Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Wakix (pitolisant) – Charakterystyka produktu leczniczego - N07XX11

Updated on site: 10-Oct-2017

Nazwa lekarstwaWakix
Kod ATCN07XX11
Substancjapitolisant
ProducentBioprojet Pharma

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane, patrz punkt 4.8.

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Wakix, 4,5 mg tabletki powlekane

Wakix, 18 mg tabletki powlekane

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Wakix, 4,5 mg tabletka powlekana

Każda tabletka zawiera 5 mg pitolisantu w postaci chlorowodorku odpowiadającego 4,45 mg pitolisantu.

Wakix, 18 mg tabletka powlekana

Każda tabletka zawiera 20 mg pitolisantu w postaci chlorowodorku odpowiadającego 17,8 mg pitolisantu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Wakix, 4,5 mg tabletka powlekana

Biała, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 3,7 mm, oznaczona cyfrą „5” na jednej stronie.

Wakix, 18 mg tabletka powlekana

Biała, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 7,5 mm, oznaczona liczbą „20” na jednej stronie.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Wakix jest wskazany do stosowania u dorosłych chorujących na narkolepsję z katapleksją lub bez (patrz również punkt 5.1).

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinien rozpocząć lekarz mający doświadczenie w leczeniu zaburzeń snu.

Dawkowanie

Lek Wakix należy przyjmować w najniższej skutecznej dawce, w zależności od indywidualnej odpowiedzi i tolerancji danego pacjenta na lek, zgodnie ze schematem stopniowego zwiększania dawki, nie przekraczając przy tym maksymalnej dawki 36 mg/dobę:

-Tydzień 1: dawka początkowa 9 mg (dwie tabletki 4,5 mg) na dobę.

-Tydzień 2: dawkę można zwiększyć do 18 mg (jednej tabletki 18 mg) na dobę lub zmniejszyć do 4,5 mg (jednej tabletki 4,5 mg) na dobę.

-Tydzień 3: dawkę można zwiększyć do 36 mg (dwóch tabletek 18 mg) na dobę.

W każdym momencie dawka może zostać zmniejszona (do 4,5 mg na dobę) lub zwiększona (do 36 mg na dobę) zgodnie z oceną lekarza i odpowiedzią pacjenta na lek.

Całkowitą dawkę dobową należy przyjmować w pojedynczej dawce rano podczas śniadania.

Utrzymywanie skuteczności

Dane dotyczące długoterminowej skuteczności leku są ograniczone (patrz punkt 5.1), dlatego dalsza skuteczność leczenia powinna być regularnie oceniana przez lekarza.

Populacje szczególne

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Dlatego dawkowanie u tych pacjentów należy dostosować do stanu nerek i wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek maksymalna dawka dobowa to 18 mg.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) dwa tygodnie po rozpoczęciu leczenia dawkę dobową można zwiększyć do maksymalnie 18 mg (patrz punkt 5.2).

Pitolisant jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) (patrz punkt 4.3).

Dostosowanie dawkowania nie jest wymagane u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pitolisantu u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Stosować doustnie.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciężka niewydolność wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).

Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenia psychiczne

Należy zachować ostrożność, podając pitolisant pacjentom z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie, takimi jak poważne zaburzenia lękowe lub ciężka depresja z ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych.

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby

Należy zachować ostrożność, podając pitolisant pacjentom z zaburzeniami czynności nerek lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha). Dawkowanie należy dostosować zgodnie z informacjami zawartymi w punkcie 4.2.

Zaburzenia żołądka i jelit

U pacjentów przyjmujących pitolisant stwierdzono działania niepożądane w postaci zaburzeń żołądka i jelit, dlatego też należy zachować ostrożność, podając ten lek pacjentom z zaburzeniami żołądkowo- jelitowymi związanymi z nadkwaśnością (patrz punkt 4.8) lub w przypadku jednoczesnego podawania środków podrażniających żołądek, takich jak kortykosteroidy lub niesteroidowe leki przeciwzapalne.

Zaburzenia odżywiania

Należy zachować ostrożność, podając pitolisant pacjentom ze znaczną otyłością lub ciężką anoreksją (patrz punkt 4.8). W przypadku znacznej zmiany masy ciała leczenie powinno być ponownie ocenione przez lekarza.

Zaburzenia kardiologiczne

W dwóch badaniach wpływu pitolisantu na odstęp QT, podawanie supraterapeutycznych dawek pitolisantu (od 3 do 6 razy większych niż dawka lecznicza, tzn. od 108 mg do 216 mg) spowodowało wydłużenie odstępu QTc w stopniu łagodnym lub umiarkowanym (10–13 ms). W badaniach klinicznych podczas stosowania leczniczych dawek pitolisantu nie stwierdzono specyficznych sygnałów bezpieczeństwa dotyczących serca. Niemniej jednak należy dokładnie monitorować pacjentów z chorobą serca, przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze wydłużające odstęp QT lub zwiększające ryzyko zaburzeń repolaryzacji, pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze znacznie zwiększające wskaźnik Cmax i AUC pitolisantu (patrz punkt 4.5) oraz pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty: 4.4 i 4.5).

Padaczka

Wystąpienie drgawek stwierdzono po zastosowaniu wysokich dawek leku w modelach zwierzęcych (patrz punkt 5.3). W badaniach klinicznych zgłoszono jeden przypadek nasilenia padaczki u jednego pacjenta cierpiącego na tę chorobę. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężką padaczką.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 21 dni po jego zakończeniu (ze względu na okres półtrwania pitolisantu/metabolitów). Pitolisant może zmniejszyć skuteczność antykoncepcji hormonalnej. Dlatego jeżeli pacjentka stosuje hormonalne środki antykoncepcyjne powinna zastosować alternatywną, skuteczną metodę zapobiegania ciąży (patrz punkty: 4.5 oraz 4.6).

Interakcje lek-lek

Należy unikać łączenia pitolisantu z substratami CYP3A4 oraz z lekami o wąskim marginesie terapeutycznym (patrz punkt 4.5).

Efekt z odbicia

W badaniach klinicznych nie stwierdzono efektu z odbicia. Niemniej jednak należy monitorować pacjentów, którzy kończą leczenie.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki przeciwdepresyjne

Trój- lub czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, klomipramina, mirtazapina) mogą zmniejszać skuteczność pitolisantu, gdyż wykazują aktywność antagonisty receptora histaminowego H1 oraz mogą neutralizować działanie endogennej histaminy uwolnionej w mózgu w wyniku leczenia.

Leki przeciwhistaminowe

Leki przeciwhistaminowe (antagoniści receptora H1) przenikające przez barierę krew-mózg (np. maleinian feniraminy, chlorfeniramina, difenhydramina, prometazyna, mepyramina) mogą wpłynąć na skuteczność pitolisantu.

Substancje wydłużające odstęp QT lub zwiększające ryzyko wystąpienia zaburzeń repolaryzacji

Należy dokładnie monitorować jednoczesne przyjmowanie tych substancji z pitolisantem (patrz punkt 4.4).

Interakcje farmakokinetyczne

Produkty lecznicze wpływające na metabolizm pitolisantu

-Induktory enzymów

Jednoczesne podawanie pitolisantu z ryfampicyną w dawkach wielokrotnych znacząco obniża średnią wartość Cmax pitolisantu oraz wskaźnik AUC, odpowiednio, o około 39% oraz 50%. Z tego względu należy zachować ostrożność, podając pitolisant wraz z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną, fenobarbitalem, karbamazepiną, fenytoiną). Należy zachować ostrożność, podając pitolisant pacjentom przyjmującym jednocześnie dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) ze względu na jego silne działanie indukujące CYP3A4. Jednoczesne podawanie obu substancji czynnych należy monitorować klinicznie oraz dostosować dawkowanie podczas jednoczesnego podawania obu substancji i jeden tydzień po zakończeniu leczenia induktorem.

-Inhibitory CYP2D6

Jednoczesne podawanie pitolisantu z paroksetyną znacząco zwiększa średnią wartość Cmax oraz wskaźnik AUC0-72h pitolisantu, odpowiednio, o około 47% oraz 105%. Biorąc pod uwagę dwukrotne zwiększenie narażenia na pitolisant, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania leku z inhibitorami CYP2D6 (np. paroksetyną, fluoksetyną, wenlafaksyną, duloksetyną, bupropionem, chinidyną, terbinafiną, cynakalcetem). Podczas jednoczesnego podawania należy rozważyć dostosowanie dawki.

Produkty lecznicze, na których metabolizm może wpływać pitolisant

-Substraty CYP3A4 i CYP2B6

Na podstawie danych z badań in vitro stwierdzono, iż pitolisant oraz jego główne metabolity w stężeniach terapeutycznych mogą pobudzać CYP3A4 oraz CYP2B6 oraz – przez ekstrapolację – CYP2C, UDP-glukuronylotransferazy oraz P-gp. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących wielkości tej interakcji. Dlatego należy unikać kojarzenia pitolisantu z substratami CYP3A4 oraz produktami o wąskim marginesie terapeutycznym (np. z lekami immunosupresyjnymi, docetakselem, inhibitorami kinazy, cyzaprydem, pimozydem, halofantryną) (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania innych substratów CYP3A4, CYP2B6 (np. efawirenz, bupropion), CYP2C (np. repaglinid, fenytoina, warfaryna), P-gp (np. dabigatran, digoksyna) i UDP-glukuronylotransferazy (np. morfina, paracetamol, irynotekan) oraz monitorować ich skuteczność w warunkach klinicznych.

W przypadku przyjmowania doustnych środków antykoncepcyjnych należy unikać stosowania pitolisantu oraz zastosować dodatkową skuteczną metodę antykoncepcyjną.

-Substraty OCT1

Pitolisant wykazuje ponad 50-procentowe zahamowanie w kierunku OCT1 (transporterów kationów organicznych 1) przy 1,33 µM, ekstrapolowane IC50 pitolisantu wynosi 0,795 µM.

Nawet jeśli nie ustalono znaczenia klinicznego tego działania, zaleca się ostrożność w przypadku podawania pitolisantu wraz z substratem OCT1 (np. metmorfiną (biguanidami)) (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 21 dni po jego zakończeniu (ze względu na okres półtrwania pitolisantu/metabolitów). Pitolisant/metabolity mogą zmniejszyć skuteczność antykoncepcji hormonalnej. Dlatego jeżeli pacjentka stosuje antykoncepcję hormonalną, powinna zastosować alternatywną, skuteczną metodę zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.5).

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania pitolisantu u kobiet ciężarnych lub dane te są nieliczne. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwe działanie na rozrodczość, w tym działanie teratogenne. Badania na szczurach wykazały przenikanie pitolisantu/metabolitów przez łożysko (patrz punkt 5.3).

Nie należy stosować pitolisantu w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały obecność pitolisantu/metabolitów w pokarmie matki. Z tego względu karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia pitolisantem (patrz punkt 4.3).

Płodność

Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały wpływ na parametry nasienia bez znaczącego wpływu na zdolności rozrodcze samców oraz zmniejszenie odsetka żywych płodów u samic przyjmujących lek (patrz punkt 5.3).

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Pitolisant ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Pacjentów nadmiernie sennych, którzy przyjmują pitolisant, należy poinformować, iż ich poziom czuwania może nie wrócić do normy. Pacjentów nadmie sennych w ciągu dnia, w tym pacjentów przyjmujących pitolisant, należy często oceniać pod względem ich poziomu senności oraz, w razie potrzeby, zalecić im powstrzymanie się od kierowania pojazdami mechanicznymi oraz wykonywania jakichkolwiek innych potencjalnie niebezpiecznych czynności.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi pitolisantu były: bezsenność (8,4%), ból głowy (7,7%), nudności (4,8%), zaburzenia lękowe (2,1%), rozdrażnienie (1,8%), zawroty głowy (1,4%), depresja (1,3%), drżenia (1,2%), zaburzenia snu (1,1%), zmęczenie (1,1%), wymioty (1,0%), zawroty głowy pochodzenia błędnikowego/zaburzenia równowagi (1,0%), niestrawność (1,0%), zwiększenie masy ciała (0,9%), ból w nadbrzuszu (0,9%). Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi są: nietypowe zmniejszenie masy ciała (0,09%) oraz spontaniczne poronienia (0,09%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Następujące działania niepożądane zgłoszono podczas przyjmowania pitolisantu w badaniach klinicznych z udziałem ponad 1094 pacjentów z narkolepsją oraz innymi wskazaniami. Wymieniono je według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: występujące bardzo często (≥1/10), występujące często (od ≥1/100 do <1/10), występujące niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), występujące rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), występujące bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

 

Występujące często

Występujące niezbyt

Występujące rzadko

 

 

często

 

Zakażenia i zarażenia

 

Potliwość

 

pasożytnicze

 

 

 

Zaburzenia metabolizmu i

 

Zmniejszony apetyt

Jadłowstręt

odżywiania

 

Zwiększony apetyt

Żarłoczność

 

 

Zatrzymanie płynów

Zaburzenia łaknienia

 

 

 

 

Zaburzenia psychiczne

Bezsenność

Pobudzenie

Nietypowe

 

Zaburzenia lękowe

Omamy

zachowanie Stan

 

Rozdrażnienie

Omamy wzrokowe i

splątania

 

Depresja

słuchowe

Obniżony nastrój

 

Zaburzenia snu

Chwiejność emocjonalna

Pobudliwość

 

 

Nietypowe sny

Obsesyjne myśli

 

 

Zaburzenia snu

Dysforia

 

 

Bezsenność śródnocna

Halucynacje

 

 

Trudności w zasypianiu

hipnopompiczne

 

 

Bezsenność terminalna

Objawy depresyjne

 

 

Nerwowość

Halucynacje

 

 

Napięcie

hipnagogiczne

 

 

Apatia

Zaburzenia umysłowe

 

 

Koszmary senne

 

 

 

Niepokój

 

 

 

Atak paniki

 

 

 

Zmniejszone libido

 

 

 

Zwiększone libido

 

Zaburzenia układu

Bóle głowy

Dyskineza

Utrata przytomności

nerwowego

Zawroty głowy

Zaburzenia równowagi

Napięciowy ból głowy

 

Drżenia

Katapleksja

Zaburzenia pamięci

 

 

Zaburzenia uwagi

Słaba jakość snu

 

 

Dystonia

 

 

 

Zespół on-off

 

 

 

Hipersomnia

 

 

 

Migrena

 

 

 

Nadpobudliwość

 

 

 

psychoruchowa

 

 

 

Zespół niespokojnych nóg

 

 

 

Senność

 

 

 

Padaczka

 

 

 

Bradykinezja

 

 

 

Parestezja

 

 

 

 

 

Zaburzenia oka

 

Zmniejszona ostrość

 

 

 

widzenia

 

 

 

Kurcz powiek

 

Zaburzenia ucha i

Uczucie wirowania

Szumy uszne

 

błędnika

 

 

 

Zaburzenia serca

 

Skurcze dodatkowe

 

 

 

Bradykardia

 

Zaburzenia naczyniowe

 

Nadciśnienie tętnicze

 

 

 

Niedociśnienie

 

 

 

Uderzenia gorąca

 

Zaburzenia układu

 

Ziewanie

 

oddechowego, klatki

 

 

 

piersiowej i śródpiersia

 

 

 

Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności

Suchość w jamie ustnej

Wzdęcia

 

Wymioty

Ból brzucha

Dysfagia

 

Niestrawność

Biegunka

Wzdęcia z

 

 

Dyskomfort w jamie

oddawaniem gazów

 

 

brzusznej

Odynofagia

 

 

Ból z nadbrzuszu

Zapalenie jelit

 

 

Zaparcie

 

 

 

Choroba refluksowa

 

 

 

przełyku

 

 

 

Nieżyt żołądka

 

 

 

Ból żołądka i jelit

 

 

 

Nadkwaśność

 

 

 

Parestezje jamy ustnej

 

 

 

Dolegliwości żołądkowe

 

Zaburzenia skóry i tkanki

 

Rumień

Wykwity skórne o

podskórnej

 

Świąd

podłożu toksycznym

 

 

Wysypka

Nadwrażliwość na

 

 

Nadmierna potliwość

światło

 

 

 

 

Zaburzenia mięśniowo-

 

Bóle stawów

Ból szyi

szkieletowe i tkanki

 

Ból pleców

Ból mięśniowo-

łącznej

 

Sztywność mięśni

szkieletowy w klatce

 

 

Osłabienie mięśni

piersiowej

 

 

Ból mięśniowo-szkieletowy

 

 

 

Mialgia

 

 

 

Bóle kończyn

 

Zaburzenia nerek i dróg

 

Częstomocz

 

moczowych

 

 

 

Ciąża, połóg i okres

 

 

Poronienie

okołoporodowy

 

 

spontaniczne

 

 

 

 

Zaburzenia układu

 

Krwotoki maciczne

 

rozrodczego i piersi

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia ogólne i stany

Zmęczenie

Astenia

Ból

w miejscu podania

 

Ból w klatce piersiowej

Nocne poty

 

 

Nietypowe samopoczucie

Poczucie ucisku

 

 

Złe samopoczucie

 

 

 

Obrzęki

 

 

 

Obrzęk obwodowy

 

 

 

 

 

Badania diagnostyczne

 

Zwiększenie masy ciała

Zwiększenie stężenia

 

 

Zmniejszenie masy ciała

fosfokinazy

 

 

Zwiększenie aktywności

kreatynowej

 

 

enzymów wątrobowych

 

 

 

Wydłużenie odstępu QT w

Nieprawidłowy

 

 

badaniu EKG

ogólny stan fizyczny

 

 

Zwiększenie częstości

Nieprawidłowa

 

 

skurczów serca

repolaryzacja w EKG

 

 

Zwiększenie aktywności

Odwrócenie załamka

 

 

gammaglutamylotransferazy

T w EKG

 

 

 

 

Opis wybranych działań niepożądanych

Ból głowy i bezsenność

W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki bólów głowy i bezsenności (od 7,7% do 8,4%). Większość z tych działań niepożądanych miała charakter łagodny do umiarkowanego. Jeśli objawy się utrzymują, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.

Zaburzenia żołądka

W badaniach klinicznych u 3,5% pacjentów przyjmujących pitolisant zgłoszono zaburzenia żołądka spowodowane nadkwaśnością. Te działania niepożądane miały charakter łagodny do umiarkowanego. Jeśli objawy nie ustępują, może zaistnieć konieczność rozpoczęcia leczenia korygującego inhibitorem pompy protonowej.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Objawy

Objawy przedawkowania leku Wakix mogą obejmować m.in. bóle głowy, bezsenność, rozdrażnienie, nudności i ból brzucha.

Postępowanie

W razie przedawkowania zaleca się hospitalizację oraz monitorowanie czynności życiowych. Nie ma jasno określonego antidotum.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki wpływające na układ nerwowy, kod ATC: N07XX11.

Mechanizm działania

Pitolisant jest silnie działającym, czynnym po podaniu doustnym antagonistą receptora histaminowego H3/odwrotnym agonistą, który poprzez blokadę autoreceptorów histaminowych poprawia aktywność neuronów histaminergicznych mózgu – głównego układu pobudzenia rozpowszechniającego projekcje do całego mózgu. P

itolisant moduluje również różne układy neuroprzekaźników, zwiększając uwalnianie acetylocholiny, noradrenaliny i dopaminy w mózgu. Nie stwierdzono jednak by pitolisant zwiększał uwalnianie dopaminy w prążkowiu, w tym w jądrze półleżącym.

Działanie farmakodynamiczne

U pacjentów z narkolepsją z katapleksją lub bez pitolisant poprawia jakość i wydłuża stan czuwania oraz zwiększa czujność w ciągu dnia zmierzonych przy użyciu obiektywnych miar zdolności do utrzymania stanu czuwania (np. Testu utrzymania czuwania (ang. Maintenance of Wakefulness Test, MWT) oraz uwagi (np. test SART, ang. Sustained Attention to Response Task).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Narkolepsja (z katapleksją lub bez) jest chorobą przewlekłą. Skuteczność pitolisantu w pojedynczej dawce do 36 mg na dobę w leczeniu narkolepsji z katapleksją lub bez potwierdzono w dwóch głównych, 8-tygodniowych, wieloośrodkowych, zrandomizowanych badaniach z kontrolą placebo, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych (Harmony I oraz Harmony CTP). W przypadku podobnego badania Harmony Ibis dawki ograniczono do 18 mg raz na dobę. Do dzisiaj dostępne są tylko ograniczone dane z badania otwartego dotyczącego długoterminowej skuteczności produktu leczniczego Wakix w tym wskazaniu.

Randomizowane badanie główne (Harmony 1) przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych ze zmiennie dostosowaną dawką, porównujące działanie pitolisantu wobec placebo i modafinilu (400 mg/dobę) obejmowało 94 pacjentów (31 pacjentów leczonych pitolisantem, 30 pacjentów przyjmujących placebo oraz 33 pacjentów przyjmujących modafinil). Dawkowanie rozpoczęto od 9 mg raz na dobę, a następnie zwiększano dawkę raz w tygodniu zgodnie ze skutecznością odpowiedzi i tolerancją na lek do 18 mg lub 36 mg raz na dobę. U większości pacjentów (60%) osiągnięto dawkę 36 mg raz na dobę. W celu oszacowania wpływu pitolisantu na nadmierną senność w ciągu dnia (ang. Excessive Daytime Sleepiness, EDS) jako główne kryterium skuteczności zastosowano skalę senności Epwortha (ang. Epworth Sleepiness Scale, ESS). Wyniki w grupie otrzymującej pitolisant były znamiennie lepsze niż w grupie placebo (średnia różnica: -3,33; 95% CI [od -5,83 do -0,83]; p <0,05), ale nie różniły się znacząco od wyników uzyskanych w grupie z modafinilem (średnia różnica: 0,12; 95% CI [od -2,5 do 2,7]). Ustalono, że obie substancje czynne wykazują podobne działanie pobudzające (rysunek 1).

Rysunek 1: Zmiany wyniku w skali senności Epwortha (średnia ± SEM) od punktu wyjściowego do tygodnia 8 w badaniu Harmony 1

Wpływ na skalę senności Epwortha zostało potwierdzone w dwóch laboratoryjnych testach czujności i uwagi (test MWT (p = 0,044) oraz test SART (p = 0,053 – wynik graniczny, ale nieznamienny)).

Częstość ataków katapleksji u pacjentów z takimi objawami zmniejszyła się istotnie (p = 0,034) w przypadku przyjmowania pitolisantu (-65%) w porównaniu z placebo (-10%). Dobowa częstość ataków katapleksji (średnia geometryczna) wynosiła dla pitolisantu 0,52 w punkcie wyjściowym oraz 0,18 na wizycie końcowej, natomiast dla placebo – 0,43 w punkcie wyjściowym oraz 0,39 na wizycie końcowej ze współczynnikiem częstości rR = 0,38 [0,16; 0,93] (p = 0,034).

Drugie badanie główne (Harmony Ibis) obejmowało 165 pacjentów (67 pacjentów leczonych pitolisantem, 33 pacjentów przyjmujących placebo oraz 65 pacjentów leczonych modafinilem). Projekt badania był podobny do badania Harmony I z jednym odstępstwem – maksymalna dawka pitolisantu osiągnięta u 75% pacjentów wynosiła 18 mg raz na dobę zamiast dawki 36 mg zastosowanej w badaniu Harmony I. Ze względu na ważny brak równowagi porównano wyniki uzyskane z grupy ośrodków wobec pojedynczych ośrodków. Najbardziej konserwatywne podejście wykazało nieznamienne zmniejszenie wyniku w skali senności Epwortha dla pitolisantu w porównaniu z placebo (pitolisant-placebo = -1,94 z p = 0,065). Wyniki częstości występowania katapleksji dla dawki 18 mg raz na dobę nie były zgodne z wynikami uzyskanymi w pierwszym badaniu głównym (z zastosowaniem dawki 36 mg raz na dobę).

Dla pitolisantu uzyskano znaczącą poprawę wyników dwóch obiektywnych testów czujności i uwagi (MWT oraz SART) w porównaniu z placebo (odpowiednio p = 0,009 oraz p = 0,002) oraz nieznaczącą w porównaniu z modafinilem (odpowiednio p = 0,713 oraz p = 0,294).

Harmony CTP – zrandomizowane badanie wspomagające przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, porównujące działanie pitolisantu z placebo, zostało zaprojektowane w celu ustalenia skuteczności działania pitolisantu u pacjentów z wysoką częstością występowania katapleksji w narkolepsji. Pierwszorzędowym punktem oceny skuteczności była zmiana w średniej liczbie ataków katapleksji na tydzień między 2 tygodniami punktu wyjściowego a 4 tygodniami okresu stabilnego leczenia pod koniec badania. W badaniu wzięło udział 105 pacjentów cierpiących na narkolepsję z dużą częstością ataków katapleksji w tygodniu w punkcie wyjściowym (54 pacjentów przyjmowało pitolisant, a 51 pacjentów – placebo). Dawkowanie rozpoczęto od 4,5 mg raz na dobę, a następnie zwiększono dawkę zgodnie odpowiedzią i tolerancją na lek do 9 mg, 18 mg lub 36 mg raz

na dobę z jednotygodniową przerwą. Dla większości pacjentów (65%) osiągnięto dawkę 36 mg raz na dobę.

Odnośnie pierwszorzędowego punktu oceny skuteczności, tygodniowej częstości epizodów katapleksji (ang. Weekly Rate of Cataplexy, WRC) wyniki w grupie z pitolisantem były znamiennie lepsze od wyników otrzymanych w grupie z placebo (p < 0,0001) z postępującym, 64-procentowym zmniejszeniem od punktu wyjściowego do końca leczenia (rysunek 2). Wyjściowo średnia geometryczna tygodniowej częstości epizodów katapleksji wynosiła 7,31 (mediana = 6,5 [4,5; 12]) oraz 9,15 (mediana = 8,5 [5,5; 15,5]) odpowiednio, w grupie z placebo i w grupie z pitolisantem. W okresie stabilizacji (aż do końca leczenia) średnia geometryczna WRC zmniejszyła się do 6,79 (mediana = 6 [3; 15]) oraz 3,28 (mediana = 3 [1,3; 6]) odpowiednio w grupie z placebo i w grupie z pitolisantem u pacjentów z co najmniej jednym epizodem katapleksji. Zaobserwowana tygodniowa częstość epizodów katapleksji w grupie z pitolisantem była o połowę niższa niż w grupie z placebo. Wielkość efektu pitolisantu w porównaniu z placebo podsumowano za pomocą współczynnika częstości rR(Pt/Pb), rR = 0,512; 95% CI [od 0,435 do 0,603]; p < 0,0001). Wielkość efektu pitolisantu w porównaniu z placebo na podstawie modelu WRC w oparciu o ekstrapolację wyjściową obserwacji (ang. Baseline Observation Carried Forward, BOCF) z efektem stałym w centrum wynosiła 0,581, 95% CI [od 0,493 do 0,686]; p < 0,0001.

Rysunek 2: Zmiany liczby epizodów katapleksji w tygodniu (średnia geometryczna) od punktu wyjściowego do tygodnia 7. w badaniu Harmony CTP

*p <0,0001 w porównaniu z placebo

Wpływ pitolisantu na nadmierną senność w ciągu dnia również oceniono w tej populacji z zastosowaniem skali senności Epwortha. W grupie z pitolisantem wynik uzyskany w skali senności Epwortha znacznie się zmniejszył między punktem wyjściowym a końcem leczenia w porównaniu z placebo, z zaobserwowaną średnią zmianą -1,9 ± 4,3 oraz -5,4 ± 4,3 (średnia ± sd) odpowiednio dla placebo i pitolisantu (p < 0,0001) (rysunek 3). Efekt ten, uzyskany w skali senności Epwortha,

potwierdziły wyniki uzyskane w teście MWT. Średnia geometryczna współczynników (MWTw punkcie końcowym/MWTw punkcie wyjściowym) wynosiła 1,8 (95% CI 1,19; 2,71, p = 0,005). Wartość MWT w grupie z pitolisantem była o 80% wyższa niż w grupie z placebo.

Rysunek 3: Zmiany wyniku w skali senności Epwortha (średnia ± SEM) od punktu wyjściowego do tygodnia 7 w badaniu Harmony CTP

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek dostarczenia wyników badań nad lekiem Wakix stosowanym w jednej lub kilku podgrupach dzieci i młodzieży cierpiących na narkolepsję z katapleksją lub bez (informacje dotyczące stosowania leku u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Narażenie zdrowych ochotników na pitolisant oceniono w badaniach z udziałem ponad 200 osób otrzymujących pitolisant w pojedynczej dawce do 216 mg przez okres maksymalnie 28 dni.

Wchłanianie

Pitolisant jest dobrze i szybko wchłaniany z maksymalnym stężeniem w osoczu około 3 godziny po podaniu.

Dystrybucja

Pitolisant wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami w surowicy (> 90%) i mniej więcej taką samą dystrybucją między erytrocytami a osoczem.

Metabolizm

Metabolizm pitolisantu u ludzi nie został w pełni poznany. Dostępne dane wykazują, iż główne niesprzężone metabolity są pochodnymi hydroksylowanymi w kilku miejscach. Kwas 5- aminowalerianowy jest głównym nieaktywnym metabolitem fazy I. Znajduje się w moczu i w surowicy. Powstaje w wyniku działania CYP3A4 oraz CYP2D6. Zidentyfikowano kilka sprzężonych metabolitów, najważniejszymi (nieaktywnymi) była glicyna sprzężona z kwasowym metabolitem O- dealkilowanego pitolisantu denasyconego i glukuronid metabolitu ketonowego monohydroksylowego pitolisantu denasyconego.

Na mikrosomach wątrobowych pitolisant nie hamuje w znaczącym stopniu aktywności cytochromów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 ani CYP3A4 ani izoform urydynodifosforanu glukuronylotransferaz UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 oraz UGT2B7 do

stężenia 13,3 µm – poziomu znacznie wyższego niż poziomy uzyskiwane dla dawek terapeutycznych. Pitolisant jest inhibitorem CYP2D6 o sile umiarkowanej (IC50 = 2,6 µm).

Pitolisant indukuje CYP3A4, CYP1A2 oraz CYP2B6 w warunkach in vitro. Można się spodziewać znaczących klinicznie interakcji z substratami CYP3A4 i CYP2B6 oraz przez ekstrapolację – z substratami UDP-glukuronylotransferazy, CYP2C oraz P-gp (patrz punkt 4.5).

Badania in vitro wykazują, iż pitolisant nie jest ani substratem ani inhibitorem ludzkiej glikoproteiny P oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Pitolisant nie jest substratem OATP1B1, OATP1B3. Pitolisant nie jest znaczącym inhibitorem OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ani MATE2K w badanym stężeniu. Pitolisant wykazuje ponad 50% inhibicję wobec OCT1 (transporterów kationów organicznych 1) przy 1,33 µM, ekstrapolowane IC50 pitolisantu wynosi 0,795 µM (patrz punkt 4.5).

Eliminacja

Okres półtrwania pitolisantu w osoczu wynosi 10–12 godzin. Po powtarzanym podaniu stan stabilny osiąga się po 5–6 dobach stosowania, co prowadzi do zwiększenia poziomu w surowicy o ok. 100%. Zmienność międzyosobnicza jest raczej wysoka. Niektórzy ochotnicy wykazali znacznie odbiegający wysoki profil (bez problemów związanych z tolerancją).

Eliminacja następuje głównie z moczem (ok. 63%) w postaci nieaktywnego niesprzężonego metabolitu (BP2.951) oraz sprzężonego metabolitu glicyny. 25% dawki jest wydalana poprzez wydychane powietrze, a niewielki odsetek (<3%) w kale, gdzie ilość pitolisantu lub BP2.951 jest nieistotna.

Liniowość/nieliniowość

W przypadku dwukrotnego zwiększenia dawki pitolisantu z 27 mg do 54 mg wskaźnik AUC0-∞ ulega zwiększeniu o ok. 2,3.

Populacje szczególne

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku od 68 do 80 lat farmakokinetyka pitolisantu nie różni się w porównaniu z młodszymi pacjentami (w wieku od 18 do 45 lat). U pacjentów w wieku powyżej 80 lat kinetyka wykazuje niewielką zmienność bez znaczenia klinicznego. Dane dotyczące stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Dlatego dawkowanie u tych pacjentów należy dostosować do stanu nerek i wątroby (patrz punkt 4.2 oraz 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stany od 2 do 4 zgodnie z międzynarodową klasyfikacją przewlekłej choroby nerek, tj. przy klirensie kreatyniny wynoszącym od 15 ml/min do 89 ml/min), wartości Cmax oraz AUC ulegały zwiększeniu o 2,5 bez wpływu na okres półtrwania (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha) nie zanotowano znaczących zmian w farmakokinetyce w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha), wskaźnik AUC uległ zwiększeniu o 2,4, a okres półtrwania się podwoił (patrz punkt 4.2). Nie oceniono jeszcze farmakokinetyki pitolisantu po wielokrotnym podaniu leku pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby.

Rasa

Nie oceniono jeszcze wpływu rasy na metabolizm pitolisantu.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po 1 miesiącu stosowania u myszy, 6 miesiącach u szczurów i 9 miesiącach u małp poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no observable adverse effect level, NOAEL) wynosił odpowiednio 75, 30 i 12 mg/kg/dobę dla podania doustnego, co odpowiadało marginesom bezpieczeństwa wynoszącym, odpowiednio, 9, 1 i 0,4 w porównaniu z ekspozycją na lek w dawkach leczniczych u ludzi. U szczurów przemijające odwracalne epizody drgawek wystąpiły przy Tmax, co można przypisać obfitości metabolitu u tego gatunku zwierząt, ale nie u ludzi. W przypadku zastosowania najwyższych dawek u małp stwierdzono przemijające objawy kliniczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego, obejmujące wymioty, drżenia i konwulsje. W przypadku zastosowania najwyższych dawek u małp nie stwierdzono żadnych zmian histopatologicznych, natomiast u szczurów stwierdzono ograniczone zmiany histopatologiczne w niektórych narządach (w wątrobie, dwunastnicy, grasicy, nadnerczach i płucach).

Nie stwierdzono ani genotoksyczności, ani rakotwórczości pitolisantu.

Działanie teratogenne pitolisantu stwierdzono dla dawek toksycznych dla matek (marginesy bezpieczeństwa działania teratogennego u szczurów i królików < 1). W wysokich dawkach pitolisant wywoływał nieprawidłowości w morfologii plemników oraz zmniejszał ich ruchliwość bez znacznego wpływu na wskaźniki płodności u samców szczurów. Ponadto zmniejszał odsetek żywych zarodków i zwiększał liczbę poronień u samic szczurów (margines bezpieczeństwa 1). Powodowało to opóźnienie w rozwoju poporodowym (margines bezpieczeństwa 1).

U zwierząt pitolisant/metabolity przenikają przez łożysko.

Badania toksyczności na młodych szczurach wykazały, że podawanie dużych dawek pitolisantu powoduje śmiertelność zależną od dawki oraz epizod konwulsji, co może być powodowane obecnością dużych ilości metabolitu u szczurów, ale nie u ludzi.

U psów pitolisant hamował kanał hERG z IC50 przekraczającym stężenie terapeutyczne oraz powodował niewielkie wydłużenie odstępu QTc.

W badaniach przedklinicznych zbadano działanie uzależniające leku i wpływ jego nadużywania u myszy, małp i szczurów. Nie można było jednak wyciągnąć ostatecznych wniosków dotyczących tolerancji, uzależniania oraz samodzielnego stosowania leku.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna

Krospowidon typ A

Talk

Magnezu stearynian

Krzemionka koloidalna bezwodna

Otoczka

Alkohol poliwinylowy

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol 3350

Talk

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3Okres ważności

Wakix, tabletka 4,5 mg 30 miesięcy

Wakix, tabletka 18 mg 3 lata

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Ten produkt leczniczy nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z polietylenu o dużej gęstości z nakrętką polipropylenową z zabezpieczeniem przed otwarciem i dostępem dla dzieci oraz środkiem suszącym (żelem krzemionkowym).

Butelka z 30 tabletkami powlekanymi

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Bioprojet Pharma 9, rue Rameau 75002 Paryż Francja

Tel.: +33 (0)1 47 03 66 33 Faks: +33 (0)1 47 03 66 30 e-mail: contact@bioprojet.com

8.NUMER(Y) POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/15/1068/001

EU/1/15/1068/002

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. DATA CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje dotyczące tego produktu leczniczego są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę