczeństwa stosowania i skuteczności alogliptyny stosowanej w terapii trójlekowej w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne. Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny > 50 do ≤ 80 ml/min) nie jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny (patrz punkt 5.2).

W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 do ≤ 50 ml/min) należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny (12,5 mg raz na dobę; patrz

punkt 5.2).

W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania, należy podawać jedną czwartą zalecanej dawki alogliptyny (6,25 mg raz na dobę). Alogliptynę można podawać bez względu na porę dializy. Doświadczenie związane ze stosowaniem u pacjentów wymagających dializowania nerek jest ograniczone. Nie przeprowadzono badań z alogliptyną u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Nie badano działania alogliptyny

u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh) i dlatego nie zaleca się jej stosowania u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Vipidia u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt leczniczy Vipidia należy przyjmować raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.

Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs

anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy, po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne

Produktu leczniczego Vipidia nie wolno stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1., ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Produkt leczniczy Vipidia nie zastępuje insuliny u pacjentów, u których jej podawanie jest konieczne.

Stosowanie z innymi produktami hipoglikemizującymi a hipoglikemia

W związku z większym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii w trakcie leczenia skojarzonego z pochodną sulfonylomocznika, insuliną lub w terapii skojarzonej z tiazolidynodionem oraz

metforminą można rozważyć zmniejszenie dawek tych produktów leczniczych w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii podczas ich stosowania z alogliptyną (patrz punkt 4.2).

Niebadane terapie skojarzone

Nie badano leczenia alogliptyną w skojarzeniu z inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (ang. Sodium glucose cotransporter 2, SGLT-2) lub analogami peptydu glukagonopodobnego 1 (ang. Glucagon like peptide 1, GLP-1) ani jako ustalonej terapii trójlekowej z metforminą i pochodną sulfonylomocznika.

Zaburzenia czynności nerek

Ponieważ konieczne jest dostosowanie dawki u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania, przed rozpoczęciem leczenia alogliptyną i okresowo w trakcie leczenia zaleca się dokonanie odpowiedniej oceny czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Doświadczenie związane ze stosowaniem u pacjentów wymagających dializowania nerek jest ograniczone. Nie przeprowadzono badań z alogliptyną u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano działania alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

(> 9 punktów w skali Child-Pugh) i dlatego nie zaleca się u nich jej stosowania (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Niewydolność serca

Doświadczenie w zakresie stosowania alogliptyny w badaniach klinicznych u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w klasie czynnościowej III i IV NYHA (ang. New York Heart Association) jest ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność u tych pacjentów.

Reakcje nadwrażliwości

W przypadku stosowania inhibitorów DPP-4 obserwowano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy i złuszczające choroby skórne w tym zespół Stevensa- Johnsona i rumień wielopostaciowy, a w przypadku stosowania alogliptyny zgłaszano je spontanicznie po wprowadzeniu jej do obrotu. Częstość reakcji anafilaktycznych zgłaszanych podczas badań klinicznych alogliptyny była mała.

Ostre zapalenie trzustki

Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem ostrego zapalenia trzustki. W zbiorczej analizie danych z 13 badań ogólny odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną

w dawce 25 mg,12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo wynosił odpowiednio 2, 1, 1 lub 0 zdarzeń na 1000 pacjentolat. W badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną lub placebo wynosił odpowiednio 3 lub 2 zdarzenia na 1000 pacjentolat. Reakcje niepożądane - ostre zapalenie trzustki, zgłaszano spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu. Pacjentów należy poinformować o typowych objawach ostrego zapalenia trzustki, takich jak uporczywy, silny ból brzucha, który może promieniować do pleców. Jeśli u pacjenta podejrzewa się zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Vipidia. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki nie wolno wznawiać leczenia produktem Vipidia. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.

Wpływ na czynność wątroby

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano zaburzenia czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego. Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją w zakresie ewentualnych nieprawidłowych oznak czynności wątroby. U pacjentów z objawami wskazującymi na uszkodzenie wątroby należy niezwłocznie wykonać próby wątrobowe. W przypadku stwierdzenia nieprawidłowych wyników i braku ich alternatywnej etiologii należy rozważyć zaprzestanie leczenia alogliptyną.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Działanie innych produktów leczniczych na alogliptynę

Alogliptyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem i metabolizowana przez izoenzymy cytochromu (CYP) P450 w nieznacznym stopniu (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie wykazano interakcji alogliptyny z inhibitorami CYP i nie przewiduje się ich wystąpienia.

Ponadto, wyniki badań klinicznych dotyczących interakcji nie wykazują klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny produktów takich jak: gemfibrozyl (inhibitor CYP2C8/9), flukonazol (inhibitor CYP2C9), ketokonazol (inhibitor CYP3A4), cyklosporyna (inhibitor glikoproteiny P), wogliboza (inhibitor alfa glukozydazy), digoksyna, metformina, cymetydyna, pioglitazon

i atorwastatyna.

Działanie alogliptyny na inne produkty lecznicze

Badania in vitro sugerują, że alogliptyna ani nie hamuje, ani nie indukuje izoenzymów CYP 450 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg (patrz punkt 5.2).

W związku z tym nie wykazano i nie przewiduje się interakcji alogliptyny z substratami izoenzymów CYP 450. W badaniach in vitro stwierdzono, że alogliptyna nie była ani substratem, ani inhibitorem głównych transporterów związanych z usuwaniem leku przez nerki: organiczny transporter anionów-1, organiczny transporter anionów-3 lub organiczny transporter kationów-2 (ang. Organic cationic transporter-2, OCT2). Ponadto, dane z badań klinicznych nie sugerują interakcji

z inhibitorami ani z substratami glikoproteiny P.

W badaniach klinicznych alogliptyna nie wywierała klinicznie istotnego działania na farmakokinetykę kofeiny, (R)-warfaryny, pioglitazonu, gliburydu, tolbutamidu, (S)-warfaryny, dekstrometorfanu, atorwastatyny, midazolamu, doustnego środka antykoncepcyjnego (noretyndronu i etynyloestradiolu), digoksyny, feksofenadyny, metforminy lub cymetydyny, tym samym potwierdzając in vivo niewielką tendencję alogliptyny do interakcji z substratami CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, glikoproteiny P i OCT2.

U zdrowych ochotników alogliptyna, w przypadku równoczesnego podania z warfaryną, nie wywierała wpływu na wartość czasu protrombinowego ani na wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio, INR).

Leczenie alogliptyną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi

Wyniki badań stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą, pioglitazonem (tiazolidynodion), woglibozą (inhibitor alfa-glukozydazy) i gliburydem (pochodna sulfonylomocznika) nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ma danych dotyczących stosowania alogliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania alogliptyny w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy alogliptyna przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie alogliptyny do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie alogliptyny, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Nie badano wpływu alogliptyny na płodność u ludzi. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach nie obserwowano niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Vipidia nie ma wpływu lub wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy ostrzec o ryzyku hipoglikemii, szczególnie w przypadku terapii skojarzonej z pochodną sulfonylomocznika, insuliną lub w terapii skojarzonej z tiazolidynodionem i metforminą.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Podane informacje opierają się na danych pochodzących łącznie od 9405 pacjentów z cukrzycą typu 2., w tym 3750 pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg i 2476 pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, którzy uczestniczyli w jednym badaniu klinicznym 2 fazy lub

12 badaniach klinicznych 3 fazy podwójnie zaślepionych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną. Ponadto, przeprowadzono badanie oceniające wpływ na układ sercowo- naczyniowy obejmujące 5380 pacjentów z cukrzycą typu 2, u których niedawno wystąpił ostry zespół wieńcowy, z czego 2701 pacjentów przyjmowało alogliptynę, a 2679 pacjentów – placebo. Podczas tych badań oceniano działanie alogliptyny w kontroli glikemii i bezpieczeństwo jej stosowania

w monoterapii, w początkowej terapii skojarzonej z metforminą lub tiazolidynodionem oraz jako leku uzupełniającego oprócz metforminy lub pochodnej sulfonylomocznika lub tiazolidynodionu (z lub bez metforminy lub pochodnej sulfonylomocznika) lub insuliny (z metforminą lub bez niej).

W zbiorczej analizie danych pochodzących z 13 badań łączna częstość występowania działań niepożądanych, ciężkich działań niepożądanych i działań niepożądanych powodujących zaprzestanie

leczenia była porównywalna u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg, alogliptyną w dawce 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg był ból głowy.

Bezpieczeństwo stosowania alogliptyny wśród osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i młodszych (< 65 lat) było podobne.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane podano zgodnie z klasyfikacją układ/narząd i częstością występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zbiorcze zestawienie działań niepożądanych obserwowanych w głównych badaniach klinicznych 3. fazy z grupą kontrolną, oceniających stosowanie alogliptyny w monoterapii i jako leku

wspomagającego w terapii skojarzonej z udziałem 5659 pacjentów przedstawiono poniżej (Tabela 1).

Tabela 1.: Zbiorcze zestawienie działań niepożądanych obserwowanych w głównych badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną

Klasyfikacja układów i narządów

Częstość działań niepożądanych

Działanie niepożądane

 

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

 

Zakażenie górnych dróg oddechowych

często

Zapalenie jamy nosowo-gardłowej

często

Zaburzenia układu nerwowego

 

Ból głowy

często

Zaburzenia żołądka i jelit

 

Ból brzucha

często

Refluks żołądkowo-przełykowy

często

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

Świąd

często

Wysypka

często

Doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu

W Tabeli 2. przedstawiono dodatkowe działania niepożądane zgłaszane spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu.

Tabela 2.: Działania niepożądane zgłaszane spontanicznie po wprowadzeniu alogliptyny do obrotu

Klasyfikacja układów i narządówCzęstość działań niepożądanych

Działanie niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego

 

Nadwrażliwość

nieznana

Zaburzenia żołądka i jelit

 

Ostre zapalenie trzustki

nieznana

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

 

Zaburzenia czynności wątroby, w tym

nieznana

niewydolność wątroby

 

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

Złuszczające choroby skórne w tym zespół

 

Stevensa-Johnsona

nieznana

Rumień wielopostaciowy

nieznana

Obrzęk naczynioruchowy

nieznana

Pokrzywka

nieznana

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Największe dawki alogliptyny podane podczas badań klinicznych to pojedyncza dawka 800 mg podawana zdrowym ochotnikom (co odpowiada 32-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg) oraz pojedyncza dawka 400 mg podawana raz na dobę przez 14 dni pacjentom z cukrzycą typu 2. (co odpowiada 16-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg).

Leczenie

W przypadku przedawkowania należy stosować odpowiednie leczenie podtrzymujące dostosowane do stanu klinicznego pacjenta.

Niewielkie ilości alogliptyny są usuwane podczas hemodializy (około 7% substancji usunięto podczas hemodializy trwającej 3 godziny), dlatego w przypadku przedawkowania hemodializa daje niewielką korzyść kliniczną. Nie wiadomo, czy alogliptyna jest usuwana podczas dializy otrzewnowej.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu cukrzycy; inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4).

Kod ATC: A10BH04

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Alogliptyna jest silnym i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4, który jest ponad 10 000-krotnie bardziej wybiórczy dla DPP-4 niż dla innych pokrewnych enzymów, w tym DPP-8 i DPP-9. DPP-4 jest głównym enzymem uczestniczącym w szybkim rozpadzie hormonów inkretynowych, peptydu glukagonopodobnego 1 (ang. GLP-1) i GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy), które są wydzielane przez jelita, -a ich stężenie zwiększa się po spożyciu posiłku. GLP-1 i GIP zwiększają biosyntezę i wydzielanie insuliny z komórek beta trzustki; ponadto GLP-1 hamuje wydzielanie glukagonu i wytwarzanie glukozy w wątrobie. Dlatego alogliptyna poprawia kontrolę glikemii za pośrednictwem mechanizmu glukozozależnego, w ramach którego następuję zwiększenie wydzielania insuliny i zmniejszenie stężeń glukagonu w przypadku dużego stężenia glukozy.

Skuteczność kliniczna

Stosowanie alogliptyny badano w monoterapii, w początkowej terapii skojarzonej z metforminą lub tiazolidynodionem oraz jako lek wspomagający oprócz metforminy lub pochodnej sulfonylomocznika lub tiazolidynodionu (z metforminą lub pochodną sulfonylomocznika lub bez nich) lub insuliny (z metforminą lub bez niej).

Podanie alogliptyny w dawce 25 mg pacjentom z cukrzycą typu 2. powodowało największe hamowanie DPP-4 w ciągu 1 do 2 godzin i przekraczało 93% zarówno po podaniu pojedynczej dawki 25 mg, jak i po 14 dniach podawania tej dawki raz na dobę. Hamowanie DPP-4 pozostawało na

poziomie powyżej 81% przez 24 godziny po 14 dniach dawkowania. Po uśrednieniu stężeń glukozy 4 godziny po posiłku (po śniadaniu, obiedzie i kolacji), 14-dniowe leczenie alogliptyną w dawce 25 mg powodowało średnie, skorygowane wobec placebo, zmniejszenie stężenia glukozy w odniesieniu do stężenia wyjściowego o -35,2 mg/dl.

Alogliptyna w dawce 25 mg, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z 30 mg pioglitazonu, znacznie zmniejszała stężenia glukozy i glukagonu po posiłku, jednocześnie znacznie zwiększając stężenie aktywnego GLP-1 po posiłku po 16 tygodniach w porównaniu do placebo (p<0,05). Ponadto, alogliptyna w dawce 25 mg stosowana w monoterapii oraz w skojarzeniu z pioglitazonem w dawce 30 mg powodowała statystycznie znamienne (p<0,001) zmniejszenie stężenia trójglicerydów

po 16. tygodniu tygodniach, mierzonych jako poposiłkowa, zwiększająca się zmiana AUC(0-8) od pomiaru początkowego w porównaniu do placebo.

Łącznie 14 779 pacjentów z cukrzycą typu 2., w tym 6448 pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg i 2476 pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, uczestniczyło w jednym badaniu klinicznym 2. fazy lub 13 badaniach klinicznych 3. fazy (w tym w badaniu z oceną układu sercowo- naczyniowego), podwójnie zaślepionych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną, oceniających wpływ alogliptyny na kontrolę glikemii i bezpieczeństwo jej stosowania. W tych badaniach 2257 pacjentów leczonych alogliptyną było w wieku 65 lat lub starszych, a 386 pacjentów leczonych alogliptyną było w wieku 75 lat lub starszych. W badaniach uczestniczyło 5744 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, 1290 pacjentów

z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i 82 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy byli leczeni alogliptyną.

Leczenie alogliptyną w zalecanej dawce dobowej 25 mg poprawiało kontrolę glikemii zarówno

w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej jako lek początkowy lub jako lek dodatkowy. Wykazano to za pomocą klinicznie istotnego i statystycznie znamiennego zmniejszenia stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c) i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do grupy kontrolnej, mierzonego od rozpoczęcia leczenia do punktu końcowego badania. Zmniejszenie stężenia HbA1c było podobne u pacjentów w różnych podgrupach obejmujących zaburzenia czynności nerek, wiek, płeć, rasę i indeks masy ciała, przy czym różnice pomiędzy poszczególnymi rasami (np. białą i inną) były niewielkie. Ponadto, u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od dawki leku przyjmowanego przed rozpoczęciem stosowania badanego leku, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenia wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej. Większe wyjściowe stężenie HbA1c wiązało się z większym zmniejszeniem stężenia HbA1c. Wpływ alogliptyny na masę ciała i lipidy był neutralny.

Alogliptyna w monoterapii

Po 26 tygodniach leczenie alogliptyną w dawce 25 mg raz na dobę spowodowało statystycznie istotną poprawę w stosunku do pomiaru początkowego HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo

w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo (Tabela 3.).

Alogliptyna jako lek wspomagający w leczeniu metforminą

Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka= 1847 mg) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 3.). Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (44,4%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c

wynoszące ≤ 7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (18,3%) (p<0,001).

Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1835 mg) spowodowało poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego po 52 i 104 tygodniach leczenia. W 52. tygodniu leczenia zmniejszenie wartości HbA1c w grupie pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg i metforminę (-0,76%, Tabela 4) było podobne do wartości uzyskanej w grupie pacjentów otrzymujących glipizyd (średnia dawka = 5,2 mg) i chlorowodorek metforminy (średnia dawka 1824 mg, -0,73%). W 104. tygodniu leczenia zmniejszenie wartości HbA1c w grupie pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg i metforminę (-

0,72%, Tabela 4) było większe niż zmniejszenie tej wartości w grupie pacjentów otrzymujących glipizyd i metforminę (-0,59%). Średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w 52. tygodniu leczenia alogliptyną w dawce 25 mg i metforminą była znacznie większa niż w przypadku leczenia glipizydem i metforminą (p<0,001). Przed 104. tygodniem leczenia alogliptyną w dawce 25 mg i metforminą średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego wynosiła -3,2 mg/dl w porównaniu z grupą otrzymującą glipizyd i metforminę, w której wartość ta wynosiła 5,4 mg/dl. Więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg i metforminę (48,5%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c

wynoszące ≤ 7,0% w porównaniu do grupy pacjentów otrzymujących glipizyd i metforminę (42,8%) (p=0,004).

Alogliptyna jako lek wspomagający w leczeniu pochodną sulfonylomocznika

Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia gliburydem (średnia dawka = 12,2 mg) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 3.). Średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo po 26 tygodniach leczenia w stosunku do pomiaru początkowego w grupie pacjentów otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg wykazywała zmniejszenie tej wartości o 8,4 mg/dl w porównaniu do jej zwiększenia o 2,2 mg/dl w grupie otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących

alogliptynę w dawce 25 mg (34,8%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące ≤ 7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (18,2%) (p=0,002).

Alogliptyna jako lek wspomagający w leczeniu tiazolidynodionem

Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem (średnia dawka = 35 mg z metforminą lub bez metforminy lub z pochodną sulfonylomocznika lub bez pochodnej sulfonylomocznika) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 3.). Ponadto, u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od równoczesnego leczenia metforminą lub pochodną sulfonylomocznika, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c

w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (49,2%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c

wynoszące ≤ 7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (34,0%) (p=0,004).

Alogliptyna jako lek wspomagający w leczeniu tiazolidynodionem w skojarzeniu z metforminą

Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem w dawce 30 mg

w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1867,9 mg) spowodowało po 52 tygodniach leczenia poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego, która była ,,non-inferior”i statystycznie lepsza w stosunku do wyników uzyskanych w grupie pacjentów otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1847,6 mg, Tabela 4). Znaczne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c obserwowane

w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę występowało konsekwentnie przez cały 52-tygodniowy okres leczenia w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p<0,001 we wszystkich punktach czasowych). Ponadto, średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo - w stosunku do pomiaru początkowego - po 52 tygodniach leczenia alogliptyną w dawce 25 mg oraz pioglitazonem w dawce 30 mg i metforminą była istotnie większa niż w grupie otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p<0,001). Po 52 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę (33,2%) uzyskało docelowe

stężenie HbA1c wynoszące ≤ 7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (21,3%) (p<0,001).

Alogliptyna w leczeniu skojarzonym z insuliną (z metforminą lub bez)

Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia insuliną (średnia dawka = 56,5 j.m. z metforminą lub bez metforminy) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną

poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 3.). Ponadto, u pacjentów

otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od równoczesnego leczenia metforminą, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia więcej pacjentów otrzymujących

alogliptynę w dawce 25 mg (7,8%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące ≤ 7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (0,8%).

Tabela 3.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowejw grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg po 26 tygodniach leczenia w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo (FAS, LOCF)

 

Średnia wartość

Średnia

 

 

wyjściowa HbA1c

wartości

Średnia, skorygowana

 

(%) (SD)

HbA1c

o placebo, wartości

 

 

w stosunku do

HbA1c w stosunku do

 

 

wartości

wartości wyjściowej

 

 

wyjściowej

(%)(dwustronny, 95%

Badanie

 

(%)(SE)

przedział ufności)

Badanie alogliptyny w monoterapii z grupą kontrolną otrzymującą placebo

Alogliptyna w dawce

7,91

-0,59

-0,57*

25 mg raz na dobę (n=128)

(0,788)

(0,066)

(-0,80, -0,35)

Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej z grupą kontrolną otrzymującą placebo

Alogliptyna w dawce

7,93

-0,59

-0,48*

25 mg stosowana raz na

(0,799)

(0,054)

(-0,67, -0,30)

dobę z metforminą (n=203)

 

 

 

Alogliptyna w dawce

8,09

-0,52

-0,53*

25 mg stosowana raz na

(0,898)

(0,058)

(-0,73, -0,33)

dobę z pochodną

 

 

 

sulfonylomocznika

 

 

 

(n=197)

 

 

 

Alogliptyna w dawce 25 mg

8,01

-0,80

-0,61*

stosowana raz na dobę

(0,837)

(0,056)

(-0,80, -0,41)

z tiazolidynodionem +

 

 

 

metformina lub pochodną

 

 

 

sulfonylomocznika (n=195)

 

 

 

Alogliptyna w dawce

9,27

-0,71

-0,59*

25 mg stosowana raz na

(1,127)

(0,078)

(-0,80, -0,37)

dobę z insuliną +

 

 

 

metformina (n=126)

 

 

 

FAS = populacja objęta analizą statystyczną (ang. Full analysis set)

LOCF = ekstrapolacja ostatniej obserwacji (ang. Last observation carried forward)

Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych

* p<0,001 w porównaniu do placebo lub do placebo i leczenia skojarzonego

Tabela 4.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowej w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (PPS, LOCF)

 

Średnia

Średnia

Średnia,

 

wartość

wartości

skorygowana

 

wyjściowa

HbA1c

o leczenie, wartości

 

HbA1c (%)

w stosunku do

HbA1c w stosunku

 

(SD)

wartości

do wartości

 

 

wyjściowej

wyjściowej

 

 

(%)

(%)

 

 

(SE)

(jednostronny

Badanie

 

 

przedział ufności)

Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej

 

Alogliptyna w dawce 25 mg

 

 

 

stosowana raz na dobę

 

 

 

z metforminą

 

 

 

w porównaniu do pochodnej

 

 

 

sulfonylomocznika i metforminy

7,61

-0,76

-0,03

 

Zmiana po 52 tygodniach

(0,526)

(0,027)

(-nieskończoność, 0,059)

leczenia (n=382)

7,61

-0,72

-0,13*

 

Zmiana po 104 tygodniach

(0,526)

(0,037)

(-nieskończoność, 0,006)

leczenia (n=382)

 

 

 

Alogliptyna w dawce 25 mg

 

 

 

stosowana raz na dobę

 

 

 

z tiazolidynodionem i metforminą

 

 

 

w porównaniu do tiazolidynodionu

 

 

 

i metforminy

8,25

-0,89

-0,47*

Zmiana po 26 tygodniach

leczenia (n=303)

(0,820)

(0,042)

(-nieskończoność, -0,35)

Zmiana po 52 tygodniach

8,25

-0,70

-0,42*

leczenia (n=303)

(0,820)

(0,048)

(-nieskończoność, -0,28)

PPS = populacja zgodna z protokołem (ang. Per protocol set)

LOCF = ekstrapolacja ostatniej obserwacji (ang. Last observation carried forward) * Statystycznie wykazana „non-inferiority” i wyższość

Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Skuteczność i bezpieczeństwo zalecanych dawek alogliptyny w podgrupie pacjentów z cukrzycą typu 2. i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek/schyłkową niewydolnością nerek oceniano oddzielnie

w kontrolowanym placebo badaniu (59 pacjentów otrzymujących alogliptynę i 56 pacjentów otrzymujących placebo przez 6 miesięcy) i stwierdzono zgodność wyników z profilem uzyskanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

Skuteczność alogliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2. w wieku 65 lat lub starszych w zbiorczej analizie badań prowadzonych przez 26 tygodni z grupą kontrolną otrzymującą placebo była spójna z wynikami uzyskanymi u pacjentów w wieku poniżej 65 lat.

Ponadto, po 52 tygodniach leczenia alogliptyną w dawce 25 mg raz na dobę nastąpiła poprawa wartości HbA1c w porównaniu do wartości początkowej, która była podobna do wyników uzyskanych w grupie otrzymującej glipizyd (średnia dawka = 5,4 mg). Należy podkreślić, że chociaż w grupie otrzymującej alogliptynę i w grupie otrzymującej glipizyd zmiany wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do wartości początkowej były podobne, to jednak hipoglikemia

zdarzała się zauważalnie rzadziej u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (5,4%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących glipizyd (26,0%).

Kliniczne bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

W zbiorczej analizie danych pochodzących z 13 badań łączna częstość występowania zgonów spowodowanych chorobami układu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończongo zgonem była porównywalna u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg z kontrolną substancją czynną lub placebo.

Ponadto, przeprowadzono prospektywne randomizowane badanie bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego z oceną układu sercowo-naczyniowego z udziałem 5380 pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego w celu oceny działania alogliptyny w porównaniu z placebo (po dodaniu do standardowego leczenia) na główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. Major adverse cardiovascular events, MACE), włączając w to okres do pierwszego wystąpienia któregokolwiek zdarzenia obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgodnem oraz udar niezakończony zgonem u pacjentów, u których ostatnio (w ciągu od 15 do 90 dni) wystąpił ostry incydent wieńcowy. Na początku badania średnia wieku pacjentów wynosiła 61 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 9,2 roku, a średni poziom HbA1c – 8,0%.

Badanie wykazało, że alogliptyna nie zwiększa ryzyka MACE w porównaniu z placebo. [współczynnik ryzyka: 0,96; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,16]. MACE wystąpiły u 11,3% pacjentów przyjmujących alogliptynę w porównaniu do 11,8% pacjentów przyjmujących placebo.

Tabela 5. Główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe

(ang. MACE) zgłoszone w badaniu oceniającym wpływ produktu leczniczego na układ sercowo-naczyniowy

Liczba pacjentów (%)

 

Alogliptyna

Placebo

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

N=2,701

N=2,679

 

 

 

Pierwszorzędowy złożony punkt

 

 

końcowy [pierwsze zdarzenie

 

 

wystąpienia zgonu sercowo-

305 (11,3)

316 (11,8)

naczyniowego , zawału mięśnia

 

 

sercowego niezakończonego zgonem

 

 

oraz udaru niezakończonego zgonem]

 

 

Zgon sercowo-naczyniowy*

89 (3,3)

111 (4,1)

Zawał mięśnia sercowego

187 (6,9)

173 (6,5)

niezakończony zgonem

 

 

Udar niezakończony zgonem

29 (1,1)

32 (1,2)

*Ogółem grupa osób przyjmujących alogliptynę obejmowała

153 pacjentów (5,7%), natomiast grupa osób przyjmujących placebo obejmowała 173 pacjentów (6,5%), u których wystąpił zgon (śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny)

MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego (pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru niezakończonego zgonem oraz pilnej rewaskularyzacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej) wystąpiły u 703 pacjentów. W grupie pacjentów przyjmujących alogliptynę MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego wystąpiły u 12,7 % (344 pacjentów), w porównaniu z

grupą pacjentów przyjmujących placebo, w której zdarzenia te wystąpiły u 13,4% (359 pacjentów) [współczynnik ryzyka: 0,95; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,14].

Hipoglikemia

W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość występowania hipoglikemii była mniejsza u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg niż u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 3,6%, 4,6%, 12,9% i 6,2%). Większość hipoglikemii była lekka lub umiarkowana. Łączna liczba ciężkiej hipoglikemii była porównywalna u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg lub w dawce 12,5 mg i mniejsza niż u pacjentów leczonych kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 0,1%, 0,1%, 0,4% i 0,4%). W prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy, odsetek zgłoszonych zdarzeń wystąpienia hipoglikemii był podobny u pacjentów otrzymujących placebo (6,5%) i u pacjentów otrzymujących alogliptynę (6,7%) oprócz leczenia standardowego.

W badaniu klinicznym alogliptyny w monoterapii częstość występowania hipoglikemii była podobna do częstości w grupie otrzymującej placebo, oraz mniejsza niż w grupie otrzymującej placebo

w innym badaniu, w którym alogliptyna była lekiem wspomagającym leczenie pochodną sulfonylomocznika.

Większe odsetki przypadków hipoglikemii obserwowano w terapii trójlekowej z tiazolidynodionem i metforminą oraz w skojarzeniu z insuliną, podobnie jak obserwowano w przypadku innych inhibitorów DPP-4.

Uważa się, że pacjenci (≥ 65 lat) z cukrzycą typu 2. są bardziej podatni na hipoglikemię niż pacjenci w wieku poniżej 65 lat. W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość hipoglikemii u pacjentów w wieku 65 lat i starszych leczonych alogliptyną w dawce 25 mg (3,8%) była podobna w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat (3,6%).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Vipidia w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że farmakokinetyka alogliptyny jest podobna u zdrowych ochotników i u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Wchłanianie

Bezwzględna biodostępność alogliptyny wynosi w przybliżeniu 100%.

Podanie alogliptyny z bardzo tłustym posiłkiem nie zmieniało całkowitego i maksymalnego narażenia na alogliptynę. W związku z tym produkt Vipidia można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny, maksymalnie wynoszącej do 800 mg, alogliptyna szybko się wchłaniała, osiągając maksymalne stężenia w osoczu po upływie

1 do 2 godzin (mediana Tmax) po podaniu.

Po podaniu wielokrotnym zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2. nie obserwowano klinicznie istotnych kumulacji leku.

Całkowite i maksymalne narażenie na alogliptynę wzrastało proporcjonalnie po podaniu pojedynczej dawki od 6,25 mg do maksymalnie 100 mg alogliptyny (w tym w zakresie dawek terapeutycznych). Współczynnik międzyosobniczej zmienności wartości AUC alogliptyny był mały (17%).

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny wynoszącej 12,5 mg objętość dystrybucji podczas fazy końcowej wynosiła 417 l, wskazując na dobrą dystrybucję leku w tkankach.

Alogliptyna wiąże się w 20-30% z białkami osocza.

Metabolizm

Alogliptyna nie podlega znacznemu metabolizmowi, 60-70 % dawki jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu.

Po doustnym podaniu alogliptyny [14C] wykryto dwa mniej istotne metabolity, alogliptynę N-demetylowaną (M-I [< 1% związku macierzystego]) i alogliptynę N-acetylowaną (M-II [<6 % związku macierzystego]). M-I jest czynnym metabolitem i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4 podobnym do alogliptyny, natomiast M-II nie działa hamująco na DPP-4 ani inne enzymy DPP-pokrewne. Dane in vitro wskazują, że CYP2D6 i CYP3A4 przyczyniają się do ograniczonego metabolizmu alogliptyny.

Badania in vitro wykazują, że alogliptyna nie indukuje CYP1A2, CYP2B6 i CYP2C9, ani nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ani CYP3A4 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg.Badania in vitro wykazały, że alogliptyna łagodnie indukuje CYP3A4, jednak w badaniach in vivo nie wykazano działania alogliptyny indukującego CYP3A4.

W badaniach in vitro alogliptyna nie hamowała następujących transporterów nerkowych: OAT1, OAT3 i OCT2.

Alogliptyna istnieje głównie jako enancjomer (R) (> 99%) i podlega niewielkiej lub nie podlega konwersji in vivo do enancjomeru (S). Enancjomer (S) nie jest wykrywany po podaniu dawek terapeutycznych.

Eliminacja

Średni okres półtrwania (T1/2) alogliptyny w fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 21 godzin.

Po doustnym podaniu dawki [14C] alogliptyny 76% całkowitej radioaktywności zostało wydalone z moczem, a 13% odzyskano z kału.

Średnia wartość klirensu nerkowego alogliptyny (170 ml/min) była większa niż średnia szacunkowa wartość współczynnika przesączania kłębuszkowego (około 120 ml/min), sugerując częściowo aktywne wydalanie przez nerki.

Zależność od czasu

Całkowite narażenie (AUC(0-inf)) na alogliptynę po podaniu pojedynczej dawki było podobne do narażenia na alogliptynę w czasie pomiędzy podaniem pojedynczych dawek (AUC(0-24)) po 6 dniach dawkowania leku raz na dobę. Wskazuje to na brak zależności kinetyki alogliptyny po podaniu wielokrotnym od czasu.

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Pojedynczą dawkę 50 mg alogliptyny podano 4 grupom pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia [(klirens kreatyniny (ang. CrCl) według Cockcrofta-Gaulta)]:

łagodnymi (CrCl = > 50 do ≤ 80 ml/min), umiarkowanymi (CrCl = ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), ciężkimi (CrCl = <30 ml/min) i ze schyłkową niewydolnością nerek wymagającymi hemodializy.

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek obserwowano około 1,7-krotne zwiększenie wartości AUC alogliptyny. Nie jest jednak konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ wartości AUC dystrybucji alogliptyny u tych pacjentów mieściły się w tym samym zakresie, co wartości u pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializowania obserwowano zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na alogliptynę odpowiednio około 2- i 4-krotne. (Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek byli poddawani hemodializie niezwłocznie po podaniu dawki alogliptyny. Na podstawie średniego stężenia w dializacie około 7% leku usuwano podczas hemodializy trwającej

3 godziny.). Z tego względu w celu utrzymania narażenia ogólnoustrojowego na alogliptynę podobnego do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek należy stosować mniejsze dawki alogliptyny u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Całkowite narażenie na alogliptynę było o około 10% mniejsze, a maksymalne narażenie było o około 8% mniejsze u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych pacjentów z grupy kontrolnej. Wielkość takich zmniejszeń nie jest uważana za klinicznie istotną. Z tego względu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Nie prowadzono badań alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh, patrz punkt 4.2).

Wiek, płeć, rasa, masa ciała

Wiek (65-81 lat), płeć, rasa (biała, czarna i azjatycka) oraz masa ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny. Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono farmakokinetyki alogliptyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.2).

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa i badań toksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Największa dawka, po ktorej nie stwierdza się działań niepożądanych (ang. No-observed-adverse- effect level, NOAEL) w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów, trwających odpowiednio przez 26 i 39 tygodni, wykazała margines bezpieczeństwa stanowiący w przybliżeniu odpowiednio 147-krotność i 227-krotność ekspozycji na alogliptynę u człowieka, po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg.

Standardowe testy in vitro i in vivo w badaniach toksyczności nie wykazały genotoksyczności alogliptyny.

Alogliptyna nie działała rakotwórczo w trwających 2 lata badaniach rakotwórczości na szczurach i na myszach. Minimalną lub łagodną prostą przemijającą hiperplazję komórek nabłonka przejściowego obserwowano w pęcherzu moczowym samców szczurów po podaniu najmniejszej stosowanej dawki (27-krotność narażenia u człowieka) bez ustalenia wyraźnego NOEL (stężenie niepowodujące widocznych działań niepożądanych).

Nie obserwowano niepożądanego działania alogliptyny na płodność, rozród lub początkowy rozwój zarodków u szczurów w zakresie do ekspozycji ogólnoustrojowej znacznie przekraczającej ekspozycję

u ludzi po podaniu zalecanej dawki. Pomimo, że nie zaobserwowano wpływu na płodność, to jednak zauważono statystyczne zwiększenie liczby nieprawidłowego nasienia u samców w przypadku ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki.

U samic szczurów występuje przenikanie alogliptyny przez łożysko.

Alogliptyna nie działała teratogennie u szczurów i królików przy ekspozycji ogólnoustrojowej w stężeniu niepowodującym działań niepożądanych (ang. NOAEL) znacznie powyżej ekspozycji

u ludzi po podaniu im zalecanej dawki. Alogliptyna w większych dawkach nie była teratogenna, ale działała toksycznie na samice i powodowała opóźnienie kostnienia kości lub jego brak i zmniejszenie masy ciała płodów.

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów ekspozycje znacznie większe od ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki nie powodowały uszkodzenia rozwijającego się zarodka ani nie wpływały na wzrost i rozwój potomstwa. Większe dawki alogliptyny powodowały zmniejszenie masy ciała potomstwa i wywierały pewien wpływ na rozwój, który uważano za wtórny w odniesieniu do zmniejszonej masy ciała.

Badania na samicach szczurów podczas laktacji wskazują, że alogliptyna przenika do mleka.

Nie obserwowano wpływu alogliptyny na młode szczury po podawaniu wielokrotnym przez 4 i 8 tygodni.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Mannitol

Celuloza mikrokrystaliczna

Hydroksypropyloceluloza

Kroskarmeloza sodowa

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Makrogol 8000

Tusz drukarski

Szelak

Żelaza tlenek czarny (E172)

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3Okres ważności

4 lata.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z polichlorotrifluoroetylenu (ang. PCTFE)/polichlorku winylu (PCW) i górnej folii aluminiowej. Opakowanie zawiera 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 lub 100 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Dania

8.NUMER(Y) POZWOLENIA(-Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/13/844/001-009, 028

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19 września 2013

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).

Tabletki barwy żółtej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-12.5” po jednej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Vipidia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów, w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2. w celu poprawy kontroli glikemii w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi obniżającymi stężenie glukozy, w tym z insuliną, jeśli produkty te w monoterapii wraz z dietą

i wysiłkiem fizycznym nie zapewniają dostatecznej kontroli glikemii (dostępne dane dotyczące różnych wariantów terapii skojarzonych patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Produkt leczniczy Vipidia jest dostępny w mocach 25 mg, 12,5 mg i 6,25 mg, co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia.

Dorośli (≥18 lat)

Zalecana dawka alogliptyny to jedna tabletka 25 mg raz na dobę w leczeniu skojarzonym

z metforminą, tiazolidynodionem, pochodną sulfonylomocznika lub insuliną lub w terapii trójlekowej z metforminą i tiazolidynodionem lub insuliną.

W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i/lub tiazolidynodionem dawka metforminy lub tiazolidynodionu powinna pozostać niezmieniona i jednocześnie z nimi należy podawać produkt leczniczy Vipidia.

W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4).

Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy.

Nie ustalono w pełni bezpieczeństwa stosowania i skuteczności alogliptyny stosowanej w terapii trójlekowej w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne. Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny > 50 do ≤ 80 ml/min) nie jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny (patrz punkt 5.2).

W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 do ≤ 50 ml/min) należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny (12,5 mg raz na dobę; patrz

punkt 5.2).

W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania, należy podawać jedną czwartą zalecanej dawki alogliptyny (6,25 mg raz na dobę). Alogliptynę można podawać bez względu na porę dializy. Doświadczenie związane ze stosowaniem u pacjentów wymagających dializowania nerek jest ograniczone. Nie przeprowadzono badań z alogliptyną u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Nie badano działania alogliptyny

u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh) i dlatego nie zaleca się jej stosowania u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Vipidia u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt leczniczy Vipidia należy przyjmować raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.

Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs

anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy, po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).

4.5Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne

Produktu leczniczego Vipidia nie wolno stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1., ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Produkt leczniczy Vipidia nie zastępuje insuliny u pacjentów, u których jej podawanie jest konieczne.

Stosowanie z innymi produktami hipoglikemizującymi a hipoglikemia

W związku z większym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii w trakcie leczenia skojarzonego z pochodną sulfonylomocznika, insuliną lub w terapii skojarzonej z tiazolidynodionem oraz

metforminą można rozważyć zmniejszenie dawek tych produktów leczniczych w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii podczas ich stosowania z alogliptyną (patrz punkt 4.2).

Niebadane terapie skojarzone

Nie badano leczenia alogliptyną w skojarzeniu z inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (ang. Sodium glucose cotransporter 2, SGLT-2) lub analogami peptydu glukagonopodobnego 1 (ang. Glucagon like peptide 1, GLP-1) ani jako ustalonej terapii trójlekowej z metforminą i pochodną sulfonylomocznika.

Zaburzenia czynności nerek

Ponieważ konieczne jest dostosowanie dawki u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania, przed rozpoczęciem leczenia alogliptyną i okresowo w trakcie leczenia zaleca się dokonanie odpowiedniej oceny czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Doświadczenie związane ze stosowaniem u pacjentów wymagających dializowania nerek jest ograniczone. Nie przeprowadzono badań z alogliptyną u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano działania alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

(> 9 punktów w skali Child-Pugh) i dlatego nie zaleca się u nich jej stosowania (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Niewydolność serca

Doświadczenie w zakresie stosowania alogliptyny w badaniach klinicznych u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w klasie czynnościowej III i IV NYHA (ang. New York Heart Association) jest ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność u tych pacjentów.

Reakcje nadwrażliwości

W przypadku stosowania inhibitorów DPP-4 obserwowano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy i złuszczające choroby skórne w tym zespół Stevensa- Johnsona i rumień wielopostaciowy, a w przypadku stosowania alogliptyny zgłaszano je spontanicznie po wprowadzeniu jej do obrotu. Częstość reakcji anafilaktycznych zgłaszanych podczas badań klinicznych alogliptyny była mała.

Ostre zapalenie trzustki

Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem ostrego zapalenia trzustki. W zbiorczej analizie danych z 13 badań ogólny odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną

w dawce 25 mg,12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo wynosił odpowiednio 2, 1, 1 lub 0 zdarzeń na 1000 pacjentolat. W badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną lub placebo wynosił odpowiednio 3 lub 2 zdarzenia na 1000 pacjentolat. Reakcje niepożądane - ostre zapalenie trzustki, zgłaszano spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu. Pacjentów należy poinformować o typowych objawach ostrego zapalenia trzustki, takich jak uporczywy, silny ból brzucha, który może promieniować do pleców. Jeśli u pacjenta podejrzewa się zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Vipidia. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki nie wolno wznawiać leczenia produktem Vipidia. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.

Wpływ na czynność wątroby

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano zaburzenia czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego. Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją w zakresie ewentualnych nieprawidłowych oznak czynności wątroby. U pacjentów z objawami wskazującymi na uszkodzenie wątroby należy niezwłocznie wykonać próby wątrobowe. W przypadku stwierdzenia nieprawidłowych wyników i braku ich alternatywnej etiologii należy rozważyć zaprzestanie leczenia alogliptyną.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Działanie innych produktów leczniczych na alogliptynę

Alogliptyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem i metabolizowana przez izoenzymy cytochromu (CYP) P450 w nieznacznym stopniu (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie wykazano interakcji alogliptyny z inhibitorami CYP i nie przewiduje się ich wystąpienia.

Ponadto, wyniki badań klinicznych dotyczących interakcji nie wykazują klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny produktów takich jak: gemfibrozyl (inhibitor CYP2C8/9), flukonazol (inhibitor CYP2C9), ketokonazol (inhibitor CYP3A4), cyklosporyna (inhibitor glikoproteiny P), wogliboza (inhibitor alfa glukozydazy), digoksyna, metformina, cymetydyna, pioglitazon

i atorwastatyna.

Działanie alogliptyny na inne produkty lecznicze

Badania in vitro sugerują, że alogliptyna ani nie hamuje, ani nie indukuje izoenzymów CYP 450 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg (patrz punkt 5.2).

W związku z tym nie wykazano i nie przewiduje się interakcji alogliptyny z substratami izoenzymów CYP 450. W badaniach in vitro stwierdzono, że alogliptyna nie była ani substratem, ani inhibitorem głównych transporterów związanych z usuwaniem leku przez nerki: organiczny transporter anionów-1, organiczny transporter anionów-3 lub organiczny transporter kationów-2 (ang. Organic cationic transporter-2, OCT2). Ponadto, dane z badań klinicznych nie sugerują interakcji

z inhibitorami ani z substratami glikoproteiny P.

W badaniach klinicznych alogliptyna nie wywierała klinicznie istotnego działania na farmakokinetykę kofeiny, (R)-warfaryny, pioglitazonu, gliburydu, tolbutamidu, (S)-warfaryny, dekstrometorfanu, atorwastatyny, midazolamu, doustnego środka antykoncepcyjnego (noretyndronu i etynyloestradiolu), digoksyny, feksofenadyny, metforminy lub cymetydyny, tym samym potwierdzając in vivo niewielką tendencję alogliptyny do interakcji z substratami CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, glikoproteiny P i OCT2.

U zdrowych ochotników alogliptyna, w przypadku równoczesnego podania z warfaryną, nie wywierała wpływu na wartość czasu protrombinowego ani na wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio, INR).

Leczenie alogliptyną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi

Wyniki badań stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą, pioglitazonem (tiazolidynodion), woglibozą (inhibitor alfa-glukozydazy) i gliburydem (pochodna sulfonylomocznika) nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ma danych dotyczących stosowania alogliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania alogliptyny w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy alogliptyna przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie alogliptyny do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie alogliptyny, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Nie badano wpływu alogliptyny na płodność u ludzi. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach nie obserwowano niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Vipidia nie ma wpływu lub wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy ostrzec o ryzyku hipoglikemii, szczególnie w przypadku terapii skojarzonej z pochodną sulfonylomocznika, insuliną lub w terapii skojarzonej z tiazolidynodionem i metforminą.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Podane informacje opierają się na danych pochodzących łącznie od 9405 pacjentów z cukrzycą typu 2., w tym 3750 pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg i 2476 pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, którzy uczestniczyli w jednym badaniu klinicznym 2 fazy lub

12 badaniach klinicznych 3 fazy podwójnie zaślepionych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną. Ponadto, przeprowadzono badanie oceniające wpływ na układ sercowo- naczyniowy obejmujące 5380 pacjentów z cukrzycą typu 2, u których niedawno wystąpił ostry zespół wieńcowy, z czego 2701 pacjentów przyjmowało alogliptynę, a 2679 pacjentów – placebo. Podczas tych badań oceniano działanie alogliptyny w kontroli glikemii i bezpieczeństwo jej stosowania

w monoterapii, w początkowej terapii skojarzonej z metforminą lub tiazolidynodionem oraz jako leku uzupełniającego oprócz metforminy lub pochodnej sulfonylomocznika lub tiazolidynodionu (z lub bez metforminy lub pochodnej sulfonylomocznika) lub insuliny (z metforminą lub bez niej).

W zbiorczej analizie danych pochodzących z 13 badań łączna częstość występowania działań niepożądanych, ciężkich działań niepożądanych i działań niepożądanych powodujących zaprzestanie

leczenia była porównywalna u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg, alogliptyną w dawce 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg był ból głowy.

Bezpieczeństwo stosowania alogliptyny wśród osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i młodszych (< 65 lat) było podobne.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane podano zgodnie z klasyfikacją układ/narząd i częstością występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zbiorcze zestawienie działań niepożądanych obserwowanych w głównych badaniach klinicznych 3. fazy z grupą kontrolną, oceniających stosowanie alogliptyny w monoterapii i jako leku

wspomagającego w terapii skojarzonej z udziałem 5659 pacjentów przedstawiono poniżej (Tabela 1).

Tabela 1.: Zbiorcze zestawienie działań niepożądanych obserwowanych w głównych badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną

Klasyfikacja układów i narządów

Częstość działań niepożądanych

Działanie niepożądane

 

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

 

Zakażenie górnych dróg oddechowych

często

Zapalenie jamy nosowo-gardłowej

często

Zaburzenia układu nerwowego

 

Ból głowy

często

Zaburzenia żołądka i jelit

 

Ból brzucha

często

Refluks żołądkowo-przełykowy

często

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

Świąd

często

Wysypka

często

Doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu

W Tabeli 2. przedstawiono dodatkowe działania niepożądane zgłaszane spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu.

Tabela 2.: Działania niepożądane zgłaszane spontanicznie po wprowadzeniu alogliptyny do obrotu

Klasyfikacja układów i narządówCzęstość działań niepożądanych

Działanie niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego

 

Nadwrażliwość

nieznana

Zaburzenia żołądka i jelit

 

Ostre zapalenie trzustki

nieznana

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

 

Zaburzenia czynności wątroby, w tym

nieznana

niewydolność wątroby

 

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

Złuszczające choroby skórne w tym zespół

 

Stevensa-Johnsona

nieznana

Rumień wielopostaciowy

nieznana

Obrzęk naczynioruchowy

nieznana

Pokrzywka

nieznana

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Największe dawki alogliptyny podane podczas badań klinicznych to pojedyncza dawka 800 mg podawana zdrowym ochotnikom (co odpowiada 32-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg) oraz pojedyncza dawka 400 mg podawana raz na dobę przez 14 dni pacjentom z cukrzycą typu 2. (co odpowiada 16-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg).

Leczenie

W przypadku przedawkowania należy stosować odpowiednie leczenie podtrzymujące dostosowane do stanu klinicznego pacjenta.

Niewielkie ilości alogliptyny są usuwane podczas hemodializy (około 7% substancji usunięto podczas hemodializy trwającej 3 godziny), dlatego w przypadku przedawkowania hemodializa daje niewielką korzyść kliniczną. Nie wiadomo, czy alogliptyna jest usuwana podczas dializy otrzewnowej.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu cukrzycy; inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4).

Kod ATC: A10BH04

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Alogliptyna jest silnym i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4, który jest ponad 10 000-krotnie bardziej wybiórczy dla DPP-4 niż dla innych pokrewnych enzymów, w tym DPP-8 i DPP-9. DPP-4 jest głównym enzymem uczestniczącym w szybkim rozpadzie hormonów inkretynowych, peptydu glukagonopodobnego 1 (ang. GLP-1) i GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy), które są wydzielane przez jelita, -a ich stężenie zwiększa się po spożyciu posiłku. GLP-1 i GIP zwiększają biosyntezę i wydzielanie insuliny z komórek beta trzustki; ponadto GLP-1 hamuje wydzielanie glukagonu i wytwarzanie glukozy w wątrobie. Dlatego alogliptyna poprawia kontrolę glikemii za pośrednictwem mechanizmu glukozozależnego, w ramach którego następuję zwiększenie wydzielania insuliny i zmniejszenie stężeń glukagonu w przypadku dużego stężenia glukozy.

Skuteczność kliniczna

Stosowanie alogliptyny badano w monoterapii, w początkowej terapii skojarzonej z metforminą lub tiazolidynodionem oraz jako lek wspomagający oprócz metforminy lub pochodnej sulfonylomocznika lub tiazolidynodionu (z metforminą lub pochodną sulfonylomocznika lub bez nich) lub insuliny (z metforminą lub bez niej).

Podanie alogliptyny w dawce 25 mg pacjentom z cukrzycą typu 2. powodowało największe hamowanie DPP-4 w ciągu 1 do 2 godzin i przekraczało 93% zarówno po podaniu pojedynczej dawki 25 mg, jak i po 14 dniach podawania tej dawki raz na dobę. Hamowanie DPP-4 pozostawało na

poziomie powyżej 81% przez 24 godziny po 14 dniach dawkowania. Po uśrednieniu stężeń glukozy 4 godziny po posiłku (po śniadaniu, obiedzie i kolacji), 14-dniowe leczenie alogliptyną w dawce 25 mg powodowało średnie, skorygowane wobec placebo, zmniejszenie stężenia glukozy w odniesieniu do stężenia wyjściowego o -35,2 mg/dl.

Alogliptyna w dawce 25 mg, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z 30 mg pioglitazonu, znacznie zmniejszała stężenia glukozy i glukagonu po posiłku, jednocześnie znacznie zwiększając stężenie aktywnego GLP-1 po posiłku po 16 tygodniach w porównaniu do placebo (p<0,05). Ponadto, alogliptyna w dawce 25 mg stosowana w monoterapii oraz w skojarzeniu z pioglitazonem w dawce 30 mg powodowała statystycznie znamienne (p<0,001) zmniejszenie stężenia trójglicerydów

po 16. tygodniu tygodniach, mierzonych jako poposiłkowa, zwiększająca się zmiana AUC(0-8) od pomiaru początkowego w porównaniu do placebo.

Łącznie 14 779 pacjentów z cukrzycą typu 2., w tym 6448 pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg i 2476 pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, uczestniczyło w jednym badaniu klinicznym 2. fazy lub 13 badaniach klinicznych 3. fazy (w tym w badaniu z oceną układu sercowo- naczyniowego), podwójnie zaślepionych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną, oceniających wpływ alogliptyny na kontrolę glikemii i bezpieczeństwo jej stosowania. W tych badaniach 2257 pacjentów leczonych alogliptyną było w wieku 65 lat lub starszych, a 386 pacjentów leczonych alogliptyną było w wieku 75 lat lub starszych. W badaniach uczestniczyło 5744 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, 1290 pacjentów

z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i 82 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy byli leczeni alogliptyną.

Leczenie alogliptyną w zalecanej dawce dobowej 25 mg poprawiało kontrolę glikemii zarówno

w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej jako lek początkowy lub jako lek dodatkowy. Wykazano to za pomocą klinicznie istotnego i statystycznie znamiennego zmniejszenia stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c) i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do grupy kontrolnej, mierzonego od rozpoczęcia leczenia do punktu końcowego badania. Zmniejszenie stężenia HbA1c było podobne u pacjentów w różnych podgrupach obejmujących zaburzenia czynności nerek, wiek, płeć, rasę i indeks masy ciała, przy czym różnice pomiędzy poszczególnymi rasami (np. białą i inną) były niewielkie. Ponadto, u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od dawki leku przyjmowanego przed rozpoczęciem stosowania badanego leku, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenia wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej. Większe wyjściowe stężenie HbA1c wiązało się z większym zmniejszeniem stężenia HbA1c. Wpływ alogliptyny na masę ciała i lipidy był neutralny.

Alogliptyna w monoterapii

Po 26 tygodniach leczenie alogliptyną w dawce 25 mg raz na dobę spowodowało statystycznie istotną poprawę w stosunku do pomiaru początkowego HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo

w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo (Tabela 3.).

Alogliptyna jako lek wspomagający w leczeniu metforminą

Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka= 1847 mg) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 3.). Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (44,4%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c

wynoszące ≤ 7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (18,3%) (p<0,001).

Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1835 mg) spowodowało poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego po 52 i 104 tygodniach leczenia. W 52. tygodniu leczenia zmniejszenie wartości HbA1c w grupie pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg i metforminę (-0,76%, Tabela 4) było podobne do wartości uzyskanej w grupie pacjentów otrzymujących glipizyd (średnia dawka = 5,2 mg) i chlorowodorek metforminy (średnia dawka 1824 mg, -0,73%). W 104. tygodniu leczenia zmniejszenie wartości HbA1c w grupie pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg i metforminę

(-0,72%, Tabela 4) było większe niż zmniejszenie tej wartości w grupie pacjentów otrzymujących glipizyd i metforminę (-0,59%). Średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w 52. tygodniu leczenia alogliptyną w dawce 25 mg i metforminą była znacznie większa niż w przypadku leczenia glipizydem i metforminą (p<0,001). Przed 104. tygodniem leczenia alogliptyną w dawce 25 mg i metforminą średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego wynosiła -3,2 mg/dl w porównaniu z grupą otrzymującą glipizyd i metforminę, w której wartość ta wynosiła 5,4 mg/dl. Więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg i metforminę (48,5%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c

wynoszące ≤ 7,0% w porównaniu do grupy pacjentów otrzymujących glipizyd i metforminę (42,8%) (p=0,004).

Alogliptyna jako lek wspomagający w leczeniu pochodną sulfonylomocznika

Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia gliburydem (średnia dawka = 12,2 mg) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 3.). Średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo po 26 tygodniach leczenia w stosunku do pomiaru początkowego w grupie pacjentów otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg wykazywała zmniejszenie tej wartości o 8,4 mg/dl w porównaniu do jej zwiększenia o 2,2 mg/dl w grupie otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących

alogliptynę w dawce 25 mg (34,8%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące ≤ 7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (18,2%) (p=0,002).

Alogliptyna jako lek wspomagający w leczeniu tiazolidynodionem

Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem (średnia dawka = 35 mg z metforminą lub bez metforminy lub z pochodną sulfonylomocznika lub bez pochodnej sulfonylomocznika) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 3.). Ponadto, u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od równoczesnego leczenia metforminą lub pochodną sulfonylomocznika, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c

w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (49,2%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c

wynoszące ≤ 7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (34,0%) (p=0,004).

Alogliptyna jako lek wspomagający w leczeniu tiazolidynodionem w skojarzeniu z metforminą

Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem w dawce 30 mg

w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1867,9 mg) spowodowało po 52 tygodniach leczenia poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego, która była ,,non-inferior”i statystycznie lepsza w stosunku do wyników uzyskanych w grupie pacjentów otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1847,6 mg, Tabela 4). Znaczne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c obserwowane

w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę występowało konsekwentnie przez cały 52-tygodniowy okres leczenia w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p<0,001 we wszystkich punktach czasowych). Ponadto, średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo - w stosunku do pomiaru początkowego - po 52 tygodniach leczenia alogliptyną w dawce 25 mg oraz pioglitazonem w dawce 30 mg i metforminą była istotnie większa niż w grupie otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p<0,001). Po 52 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę (33,2%) uzyskało docelowe

stężenie HbA1c wynoszące ≤ 7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (21,3%) (p<0,001).

Alogliptyna w leczeniu skojarzonym z insuliną (z metforminą lub bez)

Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia insuliną (średnia dawka = 56,5 j.m. z metforminą lub bez metforminy) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną

poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 3.). Ponadto, u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od równoczesnego leczenia metforminą, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia więcej pacjentów otrzymujących

alogliptynę w dawce 25 mg (7,8%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące 7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (0,8%).

Tabela 3.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowejw grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg po 26 tygodniach leczenia w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo (FAS, LOCF)

 

Średnia wartość

Średnia

 

 

wyjściowa HbA1c

wartości

Średnia, skorygowana

 

(%) (SD)

HbA1c

o placebo, wartości

 

 

w stosunku do

HbA1c w stosunku do

 

 

wartości

wartości wyjściowej

 

 

wyjściowej

(%)(dwustronny, 95%

Badanie

 

(%)(SE)

przedział ufności)

Badanie alogliptyny w monoterapii z grupą kontrolną otrzymującą placebo

Alogliptyna w dawce

7,91

-0,59

-0,57*

25 mg raz na dobę (n=128)

(0,788)

(0,066)

(-0,80, -0,35)

Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej z grupą kontrolną otrzymującą placebo

Alogliptyna w dawce

7,93

-0,59

-0,48*

25 mg stosowana raz na

(0,799)

(0,054)

(-0,67, -0,30)

dobę z metforminą (n=203)

 

 

 

Alogliptyna w dawce

8,09

-0,52

-0,53*

25 mg stosowana raz na

(0,898)

(0,058)

(-0,73, -0,33)

dobę z pochodną

 

 

 

sulfonylomocznika

 

 

 

(n=197)

 

 

 

Alogliptyna w dawce 25 mg

8,01

-0,80

-0,61*

stosowana raz na dobę

(0,837)

(0,056)

(-0,80, -0,41)

z tiazolidynodionem +

 

 

 

metformina lub pochodną

 

 

 

sulfonylomocznika (n=195)

 

 

 

Alogliptyna w dawce

9,27

-0,71

-0,59*

25 mg stosowana raz na

(1,127)

(0,078)

(-0,80, -0,37)

dobę z insuliną +

 

 

 

metformina (n=126)

 

 

 

FAS = populacja objęta analizą statystyczną (ang. Full analysis set)

LOCF = ekstrapolacja ostatniej obserwacji (ang. Last observation carried forward)

Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych

* p<0,001 w porównaniu do placebo lub do placebo i leczenia skojarzonego

Tabela 4.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowej w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (PPS, LOCF)

 

Średnia

Średnia

Średnia,

 

wartość

wartości

skorygowana

 

wyjściowa

HbA1c

o leczenie, wartości

 

HbA1c (%)

w stosunku do

HbA1c w stosunku

 

(SD)

wartości

do wartości

 

 

wyjściowej

wyjściowej

 

 

(%)

(%)

 

 

(SE)

(jednostronny

Badanie

 

 

przedział ufności)

Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej

 

Alogliptyna w dawce 25 mg

 

 

 

stosowana raz na dobę

 

 

 

z metforminą

 

 

 

w porównaniu do pochodnej

 

 

 

sulfonylomocznika i metforminy

7,61

-0,76

-0,03

 

Zmiana po 52 tygodniach

(0,526)

(0,027)

(-nieskończoność, 0,059)

leczenia (n=382)

7,61

-0,72

-0,13*

 

Zmiana po 104 tygodniach

(0,526)

(0,037)

(-nieskończoność, 0,006)

leczenia (n=382)

 

 

 

Alogliptyna w dawce 25 mg

 

 

 

stosowana raz na dobę

 

 

 

z tiazolidynodionem i metforminą

 

 

 

w porównaniu do tiazolidynodionu

 

 

 

i metforminy

8,25

-0,89

-0,47*

Zmiana po 26 tygodniach

leczenia (n=303)

(0,820)

(0,042)

(-nieskończoność, -0,35)

Zmiana po 52 tygodniach

8,25

-0,70

-0,42*

leczenia (n=303)

(0,820)

(0,048)

(-nieskończoność, -0,28)

PPS = populacja zgodna z protokołem (ang. Per protocol set)

LOCF = ekstrapolacja ostatniej obserwacji (ang. Last observation carried forward) * Statystycznie wykazana „non-inferiority” i wyższość

Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Skuteczność i bezpieczeństwo zalecanych dawek alogliptyny w podgrupie pacjentów z cukrzycą typu 2. i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek/schyłkową niewydolnością nerek oceniano oddzielnie

w kontrolowanym placebo badaniu (59 pacjentów otrzymujących alogliptynę i 56 pacjentów otrzymujących placebo przez 6 miesięcy) i stwierdzono zgodność wyników z profilem uzyskanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

Skuteczność alogliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2. w wieku 65 lat lub starszych w zbiorczej analizie badań prowadzonych przez 26 tygodni z grupą kontrolną otrzymującą placebo była spójna z wynikami uzyskanymi u pacjentów w wieku poniżej 65 lat.

Ponadto, po 52 tygodniach leczenia alogliptyną w dawce 25 mg raz na dobę nastąpiła poprawa wartości HbA1c w porównaniu do wartości początkowej, która była podobna do wyników uzyskanych w grupie otrzymującej glipizyd (średnia dawka = 5,4 mg). Należy podkreślić, że chociaż w grupie otrzymującej alogliptynę i w grupie otrzymującej glipizyd zmiany wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do wartości początkowej były podobne, to jednak hipoglikemia

zdarzała się zauważalnie rzadziej u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (5,4%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących glipizyd (26,0%).

Kliniczne bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

W zbiorczej analizie danych pochodzących z 13 badań łączna częstość występowania zgonów spowodowanych chorobami układu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończongo zgonem była porównywalna u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg z kontrolną substancją czynną lub placebo.

Ponadto, przeprowadzono prospektywne randomizowane badanie bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego z oceną układu sercowo-naczyniowego z udziałem 5380 pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego w celu oceny działania alogliptyny w porównaniu z placebo (po dodaniu do standardowego leczenia) na główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. Major adverse cardiovascular events, MACE), włączając w to okres do pierwszego wystąpienia któregokolwiek zdarzenia obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgodnem oraz udar niezakończony zgonem u pacjentów, u których ostatnio (w ciągu od 15 do 90 dni) wystąpił ostry incydent wieńcowy. Na początku badania średnia wieku pacjentów wynosiła 61 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 9,2 roku, a średni poziom HbA1c – 8,0%.

Badanie wykazało, że alogliptyna nie zwiększa ryzyka MACE w porównaniu z placebo. [współczynnik ryzyka: 0,96; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,16]. MACE wystąpiły u 11,3% pacjentów przyjmujących alogliptynę w porównaniu do 11,8% pacjentów przyjmujących placebo.

Tabela 5. Główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe

(ang. MACE) zgłoszone w badaniu oceniającym wpływ produktu leczniczego na układ sercowo-naczyniowy

 

Liczba pacjentów (%)

 

Alogliptyna

Placebo

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

N=2,701

N=2,679

 

 

 

Pierwszorzędowy złożony punkt

 

 

końcowy [pierwsze zdarzenie

 

 

wystąpienia zgonu sercowo-

305 (11,3)

316 (11,8)

naczyniowego , zawału mięśnia

 

 

sercowego niezakończonego zgonem

 

 

oraz udaru niezakończonego zgonem]

 

 

Zgon sercowo-naczyniowy*

89 (3,3)

111 (4,1)

Zawał mięśnia sercowego

187 (6,9)

173 (6,5)

niezakończony zgonem

 

 

Udar niezakończony zgonem

29 (1,1)

32 (1,2)

*Ogółem grupa osób przyjmujących alogliptynę obejmowała

153 pacjentów (5,7%), natomiast grupa osób przyjmujących placebo obejmowała 173 pacjentów (6,5%), u których wystąpił zgon (śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny)

MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego (pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru niezakończonego zgonem oraz pilnej rewaskularyzacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej) wystąpiły u 703 pacjentów. W grupie pacjentów przyjmujących alogliptynę MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego wystąpiły u 12,7 % (344 pacjentów), w porównaniu z

grupą pacjentów przyjmujących placebo, w której zdarzenia te wystąpiły u 13,4% (359 pacjentów) [współczynnik ryzyka: 0,95; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,14].

Hipoglikemia

W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość występowania hipoglikemii była mniejsza u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg niż u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 3,6%, 4,6%, 12,9% i 6,2%). Większość hipoglikemii była lekka lub umiarkowana. Łączna liczba ciężkiej hipoglikemii była porównywalna u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg lub w dawce 12,5 mg i mniejsza niż u pacjentów leczonych kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 0,1%, 0,1%, 0,4% i 0,4%). W prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy, odsetek zgłoszonych zdarzeń wystąpienia hipoglikemii był podobny u pacjentów otrzymujących placebo (6,5%) i u pacjentów otrzymujących alogliptynę (6,7%) oprócz leczenia standardowego.

W badaniu klinicznym alogliptyny w monoterapii częstość występowania hipoglikemii była podobna do częstości w grupie otrzymującej placebo, oraz mniejsza niż w grupie otrzymującej placebo

w innym badaniu, w którym alogliptyna była lekiem wspomagającym leczenie pochodną sulfonylomocznika.

Większe odsetki przypadków hipoglikemii obserwowano w terapii trójlekowej z tiazolidynodionem i metforminą oraz w skojarzeniu z insuliną, podobnie jak obserwowano w przypadku innych inhibitorów DPP-4.

Uważa się, że pacjenci (≥ 65 lat) z cukrzycą typu 2. są bardziej podatni na hipoglikemię niż pacjenci w wieku poniżej 65 lat. W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość hipoglikemii u pacjentów w wieku 65 lat i starszych leczonych alogliptyną w dawce 25 mg (3,8%) była podobna w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat (3,6%).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Vipidia w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że farmakokinetyka alogliptyny jest podobna u zdrowych ochotników i u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Wchłanianie

Bezwzględna biodostępność alogliptyny wynosi w przybliżeniu 100%.

Podanie alogliptyny z bardzo tłustym posiłkiem nie zmieniało całkowitego i maksymalnego narażenia na alogliptynę. W związku z tym produkt Vipidia można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny, maksymalnie wynoszącej do 800 mg, alogliptyna szybko się wchłaniała, osiągając maksymalne stężenia w osoczu po upływie

1 do 2 godzin (mediana Tmax) po podaniu.

Po podaniu wielokrotnym zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2. nie obserwowano klinicznie istotnych kumulacji leku.

Całkowite i maksymalne narażenie na alogliptynę wzrastało proporcjonalnie po podaniu pojedynczej dawki od 6,25 mg do maksymalnie 100 mg alogliptyny (w tym w zakresie dawek terapeutycznych). Współczynnik międzyosobniczej zmienności wartości AUC alogliptyny był mały (17%).

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny wynoszącej 12,5 mg objętość dystrybucji podczas fazy końcowej wynosiła 417 l, wskazując na dobrą dystrybucję leku w tkankach.

Alogliptyna wiąże się w 20-30% z białkami osocza.

Metabolizm

Alogliptyna nie podlega znacznemu metabolizmowi, 60-70 % dawki jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu.

Po doustnym podaniu alogliptyny [14C] wykryto dwa mniej istotne metabolity, alogliptynę N-demetylowaną (M-I [< 1% związku macierzystego]) i alogliptynę N-acetylowaną (M-II [<6 % związku macierzystego]). M-I jest czynnym metabolitem i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4 podobnym do alogliptyny, natomiast M-II nie działa hamująco na DPP-4 ani inne enzymy DPP-pokrewne. Dane in vitro wskazują, że CYP2D6 i CYP3A4 przyczyniają się do ograniczonego metabolizmu alogliptyny.

Badania in vitro wykazują, że alogliptyna nie indukuje CYP1A2, CYP2B6 i CYP2C9, ani nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ani CYP3A4 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg.Badania in vitro wykazały, że alogliptyna łagodnie indukuje CYP3A4, jednak w badaniach in vivo nie wykazano działania alogliptyny indukującego CYP3A4.

W badaniach in vitro alogliptyna nie hamowała następujących transporterów nerkowych: OAT1, OAT3 i OCT2.

Alogliptyna istnieje głównie jako enancjomer (R) (> 99%) i podlega niewielkiej lub nie podlega konwersji in vivo do enancjomeru (S). Enancjomer (S) nie jest wykrywany po podaniu dawek terapeutycznych.

Eliminacja

Średni okres półtrwania (T1/2) alogliptyny w fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 21 godzin.

Po doustnym podaniu dawki [14C] alogliptyny 76% całkowitej radioaktywności zostało wydalone z moczem, a 13% odzyskano z kału.

Średnia wartość klirensu nerkowego alogliptyny (170 ml/min) była większa niż średnia szacunkowa wartość współczynnika przesączania kłębuszkowego (około 120 ml/min), sugerując częściowo aktywne wydalanie przez nerki.

Zależność od czasu

Całkowite narażenie (AUC(0-inf)) na alogliptynę po podaniu pojedynczej dawki było podobne do narażenia na alogliptynę w czasie pomiędzy podaniem pojedynczych dawek (AUC(0-24)) po 6 dniach dawkowania leku raz na dobę. Wskazuje to na brak zależności kinetyki alogliptyny po podaniu wielokrotnym od czasu.

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Pojedynczą dawkę 50 mg alogliptyny podano 4 grupom pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia [(klirens kreatyniny (ang. CrCl) według Cockcrofta-Gaulta)]:

łagodnymi (CrCl = > 50 do ≤ 80 ml/min), umiarkowanymi (CrCl = ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), ciężkimi (CrCl = <30 ml/min) i ze schyłkową niewydolnością nerek wymagającymi hemodializy.

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek obserwowano około 1,7-krotne zwiększenie wartości AUC alogliptyny. Nie jest jednak konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ wartości AUC dystrybucji alogliptyny u tych pacjentów mieściły się w tym samym zakresie, co wartości u pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializowania obserwowano zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na alogliptynę odpowiednio około 2- i 4-krotne. (Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek byli poddawani hemodializie niezwłocznie po podaniu dawki alogliptyny. Na podstawie średniego stężenia w dializacie około 7% leku usuwano podczas hemodializy trwającej

3 godziny.). Z tego względu w celu utrzymania narażenia ogólnoustrojowego na alogliptynę podobnego do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek należy stosować mniejsze dawki alogliptyny u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Całkowite narażenie na alogliptynę było o około 10% mniejsze, a maksymalne narażenie było o około 8% mniejsze u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych pacjentów z grupy kontrolnej. Wielkość takich zmniejszeń nie jest uważana za klinicznie istotną. Z tego względu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Nie prowadzono badań alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh, patrz punkt 4.2).

Wiek, płeć, rasa, masa ciała

Wiek (65-81 lat), płeć, rasa (biała, czarna i azjatycka) oraz masa ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny. Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono farmakokinetyki alogliptyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa i badań toksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Największa dawka, po ktorej nie stwierdza się działań niepożądanych (ang. No-observed-adverse- effect level, NOAEL) w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów, trwających odpowiednio przez 26 i 39 tygodni, wykazała margines bezpieczeństwa stanowiący w przybliżeniu odpowiednio 147-krotność i 227-krotność ekspozycji na alogliptynę u człowieka, po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg.

Standardowe testy in vitro i in vivo w badaniach toksyczności nie wykazały genotoksyczności alogliptyny.

Alogliptyna nie działała rakotwórczo w trwających 2 lata badaniach rakotwórczości na szczurach i na myszach. Minimalną lub łagodną prostą przemijającą hiperplazję komórek nabłonka przejściowego obserwowano w pęcherzu moczowym samców szczurów po podaniu najmniejszej stosowanej dawki

(27-krotność narażenia u człowieka) bez ustalenia wyraźnego NOEL (stężenie niepowodujące widocznych działań niepożądanych).

Nie obserwowano niepożądanego działania alogliptyny na płodność, rozród lub początkowy rozwój zarodków u szczurów w zakresie do ekspozycji ogólnoustrojowej znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki. Pomimo, że nie zaobserwowano wpływu na płodność, to jednak zauważono statystyczne zwiększenie liczby nieprawidłowego nasienia u samców w przypadku ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki.

U samic szczurów występuje przenikanie alogliptyny przez łożysko.

Alogliptyna nie działała teratogennie u szczurów i królików przy ekspozycji ogólnoustrojowej w stężeniu niepowodującym działań niepożądanych (ang. NOAEL) znacznie powyżej ekspozycji

u ludzi po podaniu im zalecanej dawki. Alogliptyna w większych dawkach nie była teratogenna, ale działała toksycznie na samice i powodowała opóźnienie kostnienia kości lub jego brak i zmniejszenie masy ciała płodów.

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów ekspozycje znacznie większe od ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki nie powodowały uszkodzenia rozwijającego się zarodka ani nie wpływały na wzrost i rozwój potomstwa. Większe dawki alogliptyny powodowały zmniejszenie masy ciała potomstwa i wywierały pewien wpływ na rozwój, który uważano za wtórny w odniesieniu do zmniejszonej masy ciała.

Badania na samicach szczurów podczas laktacji wskazują, że alogliptyna przenika do mleka.

Nie obserwowano wpływu alogliptyny na młode szczury po podawaniu wielokrotnym przez 4 i 8 tygodni.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Mannitol

Celuloza mikrokrystaliczna

Hydroksypropyloceluloza

Kroskarmeloza sodowa

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Makrogol 8000

Tusz drukarski

Szelak

Żelaza tlenek czarny (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z polichlorotrifluoroetylenu (ang. PCTFE)/polichlorku winylu (PCW) i górnej folii aluminiowej. Opakowanie zawiera 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 lub 100 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Dania

8. NUMER(Y) POZWOLENIA(-Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/13/844/010-018, 029

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19 września 2013

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Vipidia 25 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).

Tabletki barwy jasnoczerwonej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-25” po jednej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Vipidia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów, w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2. w celu poprawy kontroli glikemii w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi obniżającymi stężenie glukozy, w tym z insuliną, jeśli produkty te w monoterapii wraz z dietą

i wysiłkiem fizycznym nie zapewniają dostatecznej kontroli glikemii (dostępne dane dotyczące różnych wariantów terapii skojarzonych patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Produkt leczniczy Vipidia jest dostępny w mocach 25 mg, 12,5 mg i 6,25 mg, co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia.

Dorośli (≥18 lat)

Zalecana dawka alogliptyny to jedna tabletka 25 mg raz na dobę w leczeniu skojarzonym

z metforminą, tiazolidynodionem, pochodną sulfonylomocznika lub insuliną lub w terapii trójlekowej z metforminą i tiazolidynodionem lub insuliną.

W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i/lub tiazolidynodionem dawka metforminy lub tiazolidynodionu powinna pozostać niezmieniona i jednocześnie z nimi należy podawać produkt leczniczy Vipidia.

W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4).

Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy.

Nie ustalono w pełni bezpieczeństwa stosowania i skuteczności alogliptyny stosowanej w terapii trójlekowej w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne. Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny > 50 do ≤ 80 ml/min) nie jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny (patrz punkt 5.2).

W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 do ≤ 50 ml/min) należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny (12,5 mg raz na dobę; patrz

punkt 5.2).

W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania, należy podawać jedną czwartą zalecanej dawki alogliptyny (6,25 mg raz na dobę). Alogliptynę można podawać bez względu na porę dializy. Doświadczenie związane ze stosowaniem u pacjentów wymagających dializowania nerek jest ograniczone. Nie przeprowadzono badań z alogliptyną u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Nie badano działania alogliptyny

u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh) i dlatego nie zaleca się jej stosowania u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Vipidia u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt leczniczy Vipidia należy przyjmować raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.

Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs

anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy, po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).

4.6Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne

Produktu leczniczego Vipidia nie wolno stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1., ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Produkt leczniczy Vipidia nie zastępuje insuliny u pacjentów, u których jej podawanie jest konieczne.

Stosowanie z innymi produktami hipoglikemizującymi a hipoglikemia

W związku z większym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii w trakcie leczenia skojarzonego z pochodną sulfonylomocznika, insuliną lub w terapii skojarzonej z tiazolidynodionem oraz

metforminą można rozważyć zmniejszenie dawek tych produktów leczniczych w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii podczas ich stosowania z alogliptyną (patrz punkt 4.2).

Niebadane terapie skojarzone

Nie badano leczenia alogliptyną w skojarzeniu z inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (ang. Sodium glucose cotransporter 2, SGLT-2) lub analogami peptydu glukagonopodobnego 1 (ang. Glucagon like peptide 1, GLP-1) ani jako ustalonej terapii trójlekowej z metforminą i pochodną sulfonylomocznika.

Zaburzenia czynności nerek

Ponieważ konieczne jest dostosowanie dawki u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania, przed rozpoczęciem leczenia alogliptyną i okresowo w trakcie leczenia zaleca się dokonanie odpowiedniej oceny czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Doświadczenie związane ze stosowaniem u pacjentów wymagających dializowania nerek jest ograniczone. Nie przeprowadzono badań z alogliptyną u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano działania alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

(> 9 punktów w skali Child-Pugh) i dlatego nie zaleca się u nich jej stosowania (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Niewydolność serca

Doświadczenie w zakresie stosowania alogliptyny w badaniach klinicznych u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w klasie czynnościowej III i IV NYHA (ang. New York Heart Association) jest ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność u tych pacjentów.

Reakcje nadwrażliwości

W przypadku stosowania inhibitorów DPP-4 obserwowano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy i złuszczające choroby skórne w tym zespół Stevensa- Johnsona i rumień wielopostaciowy, a w przypadku stosowania alogliptyny zgłaszano je spontanicznie po wprowadzeniu jej do obrotu. Częstość reakcji anafilaktycznych zgłaszanych podczas badań klinicznych alogliptyny była mała.

Ostre zapalenie trzustki

Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem ostrego zapalenia trzustki. W zbiorczej analizie danych z 13 badań ogólny odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną

w dawce 25 mg,12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo wynosił odpowiednio 2, 1, 1 lub 0 zdarzeń na 1000 pacjentolat. W badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną lub placebo wynosił odpowiednio 3 lub 2 zdarzenia na 1000 pacjentolat. Reakcje niepożądane - ostre zapalenie trzustki, zgłaszano spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu. Pacjentów należy poinformować o typowych objawach ostrego zapalenia trzustki, takich jak uporczywy, silny ból brzucha, który może promieniować do pleców. Jeśli u pacjenta podejrzewa się zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Vipidia. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki nie wolno wznawiać leczenia produktem Vipidia. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.

Wpływ na czynność wątroby

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano zaburzenia czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego. Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją w zakresie ewentualnych nieprawidłowych oznak czynności wątroby. U pacjentów z objawami wskazującymi na uszkodzenie wątroby należy niezwłocznie wykonać próby wątrobowe. W przypadku stwierdzenia nieprawidłowych wyników i braku ich alternatywnej etiologii należy rozważyć zaprzestanie leczenia alogliptyną.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Działanie innych produktów leczniczych na alogliptynę

Alogliptyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem i metabolizowana przez izoenzymy cytochromu (CYP) P450 w nieznacznym stopniu (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie wykazano interakcji alogliptyny z inhibitorami CYP i nie przewiduje się ich wystąpienia.

Ponadto, wyniki badań klinicznych dotyczących interakcji nie wykazują klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny produktów takich jak: gemfibrozyl (inhibitor CYP2C8/9), flukonazol (inhibitor CYP2C9), ketokonazol (inhibitor CYP3A4), cyklosporyna (inhibitor glikoproteiny P), wogliboza (inhibitor alfa glukozydazy), digoksyna, metformina, cymetydyna, pioglitazon

i atorwastatyna.

Działanie alogliptyny na inne produkty lecznicze

Badania in vitro sugerują, że alogliptyna ani nie hamuje, ani nie indukuje izoenzymów CYP 450 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg (patrz punkt 5.2).

W związku z tym nie wykazano i nie przewiduje się interakcji alogliptyny z substratami izoenzymów CYP 450. W badaniach in vitro stwierdzono, że alogliptyna nie była ani substratem, ani inhibitorem głównych transporterów związanych z usuwaniem leku przez nerki: organiczny transporter anionów-1, organiczny transporter anionów-3 lub organiczny transporter kationów-2 (ang. Organic cationic transporter-2, OCT2). Ponadto, dane z badań klinicznych nie sugerują interakcji

z inhibitorami ani z substratami glikoproteiny P.

W badaniach klinicznych alogliptyna nie wywierała klinicznie istotnego działania na farmakokinetykę kofeiny, (R)-warfaryny, pioglitazonu, gliburydu, tolbutamidu, (S)-warfaryny, dekstrometorfanu, atorwastatyny, midazolamu, doustnego środka antykoncepcyjnego (noretyndronu i etynyloestradiolu), digoksyny, feksofenadyny, metforminy lub cymetydyny, tym samym potwierdzając in vivo niewielką tendencję alogliptyny do interakcji z substratami CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, glikoproteiny P i OCT2.

U zdrowych ochotników alogliptyna, w przypadku równoczesnego podania z warfaryną, nie wywierała wpływu na wartość czasu protrombinowego ani na wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio, INR).

Leczenie alogliptyną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi

Wyniki badań stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą, pioglitazonem (tiazolidynodion), woglibozą (inhibitor alfa-glukozydazy) i gliburydem (pochodna sulfonylomocznika) nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ma danych dotyczących stosowania alogliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania alogliptyny w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy alogliptyna przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie alogliptyny do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie alogliptyny, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Nie badano wpływu alogliptyny na płodność u ludzi. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach nie obserwowano niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Vipidia nie ma wpływu lub wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy ostrzec o ryzyku hipoglikemii, szczególnie w przypadku terapii skojarzonej z pochodną sulfonylomocznika, insuliną lub w terapii skojarzonej z tiazolidynodionem i metforminą.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Podane informacje opierają się na danych pochodzących łącznie od 9405 pacjentów z cukrzycą typu 2., w tym 3750 pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg i 2476 pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, którzy uczestniczyli w jednym badaniu klinicznym 2 fazy lub

12 badaniach klinicznych 3 fazy podwójnie zaślepionych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną. Ponadto, przeprowadzono badanie oceniające wpływ na układ sercowo- naczyniowy obejmujące 5380 pacjentów z cukrzycą typu 2, u których niedawno wystąpił ostry zespół wieńcowy, z czego 2701 pacjentów przyjmowało alogliptynę, a 2679 pacjentów – placebo. Podczas tych badań oceniano działanie alogliptyny w kontroli glikemii i bezpieczeństwo jej stosowania

w monoterapii, w początkowej terapii skojarzonej z metforminą lub tiazolidynodionem oraz jako leku uzupełniającego oprócz metforminy lub pochodnej sulfonylomocznika lub tiazolidynodionu (z lub bez metforminy lub pochodnej sulfonylomocznika) lub insuliny (z metforminą lub bez niej).

W zbiorczej analizie danych pochodzących z 13 badań łączna częstość występowania działań niepożądanych, ciężkich działań niepożądanych i działań niepożądanych powodujących zaprzestanie

leczenia była porównywalna u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg, alogliptyną w dawce 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg był ból głowy.

Bezpieczeństwo stosowania alogliptyny wśród osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i młodszych (< 65 lat) było podobne.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane podano zgodnie z klasyfikacją układ/narząd i częstością występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zbiorcze zestawienie działań niepożądanych obserwowanych w głównych badaniach klinicznych 3. fazy z grupą kontrolną, oceniających stosowanie alogliptyny w monoterapii i jako leku

wspomagającego w terapii skojarzonej z udziałem 5659 pacjentów przedstawiono poniżej (Tabela 1).

Tabela 1.: Zbiorcze zestawienie działań niepożądanych obserwowanych w głównych badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną

Klasyfikacja układów i narządów

Częstość działań niepożądanych

Działanie niepożądane

 

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

 

Zakażenie górnych dróg oddechowych

często

Zapalenie jamy nosowo-gardłowej

często

Zaburzenia układu nerwowego

 

Ból głowy

często

Zaburzenia żołądka i jelit

 

Ból brzucha

często

Refluks żołądkowo-przełykowy

często

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

Świąd

często

Wysypka

często

Doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu

W Tabeli 2. przedstawiono dodatkowe działania niepożądane zgłaszane spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu.

Tabela 2.: Działania niepożądane zgłaszane spontanicznie po wprowadzeniu alogliptyny do obrotu

Klasyfikacja układów i narządówCzęstość działań niepożądanych

Działanie niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego

 

Nadwrażliwość

nieznana

Zaburzenia żołądka i jelit

 

Ostre zapalenie trzustki

nieznana

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

 

Zaburzenia czynności wątroby, w tym

nieznana

niewydolność wątroby

 

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

Złuszczające choroby skórne w tym zespół

 

Stevensa-Johnsona

nieznana

Rumień wielopostaciowy

nieznana

Obrzęk naczynioruchowy

nieznana

Pokrzywka

nieznana

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Największe dawki alogliptyny podane podczas badań klinicznych to pojedyncza dawka 800 mg podawana zdrowym ochotnikom (co odpowiada 32-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg) oraz pojedyncza dawka 400 mg podawana raz na dobę przez 14 dni pacjentom z cukrzycą typu 2. (co odpowiada 16-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg).

Leczenie

W przypadku przedawkowania należy stosować odpowiednie leczenie podtrzymujące dostosowane do stanu klinicznego pacjenta.

Niewielkie ilości alogliptyny są usuwane podczas hemodializy (około 7% substancji usunięto podczas hemodializy trwającej 3 godziny), dlatego w przypadku przedawkowania hemodializa daje niewielką korzyść kliniczną. Nie wiadomo, czy alogliptyna jest usuwana podczas dializy otrzewnowej.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu cukrzycy; inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4).

Kod ATC: A10BH04

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Alogliptyna jest silnym i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4, który jest ponad 10 000-krotnie bardziej wybiórczy dla DPP-4 niż dla innych pokrewnych enzymów, w tym DPP-8 i DPP-9. DPP-4 jest głównym enzymem uczestniczącym w szybkim rozpadzie hormonów inkretynowych, peptydu glukagonopodobnego 1 (ang. GLP-1) i GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy), które są wydzielane przez jelita, -a ich stężenie zwiększa się po spożyciu posiłku. GLP-1 i GIP zwiększają biosyntezę i wydzielanie insuliny z komórek beta trzustki; ponadto GLP-1 hamuje wydzielanie glukagonu i wytwarzanie glukozy w wątrobie. Dlatego alogliptyna poprawia kontrolę glikemii za pośrednictwem mechanizmu glukozozależnego, w ramach którego następuję zwiększenie wydzielania insuliny i zmniejszenie stężeń glukagonu w przypadku dużego stężenia glukozy.

Skuteczność kliniczna

Stosowanie alogliptyny badano w monoterapii, w początkowej terapii skojarzonej z metforminą lub tiazolidynodionem oraz jako lek wspomagający oprócz metforminy lub pochodnej sulfonylomocznika lub tiazolidynodionu (z metforminą lub pochodną sulfonylomocznika lub bez nich) lub insuliny (z metforminą lub bez niej).

Podanie alogliptyny w dawce 25 mg pacjentom z cukrzycą typu 2. powodowało największe hamowanie DPP-4 w ciągu 1 do 2 godzin i przekraczało 93% zarówno po podaniu pojedynczej dawki 25 mg, jak i po 14 dniach podawania tej dawki raz na dobę. Hamowanie DPP-4 pozostawało na

poziomie powyżej 81% przez 24 godziny po 14 dniach dawkowania. Po uśrednieniu stężeń glukozy 4 godziny po posiłku (po śniadaniu, obiedzie i kolacji), 14-dniowe leczenie alogliptyną w dawce 25 mg powodowało średnie, skorygowane wobec placebo, zmniejszenie stężenia glukozy w odniesieniu do stężenia wyjściowego o -35,2 mg/dl.

Alogliptyna w dawce 25 mg, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z 30 mg pioglitazonu, znacznie zmniejszała stężenia glukozy i glukagonu po posiłku, jednocześnie znacznie zwiększając stężenie aktywnego GLP-1 po posiłku po 16 tygodniach w porównaniu do placebo (p<0,05). Ponadto, alogliptyna w dawce 25 mg stosowana w monoterapii oraz w skojarzeniu z pioglitazonem w dawce 30 mg powodowała statystycznie znamienne (p<0,001) zmniejszenie stężenia trójglicerydów

po 16. tygodniu tygodniach, mierzonych jako poposiłkowa, zwiększająca się zmiana AUC(0-8) od pomiaru początkowego w porównaniu do placebo.

Łącznie 14 779 pacjentów z cukrzycą typu 2., w tym 6448 pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg i 2476 pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, uczestniczyło w jednym badaniu klinicznym 2. fazy lub 13 badaniach klinicznych 3. fazy (w tym w badaniu z oceną układu sercowo- naczyniowego), podwójnie zaślepionych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną, oceniających wpływ alogliptyny na kontrolę glikemii i bezpieczeństwo jej stosowania. W tych badaniach 2257 pacjentów leczonych alogliptyną było w wieku 65 lat lub starszych, a 386 pacjentów leczonych alogliptyną było w wieku 75 lat lub starszych. W badaniach uczestniczyło 5744 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, 1290 pacjentów

z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i 82 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy byli leczeni alogliptyną.

Leczenie alogliptyną w zalecanej dawce dobowej 25 mg poprawiało kontrolę glikemii zarówno

w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej jako lek początkowy lub jako lek dodatkowy. Wykazano to za pomocą klinicznie istotnego i statystycznie znamiennego zmniejszenia stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c) i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do grupy kontrolnej, mierzonego od rozpoczęcia leczenia do punktu końcowego badania. Zmniejszenie stężenia HbA1c było podobne u pacjentów w różnych podgrupach obejmujących zaburzenia czynności nerek, wiek, płeć, rasę i indeks masy ciała, przy czym różnice pomiędzy poszczególnymi rasami (np. białą i inną) były niewielkie. Ponadto, u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od dawki leku przyjmowanego przed rozpoczęciem stosowania badanego leku, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenia wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej. Większe wyjściowe stężenie HbA1c wiązało się z większym zmniejszeniem stężenia HbA1c. Wpływ alogliptyny na masę ciała i lipidy był neutralny.

Alogliptyna w monoterapii

Po 26 tygodniach leczenie alogliptyną w dawce 25 mg raz na dobę spowodowało statystycznie istotną poprawę w stosunku do pomiaru początkowego HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo

w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo (Tabela 3.).

Alogliptyna jako lek wspomagający w leczeniu metforminą

Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka= 1847 mg) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 3.). Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (44,4%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c

wynoszące ≤ 7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (18,3%) (p<0,001).

Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1835 mg) spowodowało poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego po 52 i 104 tygodniach leczenia. W 52. tygodniu leczenia zmniejszenie wartości HbA1c w grupie pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg i metforminę (-0,76%, Tabela 4) było podobne do wartości uzyskanej w grupie pacjentów otrzymujących glipizyd (średnia dawka = 5,2 mg) i chlorowodorek metforminy (średnia dawka 1824 mg, -0,73%). W 104. tygodniu leczenia zmniejszenie wartości HbA1c w grupie pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg i metforminę

(-0,72%, Tabela 4) było większe niż zmniejszenie tej wartości w grupie pacjentów otrzymujących glipizyd i metforminę (-0,59%). Średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w 52. tygodniu leczenia alogliptyną w dawce 25 mg i metforminą była znacznie większa niż w przypadku leczenia glipizydem i metforminą (p<0,001). Przed 104. tygodniem leczenia alogliptyną w dawce 25 mg i metforminą średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego wynosiła -3,2 mg/dl w porównaniu z grupą otrzymującą glipizyd i metforminę, w której wartość ta wynosiła 5,4 mg/dl. Więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg i metforminę (48,5%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c

wynoszące ≤ 7,0% w porównaniu do grupy pacjentów otrzymujących glipizyd i metforminę (42,8%) (p=0,004).

Alogliptyna jako lek wspomagający w leczeniu pochodną sulfonylomocznika

Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia gliburydem (średnia dawka = 12,2 mg) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 3.). Średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo po 26 tygodniach leczenia w stosunku do pomiaru początkowego w grupie pacjentów otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg wykazywała zmniejszenie tej wartości o 8,4 mg/dl w porównaniu do jej zwiększenia o 2,2 mg/dl w grupie otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących

alogliptynę w dawce 25 mg (34,8%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące ≤ 7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (18,2%) (p=0,002).

Alogliptyna jako lek wspomagający w leczeniu tiazolidynodionem

Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem (średnia dawka = 35 mg z metforminą lub bez metforminy lub z pochodną sulfonylomocznika lub bez pochodnej sulfonylomocznika) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 3.). Ponadto, u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od równoczesnego leczenia metforminą lub pochodną sulfonylomocznika, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c

w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (49,2%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c

wynoszące ≤ 7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (34,0%) (p=0,004).

Alogliptyna jako lek wspomagający w leczeniu tiazolidynodionem w skojarzeniu z metforminą

Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem w dawce 30 mg

w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1867,9 mg) spowodowało po 52 tygodniach leczenia poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego, która była ,,non-inferior”i statystycznie lepsza w stosunku do wyników uzyskanych w grupie pacjentów otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1847,6 mg, Tabela 4). Znaczne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c obserwowane

w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę występowało konsekwentnie przez cały 52-tygodniowy okres leczenia w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p<0,001 we wszystkich punktach czasowych). Ponadto, średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo - w stosunku do pomiaru początkowego - po 52 tygodniach leczenia alogliptyną w dawce 25 mg oraz pioglitazonem w dawce 30 mg i metforminą była istotnie większa niż w grupie otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p<0,001). Po 52 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę (33,2%) uzyskało docelowe

stężenie HbA1c wynoszące ≤ 7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (21,3%) (p<0,001).

Alogliptyna w leczeniu skojarzonym z insuliną (z metforminą lub bez)

Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia insuliną (średnia dawka = 56,5 j.m. z metforminą lub bez metforminy) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną

poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 3.). Ponadto, u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od równoczesnego leczenia metforminą, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia więcej pacjentów otrzymujących

alogliptynę w dawce 25 mg (7,8%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące 7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (0,8%).

Tabela 3.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowejw grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg po 26 tygodniach leczenia w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo (FAS, LOCF)

 

Średnia wartość

Średnia

 

 

wyjściowa HbA1c

wartości

Średnia, skorygowana

 

(%) (SD)

HbA1c

o placebo, wartości

 

 

w stosunku do

HbA1c w stosunku do

 

 

wartości

wartości wyjściowej

 

 

wyjściowej

(%)(dwustronny, 95%

Badanie

 

(%)(SE)

przedział ufności)

Badanie alogliptyny w monoterapii z grupą kontrolną otrzymującą placebo

Alogliptyna w dawce

7,91

-0,59

-0,57*

25 mg raz na dobę (n=128)

(0,788)

(0,066)

(-0,80, -0,35)

Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej z grupą kontrolną otrzymującą placebo

Alogliptyna w dawce

7,93

-0,59

-0,48*

25 mg stosowana raz na

(0,799)

(0,054)

(-0,67, -0,30)

dobę z metforminą (n=203)

 

 

 

Alogliptyna w dawce

8,09

-0,52

-0,53*

25 mg stosowana raz na

(0,898)

(0,058)

(-0,73, -0,33)

dobę z pochodną

 

 

 

sulfonylomocznika

 

 

 

(n=197)

 

 

 

Alogliptyna w dawce 25 mg

8,01

-0,80

-0,61*

stosowana raz na dobę

(0,837)

(0,056)

(-0,80, -0,41)

z tiazolidynodionem +

 

 

 

metformina lub pochodną

 

 

 

sulfonylomocznika (n=195)

 

 

 

Alogliptyna w dawce

9,27

-0,71

-0,59*

25 mg stosowana raz na

(1,127)

(0,078)

(-0,80, -0,37)

dobę z insuliną +

 

 

 

metformina (n=126)

 

 

 

FAS = populacja objęta analizą statystyczną (ang. Full analysis set)

LOCF = ekstrapolacja ostatniej obserwacji (ang. Last observation carried forward)

Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych

* p<0,001 w porównaniu do placebo lub do placebo i leczenia skojarzonego

Tabela 4.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowej w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (PPS, LOCF)

 

Średnia

Średnia

Średnia,

 

wartość

wartości

skorygowana

 

wyjściowa

HbA1c

o leczenie, wartości

 

HbA1c (%)

w stosunku do

HbA1c w stosunku

 

(SD)

wartości

do wartości

 

 

wyjściowej

wyjściowej

 

 

(%)

(%)

 

 

(SE)

(jednostronny

Badanie

 

 

przedział ufności)

Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej

 

Alogliptyna w dawce 25 mg

 

 

 

stosowana raz na dobę

 

 

 

z metforminą

 

 

 

w porównaniu do pochodnej

 

 

 

sulfonylomocznika i metforminy

7,61

-0,76

-0,03

 

Zmiana po 52 tygodniach

(0,526)

(0,027)

(-nieskończoność, 0,059)

leczenia (n=382)

7,61

-0,72

-0,13*

 

Zmiana po 104 tygodniach

(0,526)

(0,037)

(-nieskończoność, 0,006)

leczenia (n=382)

 

 

 

Alogliptyna w dawce 25 mg

 

 

 

stosowana raz na dobę

 

 

 

z tiazolidynodionem i metforminą

 

 

 

w porównaniu do tiazolidynodionu

 

 

 

i metforminy

8,25

-0,89

-0,47*

Zmiana po 26 tygodniach

leczenia (n=303)

(0,820)

(0,042)

(-nieskończoność, -0,35)

Zmiana po 52 tygodniach

8,25

-0,70

-0,42*

leczenia (n=303)

(0,820)

(0,048)

(-nieskończoność, -0,28)

PPS = populacja zgodna z protokołem (ang. Per protocol set)

LOCF = ekstrapolacja ostatniej obserwacji (ang. Last observation carried forward) * Statystycznie wykazana „non-inferiority” i wyższość

Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Skuteczność i bezpieczeństwo zalecanych dawek alogliptyny w podgrupie pacjentów z cukrzycą typu 2. i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek/schyłkową niewydolnością nerek oceniano oddzielnie

w kontrolowanym placebo badaniu (59 pacjentów otrzymujących alogliptynę i 56 pacjentów otrzymujących placebo przez 6 miesięcy) i stwierdzono zgodność wyników z profilem uzyskanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

Skuteczność alogliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2. w wieku 65 lat lub starszych w zbiorczej analizie badań prowadzonych przez 26 tygodni z grupą kontrolną otrzymującą placebo była spójna z wynikami uzyskanymi u pacjentów w wieku poniżej 65 lat.

Ponadto, po 52 tygodniach leczenia alogliptyną w dawce 25 mg raz na dobę nastąpiła poprawa wartości HbA1c w porównaniu do wartości początkowej, która była podobna do wyników uzyskanych w grupie otrzymującej glipizyd (średnia dawka = 5,4 mg). Należy podkreślić, że chociaż w grupie otrzymującej alogliptynę i w grupie otrzymującej glipizyd zmiany wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do wartości początkowej były podobne, to jednak hipoglikemia

zdarzała się zauważalnie rzadziej u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (5,4%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących glipizyd (26,0%).

Kliniczne bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

W zbiorczej analizie danych pochodzących z 13 badań łączna częstość występowania zgonów spowodowanych chorobami układu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończongo zgonem była porównywalna u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg z kontrolną substancją czynną lub placebo.

Ponadto, przeprowadzono prospektywne randomizowane badanie bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego z oceną układu sercowo-naczyniowego z udziałem 5380 pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego w celu oceny działania alogliptyny w porównaniu z placebo (po dodaniu do standardowego leczenia) na główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. Major adverse cardiovascular events, MACE), włączając w to okres do pierwszego wystąpienia któregokolwiek zdarzenia obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgodnem oraz udar niezakończony zgonem u pacjentów, u których ostatnio (w ciągu od 15 do 90 dni) wystąpił ostry incydent wieńcowy. Na początku badania średnia wieku pacjentów wynosiła 61 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 9,2 roku, a średni poziom HbA1c – 8,0%.

Badanie wykazało, że alogliptyna nie zwiększa ryzyka MACE w porównaniu z placebo. [współczynnik ryzyka: 0,96; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,16]. MACE wystąpiły u 11,3% pacjentów przyjmujących alogliptynę w porównaniu do 11,8% pacjentów przyjmujących placebo.

Tabela 5. Główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe

(ang. MACE) zgłoszone w badaniu oceniającym wpływ produktu leczniczego na układ sercowo-naczyniowy

 

Liczba pacjentów (%)

 

Alogliptyna

Placebo

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

N=2,701

N=2,679

 

 

 

Pierwszorzędowy złożony punkt

 

 

końcowy [pierwsze zdarzenie

 

 

wystąpienia zgonu sercowo-

305 (11,3)

316 (11,8)

naczyniowego , zawału mięśnia

 

 

sercowego niezakończonego zgonem

 

 

oraz udaru niezakończonego zgonem]

 

 

Zgon sercowo-naczyniowy*

89 (3,3)

111 (4,1)

Zawał mięśnia sercowego

187 (6,9)

173 (6,5)

niezakończony zgonem

 

 

Udar niezakończony zgonem

29 (1,1)

32 (1,2)

*Ogółem grupa osób przyjmujących alogliptynę obejmowała

153 pacjentów (5,7%), natomiast grupa osób przyjmujących placebo obejmowała 173 pacjentów (6,5%), u których wystąpił zgon (śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny)

MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego (pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru niezakończonego zgonem oraz pilnej rewaskularyzacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej) wystąpiły u 703 pacjentów. W grupie pacjentów przyjmujących alogliptynę MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego wystąpiły u 12,7 % (344 pacjentów), w porównaniu z

grupą pacjentów przyjmujących placebo, w której zdarzenia te wystąpiły u 13,4% (359 pacjentów) [współczynnik ryzyka: 0,95; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,14].

Hipoglikemia

W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość występowania hipoglikemii była mniejsza u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg niż u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 3,6%, 4,6%, 12,9% i 6,2%). Większość hipoglikemii była lekka lub umiarkowana. Łączna liczba ciężkiej hipoglikemii była porównywalna u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg lub w dawce 12,5 mg i mniejsza niż u pacjentów leczonych kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 0,1%, 0,1%, 0,4% i 0,4%). W prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy, odsetek zgłoszonych zdarzeń wystąpienia hipoglikemii był podobny u pacjentów otrzymujących placebo (6,5%) i u pacjentów otrzymujących alogliptynę (6,7%) oprócz leczenia standardowego.

W badaniu klinicznym alogliptyny w monoterapii częstość występowania hipoglikemii była podobna do częstości w grupie otrzymującej placebo, oraz mniejsza niż w grupie otrzymującej placebo

w innym badaniu, w którym alogliptyna była lekiem wspomagającym leczenie pochodną sulfonylomocznika.

Większe odsetki przypadków hipoglikemii obserwowano w terapii trójlekowej z tiazolidynodionem i metforminą oraz w skojarzeniu z insuliną, podobnie jak obserwowano w przypadku innych inhibitorów DPP-4.

Uważa się, że pacjenci (≥ 65 lat) z cukrzycą typu 2. są bardziej podatni na hipoglikemię niż pacjenci w wieku poniżej 65 lat. W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość hipoglikemii u pacjentów w wieku 65 lat i starszych leczonych alogliptyną w dawce 25 mg (3,8%) była podobna w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat (3,6%).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Vipidia w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że farmakokinetyka alogliptyny jest podobna u zdrowych ochotników i u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Wchłanianie

Bezwzględna biodostępność alogliptyny wynosi w przybliżeniu 100%.

Podanie alogliptyny z bardzo tłustym posiłkiem nie zmieniało całkowitego i maksymalnego narażenia na alogliptynę. W związku z tym produkt Vipidia można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny, maksymalnie wynoszącej do 800 mg, alogliptyna szybko się wchłaniała, osiągając maksymalne stężenia w osoczu po upływie

1 do 2 godzin (mediana Tmax) po podaniu.

Po podaniu wielokrotnym zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2. nie obserwowano klinicznie istotnych kumulacji leku.

Całkowite i maksymalne narażenie na alogliptynę wzrastało proporcjonalnie po podaniu pojedynczej dawki od 6,25 mg do maksymalnie 100 mg alogliptyny (w tym w zakresie dawek terapeutycznych). Współczynnik międzyosobniczej zmienności wartości AUC alogliptyny był mały (17%).

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny wynoszącej 12,5 mg objętość dystrybucji podczas fazy końcowej wynosiła 417 l, wskazując na dobrą dystrybucję leku w tkankach.

Alogliptyna wiąże się w 20-30% z białkami osocza.

Metabolizm

Alogliptyna nie podlega znacznemu metabolizmowi, 60-70 % dawki jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu.

Po doustnym podaniu alogliptyny [14C] wykryto dwa mniej istotne metabolity, alogliptynę N-demetylowaną (M-I [< 1% związku macierzystego]) i alogliptynę N-acetylowaną (M-II [<6 % związku macierzystego]). M-I jest czynnym metabolitem i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4 podobnym do alogliptyny, natomiast M-II nie działa hamująco na DPP-4 ani inne enzymy DPP-pokrewne. Dane in vitro wskazują, że CYP2D6 i CYP3A4 przyczyniają się do ograniczonego metabolizmu alogliptyny.

Badania in vitro wykazują, że alogliptyna nie indukuje CYP1A2, CYP2B6 i CYP2C9, ani nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ani CYP3A4 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg.Badania in vitro wykazały, że alogliptyna łagodnie indukuje CYP3A4, jednak w badaniach in vivo nie wykazano działania alogliptyny indukującego CYP3A4.

W badaniach in vitro alogliptyna nie hamowała następujących transporterów nerkowych: OAT1, OAT3 i OCT2.

Alogliptyna istnieje głównie jako enancjomer (R) (> 99%) i podlega niewielkiej lub nie podlega konwersji in vivo do enancjomeru (S). Enancjomer (S) nie jest wykrywany po podaniu dawek terapeutycznych.

Eliminacja

Średni okres półtrwania (T1/2) alogliptyny w fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 21 godzin.

Po doustnym podaniu dawki [14C] alogliptyny 76% całkowitej radioaktywności zostało wydalone z moczem, a 13% odzyskano z kału.

Średnia wartość klirensu nerkowego alogliptyny (170 ml/min) była większa niż średnia szacunkowa wartość współczynnika przesączania kłębuszkowego (około 120 ml/min), sugerując częściowo aktywne wydalanie przez nerki.

Zależność od czasu

Całkowite narażenie (AUC(0-inf)) na alogliptynę po podaniu pojedynczej dawki było podobne do narażenia na alogliptynę w czasie pomiędzy podaniem pojedynczych dawek (AUC(0-24)) po 6 dniach dawkowania leku raz na dobę. Wskazuje to na brak zależności kinetyki alogliptyny po podaniu wielokrotnym od czasu.

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Pojedynczą dawkę 50 mg alogliptyny podano 4 grupom pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia [(klirens kreatyniny (ang. CrCl) według Cockcrofta-Gaulta)]:

łagodnymi (CrCl = > 50 do ≤ 80 ml/min), umiarkowanymi (CrCl = ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), ciężkimi (CrCl = <30 ml/min) i ze schyłkową niewydolnością nerek wymagającymi hemodializy.

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek obserwowano około 1,7-krotne zwiększenie wartości AUC alogliptyny. Nie jest jednak konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ wartości AUC dystrybucji alogliptyny u tych pacjentów mieściły się w tym samym zakresie, co wartości u pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializowania obserwowano zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na alogliptynę odpowiednio około 2- i 4-krotne. (Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek byli poddawani hemodializie niezwłocznie po podaniu dawki alogliptyny. Na podstawie średniego stężenia w dializacie około 7% leku usuwano podczas hemodializy trwającej

3 godziny.). Z tego względu w celu utrzymania narażenia ogólnoustrojowego na alogliptynę podobnego do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek należy stosować mniejsze dawki alogliptyny u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Całkowite narażenie na alogliptynę było o około 10% mniejsze, a maksymalne narażenie było o około 8% mniejsze u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych pacjentów z grupy kontrolnej. Wielkość takich zmniejszeń nie jest uważana za klinicznie istotną. Z tego względu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Nie prowadzono badań alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh, patrz punkt 4.2).

Wiek, płeć, rasa, masa ciała

Wiek (65-81 lat), płeć, rasa (biała, czarna i azjatycka) oraz masa ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny. Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono farmakokinetyki alogliptyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa i badań toksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Największa dawka, po ktorej nie stwierdza się działań niepożądanych (ang. No-observed-adverse- effect level, NOAEL) w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów, trwających odpowiednio przez 26 i 39 tygodni, wykazała margines bezpieczeństwa stanowiący w przybliżeniu odpowiednio 147-krotność i 227-krotność ekspozycji na alogliptynę u człowieka, po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg.

Standardowe testy in vitro i in vivo w badaniach toksyczności nie wykazały genotoksyczności alogliptyny.

Alogliptyna nie działała rakotwórczo w trwających 2 lata badaniach rakotwórczości na szczurach i na myszach. Minimalną lub łagodną prostą przemijającą hiperplazję komórek nabłonka przejściowego obserwowano w pęcherzu moczowym samców szczurów po podaniu najmniejszej stosowanej dawki

(27-krotność narażenia u człowieka) bez ustalenia wyraźnego NOEL (stężenie niepowodujące widocznych działań niepożądanych).

Nie obserwowano niepożądanego działania alogliptyny na płodność, rozród lub początkowy rozwój zarodków u szczurów w zakresie do ekspozycji ogólnoustrojowej znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki. Pomimo, że nie zaobserwowano wpływu na płodność, to jednak zauważono statystyczne zwiększenie liczby nieprawidłowego nasienia u samców w przypadku ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki.

U samic szczurów występuje przenikanie alogliptyny przez łożysko.

Alogliptyna nie działała teratogennie u szczurów i królików przy ekspozycji ogólnoustrojowej w stężeniu niepowodującym działań niepożądanych (ang. NOAEL) znacznie powyżej ekspozycji

u ludzi po podaniu im zalecanej dawki. Alogliptyna w większych dawkach nie była teratogenna, ale działała toksycznie na samice i powodowała opóźnienie kostnienia kości lub jego brak i zmniejszenie masy ciała płodów.

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów ekspozycje znacznie większe od ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki nie powodowały uszkodzenia rozwijającego się zarodka ani nie wpływały na wzrost i rozwój potomstwa. Większe dawki alogliptyny powodowały zmniejszenie masy ciała potomstwa i wywierały pewien wpływ na rozwój, który uważano za wtórny w odniesieniu do zmniejszonej masy ciała.

Badania na samicach szczurów podczas laktacji wskazują, że alogliptyna przenika do mleka.

Nie obserwowano wpływu alogliptyny na młode szczury po podawaniu wielokrotnym przez 4 i 8 tygodni.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Mannitol

Celuloza mikrokrystaliczna

Hydroksypropyloceluloza

Kroskarmeloza sodowa

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Makrogol 8000

Tusz drukarski

Szelak

Żelaza tlenek czarny (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z polichlorotrifluoroetylenu (ang. PCTFE)/polichlorku winylu (PCW) i górnej folii aluminiowej. Opakowanie zawiera 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 lub 100 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Dania

8. NUMER(Y) POZWOLENIA(-Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/13/844/019-027, 030

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19 września 2013

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę