Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Yervoy (ipilimumab) – Charakterystyka produktu leczniczego - L01XC11

Updated on site: 11-Oct-2017

Nazwa lekarstwaYervoy
Kod ATCL01XC11
Substancjaipilimumab
ProducentBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

YERVOY 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy ml koncentratu zawiera 5 mg ipilimumabu.

Jedna 10 ml fiolka zawiera 50 mg ipilimumabu.

Jedna 40 ml fiolka zawiera 200 mg ipilimumabu.

Ipilimumab jest całkowicie ludzkim przeciwciałem monoklonalnym anty-CTLA-4 (IgG1κ) wytwarzanym przez komórki jajnika chomika chińskiego w technologii rekombinacji DNA.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każdy ml koncentratu zawiera 0,1 mmol sodu, co odpowiada 2,30 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat).

Przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub bladożółty płyn, który może zawierać niewielkie (nieliczne) cząsteczki, o pH 7,0 i osmolarności 260-300 mOsm/kg.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

YERVOY jest wskazany w leczeniu zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub z przerzutami) u dorosłych.

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze specjaliści, doświadczeni w leczeniu nowotworów.

Dawkowanie

Zalecany schemat indukcji produktem YERVOY to dawka 3 mg/kg mc. podawana dożylnie w ciągu 90 minut co 3 tygodnie, ogółem podaje się 4 dawki. Pacjentom należy podać cały kurs indukcji

(4 dawki), jeśli tolerują leczenie, niezależnie od pojawiania się nowych zmian lub powiększenia zmian już istniejących. Ocenę odpowiedzi ze strony guza należy przeprowadzić dopiero po zakończeniu terapii indukcyjnej.

Przed rozpoczęciem podawania oraz przed podaniem każdej dawki produktu YERVOY należy wykonywać badania czynności wątroby (ang. LFTs) i tarczycy. Ponadto, podczas leczenia produktem YERVOY należy oceniać podmiotowe i przedmiotowe objawy działań niepożądanych pochodzenia

immunologicznego, w tym występowanie biegunki lub zapalenia jelita grubego (patrz Tabele 1A, 1B oraz punkt 4.4).

Zaprzestanie leczenia lub wstrzymanie dawek

Leczenie działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego może wymagać wstrzymania dawki lub zaprzestania leczenia produktem YERVOY i włączenia ogólnego podawania dużych dawek kortykosteroidów. W niektórych przypadkach można rozważyć podanie innego produktu immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4).

Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu leczniczego.

Wytyczne dotyczące zaprzestania leczenia lub wstrzymania dawek opisano w Tabelach 1A i 1B. Szczegółowe wytyczne postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego opisano w punkcie 4.4.

Tabela 1A

Kiedy całkowicie zaprzestać podawania produktu YERVOY

YERVOY należy całkowicie odstawić u pacjentów z następującymi działaniami niepożądanymi. Leczenie tych działań niepożądanych, w przypadku dowiedzionego lub przypuszczalnego pochodzenia immunologicznego, może wymagać także podawania dużych dawek kortykosteroidów (szczegółowe wytyczne dotyczące postępowania znajdują się w punkcie 4.4).

Ciężkie lub zagrażające życiu działania niepożądane

stopień NCI-CTCAE v3a

Dotyczące żołądka i jelit:

 

Biegunka lub zapalenie jelit

Ciężkie objawy (ból brzucha, ciężka biegunka lub istotna

zmiana liczby stolców, krew w stolcu, krwawienie z przewodu

 

stopnia 3. lub 4.

pokarmowego, perforacja przewodu pokarmowego)

 

 

 

 

 

Dotyczące wątroby:

 

AspAT lub AlAT > 8 x GGN lub

Duży wzrost aktywności aminotransferazy asparaginowej

(AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub bilirubiny

Bilirubina całkowita > 5 x GGN

całkowitej lub objawy hepatotoksyczności

 

 

 

 

 

Dotyczące skóry:

 

 

Zagrażająca życiu wysypka skórna (w tym zespół Stevens-

Wysypka stopnia 4. lub świąd

Johnsona lub toksyczna nekroliza naskórka) lub ciężki

 

stopnia 3.

uogólniony świąd wpływający na codzienne aktywności lub

 

 

 

wymagający interwencji lekarskiej

 

 

 

 

 

Neurologiczne:

Neuropatia ruchowa lub

Wystąpienie lub pogorszenie objawów ciężkiej neuropatii

 

czuciowa stopnia 3. lub 4.

ruchowej lub czuciowej

 

 

 

 

 

 

Inne układy narządoweb:

≥ Reakcje pochodzenia

(np. zapalenie nerek, zapalenie płuc, zapalenie trzustki,

 

immunologicznego stopnia 3.c

≥ Zaburzenia oczne pochodzenia

nieinfekcyjne zapalenie mięśnia sercowego)

 

immunologicznego

 

 

 

 

NIEODPOWIADAJĄCE na

 

 

miejscowe leczenie

 

 

immunosupresyjne, stopnia 2.

aStopnie toksyczności są zgodne z National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 3.0 (NCI-CTCAE v3).

bKażde inne działania niepożądane, które są związane lub podejrzewa się, że są związane z aktywnością układu immunologicznego, należy stopniować zgodnie z CTCAE. Decyzję o przerwaniu leczenia produktem YERVOY należy uzależnić od ciężkości zdarzeń.

cPacjenci z ciężką (stopnia 3. lub 4.) endokrynopatią kontrolowaną hormonalnym leczeniem zastępczym mogą być

dalej leczeni.

GGN = górna granica normy

Tabela 1B

Kiedy wstrzymać dawkę produktu YERVOY

Należy wstrzymać dawkęa produktu YERVOY u pacjentów z następującymi działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego. Szczegółowe wytyczne dotyczące postępowania opisano w punkcie 4.4.

Łagodne i umiarkowane działania niepożądane

Działanie

 

 

Dotyczące żołądka i jelit:

1. Wstrzymać dawkę do czasu

Biegunka lub zapalenie jelita grubego o umiarkowanym

zmniejszenia się nasilenia

nasileniu, które albo nie poddają się kontroli terapeutycznej lub

działania niepożądanego do

są przewlekłe (5-7 dni) lub nawracają

stopnia 1. lub 0. (lub powrotu do

 

stanu wyjściowego).

Dotyczące wątroby:

2. Jeśli toksyczność ustąpiła, należy

Umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferazy

powrócić do dawkowania.d

(AspAT lub AlAT > 5 do ≤ 8 x GGN) lub stężenia bilirubiny

3. Jeśli toksyczność nie ustąpiła,

całkowitej (> 3 do ≤ 5 x GGN)

 

należy wstrzymać dawki aż do

Dotyczące skóry:

ustąpienia działania toksycznego

Umiarkowana lub ciężka (stopnia 3.)b wysypka skórna lub

a następnie powrócić do

dotyczący całego ciała/nasilony świąd, niezależnie od jego

dawkowania.d

etiologii

4. Odstawić YERVOY, jeśli

Dotyczące układu dokrewnego:

nasilenie działania toksycznego

Ciężkie działania niepożądane dotyczące gruczołów

nie zmniejszy się do stopnia

dokrewnych, np. zapalenie przysadki mózgowej lub zapalenie

1. lub 0. (lub powrotu do stanu

tarczycy, które nie są odpowiednio kontrolowane za pomocą

wyjściowego).

hormonalnego leczenia zastępczego lub leczenia

 

immunosupresyjnego w dużych dawkach

 

 

 

Neurologiczne:

 

Umiarkowana (stopnia 2.)b niejasna diagnostycznie neuropatia

 

ruchowa, osłabienie mięśniowe lub neuropatia czuciowa

 

(trwająca dłużej niż 4 dni)

 

Inne działania niepożądane o umiarkowanym nasileniuc

aNie zaleca się zmniejszania dawki produktu YERVOY.

bStopnie toksyczności są zgodne z National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 3.0 (NCI-CTCAE v3).

cKażde inne działania niepożądane dotyczące układów narządowych, które uważa się za związane z aktywnością układu immunologicznego, należy stopniować zgodnie z CTCAE. Decyzję o wstrzymaniu dawki produktu YERVOY należy uzależnić od ciężkości zdarzeń.

dDo chwili podania wszystkich 4 dawek lub do 16 tygodni po pierwszej dawce, cokolwiek nastąpi wcześniej.

GGN = górna granica normy

Szczególne populacje

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego YERVOY u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia. Nie ma dostępnych danych. Produktu leczniczego YERVOY nie należy stosować u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia.

Osoby w podeszłym wieku

Nie stwierdzono różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności między pacjentami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i młodszymi pacjentami (< 65 lat). Nie ma konieczności dostosowania dawki w tej populacji.

Zaburzenie czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu YERVOY. Z wyników populacyjnych badań farmakokinetycznych wynika, że nie jest

konieczne specjalne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenie czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu YERVOY. Z farmakokinetycznych badań populacyjnych wynika, że nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). U pacjentów z aktywnością aminotransferaz ≥ 5 x GGN lub stężeniem bilirubiny > 3 x GGN przed rozpoczęciem leczenia, produkt YERVOY należy podawać z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 5.1).

Sposób podawania

Yervoy jest podawany dożylnie. Zalecany czas trwania wlewu wynosi 90 minut.

YERVOY można podawać dożylnie bez rozcieńczania lub po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem glukozy do wstrzykiwań o

stężeniu 50 mg/ml (5%) do stężenia od 1 do 4 mg/ml.

Produktu YERVOY nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym lub w bolusie.

Instrukcja dotycząca obchodzenia się z produktem leczniczym przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Objawy pochodzenia immunologicznego

Ipilimumab jest związany z występowaniem zapalnych działań niepożądanych, spowodowanych zwiększoną lub nadmierną aktywnością układu immunologicznego (działania niepożądane pochodzenia immunologicznego), prawdopodobnie wynikającą z jego mechanizmu działania. Działania niepożądane związane z układem immunologicznym, które mogą być ciężkie lub zagrażające życiu, mogą dotyczyć przewodu pokarmowego, wątroby, skóry, narządów dokrewnych lub innych narządów. Chociaż większość działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego występowało w okresie indukcji, zgłaszano również ich wystąpienie kilka miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki ipilimumabu. Dopóki nie stwierdzi się innej przyczyny biegunki, zwiększenia częstości wypróżnień, krwi w stolcu, wzrostu wartości wskaźników czynności wątroby, wysypki i endokrynopatii należy rozważyć pochodzenie zapalne i związane z ipilimumabem . Wczesna diagnoza i odpowiednie leczenie są bardzo istotne dla zminimalizowania powikłań zagrażających życiu.

W leczeniu ciężkich działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego konieczne może być ogólne podanie dużych dawek kortykosteroidów z podaniem lub bez podania innych leków immunosupresyjnych. Specyficzne dla ipilimumabu wytyczne dotyczące postępowania w przypadku działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego opisano poniżej.

Objawy pochodzenia immunologicznego ze strony układu pokarmowego

Podanie ipilimumabu wiąże się z występowaniem ciężkich objawów pochodzenia immunologicznego ze strony układu pokarmowego. W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki zgonów z powodu perforacji przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8).

U pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii w badaniu 3. fazy zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub z przerzutami) (MDX010-20, patrz punkt 5.1), mediana czasu do wystąpienia ciężkich lub prowadzących do zgonu (stopień 3.-5.) działań

pochodzenia immunologicznego ze strony układu pokarmowego wynosiła 8 tygodni (od 5 do 13 tygodni) od rozpoczęcia leczenia. Po zastosowaniu specyficznych dla protokołu badania

wytycznych postępowania, w większości przypadków (90%) nastąpiła poprawa (definiowana jako powrót do stanu łagodnego [stopień 1.] lub lżejszego, lub do stanu przed rozpoczęciem leczenia), przy czym mediana czasu od wystąpienia objawów do uzyskania poprawy wynosiła 4 tygodnie (od 0,6 do 22 tygodni).

U pacjentów należy monitorować przedmiotowe i podmiotowe objawy, które mogą wskazywać na wystąpienie zapalenia jelita grubego pochodzenia immunologicznego lub perforacji przewodu pokarmowego. Obraz kliniczny może obejmować biegunkę, zwiększoną częstość wypróżnień, ból brzucha lub obecność krwi w kale, z lub bez gorączki. Biegunka lub zapalenie jelita grubego, które wystąpiły po podaniu ipilimumabu, należy jak najszybciej zdiagnozować, aby wykluczyć etiologię zakaźną lub inną. W badaniach klinicznych zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego było związane z zapaleniem błony śluzowej, z owrzodzeniami lub bez oraz z naciekami limfocytowymi lub neutrofilowymi.

Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia biegunki lub zapalenia jelita grubego opierają się na nasileniu objawów (zgodnie z klasyfikacją stopnia ciężkości wg NCI-CTCAE v3). Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną (stopnia 1. lub 2.) biegunką (lub zwiększeniem liczby wypróżnień do 6 na dobę) lub podejrzewanym łagodnym lub umiarkowanym zapaleniem jelita grubego (np. ból brzucha lub obecność krwi w stolcu) mogą kontynuować przyjmowanie ipilimumab. Zalecane jest leczenie objawowe (np. loperamid, uzupełnianie płynów) i ścisłe monitorowanie. Jeśli łagodne lub umiarkowane objawy nawracają lub utrzymują się przez 5-7 dni, zaplanowaną dawkę ipilimumabu należy wstrzymać i zaleca się włączenie leczenia kortykosteroidami (np.

prednizon 1 mg/kg mc. doustnie raz na dobę lub równoważny produkt leczniczy). Jeśli objawy ulegną złagodzeniu do stopnia 0.-1. lub powrócą do stanu sprzed rozpoczęcia leczenia, można wznowić podawanie ipilimumabu (patrz punkt 4.2).

Należy zaprzestać podawania ipilimumabu u pacjentów z ciężką (stopnia 3. lub 4.) biegunką lub zapaleniem jelita grubego (patrz punkt 4.2) i zaleca się natychmiastowe leczenie ogólne kortykosteroidami w dużych dawkach podawanymi dożylnie. (W badaniach klinicznych stosowano metylprednizolon w dawce 2 mg/kg mc./dobę). Gdy biegunka oraz inne objawy zostaną opanowane, po dokonaniu oceny klinicznej można rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów. W badaniach klinicznych szybkie zmniejszanie dawki (w okresie < 1 miesiąca) powodowało u niektórych pacjentów nawrót biegunki lub zapalenia jelita grubego. Pacjentów należy badać czy nie doszło do perforacji przewodu pokarmowego lub zapalenia otrzewnej.

Doświadczenie z badań klinicznych, dotyczących postępowania w opornej na steroidy biegunce i zapaleniu jelita grubego jest ograniczone. Można jednak rozważyć dodanie do schematu opartego na kortykosteroidach innego leku immunosupresyjnego. W badaniach klinicznych, przy braku przeciwwskazań, podawano pojedynczą dawkę infliksymabu 5 mg/kg mc. Infliksymabu nie należy stosować w przypadku podejrzewania perforacji przewodu pokarmowego lub posocznicy (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego infliksymabu).

Hepatotoksyczność pochodzenia immunologicznego

Podanie ipilimumabu jest związane z ciężką hepatotoksycznością pochodzenia immunologicznego. W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki prowadzącej do zgonu niewydolności wątroby (patrz punkt 4.8).

U pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii w badaniu MDX010-20, czas do wystąpienia umiarkowanej, ciężkiej lub prowadzącej do zgonu (stopnia 2.-5.) hepatotoksyczności pochodzenia immunologicznego wynosił od 3 do 9 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Po zastosowaniu specyficznych dla protokołu zaleceń okres do ustąpienia objawów wynosił od 0,7 do 2 tygodni.

Przed podaniem każdej dawki ipilimumabu należy oznaczać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny, gdyż zmiany wyników badań laboratoryjnych mogą wskazywać na wystąpienie zapalenia wątroby pochodzenia immunologicznego (patrz punkt 4.2). Wzrost wartości wskaźników

określających czynność wątroby może wystąpić bez objawów klinicznych. W celu wykluczenia innych przyczyn uszkodzenia wątroby, w tym wskutek infekcji, progresji nowotworu lub działania jednocześnie stosowanych leków, a także w celu monitorowania objawów, aż do ich ustąpienia należy oznaczać aktywność AspAT, AlAT i stężenie bilirubiny całkowitej. Biopsje wątroby, wykonane u pacjentów z hepatotoksycznością pochodzenia immunologicznego, wykazały cechy ostrego stanu zapalnego (neutrofile, limfocyty i makrofagi).

W przypadku pacjentów ze zwiększoną aktywnością AspAT lub AlAT w zakresie od > 5 do 8 x GGN lub stężeniem bilirubiny całkowitej w zakresie od > 3 do 5 x GGN, które budzi podejrzenie, że jest związane ze stosowaniem ipilimumabu, należy wstrzymać zaplanowaną dawkę ipilimumabu, a wskaźniki czynności wątroby monitorować aż do ustąpienia nieprawidłowości. Po polepszeniu wskaźników czynności wątroby (AspAT i AlAT ≤ 5 x GGN, a bilirubina całkowita ≤ 3 x GGN), podawanie ipilimumabu można wznowić (patrz punkt 4.2).

U pacjentów ze zwiększoną aktywnością AspAT lub AlAT > 8 x GGN albo stężeniem

bilirubiny > 5 x GGN, która budzi podejrzenie, że jest związana ze stosowaniem ipilimumabu, należy zaprzestać leczenia na stałe (patrz punkt 4.2) i zaleca się natychmiastowe rozpoczęcie ogólnego leczenia dużymi dawkami kortykosteroidów podawanych dożylnie (np. metylprednizolonem 2 mg/kg mc. na dobę lub równoważnym produktem leczniczym). U tych pacjentów konieczne jest monitorowanie podwyższonych wskaźników czynności wątroby aż do ich normalizacji. Gdy objawy ustąpią, a wskaźniki czynności wątroby wykazywać będą trwałą poprawę lub powrót do wartości wyjściowych, po dokonaniu oceny klinicznej można rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów. Dawkę należy zmniejszać stopniowo w okresie co najmniej 1 miesiąca. Wzrost wartości wskaźników czynności wątroby w czasie zmniejszania dawki steroidów można opanować zwiększając dawkę i spowalniając szybkość zmniejszania dawki.

W przypadku pacjentów z istotnym podwyższeniem wskaźników czynności wątroby, które jest oporne na leczenie kortykosteroidami, można rozważyć dodanie do schematu opartego na kortykosteroidach innego leku immunosupresyjnego. W badaniach klinicznych u pacjentów bez odpowiedzi na leczenie kortykosteroidami oraz ze wzrostem wskaźników czynności wątroby w czasie stopniowego zmniejszania dawki steroidów, który nie odpowiadał na zwiększenie dawki kortykosteroidów, stosowano mykofenolan mofetylu (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla mykofenolanu mofetylu).

Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry

Podanie ipilimumabu jest związane z poważnymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi skóry, które mogą być pochodzenia immunologicznego. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki toksycznej nekrolizy naskórka (w tym przypadki śmiertelne) oraz polekowych reakcji z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms - DRESS) (patrz punkt 4.8).

Zespół DRESS ma postać wysypki z eozynofilią, której towarzyszy jeden lub więcej spośród następujących objawów: gorączka, powiększenie węzłów chłonnych, obrzęk twarzy oraz zajęcie narządów wewnętrznych (wątroby, nerek, płuc). Zespół DRESS może charakteryzować się długim opóźnieniem (od dwóch do ośmiu tygodni) pomiędzy ekspozycją na produkt leczniczy i wystąpieniem zaburzeń.

Należy zachować ostrożność rozważając zastosowanie produktu Yervoy u pacjenta, u którego w przeszłości wystąpiła ciężka lub zagrażająca życiu reakcja skórna w związku z wcześniejszą immunostymulacyjną terapią przeciwnowotworową.

Wysypka i świąd indukowane przez ipilimumab miały w większości nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.) i odpowiadały na leczenie objawowe. U pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii w badaniu MDX010-20, mediana czasu do wystąpienia ciężkich lub prowadzących do zgonu (stopnia 2.-5.) działań niepożądanych wynosiła 3 tygodnie (0,9-16 tygodni) od rozpoczęcia leczenia. W większości przypadków (87%) po

zastosowaniu specyficznych dla protokołu wytycznych postępowania objawy ustępowały; mediana czasu od wystąpienia objawów do ich ustąpienia wynosiła 5 tygodni (od 0,6 do 29 tygodni).

Leczenie wysypki i świądu, indukowanych przez ipilimumab, zależy od ich nasilenia. Pacjenci z działaniami niepożądanymi dotyczącymi skóry o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.) mogą kontynuować leczenie ipilimumabem, stosując leczenie objawowe (np. leki antyhistaminowe). Przy łagodnej lub umiarkowanej wysypce lub świądzie, które trwają przez 1- 2 tygodnie i nie ustępują po zastosowaniu kortykosteroidów miejscowo, należy rozpocząć doustne

leczenie kortykosteroidami (np. prednizon w dawce 1 mg/kg mc. raz na dobę lub równoważny produkt leczniczy).

W przypadku pacjentów z ciężkimi (stopnia 3.) działaniami niepożądanymi ze strony skóry, należy wstrzymać zaplanowaną dawkę ipilimumabu. Jeśli początkowe objawy ulegną złagodzeniu (do stopnia 1.) lub ustąpią, leczenie ipilimumabem można wznowić (patrz punkt 4.2).

Należy zaprzestać leczenia ipilimumabem u pacjentów z bardzo ciężką (stopnia 4.) wysypką lub ciężkim (stopnia 3.) świądem (patrz punkt 4.2) i natychmiast rozpocząć ogólne, dożylne podanie kortykosteroidów w dużych dawkach (np. metylprednizolon w dawce 2 mg/kg/dobę). Gdy wysypka lub świąd zostaną opanowane, po dokonaniu oceny klinicznej można rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów. Dawkę należy zmniejszać stopniowo w okresie co najmniej 1 miesiąca.

Działania neurologiczne pochodzenia immunologicznego

Podanie ipilimumabu jest związane z poważnymi neurologicznymi działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego. W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki zespołu Guillain- Barré, które prowadziły do zgonu. Zgłaszano także występowanie objawów przypominających miastenię (patrz punkt 4.8). U pacjentów może wystąpić osłabienie mięśniowe oraz neuropatia czuciowa.

Należy przeanalizować przypadki niemożliwej do wyjaśnienia neuropatii ruchowej, osłabienia mięśniowego lub neuropatii czuciowej trwającej > 4 dni oraz wykluczyć przyczyny niezapalne, takie jak progresja choroby, infekcje, zespoły metaboliczne oraz działania jednocześnie stosowanych leków. U pacjentów z umiarkowaną (stopnia 2.) neuropatią ruchową (z elementem czuciowym lub bez elementu czuciowego), prawdopodobnie związana ze stosowaniem ipilimumabu, należy wstrzymać zaplanowaną dawkę. Jeśli nasilenie objawów neurologicznych powróci do stanu sprzed leczenia, u pacjenta można wznowić podawanie ipilimumabu (patrz punkt 4.2).

Należy zaprzestać podawania ipilimumabu u pacjentów z ciężką (stopnia 3. lub 4.) neuropatią czuciową o dowiedzionym lub podejrzewanym związku ze stosowaniem ipilimumabu (patrz

punkt 4.2). Pacjentów należy leczyć zgodnie z wytycznymi dotyczącymi postępowania z neuropatią czuciową oraz natychmiast rozpocząć dożylne podanie kortykosteroidów (np. metylprednizolonu w dawce 2 mg/kg mc./dobę).

Należy zwrócić uwagę na postępujące objawy neuropatii ruchowej i zastosować odpowiednie leczenie. Należy zaprzestać podawania ipilimumabu u pacjentów z ciężką (stopnia 3. lub 4.) neuropatią ruchową, niezależnie od jej przyczyny (patrz punkt 4.2).

Endokrynopatia pochodzenia immunologicznego

Podanie ipilimumabu może powodować stan zapalny narządów wydzielania wewnętrznego, objawiający się jako niedoczynność podwzgórza, przysadki mózgowej, niewydolność nadnerczy oraz niedoczynność tarczycy (patrz punkt 4.8), a pacjenci mogą prezentować objawy niespecyficzne, które mogą przypominać inne stany patologiczne, np. przerzuty do mózgu lub inne choroby. Najczęstszym obrazem klinicznym są bóle głowy i zmęczenie. Mogą wystąpić także zaburzenia pola widzenia, zmiany zachowania, zaburzenia równowagi elektrolitowej oraz zmniejszenie ciśnienia. Należy wykluczyć przełom nadnerczowy jako przyczynę objawów występujących u pacjenta. Doświadczenie kliniczne dotyczące endokrynopatii związanej ze stosowaniem ipilimumabu jest ograniczone.

W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii w badaniu MDX010-20, czas do wystąpienia umiarkowanej do bardzo ciężkiej (stopnia 2.-4.) endokrynopatii pochodzenia immunologicznego wynosił od 7 do 20 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Endokrynopatia pochodzenia immunologicznego, obserwowana w badaniach klinicznych, generalnie poddawała się kontroli za pomocą leczenia immunosupresyjnego i hormonalnego leczenia zastępczego.

W przypadku wystąpienia objawów przełomu nadnerczowego, np. ciężkiego odwodnienia, niedociśnienia lub wstrząsu zaleca się jak najszybsze dożylne podanie kortykosteroidów oraz należy ocenić czy pacjent nie ma sepsy lub zakażenia. Jeżeli obecne są objawy niewydolności nadnerczy, ale pacjent nie jest w przełomie nadnerczowym, należy rozważyć wykonanie dalszych badań, w tym laboratoryjnych i obrazowych. Ocena badań laboratoryjnych określających czynność narządów dokrewnych może być wykonana zanim rozpocznie się leczenie kortykosteroidami. W przypadku nieprawidłowych wyników badań obrazowych przysadki mózgowej lub badań laboratoryjnych określających czynność narządów dokrewnych, zaleca się krótkotrwałe leczenie kortykosteroidami w dużej dawce (np. deksametazon w dawce 4 mg co 6 godzin lub równoważny produkt leczniczy), w celu leczenia stanu zapalnego danego narządu, zaś zaplanowaną dawkę ipilimumabu należy wstrzymać (patrz punkt 4.2). Obecnie nie wiadomo, czy podawanie kortykosteroidów leczy dysfunkcję narządu dokrewnego. Należy także włączyć odpowiednie hormonalne leczenie zastępcze. Konieczne może być długoterminowe hormonalne leczenie zastępcze.

Gdy objawy lub zaburzenia wyników badań laboratoryjnych zostaną opanowane, a stan ogólny pacjenta ulegnie poprawie można wznowić podawanie ipilimumabu, a po ocenie stanu klinicznego rozpocząć zmniejszanie dawki kortykosteroidów. Dawkę należy zmniejszać stopniowo przez co najmniej 1 miesiąc.

Inne działania niepożądane pochodzenia immunologicznego

U pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 3mg/kg mc. w monoterapii w badaniu MDX010-20 zgłaszano następujące działania niepożądane o możliwym pochodzeniu immunologicznym: zapalenie błony naczyniowej oka, eozynofilia, wzrost aktywności lipazy oraz zapalenie kłębuszków nerkowych. Ponadto u pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. + szczepionką peptydową gp100 w badaniu MDX010-20 zgłaszano zapalenie tęczówki, anemię hemolityczną, wzrost aktywności amylazy, niewydolność wielonarządową oraz zapalenie płuc. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono przypadki zespołu Vogta-Koyanagi-Harady (patrz punkt 4.8).

Jeśli działania te będą miały ciężkie nasilenie (stopnia 3. lub 4.), mogą wymagać natychmiastowego ogólnego leczenia kortykosteroidami w dużych dawkach i zaprzestania podawania ipilimumabu (patrz punkt 4.2). W przypadku zapalenia błony naczyniowej oka, zapalenia tęczówki lub zapalenia nadtwardówki, związanych z leczeniem ipilimumabem, należy rozważyć miejscowe podanie kortykosteroidów w postaci kropli do oczu.

Specjalne populacje

Pacjentów z czerniakiem gałki ocznej, pierwotnym czerniakiem ośrodkowego układu nerwowego i czynnymi przerzutami do mózgu nie włączano do głównego badania klinicznego (patrz punkt 5.1).

Reakcja na podanie wlewu

W badaniach klinicznych zgłaszano izolowane przypadki ciężkich reakcji na wlew. W przypadku ciężkiej reakcji na wlew, infuzję ipilimumabu należy przerwać i wdrożyć odpowiednie leczenie. Pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi reakcjami na wlew mogą otrzymywać ipilimumab pod starannym nadzorem. Można rozważyć podanie leków przeciwgorączkowych i przeciwhistaminowych jako premedykacji.

Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi

W badaniach klinicznych nie badano pacjentów, którzy w wywiadzie podawali choroby autoimmunologiczne (inne niż bielactwo i odpowiednio kontrolowane niedobory endokrynologiczne, takie jak hypotyroidyzm), w tym wymagające ogólnego leczenia immunosupresyjnego z powodu wcześniej rozpoznanej aktywnej choroby autoimmunologicznej lub jako leczenia podtrzymującego po przeszczepieniu narządu. Ipilimumab jest produktem nasilającym aktywność limfocytów T, które umożliwiają odpowiedź immunologiczną (patrz punkt 5.1) i może wpływać na leczenie immunosupresyjne, powodując zaostrzenie choroby podstawowej lub zwiększając ryzyko odrzucania przeszczepu. Stosowania ipilimumabu należy unikać u pacjentów z ciężką chorobą autoimmunologiczną, w której dalsza aktywacja układu immunologicznego mogłaby stanowić nieuchronne zagrożenie życia. U innych pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi w wywiadzie, ipilimumab należy stosować z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu prawdopodobnego, indywidualnego stosunku ryzyka do korzyści.

Pacjenci na diecie z kontrolowaną zawartością sodu

Każdy ml produktu leczniczego zawiera 0,1 mmol (lub 2,30 mg) sodu. Należy to uwzględnić w przypadku leczenia pacjentów, będących na diecie z kontrolowaną zawartością sodu.

Jednoczesne podawanie z wemurafenibem

W badaniu 1. fazy zgłaszano bezobjawowe, stopnia 3. zwiększenia aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT > 5 × GGN) i bilirubiny (stężenie bilirubiny całkowitej > 3 × GGN) w przypadku jednoczesnego podawania ipilimumabu (3 mg/kg) i wemurafenibu (960 mg dwa razy na dobę lub 720 mg dwa razy na dobę). Na podstawie tych wstępnych danych, jednoczesne podawanie ipilimumabu i wemurafenibu nie jest zalecane.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ipilimumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, które nie jest metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (CYPs) oraz inne enzymy metabolizujące leki.

Przeprowadzono badanie interakcji lekowych ipilimumabu podawanego w monoterapii i w skojarzeniu z chemioterapią (z dakarbazyną lub paklitakselem/karboplatyną), oceniające interakcje z izozymami cytochromu CYP (w szczególności CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 i CYP3A4) u pacjentów z nieleczonym wcześniej zaawansowanym czerniakiem. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między ipilimumabem a paklitakselem/karboplatyną, dakarbazyną lub jej metabolitem, 5-aminoimidazolo-4-karboksamidem (AIC).

Inne rodzaje interakcji

Kortykosteroidy

Należy unikać stosowania ogólnego kortykosteroidów przed rozpoczęciem podawania ipilimumabu z powodu ich potencjalnego wpływu na aktywność farmakodynamiczną i skuteczność ipilimumabu. Jednakże po włączeniu ipilimumabu można stosować ogólnie kortykosteroidy oraz inne leki immunosupresyjne w leczeniu działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego. Wydaje się, że ogólne stosowanie kortykosteroidów po włączeniu ipilimumabu nie zaburza jego skuteczności.

Leki zmniejszające krzepliwość

Wiadomo, że zastosowanie leków zmniejszających krzepliwość krwi zwiększa ryzyko krwotoków z przewodu pokarmowego. Ponieważ krwotoki z przewodu pokarmowego są działaniem niepożądanym związanym z ipilimumabem (patrz punkt 4.8), pacjentów u których konieczne jest równoczesne stosowanie leczenia zmniejszającego krzepliwość należy dokładnie monitorować.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania ipilimumabu u kobiet w okresie ciąży. Badania wpływu na reprodukcję u zwierząt wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Ludzkie IgG1 przenikają przez barierę łożyskową. Możliwe zagrożenie dla rozwijającego się płodu

spowodowane leczeniem jest nieznane. Yervoy nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji, chyba że korzyść kliniczna przeważa nad potencjalnym ryzykiem.

Karmienie piersią

Stwierdzono, że bardzo niewielkie ilości ipilimumabu występują w mleku małp cynomolgus leczonych podczas ciąży. Nie wiadomo, czy ipilimumab przenika do mleka ludzkiego. Przenikanie immunoglobulin typu G (IgGs) do ludzkiego mleka jest niewielkie, a ich doustna biodostępność mała. Nie przypuszcza się, aby narażenie ogólne noworodka było duże i nie oczekuje się wpływu na karmionego piersią noworodka/dziecko. Jednakże, ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka, należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu YERVOY, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia produktem YERVOY dla matki.

Płodność

Nie prowadzono badań oceniających wpływ ipilimumabu na płodność. Dlatego nie jest znany wpływ ipilimumabu na płodność mężczyzn i kobiet.

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

YERVOY wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Z powodu potencjalnych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie (patrz punkt 4.8), pacjentom należy poradzić, aby zachowali ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dopóki nie będą przekonani, że ipilimumab nie będzie wywierał na nich niekorzystnego działania.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ipilimumab podawano u około 10 000 pacjentów w badaniach klinicznych, oceniających stosowanie różnych dawek w różnych typach nowotworów. O ile nie podano inaczej, przedstawione poniżej dane dotyczą ekspozycji na ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w badaniach klinicznych czerniaka. W badaniu 3. fazy MDX010-20, (patrz punkt 5.1), pacjenci otrzymali średnio 4 dawki produktu

(zakres 1-4).

Ipilimumab najczęściej powoduje działania niepożądane wynikające ze zwiększenia lub nadmiernej aktywności układu immunologicznego. Większość z nich, w tym ciężkie działania, ustępują po włączeniu odpowiedniego leczenia lub zaprzestaniu podawania ipilimumabu (patrz punkt 4.4, dotyczący postępowania z działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego).

U pacjentów, którzy w badaniu MDX010-20 otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥ 10% pacjentów) była biegunka, wysypka, świąd, zmęczenie, nudności, wymioty, zmniejszenie apetytu i ból brzucha. Większość miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.). Leczenie ipilimumabem przerwano z powodu działań niepożądanych u 10% pacjentów.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, którzy byli leczeni ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w badaniach klinicznych (n= 767) przedstawiono w Tabeli 2.

Reakcje te sklasyfikowano według układów narządów i według częstości. Częstości sklasyfikowano jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy działania niepożądane pochodzenia immunologicznego (irAEs) uszeregowano od najpoważniejszych do najlżejszych. Odsetki chorych z irAEs u pacjentów z dodatnim HLA-A2*0201, którzy otrzymali ipilimumab w badaniu MDX010-20, były podobne do obserwowanych we wszystkich badaniach klinicznych.

Profil bezpieczeństwa stosowania ipilimumabu w dawce 3 mg/kg mc. u niepoddawanych wcześniej chemioterapii pacjentów ustalony na podstawie połączonych danych uzyskanych w badaniach klinicznych 2. i 3. fazy (N= 75; leczonych) oraz u nieleczonych wcześniej pacjentów w dwóch retrospektywnych badaniach obserwacyjnych (N= 273 i N= 157) był podobny do uzyskanego u pacjentów z leczonym wcześniej zaawansowanym czerniakiem.

Często Niezbyt często
Często Niezbyt często
Rzadko
Zaburzenia oka

Tabela 2: Działania niepożądane u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem leczonych ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. (n=767)a

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Niezbyt często

posocznicab, wstrząs septycznyb, zakażenie układu moczowego, zakażenie układu

 

oddechowego

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Często

ból w obrębie guza

Niezbyt często

zespół paranowotworowy

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często

niedokrwistość, limfopenia

Niezbyt często

niedokrwistość hemolitycznab, małopłytkowość, eozynofilia, neutropenia

Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często

nadwrażliwość

Bardzo rzadko

reakcja anafilaktyczna

Zaburzenia endokrynologiczne

Często

niedoczynność przysadki mózgowejc, niedoczynność tarczycyc

Niezbyt często

niewydolność nadnerczyc, wtórna niewydolność nadnerczyd, nadczynność tarczycyc,

 

hipogonadyzm

Rzadko

autoimmunologiczne zapalenie tarczycyd, zapalenie tarczycyd

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często

zmniejszenie apetytu

Często

odwodnienie, hipokaliemia

Niezbyt często

hiponatremia, zasadowica, hipofosfatemia, zespół rozpadu guza, hipokalcemiad

Zaburzenia psychiczne

Często

stan splątania

Niezbyt często

zmiany stanu umysłowego, depresja, zmniejszenie libido

Zaburzenia układu nerwowego

obwodowa neuropatia czuciowa, zawroty głowy, ból głowy, senność

zespół Guillain-Barréb,c, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (aseptyczne), autoimmunologiczna neuropatia ośrodkowa (zapalenie mózgu)d, omdlenie, neuropatia nerwów czaszkowych, obrzęk mózgu, neuropatia obwodowa, ataksja, drżenie, mioklonie, dyzartria

miasteniad

Często

niewyraźne widzenie, ból oka

Niezbyt często

zapalenie błony naczyniowej okac, krwawienie do ciała szklistego, zapalenie

 

tęczówkic, obrzęk okad, zapalenie powiekd, zmniejszenie ostrości widzenia, uczucie

 

obecności ciała obcego w oczach, zapalenie spojówek

Nieznana

zespół Vogta-Koyanagi-Haradye

Zaburzenia serca

Niezbyt często

arytmia, migotanie przedsionków

Zaburzenia naczyniowe

Często

zmniejszenie ciśnienia, uderzenie gorąca

Niezbyt często

zapalenie naczyń, angiopatiab, niedokrwienie obwodowe, hipotonia ortostatyczna

Rzadko

zapalenie tętnicy skroniowejd

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia duszność, kaszel

niewydolność oddechowa, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS)b, nacieki w płucach, obrzęk płuc, zapalenie płuc, alergiczny nieżyt nosa

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często

biegunkac, wymioty, nudności

Często

krwawienie z układu pokarmowego, zapalenie jelitb,c, zaparcie, refluks żołądkowo-

 

przełykowy, ból brzucha, zapalenie błon śluzowychd

Niezbyt często

perforacja przewodu pokarmowegob,c, perforacja jelita grubegob,c, perforacja jelitb,c,

 

zapalenie otrzewnejb, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie uchyłków, zapalenie

 

trzustki, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, wrzód żołądka, wrzód jelita grubego,

 

zapalenie przełyku, niedrożnośćd

Rzadko

zapalenie odbytud

Zaburzenia wą

troby i dróg żółciowych

Często

nieprawidłowa czynność wątroby

Niezbyt często

niewydolność wątrobyb,c, zapalenie wątroby, powiększenie wątroby, żółtaczka

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często

wysypkac, świądc

Często

zapalenie skóry, rumień, bielactwo, pokrzywka, wypryskd, łysienie, nocne poty,

 

suchość skóry

Niezbyt często

toksyczna nekroliza naskórkab,c, leukoklastyczne zapalenie naczyń, łuszczenie skóry,

 

zmiany koloru włosówd

Rzadko

rumień wielopostaciowyd, łuszczycad, polekowa reakcja z eozynofilią i objawami

 

ogólnoustrojowymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms -

 

DRESS)d

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często

ból stawów, ból mięśni, bole mięśniowo-szkieletowe, kurcze mięśniowe

Niezbyt często

polimialgia reumatyczna, zapalenie mięśnid, zapalenie stawów, osłabienie mięśnid

Rzadko

zapalenie wielomięśniowed

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często

niewydolność nerekb, kłębuszkowe zapalenie nerekc, autoimmunologiczne zapalenie

 

nerekd, kwasica kanalikowa, krwiomoczd

Rzadko

białkomoczd

Zaburzenia ukł

adu rozrodczego i piersi

Niezbyt często

brak miesiączki

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często

zmęczenie, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, gorączka

Często

dreszcze, astenia, obrzęki, ból, objawy grypopodobned

Niezbyt często

niewydolność wielonarządowab,c, zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnejd, reakcja

 

związana z podaniem wlewu

Badania diagnostyczne

Często

zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowejc, zwiększenie aktywności

 

aminotransferazy asparaginowejc, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we

 

krwid, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie masy ciała

Niezbyt często

zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazyd, zwiększenie stężenia

 

kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia hormonu stymulującego tarczycę we krwi

 

(TSH), zmniejszenie stężenia kortyzolu we krwi, zmniejszenie stężenia

 

kortykotropiny we krwi, zwiększenie aktywności lipazyc, zwiększenie aktywności

 

amylazy we krwic, dodatni wynik oznaczenia przeciwciał przeciwjądrowychd,

 

zmniejszenie stężenia testosteronu we krwi

Rzadko

zmniejszenie stężenia hormonu tyreotropowego (TSH) we krwid, zmniejszenie

 

stężenia tyroksynyd, nieprawidłowe stężenie prolaktyny we krwid

aCzęstości ustalono na podstawie danych zebranych w 9 badaniach klinicznych ipilimumabu stosowanego w dawce 3 mg/kg mc. w leczeniu czerniaka.

bW tym zgon

cDodatkowe informacje o tych potencjalnie zapalnych działaniach niepożądanych znajdują się w punkcie “Opis wybranych działań niepożądanych” oraz w punkcie 4.4. Dane prezentowane w tych punktach zasadniczo odzwierciedlają doświadczenie z badania 3. fazy MDX010-20.

dDane spoza 9 zakończonych badań klinicznych dotyczących czerniaka włączono do oceny częstości.

eZdarzenia po wprowadzeniu do obrotu (patrz także punkt 4.4).

Dodatkowe działania niepożądane, niewymienione w Tabeli 2, zgłaszano u pacjentów, którzy otrzymywali inne dawki (zarówno < jak i > 3 mg/kg mc.) ipilimumabu w badaniach klinicznych

dotyczących czerniaka. Następujące dodatkowe reakcje występowały z częstością <1%, o ile nie zaznaczono inaczej: zespół podrażnieniowo – oponowy (meningismus), zapalenie mięśnia sercowego, wysięk osierdziowy, kardiomiopatia, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, rumień guzowaty, autoimmunologiczne zapalenie trzustki, nadczynność przysadki mózgowej, niedoczynność przytarczyc, zakaźne zapalenie otrzewnej, zapalenie nadtwardówki, zapalenie twardówki, objaw Raynauda, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, zespół uwalniania cytokin, sarkoidoza, zmniejszenie stężenia gonadotropiny we krwi, leukopenia, policytemia, limfocytoza, zapalenie mięśni gałki ocznej i niedosłuch neurosensoryczny.

Opis wybranych działań niepożądanych

Z wyjątkiem zaznaczonych przypadków, dane dotyczące przedstawionych poniżej wybranych działań niepożądanych pochodzą od pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii (n=131) albo ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z gp100 (n=380) w badaniu 3. fazy dotyczących zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub z przerzutami) (MDX010-20, patrz punkt 5.1). Wytyczne postępowania w przypadku wymienionych poniżej działań niepożądanych opisano w punkcie 4.4.

Działania pochodzenia immunologicznego ze strony układu pokarmowego

Podawanie ipilimumabu wiąże się z występowaniem ciężkich działań pochodzenia immunologicznego ze strony układu pokarmowego. Zgon w wyniku perforacji przewodu pokarmowego stwierdzono u <1% pacjentów otrzymujących ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z gp100.

W grupie leczonej ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii, biegunkę i zapalenie jelita grubego zgłaszano, odpowiednio, u 27% i 8% pacjentów. Częstość ciężkiej (stopnia 3. lub 4.) biegunki i ciężkiego (stopnia 3. lub 4.) zapalenia jelita grubego wynosiła po 5%. Mediana czasu do wystąpienia ciężkich lub prowadzących do zgonu (stopnia 3.-5.) działań pochodzenia immunologicznego ze strony układu pokarmowego wynosiła 8 tygodni (od 5 do 13 tygodni) od rozpoczęcia leczenia. Po zastosowaniu określonych w protokole badania zaleceń, w większości przypadków (90%) następowała poprawa (definiowana jako poprawa do stanu łagodnego [stopień 1.] lub lżejszego lub do stanu sprzed leczenia) z medianą wynoszącą 4 tygodnie (od 0,6 do 22 tygodni). W badaniach klinicznych zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego było związane z zapaleniem błony śluzowej, z owrzodzeniami lub bez oraz z naciekami limfocytowymi lub neutrofilowymi.

Hepatotoksyczność pochodzenia immunologicznego

Ipilimumab jest związany z hepatotoksycznością pochodzenia immunologicznego. Prowadzącą do zgonu niewydolność wątroby stwierdzono u <1% pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii.

Wzrost aktywności AspAT i AlAT o różnym nasileniu zgłaszano, odpowiednio, u 1% i 2% pacjentów. Nie zgłaszano znacznego (stopnia 3. lub 4.) zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT. Czas do wystąpienia umiarkowanej, ciężkiej lub prowadzącej do zgonu (stopnia 2.-5.) hepatotoksyczności pochodzenia immunologicznego wynosił od 3 do 9 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Po zastosowaniu określonych w protokole badania zaleceń, okres zdrowienia wynosił od 0,7 do 2 tygodni. Biopsje wątroby, wykonane u pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych z hepatotoksycznością pochodzenia immunologicznego, wykazały cechy ostrego stanu zapalnego (neutrofile, limfocyty i makrofagi).

U pacjentów otrzymujących ipilimumab w dawce większej niż zalecana w skojarzeniu z dakarbazyną hepatotoksyczność pochodzenia immunologicznego występowała częściej niż u pacjentów otrzymujących ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii.

Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry

Podanie ipilimumabu jest związane z poważnymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi skóry, które mogą być pochodzenia immunologicznego. Toksyczną nekrolizę naskórka zgłaszano u <1% pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w skojarzeniu z gp100 (patrz punkt 5.1). W badaniach

klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu rzadko obserwowano polekowe reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) po podaniu ipilimumabu.

W grupie leczonej ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii wysypkę i świąd o różnym nasileniu zgłaszano u 26% pacjentów. Wysypka i świąd, związane z ipilimumabem, były przeważnie łagodne (stopnia 1.) lub umiarkowane (stopnia 2.) i odpowiadały na leczenie objawowe. Mediana czasu do wystąpienia ciężkich lub prowadzących do zgonu (stopnia 2.-5.) działań niepożądanych ze strony skóry wynosiła 3 tygodnie (0,9-16 tygodni) od rozpoczęcia leczenia. W większości przypadków (87%) po zastosowaniu określonych w protokole badania zaleceń objawy ustąpiły; mediana czasu od pojawienia się objawów do ich ustąpienia wynosiła 5 tygodni (od 0,6 do 29 tygodni).

Działania neurologiczne pochodzenia immunologicznego

Podanie ipilimumabu jest związane z poważnymi działaniami neurologicznymi pochodzenia immunologicznego. Prowadzące do zgonu przypadki zespołu Guillain-Barré zgłaszano u <1% pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc., w skojarzeniu z gp100. Objawy przypominające miastenię zgłaszano także u <1% pacjentów, którzy otrzymywali większe dawki ipilimumabu w badaniach klinicznych.

Endokrynopatia pochodzenia immunologicznego

W grupie leczonej ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii u 4% pacjentów zgłaszano niedoczynność przysadki mózgowej o różnym nasileniu. Niewydolność nadnerczy, nadczynność i niedoczynność tarczycy o różnym nasileniu zgłaszano u 2% pacjentów. Ciężką (stopnia 3. lub 4.) niedoczynność przysadki mózgowej zgłaszano u 3% pacjentów. Nie zgłaszano przypadków ciężkiej i bardzo ciężkiej (stopnia 3. lub 4.) niewydolności nadnerczy, nadczynności tarczycy lub niedoczynności tarczycy. Czas do wystąpienia łagodnej do bardzo ciężkiej (stopnia 2.-4.) endokrynopatii pochodzenia immunologicznego wynosił od 7 do 20 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Endokrynopatia pochodzenia immunologicznego, obserwowana w badaniach klinicznych, generalnie poddawała się hormonalnemu leczeniu zastępczemu.

Inne działania niepożądane pochodzenia immunologicznego

U <2% pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii zgłaszano następujące działania niepożądane o możliwym pochodzeniu immunologicznym: zapalenie błony naczyniowej oka, eozynofilia, wzrost aktywności lipazy oraz zapalenie kłębuszków nerkowych. Ponadto u pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. + szczepionką peptydową gp100 zgłaszano zapalenie tęczówki, anemię hemolityczną, wzrost aktywności amylazy, niewydolność wielonarządową oraz zapalenie płuc.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Nie określono maksymalnej tolerowanej dawki ipilimumabu. W badaniach klinicznych pacjenci otrzymywali do 20 mg/kg mc. bez wyraźnych efektów toksycznych.

W przypadku przedawkowania pacjentów należy starannie monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych i wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01XC11.

Mechanizm działania

Antygen-4 cytotoksycznych limfocytów T (CTLA-4) jest podstawowym regulatorem aktywności limfocytów T. Ipilimumab jest inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego CTLA-4, który blokuje hamujące sygnały dla limfocytów T, indukowane drogą CTLA-4, zwiększając liczbę aktywowanych limfocytów T efektorowych, które mobilizują limfocyty T do bezpośredniego ataku immunologicznego przeciwko komórkom nowotworowym. Blokada CTLA-4 może również zmniejszać czynność regulacyjną limfocytów T, która może brać udział w odpowiedzi immunologicznej przeciwko guzowi. Ipilimumab może selektywnie zmniejszać liczbę limfocytów T regulatorowych w guzie, prowadząc do zwiększenia proporcji limfocytów T efektorowych do limfocytów T regulatorowych wewnątrz guza, co powoduje śmierć komórek nowotworowych.

Działanie farmakodynamiczne

U pacjentów z czerniakiem, którzy otrzymywali ipilimumab, średnia bezwzględna liczba limfocytów we krwi obwodowej (ang. absolute lymphocyte count, ALC) wzrastała przez cały okres indukcji. W badaniach 2. fazy, wzrost ten był zależny od dawki. W badaniu MDX010-20 (patrz punkt 5.1), ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. z gp100 lub bez gp100 zwiększał ALC w okresie indukcji, natomiast w grupie kontrolnej pacjentów, którzy otrzymywali tylko szczepionkę peptydową gp100, będącą trakcie badań, stwierdzono nieznamienną zmianę ALC.

We krwi obwodowej pacjentów z czerniakiem po leczeniu ipilimumabem obserwowano średni wzrost odsetka aktywowanych limfocytów T HLA-DR+ CD4+ i CD8+, co jest zgodne z mechanizmem działania produktu. Po leczeniu ipilimumabem obserwowano także średni wzrost odsetka limfocytów T (CCR7+ CD45RA-) CD4+ oraz CD8+, odpowiedzialnych za główną pamięć immunologiczną oraz mniejszy, ale znamienny średni wzrost odsetka limfocytów T (CCR7- CD45RA-) CD8+ T, odpowiedzialnych za pamięć efektorową.

Immunogenność

U mniej niż 2% pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, którzy otrzymali ipilimumab w badaniach klinicznych 2. i 3. fazy, rozwinęły się przeciwciała przeciwko ipilimumabowi. U żadnego pacjenta nie wystąpiły reakcje związane z podaniem wlewu, w okresie okołowlewowym oraz reakcje anafilaktyczne. Nie wykryto przeciwciał neutralizujących skierowanych przeciwko ipilimumabowi. Ogółem nie obserwowano wyraźnego związku pomiędzy rozwojem przeciwciał i działaniami niepożądanymi.

Badania kliniczne

Korzyść w zakresie całkowitego przeżycia po stosowaniu ipilimumabu w zalecanej dawce 3 mg/kg mc. u pacjentów z uprzednio leczonym zaawansowanym czerniakiem (nieoperacyjnym lub z przerzutami) wykazano w badaniu 3. fazy (MDX010-20). Pacjentów z czerniakiem gałki ocznej, pierwotnym czerniakiem ośrodkowego układu nerwowego, czynnymi przerzutami do mózgu, z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusowym zapaleniem wątroby typu B, wirusowym zapaleniem wątroby typu C nie włączano do głównego badania klinicznego. Z udziału w badaniach klinicznych wykluczono pacjentów w ogólnym stanie sprawności ocenionym w skali ECOG na >1 i czerniakiem błon śluzowych. Wykluczono także pacjentów bez przerzutów w wątrobie z początkową aktywnością AspAT > 2,5 x GGN, pacjentów z przerzutami do wątroby z początkową aktywnością AspAT > 5 x GGN oraz pacjentów z początkowym stężeniem bilirubiny całkowitej ≥ 3 x GGN.

Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi w wywiadzie, patrz również punkt 4.4.

Badanie MDX010-20

Do badania 3. fazy z podwójną ślepą próbą włączono pacjentów z zaawansowanym czerniakiem (nieoperacyjnego lub z przerzutami), którzy byli uprzednio leczeni schematem zawierającym jeden lub więcej z następujących leków: IL-2, dakarbazyna, temozolomid, fotemustyna lub karboplatyna. Pacjentów zrandomizowano w proporcji 3:1:1 do grup otrzymujących ipilimumab 3 mg/kg mc. + szczepionkę peptydową gp100 (gp100), ipilimumab 3 mg/kg mc. w monoterapii lub gp100 w monoterapii. Wszyscy pacjenci mieli typ HLA-A2*0201; ten typ HLA wspiera prezentację immunologiczną gp100. Pacjentów włączano do badania niezależnie od wyjściowego statusu mutacji BRAF. Pacjenci otrzymywali ipilimumab co 3 tygodnie, ogółem 4 dawki, jeśli leczenie było tolerowane (terapia indukcyjna). U pacjentów z wyraźnym wzrostem guza przed zakończeniem okresu indukcji kontynuowano terapię indukcyjną, jeśli leczenie było tolerowane, pod warunkiem, że stan ich sprawności był zadawalający. Ocenę odpowiedzi guza na podanie ipilimumabu przeprowadzano

w około 12. tygodniu, po zakończeniu terapii indukcyjnej.

Dodatkowe leczenie ipilimumabem (ponowne leczenie) oferowano pacjentom, u których doszło do progresji choroby po początkowej klinicznej odpowiedzi na leczenie (odpowiedź częściowa lub odpowiedź całkowita) lub z choroba stabilną (według zmodyfikowanych kryteriów

WHO) > 3 miesiące po pierwszej ocenie guza. Pierwszorzędowym punktem końcowym było całkowite przeżycie (ang. overall survival, OS) w grupie leczonej ipilimumabem + gp100 wobec grupy otrzymującej gp100. Najważniejszymi drugorzędowymi punktami końcowymi było przeżycie całkowite w grupie leczonej ipilimumabem + gp100 wobec grupy otrzymującej ipilimumab w monoterapii oraz w grupie otrzymującej ipilimumab w monoterapii wobec grupy otrzymującej gp100.

Ogółem zrandomizowano 676 pacjentów: 137 do grupy leczonej ipilimumabem w monoterapii, 403 do grupy leczonej ipilimumabem + gp100 i 136 do grupy otrzymującej wyłącznie gp100. Większość pacjentów otrzymała w fazie indukcji wszystkie 4 dawki produktu. Trzydziestu dwóch pacjentów otrzymało produkt w ramach ponownego leczenia: 8 w grupie leczonej ipilimumabem w monoterapii, 23 w grupie leczonej ipilimumabem + gp100 i 1 w grupie otrzymującej gp100. Okres obserwacji trwał do 55 miesięcy. Wyjściowa charakterystyka wszystkich grup była podobna. Mediana wieku pacjentów wynosiła 57 lat. U większości (71-73%) pacjentów stwierdzono stopień zaawansowania choroby M1c, a u 37-40% pacjentów podwyższoną wyjściowo aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH). Ogółem 77 pacjentów było uprzednio leczonych z powodu przerzutów do mózgu.

Schematy zawierające ipilimumab zapewniały statystycznie znamienną korzyść w zakresie całkowitego przeżycia w stosunku do grupy kontrolnej, leczonej gp100. Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio, HR) dla porównania całkowitego przeżycia pomiędzy ipilimumabem w monoterapii i gp100 wynosił 0,66 (95% CI: 0,51, 0,87; p = 0,0026).

Analiza podgrup wykazała, że obserwowane przedłużenie OS było podobne w większości podgrup pacjentów (stopień przerzutów, wcześniejsze podawanie interleukiny-2, aktywność LDH na początku leczenia, wiek, płeć oraz rodzaj i liczba wcześniejszych terapii). Jednakże, u kobiet powyżej 50 lat, dane potwierdzające przedłużenie OS są ograniczone. Skuteczność ipilimumabu u kobiet powyżej 50 lat jest z tego powodu niepewna. Ponieważ analiza podgrupy obejmowała tylko niewielką liczbę pacjentek nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków na podstawie dostępnych danych.

Mediany oraz szacowane współczynniki całkowitego przeżycia (OS) po 1 i 2 latach przedstawiono w Tabeli 3.

 

Tabela 3:

Całkowite przeżycie w badaniu MDX010-20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ipilimumab 3 mg/kg

 

gp100 a

 

 

 

n= 137

 

n= 136

 

Mediana Miesiące (95% CI)

10 miesięcy

 

6 miesięcy

 

(8,0; 13,8)

 

(5,5; 8,7)

 

 

 

 

 

OS po 1 roku % (95% CI)

46% (37,0; 54,1)

 

25% (18,1; 32,9)

 

 

 

 

 

 

OS po 2 latach % (95% CI)

24% (16,0; 31,5)

 

14% (8,0; 20,0)

 

 

 

 

 

a

Szczepionka peptydowa gp100 jest kontrolą eksperymentalną.

 

W grupie leczonej ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii mediana całkowitego przeżycia wynosiła, odpowiednio, 22 miesiące i 8 miesięcy u pacjentów z chorobą stabilną i pacjentów z progresją choroby. W czasie tej analizy nie osiągnięto mediany u pacjentów z odpowiedzią całkowitą i odpowiedzią częściową.

W przypadku pacjentów wymagających ponownego leczenia, BORR wynosił 38% (3/8 pacjentów) w grupie leczonej ipilimumabem w monoterapii i 0% w grupie otrzymującej gp100. Odsetek chorych z kontrolą choroby (ang. disease control rate - DCR, definiowany jako CR+PR+SD) wynosił, odpowiednio, 75% (6/8 pacjentów) i 0%. Ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów w tej analizie nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących skuteczności ponownego leczenia ipilimumabem.

Rozwój lub utrzymywanie się aktywności klinicznej po podaniu ipilimumabu było podobne w przypadku ogólnego zastosowania kortykosteroidów, jak i bez ich podawania.

Inne badania:

Stwierdzono zasadniczo zgodne przeżycie całkowite (OS) u pacjentów niepoddawanych wcześniej chemioterapii, otrzymujących ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc., na podstawie połączonych danych uzyskanych w badaniach klinicznych 2. i 3. fazy (N= 78; randomizowanych) oraz u nieleczonych wcześniej pacjentów w dwóch retrospektywnych badaniach obserwacyjnych (N= 273 i N= 15761). W dwóch badaniach obserwacyjnych u 12,1% i 33,1% pacjentów stwierdzono przerzuty do mózgu w momencie diagnozy zaawansowanego czerniaka. W tych badaniach oszacowany wskaźnik przeżyć jednorocznych wynosił 59,2% (95% CI: 53,0 - 64,8) oraz 46,7% (95% CI: 38,1 - 54,9). Oszacowany wskaźnik przeżyć jednorocznych, dwuletnich i trzyletnich u pacjentów niepoddawanych wcześniej chemioterapii (N= 78) na podstawie połączonych danych uzyskanych w badaniach klinicznych 2. i 3. fazy wynosił odpowiednio 54,1% (95% CI: 42,5 – 65,6), 31,6% (95% CI: 20,7 – 42,9) i 23,7%

(95% CI: 14,3 - 34,4).

Korzyść w zakresie długotrwałego przeżycia po leczeniu ipilimumabem (w dawce 3 mg/kg mc.) wykazano w analizie zbiorczej wyników OS z badań klinicznych u pacjentów, z zaawansowaanym czerniakiem, wcześniej leczonych i wcześniej nieleczonych (N = 965). Krzywa Kaplana-Meiera OS pokazuje plateau rozpoczynające się około 3 roku (współczynnik OS = 21% [95% CI: 17-24]), które rozciąga się do 10 lat u niektórych pacjentów (patrz Rycina 1.).

Rycina 1: Całkowite przeżycie po leczeniu ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. - analiza zbiorcza

3,0 mg/kg mc.

Całkowite przeżycie (współczynnik)

Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

3,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mg/kg

mc.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego YERVOY w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu czerniaka (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę ipilimumabu badano u 785 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, którzy otrzymywali dawki indukcyjne od 0,3 do 10 mg/kg, podawane raz na 3 tygodnie w całkowitej liczbie 4. Stwierdzono, że Cmax, Cmin i AUC ipilimumabu były proporcjonalne do dawki w badanym zakresie dawek. Po wielokrotnym podaniu ipilimumabu co 3 tygodnie stwierdzono, że klirens nie zmienia się w czasie i obserwowano minimalną kumulację systemową przy współczynniku kumulacji równym 1,5 lub mniejszym. Stan stacjonarny ipilimumabu został osiągnięty po podaniu trzeciej dawki. Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji uzyskano następujące średnie (procentowy współczynnik zmienności) parametry ipilimumabu: końcowy okres półtrwania wynosił 15,4 dni (34,4%); ogólny klirens wynosił 16,8 ml/h (38,1%); oraz średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 7,47 l (10,1%). Średnie (procentowy współczynnik zmienności) Cmin ipilimumabu osiągnięte w stanie stacjonarnym po podaniu dawki 3 mg/kg mc. w schemacie indukcyjnym, wynosiło 19,4 μg/ml (74,6%).

Klirens ipilimumabu wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała oraz wraz ze zwiększeniem początkowej wartości aktywności LDH; jednakże nie jest konieczne dostosowanie dawki do zwiększonej aktywności LDH lub masy ciała, jeśli produkt podaje się w dawce wyrażonej w mg/kg mc. Na klirens nie wpływał wiek (23-88 lat), płeć, jednoczesne stosowanie budezonidu lub dakarbazyny, stan ogólny, status HLA-A2*0201, łagodne zaburzenia czynności wątroby, zaburzenia czynności nerek, immunogenność ani wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe. Nie badano wpływu rasy, jako że ilość danych z grup pacjentów rasy innej niż kaukaska była niewystarczająca. Nie prowadzono kontrolowanych badań w celu oceny farmakokinetyki ipilimumabu u dzieci i młodzieży oraz u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek.

Na podstawie analizy zależności ekspozycja-odpowiedź u 497 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem OS było niezależne od wcześniejszego systemowego leczenia przeciwnowotworowego i zwiększało się przy większych wartościach Cminss ipilimumabu w osoczu.

Niewydolność nerek

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej danych z badań klinicznych obejmujących pacjentów

z czerniakiem z przerzutami wykazano, że istniejąca wcześniej łagodna i umiarkowana niewydolność nerek nie wpływała na klirens ipilimumabu. Istnieją ograniczone dane kliniczne i farmakokinetyczne uzyskane u pacjentów z istniejącą wcześniej ciężką niewydolnością nerek; nie jest możliwe ustalenie, czy konieczne jest ewentualne dostosowanie dawki.

Niewydolność wątroby

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej danych z badań klinicznych obejmujących pacjentów z czerniakiem z przerzutami wykazano, że istniejąca wcześniej łagodna niewydolność wątroby nie wpływała na klirens ipilimumabu. Istnieją ograniczone dane kliniczne i farmakokinetyczne uzyskane

u pacjentów z istniejącą wcześniej umiarkowaną niewydolnością wątroby; nie jest możliwe ustalenie, czy konieczne jest ewentualne dostosowanie dawki. W badaniach klinicznych nie zidentyfikowano pacjentów z istniejącą wcześniej ciężką niewydolnością wątroby.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksykologicznych po wielokrotnym podaniu dożylnym małpom, ipilimumab był ogólnie dobrze tolerowany. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego obserwowano rzadko (~3%) i obejmowały one zapalenie jelita grubego, (które w jednym przypadku doprowadziło do zgonu), zapalenie skóry oraz reakcje na podanie wlewu (prawdopodobnie z powodu ostrego uwolnienia cytokin wskutek szybkiego podania wstrzyknięcia). Zmniejszenie masy tarczycy i jąder, bez związanych z nim zmian histopatologicznych, obserwowano tylko w jednym badaniu. Kliniczne znaczenie tej obserwacji jest nieznane.

Wpływ ipilimumabu na rozwój w okresie przedporodowym i poporodowym analizowano w badaniu u małp cynomolgus. Ciężarne małpy otrzymywały ipilimumab co 3 tygodnie od rozpoczęcia organogenezy w pierwszym trymestrze do porodu, przy poziomie ekspozycji (AUC) zbliżonym do związanego z dawką kliniczną ipilimumabu wynoszącą 3 mg/kg lub wyższym. Podczas dwóch pierwszych trymestrów ciąży nie stwierdzono związanych z leczeniem działań niepożądanych dotyczących rozrodczości. Na początku trzeciego trymestru u obydwu grup otrzymujących ipilimumab stwierdzono większą częstość występowania poronień, martwych urodzeń, porodów przedwczesnych (z odpowiednio niższą wagą urodzeniową) i śmiertelność noworodków względem zwierząt kontrolnych; wyniki te były zależne od dawki. Ponadto stwierdzono wady rozwojowe zewnętrznych i wewnętrznych narządów układu moczowo-płciowego u 2 noworodków poddanych ekspozycji na ipilimumab in utero. U jednej młodej samicy wystąpiła jednostronna agenezja lewej nerki i moczowodu, a u jednego młodego samca stwierdzono atrezję cewki moczowej z towarzyszącą niedrożnością dróg moczowych i podskórnym obrzękiem moszny. Związek tych wad rozwojowych z leczeniem jest niejasny.

Nie badano działania mutagennego i rakotwórczego ipilimumabu. Nie badano wpływu na płodność.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Chlorowodorek Tris (chlorowodorek 2-amino-2-hydroksymetylo-1,3-propandiolu) Sodu chlorek

Mannitol (E421)

Kwas pentetowy (kwas dietylenotriaminopentaoctowy) Polisorbat 80

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH)

Woda do wstrzykiwań

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3Okres ważności

Nieotwarta fiolka 3 lata

Po otwarciu

Z mikrobiologicznego punktu widzenia raz otwarty produkt leczniczy należy jak najszybciej podać lub rozcieńczyć i podać. Chemiczna i fizyczna stabilność nierozcieńczonego lub rozcieńczonego koncentratu (o stężeniu od 1 do 4 mg/ml) wynosi 24 godziny w temperaturze 25°C lub 2°C do 8°C. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie od razu wykorzystany, roztwór (nierozcieńczony lub rozcieńczony) należy zużyć w ciągu 24 godzin, jeśli jest przechowywany w lodówce (2°C do 8°C) lub w temperaturze pokojowej (20°C do 25°C).

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C).

Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu lub rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

10 ml koncentratu znajduje się w fiolce (szkło typu I) z korkiem (powlekany z gumy butylowej) i uszczelnieniem typu “flip-off” (aluminium). Opakowanie zawiera 1 fiolkę.

40 ml koncentratu znajduje się w fiolce (szkło typu I) z korkiem (powlekany z gumy butylowej) i uszczelnieniem typu “flip-off” (aluminium). Opakowanie zawiera 1 fiolkę.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Produkt leczniczy powinien przygotowywać do podania przeszkolony personel, zgodnie z zasadami dobrej praktyki, szczególnie w odniesieniu do aseptyki.

Wyliczenie dawki:

Dawkę przepisaną pacjentowi podaje się w mg/kg mc. Na podstawie przepisanej dawki wylicza się całkowitą dawkę, która ma być podana. Aby podać pacjentowi pełną dawkę, potrzebna może być więcej niż jedna fiolka koncentratu produktu YERVOY.

Każda 10 ml fiolka koncentratu produktu YERVOY zawiera 50 mg ipilimumabu; każda 40 ml fiolka zawiera 200 mg ipilimumabu.

Całkowita dawka ipilimumabu w mg = masa ciała pacjenta w kg × przepisana dawka w mg/kg mc.

Objętość koncentratu produktu YERVOY, potrzebna do przygotowania dawki (ml) = całkowita dawka w mg, podzielona przez 5 (moc koncentratu produktu YERVOY wynosi 5 mg/ml).

Przygotowanie wlewu:

W czasie przygotowania wlewu należy zachować warunki aseptyki. Wlew należy przygotowywać w komorze z przepływem laminarnym lub w bezpiecznym pomieszczeniu, przestrzegając standardowych środków ostrożności, dotyczących bezpiecznego obchodzenia się z preparatami podawanymi dożylnie.

YERVOY można podawać dożylnie:

bez rozcieńczania, po przeniesieniu do pojemnika infuzyjnego za pomocą odpowiedniej jałowej strzykawki;

lub

po maksymalnie 5 – krotnym rozcieńczeniu oryginalnej objętości koncentratu (dodając do

4 porcji rozpuszczalnika do 1 porcji koncentratu). Stężenie końcowe wynosi od 1 do 4 mg/ml. Do rozcieńczenia koncentratu produktu YERVOY można użyć:

roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, lub

roztworu glukozy do wstrzykiwań 50 mg/ml (5%)

KROK 1

Umieścić odpowiednią liczbę fiolek z produktem YERVOY w temperaturze pokojowej na około 5 minut.

Sprawdzić koncentrat produktu YERVOY na obecność cząsteczek lub zmiany zabarwienia. Koncentrat produktu YERVOY jest przezroczystym lub lekko opalizującym bezbarwnym lub

bladożółtym płynem, który może zawierać jasne (nieliczne) cząsteczki. Nie należy stosować roztworu w przypadku obecności nieoczekiwanie dużej ilości cząsteczek lub zmian zabarwienia.

Pobrać wymaganą objętość koncentratu produktu YERVOY za pomocą odpowiedniej jałowej strzykawki.

KROK 2

Przenieść koncentrat do jałowej, szklanej butelki próżniowej lub worka do podania dożylnego (z PVC lub nie z PVC).

Jeśli konieczne, koncentrat rozcieńczyć wymaganą ilością roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub roztworem glukozy do wstrzykiwań 50 mg/ml (5%). Delikatnie wymieszać roztwór infuzyjny przez odwracania butelki/worka.

Podawanie:

Produktu YERVOY nie należy podawać w postaci zastrzyku dożylnego lub bolusa. YERVOY należy podawać w infuzji dożylnej trwającej 90 minut.

Wlewu produktu YERVOY nie należy podawać w tym samym czasie i poprzez ten sam przewód infuzyjny z innymi lekami. Wlew należy podawać przez osobny przewód infuzyjny.

Używać zestawu infuzyjnego z wbudowanym jałowym, niepirogennym filtrem wiążącym małe białka (wielkość porów 0,2 μm do 1,2 μm).

Do infuzji produktu YERVOY można stosować:

zestawy infuzyjne PVC

wbudowane do przewodów filtry z polieterosulfonu (0,2 μm do 1,2 μm) i nylonu (0,2 μm)

Przewód zestawu infuzyjnego należy na koniec wlewu przepłukać roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem glukozy do wstrzykiwań 50 mg/ml (5%).

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Wielka Brytania

8.NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/11/698/001-002

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 13 lipca 2011 Data przedłużenia pozwolenia:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę