Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Yentreve (duloxetine hydrochloride) – Charakterystyka produktu leczniczego - N06AX21

Updated on site: 11-Oct-2017

Nazwa lekarstwaYentreve
Kod ATCN06AX21
Substancjaduloxetine hydrochloride
ProducentEli Lilly Nederland B.V.

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

YENTREVE 40 mg kapsułki dojelitowe twarde

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH

Jedna kapsułka zawiera 40 mg duloksetyny (w postaci chlorowodorku).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda kapsułka może zawierać do 74 mg sacharozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka dojelitowa twarda

Nieprzezroczysty, pomarańczowy, cylindryczny korpus z nadrukiem „40 mg” i nieprzezroczyste, niebieskie, cylindryczne wieczko z nadrukiem „9545”.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

YENTREVE przeznaczony jest do leczenia kobiet z umiarkowanym lub ciężkim wysiłkowym nietrzymaniem moczu (WNM).

Produkt leczniczy YENTREVE jest wskazany do stosowania u dorosłych.

Dodatkowe informacje, patrz punkt 5.1.

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego YENTREVE wynosi 40 mg dwa razy na dobę, przyjmowana niezależnie od posiłków. Po 2-4 tygodniach leczenia pacjentki powinny być poddane powtórnemu badaniu w celu ustalenia skuteczności i tolerancji produktu leczniczego. U niektórych pacjentek korzystne może się okazać rozpoczęcie leczenia od dawki 20 mg dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, a dopiero potem zwiększenie dawki do dawki zalecanej 40 mg dwa razy na dobę. Po zwiększeniu dawki ryzyko wystąpienia nudności i zawrotów głowy może się zmniejszyć, choć nie całkowicie.

Dostępne są także kapsułki 20 mg. Jakkolwiek dane dotyczące skuteczności produktu leczniczego YENTREVE w dawce 20 mg dwa razy na dobę są ograniczone.

W kontrolowanych placebo badaniach skuteczność produktu leczniczego YENTREVE nie była badana w okresie dłuższym niż 3 miesiące. Regularnie należy ponawiać kontrolę korzyści leczenia.

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego YENTREVE oraz programu ćwiczeń mięśni dna miednicy (ang. Pelvic Floor Muscle Training - PFMT) może być bardziej skuteczne niż jakakolwiek z tych terapii stosowana osobno. Zalecane jest rozważenie jednoczesnego stosowania ćwiczeń mięśni dna miednicy.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie wolno stosować produktu YENTREVE u kobiet z chorobami wątroby powodującymi niewydolność wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u pacjentek z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 80 ml/min). Nie należy stosować produktu

YENTREVE u pacjentek z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min; patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność duloksetyny w leczeniu wysiłkowego nietrzymania moczu nie były badane. Nie ma dostępnych danych.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy u osób w podeszłym wieku.

Przerwanie leczenia

Należy unikać nagłego przerwania stosowania produktu leczniczego. W przypadku zakończenia leczenia produktem leczniczym YENTREVE należy stopniowo zmniejszać dawkę produktu leczniczego w ciągu przynajmniej 1 do 2 tygodni w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów odstawiennych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeżeli w wyniku zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia wystąpią objawy nie do zniesienia dla pacjenta, można rozważyć wznowienie leczenia z użyciem wcześniej stosowanej dawki. Następnie lekarz może zalecić dalsze, stopniowe zmniejszanie dawki, ale w wolniejszym tempie.

Sposób podawania

Produkt do stosowania doustnego.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1.

Choroba wątroby powodująca zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

YENTREVE nie należy stosować jednocześnie z nieselektywnymi, nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) (patrz punkt 4.5).

Nie należy stosować produktu leczniczego YENTREVE jednocześnie z inhibitorami CYP1A2, takimi jak fluwoksamina, cyprofloksacyna i enoksacyna, ponieważ jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych powoduje zwiększenie stężenia duloksetyny w osoczu (patrz punkt 4.5).

Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkt 4.4).

Przeciwwskazane jest rozpoczynanie leczenia produktem leczniczym YENTREVE u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia przełomu nadciśnieniowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Epizody manii i napady padaczkowe

Produkt leczniczy YENTREVE należy stosować ostrożnie u pacjentek z epizodami manii w wywiadzie lub z rozpoznaniem choroby afektywnej dwubiegunowej i (lub) napadów padaczkowych.

Zespół serotoninowy

Tak jak w przypadku innych leków serotoninergicznych, zespół serotoninowy, który jest stanem potencjalnie zagrażającym życiu, może wystąpić podczas stosowania duloksetyny, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków serotoninergicznych (w tym selektywnych

inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI), trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych lub tryptanów), leków zaburzających metabolizm serotoniny, takich jak inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), leków przeciwpsychotycznych lub innych antagonistów dopaminy, które mogą wpływać na neuroprzekaźnictwo serotoninergiczne (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Objawami zespołu serotoninowego mogą być: zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy, śpiączka), niestabilność układu autonomicznego (np. tachykardia, zmienne ciśnienie krwi, hipertermia), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. hiperrefleksja, zaburzenia koordynacji) i (lub) objawy żołądkowo-jelitowe (np. nudności, wymioty, biegunka).

Jeśli jednoczesne stosowanie duloksetyny i innych leków serotoninergicznych, które mogą wpływać na neuroprzekaźnictwo serotoninergiczne i (lub) dopaminergiczne, jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważną obserwację pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia i w przypadku zwiększania dawki.

Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)

Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego YENTREVE z produktami leczniczymi ziołowymi zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą częściej występować działania niepożądane.

Rozszerzenie źrenic (mydriaza)

Zgłaszano przypadki rozszerzenia źrenic w związku ze stosowaniem duloksetyny. Należy zachować ostrożność zalecając duloksetynę pacjentkom ze zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub zagrożonych ostrą jaskrą z wąskim kątem.

Ciśnienie tętnicze krwi i częstość akcji serca

U niektórych pacjentek stosowanie duloksetyny powodowało zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi i klinicznie istotne nadciśnienie tętnicze. Może być to spowodowane noradrenergicznym wpływem duloksetyny. Zgłaszano przypadki przełomu nadciśnieniowego podczas stosowania duloksetyny, zwłaszcza u pacjentek, u których występowało nadciśnienie przed rozpoczęciem leczenia. Dlatego u pacjentek ze stwierdzonym nadciśnieniem i (lub) innymi chorobami serca zaleca się kontrolowanie ciśnienia tętniczego, zwłaszcza w pierwszym miesiącu leczenia. Duloksetynę należy stosować ostrożnie u pacjentów, których stan może się pogorszyć w następstwie zwiększenia częstości akcji serca lub wzrostu ciśnienia tętniczego krwi. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania duloksetyny i produktów leczniczych, które mogą powodować zaburzenia metabolizmu (patrz punkt 4.5). U pacjentów, u których utrzymuje się wysokie ciśnienie tętnicze krwi podczas stosowania duloksetyny, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub stopniowe odstawienie produktu leczniczego (patrz punkt 4.8). U pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym krwi nie należy rozpoczynać leczenia duloksetyną (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentek z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, poddawanych hemodializie (klirens kreatyniny <30 ml/min) występowało zwiększone stężenie duloksetyny w osoczu. Pacjentki z ciężkim zaburzeniem czynności nerek - patrz punkt 4.3. Informacje dotyczące pacjentek z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek podano w punkcie 4.2.

Krwotok

Istnieją zgłoszenia o występowaniu objawów zaburzeń krzepnięcia, takich jak wybroczyny, plamica i krwawienie z przewodu pokarmowego u pacjentek przyjmujących selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) i inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. serotonin/noradrenaline reuptake inhibitors, SNRI), w tym duloksetynę. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentek przyjmujących leki przeciwzakrzepowe i (lub) leki wpływające na czynność płytek krwi (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne lub kwas acetylosalicylowy) oraz u pacjentek ze stwierdzoną skłonnością do krwawień.

Przerwanie leczenia:

Objawy odstawienne po zakończeniu leczenia występują często, zwłaszcza w przypadku nagłego przerwania leczenia (patrz punkt 4.8). Podczas badań klinicznych objawy niepożądane po nagłym przerwaniu leczenia wystąpiły u około 45% pacjentów leczonych produktem leczniczym YENTREVE i u 23% pacjentów otrzymujących placebo.

Ryzyko wystąpienia objawów odstawiennych w przypadku stosowania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) oraz inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. serotonin/noradrenaline reuptake inhibitors,

SNRI) może zależeć od kilku czynników, w tym od czasu leczenia i stosowanej dawki produktu leczniczego, a także od tempa zmniejszania dawki. Najczęściej zgłaszane objawy przedstawiono w punkcie 4.8. Zazwyczaj objawy te są łagodne lub umiarkowane, jednak u niektórych pacjentów mogą być ciężkie. Objawy występują zazwyczaj w ciągu pierwszych kilku dni po przerwaniu leczenia, jednak istnieją bardzo rzadkie zgłoszenia o wystąpieniu objawów u pacjentów, którzy nieumyślnie pominęli dawkę produktu leczniczego. Na ogół objawy te ustępują samoistnie, zwykle w ciągu 2 tygodni, chociaż u niektórych pacjentów mogą utrzymywać się dłużej (od 2 do 3 miesięcy lub dłużej).

Z tego powodu w przypadku przerwania leczenia zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki duloksetyny w okresie nie krótszym niż 2 tygodnie, w zależności od wymagań pacjenta (patrz punkt

4.2).

Hiponatremia

Podczas stosowania produktu YENTREVE zgłaszano występowanie hiponatremii, w tym przypadki ze zmniejszeniem stężenia sodu w surowicy poniżej 110 mmol/l. Hiponatremia może być spowodowana zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH). Większość tych przypadków wystąpiła u osób w podeszłym wieku, zwłaszcza u osób z zaburzoną równowagą płynów ustrojowych w wywiadzie lub ze współistniejącymi chorobami predysponującymi do zaburzeń równowagi płynów. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko hiponatremii, tj. u pacjentów w podeszłym wieku, z marskością wątroby, pacjentów odwodnionych lub przyjmujących leki moczopędne.

Depresja, myśli i zachowania samobójcze

Produkt leczniczy YENTREVE nie jest wskazany w leczeniu depresji, ale jego substancja czynna

(duloksetyna) występuje także jako lek przeciwdepresyjny. Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, prób samookaleczenia i samobójstw (zachowania samobójcze). Ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej poprawy klinicznej. Ponieważ poprawa może nie nastąpić podczas pierwszych kilku tygodni leczenia lub dłużej, należy uważnie kontrolować stan pacjentów do czasu uzyskania poprawy. Ogólne doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych może się zwiększyć we wczesnym etapie uzyskiwania poprawy. U pacjentów, u których stwierdzono zachowania samobójcze w wywiadach i u pacjentów, u których występowały myśli samobójcze o znacznym nasileniu przed rozpoczęciem leczenia, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych. Pacjenci z tej grupy powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia. Metanaliza badań klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych w leczeniu zaburzeń psychicznych wykazała istnienie zwiększonego ryzyka zachowań samobójczych u osób w wieku poniżej 25 lat przyjmujących leki przeciwdepresyjne w porównaniu z osobami otrzymującymi placebo.

Zanotowano przypadki myśli i zachowań samobójczych w trakcie leczenia duloksetyną lub wkrótce po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.8). Lekarze powinni zachęcać pacjentów do zgłaszania w każdej chwili przypadków wystąpienia u nich niepokojących myśli czy uczuć lub objawów depresji. Jeżeli w trakcie stosowania produktu leczniczego YENTREVE, u pacjentki wystąpi pobudzenie lub objawy depresji, należy zapewnić poradę lekarza specjalisty, ponieważ depresja jest poważnym stanem chorobowym. Jeżeli zostanie podjęta decyzja o rozpoczęciu stosowania leków przeciwdepresyjnych, zalecane jest stopniowe odstawienie produktu leczniczego YENTREVE (patrz punkt 4.2).

Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat

Produktu leczniczego YENTREVE nie należy stosować w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. W badaniach klinicznych zachowania samobójcze (próby samobójcze i myśli samobójcze), wrogość (przeważnie agresja, zachowania buntownicze i przejawy gniewu) były częściej obserwowane u dzieci i młodzieży stosującej leki przeciwdepresyjne niż w grupie otrzymującej placebo. Jeżeli, ze względu na potrzebę kliniczną, zostanie podjęta decyzja o leczeniu, należy uważnie kontrolować czy u pacjenta nie występują objawy zachowań samobójczych. Ponadto, brak jest długoterminowych danych o bezpieczeństwie stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży, dotyczących wzrostu, dojrzewania oraz rozwoju poznawczego i rozwoju zachowania.

Produkty lecznicze zawierające duloksetynę

Duloksetyna jest stosowana pod różnymi nazwami handlowymi w różnych wskazaniach (w leczeniu bólu w przebiegu neuropatii cukrzycowej, leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych i wysiłkowego nietrzymania moczu). Należy unikać jednoczesnego stosowania więcej niż jednego z tych produktów.

Zapalenie wątroby lub zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Podczas stosowania duloksetyny obserwowano uszkodzenia wątroby, w tym znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (> 10-krotnie przekraczające górną granicę normy), zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Większość z tych zdarzeń wystąpiła w pierwszych miesiącach leczenia. Uszkodzenie wątroby występowało głównie na poziomie hepatocytów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania duloksetyny u pacjentek stosujących inne produkty lecznicze, które mogą powodować uszkodzenia wątroby.

Akatyzja, niepokój psychoruchowy

Stosowanie duloksetyny wiązało się z występowaniem akatyzji, charakteryzującej się uczuciem niepokoju subiektywnie odczuwanego jako nieprzyjemny lub przygnębiający oraz koniecznością poruszania się, często połączoną z niemożnością spokojnego usiedzenia lub ustania w miejscu.

Największe prawdopodobieństwo wystąpienia tego objawu zachodzi w okresie pierwszych kilku tygodni leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły takie objawy, zwiększanie dawki może być szkodliwe.

Sacharoza

Twarde kapsułki dojelitowe YENTREVE zawierają sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO): Ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego, nie należy stosować duloksetyny jednocześnie z nieselektywnymi, nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO), lub w okresie przynajmniej 14 dni po odstawieniu IMAO. Ze względu na okres półtrwania duloksetyny, powinno upłynąć przynajmniej 5 dni od odstawienia produktu leczniczego YENTREVE przed rozpoczęciem stosowania IMAO (patrz punkt 4.3).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu YENTREVE i selektywnych, odwracalnych inhibitorów monoaminooksydazy (IMAO), takich jak moklobemid (patrz punkt 4.4). Antybiotyk linezolid jest odwracalnym, nieselektywnym IMAO i nie należy go stosować u pacjentów leczonych produktem YENTREVE (patrz punkt 4.4).

Inhibitory CYP1A2: Ponieważ duloksetyna jest metabolizowana przez CYP1A2, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego YENTREVE i silnych inhibitorów CYP1A2 może spowodować zwiększenie stężenia duloksetyny. Fluwoksamina (w dawce 100 mg raz na dobę), silny inhibitor CYP1A2, zmniejszała pozorny klirens osoczowy duloksetyny o około 77% i zwiększała pole pod krzywą AUC0-t sześciokrotnie. Z tego powodu nie należy podawać produktu leczniczego YENTREVE jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP1A2, takimi jak fluwoksamina (patrz punkt 4.3).

Produkty lecznicze działające na ośrodkowy układ nerwowy (OUN): Zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania YENTREVE z innymi produktami leczniczymi lub substancjami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy, np. z alkoholem i lekami uspokajającymi

(benzodiazepiny, opioidowe leki przeciwbólowe, leki przeciwpsychotyczne, fenobarbital, leki przeciwhistaminowe o działaniu uspokajającym).

Substancje działające na receptory serotoninergiczne: W rzadkich przypadkach zgłaszano zespół serotoninowy u pacjentek stosujących jednocześnie selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub noradrenaliny (SNRI) i leki serotoninergiczne. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego YENTREVE i leków serotoninergicznych takich jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu noradrenaliny, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych,, np. klomipraminy i amitryptyliny, IMAO, takich jak moklobemid lub linezolid, produktów leczniczych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) lub tryptanów, tramadolu, petydyny i tryptofanu (patrz punkt 4.4).

Wpływ duloksetyny na inne produkty lecznicze:

Leki metabolizowane przez CYP1A2: Jednoczesne stosowanie duloksetyny (60 mg dwa razy na dobę) nie wpływało znacząco na farmakokinetykę teofiliny, substratu enzymu CYP1A2.

Leki metabolizowane przez CYP2D6: Duloksetyna jest umiarkowanym inhibitorem CYP2D6. Po podaniu duloksetyny w dawce 60 mg dwa razy na dobę i pojedynczej dawki dezypraminy, substratu CYP2D6, pole pod krzywą AUC dezypraminy zwiększyło się trzykrotnie. Jednoczesne podawanie duloksetyny (40 mg dwa razy na dobę) zwiększa całkowite pole pod krzywą AUC tolterodyny (podawanej w dawce 2 mg dwa razy na dobę) w stanie równowagi o 71%, lecz nie wpływa na farmakokinetykę jej aktywnego metabolitu 5-hydroksylowego. Nie jest zalecane dostosowanie dawki.

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania duloksetyny z lekami metabolizowanymi głównie przez CYP2D6 (rysperydon, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, takie jak nortryptylina, amitryptylina i imipramina), w szczególności gdy mają wąski wskaźnik terapeutyczny (np. flekainid, propafenon i metoprolol).

Doustne środki antykoncepcyjne i inne leki steroidowe: Wyniki badań in vitro wskazują, że duloksetyna nie indukuje katalitycznego działania CYP3A. Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji in vivo.

Przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe produkty lecznicze: Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania duloksetyny i doustnych leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia wynikającego z interakcji farmakodynamicznej. Ponadto, zgłaszano zwiększenie wartości współczynnika INR (ang.

International Normalized Ratio) w przypadku jednoczesnego stosowania u pacjentów duloksetyny i warfaryny. Natomiast skojarzone stosowanie duloksetyny i warfaryny w ustalonych warunkach, u zdrowych ochotników, podczas klinicznego badania farmakologicznego nie powodowało klinicznie istotnej zmiany współczynnika INR w stosunku do wartości początkowej, oraz w farmakokinetyce R- lub S-warfaryny.

Wpływ innych produktów leczniczych na duloksetynę:

Leki zobojętniające sok żołądkowy i antagoniści receptora histaminowego H2: Jednoczesne podawanie produktu leczniczego YENTREVE i leków zobojętniających sok żołądkowy zawierających glin i magnez lub produktu leczniczego YENTREVE i famotydyny nie wpływało w istotny sposób na szybkość i stopień wchłaniania duloksetyny po doustnym podaniu dawki 40 mg.

Substancje zwiększające aktywność CYP1A2: Analizy farmakokinetyczne wykazały, że u osób palących stężenie duloksetyny w osoczu jest prawie o 50% mniejsze niż u osób niepalących.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność

Stosowanie duloksetyny nie miało wpływu na płodność u mężczyzn, natomiast u kobiet skutki były widoczne tylko w przypadku stosowania dawek, które powodowały toksyczność u matek.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania duloksetyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję w przypadku, gdy poziom narażenia układowego (pole pod krzywą AUC) duloksetyny był mniejszy niż maksymalna ekspozycja kliniczna (patrz punkt 5.3).

Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. SSRI) w ciąży, szczególnie w ciąży zaawansowanej, może zwiększać ryzyko wystąpienia przetrwałego nadciśnienia płucnego noworodków (ang. persistent pulmonary hypertension in the newborn, PPHN). Chociaż brak badań oceniających związek PPHN ze stosowaniem inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRI), nie można wykluczyć ryzyka jego wystąpienia podczas przyjmowania duloksetyny, biorąc pod uwagę związany z tym mechanizm działania (zahamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny).

Tak jak w przypadku innych leków działających na receptory serotoninergiczne, u noworodków, których matki przyjmowały duloksetynę w okresie przedporodowym, mogą wystąpić objawy odstawienne. Objawy odstawienne duloksetyny mogą obejmować hipotonię, drżenie, drżączkę, trudności w karmieniu, zaburzenia oddechowe i drgawki. Większość przypadków obserwowano w chwili urodzenia lub w ciągu kilku dni po urodzeniu.

YENTREVE można stosować u kobiet w ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. Kobietom należy zalecić, aby poinformowały lekarza, jeżeli

w trakcie leczenia zajdą w ciążę bądź zamierzają zajść w ciążę.

Karmienie piersią

W badaniu obejmującym 6 pacjentek, które podczas laktacji nie karmiły dzieci piersią, stwierdzono, że duloksetyna bardzo słabo przenika do mleka kobiecego. Szacowana dawka dobowa w miligramach w przeliczeniu na kilogram masy ciała dla niemowląt wynosi około 0,14% dawki stosowanej u matki

(patrz punkt 5.2). Produkt leczniczy YENTREVE jest przeciwwskazany do stosowania podczas karmienia piersią, ponieważ nie jest określone bezpieczeństwo stosowania duloksetyny u niemowląt.

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Podczas stosowania produktu YENTREVE może wystąpić sedacja i zawroty głowy. Należy poinformować pacjentów, aby unikali potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów mechanicznych czy obsługiwanie urządzeń mechanicznych w ruchu, w przypadku wystąpienia sedacji lub zawrotów głowy.

4.8Działania niepożądane

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi u pacjentek leczonych produktem leczniczym YENTREVE podczas badań klinicznych dotyczących wysiłkowego nietrzymania moczu i innych zaburzeń dolnego odcinka dróg moczowych były nudności, suchość w jamie ustnej, zmęczenie i zaparcie. Analiza danych z czterech 12-tygodniowych badań klinicznych kontrolowanych placebo

z udziałem pacjentek z wysiłkowym nietrzymaniem moczu (958 pacjentek otrzymywało duloksetynę, 955 pacjentek otrzymywało placebo), wykazała, że zgłaszane zdarzenia niepożądane zwykle

pojawiały się w pierwszym tygodniu leczenia. Jednak większość najczęściej zgłaszanych zdarzeń niepożądanych miała łagodne lub umiarkowane nasilenie i przemijała w ciągu 30 dni (np. nudności).

b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W Tabeli 1 przedstawiono objawy niepożądane ze zgłoszeń spontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo.

Tabela 1: Objawy niepożądane

Ocena częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często

(≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Bardzo często

Często

Niezbyt często

Rzadko

Bardzo

 

 

 

 

rzadko

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

 

 

 

 

 

Zapalenie krtani

 

 

Zaburzenia układu immunologicznego

 

 

 

 

 

Zespół

Reakcja anafilaktyczna

 

 

 

nadwrażliwości

 

 

Zaburzenia endokrynologiczne

 

 

 

 

 

Niedoczynność

 

 

 

 

tarczycy

 

 

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

 

 

 

 

Zmniejszenie

Odwodnienie

Hiperglikemia

 

 

łaknienia

 

(zgłaszana głównie u

 

 

 

 

pacjentów chorych na

 

 

 

 

cukrzycę)

 

 

 

 

Hiponatremia

 

 

 

 

Zespół

 

 

 

 

nieprawidłowego

 

 

 

 

wydzielania hormonu

 

 

 

 

antydiuretycznego

 

 

 

 

(SIADH)6

 

Zaburzenia psychiczne

 

 

 

 

Bezsenność

Bruksizm

Samobójcze

 

 

Pobudzenie

Dezorientacja

zachowania5,6

 

 

Zmniejszenie

Apatia

Samobójcze myśli5,7

 

 

libido

Zaburzenia orgazmu

Stan pobudzenia

 

 

Lęk

Niezwykłe sny

maniakalnego6

 

 

Zaburzenia snu

 

Omamy

 

 

 

 

Agresja i gniew4,6

 

Zaburzenia układu nerwowego

 

 

 

 

Ból głowy

Nerwowość

Zespół serotoninowy6

 

 

Zawroty głowy

Zaburzenia uwagi

Drgawki1,6

 

 

Letarg

Zaburzenia smaku

Drgawki kloniczne

 

 

Senność

Pogorszenie jakości

mięśni

 

 

Drżenie

snu

Akatyzja6

 

 

Parestezja

 

Niepokój

 

 

 

 

psychoruchowy6

 

 

 

 

Objawy

 

 

 

 

pozapiramidowe6

 

 

 

 

Dyskineza

 

 

 

 

Zespół niespokojnych

 

 

 

 

nóg

 

Zaburzenia oka

 

Niewyraźne

Rozszerzenie

 

Jaskra

 

 

widzenie

źrenicy

 

 

 

 

 

Zaburzenia widzenia

 

 

 

 

 

Suchość oka

 

 

 

Zaburzenia ucha i błędnika

 

 

 

 

 

Zawroty głowy

Szumy w uszach1

 

 

 

 

spowodowane

Ból ucha

 

 

 

 

zaburzeniami

 

 

 

 

 

błędnika

 

 

 

 

Zaburzenia serca

 

 

 

 

 

 

 

Kołatanie serca

 

Arytmia

 

 

 

Tachykardia

 

nadkomorowa,

 

 

 

 

 

głównie migotanie

 

 

 

 

 

przedsionków6

 

Zaburzenia naczyniowe

 

 

 

 

 

Nadciśnienie

Omdlenia2

 

Przełom

 

 

tętnicze3,7

Zwiększenie

 

nadciśnieniowy3

 

 

Nagłe

ciśnienia tętniczego

 

Niedociśnienie

 

 

zaczerwienie-nie

krwi3

 

ortostatyczne2

 

 

twarzy

 

 

Uczucie zimna

 

 

 

 

 

w kończynach

 

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

 

 

 

 

Ziewanie

 

Ucisk w gardle

 

 

 

 

 

Krwawienie z nosa

 

Zaburzenia żołądka i jelit

 

 

 

 

Nudności

Biegunka

Krwotok z przewodu

 

Obecność świeżej krwi

 

Suchość w jamie

Ból brzucha

pokarmowego7

 

w kale

 

ustnej

Wymioty

Zapalenie żołądka i

 

Mikroskopowe

 

Zaparcie

Niestrawność

jelit

 

zapalenie jelita

 

 

 

Zapalenie błony

 

grubego9

 

 

 

śluzowej jamy ustnej

 

 

 

 

 

Odbijanie się ze

 

 

 

 

 

zwracaniem treści

 

 

 

 

 

żołądkowej lub gazu

 

 

 

 

 

Zapalenie błony

 

 

 

 

 

śluzowej żołądka

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

 

 

 

 

połykania

 

 

 

 

 

Wzdęcia

 

 

 

 

 

Nieprzyjemny

 

 

 

 

 

oddech

 

 

 

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

 

 

 

 

 

 

Zapalenie wątroby3

 

Niewydolność

 

 

 

Zwiększenie

 

wątroby6

 

 

 

aktywności

 

Żółtaczka6

 

 

 

enzymów

 

 

 

 

 

wątrobowych

 

 

 

 

 

(AlAT, AspAT,

 

 

 

 

 

fosfataza alkaliczna)

 

 

 

 

 

Ostre uszkodzenie

 

 

 

 

 

wątroby

 

 

 

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

 

 

 

 

Zwiększona

Wysypka

 

Zespół Stevensa-

Zapalenie

 

potliwość

Nocne pocenie

 

Johnsona6

naczyń

 

 

Pokrzywka

 

Obrzęk

skóry

 

 

Kontaktowe

naczynioruchowy6

 

 

 

zapalenie skóry

Wrażliwość na światło

 

 

 

Zimne poty

 

 

 

 

Zwiększona

 

 

 

 

tendencja do

 

 

 

 

powstawania

 

 

 

 

siniaków

 

 

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

 

 

 

 

Ból mięśniowo-

Drganie mięśni

 

 

 

szkieletowy

 

 

 

 

Sztywność mięśni

 

 

 

 

Kurcze mięśni

 

 

 

 

Szczękościsk

 

 

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

 

 

 

 

 

Uczucie parcia na

Zatrzymanie moczu6

 

 

 

pęcherz

Nadmierne

 

 

 

Bolesne lub

wydzielanie moczu

 

 

 

utrudnione

Zmniejszenie diurezy

 

 

 

oddawanie moczu

 

 

 

 

Oddawanie moczu w

 

 

 

 

nocy

 

 

 

 

Częstomocz

 

 

 

 

Nieprawidłowy

 

 

 

 

zapach moczu

 

 

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

 

 

 

 

 

Krwotok w obrębie

Zaburzenia

 

 

 

dróg rodnych

menstruacyjne

 

 

 

Objawy menopauzy

Mlekotok

 

 

 

 

Hiperprolaktynemia

 

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

 

 

Zmęczenie

Osłabienie

Ból w klatce

Zaburzenia chodu

 

 

Dreszcze

piersiowej7

 

 

 

 

Upadki8

 

 

 

 

Złe samopoczucie

 

 

 

 

Uczucie zimna

 

 

 

 

Pragnienie

 

 

 

 

Zmęczenie

 

 

 

 

Uczucie gorąca

 

 

Badania diagnostyczne

 

 

 

 

 

Zmniejszenie masy

Zwiększenie stężenia

 

 

 

ciała

potasu we krwi

 

 

 

Zwiększenie masy

 

 

 

 

ciała

 

 

 

 

Zwiększenie

 

 

 

 

stężenia cholesterolu

 

 

 

 

we krwi

 

 

 

 

Zwiększenie

 

 

 

 

aktywności

 

 

 

 

fosfokinazy

 

 

 

 

kreatynowej we krwi

 

 

1Drgawki i szumy w uszach zgłaszano także po zakończeniu leczenia.

2Niedociśnienie ortostatyczne oraz omdlenia zgłaszane były szczególnie w początkowym okresie leczenia.

3patrz punkt 4.4.

4Przypadki agresji i przejawów gniewu zgłaszane były szczególnie w początkowym okresie leczenia lub po zakończeniu leczenia.

5Przypadki myśli i zachowań samobójczych zgłaszane były podczas terapii duloksetyną lub wkrótce po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.4).

6Częstość występowania działań niepożądanych, których nie obserwowano podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo, oszacowana na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu.

7Różnica nieistotna statystycznie w porównaniu z placebo.

8Upadki były częstsze u osób w podeszłym wieku (≥65 lat).

9 Szacunkowa częstość na podstawie danych z wszystkich badań klinicznych.

c. Opis wybranych działań niepożądanych

Przerwanie stosowania duloksetyny (zwłaszcza nagłe) często powoduje wystąpienie objawów odstawiennych. Do najczęściej zgłaszanych objawów należą: zawroty głowy, zaburzenia czucia

(w tym parestezja lub wrażenie porażenia prądem, szczególnie w obrębie głowy), zaburzenia snu (w tym bezsenność i nasilone marzenia senne), zmęczenie, senność, pobudzenie lub niepokój, nudności i (lub) wymioty, drżenie oraz bóle głowy, bóle mięśni, drażliwość, biegunka, nadmierna potliwość i zawroty głowy spowodowane zaburzeniami błędnika.

Zazwyczaj, w przypadku stosowania leków z grupy SSRI oraz SNRI, objawy są łagodne lub umiarkowane, przemijające, jednak u niektórych pacjentów mogą być one ciężkie i utrzymywać się przez dłuższy czas. Z tego powodu zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki produktu leczniczego kiedy kontynuacja leczenia nie jest już konieczna (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Skorygowany odstęp QT u pacjentów leczonych duloksetyną nie różnił się od obserwowanego

u pacjentów otrzymujących placebo. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w pomiarach QT, PR, QRS i QTcB u pacjentów leczonych duloksetyną i pacjentów otrzymujących placebo.

W trzech 12-tygodniowych badaniach klinicznych (faza ostra) duloksetyny stosowanej w leczeniu bólu związanego z neuropatią cukrzycową stwierdzono niewielki, lecz istotny statystycznie wzrost stężenia glukozy we krwi na czczo u pacjentów stosujących duloksetynę. Zarówno u pacjentów leczonych duloksetyną, jak i u pacjentów otrzymujących placebo, poziom HbA1c był stały. W fazie rozszerzenia tych badań trwającej do 52 tygodni stwierdzono zwiększenie poziomu HbA1c w grupie otrzymującej duloksetynę i w grupach leczonych standardowo, jednak średni wzrost wartości był

o 0,3% większy w grupie leczonej duloksetyną. Zaobserwowano także niewielkie zwiększenie stężenia glukozy na czczo oraz cholesterolu całkowitego u pacjentów leczonych duloksetyną. W grupie leczonej standardowo wyniki badań laboratoryjnych wykazały nieznacznie zmniejszenie tych parametrów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Zgłaszano przypadki przedawkowania samej duloksetyny lub duloksetyny przyjętej w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, gdy dawka duloksetyny wynosiła 5400 mg. Wystąpiło kilka przypadków śmiertelnych, głównie po przedawkowaniu kilku produktów leczniczych, lecz także po przyjęciu samej duloksetyny w dawce około 1000 mg. Objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania (samej duloksetyny lub przyjętej w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi) to: senność, śpiączka, zespół serotoninowy, drgawki, wymioty i tachykardia.

Nie jest znane swoiste antidotum na duloksetynę, lecz jeśli wystąpi zespół serotoninowy można rozważyć wdrożenie specyficznego leczenia (na przykład podanie cyproheptadyny i (lub) kontrola temperatury ciała). Należy zapewnić drożność dróg oddechowych. Zaleca się monitorowanie czynności serca i parametrów życiowych oraz podjęcie stosownego postępowania objawowego

i wspomagającego. Płukanie żołądka może być wskazane, o ile będzie wykonane niedługo po przyjęciu produktu leczniczego lub u pacjentów z objawami. Podanie węgla aktywowanego może być pomocne w celu ograniczania wchłaniania. Duloksetyna posiada dużą objętość dystrybucji, dlatego jest mało prawdopodobne, że wymuszona diureza, hemoperfuzja i transfuzja wymienna będą korzystne.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwdepresyjne. Kod ATC: N06AX21

Mechanizm działania

Duloksetyna jest inhibitorem zwrotnego wychwytu serotoniny (5-HT) i noradrenaliny (NA). Słabo hamuje zwrotny wychwyt dopaminy, nie wykazując istotnego powinowactwa do receptorów histaminergicznych, dopaminergicznych, cholinergicznych i adrenergicznych.

Rezultat działania farmakodynamicznego

W badaniach na zwierzętach wykazano, że zwiększenie stężenia 5-HT i NA w odcinku krzyżowym rdzenia kręgowego prowadzi do zwiększenia napięcia cewki moczowej przez nasilenie stymulacji mięśnia poprzecznie prążkowanego cewki moczowej przez nerw sromowy, tylko podczas fazy gromadzenia moczu. Uważa się, że analogiczny mechanizm u kobiet powoduje silniejsze zamknięcie cewki moczowej podczas gromadzenia moczu w czasie wysiłku fizycznego, co mogłoby wyjaśniać skuteczność stosowania duloksetyny w leczeniu kobiet z WNM.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność duloksetyny w dawce 40 mg podawanej dwa razy na dobę w leczeniu WNM analizowano w czterech kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem podwójnie ślepej próby z randomizacją 1 913 kobiet (w wieku 22-83 lat) z WNM. Do grupy przyjmującej duloksetynę zrandomizowano 958, a do grupy przyjmującej placebo 955 pacjentek. Pierwotnymi parametrami

w ocenie skuteczności były częstość epizodów nietrzymania moczu (ang. Incontinence Episode Frequency - IEF) określona na podstawie zapisów w dzienniczkach oraz wynik kwestionariusza jakości życia związanej z nietrzymaniem moczu (ang. Incontinence Quality of Life I-QOL).

Częstość epizodów nietrzymania moczu: We wszystkich czterech badaniach w grupie otrzymującej duloksetynę średnie zmniejszenie częstości epizodów nietrzymania moczu (IEF) wynosiło 50% lub więcej w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, gdzie średnie zmiany wynosiły 33%. Różnice były obserwowane podczas wszystkich wizyt kontrolnych: po 4 tygodniach (duloksetyna 54% i placebo 22%), po 8 tygodniach (52% i 29%) i 12 tygodniach (52% i 33%).

W dodatkowym badaniu obejmującym tylko pacjentki z ciężkim wysiłkowym nietrzymaniem moczu, odpowiedź na leczenie osiągano w ciągu 2 tygodni.

W badaniach kontrolowanych placebo skuteczność produktu leczniczego YENTREVE nie była badana w okresie dłuższym niż 3 miesiące. U kobiet z łagodnym WNM (określanych w czasie randomizowanych badań jako kobiety, u których występuje mniej niż 14 epizodów nietrzymania moczu w ciągu tygodnia) nie wykazano klinicznych korzyści stosowania produktu leczniczego YENTREVE w porównaniu z placebo. U tych kobiet, stosowanie produktu leczniczego YENTREVE może nie przynieść korzyści w porównaniu z konwencjonalnym postępowaniem zachowawczym.

Jakość życia: Wyniki kwestionariusza jakości życia I-QOL uległy znacznej poprawie w grupie pacjentek otrzymujących duloksetynę w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (odpowiednio poprawa wyniku o 9,2 w grupie otrzymującej duloksetynę i 5,9 w grupie placebo, p<0,001). Stosując skalę całkowitej poprawy (PGI), istotnie większa liczba kobiet przyjmujących duloksetynę

w porównaniu z kobietami przyjmującymi placebo, stwierdziła poprawę objawów wysiłkowego nietrzymania moczu (odpowiednio 64,6% i 50,1%, p<0,001).

YENTREVE a uprzednie leczenie operacyjne nietrzymania moczu: Istnieją ograniczone dane sugerujące, że u pacjentek, które wcześniej przeszły leczenie operacyjne nietrzymania moczu, korzyści kliniczne wynikające ze stosowania produktu leczniczego YENTREVE nie są zmniejszone.

YENTREVE a ćwiczenia mięśni dna miednicy (ang. Pelvic Floor Muscle Training - PFMT):

W 12-tygodniowym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem ślepej próby, produkt leczniczy YENTREVE powodował większe zmniejszenie częstości występowania epizodów nietrzymania moczu (IEF) niż placebo lub PFMT. Leczenie skojarzone (duloksetyna + PFMT) powodowało większą poprawę zarówno pod względem użycia wkładek jak i parametrów jakości życia zależnych od choroby niż stosowanie tylko produktu leczniczego YENTREVE lub tylko PFMT.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Yentreve we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu wysiłkowego nietrzymania moczu. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Duloksetyna jest podawana w postaci pojedynczego enancjomeru. Duloksetyna jest w znacznym stopniu metabolizowana przez enzymy utleniające (CYP1A2 i polimorficzny CYP2D6), a następnie sprzęgana. Farmakokinetyka duloksetyny wskazuje na znaczną zmienność osobniczą (ogólnie 50- 60%), częściowo ze względu na płeć, wiek, palenie tytoniu i aktywność enzymu CYP2D6.

Wchłanianie: Duloksetyna dobrze wchłania się po podaniu doustnym, a Cmax osiągane jest w ciągu 6 godzin po przyjęciu dawki. Całkowita dostępność biologiczna duloksetyny po podaniu doustnym wynosi od 32% do 80% (średnia 50%; N=8 osób). Pokarm wydłuża czas osiągnięcia stężenia maksymalnego z 6 do 10 godzin oraz nieznacznie zmniejsza stopień wchłaniania (o około 11%).

Dystrybucja: U ludzi duloksetyna wiąże się z białkami osocza w około 96%. Duloksetyna wiąże się zarówno z albuminą, jak i z alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Zaburzenie czynności nerek lub wątroby nie wpływa na wiązanie z białkami.

Biotransformacja: Duloksetyna jest w znacznym stopniu metabolizowana, zaś jej metabolity są wydalane głównie w moczu. Zarówno CYP2D6, jak i CYP1A2 katalizują powstawanie dwóch głównych metabolitów: koniugatu glukuronidu z 4-hydroksyduloksetyną i koniugatu siarczanu z 5-hydroksy-6-metoksyduloksetyną. Na podstawie badań in vitro uważa się, że metabolity duloksetyny obecne w krwioobiegu są farmakologicznie nieaktywne. Nie przeprowadzano

szczegółowych badań farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów, u których występuje mała aktywność enzymu CYP2D6. Ograniczone dane wskazują, że u tych pacjentów stężenie duloksetyny we krwi jest większe.

Eliminacja: Okres półtrwania duloksetyny wynosi od 8 do 17 godzin (średnio 12 godzin). Po podaniu dożylnym klirens osoczowy duloksetyny wynosi od 22 l/h do 46 l/h (średnia 36 l/h). Po podaniu doustnym pozorny klirens osoczowy duloksetyny wynosi od 33 do 261 l/h (średnia 101 l/h).

Szczególne populacje

Płeć: Stwierdzono różnice w farmakokinetyce produktu leczniczego u mężczyzn i kobiet (u kobiet pozorny klirens osoczowy jest około 50% mniejszy). Ze względu na nakładanie się zakresów klirensu u obu płci, zależne od płci różnice w farmakokinetyce produktu leczniczego nie uzasadniają w wystarczający sposób zalecania mniejszych dawek pacjentkom.

Wiek: Stwierdzono różnice w farmakokinetyce produktu leczniczego u kobiet młodych i starszych

(≥65 lat) (całkowite pole pod krzywą AUC większe o około 25%, a okres półtrwania jest dłuższy o około 25% u starszych kobiet), choć wielkość tych zmian nie jest wystarczająca, żeby uzasadniać dostosowanie dawki.

Zaburzenia czynności nerek: U pacjentek z krańcową niewydolnością nerek poddawanych dializie wartość Cmax i AUC duloksetyny były dwukrotnie większe niż u osób zdrowych. Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetki duloksetyny u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek.

Niewydolność wątroby: Choroba wątroby o umiarkowanym nasileniu (stopnia B w klasyfikacji Child-Pugh) miała wpływ na farmakokinetykę duloksetyny. W porównaniu z osobami zdrowymi, pozorny klirens osoczowy duloksetyny był o 79% mniejszy, pozorny okres półtrwania był 2,3 razy dłuższy, a wartość AUC była 3,7 razy większa u pacjentek z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Nie badano farmakokinetyki duloksetyny i jej metabolitów u pacjentów z łagodną lub ciężką niewydolnością wątroby.

Matki karmiące piersią: Dystrybucję duloksetyny w organizmie badano u 6 kobiet karmiących piersią będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Duloksetynę wykryto w mleku matki a stężenie

w stanie stacjonarnym stanowiło około jedną czwartą stężenia leku w osoczu krwi. Ilość duloksetyny w mleku matki wynosi około 7 µg/dobę w przypadku stosowania leku w dawce 40 mg dwa razy na dobę. Laktacja nie wpływa na farmakokinetykę duloksetyny.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Duloksetyna nie wykazała genotoksyczności w standardowym zestawie testów oraz działania rakotwórczego u szczurów. W badaniach rakotwórczości u szczurów, obserwowano w wątrobie wielojądrzaste komórki, którym nie towarzyszyły inne zmiany histopatologiczne. Nie jest znany mechanizm powstawania zmian ani ich znaczenie kliniczne. U samic myszy otrzymujących duloksetynę przez 2 lata częstość występowania gruczolaków i raków wątroby była zwiększona jedynie w przypadku podawania dużej dawki (144 mg/kg/dobę), lecz uważano to za skutek indukcji wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Znaczenie danych uzyskanych z badań na myszach dla człowieka nie jest znane. U samic szczurów otrzymujących duloksetynę przed oraz podczas kojarzenia się i wczesnej ciąży wystąpiło zmniejszenie spożycia pokarmu i masy ciała, zaburzenia cyklu rujowego, zmiejszenie wskaźnika żywych urodzeń i przeżycia potomstwa, i opóźnienie wzrostu potomstwa, w przypadku układowego narażenia odpowiadającego maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC). Podczas badań embriotoksyczności u królików, obserwowano większą częstość występowania malformacji w obrębie układu sercowo-naczyniowego i układu kostnego w przypadku układowego narażenia mniejszego niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC). W innym badaniu, w którym stosowano większą dawkę duloksetyny w postaci innej soli nie zaobserwowano żadnych wad rozwojowych. Podczas badań toksyczności w okresie przed- i poporodowym u szczura, duloksetyna wywoływała objawy niepożądane w zachowaniu potomstwa, w przypadku układowego narażenia mniejszego niż maksymalna ekspozycja kliniczna.

W badaniach przeprowadzonych na młodych szczurach obserwowano przemijające działania neurobehawioralne, jak również istotne zmniejszenie masy ciała oraz spożycia pokarmu, indukcję enzymów wątrobowych oraz wakuolizację wątrobowokomórkową po zastosowaniu dawki

45 mg/kg mc./dobę. Ogólny profil toksyczności duloksetyny u młodych szczurów był zbliżony do tego jaki występuje u dorosłych szczurów. Dawkę niepowodującą działań niepożądanych określono jako 20 mg/kg mc./dobę.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki:

Hypromeloza

Octano - bursztynian hypromelozy

Sacharoza

Granulki cukrowe

Talk

Tytanu dwutlenek(E171)

Trietylu cytrynian

Otoczka kapsułki:

Żelatyna

Sodu laurylosiarczan Tytanu dwutlenek (E171) Indygotyna (E132)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Żelaza tlenek żółty (E172)

Tusz czarny jadalny

Tusz:

Syntetyczny czarny tlenek żelaza (E172)

Glikol propylenowy

Szelak

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3Okres ważności

3 lata.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z polichlorku winylu (PVC), polietylenu (PE) i polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE), pokryte folią aluminiową.

Opakowania po 28, 56, 98, 140 i 196 (2 x 98) kapsułek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7.PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Holandia.

8.NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/04/280/002

EU/1/04/280/003

EU/1/04/280/004

EU/1/04/280/005

EU/1/04/280/006

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia: 11 sierpnia 2004

Data przedłużenia pozwolenia: 24 czerwca 2009

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

YENTREVE 20 mg kapsułki dojelitowe twarde.

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna kapsułka zawiera 20 mg duloksetyny (w postaci chlorowodorku).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda kapsułka może zawierać do 37 mg sacharozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka dojelitowa twarda.

Nieprzezroczysty, niebieski, cylindryczny korpus z nadrukiem „20 mg” i nieprzezroczyste, niebieskie, cylindryczne wieczko z nadrukiem „9544”.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

YENTREVE przeznaczony jest do leczenia kobiet z umiarkowanym lub ciężkim wysiłkowym nietrzymaniem moczu (WNM)

Produkt leczniczy YENTREVE jest wskazany do stosowania u dorosłych.

Dodatkowe informacje, patrz punkt 5.1.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego YENTREVE wynosi 40 mg dwa razy na dobę, przyjmowana niezależnie od posiłków. Po 2-4 tygodniach leczenia pacjentki powinny być poddane powtórnemu badaniu w celu ustalenia skuteczności i tolerancji produktu leczniczego. U niektórych pacjentek korzystne może się okazać rozpoczęcie leczenia od dawki 20 mg dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, a dopiero potem zwiększenie dawki do dawki zalecanej 40 mg dwa razy na dobę. Po zwiększeniu dawki ryzyko wystąpienia nudności i zawrotów głowy może się zmniejszyć, choć nie całkowicie.

Jakkolwiek dane dotyczące skuteczności produktu leczniczego YENTREVE w dawce 20 mg dwa razy na dobę są ograniczone.

W kontrolowanych placebo badaniach skuteczność produktu leczniczego YENTREVE nie była badana w okresie dłuższym niż 3 miesiące. Regularnie należy ponawiać kontrolę korzyści leczenia.

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego YENTREVE oraz programu ćwiczeń mięśni dna miednicy (ang. Pelvic Floor Muscle Training - PFMT) może być bardziej skuteczne niż jakakolwiek z tych terapii stosowana osobno. Zalecane jest rozważenie jednoczesnego stosowania ćwiczeń mięśni dna miednicy.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie wolno stosować produktu YENTREVE u kobiet z chorobami wątroby powodującymi niewydolność wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentek z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 80 ml/min). Nie należy stosować produktu YENTREVE u pacjentek z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min; patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność duloksetyny w leczeniu wysiłkowego nietrzymania moczu nie były badane. Nie ma dostępnych danych.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy u osób w podeszłym wieku.

Przerwanie leczenia

Należy unikać nagłego przerwania stosowania produktu leczniczego. W przypadku zakończenia leczenia produktem leczniczym YENTREVE należy stopniowo zmniejszać dawkę produktu leczniczego w ciągu przynajmniej 1 do 2 tygodni w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów odstawiennych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeżeli w wyniku zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia wystąpią objawy nie do zniesienia dla pacjenta, można rozważyć wznowienie leczenia z użyciem wcześniej stosowanej dawki. Następnie lekarz może zalecić dalsze, stopniowe zmniejszanie dawki, ale w wolniejszym tempie.

Sposób podawania

Produkt do stosowania doustnego.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Choroba wątroby powodująca zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

YENTREVE nie należy stosować jednocześnie z nieselektywnymi, nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) (patrz punkt 4.5).

Nie należy stosować produktu leczniczego YENTREVE jednocześnie z inhibitorami CYP1A2, takimi jak fluwoksamina, cyprofloksacyna i enoksacyna, ponieważ jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych powoduje zwiększenie stężenia duloksetyny w osoczu (patrz punkt 4.5).

Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkt 4.4).

Przeciwwskazane jest rozpoczynanie leczenia produktem leczniczym YENTREVE u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia przełomu nadciśnieniowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Epizody manii i napady padaczkowe

Produkt leczniczy YENTREVE należy stosować ostrożnie u pacjentek z epizodami manii w wywiadzie lub z rozpoznaniem choroby afektywnej dwubiegunowej i (lub) napadów padaczkowych.

Zespół serotoninowy

Tak jak w przypadku innych leków serotoninergicznych, zespół serotoninowy, który jest stanem potencjalnie zagrażającym życiu, może wystąpić podczas stosowania duloksetyny, zwłaszcza w

przypadku jednoczesnego stosowania innych leków serotoninergicznych (w tym selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI), trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych lub tryptanów), leków zaburzających metabolizm serotoniny, takich jak inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), leków przeciwpsychotycznych lub innych antagonistów dopaminy, które mogą wpływać na neuroprzekaźnictwo serotoninergiczne (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Objawami zespołu serotoninowego mogą być: zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy, śpiączka), niestabilność układu autonomicznego (np. tachykardia, zmienne ciśnienie krwi, hipertermia), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. hiperrefleksja, zaburzenia koordynacji) i (lub) objawy żołądkowo-jelitowe (np. nudności, wymioty, biegunka).

Jeśli jednoczesne stosowanie duloksetyny i innych leków serotoninergicznych, które mogą wpływać na neuroprzekaźnictwo serotoninergiczne i (lub) dopaminergiczne, jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważną obserwację pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia i w przypadku zwiększania dawki.

Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)

Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego YENTREVE z produktami leczniczymi ziołowymi zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą częściej występować działania niepożądane.

Rozszerzenie źrenic (mydriaza)

Zgłaszano przypadki rozszerzenia źrenic w związku ze stosowaniem duloksetyny. Należy zachować ostrożność zalecając duloksetynę pacjentkom ze zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub zagrożonych ostrą jaskrą z wąskim kątem.

Ciśnienie tętnicze krwi i częstość akcji serca

U niektórych pacjentek stosowanie duloksetyny powodowało zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi i klinicznie istotne nadciśnienie tętnicze. Może być to spowodowane noradrenergicznym wpływem duloksetyny. Zgłaszano przypadki przełomu nadciśnieniowego podczas stosowania duloksetyny, zwłaszcza u pacjentek, u których występowało nadciśnienie przed rozpoczęciem leczenia. Dlatego u pacjentek ze stwierdzonym nadciśnieniem i (lub) innymi chorobami serca zaleca się kontrolowanie ciśnienia tętniczego, zwłaszcza w pierwszym miesiącu leczenia. Duloksetynę należy stosować ostrożnie u pacjentów, których stan może się pogorszyć w następstwie zwiększenia częstości akcji

serca lub wzrostu ciśnienia tętniczego krwi. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania duloksetyny i produktów leczniczych, które mogą powodować zaburzenia metabolizmu (patrz punkt 4.5). U pacjentów, u których utrzymuje się wysokie ciśnienie tętnicze krwi podczas stosowania duloksetyny, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub stopniowe odstawienie produktu leczniczego (patrz punkt 4.8). U pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym krwi nie należy rozpoczynać leczenia duloksetyną (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentek z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, poddawanych hemodializie (klirens kreatyniny <30 ml/min) występowało zwiększone stężenie duloksetyny w osoczu. Pacjentki z ciężkim zaburzeniem czynności nerek - patrz punkt 4.3.Informacje dotyczące pacjentek z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek podano w punkcie 4.2.

Krwotok

Istnieją zgłoszenia o występowaniu objawów zaburzeń krzepnięcia, takich jak wybroczyny, plamica lub krwawienie z przewodu pokarmowego u pacjentek przyjmujących selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) i inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. serotonin/noradrenaline reuptake inhibitors, SNRI),w tym duloksetynę. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentek przyjmujących leki przeciw zakrzepowe i (lub) leki wpływające na czynność płytek krwi (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne lub kwas acetylosalicylowy) oraz u pacjentek ze stwierdzoną skłonnością do krwawień.

Przerwanie leczenia:

Objawy odstawienne po zakończeniu leczenia występują często, zwłaszcza w przypadku nagłego przerwania leczenia (patrz punkt 4.8). Podczas badań klinicznych objawy niepożądane po nagłym przerwaniu leczenia wystąpiły u około 45% pacjentów leczonych produktem leczniczym YENTREVE i u 23% pacjentów otrzymujących placebo.

Ryzyko wystąpienia objawów odstawiennych w przypadku stosowania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) oraz inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. serotonin/noradrenaline reuptake inhibitors,

SNRI) może zależeć od kilku czynników, w tym od czasu leczenia i stosowanej dawki produktu leczniczego, a także od tempa zmniejszania dawki. Najczęściej zgłaszane objawy przedstawiono w punkcie 4.8. Zazwyczaj objawy te są łagodne lub umiarkowane, jednak u niektórych pacjentów

mogą być ciężkie. Objawy występują zazwyczaj w ciągu pierwszych kilku dni po przerwaniu leczenia, jednak istnieją bardzo rzadkie zgłoszenia o wystąpieniu objawów u pacjentów, którzy nieumyślnie pominęli dawkę produktu leczniczego. Na ogół objawy te ustępują samoistnie, zwykle w ciągu 2 tygodni, chociaż u niektórych pacjentów mogą utrzymywać się dłużej (od 2 do 3 miesięcy lub dłużej).

Z tego powodu w przypadku przerwania leczenia zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki duloksetyny w okresie nie krótszym niż 2 tygodnie, w zależności od wymagań pacjenta (patrz punkt

4.2).

Hiponatremia

Podczas stosowania produktu YENTREVE zgłaszano występowanie hiponatremii, w tym przypadki ze zmniejszeniem stężenia sodu w surowicy poniżej 110 mmol/l. Hiponatremia może być spowodowana zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH). Większość tych przypadków wystąpiła u osób w podeszłym wieku, zwłaszcza u osób z zaburzoną równowagą płynów ustrojowych w wywiadzie lub ze współistniejącymi chorobami predysponującymi do zaburzeń równowagi płynów. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko hiponatremii, tj. u pacjentów w podeszłym wieku, z marskością wątroby, pacjentów odwodnionych lub przyjmujących leki moczopędne.

Depresja, myśli i zachowania samobójcze

Produkt leczniczy YENTREVE nie jest wskazany w leczeniu depresji, ale jego substancja czynna

(duloksetyna) występuje także jako lek przeciwdepresyjny. Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, prób samookaleczenia i samobójstw (zachowania samobójcze). Ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej poprawy klinicznej. Ponieważ poprawa może nie nastąpić podczas pierwszych kilku tygodni leczenia lub dłużej, należy uważnie kontrolować stan pacjentów do czasu uzyskania poprawy. Ogólne doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych może się zwiększyć we wczesnym etapie uzyskiwania poprawy. U pacjentów, u których stwierdzono zachowania samobójcze w wywiadach i u pacjentów, u których występowały myśli samobójcze o znacznym nasileniu przed rozpoczęciem leczenia, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych. Pacjenci z tej grupy powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia. Metanaliza badań klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych w leczeniu zaburzeń psychicznych wykazała istnienie zwiększonego ryzyka zachowań samobójczych u osób w wieku poniżej 25 lat przyjmujących leki przeciwdepresyjne w porównaniu z osobami otrzymującymi placebo.

Zanotowano przypadki myśli i zachowań samobójczych w trakcie leczenia duloksetyną lub wkrótce po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.8). Lekarze powinni zachęcać pacjentów do zgłaszania

w każdej chwili przypadków wystąpienia u nich niepokojących myśli czy uczuć lub objawów depresji. Jeżeli w trakcie stosowania produktu leczniczego YENTREVE, u pacjentki wystąpi pobudzenie lub objawy depresji, należy zapewnić poradę lekarza specjalisty, ponieważ depresja jest poważnym stanem chorobowym. Jeżeli zostanie podjęta decyzja o rozpoczęciu stosowania leków przeciwdepresyjnych, zalecane jest stopniowe odstawienie produktu leczniczego YENTREVE (patrz punkt 4.2).

Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat

Produktu leczniczego YENTREVE nie należy stosować w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. W badaniach klinicznych zachowania samobójcze (próby samobójcze i myśli

samobójcze), wrogość (przeważnie agresja, zachowania buntownicze i przejawy gniewu) były częściej obserwowane u dzieci i młodzieży stosującej leki przeciwdepresyjne niż w grupie otrzymującej placebo. Jeżeli, ze względu na potrzebę kliniczną, zostanie podjęta decyzja o leczeniu, należy uważnie kontrolować czy u pacjenta nie występują objawy zachowań samobójczych. Ponadto, brak jest długoterminowych danych o bezpieczeństwie stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży, dotyczących wzrostu, dojrzewania oraz rozwoju poznawczego i rozwoju zachowania.

Produkty lecznicze zawierające duloksetynę

Duloksetyna jest stosowana pod różnymi nazwami handlowymi w różnych wskazaniach (leczenie bólu w przebiegu neuropatii cukrzycowej, leczeniu dużych zaburzeń depresyjnychi, leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych i wysiłkowego nietrzymania moczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania więcej niż jednego z tych produktów.

Zapalenie wątroby lub zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Podczas stosowania duloksetyny obserwowano uszkodzenia wątroby, w tym znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (> 10-krotnie przekraczające górną granicę normy), zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Większość z tych zdarzeń wystąpiła w pierwszych miesiącach leczenia. Uszkodzenie wątroby występowało głównie na poziomie hepatocytów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania duloksetyny u pacjentek stosujących inne produkty lecznicze, które mogą powodować uszkodzenia wątroby.

Akatyzja, niepokój psychoruchowy

Stosowanie duloksetyny wiązało się z występowaniem akatyzji, charakteryzującej się uczuciem niepokoju subiektywnie odczuwanego jako nieprzyjemny lub przygnębiający oraz koniecznością poruszania się, często połączoną z niemożnością spokojnego usiedzenia lub ustania w miejscu.

Największe prawdopodobieństwo wystąpienia tego objawu zachodzi w okresie pierwszych kilku tygodni leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły takie objawy, zwiększanie dawki może być szkodliwe.

Sacharoza

Twarde kapsułki dojelitowe YENTREVE zawierają sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO): Ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego, nie należy stosować duloksetyny jednocześnie z nieselektywnymi, nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO), lub w okresie przynajmniej 14 dni po odstawieniu IMAO. Ze względu na okres półtrwania duloksetyny, powinno upłynąć przynajmniej 5 dni od odstawienia produktu leczniczego YENTREVE przed rozpoczęciem stosowania IMAO (patrz punkt 4.3).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu YENTREVE i selektywnych, odwracalnych inhibitorów monoaminooksydazy (IMAO), takich jak moklobemid (patrz punkt 4.4). Antybiotyk linezolid jest odwracalnym, nieselektywnym IMAO i nie należy go stosować u pacjentów leczonych produktem YENTREVE (patrz punkt 4.4).

Inhibitory CYP1A2: Ponieważ duloksetyna jest metabolizowana przez CYP1A2, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego YENTREVE i silnych inhibitorów CYP1A2 może spowodować zwiększenie stężenia duloksetyny. Fluwoksamina (w dawce 100 mg raz na dobę), silny inhibitor CYP1A2, zmniejszała pozorny klirens osoczowy duloksetyny o około 77% i zwiększała pole pod krzywą AUC0-t sześciokrotnie. Z tego powodu nie należy podawać produktu leczniczego YENTREVE jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP1A2, takimi jak fluwoksamina (patrz punkt 4.3).

Produkty lecznicze działające na ośrodkowy układ nerwowy (OUN): Zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania YENTREVE z innymi produktami leczniczymi lub

substancjami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy, np. z alkoholem i lekami uspokajającymi

(benzodiazepiny, opioidowe leki przeciwbólowe, leki przeciwpsychotyczne, fenobarbital, leki przeciwhistaminowe o działaniu uspokajającym).

Substancje działające na receptory serotoninergiczne: W rzadkich przypadkach zgłaszano zespół serotoninowy u pacjentek stosujących jednocześnie selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub noradrenaliny (SNRI) i leki serotoninergiczne. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego YENTREVE i leków serotoninergicznych, takich jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu noradrenaliny, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, np. klomipraminy i amitryptyliny, IMAO, takich jak moklobemid lub linezolid, produktów leczniczych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) lub tryptanów, tramadolu, petydyny i tryptofanu (patrz punkt 4.4).

Wpływ duloksetyny na inne produkty lecznicze:

Leki metabolizowane przez CYP1A2: Jednoczesne stosowanie duloksetyny (60 mg dwa razy na dobę) nie wpływało znacząco na farmakokinetykę teofiliny, substratu enzymu CYP1A2.

Leki metabolizowane przez CYP2D6: Duloksetyna jest umiarkowanym inhibitorem CYP2D6. Po podaniu duloksetyny w dawce 60 mg dwa razy na dobę i pojedynczej dawki dezypraminy, substratu CYP2D6, pole pod krzywą AUC dezypraminy zwiększyło się trzykrotnie. Jednoczesne podawanie duloksetyny (40 mg dwa razy na dobę) zwiększa całkowite pole pod krzywą AUC tolterodyny (podawanej w dawce 2 mg dwa razy na dobę) w stanie równowagi o 71%, lecz nie wpływa na farmakokinetykę jej aktywnego metabolitu 5-hydroksylowego. Nie jest zalecane dostosowanie dawki.

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego YENTREVE z lekami metabolizowanymi głównie przez CYP2D6 (rysperydon, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, takie jak nortryptylina, amitryptylina i imipramina), w szczególności gdy mają wąski wskaźnik terapeutyczny (np. flekainid, propafenon i metoprolol).

Doustne środki antykoncepcyjne i inne leki steroidowe: Wyniki badań in vitro wskazują, że duloksetyna nie indukuje katalitycznego działania CYP3A. Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji in vivo.

Przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe produkty lecznicze: Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania duloksetyny i doustnych leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia wynikającego

z interakcji farmakodynamicznej. Ponadto, zgłaszano zwiększenie wartości współczynnika INR (ang.

International Normalized Ratio) w przypadku jednoczesnego stosowania u pacjentów duloksetyny i warfaryny. . Natomiast skojarzone stosowanie duloksetyny i warfaryny w ustalonych warunkach,

u zdrowych ochotników, podczas klinicznego badania farmakologicznego nie powodowało klinicznie istotnej zmiany współczynnika INR w stosunku do wartości początkowej, oraz w farmakokinetyce R- lub S-warfaryny.

Wpływ innych produktów leczniczych na duloksetynę:

Leki zobojętniające sok żołądkowy i antagoniści receptora histaminowego H2: Jednoczesne podawanie produktu leczniczego YENTREVE i leków zobojętniających sok żołądkowy zawierających glin i magnez lub produktu leczniczego YENTREVE i famotydyny nie wpływało w istotny sposób na szybkość i stopień wchłaniania duloksetyny po doustnym podaniu dawki 40 mg.

Substancje zwiększające aktywność CYP1A2: Analizy farmakokinetyczne wykazały, że u osób palących stężenie duloksetyny w osoczu jest prawie o 50% mniejsze niż u osób niepalących.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność

Stosowanie duloksetyny nie miało wpływu na płodność u mężczyzn, natomiast u kobiet skutki były widoczne tylko w przypadku stosowania dawek, które powodowały toksyczność u matek.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania duloksetyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję w przypadku, gdy poziom narażenia układowego (pole pod krzywą AUC) duloksetyny był mniejszy niż maksymalna ekspozycja kliniczna. (patrz punkt 5.3).

Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. SSRI) w ciąży, szczególnie w ciąży zaawansowanej, może zwiększać ryzyko wystąpienia przetrwałego nadciśnienia płucnego noworodków (ang. persistent pulmonary hypertension in the newborn, PPHN). Chociaż brak badań oceniających związek PPHN ze stosowaniem inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRI), nie można wykluczyć ryzyka jego wystąpienia podczas przyjmowania duloksetyny, biorąc pod uwagę związany z tym mechanizm działania (zahamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny).

Tak jak w przypadku innych leków działających na receptory serotoninergiczne, u noworodków, których matki przyjmowały duloksetynę w okresie przedporodowym, mogą wystąpić objawy odstawienne. Objawy odstawienne duloksetyny mogą obejmować hipotonię, drżenie, drżączkę, trudności w karmieniu, zaburzenia oddechowe i drgawki. Większość przypadków obserwowano w chwili urodzenia lub w ciągu kilku dni po urodzeniu.

YENTREVE można stosować u kobiet w ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. Kobietom należy zalecić, aby poinformowały lekarza, jeżeli

w trakcie leczenia zajdą w ciążę bądź zamierzają zajść w ciążę.

Karmienie piersią

W badaniu obejmującym 6 pacjentek, które podczas laktacji nie karmiły dzieci piersią, stwierdzono, że duloksetyna bardzo słabo przenika do mleka kobiecego. Szacowana dawka dobowa w miligramach w przeliczeniu na kilogram masy ciała dla niemowląt wynosi około 0,14% dawki stosowanej u matki

(patrz punkt 5.2). Produkt leczniczy YENTREVE jest przeciwwskazany do stosowania podczas karmienia piersią, ponieważ nie jest określone bezpieczeństwo stosowania duloksetyny u niemowląt.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Podczas stosowania produktu

YENTREVE może wystąpić sedacja i zawroty głowy. Należy poinformować pacjentów, aby unikali potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów mechanicznych czy obsługiwanie urządzeń mechanicznych w ruchu, w przypadku wystąpienia sedacji lub zawrotów głowy.

4.8 Działania niepożądane

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi u pacjentek leczonych produktem leczniczym YENTREVE podczas badań klinicznych dotyczących wysiłkowego nietrzymania moczu i innych zaburzeń dolnego odcinka dróg moczowych były nudności, suchość w jamie ustnej, zmęczenie i zaparcie. Analiza danych z czterech 12-tygodniowych badań klinicznych kontrolowanych placebo

z udziałem pacjentek z wysiłkowym nietrzymaniem moczu (958 pacjentek otrzymywało duloksetynę, 955 pacjentek otrzymywało placebo), wykazała, że zgłaszane zdarzenia niepożądane zwykle pojawiały się w pierwszym tygodniu leczenia. Jednak większość najczęściej zgłaszanych zdarzeń niepożądanych miała łagodne lub umiarkowane nasilenie i przemijała w ciągu 30 dni (np. nudności).

b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W Tabeli 1 przedstawiono objawy niepożądane ze zgłoszeń spontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo.

Tabela 1: objawy niepożądane

Ocena częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często

(≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Bardzo często

Często

Niezbyt często

Rzadko

Bardzo

 

 

 

 

rzadko

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

 

 

 

 

Zapalenie krtani

 

 

Zaburzenia układu immunologicznego

 

 

 

 

Zespół

Reakcja anafilaktyczna

 

 

 

nadwrażliwości

 

 

Zaburzenia endokrynologiczne

 

 

 

 

 

Niedoczynność

 

 

 

 

tarczycy

 

 

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

 

 

 

Zmniejszenie

Odwodnienie

Hiperglikemia (zgłaszana

 

 

łaknienia

 

głównie u pacjentów

 

 

 

 

chorych na cukrzycę)

 

 

 

 

Hiponatremia

 

 

 

 

Zespół nieprawidłowego

 

 

 

 

wydzielania hormonu

 

 

 

 

antydiuretycznego

 

 

 

 

(SIADH)6

 

Zaburzenia psychiczne

 

 

 

 

Bezsenność

Bruksizm

Samobójcze zachowania5,6

 

 

Pobudzenie

Dezorientacja

Samobójcze myśli5,7

 

 

Zmniejszenie

Apatia

Stan pobudzenia

 

 

libido

Zaburzenia

maniakalnego6

 

 

Lęk

orgazmu

Omamy

 

 

Zaburzenia

Niezwykłe sny

Agresja i gniew4,6

 

 

snu

 

 

 

Zaburzenia układu nerwowego

 

 

 

 

Ból głowy

Nerwowość

Zespół serotoninowy6

 

 

Zawroty

Zaburzenia uwagi

Drgawki1,6

 

 

Głowy

Zaburzenia smaku

Drgawki kloniczne mięśni

 

 

Letarg

Pogorszenie jakości

Akatyzja6

 

 

Senność

snu

Niepokój psychoruchowy6

 

 

Drżenie

 

Objawy pozapiramidowe6

 

 

Parestezja

 

Dyskineza

 

 

 

 

Zespół niespokojnych nóg

 

Zaburzenia oka

 

 

 

 

 

Niewyraźne

Rozszerzenie

Jaskra

 

 

widzenie

źrenicy

 

 

 

 

Zaburzenia

 

 

 

 

widzenia

 

 

 

 

Suchość oka

 

 

Zaburzenia ucha i błędnika

 

 

 

 

Zawroty

Szumy w uszach1

 

 

 

głowy

Ból ucha

 

 

 

spowodowane

 

 

 

 

zaburzeniami

 

 

 

 

błędnika

 

 

 

 

 

 

 

Bardzo często

Często

Niezbyt często

Rzadko

Bardzo

 

 

 

 

rzadko

Zaburzenia serca

 

 

 

 

 

Kołatanie serca

Arytmia nadkomorowa,

 

 

 

Tachykardia

głównie migotanie

 

 

 

 

przedsionków6

 

Zaburzenia naczyniowe

 

 

 

 

Nadciśnienie

Omdlenia2

Przełom nadciśnieniowy3

 

 

tętnicze3,7

Zwiększenie

Niedociśnienie

 

 

Nagłe

ciśnienia tętniczego

ortostatyczne2

 

 

zaczerwienie-

krwi3

Uczucie zimna w

 

 

nie twarzy

 

kończynach

 

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

 

 

 

Ziewanie

Ucisk w gardle

 

 

 

 

Krwawienie z nosa

 

Zaburzenia żołądka i jelit

 

 

 

Nudności

Biegunka

Krwotok

Obecność świeżej krwi

 

Suchość w

Ból brzucha

z przewodu

w kale

 

jamie ustnej

Wymioty

pokarmowego7

Mikroskopowe zapalenie

 

Zaparcie

Niestrawność

Zapalenie żołądka i

jelita grubego9

 

 

 

jelit

 

 

 

 

Zapalenie błony

 

 

 

 

śluzowej jamy

 

 

 

 

ustnej

 

 

 

 

Odbijanie się ze

 

 

 

 

zwracaniem treści

 

 

 

 

żołądkowej lub

 

 

 

 

gazu

 

 

 

 

Zapalenie błony

 

 

 

 

śluzowej żołądka

 

 

 

 

Zaburzenia

 

 

 

 

połykania

 

 

 

 

Wzdęcia

 

 

 

 

Nieprzyjemny

 

 

 

 

oddech

 

 

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

 

 

 

 

Zapalenie wątroby3

Niewydolność wątroby6

 

 

 

Zwiększenie

Żółtaczka6

 

 

 

aktywności

 

 

 

 

enzymów

 

 

 

 

wątrobowych

 

 

 

 

(AlAT, AspAT,

 

 

 

 

fosfataza

 

 

 

 

alkaliczna)

 

 

 

 

Ostre uszkodzenie

 

 

 

 

wątroby

 

 

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

 

 

Zwiększona

Wysypka

Zespół Stevensa-Johnsona6

 

 

potliwość

Nocne pocenie

Obrzęk naczynioruchowy6

Zapalenie

 

 

Pokrzywka

Wrażliwość na światło

naczyń skóry

 

 

Kontaktowe

 

 

 

 

zapalenie skóry

 

 

 

 

Zimne poty

 

 

 

 

Zwiększona

 

 

 

 

tendencja do

 

 

 

 

powstawania

 

 

Bardzo często

Często

Niezbyt często

Rzadko

Bardzo

 

 

 

 

rzadko

 

 

siniaków

 

 

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

 

 

 

 

Ból mięśniowo-

Drganie mięśni

 

 

 

szkieletowy

 

 

 

 

Sztywność mięśni

 

 

 

 

Kurcze mięśni

 

 

 

 

Szczękościsk

 

 

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

 

 

 

 

Uczucie parcia na

Zatrzymanie moczu6

 

 

 

pęcherz

Nadmierne wydzielanie

 

 

 

Bolesne lub

moczu

 

 

 

utrudnione

Zmniejszenie diurezy

 

 

 

oddawanie moczu

 

 

 

 

Oddawanie moczu

 

 

 

 

w nocy

 

 

 

 

Częstomocz

 

 

 

 

Nieprawidłowy

 

 

 

 

zapach moczu

 

 

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

 

 

 

 

Krwotok w obrębie

Zaburzenia menstruacyjne

 

 

 

dróg rodnych

Mlekotok

 

 

 

Objawy menopauzy

Hiperprolaktynemia

 

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

 

 

Zmęczenie

Osłabienie

Ból w klatce

Zaburzenia chodu

 

 

Dreszcze

piersiowej7

 

 

 

 

Upadki8

 

 

 

 

Złe samopoczucie

 

 

 

 

Uczucie zimna

 

 

 

 

Pragnienie

 

 

 

 

Zmęczenie

 

 

 

 

Uczucie gorąca

 

 

Badania diagnostyczne

 

 

 

 

 

Zmniejszenie masy

Zwiększenie stężenia

 

 

 

ciała

potasu we krwi

 

 

 

Zwiększenie masy

 

 

 

 

ciała

 

 

 

 

Zwiększenie

 

 

 

 

stężenia

 

 

 

 

cholesterolu we

 

 

 

 

krwi

 

 

 

 

Zwiększenie

 

 

 

 

aktywności

 

 

 

 

fosfokinazy

 

 

 

 

kreatynowej we

 

 

 

 

krwi

 

 

1Drgawki i szumy w uszach zgłaszano także po zakończeniu leczenia.

2Niedociśnienie ortostatyczne oraz omdlenia zgłaszane były szczególnie w początkowym okresie leczenia.

3patrz punkt 4.4.

4Przypadki agresji i przejawów gniewu zgłaszane były szczególnie w początkowym okresie leczenia lub po zakończeniu leczenia.

5Przypadki myśli i zachowań samobójczych zgłaszane były podczas terapii duloksetyną lub wkrótce po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.4).

6Częstość występowania działań niepożądanych, których nie obserwowano podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo, oszacowana na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu.

7Różnica nieistotna statystycznie w porównaniu z placebo.

8Upadki były częstsze u osób w podeszłym wieku (≥65 lat).

9Szacunkowa częstość na podstawie danych z wszystkich badań klinicznych.

c. Opis wybranych działań niepożądanych

Przerwanie stosowania duloksetyny (zwłaszcza nagłe) często powoduje wystąpienie objawów odstawiennych. Do najczęściej zgłaszanych objawów należą: zawroty głowy, zaburzenia czucia

(w tym parestezja lub wrażenie porażenia prądem, szczególnie w obrębie głowy), zaburzenia snu (w tym bezsenność i nasilone marzenia senne), zmęczenie, senność, pobudzenie lub niepokój, nudności i (lub) wymioty, drżenie oraz bóle głowy, bóle mięśni, drażliwość, biegunka, nadmierna potliwość i zawroty głowy spowodowane zaburzeniami błędnika.

Zazwyczaj, w przypadku stosowania produktów leczniczych z grupy SSRI oraz SNRI, objawy są łagodne lub umiarkowane, przemijające, jednak u niektórych pacjentów mogą być one ciężkie

i utrzymywać się przez dłuższy czas. Z tego powodu zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki produktu leczniczego kiedy kontynuacja leczenia nie jest już konieczna (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Skorygowany odstęp QT u pacjentów leczonych duloksetyną nie różnił się od obserwowanego

u pacjentów otrzymujących placebo. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w pomiarach QT, PR, QRS i QTcB u pacjentów leczonych duloksetyną i pacjentów otrzymujących placebo.

W trzech 12-tygodniowych badaniach klinicznych (faza ostra) duloksetyny stosowanej w leczeniu bólu związanego z neuropatią cukrzycową stwierdzono niewielki, lecz istotny statystycznie wzrost stężenia glukozy we krwi na czczo u pacjentów stosujących duloksetynę. Zarówno u pacjentów leczonych duloksetyną, jak i u pacjentów otrzymujących placebo, poziom HbA1c był stały. W fazie rozszerzenia tych badań trwającej do 52 tygodni stwierdzono zwiększenie poziomu HbA1c w grupie otrzymującej duloksetynę i w grupach leczonych standardowo, jednak średni wzrost wartości był

o 0,3% większy w grupie leczonej duloksetyną. Zaobserwowano także niewielkie zwiększenie stężenia glukozy na czczo oraz cholesterolu całkowitego u pacjentów leczonych duloksetyną. W grupie leczonej standardowo wyniki badań laboratoryjnych wykazały nieznacznie zmniejszenie tych parametrów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Zgłaszano przypadki przedawkowania samej duloksetyny lub duloksetyny przyjętej w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, gdy dawka duloksetyny wynosiła 5400 mg. Wystąpiło kilka przypadków śmiertelnych, głównie po przedawkowaniu kilku produktów leczniczych, lecz także po przyjęciu samej duloksetyny w dawce około 1000 mg. Objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania (samej duloksetyny lub przyjętej w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi) to: senność, śpiączka, zespół serotoninowy, drgawki, wymioty i tachykardia.

Nie jest znane swoiste antidotum na duloksetynę, lecz jeśli wystąpi zespół serotoninowy można rozważyć wdrożenie specyficznego leczenia (na przykład podanie cyproheptadyny i (lub) kontrola temperatury ciała). Należy zapewnić drożność dróg oddechowych. Zaleca się monitorowanie czynności serca i parametrów życiowych oraz podjęcie stosownego postępowania objawowego

i wspomagającego. Płukanie żołądka może być wskazane, o ile będzie wykonane niedługo po przyjęciu produktu leczniczego lub u pacjentów z objawami. Podanie węgla aktywowanego może być

pomocne w celu ograniczania wchłaniania. Duloksetyna posiada dużą objętość dystrybucji, dlatego jest mało prawdopodobne, że wymuszona diureza, hemoperfuzja i transfuzja wymienna będą korzystne.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwdepresyjne. Kod ATC: N06AX21

Mechanizm działania

Duloksetyna jest inhibitorem zwrotnego wychwytu serotoniny (5-HT) i noradrenaliny (NA). Słabo hamuje zwrotny wychwyt dopaminy, nie wykazując istotnego powinowactwa do receptorów histaminergicznych, dopaminergicznych, cholinergicznych i adrenergicznych.

Rezultat działania farmakodynamicznego

W badaniach na zwierzętach wykazano, że zwiększenie stężenia 5-HT i NA w odcinku krzyżowym rdzenia kręgowego prowadzi do zwiększenia napięcia cewki moczowej przez nasilenie stymulacji mięśnia poprzecznie prążkowanego cewki moczowej przez nerw sromowy, tylko podczas fazy gromadzenia moczu. Uważa się, że analogiczny mechanizm u kobiet powoduje silniejsze zamknięcie cewki moczowej podczas gromadzenia moczu w czasie wysiłku fizycznego, co mogłoby wyjaśniać skuteczność stosowania duloksetyny w leczeniu kobiet z WNM.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność duloksetyny w dawce 40 mg podawanej dwa razy na dobę w leczeniu WNM analizowano w czterech kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem podwójnie ślepej próby

z randomizacją 1 913 kobiet (w wieku 22-83 lat) z WNM. Do grupy przyjmującej duloksetynę zrandomizowano 958, a do grupy przyjmującej placebo 955 pacjentek. Pierwotnymi parametrami w ocenie skuteczności były częstość epizodów nietrzymania moczu (ang. Incontinence Episode Frequency - IEF) określona na podstawie zapisów w dzienniczkach oraz wynik kwestionariusza jakości życia związanej z nietrzymaniem moczu (ang. Incontinence Quality of Life, I-QOL).

Częstość epizodów nietrzymania moczu: We wszystkich czterech badaniach w grupie otrzymującej duloksetynę średnie zmniejszenie częstości epizodów nietrzymania moczu (IEF) wynosiło 50% lub więcej w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, gdzie średnie zmiany wynosiły 33%. Różnice były obserwowane podczas wszystkich wizyt kontrolnych: po 4 tygodniach (duloksetyna 54% i placebo 22%), po 8 tygodniach (52% i 29%) i 12 tygodniach (52% i 33%).

W dodatkowym badaniu obejmującym tylko pacjentki z ciężkim wysiłkowym nietrzymaniem moczu, odpowiedź na leczenie osiągano w ciągu 2 tygodni.

W badaniach kontrolowanych placebo skuteczność produktu leczniczego YENTREVE nie była badana w okresie dłuższym niż 3 miesiące. U kobiet z łagodnym WNM (określanych w czasie randomizowanych badań jako kobiety, u których występuje mniej niż 14 epizodów nietrzymania moczu w ciągu tygodnia) nie wykazano klinicznych korzyści stosowania produktu leczniczego YENTREVE w porównaniu z placebo. U tych kobiet, stosowanie produktu leczniczego YENTREVE może nie przynieść korzyści w porównaniu z konwencjonalnym postępowaniem zachowawczym.

Jakość życia: Wyniki kwestionariusza jakości życia I-QOL uległy znacznej poprawie w grupie pacjentek otrzymujących duloksetynę w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (odpowiednio poprawa wyniku o 9,2 w grupie otrzymującej duloksetynę i 5,9 w grupie placebo, p<0,001). Stosując skalę całkowitej poprawy (PGI), istotnie większa liczba kobiet przyjmujących duloksetynę w porównaniu z kobietami przyjmującymi placebo, stwierdziła poprawę objawów

wysiłkowego nietrzymania moczu (odpowiednio 64,6% i 50,1%, p<0,001).

YENTREVE a uprzednie leczenie operacyjne nietrzymania moczu: Istnieją ograniczone dane sugerujące, że u pacjentek, które wcześniej przeszły leczenie operacyjne nietrzymania moczu, korzyści kliniczne wynikające ze stosowania produktu leczniczego YENTREVE nie są zmniejszone.

YENTREVE a ćwiczenia mięśni dna miednicy (ang., Pelvic Floor Muscle Training - PFMT):

W 12-tygodniowym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem ślepej próby, produkt leczniczy YENTREVE powodował większe zmniejszenie częstości występowania epizodów nietrzymania moczu (IEF) niż placebo lub PFMT. Leczenie skojarzone (duloksetyna + PFMT) powodowało większą poprawę zarówno pod względem użycia wkładek jak i parametrów jakości życia zależnych od choroby niż stosowanie tylko produktu leczniczego YENTREVE lub tylko PFMT.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Yentreve we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu wysiłkowego nietrzymania moczu. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Duloksetyna jest podawana w postaci pojedynczego enancjomeru. Duloksetyna jest w znacznym stopniu metabolizowana przez enzymy utleniające (CYP1A2 i polimorficzny CYP2D6), a następnie sprzęgana. Farmakokinetyka duloksetyny wskazuje na znaczną zmienność osobniczą (ogólnie 50- 60%), częściowo ze względu na płeć, wiek, palenie tytoniu i aktywność enzymu CYP2D6.

Wchłanianie: Duloksetyna dobrze wchłania się po podaniu doustnym, a Cmax osiągane jest w ciągu 6 godzin po przyjęciu dawki. Całkowita dostępność biologiczna duloksetyny po podaniu doustnym wynosi od 32% do 80% (średnia 50%; N=8 osób). Pokarm wydłuża czas osiągnięcia stężenia maksymalnego z 6 do 10 godzin oraz nieznacznie zmniejsza stopień wchłaniania (o około 11%).

Dystrybucja: U ludzi duloksetyna wiąże się z białkami osocza w około 96%. Duloksetyna wiąże się zarówno z albuminą, jak i z alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Zaburzenie czynności nerek lub wątroby nie wpływa na wiązanie z białkami.

Biotransformacja: Duloksetyna jest w znacznym stopniu metabolizowana, zaś jej metabolity są wydalane głównie w moczu. Zarówno CYP2D6, jak i CYP1A2 katalizują powstawanie dwóch głównych metabolitów: koniugatu glukuronidu z 4-hydroksyduloksetyną i koniugatu siarczanu z 5-hydroksy-6-metoksyduloksetyną. Na podstawie badań in vitro uważa się, że metabolity duloksetyny obecne w krwioobiegu są farmakologicznie nieaktywne. Nie przeprowadzano

szczegółowych badań farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów, u których występuje mała aktywność enzymu CYP2D6. Ograniczone dane wskazują, że u tych pacjentów stężenie duloksetyny we krwi jest większe.

Eliminacja: Okres półtrwania duloksetyny wynosi od 8 do 17 godzin (średnio 12 godzin). Po podaniu dożylnym klirens osoczowy duloksetyny wynosi od 22 l/h do 46 l/h (średnia 36 l/h). Po podaniu doustnym pozorny klirens osoczowy duloksetyny wynosi od 33 do 261 l/h (średnia 101 l/h).

Szczególne populacje

Płeć: Stwierdzono różnice w farmakokinetyce produktu leczniczego u mężczyzn i kobiet (u kobiet pozorny klirens osoczowy jest około 50% mniejszy). Ze względu na nakładanie się zakresów klirensu u obu płci, zależne od płci różnice w farmakokinetyce produktu leczniczego nie uzasadniają w wystarczający sposób zalecania mniejszych dawek pacjentkom.

Wiek: Stwierdzono różnice w farmakokinetyce produktu leczniczego u kobiet młodych i starszych

(65 lat) (całkowite pole pod krzywą AUC większe o około 25%, a okres półtrwania jest dłuższy o około 25% u starszych kobiet), choć wielkość tych zmian nie jest wystarczająca, żeby

uzasadniać dostosowanie dawki.

Zaburzenia czynności nerek: U pacjentek z krańcową niewydolnością nerek poddawanych dializie wartość Cmax i AUC duloksetyny były dwukrotnie większe niż u osób zdrowych. Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetki duloksetyny u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek.

Niewydolność wątroby: Choroba wątroby o umiarkowanym nasileniu (stopnia B w klasyfikacji Child- Pugh) miała wpływ na farmakokinetykę duloksetyny. W porównaniu z osobami zdrowymi, pozorny klirens osoczowy duloksetyny był o 79% mniejszy, pozorny okres półtrwania był 2,3 razy dłuższy,

a wartość AUC była 3,7 razy większa u pacjentek z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Nie badano farmakokinetyki duloksetyny i jej metabolitów u pacjentów z łagodną lub ciężką niewydolnością wątroby.

Matki karmiące piersią: Dystrybucję duloksetyny w organizmie badano u 6 kobiet karmiących piersią będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Duloksetynę wykryto w mleku matki a stężenie

w stanie stacjonarnym stanowiło około jedną czwartą stężenia leku w osoczu krwi. Ilość duloksetyny w mleku matki wynosi około 7 µg/dobę w przypadku stosowania leku w dawce 40 mg dwa razy na dobę. Laktacja nie wpływa na farmakokinetykę duloksetyny.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Duloksetyna nie wykazała genotoksyczności w standardowym zestawie testów oraz działania rakotwórczego u szczurów. W badaniach rakotwórczości u szczurów, obserwowano w wątrobie wielojądrzaste komórki, którym nie towarzyszyły inne zmiany histopatologiczne. Nie jest znany mechanizm powstawania zmian ani ich znaczenie kliniczne.

U samic myszy otrzymujących duloksetynę przez 2 lata częstość występowania gruczolaków i raków wątroby była zwiększona jedynie w przypadku podawania dużej dawki (144 mg/kg/dobę), lecz uważano to za skutek indukcji wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Znaczenie danych uzyskanych z badań na myszach dla człowieka nie jest znane. U samic szczurów otrzymujących duloksetynę przed oraz podczas kojarzenia się i wczesnej ciąży wystąpiło zmniejszenie spożycia pokarmu i masy ciała, zaburzenia cyklu rujowego, zmiejszenie wskaźnika żywych urodzeń i przeżycia potomstwa, i opóźnienie wzrostu potomstwa, w przypadku układowego narażenia odpowiadającego maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC). Podczas badań embriotoksyczności u królików, obserwowano większą częstość występowania malformacji w obrębie układu sercowo-naczyniowego i układu kostnego w przypadku układowego narażenia mniejszego niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC). W innym badaniu, w którym stosowano większą dawkę duloksetyny w postaci innej soli nie zaobserwowano żadnych wad rozwojowych. Podczas badań toksyczności w okresie przed-

i poporodowym u szczura, duloksetyna wywoływała objawy niepożądane w zachowaniu potomstwa, w przypadku układowego narażenia mniejszego niż maksymalna ekspozycja kliniczna.

W badaniach przeprowadzonych na młodych szczurach obserwowano przemijające działania neurobehawioralne, jak również istotne zmniejszenie masy ciała oraz spożycia pokarmu, indukcję enzymów wątrobowych oraz wakuolizację wątrobowokomórkową po zastosowaniu dawki

45 mg/kg mc./dobę. Ogólny profil toksyczności duloksetyny u młodych szczurów był zbliżony do tego jaki występuje u dorosłych szczurów. Dawkę niepowodującą działań niepożądanych określono jako 20 mg/kg mc./dobę.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki:

Hypromeloza

Octano - bursztynian hypromelozy Sacharoza

Granulki cukrowe Talk

Tytanu dwutlenek(E171)

Trietylu cytrynian

Otoczka kapsułki:

Żelatyna

Sodu laurylosiarczan Tytanu dwutlenek (E171) Indygotyna(E132)

Tusz czarny jadalny

Tusz:

Syntetyczny czarny tlenek żelaza(E172)

Glikol propylenowy

Szelak

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z polichlorku winylu (PVC), polietylenu (PE) i polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE), pokryte folią aluminiową.

Opakowania po 28, 56 i 98 kapsułek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Holandia.

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/04/280/001

EU/1/04/280/007

EU/1/04/280/008

9.DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia: 11 sierpnia 2004

Data przedłużenia pozwolenia: 24 czerwca 2009

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stornie internetowej Europejskiej Agencji Leków (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę