Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zerbaxa (ceftolozane sulfate / tazobactam sodium) – Charakterystyka produktu leczniczego - J01

Updated on site: 11-Oct-2017

Nazwa lekarstwaZerbaxa
Kod ATCJ01
Substancjaceftolozane sulfate / tazobactam sodium
ProducentMerck Sharp

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Zerbaxa 1 g / 0,5 g proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda fiolka zawiera ceftolozanu siarczan w ilości odpowiadającej 1 g ceftolozanu oraz tazobaktam sodowy w ilości odpowiadającej 0,5 g tazobaktamu.

Po rekonstytucji przy użyciu 10 ml rozpuszczalnika, całkowita objętość roztworu w fiolce to 11,4 ml, zawiera 88 mg/ml ceftolozanu i 44 mg/ml tazobaktamu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda fiolka zawiera 10 mmol (230 mg) sodu.

Po rekonstytucji proszku przy użyciu 10 ml roztworu 9 mg/ml (0,9%) chlorku sodu do wstrzykiwań, fiolka zawiera 11,5 mmol (265 mg) sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu).

Proszek barwy białej do żółtawej.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Zerbaxa jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń u dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.1):

-Powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej (patrz punkt 4.4);

-Ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek;

-Powikłane zakażenia dróg moczowych (patrz punkt 4.4).

Należy uwzględnić oficjalne zalecenia dotyczące odpowiedniego stosowania produktów przeciwbakteryjnych.

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecany schemat dawkowania dożylnego u pacjentów z klirensem kreatyniny > 50 ml/min, w zależności od rodzaju zakażenia został przedstawiony w Tabeli 1.

Tabela 1: Dawka dożylna produktu leczniczego Zerbaxa w zależności od rodzaju zakażenia u pacjentów z klirensem kreatyniny > 50 ml/min

Rodzaj zakażenia

Dawka

Częstość

Czas

Czas

 

 

podawania

infuzji

trwania

 

 

 

 

leczenia

Powikłane zakażenia w obrębie

1 g ceftolozanu /

Co 8 godzin

1 godzina

4-14 dni

jamy brzusznej*

0,5 g tazobaktamu

 

 

 

Powikłane zakażenia dróg

1 g ceftolozanu /

Co 8 godzin

1 godzina

7 dni

moczowych

0,5 g tazobaktamu

 

 

 

Ostre odmiedniczkowe zapalenie

 

 

 

 

nerek

 

 

 

 

* W przypadku podejrzenia występowania patogenów beztlenowych należy stosować w skojarzeniu z metronidazolem.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

U pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności dostosowania dawki wyłącznie ze względu na wiek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (szacowany klirens kreatyniny [CrCL] > 50 ml/min) nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2).

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów

ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, należy dostosować dawkę zgodnie z wytycznymi podanymi w Tabeli 2 (patrz punkty 5.1 oraz 6.6).

Tabela 2: Dawka dożylna ceftolozanu z tazobaktamem u pacjentów z klirensem kreatyniny≤ 50 ml/min

Szacowany CrCL

Zalecany schemat dawkowania produktu leczniczego Zerbaxa

(ml/min)*

(ceftolozan / tazobaktam)**

30 do 50

500 mg ceftolozanu / 250 mg tazobaktamu dożylnie, co 8 godzin

15 do 29

250 mg ceftolozanu / 125 mg tazobaktamu dożylnie, co 8 godzin

 

Pojedyncza dawka nasycająca wynosząca 500 mg ceftolozanu / 250 mg

Pacjenci ze schyłkową

tazobaktamu, a następnie po 8 godzinach dawka podtrzymująca

wynosząca 100 mg ceftolozanu / 50 mg tazobaktamu, podawana co

niewydolnością nerek,

8 godzin przez pozostały okres leczenia (w dniach, w których pacjent

poddawani hemodializie

poddawany jest hemodializie, dawkę należy podawać najwcześniej jak

 

 

to możliwe po zakończeniu hemodializy)

*CrCL obliczony na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta

**Wszystkie dawki produktu leczniczego Zerbaxa, we wszystkich wskazaniach, należy podawać we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę. Czas trwania leczenia powinien być zgodny z zaleceniami podanymi w Tabeli 1.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ceftolozanu z tazobaktamem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Zerbaxa jest przeznaczony do podawania we wlewie dożylnym.

Czas infuzji dożylnej wynosi 1 godzinę dla dawki 1 g / 0,5 g produktu leczniczego Zerbaxa.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego

Niezgodności farmaceutyczne, patrz punkt 6.2.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3

Przeciwwskazania

-

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

 

w punkcie 6.1;

-

Nadwrażliwość na którykolwiek antybiotyk z grupy cefalosporyn;

-

Ciężka nadwrażliwość (np. reakcja anafilaktyczna, ciężka reakcja skórna) na jakikolwiek inny

 

rodzaj antybiotyków beta-laktamowych (np. penicyliny lub karbapenemy).

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Reakcje nadwrażliwości

Mogą wystąpić ciężkie i niekiedy zakończone zgonem reakcje nadwrażliwości (reakcje anafilaktyczne) (patrz punkty 4.3 i 4.8). Jeśli w czasie leczenia ceftolozanem z tazobaktamem wystąpi ciężka reakcja alergiczna, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego i podjąć odpowiednie działania.

U pacjentów z nadwrażliwością na cefalosporyny, penicyliny lub inne antybiotyki beta-laktamowe w wywiadzie, może również występować nadwrażliwość na ceftolozan z tazobaktamem.

Ceftolozan z tazobaktamem jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na ceftolozan, tazobaktam lub cefalosporyny w wywiadzie (patrz punkt 4.3).

Ceftolozan z tazobaktamem jest również przeciwwskazany u pacjentów z ciężką nadwrażliwością (np. reakcja anafilaktyczna, ciężka reakcja skórna) na jakikolwiek inny rodzaj antybiotyków beta-laktamowych (np. penicyliny lub karbapenemy) (patrz punkt 4.3).

Należy zachować ostrożność podczas stosowania ceftolozanu z tazobaktamem u pacjentów z innego rodzaju reakcjami nadwrażliwości na penicyliny lub inne antybiotyki beta-laktamowe w wywiadzie.

Wpływ na czynność nerek

U pacjentów otrzymujących ceftolozan z tazobaktamem obserwowano osłabienie czynności nerek.

Zaburzenia czynności nerek

Dawkę ceftolozanu z tazobaktamem należy dostosować w zależności od czynności nerek (patrz punkt 4.2, Tabela 2).

W badaniach klinicznych skuteczność ceftolozanu z tazobaktamem u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia była mniejsza niż u pacjentów z normalną czynnością nerek lub łagodnymi zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia. Pacjentów, u których przed rozpoczęciem leczenia występują zaburzenia czynności nerek, należy regularnie kontrolować w celu wykrycia jakichkolwiek zmian w czynności nerek występujących

w czasie leczenia, a dawkę ceftolozanu z tazobaktamem należy odpowiednio dostosować.

Ograniczenia badań klinicznych

Pacjenci z ciężkim upośledzeniem odporności oraz pacjenci z ciężką neutropenią zostali wykluczeni z badań klinicznych.

W badaniu z udziałem pacjentów z powikłanymi zakażeniami w obrębie jamy brzusznej, najczęstszą diagnozą była perforacja wyrostka robaczkowego lub ropień okołowyrostkowy (420 z 970 [43,3%] pacjentów), z czego u 137 z 420 (32,6%) z tych pacjentów na początku leczenia występowało rozlane zapalenie otrzewnej. U około 82% wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu wynik w skali APACHE II (ang. Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) wynosił < 10, a u 2,3% pacjentów na początku leczenia występowała bakteriemia. Wśród pacjentów podlegających ocenie klinicznej (ang. CE, clinically evaluable), współczynniki wyleczalności klinicznej dla

ceftolozanu z tazobaktamem wynosiły 95,9% u 293 pacjentów w wieku poniżej 65 lat oraz 87,8% u 82 pacjentów w wieku 65 lat i powyżej.

Dane dotyczące skuteczności klinicznej u pacjentów z powikłanymi zakażeniami dolnych dróg moczowych są ograniczone. W randomizowanym badaniu klinicznym z aktywną kontrolą 18,2% (126 z 693) pacjentów spełniających określone w badaniu kryteria mikrobiologiczne (ang. ME, microbiologically evaluable) występowało powikłane zakażenie dolnych dróg moczowych (ang. cLUTI, complicated lower urinary tract infection), w tym 60 ze 126 pacjentów, którzy byli leczeni ceftolozanem z tazobaktamem. U jednego z tych 60 pacjentów na początku leczenia występowała bakteriemia.

Biegunka związana z zakażeniem Clostridium difficile

Podczas stosowania ceftolozanu z tazobaktamem zgłaszano przypadki występowania zapalenia jelita grubego związanego z leczeniem przeciwbakteryjnym oraz rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego (patrz punkt 4.8). Zakażenia tego typu mogą mieć nasilenie od łagodnego do zagrażającego życiu. Z tego względu istotne jest, aby brać pod uwagę powyższą diagnozę u pacjentów z biegunką występującą w czasie podawania lub po podaniu ceftolozanu z tazobaktamem. W takich przypadkach należy rozważyć przerwanie leczenia ceftolozanem z tazobaktamem i zastosowanie leczenia wspomagającego w skojarzeniu z właściwym leczeniem zakażenia Clostridium difficile.

Mikroorganizmy niewrażliwe na leczenie

Stosowanie ceftolozanu z tazobaktamem może powodować nadmierny wzrost niewrażliwych mikroorganizmów. Jeśli w czasie leczenia lub po zakończeniu leczenia wystąpi nadkażenie, należy podjąć odpowiednie działania.

Ceftolozan z tazobaktamem nie jest aktywny przeciwko bakteriom wytwarzającym beta-laktamazy, których aktywność nie jest hamowana przez tazobaktam. Patrz punkt 5.1.

Serokonwersja w bezpośrednim teście antyglobulinowym (test Coombsa) i ryzyko niedokrwistości hemolitycznej

Podczas leczenia ceftolozanem z tazobaktamem możliwe jest wystąpienie pozytywnego wyniku bezpośredniego testu antyglobulinowego (ang. DAGT, direct antiglobulin test). W badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących ceftolozan z tazobaktamem częstość występowania serokonwersji DAGT wynosiła 0,2%. W badaniach klinicznych u pacjentów, u których w czasie leczenia wystąpił pozytywny wynik DAGT, nie stwierdzono oznak hemolizy.

Zawartość sodu

Ceftolozan z tazobaktamem zawiera 10 mmol (230 mg) sodu na fiolkę. Fiolka po rekonstytucji z zastosowaniem 10 ml 0,9% roztworu chlorku sodu (sól fizjologiczna) do wstrzykiwań zawiera

11,5 mmol (265 mg) sodu. Należy wziąć to pod uwagę podczas leczenia pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Na podstawie badań in vitro oraz in vivo nie oczekuje się wystąpienia istotnych interakcji pomiędzy ceftolozanem z tazobaktamem a substratami, inhibitorami i induktorami enzymów cytochromu P450 (CYP).

Badania in vitro wykazały, że ceftolozan, tazobaktam oraz metabolit M1 tazobaktamu w stężeniach terapeutycznych w osoczu nie hamują aktywności CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4 i nie indukują CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4.

Ceftolozan i tazobaktam w stężeniach terapeutycznych w osoczu nie są substratami dla glikoproteiny P ani BCRP, a tazobaktam nie jest substratem dla OCT2 w warunkach in vitro. Dane z badań in vitro wskazują, że ceftolozan w stężeniach terapeutycznych w osoczu nie hamuje glikoproteiny P, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MRP, BSEP, OAT1, OAT3, MATE1

ani MATE2-K w warunkach in vitro. Dane z badań in vitro wskazują, że ani tazobaktam, ani metabolit M1 tazobaktamu w stężeniach terapeutycznych w osoczu nie hamują białek transportujących, takich jak glikoproteina P, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 lub BSEP.

Tazobaktam jest substratem dla OAT1 i OAT3. W warunkach in vitro tazobaktam hamował ludzkie białka transportujące OAT1 i OAT3 przy wartościach IC50 wynoszących odpowiednio 118 oraz

147 µg/ml. Jednoczesne podawanie w badaniu klinicznym ceftolozanu z tazobaktamem z substratem OAT1 i OAT3 furosemidem nie doprowadziło do znaczącego zwiększenia ekspozycji w osoczu na furosemid (stosunek średnich geometrycznych 0,83 i 0,87 odpowiednio dla Cmax oraz AUC). Jednakże, substancje czynne, które hamują OAT1 lub OAT3 (np. probenecyd), mogą zwiększać stężenie tazobaktamu w osoczu.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania ceftolozanu z tazobaktamem u kobiet w okresie ciąży. Tazobaktam przenika przez łożysko. Nie wiadomo, czy ceftolozan przenika przez łożysko.

Badania na zwierzętach dotyczące tazobaktamu wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3), bez udowodnionego działania teratogennego. Badania na myszach i szczurach dotyczące ceftolozanu nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję ani działania teratogennego. Podawanie ceftolozanu szczurom w okresie ciąży i laktacji prowadziło do osłabienia reakcji na nieoczekiwany bodziec akustyczny (ang. startle response) w 60. dniu po urodzeniu u samców (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Zerbaxa powinien być podawany w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne zagrożenie dla kobiety w okresie ciąży i płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy ceftolozan i tazobaktam przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu leczniczego Zerbaxa biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu ceftolozanu i tazobaktamu na płodność u ludzi. Badania dotyczące płodności u szczurów nie wykazały wpływu na płodność i reprodukcję po dootrzewnowym podaniu tazobaktamu lub po podaniu ceftolozanu we wlewie dożylnym (patrz punkt 5.3).

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Zerbaxa wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

i obsługiwania maszyn. Po podaniu produktu leczniczego Zerbaxa mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Produkt leczniczy Zerbaxa oceniano w kontrolowanych, porównawczych badaniach klinicznych

III fazy, dotyczących powikłanych zakażeń w obrębie jamy brzusznej oraz powikłanych zakażeń dróg moczowych (w tym odmiedniczkowego zapalenia nerek). Do badań włączono w sumie

1015 pacjentów leczonych produktem leczniczym Zerbaxa (1 g / 0,5 g podawane we wlewie dożylnym, co 8 godzin, w razie konieczności dawka dostosowana do czynności nerek) przez okres do 14 dni.

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥ 3% łącznie w badaniach klinicznych

III fazy) u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Zerbaxa były: nudności, ból głowy, zaparcia, biegunka i gorączka. Działania te miały zazwyczaj nasilenie od łagodnego do umiarkowanego.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Następujące działania niepożądane obserwowano w badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego Zerbaxa. Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów

i narządów MedDRA oraz częstością występowania. Kategorie częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) (patrz

Tabela 3).

Tabela 3: Działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych ceftolozanu z tazobaktamem (N=1015)

Klasyfikacja układów i narządów

Często

Niezbyt często

 

(≥ 1/100 do < 1/10)

(≥ 1/1000 do < 1/100)

 

 

Kandydozy, w tym jamy ustnej

 

 

i gardła oraz sromu i pochwy,

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

 

zapalenie jelita grubego wywołane

 

przez Clostridium difficile,

 

 

 

 

grzybicze zakażenie dróg

 

 

moczowych

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Trombocytoza

Niedokrwistość

 

 

 

Zaburzenia metabolizmu

Hipokaliemia

Hiperglikemia, hipomagnezemia,

i odżywiania

hipofosfatemia

 

Zaburzenia psychiczne

Bezsenność, niepokój

 

 

 

 

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy, zawroty głowy

Udar niedokrwienny

 

 

 

Zaburzenia serca

 

Migotanie przedsionków,

 

częstoskurcz, dusznica bolesna

 

 

Zaburzenia naczyniowe

Niedociśnienie

Zapalenie żył, zakrzepica żylna

 

 

 

Zaburzenia układu oddechowego,

 

Duszność

klatki piersiowej i śródpiersia

 

 

 

 

Nudności, biegunka,

Zapalenie żołądka, rozdęcie

Zaburzenia żołądka i jelit

zaparcia, wymioty, ból

brzucha, niestrawność, wzdęcia,

 

brzucha

porażenna niedrożność jelita

Klasyfikacja układów i narządów

Często

Niezbyt często

 

(≥ 1/100 do < 1/10)

(≥ 1/1000 do < 1/100)

Zaburzenia skóry i tkanki

Wysypka

Pokrzywka

podskórnej

 

 

Zaburzenia nerek i dróg

 

Zaburzenia czynności nerek,

moczowych

 

niewydolność nerek

Zaburzenia ogólne i stany

Gorączka, reakcje w miejscu

 

w miejscu podania

infuzji

 

 

Zwiększenie aktywności

Dodatni wynik testu Coombsa,

 

zwiększenie aktywności gamma-

 

aminotransferazy alaninowej,

Badania diagnostyczne

zwiększenie aktywności

glutamylotranspeptydazy (GGTP)

w surowicy, zwiększenie

 

aminotransferazy

 

aktywności fosfatazy zasadowej

 

asparaginianowej

 

w surowicy

 

 

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

 

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Nie ma doświadczenia dotyczącego przedawkowania produktu leczniczego Zerbaxa. Największa pojedyncza dawka produktu leczniczego Zerbaxa zastosowana w badaniach klinicznych i podawana zdrowym ochotnikom wynosiła 3 g ceftolozanu z 1,5 g tazobaktamu.

W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Zerbaxa i rozpocząć ogólne leczenie wspomagające. Produkt leczniczy Zerbaxa można usunąć za pomocą hemodializy.

W czasie dializy usuwane było około 66% ceftolozanu, 56% tazobaktamu oraz 51% metabolitu M1 tazobaktamu.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Antybiotyki do stosowania ogólnego, inne cefalosporyny i karbapenemy, kod ATC: J01DI54.

Mechanizm działania

Ceftolozan należy do grupy substancji przeciwbakteryjnych nazywanych cefalosporynami. Ceftolozan wykazuje aktywność bakteriobójczą poprzez wiązanie się z ważnymi białkami wiążącymi penicylinę (ang. PBPs, penicillin-binding proteins), co prowadzi do zahamowania syntezy ściany komórkowej bakterii i w efekcie do śmierci komórki.

Tazobaktam jest beta-laktamem strukturalnie podobnym do penicylin. Jest inhibitorem wielu beta-laktamaz molekularnych klasy A, w tym enzymów CTX-M, SHV i TEM. Patrz poniżej.

Mechanizmy oporności

Mechanizmy oporności bakteryjnej na ceftolozan z tazobaktamem obejmują:

i.Wytwarzanie beta-laktamaz, które mogą hydrolizować ceftolozan oraz których aktywność nie jest hamowana przez tazobaktam (patrz poniżej)

ii.Modyfikację białek PBP

Tazobaktam nie hamuje aktywności wszystkich enzymów klasy A.

Ponadto tazobaktam nie hamuje aktywności następujących rodzajów beta-laktamaz:

i.Enzymów AmpC (wytwarzanych przez bakterie z rodziny Enterobacteriaceae)

ii.Karbapenemaz serynowych (np. karbapenemazy Klebsiella pneumoniae [KPC])

iii.Metalo-beta-laktamaz (np. metalo-beta-laktamaza New Delhi [NDM])

i.v. Beta-laktamaz klasy D wg klasyfikacji Amblera (OXA-karbapenemazy).

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Dla ceftolozanu czas, po którym stężenie ceftolozanu w osoczu przekroczy minimalne stężenie hamujące dla danego patogenu okazał się być najlepszym wskaźnikiem skuteczności w zwierzęcym modelu zakażenia.

Dla tazobaktamu indeks farmakodynamiczny powiązany ze skutecznością został określony jako procentowy udział przerw w podawaniu leku, podczas których stężenie tazobaktamu w osoczu przekracza wartość progową (%T>wartość progowa). Wymagane stężenie progowe jest zależne od mikroorganizmu oraz ilości i rodzaju wytwarzanych beta-laktamaz.

Wartości graniczne - badanie wrażliwości

Graniczne wartości minimalnych stężeń hamujących ustalone przez Europejską Komisję Testowania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST), zostały podane poniżej:

 

Minimalne stężenie hamujące (mg/l)

Patogen

Wrażliwy

Oporny

Enterobacteriaceae

≤ 1

> 1

P.aeruginosa

≤ 4

> 4

Skuteczność kliniczna względem określonych patogenów

W badaniach klinicznych wykazano skuteczność względem patogenów wrażliwych na produkt leczniczy Zerbaxa in vitro, wymienionych dla każdego ze wskazań:

Powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej

Bakterie Gram-ujemne

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Bakterie Gram-dodatnie

Streptococcus anginosus

Streptococcus constellatus

Streptococcus salivarius

Powikłane zakażenia dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek

Bakterie Gram-ujemne

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Nie określono skuteczności klinicznej względem następujących patogenów, chociaż badania in vitro sugerują ich wrażliwość na produkt leczniczy Zerbaxa przy braku nabytych mechanizmów oporności:

Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Morganella morganii Proteus vulgaris Serratia liquefacians Serratia marcescens

Dane in vitro wskazują, że następujące gatunki nie są wrażliwe na ceftolozan z tazobaktamem:

Staphylococcus aureus Enterococcus faecalis Enterococcus faecium

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Zerbaxa w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w powikłanych zakażeniach

w obrębie jamy brzusznej oraz powikłanych zakażeniach dróg moczowych (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Wartość Cmax oraz AUC dla ceftolozanu z tazobaktamem zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w zakresie stężeń dla ceftolozanu po podaniu dawki pojedynczej wynoszącej od 250 mg do 3 g, a dla tazobaktamu po podaniu dawki pojedynczej wynoszącej od 500 mg do 1,5 g. U zdrowych osób dorosłych z prawidłową czynnością nerek nie obserwowano istotnej kumulacji

ceftolozanu z tazobaktamem po wielokrotnym, jednogodzinnym wlewie dożylnym 1 g ceftolozanu z 0,5 g tazobaktamu, powtarzanym co 8 godzin przez okres do 10 dni. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t½) ceftolozanu jest niezależny od dawki.

Dystrybucja

Ceftolozan i tazobaktam w niewielkim stopniu wiążą się z białkami osocza (odpowiednio, około 16% do 21% oraz 30%). Średnia (współczynnik wariancji CV%) objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ceftolozanu z tazobaktamem u zdrowych, dorosłych mężczyzn (n = 51) po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 1 g / 0,5 g wynosiła 13,5 l (21%) oraz 18,2 l (25%), odpowiednio, dla ceftolozanu i tazobaktamu. Objętość ta była podobna do objętości płynów pozakomórkowych.

Metabolizm

Ceftolozan jest eliminowany w niezmienionej postaci w moczu i w związku z tym nie wydaje się być metabolizowany w znaczącym stopniu. Pierścień beta-laktamowy tazobaktamu jest hydrolizowany, co prowadzi do powstania nieaktywnego farmakologicznie metabolitu M1 tazobaktamu.

Eliminacja

Ceftolozan, tazobaktam oraz metabolit M1 tazobaktamu są eliminowane przez nerki. Po podaniu zdrowym, dorosłym mężczyznom dożylnie pojedynczej dawki wynoszącej 1 g ceftolozanu i 0,5 g

tazobaktamu, ponad 95% ceftolozanu było wydalane w niezmienionej postaci w moczu. Ponad 80% tazobaktamu było wydalane w niezmienionej postaci, a pozostała część w postaci metabolitu M1 tazobaktamu. Po podaniu pojedynczej dawki ceftolozanu z tazobaktamem, klirens nerkowy ceftolozanu (3,41 – 6,69 l/h) był podobny do klirensu osoczowego (4,10 - 6,73 l/h) i zgodny

z szybkością przesączania kłębuszkowego dla frakcji niezwiązanej, co wskazuje, że ceftolozan jest usuwany przez nerki na drodze przesączania kłębuszkowego.

Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji ceftolozanu oraz tazobaktamu u zdrowych osób dorosłych z prawidłową czynnością nerek wynosi, odpowiednio około 3 godziny oraz 1 godzinę.

Liniowość lub nieliniowość

Wartości Cmax oraz AUC dla ceftolozanu z tazobaktamem zwiększają się proporcjonalnie do dawki. U zdrowych osób dorosłych z prawidłową czynnością nerek stężenia ceftolozanu z tazobaktamem w osoczu nie zwiększają się znacząco po wielokrotnym podaniu we wlewie dożylnym w dawce do 2,0 g ceftolozanu z 1,0 g tazobaktamu, co 8 godzin przez okres do 10 dni. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t½) ceftolozanu jest niezależny od dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Ceftolozan z tazobaktamem oraz metabolit M1 tazobaktamu są eliminowane przez nerki.

Wartość średniej geometrycznej AUC znormalizowanej względem dawki dla ceftolozanu zwiększyła się prawie 1,26-krotnie, 2,5-krotnie oraz 5-krotnie u pacjentów, odpowiednio z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do osób zdrowych

z prawidłową czynnością nerek. Odpowiadająca tym wartościom wartość średniej geometrycznej AUC normalizowanej względem dawki dla tazobaktamu zwiększyła się około 1,3-krotnie, 2-krotnie i 4-krotnie. Aby utrzymać podobną ekspozycję ogólnoustrojową do obserwowanej u pacjentów

z prawidłową czynnością nerek, konieczne jest dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2).

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie około dwie trzecie podanej dawki ceftolozanu z tazobaktamem jest usuwane podczas hemodializy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie zaleca się podanie pojedynczej dawki nasycającej wynoszącej 500 mg ceftolozanu z 250 mg tazobaktamu, a następnie co 8 godzin podawanie dawki podtrzymującej 100 mg ceftolozanu z 50 mg tazobaktamu przez pozostały okres leczenia. Przy hemodializie dawkę należy podać natychmiast po zakończeniu dializy (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ ceftolozan i tazobaktam nie są metabolizowane w wątrobie, nie oczekuje się wpływu zaburzeń czynności wątroby na klirens ogólnoustrojowy ceftolozanu i tazobaktamu. Nie zaleca się dostosowania dawki ceftolozanu z tazobaktamem u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

W analizie farmakokinetyki populacyjnej ceftolozanu z tazobaktamem nie obserwowano istotnych klinicznie zależnych od wieku zmian w ekspozycji. Nie zaleca się dostosowania dawki ceftolozanu z tazobaktamem wyłącznie ze względu na wiek pacjenta.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży.

Płeć

W analizie farmakokinetyki populacyjnej ceftolozanu z tazobaktamem nie obserwowano istotnych klinicznie różnic wartości AUC dla ceftolozanu (116 mężczyzn w porównaniu do 70 kobiet) ani tazobaktamu (80 mężczyzn w porównaniu do 50 kobiet). Nie zaleca się dostosowania dawki ze względu na płeć pacjenta.

Grupa etniczna

W analizie farmakokinetyki populacyjnej ceftolozanu z tazobaktamem nie obserwowano istotnych klinicznie różnic wartości AUC dla ceftolozanu z tazobaktamem pomiędzy osobami rasy kaukaskiej (n = 156), a osobami należącymi do innych grup etnicznych (n = 30). Nie zaleca się dostosowania dawki ze względu na rasę pacjenta.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości

ceftolozanu z tazobaktamem.

W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.

Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych, i które mogą mieć

znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące: podawanie ceftolozanu szczurom w okresie ciąży i laktacji było związane z osłabieniem reakcji na nieoczekiwany bodziec akustyczny w 60. dniu po urodzeniu u samców, których matki były eksponowane na dawki wynoszące

300 i 1000 mg/kg mc./dobę. Podawanie dawki wynoszącej 300 mg/kg mc./dobę u szczurów prowadziło do ekspozycji na ceftolozan (AUC) w osoczu podobnej do AUC w osoczu dla ceftolozanu w dawkach terapeutycznych u ludzi.

Po dootrzewnowym podaniu szczurom tazobaktamu rozwój okołoporodowy oraz pourodzeniowy był zaburzony (zmniejszona masa młodych, zwiększony odsetek martwych płodów, zwiększona śmiertelność młodych), a równolegle występowała toksyczność dla matki.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Sodu chlorek

Arginina

Kwas cytrynowy, bezwodny

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3Okres ważności

30 miesięcy.

Po rekonstytucji wykazano chemiczną i fizyczną stabilność przez 4 dni w temperaturze od 2°C do 8°C. Produkt leczniczy jest wrażliwy na światło i należy go chronić przed światłem, jeśli nie jest przechowywany w oryginalnym pudełku tekturowym.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast po rekonstytucji. Jeżeli produkt nie zostanie niezwłocznie podany, za warunki oraz czas przechowywania produktu odpowiedzialność ponosi użytkownik, o ile rozpuszczenie/rozcieńczenie przeprowadzono

w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych, a czas przechowywania w temperaturze od 2°C do 8°C nie przekracza 24 godzin.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka (z przezroczystego szkła typu I) o pojemności 20 ml z korkiem (guma bromobutylowa) oraz zamknięciem typu flip-off.

Opakowanie zawiera 10 fiolek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Każda fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użycia.

Podczas przygotowania roztworu do infuzji konieczne jest zachowanie zasad aseptyki.

Przygotowanie dawek

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji rozpuszcza się przy użyciu 10 ml wody do wstrzykiwań lub 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań na fiolkę. Po rekonstytucji należy delikatnie wstrząsnąć fiolkę w celu rozpuszczenia proszku. Objętość końcowa to około

11,4 ml. Stężenie końcowe wynosi około 132 mg/ml (88 mg/ml ceftolozanu i 44 mg/ml tazobaktamu).

UWAGA: ROZTWÓR PO REKONSTYTUCJI NIE JEST PRZEZNACZONY DO BEZPOŚREDNIEGO WSTRZYKNIĘCIA.

Przygotowanie dawki 1 g ceftolozanu / 0,5 g tazobaktamu: za pomocą strzykawki pobrać całą zawartość fiolki (około 11,4 ml) zawierającej produkt po rekonstytucji i dodać do worka infuzyjnego zawierającego 100 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (sól fizjologiczna) lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań.

Sposób postępowania w celu przygotowania dawek dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:

Przygotowanie dawki 500 mg ceftolozanu / 250 mg tazobaktamu: pobrać 5,7 ml zawartości fiolki zawierającej produkt po rekonstytucji i dodać do worka infuzyjnego zawierającego 100 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (sól fizjologiczna) lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań.

Przygotowanie dawki 250 mg ceftolozanu / 125 mg tazobaktamu: pobrać 2,9 ml zawartości fiolki zawierającej produkt po rekonstytucji i dodać do worka infuzyjnego zawierającego 100 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (sól fizjologiczna) lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań.

Przygotowanie dawki 100 mg ceftolozanu / 50 mg tazobaktamu: pobrać 1,2 ml zawartości fiolki zawierającej produkt po rekonstytucji i dodać do worka infuzyjnego zawierającego 100 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (sól fizjologiczna) lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań.

Roztwór produktu leczniczego Zerbaxa do infuzji jest przejrzysty, bezbarwny do lekko żółtawego.

Zmiany barwy roztworu w tym zakresie nie wpływają na skuteczność produktu leczniczego.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Wielka Brytania

8.NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/15/1032/001

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18 września 2015 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę