Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xadago (safinamide methanesulfonate) – Charakterystyka produktu leczniczego - N04B

Updated on site: 10-Oct-2017

Nazwa lekarstwaXadago
Kod ATCN04B
Substancjasafinamide methanesulfonate
ProducentZambon SpA

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane – patrz punkt 4.8.

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Xadago tabletki powlekane 50 mg

Xadago tabletki powlekane 100 mg

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Xadago tabletki powlekane 50 mg

Każda tabletka powlekana zawiera safinamidu metanosulfonian w ilości odpowiadającej 50 mg safinamidu.

Xadago tabletki powlekane 100 mg

Każda tabletka powlekana zawiera safinamidu metanosulfonian w ilości odpowiadającej 100 mg safinamidu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka)

Xadago tabletki powlekane 50 mg

Okrągłe, obustronnie wklęsłe tabletki powlekane o średnicy 7 mm, barwy od pomarańczowej do miedzianej z metalicznym połyskiem, z wytłoczoną mocą dawki „50” po jednej stronie.

Xadago tabletki powlekane 100 mg

Okrągłe, obustronnie wklęsłe tabletki powlekane o średnicy 9 mm, barwy od pomarańczowej do miedzianej z metalicznym połyskiem, z wytłoczoną mocą dawki „100” po jednej stronie.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Lek Xadago przeznaczony jest do leczenia dorosłych pacjentów z idiopatyczną chorobą Parkinsona

(Parkinson’s disease, PD) jako terapia wspomagająca do ustalonej dawki lewodopy (L-dopy) podawanej w monoterapii lub w skojarzeniu z innym produktem leczniczym stosowanym w leczeniu PD u pacjentów, których stan oscyluje między pośrednim a późnym stadium choroby.

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Leczenie lekiem Xadago należy rozpocząć od dawki 50 mg na dobę. Taką dawkę dobową można zwiększyć do 100 mg na dobę na podstawie indywidualnych potrzeb klinicznych pacjenta. Jeżeli dawka została pominięta, należy przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze następnego dnia.

Pacjenci w podeszłym wieku

W przypadku pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagana zmiana dawki.

Doświadczenie w podawaniu safinamidu u pacjentów powyżej 75 roku życia jest ograniczone.

Zaburzenia czynności wątroby

Stosowanie produktu leczniczego Xadago jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest wymagane. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zalecana jest mniejsza dawka, w wysokości 50 mg/dobę. Jeżeli u danego pacjenta wystąpi progresja zaburzeń czynności wątroby od umiarkowanych do ciężkich, należy zaprzestać podawania produktu Xadago (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma potrzeby zmiany dawki w zaburzeniach czynności nerek.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności safinamidu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych.

Sposób podawania

Do stosowania doustnego.

Tabletkę produktu Xadago należy popić wodą.

Produkt Xadago można przyjmować z pokarmem albo bez pokarmu.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie innych inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) (patrz punkt 4.4 oraz 4.5). Jednoczesne stosowanie petydyny (patrz punkt 4.4 oraz 4.5).

Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Stosowanie u pacjentów chorujących na bielactwo, zwyrodnienie siatkówki, zapalenie błony

naczyniowej oka, dziedziczną retinopatię oraz ciężką postępującą retinopatię cukrzycową (patrz punkt 4.4 oraz 5.3).

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ostrzeżenia ogólne

Na ogół produkt Xadago może być stosowany z selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny (selective serotonin re-uptake inhibitors, SSRI) w najniższej skutecznej dawce, z zachowaniem ostrożności pod kątem występowania objawów zespołu serotoninergicznego. Należy zwłaszcza unikać jednoczesnego podawania produktu Xadago i fluoksetyny lub fluwoksaminy, jeśli jednak leczenie wymienionymi produktami leczniczymi jest konieczne, powinny one być stosowane w małych dawkach (patrz punkt 4.5). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Xadago należy rozważyć okres wypłukiwania odpowiadający pięciu okresom półtrwania wcześniej stosowanego SSRI.

Między zakończeniem leczenia lekiem Xadago a rozpoczęciem leczenia inhibitorami MAO lub petydyną musi minąć co najmniej 7 dni (patrz punkt 4.3 oraz 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby

Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie produktem Xadago pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jeżeli u danego pacjenta wystąpi progresja zaburzeń czynności wątroby od umiarkowanych do ciężkich, należy zaprzestać podawania produktu Xadago (patrz

punkt 4.2, 4.3 i 5.2).

Zagrożenie rozwoju zwyrodnienia siatkówki u pacjentów z chorobą siatkówki lub z chorobą siatkówki w wywiadzie

Produktu Xadago nie wolno podawać pacjentom z chorobami oczu w wywiadzie, aby nie zwiększyć ryzyka wystąpienia objawów ze strony siatkówki (np. u pacjentów z bielactwem, z dziedzicznymi chorobami siatkówki w rodzinie, z retinopatią barwnikową, z jakąkolwiek aktywną retinopatią lub zapaleniem błony naczyniowej oka) – patrz punkt 4.3 oraz 5.3.

Zaburzenia kontroli popędów/impulsów

U pacjentów leczonych agonistami dopaminy lub innymi produktami dopaminergicznymi mogą wystąpić zaburzenia kontroli popędów. Odnotowano również takie przypadki podczas stosowania innych inhibitorów MAO. Leczenie safinamidem nie wiązało się ze wzrostem częstości występowania zaburzeń kontroli popędów.

Pacjentów i opiekunów należy poinformować o objawach behawioralnych zaburzeń kontroli popędów, jakie stwierdzano u pacjentów leczonych inhibitorami MAO, wliczając w to przypadki zachowań kompulsywnych, myśli obsesyjnych, patologicznego hazardu, wzrostu libido, nadmiernego popędu seksualnego (hiperseksualność), impulsywnych zachowań oraz kompulsywnego wydawania pieniędzy lub kupowania.

Dopaminergiczne działania niepożądane

Safinamid używany w skojarzeniu z lewodopą może nasilać działania niepożądane lewodopy, zaostrzając wcześniej występujące dyskinezy, co wymaga zmniejszenia dawki lewodopy. Ten efekt nie występował, kiedy safinamid był stosowany wspomagająco z agonistami dopaminy u pacjentów we wczesnym stadium choroby Parkinsona.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne leków in vivo i in vitro

Inhibitory MAO i petydyna

Produktu Xadago nie wolno podawać z innymi inhibitorami MAO (w tym z moklobemidem), ze względu na zagrożenie niewybiórczym hamowaniem aktywności MAO, co może prowadzić do przełomu nadciśnieniowego (patrz punkt 4.3).

Zgłaszano ciężkie reakcje niepożądane podczas jednoczesnego stosowania petydyny oraz inhibitorów

MAO. Ze względu na to, że może to być efekt charakterystyczny dla całej klasy leków, jednoczesne podawanie produktu leczniczego Xadago z petydyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Zgłaszano interakcje produktu leczniczego z jednocześnie stosowanymi inhibitorami MAO i sympatykomimetykami. Ze względu na hamujące aktywność MAO działanie safinamidu, jednoczesne stosowanie produktu Xadago i sympatykomimetyków, takich jak wchodzące w skład produktów leczniczych zmniejszających przekrwienie błony śluzowej podawanych do nosa i doustnie albo produktów przeciw przeziębieniu zawierających efedrynę lub pseudoefedrynę, wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 4.4).

Dekstrometorfan

Zgłaszano interakcje produktu leczniczego z z jednocześnie stosowanymi dekstrometorfanem i nieselektywnymi inhibitorami MAO. Ze względu na hamujące aktywność MAO działanie safinamidu jednoczesne podawanie produktu Xadago i dekstrometorfanu nie jest zalecane, jeśli jednak jest konieczne, należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4).

Leki przeciwdepresyjne

Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu Xadago i fluoksetyny lub fluwoksaminy (patrz punkt 4.4) ze względu na występowanie poważnych działań niepożądanych (np. zespołu serotoninowego), które, aczkolwiek rzadko, ale pojawiały się, gdy stosowano selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i dekstrometorfan z inhibitorami MAO. Jeśli jednak jest to konieczne, należy stosować te produkty lecznicze w najniższych skutecznych dawkach. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Xadago należy rozważyć zachowanie okresu wypłukiwania odpowiadającego pięciu okresom półtrwania wcześniej stosowanego SSRI.

Ciężkie działania niepożądane zgłaszano podczas jednoczesnego stosowania selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny, inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI), trójpierścieniowych i czteropierścieniowych leków przeciwdepresyjnych oraz inhibitorów MAO (patrz punkt 4.4). Ze względu na wybiórcze i przemijajace hamujące działanie safinamidu na MAO-B, leki przeciwdepresyjne można podawać, ale z zastosowaniem najniższej koniecznej dawki.

Interakcje safinamidu z tyraminą

Wyniki testów prowokacyjnych z użyciem tyraminy - jednej próby z podaniem donaczyniowym i dwóch krótkoterminowych prób z podaniem doustnym, jak również wyniki domowego monitorowania ciśnienia krwi po posiłkach podczas długotrwałego stosowania w dwóch badaniach klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, nie wykazały istotnych klinicznie wzrostów ciśnienia krwi. Trzy badania kliniczne przeprowadzone u pacjentów z chorobą Parkinsona bez ograniczeń w podaży tyraminy również nie wykazały żadnych dowodów na wzmocnienie działania tyraminy. Produkt Xadago może więc być bezpiecznie stosowany bez ograniczania zawartości tyraminy w diecie.

Interakcje farmakokinetyczne leków in vivo i in vitro

U pacjentów z chorobą Parkinsona otrzymujących safinamid jako terapię wspomagającą w długotrwałym leczeniu produktem leczniczym L-dopa lub agonistami DA nie odnotowano żadnego wpływu na klirens safinamidu, a leczenie safinamidem nie zmieniło profilu farmakokinetycznego podawanego równolegle produktu leczniczego L-dopa.

W ramach przeprowadzonego in vivo badania interakcji między lekami z użyciem ketokonazolu nie wykazano klinicznie znaczącego wpływu na stężenie safinamidu. Przeprowadzone u ludzi badania interakcji safinamidu z substratami CYP1A2 i CYP3A4 (kofeina i midazolam) nie wykazały klinicznie znaczącego wpływu na profil farmakokinetyczny safinamidu. Pokrywa się to z wynikami badań in vivo, podczas których nie zaobserwowano znaczącej indukcji ani inhibicji CYP po zastosowaniu safinamidu, jak również wykazano, że enzymy CYP odgrywają niewielką rolę

w metabolizmie safinamidu (patrz punkt 5.2).

Safinamid może przejściowo hamować aktywność BCRP in vitro. Niemniej jednak podczas badania interakcji między lekami z użyciem diklofenaku u ludzi nie zaobserwowano istotnych interakcji. W związku z tym podejmowanie środków ostrożności w przypadku przyjmowania safinamidu z produktami leczniczymi stanowiącymi substraty BCRP (np. pitawastatyna, prawastatyna, cyprofloksacyna, metotreksat, topotekan, diklofenak lub gliburyd) nie jest konieczne.

Safinamid jest niemal w całości wydalany w drodze przemian metabolicznych, głównie za pośrednictwem wysokowydajnych amidaz, które jeszcze nie zostały dokładnie zbadane. Safinamid jest wydalany przede wszystkim z moczem. W ludzkich mikrosomach wątrobowych (Human Liver Microsomes, HLM) etap N-dealkilacji katalizowany jest najprawdopodobniej przez CYP3A4, gdyż ketokonazol zmniejszał klirens safinamidu w mikrosomach wątroby o 90%. Obecnie na rynku nie są dostępne produkty lecznicze, co do których wiadomo by było, że powodują znaczące interakcje między lekami poprzez hamowanie lub pobudzanie aktywności amidaz.

Safinamid hamuje in vitro aktywność transportera kationów organicznych 1 (organic cation transporter 1, OCT1) w klinicznie istotnych stężeniach w żyle wrotnej. Dlatego należy zachować ostrożność, kiedy safinamid jest podawany w skojarzeniu z produktami leczniczymi będącymi substratami OCT1 i mającymi podobny Tmax do safinamidu (2 godziny) (np. metformina, acyklowir, gancyklowir), ponieważ w konsekwencji ekspozycja na te substraty może być zwiększona.

Metabolit NW-1153 jest substratem OAT3 w klinicznie znaczących stężeniach.

Produkty lecznicze będące inhibitorami OAT3, podawane w skojarzeniu z safinamidem, mogą obniżać klirens NW-1153, tj. mogą w ten sposób zwiększać jego ekspozycję ogólnoustrojową. Ekspozycja ogólnoustrojowa NW-1153 jest niska (1/10 wyjściowej dawki safinamidu). Ten potencjalny wzrost najprawdopodobniej nie ma znaczenia klinicznego, ponieważ NW-1153, pierwszy produkt szlaku metabolicznego, jest następnie przekształcany w metabolity wtórne i metabolity trzeciego rzędu.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Produktu Xadago nie należy podawać kobietom w wieku rozrodczym, chyba że stosują one odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ciąża

Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu safinamidu na ciążę. Badania na zwierzętach wykazały działania niepożądane u płodu po ekspozycji na safinamid podczas ciąży lub laktacji (patrz punkt 5.3). Należy doradzić kobietom w wieku rozrodczym, aby unikały zajścia w ciążę w trakcie leczenia safinamidem. Produktu leczniczego Xadago nie należy podawać podczas ciąży.

Karmienie piersią

Należy spodziewać się wydzielania safinamidu z mlekiem, ponieważ zanotowano reakcje niepożądane u młodych szczurów, które piły mleko matek otrzymujących safinamid (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Produktu Xadago nie należy podawać kobietom karmiącym piersią.

Płodność

Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że leczenie safinamidem związane jest z występowaniem reakcji niepożądanych dotyczących płodności samic szczurów i spadkiem jakości plemników. Nie wpływa to na płodność samców szczurów (patrz punkt 5.3).

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Xadago nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, niemniej jednak pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności zachowania ostrożności podczas obsługiwania niebezpiecznych maszyn, w tym pojazdów silnikowych, do momentu gdy nie nabiorą pewności, że produkt Xadago nie wpływa na nich negatywnie.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ogólny profil bezpieczeństwa produktu Xadago opracowano na podstawie wyników programu badań klinicznych zrealizowanych z udziałem ponad 3000 uczestników, z których ponad 500 było leczonych dłużej niż przez 2 lata.

Wiadomo, że podczas leczenia skojarzonego z zastosowaniem SSRI, SNRI, trójpierścieniowych/czteropierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i inhibitorów MAO występują ciężkie działania niepożądane, takie jak przełom nadciśnieniowy (wysokie ciśnienie krwi, zapaść), złośliwy zespół neuroleptyczny (oszołomienie, silne poty, sztywność mięśniowa, hipertermia, wzrost stężenia kinazy fosfokreatynowej), zespół serotoninowy (splątanie, nadciśnienie tętnicze, sztywność mięśni, halucynacje) oraz niedociśnienie tętnicze. Podczas leczenia inhibitorami MAO zgłaszano przypadki interakcji ze stosownymi równocześnie sympatykomimetycznymi produktami leczniczymi.

U pacjentów leczonych agonistami dopaminy i/lub innymi lekami dopaminergicznymi mogą występować zaburzenia kontroli popędów: patologiczny hazard, zwiększone libido, hiperseksualność, kompulsywne wydawanie pieniędzy i kupowanie, obżarstwo i kompulsywne objadanie się.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli poniżej wymieniono wszystkie stwierdzone podczas badań klinicznych reakcje niepożądane, które uznano za związane z lekiem.

Działania niepożądane uszeregowano pod względem częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: występujące bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja

Bardzo

Często

Niezbyt często

Rzadko

układów i

często

 

 

 

narządów

 

 

 

 

Zakażenia i

 

 

Zakażenie dróg

Odoskrzelowe zapalenie

zarażenia

 

 

moczowych

płuc,

pasożytnicze

 

 

 

czyraki,

 

 

 

 

zapalenie nosogardzieli,

 

 

 

 

ropne zapalenie skóry,

 

 

 

 

zapalenie błon śluzowych

 

 

 

 

nosa,

 

 

 

 

infekcja zęba,

 

 

 

 

infekcja wirusowa

Nowotwory

 

 

Rak

Włókniak starczy,

łagodne, złośliwe i

 

 

podstawnokomórkowy

znamię melanocytowe,

nieokreślone

 

 

 

brodawka łojotokowa,

(w tym torbiele

 

 

 

brodawczak skóry

i polipy)

 

 

 

 

Zaburzenia krwi

 

 

Niedokrwistość,

Eozynofilia,

i układu chłonnego

 

 

leukopenia,

limfopenia

 

 

 

nieprawidłowości

 

 

 

 

czerwonych krwinek

 

Zaburzenia

 

 

Zmniejszenie apetytu,

Wyniszczenie,

metabolizmu

 

 

hipertriglicerydemia,

hiperkaliemia

i odżywiania

 

 

zwiększenie apetytu,

 

 

 

 

hipercholesterolemia,

 

 

 

 

hiperglikemia,

 

Zaburzenia

 

Bezsenność

Omamy,

Zachowania

psychiczne

 

 

depresja,

kompulsywne,

 

 

 

nietypowe sny,

delirium,

 

 

 

lęk,

dezorientacja,

 

 

 

stan splątania,

urojenia,

 

 

 

chwiejność emocjonalna,

zachowania impulsywne,

 

 

 

zwiększone libido,

utrata libido,

 

 

 

zaburzenia psychotyczne,

myśli obsesyjne,

 

 

 

niepokój,

paranoja,

 

 

 

zaburzenia snu

przedwczesny wytrysk,

 

 

 

 

napady senności,

 

 

 

 

fobia społeczna,

 

 

 

 

myśli samobójcze

Zaburzenia układu

 

Dyskineza,

Parestezje,

Nieprawidłowa

nerwowego

 

senność,

zaburzenia równowagi,

koordynacja,

 

 

zawroty

niedoczulica,

zaburzenia uwagi,

 

 

głowy,

dystonia,

opaczne odczuwanie

 

 

ból głowy,

uczucie dyskomfortu

smaku,

 

 

Choroba

w głowie,

obniżenie odruchów,

 

 

Parkinsona

dyzartria,

ból korzeniowy,

 

 

 

omdlenie,

zespół niespokojnych nóg,

 

 

 

zaburzenia poznawcze

uspokojenie polekowe

Zaburzenia oka

 

Zaćma

Nieostre widzenie,

Niedowidzenie,

 

 

 

mroczki,

chromatopsja,

 

 

 

diplopia,

retinopatia cukrzycowa,

 

 

 

światłowstręt,

widzenie na czerwono,

 

 

 

zaburzenia siatkówki,

krwotok z oka,

 

 

 

zapalenie spojówek,

ból oka,

 

 

 

jaskra

obrzęk powiek,

 

 

 

 

nadwzroczność,

 

 

 

 

zapalenie rogówki,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klasyfikacja

Bardzo

Często

Niezbyt często

 

Rzadko

układów i

często

 

 

 

 

narządów

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zwiększone łzawienie,

 

 

 

 

 

ślepota zmierzchowa,

 

 

 

 

 

obrzęk tarczy nerwu

 

 

 

 

 

wzrokowego,

 

 

 

 

 

starczowzroczność,

 

 

 

 

 

zez

Zaburzenia ucha

 

 

Zawroty głowy

 

 

i błędnika

 

 

 

 

 

Zaburzenia serca

 

 

Palpitacje,

 

Zawał mięśnia sercowego

 

 

 

tachykardia,

 

 

 

 

 

bradykardia zatokowa,

 

 

 

 

 

niemiarowość

 

 

Zaburzenia

 

Niedociśnie

Nadciśnienie,

 

Skurcz tętnic,

naczyniowe

 

nie

niedociśnienie tętnicze,

 

miażdżyca,

 

 

ortostatyczn

żylaki,

 

przełom nadciśnieniowy

 

 

e

 

 

 

Zaburzenia układu

 

 

Kaszel,

 

Skurcz oskrzeli,

oddechowego,

 

 

duszność,

 

bezgłos,

klatki piersiowej i

 

 

nieżyt nosa

 

ból jamy ustnej i gardła,

śródpiersia

 

 

 

 

skurcz jamy ustnej i gardła

Zaburzenia

 

Mdłości

Zaparcie,

 

Wrzód trawienny,

żołądka i jelit

 

 

niestrawność,

 

odruchy wymiotne,

 

 

 

wymioty,

 

krwawienie z górnego

 

 

 

suchość w jamie ustnej,

 

odcinka przewodu

 

 

 

biegunka,

 

pokarmowego

 

 

 

ból brzucha,

 

 

 

 

 

zapalenie błony śluzowej

 

 

 

 

 

żołądka,

 

 

 

 

 

wzdęcie z oddawaniem

 

 

 

 

 

wiatrów,

 

 

 

 

 

rozdęcie brzucha

 

 

 

 

 

nadmierne wydzielanie

 

 

 

 

 

śliny,

 

 

 

 

 

choroba refluksowa

 

 

 

 

 

przełyku,

 

 

 

 

 

aftowe zapalenie jamy

 

 

 

 

 

ustnej,

 

 

Zaburzenia

 

 

 

 

Hiperbilirubinemia

wątroby i dróg

 

 

 

 

 

żółciowych

 

 

 

 

 

Zaburzenia skóry

 

 

Nadmierne wydzielanie

 

Wypadanie włosów,

i tkanki podskórnej

 

 

potu,

 

pęcherze,

 

 

 

uogólniony świąd,

 

kontaktowe zapalenie

 

 

 

reakcja nadwrażliwości na

 

skóry,

 

 

 

światło,

 

choroby skóry,

 

 

 

rumień

 

wybroczyny krwawe,

 

 

 

 

 

rogowacenie liszajowate,

 

 

 

 

 

poty nocne,

 

 

 

 

 

ból skóry,

 

 

 

 

 

zaburzenia pigmentacji,

 

 

 

 

 

łuszczyca,

 

 

 

 

 

łojotokowe zapalenie

 

 

 

 

 

skóry

Zaburzenia

 

 

Ból pleców,

 

Zesztywniające zapalenie

 

 

 

 

 

Klasyfikacja

Bardzo

Często

 

Niezbyt często

 

Rzadko

układów i

często

 

 

 

 

 

narządów

 

 

 

 

 

 

mięśniowo-

 

 

 

ból stawu,

 

stawów kręgosłupa,

szkieletowe

 

 

 

skurcze mięśni,

 

ból w boku,

i tkanki łącznej

 

 

 

sztywność mięśni,

 

obrzęk stawów,

 

 

 

 

ból kończyny,

 

bóle mięśniowo-

 

 

 

 

osłabienie mięśniowe,

 

szkieletowe,

 

 

 

 

uczucie ciężkości

ból mięśni,

 

 

 

 

 

ból karku,

 

 

 

 

 

choroba zwyrodnieniowa

 

 

 

 

 

stawów,

 

 

 

 

 

 

torbiel maziowa

Zaburzenia nerek

 

 

 

Oddawanie moczu w nocy,

 

Parcie na mocz,

i dróg moczowych

 

 

 

dyzuria,

 

wielomocz, ropomocz,

 

 

 

 

 

 

trudności w oddawaniu

 

 

 

 

 

 

moczu

Zaburzenia układu

 

 

 

Zaburzenia erekcji

 

Łagodny rozrost gruczołu

rozrodczego

 

 

 

 

 

krokowego,

i piersi

 

 

 

 

 

zaburzenia piersi,

 

 

 

 

 

 

ból piersi

Zaburzenia ogólne

 

 

 

Zmęczenie,

 

Zmniejszona skuteczność

i stany w miejscu

 

 

 

astenia,

 

działania leków,

podania

 

 

 

niestabilny chód,

 

nietolerancja leków,

 

 

 

 

obrzęki obwodowe,

 

uczucie zimna,

 

 

 

 

ból,

 

złe samopoczucie,

 

 

 

 

uczucie gorąca

 

gorączka,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

suchość skóry

 

 

 

 

 

 

 

Badania

 

 

 

Zmniejszenie masy ciała,

 

Obniżone stężenie wapnia

diagnostyczne

 

 

 

zwiększenie masy ciała,

 

we krwi,

 

 

 

 

podwyższone stężenie

 

obniżone stężenie potasu

 

 

 

 

fosfokinazy kreatynowej

 

we krwi,

 

 

 

 

we krwi,

 

obniżone stężenie

 

 

 

 

podwyższone stężenie

 

cholesterolu we krwi,

 

 

 

 

trójglicerydów we krwi,

 

podwyższona temperatura

 

 

 

 

podwyższone stężenie

 

ciała,

 

 

 

 

glukozy we krwi,

 

szmery w sercu,

 

 

 

 

podwyższone stężenie

 

nieprawidłowe wyniki

 

 

 

 

mocznika we krwi,

 

wysiłkowego EKG,

 

 

 

 

podwyższone stężenie

 

obniżony hematokryt,

 

 

 

 

fosfatazy alkalicznej we

 

obniżone stężenie

 

 

 

 

 

 

 

Klasyfikacja

Bardzo

Często

Niezbyt często

Rzadko

układów i

często

 

 

 

narządów

 

 

 

 

 

 

 

krwi,

hemoglobiny,

 

 

 

podwyższone stężenie

obniżony wskaźnik INR,

 

 

 

wodorowęglanów we krwi,

obniżona liczba

 

 

 

podwyższone stężenie

limfocytów,

 

 

 

kreatyniny we krwi

obniżona liczba płytek

 

 

 

wydłużenie odstępu QT

krwi,

 

 

 

w zapisie EKG,

zwiększone stężenie

 

 

 

nieprawidłowe wyniki

cholesterolu w postaci

 

 

 

prób czynnościowych

lipoprotein o bardzo

 

 

 

wątroby,

niskiej gęstości

 

 

 

nieprawidłowe wyniki

 

 

 

 

badania moczu,

 

 

 

 

podwyższone ciśnienie

 

 

 

 

krwi,

 

 

 

 

obniżone ciśnienie krwi,

 

 

 

 

nieprawidłowe wyniki

 

 

 

 

okulistycznych badań

 

 

 

 

diagnostycznych

 

Urazy, zatrucia i

 

Upadek

Złamanie stopy

Stłuczenie,

powikłania po

 

 

 

zator tłuszczowy,

zabiegach

 

 

 

uraz głowy,

 

 

 

 

uraz ust,

 

 

 

 

urazy kostno-szkieletowe

Uwarunkowania

 

 

 

Hazard

społeczne

 

 

 

 

Opis wybranych działań niepożądanych leku

Działaniem niepożądanym zgłaszanym najczęściej u pacjentów leczonych safinamidem w skojarzeniu z samą tylko L-dopą lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciw chorobie Parkinsona była dyskineza. Dyskineza występowała na początku leczenia, była klasyfikowana jako „ciężka”, prowadziła do przerwania leczenia u bardzo nielicznej grupy pacjentów (około 1,5%) i nie wymagała zmiany dawki u żadnego pacjenta.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V.

4.9Przedawkowanie

U pacjenta, podejrzewanego o przyjmowanie przez miesiąc dawki większej niż zalecana dawka dzienna 100 mg, zgłoszono wystąpienie następujących objawów: dezorientacja, senność, zapominanie i rozszerzone źrenice. Objawy te ustały bez następstw po odstawieniu produktu leczniczego.

Po umyślnym lub nieumyślnym przedawkowaniu produktu Xadago można spodziewać się zdarzeń lub objawów, które wynikają z jego profilu farmakodynamicznego: zahamowania aktywności MAO-B wraz z zależną od aktywności inhibicją kanałów Na+. Objawy nadmiernej inhibicji MAO-B (zwiększenie poziomu dopaminy) mogą obejmować nadciśnienie, niedociśnienie ortostatyczne, omamy, pobudzenie, mdłości, wymioty oraz dyskinezę.

Nie jest znane antidotum na safinamid ani też konkretne leczenie przedawkowania safinamidu. W razie znacznego przedawkowania należy przerwać leczenie produktem Xadago i zastosować leczenie wspomagające zgodnie ze wskazaniem klinicznym.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w chorobie Parkinsona, inhibitory monoaminooksydazy typu B, kod ATC: N04BD03.

Mechanizm działania

Safinamid łączy jednocześnie dopaminergiczne i niedopaminergiczne mechanizmy działania.

Safinamid jest wysoce wybiórczym i odwracalnym inhibitorem MAO-B, powodującym zwiększenie zewnątrzkomórkowego stężenia dopaminy w prążkowiu. Działanie safinamidu związane jest z warunkowaną stanem inhibicją zależnych od napięcia kanałów sodowych (Na+) i modulacją stymulowanego uwalniania glutaminianu. Nie ustalono, w jakim zakresie działanie inne niż dopaminergiczne przyczynia się do całkowitego efektu.

Działanie farmakodynamiczne

Modele farmakokinetyczne dotyczące zdarzeń niepożądanych zebranych w badaniach prowadzonych na populacji pacjentów cierpiących na chorobę Parkinsona wskazują, że skutki farmakokinetyczne i farmakodynamiczne stosowania safinamidu nie zależą od wieku, płci, masy ciała, czynności nerek ani ekspozycji na lewodopę, co sugeruje, że nie będzie potrzeby modyfikowania dawki w zależności od tych czynników.

Zbiorcze analizy danych dotyczących działań niepożądanych zebranych podczas kontrolowanych placebo badań prowadzonych u pacjentach cierpiących na chorobę Parkinsona wskazują, że jednoczesne podawanie safinamidu z dużą grupą produktów leczniczych powszechnie stosowanych w tej populacji pacjentów (z lekami obniżającymi ciśnienie, beta-adrenolitykami, lekami obniżającymi poziom cholesterolu, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, lekami przeciwdepresyjnymi itp.) nie wiązało się ze wzrostem ryzyka wystąpienia zdarzeń niepożądanych. W badaniach nie zastosowano stratyfikacji ze względu na stosowane jednocześnie leki, a w odniesieniu do tych produktów leczniczych nie przeprowadzono zrandomizowanych badań interakcji.

Skuteczność kliniczna

Badania pacjentów w pośrednim do zaawansowanego stadiach choroby Parkinsona

Skuteczność produktu leczniczego Xadago jako leku wspomagającego u pacjentów z fluktuacjami ruchowymi w pośrednim do zaawansowanego stadiach choroby Parkinsona otrzymujący L-dopa w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi w chorobie Parkinsona została oceniona w dwóch badaniach przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo: badaniu SETTLE (badanie 27919; 50–100 mg/dobę; 24 tygodnie) oraz badaniu 016/018 (50 i

100 mg/dobę; trwające 2 lata badanie metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo).

Głównym parametrem skuteczności była zmiana wartości wyjściowych do końcowych w zakresie „czasu ON z niesprawiającą problemów dyskinezą”.

Drugorzędowe parametry skuteczności obejmowały: czas OFF, UPDRS II i III (Ujednolicona skala oceny choroby Parkinsona [Unified Parkinson’s Disease Rating Scale] – części II oraz III) oraz CGI-C

(skala Klinicznego ogólnego wrażenia zmiany, Clinical Global Impression of Change).

Zarówno SETTLE, jak i badania 016/018 wskazują na znaczącą przewagę safinamidu w dawkach docelowych 50 i 100 mg/dobę nad placebo w odniesieniu do głównych, jak również wybranych drugorzędowych zmiennych skuteczności, co podsumowano w poniższej tabeli. Wpływ na czas ON został utrzymany do końca 24-miesięcznego okresu leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby dla obu dawek safinamidu w porównaniu z placebo.

Badanie

 

 

016/018

 

27919 (SETTLE)

 

(24 tygodnie)

 

(2 lata)

 

(24 tygodnie)

Dawka (mg/dobę) (a)

Placebo

Safinamid

Placebo

 

Safinamid

Placebo

Safinamid

 

 

50-100 (d)

Zrandomizowano

 

Wiek (lata) (b)

59,4

60,1

60,1

59,4

 

60,1

60,1

62,1

61,7 (9,0)

 

(9,5)

(9,7)

(9,2)

(9,5)

 

(9,7)

(9,2)

(9,0)

 

 

 

Czas trwania choroby

8,4

7,9

8,2

8,4

 

7,9

8,2

9,0

8,9 (4,4)

Parkinsona (lata) (b)

(3,8)

(3,9)

(3,8)

(3,8)

 

(3,9)

(3,8)

(4,9)

 

 

Czas ON z niesprawiającą problemów

dyskinezą (godziny) (c)

 

 

 

 

 

Wartość wyjściowa (b)

9,3

9,4

9,6

9,3

 

9,4

9,6

9,1

9,3 (2,4)

 

(2,2)

(2,2)

(2,5)

(2,2)

 

(2,2)

(2,5)

(2,5)

 

 

 

Zmiana LSM

0,5

1,0

1,2

0,8

 

1,4

1,5

0,6

1,4 (0,1)

(SE)

(0,2)

(0,2)

(0,2)

(0,2)

 

(0,2)

(0,2)

(0,1)

 

 

LS Diff vs placebo

 

0,5

0,7

 

 

0,6

0,7

 

0,9

 

 

[0,1;

[0,3;

 

 

[0,1;

[0,2;

 

[0,6; 1,2]

95% przedział ufności

 

0,9]

1,0]

 

 

1,0]

1,1]

 

 

 

 

 

 

p-wartość

 

0,0054

0,0002

 

 

0,0110

0,0028

 

<0,0001

Czas OFF (godziny) (c)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Wartość wyjściowa (b)

5,3

5,2

5,2

5,3

 

5,2

5,2

5,4

5,3 (2,0)

 

(2,1)

(2,0)

(2,2)

(2,1)

 

(2,2)

(2,1)

(2,0)

 

 

 

Zmiana LSM

-0,8

-1,4

-1,5

-1,0

 

-1,5

-1,6

-0,5

-1,5

(SE)

(0,20)

(0,20)

(0,20)

(0,20)

 

(0,19)

(0,19)

(0,10)

(0,10)

LS Diff vs placebo

 

-0,6

-0,7

 

 

-0,5

-0,6

 

-1,0

 

 

[-0,9;

[-1,0;

 

 

[-0,8;

[-0,9;

 

[-1,3;

95% przedział ufności

 

-0,3]

-0,4]

 

 

-0,2]

-0,3]

 

-0,7]

p-wartość

 

0,0002

<0,0001

 

 

0,0028

0,0003

 

<0,0001

UPDRS III (c)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Wartość wyjściowa (b)

28,6

27,3

28,4

28,6

 

27,3

28,4

23,0

22,3

 

(12,0)

(12,8)

(13,5)

(12,0)

 

(12,8)

(13,5)

(12,8)

(11,8)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Badanie

 

 

016/018

 

27919 (SETTLE)

 

(24 tygodnie)

 

(2 lata)

 

(24 tygodnie)

Dawka (mg/dobę) (a)

Placebo

Safinamid

Placebo

 

Safinamid

Placebo

Safinamid

50-100 (d)

 

 

 

 

 

Zmiana LSM

-4,5

-6,1

-6,8

-4,4

 

-5,6

-6,5

-2,6

-3,5

(SE)

(0,83)

(0,82)

(0,82)

(0,85)

 

(0,84)

(0,84)

(0,34)

(0,34)

LS Diff vs placebo

 

-1,6

-2,3

 

 

-1,2

-2,1

 

-0,9

 

 

[-3,0;

[-3,7;

 

 

[-2,6;

[-3,5;

 

[-1,8;

95% przedział ufności

 

-0,2]

-0,9]

 

 

0,2]

-0,6]

 

0,0]

p-wartość

 

0,0207

0,0010

 

 

0,0939

0,0047

 

0,0514

UPDRS II (c)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Wartość wyjściowa (b)

12,2

11,8

12,1

12,2

 

11,8

12,1

10,4

10,0 (5,6)

 

(5,9)

(5,7)

(5,9)

(5,9)

 

(5,7)

(5,9)

(6,3)

 

 

 

Zmiana LSM

-1,2

-1,9

-2,3

-1,4

 

-2,0

-2,5

-0,8

-1,2 (0,2)

(SE)

(0,4)

(0,4)

(0,4)

(0,3)

 

(0,3)

(0,3)

(0,2)

 

 

LS Diff vs placebo

 

-0,7

-1,1

 

 

-0,6

-1,1

 

-0,4

 

 

[-1,3;

[-1,7; -

 

 

[-1,3;

[-1,8;

 

[-0,9;

95% przedział ufności

 

-0,0]

0,5]

 

 

0,0]

-0,4]

 

0,0]

p-wartość

 

0,0367

0,0007

 

 

0,0676

0,0010

 

0,0564

Analizy pacjentów z odpowiedzią na leczenie (post-hoc) (e) n(%)

 

 

 

 

 

Wydłużenie czasu ON ≥60

 

minut

(43,9)

(54,8)

(56,0)

(47,2)

 

(57,6)

(54,2)

(42,5)

(56,3)

p-wartość

 

0,0233

0,0122

 

 

0,0308

0,1481

 

0,0013

≥60-minutowe wydłużenie czasu

 

24 (8,8)

49 (18,1)

ON i skrócenie czasu OFF oraz

 

(15,1)

(24,0)

(25,9)

(13,2)

 

(19,8)

(19,4)

≥30% poprawa w UPDRS III

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-wartość

 

0,0216

0,0061

 

 

0,0671

0,0827

 

0,0017

CGI-C: pacjenci, u których

 

26 (9,5)

66 (24,4)

doszło do znacznej/bardzo

 

(19,8)

(33,2)

(36,1)

(21,7)

 

(28,6)

(29,6)

znacznej poprawy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p- wartość (f)

 

0,0017

0,0002

 

 

0,0962

0,0575

 

<0,0001

(a) dobowa dawka docelowa, (b) średnia (SD), (c) analizowana populacja (mITT); model MMRM do oceny zmiany pomiędzy wartością wyjściową a końcową uwzględnia leczenie, region i wizytę, jako efekty stałe, oraz wartości wyjściowe, jako kowariancję; (d) dawka docelowa 100 mg/dobę; (e) analizowana populacja (mITT); dane przedstawiono jako liczbę (odsetek) pacjentów w każdej grupie, którzy spełniają kryteria odpowiedzi; (f) test chi-kwadrat dla współczynnika szans poszczególnych grup leczenia w porównaniu

z grupą przyjmującą placebo z wykorzystaniem modelu regresji logistycznej, gdzie metoda leczenia oraz kraj będą stanowić efekty stałe.

SE błąd standardowy, SD odchylenie standardowe, LSM średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów, LS Diff. różnica obliczona metodą najmniejszych kwadratów względem placebo Populacja mITT: badanie 016/018 - placebo (n = 212), safinamid 50 mg/dobę (n = 217) i 100 mg/dobę (n = 216) oraz SETTLE - placebo (n = 270), safinamid 50-100 mg/dobę (n = 273).

Dzieci i młodzież

Nie oceniono działań farmakodynamicznych safinamidu u dzieci i młodzieży.

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Safinamid przyjęty doustnie wchłania się szybko po podaniu jednej i kilku dawek, osiągając wartość Tmax w czasie 1,8–2,8 godzin po podaniu na czczo. Całkowita biodostępność jest wysoka (95%), co oznacza, że safinamid jest prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, a metabolizm pierwszego przejścia jest pomijalny. Wysoki stopień wchłaniania klasyfikuje safinamid jako substancję o wysokim stopniu przenikania.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około 165 l, czyli 2,5 razy więcej niż objętość ciała, i wskazuje na znaczą dystrybucję pozanaczyniową safinamidu. Całkowity klirens wynosił 4,6 l/godzinę, co oznacza, że safinamid jest substancją o niskim klirensie.

Wiązanie safinamidu z białkami osocza wynosi 88–90%.

Metabolizm

Safinamid jest u ludzi prawie całkowicie metabolizowany i eliminowany tą drogą z ustroju (wydalanie safinamidu w niezmienionej postaci w moczu wynosiło <10%), głównie za pośrednictwem wysokowydajnych amidaz, które jeszcze nie zostały dokładnie zbadane. Eksperymenty in vitro wykazały, że inhibicja amidaz w ludzkich hepatocytach prowadziła do pełnej supresji powstawania NW-1153. Amidaza występująca we krwi, osoczu, surowicy, symulowanym soku żołądkowym

i symulowanym płynie jelitowym, jak również ludzkie esterazy karboksylowe hCE-1 oraz hCE-2 nie odpowiadają za metabolizowanie safinamidu do postaci NW-1153. Amidaza FAAH była w stanie katalizować powstawanie NW-1153 tylko w niewielkim stopniu. Dlatego też w konwersji do NW- 1153 zapewne biorą udział inne amidazy. Metabolizm safinamidu nie jest uzależniony od enzymów opartych na cytochromie P450 (CYP).

Podczas określania struktury metabolicznej safinamidu stwierdzono trzy główne szlaki jego metabolizmu. Główny z nich obejmuje utlenianie hydrolityczne grupy funkcyjnej amidu, co prowadzi do powstania głównego metabolitu, „kwasu safinamidu” (NW-1153). Inny polega na tlenowym rozpadzie wiązania, tworzącym „safinamid O-debenzylowany” (NW-1199). Na koniec, w wyniku tlenowego rozpadu wiązania aminowego safinamidu (rzadko) lub głównego metabolitu, kwasu safinamidu (NW-1153) (głównie), tworzy się „kwas N-dealkilowany” (NW-1689). „Kwas

N-dealkilowany” (NW-1689) sprzęga się z kwasem glukuronowym, w wyniku czego powstaje glukoronid acylowy. Żaden z tych metabolitów nie wykazuje aktywności farmakologicznej.

Safinamid nie wydaje się wykazywać istotnego działania indukującego ani hamującego działalność enzymów w stężeniach ogólnoustrojowych istotnych z klinicznego punktu widzenia. W badaniach dotyczących metabolizmu przeprowadzonych in vitro wykazano, że safinamid, podawany w stężeniach stosowanych w dawkowaniu u ludzi (Cmax wolnego safinamidu wynosi 0,4 µM dla dawki 100 mg/dobę), nie powoduje znaczącej indukcji ani inhibicji izoenzymów cytochromu P450: CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A3/5. Dedykowane badania nad interakcjami typu lek-lek przeprowadzone z zastosowaniem ketokonazolu, L-dopy oraz substratów CYP1A2 i CYP3A4

(kofeina i midazolam) nie wykazały żadnego znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę safinamidu, L-dopy, kofeiny ani midazolamu.

Badanie bilansu masy wykazało, że wartość AUC0-24 godz. niezmienionego 14C-safinamidu w osoczu odpowiada około 30% całkowitej radioaktywności AUC0-24 godz., co wskazuje na znaczny metabolizm.

Transportery

Wstępne badania in vitro wykazały, że safinamid nie stanowi substratu dla transporterów P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 ani OAT2P1. Jego metabolit, NW-1153, nie jest substratem OCT2 ani OAT1, natomiast jest substratem OAT3. Interakcja ta może zmniejszać klirens NW-1153 i zwiększać ekspozycję; niemniej jednak ekspozycja ogólnoustrojowa NW-1153 jest niska (1/10 wyjściowej dawki safinamidu), a ponieważ jest on przekształcany w metabolity wtórne i metabolity trzeciego rzędu, istnieje niewielka szansa, że będzie to miało znaczenie kliniczne.

Safinamid powoduje przejściową inhibicję BCRP w jelicie cienkim (patrz punkt 4.5). W stężeniach 50 µM safinamid powodował inhibicję OATP1A2 oraz OATP2P1. Powiązane stężenia safinamidu

w osoczu są znacznie niższe, dlatego też mało prawdopodobne jest występowanie klinicznie istotnych interakcji z podawanymi jednocześnie substratami tych transporterów. W stężeniach do 5 µM NW- 1153 nie jest inhibitorem OCT2, MATE1 ani MATE2.

Liniowość lub nieliniowość

Farmakokinetyka safinamidu jest liniowa po pojedynczych i wielokrotnych dawkach. Nie stwierdzono zależności od czasu.

Eliminacja

Safinamid przechodzi prawie całkowitą przemianę metaboliczną (w moczu stwierdzono <10% podanej dawki w postaci niezmienionej). Radioaktywność związana z substancją była w dużym stopniu wydalana w moczu (76%) i jedynie w niewielkim stopniu w kale (1,5%) po 192 godzinach.

Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji całkowitej radioaktywności wynosił około 80 godzin.

Okres półtrwania w fazie eliminacji safinamidu wynosi 20–30 godzin. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu jednego tygodnia.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi chorobami wątroby ekspozycja na safinamid wzrosła w niewielkim stopniu (30% w wartości AUC), a u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby ekspozycja wzrosła o około 80% (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek nie zmieniają ekspozycji na safinamid w porównaniu do zdrowych uczestników (patrz punkt 4.2).

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zaobserwowano zwyrodnienie siatkówki u gryzoni po kilkukrotnym podaniu safinamidu, które skutkowało ekspozycją ogólnoustrojową poniżej zakładanej ekspozycji ogólnoustrojowej u pacjentów, którym podano maksymalną dawkę terapeutyczną. Nie stwierdzono zwyrodnienia siatkówki u małp, pomimo wyższej ekspozycji ogólnoustrojowej niż u gryzoni lub u pacjentów przyjmujących maksymalną dawkę dla ludzi.

Długoterminowe badania na zwierzętach wykazały drgawki (od 1,6 do 12,8 razy wyższa ekspozycja niż u ludzi, na podstawie wartości AUC w osoczu). Przerost wątroby i zmiany tłuszczowe zaobserwowano tylko w wątrobie gryzoni po podobnej ekspozycji, jak ekspozycja u ludzi. Fosfolipidozę, występującą głównie w płucach, zaobserwowano u gryzoni (po podobnej ekspozycji jak u ludzi) oraz u małp (po ponad 12 razy wyższej ekspozycji niż u ludzi).

Safinamid nie wykazał potencjału genotoksycznego w warunkach in vivo ani w kilku systemach in vitro wykorzystujących bakterie lub komórki ssaków.

Wyniki badań dotyczących rakotwórczości u myszy i szczurów nie wykazały potencjału rakotwórczego związanego z safinamidem po ekspozycji ogólnoustrojowej odpowiednio od 2,3 do 4,0 razy wyższej, niż zakładana ekspozycja ogólnoustrojowa u pacjentów, którym podano maksymalną dawkę terapeutyczną.

Badania płodności na samicach szczurów wykazały mniejszą liczbę implantacji i ciałek żółtych po ekspozycji ponad 3 razy wyższej niż zakładana ekspozycja u ludzi. U samców szczurów stwierdzono nieznaczne anomalie morfologiczne i zmniejszoną prędkość plemników po ekspozycji ponad 1,4 razy wyższej niż zakładana ekspozycja u ludzi. Nie wpływało to na płodność samców szczurów.

W badaniach dotyczących zarodka i płodu prowadzonych na szczurach i królikach wywołano wady rozwojowe po ekspozycji na safinamid odpowiednio 2 do 3 razy wyższej niż ekspozycja kliniczna u ludzi. Skojarzenie safinamidu z lewodopą/karbidopą skutkowało addytywnym efektem w badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu z większą liczbą przypadków nieprawidłowego rozwoju szkieletu płodu, niż w przypadku podawania każdego z tych produktów leczniczych pojedynczo.

W badaniu prowadzonym na szczurach dotyczącym rozwoju prenatalnego i postnatalnego zaobserwowano śmiertelność młodych osobników, brak mleka w żołądku oraz hepatotoksyczność u noworodków przy poziomach dawek podobnych do poziomów zakładanych w ekspozycji klinicznej. Toksyczny wpływ na wątrobę i towarzyszące objawy, takie jak żółta/pomarańczowa skóra i czaszka u młodych osobników wystawionych na działanie safinamidu w okresie laktacji są głównie zależne od ekspozycji in utero i tylko w niewielkim stopniu od bezpośredniej ekspozycji poprzez mleko matki.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna

Krospowidon typu A

Magnezu stearynian

Krzemionka koloidalna bezwodna

Otoczka tabletki

Hypromeloza

Glikol polietylenowy 6000 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172)

Krzemian glinowo-potasowy (E555)

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3Okres ważności

36 miesięcy

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/PVDC/Aluminium zawierające 14, 28, 30, 90 i 100 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

7.PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zambon S.p.A.

Via Lillo del Duca 10 20091 Bresso (MI) – Włochy tel.: +39 02 665241

faks: +39 02 66501492

e-mail: info.zambonspa@zambongroup.com

8.NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Xadago tabletki powlekane 50 mg

EU/1/14/984/001

EU/1/14/984/002

EU/1/14/984/003

EU/1/14/984/004

EU/1/14/984/005

Xadago tabletki powlekane 100 mg

EU/1/14/984/006

EU/1/14/984/007

EU/1/14/984/008

EU/1/14/984/009

EU/1/14/984/010

9.DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24 lutego 2015

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę