Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

ViraferonPeg (peginterferon alfa-2b) – Charakterystyka produktu leczniczego - L03AB10

Updated on site: 10-Oct-2017

Nazwa lekarstwaViraferonPeg
Kod ATCL03AB10
Substancjapeginterferon alfa-2b
ProducentMerck Sharp

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

ViraferonPeg 50 mikrogramów proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ViraferonPeg 80 mikrogramów proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ViraferonPeg 100 mikrogramów proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ViraferonPeg 120 mikrogramów proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ViraferonPeg 150 mikrogramów proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

ViraferonPeg 50 mikrogramów proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 50 mikrogramów peginterferonu alfa-2b w przeliczeniu na białko.

Z każdej fiolki otrzymuje się 50 mikrogramów/0,5 ml peginterferonu alfa-2b po rozpuszczeniu zgodnie z podanymi zaleceniami.

ViraferonPeg 80 mikrogramów proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 80 mikrogramów peginterferonu alfa-2b w przeliczeniu na białko.

Z każdej fiolki otrzymuje się 80 mikrogramów/0,5 ml peginterferonu alfa-2b po rozpuszczeniu zgodnie z podanymi zaleceniami.

ViraferonPeg 100 mikrogramów proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 100 mikrogramów peginterferonu alfa-2b w przeliczeniu na białko.

Z każdej fiolki otrzymuje się 100 mikrogramów/0,5 ml peginterferonu alfa-2b po rozpuszczeniu zgodnie z podanymi zaleceniami.

ViraferonPeg 120 mikrogramów proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 120 mikrogramów peginterferonu alfa-2b w przeliczeniu na białko.

Z każdej fiolki otrzymuje się 120 mikrogramów/0,5 ml peginterferonu alfa-2b po rozpuszczeniu zgodnie z podanymi zaleceniami.

ViraferonPeg 150 mikrogramów proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 150 mikrogramów peginterferonu alfa-2b w przeliczeniu na białko.

Z każdej fiolki otrzymuje się 150 mikrogramów/0,5 ml peginterferonu alfa-2b po rozpuszczeniu zgodnie z podanymi zaleceniami.

Substancją czynną jest rekombinowany interferon alfa-2b* połączony kowalencyjnie z glikolem monometoksypolietylenowym. Siły działania tego związku nie należy porównywać z innymi pegylowanymi lub niepegylowanymi białkami z tej samej grupy terapeutycznej (patrz punkt 5.1). *wytwarzany z zastosowaniem techniki rDNA przez szczep E. coli, do którego włączono metodą rekombinacji genetycznej plazmid zawierający gen interferonu alfa-2b pochodzący z ludzkich leukocytów.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda fiolka zawiera 40 mg sacharozy w 0,5 ml.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Biały proszek.

Przejrzysty i bezbarwny rozpuszczalnik.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Dorośli (terapia trójlekowa)

ViraferonPeg, w skojarzeniu z rybawiryną i boceprewirem (terapia trójlekowa), jest wskazany

w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (WZW C), wywołanego zakażeniem wirusem genotypu 1, u pacjentów dorosłych (w wieku 18 lat i powyżej) z wyrównaną chorobą wątroby wcześniej nieleczonych lub po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia (patrz punkt 5.1).

Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego produktem ViraferonPeg z rybawiryną i boceprewirem należy zapoznać się z Charakterystykami Produktu Leczniczego (ChPL) rybawiryny i boceprewiru.

Dorośli (terapia dwulekowa i monoterapia)

ViraferonPeg jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów (w wieku 18 lat i powyżej)

z przewlekłym, wirusowym zapaleniem wątroby typu C, u których stwierdza się RNA wirusa HCV (HCV-RNA), w tym pacjentów z wyrównaną marskością wątroby i (lub) współistniejącym zakażeniem wirusem HIV z klinicznie stabilną postacią choroby (patrz punkt 4.4).

ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną (terapia dwulekowa) jest wskazany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C u dorosłych wcześniej nieleczonych pacjentów, w tym u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem HIV z klinicznie stabilną postacią choroby oraz dorosłych pacjentów, u których niepowodzeniem zakończyło się poprzednio stosowane leczenie skojarzone interferonem alfa (pegylowanym lub niepegylowanym) z rybawiryną lub leczenie interferonem alfa w monoterapii (patrz punkt 5.1).

Monoterapia interferonem, w tym produktem ViraferonPeg, jest wskazana głównie w przypadku nietolerancji rybawiryny lub przeciwwskazań do jej stosowania.

Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego produktem ViraferonPeg i rybawiryną należy zapoznać się z ChPL rybawiryny.

Dzieci i młodzież (terapia dwulekowa)

ViraferonPeg jest wskazany, w schemacie leczenia skojarzonego z rybawiryną w leczeniu dzieci

w wieku 3 lat i powyżej oraz młodzieży, chorych na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C wcześniej nieleczonych, bez cech dekompensacji czynności wątroby i ze stwierdzonym HCV-RNA.

Podejmując decyzję o nieodraczaniu leczenia do chwili osiągnięcia wieku dorosłego, należy wziąć pod uwagę, że leczenie skojarzone powodowało zahamowanie wzrostu, co u niektórych pacjentów może być nieodwracalne. Decyzję o rozpoczęciu leczenia należy podejmować w każdym przypadku indywidualnie (patrz punkt 4.4).

Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego produktem ViraferonPeg i rybawiryną, należy zapoznać się z ChPL rybawiryny w postaci kapsułek lub roztworu doustnego.

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczynane i kontrolowane tylko przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C.

Dawkowanie

ViraferonPeg należy podawać raz w tygodniu, podskórnie. Dawkowanie u dorosłych zależy od tego, czy stosuje się leczenie skojarzone (terapia dwulekowa lub trójlekowa), czy monoterapię.

Leczenie skojarzone produktem ViraferonPeg (terapia dwulekowa lub trójlekowa)

Terapia dwulekowa (ViraferonPeg z rybawiryną): przeznaczona dla wszystkich pacjentów dorosłych i dzieci w wieku 3 lat i powyżej.

Terapia trójlekowa (ViraferonPeg z rybawiryną i boceprewirem): przeznaczona dla wszystkich pacjentów dorosłych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym zakażeniem wirusem genotypu 1.

Dorośli - dawkowanie

ViraferonPeg w dawce 1,5 mikrograma/kg mc./tydzień w skojarzeniu z rybawiryną w postaci kapsułek.

Pacjentom o różnej masie ciała można podać, w skojarzeniu z rybawiryną, zalecaną dawkę

1,5 g/kg mc. produktu ViraferonPeg, o różnej mocy, zgodnie z Tabelą 1. Rybawirynę w kapsułkach podaje się codziennie doustnie, z jedzeniem, w dwóch podzielonych dawkach (rano i wieczorem).

Tabela 1 Dawkowanie w leczeniu skojarzonym*

Masa

ViraferonPeg

Rybawiryna w postaci kapsułek

ciała (kg)

 

 

 

 

 

Moc produktu

Podawanie raz w

Całkowita dawka

Liczba kapsułek

 

ViraferonPeg

tygodniu

dobowa

(200 mg)

 

( g/0,5 ml)

(ml)

rybawiryny (mg)

 

< 40

0,5

4a

40-50

0,4

4a

51-64

0,5

4a

65-75

0,5

5b

76-80

0,5

5b

81-85

0,5

6c

86-105

0,5

6c

> 105

0,5

7d

a:2 rano, 2 wieczorem

b:2 rano, 3 wieczorem

c:3 rano, 3 wieczorem

d:3 rano, 4 wieczorem

* Szczegółowe informacje dotyczące dawkowania boceprewiru w terapii trójlekowej znajdują się w ChPL boceprewiru.

Dorośli - czas trwania leczenia - pacjenci wcześniej nieleczeni

Terapia trójlekowa: Patrz ChPL boceprewiru.

Terapia dwulekowa: Przewidywalność trwałej odpowiedzi wirusologicznej - w grupie pacjentów zakażonych wirusem HCV o genotypie 1, u których nie uzyskano niewykrywalnego miana HCV-RNA lub nie wystąpiła odpowiedź wirusologiczna w 4. lub 12. tygodniu leczenia, jest bardzo małe prawdopodobieństwo uzyskania trwałej odpowiedzi wirusologicznej i należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz także punkt 5.1).

Genotyp 1:

-U pacjentów, u których w 12 tygodniu leczenia brak oznaczalnego HCV-RNA, należy kontynuować leczenie przez dalsze dziewięć miesięcy (tj. łącznie 48 tygodni).

-Pacjentów, u których po 12 tygodniach leczenia będzie oznaczalne HCV-RNA, ale wystąpi zmniejszenie HCV-RNA o ≥ 2 log w porównaniu z wartością początkową, należy poddać ponownej ocenie w 24. tygodniu leczenia. U pacjenta, u którego w tym punkcie czasowym HCV-RNA będzie nieoznaczalne, należy zastosować pełen kurs leczenia (tj. w sumie 48 tygodni). Natomiast, jeżeli w 24. tygodniu leczenia HCV-RNA będzie w dalszym ciągu wykrywalne, należy rozważyć przerwanie leczenia.

-W podgrupie pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1 i niskim mianie wirusa

( 600 000 j.m./ml), u których w 4. tygodniu leczenia wynik oznaczenia HCV-RNA jest ujemny i którzy mają ujemny wynik oznaczenia HCV-RNA w 24. tygodniu, leczenie można przerwać po 24 tygodniach terapii lub przedłużyć o kolejne 24 tygodnie (tj. całkowity czas terapii wyniesie 48 tygodni). Jednakże, leczenie trwające 24 tygodnie może być związane z większym ryzykiem nawrotu choroby niż leczenie trwające 48 tygodni (patrz punkt 5.1).

Genotypy 2 lub 3:

Zaleca się, aby pacjentów leczyć terapią dwulekową przez 24 tygodnie, z wyjątkiem pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem HCV i HIV, których należy leczyć przez 48 tygodni.

Genotyp 4:

Uważa się, że pacjentów z wirusem o genotypie 4 jest trudniej leczyć, a ograniczone dane (n=66) wskazują, że czas leczenia jest porównywalny z czasem leczenia terapią dwulekową pacjentów o genotypie 1.

Dorośli - czas trwania leczenia – jednoczesne zakażenie wirusem HCV i HIV

Terapia dwulekowa: Zalecany czas trwania leczenia pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem HCV i HIV wynosi 48 tygodni w terapii dwulekowej, niezależnie od genotypu.

Przewidywalność uzyskania lub braku odpowiedzi wirusologicznej w przypadku jednoczesnego zakażenia wirusem HCV i HIV - wykazano, że czynnikiem rokowniczym dla uzyskania trwałej odpowiedzi jest wczesna odpowiedź wirusologiczna do 12. tygodnia definiowana jako dwukrotne zmniejszenie miana wirusa w skali logarytmicznej (2 log) lub niewykrywalne ilości HCV-RNA. Ujemna przewidywalna wartość dla uzyskania trwałej odpowiedzi u pacjentów z współistniejącym zakażeniem wirusem HCV i HIV leczonych produktem ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną wynosiła 99% (67/68; Badanie 1) (patrz punkt 5.1). Dodatnia przewidywalna wartość obserwowana u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem HCV i HIV, otrzymujących terapię dwulekową, wynosiła 50% (52/104; Badanie 1).

Dorośli - czas trwania leczenia – ponowne leczenie

Terapia trójlekowa: Patrz ChPL boceprewiru.

Terapia dwulekowa: Przewidywalność trwałej odpowiedzi wirusologicznej - wszyscy pacjenci bez względu na genotyp, u których w 12. tygodniu leczenia miano HCV-RNA w surowicy jest poniżej granicy oznaczalności, powinni otrzymać terapię dwulekową: 48-tygodniową. U pacjentów

z nawrotem choroby (np. HCV-RNA poniżej granicy oznaczalności) w 12. tygodniu leczenia, jest mało prawdopodobne uzyskanie trwałej odpowiedzi wirusologicznej po 48 tygodniach terapii (patrz także punkt 5.1).

Nie badano terapii skojarzonej pegylowanym interferonem alfa-2b i rybawiryną, stosowanej powtórnie, dłużej niż 48 tygodni, u pacjentów z genotypem 1, u których nie uzyskano odpowiedzi wirusologicznej.

Dzieci i młodzież (wyłącznie terapia dwulekowa) - dawkowanie

Dawkowanie u dzieci w wieku 3 lat i powyżej oraz młodzieży jest uzależnione od powierzchni ciała dla produktu leczniczego ViraferonPeg oraz od masy ciała dla rybawiryny. Zalecana dawka produktu ViraferonPeg wynosi 60 μg/m2 pc./tydzień podskórnie w skojarzeniu z rybawiryną 15 mg/kg mc./dobę doustnie w dwóch dawkach podzielonych podawanych z posiłkiem (rano i wieczorem).

Dzieci i młodzież (wyłącznie terapia dwulekowa) - czas trwania leczenia

Genotyp 1

Zalecany czas trwania leczenia terapią dwulekową wynosi jeden rok. Poprzez ekstrapolację danych klinicznych dotyczących leczenia skojarzonego z zastosowaniem standardowego interferonu u dzieci i młodzieży (ujemna wartość prognostyczna 96% dla interferonu alfa-2b

i rybawiryny) określono, że u pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi wirusologicznej po upływie 12 tygodni leczenia, jest bardzo małe prawdopodobieństwo uzyskania trwałej odpowiedzi wirusologicznej. Dlatego zaleca się, aby u dzieci i młodzieży otrzymujących ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną odstawić leczenie, jeżeli w 12. tygodniu wartość

HCV-RNA spadnie o < 2 log10 w porównaniu z wartością przed leczeniem bądź w przypadku wykrycia HCV-RNA w 24. tygodniu leczenia.

Genotyp 2 lub 3

Zalecany czas trwania leczenia terapią dwulekową wynosi 24 tygodnie.

Genotyp 4

W badaniu klinicznym leczenia skojarzonego produktem ViraferonPeg z rybawiryną leczono tylko 5 osób z grupy dzieci i młodzieży z genotypem 4. Zalecany czas trwania leczenia terapią dwulekową wynosi jeden rok. Zaleca się, aby u dzieci i młodzieży otrzymujących ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną należy przerwać leczenie, jeżeli w 12. tygodniu wartość HCV-RNA spadnie o < 2 log10 w porównaniu z wartością przed leczeniem bądź w przypadku wykrycia HCV-RNA w 24. tygodniu leczenia.

Monoterapia produktem ViraferonPeg – dorośli Dawkowanie

W monoterapii ViraferonPeg podaje się w dawce 0,5 lub 1,0 µg/kg mc./tydzień. Najmniejszą dostępną mocą produktu ViraferonPeg jest 50 g/0,5 ml. Dlatego pacjentom, którym zalecono dawkę 0,5 g/kg mc./tydzień, należy podać objętość zawierającą przepisaną dawkę zgodnie z Tabelą 2. Stosując

1,0 g/kg mc./tydzień należy podobnie dostosować objętości lub można użyć innej mocy tak, jak podano w Tabeli 2. Monoterapii produktem ViraferonPeg nie badano u pacjentów

ze współistniejącym zakażeniem wirusem HCV i HIV.

Tabela 2 Dawkowanie w monoterapii

 

0,5 g/kg mc.

1,0 g/kg mc.

 

 

 

 

 

Masa ciała

Moc produktu

Podawanie raz w

Moc produktu

Podawanie raz w

(kg)

ViraferonPeg

tygodniu

Viraferon Peg

tygodniu

 

( g/0,5 ml)

(ml)

( g/0,5 ml)

(ml)

30-35

50*

0,15

0,2

 

 

 

 

 

36-45

0,2

0,4

 

 

 

 

 

46-56

0,25

0,5

 

 

 

 

 

57-72

0,2

0,4

 

 

 

 

 

73-88

0,4

0,5

 

 

 

 

 

89-106

0,5

0,5

 

 

 

 

 

107-120**

0,4

0,5

 

 

 

 

 

Minimalna objętość, którą można podać wstrzykiwaczem, to 0,2 ml. * Należy stosować fiolki.

**U pacjentów o masie ciała ponad 120 kg dawkę produktu ViraferonPeg należy wyliczyć na podstawie indywidualnej masy ciała. Może to wymagać połączenia produktów zawierających ViraferonPeg w różnych dawkach i o różnej objętości.

Czas trwania leczenia

U pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź wirusologiczna w 12. tygodniu, należy kontynuować leczenie przez okres co najmniej trzech kolejnych miesięcy (tj. łącznie 6 miesięcy). Decyzję o przedłużeniu leczenia do jednego roku należy podjąć w oparciu o inne czynniki prognostyczne (np. genotyp, wiek > 40 lat, płeć męska, zwłóknienie mostkowe).

Modyfikacja dawkowania u wszystkich pacjentów (monoterapia i terapia skojarzona)

W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych lub nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych w trakcie leczenia produktem ViraferonPeg w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym, należy modyfikować dawki produktu ViraferonPeg i (lub) rybawiryny do czasu zmniejszenia się działań niepożądanych. Nie zaleca się zmniejszania dawki boceprewiru. Nie wolno podawać boceprewiru bez produktu ViraferonPeg i rybawiryny.

Należy podawać dawkę produktu ViraferonPeg i rybawiryny, która jest jak najbardziej zgodna z zalecaną dawką standardową, ponieważ stosowanie się do zalecanego schematu może mieć duże znaczenie dla wyniku leczenia. Zasady modyfikacji dawkowania opracowano na podstawie badań klinicznych dotyczących modyfikacji dawkowania.

Zasady zmniejszania dawki w leczeniu skojarzonym

Tabela 2a Zasady modyfikowania dawkowania w leczeniu skojarzonym na podstawie wyników badań laboratoryjnych

Parametry

Zmniejszyć tylko

Zmniejszyć tylko

Przerwać leczenie

laboratoryjne

dobową dawkę

dawkę produktu

skojarzone, jeśli:

 

rybawiryny (patrz

ViraferonPeg (patrz

 

 

odnośnik 1), jeśli:

odnośnik 2), jeśli:

 

Hemoglobina

≥ 8,5 g/dl, i < 10 g/dl

-

< 8,5 g/dl

Dorośli: hemoglobina u

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny o ≥ 2 g/dl w

< 12 g/dl po 4

pacjentów ze stabilną

ciągu dowolnego 4-tygodniowego okresu w

tygodniach od

chorobą serca w

trakcie trwania leczenia (stałe zmniejszenie

zmniejszenia dawki

wywiadzie

dawki)

 

Dzieci i młodzież: nie

 

 

 

dotyczy

 

 

 

Leukocyty

-

≥ 1,0 x 109/l, i

< 1,0 x 109/l

 

 

< 1,5 x 109/l

 

Neutrofile

-

≥ 0,5 x 109/l, i

< 0,5 x 109/l

 

 

< 0,75 x 109/l

 

Płytki krwi

-

≥ 25 x 109/l

< 25 x 109/l (dorośli)

 

 

i < 50 x 109/l (dorośli)

< 50 x 109/l (dzieci i

 

 

≥ 50 x 109/l

młodzież)

 

 

i < 70 x 109/l (dzieci

 

 

 

i młodzież)

 

Bilirubina związana

-

-

2,5 x GGN*

Bilirubina wolna

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl

 

 

 

(przez > 4 tygodnie)

Kreatynina surowicy

-

-

> 2,0 mg/dl

Klirens kreatyniny

-

-

Należy przerwać

 

 

 

leczenie rybawiryną,

 

 

 

jeśli klirens kreatyniny

 

 

 

< 50 ml/minutę

Aminotransferaza

-

-

2 x wartość

alaninowa (AlAT)

 

 

początkowa i

lub

 

 

> 10 x GGN*

 

 

 

Aminotransferaza

 

 

2 x wartość

asparaginianowa

 

 

początkowa i

(AspAT)

 

 

> 10 x GGN*

*Górna granica normy

Odnośnik 1. U pacjentów dorosłych dawka rybawiryny zostanie pierwszy raz zmniejszona

o 200 mg/dobę (z wyjątkiem pacjentów otrzymujących produkt w dawce 1400 mg; w takim przypadku zmniejszenie dawki powinno wynosić o 400 mg/dobę). W razie konieczności dawka rybawiryny może być zmniejszona po raz drugi o kolejne

200 mg/dobę. Pacjenci, u których dawka rybawiryny zostanie zmniejszona do 600 mg na dobę, otrzymują jedną kapsułkę 200 mg rano i dwie kapsułki 200 mg wieczorem.

U dzieci i młodzieży dawkę rybawiryny najpierw zmniejsza się do 12 mg/kg mc./dobę, a następnie do 8 mg/kg mc./dobę.

Odnośnik 2. U pacjentów dorosłych dawka produktu ViraferonPeg zostanie pierwszy raz zmniejszona do 1 µg/kg mc./tydzień. W razie konieczności dawka produktu ViraferonPeg może być po raz drugi zmniejszona do 0,5 µg/kg mc./tydzień. U pacjentów stosujących ViraferonPeg w monoterapii: w celu zmniejszenia dawki należy zapoznać się z punktem Zasady zmniejszania dawkowania produktu ViraferonPeg w monoterapii.

U dzieci i młodzieży dawkę produktu ViraferonPeg najpierw zmniejsza się do 40 µg/m2 pc./tydzień, a następnie do 20 µg/m2 pc./tydzień.

Zmniejszenie dawki produktu ViraferonPeg u dorosłych można osiągnąć przez zmniejszenie przepisanej objętości lub przez zastosowanie produktu o mniejszej mocy, jak przedstawiono

w Tabeli 2b. Zmniejszenie dawki produktu ViraferonPeg u dzieci i młodzieży jest osiągane przez modyfikowanie zalecanej dawki w dwustopniowym procesie, rozpoczynając od 60 µg/m2 pc./tydzień, do 40 µg/m2 pc./tydzień, a następnie do 20 µg/m2 pc./tydzień, jeśli to konieczne.

Tabela 2b Dwustopniowe zmniejszenie dawki produktu ViraferonPeg w leczeniu skojarzonym u dorosłych

Pierwsze zmniejszenie dawki produktu

 

Drugie zmniejszenie dawki produktu ViraferonPeg

ViraferonPeg do 1 µg/kg mc.

 

do 0,5 µg/kg mc.

 

 

 

Moc

Podawana

 

Podawana

 

Moc

Podawana

Podawana

Masa

dawka

 

objętość

Masa

dawka

objętość

produktu

 

produktu

ciała

produktu

 

produktu

ciała

produktu

produktu

ViraferonPeg

 

ViraferonPeg

(kg)

ViraferonPeg

 

ViraferonPeg

(kg)

ViraferonPeg

ViraferonPeg

(µg/0,5 ml)

 

(µg/0,5 ml)

 

(µg)

 

(ml)

 

(µg)

(ml)

 

 

 

 

 

< 40

 

0,35

< 40

0,2

40-50

 

0,2

40-50

0,25

51-64

 

0,35

51-64

0,2

65-75

 

0,35

65-75

0,35

76-85

 

0,5

76-85

0,2

86-

 

0,4

86-

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

> 105

 

0,35

> 105

0,4

Zasady zmniejszania dawkowania produktu ViraferonPeg w monoterapii u dorosłych

Zasady modyfikowania dawkowania u dorosłych pacjentów stosujących ViraferonPeg w monoterapii przedstawiono w Tabeli 3a.

Tabela 3a Zasady modyfikowania dawkowania produktu ViraferonPeg w monoterapii u dorosłych pacjentów na podstawie wyników badań laboratoryjnych

Parametry laboratoryjne

Zmniejszyć do połowy dawkę

Przerwać leczenie produktem

 

produktu ViraferonPeg, jeśli:

ViraferonPeg, jeśli:

Neutrofile

≥ 0,5 x 109/l, i < 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

 

 

 

Płytki krwi

≥ 25 x 109/l, i < 50 x 109/l

< 25 x 109/l

 

 

 

U dorosłych pacjentów, którzy stosują ViraferonPeg w monoterapii w dawce wynoszącej 0,5 µg/kg masy ciała, zmniejszenie dawki można osiągnąć przez zmniejszenie zalecanej objętości roztworu o połowę w sposób przedstawiony w Tabeli 3b.

Tabela 3b Zmniejszenie dawki (0,25 g/kg) produktu ViraferonPeg przy schemacie podawania w monoterapii 0,5 g/kg mc. u dorosłych

Masa ciała

Moc produktu

Podawana dawka

Podawana objętość

(kg)

ViraferonPeg

produktu ViraferonPeg

produktu ViraferonPeg

 

( g/0,5 ml)

(µg)

(ml)

30-35

50*

0,08

36-45

50*

0,1

46-56

50*

0,13

57-72

80*

0,1

73-88

0,2

89-106

0,25

Masa ciała

Moc produktu

Podawana dawka

Podawana objętość

(kg)

ViraferonPeg

produktu ViraferonPeg

produktu ViraferonPeg

 

( g/0,5 ml)

(µg)

(ml)

107-120**

0,2

Minimalna objętość, którą można podać wstrzykiwaczem, to 0,2 ml. *Należy stosować fiolki.

**U pacjentów o masie ciała ponad 120 kg dawkę produktu ViraferonPeg należy wyliczyć na podstawie indywidualnej masy ciała. Może to wymagać połączenia produktów zawierających ViraferonPeg w różnych dawkach i o różnej objętości.

U dorosłych pacjentów, którzy stosują 1,0 g/kg mc. produktu ViraferonPeg w monoterapii, zmniejszenie dawki można osiągnąć przez zmniejszenie przepisanej objętości o połowę lub przez zastosowanie mniejszej mocy, jak przedstawiono w Tabeli 3c.

Tabela 3c Zmniejszenie dawki (0,5 g/kg) produktu ViraferonPeg przy schemacie podawania w monoterapii 1,0 g/kg mc. u dorosłych

Masa ciała

Moc produktu

Podawana dawka

Podawana objętość

(kg)

ViraferonPeg

produktu ViraferonPeg

produktu ViraferonPeg

 

( g/0,5 ml)

(µg)

(ml)

30-35

50*

0,15

 

 

 

 

36-45

0,20

 

 

 

 

46-56

0,25

 

 

 

 

57-72

0,2

 

 

 

 

73-88

0,4

 

 

 

 

89-106

0,5

 

 

 

 

> 107-120**

0,4

 

 

 

 

Minimalna objętość, którą można podać wstrzykiwaczem, to 0,2 ml. *Należy stosować fiolki.

**U pacjentów o masie ciała ponad 120 kg dawkę produktu ViraferonPeg należy wyliczyć na podstawie indywidualnej masy ciała. Może to wymagać połączenia produktów zawierających ViraferonPeg w różnych dawkach i o różnej objętości.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Monoterapia

U pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniem czynności nerek produkt ViraferonPeg należy stosować ostrożnie. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30- 50 ml/minutę) początkową dawkę produktu ViraferonPeg należy zmniejszyć o 25%. U pacjentów

z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/minutę) początkową dawkę produktu ViraferonPeg należy zmniejszyć o 50%. Nie ma dostępnych danych dotyczących podawania produktu ViraferonPeg u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/minutę (patrz punkt 5.2). Pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, w tym pacjentów poddawanych hemodializom, należy ściśle nadzorować. Jeśli czynność nerek w czasie stosowania produktu ViraferonPeg ulega pogorszeniu należy przerwać leczenie.

Leczenie skojarzone

U pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/minutę nie wolno stosować produktu ViraferonPeg

w skojarzeniu z rybawiryną (patrz ChPL rybawiryny). W przypadku podawania w terapii skojarzonej u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek należy ich ściśle monitorować ze względu na możliwość wystąpienia niedokrwistości.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie stosować produktu ViraferonPeg u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, gdyż nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w tej grupie pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

Brak wyraźnego wpływu wieku na farmakokinetykę produktu ViraferonPeg. Z danych uzyskanych u pacjentów w podeszłym wieku, którym jednorazowo podano produkt ViraferonPeg wynika, że nie ma konieczności zmiany dawkowania ze względu na wiek (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

ViraferonPeg można stosować w skojarzeniu z rybawiryną u dzieci w wieku 3 lat i powyżej.

Sposób podawania

ViraferonPeg należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Informacje dotyczące specjalnych środków ostrożności dotyczących usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania znajdują się w punkcie 6.6. Pacjent może samodzielnie wykonywać wstrzyknięcia produktu ViraferonPeg, jeśli lekarz prowadzący uzna, że jest to właściwe rozwiązanie. W razie potrzeby należy zapewnić nadzór medyczny.

4.3Przeciwwskazania

-Nadwrażliwość na substancję czynną, jakikolwiek interferon lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

-Ciężka choroba serca w wywiadzie, w tym niestabilna lub niepoddająca się leczeniu choroba serca w ciągu ostatnich sześciu miesięcy (patrz punkt 4.4).

-Ciężkie, wyniszczające choroby zasadnicze.

-Zapalenie wątroby o podłożu autoimmunologicznym lub inne choroby autoimmunologiczne w wywiadzie.

-Ciężkie zaburzenie czynności lub zdekompensowana marskość wątroby.

-Wcześniej stwierdzone choroby tarczycy nie poddające się leczeniu konwencjonalnymi metodami.

-Padaczka i (lub) zaburzenie czynności ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

-Pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem HCV i HIV z marskością wątroby i liczbą ≥ 6 punktów wg skali Child-Pugh.

-Skojarzone stosowanie produktu leczniczego ViraferonPeg z telbiwudyną.

Dzieci i młodzież

-Występujące obecnie lub w wywiadzie ciężkie zaburzenia psychiczne, szczególnie ciężka depresja, myśli samobójcze lub próby samobójcze.

Leczenie skojarzone

Patrz również ChPL rybawiryny i boceprewiru, jeśli ViraferonPeg stosuje się w leczeniu skojarzonym u pacjentów z przewlekłym, wirusowym zapaleniem wątroby typu C.

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenia psychiczne i zaburzenia czynności ośrodkowego układu nerwowego (OUN)

U niektórych pacjentów w czasie leczenia produktem ViraferonPeg, a nawet po jego zakończeniu, przede wszystkim w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia, obserwowano ciężkie objawy ze strony OUN, szczególnie depresję, myśli i próby samobójcze. Podczas leczenia interferonami alfa obserwowano inne objawy ze strony OUN, w tym agresywne zachowanie (czasami skierowane wobec innych, takie jak wyobrażenia zachowań zagrażających życiu ludzi), zaburzenia afektywne dwubiegunowe, mania, splątanie i zaburzenia stanu psychicznego. Zaleca się uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują jakiekolwiek objawy podmiotowe lub przedmiotowe zaburzeń psychicznych. Jeżeli wystąpią takie objawy niepożądane, lekarz prowadzący musi wziąć pod uwagę zagrożenie, jakie mogą one stanowić i rozważyć konieczność odpowiedniego postępowania leczniczego. Jeżeli objawy zaburzeń psychicznych utrzymują się lub nasilają lub stwierdzi się myśli samobójcze lub wyobrażenia zachowań zagrażających życiu ludzi, zaleca się przerwanie leczenia produktem ViraferonPeg. Pacjenta należy poddać leczeniu psychiatrycznemu, jeśli jest to konieczne.

Pacjenci z ciężkimi stanami psychicznymi występującymi aktualnie lub w wywiadzie

Jeśli stwierdzono konieczność leczenia peginterferonem alfa-2b u dorosłych pacjentów z ciężkimi stanami psychicznymi, występującymi aktualnie lub w wywiadzie, leczenie należy rozpocząć tylko po upewnieniu się, że wykonano właściwą indywidualną diagnostykę i wdrożono odpowiednie postępowanie medyczne tego stanu psychicznego.

- Stosowanie produktu ViraferonPeg u dzieci i młodzieży z występującymi aktualnie lub w wywiadzie ciężkimi stanami psychicznymi jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W czasie leczenia interferonem alfa-2b w skojarzeniu z rybawiryną i 6 miesięcy po jego zakończeniu myśli oraz próby samobójcze występowały częściej wśród dzieci i młodzieży niż wśród dorosłych (2,4% wobec 1%). Tak jak

u dorosłych, u dzieci i młodzieży stwierdzano inne psychiczne działania niepożądane (np. depresja, labilność emocjonalna i senność).

Pacjenci używający lub nadużywający substancji psychoaktywnych

U pacjentów zakażonych HCV, u których występują zaburzenia związane z nadużywaniem substancji psychoaktywnych (alkoholu, pochodnych konopi indyjskich, itp.), jest podwyższone ryzyko rozwoju nowych lub zaostrzenie już istniejących zaburzeń psychicznych podczas leczenia interferonem alfa. Jeśli u tych pacjentów zastosowanie interferonu alfa uzna się za konieczne, przed rozpoczęciem terapii należy określić, czy u pacjenta nie występują choroby psychiczne i uważnie ocenić możliwość używania innych substancji psychoaktywnych oraz wdrożyć odpowiednie postępowanie. W razie konieczności należy rozważyć wielodyscyplinarne podejście do problemu, uwzględniając w procesie oceny, leczenia i dalszej obserwacji pacjenta udział specjalisty z dziedziny zdrowia psychicznego lub specjalisty od uzależnień. W trakcie leczenia, a nawet po jego zakończeniu, pacjenta należy ściśle kontrolować. Jeśli wystąpią lub powrócą zaburzenia psychiczne lub związane z używaniem substancji psychoaktywnych, zaleca się wczesną interwencję.

Wzrost i rozwój (dzieci i młodzież)

W trakcie leczenia trwającego do 48 tygodni u pacjentów w wieku od 3 do 17 lat, często stwierdzano zmniejszenie masy ciała i zahamowanie wzrostu. Dostępne długoterminowe dane dotyczące dzieci leczonych pegylowanym interferonem w skojarzeniu z rybawiryną wskazują na istotne zahamowanie wzrostu. U trzydziestu dwóch procent (30/94) pacjentów po upływie 5 lat od zakończenia leczenia wykazano zmniejszenie wzrostu o ponad 15 percentyli w stosunku do wieku (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Indywidualna ocena stosunku korzyści do ryzyka u dzieci

Należy dokładnie rozważyć spodziewane korzyści z leczenia w świetle wyników dotyczących bezpieczeństwa zaobserwowanych w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Ważne jest, aby wziąć pod uwagę, że leczenie skojarzone indukowało zahamowanie wzrostu, powodujące u niektórych pacjentów niższy wzrost.

Zagrożenie to należy rozważyć w świetle cech choroby występującej u dziecka, takich jak objawy progresji choroby (szczególnie włóknienie), choroby współistniejące, które mogą mieć niekorzystny wpływ na postęp choroby (takie jak równoczesne zakażenie wirusem HIV),

a także czynniki prognostyczne odpowiedzi (genotyp HCV i miano wirusa).

Jeśli jest to tylko możliwe, dziecko należy leczyć po zakończeniu okresu pokwitania, aby zmniejszyć ryzyko zahamowania wzrostu. Mimo ograniczonej liczby danych, w trwającym 5 lat obserwacyjnym badaniu kontrolnym nie stwierdzono żadnych dowodów wskazujących na długotrwały wpływ na dojrzewanie płciowe.

Dosyć istotne otępienie i śpiączkę, w tym przypadki encefalopatii, obserwowano u niektórych pacjentów, zazwyczaj w podeszłym wieku, otrzymujących duże dawki i leczonych ze wskazań onkologicznych. Chociaż te objawy są zwykle przemijające, u niektórych pacjentów pełne ich ustąpienie nastąpiło w okresie do trzech tygodni. Bardzo rzadko, po podaniu dużych dawek interferonu alfa, występowały napady padaczkowe.

Wszyscy pacjenci w wybranych badaniach dotyczących przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C mieli wykonaną biopsję wątroby przed włączeniem do badania, jednakże w pewnych przypadkach (np. u pacjentów z genotypem 2 i 3), możliwe jest rozpoczęcie leczenia bez

histologicznego potwierdzenia. Należy poddać pod dyskusję aktualne wytyczne, aby ustalić, czy biopsja wątroby jest konieczna przed rozpoczęciem leczenia.

Ostra nadwrażliwość

Podczas leczenia interferonem alfa-2b rzadko obserwowano ostre reakcje nadwrażliwości (np. pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, anafilaksję). Jeżeli wystąpią takie reakcje podczas leczenia produktem ViraferonPeg, należy przerwać jego stosowanie i niezwłocznie wdrożyć odpowiednią terapię. Występowanie przemijających wysypek nie powoduje konieczności przerwania leczenia.

Układ sercowo-naczyniowy

Podobnie jak w przypadku leczenia interferonem alfa-2b, należy ściśle monitorować dorosłych pacjentów leczonych produktem ViraferonPeg z zastoinową niewydolnością serca lub zawałem serca w wywiadzie i (lub) wcześniejszymi lub aktualnie występującymi zaburzeniami rytmu. U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności serca zaleca się wykonywanie badań elektrokardiograficznych przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem ViraferonPeg. Zaburzenia rytmu serca (głównie nadkomorowe) poddają się zazwyczaj konwencjonalnemu leczeniu, ale może być konieczne zaprzestanie stosowania produktu ViraferonPeg. Nie ma dostępnych danych dotyczących dzieci i młodzieży z chorobą serca w wywiadzie.

Niewydolność wątroby

ViraferonPeg zwiększa ryzyko wystąpienia dekompensacji czynności wątroby i zgonu u pacjentów z marskością wątroby. Podobnie jak w przypadku innych interferonów, należy przerwać leczenie produktem ViraferonPeg u pacjentów, u których wartości wskaźników krzepnięcia zwiększą się, ponieważ może to wskazywać na dekompensację czynności wątroby. U pacjentów z marskością wątroby należy ściśle monitorować aktywność enzymów wątrobowych i wskaźniki czynności wątroby.

Gorączka

Gorączka może być związana z zespołem grypopodobnym opisywanym często podczas leczenia interferonem; należy wykluczyć inne przyczyny długotrwale utrzymującej się gorączki.

Nawodnienie

U pacjentów leczonych produktem ViraferonPeg należy utrzymywać odpowiednie nawodnienie, ponieważ u niektórych pacjentów leczonych interferonami alfa obserwowano niedociśnienie związane z utratą płynów. Może być konieczne uzupełnianie płynów.

Zmiany w płucach

U pacjentów leczonych interferonem alfa rzadko obserwowano nacieki w płucach, śródmiąższowe zapalenie płuc i zapalenie płuc prowadzące niekiedy do śmierci. U każdego pacjenta, u którego wystąpi gorączka, kaszel, duszność lub inne objawy ze strony układu oddechowego, należy wykonać zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej. Jeżeli zdjęcie uwidoczni nacieki w płucach lub istnieją dowody zaburzenia czynności płuc, pacjenta należy ściśle monitorować, a jeżeli jest to uzasadnione, leczenie interferonem alfa należy przerwać. Wydaje się, że natychmiastowe zaprzestanie podawania interferonu alfa i leczenie kortykosteroidami wiąże się z ustępowaniem objawów niepożądanych ze strony płuc.

Choroby autoimmunologiczne

Donoszono o powstawaniu autoprzeciwciał i rozwoju chorób z autoagresji podczas leczenia interferonami alfa. Pacjenci ze skłonnościami do rozwoju zaburzeń autoimmunologicznych mogą mieć zwiększone ryzyko ich rozwoju podczas leczenia interferonami alfa. Pacjentów z objawami podmiotowymi lub przedmiotowymi przypominającymi choroby autoimmunologiczne należy dokładnie ocenić, a współczynnik ryzyko-korzyść dalszego leczenia interferonem należy określić ponownie (patrz także punkt 4.4 Zmiany dotyczące tarczycy i punkt 4.8).

U pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C leczonych interferonem donoszono

o wystąpieniu przypadków zespołu Vogta-Koyanagiego-Harady (VKH). Zespół ten jest ziarniniakową chorobą o podłożu zapalnym z objawami dotyczącymi oczu, słuchu, opon mózgowych i skóry. Jeśli

istnieje podejrzenie wystąpienia zespołu VKH, należy odstawić leczenie przeciwwirusowe i rozważyć dalszą terapię kortykosteroidami (patrz punkt 4.8).

Zmiany w narządzie wzroku

Po leczeniu interferonami alfa rzadko opisywano występowanie chorób oczu, w tym krwotoki do siatkówki, wysiękowe zapalenie siatkówki, surowicze odwarstwienie siatkówki oraz zamknięcie tętnicy lub żyły siatkówki (patrz punkt 4.8). U wszystkich pacjentów należy wykonywać badanie oczu przed rozpoczęciem leczenia. U każdego pacjenta zgłaszającego objawy oczne, w tym utratę ostrości widzenia lub zawężenie pola widzenia, należy wykonać badanie okulistyczne. Zaleca się okresowe badanie wzroku w czasie leczenia produktem ViraferonPeg, szczególnie u pacjentów mających choroby związane z rozwojem retinopatii, takie jak: cukrzyca lub nadciśnienie. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem ViraferonPeg u pacjentów, u których pojawi się nowa lub nasili się istniejąca już choroba oczu.

Zmiany dotyczące tarczycy

U dorosłych pacjentów leczonych interferonem alfa z powodu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C niezbyt często występowały zaburzenia czynności tarczycy, zarówno jej niedoczynność, jak i nadczynność. U około 21% dzieci, którym podawano produkt ViraferonPeg

i rybawirynę stwierdzono zwiększenie stężenia hormonu stymulującego tarczycę - tyreotropiny (TSH, ang. thyroid stimulating hormone). U kolejnych około 2% stwierdzono przemijające zmniejszenie wartości stężenia poniżej dolnej granicy normy. Stężenie TSH należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia produktem ViraferonPeg i każdą wykrytą w tym czasie nieprawidłowość czynności tarczycy należy poddać standardowemu leczeniu. Jeśli u pacjenta w czasie leczenia wystąpią objawy wskazujące na możliwość zaburzeń czynności tarczycy, należy oznaczyć stężenia TSH. W przypadku zaburzeń czynności tarczycy można kontynuować leczenie produktem ViraferonPeg, jeżeli stężenia TSH można utrzymać w zakresie wartości prawidłowych za pomocą leku. Dzieci i młodzież należy badać co 3 miesiące w celu wykrycia zaburzeń czynności tarczycy (np. TSH).

Zaburzenia metabolizmu

Obserwowano hipertrójglicerydemię, czasami ciężką, lub jej nasilenie. Z tego powodu zaleca się monitorowanie stężenia lipidów.

Współistniejące zakażenie wirusem HCV i HIV

Toksyczność mitochondrialna oraz kwasica mleczanowa

U pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem HIV i poddawanych intensywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART, ang. Highly Active Anti-Retroviral Therapy) istnieje zwiększone ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej. Należy zachować szczególną ostrożność dołączając produkt ViraferonPeg i rybawirynę do terapii HAART (patrz ChPL rybawiryny).

Dekompensacja czynności wątroby u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem HCV i HIV z zaawansowaną marskością wątroby

U pacjentów zakażonych jednocześnie HCV i HIV z zaawansowaną marskością wątroby, poddawanych terapii HAART, może występować zwiększone ryzyko dekompensacji czynności wątroby i zgonu. Dołączenie samego interferonu alfa lub w skojarzeniu z rybawiryną może zwiększać to ryzyko w tej podgrupie pacjentów. Do innych czynników usposabiających, które mogą być związane

z wystąpieniem większego ryzyka dekompensacji czynności wątroby u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem HCV i HIV, należą leczenie dydanozyną oraz podwyższone wartości bilirubiny w surowicy krwi.

Pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem HCV i HIV, którzy jednocześnie otrzymują leczenie przeciwretrowirusowe (ARV) oraz przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby, należy dokładnie monitorować, oceniając stopień nasilenia niewydolności wątroby wg skali Child-Pugh. U pacjentów,

u których następuje wzrost dekompensacji czynności wątroby, należy natychmiast przerwać leczenie przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby i ponownie rozpocząć leczenie ARV.

Hematologiczne nieprawidłowości u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem HCV i HIV

U pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie peginterferonem alfa-2b i rybawiryną oraz HAART może istnieć zwiększone ryzyko wystąpienia nieprawidłowości hematologicznych (takich jak

neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość) w porównaniu z grupą pacjentów zakażonych tylko wirusem HCV. Pomimo że większość tych zaburzeń może być korygowana poprzez redukcję dawki, w tej grupie pacjentów należy dokładnie monitorować parametry hematologiczne (patrz punkt 4.2 oraz poniżej „Badania laboratoryjne” oraz punkt 4.8).

U pacjentów leczonych produktem ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną oraz zydowudyną istnieje zwiększone ryzyko rozwoju niedokrwistości. W związku z tym leczenie skojarzone produktem ViraferonPeg z rybawiryną oraz zydowudyną nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z małą liczbą limfocytów CD4+

U pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem HCV i HIV z liczbą limfocytów CD4+ mniejszą niż 200 komórek/μl dostępny jest ograniczony zasób danych o skuteczności i bezpieczeństwie leczenia (n = 25). Dlatego też w czasie leczenia pacjentów z małą liczbą limfocytów CD4+ konieczna jest szczególna ostrożność.

Należy odwołać się do ChPL odpowiedniego produktu leczniczego z grupy leków przeciwretrowirusowych, który ma być stosowany jednocześnie z terapią przeciw HCV w celu zdobycia dodatkowych informacji oraz porad na temat postępowania związanego z działaniem toksycznym każdego z leków oraz możliwością nakładania się z profilem toksyczności produktu ViraferonPeg

i rybawiryny.

Równoczesne zakażenie HCV i HBV

U pacjentów zakażonych równocześnie wirusami zapalenia wątroby typu B oraz typu C, leczonych interferonem, zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (niekiedy z poważnymi konsekwencjami). Częstość takich przypadków reaktywacji wydaje się być mała.

Przed rozpoczęciem leczenia zapalenia wątroby typu C z zastosowaniem interferonu, należy wykonać

u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe w kierunku zapalenia wątroby typu B; następnie pacjentów, u których równocześnie występuje zapalenie wątroby typu B oraz typu C, należy monitorować oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.

Zaburzenia zębów i przyzębia

U pacjentów otrzymujących produkt ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną obserwowano zaburzenia zębów i przyzębia. Mogą one prowadzić do utraty zębów. Ponadto, suchość w jamie ustnej może powodować uszkodzenie zębów i błony śluzowej jamy ustnej w czasie długotrwałego leczenia produktem ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną. Pacjenci powinni dokładnie myć zęby dwa razy na dobę i poddawać się regularnym badaniom stomatologicznym. Ponadto u niektórych pacjentów mogą wystąpić wymioty. Jeśli wystąpi taka reakcja, należy zalecić pacjentowi dokładne wypłukanie jamy ustnej po wymiotach.

Biorcy narządów

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu ViraferonPeg w monoterapii lub

w skojarzeniu z rybawiryną w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C u biorców wątroby lub innych narządów. Wstępne wyniki wskazują, że leczenie interferonem alfa może być związane ze zwiększeniem współczynnika odrzucenia przeszczepionej nerki. Obserwowano również odrzucenie przeszczepionej wątroby.

Inne

Ze względu na doniesienia, że interferon alfa zaostrza przebieg wcześniej istniejącej łuszczycy

i sarkoidozy, stosowanie produktu ViraferonPeg u pacjentów z łuszczycą lub sarkoidozą jest zalecane tylko wtedy, gdy możliwa korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Badania laboratoryjne

U każdego pacjenta przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest wykonywanie standardowych badań hematologicznych, badań chemicznych krwi i badań czynności tarczycy. Występujące przed rozpoczęciem leczenia produktem ViraferonPeg wartości początkowe, które można traktować jako akceptowane wartości graniczne, przedstawiono poniżej:

Płytki krwi

≥ 100 000/mm3

Neutrofile

≥ 1500/mm3

Stężenie TSH

musi pozostawać w granicach przyjętej normy

Badania laboratoryjne należy wykonać po upływie 2 i 4 tygodni leczenia, a następnie okresowo, gdy jest to uzasadnione klinicznie. Podczas leczenia należy okresowo oznaczać miano wirusa HCV-RNA (patrz punkt 4.2).

Długotrwała monoterapia podtrzymująca

W badaniu klinicznym wykazano, że peginterferon alfa-2b podawany w niskiej dawce (0,5 μg/kg/tydzień) jest nieskuteczny w długotrwałej monoterapii podtrzymującej (trwającej średnio 2,5 roku) stosowanej

w ramach zapobiegania progresji choroby u nieodpowiadających na leczenie pacjentów z wyrównaną marskością wątroby. W porównaniu z zaniechaniem leczenia nie obserwowano żadnego istotnego statystycznie wpływu na czas, jaki upłynął do momentu wystąpienia pierwszego zdarzenia klinicznego (dekompensacja czynności wątroby, rak wątrobowokomórkowy, zgon i (lub) przeszczep wątroby). Dlatego ViraferonPeg nie powinien być stosowany w długotrwałej monoterapii podtrzymującej.

Ważne informacje o niektórych składnikach produktu ViraferonPeg

Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 0,7 ml, co znaczy, że jest praktycznie „wolny od sodu”.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Telbiwudyna

Wyniki badania klinicznego, w którym oceniano leczenie skojarzone telbiwudyną w dawce wynoszącej 600 mg na dobę i pegylowanym interferonem alfa-2a, podawanym raz w tygodniu we wstrzyknięciach podskórnych, w dawce wynoszącej 180 mikrogramów, wskazują na to, że takie leczenie skojarzone wiąże się ze zwiększeniem ryzyka rozwoju neuropatii obwodowej. Mechanizm leżący u podłoża tego zjawiska jest nieznany (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5 ChPL telbiwudyny). Ponadto nie wykazano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności skojarzonego leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu B telbiwudyną i interferonami. Z tego względu stosowanie produktu leczniczego ViraferonPeg w skojarzeniu z telbiwudyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Metadon

U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C, otrzymujących metadon w stałej dawce podtrzymującej i wcześniej nieleczonych peginterferonem alfa-2b, podawanie podskórnie produktu ViraferonPeg w dawce 1,5 mikrograma/kg mc./tydzień przez 4 tygodnie spowodowało zwiększenie o około 15% (95% przedział ufności, 103-128%) wartości AUC R-metadonu. Kliniczne znaczenie tych danych nie jest znane, należy jednak obserwować, czy u pacjentów nie występują podmiotowe i przedmiotowe objawy nasilonego działania uspokajającego oraz depresja oddechowa. Szczególnie u pacjentów otrzymujących duże dawki metadonu należy rozważyć ryzyko wydłużenia odstępu QTC.

Wpływ peginterferonu alfa-2b na jednocześnie stosowane leki

W 3 klinicznych badaniach farmakologicznych z zastosowaniem dawki wielokrotnej, oceniano możliwe interakcje pomiędzy peginterferonem alfa-2b (ViraferonPeg) a substratami enzymów metabolicznych. W badaniach tych, wpływ schematów wielokrotnego podania peginterferonu alfa-2b (ViraferonPeg) badano u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C (1,5 μg/tydzień) oraz u zdrowych ochotników (1 μg/tydzień lub 3 μg/tydzień) (Tabela 4). Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy peginterferonem alfa-2b (ViraferonPeg),

a tolbutamidem, midazolamem oraz dapsonem; zatem nie jest wymagana modyfikacja dawki podczas jednoczesnego podawania peginterferonu alfa-2b (ViraferonPeg) z lekami metabolizowanymi przez CYP2C9, CYP3A4 i N-acetylotransferazę. Jednoczesne podawanie peginterferonu alfa-2b

(ViraferonPeg) z kofeiną lub dezypraminą w niewielkim stopniu zwiększało narażenie na kofeinę i dezypraminę. Podczas jednoczesnego podawania produktu leczniczego ViraferonPeg z lekami

metabolizowanymi przez CYP1A2 lub CYP2D6, jest mało prawdopodobne, aby stopień zmniejszenia aktywności cytochromu P 450 miał znaczenie kliniczne, z wyjątkiem leków o wąskim przedziale terapeutycznym (Tabela 5).

Tabela 4

Wpływ peginterferonu alfa-2b na jednocześnie stosowane leki

 

 

 

 

 

Stosunek średniej

 

 

 

 

geometrycznej (Stosunek

Jednocześnie

 

Dawka

Badana

z/bez peginterferonu alfa-2b)

stosowany lek

 

peginterferonu

populacja

AUC

Cmax

 

 

alfa-2b

 

(90% CI)

(90% CI)

Kofeina

 

1,5 µg/kg mc./tydzień

Pacjenci

1,39

1,02

(substrat CYP1A2)

(4 tygodnie)

z WZW C (N=22)

(1,27; 1,51)

(0,95; 1,09)

 

 

1 µg/kg mc./tydzień

Zdrowi ochotnicy

1,18

1,12

 

 

(4 tygodnie)

(N=24)

(1,07; 1,31)

(1,05; 1,19)

 

 

3 µg/kg mc./tydzień

Zdrowi ochotnicy

1,36

1,16

 

 

(2 tygodnie)

(N=13)

(1,25; 1,49)

(1,10; 1,24)

Tolbutamid

 

1,5 µg/kg mc./tydzień

Pacjenci

1,1#

NA

(substrat CYP2C9)

(4 tygodnie)

z WZW C (N=22)

(0,94; 1,28)

 

 

 

1 µg/kg mc./tydzień

Zdrowi ochotnicy

0,90#

NA

 

 

(4 tygodnie)

(N=24)

(0,81; 1,00)

 

 

 

3 µg/kg mc./tydzień

Zdrowi ochotnicy

0,95

0,99

 

 

(2 tygodnie)

(N=13)

(0,89; 1,01)

(0,92; 1,07)

Bromowodorek

 

1,5 µg/kg mc./tydzień

Pacjenci

0,96##

NA

dekstrometorfanu

(4 tygodnie)

z WZW C (N=22)

(0,73; 1,26)

 

(substrat CYP2D6

1 µg/kg mc./tydzień

Zdrowi ochotnicy

2,03#

NA

i CYP3A)

 

(4 tygodnie)

(N=24)

(1,55; 2,67)

 

Dezypramina

 

3 µg/kg mc./tydzień

Zdrowi ochotnicy

1,30

1,08

(substrat CYP2D6)

(2 tygodnie)

(N=13)

(1,18; 1,43)

(1,00; 1,16)

Midazolam

 

1,5 µg/kg mc./tydzień

Pacjenci

1,07

1,12

(substrat CYP3A4)

(4 tygodnie)

z WZW C (N=24)

(0,91; 1,25)

(0,94; 1,33)

 

 

1 µg/kg mc./tydzień

Zdrowi ochotnicy

1,07

1,33

 

 

(4 tygodnie)

(N=24)

(0,99; 1,16)

(1,15; 1,53)

 

 

3 µg/kg mc./tydzień

Zdrowi ochotnicy

1,18

1,24

 

 

(2 tygodnie)

(N=13)

(1,06; 1,32)

(1,07; 1,43)

Dapson

 

1,5 µg/kg mc./tydzień

Pacjenci

1,05

1,03

(substrat

 

(4 tygodnie)

z WZW C (N=24)

(1,02; 1,08)

(1,00; 1,06)

N-acetylotransferazy)

 

 

 

 

# Obliczono na podstawie 48-godzinnej zbiórki moczu ## Obliczono na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu

Tabela 5 Środki ostrożności dotyczące jednoczesnego stosowania (ViraferonPeg należy stosować ostrożnie podczas jednoczesnego stosowania z następującymi lekami)

Leki

Objawy podmiotowe

Mechanizm i czynniki ryzyka

 

i przedmiotowe oraz leczenie

 

Teofilina

Jednoczesne stosowanie teofiliny

Metabolizm teofiliny jest osłabiony

 

z produktem leczniczym

przez działanie hamujące produktu

 

(ViraferonPeg) może zwiększać

leczniczego (ViraferonPeg) na

 

stężenie teofiliny we krwi. Zaleca

CYP1A2.

 

się ostrożność podczas

 

 

jednoczesnego podawania teofiliny

 

 

z produktem leczniczym

 

 

(ViraferonPeg). Należy zapoznać

 

 

się z ulotką dołączoną do

 

 

opakowania teofiliny w przypadku

 

 

jednoczesnego stosowania

 

 

z produktem leczniczym

 

 

(ViraferonPeg).

 

Tiorydazyna

Jednoczesne stosowanie

Metabolizm tiorydazyny jest

 

tiorydazyny z produktem

osłabiony przez działanie hamujące

 

leczniczym (ViraferonPeg) może

produktu leczniczego

 

zwiększać stężenie tiorydazyny we

(ViraferonPeg) na CYP2D6.

 

krwi. Zaleca się ostrożność podczas

 

 

jednoczesnego podawania

 

 

tiorydazyny z produktem

 

 

leczniczym (ViraferonPeg). Należy

 

 

zapoznać się z ulotką dołączoną do

 

 

opakowania tiorydazyny

 

 

w przypadku jednoczesnego

 

 

stosowania z produktem leczniczym

 

 

(ViraferonPeg).

 

Teofilina,

Podczas jednoczesnego stosowania

Metabolizm innych leków

Antypiryna,

z innymi interferonami zgłaszano

w wątrobie może być osłabiony.

Warfaryna

zwiększone stężenie tych leków we

 

 

krwi, dlatego należy zachować

 

 

ostrożność.

 

Zydowudyna

Podczas jednoczesnego stosowania

Mechanizm działania nie jest

 

z innymi interferonami, działanie

znany, ale uznaje się, że oba leki

 

hamujące na szpik kostny może

wykazują działanie hamujące na

 

ulec nasileniu oraz może nastąpić

szpik kostny.

 

nasilenie zmniejszenia liczby

 

 

komórek krwi, takie jak

 

 

zmniejszenie liczby krwinek

 

 

białych.

 

Leczenie

Podczas jednoczesnego stosowania

Uznaje się, że reakcje odrzucenia

immunosupresyjne

z innymi interferonami, efekt

przeszczepu mogą ulec nasileniu.

 

leczenia immunosupresyjnego może

 

 

ulec osłabieniu u pacjentów po

 

 

przeszczepach (nerek, szpiku

 

 

kostnego, itp.).

 

W badaniach farmakokinetyki po podaniu wielokrotnym produktu ViraferonPeg i rybawiryny nie obserwowano żadnych interakcji farmakokinetycznych między tymi lekami.

Jednoczesne zakażenie wirusem HCV i HIV

Analogi nukleozydowe

Zastosowanie analogów nukleozydowych w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi nukleozydami powodowało wystąpienie kwasicy mleczanowej. W badaniu farmakologicznym in vitro rybawiryna zwiększa stężenie fosforylowanych metabolitów nukleozydów purynowych. Działanie to może zwiększyć ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej wywołanej stosowaniem analogów nukleozydów purynowych (np. dydanozyny czy abakawiru). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rybawiryny

i dydanozyny. Istnieją doniesienia o przypadkach toksyczności mitochondrialnej, w szczególności kwasicy mleczanowej i zapalenia trzustki. Niektóre z nich prowadziły do zgonu (patrz ChPL rybawiryny).

Podczas stosowania rybawiryny, kiedy jednocześnie stosowana była zydowudyna w leczeniu HIV, obserwowano zaostrzenie niedokrwistości, chociaż dokładny mechanizm tego działania wymaga wyjaśnienia. Nie zaleca się jednoczesnego leczenia produktami zawierającymi rybawirynę

i zydowudynę z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niedokrwistości (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć zastąpienie zydowudyny, jeśli zdecydowano o leczeniu skojarzonym z leczeniem przeciwretrowirusowym (ARV). Jest to szczególnie ważne u pacjentów, u których z historii choroby wynika, że zydowudyna wywołała u nich niedokrwistość.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

ViraferonPeg można stosować u kobiet w wieku rozrodczym tylko wtedy, gdy podczas leczenia stosują skuteczną antykoncepcję.

Leczenie skojarzone z rybawiryną

Pacjentki oraz partnerki pacjentów leczonych produktem ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną powinny zachować szczególne środki ostrożności, aby uniknąć zajścia w ciążę. Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki zapobiegania ciąży w czasie leczenia i przez 4 miesiące po jego zakończeniu. Pacjenci lub ich partnerki powinni stosować skuteczne środki zapobiegania ciąży w czasie leczenia i przez 7 miesięcy po jego zakończeniu (patrz ChPL rybawiryny).

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania interferonu alfa-2b u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Interferon alfa-2b wykazywał właściwości poronne u zwierząt z grupy naczelnych. Prawdopodobnie ViraferonPeg ma także takie działanie.

Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. ViraferonPeg można stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem dla płodu.

Leczenie skojarzone z rybawiryną

Rybawiryna stosowana w okresie ciąży wywołuje ciężkie wady wrodzone, dlatego u kobiet w ciąży leczenie rybawiryną jest przeciwwskazane.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy składniki produktu przenikają do mleka u ludzi. Z uwagi na możliwość wystąpienia objawów niepożądanych u karmionych niemowląt, należy zaprzestać karmienia piersią przed rozpoczęciem leczenia.

Płodność

Nie ma dostępnych danych dotyczących potencjalnego wpływu produktu ViraferonPeg na płodność u kobiet i mężczyzn.

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Pacjentów leczonych produktem ViraferonPeg należy ostrzec, że w przypadku wystąpienia zmęczenia, senności lub splątania powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8Działania niepożądane

Dorośli

Terapia trójlekowa

Patrz ChPL boceprewiru.

Terapia dwulekowa i monoterapia Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej obserwowanych w czasie badań klinicznych działań niepożądanych związanych

z leczeniem, występujących u ponad połowy dorosłych pacjentów leczonych produktem ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną, należały zmęczenie, ból głowy oraz reakcja w miejscu wstrzyknięcia. Do innych zgłaszanych działań niepożądanych, występujących u ponad 25% badanych, należały nudności, dreszcze, bezsenność, niedokrwistość, gorączka, bóle mięśni, astenia, ból, łysienie, jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała, depresja, wysypka i drażliwość. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane były w większości lekkie lub umiarkowanie nasilone i ustępowały bez konieczności zmian w dawkowaniu leku lub jego odstawienia. Zmęczenie, łysienie, świąd, nudności, jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała, drażliwość oraz bezsenność występowały znacznie rzadziej u pacjentów leczonych produktem ViraferonPeg w monoterapii niż u pacjentów, u których prowadzono leczenie skojarzone (patrz Tabela 6).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W czasie badań klinicznych lub podczas monitorowania prowadzonego po wprowadzeniu leku do obrotu, u osób dorosłych zostały zgłoszone działania niepożądane występujące u pacjentów leczonych peginterferonem alfa-2b, w tym produktem ViraferonPeg w postaci monoterapii lub produktem ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną. Działania niepożądane zostały wymienione w tabeli 6 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz według częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do

< 1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Tabela 6 Działania niepożądane, zgłoszone u osób dorosłych w czasie badań klinicznych lub podczas monitorowania prowadzonego po wprowadzeniu leku do obrotu, występujące u pacjentów leczonych peginterferonem alfa-2b, w tym produktem ViraferonPeg w monoterapii lub w skojarzeniu ViraferonPeg + rybawiryna

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Bardzo często:

Zakażenie wirusowe*, zapalenie gardła*

Często:

Zakażenia bakteryjne (w tym posocznica), zakażenia

 

grzybicze, grypa, zakażenie górnych dróg

 

oddechowych, zapalenie oskrzeli, opryszczka,

 

zapalenie zatok, zapalenie ucha środkowego, zapalenie

 

błony śluzowej nosa

Niezbyt często:

Zakażenie w miejscu wstrzyknięcia, zakażenie

 

dolnych dróg oddechowych

Częstość nieznana

Reaktywacja zapalenia wątroby typu B u pacjentów

 

równocześnie zakażonych HCV i HBV

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

 

Bardzo często:

Niedokrwistość, neutropenia

Często:

Niedokrwistość hemolityczna, leukopenia,

 

trombocytopenia, limfadenopatia

Bardzo rzadko:

Niedokrwistość aplastyczna

Częstość nieznana:

Aplazja czerwonokrwinkowa

Zaburzenia układu immunologicznego

 

Niezbyt często:

Nadwrażliwość na leki

Rzadko:

Sarkoidoza

Częstość nieznana:

Ostre reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk

 

naczynioruchowy, anafilaksja i reakcje anafilaktyczne

 

ze wstrząsem anafilaktycznym włącznie, samoistna

 

plamica małopłytkowa, zakrzepowa plamica

 

małopłytkowa, toczeń rumieniowaty układowy

Zaburzenia endokrynologiczne

 

Często:

Niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

 

Bardzo często:

Jadłowstręt

Często:

Hipokalcemia, hiperurykemia, odwodnienie,

 

zwiększenie łaknienia

Niezbyt często:

Cukrzyca, hipertrójglicerydemia

Rzadko:

Cukrzycowa kwasica ketonowa

Zaburzenia psychiczne

 

Bardzo często:

Depresja, lęk*, labilność emocjonalna*, zaburzenia

 

koncentracji, bezsenność

Często:

Agresja, pobudzenie, gniew, zmienność nastroju,

 

niewłaściwe zachowanie, nerwowość, zaburzenia snu,

 

zmniejszenie popędu płciowego, apatia, niezwykłe

 

sny, płaczliwość

Niezbyt często:

Samobójstwo, próby samobójcze, myśli samobójcze,

 

psychoza, omamy, napady paniki

Rzadko:

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe

Częstość nieznana:

Wyobrażenia zachowań zagrażających życiu ludzi,

 

mania

Zaburzenia układu nerwowego

 

Bardzo często:

Ból głowy, zawroty głowy

Często:

Amnezja, osłabienie pamięci, omdlenia, migrena,

 

ataksja, splątanie, nerwoból, parestezje, osłabienie

 

wrażliwości na bodźce, nadwrażliwość na bodźce,

 

wzmożone napięcie, senność, zaburzenie uwagi,

 

drżenia, zaburzenie smaku

Niezbyt często:

Neuropatia, neuropatia obwodowa

Rzadko:

Drgawki

Bardzo rzadko:

Krwawienie naczyniowomózgowe, niedokrwienie

 

naczyniowomózgowe, encefalopatia

Częstość nieznana:

Porażenie nerwu twarzowego, mononeuropatie

Zaburzenia oka

 

Często:

Zaburzenie widzenia, niewyraźne widzenie,

 

światłowstręt, zapalenie spojówek, podrażnienie oka,

 

zaburzenia czynności gruczołów łzowych, ból oka,

 

suche oko

Niezbyt często:

Wysiękowe zapalenie siatkówki

Rzadko:

Utrata ostrości widzenia lub pola widzenia, wylewy do

 

siatkówki, retinopatie, zamknięcie tętnicy

 

siatkówkowej, zamknięcie żyły siatkówkowej,

 

zapalenie nerwu wzrokowego, obrzęk tarczy nerwu

 

wzrokowego, obrzęk plamki żółtej

Częstość nieznana:

Surowicze odwarstwienie siatkówki

Zaburzenia ucha i błędnika

Często:

Upośledzenie lub utrata słuchu, szumy uszne, zawroty

 

głowy pochodzenia błędnikowego

Niezbyt często:

Ból ucha

Zaburzenia serca

 

Często:

Kołatanie serca, tachykardia

Niezbyt często:

Zawał mięśnia sercowego

Rzadko:

Zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia,

 

arytmia, zapalenie osierdzia

Bardzo rzadko:

Niedokrwienie mięśnia sercowego

Częstość nieznana:

Wysięk osierdziowy

Zaburzenia naczyniowe

 

Często:

Niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze,

 

uderzenia gorąca

Rzadko:

Zapalenie naczyń

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo często:

Duszność*, kaszel*

Często:

Dysfonia, krwawienie z nosa, zaburzenie oddychania,

 

przekrwienie dróg oddechowych, przekrwienie zatok,

 

przekrwienie błony śluzowej nosa, wodnisty wyciek

 

z nosa, zwiększenie wydzieliny z górnych dróg

 

oddechowych, ból gardła i krtani

Bardzo rzadko:

Śródmiąższowe choroby płuc

Częstość nieznana:

Zwłóknienie płuc, tętnicze nadciśnienie płucne#

Zaburzenia żołądka i jelit

 

Bardzo często:

Wymioty*, nudności, bóle brzucha, biegunka, suche

 

usta*

Często:

Dyspepsja, refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie

 

błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej,

 

zapalenie błony śluzowej języka i warg, krwawienia

 

z dziąseł, zaparcia, wzdęcia, guzy krwawnicowe,

 

zapalenie warg, rozdęcie brzuszne, zapalenie dziąseł,

 

zapalenie języka, zaburzenia dotyczące zębów

Niezbyt często:

Zapalenie trzustki, ból w obrębie jamy ustnej

Rzadko:

Niedokrwienne zapalenie okrężnicy

Bardzo rzadko:

Wrzodziejące zapalenie okrężnicy

Częstość nieznana:

Przebarwienie języka

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

 

Często:

Hiperbilirubinemia, powiększenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

Bardzo często:

Łysienie, świąd*, suchość skóry*, wysypka*

Często:

Łuszczyca, nadwrażliwość na światło, wysypka

 

grudkowo-plamkowa, zapalenie skóry, wysypka

 

rumieniowata, wyprysk, poty nocne, nadmierne

 

pocenie się, trądzik, czyrak, rumień, pokrzywka,

 

zaburzenia struktury włosów, zaburzenia dotyczące

 

paznokci

Rzadko:

Sarkoidoza skórna

Bardzo rzadko:

Zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-

 

rozpływna naskórka, rumień wielopostaciowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bardzo często:

Ból mięśni, ból stawów, ból kostno-mięśniowy

Często:

Zapalenie stawów, ból pleców, skurcze mięśni, ból

 

w kończynach

Niezbyt często:

Ból kości, osłabienie mięśni

Rzadko:

Rabdomioliza, zapalenie mięśni, reumatoidalne

 

zapalenie stawów

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

 

Często:

Częste oddawanie moczu, wielomocz, zmiany

 

w moczu

Rzadko:

Uszkodzenie nerek, niewydolność nerek

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

 

Często:

Brak miesiączki, bóle piersi, krwotok miesiączkowy,

 

zaburzenia miesiączkowania, zaburzenia dotyczące

 

jajników, zaburzenia dotyczące pochwy, zaburzenie

 

czynności seksualnych, zapalenie gruczołu

 

krokowego, zaburzenia erekcji

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często:

Odczyn w miejscu wstrzyknięcia*, zapalenie

 

w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie, astenia,

 

drażliwość, dreszcze, gorączka, objawy

 

grypopodobne, ból

Często:

Ból w klatce piersiowej, uczucie dyskomfortu w klatce

 

piersiowej, ból w miejscu wstrzyknięcia, złe

 

samopoczucie, obrzęk twarzy, obrzęki obwodowe,

 

nieprawidłowe odczuwanie, pragnienie

Rzadko:

Martwica w miejscu wstrzyknięcia

Badania diagnostyczne

 

Bardzo często:

Zmniejszenie masy ciała

*Częste działania niepożądane (1/100 do<1/10) zgłoszone w czasie badań klinicznych u pacjentów leczonych produktem ViraferonPeg w monoterapii.

#Oznaczenie grupy produktów zawierających interferon, patrz punkt Tętnicze nadciśnienie płucne.

Opis wybranych działań niepożądanych u osób dorosłych

Większość przypadków neutropenii i małopłytkowości była łagodna (stopień 1. lub 2. według klasyfikacji WHO). Stwierdzono kilka przypadków neutropenii o cięższym przebiegu u pacjentów leczonych zalecanymi dawkami produktu ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną (stopień

3. według klasyfikacji WHO: 39 ze 186 21% ; i stopień 4. według klasyfikacji WHO: 13 z 186 7% ).

Podczas badania klinicznego u około 1,2% pacjentów leczonych produktem ViraferonPeg lub interferonem alfa-2b w skojarzeniu z rybawiryną wystąpiły w czasie leczenia zagrażające życiu przypadki zaburzeń psychicznych (patrz punkt 4.4).

Objawy niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza arytmia, wydają się być związane z aktualną chorobą serca lub wcześniejszym leczeniem produktami o działaniu kardiotoksycznym (patrz punkt 4.4). Kardiomiopatię, która może przemijać po zaprzestaniu podawania interferonu, obserwowano rzadko u pacjentów, u których wcześniej nie stwierdzano choroby serca.

W związku ze stosowaniem produktów zawierających interferon alfa zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arterial hypertension, PAH), w szczególności u pacjentów

z czynnikami ryzyka wystąpienia PAH (takimi jak nadciśnienie wrotne, zakażenie wirusem HIV, marskość wątroby). Zdarzenia zgłaszano w różnych punktach czasowych, zazwyczaj kilka miesięcy po rozpoczęciu leczenia interferonem alfa.

Rzadko donoszono o zaburzeniach dotyczących narządu wzroku związanych z interferonami alfa. Obejmowały one retinopatie (w tym obrzęk plamki żółtej), krwotoki do siatkówki, zamknięcie tętnicy lub żyły siatkówki, wysiękowe zapalenie siatkówki, zmniejszenie ostrości wzroku lub zawężenie pola widzenia, zapalenie nerwu wzrokowego i tarczę zastoinową (patrz punkt 4.4).

Po podaniu interferonu alfa obserwowano różnorodne choroby autoimmunologiczne i zaburzenia

o podłożu immunologicznym, w tym zaburzenia czynności tarczycy, toczeń rumieniowaty układowy,

reumatoidalne zapalenie stawów (ujawnienie lub nasilenie istniejącej choroby), samoistną i zakrzepową plamicę krwotoczną z małopłytkowością, zapalenie naczyń, neuropatie, w tym zaburzenia w obrębie jednego nerwu (mononeuropatia) oraz zespół Vogta-Koyanagiego-Harady (patrz także punkt 4.4).

Pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem HCV i HIV

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem HCV i HIV, otrzymujących produkt ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną, do innych działań niepożądanych (których nie obserwowano u pacjentów zakażonych tylko wirusem HCV) opisywanych w badaniach klinicznych z częstością występowania większą niż 5%, należały: grzybica drożdżakowa jamy ustnej (14%),

nabyta lipodystrofia (13%), zmniejszenie liczby limfocytów CD4+ (8%), zmniejszenie łaknienia (8%), zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (9%), ból pleców (5%), zwiększenie aktywności amylazy w surowicy krwi (6%), zwiększenie stężenia kwasu mlekowego w surowicy krwi (5%), cytolityczne zapalenie wątroby (6%), zwiększenie aktywności lipazy (6%), bóle kończyn (6%).

Opis wybranych działań niepożądanych Cytotoksyczność mitochondrialna

Opisywano występowanie cytotoksyczności mitochondrialnej i kwasicy mleczanowej u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących leczenie NRTI w skojarzeniu z rybawiryną stosowaną w leczeniu jednoczesnego zakażenia wirusem HCV (patrz punkt 4.4).

Wartości laboratoryjne u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem HCV i HIV

Chociaż toksyczne działanie hematologiczne w postaci neutropenii, małopłytkowości i niedokrwistości występuje częściej u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem HCV i HIV, większość z tych nieprawidłowości może być korygowana poprzez zmianę dawki i rzadko

konieczne jest przedwczesne zakończenie leczenia (patrz punkt 4.4). Zaburzenia hematologiczne były częściej opisywane u pacjentów otrzymujących produkt ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną

w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących produkt interferon alfa-2b w skojarzeniu z rybawiryną. W Badaniu 1 (patrz punkt 5.1) zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili poniżej wartości 500 komórek/mm3 obserwowano w przypadku 4% (8/194) pacjentów, a zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej wartości 50 000/mm3 w przypadku 4% (8/194) pacjentów otrzymujących produkt ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną. Niedokrwistość (wartość hemoglobiny < 9,4 g/dl) była opisywana u 12% (23/194) pacjentów leczonych produktem ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną.

Zmniejszenie liczby limfocytów CD4+

Leczenie produktem ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną było związane ze zmniejszeniem bezwzględnej liczby limfocytów CD4+ w ciągu pierwszych 4 tygodni terapii bez zmniejszenia się odsetka tych komórek. Zmniejszenie liczby limfocytów CD4+ było odwracalne po zmianie dawki lub przerwaniu terapii. Leczenie produktem ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną nie miało zauważalnego negatywnego wpływu na kontrolowanie miana wirusa HIV w czasie leczenia i po jego zakończeniu. W przypadku pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HCV/HIV i liczbą limfocytów CD4+ mniejszą niż 200/μl dostępny jest ograniczony zasób danych (n = 25) dotyczących bezpieczeństwa leczenia (patrz punkt 4.4).

Należy odwołać się do ChPL odpowiedniego produktu leczniczego z grupy leków przeciwretrowirusowych, który ma być stosowany jednocześnie z terapią przeciw HCV w celu zdobycia dodatkowych informacji oraz porad na temat postępowania związanego z działaniem toksycznym każdego z leków oraz możliwością nakładania się z profilem toksyczności produktu ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną.

Dzieci i młodzież

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniu klinicznym z udziałem 107 dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat) leczonych produktem ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną modyfikacje dawek były konieczne u 25% pacjentów, najczęściej z powodu niedokrwistości, neutropenii i utraty masy ciała. Profil działań

niepożądanych u dzieci i młodzieży był zazwyczaj zbliżony do działań niepożądanych obserwowanych u osób dorosłych, chociaż u dzieci może wystąpić zahamowanie wzrostu. Podczas trwającego do 48 tygodni leczenia skojarzonego z zastosowaniem produktu ViraferonPeg

i rybawiryny zaobserwowano zahamowanie wzrostu, powodujące u niektórych pacjentów niższy wzrost (patrz punkt 4.4). Utrata masy ciała i zahamowanie wzrostu występowały bardzo często podczas leczenia (pod koniec leczenia średnie zmniejszenie percentyla masy ciała i wzrostu

w stosunku do początku leczenia wynosiło odpowiednio 15 percentyli i 8 percentyli), a przy tym zahamowaniu uległo tempo wzrostu (< 3 percentyli u 70% pacjentów).

Pod koniec 24-tygodniowego okresu obserwacji po leczeniu u wszystkich pacjentów średnie zmniejszenie percentyla wzrostu i masy ciała w stosunku do początku leczenia nadal wynosiło odpowiednio 3 percentyle oraz 7 percentyli, a u 20% dzieci, które kontynuowały leczenie, zaobserwowano zahamowanie wzrostu (tempo wzrostu < 3 percentyli). Do trwającego 5 lat badania z długotrwałą obserwacją kontrolną włączono dziewięćdziesięcioro czworo spośród 107 dzieci. Wpływ na wzrost był mniejszy u dzieci leczonych przez 24 tygodnie niż u tych, które leczono przez 48 tygodni. W okresie wyznaczonym od daty poprzedzającej rozpoczęcie leczenia do zakończenia długotrwałej obserwacji kontrolnej u dzieci leczonych przez 24 tygodnie i 48 tygodni stwierdzono zmniejszenie wzrostu odpowiednio o 1,3 oraz 9,0 percentyla w stosunku do wieku. U dwudziestu czterech procent dzieci (11/46) leczonych przez 24 tygodnie i 40% dzieci (19/48) leczonych przez 48 tygodni w okresie wyznaczonym od daty poprzedzającej rozpoczęcie leczenia do zakończenia 5-letniej długotrwałej obserwacji kontrolnej wykazano zmniejszenie wzrostu o ponad 15 percentyli w stosunku do wieku w porównaniu z poziomem początkowym sprzed leczenia. U jedenastu procent dzieci (5/46) leczonych przez 24 tygodnie i 13% dzieci (6/48) leczonych przez 48 tygodni obserwowano zmniejszenie wzrostu o ponad 30 percentyli w stosunku do wieku w porównaniu

z poziomem początkowym w okresie wyznaczonym od daty poprzedzającej rozpoczęcie leczenia do zakończenia 5-letniej długotrwałej obserwacji kontrolnej. W okresie wyznaczonym od daty poprzedzającej rozpoczęcie leczenia do zakończenia długotrwałej obserwacji kontrolnej u dzieci leczonych przez 24 tygodnie i 48 tygodni odnotowano zmniejszenie masy ciała odpowiednio

o 1,3 oraz 5,5 percentyla w stosunku do wieku. W okresie wyznaczonym od daty poprzedzającej rozpoczęcie leczenia do zakończenia długotrwałej obserwacji kontrolnej u dzieci leczonych przez

24 tygodnie i 48 tygodni wartość wskaźnika masy ciała (BMI) zmniejszyła się odpowiednio o 1,8 oraz 7,5 percentyla. Zmniejszenie średniego percentyla wzrostu po 1 roku długotrwałej obserwacji było najbardziej wyraźne wśród dzieci w wieku przedpokwitaniowym. U dzieci leczonych przez 48 tygodni obserwowane w fazie leczenia zmniejszenie wzrostu, masy ciała i wartości BMI w porównaniu

z populacją standardową nie w pełni powróciło do normy na zakończenie okresu długotrwałej obserwacji kontrolnej (patrz punkt 4.4).

W fazie leczenia w tym badaniu najczęstszymi działaniami niepożądanymi u wszystkich pacjentów były: gorączka (80%), bóle głowy (62%), neutropenia (33%), uczucie zmęczenia (30%), utrata apetytu (29%) i rumień w miejscu wstrzyknięcia (29%). Tylko 1 pacjent przerwał leczenie w wyniku działania niepożądanego (małopłytkowość). Większość działań niepożądanych zaobserwowanych w tym badaniu miała lekkie lub umiarkowane nasilenie. Ciężkie działania niepożądane zaobserwowano u 7% (8/107) wszystkich pacjentów i obejmowały one ból w miejscu wstrzyknięcia (1%), bóle kończyn (1%), bóle głowy (1%), neutropenię (1%) i gorączkę (4%). Ważnymi działaniami niepożądanymi, jakie wystąpiły po zastosowaniu leczenia w tej populacji pacjentów, były: nerwowość (8%), agresja (3%), złość (2%), depresja lub zmniejszenie nastroju (4%) i niedoczynność tarczycy (3%), a

5 pacjentów otrzymało leczenie lewotyroksyną z powodu niedoczynności tarczycy lub podwyższonego stężenia TSH.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W Tabeli 7 wymieniono działania niepożądane związane z leczeniem produktem ViraferonPeg

w skojarzeniu z rybawiryną w grupie dzieci i młodzieży. Działania niepożądane zostały wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz według częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do

< 1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Tabela 7 Działania niepożądane zgłaszane bardzo często, często i niezbyt często w grupie dzieci i młodzieży w czasie badań klinicznych dotyczących leczenia produktem ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często:

Zakażenia grzybicze, grypa, opryszczka

 

wargowa, zapalenie ucha środkowego,

 

paciorkowcowe zapalenie gardła, zapalenie jamy

 

nosowo-gardłowej, zapalenie zatok

Niezbyt często:

Zapalenie płuc, glistnica, owsica, półpasiec,

 

zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie dróg

 

moczowych, zapalenie żołądka i jelit

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

 

Bardzo często:

Niedokrwistość, leukopenia, neutropenia

Często:

Trombocytopenia, limfadenopatia

Zaburzenia endokrynologiczne

 

Często:

Niedoczynność tarczycy

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

 

Bardzo często:

Jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia

Zaburzenia psychiczne

 

Często:

Myśli samobójcze§, próby samobójcze§, depresja,

 

agresja, labilność emocjonalna, gniew,

 

pobudzenie, lęk, zmiany nastroju, niepokój,

 

nerwowość, bezsenność

Niezbyt często:

Nietypowe zachowania, zmniejszenie nastroju,

 

zaburzenia emocjonalne, uczucie strachu,

 

koszmary nocne

Zaburzenia układu nerwowego

 

Bardzo często:

Ból głowy, zawroty głowy

Często:

Zaburzenie smaku, omdlenia, zaburzenia

 

koncentracji, senność, sen słabej jakości

Niezbyt często:

Nerwoból, letarg, parestezja, hipoestezja,

 

pobudzenie psychoruchowe, drżenie

Zaburzenia oka

 

Często:

Bóle gałek ocznych

Niezbyt często:

Krwotoki spojówkowe, świąd oka, zapalenie

 

rogówki, nieostre widzenie, światłowstręt

Zaburzenia uszu i błędnika

 

Często:

Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego

Zaburzenia serca

 

Często:

Kołatanie serca, tachykardia

Zaburzenia naczyniowe

 

Często:

Uderzenia gorąca

Niezbyt często:

Niedociśnienie tętnicze, bladość

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często:

Kaszel, krwawienia z nosa, bóle gardła i krtani

Niezbyt często:

Świsty, dyskomfort w nosie, wyciek wodnisty

 

z nosa

Zaburzenia żołądka i jelit

 

Bardzo często:

Bóle brzucha, bóle w nadbrzuszu, wymioty,

 

nudności

Często:

Biegunka, aftowe zapalenie jamy ustnej,

 

rozszczep wargi, owrzodzenie ust, dyskomfort

 

w żołądku, ból w obrębie jamy ustnej

Niezbyt często:

Niestrawność, zapalenie dziąseł

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

 

Niezbyt często:

Powiększenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

Bardzo często:

Łysienie, suchość skóry

Często:

Świąd, wysypka, wysypka rumieniowata,

 

wyprysk, trądzik, rumień

Niezbyt często:

Nadwrażliwość na światło, wysypka grudkowo-

 

plamkowa, złuszczanie skóry, zaburzenia

 

pigmentacji, atopowe zapalenie skóry,

 

odbarwienia skóry

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bardzo często:

Ból stawów, ból mięśni

Często:

Ból kostno-mięśniowy, ból kończyn, ból pleców

Niezbyt często:

Skurcze mięśni, drżenie mięśni

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

 

Niezbyt często:

Białkomocz

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

 

Niezbyt często:

Kobiety: bolesne miesiączkowanie

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

 

Bardzo często:

Rumień w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie,

 

gorączka, zesztywnienie, choroba grypopodobna,

 

osłabienie, ból, złe samopoczucie, drażliwość

Często:

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, świąd

 

w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu

 

wstrzyknięcia, suchość w miejscu wstrzyknięcia,

 

ból w miejscu wstrzyknięcia, uczucie zimna

Niezbyt często:

Ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce

 

piersiowej, bóle twarzy

Badania diagnostyczne

 

Bardzo często:

Zmniejszenie wskaźnika wzrostu [zmniejszenie

 

wzrostu i (lub) masy ciała w stosunku do wieku]

Często:

Zwiększenie stężenia tyreotropiny, zwiększenie

 

stężenia tyreoglobuliny

Niezbyt często:

Dodatni wynik badania na obecność przeciwciał

 

przeciwko tarczycy

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

 

Niezbyt często:

Kontuzje

§ efekt klasy produktów leczniczych zawierających interferon alfa - zgłoszone w standardowym leczeniu interferonem u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży; zgłoszone w leczeniu produktem leczniczym ViraferonPeg dorosłych pacjentów.

Opis wybranych działań niepożądanych u dzieci i młodzieży

Większość nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych w badaniu klinicznym produktu ViraferonPeg i rybawiryny miało nasilenie lekkie lub umiarkowane. Jeśli nastąpi zmniejszenie stężenia hemoglobiny, liczby krwinek białych, płytek krwi, neutrofilów oraz zwiększenie stężenia bilirubiny, może być konieczne zmniejszenie dawek lub całkowite przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). Wprawdzie u niektórych pacjentów leczonych produktem ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną w badaniu klinicznym obserwowano nieprawidłowości w wynikach badań

laboratoryjnych, to jednak wartości te powróciły do poziomu początkowego w okresie kilku tygodni po zakończeniu leczenia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Zanotowano 10,5-krotne przekroczenie dawki produktu ViraferonPeg. Maksymalna dawka dobowa, której podanie zostało odnotowane to 1200 mikrogramów w jednym dniu. Działania niepożądane obserwowane po przedawkowaniu są podobne do określonego już profilu bezpieczeństwa produktu leczniczego ViraferonPeg, jednak działania te mogą być cięższe. Nie wykazano skuteczności standardowych metod zwiększających eliminację produktu leczniczego z organizmu. W związku

z tym, że nie istnieje żadne specyficzne antidotum na produkt ViraferonPeg, w przypadku przedawkowania należy uważnie obserwować pacjenta oraz wdrożyć leczenie objawowe. Zaleca się, aby lekarz prowadzący skonsultował się ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia zatruć, jeśli jest dostępny.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunostymulujące, interferony, kod ATC: L03AB10.

Rekombinowany interferon alfa-2b jest kowalencyjnie połączony z glikolem monometoksypolietylenowym. Średnio na 1 mol polimeru przypada mol białka. Średnia masa cząsteczkowa wynosi około 31 300 daltonów, z których około 19 300 stanowi część białkowa.

Mechanizm działania

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że biologiczna aktywność produktu ViraferonPeg pochodzi z zawartej w nim cząsteczki interferonu alfa-2b.

Interferony działają przez łączenie się ze specyficznymi receptorami błonowymi znajdującymi się na powierzchni komórek. Badania innych interferonów wykazały ich specyfikę gatunkową. Jednakże niektóre gatunki małp (np. rezusy) są wrażliwe na farmakodynamiczną stymulację interferonami ludzkimi typu 1.

Po połączeniu z błoną komórkową interferon zapoczątkowuje ciąg wewnątrzkomórkowych reakcji obejmujących indukcję niektórych enzymów. Uważa się, że proces ten przynajmniej częściowo warunkuje różne rodzaje komórkowych odpowiedzi na interferon, w tym hamowanie replikacji wirusa

w komórkach zakażonych wirusami, hamowanie proliferacji komórek oraz działania immunomodulujące, takie jak zmiana aktywności fagocytarnej makrofagów i nasilenie specyficznej cytotoksyczności limfocytów w stosunku do komórek docelowych. Każde z wymienionych działań lub wszystkie razem mogą warunkować lecznicze działania interferonu.

Rekombinowany interferon alfa-2b hamuje także replikację wirusów w warunkach in vitro i in vivo. Chociaż dokładny mechanizm przeciwwirusowego działania rekombinowanego interferonu alfa-2b jest nieznany, wydaje się, że zmienia on metabolizm komórki gospodarza. Działanie to powoduje zahamowanie replikacji wirusa, a jeżeli dojdzie do replikacji, wiriony potomne nie są zdolne do opuszczenia komórki.

Działanie farmakodynamiczne

Farmakodynamikę produktu ViraferonPeg oceniano w badaniu wykonanym u zdrowych ochotników otrzymujących jednorazowo wzrastające dawki. U uczestników badań mierzono zmiany temperatury w jamie ustnej, stężenia białek efektorowych, takich jak neopteryna surowicy i 2’5’-syntetaza

oligoadenylanowa (2’5’-OAS) oraz liczbę krwinek białych i neutrofili. U osób otrzymujących ViraferonPeg występowało lekkie, zależne od dawki zwiększenie temperatury ciała. Po podaniu pojedynczych dawek produktu ViraferonPeg od 0,25 do 2,0 mikrogramów/kg mc./tydzień stężenia neopteryny w surowicy zwiększały się w sposób zależny od dawki. Zmniejszenie liczby neutrofili i krwinek białych obserwowane pod koniec 4. tygodnia było skorelowane z dawką produktu ViraferonPeg.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania – dorośli

Terapia trójlekowa produktem ViraferonPeg z rybawiryną i boceprewirem

Patrz ChPL boceprewiru.

ViraferonPeg w monoterapii i terapia dwulekowa produktem ViraferonPeg i rybawiryną Pacjenci wcześniej nieleczeni

Przeprowadzono dwa podstawowe badania kliniczne, jedno (C/I97-010) z produktem ViraferonPeg w monoterapii; drugie (C/I98-580) z produktem ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną. Pacjenci zakwalifikowani do tych badań mieli przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C potwierdzone

dodatnim wynikiem badania HCV-RNA (> 30 j.m./ml) metodą łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR, ang. polymerase chain reaction), biopsją wątroby potwierdzającą histologicznie diagnozę przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby bez innych przyczyn przewlekłego zapalenia wątroby oraz nieprawidłową aktywnością AlAT w surowicy.

W badaniu klinicznym dotyczącym stosowania produktu ViraferonPeg w monoterapii u wcześniej nieleczonych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wszystkich

916 pacjentów leczono produktem ViraferonPeg (0,5; 1,0 lub 1,5 mikrograma/kg mc./tydzień) przez jeden rok z 6-miesięcznym okresem obserwacji po ukończeniu badania. Dodatkowo 303 pacjentów otrzymywało interferon alfa-2b (3 mln j.m. trzy razy w tygodniu) jako produkt porównawczy. Badania te wykazały wyższą skuteczność produktu ViraferonPeg w porównaniu do interferonu alfa-2b (Tabela 8).

W badaniach dotyczących skojarzonego stosowania produktu ViraferonPeg u 1530 dotychczas nieleczonych pacjentów stosowano przez rok jeden z poniższych schematów leczenia:

-ViraferonPeg (1,5 mikrograma/kg mc./tydzień) + rybawiryna (800 mg/dobę), (n = 511);

-ViraferonPeg (1,5 mikrograma/kg mc./tydzień przez jeden miesiąc, a następnie przez

11 miesięcy 0,5 mikrograma/kg mc./tydzień) + rybawiryna (1000/1200 mg/dobę), (n = 514).

-Interferon alfa-2b (3 mln j.m. trzy razy w tygodniu) + rybawiryna (1000/1200 mg/dobę), (n = 505).

W badaniu tym skojarzenie produktu ViraferonPeg (1,5 mikrograma/kg mc./tydzień) z rybawiryną było znacznie skuteczniejsze niż skojarzenie interferonu alfa-2b z rybawiryną (Tabela 8), szczególnie u pacjentów zakażonych genotypem 1 wirusa (Tabela 9). Długotrwałą odpowiedź oceniano na podstawie wskaźnika odpowiedzi w 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Genotyp HCV oraz początkowe miano wirusa są znanymi czynnikami pozwalającymi przewidzieć stopień odpowiedzi. W przeprowadzonym badaniu wykazano jednak, że stopień odpowiedzi zależy również od dawki rybawiryny podawanej w skojarzeniu z produktem ViraferonPeg lub interferonem alfa-2b. U pacjentów otrzymujących > 10,6 mg/kg mc. rybawiryny (dla typowego pacjenta o masie ciała 75 kg była to dawka 800 mg), bez względu na genotyp lub miano wirusa, stopień odpowiedzi był znacząco wyższy niż u pacjentów otrzymujących ≤ 10,6 mg/kg mc. rybawiryny (Tabela 9).

U pacjentów otrzymujących > 13,2 mg/kg mc. rybawiryny stopień odpowiedzi był jeszcze wyższy.

Tabela 8 Trwała odpowiedź wirusologiczna (% pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV)

 

ViraferonPeg w monoterapii

ViraferonPeg +

 

 

 

 

 

 

rybawiryna

 

Dawkowanie

P 1,5

P 1,0

P 0,5

I

P 1,5/R

P 0,5/R

 

I/R

Liczba pacjentów

 

Odpowiedź na koniec leczenia

49%

 

41%

33%

 

24%

65%

56%

54%

Odpowiedź trwała

23%*

 

25%

18%

 

12%

54%**

47%

47%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5

ViraferonPeg 1,5 mikrograma/kg mc.

 

 

 

 

 

 

 

P 1,0

ViraferonPeg 1,0 mikrogram/kg mc.

 

 

 

 

 

 

 

P 0,5

ViraferonPeg 0,5 mikrograma/kg mc.

 

 

 

 

 

 

 

I

Interferon alfa-2b 3 miliony j.m.

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5 mikrograma/kg mc.) + rybawiryna (800 mg)

 

 

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 do 0,5 mikrograma/kg mc.) + rybawiryna (1000/1200 mg)

 

 

I/R

Interferon alfa-2b (3 mln j.m.) + rybawiryna (1000/1200 mg)

 

 

 

 

*

p < 0,001 P 1,5 vs. I

 

 

 

 

 

 

 

 

 

**p = 0,0143 P 1,5/R vs. I/R

Tabela 9 Trwała odpowiedź wirusologiczna po leczeniu produktem ViraferonPeg + rybawiryna (w zależności od dawki rybawiryny, genotypu i miana wirusa)

Genotyp HCV

Dawka

P 1,5/R

 

P 0,5/R

I/R

 

 

rybawiryny

 

 

 

 

 

 

(mg/kg mc.)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Wszystkie genotypy

Wszystkie

54%

 

47%

47%

 

 

≤ 10,6

50%

 

41%

27%

 

 

> 10,6

61%

 

48%

47%

Genotyp 1

 

Wszystkie

42%

 

34%

33%

 

 

≤ 10,6

38%

 

25%

20%

 

 

> 10,6

48%

 

34%

34%

Genotyp 1

 

Wszystkie

73%

 

51%

45%

≤ 600 000 j.m./ml

≤ 10,6

74%

 

25%

33%

 

 

> 10,6

71%

 

52%

45%

Genotyp 1

 

Wszystkie

30%

 

27%

29%

> 600 000 j.m./ml

≤ 10,6

27%

 

25%

17%

 

 

> 10,6

37%

 

27%

29%

Wszystkie

82%

 

80%

79%

 

 

≤ 10,6

79%

 

73%

50%

 

 

> 10,6

88%

 

80%

80%

P 1,5/R

ViraferonPeg

(1,5 mikrograma/kg

mc.) + rybawiryna (800

mg)

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 do 0,5 mikrograma/kg mc.) + rybawiryna (1000/1200 mg)

 

I/R

Interferon alfa-2b (3 mln j.m.) + rybawiryna (1000/1200 mg)

 

 

W badaniu dotyczącym monoterapii produktem ViraferonPeg wpływ na jakość życia dawki

0,5 mikrograma/kg mc. był słabszy niż dawki 1,0 mikrogram/kg mc. podawanej raz na tydzień lub dawki 3 mln j.m interferonu alfa-2b podawanej trzy razy w tygodniu.

W trwającym 6 miesięcy innym badaniu klinicznym 224 pacjentom z wirusem o genotypie 2 lub

3 podawano podskórnie ViraferonPeg w dawce 1,5 mikrograma/kg mc. raz w tygodniu w skojarzeniu z podawaną doustnie rybawiryną w dawce 800 mg – 1400 mg (w zależności od masy ciała; tylko

3 pacjentów ważących > 105 kg otrzymywało dawkę 1400 mg) (Tabela 10). Dwadzieścia cztery % pacjentów miało włóknienie z powstawaniem mostków lub marskość wątroby (Knodell 3/4).

Tabela 10 Odpowiedź wirusologiczna pod koniec leczenia, trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR) i nawrót choroby w zależności od genotypu i miana wirusa*

 

ViraferonPeg 1,5 g/kg mc./tydzień w skojarzeniu z rybawiryną w dawce

 

 

800-1400 mg/dobę

 

 

 

Odpowiedź pod koniec

Trwała odpowiedź

Nawrót

 

leczenia

wirusologiczna

 

 

Wszyscy pacjenci

94% (211/224)

81% (182/224)

12% (27/224)

HCV 2

100% (42/42)

93% (39/42)

7%

(3/42)

600 000 j.m./ml

100% (20/20)

95% (19/20)

5%

(1/20)

> 600 000 j.m./ml

100% (22/22)

91% (20/22)

9%

(2/22)

HCV 3

93% (169/182)

79% (143/182)

14% (24/166)

600 000 j.m./ml

93% (92/99)

86% (85/99)

8%

(7/91)

> 600 000 j.m./ml

93% (77/83)

70% (58/83)

23%

(17/75)

* Każdego pacjenta z nieoznaczalnym mianem wirusa HCV-RNA w czasie wizyty kontrolnej w 12. tygodniu, dla którego brak danych z wizyty kontrolnej w 24. tygodniu, określano jako pacjenta, który uzyskał trwałą odpowiedź. Każdego pacjenta dla którego brak danych z wizyty kontrolnej w 12. tygodniu i kolejnych, określano jako pacjenta, który nie uzyskał trwałej odpowiedzi w 24. tygodniu.

Trwające 6 miesięcy leczenie w tym badaniu było lepiej tolerowane niż leczenie przez jeden rok

w badaniu podstawowym dotyczącym leczenia skojarzonego; zaprzestanie leczenia: 5% wobec 14%, modyfikacja dawkowania: 18% wobec 49%.

W nieporównawczym badaniu klinicznym, 235 pacjentom z wirusem o genotypie 1 i niskim mianie wirusa (< 600 000 j.m./ml) podawano podskórnie ViraferonPeg w dawce 1,5 mikrograma/kg mc. raz w tygodniu w skojarzeniu z rybawiryną w dawce zależnej od masy ciała. Całkowity wskaźnik trwałej

odpowiedzi po 24 tygodniach leczenia wynosił 50%. Czterdzieści jeden procent pacjentów (97/235) miało nieoznaczalne stężenie HCV-RNA w osoczu w 4. i 24. tygodniu leczenia. W podgrupie tej wskaźnik trwałej odpowiedzi wirusologicznej wynosił 92% (89/97). Wysoki wskaźnik trwałej odpowiedzi w tej podgrupie pacjentów stwierdzono w czasie okresowej analizy (n=49) i potwierdzono prospektywnie (n=48).

Niewielka liczba wcześniejszych wyników wskazuje, że leczenie trwające 48 tygodni może być związane ze zwiększeniem wskaźnika trwałej odpowiedzi (11/11) i zmniejszeniem ryzyka nawrotu choroby (0/11 w porównaniu do 7/96 w wyniku leczenia trwającego 24 tygodnie).

W dużym randomizowanym badaniu klinicznym porównywano bezpieczeństwo i skuteczność 48- tygodniowego leczenia dwoma schematami produktu ViraferonPeg z rybawiryną [ViraferonPeg 1,5 µg/kg mc. i 1 µg/kg mc., podanie podskórne, raz w tygodniu, obie dawki w skojarzeniu

z rybawiryną w dawce 800 do 1400 mg/dobę, podanie doustne (w dwóch dawkach podzielonych)] oraz peginterferonem alfa-2a 180 µg podawanym pod skórę raz w tygodniu z rybawiryną w dawce 1000 do 1200 mg/dobę podawaną doustnie (w dwóch dawkach podzielonych) u 3070 wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C o genotypie 1. Reakcję na leczenie oceniano na podstawie trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR, ang. Sustained Virologic Response) definiowanej jako niewykrywalne HCV-RNA 24 tygodnie po zakończeniu leczenia (patrz Tabela 11).

Tabela 11 Odpowiedź wirusologiczna w 12. tygodniu leczenia, po zakończeniu leczenia, częstość nawrotu choroby* i trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR)

Grupa leczenia

 

% (liczba) pacjentów

 

 

ViraferonPeg

ViraferonPeg

 

peginterferon alfa-2a

 

1 µg/kg mc. +

 

 

1,5 µg/kg mc.+

 

180 µg + rybawiryna

 

rybawiryna

 

 

rybawiryna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Brak oznaczalnego

 

 

 

 

HCV-RNA w 12.

40 (407/1019)

36 (366/1016)

 

45 (466/1035)

tygodniu leczenia

 

 

 

 

Odpowiedź po

 

 

 

zakończeniu

53 (542/1019)

49 (500/1016)

64 (667/1035)

leczenia

 

 

 

Częstość nawrotu

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

choroby

 

 

 

SVR

40 (406/1019)

38 (386/1016)

41 (423/1035)

SVR u pacjentów z

 

 

 

brakiem

 

 

 

oznaczalnego HCV-

81 (328/407)

83 (303/366)

74 (344/466)

RNA w 12. tygodniu

 

 

 

leczenia

 

 

 

* (Test PCR HCV-RNA z dolną granica oznaczalności 27 j.m./ml)

Kryterium przerwania leczenia był brak wczesnej odpowiedzi wirusologicznej do 12. tygodnia leczenia (wykrywalne HCV- RNA ze zmniejszeniem stężenia HCV-RNA o < 2 log10 w porównaniu z wartością początkową).

We wszystkich trzech grupach leczenia odsetek pacjentów, u których uzyskano trwałą odpowiedź wirusologiczną, był taki sam. U pacjentów pochodzenia afrykańskiego i amerykańskiego (takie pochodzenie jest złym czynnikiem rokowniczym dla eradykacji HCV) stosowanie leczenia skojarzonego produktem ViraferonPeg (1,5 µg/kg mc.) z rybawiryną doprowadziło do uzyskania wyższego odsetka trwałej odpowiedzi wirusologicznej w porównaniu z dawką 1 µg/kg produktu ViraferonPeg. Dla dawki produktu ViraferonPeg 1,5 µg/kg mc. w skojarzeniu z rybawiryną odsetek trwałej odpowiedzi wirusologicznej był niższy u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów

z prawidłową aktywnością AlAT, u pacjentów z początkowym mianem wirusa > 600 000 j.m./ml i u pacjentów w wieku > 40 lat. U pacjentów rasy białej stwierdzono wyższy odsetek trwałej

odpowiedzi wirusologicznej w porównaniu z Afroamerykanami. Wśród pacjentów z niewykrywalnym HCV-RNA po zakończeniu leczenia odsetek wznów wynosił 24%.

Przewidywalność trwałej odpowiedzi wirusologicznej - pacjenci wcześniej nieleczeni: Odpowiedź wirusologiczna, definiowana jako co najmniej 2-log zmniejszenie lub brak oznaczalnego HCV-RNA

w 12. tygodniu oraz definiowana jako co najmniej 1-log zmniejszenie lub brak oznaczalnego HCV-RNA w 4. tygodniu, wykazuje (leczenie w 4. i 12. tygodniu) wartość prognostyczną dla trwałej odpowiedzi (Tabela 12).

Tabela 12 Wartość prognostyczna dla odpowiedzi wirusologicznej w czasie stosowania leczenia skojarzonego produktem ViraferonPeg 1,5 µg/kg mc. + rybawiryna 800–1400 mg

 

 

Negatywna

 

 

Pozytywna

 

 

Brak

Brak trwałej

Wartość

Odpowiedź w

Trwała

Wartość

 

odpowiedzi

odpowiedzi

prognostyczna

tygodniu

odpowiedź

prognostyczna

 

w tygodniu

 

- negatywna

leczenia

 

- pozytywna

 

leczenia

 

 

 

 

 

Genotyp 1*

 

 

 

 

 

 

Tydzień 4***

 

 

 

 

 

 

(n=950)

 

 

 

 

 

 

Ujemny wynik oznaczenia

65%

92%

HCV-RNA

 

 

(539/834)

 

 

(107/116)

Ujemny wynik oznaczenia

95%

54%

HCV-RNA

 

 

(210/220)

 

 

(392/730)

lub

 

 

 

 

 

 

≥ 1 log zmniejszenie miana

 

 

 

 

 

 

wirusa oznaczenia HCV-

 

 

 

 

 

 

RNA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tydzień 12***

 

 

 

 

 

 

(n=915)

 

 

 

 

 

 

Ujemny wynik oznaczenia

85%

81%

HCV-RNA

 

 

(433/508)

 

 

(328/407)

Ujemny wynik oznaczenia

N/A

57%

HCV-RNA

 

 

 

 

 

(402/709)

lub

 

 

 

 

 

 

≥ 2 log zmniejszenie miana

 

 

 

 

 

 

wirusa oznaczenia HCV-

 

 

 

 

 

 

RNA

Genotyp 2,3**

Tydzień 12

 

 

 

 

 

 

(n=215)

 

 

 

 

 

 

Ujemny wynik oznaczenia

50%

83%

HCV-RNA

 

 

(1/2)

 

 

(177/213)

lub

 

 

 

 

 

 

≥ 2 log zmniejszenie miana

 

 

 

 

 

 

wirusa oznaczenia HCV-

 

 

 

 

 

 

RNA

 

 

 

 

 

 

*Genotyp 1 otrzymywał 48 tygodni leczenia

**Genotyp 2,3 otrzymywał 24 tygodnie leczenia

***Przedstawione wyniki pochodzą z pojedynczego czasu badania. W 4. lub 12. tygodniu leczenia pacjenci mogli nie być badani lub mieć różne wyniki.

Te kryteria zostały przedstawione w protokole: jeśli w 12. tygodniu leczenia wynik oznaczenia HCV-RNA jest pozytywny i < 2 log10 w porównaniu z wartością początkową, należy przerwać leczenie pacjentów. Jeśli w 12. tygodniu leczenia wynik oznaczenia HCV-RNA jest pozytywny i ≥ 2 log10 w porównaniu z wartością początkową, wówczas w 24. tygodniu leczenia należy powtórzyć testy HCV-RNA i jeśli wynik będzie pozytywny, należy przerwać leczenie.

Negatywna wartość prognostyczna dla długotrwałej odpowiedzi wirusologicznej u pacjentów leczonych produktem ViraferonPeg w monoterapii wynosiła 98%.

Pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem HCV i HIV

Przeprowadzono dwa badania kliniczne w grupie pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem HCV i HIV. Uzyskane w obydwu badaniach wyniki przedstawiono w Tabeli 13. Badanie 1 (RIBAVIC; P01017) było randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym, do którego zakwalifikowano 412 wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C oraz współistniejącym zakażeniem wirusem HIV. Pacjenci losowo podzieleni na dwie grupy otrzymywali produkt ViraferonPeg (1,5 μg/kg mc./tydzień) w skojarzeniu z rybawiryną (800 mg/dobę) lub interferon alfa-2b [3 MIU TIW (3 miliony jednostek międzynarodowych trzy razy w tygodniu)] w skojarzeniu z rybawiryną (800 mg/dobę) przez 48 tygodni z 6-miesięcznym okresem obserwacji po zakończeniu leczenia. Badanie 2 (P02080) było randomizowanym, jednoośrodkowym badaniem klinicznym, do którego zakwalifikowano 95 wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C

oraz współistniejącym zakażeniem wirusem HIV. Pacjenci losowo podzieleni na 2 grupy otrzymywali ViraferonPeg (100 lub 150 μg/tydzień w zależności od masy ciała) w skojarzeniu z rybawiryną (800- 1200 mg/dobę w zależności od masy ciała) lub interferon alfa-2b [3 MIU TIW (3 miliony jednostek międzynarodowych trzy razy w tygodniu)] w skojarzeniu z rybawiryną (800-1200 mg/dobę

w zależności od masy ciała). Czas trwania leczenia wynosił 48 tygodni z 6-miesięcznym okresem obserwacji po zakończeniu terapii, z wyjątkiem pacjentów zakażonych wirusem HCV o genotypie 2 lub 3 oraz mianem wirusa < 800 000 j.m./ml (Amplicor), dla których czas trwania leczenia wynosił 24 tygodnie z 6-miesięcznym okresem obserwacji po zakończeniu terapii.

Tabela 13 Trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR) w zależności od genotypu uzyskana po leczeniu produktem ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem HCV i HIV

 

 

Badanie 11

 

 

Badanie 22

 

 

 

 

 

ViraferonPeg

 

Interferon

 

 

ViraferonPeg

Interferon

 

 

alfa-2b (3

 

 

 

(100 lub

 

 

 

(1,5 μg/kg

alfa-2b (3

 

 

MIU TIW)

 

 

Poziom

150c μg/tydzień)

Poziom

 

mc./tydzień) +

MIU TIW) +

istotnościa

+ rybawiryna

 

+

istotnościb

 

rybawiryna

rybawiryna

 

(800-

 

rybawiryna

 

 

(800 mg/dobę)

(800 mg/dobę)

 

d

(800-1200

 

 

 

1200 mg/dobę)

 

 

 

 

 

 

mg/dobę)d

 

Wszyscy

27% (56/205)

20% (41/205)

0,047

44% (23/52)

 

21% (9/43)

0,017

Genotyp

17% (21/125)

6% (8/129)

0,006

38% (12/32)

 

7% (2/27)

0,007

1,4

 

 

 

 

 

 

 

 

Genotyp

44% (35/80)

43% (33/76)

0,88

53% (10/19)

 

47% (7/15)

0,730

2,3

 

 

 

 

 

 

 

 

MIU = milion jednostek międzynarodowych; TIW = trzy razy w tygodniu

 

 

 

a:poziom istotności dla testu Cochran-Mantel Heanszel Chi-kwadrat

b:poziom istotności dla testu Chi-kwadrat

c:pacjenci o masie ciała mniejszej od 75 kg otrzymywali ViraferonPeg w dawce 100 μg/tydzień, natomiast pacjenci o masie ciała 75 kg lub większej otrzymywali ViraferonPeg w dawce 150 μg/tydzień

d:dawkowanie rybawiryny: 800 mg u pacjentów o masie ciała mniejszej 60 kg, 1000 mg u pacjentów o masie ciała 60-75 kg, 1200 mg u pacjentów o masie ciała większej od 75 mg

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848 2Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Odpowiedź histologiczna: Biopsje wątroby przeprowadzano przed rozpoczęciem leczenia i po jego zakończeniu w Badaniu 1. Bioptaty wątroby uzyskano od 210 pacjentów z 412 badanych (51%). Zarówno wskaźnik Metavir, jak i liczba punktów w skali Ishak’a uległy obniżeniu u pacjentów leczonych produktem ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną. Redukcja była istotna u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (-0,3 dla wskaźnika Metavir i -1,2 wg skali Ishak’a). U pacjentów, którzy nie zareagowali na leczenie, wskaźniki pozostały na stałym poziomie (-0,1 dla wskaźnika Metavir i -0,2 wg skali Ishak’a). Pod względem aktywności zmian histologicznych, u około jednej trzeciej pacjentów, u których uzyskano trwałą odpowiedź, obserwowano poprawę, zaś w żadnym

z tych przypadków nie stwierdzono progresji. W odniesieniu do stopnia włóknienia, w tym badaniu nie obserwowano żadnej poprawy. Stopień stłuszczenia wątroby znacząco się poprawił u pacjentów zakażonych wirusem HCV o genotypie 3.

Leczenie produktem ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną u pacjentów z niepowodzeniem wcześniejszej terapii

W nieporównawczym badaniu klinicznym u 2293 pacjentów ze zwłóknieniem umiarkowanie nasilonym do ciężkiego, u których nie powiodło się stosowane wcześniej leczenie skojarzone interferonem alfa i rybawiryną, zastosowano w kolejnym leczeniu produkt ViraferonPeg, podawany podskórnie raz w tygodniu w dawce 1,5 mikrograma/kg mc., w skojarzeniu z rybawiryną, podawaną w dawce dostosowanej do masy ciała.

Niepowodzenie wcześniejszego leczenia było definiowane jako nawrót choroby lub brak odpowiedzi na leczenie (dodatni wynik oznaczenia HCV-RNA pod koniec trwającej przynajmniej 12 tygodni terapii).

U pacjentów, u których stwierdzono ujemny wynik oznaczenia HCV-RNA w 12. tygodniu leczenia, kontynuowano leczenie przez okres 48 tygodni, a następnie obserwowano ich przez kolejne

24 tygodnie po leczeniu. Odpowiedź w 12. tygodniu była definiowana jako nieoznaczalny poziom HCV-RNA po 12 tygodniach leczenia. Trwała odpowiedź wirusologiczna jest definiowana jako nieoznaczalny poziom HCV-RNA w 24 tygodnie po zakończeniu leczenia (Tabela 14).

Tabela 14 Stopień odpowiedzi na leczenie po niepowodzeniu wcześniejszej terapii

 

Pacjenci z nieoznaczalnym poziomem HCV–RNA w 12. tygodniu

 

 

leczenia i trwałą odpowiedzią wirusologiczną po ponownym leczeniu

 

 

 

 

 

 

Ogólna

 

interferon alfa z rybawiryną

peginterferon alfa z rybawiryną

populacja*

 

Odpowiedź w

Trwała

Odpowiedź w

Trwała

Trwała

 

12. tygodniu

odpowiedź

12. tygodniu

odpowiedź

odpowiedź

 

% (n/N)

wirusologiczna

% (n/N)

wirusologiczna

wirusologiczna

 

 

% (n/N)

 

% (n/N)

% (n/N)

 

 

99% przedział

 

99% przedział

99% przedział

 

 

ufności

 

ufności

ufności

Ogólnie

38,6 (549/1423)

59,4 (326/549)

31,5 (272/863)

50,4 (137/272)

21,7 (497/2293)

 

 

54,0;64,8

 

42,6; 58,2

19,5; 23,9

Wcześniejsza

 

 

 

 

 

odpowiedź

 

 

 

 

 

Nawrót

67,7 (203/300)

59,6 (121/203)

58,1 (200/344)

52,5 (105/200)

37,7 (243/645)

 

 

50,7; 68,5

 

43,4; 61,6

32,8; 42,6

 

 

 

 

 

 

 

Pacjenci z nieoznaczalnym poziomem HCV–RNA w 12. tygodniu

 

 

 

leczenia i trwałą odpowiedzią wirusologiczną po ponownym leczeniu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ogólna

 

interferon alfa z rybawiryną

peginterferon alfa z rybawiryną

populacja*

 

Odpowiedź w

Trwała

Odpowiedź w

Trwała

Trwała

 

12. tygodniu

odpowiedź

12. tygodniu

odpowiedź

odpowiedź

 

% (n/N)

wirusologiczna

% (n/N)

wirusologiczna

wirusologiczna

 

 

% (n/N)

 

 

% (n/N)

% (n/N)

 

 

99% przedział

 

 

99% przedział

99% przedział

 

 

ufności

 

 

ufności

ufności

59,7 (129/216)

51,2

(66/129)

48,6

(122/251)

44,3

(54/122)

28,6

(134/468)

 

 

39,8; 62,5

 

 

32,7; 55,8

23,3; 34,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

88,9 (72/81)

73,6

(53/72)

83,7

(77/92)

64,9

(50/77)

61,3

(106/173)

 

 

(60,2; 87,0)

 

 

50,9; 78,9

51,7; 70,8

Brak

28,6 (258/903)

57,0

(147/258)

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

13,6

(188/1385)

odpowiedzi

 

49,0; 64,9

 

 

27,4; 60,7

11,2; 15,9

23,0 (182/790)

51,6

(94/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9 (123/1242)

 

 

42,1; 61,2

 

 

19,7; 57,5

7,7; 12,1

67,9 (74/109)

70,3

(52/74)

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

 

 

56,6; 84,0

 

 

27,4; 92,6

35,0; 57,0

Genotyp

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30,2 (343/1135)

51,3

(176/343)

23,0

(162/704)

42,6

(69/162)

14,6

(270/1846)

 

 

44,4; 58,3

 

 

32,6; 52,6

12,5; 16,7

77,1 (185/240)

73,0

(135/185)

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

(203/367)

 

 

64,6; 81,4

 

 

50,9; 76,2

48,6; 62,0

42,5 (17/40)

70,6

(12/17)

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

42,1; 99,1

 

 

12,8; 87,2

14,2; 42,5

METAVIR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Wskaźnik

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nasilenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

włóknienia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

46,0 (193/420)

66,8

(129/193)

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

29,2

(191/653)

 

 

58,1; 75,6

 

 

43,3; 72,1

24,7; 33,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F3

38,0 (163/429)

62,6

(102/163)

32,4

(78/241)

51,3

(40/78)

21,9

(147/672)

 

 

52,8; 72,3

 

 

36,7; 65,9

17,8; 26,0

F4

33,6 (192/572)

49,5

(95/192)

29,7

(116/390)

44,8

(52/116)

16,5

(159/966)

 

 

40,2; 58,8

 

 

32,9; 56,7

13,4; 19,5

Początkowe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

miano wirusa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Wysokie miano

32,4 (280/864)

56,1

(157/280)

26,5

(152/573)

41,4

(63/152)

16,6

(239/1441)

wirusa

 

48,4; 63,7

 

 

31,2; 51,7

14,1; 19,1

(> 600 000

 

 

 

 

 

 

 

 

 

j.m./ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Niskie miano

48,3 (269/557)

62,8

(169/269)

41,0

(118/288)

61,0

(72/118)

30,2

(256/848)

wirusa

 

55,2; 70,4

 

 

49,5; 72,6

26,1; 34,2

(≤ 600 000

 

 

 

 

 

 

 

 

 

j.m./ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Brak odpowiedzi określono jako dodatni wynik oznaczenia HCV-RNA w surowicy (osoczu) pod koniec co najmniej

12. tygodnia terapii. Poziom HCV-RNA w osoczu był oznaczany z zastosowaniem doświadczalnej metody ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy oznaczania zawartości w centralnym laboratorium.

* Populacja przeznaczona do leczenia (ang. intent to treat population) obejmuje 7 pacjentów, dla których nie zostało potwierdzone co najmniej 12-tygodniowe wcześniejsze leczenie.

U prawie 36% (821/2286) spośród wszystkich badanych pacjentów poziom HCV-RNA w osoczu był niewykrywalny w 12. tygodniu. Oznaczenia zostały wykonane z użyciem doświadczalnej metody

(próg wykrywalności wynosił 125 j.m./ml). W opisanej podgrupie trwałą odpowiedź wirusologiczną obserwowano u 56% (463/823) pacjentów. W grupie pacjentów, u których nie powiodło się wcześniejsze leczenie niepegylowanym lub pegylowanym interferonem oraz stwierdzono ujemny wynik w 12. tygodniu, trwałą odpowiedź wirusologiczną obserwowano odpowiednio u 59% i 50% badanych. Wśród 480 pacjentów, u których w 12. tygodniu leczenia wykazano zmniejszenie miana wirusa o co najmniej 2 log, ale nadal wykrywano wirusa, 188 pacjentów kontynuowało terapię. U 12% tych pacjentów uzyskano trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR).

W grupie pacjentów, którzy nie zareagowali na wcześniejsze leczenie skojarzone pegylowanym interferonem alfa i rybawiryną, prawdopodobieństwo uzyskania odpowiedzi w 12. tygodniu na kolejne leczenie było mniejsze niż u pacjentów, którzy nie zareagowali na wcześniejsze leczenie skojarzone niepegylowanym interferonem alfa i rybawiryną (odpowiednio 12,4% i 28,6%). Jednakże, jeśli uzyskano odpowiedź w 12. tygodniu, różnica w trwałej odpowiedzi wirusologicznej była niewielka, niezależnie od wcześniejszego leczenia lub wcześniejszej odpowiedzi.

Skuteczność długoterminowa - dorośli

Do badania z długoterminowym okresem monitorowania zakwalifikowano 567 pacjentów leczonych we wcześniejszym badaniu produktem ViraferonPeg (w skojarzeniu z rybawiryną lub bez). Celem badania była ocena czasu utrzymywania się trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR) oraz wpływu utrzymującego się ujemnego wyniku obecności markerów wirusowych na wynik kliniczny.

327 pacjentów obserwowano długotrwale przez okres co najmniej 5 lat. Do nawrotu choroby doszło jedynie u 3 spośród 366 pacjentów, u których obserwowano trwałą odpowiedź.

Według obliczeń krzywej Kaplan-Meier'a, prawdopodobieństwo utrzymania się trwałej odpowiedzi w ciągu 5 lat dla wszystkich pacjentów wynosi 99% (95%, przy przedziale ufności: 98-100%). Trwała odpowiedź wirusologiczna występująca po leczeniu przewlekłego zakażenia HCV produktem ViraferonPeg (w skojarzeniu z rybawiryną lub bez) polega na długotrwałym usunięciu wirusa i prowadzi do ustąpienia zakażenia wątroby oraz do klinicznego „wyleczenia” przewlekłego zakażenia HCV. Jednakże, nie wyklucza to możliwości występowania schorzeń wątroby (w tym raka wątroby) u pacjentów z marskością wątroby.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania – dzieci i młodzież

Dzieci i młodzież w wieku od 3 do 17 lat z wyrównanym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C i dającym się oznaczyć stężeniem HCV-RNA włączano do wieloośrodkowego badania i poddawano leczeniu rybawiryną w dawce 15 mg/kg mc. na dobę i produktem ViraferonPeg w dawce 60 µg/m2 pc. raz w tygodniu przez 24 lub 48 tygodni, w zależności od genotypu HCV

i początkowego miana wirusa. Wszystkich pacjentów obserwowano przez 24 tygodnie po leczeniu. Leczenie otrzymało łącznie 107 pacjentów, z czego 52% było płci żeńskiej, 89% było rasy białej, 67% było zakażonych wirusem HCV o genotypie 1, a 63% było w wieku < 12 lat. W tej populacji przeważały dzieci z lekkim do średnio nasilonego wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Ze względu na brak danych dotyczących dzieci z szybkim rozwojem choroby oraz możliwość wystąpienia działań niepożądanych należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka skojarzonego stosowania produktu ViraferonPeg i rybawiryny w tej populacji (patrz punkty 4.1, 4.4

i 4.8). Wyniki badania są przedstawione w Tabeli 15.

Tabela 15 Wskaźniki trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR) [na,b (%)] u dzieci i młodzieży wcześniej nieleczonych według genotypu i czasu trwania leczenia – wszyscy pacjenci n = 107

 

24 tygodnie

48 tygodni

Wszystkie genotypy

26/27 (96%)

44/80 (55%)

Genotyp 1

-

38/72 (53%)

Genotyp 2

14/15 (93%)

-

Genotyp 3c

12/12 (100%)

2/3 (67%)

Genotyp 4

-

4/5 (80%)

a:Odpowiedź na leczenie była zdefiniowana jako niewykrywalny HCV-RNA 24 tygodnie po leczeniu przy dolnej granicy wykrywalności = 125 j.m./ml.

b:n = liczba osób z odpowiedzią/liczba pacjentów z danym genotypem oraz takim samym przydzielonym czasem trwania leczenia.

c:Pacjenci z genotypem 3 i niskim mianem wirusa (< 600 000 j.m./ml) mieli otrzymywać leczenie przez 24 tygodnie, natomiast pacjenci z genotypem 3 i wysokim mianem wirusa (≥ 600 000 j.m./ml) mieli otrzymywać leczenie przez 48 tygodni.

Skuteczność długoterminowa – dzieci i młodzież

Po zakończeniu leczenia w ramach badania wieloośrodkowego 94 dzieci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C włączono do trwającego pięć lat, długotrwałego, obserwacyjnego badania kontrolnego. U sześćdziesięciu trzech spośród tych pacjentów uzyskano trwałą odpowiedź na leczenie. Celem tego badania była coroczna ocena utrzymywania się trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR) oraz ocena wpływu ciągłych ujemnych wyników wirusologicznych na wyniki kliniczne u pacjentów

z trwałą odpowiedzią 24 tygodnie po leczeniu peginterferonem alfa-2b i rybawiryną prowadzonym przez 24 tygodnie lub przez 48 tygodni. Po upływie 5 lat badanie ukończyło 85% (80/94) wszystkich włączonych do niego osób i 86% (54/63) osób z trwałą odpowiedzią wirusologiczną. U żadnego dziecka z trwałą odpowiedzią wirusologiczną (SVR) nie stwierdzono nawrotu w okresie 5 lat obserwacji kontrolnej.

5.2Właściwości farmakokinetyczne

ViraferonPeg jest dobrze scharakteryzowaną, zmodyfikowaną glikolem polietylenowym (pegylowaną), pochodną interferonu alfa-2b i składa się głównie z frakcji monopegylowanych. Okres półtrwania produktu ViraferonPeg w osoczu jest wydłużony w porównaniu z okresem półtrwania niepegylowanego interferonu alfa-2b. ViraferonPeg ma zdolność przekształcania się do wolnego interferonu alfa-2b przez depegylację. Biologiczna aktywność pegylowanych izomerów jest jakościowo podobna, ale słabsza od aktywności wolnego interferonu alfa-2b.

Po podaniu podskórnym produktu jego maksymalne stężenie w surowicy występuje między 15. a 44. godziną od podania i utrzymuje się do 48–72 godzin po podaniu.

Wartości Cmax i AUC produktu ViraferonPeg zwiększają się w sposób zależny od dawki. Średnia pozorna objętość dystrybucji wynosi 0,99 l/kg.

W trakcie wielokrotnego podawania produktu dochodzi do kumulacji immunoreaktywnych interferonów. Jednakże obserwuje się tylko nieznaczne zwiększenie aktywności biologicznej oznaczonej metodami biologicznymi.

Średni (SD) okres półtrwania produktu ViraferonPeg w fazie eliminacji wynosi około 40 godzin (13,3 godzin), a klirens 22,0 ml/h/kg. Mechanizmy wpływające na klirens interferonów u człowieka nie zostały w pełni poznane. Jednakże wydalanie nerkowe stanowi mniejszą część (około 30%) klirensu całkowitego produktu ViraferonPeg.

Zaburzenia czynności nerek

Klirens nerkowy stanowi około 30% klirensu całkowitego produktu ViraferonPeg. W badaniu, w którym pacjentom z zaburzoną czynnością nerek podawano produkt w dawce pojedynczej (1,0 mikrogram/kg mc.) wartości Cmax, AUC i okres półtrwania zwiększały się wraz ze stopniem niewydolności nerek.

Po wielokrotnym podaniu produktu ViraferonPeg (1,0 mikrogram/kg mc. podawany podskórnie raz w tygodniu przez cztery tygodnie) klirens produktu ViraferonPeg zmniejszył się średnio o 17%

u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/minutę) i średnio o 44% u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-

29 ml/minutę) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Biorąc pod uwagę wyniki po podaniu jednorazowym klirens u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek

niepoddawanych dializom i hemodializowanych był podobny. Dawkę produktu ViraferonPeg stosowanego w monoterapii należy zmniejszyć u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów z klirensem kreatyniny

< 50 ml/minutę nie wolno stosować produktu ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną (terapia dwulekowa lub trójlekowa) (patrz punkt 4.3).

Ze względu na dużą międzyosobniczą zmienność farmakokinetyki interferonu zaleca się ścisłe nadzorowanie pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek w czasie leczenia produktem ViraferonPeg (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano farmakokinetyki produktu ViraferonPeg u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat).

Nie stwierdzono wpływu wieku na farmakokinetykę produktu ViraferonPeg podawanego podskórnie w dawce 1,0 mikrogram/kg mc. Dane wskazują, że nie ma konieczności zmiany dawkowania produktu ViraferonPeg w związku z zaawansowanym wiekiem pacjenta.

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne produktu ViraferonPeg i rybawiryny (w postaci kapsułek i roztworu doustnego) po podaniu wielokrotnym u dzieci i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C oceniano w badaniu klinicznym. U dzieci i młodzieży otrzymujących odpowiednią do powierzchni ciała dawkę produktu ViraferonPeg wynoszącą 60 μg/m2 pc./tydzień, szacunkowy wskaźnik narażenia w odstępie pomiędzy kolejnymi dawkami dawkowania po przekształceniu logarytmicznym określono na 58% (90% CI: 141-177%), wyższy niż u osób dorosłych otrzymujących dawkę 1,5 μg/kg mc./tydzień.

Czynniki neutralizujące interferon

Oznaczanie czynników neutralizujących interferon prowadzono w próbkach surowicy pacjentów biorących udział w badaniu klinicznym produktu ViraferonPeg. Czynnikami neutralizującymi interferon są przeciwciała, które neutralizują przeciwwirusową aktywność interferonu. Czynniki neutralizujące występują u 1,1% pacjentów otrzymujących ViraferonPeg w dawce 0,5 mikrograma/kg mc.

Przenikanie do płynu nasiennego

Badano przenikanie rybawiryny do płynu nasiennego. Jej stężenie w płynie nasiennym jest

w przybliżeniu dwukrotnie większe niż w surowicy. Oszacowano jednak ogólny wpływ rybawiryny na organizm partnerki po współżyciu płciowym z leczonym pacjentem i okazało się, że pozostaje on znikomy w porównaniu z terapeutycznym stężeniem rybawiryny w osoczu.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

ViraferonPeg

Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, nie były notowane

w badaniach toksykologicznych prowadzonych na małpach. Badania te były ograniczone do 4 tygodni z powodu pojawienia się u większości małp przeciwciał skierowanych przeciwko interferonowi.

Nie badano wpływu produktu ViraferonPeg na rozrodczość. Wykazano, że interferon alfa-2b działa poronnie u naczelnych. Takie działanie możliwe jest również w przypadku produktu ViraferonPeg. Nie określono wpływu produktu na płodność. Nie wiadomo, czy składniki produktu są wydzielane z mlekiem zwierząt doświadczalnych lub mlekiem ludzkim (patrz punkt 4.6 dane dotyczące ciąży

i laktacji u ludzi). ViraferonPeg nie wykazywał właściwości genotoksycznych.

W przedklinicznych badaniach toksyczności ostrej i podostrej prowadzonych na gryzoniach i małpach, w standardowych badaniach wpływu na rozwój zarodka i płodu oraz w badaniach mutagenności in vitro wykazano względną nietoksyczność glikolu monometoksypolietylenowego (mPEG) uwalnianego z produktu ViraferonPeg w trakcie metabolizmu in vivo.

ViraferonPeg z rybawiryną

Podczas stosowaniu w skojarzeniu z rybawiryną, ViraferonPeg nie powodował występowania innych działań poza tymi, które obserwowano podczas monoterapii. Główną zmianą związaną z leczeniem była przemijająca niedokrwistość o nasileniu lekkim do umiarkowanego. Jej ciężkość była większa niż w przypadku stosowania każdego z leków osobno.

Nie badano wpływu leczenia produktem ViraferonPeg na wzrost, rozwój, dojrzałość płciową

i zachowanie u zwierząt. W przedklinicznych badaniach toksyczności u młodych szczurów wykazano niewielkie, zależne od dawki rybawiryny, zmniejszenie ogólnego wzrostu (patrz punkt 5.3 ChPL produktu Rebetol, jeśli produkt ViraferonPeg jest podawany w skojarzeniu z rybawiryną).

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Proszek

Sodu wodorofosforan bezwodny

Sodu diwodorofosforan dwuwodny

Sacharoza

Polisorbat 80

Rozpuszczalnik

Woda do wstrzykiwań

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Produkt leczniczy należy rozpuszczać tylko w dołączonym rozpuszczalniku (patrz punkt 6.6). Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3Okres ważności

Przed rozpuszczeniem 3 lata.

Po rozpuszczeniu

Stabilność chemiczna i fizyczna w temperaturze 2°C - 8°C utrzymuje się przez 24 godziny.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy użyć natychmiast po rozpuszczeniu. Jeżeli nie jest użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed podaniem leku odpowiada osoba podająca. Nie powinien on przekraczać 24 godzin w temperaturze 2°C - 8°C.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2 C - 8 C).

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Proszek znajduje się w 2 ml fiolce (ze szkła ołowiowego typu I) z korkiem z gumy butylowej

w aluminiowej zdejmowanej osłonce z polipropylenową nasadką. Rozpuszczalnik znajduje się w 2 ml ampułce (ze szkła ołowiowego typu I).

ViraferonPeg dostępny jest w następujących opakowaniach:

-1 fiolka z proszkiem do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 ampułka z rozpuszczalnikiem do stosowania parenteralnego;

-1 fiolka z proszkiem do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 ampułka z rozpuszczalnikiem do stosowania parenteralnego, 1 strzykawka, 2 igły do wstrzykiwań i 1 wacik;

-4 fiolki z proszkiem do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4 ampułki z rozpuszczalnikiem do stosowania parenteralnego;

-4 fiolki z proszkiem do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4 ampułki z rozpuszczalnikiem do stosowania parenteralnego, 4 strzykawki, 8 igieł do wstrzykiwań i 4 waciki;

-6 fiolek z proszkiem do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6 ampułek z rozpuszczalnikiem do stosowania parenteralnego;

-12 fiolek z proszkiem do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 12 ampułek z rozpuszczalnikiem do stosowania parenteralnego, 12 strzykawek, 24 igły do strzykawki i 12 wacików.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

ViraferonPeg 50 mikrogramów proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek zawarty w każdej fiolce jest rozpuszczony w 0,7 ml wody do wstrzykiwań, aby można było podać do 0,5 ml roztworu. W czasie przygotowywania produktu ViraferonPeg, kiedy dawka jest odmierzana i wstrzykiwana, dochodzi do utraty niewielkiej objętości roztworu. Dlatego każda fiolka zawiera nadmiar rozpuszczalnika i proszku produktu ViraferonPeg, aby zapewnić podanie deklarowanej objętości 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań produktu ViraferonPeg. Przygotowany roztwór ma stężenie 50 mikrogramów/0,5 ml.

ViraferonPeg 80 mikrogramów proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek zawarty w każdej fiolce jest rozpuszczony w 0,7 ml wody do wstrzykiwań, aby można było podać do 0,5 ml roztworu. W czasie przygotowywania produktu ViraferonPeg, kiedy dawka jest odmierzana i wstrzykiwana, dochodzi do utraty niewielkiej objętości roztworu. Dlatego każda fiolka zawiera nadmiar rozpuszczalnika i proszku produktu ViraferonPeg, aby zapewnić podanie deklarowanej objętości 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań produktu ViraferonPeg. Przygotowany roztwór ma stężenie 80 mikrogramów/0,5 ml.

ViraferonPeg 100 mikrogramów proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek zawarty w każdej fiolce jest rozpuszczony w 0,7 ml wody do wstrzykiwań, aby można było podać do 0,5 ml roztworu. W czasie przygotowywania produktu ViraferonPeg, kiedy dawka jest odmierzana i wstrzykiwana, dochodzi do utraty niewielkiej objętości roztworu. Dlatego każda fiolka zawiera nadmiar rozpuszczalnika i proszku produktu ViraferonPeg, aby zapewnić podanie deklarowanej objętości 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań produktu ViraferonPeg. Przygotowany roztwór ma stężenie 100 mikrogramów/0,5 ml.

ViraferonPeg 120 mikrogramów proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek zawarty w każdej fiolce jest rozpuszczony w 0,7 ml wody do wstrzykiwań, aby można było podać do 0,5 ml roztworu. W czasie przygotowywania produktu ViraferonPeg, kiedy dawka jest odmierzana i wstrzykiwana, dochodzi do utraty niewielkiej objętości roztworu. Dlatego każda fiolka zawiera nadmiar rozpuszczalnika i proszku produktu ViraferonPeg, aby zapewnić podanie deklarowanej objętości 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań produktu ViraferonPeg. Przygotowany roztwór ma stężenie 120 mikrogramów/0,5 ml.

ViraferonPeg 150 mikrogramów proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek zawarty w każdej fiolce jest rozpuszczony w 0,7 ml wody do wstrzykiwań, aby można było podać do 0,5 ml roztworu. W czasie przygotowywania produktu ViraferonPeg, kiedy dawka jest odmierzana i wstrzykiwana, dochodzi do utraty niewielkiej objętości roztworu. Dlatego każda fiolka zawiera nadmiar rozpuszczalnika i proszku produktu ViraferonPeg, aby zapewnić podanie

deklarowanej objętości 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań produktu ViraferonPeg. Przygotowany roztwór ma stężenie 150 mikrogramów/0,5 ml.

Stosując jałową strzykawkę i igłę do wstrzykiwań należy do fiolki z produktem ViraferonPeg wstrzyknąć 0,7 ml wody do wstrzykiwań. Lekko wstrząsnąć w celu dokładnego rozpuszczenia proszku. Następnie należy pobrać odpowiednią dawkę leku za pomocą jałowej strzykawki i wykonać wstrzyknięcie. Pełna instrukcja jest dołączona w formie aneksu do „Ulotki dla Pacjenta”.

Podobnie jak w przypadku wszystkich produktów leczniczych do podawania pozajelitowego, przed podaniem należy obejrzeć przygotowany roztwór. Po rozpuszczeniu roztwór powinien być przejrzysty i bezbarwny. Nie należy stosować roztworu w przypadku zmiany jego zabarwienia lub widocznych nierozpuszczonych cząsteczek. Wszelkie niewykorzystane pozostałości produktu należy wyrzucić.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Wielka Brytania

8.NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

ViraferonPeg 50 mikrogramów proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań EU/1/00/132/001

EU/1/00/132/002

EU/1/00/132/003

EU/1/00/132/004

EU/1/00/132/005

EU/1/00/132/026

ViraferonPeg 80 mikrogramów proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań EU/1/00/132/006

EU/1/00/132/007

EU/1/00/132/008

EU/1/00/132/009

EU/1/00/132/010

EU/1/00/132/027

ViraferonPeg 100 mikrogramów proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań EU/1/00/132/011

EU/1/00/132/012

EU/1/00/132/013

EU/1/00/132/014

EU/1/00/132/015

EU/1/00/132/028

ViraferonPeg 120 mikrogramów proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań EU/1/00/132/016

EU/1/00/132/017

EU/1/00/132/018

EU/1/00/132/019

EU/1/00/132/020

EU/1/00/132/029

ViraferonPeg 150 mikrogramów proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

EU/1/00/132/021

EU/1/00/132/022

EU/1/00/132/023

EU/1/00/132/024

EU/1/00/132/025

EU/1/00/132/030

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29 maja 2000 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 29 maja 2010

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

ViraferonPeg 50 mikrogramów, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym

ViraferonPeg 80 mikrogramów, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym

ViraferonPeg 100 mikrogramów, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym

ViraferonPeg 120 mikrogramów, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym

ViraferonPeg 150 mikrogramów, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

ViraferonPeg 50 mikrogramów, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym

Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny zawiera w przeliczeniu na białko 50 mikrogramów peginterferonu alfa-2b. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny dostarcza po rozpuszczeniu zgodnie z podanymi zaleceniami 50 mikrogramów peginterferonu alfa-2b w 0,5 ml.

ViraferonPeg 80 mikrogramów, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym

Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny zawiera w przeliczeniu na białko 80 mikrogramów peginterferonu alfa-2b. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny dostarcza po rozpuszczeniu zgodnie z podanymi zaleceniami 80 mikrogramów peginterferonu alfa-2b w 0,5 ml.

ViraferonPeg 100 mikrogramów, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym

Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny zawiera w przeliczeniu na białko 100 mikrogramów peginterferonu alfa-2b. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny dostarcza po rozpuszczeniu zgodnie z podanymi zaleceniami 100 mikrogramów peginterferonu alfa-2b w 0,5 ml.

ViraferonPeg 120 mikrogramów, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym

Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny zawiera w przeliczeniu na białko 120 mikrogramów peginterferonu alfa-2b. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny dostarcza po rozpuszczeniu zgodnie z podanymi zaleceniami 120 mikrogramów peginterferonu alfa-2b w 0,5 ml.

ViraferonPeg 150 mikrogramów, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym

Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny zawiera w przeliczeniu na białko 150 mikrogramów peginterferonu alfa-2b. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny dostarcza po rozpuszczeniu zgodnie z podanymi zaleceniami 150 mikrogramów peginterferonu alfa-2b w 0,5 ml.

Substancją czynną jest rekombinowany interferon alfa-2b* połączony kowalencyjnie z glikolem monometoksypolietylenowym. Siły działania tego związku nie należy porównywać z innymi pegylowanymi lub niepegylowanymi białkami z tej samej grupy terapeutycznej (patrz punkt 5.1). *wytwarzany z zastosowaniem techniki rDNA przez szczep E. coli, do którego włączono metodą rekombinacji genetycznej plazmid zawierający gen interferonu alfa-2b pochodzący z ludzkich leukocytów.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny zawiera 40 mg sacharozy w 0,5 ml.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym.

Biały proszek.

Przejrzysty i bezbarwny rozpuszczalnik.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Dorośli (terapia trójlekowa)

ViraferonPeg, w skojarzeniu z rybawiryną i boceprewirem (terapia trójlekowa), jest wskazany

w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (WZW C), wywołanego zakażeniem wirusem genotypu 1, u pacjentów dorosłych (w wieku 18 lat i powyżej) z wyrównaną chorobą wątroby wcześniej nieleczonych lub po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia (patrz punkt 5.1).

Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego produktem ViraferonPeg z rybawiryną i boceprewirem należy zapoznać się z Charakterystykami Produktu Leczniczego (ChPL) rybawiryny i boceprewiru.

Dorośli (terapia dwulekowa i monoterapia)

ViraferonPeg jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów (w wieku 18 lat i powyżej)

z przewlekłym, wirusowym zapaleniem wątroby typu C, u których stwierdza się RNA wirusa HCV (HCV-RNA), w tym pacjentów z wyrównaną marskością wątroby i (lub) współistniejącym zakażeniem wirusem HIV z klinicznie stabilną postacią choroby (patrz punkt 4.4).

ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną (terapia dwulekowa) jest wskazany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C u dorosłych wcześniej nieleczonych pacjentów, w tym u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem HIV z klinicznie stabilną postacią choroby oraz dorosłych pacjentów, u których niepowodzeniem zakończyło się poprzednio stosowane leczenie skojarzone interferonem alfa (pegylowanym lub niepegylowanym) z rybawiryną lub leczenie interferonem alfa w monoterapii (patrz punkt 5.1).

Monoterapia interferonem, w tym produktem ViraferonPeg, jest wskazana głównie w przypadku nietolerancji rybawiryny lub przeciwwskazań do jej stosowania.

Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego produktem ViraferonPeg i rybawiryną należy zapoznać się z ChPL rybawiryny.

Dzieci i młodzież (terapia dwulekowa)

ViraferonPeg jest wskazany, w schemacie leczenia skojarzonego z rybawiryną w leczeniu dzieci

w wieku 3 lat i powyżej oraz młodzieży, chorych na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C wcześniej nieleczonych, bez cech dekompensacji czynności wątroby i ze stwierdzonym HCV-RNA.

Podejmując decyzję o nieodraczaniu leczenia do chwili osiągnięcia wieku dorosłego, należy wziąć pod uwagę, że leczenie skojarzone powodowało zahamowanie wzrostu, co u niektórych pacjentów może być nieodwracalne. Decyzję o rozpoczęciu leczenia należy podejmować w każdym przypadku indywidualnie (patrz punkt 4.4).

Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego produktem ViraferonPeg i rybawiryną, należy zapoznać się z ChPL rybawiryny w postaci kapsułek lub roztworu doustnego.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczynane i kontrolowane tylko przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C.

Dawkowanie

ViraferonPeg należy podawać raz w tygodniu, podskórnie. Dawkowanie u dorosłych zależy od tego, czy stosuje się leczenie skojarzone (terapia dwulekowa lub trójlekowa), czy monoterapię.

Leczenie skojarzone produktem ViraferonPeg (terapia dwulekowa lub trójlekowa)

Terapia dwulekowa (ViraferonPeg z rybawiryną): przeznaczona dla wszystkich pacjentów dorosłych i dzieci w wieku 3 lat i powyżej.

Terapia trójlekowa (ViraferonPeg rybawiryną i boceprewirem): przeznaczona dla wszystkich pacjentów dorosłych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym zakażeniem wirusem genotypu 1.

Dorośli - dawkowanie

ViraferonPeg w dawce 1,5 mikrograma/kg mc./tydzień w skojarzeniu z rybawiryną w postaci kapsułek.

Pacjentom o różnej masie ciała można podać, w skojarzeniu z rybawiryną, zalecaną dawkę

1,5 g/kg mc. produktu ViraferonPeg o różnej mocy, zgodnie z Tabelą 1. Rybawirynę w kapsułkach podaje się codziennie doustnie, z jedzeniem, w dwóch podzielonych dawkach (rano i wieczorem).

Tabela 1 Dawkowanie w leczeniu skojarzonym*

Masa

ViraferonPeg

Rybawiryna w postaci kapsułek

ciała (kg)

 

 

 

 

 

Moc produktu

Podawanie raz w

Całkowita dawka

Liczba kapsułek

 

ViraferonPeg

tygodniu

dobowa

(200 mg)

 

( g/0,5 ml)

(ml)

rybawiryny (mg)

 

< 40

0,5

4a

40-50

0,4

4a

51-64

0,5

4a

65-75

0,5

5b

76-80

0,5

5b

81-85

0,5

6c

86-105

0,5

6c

> 105

0,5

7d

a:2 rano, 2 wieczorem

b:2 rano, 3 wieczorem

c:3 rano, 3 wieczorem

d:3 rano, 4 wieczorem

* Szczegółowe informacje dotyczące dawkowania boceprewiru w terapii trójlekowej znajdują się w ChPL boceprewiru.

Dorośli - czas trwania leczenia - pacjenci wcześniej nieleczeni

Terapia trójlekowa: Patrz ChPL boceprewiru.

Terapia dwulekowa: Przewidywalność trwałej odpowiedzi wirusologicznej - w grupie pacjentów zakażonych wirusem HCV o genotypie 1, u których nie uzyskano niewykrywalnego miana HCV-RNA lub nie wystąpiła odpowiedź wirusologiczna w 4. lub 12. tygodniu leczenia, jest bardzo małe prawdopodobieństwo uzyskania trwałej odpowiedzi wirusologicznej i należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz także punkt 5.1).

Genotyp 1:

- U pacjentów, u których w 12 tygodniu leczenia brak oznaczalnego HCV-RNA, należy kontynuować leczenie przez dalsze dziewięć miesięcy (tj. łącznie 48 tygodni).

-Pacjentów, u których po 12 tygodniach leczenia będzie oznaczalne HCV-RNA, ale wystąpi zmniejszenie HCV-RNA o ≥ 2 log w porównaniu z wartością początkową, należy poddać ponownej ocenie w 24. tygodniu leczenia. U pacjenta, u którego w tym punkcie czasowym HCV-RNA będzie nieoznaczalne, należy zastosować pełen kurs leczenia (tj. w sumie 48 tygodni). Natomiast, jeżeli w 24. tygodniu leczenia HCV-RNA będzie w dalszym ciągu wykrywalne, należy rozważyć przerwanie leczenia.

-W podgrupie pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1 i niskim mianie wirusa

( 600 000 j.m./ml), u których w 4. tygodniu leczenia wynik oznaczenia HCV-RNA jest ujemny i którzy mają ujemny wynik oznaczenia HCV-RNA w 24. tygodniu, leczenie można przerwać po 24 tygodniach terapii lub przedłużyć o kolejne 24 tygodnie (tj. całkowity czas terapii wyniesie 48 tygodni). Jednakże, leczenie trwające 24 tygodnie może być związane z większym ryzykiem nawrotu choroby niż leczenie trwające 48 tygodni (patrz punkt 5.1).

Genotypy 2 lub 3:

Zaleca się, aby pacjentów leczyć terapią dwulekową przez 24 tygodnie, z wyjątkiem pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem HCV i HIV, których należy leczyć przez 48 tygodni.

Genotyp 4:

Uważa się, że pacjentów z wirusem o genotypie 4 jest trudniej leczyć, a ograniczone dane (n=66) wskazują, że czas leczenia jest porównywalny z czasem leczenia terapią dwulekową pacjentów o genotypie 1.

Dorośli - czas trwania leczenia – jednoczesne zakażenie wirusem HCV i HIV

Terapia dwulekowa: Zalecany czas trwania leczenia pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem HCV i HIV wynosi 48 tygodni w terapii dwulekowej, niezależnie od genotypu.

Przewidywalność uzyskania lub braku odpowiedzi wirusologicznej w przypadku jednoczesnego zakażenia wirusem HCV i HIV - wykazano, że czynnikiem rokowniczym dla uzyskania trwałej odpowiedzi jest wczesna odpowiedź wirusologiczna do 12. tygodnia definiowana jako dwukrotne zmniejszenie miana wirusa w skali logarytmicznej (2 log) lub niewykrywalne ilości HCV-RNA. Ujemna przewidywalna wartość dla uzyskania trwałej odpowiedzi u pacjentów z współistniejącym zakażeniem wirusem HCV i HIV leczonych produktem ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną wynosiła 99% (67/68; Badanie 1) (patrz punkt 5.1). Dodatnia przewidywalna wartość obserwowana u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem HCV i HIV, otrzymujących terapię dwulekową, wynosiła 50% (52/104; Badanie 1).

Dorośli - czas trwania leczenia – ponowne leczenie

Terapia trójlekowa: Patrz ChPL boceprewiru.

Terapia dwulekowa: Przewidywalność trwałej odpowiedzi wirusologicznej - wszyscy pacjenci bez względu na genotyp, u których w 12. tygodniu leczenia miano HCV-RNA w surowicy jest poniżej granicy oznaczalności, powinni otrzymać terapię dwulekową: 48-tygodniową. U pacjentów

z nawrotem choroby (np. HCV-RNA poniżej granicy oznaczalności) w 12. tygodniu leczenia, jest mało prawdopodobne uzyskanie trwałej odpowiedzi wirusologicznej po 48 tygodniach terapii (patrz także punkt 5.1).

Nie badano terapii skojarzonej pegylowanym interferonem alfa-2b i rybawiryną, stosowanej powtórnie, dłużej niż 48 tygodni, u pacjentów z genotypem 1, u których nie uzyskano odpowiedzi wirusologicznej.

Dzieci i młodzież (wyłącznie terapia dwulekowa) - dawkowanie:

Dawkowanie u dzieci w wieku 3 lat i powyżej oraz młodzieży jest uzależnione od powierzchni ciała dla produktu leczniczego ViraferonPeg oraz od masy ciała dla rybawiryny. Zalecana dawka produktu ViraferonPeg wynosi 60 μg/m2 pc./tydzień podskórnie w skojarzeniu z rybawiryną 15 mg/kg mc./dobę doustnie w dwóch dawkach podzielonych podawanych z posiłkiem (rano i wieczorem).

Dzieci i młodzież (wyłącznie terapia dwulekowa) - czas trwania leczenia

Genotyp 1:

Zalecany czas trwania leczenia terapią dwulekową wynosi jeden rok. Poprzez ekstrapolację danych klinicznych dotyczących leczenia skojarzonego z zastosowaniem standardowego interferonu u dzieci i młodzieży (ujemna wartość prognostyczna 96% dla interferonu alfa-2b

irybawiryny) określono, że u pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi wirusologicznej po upływie 12 tygodni leczenia, jest bardzo małe prawdopodobieństwo uzyskania trwałej odpowiedzi wirusologicznej. Dlatego zaleca się, aby u dzieci i młodzieży otrzymujących ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną odstawić leczenie, jeżeli w 12. tygodniu wartość

HCV-RNA spadnie o < 2 log10 w porównaniu z wartością przed leczeniem bądź w przypadku wykrycia HCV-RNA w 24. tygodniu leczenia.

Genotyp 2 lub 3:

Zalecany czas trwania leczenia terapią dwulekową wynosi 24 tygodnie.

Genotyp 4:

W badaniu klinicznym leczenia skojarzonego produktem ViraferonPeg z rybawiryną leczono tylko 5 osób z grupy dzieci i młodzieży z genotypem 4. Zalecany czas trwania leczenia terapią dwulekową wynosi jeden rok. Zaleca się, aby u dzieci i młodzieży otrzymujących ViraferonPeg

wskojarzeniu z rybawiryną należy przerwać leczenie, jeżeli w 12. tygodniu wartość HCV-RNA

spadnie o < 2 log10 w porównaniu z wartością przed leczeniem bądź w przypadku wykrycia HCV-RNA w 24. tygodniu leczenia.

Monoterapia produktem ViraferonPeg – dorośli Dawkowanie

W monoterapii ViraferonPeg podaje się w dawce 0,5 lub 1,0 µg/kg mc./tydzień. Najmniejszą dostępną mocą produktu ViraferonPeg jest 50 g/0,5 ml. Dlatego pacjentom, którym zalecono dawkę 0,5 g/kg mc./tydzień, należy podać objętość zawierającą przepisaną dawkę zgodnie z Tabelą 2. Stosując

1,0 g/kg mc./tydzień należy podobnie dostosować objętości lub można użyć innej mocy tak, jak podano w Tabeli 2. Monoterapii produktem ViraferonPeg nie badano u pacjentów

ze współistniejącym zakażeniem wirusem HCV i HIV.

Tabela 2 Dawkowanie w monoterapii

 

0,5 g/kg mc.

1,0 g/kg mc.

 

 

 

 

 

Masa ciała

Moc produktu

Podawanie raz w

Moc produktu

Podawanie raz w

(kg)

ViraferonPeg

tygodniu

ViraferonPeg

tygodniu

 

( g/0,5 ml)

(ml)

( g/0,5 ml)

(ml)

30-35

50*

0,15

0,2

 

 

 

 

 

36-45

0,2

0,4

 

 

 

 

 

46-56

0,25

0,5

 

 

 

 

 

57-72

0,2

0,4

 

 

 

 

 

73-88

0,4

0,5

 

 

 

 

 

89-106

0,5

0,5

 

 

 

 

 

107-120**

0,4

0,5

 

 

 

 

 

Minimalna objętość, którą można podać wstrzykiwaczem, to 0,2 ml. *Należy stosować fiolki.

**U pacjentów o masie ciała ponad 120 kg dawkę produktu ViraferonPeg należy wyliczyć na podstawie indywidualnej masy ciała. Może to wymagać połączenia produktów zawierających ViraferonPeg w różnych dawkach i o różnej objętości.

Czas trwania leczenia

U pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź wirusologiczna w 12. tygodniu, należy kontynuować leczenie przez okres co najmniej trzech kolejnych miesięcy (tj. łącznie 6 miesięcy). Decyzję

o przedłużeniu leczenia do jednego roku należy podjąć w oparciu o inne czynniki prognostyczne (np. genotyp, wiek > 40 lat, płeć męska, zwłóknienie mostkowe).

Modyfikacja dawkowania u wszystkich pacjentów (monoterapia i terapia skojarzona)

W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych lub nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych w trakcie leczenia produktem ViraferonPeg w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym, należy modyfikować dawki produktu ViraferonPeg i (lub) rybawiryny do czasu zmniejszenia się działań niepożądanych. Nie zaleca się zmniejszania dawki boceprewiru. Nie wolno podawać boceprewiru bez produktu ViraferonPeg i rybawiryny.

Należy podawać dawkę produktu ViraferonPeg i rybawiryny, która jest jak najbardziej zgodna z zalecaną dawką standardową, ponieważ stosowanie się do zalecanego schematu może mieć duże znaczenie dla wyniku leczenia. Zasady modyfikacji dawkowania opracowano na podstawie badań klinicznych dotyczących modyfikacji dawkowania.

Zasady zmniejszania dawki w leczeniu skojarzonym

Tabela 2a Zasady modyfikowania dawkowania w leczeniu skojarzonym na podstawie wyników badań laboratoryjnych

Parametry

Zmniejszyć tylko

Zmniejszyć tylko

Przerwać leczenie

laboratoryjne

dobową dawkę

dawkę produktu

skojarzone, jeśli:

 

rybawiryny (patrz

ViraferonPeg (patrz

 

 

odnośnik 1), jeśli:

odnośnik 2), jeśli:

 

Hemoglobina

≥ 8,5 g/dl i < 10 g/dl

-

< 8,5 g/dl

Dorośli: hemoglobina

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny o ≥ 2 g/dl w

< 12 g/dl po 4

u pacjentów ze stabilną

ciągu dowolnego 4-tygodniowego okresu w

tygodniach od

chorobą serca w

trakcie trwania leczenia (stałe zmniejszenie

zmniejszenia dawki

wywiadzie

dawki)

 

Dzieci i młodzież: nie

 

 

 

dotyczy

 

 

 

Leukocyty

-

≥ 1,0 x 109/l i

< 1,0 x 109/l

 

 

< 1,5 x 109/l

 

Neutrofile

-

≥ 0,5 x 109/l i

< 0,5 x 109/l

 

 

< 0,75 x 109/l

 

Płytki krwi

-

≥ 25 x 109/l i

< 25 x 109/l (dorośli)

 

 

< 50 x 109/l (dorośli)

< 50 x 109/l (dzieci

 

 

≥ 50 x 109/l i

i młodzież)

 

 

< 70 x 109/l (dzieci i

 

 

 

młodzież)

 

Bilirubina związana

-

-

2,5 x GGN*

Bilirubina wolna

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl

 

 

 

(przez > 4 tygodnie)

Kreatynina surowicy

-

-

> 2,0 mg/dl

Klirens kreatyniny

-

-

Należy przerwać

 

 

 

leczenie rybawiryną,

 

 

 

jeśli klirens kreatyniny

 

 

 

< 50 ml/minutę

Aminotransferaza

-

-

2 x wartość

alaninowa (AlAT)

 

 

początkowa

lub

 

 

i > 10 x GGN*

 

 

 

Aminotransferaza

 

 

2 x wartość

asparaginianowa

 

 

początkowa

(AspAT)

 

 

i > 10 x GGN*

*Górna granica normy

Odnośnik 1. U pacjentów dorosłych dawka rybawiryny zostanie pierwszy raz zmniejszona

o 200 mg/dobę (z wyjątkiem pacjentów otrzymujących produkt w dawce 1400 mg; w takim przypadku zmniejszenie dawki powinno wynosić o 400 mg/dobę). W razie konieczności dawka rybawiryny może być zmniejszona po raz drugi o kolejne

200 mg/dobę. Pacjenci, u których dawka rybawiryny zostanie zmniejszona do 600 mg na dobę, otrzymują jedną kapsułkę 200 mg rano i dwie kapsułki 200 mg wieczorem.

U dzieci i młodzieży dawkę rybawiryny najpierw zmniejsza się do 12 mg/kg mc./dobę, a następnie do 8 mg/kg mc./dobę.

Odnośnik 2. U pacjentów dorosłych dawka produktu ViraferonPeg zostanie pierwszy raz zmniejszona do 1 µg/kg mc./tydzień. W razie konieczności dawka produktu ViraferonPeg może być po raz drugi zmniejszona do 0,5 µg/kg mc./tydzień. U pacjentów stosujących ViraferonPeg w monoterapii: w celu zmniejszenia dawki należy zapoznać się z punktem Zasady zmniejszania dawkowania produktu ViraferonPeg w monoterapii.

U dzieci i młodzieży dawkę produktu ViraferonPeg najpierw zmniejsza się do 40 µg/m2 pc./tydzień, a następnie do 20 µg/m2 pc./tydzień.

Zmniejszenie dawki produktu ViraferonPeg u dorosłych można osiągnąć przez zmniejszenie przepisanej objętości lub przez zastosowanie produktu o mniejszej mocy, jak przedstawiono

w Tabeli 2b. Zmniejszenie dawki produktu ViraferonPeg u dzieci i młodzieży jest osiągane przez modyfikowanie zalecanej dawki w dwustopniowym procesie, rozpoczynając od 60 µg/m2 pc./tydzień, do 40 µg/m2 pc./tydzień, a następnie do 20 µg/m2 pc./tydzień, jeśli to konieczne.

Tabela 2b Dwustopniowe zmniejszenie dawki produktu ViraferonPeg w leczeniu skojarzonym u dorosłych

Pierwsze zmniejszenie dawki produktu

 

Drugie zmniejszenie dawki produktu ViraferonPeg

ViraferonPeg do 1 µg/kg mc.

 

do 0,5 µg/kg mc.

 

 

 

Moc

Podawana

 

Podawana

 

Moc

Podawana

Podawana

Masa

dawka

 

objętość

Masa

dawka

objętość

produktu

 

produktu

ciała

produktu

 

produktu

ciała

produktu

produktu

ViraferonPeg

 

ViraferonPeg

(kg)

ViraferonPeg

 

ViraferonPeg

(kg)

ViraferonPeg

ViraferonPeg

(µg/0,5 ml)

 

(µg/0,5 ml)

 

(µg)

 

(ml)

 

(µg)

(ml)

 

 

 

 

 

< 40

 

0,35

< 40

0,2

40-50

 

0,2

40-50

0,25

51-64

 

0,35

51-64

0,2

65-75

 

0,35

65-75

0,35

76-85

 

0,5

76-85

0,2

86-

 

0,4

86-

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

> 105

 

0,35

> 105

0,4

Zasady zmniejszania dawkowania produktu ViraferonPeg w monoterapii u dorosłych

Zasady modyfikowania dawkowania u dorosłych pacjentów stosujących ViraferonPeg w monoterapii przedstawiono w Tabeli 3a.

Tabela 3a Zasady modyfikowania dawkowania produktu ViraferonPeg w monoterapii u dorosłych pacjentów na podstawie wyników badań laboratoryjnych

Parametry laboratoryjne

Zmniejszyć do połowy dawkę

Przerwać leczenie produktem

 

produktu ViraferonPeg, jeśli:

ViraferonPeg, jeśli:

Neutrofile

≥ 0,5 x 109/l i < 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

 

 

 

Płytki krwi

≥ 25 x 109/l i < 50 x 109/l

< 25 x 109/l

 

 

 

U dorosłych pacjentów, którzy stosują ViraferonPeg w monoterapii w dawce wynoszącej 0,5 µg/kg masy ciała, zmniejszenie dawki można osiągnąć przez zmniejszenie zalecanej objętości roztworu o połowę w sposób przedstawiony w Tabeli 3b.

Tabela 3b Zmniejszenie dawki (0,25 g/kg) produktu ViraferonPeg przy schemacie podawania w monoterapii 0,5 g/kg mc. u dorosłych

Masa ciała

Moc produktu

Podawana dawka

Podawana objętość

(kg)

ViraferonPeg

produktu ViraferonPeg

produktu ViraferonPeg

 

( g/0,5 ml)

(µg)

(ml)

30-35

50*

0,08

36-45

50*

0,1

46-56

50*

0,13

57-72

80*

0,1

73-88

0,2

89-106

0,25

107-120**

0,2

Minimalna objętość, którą można podać wstrzykiwaczem, to 0,2 ml. *Należy stosować fiolki.

**U pacjentów o masie ciała ponad 120 kg dawkę produktu ViraferonPeg należy wyliczyć na podstawie indywidualnej masy ciała. Może to wymagać połączenia produktów zawierających ViraferonPeg w różnych dawkach i o różnej objętości.

U dorosłych pacjentów, którzy stosują 1,0 g/kg mc. produktu ViraferonPeg w monoterapii, zmniejszenie dawki można osiągnąć przez zmniejszenie przepisanej objętości o połowę lub przez zastosowanie mniejszej mocy, jak przedstawiono w Tabeli 3c.

Tabela 3c Zmniejszenie dawki (0,5 g/kg) produktu ViraferonPeg przy schemacie podawania w monoterapii 1,0 g/kg mc. u dorosłych

Masa ciała

Moc produktu

Podawana dawka

Podawana objętość

(kg)

ViraferonPeg

produktu ViraferonPeg

produktu ViraferonPeg

 

( g/0,5 ml)

(µg)

(ml)

30-35

50*

0,15

 

 

 

 

36-45

0,20

 

 

 

 

46-56

0,25

 

 

 

 

57-72

0,2

 

 

 

 

73-88

0,4

 

 

 

 

89-106

0,5

 

 

 

 

107-120**

0,4

 

 

 

 

Minimalna objętość, którą można podać wstrzykiwaczem, to 0,2 ml. *Należy stosować fiolki.

**U pacjentów o masie ciała ponad 120 kg dawkę produktu ViraferonPeg należy wyliczyć na podstawie indywidualnej masy ciała. Może to wymagać połączenia produktów zawierających ViraferonPeg w różnych dawkach i o różnej objętości.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Monoterapia

U pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniem czynności nerek produkt ViraferonPeg należy stosować ostrożnie. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30- 50 ml/minutę) początkową dawkę produktu ViraferonPeg należy zmniejszyć o 25%. U pacjentów

z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/minutę) początkową dawkę produktu ViraferonPeg należy zmniejszyć o 50%. Nie ma dostępnych danych dotyczących podawania produktu ViraferonPeg u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/minutę (patrz punkt 5.2). Pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, w tym pacjentów poddawanych hemodializom,

należy ściśle nadzorować. Jeśli czynność nerek w czasie stosowania produktu ViraferonPeg ulega pogorszeniu należy przerwać leczenie.

Leczenie skojarzone

U pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/minutę nie wolno stosować produktu ViraferonPeg

w skojarzeniu z rybawiryną (patrz ChPL rybawiryny). W przypadku podawania w terapii skojarzonej u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek należy ich ściśle monitorować ze względu na możliwość wystąpienia niedokrwistości.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie stosować produktu ViraferonPeg u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, gdyż nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w tej grupie pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

Brak wyraźnego wpływu wieku na farmakokinetykę produktu ViraferonPeg. Z danych uzyskanych u pacjentów w podeszłym wieku, którym jednorazowo podano produkt ViraferonPeg wynika, że nie ma konieczności zmiany dawkowania ze względu na wiek (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

ViraferonPeg można stosować w skojarzeniu z rybawiryną u dzieci w wieku 3 lat i powyżej.

Sposób podawania

ViraferonPeg należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Informacje dotyczące specjalnych środków ostrożności dotyczących usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania znajdują się w punkcie 6.6. Pacjent może samodzielnie wykonywać wstrzyknięcia produktu ViraferonPeg, jeśli lekarz prowadzący uzna, że jest to właściwe rozwiązanie. W razie potrzeby należy zapewnić nadzór medyczny.

4.3 Przeciwwskazania

-Nadwrażliwość na substancję czynną, jakikolwiek interferon lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

-Ciężka choroba serca w wywiadzie, w tym niestabilna lub niepoddająca się leczeniu choroba serca w ciągu ostatnich sześciu miesięcy (patrz punkt 4.4).

-Ciężkie, wyniszczające choroby zasadnicze.

-Zapalenie wątroby o podłożu autoimmunologicznym lub inne choroby autoimmunologiczne w wywiadzie.

-Ciężkie zaburzenie czynności lub zdekompensowana marskość wątroby.

-Wcześniej stwierdzone choroby tarczycy nie poddające się leczeniu konwencjonalnymi metodami.

-Padaczka i (lub) zaburzenie czynności ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

-Pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem HCV i HIV z marskością wątroby i liczbą ≥ 6 punktów wg skali Child-Pugh.

-Skojarzone stosowanie produktu leczniczego ViraferonPeg z telbiwudyną.

Dzieci i młodzież

-Występujące obecnie lub w wywiadzie ciężkie zaburzenia psychiczne, szczególnie ciężka depresja, myśli samobójcze lub próby samobójcze.

Leczenie skojarzone

Patrz również ChPL rybawiryny i boceprewiru, jeśli ViraferonPeg stosuje się w leczeniu skojarzonym u pacjentów z przewlekłym, wirusowym zapaleniem wątroby typu C.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenia psychiczne i zaburzenia czynności ośrodkowego układu nerwowego (OUN)

U niektórych pacjentów w czasie leczenia produktem ViraferonPeg, a nawet po jego zakończeniu, przede wszystkim w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia, obserwowano ciężkie objawy ze strony OUN, szczególnie depresję, myśli i próby samobójcze. Podczas leczenia interferonami alfa obserwowano inne objawy ze strony OUN, w tym agresywne zachowanie (czasami skierowane wobec innych, takie jak wyobrażenia zachowań zagrażających życiu ludzi), zaburzenia afektywne dwubiegunowe, mania, splątanie i zaburzenia stanu psychicznego. Zaleca się uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują jakiekolwiek objawy podmiotowe lub przedmiotowe zaburzeń psychicznych. Jeżeli wystąpią takie objawy niepożądane, lekarz prowadzący musi wziąć pod uwagę zagrożenie, jakie mogą one stanowić i rozważyć konieczność odpowiedniego postępowania leczniczego. Jeżeli objawy zaburzeń psychicznych utrzymują się lub nasilają lub stwierdzi się myśli samobójcze lub wyobrażenia zachowań zagrażających życiu ludzi, zaleca się przerwanie leczenia produktem ViraferonPeg. Pacjenta należy poddać leczeniu psychiatrycznemu, jeśli jest to konieczne.

Pacjenci z ciężkimi stanami psychicznymi występującymi aktualnie lub w wywiadzie

Jeśli stwierdzono konieczność leczenia peginterferonem alfa-2b u dorosłych pacjentów z ciężkimi stanami psychicznymi, występującymi aktualnie lub w wywiadzie, leczenie należy rozpocząć tylko po upewnieniu się, że wykonano właściwą indywidualną diagnostykę i wdrożono odpowiednie postępowanie medyczne tego stanu psychicznego.

- Stosowanie produktu ViraferonPeg u dzieci i młodzieży z występującymi aktualnie lub w wywiadzie ciężkimi stanami psychicznymi jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W czasie leczenia interferonem alfa-2b w skojarzeniu z rybawiryną i 6 miesięcy po jego zakończeniu myśli oraz próby samobójcze występowały częściej wśród dzieci i młodzieży niż wśród dorosłych (2,4% wobec 1%). Tak jak

u dorosłych, u dzieci i młodzieży stwierdzano inne psychiczne działania niepożądane (np. depresja, labilność emocjonalna i senność).

Pacjenci używający lub nadużywający substancji psychoaktywnych

U pacjentów zakażonych HCV, u których występują zaburzenia związane z nadużywaniem substancji psychoaktywnych (alkoholu, pochodnych konopi indyjskich, itp.), jest podwyższone ryzyko rozwoju nowych lub zaostrzenie już istniejących zaburzeń psychicznych podczas leczenia interferonem alfa. Jeśli u tych pacjentów zastosowanie interferonu alfa uzna się za konieczne, przed rozpoczęciem terapii należy określić, czy u pacjenta nie występują choroby psychiczne i uważnie ocenić możliwość używania innych substancji psychoaktywnych oraz wdrożyć odpowiednie postępowanie. W razie konieczności należy rozważyć wielodyscyplinarne podejście do problemu, uwzględniając w procesie oceny, leczenia i dalszej obserwacji pacjenta udział specjalisty z dziedziny zdrowia psychicznego lub specjalisty od uzależnień. W trakcie leczenia, a nawet po jego zakończeniu, pacjenta należy ściśle kontrolować. Jeśli wystąpią lub powrócą zaburzenia psychiczne lub związane z używaniem substancji psychoaktywnych, zaleca się wczesną interwencję.

Wzrost i rozwój (dzieci i młodzież)

W trakcie leczenia trwającego do 48 tygodni u pacjentów w wieku od 3 do 17 lat, często stwierdzano zmniejszenie masy ciała i zahamowanie wzrostu. Dostępne długoterminowe dane dotyczące dzieci leczonych pegylowanym interferonem w skojarzeniu z rybawiryną wskazują na istotne zahamowanie wzrostu. U trzydziestu dwóch procent (30/94) pacjentów po upływie 5 lat od zakończenia leczenia wykazano zmniejszenie wzrostu o ponad 15 percentyli w stosunku do wieku (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Indywidualna ocena stosunku korzyści do ryzyka u dzieci

Należy dokładnie rozważyć spodziewane korzyści z leczenia w świetle wyników dotyczących bezpieczeństwa zaobserwowanych w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Ważne jest, aby wziąć pod uwagę, że leczenie skojarzone indukowało zahamowanie wzrostu, powodujące u niektórych pacjentów niższy wzrost.

Zagrożenie to należy rozważyć w świetle cech choroby występującej u dziecka, takich jak objawy progresji choroby (szczególnie włóknienie), choroby współistniejące, które mogą mieć niekorzystny wpływ na postęp choroby (takie jak równoczesne zakażenie wirusem HIV),

a także czynniki prognostyczne odpowiedzi (genotyp HCV i miano wirusa).

Jeśli jest to tylko możliwe, dziecko należy leczyć po zakończeniu okresu pokwitania, aby zmniejszyć ryzyko zahamowania wzrostu. Mimo ograniczonej liczby danych, w trwającym 5 lat obserwacyjnym badaniu kontrolnym nie stwierdzono żadnych dowodów wskazujących na długotrwały wpływ na dojrzewanie płciowe.

Dosyć istotne otępienie i śpiączkę, w tym przypadki encefalopatii, obserwowano u niektórych pacjentów, zazwyczaj w podeszłym wieku, otrzymujących duże dawki i leczonych ze wskazań onkologicznych. Chociaż te objawy są zwykle przemijające, u niektórych pacjentów pełne ich ustąpienie nastąpiło w okresie do trzech tygodni. Bardzo rzadko, po podaniu dużych dawek interferonu alfa, występowały napady padaczkowe.

Wszyscy pacjenci w wybranych badaniach dotyczących przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C mieli wykonaną biopsję wątroby przed włączeniem do badania, jednakże w pewnych przypadkach (np. u pacjentów z genotypem 2 i 3), możliwe jest rozpoczęcie leczenia bez histologicznego potwierdzenia. Należy poddać pod dyskusję aktualne wytyczne, aby ustalić, czy biopsja wątroby jest konieczna przed rozpoczęciem leczenia.

Ostra nadwrażliwość

Podczas leczenia interferonem alfa-2b rzadko obserwowano ostre reakcje nadwrażliwości (np. pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, anafilaksję). Jeżeli wystąpią takie reakcje podczas leczenia produktem ViraferonPeg, należy przerwać jego stosowanie i niezwłocznie wdrożyć odpowiednią terapię. Występowanie przemijających wysypek nie powoduje konieczności przerwania leczenia.

Układ sercowo-naczyniowy

Podobnie jak w przypadku leczenia interferonem alfa-2b, należy ściśle monitorować dorosłych pacjentów leczonych produktem ViraferonPeg z zastoinową niewydolnością serca lub zawałem serca w wywiadzie i (lub) wcześniejszymi lub aktualnie występującymi zaburzeniami rytmu. U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności serca zaleca się wykonywanie badań elektrokardiograficznych przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem ViraferonPeg. Zaburzenia rytmu serca (głównie nadkomorowe) poddają się zazwyczaj konwencjonalnemu leczeniu, ale może być konieczne zaprzestanie stosowania produktu ViraferonPeg. Nie ma dostępnych danych dotyczących dzieci i młodzieży z chorobą serca w wywiadzie.

Niewydolność wątroby

ViraferonPeg zwiększa ryzyko wystąpienia dekompensacji czynności wątroby i zgonu u pacjentów z marskością wątroby. Podobnie jak w przypadku innych interferonów, należy przerwać leczenie produktem ViraferonPeg u pacjentów, u których wartości wskaźników krzepnięcia zwiększą się, ponieważ może to wskazywać na dekompensację czynności wątroby. U pacjentów z marskością wątroby należy ściśle monitorować aktywność enzymów wątrobowych i wskaźniki czynności wątroby.

Gorączka

Gorączka może być związana z zespołem grypopodobnym opisywanym często podczas leczenia interferonem; należy wykluczyć inne przyczyny długotrwale utrzymującej się gorączki.

Nawodnienie

U pacjentów leczonych produktem ViraferonPeg należy utrzymywać odpowiednie nawodnienie, ponieważ u niektórych pacjentów leczonych interferonami alfa obserwowano niedociśnienie związane z utratą płynów. Może być konieczne uzupełnianie płynów.

Zmiany w płucach

U pacjentów leczonych interferonem alfa rzadko obserwowano nacieki w płucach, śródmiąższowe zapalenie płuc i zapalenie płuc prowadzące niekiedy do śmierci. U każdego pacjenta, u którego wystąpi gorączka, kaszel, duszność lub inne objawy ze strony układu oddechowego, należy wykonać zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej. Jeżeli zdjęcie uwidoczni nacieki w płucach lub istnieją

dowody zaburzenia czynności płuc, pacjenta należy ściśle monitorować, a jeżeli jest to uzasadnione, leczenie interferonem alfa należy przerwać. Wydaje się, że natychmiastowe zaprzestanie podawania interferonu alfa i leczenie kortykosteroidami wiąże się z ustępowaniem objawów niepożądanych ze strony płuc.

Choroby autoimmunologiczne

Donoszono o powstawaniu autoprzeciwciał i rozwoju chorób z autoagresji podczas leczenia interferonami alfa. Pacjenci ze skłonnościami do rozwoju zaburzeń autoimmunologicznych mogą mieć zwiększone ryzyko ich rozwoju podczas leczenia interferonami alfa. Pacjentów z objawami podmiotowymi lub przedmiotowymi przypominającymi choroby autoimmunologiczne należy dokładnie ocenić, a współczynnik ryzyko-korzyść dalszego leczenia interferonem należy określić ponownie (patrz także punkt 4.4 Zmiany dotyczące tarczycy i punkt 4.8).

U pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C leczonych interferonem donoszono

o wystąpieniu przypadków zespołu Vogta-Koyanagiego-Harady (VKH). Zespół ten jest ziarniniakową chorobą o podłożu zapalnym z objawami dotyczącymi oczu, słuchu, opon mózgowych i skóry. Jeśli istnieje podejrzenie wystąpienia zespołu VKH, należy odstawić leczenie przeciwwirusowe i rozważyć dalszą terapię kortykosteroidami (patrz punkt 4.8).

Zmiany w narządzie wzroku

Po leczeniu interferonami alfa rzadko opisywano występowanie chorób oczu, w tym krwotoki do siatkówki, wysiękowe zapalenie siatkówki, surowicze odwarstwienie siatkówki oraz zamknięcie tętnicy lub żyły siatkówki (patrz punkt 4.8). U wszystkich pacjentów należy wykonywać badanie oczu przed rozpoczęciem leczenia. U każdego pacjenta zgłaszającego objawy oczne, w tym utratę ostrości widzenia lub zawężenie pola widzenia, należy wykonać badanie okulistyczne. Zaleca się okresowe badanie wzroku w czasie leczenia produktem ViraferonPeg, szczególnie u pacjentów mających choroby związane z rozwojem retinopatii, takie jak: cukrzyca lub nadciśnienie. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem ViraferonPeg u pacjentów, u których pojawi się nowa lub nasili się istniejąca już choroba oczu.

Zmiany dotyczące tarczycy

U dorosłych pacjentów leczonych interferonem alfa z powodu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C niezbyt często występowały zaburzenia czynności tarczycy, zarówno jej niedoczynność, jak i nadczynność. U około 21% dzieci, którym podawano produkt ViraferonPeg

i rybawirynę stwierdzono zwiększenie stężenia hormonu stymulującego tarczycę - tyreotropiny (TSH, ang. thyroid stimulating hormone). U kolejnych około 2% stwierdzono przemijające zmniejszenie wartości stężenia poniżej dolnej granicy normy. Stężenie TSH należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia produktem ViraferonPeg i każdą wykrytą w tym czasie nieprawidłowość czynności tarczycy należy poddać standardowemu leczeniu. Jeśli u pacjenta w czasie leczenia wystąpią objawy wskazujące na możliwość zaburzeń czynności tarczycy, należy oznaczyć stężenia TSH. W przypadku zaburzeń czynności tarczycy można kontynuować leczenie produktem ViraferonPeg, jeżeli stężenia TSH można utrzymać w zakresie wartości prawidłowych za pomocą leku. Dzieci i młodzież należy badać co 3 miesiące w celu wykrycia zaburzeń czynności tarczycy (np. TSH).

Zaburzenia metabolizmu

Obserwowano hipertrójglicerydemię, czasami ciężką, lub jej nasilenie. Z tego powodu zaleca się monitorowanie stężenia lipidów.

Współistniejące zakażenie wirusem HCV i HIV

Toksyczność mitochondrialna oraz kwasica mleczanowa:

U pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem HIV i poddawanych intensywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART, ang. Highly Active Anti-Retroviral Therapy) istnieje zwiększone ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej. Należy zachować szczególną ostrożność dołączając produkt ViraferonPeg i rybawirynę do terapii HAART (patrz ChPL rybawiryny).

Dekompensacja czynności wątroby u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem HCV i HIV z zaawansowaną marskością wątroby

U pacjentów zakażonych jednocześnie HCV i HIV z zaawansowaną marskością wątroby, poddawanych terapii HAART, może występować zwiększone ryzyko dekompensacji czynności wątroby i zgonu. Dołączenie samego interferonu alfa lub w skojarzeniu z rybawiryną może zwiększać to ryzyko w tej podgrupie pacjentów. Do innych czynników usposabiających, które mogą być związane

z wystąpieniem większego ryzyka dekompensacji czynności wątroby u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem HCV i HIV, należą leczenie dydanozyną oraz podwyższone wartości bilirubiny w surowicy krwi.

Pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem HCV i HIV, którzy jednocześnie otrzymują leczenie przeciwretrowirusowe (ARV) oraz przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby, należy dokładnie monitorować, oceniając stopień nasilenia niewydolności wątroby wg skali Child-Pugh. U pacjentów,

u których następuje wzrost dekompensacji czynności wątroby, należy natychmiast przerwać leczenie przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby i ponownie rozpocząć leczenie ARV.

Hematologiczne nieprawidłowości u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem HCV i HIV

U pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie peginterferonem alfa-2b i rybawiryną oraz HAART może istnieć zwiększone ryzyko wystąpienia nieprawidłowości hematologicznych (takich jak neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość) w porównaniu z grupą pacjentów zakażonych tylko wirusem HCV. Pomimo że większość tych zaburzeń może być korygowana poprzez redukcję dawki, w tej grupie pacjentów należy dokładnie monitorować parametry hematologiczne (patrz punkt 4.2 oraz poniżej „Badania laboratoryjne” oraz punkt 4.8).

U pacjentów leczonych produktem ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną oraz zydowudyną istnieje zwiększone ryzyko rozwoju niedokrwistości. W związku z tym leczenie skojarzone produktem ViraferonPeg z rybawiryną oraz zydowudyną nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z małą liczbą limfocytów CD4+

U pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem HCV i HIV z liczbą limfocytów CD4+ mniejszą niż 200 komórek/μl dostępny jest ograniczony zasób danych o skuteczności i bezpieczeństwie leczenia (n = 25). Dlatego też w czasie leczenia pacjentów z małą liczbą limfocytów CD4+ konieczna jest szczególna ostrożność.

Należy odwołać się do ChPL odpowiedniego produktu leczniczego z grupy leków przeciwretrowirusowych, który ma być stosowany jednocześnie z terapią przeciw HCV w celu zdobycia dodatkowych informacji oraz porad na temat postępowania związanego z działaniem toksycznym każdego z leków oraz możliwością nakładania się z profilem toksyczności produktu ViraferonPeg

i rybawiryny.

Równoczesne zakażenie HCV i HBV

U pacjentów zakażonych równocześnie wirusami zapalenia wątroby typu B oraz typu C, leczonych interferonem, zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (niekiedy z poważnymi konsekwencjami). Częstość takich przypadków reaktywacji wydaje się być mała.

Przed rozpoczęciem leczenia zapalenia wątroby typu C z zastosowaniem interferonu, należy wykonać

u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe w kierunku zapalenia wątroby typu B; następnie pacjentów, u których równocześnie występuje zapalenie wątroby typu B oraz typu C, należy monitorować oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.

Zaburzenia zębów i przyzębia

U pacjentów otrzymujących produkt ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną obserwowano zaburzenia zębów i przyzębia. Mogą one prowadzić do utraty zębów. Ponadto, suchość w jamie ustnej może powodować uszkodzenie zębów i błony śluzowej jamy ustnej w czasie długotrwałego leczenia produktem ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną. Pacjenci powinni dokładnie myć zęby dwa razy na dobę i poddawać się regularnym badaniom stomatologicznym. Ponadto u niektórych pacjentów mogą wystąpić wymioty. Jeśli wystąpi taka reakcja, należy zalecić pacjentowi dokładne wypłukanie jamy ustnej po wymiotach.

Biorcy narządów

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu ViraferonPeg w monoterapii lub

w skojarzeniu z rybawiryną w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C u biorców

wątroby lub innych narządów. Wstępne wyniki wskazują, że leczenie interferonem alfa może być związane ze zwiększeniem współczynnika odrzucenia przeszczepionej nerki. Obserwowano również odrzucenie przeszczepionej wątroby.

Inne

Ze względu na doniesienia, że interferon alfa zaostrza przebieg wcześniej istniejącej łuszczycy

i sarkoidozy, stosowanie produktu ViraferonPeg u pacjentów z łuszczycą lub sarkoidozą jest zalecane tylko wtedy, gdy możliwa korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Badania laboratoryjne

U każdego pacjenta przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest wykonywanie standardowych badań hematologicznych, badań chemicznych krwi i badań czynności tarczycy. Występujące przed rozpoczęciem leczenia produktem ViraferonPeg wartości początkowe, które można traktować jako akceptowane wartości graniczne, przedstawiono poniżej:

Płytki krwi

≥ 100 000/mm3

Neutrofile

≥ 1500/mm3

Stężenie TSH

musi pozostawać w granicach przyjętej normy

Badania laboratoryjne należy wykonać po upływie 2 i 4 tygodni leczenia, a następnie okresowo, gdy jest to uzasadnione klinicznie. Podczas leczenia należy okresowo oznaczać miano wirusa HCV-RNA (patrz punkt 4.2).

Długotrwała monoterapia podtrzymująca

W badaniu klinicznym wykazano, że peginterferon alfa-2b podawany w niskiej dawce (0,5 μg/kg/tydzień) jest nieskuteczny w długotrwałej monoterapii podtrzymującej (trwającej średnio 2,5 roku) stosowanej

w ramach zapobiegania progresji choroby u nieodpowiadających na leczenie pacjentów z wyrównaną marskością wątroby. W porównaniu z zaniechaniem leczenia nie obserwowano żadnego istotnego statystycznie wpływu na czas, jaki upłynął do momentu wystąpienia pierwszego zdarzenia klinicznego (dekompensacja czynności wątroby, rak wątrobowokomórkowy, zgon i (lub) przeszczep wątroby). Dlatego ViraferonPeg nie powinien być stosowany w długotrwałej monoterapii podtrzymującej.

Ważne informacje o niektórych składnikach produktu ViraferonPeg

Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 0,7 ml, co znaczy, że jest praktycznie „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Telbiwudyna

Wyniki badania klinicznego, w którym oceniano leczenie skojarzone telbiwudyną w dawce wynoszącej 600 mg na dobę i pegylowanym interferonem alfa-2a, podawanym raz w tygodniu we wstrzyknięciach podskórnych, w dawce wynoszącej 180 mikrogramów, wskazują na to, że takie leczenie skojarzone wiąże się ze zwiększeniem ryzyka rozwoju neuropatii obwodowej. Mechanizm leżący u podłoża tego zjawiska jest nieznany (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5 ChPL telbiwudyny). Ponadto nie wykazano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności skojarzonego leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu B telbiwudyną i interferonami. Z tego względu stosowanie produktu leczniczego ViraferonPeg w skojarzeniu z telbiwudyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Metadon

U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C, otrzymujących metadon w stałej dawce podtrzymującej i wcześniej nieleczonych peginterferonem alfa-2b, podawanie podskórnie produktu ViraferonPeg w dawce 1,5 mikrograma/kg mc./tydzień przez 4 tygodnie spowodowało zwiększenie

o około 15% (95% przedział ufności, 103-128%) wartości AUC R-metadonu. Kliniczne znaczenie tych danych nie jest znane, należy jednak obserwować, czy u pacjentów nie występują podmiotowe i przedmiotowe objawy nasilonego działania uspokajającego oraz depresja oddechowa. Szczególnie u pacjentów otrzymujących duże dawki metadonu należy rozważyć ryzyko wydłużenia odstępu QTC.

Wpływ peginterferonu alfa-2b na jednocześnie stosowane leki

W 3 klinicznych badaniach farmakologicznych z zastosowaniem dawki wielokrotnej, oceniano możliwe interakcje pomiędzy peginterferonem alfa-2b (ViraferonPeg) a substratami enzymów metabolicznych. W badaniach tych, wpływ schematów wielokrotnego podania peginterferonu alfa-2b (ViraferonPeg) badano u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C (1,5 μg/tydzień) oraz u zdrowych ochotników (1 μg/tydzień lub 3 μg/tydzień) (Tabela 4). Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy peginterferonem alfa-2b (ViraferonPeg),

a tolbutamidem, midazolamem oraz dapsonem; zatem nie jest wymagana modyfikacja dawki podczas jednoczesnego podawania peginterferonu alfa-2b (ViraferonPeg) z lekami metabolizowanymi przez CYP2C9, CYP3A4 i N-acetylotransferazę. Jednoczesne podawanie peginterferonu alfa-2b (ViraferonPeg) z kofeiną lub dezypraminą w niewielkim stopniu zwiększało narażenie na kofeinę

i dezypraminę. Podczas jednoczesnego podawania produktu leczniczego ViraferonPeg z lekami metabolizowanymi przez CYP1A2 lub CYP2D6, jest mało prawdopodobne, aby stopień zmniejszenia aktywności cytochromu P 450 miał znaczenie kliniczne, z wyjątkiem leków o wąskim przedziale terapeutycznym (Tabela 5).

Tabela 4

Wpływ peginterferonu alfa-2b na jednocześnie stosowane leki

 

 

 

 

 

Stosunek średniej

 

 

 

 

geometrycznej (Stosunek

Jednocześnie

 

Dawka

Badana

z/bez peginterferonu alfa-2b)

stosowany lek

 

peginterferonu

populacja

AUC

Cmax

 

 

alfa-2b

 

(90% CI)

(90% CI)

Kofeina

 

1,5 µg/kg mc./tydzień

Pacjenci

1,39

1,02

(substrat CYP1A2)

(4 tygodnie)

z WZW C (N=22)

(1,27; 1,51)

(0,95; 1,09)

 

 

1 µg/kg mc./tydzień

Zdrowi ochotnicy

1,18

1,12

 

 

(4 tygodnie)

(N=24)

(1,07; 1,31)

(1,05; 1,19)

 

 

3 µg/kg mc./tydzień

Zdrowi ochotnicy

1,36

1,16

 

 

(2 tygodnie)

(N=13)

(1,25; 1,49)

(1,10; 1,24)

Tolbutamid

 

1,5 µg/kg mc./tydzień

Pacjenci

1,1#

NA

(substrat CYP2C9)

(4 tygodnie)

z WZW C (N=22)

(0,94; 1,28)

 

 

 

1 µg/kg mc./tydzień

Zdrowi ochotnicy

0,90#

NA

 

 

(4 tygodnie)

(N=24)

(0,81; 1,00)

 

 

 

3 µg/kg mc./tydzień

Zdrowi ochotnicy

0,95

0,99

 

 

(2 tygodnie)

(N=13)

(0,89; 1,01)

(0,92; 1,07)

Bromowodorek

 

1,5 µg/kg mc./tydzień

Pacjenci

0,96##

NA

dekstrometorfanu

(4 tygodnie)

z WZW C (N=22)

(0,73; 1,26)

 

(substrat CYP2D6

1 µg/kg mc./tydzień

Zdrowi ochotnicy

2,03#

NA

i CYP3A)

 

(4 tygodnie)

(N=24)

(1,55; 2,67)

 

Dezypramina

 

3 µg/kg mc./tydzień

Zdrowi ochotnicy

1,30

1,08

(substrat CYP2D6)

(2 tygodnie)

(N=13)

(1,18; 1,43)

(1,00; 1,16)

Midazolam

 

1,5 µg/kg mc./tydzień

Pacjenci

1,07

1,12

(substrat CYP3A4)

(4 tygodnie)

z WZW C (N=24)

(0,91; 1,25)

(0,94; 1,33)

 

 

1 µg/kg mc./tydzień

Zdrowi ochotnicy

1,07

1,33

 

 

(4 tygodnie)

(N=24)

(0,99; 1,16)

(1,15; 1,53)

 

 

3 µg/kg mc./tydzień

Zdrowi ochotnicy

1,18

1,24

 

 

(2 tygodnie)

(N=13)

(1,06; 1,32)

(1,07; 1,43)

 

 

 

Stosunek średniej

 

 

 

geometrycznej (Stosunek

Jednocześnie

Dawka

Badana

z/bez peginterferonu alfa-2b)

stosowany lek

peginterferonu

populacja

AUC

Cmax

 

alfa-2b

 

(90% CI)

(90% CI)

Dapson

1,5 µg/kg mc./tydzień

Pacjenci

1,05

1,03

(substrat

(4 tygodnie)

z WZW C (N=24)

(1,02; 1,08)

(1,00; 1,06)

N-acetylotransferazy)

 

 

 

 

# Obliczono na podstawie 48-godzinnej zbiórki moczu ## Obliczono na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu

Tabela 5 Środki ostrożności dotyczące jednoczesnego stosowania (ViraferonPeg należy stosować ostrożnie podczas jednoczesnego stosowania z następującymi lekami)

Leki

Objawy podmiotowe

Mechanizm i czynniki ryzyka

 

i przedmiotowe oraz leczenie

 

Teofilina

Jednoczesne stosowanie teofiliny

Metabolizm teofiliny jest osłabiony

 

z produktem leczniczym

przez działanie hamujące produktu

 

(ViraferonPeg) może zwiększać

leczniczego (ViraferonPeg) na

 

stężenie teofiliny we krwi. Zaleca

CYP1A2.

 

się ostrożność podczas

 

 

jednoczesnego podawania teofiliny

 

 

z produktem leczniczym

 

 

(ViraferonPeg). Należy zapoznać

 

 

się z ulotką dołączoną do

 

 

opakowania teofiliny w przypadku

 

 

jednoczesnego stosowania

 

 

z produktem leczniczym

 

 

(ViraferonPeg).

 

Tiorydazyna

Jednoczesne stosowanie

Metabolizm tiorydazyny jest

 

tiorydazyny z produktem

osłabiony przez działanie hamujące

 

leczniczym (ViraferonPeg) może

produktu leczniczego

 

zwiększać stężenie tiorydazyny we

(ViraferonPeg) na CYP2D6.

 

krwi. Zaleca się ostrożność podczas

 

 

jednoczesnego podawania

 

 

tiorydazyny z produktem

 

 

leczniczym (ViraferonPeg). Należy

 

 

zapoznać się z ulotką dołączoną do

 

 

opakowania tiorydazyny

 

 

w przypadku jednoczesnego

 

 

stosowania z produktem leczniczym

 

 

(ViraferonPeg).

 

Teofilina,

Podczas jednoczesnego stosowania

Metabolizm innych leków

Antypiryna,

z innymi interferonami zgłaszano

w wątrobie może być osłabiony.

Warfaryna

zwiększone stężenie tych leków we

 

 

krwi, dlatego należy zachować

 

 

ostrożność.

 

Zydowudyna

Podczas jednoczesnego stosowania

Mechanizm działania nie jest

 

z innymi interferonami, działanie

znany, ale uznaje się, że oba leki

 

hamujące na szpik kostny może

wykazują działanie hamujące na

 

ulec nasileniu oraz może nastąpić

szpik kostny.

 

nasilenie zmniejszenia liczby

 

 

komórek krwi, takie jak

 

 

zmniejszenie liczby krwinek

 

 

białych.

 

Leki

Objawy podmiotowe

Mechanizm i czynniki ryzyka

 

i przedmiotowe oraz leczenie

 

Leczenie

Podczas jednoczesnego stosowania

Uznaje się, że reakcje odrzucenia

immunosupresyjne

z innymi interferonami, efekt

przeszczepu mogą ulec nasileniu.

 

leczenia immunosupresyjnego może

 

 

ulec osłabieniu u pacjentów po

 

 

przeszczepach (nerek, szpiku

 

 

kostnego, itp.).

 

W badaniach farmakokinetyki po podaniu wielokrotnym produktu ViraferonPeg i rybawiryny nie obserwowano żadnych interakcji farmakokinetycznych między tymi lekami.

Jednoczesne zakażenie wirusem HCV i HIV

Analogi nukleozydowe

Zastosowanie analogów nukleozydowych w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi nukleozydami powodowało wystąpienie kwasicy mleczanowej. W badaniu farmakologicznym in vitro rybawiryna zwiększa stężenie fosforylowanych metabolitów nukleozydów purynowych. Działanie to może zwiększyć ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej wywołanej stosowaniem analogów nukleozydów purynowych (np. dydanozyny czy abakawiru). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rybawiryny

i dydanozyny. Istnieją doniesienia o przypadkach toksyczności mitochondrialnej, w szczególności kwasicy mleczanowej i zapalenia trzustki. Niektóre z nich prowadziły do zgonu (patrz ChPL rybawiryny).

Podczas stosowania rybawiryny, kiedy jednocześnie stosowana była zydowudyna w leczeniu HIV, obserwowano zaostrzenie niedokrwistości, chociaż dokładny mechanizm tego działania wymaga wyjaśnienia. Nie zaleca się jednoczesnego leczenia produktami zawierającymi rybawirynę

i zydowudynę z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niedokrwistości (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć zastąpienie zydowudyny, jeśli zdecydowano o leczeniu skojarzonym z leczeniem przeciwretrowirusowym (ARV). Jest to szczególnie ważne u pacjentów, u których z historii choroby wynika, że zydowudyna wywołała u nich niedokrwistość.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

ViraferonPeg można stosować u kobiet w wieku rozrodczym tylko wtedy, gdy podczas leczenia stosują skuteczną antykoncepcję.

Leczenie skojarzone z rybawiryną

Pacjentki oraz partnerki pacjentów leczonych produktem ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną powinny zachować szczególne środki ostrożności, aby uniknąć zajścia w ciążę. Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki zapobiegania ciąży w czasie leczenia i przez 4 miesiące po jego zakończeniu. Pacjenci lub ich partnerki powinni stosować skuteczne środki zapobiegania ciąży w czasie leczenia i przez 7 miesięcy po jego zakończeniu (patrz ChPL rybawiryny).

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania interferonu alfa-2b u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Interferon alfa-2b wykazywał właściwości poronne u zwierząt z grupy naczelnych. Prawdopodobnie ViraferonPeg ma także takie działanie.

Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. ViraferonPeg można stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem dla płodu.

Leczenie skojarzone z rybawiryną

Rybawiryna stosowana w okresie ciąży wywołuje ciężkie wady wrodzone, dlatego u kobiet w ciąży leczenie rybawiryną jest przeciwwskazane.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy składniki produktu przenikają do mleka u ludzi. Z uwagi na możliwość wystąpienia objawów niepożądanych u karmionych niemowląt, należy zaprzestać karmienia piersią przed rozpoczęciem leczenia.
Płodność
Nie ma dostępnych danych dotyczących potencjalnego wpływu produktu ViraferonPeg na płodność u kobiet i mężczyzn.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Pacjentów leczonych produktem ViraferonPeg należy ostrzec, że w przypadku wystąpienia zmęczenia, senności lub splątania powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Dorośli
Terapia trójlekowa
Patrz ChPL boceprewiru.
Terapia dwulekowa i monoterapia Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Do najczęściej obserwowanych w czasie badań klinicznych działań niepożądanych związanych
z leczeniem, występujących u ponad połowy dorosłych pacjentów leczonych produktem ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną, należały zmęczenie, ból głowy oraz reakcja w miejscu wstrzyknięcia. Do innych zgłaszanych działań niepożądanych, występujących u ponad 25% badanych, należały nudności, dreszcze, bezsenność, niedokrwistość, gorączka, bóle mięśni, astenia, ból, łysienie, jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała, depresja, wysypka i drażliwość. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane były w większości lekkie lub umiarkowanie nasilone i ustępowały bez konieczności zmian w dawkowaniu leku lub jego odstawienia. Zmęczenie, łysienie, świąd, nudności, jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała, drażliwość oraz bezsenność występowały znacznie rzadziej u pacjentów leczonych produktem ViraferonPeg w monoterapii niż u pacjentów, u których prowadzono leczenie skojarzone (patrz Tabela 6).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W czasie badań klinicznych lub podczas monitorowania prowadzonego po wprowadzeniu leku do obrotu, u osób dorosłych zostały zgłoszone działania niepożądane występujące u pacjentów leczonych peginterferonem alfa-2b, w tym produktem ViraferonPeg w postaci monoterapii lub produktem ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną. Działania niepożądane zostały wymienione w tabeli 6 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz według częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do
< 1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.
Tabela 6 Działania niepożądane, zgłoszone u osób dorosłych w czasie badań klinicznych lub podczas monitorowania prowadzonego po wprowadzeniu leku do obrotu, występujące u pacjentów leczonych peginterferonem alfa-2b, w tym produktem ViraferonPeg w monoterapii lub w skojarzeniu ViraferonPeg + rybawiryna
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często:Zakażenie wirusowe*, zapalenie gardła*
Często:Zakażenia bakteryjne (w tym posocznica), zakażenia grzybicze, grypa, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, opryszczka, zapalenie zatok, zapalenie ucha środkowego, zapalenie błony śluzowej nosa
59

Niezbyt często:

Zakażenie w miejscu wstrzyknięcia, zakażenie

 

dolnych dróg oddechowych

Częstość nieznana

Reaktywacja zapalenia wątroby typu B u pacjentów

 

równocześnie zakażonych HCV i HBV

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

 

Bardzo często:

Niedokrwistość, neutropenia

Często:

Niedokrwistość hemolityczna, leukopenia,

 

trombocytopenia, limfadenopatia

Bardzo rzadko:

Niedokrwistość aplastyczna

Częstość nieznana:

Aplazja czerwonokrwinkowa

Zaburzenia układu immunologicznego

 

Niezbyt często:

Nadwrażliwość na leki

Rzadko:

Sarkoidoza

Częstość nieznana:

Ostre reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk

 

naczynioruchowy, anafilaksja i reakcje anafilaktyczne

 

ze wstrząsem anafilaktycznym włącznie, samoistna

 

plamica małopłytkowa, zakrzepowa plamica

 

małopłytkowa, toczeń rumieniowaty układowy

Zaburzenia endokrynologiczne

 

Często:

Niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

 

Bardzo często:

Jadłowstręt

Często:

Hipokalcemia, hiperurykemia, odwodnienie,

 

zwiększenie łaknienia

Niezbyt często:

Cukrzyca, hipertrójglicerydemia

Rzadko:

Cukrzycowa kwasica ketonowa

Zaburzenia psychiczne

 

Bardzo często:

Depresja, lęk*, labilność emocjonalna*, zaburzenia

 

koncentracji, bezsenność

Często:

Agresja, pobudzenie, gniew, zmienność nastroju,

 

niewłaściwe zachowanie, nerwowość, zaburzenia snu,

 

zmniejszenie popędu płciowego, apatia, niezwykłe

 

sny, płaczliwość

Niezbyt często:

Samobójstwo, próby samobójcze, myśli samobójcze,

 

psychoza, omamy, napady paniki

Rzadko:

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe

Częstość nieznana:

Wyobrażenia zachowań zagrażających życiu ludzi,

 

mania

Zaburzenia układu nerwowego

 

Bardzo często:

Ból głowy, zawroty głowy

Często:

Amnezja, osłabienie pamięci, omdlenia, migrena,

 

ataksja, splątanie, nerwoból, parestezje, osłabienie

 

wrażliwości na bodźce, nadwrażliwość na bodźce,

 

wzmożone napięcie, senność, zaburzenie uwagi,

 

drżenia, zaburzenie smaku

Niezbyt często:

Neuropatia, neuropatia obwodowa

Rzadko:

Drgawki

Bardzo rzadko:

Krwawienie naczyniowomózgowe, niedokrwienie

 

naczyniowomózgowe, encefalopatia

Częstość nieznana:

Porażenie nerwu twarzowego, mononeuropatie

Zaburzenia oka

 

Często:

Zaburzenie widzenia, niewyraźne widzenie,

 

światłowstręt, zapalenie spojówek, podrażnienie oka,

 

zaburzenia czynności gruczołów łzowych, ból oka,

 

suche oko

Niezbyt często:

Wysiękowe zapalenie siatkówki

Rzadko:

Utrata ostrości widzenia lub pola widzenia, wylewy do

 

siatkówki, retinopatie, zamknięcie tętnicy

 

siatkówkowej, zamknięcie żyły siatkówkowej,

 

zapalenie nerwu wzrokowego, obrzęk tarczy nerwu

 

wzrokowego, obrzęk plamki żółtej

Częstość nieznana:

Surowicze odwarstwienie siatkówki

Zaburzenia ucha i błędnika

 

Często:

Upośledzenie lub utrata słuchu, szumy uszne, zawroty

 

głowy pochodzenia błędnikowego

Niezbyt często:

Ból ucha

Zaburzenia serca

 

Często:

Kołatanie serca, tachykardia

Niezbyt często:

Zawał mięśnia sercowego

Rzadko:

Zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia,

 

arytmia, zapalenie osierdzia

Bardzo rzadko:

Niedokrwienie mięśnia sercowego

Częstość nieznana:

Wysięk osierdziowy

Zaburzenia naczyniowe

 

Często:

Niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze,

 

uderzenia gorąca

Rzadko:

Zapalenie naczyń

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo często:

Duszność*, kaszel*

Często:

Dysfonia, krwawienie z nosa, zaburzenie oddychania,

 

przekrwienie dróg oddechowych, przekrwienie zatok,

 

przekrwienie błony śluzowej nosa, wodnisty wyciek

 

z nosa, zwiększenie wydzieliny z górnych dróg

 

oddechowych, ból gardła i krtani

Bardzo rzadko:

Śródmiąższowe choroby płuc

Częstość nieznana:

Zwłóknienie płuc, tętnicze nadciśnienie płucne#

Zaburzenia żołądka i jelit

 

Bardzo często:

Wymioty*, nudności, bóle brzucha, biegunka, suche

 

usta*

Często:

Dyspepsja, refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie

 

błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej,

 

zapalenie błony śluzowej języka i warg, krwawienia

 

z dziąseł, zaparcia, wzdęcia, guzy krwawnicowe,

 

zapalenie warg, rozdęcie brzuszne, zapalenie dziąseł,

 

zapalenie języka, zaburzenia dotyczące zębów

Niezbyt często:

Zapalenie trzustki, ból w obrębie jamy ustnej

Rzadko:

Niedokrwienne zapalenie okrężnicy

Bardzo rzadko:

Wrzodziejące zapalenie okrężnicy

Częstość nieznana:

Przebarwienie języka

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

 

Często:

Hiperbilirubinemia, powiększenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

Bardzo często:

Łysienie, świąd*, suchość skóry*, wysypka*

Często:

Łuszczyca, nadwrażliwość na światło, wysypka

 

grudkowo-plamkowa, zapalenie skóry, wysypka

 

rumieniowata, wyprysk, poty nocne, nadmierne

 

pocenie się, trądzik, czyrak, rumień, pokrzywka,

 

zaburzenia struktury włosów, zaburzenia dotyczące

 

paznokci

Rzadko:

Sarkoidoza skórna

Bardzo rzadko:

Zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-

 

rozpływna naskórka, rumień wielopostaciowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bardzo często:

Ból mięśni, ból stawów, ból kostno-mięśniowy

Często:

Zapalenie stawów, ból pleców, skurcze mięśni, ból

 

w kończynach

Niezbyt często:

Ból kości, osłabienie mięśni

Rzadko:

Rabdomioliza, zapalenie mięśni, reumatoidalne

 

zapalenie stawów

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

 

Często:

Częste oddawanie moczu, wielomocz, zmiany

 

w moczu

Rzadko:

Uszkodzenie nerek, niewydolność nerek

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

 

Często:

Brak miesiączki, bóle piersi, krwotok miesiączkowy,

 

zaburzenia miesiączkowania, zaburzenia dotyczące

 

jajników, zaburzenia dotyczące pochwy, zaburzenie

 

czynności seksualnych, zapalenie gruczołu

 

krokowego, zaburzenia erekcji

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często:

Odczyn w miejscu wstrzyknięcia*, zapalenie

 

w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie, astenia,

 

drażliwość, dreszcze, gorączka, objawy

 

grypopodobne, ból

Często:

Ból w klatce piersiowej, uczucie dyskomfortu w klatce

 

piersiowej, ból w miejscu wstrzyknięcia, złe

 

samopoczucie, obrzęk twarzy, obrzęki obwodowe,

 

nieprawidłowe odczuwanie, pragnienie

Rzadko:

Martwica w miejscu wstrzyknięcia

Badania diagnostyczne

 

Bardzo często:

Zmniejszenie masy ciała

*Częste działania niepożądane (1/100 do<1/10) zgłoszone w czasie badań klinicznych u pacjentów leczonych produktem ViraferonPeg w monoterapii.

#Oznaczenie grupy produktów zawierających interferon, patrz punkt Tętnicze nadciśnienie płucne.

Opis wybranych działań niepożądanych u osób dorosłych

Większość przypadków neutropenii i małopłytkowości była łagodna (stopień 1. lub 2. według klasyfikacji WHO). Stwierdzono kilka przypadków neutropenii o cięższym przebiegu u pacjentów leczonych zalecanymi dawkami produktu ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną (stopień

3. według klasyfikacji WHO: 39 ze 186 21% ; i stopień 4. według klasyfikacji WHO: 13 z 186 7% ).

Podczas badania klinicznego u około 1,2% pacjentów leczonych produktem ViraferonPeg lub interferonem alfa-2b w skojarzeniu z rybawiryną wystąpiły w czasie leczenia zagrażające życiu przypadki zaburzeń psychicznych (patrz punkt 4.4).

Objawy niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza arytmia, wydają się być związane z aktualną chorobą serca lub wcześniejszym leczeniem produktami o działaniu kardiotoksycznym (patrz punkt 4.4). Kardiomiopatię, która może przemijać po zaprzestaniu podawania interferonu, obserwowano rzadko u pacjentów, u których wcześniej nie stwierdzano choroby serca.

W związku ze stosowaniem produktów zawierających interferon alfa zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arterial hypertension, PAH), w szczególności u pacjentów

z czynnikami ryzyka wystąpienia PAH (takimi jak nadciśnienie wrotne, zakażenie wirusem HIV, marskość wątroby). Zdarzenia zgłaszano w różnych punktach czasowych, zazwyczaj kilka miesięcy po rozpoczęciu leczenia interferonem alfa.

Rzadko donoszono o zaburzeniach dotyczących narządu wzroku związanych z interferonami alfa. Obejmowały one retinopatie (w tym obrzęk plamki żółtej), krwotoki do siatkówki, zamknięcie tętnicy lub żyły siatkówki, wysiękowe zapalenie siatkówki, zmniejszenie ostrości wzroku lub zawężenie pola widzenia, zapalenie nerwu wzrokowego i tarczę zastoinową (patrz punkt 4.4).

Po podaniu interferonu alfa obserwowano różnorodne choroby autoimmunologiczne i zaburzenia

o podłożu immunologicznym, w tym zaburzenia czynności tarczycy, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów (ujawnienie lub nasilenie istniejącej choroby), samoistną

i zakrzepową plamicę krwotoczną z małopłytkowością, zapalenie naczyń, neuropatie, w tym zaburzenia w obrębie jednego nerwu (mononeuropatia) oraz zespół Vogta-Koyanagiego-Harady (patrz także punkt 4.4).

Pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem HCV i HIV

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem HCV i HIV, otrzymujących produkt ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną, do innych działań niepożądanych (których nie obserwowano u pacjentów zakażonych tylko wirusem HCV) opisywanych w badaniach klinicznych z częstością występowania większą niż 5%, należały: grzybica drożdżakowa jamy ustnej (14%),

nabyta lipodystrofia (13%), zmniejszenie liczby limfocytów CD4+ (8%), zmniejszenie łaknienia (8%), zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (9%), ból pleców (5%), zwiększenie aktywności amylazy w surowicy krwi (6%), zwiększenie stężenia kwasu mlekowego w surowicy krwi (5%), cytolityczne zapalenie wątroby (6%), zwiększenie aktywności lipazy (6%), bóle kończyn (6%).

Opis wybranych działań niepożądanych Cytotoksyczność mitochondrialna

Opisywano występowanie cytotoksyczności mitochondrialnej i kwasicy mleczanowej u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących leczenie NRTI w skojarzeniu z rybawiryną stosowaną w leczeniu jednoczesnego zakażenia wirusem HCV (patrz punkt 4.4).

Wartości laboratoryjne u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem HCV i HIV

Chociaż toksyczne działanie hematologiczne w postaci neutropenii, małopłytkowości

i niedokrwistości występuje częściej u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem HCV i HIV, większość z tych nieprawidłowości może być korygowana poprzez zmianę dawki i rzadko

konieczne jest przedwczesne zakończenie leczenia (patrz punkt 4.4). Zaburzenia hematologiczne były częściej opisywane u pacjentów otrzymujących produkt ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną

w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących produkt interferon alfa-2b w skojarzeniu

z rybawiryną. W Badaniu 1 (patrz punkt 5.1) zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili poniżej wartości 500 komórek/mm3 obserwowano w przypadku 4% (8/194) pacjentów, a zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej wartości 50 000/mm3 w przypadku 4% (8/194) pacjentów otrzymujących produkt ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną. Niedokrwistość (wartość hemoglobiny < 9,4 g/dl) była opisywana u 12% (23/194) pacjentów leczonych produktem ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną.

Zmniejszenie liczby limfocytów CD4+

Leczenie produktem ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną było związane ze zmniejszeniem bezwzględnej liczby limfocytów CD4+ w ciągu pierwszych 4 tygodni terapii bez zmniejszenia się odsetka tych komórek. Zmniejszenie liczby limfocytów CD4+ było odwracalne po zmianie dawki lub przerwaniu terapii. Leczenie produktem ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną nie miało zauważalnego negatywnego wpływu na kontrolowanie miana wirusa HIV w czasie leczenia i po jego zakończeniu. W przypadku pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HCV/HIV i liczbą limfocytów CD4+ mniejszą niż 200/μl dostępny jest ograniczony zasób danych (n = 25) dotyczących bezpieczeństwa leczenia (patrz punkt 4.4).

Należy odwołać się do ChPL odpowiedniego produktu leczniczego z grupy leków przeciwretrowirusowych, który ma być stosowany jednocześnie z terapią przeciw HCV w celu zdobycia dodatkowych informacji oraz porad na temat postępowania związanego z działaniem

toksycznym każdego z leków oraz możliwością nakładania się z profilem toksyczności produktu ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną.

Dzieci i młodzież

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniu klinicznym z udziałem 107 dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat) leczonych produktem ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną modyfikacje dawek były konieczne u 25% pacjentów, najczęściej z powodu niedokrwistości, neutropenii i utraty masy ciała. Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży był zazwyczaj zbliżony do działań niepożądanych obserwowanych u osób dorosłych, chociaż u dzieci może wystąpić zahamowanie wzrostu. Podczas trwającego do 48 tygodni leczenia skojarzonego z zastosowaniem produktu ViraferonPeg

i rybawiryny zaobserwowano zahamowanie wzrostu, powodujące u niektórych pacjentów niższy wzrost (patrz punkt 4.4). Utrata masy ciała i zahamowanie wzrostu występowały bardzo często podczas leczenia (pod koniec leczenia średnie zmniejszenie percentyla masy ciała i wzrostu

w stosunku do początku leczenia wynosiło odpowiednio 15 percentyli i 8 percentyli), a przy tym zahamowaniu uległo tempo wzrostu (< 3 percentyli u 70% pacjentów).

Pod koniec 24-tygodniowego okresu obserwacji po leczeniu u wszystkich pacjentów średnie zmniejszenie percentyla wzrostu i masy ciała w stosunku do początku leczenia nadal wynosiło odpowiednio 3 percentyle oraz 7 percentyli, a u 20% dzieci, które kontynuowały leczenie, zaobserwowano zahamowanie wzrostu (tempo wzrostu < 3 percentyli). Do trwającego 5 lat badania z długotrwałą obserwacją kontrolną włączono dziewięćdziesięcioro czworo spośród 107 dzieci. Wpływ na wzrost był mniejszy u dzieci leczonych przez 24 tygodnie niż u tych, które leczono przez 48 tygodni. W okresie wyznaczonym od daty poprzedzającej rozpoczęcie leczenia do zakończenia długotrwałej obserwacji kontrolnej u dzieci leczonych przez 24 tygodnie i 48 tygodni stwierdzono zmniejszenie wzrostu odpowiednio o 1,3 oraz 9,0 percentyla w stosunku do wieku. U dwudziestu czterech procent dzieci (11/46) leczonych przez 24 tygodnie i 40% dzieci (19/48) leczonych przez 48 tygodni w okresie wyznaczonym od daty poprzedzającej rozpoczęcie leczenia do zakończenia 5-letniej długotrwałej obserwacji kontrolnej wykazano zmniejszenie wzrostu o ponad 15 percentyli w stosunku do wieku w porównaniu z poziomem początkowym sprzed leczenia. U jedenastu procent dzieci (5/46) leczonych przez 24 tygodnie i 13% dzieci (6/48) leczonych przez 48 tygodni obserwowano zmniejszenie wzrostu o ponad 30 percentyli w stosunku do wieku w porównaniu

z poziomem początkowym w okresie wyznaczonym od daty poprzedzającej rozpoczęcie leczenia do zakończenia 5-letniej długotrwałej obserwacji kontrolnej. W okresie wyznaczonym od daty poprzedzającej rozpoczęcie leczenia do zakończenia długotrwałej obserwacji kontrolnej u dzieci leczonych przez 24 tygodnie i 48 tygodni odnotowano zmniejszenie masy ciała odpowiednio

o 1,3 oraz 5,5 percentyla w stosunku do wieku. W okresie wyznaczonym od daty poprzedzającej rozpoczęcie leczenia do zakończenia długotrwałej obserwacji kontrolnej u dzieci leczonych przez

24 tygodnie i 48 tygodni wartość wskaźnika masy ciała (BMI) zmniejszyła się odpowiednio o 1,8 oraz 7,5 percentyla. Zmniejszenie średniego percentyla wzrostu po 1 roku długotrwałej obserwacji było najbardziej wyraźne wśród dzieci w wieku przedpokwitaniowym. U dzieci leczonych przez 48 tygodni obserwowane w fazie leczenia zmniejszenie wzrostu, masy ciała i wartości BMI w porównaniu

z populacją standardową nie w pełni powróciło do normy na zakończenie okresu długotrwałej obserwacji kontrolnej (patrz punkt 4.4).

W fazie leczenia w tym badaniu najczęstszymi działaniami niepożądanymi u wszystkich pacjentów były: gorączka (80%), bóle głowy (62%), neutropenia (33%), uczucie zmęczenia (30%), utrata apetytu (29%) i rumień w miejscu wstrzyknięcia (29%). Tylko 1 pacjent przerwał leczenie w wyniku działania niepożądanego (małopłytkowość). Większość działań niepożądanych zaobserwowanych w tym badaniu miała lekkie lub umiarkowane nasilenie. Ciężkie działania niepożądane zaobserwowano u 7% (8/107) wszystkich pacjentów i obejmowały one ból w miejscu wstrzyknięcia (1%), bóle kończyn (1%), bóle głowy (1%), neutropenię (1%) i gorączkę (4%). Ważnymi działaniami niepożądanymi, jakie wystąpiły po zastosowaniu leczenia w tej populacji pacjentów, były: nerwowość (8%), agresja (3%), złość (2%), depresja lub zmniejszenie nastroju (4%) i niedoczynność tarczycy (3%),

a 5 pacjentów otrzymało leczenie lewotyroksyną z powodu niedoczynności tarczycy lub podwyższonego stężenia TSH.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W Tabeli 7 wymieniono działania niepożądane związane z leczeniem produktem ViraferonPeg

w skojarzeniu z rybawiryną w grupie dzieci i młodzieży. Działania niepożądane zostały wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz według częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do

< 1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Tabela 7 Działania niepożądane zgłaszane bardzo często, często i niezbyt często w grupie dzieci i młodzieży w czasie badań klinicznych dotyczących leczenia produktem ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często:

Zakażenia grzybicze, grypa, opryszczka

 

wargowa, zapalenie ucha środkowego,

 

paciorkowcowe zapalenie gardła, zapalenie jamy

 

nosowo-gardłowej, zapalenie zatok

Niezbyt często:

Zapalenie płuc, glistnica, owsica, półpasiec,

 

zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie dróg

 

moczowych, zapalenie żołądka i jelit

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

 

Bardzo często:

Niedokrwistość, leukopenia, neutropenia

Często:

Trombocytopenia, limfadenopatia

Zaburzenia endokrynologiczne

 

Często:

Niedoczynność tarczycy

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

 

Bardzo często:

Jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia

Zaburzenia psychiczne

 

Często:

Myśli samobójcze§, próby samobójcze§, depresja,

 

agresja, labilność emocjonalna, gniew,

 

pobudzenie, lęk, zmiany nastroju, niepokój,

 

nerwowość, bezsenność

Niezbyt często:

Nietypowe zachowania, zmniejszenie nastroju,

 

zaburzenia emocjonalne, uczucie strachu,

 

koszmary nocne

Zaburzenia układu nerwowego

 

Bardzo często:

Ból głowy, zawroty głowy

Często:

Zaburzenie smaku, omdlenia, zaburzenia

 

koncentracji, senność, sen słabej jakości

Niezbyt często:

Nerwoból, letarg, parestezja, hipoestezja,

 

pobudzenie psychoruchowe, drżenie

Zaburzenia oka

 

Często:

Bóle gałek ocznych

Niezbyt często:

Krwotoki spojówkowe, świąd oka, zapalenie

 

rogówki, nieostre widzenie, światłowstręt

Zaburzenia uszu i błędnika

 

Często:

Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego

Zaburzenia serca

 

Często:

Kołatanie serca, tachykardia

Zaburzenia naczyniowe

 

Często:

Uderzenia gorąca

Niezbyt często:

Niedociśnienie tętnicze, bladość

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często:

Kaszel, krwawienia z nosa, bóle gardła i krtani

Niezbyt często:

Świsty, dyskomfort w nosie, wyciek wodnisty

 

z nosa

Zaburzenia żołądka i jelit

 

Bardzo często:

Bóle brzucha, bóle w nadbrzuszu, wymioty,

 

nudności

Często:

Biegunka, aftowe zapalenie jamy ustnej,

 

rozszczep wargi, owrzodzenie ust, dyskomfort

 

w żołądku, ból w obrębie jamy ustnej

Niezbyt często:

Niestrawność, zapalenie dziąseł

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

 

Niezbyt często:

Powiększenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

Bardzo często:

Łysienie, suchość skóry

Często:

Świąd, wysypka, wysypka rumieniowata,

 

wyprysk, trądzik, rumień

Niezbyt często:

Nadwrażliwość na światło, wysypka grudkowo-

 

plamkowa, złuszczanie skóry, zaburzenia

 

pigmentacji, atopowe zapalenie skóry,

 

odbarwienia skóry

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bardzo często:

Ból stawów, ból mięśni

Często:

Ból kostno-mięśniowy, ból kończyn, ból pleców

Niezbyt często:

Skurcze mięśni, drżenie mięśni

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

 

Niezbyt często:

Białkomocz

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

 

Niezbyt często:

Kobiety: bolesne miesiączkowanie

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

 

Bardzo często:

Rumień w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie,

 

gorączka, zesztywnienie, choroba grypopodobna,

 

osłabienie, ból, złe samopoczucie, drażliwość

Często:

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, świąd

 

w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu

 

wstrzyknięcia, suchość w miejscu wstrzyknięcia,

 

ból w miejscu wstrzyknięcia, uczucie zimna

Niezbyt często:

Ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce

 

piersiowej, bóle twarzy

Badania diagnostyczne

 

Bardzo często:

Zmniejszenie wskaźnika wzrostu [zmniejszenie

 

wzrostu i (lub) masy ciała w stosunku do wieku]

Często:

Zwiększenie stężenia tyreotropiny, zwiększenie

 

stężenia tyreoglobuliny

Niezbyt często:

Dodatni wynik badania na obecność przeciwciał

 

przeciwko tarczycy

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

 

Niezbyt często:

Kontuzje

§ efekt klasy produktów leczniczych zawierających interferon alfa - zgłoszone w standardowym leczeniu interferonem u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży; zgłoszone w leczeniu produktem leczniczym ViraferonPeg dorosłych pacjentów.

Opis wybranych działań niepożądanych u dzieci i młodzieży

Większość nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych w badaniu klinicznym produktu ViraferonPeg i rybawiryny miało nasilenie lekkie lub umiarkowane. Jeśli nastąpi zmniejszenie stężenia hemoglobiny, liczby krwinek białych, płytek krwi, neutrofilów oraz zwiększenie stężenia bilirubiny, może być konieczne zmniejszenie dawek lub całkowite przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). Wprawdzie u niektórych pacjentów leczonych produktem ViraferonPeg w skojarzeniu

z rybawiryną w badaniu klinicznym obserwowano nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, to jednak wartości te powróciły do poziomu początkowego w okresie kilku tygodni po zakończeniu leczenia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Zanotowano 10,5-krotne przekroczenie dawki produktu ViraferonPeg. Maksymalna dawka dobowa, której podanie zostało odnotowane to 1200 mikrogramów w jednym dniu. Działania niepożądane obserwowane po przedawkowaniu są podobne do określonego już profilu bezpieczeństwa produktu leczniczego ViraferonPeg, jednak działania te mogą być cięższe. Nie wykazano skuteczności standardowych metod zwiększających eliminację produktu leczniczego z organizmu. W związku

z tym, że nie istnieje żadne specyficzne antidotum na produkt ViraferonPeg, w przypadku przedawkowania należy uważnie obserwować pacjenta oraz wdrożyć leczenie objawowe. Zaleca się, aby lekarz prowadzący skonsultował się ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia zatruć, jeśli jest dostępny.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunostymulujące, interferony, kod ATC: L03AB10.

Rekombinowany interferon alfa-2b jest kowalencyjnie połączony z glikolem monometoksypolietylenowym. Średnio na 1 mol polimeru przypada mol białka. Średnia masa cząsteczkowa wynosi około 31 300 daltonów, z których około 19 300 stanowi część białkowa.

Mechanizm działania

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że biologiczna aktywność produktu ViraferonPeg pochodzi z zawartej w nim cząsteczki interferonu alfa-2b.

Interferony działają przez łączenie się ze specyficznymi receptorami błonowymi znajdującymi się na powierzchni komórek. Badania innych interferonów wykazały ich specyfikę gatunkową. Jednakże niektóre gatunki małp (np. rezusy) są wrażliwe na farmakodynamiczną stymulację interferonami ludzkimi typu 1.

Po połączeniu z błoną komórkową interferon zapoczątkowuje ciąg wewnątrzkomórkowych reakcji obejmujących indukcję niektórych enzymów. Uważa się, że proces ten przynajmniej częściowo warunkuje różne rodzaje komórkowych odpowiedzi na interferon, w tym hamowanie replikacji wirusa

w komórkach zakażonych wirusami, hamowanie proliferacji komórek oraz działania immunomodulujące, takie jak zmiana aktywności fagocytarnej makrofagów i nasilenie specyficznej cytotoksyczności limfocytów w stosunku do komórek docelowych. Każde z wymienionych działań lub wszystkie razem mogą warunkować lecznicze działania interferonu.

Rekombinowany interferon alfa-2b hamuje także replikację wirusów w warunkach in vitro i in vivo. Chociaż dokładny mechanizm przeciwwirusowego działania rekombinowanego interferonu alfa-2b jest nieznany, wydaje się, że zmienia on metabolizm komórki gospodarza. Działanie to powoduje zahamowanie replikacji wirusa, a jeżeli dojdzie do replikacji, wiriony potomne nie są zdolne do opuszczenia komórki.

Działanie farmakodynamiczne

Farmakodynamikę produktu ViraferonPeg oceniano w badaniu wykonanym u zdrowych ochotników otrzymujących jednorazowo wzrastające dawki. U uczestników badań mierzono zmiany temperatury w jamie ustnej, stężenia białek efektorowych, takich jak neopteryna surowicy i 2’5’-syntetaza oligoadenylanowa (2’5’-OAS) oraz liczbę krwinek białych i neutrofili. U osób otrzymujących ViraferonPeg występowało lekkie, zależne od dawki zwiększenie temperatury ciała. Po podaniu pojedynczych dawek produktu ViraferonPeg od 0,25 do 2,0 mikrogramów/kg mc./tydzień stężenia neopteryny w surowicy zwiększały się w sposób zależny od dawki. Zmniejszenie liczby neutrofili

i krwinek białych obserwowane pod koniec 4. tygodnia było skorelowane z dawką produktu ViraferonPeg.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania – dorośli

Terapia trójlekowa produktem ViraferonPeg z rybawiryną i boceprewirem

Patrz ChPL boceprewiru.

ViraferonPeg w monoterapii i terapia dwulekowa produktem ViraferonPeg i rybawiryną Pacjenci wcześniej nieleczeni

Przeprowadzono dwa podstawowe badania kliniczne, jedno (C/I97-010) z produktem ViraferonPeg w monoterapii; drugie (C/I98-580) z produktem ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną. Pacjenci zakwalifikowani do tych badań mieli przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C potwierdzone

dodatnim wynikiem badania HCV-RNA (> 30 j.m./ml) metodą łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR, ang. polymerase chain reaction), biopsją wątroby potwierdzającą histologicznie diagnozę przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby bez innych przyczyn przewlekłego zapalenia wątroby oraz nieprawidłową aktywnością AlAT w surowicy.

W badaniu klinicznym dotyczącym stosowania produktu ViraferonPeg w monoterapii u wcześniej nieleczonych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wszystkich

916 pacjentów leczono produktem ViraferonPeg (0,5; 1,0 lub 1,5 mikrograma/kg mc./tydzień) przez jeden rok z 6-miesięcznym okresem obserwacji po ukończeniu badania. Dodatkowo 303 pacjentów otrzymywało interferon alfa-2b (3 mln j.m. trzy razy w tygodniu) jako produkt porównawczy. Badania te wykazały wyższą skuteczność produktu ViraferonPeg w porównaniu do interferonu alfa-2b (Tabela 8).

W badaniach dotyczących skojarzonego stosowania produktu ViraferonPeg u 1530 dotychczas nieleczonych pacjentów stosowano przez rok jeden z poniższych schematów leczenia:

-ViraferonPeg (1,5 mikrograma/kg mc./tydzień) + rybawiryna (800 mg/dobę), (n = 511);

-ViraferonPeg (1,5 mikrograma/kg mc./tydzień przez jeden miesiąc, a następnie przez

11 miesięcy 0,5 mikrograma/kg mc./tydzień) + rybawiryna (1000/1200 mg/dobę), (n = 514).

-Interferon alfa-2b (3 mln j.m. trzy razy w tygodniu) + rybawiryna (1000/1200 mg/dobę), (n = 505).

W badaniu tym skojarzenie produktu ViraferonPeg (1,5 mikrograma/kg mc./tydzień) z rybawiryną było znacznie skuteczniejsze niż skojarzenie interferonu alfa-2b z rybawiryną (Tabela 8), szczególnie u pacjentów zakażonych genotypem 1 wirusa (Tabela 9). Długotrwałą odpowiedź oceniano na podstawie wskaźnika odpowiedzi w 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Genotyp HCV oraz początkowe miano wirusa są znanymi czynnikami pozwalającymi przewidzieć stopień odpowiedzi. W przeprowadzonym badaniu wykazano jednak, że stopień odpowiedzi zależy również od dawki rybawiryny podawanej w skojarzeniu z produktem ViraferonPeg lub interferonem alfa-2b. U pacjentów otrzymujących > 10,6 mg/kg mc. rybawiryny (dla typowego pacjenta o masie ciała 75 kg była to dawka 800 mg), bez względu na genotyp lub miano wirusa, stopień odpowiedzi był znacząco wyższy niż u pacjentów otrzymujących ≤ 10,6 mg/kg mc. rybawiryny (Tabela 9).

U pacjentów otrzymujących > 13,2 mg/kg mc. rybawiryny stopień odpowiedzi był jeszcze wyższy.

Tabela 8 Trwała odpowiedź wirusologiczna (% pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV)

 

 

ViraferonPeg w monoterapii

ViraferonPeg +

 

 

 

 

 

 

 

 

rybawiryna

 

Dawkowanie

P 1,5

 

P 1,0

P 0,5

 

I

P 1,5/R

P 0,5/R

 

I/R

Liczba pacjentów

 

 

 

Odpowiedź na koniec leczenia

49%

 

41%

33%

 

24%

65%

56%

 

54%

Odpowiedź trwała

23%*

 

25%

18%

 

12%

54%**

47%

 

47%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5

ViraferonPeg 1,5 mikrograma/kg mc.

 

 

 

 

 

 

 

 

P 1,0

ViraferonPeg 1,0 mikrogram/kg mc.

 

 

 

 

 

 

 

 

P 0,5

ViraferonPeg 0,5 mikrograma/kg mc.

 

 

 

 

 

 

 

 

I

Interferon alfa-2b 3 miliony j.m.

 

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5 mikrograma/kg mc.) + rybawiryna (800 mg)

 

 

 

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 do 0,5 mikrograma/kg mc.) + rybawiryna (1000/1200 mg)

 

 

 

I/R

Interferon alfa-2b (3 mln j.m.) + rybawiryna (1000/1200 mg)

 

 

 

 

 

*

p < 0,001 P 1,5 vs. I

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

**p = 0,0143 P 1,5/R vs. I/R

Tabela 9 Trwała odpowiedź wirusologiczna po leczeniu produktem ViraferonPeg + rybawiryna (w zależności od dawki rybawiryny, genotypu i miana wirusa)

Genotyp HCV

Dawka

P 1,5/R

 

P 0,5/R

I/R

 

 

rybawiryny

 

 

 

 

 

 

(mg/kg mc.)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Wszystkie genotypy

Wszystkie

54%

 

47%

47%

 

 

≤ 10,6

50%

 

41%

27%

 

 

> 10,6

61%

 

48%

47%

Genotyp 1

 

Wszystkie

42%

 

34%

33%

 

 

≤ 10,6

38%

 

25%

20%

 

 

> 10,6

48%

 

34%

34%

Genotyp 1

 

Wszystkie

73%

 

51%

45%

≤ 600 000 j.m./ml

≤ 10,6

74%

 

25%

33%

 

 

> 10,6

71%

 

52%

45%

Genotyp 1

 

Wszystkie

30%

 

27%

29%

> 600 000 j.m./ml

≤ 10,6

27%

 

25%

17%

 

 

> 10,6

37%

 

27%

29%

Wszystkie

82%

 

80%

79%

 

 

≤ 10,6

79%

 

73%

50%

 

 

> 10,6

88%

 

80%

80%

P 1,5/R

ViraferonPeg

(1,5 mikrograma/kg

mc.) + rybawiryna (800

mg)

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 do 0,5 mikrograma/kg mc.) + rybawiryna (1000/1200 mg)

 

I/R

Interferon alfa-2b (3 mln j.m.) + rybawiryna (1000/1200 mg)

 

 

W badaniu dotyczącym monoterapii produktem ViraferonPeg wpływ na jakość życia dawki

0,5 mikrograma/kg mc. był słabszy niż dawki 1,0 mikrogram/kg mc. podawanej raz na tydzień lub dawki 3 mln j.m interferonu alfa-2b podawanej trzy razy w tygodniu.

W trwającym 6 miesięcy innym badaniu klinicznym 224 pacjentom z wirusem o genotypie 2 lub

3 podawano podskórnie ViraferonPeg w dawce 1,5 mikrograma/kg mc. raz w tygodniu w skojarzeniu z podawaną doustnie rybawiryną w dawce 800 mg – 1400 mg (w zależności od masy ciała; tylko

3 pacjentów ważących > 105 kg otrzymywało dawkę 1400 mg) (Tabela 10). Dwadzieścia cztery % pacjentów miało włóknienie z powstawaniem mostków lub marskość wątroby (Knodell 3/4).

Tabela 10 Odpowiedź wirusologiczna pod koniec leczenia, trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR) i nawrót choroby w zależności od genotypu i miana wirusa*

 

ViraferonPeg 1,5 g/kg mc./tydzień w skojarzeniu z rybawiryną w dawce

 

 

800-1400 mg/dobę

 

 

 

Odpowiedź pod koniec

Trwała odpowiedź

Nawrót

 

leczenia

wirusologiczna

 

 

Wszyscy pacjenci

94% (211/224)

81% (182/224)

12% (27/224)

HCV 2

100% (42/42)

93% (39/42)

7%

(3/42)

600 000 j.m./ml

100% (20/20)

95% (19/20)

5%

(1/20)

> 600 000 j.m./ml

100% (22/22)

91% (20/22)

9%

(2/22)

HCV 3

93% (169/182)

79% (143/182)

14% (24/166)

600 000 j.m./ml

93% (92/99)

86% (85/99)

8%

(7/91)

> 600 000 j.m./ml

93% (77/83)

70% (58/83)

23%

(17/75)

* Każdego pacjenta z nieoznaczalnym mianem wirusa HCV-RNA w czasie wizyty kontrolnej w 12. tygodniu, dla którego brak danych z wizyty kontrolnej w 24. tygodniu, określano jako pacjenta, który uzyskał trwałą odpowiedź. Każdego pacjenta dla którego brak danych z wizyty kontrolnej w 12. tygodniu i kolejnych, określano jako pacjenta, który nie uzyskał trwałej odpowiedzi w 24. tygodniu.

Trwające 6 miesięcy leczenie w tym badaniu było lepiej tolerowane niż leczenie przez jeden rok

w badaniu podstawowym dotyczącym leczenia skojarzonego; zaprzestanie leczenia: 5% wobec 14%, modyfikacja dawkowania: 18% wobec 49%.

W nieporównawczym badaniu klinicznym, 235 pacjentom z wirusem o genotypie 1 i niskim mianie wirusa (< 600 000 j.m./ml) podawano podskórnie ViraferonPeg w dawce 1,5 mikrograma/kg mc. raz w tygodniu w skojarzeniu z rybawiryną w dawce zależnej od masy ciała. Całkowity wskaźnik trwałej

odpowiedzi po 24 tygodniach leczenia wynosił 50%. Czterdzieści jeden procent pacjentów (97/235) miało nieoznaczalne stężenie HCV-RNA w osoczu w 4. i 24. tygodniu leczenia. W podgrupie tej wskaźnik trwałej odpowiedzi wirusologicznej wynosił 92% (89/97). Wysoki wskaźnik trwałej odpowiedzi w tej podgrupie pacjentów stwierdzono w czasie okresowej analizy (n=49) i potwierdzono prospektywnie (n=48).

Niewielka liczba wcześniejszych wyników wskazuje, że leczenie trwające 48 tygodni może być związane ze zwiększeniem wskaźnika trwałej odpowiedzi (11/11) i zmniejszeniem ryzyka nawrotu choroby (0/11 w porównaniu do 7/96 w wyniku leczenia trwającego 24 tygodnie).

W dużym randomizowanym badaniu klinicznym porównywano bezpieczeństwo i skuteczność 48- tygodniowego leczenia dwoma schematami produktu ViraferonPeg z rybawiryną [ViraferonPeg 1,5 µg/kg mc. i 1 µg/kg mc., podanie podskórne, raz w tygodniu, obie dawki w skojarzeniu

z rybawiryną w dawce 800 do 1400 mg/dobę, podanie doustne (w dwóch dawkach podzielonych)] oraz peginterferonem alfa-2a 180 µg podawanym pod skórę raz w tygodniu z rybawiryną w dawce 1000 do 1200 mg/dobę podawaną doustnie (w dwóch dawkach podzielonych) u 3070 wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C o genotypie 1. Reakcję na leczenie oceniano na podstawie trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR, ang. Sustained Virologic Response) definiowanej jako niewykrywalne HCV-RNA 24 tygodnie po zakończeniu leczenia (patrz Tabela 11)

Tabela 11 Odpowiedź wirusologiczna w 12. tygodniu leczenia, po zakończeniu leczenia, częstość nawrotu choroby* i trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR)

Grupa leczenia

 

% (liczba) pacjentów

 

 

ViraferonPeg

ViraferonPeg

peginterferon alfa-2a

 

1 µg/kg mc. +

 

1,5 µg/kg mc.+

180 µg + rybawiryna

 

rybawiryna

 

rybawiryna

 

 

 

 

 

 

 

 

Brak oznaczalnego

 

 

 

HCV-RNA w 12.

40 (407/1019)

36 (366/1016)

45 (466/1035)

tygodniu leczenia

 

 

 

Odpowiedź po

 

 

 

zakończeniu

53 (542/1019)

49 (500/1016)

64 (667/1035)

leczenia

 

 

 

Częstość nawrotu

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

choroby

 

 

 

SVR

40 (406/1019)

38 (386/1016)

41 (423/1035)

SVR u pacjentów z

 

 

 

brakiem

 

 

 

oznaczalnego HCV-

81 (328/407)

83 (303/366)

74 (344/466)

RNA w 12. tygodniu

 

 

 

leczenia

 

 

 

* (Test PCR HCV-RNA z dolną granica oznaczalności 27 j.m./ml)

Kryterium przerwania leczenia był brak wczesnej odpowiedzi wirusologicznej do 12. tygodnia leczenia (wykrywalne HCV- RNA ze zmniejszeniem stężenia HCV-RNA o < 2 log10 w porównaniu z wartością początkową).

We wszystkich trzech grupach leczenia odsetek pacjentów, u których uzyskano trwałą odpowiedź wirusologiczną, był taki sam. U pacjentów pochodzenia afrykańskiego i amerykańskiego (takie pochodzenie jest złym czynnikiem rokowniczym dla eradykacji HCV) stosowanie leczenia skojarzonego produktem ViraferonPeg (1,5 µg/kg mc.) z rybawiryną doprowadziło do uzyskania wyższego odsetka trwałej odpowiedzi wirusologicznej w porównaniu z dawką 1 µg/kg produktu ViraferonPeg. Dla dawki produktu ViraferonPeg 1,5 µg/kg mc. w skojarzeniu z rybawiryną odsetek trwałej odpowiedzi wirusologicznej był niższy u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów

z prawidłową aktywnością AlAT, u pacjentów z początkowym mianem wirusa > 600 000 j.m./ml i u pacjentów w wieku > 40 lat. U pacjentów rasy białej stwierdzono wyższy odsetek trwałej

odpowiedzi wirusologicznej w porównaniu z Afroamerykanami. Wśród pacjentów z niewykrywalnym HCV-RNA po zakończeniu leczenia odsetek wznów wynosił 24%.

Przewidywalność trwałej odpowiedzi wirusologicznej - pacjenci wcześniej nieleczeni: Odpowiedź wirusologiczna, definiowana jako co najmniej 2-log zmniejszenie lub brak oznaczalnego HCV-RNA

w 12. tygodniu oraz definiowana jako co najmniej 1-log zmniejszenie lub brak oznaczalnego HCV-RNA w 4. tygodniu, wykazuje (leczenie w 4. i 12. tygodniu) wartość prognostyczną dla trwałej odpowiedzi (Tabela 12).

Tabela 12 Wartość prognostyczna dla odpowiedzi wirusologicznej w czasie stosowania leczenia skojarzonego produktem ViraferonPeg 1,5 µg/kg mc. + rybawiryna 800–1400 mg

 

 

Negatywna

 

 

Pozytywna

 

 

Brak

Brak trwałej

Wartość

Odpowiedź w

Trwała

Wartość

 

odpowiedzi

odpowiedzi

prognostyczna

tygodniu

odpowiedź

prognostyczna

 

w tygodniu

 

- negatywna

leczenia

 

- pozytywna

 

leczenia

 

 

 

 

 

Genotyp 1*

 

 

 

 

 

 

Tydzień 4***

 

 

 

 

 

 

(n=950)

 

 

 

 

 

 

Ujemny wynik oznaczenia

65%

92%

HCV-RNA

 

 

(539/834)

 

 

(107/116)

Ujemny wynik oznaczenia

95%

54%

HCV-RNA

 

 

(210/220)

 

 

(392/730)

lub

 

 

 

 

 

 

≥ 1 log zmniejszenie miana

 

 

 

 

 

 

wirusa oznaczenia HCV-

 

 

 

 

 

 

RNA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tydzień 12***

 

 

 

 

 

 

(n=915)

 

 

 

 

 

 

Ujemny wynik oznaczenia

85%

81%

HCV-RNA

 

 

(433/508)

 

 

(328/407)

Ujemny wynik oznaczenia

N/A

57%

HCV-RNA

 

 

 

 

 

(402/709)

lub

 

 

 

 

 

 

≥ 2 log zmniejszenie miana

 

 

 

 

 

 

wirusa oznaczenia HCV-

 

 

 

 

 

 

RNA

 

 

 

 

 

 

Genotyp 2,3**

 

 

 

 

 

 

Tydzień 12

 

 

 

 

 

 

(n=215)

 

 

 

 

 

 

Ujemny wynik oznaczenia

50%

83%

HCV-RNA

 

 

(1/2)

 

 

(177/213)

lub

 

 

 

 

 

 

≥ 2 log zmniejszenie miana

 

 

 

 

 

 

wirusa oznaczenia HCV-

 

 

 

 

 

 

RNA

 

 

 

 

 

 

*Genotyp 1 otrzymywał 48 tygodni leczenia

**Genotyp 2,3 otrzymywał 24 tygodnie leczenia

***Przedstawione wyniki pochodzą z pojedynczego czasu badania. W 4. lub 12. tygodniu leczenia pacjenci mogli nie być

badani lub mieć różne wyniki.

Te kryteria zostały przedstawione w protokole: jeśli w 12. tygodniu leczenia wynik oznaczenia HCV-RNA jest pozytywny

i < 2 log10 w porównaniu z wartością początkową, należy przerwać leczenie pacjentów. Jeśli w 12. tygodniu leczenia wynik oznaczenia HCV-RNA jest pozytywny i ≥ 2 log10 w porównaniu z wartością początkową, wówczas w 24. tygodniu leczenia należy powtórzyć testy HCV-RNA i jeśli wynik będzie pozytywny, należy przerwać leczenie.

Negatywna wartość prognostyczna dla długotrwałej odpowiedzi wirusologicznej u pacjentów leczonych produktem ViraferonPeg w monoterapii wynosiła 98%.

Pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem HCV i HIV

Przeprowadzono dwa badania kliniczne w grupie pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem HCV i HIV. Uzyskane w obydwu badaniach wyniki przedstawiono w Tabeli 13. Badanie 1 (RIBAVIC; P01017) było randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym, do którego zakwalifikowano 412 wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C oraz współistniejącym zakażeniem wirusem HIV. Pacjenci losowo podzieleni na dwie grupy otrzymywali produkt ViraferonPeg (1,5 μg/kg mc./tydzień) w skojarzeniu z rybawiryną (800 mg/dobę) lub interferon alfa-2b [3 MIU TIW (3 miliony jednostek międzynarodowych trzy razy w tygodniu)] w skojarzeniu z rybawiryną (800 mg/dobę) przez 48 tygodni z 6-miesięcznym okresem obserwacji po zakończeniu leczenia. Badanie 2 (P02080) było randomizowanym, jednoośrodkowym badaniem klinicznym, do którego zakwalifikowano 95 wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C

oraz współistniejącym zakażeniem wirusem HIV. Pacjenci losowo podzieleni na 2 grupy otrzymywali ViraferonPeg (100 lub 150 μg/tydzień w zależności od masy ciała) w skojarzeniu z rybawiryną (800-

1200 mg/dobę w zależności od masy ciała) lub interferon alfa-2b [3 MIU TIW (3 miliony jednostek międzynarodowych trzy razy w tygodniu)] w skojarzeniu z rybawiryną (800-1200 mg/dobę

w zależności od masy ciała). Czas trwania leczenia wynosił 48 tygodni z 6-miesięcznym okresem obserwacji po zakończeniu terapii, z wyjątkiem pacjentów zakażonych wirusem HCV o genotypie 2 lub 3 oraz mianem wirusa < 800 000 j.m./ml (Amplicor), dla których czas trwania leczenia wynosił 24 tygodnie z 6-miesięcznym okresem obserwacji po zakończeniu terapii.

Tabela 13 Trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR) w zależności od genotypu uzyskana po leczeniu produktem ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem HCV i HIV

 

 

Badanie 11

 

 

Badanie 22

 

 

ViraferonPeg

Interferon

 

ViraferonPeg

Interferon alfa-

 

 

 

(100 lub

2b (3 MIU

 

 

(1,5 μg/kg

alfa-2b (3

 

 

 

Poziom

150c μg/tydzień)

TIW) +

Poziom

 

mc./tydzień) +

MIU TIW) +

istotnościa

+ rybawiryna

rybawiryna

istotnościb

 

rybawiryna

rybawiryna

 

(800-

(800-

 

 

(800 mg/dobę)

(800 mg/dobę)

 

 

 

 

1200 mg/dobę)d

1200 mg/dobę)d

 

Wszyscy

27% (56/205)

20% (41/205)

0,047

44% (23/52)

21% (9/43)

0,017

Genotyp

17% (21/125)

6% (8/129)

0,006

38% (12/32)

7% (2/27)

0,007

1,4

 

 

 

 

 

 

Genotyp

44% (35/80)

43% (33/76)

0,88

53% (10/19)

47% (7/15)

0,730

2,3

 

 

 

 

 

 

MIU = milion jednostek międzynarodowych; TIW = trzy razy w tygodniu

 

 

a:poziom istotności dla testu Cochran-Mantel Heanszel Chi-kwadrat

b:poziom istotności dla testu Chi-kwadrat

c:pacjenci o masie ciała mniejszej od 75 kg otrzymywali ViraferonPeg w dawce 100 μg/tydzień, natomiast pacjenci o masie ciała 75 kg lub większej otrzymywali ViraferonPeg w dawce 150 μg/tydzień

d:dawkowanie rybawiryny: 800 mg u pacjentów o masie ciała mniejszej 60 kg, 1000 mg u pacjentów o masie ciała 60-75 kg, 1200 mg u pacjentów o masie ciała większej od 75 mg

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848 2Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Odpowiedź histologiczna: Biopsje wątroby przeprowadzano przed rozpoczęciem leczenia i po jego zakończeniu w Badaniu 1. Bioptaty wątroby uzyskano od 210 pacjentów z 412 badanych (51%). Zarówno wskaźnik Metavir, jak i liczba punktów w skali Ishak’a uległy obniżeniu u pacjentów leczonych produktem ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną. Redukcja była istotna u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (-0,3 dla wskaźnika Metavir i -1,2 wg skali Ishak’a). U pacjentów, którzy nie zareagowali na leczenie, wskaźniki pozostały na stałym poziomie (-0,1 dla wskaźnika Metavir i -0,2 wg skali Ishak’a). Pod względem aktywności zmian histologicznych, u około jednej trzeciej pacjentów, u których uzyskano trwałą odpowiedź, obserwowano poprawę, zaś w żadnym

z tych przypadków nie stwierdzono progresji. W odniesieniu do stopnia włóknienia, w tym badaniu nie obserwowano żadnej poprawy. Stopień stłuszczenia wątroby znacząco się poprawił u pacjentów zakażonych wirusem HCV o genotypie 3.

Leczenie produktem ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną u pacjentów z niepowodzeniem wcześniejszej terapii

W nieporównawczym badaniu klinicznym u 2293 pacjentów ze zwłóknieniem umiarkowanie nasilonym do ciężkiego, u których nie powiodło się stosowane wcześniej leczenie skojarzone interferonem alfa i rybawiryną, zastosowano w kolejnym leczeniu produkt ViraferonPeg, podawany podskórnie raz w tygodniu w dawce 1,5 mikrograma/kg mc., w skojarzeniu z rybawiryną, podawaną w dawce dostosowanej do masy ciała.

Niepowodzenie wcześniejszego leczenia było definiowane jako nawrót choroby lub brak odpowiedzi na leczenie (dodatni wynik oznaczenia HCV-RNA pod koniec trwającej przynajmniej 12 tygodni terapii).

U pacjentów, u których stwierdzono ujemny wynik oznaczenia HCV-RNA w 12. tygodniu leczenia, kontynuowano leczenie przez okres 48 tygodni, a następnie obserwowano ich przez kolejne

24 tygodnie po leczeniu. Odpowiedź w 12. tygodniu była definiowana jako nieoznaczalny poziom HCV-RNA po 12 tygodniach leczenia. Trwała odpowiedź wirusologiczna jest definiowana jako nieoznaczalny poziom HCV-RNA w 24 tygodnie po zakończeniu leczenia (Tabela 14).

Tabela 14 Stopień odpowiedzi na leczenie po niepowodzeniu wcześniejszej terapii

 

Pacjenci z nieoznaczalnym poziomem HCV–RNA w 12. tygodniu

 

 

 

leczenia i trwałą odpowiedzią wirusologiczną po ponownym leczeniu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ogólna

 

interferon alfa z rybawiryną

peginterferon alfa z rybawiryną

populacja*

 

Odpowiedź w

Trwała

Odpowiedź w

Trwała

Trwała

 

12. tygodniu

odpowiedź

12. tygodniu

odpowiedź

odpowiedź

 

% (n/N)

wirusologiczna

% (n/N)

wirusologiczna

wirusologiczna

 

 

% (n/N)

 

 

% (n/N)

% (n/N)

 

 

99% przedział

 

 

99% przedział

99% przedział

 

 

ufności

 

 

ufności

ufności

Ogólnie

38,6 (549/1423)

59,4

(326/549)

31,5

(272/863)

50,4

(137/272)

21,7

(497/2293)

 

 

54,0;64,8

 

 

42,6; 58,2

19,5; 23,9

Wcześniejsza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odpowiedź

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nawrót

67,7 (203/300)

59,6

(121/203)

58,1

(200/344)

52,5

(105/200)

37,7

(243/645)

 

 

50,7; 68,5

 

 

43,4; 61,6

32,8; 42,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

59,7 (129/216)

51,2

(66/129)

48,6

(122/251)

44,3

(54/122)

28,6

(134/468)

 

 

39,8; 62,5

 

 

32,7; 55,8

23,3; 34,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

88,9 (72/81)

73,6

(53/72)

83,7

(77/92)

64,9

(50/77)

61,3

(106/173)

 

 

(60,2; 87,0)

 

 

50,9; 78,9

51,7; 70,8

Brak

28,6 (258/903)

57,0

(147/258)

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

13,6

(188/1385)

odpowiedzi

 

49,0; 64,9

 

 

27,4; 60,7

11,2; 15,9

23,0 (182/790)

51,6

(94/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9 (123/1242)

 

 

42,1; 61,2

 

 

19,7; 57,5

7,7; 12,1

67,9 (74/109)

70,3

(52/74)

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

 

 

56,6; 84,0

 

 

27,4; 92,6

35,0; 57,0

Genotyp

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30,2 (343/1135)

51,3

(176/343)

23,0

(162/704)

42,6

(69/162)

14,6

(270/1846)

 

 

44,4; 58,3

 

 

32,6; 52,6

12,5; 16,7

77,1 (185/240)

73,0

(135/185)

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

(203/367)

 

 

64,6; 81,4

 

 

50,9; 76,2

48,6; 62,0

42,5 (17/40)

70,6

(12/17)

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

42,1; 99,1

 

 

12,8; 87,2

14,2; 42,5

METAVIR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Wskaźnik

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nasilenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

włóknienia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

46,0 (193/420)

66,8

(129/193)

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

29,2

(191/653)

 

 

58,1; 75,6

 

 

43,3; 72,1

24,7; 33,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F3

38,0 (163/429)

62,6

(102/163)

32,4

(78/241)

51,3

(40/78)

21,9

(147/672)

 

 

52,8; 72,3

 

 

36,7; 65,9

17,8; 26,0

F4

33,6 (192/572)

49,5 (95/192)

29,7

(116/390)

44,8

(52/116)

16,5

(159/966)

 

 

40,2; 58,8

 

 

32,9; 56,7

13,4; 19,5

Początkowe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

miano wirusa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Wysokie miano

32,4 (280/864)

56,1

(157/280)

26,5

(152/573)

41,4

(63/152)

16,6

(239/1441)

 

Pacjenci z nieoznaczalnym poziomem HCV–RNA w 12. tygodniu

 

 

leczenia i trwałą odpowiedzią wirusologiczną po ponownym leczeniu

 

 

 

 

 

 

Ogólna

 

interferon alfa z rybawiryną

peginterferon alfa z rybawiryną

populacja*

 

Odpowiedź w

Trwała

Odpowiedź w

Trwała

Trwała

 

12. tygodniu

odpowiedź

12. tygodniu

odpowiedź

odpowiedź

 

% (n/N)

wirusologiczna

% (n/N)

wirusologiczna

wirusologiczna

 

 

% (n/N)

 

% (n/N)

% (n/N)

 

 

99% przedział

 

99% przedział

99% przedział

 

 

ufności

 

ufności

ufności

wirusa

 

48,4; 63,7

 

31,2; 51,7

14,1; 19,1

(> 600 000

 

 

 

 

 

j.m./ml)

 

 

 

 

 

Niskie miano

48,3 (269/557)

62,8 (169/269)

41,0 (118/288)

61,0 (72/118)

30,2 (256/848)

wirusa

 

55,2; 70,4

 

49,5; 72,6

26,1; 34,2

(≤ 600 000

 

 

 

 

 

j.m./ml)

 

 

 

 

 

Brak odpowiedzi określono jako dodatni wynik oznaczenia HCV-RNA w surowicy (osoczu) pod koniec co najmniej

12. tygodnia terapii. Poziom HCV-RNA w osoczu był oznaczany z zastosowaniem doświadczalnej metody ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy oznaczania zawartości w centralnym laboratorium.

* Populacja przeznaczona do leczenia (ang. intent to treat population) obejmuje 7 pacjentów, dla których nie zostało potwierdzone co najmniej 12-tygodniowe wcześniejsze leczenie.

U prawie 36% (821/2286) spośród wszystkich badanych pacjentów poziom HCV-RNA w osoczu był niewykrywalny w 12. tygodniu. Oznaczenia zostały wykonane z użyciem doświadczalnej metody (próg wykrywalności wynosił 125 j.m./ml). W opisanej podgrupie trwałą odpowiedź wirusologiczną obserwowano u 56% (463/823) pacjentów. W grupie pacjentów, u których nie powiodło się wcześniejsze leczenie niepegylowanym lub pegylowanym interferonem oraz stwierdzono ujemny wynik w 12. tygodniu, trwałą odpowiedź wirusologiczną obserwowano odpowiednio u 59% i 50% badanych. Wśród 480 pacjentów, u których w 12. tygodniu leczenia wykazano zmniejszenie miana wirusa o co najmniej 2 log, ale nadal wykrywano wirusa, 188 pacjentów kontynuowało terapię. U 12% tych pacjentów uzyskano trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR).

W grupie pacjentów, którzy nie zareagowali na wcześniejsze leczenie skojarzone pegylowanym interferonem alfa i rybawiryną, prawdopodobieństwo uzyskania odpowiedzi w 12. tygodniu na kolejne leczenie było mniejsze niż u pacjentów, którzy nie zareagowali na wcześniejsze leczenie skojarzone niepegylowanym interferonem alfa i rybawiryną (odpowiednio 12,4% i 28,6%). Jednakże, jeśli uzyskano odpowiedź w 12. tygodniu, różnica w trwałej odpowiedzi wirusologicznej była niewielka, niezależnie od wcześniejszego leczenia lub wcześniejszej odpowiedzi.

Skuteczność długoterminowa - dorośli

Do badania z długoterminowym okresem monitorowania zakwalifikowano 567 pacjentów leczonych we wcześniejszym badaniu produktem ViraferonPeg (w skojarzeniu z rybawiryną lub bez). Celem badania była ocena czasu utrzymywania się trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR) oraz wpływu utrzymującego się ujemnego wyniku obecności markerów wirusowych na wynik kliniczny.

327 pacjentów obserwowano długotrwale przez okres co najmniej 5 lat. Do nawrotu choroby doszło jedynie u 3 spośród 366 pacjentów, u których obserwowano trwałą odpowiedź.

Według obliczeń krzywej Kaplan-Meier'a, prawdopodobieństwo utrzymania się trwałej odpowiedzi w ciągu 5 lat dla wszystkich pacjentów wynosi 99% (95%, przy przedziale ufności: 98-100%). Trwała odpowiedź wirusologiczna występująca po leczeniu przewlekłego zakażenia HCV produktem ViraferonPeg (w skojarzeniu z rybawiryną lub bez) polega na długotrwałym usunięciu wirusa

i prowadzi do ustąpienia zakażenia wątroby oraz do klinicznego „wyleczenia” przewlekłego zakażenia HCV. Jednakże, nie wyklucza to możliwości występowania schorzeń wątroby (w tym raka wątroby) u pacjentów z marskością wątroby.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania – dzieci i młodzież

Dzieci i młodzież w wieku od 3 do 17 lat z wyrównanym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C i dającym się oznaczyć stężeniem HCV-RNA włączano do wieloośrodkowego badania i poddawano leczeniu rybawiryną w dawce 15 mg/kg mc. na dobę i produktem ViraferonPeg w dawce 60 µg/m2 pc. raz w tygodniu przez 24 lub 48 tygodni, w zależności od genotypu HCV

i początkowego miana wirusa. Wszystkich pacjentów obserwowano przez 24 tygodnie po leczeniu. Leczenie otrzymało łącznie 107 pacjentów, z czego 52% było płci żeńskiej, 89% było rasy białej, 67% było zakażonych wirusem HCV o genotypie 1, a 63% było w wieku < 12 lat. W tej populacji przeważały dzieci z lekkim do średnio nasilonego wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Ze względu na brak danych dotyczących dzieci z szybkim rozwojem choroby oraz możliwość wystąpienia działań niepożądanych należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka skojarzonego stosowania produktu ViraferonPeg i rybawiryny w tej populacji (patrz punkty 4.1, 4.4

i 4.8). Wyniki badania są przedstawione w Tabeli 15.

Tabela 15 Wskaźniki trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR) [na,b (%)] u dzieci i młodzieży wcześniej nieleczonych według genotypu i czasu trwania leczenia – wszyscy pacjenci n = 107

 

24 tygodnie

48 tygodni

Wszystkie genotypy

26/27 (96%)

44/80 (55%)

Genotyp 1

-

38/72 (53%)

Genotyp 2

14/15 (93%)

-

Genotyp 3c

12/12 (100%)

2/3 (67%)

Genotyp 4

-

4/5 (80%)

a:Odpowiedź na leczenie była zdefiniowana jako niewykrywalny HCV-RNA 24 tygodnie po leczeniu przy dolnej granicy wykrywalności = 125 j.m./ml.

b:n = liczba osób z odpowiedzią/liczba pacjentów z danym genotypem oraz takim samym przydzielonym czasem trwania leczenia.

c:Pacjenci z genotypem 3 i niskim mianem wirusa (< 600 000 j.m./ml) mieli otrzymywać leczenie przez 24 tygodnie, natomiast pacjenci z genotypem 3 i wysokim mianem wirusa (≥ 600 000 j.m./ml) mieli otrzymywać leczenie przez 48 tygodni.

Skuteczność długoterminowa – dzieci i młodzież

Po zakończeniu leczenia w ramach badania wieloośrodkowego 94 dzieci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C włączono do trwającego pięć lat, długotrwałego, obserwacyjnego badania kontrolnego. U sześćdziesięciu trzech spośród tych pacjentów uzyskano trwałą odpowiedź na leczenie. Celem tego badania była coroczna ocena utrzymywania się trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR) oraz ocena wpływu ciągłych ujemnych wyników wirusologicznych na wyniki kliniczne u pacjentów

z trwałą odpowiedzią 24 tygodnie po leczeniu peginterferonem alfa-2b i rybawiryną prowadzonym przez 24 tygodnie lub przez 48 tygodni. Po upływie 5 lat badanie ukończyło 85% (80/94) wszystkich włączonych do niego osób i 86% (54/63) osób z trwałą odpowiedzią wirusologiczną. U żadnego dziecka z trwałą odpowiedzią wirusologiczną (SVR) nie stwierdzono nawrotu w okresie 5 lat obserwacji kontrolnej.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

ViraferonPeg jest dobrze scharakteryzowaną, zmodyfikowaną glikolem polietylenowym (pegylowaną), pochodną interferonu alfa-2b i składa się głównie z frakcji monopegylowanych. Okres półtrwania produktu ViraferonPeg w osoczu jest wydłużony w porównaniu z okresem półtrwania niepegylowanego interferonu alfa-2b. ViraferonPeg ma zdolność przekształcania się do wolnego interferonu alfa-2b przez depegylację. Biologiczna aktywność pegylowanych izomerów jest jakościowo podobna, ale słabsza od aktywności wolnego interferonu alfa-2b.

Po podaniu podskórnym produktu jego maksymalne stężenie w surowicy występuje między 15. a 44. godziną od podania i utrzymuje się do 48–72 godzin po podaniu.

Wartości Cmax i AUC produktu ViraferonPeg zwiększają się w sposób zależny od dawki. Średnia pozorna objętość dystrybucji wynosi 0,99 l/kg.

W trakcie wielokrotnego podawania produktu dochodzi do kumulacji immunoreaktywnych interferonów. Jednakże obserwuje się tylko nieznaczne zwiększenie aktywności biologicznej oznaczonej metodami biologicznymi.

Średni (SD) okres półtrwania produktu ViraferonPeg w fazie eliminacji wynosi około 40 godzin (13,3 godzin), a klirens 22,0 ml/h/kg. Mechanizmy wpływające na klirens interferonów u człowieka nie zostały w pełni poznane. Jednakże wydalanie nerkowe stanowi mniejszą część (około 30%) klirensu całkowitego produktu ViraferonPeg.

Zaburzenia czynności nerek

Klirens nerkowy stanowi około 30% klirensu całkowitego produktu ViraferonPeg. W badaniu, w którym pacjentom z zaburzoną czynnością nerek podawano produkt w dawce pojedynczej (1,0 mikrogram/kg mc.) wartości Cmax, AUC i okres półtrwania zwiększały się wraz ze stopniem niewydolności nerek.

Po wielokrotnym podaniu produktu ViraferonPeg (1,0 mikrogram/kg mc. podawany podskórnie raz w tygodniu przez cztery tygodnie) klirens produktu ViraferonPeg zmniejszył się średnio o 17%

u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/minutę) i średnio o 44% u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-

29 ml/minutę) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Biorąc pod uwagę wyniki po podaniu jednorazowym klirens u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek niepoddawanych dializom i hemodializowanych był podobny. Dawkę produktu ViraferonPeg stosowanego w monoterapii należy zmniejszyć u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów z klirensem kreatyniny

< 50 ml/minutę nie wolno stosować produktu ViraferonPeg w skojarzeniu z rybawiryną (terapia dwulekowa lub trójlekowa) (patrz punkt 4.3).

Ze względu na dużą międzyosobniczą zmienność farmakokinetyki interferonu zaleca się ścisłe nadzorowanie pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek w czasie leczenia produktem ViraferonPeg (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano farmakokinetyki produktu ViraferonPeg u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

Nie stwierdzono wpływu wieku na farmakokinetykę produktu ViraferonPeg podawanego podskórnie w dawce 1,0 mikrogram/kg mc. Dane wskazują, że nie ma konieczności zmiany dawkowania produktu ViraferonPeg w związku z zaawansowanym wiekiem pacjenta.

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne produktu ViraferonPeg i rybawiryny (w postaci kapsułek i roztworu doustnego) po podaniu wielokrotnym u dzieci i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C oceniano w badaniu klinicznym. U dzieci i młodzieży otrzymujących odpowiednią do powierzchni ciała dawkę produktu ViraferonPeg wynoszącą 60 μg/m2 pc./tydzień, szacunkowy wskaźnik narażenia w odstępie pomiędzy kolejnymi dawkami dawkowania po przekształceniu logarytmicznym określono na 58% (90% CI: 141-177%), wyższy niż u osób dorosłych otrzymujących dawkę 1,5 μg/kg mc./tydzień.

Czynniki neutralizujące interferon

Oznaczanie czynników neutralizujących interferon prowadzono w próbkach surowicy pacjentów biorących udział w badaniu klinicznym produktu ViraferonPeg. Czynnikami neutralizującymi interferon są przeciwciała, które neutralizują przeciwwirusową aktywność interferonu. Czynniki neutralizujące występują u 1,1% pacjentów otrzymujących ViraferonPeg w dawce 0,5 mikrograma/kg mc.

Przenikanie do płynu nasiennego

Badano przenikanie rybawiryny do płynu nasiennego. Jej stężenie w płynie nasiennym jest

w przybliżeniu dwukrotnie większe niż w surowicy. Oszacowano jednak ogólny wpływ rybawiryny na organizm partnerki po współżyciu płciowym z leczonym pacjentem i okazało się, że pozostaje on znikomy w porównaniu z terapeutycznym stężeniem rybawiryny w osoczu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

ViraferonPeg.

Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, nie były notowane

w badaniach toksykologicznych prowadzonych na małpach. Badania te były ograniczone do 4 tygodni z powodu pojawienia się u większości małp przeciwciał skierowanych przeciwko interferonowi.

Nie badano wpływu produktu ViraferonPeg na rozrodczość. Wykazano, że interferon alfa-2b działa poronnie u naczelnych. Takie działanie możliwe jest również w przypadku produktu ViraferonPeg. Nie określono wpływu produktu na płodność. Nie wiadomo, czy składniki produktu są wydzielane z mlekiem zwierząt doświadczalnych lub mlekiem ludzkim (patrz punkt 4.6 dane dotyczące ciąży

i laktacji u ludzi). ViraferonPeg nie wykazywał właściwości genotoksycznych.

W przedklinicznych badaniach toksyczności ostrej i podostrej prowadzonych na gryzoniach i małpach, w standardowych badaniach wpływu na rozwój zarodka i płodu oraz w badaniach mutagenności in vitro wykazano względną nietoksyczność glikolu monometoksypolietylenowego (mPEG) uwalnianego z produktu ViraferonPeg w trakcie metabolizmu in vivo.

ViraferonPeg z rybawiryną.

Podczas stosowaniu w skojarzeniu z rybawiryną, ViraferonPeg nie powodował występowania innych działań poza tymi, które obserwowano podczas monoterapii. Główną zmianą związaną z leczeniem była przemijająca niedokrwistość o nasileniu lekkim do umiarkowanego. Jej ciężkość była większa niż w przypadku stosowania każdego z leków osobno.

Nie badano wpływu leczenia produktem ViraferonPeg na wzrost, rozwój, dojrzałość płciową

i zachowanie u zwierząt. W przedklinicznych badaniach toksyczności u młodych szczurów wykazano niewielkie, zależne od dawki rybawiryny, zmniejszenie ogólnego wzrostu (patrz punkt 5.3 ChPL produktu Rebetol, jeśli produkt ViraferonPeg jest podawany w skojarzeniu z rybawiryną).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Proszek

Sodu wodorofosforan bezwodny

Sodu diwodorofosforan dwuwodny

Sacharoza

Polisorbat 80

Rozpuszczalnik

Woda do wstrzykiwań

Ze wstrzykiwacza można podać 0,5 ml roztworu.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Przed rozpuszczeniem 3 lata.

Po rozpuszczeniu

Stabilność chemiczna i fizyczna w temperaturze 2°C - 8°C utrzymuje się przez 24 godziny.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy użyć natychmiast po rozpuszczeniu. Jeżeli nie jest użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed podaniem leku odpowiada osoba podająca. Nie powinien on przekraczać 24 godzin w temperaturze 2°C - 8°C.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Proszek i rozpuszczalnik znajdują się w dwukomorowym wkładzie (ze szkła ołowiowego typu I) rozdzielonym tłokiem z gumy butylowej. Jeden koniec wkładu zamknięty jest polipropylenowym korkiem z osłonką z gumy butylowej, a drugi tłokiem z gumy butylowej.

ViraferonPeg dostępny jest w następujących opakowaniach:

-1 wstrzykiwacz półautomatyczny (CLEARCLICK) zawierający proszek i rozpuszczalnik do stosowania parenteralnego, 1 igłę („Wciskana igla”), 2 waciki;

-4 wstrzykiwacze półautomatyczne (CLEARCLICK) zawierające proszek i rozpuszczalnik do stosowania parenteralnego, 4 igły („Wciskana igła”), 8 wacików;

-12 wstrzykiwaczy półautomatycznych (CLEARCLICK) zawierających proszek i rozpuszczalnik do stosowania parenteralnego, 12 igieł („Wciskana igła”), 24 waciki.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego dostosowania

ViraferonPeg we wstrzykiwaczu półautomatycznym należy przed podaniem wyjąć z lodówki, aby rozpuszczalnik osiągnął temperaturę pokojową (nie wyższą niż 25 C).

ViraferonPeg 50 mikrogramów, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym

W celu uzyskania roztworu o objętości do 0,5 ml, peginterferon alfa-2b rozpuszczany jest

w rozpuszczalniku (woda do wstrzykiwań) znajdującym się w jednej z komór wstrzykiwacza półautomatycznego (CLEARCLICK). Podczas przygotowywania roztworu oraz pobierania do wstrzyknięcia następuje strata niewielkich ilości produktu ViraferonPeg. Dlatego, aby zapewnić podanie deklarowanej objętości 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań produktu ViraferonPeg, każdy wstrzykiwacz półautomatyczny zawiera nadmiar rozpuszczalnika i proszku ViraferonPeg. Przygotowany roztwór ma stężenie 50 mikrogramów/0,5 ml.

ViraferonPeg 80 mikrogramów, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym

W celu uzyskania roztworu o objętości do 0,5 ml, peginterferon alfa-2b rozpuszczany jest

w rozpuszczalniku (woda do wstrzykiwań) znajdującym się w jednej z komór wstrzykiwacza półautomatycznego (CLEARCLICK). Podczas przygotowywania roztworu oraz pobierania do wstrzyknięcia następuje strata niewielkich ilości produktu ViraferonPeg. Dlatego, aby zapewnić podanie deklarowanej objętości 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań produktu ViraferonPeg, każdy wstrzykiwacz półautomatyczny zawiera nadmiar rozpuszczalnika i proszku ViraferonPeg. Przygotowany roztwór ma

stężenie 80 mikrogramów/0,5 ml.

ViraferonPeg 100 mikrogramów, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym

W celu uzyskania roztworu o objętości do 0,5 ml, peginterferon alfa-2b rozpuszczany jest

w rozpuszczalniku (woda do wstrzykiwań) znajdującym się w jednej z komór wstrzykiwacza półautomatycznego (CLEARCLICK). Podczas przygotowywania roztworu oraz pobierania do wstrzyknięcia następuje strata niewielkich ilości produktu ViraferonPeg. Dlatego, aby zapewnić podanie deklarowanej objętości 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań produktu ViraferonPeg, każdy wstrzykiwacz półautomatyczny zawiera nadmiar rozpuszczalnika i proszku ViraferonPeg. Przygotowany roztwór ma stężenie 100 mikrogramów/0,5 ml.

ViraferonPeg 120 mikrogramów, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym

W celu uzyskania roztworu o objętości do 0,5 ml, peginterferon alfa-2b rozpuszczany jest

w rozpuszczalniku (woda do wstrzykiwań) znajdującym się w jednej z komór wstrzykiwacza półautomatycznego (CLEARCLICK). Podczas przygotowywania roztworu oraz pobierania do wstrzyknięcia następuje strata niewielkich ilości produktu ViraferonPeg. Dlatego, aby zapewnić podanie deklarowanej objętości 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań produktu ViraferonPeg, każdy wstrzykiwacz półautomatyczny zawiera nadmiar rozpuszczalnika i proszku ViraferonPeg. Przygotowany roztwór ma stężenie 120 mikrogramów/0,5 ml.

ViraferonPeg 150 mikrogramów, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym

W celu uzyskania roztworu o objętości do 0,5 ml, peginterferon alfa-2b rozpuszczany jest

w rozpuszczalniku (woda do wstrzykiwań) znajdującym się w jednej z komór wstrzykiwacza półautomatycznego (CLEARCLICK). Podczas przygotowywania roztworu oraz pobierania do wstrzyknięcia następuje strata niewielkich ilości produktu ViraferonPeg. Dlatego, aby zapewnić podanie deklarowanej objętości 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań produktu ViraferonPeg, każdy wstrzykiwacz półautomatyczny zawiera nadmiar rozpuszczalnika i proszku ViraferonPeg. Przygotowany roztwór ma stężenie 150 mikrogramów/0,5 ml.

Po rozpuszczeniu proszku zgodnie z instrukcją, założeniu igły oraz ustawieniu przepisanej dawki, ViraferonPeg wstrzykuje się podskórnie. Pełna, ilustrowana instrukcja zamieszczona jest w załączniku do Ulotki dla Pacjenta.

Podobnie jak w przypadku wszystkich produktów leczniczych do podawania pozajelitowego, przed podaniem należy obejrzeć przygotowany roztwór. Po rozpuszczeniu roztwór powinien być przejrzysty i bezbarwny. Nie należy stosować roztworu w przypadku zmiany jego zabarwienia lub widocznych nierozpuszczonych cząsteczek. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Wielka Brytania

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

ViraferonPeg 50 mikrogramów, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym

EU/1/00/132/031

EU/1/00/132/032

EU/1/00/132/034

ViraferonPeg 80 mikrogramów, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym

EU/1/00/132/035

EU/1/00/132/036

EU/1/00/132/038

ViraferonPeg 100 mikrogramów, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym

EU/1/00/132/039

EU/1/00/132/040

EU/1/00/132/042

ViraferonPeg 120 mikrogramów, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym

EU/1/00/132/043

EU/1/00/132/044

EU/1/00/132/046

ViraferonPeg 150 mikrogramów, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym

EU/1/00/132/047

EU/1/00/132/048

EU/1/00/132/050

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29 maja 2000 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 29 maja 2010

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę