Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zerit (stavudine) – Charakterystyka produktu leczniczego - J05AF04

Updated on site: 11-Oct-2017

Nazwa lekarstwaZerit
Kod ATCJ05AF04
Substancjastavudine
ProducentBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Zerit 15 mg kapsułki twarde

Zerit 20 mg kapsułki twarde

Zerit 30 mg kapsułki twarde

Zerit 40 mg kapsułki twarde

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Zerit 15 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 15 mg stawudyny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda kapsułka twarda zawiera 80,84 mg laktozy bezwodnej.

Każda kapsułka twarda zawiera 40,42 mg laktozy jednowodnej.

Zerit 20 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 20 mg stawudyny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda kapsułka twarda zawiera 121,30 mg laktozy bezwodnej.

Każda kapsułka twarda zawiera 60,66 mg laktozy jednowodnej.

Zerit 30 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 30 mg stawudyny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda kapsułka twarda zawiera 121,09 mg laktozy bezwodnej.

Każda kapsułka twarda zawiera 60,54 mg laktozy jednowodnej.

Zerit 40 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 40 mg stawudyny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda kapsułka twarda zawiera 159,06 mg laktozy bezwodnej.

Każda kapsułka twarda zawiera 79,53 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda.

Zerit 15 mg kapsułki twarde

Kapsułka twarda, barwy czerwonej i żółtej , nieprzezroczysta, z nadrukiem “BMS” i numerem kodowym BMS “1964” po jednej stronie i liczbą “15” po drugiej stronie.

Zerit 20 mg kapsułki twarde

Kapsułka twarda, barwy brązowej , nieprzezroczysta, z nadrukiem “BMS” i numerem kodowym BMS “1965” po jednej stronie i liczbą “20” po drugiej stronie.

Zerit 30 mg kapsułki twarde

Kapsułka twarda, barwy jasnopomarańczowej i ciemnopomarańczowej, nieprzezroczysta, z nadrukiem “BMS” i numerem kodowym BMS “1966” po jednej stronie i liczbą “30” po drugiej stronie.

Zerit 40 mg kapsułki twarde

Kapsułka twarda, barwy ciemnopomarańczowej, nieprzezroczysta, z nadrukiem “BMS” i numerem kodowym BMS “1967” po jednej stronie i liczbą “40” po drugiej stronie.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Zerit jest wskazany w skojarzonym leczeniu przeciwretrowirusowym pacjentów dorosłych, dzieci (powyżej 3. miesiąca) i młodzieży zakażonych HIV, jedynie kiedy nie można zastosować innych leków przeciwretrowirusowych. Czas trwania terapii produktem Zerit powinien być ograniczony do możliwie najkrótszego (patrz punkt 4.2).

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV (patrz także punkt 4.4).

U pacjentów rozpoczynających leczenie produktem Zerit czas terapii powinien być możliwie jak najkrótszy, a następnie, kiedy to tylko będzie możliwe, należy zastosowaćinne właściwe leczenie. Pacjenci kontynuujący terapię produktem Zerit powinni być często badani. Jak tylko to będzie możliwe należy zastąpić tę terapię innym odpowiednim leczeniem (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Dorośli: zalecane dawkowanie doustne

Masa ciała

Dawka produktu Zerit

<60 kg

30 mg dwa razy na dobę (co 12 godzin)

60 kg

40 mg dwa razy na dobę (co 12 godzin)

Dzieci i młodzież

Młodzież, dzieci i niemowlęta powyżej 3 miesiąca życia: zalecane dawkowanie doustne

Masa ciała

Dawka produktu Zerit

<30 kg

1 mg/kg dwa razy na dobę (co 12 godzin)

30 kg

dawkowanie jak u dorosłych

U niemowląt w wieku poniżej 3 miesiący należy stosować produkt Zerit w postaci proszku. Dorośli, którzy mają trudności z połykaniem kapsułek, powinni zapytać lekarza o możliwość zmiany na produkt w postaci proszku.

Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla postaci leku w proszku.

Dostosowanie dawkowania

Neuropatia obwodowa: jeśli wystąpią objawy neuropatii obwodowej (charakteryzującej się zwykle drętwieniem, mrowieniem lub bólem stóp i (lub) dłoni) (patrz punkt 4.4), w uzasadnionych przypadkach należy rozważyć zmianę leczenia na schemat alternatywny. W rzadkich przypadkach, kiedy zmiana nie jest wskazana, należy rozważyć zmniejszenie dawki stawudyny dokładnie monitorując objawy neuropatii obwodowej i utrzymując zadowalającą supresję wirusologiczną.

W każdym przypadku należy uwzględnić zarówno możliwe korzyści wynikające ze zmniejszenia dawki, jak i związane z tym ryzyko (zmniejszenie wewnątrzkomórkowych stężeń leku).

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku: Zerit nie był badany w grupie pacjentów powyżej 65 roku życia.

Zaburzenie czynności wątroby: nie ma konieczności dostosowania początkowego dawkowania.

Zaburzenie czynności nerek: zaleca się następujące dawkowanie

 

Dawkowanie produktu Zerit (w zależności od klirensu

 

kreatyniny)

 

Masa ciała

26-50 ml/min

≤ 25 ml/min

 

 

(w tym pacjenci wymagający

 

 

dializowania*)

< 60 kg

15 mg dwa razy na

15 mg co 24 godziny

 

dobę

 

≥ 60 kg

20 mg dwa razy na

20 mg co 24 godziny

 

dobę

 

* Pacjenci hemodializowani powinni przyjmować produkt Zerit po zakończeniu hemodializy i o tej samej porze w dniach bez dializ.

Klirens stawudyny może być zmieniony u dzieci z zaburzeniem czynności nerek, ponieważ wydalanie nerkowe jest także główną drogą eliminacji stawudyny u dzieci. Dane w tej grupie pacjentów są niewystarczające, aby zalecać określone dostosowanie dawki produktu Zerit, jednak należy wziąć pod uwagę zmniejszenie dawki i (lub) zwiększenie odstępu pomiędzy dawkami, proporcjonalnie do redukcji dokonywanej u dorosłych. Nie ma zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci poniżej 3. miesiąca życia z niewydolnością nerek.

Sposób podawania

W celu optymalnego wchłaniania, produkt Zerit należy stosować na czczo (czyli co najmniej

1 godzinę przed posiłkiem), natomiast jeśli nie jest to możliwe, można przyjmować go w trakcie lekkiego posiłku. Zerit można także przyjmować, mieszając zawartość kapsułki z jedzeniem, po ostrożnym otwarciu kapsułki twardej.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie z dydanozyną ze względu na możliwość wystąpienia poważnych i (lub) zagrażających życiu zdarzeń w szczególności kwasicy mleczanowej, zaburzeń czynności wątroby, zapalenia trzustki i neuropatii obwodowej (patrz punkty 4.4 i 4.5).

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Leczenie stawudyną związane jest z licznymi działaniami niepożądanymi, takimi jak: kwasica mleczanowa, lipoatrofia i polineuropatia, których prawdopodobną przyczyną jest toksyczność mitochondrialna. Uwzględniając takie zagrożenia należy ocenić u każdego pacjenta stosunek korzyść- ryzyko i dokładnie rozważyć zastosowanie innych leków przeciwretrowirusowych (patrz: kwasica mleczanowa, lipoatrofia oraz neuropatia obwodowa poniżej oraz punkt 4.8).

Kwasica mleczanowa: w trakcie stosowania stawudyny obserwowano występowanie kwasicy mleczanowej, zazwyczaj związanej z powiększeniem i stłuszczeniem wątroby. Wczesne objawy (objawowa hiperlaktatemia) to łagodne objawy ze strony układu pokarmowego (nudności, wymioty i ból brzucha), niespecyficzne osłabienie, utrata apetytu, zmniejszenie masy ciała, objawy ze strony układu oddechowego (szybkie i (lub) głębokie oddychanie) lub objawy neurologiczne (w tym osłabienie funkcji motorycznych). Kwasica mleczanowa przebiega z wysoką śmiertelnością i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby, niewydolnością nerek lub porażeniem ruchowym.

Kwasica mleczanowa zwykle występowała po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia.

Leczenie stawudyną powinno być przerwane w przypadku stwierdzenia objawowej hiperlaktatemii i kwasicy metabolicznej/mleczanowej, postępującego powiększenia wątroby lub szybko zwiększających się aktywności aminotransferaz.

Należy zachować ostrożność w trakcie stosowania stawudyny u wszystkich pacjentów (zwłaszcza u otyłych kobiet) ze stwierdzonym powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia choroby wątroby oraz stłuszczenia wątroby (w tym niektóre leki i alkohol). Pacjenci ze współistniejącym zapaleniem wątroby typu C i leczeni alfa-interferonem i rybawiryną, mogą stanowić szczególną grupę ryzyka. Pacjenci z grupy zwiększonego ryzyka powinni być pod ścisłą obserwacją lekarską (patrz także punkt 4.6).

Choroby wątroby: opisywano przypadki zapalenia wątroby lub niewydolności wątroby, mające niekiedy śmiertelny przebieg. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności stawudyny u pacjentów z wcześniej istniejącymi istotnymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, u których stosowane jest skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ciężkich i potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych związanych z oddziaływaniem na wątrobę. W przypadku równoczesnego stosowania leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się także z właściwą dla tych produktów leczniczych informacją o leku.

U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z czynnym przewlekłym zapaleniem wątroby, stwierdza się częstsze występowanie zaburzeń czynności wątroby w czasie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i zgodnie ze standardami postępowania powinni oni być uważnie obserwowani. W przypadku nasilenia choroby wątroby, u takich pacjentów należy rozważyć przerwanie lub całkowite zaprzestanie stosowanego leczenia.

W przypadku szybkiego zwiększania się aktywności aminotransferaz (AlAT/AspT >5 razy górna granica normy), należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu Zerit i jakichkolwiek innych leków o możliwym działaniu hepatotoksycznym.

Lipoatrofia: wykazano w oparciu o mitochondrialną toksyczność, że stawudyna powoduje utratę podskórnej tkanki tłuszczowej, co najbardziej uwidacznia się na twarzy, kończynach i pośladkach.

W randomizowanym kontrolowanym badaniu klinicznym u wcześniej nieleczonych pacjentów kliniczna postać lipoatrofii występowała u większej liczby pacjentów leczonych stawudyną niż leczonych innymi analogami nukleozydowymi (tenofowir lub abakawir). Skany uzyskane metodą podwójnej absorpcjometrii energii promieniowania rentgenowskiego (ang. Dual energy x-ray absorptiometry - DEXA) wykazały ogólną utratę tkanki tłuszczowej kończyn u pacjentów leczonych stawudyną w porównaniu do zwiększenia ilości tkanki tłuszczowej kończyn lub braku zmiany jej ilości u pacjentów leczonych innymi analogami nukleozydowymi (abakawir, tenofowir lub zydowudyna). Przypadki i ciężkość lipoatrofii kumulują się w czasie stosowania schematów zawierających stawudynę. W badaniach klinicznych zmiana stawudyny na inne analogi nukleozydowe (tenofowir lub abakawir) powodowała zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej kończyn z umiarkowanym złagodzeniem klinicznych objawów lipoatrofii lub bez jej zmiany. U każdego pacjenta należy ocenić stosunek korzyść-ryzyko, biorąc pod uwagę zagrożenia związane ze stosowaniem produktu Zerit, w tym lipoatrofię, i dokładnie rozważyć zastosowanie alternartywnych leków przeciwretrowirusowych. Pacjentów stosujących produkt Zerit należy rutynowo badać i pytać o objawy lipoatrofii. Jeśli stwierdza się jej rozwój, należy rozważyć zaprzestanie stosowania produktu

Zerit.

Masa ciała i parametry metaboliczne: podczas leczenia przeciwretrowirusowego może dochodzić do zwiększenia masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Neuropatia obwodowa: u do 20% pacjentów leczonych produktem Zerit rozwija się neuropatia obwodowa. Często ujawnia się ona po kilku miesiącach leczenia. Pacjenci z neuropatią obwodową w wywiadzie lub innymi czynnikami ryzyka (na przykład: stosowanie alkoholu, leków, takich jak izoniazyd), stanowią grupę zwiększonego ryzyka wystąpienia neuropatii. U pacjentów należy monitorować objawy (utrzymujące się drętwienie, mrowienie albo bóle stóp lub dłoni), a jeśli wystąpią, należy zastosować inne schematy lecznicze (patrz punkt 4.2 i Niezalecane połączenia, poniżej).

Zapalenie trzustki: podczas leczenia produktem Zerit zapalenie trzustki występowało u około 5% pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie w porównaniu do około 2% pacjentów bez zapalenia trzustki w wywiadzie. Pacjenci narażeni na zwiększone ryzyko zapalenia trzustki lub otrzymujący produkty, których stosowanie wiązało się z występowaniem zapalenia trzustki, powinni być starannie obserwowani pod kątem pojawienia się objawów tego zapalenia.

Zespół reaktywacji immunologicznej: u pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Martwica kości: choć uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Nietolerancja laktozy: kapsułka twarda zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi wrodzonymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub złym wchłanianiem glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Połączenia niezalecane: Donoszono o zapaleniu trzustki (zakończonej oraz niezakończonej zgonem) oraz o neuropatii obwodowej (w niektórych przypadkach o ciężkim przebiegu) u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących stawudynę w połączeniu z hydroksymocznikiem i dydanozyną (patrz punkt 4.3). W post-marketingowej obserwacji leku donoszono o uszkodzeniu i niewydolności wątroby zakończonych zgonem u pacjentów zakażonych wirusem HIV leczonych lekami antyretrowirusowymi w połączeniu z hydroksymocznikiem. Najczęściej przypadki uszkodzenia wątroby zakończone zgonem dotyczyły pacjentów leczonych stawudyną,

hydroksymocznikiem i dydanozyną. Dlatego nie powinno się stosować hydroksymocznika w leczeniu zakażenia wirusem HIV.

Pacjenci w podeszłym wieku: nie przeprowadzano specjalnych badań produktu Zerit u pacjentów powyżej 65 roku życia.

Dzieci i młodzież

Niemowlęta w wieku poniżej 3 miesiąca życia: dane na temat bezpieczeństwa stosowania są dostępne z badań klinicznych trwającego 6 tygodni leczenia 179 noworodków i niemowląt w wieku poniżej 3 miesiąca życia (patrz punkt 4.8).

Szczególną uwagę należy zwrócić na historię leczenia przeciwretrowirusowego i profil oporności szczepów wirusa HIV u matki.

Zaburzenia mitochondialne po narażeniu in utero: analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano zaburzenia czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz także p.4.8); dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, nadmiar tłuszczów). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (nadciśnienie, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający, czy trwały. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Skojarzone stosowanie stawudyny z dydanozyną jest przeciwwskazane ze względu na wysokie ryzyko toksyczności mitochondrialnej, jaką wykazują oba leki (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Ponieważ stawudyna wydalana jest aktywnie przez kanaliki nerkowe, istnieje możliwość wykazywania interakcji stawudyny z innymi, aktywnie wydalanymi lekami, np. z trimetoprimem. Nie obserwowano jednak mających znaczenie kliniczne interakcji farmakokinetycznych między stawudyną i lamiwudyną.

Zydowudyna i stawudyna są fosforylowane przez enzym komórkowy (kinaza tymidynowa), który preferencyjnie fosforyluje zydowudynę, zmniejszając tym samym fosforylację stawudyny do jej trifosforanowych aktywnych metabolitów. Dlatego też nie zaleca się stosowania zydowudyny w skojarzeniu ze stawudyną.

Badania in vitro wykazują, że aktywacja stawudyny jest hamowana przez doksorubicynę i rybawirynę, natomiast hamującego wpływu na aktywację stawudyny nie wykazują inne leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV, które ulegają podobnej jak stawudyna fosforylacji (np. dydanozyna, zalcytabina, gancyklowir i foskarnet), dlatego skojarzone leczenie stawudyną i doksorubicyną lub rybawiryną powinno być prowadzone z zachowaniem szczególnej uwagi. Nie badano wpływu stawudyny na kinetykę fosforylacji analogów nukleozydów, z wyjątkiem zydowudyny. Nie obserwowano klinicznie znaczących interakcji między stawudyną lub stawudyną w skojarzeniu z dydanozyną a nelfinawirem.

Ponieważ stawudyna nie hamuje głównych izoform CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, i CYP3A4 cytochromu P450, jest mało prawdopodobne, aby występowały istotne klinicznie interakcje z lekami metabolizowanymi w tym samym mechanizmie.

Stawudyna nie wiąże się z białkami, nie oczekuje się więc, aby zmieniała farmakokinetykę leków wiążących się z białkami.

Nie przeprowadzono żadnych innych udokumentowanych badań dotyczących interakcji stawudyny z pozostałymi lekami.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Zerit nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że jest to niezbędnie konieczne. Doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży jest ograniczone, ale opisywano przypadki występowania wad wrodzonych i poronień.

Do badania AI455-094 przeprowadzonego w Południowej Afryce, zakwalifikowano 362 pary matka- dziecko w celu oceny transmisji wirusa od matki do dziecka. Do badania włączano uprzednio nie leczone kobiety w ciąży, w 34-36 tygodniu jej trwania, i stosowano u nich leczenie przeciwretrowirusowe do momentu porodu. W profilaktyce przeciwretrowirusowej noworodkowi podawano ten sam lek, który otrzymywała matka, w ciągu 36 godzin po porodzie i kontynuowano podawanie przez 6 tygodni. W grupach otrzymujących stawudynę noworodkom podawano przez 6 tygodni stawudynę w dawce 1 mg/kg dwa razy na dobę. Obserwację prowadzono do 24 tygodnia życia.

Pary matka-dziecko były przydzielane losowo do grup otrzymujących stawudynę (N= 91), dydanozynę (94), stawudynę i dydanozynę (N= 88) lub zydowudynę (N= 89). Przy przedziale ufności 95% częstość transmisji wirusa od matki do dziecka wynosiła 5,4-19,3% (stawudyna), 5,2-18,7% (dydanozyna), 1,3-11,2% (stawudyna i dydanozyna) i 1,9-12,6% dla zydowydyny.

Wstępne wyniki uzyskane z tego badania dotyczące bezpieczeństwa stosowania (patrz także punkt 4.8), wykazały zwiększenie śmiertelności niemowląt w grupie otrzymującej stawudynę i dydanozynę (10%) w porównaniu do grup otrzymujących stawudynę (2%), dydanozynę (3%) i

zydowudynę (6%), z częstszym występowaniem porodów martwych płodów w grupie otrzymującej stawudynę i dydanozynę.W tym badaniu nie zbierano danych dotyczących stężenia kwasu mlekowego w surowicy.

Kwasica mleczanowa, czasami o przebiegu śmiertelnym, była jednak opisywana u kobiet ciężarnych leczonych równocześnie stawudyną i dydanozyną z innymi lekami lub bez innych leków przeciwretrowirusowych (patrz punkty 4.3 i 4.4). Toksyczność w stosunku do zarodka i płodu była obserwowana jedynie po dużych dawkach w badaniach na zwierzętach. Badania przedkliniczne wykazały, że stawudyna przenika przez łożysko (patrz punkt 5.3). Do czasu uzyskania dodatkowych danych, produkt Zerit powinien być stosowany u ciężarnych tylko w szczególnie uzasadnionych przypadkach. Informacja jest niewystarczająca, aby zalecać stosowanie produktu Zerit w zapobieganiu transmisji wirusa HIV od matki do dziecka.

Karmienie piersią

Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, w żadnym wypadku nie karmiły piersią, w celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV.

Dostępne dane na temat wydzielania stawudyny do mleka kobiet nie są wystarczające do oceny ryzyka dla niemowląt. Badania na karmiących szczurach wykazały przenikanie leku do mleka. Matki powinno się więc poinformować o konieczności przerwania karmienia piersią przed rozpoczęciem terapii produktem Zerit.

Płodność

Nie stwierdzono zaburzenia płodności u szczurów narażonych na wysokie stężenia leku (większe do 216 razy od występujących po podaniu zalecanych dawek).

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Stawudyna może powodować zawroty głowy i (lub) senność. Należy przekazać pacjentom, aby w razie wystąpienia tych objawów, unikali aktywności takich, jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Leczenie stawudyną związane jest z licznymi działaniami niepożądanymi, takimi jak: kwasica mleczanowa, lipoatrofia i polineuropatia, których prawdopodobną przyczyną jest toksyczność mitochondrialna. U każdego pacjenta należy ocenić stosunek korzyść-ryzyko, biorąc pod uwagę możliwe zagrożenia, i dokładnie rozważyć zastosowanie alternartywnych leków przeciwretrowirusowych (patrz punkt 4.4 oraz poniżej).

Przypadki kwasicy mleczanowej, czasami o przebiegu śmiertelnym, zwykle związane z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby, opisywano u mniej niż 1% pacjentów leczonych stawudyną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.4).

U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe zawierające product Zerit rzadko obserwowano osłabienie funkcji motorycznych. Większość tych przypadków występowała w przebiegu objawowej hiperlaktatemii lub kwasicy metabolicznej (patrz punkt 4.4). Rozwój osłabienia funkcji motorycznych może naśladować obraz kliniczny zespołu Guillain-Barré (obejmując zaburzenia oddychania). Po zaprzestaniu leczenia objawy mogą utrzymać się lub nasilić.

Zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby, które miały w niektórych przypadkach przebieg śmiertelny, opisywano w związku ze stosowaniem stawudyny (patrz punkt 4.4).

U pacjentów leczonych stawudyną w skojarzeniu z innymi lekami przeciretrowirusowymi często obserwowano lipoatrofię (patrz punkt 4.4).

Neuropatię obwodową obserwowano w badaniach oceniających leczenie skojarzone produktem Zerit z lamiwudyną i efawirenzem. Częstość obwodowych objawów neurologicznych wynosiła 19% (6% o nasileniu umiarkowanym i ciężkim), a u 2% pacjentów leczenie przerwano z powodu neuropatii.

Objawy neuropatii obwodowej ustępowały zazwyczaj po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia.

Zapalenie trzustki, czasami o przebiegu śmiertelnym, opisywano u 2-3% chorych objętych badaniami klinicznymi z zastosowaniem monoterapii (patrz punkt 4.4). W badaniach oceniających leczenie skojarzone zapalenie trzustki opisywano u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących Zerit.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane umiarkowane do ciężkich o przynajmniej możliwym związku z leczeniem (na podstawie oceny badacza) odnotowane u 467 pacjentów leczonych produktem Zerit w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych oraz w długookresowym badaniu obserwacyjnym (całkowity okres obserwacji: mediana 56 tygodni i dochodzący do 119 tygodni) wymieniono poniżej. Podano też działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu, związane ze schematami leczenia przeciwretrowirusowego zawierającymi stawudynę. Częstość działań niepożądanych wymienionych poniżej określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Zaburzenia krwi i układu

rzadko: niedokrwistość*

chłonnego:

bardzo rzadkie: neutropenia*, małopłytkowość*

Zaburzenia endokrynologiczne:

niezbyt często: ginekomastia

Zaburzenia metabolizmu i

często: lipoatrofia**, bezobjawowa hyperlaktatemia

odżywiania:

niezbyt często: kwasica mleczanowa (niekiedy obejmująca

 

niedowłady), jadłowstręt

 

rzadko: hiperglikemia*

 

bardzo rzadko: cukrzyca*

Zaburzenia psychiczne:

często: depresja

 

niezbyt często: niepokój, labilność emocjonalna

Zaburzenia układu nerwowego:

często: obwodowe objawy neurologiczne, w tym neuropatia

 

obwodowa, parestezje i obwodowe zapalenie nerwów, zawroty

 

głowy, niezwykłe sny, bóle głowy, bezsenność, zaburzenia

 

myślenia, senność

 

bardzo rzadko: osłabienie ruchowe* (najczęściej opisywane

 

podczas równoczesnej objawowej hiperlaktatemii czy zespołu

 

kwasicy metabolicznej)

Zaburzenia żołądka i jelit:

często: biegunka, bóle brzucha, nudności, niestrawność,

 

niezbyt częste: zapalenie trzustki, wymioty

Zaburzenia wątroby i dróg

niezbyt często: zapalenie wątroby lub żółtaczka

żółciowych:

rzadko: stłuszczenie wątroby*

 

bardzo rzadko: niewydolność wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki

często: wysypka, świąd

podskórnej:

niezbyt często: pokrzywka

Zaburzenia

niezbyt często: bóle stawów, bóle mięśni

mięśniowo-szkieletowe i tkanki

 

łącznej:

 

Zaburzenia ogólne i stany w

często: zmęczenie

miejscu podania:

niezbyt często: astenia

*Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu w skojarzonym leczeniu przeciwretrowirusowym zawierającym stawudynę.

**Więcej szczegółów patrz punkt Opis wybranych działań niepożądanych.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zespół reaktywacji immunologicznej: u pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Lipoatrofia: wykazano, że stawudyna powoduje utratę podskórnej tkanki tłuszczowej, co najbardziej uwidacznia się na twarzy, kończynach i pośladkach. Częstość występowania i nasilenie lipoatrofii związane są ze skumulowaną ekspozycją, a lipoatrofia często jest nieprzemijająca po zaprzestaniu leczenia stawudyną. Pacjentów otrzymujących Zerit należy często badać i pytać, czy nie występują u nich objawy lipoatrofii. Jeśli stwierdzi się takie objawy, nie należy kontynuować leczenia produktem

Zerit (patrz punkt 4.4).

Parametry metaboliczne: podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Martwica kości: przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART).

Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

Wyniki badań diagnostycznych: odnotowane nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych w grupie pacjentów przyjmujących Zerit w tych dwóch badaniach i trwającym badaniu obserwacyjnym, dotyczyły zwiększenia aktywności enzymatycznej AlAT (>5 x górna granica normy) u 3%, AspAT (>5 x górna granica normy) u 3% i lipazy (≥2,1 górna granica normy) u 3% pacjentów. Neutropenię (<750 komórek/mm3) opisywano u 5%, małopłytkowość (płytki krwi <50 000/mm3) u 2% i małe stężenie hemoglobiny (<8 g/dl) u < 1% pacjentów otrzymujących produkt Zerit.

W tych badaniach nie oceniano makrocytozy, ale we wcześniejszym badaniu stwierdzono, że jest ona związana ze stosowaniem produktu Zerit (MCV>112 fl występowała u 30% pacjentów otrzymujących

Zerit).

Dzieci i młodzież

Młodzież, dzieci i niemowlęta: działania niepożądane i poważne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, obserwowane u dzieci w różnym wieku od urodzenia do okresu dojrzewania, które otrzymywały stawudynę w badaniach klinicznych, były generalnie podobne pod względem częstotliwości występowania i rodzaju, do występujących u dorosłych. Jakkolwiek klinicznie istotna neuropatia obwodowa występuje rzadziej. Badania te obejmują: ACTG 240, w którym 105 dzieci w wieku od 3 miesiąca do 6 roku życia otrzymywało Zerit w dawce 2 mg/kg/dobę przez średnio 6,4 miesięcy; kontrolowane badanie kliniczne, w którym 185 noworodków otrzymywało sam Zerit w dawce 2 mg/kg/dobę lub w skojarzeniu z dydanozyną od urodzenia do 6 tygodnia życia; oraz badanie kliniczne, w którym 8 noworodków otrzymywało Zerit 2 mg/kg/dobę w skojarzeniu z dydanozyną i nelfinawirem od urodzenia do 4 tygodnia życia.

W badaniu AI455-094 (patrz także punkt 4.6), okres obserwacji bezpieczeństwa stosowania był ograniczony jedynie do sześciu miesięcy, co może być niewystarczające do wychwycenia odległych neurologicznych działań niepożądanych i toksyczności mitochondrialnej. U 91 niemowląt leczonych stawudyną, poważnymi odchyleniami laboratoryjnymi o stopniu nasilenia 3-4 były: mała liczba granulocytów obojętnochłonnych u 7%, małe stężenie hemoglobiny u 1%, zwiększenie aktywności AlAT u 1%, natomiast nie było zaburzeń aktywności lipazy. Nie zbierano danych dotyczących stężenia kwasu mlekowego w surowicy. Nie obserwowano istotnych różnic w częstości występowania działań niepożądanych pomiędzy grupami stosującymi różne leczenie. Występowało jednak zwiększenie śmiertelności niemowląt w grupie leczonej stawudyną i dydanozyną (10%) w porównaniu

do grup leczonych stawudyną (2%), dydanozyną (3%) czy zydowudyną (6%), i większa częstość porodów martwych płodów w grupie stawudyny i dydanozyny.

Zaburzenia mitochondrialne: przegląd bazy danych dotyczącej bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu leku do obrotu pokazuje, że działania niepożądane wskazujące na zaburzenia mitochondrialne opisywano u noworodków i niemowląt otrzymujących jeden lub więcej analogówi nukleozydowych (patrz także punkt 4.4). Status zakażenia wirusem HIV u noworodków i niemowląt ≤3 miesiąca życia był ujemny, a u starszych niemowląt wykazywał tendencje w kierunku wyniku pozytywnego. Pośród działań niepożądanych u noworodków i niemowląt ≤3 miesiąca życia wykazano zwiększenie stężenia kwasu mlekowego, neutropenię, niedokrwistość, małopłytkowość, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zwiększenie stężenia lipidów, w tym hipertriglicerydemię. Liczba doniesień u starszych niemowląt była za mała, aby określić profil.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Doświadczenia dotyczące leczenia dorosłych dawkami stawudyny większymi do 12 razy niż dawki zalecane, nie ujawniły ostrej toksyczności tego leku. W wyniku przewlekłego przedawkowania może wystąpić neuropatia obwodowa i zaburzenie czynności wątroby. Średni klirens stawudyny u pacjentów dializowanych wynosi 120 ml/min. Udział klirensu uzyskiwanego podczas hemodializy w całkowitej eliminacji stawudyny w przypadku jej przedawkowania nie jest znany. Nie wiadomo czy stawudyna jest usuwana z organizmu poprzez dializę otrzewnową.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: układowe leki przeciwwirusowe, nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazykod ATC: J05AF04.

Mechanizm działania

Stawudyna, analog tymidyny, jest fosforylowana przez kinazy komórkowe do trifosforanu stawudyny i hamuje odwrotną transkryptazę HIV, współzawodnicząc z substratem naturalnym - trifosforanem tymidyny. Trifosforan stawudyny powoduje także zahamowanie syntezy łańcucha DNA wirusa poprzez zatrzymanie procesu jego wydłużania w związku z brakiem grupy 3’- hydroksylowej, niezbędnej do wydłużania DNA. Komórkowa polimeraza DNA γ jest także wrażliwa na hamowanie przez trifosforan stawudyny, podczas gdy komórkowe polimerazy DNA α i β są hamowane odpowiednio przy stężeniach 4 000 razy i 40 razy większych niż te potrzebne do zahamowania odwrotnej transkryptazy wirusa HIV.

Oporność

Leczenie stawudyną może powodować selekcję i (lub) utrzymywać mutacje analogu tymidyny (ang. thymidine analogue mutations – TAM) związane z opornością na zydowudynę. Zmniejszenie wrażliwości in vitro jest niewielkie i wymaga dwóch lub więcej TAM (zwykle M41L i T215Y), zanim wrażliwość na stawudynę się zmniejszy (> 1,5 raza).

Wymienione TAM występują z podobną częstością w czasie leczenia przeciwwirusowego stawudyną i zydowudyną. Znaczenie kliniczne tych zjawisk sugeruje, że w zasadzie należy unikać stosowania stawudyny, jeśli występują TAM, szczególnie M41L i T215Y.

Na aktywność stawudyny wpływa także oporność wielolekowa związana z mutacjami, takimi jak Q151M. Ponadto opisywano mutację K65R u pacjentów otrzymujących stawudynę i dydanozynę lub stawudynę i lamiwudynę, jednakże nie stwierdzono jej u pacjentów stosujących stawudynę w monoterapii. Mutacja V75T jest indukowana in vitro przez stawudynę i zmniejsza wrażliwość na stawudynę 2-krotnie. Mutacja ta występuje u ~1% pacjentów otrzymujących stawudynę.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zerit był badany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, np. dydanozyną, lamiwudyną, rytonawirem, indynawirem, sakwinawirem, efawirenzem i nelfinawirem.

U pacjentów nieleczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi

W badaniu klinicznym AI455-099 trwającym 48 tygodni, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją stosowano Zerit (40 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z lamiwudyną (150 mg dwa razy na dobę) i efawirenzem (600 mg raz na dobę) u 391 uprzednio nie leczonych

pacjentów z medianą liczby komórek CD4 wynoszącą 272/mm3 (zakres od 61 do 1215 komórek/mm3) i medianą ilości HIV-1 RNA wynoszącą 4,8 log10 kopii/ml (zakres od 2,6 do 5,9 log10 kopii/ml) w chwili rozpoczęcia leczenia. Grupę badaną tworzyli głównie mężczyźni (70%) rasy innej niż biała (58%), mediana wieku wynosiła 33 lata (zakres od 18 do 68 lat).

W badaniu klinicznym AI455-096 trwającym 48 tygodni, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją stosowano Zerit (40 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z lamiwudyną (150 mg dwa razy na dobę) i efawirenzem (600 mg raz na dobę) u 76 uprzednio nie leczonych

pacjentów z medianą liczby komórek CD4 wynoszącą 261/mm3 (zakres od 63 do 962 komórek/mm3) i medianą ilości HIV-1 RNA wynoszącą 4,63 log10 kopii/ml (zakres od 3,0 do 5,9 log10 kopii/ml) w chwili rozpoczęcia leczenia. Grupę badaną tworzyli głównie mężczyźni (76%) rasy białej (66%), mediana wieku wynosiła 34 lata (zakres od 22 do 67 lat).

Wyniki badań AI455-099 i AI455-096 przedstawiono w Tabeli 1. Oba badania przygotowano w celu porównania dwóch postaci farmaceutycznych produktu Zerit, z których jedna była postacią dostępną na rynku podawaną w obecnie zarejestrowanych dawkach. Przedstawiono tylko dane dla tej postaci.

Tabela 1: Wyniki skuteczności w 48. tygodniu (Badania AI455-099 i AI455-096)

 

AI455-099

AI455-096

 

Zerit + lamiwudyna +

Zerit + lamiwudyna +

 

efawirenc

efawirenc

Wskaźnik

n=391

n=76

HIV RNA <400 kopii/ml, odpowiedź na leczenie, %

 

Wszyscy pacjenci

HIV RNA <50 kopii /ml, odpowiedź na leczenie, %

 

Wszyscy pacjenci

Średnia zmiana HIV RNA w stosunku do wartości wyjściowej, log10 kopii/ml

Wszyscy pacjenci

-2.83 (n=321a)

-2.64 (n=58)

Średnia zmiana CD4 w stosunku do wartości wyjściowej, komórki/mm3

Wszyscy pacjenci

182 (n=314)

195 (n=55)

a Liczba ocenianych pacjentów.

 

 

Dzieci i młodzież

Stosowanie stawudyny u młodzieży, dzieci i niemowląt jest poparte danymi farmakokinetycznymi i dotyczącymi bezpieczeństwa w grupie dzieci (patrz także punkt 4.8 i 5.2).

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Bezwzględna dostępność biologiczna stawudyny wynosi 86 ± 18%. Po podaniu wielokrotnym dawek doustnych wynoszących 0,5-0,67 mg/kg, wartość Cmax wynosiła 810±175 ng/ml. Wartości Cmax i AUC zwiększały się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek po podaniu dożylnym od

0,0625 do 0,75 mg/kg i po podaniu doustnym od 0,033 do 4,0 mg/kg.

U ośmiu pacjentów otrzymujących 40 mg leku dwa razy na dobę na czczo, wartość AUC0-12h w stanie stacjonarnym wynosiła 1284 ± 227 ng h/ml (18%) (średnia ± SD[% CV]), wartość Cmax wynosiła 536

± 146 ng/ml (27%), a Cmin 9 ± 8 ng/ml (89%).

Badanie prowadzone u pacjentów bez objawów wykazało, że niezależnie od tego czy lek podawany jest na czczo, czy po standardowym, bogatotłuszczowym posiłku, ekspozycja układowa na stawudynę jest podobna, mimo mniejszych wartości Cmax i większych wartości Tmax. Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest znane.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji stawudyny w stanie stacjonarnym wynosi 46 ± 21 l. Jej stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym nie było wykrywalnewcześniej niż po 2 godzinach od podania doustnego. Cztery godziny po podaniu stawudyny stosunek stężeń w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężeń w osoczu wynosił 0,39 ± 0,06. Nie zaobserwowano istotnej kumulacji stawudyny w trakcie wielokrotnego podawania leku co 6, 8 lub 12 godzin.

Wiązanie stawudyny z białkami surowicy było śladowe w zakresie stężeń od 0,01 do 11,4 μg/ml. Stawudynay jest równo rozmieszczona między krwinkami czerwonymi a osoczem.

Metabolizm

Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom 14C-stawudynyny w dawce 80 mg niezmieniona stawudyna odpowiadała za większość całkowitej radioaktyności osocza. Wartość AUC(inf) stawudyny stanowiła 61% wartości AUC(inf) całkowitej radioaktywności osocza. Do metabolitów należą utleniona stawudyna, glukoronidy stawudyny i jej utlenionego metabolitu oraz połączenie rybozy z N- acetylocysteiną po rozpadzie glikozydowym, co sugeruje, że tymina jest również metabolitem stawudyny.

Eliminacja

Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom 14C-stawudyny w dawce 80 mg około 95% całkowitej radioaktywności stwierdzono w moczu, a 3% w kale. Około 70% dawki stawudyny, podanej doustnie, zostało wydalone z moczem w postaci niezmienionej. Średni klirens nerkowy leku macierzystego wynosił około 272 ml/min, stanowiąc około 67% pozornego klirensu doustnego, co wskazuje na aktywne wydzielanie kanalikowe obok przesączania kłębuszkowego.

U pacjentów zakażonych HIV całkowity klirens stawudyny wynosi 594±164 ml/min, a klirens nerkowy 237±98 ml/min. Całkowity klirens stawudyny jest większy u pacjentów zakażonych HIV, podczas gdy klirens nerkowy jest podobny w grupie zdrowych ochotników i pacjentów zakażonych HIV. Mechanizm powstawania i znaczenie kliniczne tej różnicy nie jest znane. Po podaniu dożylnym

42% dawki (w zakresie od 13% do 87%) jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej.

Analogiczne wartości po jednorazowym i wielokrotnym podaniu doustnym wynoszą odpowiednio 35% (zakres: od 8% do 72%) i 40% (zakres: od 12% do 82%). Średni końcowy okres półtrwania stawudyny wynosi od 1,3 godziny do 2,3 godziny po jednorazowym i wielokrotnym podaniu i nie zależy od dawki. In vitro, wewnątrzkomórkowy okres półtrwania trójfosforanu stawudyny w komórkach CEM typu T (ludzka linia komórek T limfoblatycznych - ang. human T-lymphoblastoid cell line) i w jednojądrowych komórkach krwii obwodowej wynosi 3,5 godziny, co uzasadnia podawanie stawudyny dwa razy na dobę.

Farmakokinetyka stawudyny była niezależna od czasu, ponieważ stosunek AUC(ss) w stanie stacjonarnym do AUC(0-t) po pierwszej dawce był bliski 1. Po podaniu doustnym, zmienność

wewnątrz- i międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych stawudyny jest mała, zwykle wynosi odpowiednio około 15% i 25%.

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenie czynności nerek: klirens stawudyny zmniejsza się wraz ze zmniejszeniem się klirensu kreatyniny. Dlatego zaleca się odpowiednio zmodyfikować dawkowanie produktu Zerit u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności wątroby: farmakokinetyka stawudyny u pacjentów z niewydolnością wątroby była podobna jak u chorych z prawidłową czynnością wątroby.

Dzieci i młodzież

Młodzież, dzieci i niemowlęta: całkowita ekspozycja na stawudynę była porównywalna pomiędzy grupą młodzieży, dzieci i niemowląt otrzymujących dawkę 2 mg/kg/dobę w czasie ≥14 dni, a grupą dorosłych otrzymujących dawkę 1 mg/kg/dobę. Pozorny klirens po podaniu doustnym wynosił około14 ml/min/kg dla dzieci w wieku 5 tygodni do 15 lat, 12 ml/min/kg u noworodków pomiędzy

14 i 28 dniem życia oraz 5 ml/min/kg u noworodków w pierwszej dobie życia. Po upływie 2 do 3 godzin od podania, stosunek stężeń stawudyny w płynie mózgowo-rdzeniowym i w osoczu wynosił od 16% do 125% (średnio 59% ± 35%).

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wskazują na toksyczność w stosunku do zarodka i płodu w przypadku bardzo dużej ekspozycji. Badanie ex vivo z zastosowaniem modelu ludzkiego łożyska pokazało, że stawudyna dociera do krążenia płodowego na drodze dyfuzji prostej. Badanie przeprowadzone na szczurach także wykazało przenikanie stawudyny przez łożysko i osiąganie stężenia w tkankach płodu stanowiącego około 50% wartości stężenia w osoczu matki. Genotoksyczność stawudyny wykazano w badaniach in vitro w stosunku do limfocytów ludzkich mających zdolność do trifosforylacji (stężenia nie wywołującego efektu nie ustalono), fibroblastów mysich oraz in vivo, w teście aberracji chromosomalnych. Podobne wyniki otrzymywano w przypadku innych analogów nukleozydów. Stawudyna wykazywała działanie rakotwórcze u myszy (nowotwory wątroby) i szczurów (nowotwory wątroby: wywodzące się z komórek przewodów żółciowych, komórek wątroby, mieszane i (lub) pochodzenia naczyniowego oraz raki pęcherza moczowego), w przypadku podawania bardzo dużych dawek. Nie obserwowano właściwości rakotwórczych stawudyny w przypadku podawania dawek do 400 mg/kg/dobę u myszy i do 600 mg/kg/dobę u szczurów, które stanowiły odpowiednio 39- i 168-krotność spodziewanej ekspozycji u człowieka, co sugeruje nieistotny potencjał rakotwórczy stawudyny w klinicznym leczeniu.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Kapsułka zawiera

Laktozę

Magnezu stearynian

Celulozę mikrokrystaliczną

Glikolan sodowy skrobi

Otoczka kapsułki Żelatyna

Żelaza tlenek (E172)

Krzemu dwutlenek Laurylosiarczan sodu Tytanu dwutlenek (E171)

Czarny tusz zawierający Szelak

Glikol propylenowy

Wodę oczyszczoną

Potasu wodorotlenek

Żelaza tlenek (E172)

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3Okres ważności

2 lata.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C (blistry aklar/aluminium).

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C (butelki HDPE).

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Butelki HDPE z nakrętką zabezpieczoną przed dziećmi (60 kapsułek twardych w butelce).

Blistry aklar/aluminium zawierające 14 kapsułek twardych w jednym blistrze, 4 blistry (56 kapsułek twardych) w pudełku kartonowym.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7.PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Wielka Brytania

8.NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/96/009/001 - 008

9.DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 08 maja 1996

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20 kwietnia 2011

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Zerit 200 mg proszek do sporządzania roztworu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda butelka zawiera 200 mg stawudyny.

Sporządzony roztwór zawiera 1 mg stawudyny w 1 ml.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda butelka zawiera 31,5 mg propylohydroksybenzoesanu (E216)

Każda butelka zawiera 315 mg metylohydroksybenzoesanu (E218)

Każda butelka zawiera 10,15 g sacharozy

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do sporządzania roztworu.

Sypki proszek o barwie od białej do bladoróżowej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Zerit jest wskazany w skojarzonym leczeniu przeciwretrowirusowym pacjentów dorosłych, dzieci (powyżej 3. miesiąca) i młodzieży zakażonych HIV, jedynie kiedy nie można zastosować innych leków. Czas trwania terapii produktem Zerit powinien być ograniczony do możliwie najkrótszego

(patrz punkt 4.2).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV (patrz także punkt 4.4).

U pacjentów rozpoczynających leczenie produktem Zerit czas terapii powinien być możliwie jak najkrótszy, a następnie, kiedy to tylko będzie możliwe, należy zastosować inne właściwe leczenie. Pacjenci kontynuujący terapię produktem Zerit powinni być często badani. Jak tylko to będzie możliwe należy zastąpić tę terapię innym odpowiednim leczeniem (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Dorośli: zalecane dawkowanie doustne

Masa ciała

Dawka produktu Zerit

 

 

<60 kg

30 mg dwa razy na dobę (co 12 godzin)

60 kg

40 mg dwa razy na dobę (co 12 godzin)

 

 

Dzieci i młodzież

Młodzież, dzieci i niemowlęta: zalecane dawkowanie doustne

Wiek i (lub) masa ciała

Dawka produktu Zerit

Od urodzenia* do 13 dnia życia

0,5 mg/kg dwa razy na dobę (co 12 godzin)

Co najmniej 14. dzień życia i <30 kg

1 mg/kg dwa razy na dobę (co 12 godzin)

30 kg

dawkowanie jak u dorosłych

* Zmniejszone dawkowanie u noworodków do 13 dnia życia jest oparte o uśrednione wyniki badań i może nie odzwierciedlać indywidualnych różnic w dojrzałości nerek. Nie ma dostępnych zaleceń dawkowania dla noworodków w wieku ciążowym < 37 tygodni.

U niemowląt w wieku poniżej 3 miesiący należy stosować produkt Zerit w postaci proszku. Dorośli, którzy mają trudności z połykaniem kapsułek, powinni zapytać lekarza o możliwość zmiany na produkt w postaci proszku.

Instrukcje dotyczące przygotowania, patrz punkt 6.6.

Dostosowanie dawkowania

Neuropatia obwodowa: jeśli wystąpią objawy neuropatii obwodowej, (charakteryzującej się zwykle drętwieniem, mrowieniem lub bólem stóp i (lub) dłoni) (patrz punkt 4.4) w uzasadnionych przypadkach należy rozważyć zmianę leczenia na schemat alternatywny. W rzadkich przypadkach kiedy zmiana jest niewskazana, należy rozważyć zmniejszenie dawki stawudyny dokładnie monitorując objawy neuropatii obwodowej i utrzymując zadowalającą supresję wirusologiczną.

W każdym przypadku należy uwzględnićzarówno możliwe korzyści wynikające ze zmniejszenia dawki, jak i związane z tym ryzyko (zmniejszenie wewnątrzkomórkowych stężeń leku).

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku: Zerit nie był badany w grupie pacjentów powyżej 65 roku życia.

Zaburzenie czynności wątroby: nie ma konieczności dostosowania początkowego dawkowania.

Zaburzenie czynności nerek: zaleca się następujące dawkowanie

 

Dawkowanie produktu Zerit (w zależności od klirensu

 

kreatyniny)

 

Masa ciała

26-50 ml/min

≤ 25 ml/min

 

 

(w tym pacjenci wymagający

 

 

dializowania*)

< 60 kg

15 mg dwa razy na

15 mg co 24 godziny

 

dobę

 

≥ 60 kg

20 mg dwa razy na

20 mg co 24 godziny

 

dobę

 

* Pacjenci hemodializowani powinni przyjmować produkt Zerit po zakończeniu hemodializy i o tej samej porze w dniach bez dializ.

Klirens stawudyny może być zmieniony u dzieci z zaburzeniem czynności nerek, ponieważ wydalanie nerkowe jest także główną drogą eliminacji stawudyny u dzieci. Dane w tej grupie pacjentów są niewystarczające, aby zalecać określone dostosowanie dawki produktu Zerit, jednak należy wziąć pod uwagę zmniejszenie dawki i (lub) zwiększenie odstępu pomiędzy dawkami proporcjonalnie do redukcji dokonywanej u dorosłych. Nie ma zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci poniżej 3. miesiąca życia z niewydolnością nerek.

Sposób podawania

W celu optymalnego wchłaniania, produkt Zerit należy stosować na czczo (czyli co najmniej

1 godzinę przed posiłkiem), natomiast jeśli nie jest to możliwe, można przyjmować go w trakcie lekkiego posiłku.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie z dydanozyną ze względu na możliwość wystąpienia poważnych i (lub) zagrażających życiu zdarzeń, w szczególności kwasicy mleczanowej, zaburzeń czynności wątroby, zapalenia trzustki i neuropatii obwodowej (patrz punkty 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Leczenie stawudyną związane jest z licznymi działaniami niepożądanymi, takimi jak: kwasica mleczanowa, lipoatrofia i polineuropatia, których prawdopodobną przyczyną jest toksyczność mitochondrialna. Uwzględniając takie zagrożenia należy ocenić u każdego pacjenta stosunek korzyść- ryzyko i dokładnie rozważyć zastosowanie innych leków przeciwretrowirusowych (patrz: kwasica mleczanowa, lipoatrofia oraz neuropatia obwodowa poniżej oraz punkt 4.8).

Kwasica mleczanowa: w trakcie stosowania stawudyny obserwowano występowanie kwasicy mleczanowej, zazwyczaj związanej z powiększeniem i stłuszczeniem wątroby. Wczesne objawy (objawowa hiperlaktatemia) to łagodne objawy ze strony układu pokarmowego (nudności, wymioty i ból brzucha), niespecyficzne osłabienie, utrata apetytu, zmniejszenie masy ciała, objawy ze strony układu oddechowego (szybkie i (lub) głębokie oddychanie) lub objawy neurologiczne (w tym osłabienie funkcji motorycznych). Kwasica mleczanowa przebiega z wysoką śmiertelnością i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby, niewydolnością nerek lub porażeniem ruchowym.

Kwasica mleczanowa zwykle występowała po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia.

Leczenie stawudyną powinno być przerwane w przypadku stwierdzenia objawowej hiperlaktatemii i kwasicy metabolicznej/mleczanowej, postępującego powiększenia wątroby lub szybko zwiększających się aktywności aminotransferaz.

Należy zachować ostrożność w trakcie stosowania stawudyny u wszystkich pacjentów (zwłaszcza u otyłych kobiet) ze stwierdzonym powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia choroby wątroby oraz stłuszczenia wątroby (w tym niektóre leki i alkohol). Pacjenci ze współistniejącym zapaleniem wątroby typu C i leczeni alfa-interferonem i rybawiryną, mogą stanowić szczególną grupę ryzyka. Pacjenci z grupy zwiększonego ryzyka powinni być pod ścisłą obserwacją lekarską (patrz także punkt 4.6).

Choroby wątroby: opisywano przypadki zapalenia wątroby lub niewydolności wątroby, mające niekiedy śmiertelny przebieg. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności stawudyny u pacjentów z wcześniej istniejącymi istotnymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, u których stosowane jest skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ciężkich i potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych związanych z oddziaływaniem na wątrobę. W przypadku równoczesnego stosowania leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się także z właściwą dla tych produktów leczniczych informacją o leku.

U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z czynnym przewlekłym zapaleniem wątroby, stwierdza się częstsze występowanie zaburzeń czynności wątroby w czasie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i zgodnie ze standardami postępowania powinni oni być uważnie obserwowani. W przypadku nasilenia choroby wątroby, u takich pacjentów należy rozważyć przerwanie lub całkowite zaprzestanie stosowanego leczenia.

W przypadku szybkiego zwiększania się aktywności aminotransferaz (AlAT/AspAT >5 razy górna granica normy), należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu Zerit i jakichkolwiek innych leków o możliwym działaniu hepatotoksycznym.

Lipoatrofia: wykazano w oparciu o mitochondrialną toksyczność, że stawudyna powoduje utratę podskórnej tkanki tłuszczowej, co najbardziej uwidacznia się na twarzy, kończynach i pośladkach.

W randomizowanym kontrolowanym badaniu klinicznym u wcześniej nieleczonych pacjentów kliniczna postać lipoatrofii występowała u większej liczby pacjentów leczonych stawudyną niż leczonych innymi analogami nukleozydowymi (tenofowir lub abakawir). Skany uzyskane metodą podwójnej absorpcjometrii energii promieniowania rentgenowskiego (ang. Dual energy x-ray absorptiometry - DEXA) wykazały ogólną utratę tkanki tłuszczowej kończyn u pacjentów leczonych stawudyną w porównaniu do zwiększenia ilości tkanki tłuszczowej kończyn lub braku zmiany jej ilości u pacjentów leczonych innymi analogami nukleozydowymi (abakawir, tenofowir lub zydowudyna). Przypadki i ciężkość lipoatrofii kumulują się w czasie stosowania schematów zawierających stawudynę. W badaniach klinicznych zmiana stawudyny na inne analogi nukleozydowe (tenofowir lub abakawir) powodowała zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej kończyn z umiarkowanym złagodzeniem klinicznych objawów lipoatrofii lub bez jej zmiany. U każdego pacjenta należy ocenić stosunek korzyść-ryzyko, biorąc pod uwagę zagrożenia związane ze stosowaniem produktu Zerit, w tym lipoatrofię, i dokładnie rozważyć zastosowanie alternartywnych leków przeciwretrowirusowych. Pacjentów stosujących produkt Zerit należy rutynowo badać i pytać o objawy lipoatrofii. Jeśli stwierdza się jej rozwój, należy rozważyć zaprzestanie stosowania produktu

Zerit.

Masa ciała i parametry metaboliczne: podczas leczenia przeciwretrowirusowego może dochodzić do zwiększenia masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Neuropatia obwodowa: u do 20% pacjentów leczonych produktem Zerit rozwija się neuropatia obwodowa. Często ujawnia się ona po kilku miesiącach leczenia. Pacjenci z neuropatią obwodową w wywiadzie lub innymi czynnikami ryzyka (na przykład: stosowanie alkoholu, leków, takich jak izoniazyd), stanowią grupę zwiększonego ryzyka wystąpienia neuropatii. U pacjentów należy monitorować objawy (utrzymujące się drętwienie, mrowienie albo bóle stóp lub dłoni), a jeśli wystąpią, należy zastosować inne schematy lecznicze (patrz punkt 4.2 i Niezalecane połączenia, poniżej).

Zapalenie trzustki: podczas leczenia produktem Zerit zapalenie trzustki występowało u około 5% pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie w porównaniu do około 2% pacjentów bez zapalenia trzustki w wywiadzie. Pacjenci narażeni na zwiększone ryzyko zapalenia trzustki lub otrzymujący produkty, których stosowanie wiązało się z występowaniem zapalenia trzustki, powinni być starannie obserwowani pod kątem pojawienia się objawów tego zapalenia.

Zespół reaktywacji immunologicznej: u pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w przebiegu

reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Martwica kości: mimo, choć się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Substancje pomocnicze: 1 ml roztworu po rozpuszczeniu proszku zawiera 50 mg sacharozy. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów z cukrzycą. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego. Może być szkodliwy dla zębów. Produkt ten zawiera metylohydroksybenzoesan (E218) i propylohydroksybenzoesan (E216), które mogą wywoływać reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego).

Połączenia niezalecane: Donoszono o zapaleniu trzustki (zakończonej oraz niezakończonej zgonem) oraz o neuropatii obwodowej (w niektórych przypadkach o ciężkim przebiegu) u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących stawudynę w połączeniu z hydroksymocznikiem i dydanozyną (patrz punkt 4.3). W post-marketingowej obserwacji leku donoszono o uszkodzeniu i niewydolności wątroby zakończonych zgonem u pacjentów zakażonych wirusem HIV leczonych lekami antyretrowirusowymi w połączeniu z hydroksymocznikiem. Najczęściej przypadki uszkodzenia wątroby zakończone zgonem dotyczyły pacjentów leczonych stawudyną, hydroksymocznikiem i dydanozyną. Dlatego nie powinno się stosować hydroksymocznika w leczeniu zakażenia wirusem HIV.

Pacjenci w podeszłym wieku: nie przeprowadzano specjalnych badań produktu Zerit u pacjentów powyżej 65 roku życia.

Dzieci i młodzież

Niemowlęta w wieku poniżej 3 miesiąca życia: dane na temat bezpieczeństwa stosowania są dostępne z badań klinicznych trwającego 6 tygodni leczenia 179 noworodków i niemowląt w wieku poniżej

3 miesiąca życia (patrz punkt 4.8).

Szczególną uwagę należy zwrócić na historię leczenia przeciwretrowirusowego i profil oporności szczepów wirusa HIV u matki.

Zaburzenia mitochondialne po narażeniu in utero: analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano zaburzenia czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz także p.4.8); dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, nadmiar tłuszczów). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (nadciśnienie, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający, czy trwały. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Skojarzone stosowanie stawudyny z dydanozyną jest przeciwwskazane ze względu na wysokie ryzyko toksyczności mitochondrialnej, jaką wykazują oba leki (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Ponieważ stawudyna wydalana jest aktywnie przez kanaliki nerkowe, istnieje możliwość wwykazywania interakcji stawudynyz innymi, aktywnie wydalanymi lekami, np. z trimetoprimem.

Nie obserwowano jednak mających znaczenie kliniczne interakcji farmakokinetycznych między stawudyną i lamiwudyną.

Zydowudyna i stawudyna są fosforylowane przez enzym komórkowy (kinaza tymidynowa), który preferencyjnie fosforyluje zydowudynę, zmniejszając tym samym fosforylację stawudyny do jej trifosforanowych aktywnych metabolitów. Dlatego też nie zaleca się stosowania zydowudyny w skojarzeniu ze stawudyną.

Badania in vitro wykazują, że aktywacja stawudyny jest hamowana przez doksorubicynę i rybawirynę, natomiast hamującego wpływu na aktywację stawudyny nie wykazują inne leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV, które ulegają podobnej jak stawudyna fosforylacji (np. dydanozyna, zalcytabina, gancyklowir i foskarnet), dlatego skojarzone leczenie stawudyną i doksorubicyną lub rybawiryną powinno być prowadzone z zachowaniem szczególnej uwagi.. Nie badano wpływu stawudyny na kinetykę fosforylacji analogów nukleozydów, z wyjątkiem zydowudyny. Nie obserwowano klinicznie znaczących interakcji między stawudyną lub stawudyną w skojarzeniu z dydanozyną, a nelfinawirem.

Ponieważ stawudyna nie hamuje głównych izoform CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, i CYP3A4 cytochromu P450, jest mało prawdopodobne, aby występowały istotne klinicznie interakcje z lekami metabolizowanymi w tym samym mechanizmie.

Stawudyna nie wiąże się z białkami, nie oczekuje się więc, aby zmieniała farmakokinetykę leków wiążących się z białkami.

Nie przeprowadzono żadnych innych specjalnych badań, dotyczących interakcji stawudyny z pozostałymi lekami.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Zerit nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że jest to niezbędnie konieczne. Doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży jest ograniczone, ale opisywano przypadki występowania wad wrodzonych i poronień.

Do badania AI455-094 przeprowadzonego w Południowej Afryce, zakwalifikowano 362 pary matka- dziecko w celu dokonania oceny transmisji wirusa od matki do dziecka. Do badania włączano uprzednio nie leczone kobiety w ciąży, w 34-36 tygodniu jej trwania, i stosowano u nich leczenie przeciwretrowirusowe do momentu porodu. W profilaktyce przeciwretrowirusowej noworodkowi podawano ten sam lek, który otrzymywała matka, w ciągu 36 godzin po porodzie i kontynuowano podawanie przez 6 tygodni. W grupach otrzymujących stawudynę noworodkom podawano przez 6 tygodni stawudynę w dawce 1 mg/kg dwa razy na dobę. Obserwację prowadzono do 24 tygodnia życia.

Pary matka-dziecko były przydzielane losowo do grup otrzymujących stawudynę (N= 91), dydanozynę (94), stawudynę i dydanozynę (N= 88) lub zydowudynę (N= 89). Przy przedziale ufności 95% częstość transmisji wirusa od matki do dziecka wynosiła 5,4-19,3% (stawudyna), 5,2-18,7% (dydanozyna), 1,3-11,2% (stawudyna i dydanozyna) i 1,9-12,6% dla zydowydyny.

Wstępne wyniki uzyskane z tego badania dotyczące bezpieczeństwa stosowania (patrz także punkt 4.8), wykazały zwiększenie śmiertelności niemowląt w grupie otrzymującej stawudynę i dydanozynę (10%) w porównaniu do grup otrzymujących stawudynę (2%), dydanozynę (3%) i

zydowudynę (6%), z częstszym występowaniem porodów martwych płodów w grupie otrzymyjącej stawudynę i dydanozynę. W tym badaniu nie zbierano danych dotyczących stężenia kwasu mlekowego w surowicy.

Kwasica mleczanowa, czasami o przebiegu śmiertelnym, była jednak opisywana u kobiet ciężarnych leczonych równocześnie stawudyną i dydanozyną z innymi lekami lub bez innych leków przeciwretrowirusowych (patrz punkty 4.3 i 4.4). Toksyczność w stosunku do zarodka i płodu była obserwowana jedynie po dużych dawkach w badaniach na zwierzętach. Badania przedkliniczne wykazały, że stawudyna przenika przez łożysko (patrz punkt 5.3). Do czasu uzyskania dodatkowych danych, produkt Zerit powinien być stosowany u ciężarnych tylko w szczególnie uzasadnionych przypadkach. Informacja jest niewystarczająca, aby zalecać stosowanie produktu Zerit w zapobieganiu transmisji wirusa HIV od matki do dziecka.

Karmienie piersią

Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, w żadnym wypadku nie karmiły piersią, w celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV.

Dostępne dane na temat wydzielania stawudyny do mleka kobiet nie są wystarczające do oceny ryzyka dla niemowląt. Badania na karmiących szczurach wykazały przenikanie leku do mleka. Matki powinno się więc poinformować o konieczności przerwania karmienia piersią przed rozpoczęciem terapii produktem Zerit.

Płodność

Nie stwierdzono zaburzenia płodności u szczurów narażonych na wysokie stężenia leku (większe do 216 razy od występujących po podaniu zalecanych dawek).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Stawudyna może powodować zawroty głowy i (lub) senność. Należy przekazać pacjentom, aby w razie wystąpienia tych objawów, unikali aktywności takich, jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Leczenie stawudyną związane jest z licznymi działaniami niepożądanymi, takimi jak: kwasica mleczanowa, lipoatrofia i polineuropatia, których prawdopodobną przyczyną jest toksyczność mitochondrialna. U każdego pacjenta należy ocenić stosunek korzyść-ryzyko, biorąc pod uwagę możliwe zagrożenia, i dokładnie rozważyć zastosowanie alternartywnych leków przeciwretrowirusowych (patrz punkt 4.4 oraz poniżej).

Przypadki kwasicy mleczanowej, czasami o przebiegu śmiertelnym, zwykle związane z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby, opisywano u mniej niż 1% pacjentów leczonych stawudyną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.4).

U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe zawierające product Zerit rzadko obserwowano osłabienie funkcji motorycznych. Większość tych przypadków występowała w przebiegu objawowej hiperlaktatemii lub kwasicy metabolicznej (patrz punkt 4.4). Rozwój osłabienia funkcji motorycznych może naśladować obraz kliniczny zespołu Guillain-Barré (obejmując zaburzenia oddychania). Po zaprzestaniu leczenia objawy mogą utrzymać się lub nasilić.

Zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby, które miały w niektórych przypadkach przebieg śmiertelny, opisywano w związku ze stosowaniem stawudyny (patrz punkt 4.4).

U pacjentów leczonych stawudyną w skojarzeniu z innymi lekami przeciretrowirusowymi często obserwowano lipoatrofię (patrz punkt 4.4).

Neuropatię obwodową obserwowano w badaniach oceniających leczenie skojarzone produktem Zerit z lamiwudyną i efawirenzem. Częstość obwodowych objawów neurologicznych wynosiła 19% (6% o nasileniu umiarkowanym i ciężkim), a u 2% pacjentów leczenie przerwano z powodu neuropatii. Objawy neuropatii obwodowej ustępowały zazwyczaj po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia.

Zapalenie trzustki, czasami o przebiegu śmiertelnym, opisywano u 2-3% chorych objętych badaniami klinicznymi z zastosowaniem monoterapii (patrz punkt 4.4). W badaniach oceniających leczenie skojarzone zapalenie trzustki opisywano u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących Zerit.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane umiarkowane do ciężkich o przynajmniej możliwym związku z leczeniem (na podstawie oceny badacza) odnotowane u 467 pacjentów leczonych produktem Zerit w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych oraz w długookresowym badaniu obserwacyjnym (całkowity okres obserwacji: mediana 56 tygodni i dochodzący do 119 tygodni) wymieniono poniżej. Podano też działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu, związane ze schematami leczenia przeciwretrowirusowego zawierającymi stawudynę. Częstość działań niepożądanych wymienionych poniżej określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Zaburzenia krwi i układu

rzadko: niedokrwistość*

chłonnego:

bardzo rzadko: neutropenia*, małopłytkowość*

Zaburzenia endokrynologiczne:

niezbyt często: ginekomastia

Zaburzenia metabolizmu i

często: lipoatrofia**, bezobjawowa hyperlaktatemia

odżywiania:

niezbyt często: kwasica mleczanowa (niekiedy obejmująca

 

niedowłady), jadłowstręt

 

rzadko: hiperglikemia*

 

bardzo rzadko: cukrzyca*

Zaburzenia psychiczne:

często: depresja

 

niezbyt często: niepokój, labilność emocjonalna

Zaburzenia układu nerwowego:

często: obwodowe objawy neurologiczne, w tym neuropatia

 

obwodowa, parestezje i obwodowe zapalenie nerwów, zawroty

 

głowy, niezwykłe sny, bóle głowy, bezsenność, zaburzenia

 

myślenia, senność

 

bardzo rzadko: osłabienie ruchowe* (najczęściej opisywane

 

podczas równoczesnej objawowej hiperlaktatemii czy zespołu

 

kwasicy metabolicznej)

Zaburzenia żołądka i jelit:

często: biegunka, bóle brzucha, nudności, niestrawność,

 

niezbyt często: zapalenie trzustki, wymioty

Zaburzenia wątroby i dróg

niezbyt często: zapalenie wątroby lub żółtaczka

żółciowych:

rzadko: stłuszczenie wątroby*

 

bardzo rzadko: niewydolność wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki

często: wysypka, świąd

podskórnej:

niezbyt często: pokrzywka

Zaburzenia

niezbyt często: bóle stawów, bóle mięśni

mięśniowo-szkieletowe i tkanki

 

łącznej:

 

Zaburzenia ogólne i stany w

często: zmęczenie

miejscu podania:

niezbyt często: astenia

*Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu w skojarzonym leczeniu przeciwretrowirusowym zawierającym stawudynę.

**Więcej szczegółów patrz punkt Opis wybranych działań niepożądanych.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zespół reaktywacji immunologicznej: u pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Lipoatrofia: wykazano, że stawudyna powoduje utratę podskórnej tkanki tłuszczowej, co najbardziej uwidacznia się na twarzy, kończynach i pośladkach. Częstość występowania i nasilenie lipoatrofii związane są ze skumulowaną ekspozycją, a lipoatrofia często jest nieprzemijająca po zaprzestaniu leczenia stawudyną. Pacjentów otrzymujących Zerit należy często badać i pytać, czy nie występują u nich objawy lipoatrofii. Jeśli stwierdzi się takie objawy, nie należy kontynuować leczenia produktem

Zerit (patrz punkt 4.4).

Parametry metaboliczne: podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Martwica kości: przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART).

Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

Wyniki badań diagnostycznych: odnotowane nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych w grupie pacjentów przyjmujących Zerit w tych dwóch badaniach i trwającym badaniu obserwacyjnym, dotyczyły zwiększenia aktywności enzymatycznej AlAT (>5 x górna granica normy) u 3%, AspAT (>5 x górna granica normy) u 3% i lipazy (≥2,1 górna granica normy) u 3% pacjentów. Neutropenię (<750 komórek/mm3) opisywano u 5%, małopłytkowość (płytki krwi <50 000/mm3) u 2% i małe stężenie hemoglobiny (<8 g/dl) u < 1% pacjentów otrzymujących produkt Zerit.

W tych badaniach nie oceniano makrocytozy, ale we wcześniejszym badaniu stwierdzono, że jest ona związana ze stosowaniem produktu Zerit (MCV>112 fl występowała u 30% pacjentów otrzymujących

Zerit).

Dzieci i młodzież

Młodzież, dzieci i niemowlęta: działania niepożądane i poważne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, obserwowane u dzieci w różnym wieku od urodzenia do okresu dojrzewania, które

otrzymywały stawudynę w badaniach klinicznych, były generalnie podobne pod względem częstotliwości występowania i rodzaju, do występujących u dorosłych. Jakkolwiek klinicznie istotna neuropatia obwodowa występuje rzadziej. Badania te obejmują: ACTG 240, w którym 105 dzieci w wieku od 3 miesiąca do 6 roku życia otrzymywało Zerit w dawce 2 mg/kg/dobę przez średnio 6,4 miesięcy; kontrolowane badanie kliniczne, w którym 185 noworodków otrzymywało sam Zerit w dawce 2 mg/kg/dobę lub w skojarzeniu z dydanozyną od urodzenia do 6 tygodnia życia; oraz badanie kliniczne, w którym 8 noworodków otrzymywało Zerit 2 mg/kg/dobę w skojarzeniu z dydanozyną i nelfinawirem od urodzenia do 4 tygodnia życia.

W badaniu AI455-094 (patrz także punkt 4.6), okres obserwacji bezpieczeństwa stosowania był ograniczony jedynie do sześciu miesięcy, co może być niewystarczające do wychwycenia odległych neurologicznych działań niepożądanych i toksyczności mitochondrialnej. U 91 niemowląt leczonych stawudyną, poważnymi odchyleniami laboratoryjnymi o stopniu nasilenia 3-4 były: mała liczba granulocytów obojętnochłonnych u 7%, małe stężenie hemoglobiny u 1%, zwiększenie aktywności AlAT u 1%, natomiast nie było zaburzeń aktywności lipazy. Nie zbierano danych dotyczących stężenia kwasu mlekowego w surowicy. Nie obserwowano istotnych różnic w częstości występowania działań niepożądanych pomiędzy grupami stosującymi różne leczenie. Występowało jednak zwiększenie śmiertelności niemowląt w grupie leczonej stawudyną i dydanozyną (10%) w porównaniu do grup leczonych stawudyną (2%), dydanozyną (3%) czy zydowudyną (6%), i większa częstość porodów martwych płodów w grupie stawudyny i dydanozyny.

Zaburzenia mitochondrialne: przegląd bazy danych dotyczącej bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu leku do obrotu pokazuje, że działania niepożądane wskazujące na zaburzenia mitochondrialne opisywano u noworodków i niemowląt otrzymujących jeden lub więcej analogówi nukleozydowych (patrz także punkt 4.4). Status zakażenia wirusem HIV u noworodków i niemowląt ≤3 miesiąca życia był ujemny, a u starszych niemowląt wykazywał tendencje w kierunku wyniku pozytywnego. Pośród działań niepożądanych u noworodków i niemowląt ≤3 miesiąca życia wykazano zwiększenie stężenia kwasu mlekowego, neutropenię, niedokrwistość, małopłytkowość, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zwiększenie stężenia lipidów, w tym hipertriglicerydemię. Liczba doniesień u starszych niemowląt była za mała, aby określić profil.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Doświadczenia dotyczące leczenia dorosłych dawkami stawudyny większymi do 12 razy niż dawki zalecane, nie ujawniły ostrej toksyczności tego leku. W wyniku przewlekłego przedawkowania może wystąpić neuropatia obwodowa i zaburzenie czynności wątroby. Średni klirens stawudyny u pacjentów dializowanych wynosi 120 ml/min. Udział klirensu uzyskiwanego podczas hemodializy w całkowitej eliminacji stawudyny w przypadku jej przedawkowania nie jest znany. Nie wiadomo, czy stawudyna jest usuwana z organizmu poprzez dializę otrzewnową.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: układowe leki przeciwwirusowe, nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazykod ATC: J05AF04

Mechanizm działania

Stawudyna, analog tymidyny, jest fosforylowana przez kinazy komórkowe do trifosforanu stawudyny i hamuje odwrotną transkryptazę HIV, współzawodnicząc z substratem naturalnym - trifosforanem tymidyny. Trifosforan stawudyny powoduje także zahamowanie syntezy łańcucha DNA wirusa poprzez zatrzymanie procesu jego wydłużania w związku z brakiem grupy 3’- hydroksylowej, niezbędnej do wydłużania DNA. Komórkowa polimeraza DNA γ jest także wrażliwa na hamowanie przez trifosforan stawudyny, podczas gdy komórkowe polimerazy DNA α i β są hamowane odpowiednio przy stężeniach 4 000 razy i 40 razy większych niż te potrzebne do zahamowania odwrotnej transkryptazy wirusa HIV.

Oporność

Leczenie stawudyną może powodować selekcję i (lub) utrzymywać mutacje analogu tymidyny (ang. thymidine analogue mutations – TAM) związane z opornością na zydowudynę. Zmniejszenie wrażliwości in vitro jest niewielkie i wymaga dwóch lub więcej TAM (zwykle M41L i T215Y), zanim wrażliwość na stawudynę się zmniejszy (> 1,5 raza).

Wymienione TAM występują z podobną częstością w czasie leczenia przeciwwirusowego stawudyną i zydowudyną. Znaczenie kliniczne tych zjawisk sugeruje, że w zasadzie należy unikać stosowania stawudyny, jeśli występują TAM, szczególnie M41L i T215Y.

Na aktywność stawudyny wpływa także oporność wielolekowa związana z mutacjami, takimi jak Q151M. Ponadto opisywano mutację K65R u pacjentów otrzymujących stawudynę i dydanozynę lub stawudynę i lamiwudynę, jednakże nie stwierdzono jej u pacjentów stosujących stawudynę w monoterapii. Mutacja V75T jest indukowana in vitro przez stawudynę i zmniejsza wrażliwość na stawudynę 2-krotnie. Mutacja ta występuje u ~1% pacjentów otrzymujących stawudynę.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zerit był badany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, tj. dydanozyną, lamiwudyną, rytonawirem, indynawirem, sakwinawirem, efawirenzem i nelfinawirem.

U pacjentów nieleczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi

W badaniu klinicznym AI455-099 trwającym 48 tygodni, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją stosowano Zerit (40 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z lamiwudyną (150 mg dwa razy na dobę) i efawirenzem (600 mg raz na dobę) u 391 uprzednio nie leczonych

pacjentów z medianą liczby komórek CD4 wynoszącą 272/mm3 (zakres od 61 do 1215 komórek/mm3) i medianą ilości HIV-1 RNA wynoszącą 4,8 log10 kopii/ml (zakres od 2,6 do 5,9 log10 kopii/ml) w chwili rozpoczęcia leczenia. Grupę badaną tworzyli głównie mężczyźni (70%) rasy innej niż biała (58%), mediana wieku wynosiła 33 lata (zakres od 18 do 68 lat).

W badaniu klinicznym AI455-096 trwającym 48 tygodni, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją stosowano Zerit (40 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z lamiwudyną (150 mg dwa razy na dobę) i efawirenzem (600 mg raz na dobę) u 76 uprzednio nie leczonych

pacjentów z medianą liczby komórek CD4 wynoszącą 261/mm3 (zakres od 63 do 962 komórek/mm3) i medianą ilości HIV-1 RNA wynoszącą 4,63 log10 kopii/ml (zakres od 3,0 do 5,9 log10 kopii/ml) w chwili rozpoczęcia leczenia. Grupę badaną tworzyli głównie mężczyźni (76%) rasy białej (66%), mediana wieku wynosiła 34 lata (zakres od 22 do 67 lat).

Wyniki badań AI455-099 i AI455-096 przedstawiono w Tabeli 1. Oba badania przygotowano w celu porównania dwóch postaci farmaceutycznych produktu Zerit, z których jedna była postacią dostępną na rynku podawaną w obecnie zarejestrowanych dawkach. Przedstawiono tylko dane dla tej postaci.

Tabela 1: Wyniki skuteczności w 48. tygodniu (Badania AI455-099 i AI455-096)

 

AI455-099

AI455-096

 

Zerit + lamiwudyna +

Zerit + lamiwudyna +

 

efawirenc

efawirenc

Wskaźnik

n=391

n=76

HIV RNA <400 kopii/ml, odpowiedź na leczenie, %

 

Wszyscy pacjenci

HIV RNA <50 kopii /ml, odpowiedź na leczenie, %

 

Wszyscy pacjenci

Średnia zmiana HIV RNA w stosunku do wartości wyjściowej, log10 kopii/ml

Wszyscy pacjenci

-2.83 (n=321a)

-2.64 (n=58)

Średnia zmiana CD4 w stosunku do wartości wyjściowej, komórki/mm3

Wszyscy pacjenci

182 (n=314)

195 (n=55)

a Liczba ocenianych pacjentów.

 

 

Dzieci i młodzież

Stosowanie stawudyny u młodzieży, dzieci i niemowląt jest poparte danymi farmakokinetycznymi i dotyczącymi bezpieczeństwa w grupie dzieci (patrz także punkt 4.8 i 5.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Bezwzględna dostępność biologiczna stawudyny wynosi 86±18%. Po podaniu wielokrotnym dawek doustnych wynoszących 0,5 - 0,67 mg/kg, wartość Cmax wynosiła 810 ± 175 ng/ml. Wartości Cmax i AUC zwiększały się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek po podaniu dożylnym od 0,0625 do

0,75 mg/kg i po podaniu doustnym od 0,033 do 4,0 mg/kg.

U ośmiu pacjentów otrzymujących 40 mg leku dwa razy na dobę na czczo, wartość AUC w stanie stacjonarnym wynosiła 1284 ± 227 ng h/ml (18%) (średnia ± SD [% CV]), wartość Cmax wynosiła 536

± 146 ng/ml (27%), a Cmin 9 ± 8 ng/ml (89%). Badanie prowadzone u pacjentów bez objawów wykazało, że niezależnie od tego czy lek podawany jest na czczo, czy po standardowym, bogatotłuszczowym posiłku, ekspozycja układowa na stawudynę jest podobna, mimo mniejszych wartości Cmax i większych wartości Tmax. Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest znane.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji stawudyny w stanie stacjonarnym wynosi 46 ± 21 l. Jej stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym nie było wykrywalne wcześniej niż po 2 godzinach od podania doustnego. Cztery godziny po podaniu stawudyny stosunek stężeń w płynie mózgowo- rdzeniowym do stężeń w osoczu wynosił 0,39 ± 0,06. Nie zaobserwowano istotnej kumulacji stawudyny w trakcie wielokrotnego podawania leku co 6, 8 lub 12 godzin.

Wiązanie stawudyny z białkami surowicy było śladowe w zakresie stężeń od 0,01 do 11,4 μg/ml. Stawudyna jest równo rozmieszczona między krwinkami czerwonymi a osoczem.

Metabolizm

Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom 14C-stawudynyny w dawce 80 mg niezmieniona stawudyna odpowiadała za większość całkowitej radioaktyności osocza. Wartość AUC(inf) stawudyny stanowiła 61% wartości AUC(inf) całkowitej radioaktywności osocza. Do metabolitów należą utleniona stawudyna, glukoronidy stawudyny i jej utlenionego metabolitu oraz połączenie rybozy z N- acetylocysteiną po rozpadzie glikozydowym, co sugeruje, że tymina jest również metabolitem stawudyny.

Eliminacja

Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom 14C-stawudyny w dawce 80 mg około 95% całkowitej radioaktywności stwierdzono w moczu, a 3% w kale. Około 70% dawki stawudyny, podanej doustnie, zostało wydalone z moczem w postaci niezmienionej. Średni klirens nerkowy leku macierzystego wynosił około 272 ml/min, stanowiąc około 67% pozornego klirensu doustnego, co wskazuje na aktywne wydzielanie kanalikowe obok przesączania kłębuszkowego.

U pacjentów zakażonych HIV całkowity klirens stawudyny wynosi 594±164 ml/min, a klirens nerkowy 237±98 ml/min. Całkowity klirens stawudyny jest większy u pacjentów zakażonych HIV, podczas gdy klirens nerkowy jest podobny w grupie zdrowych ochotników i pacjentów zakażonych HIV. Mechanizm powstawania i znaczenie kliniczne tej różnicy nie jest znane. Po podaniu dożylnym

42% dawki (w zakresie od 13% do 87%) jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej.

Analogiczne wartości po jednorazowym i wielokrotnym podaniu doustnym wynoszą odpowiednio 35% (zakres: od 8% do 72%) i 40% (zakres: od 12% do 82%). Średni końcowy okres półtrwania stawudyny wynosi od 1,3 godziny do 2,3 godziny po jednorazowym i wielokrotnym podaniu i nie zależy od dawki. In vitro, wewnątrzkomórkowy okres półtrwania trójfosforanu stawudyny w komórkach CEM typu T (ludzka linia komórek T limfoblatycznych - ang. human T-lymphoblastoid cell line) i w jednojądrowych komórkach krwii obwodowej wynosi 3,5 godziny, co uzasadnia podawanie stawudyny dwa razy na dobę.

Farmakokinetyka stawudyny była niezależna od czasu, ponieważ stosunek AUC(ss) w stanie stacjonarnym do AUC(0-t) po pierwszej dawce był bliski 1. Po podaniu doustnym, zmienność wewnątrz- i międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych stawudyny jest mała, zwykle wynosi odpowiednio około 15% i 25%.

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenie czynności nerek: klirens stawudyny zmniejsza się wraz ze zmniejszeniem się klirensu kreatyniny. Dlatego zaleca się odpowiednio zmodyfikować dawkowanie produktu Zerit u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności wątroby: farmakokinetyka stawudyny u pacjentów z niewydolnością wątroby była podobna jak u chorych z prawidłową czynnością wątroby.

Dzieci i młodzież

Młodzież, dzieci i niemowlęta: całkowita ekspozycja na stawudynę była porównywalna pomiędzy grupą młodzieży, dzieci i niemowląt otrzymujących dawkę 2 mg/kg/dobę w czasie ≥14 dni, a grupą dorosłych otrzymujących dawkę 1 mg/kg/dobę. Pozorny klirens po podaniu doustnym wynosił około14 ml/min/kg dla dzieci w wieku 5 tygodni do 15 lat, 12 ml/min/kg u noworodków pomiędzy

14 i 28 dniem życia oraz 5 ml/min/kg u noworodków w pierwszej dobie życia. Po upływie 2 do 3 godzin od podania, stosunek stężeń stawudyny w płynie mózgowo-rdzeniowym i w osoczu wynosił od 16% do 125% (średnio 59% ± 35%).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wskazują na toksyczność w stosunku do zarodka i płodu w przypadku bardzo dużej ekspozycji. Badanie ex vivo z zastosowaniem modelu ludzkiego łożyska pokazało, że stawudyna dociera do krążenia płodowego na drodze dyfuzji prostej. Badanie przeprowadzone na szczurach także wykazało przenikanie stawudyny przez łożysko i osiąganie stężenia w tkankach płodu stanowiącego około 50% wartości stężenia w osoczu matki. Genotoksyczność stawudyny wykazano w badaniach in vitro w stosunku do limfocytów ludzkich mających zdolność do trifosforylacji (stężenia nie wywołującego efektu nie ustalono), fibroblastów mysich oraz in vivo, w teście aberracji chromosomalnych. Podobne wyniki otrzymywano w przypadku innych analogów nukleozydów. Stawudyna wykazywała działanie rakotwórcze u myszy (nowotwory wątroby) i szczurów (nowotwory wątroby: wywodzące się z komórek przewodów żółciowych, komórek wątroby, mieszane i (lub) pochodzenia naczyniowego oraz raki pęcherza moczowego), w

przypadku podawania bardzo dużych dawek. Nie obserwowano właściwości rakotwórczych stawudyny w przypadku podawania dawek do 400 mg/kg/dobę u myszy i do 600 mg/kg/dobę u szczurów, które stanowiły odpowiednio 39- i 168-krotność spodziewanej ekspozycji u człowieka, co sugeruje nieistotny potencjał rakotwórczy stawudyny w klinicznym leczeniu.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Substancja zapachowa wiśniowa

Metylu hydroksybenzoesan (E218)

Propylu hydroksybenzoesan (E216)

Krzemu dwutlenek

Simetikon

Karmeloza sodowa

Kwas sorbowy

Emulgatory stearynowe

Sacharoza

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

Po rozpuszczeniu przygotowany roztwór do stosowania doustnego należy przechowywać w lodówce (2 oC-8oC) przez 30 dni.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Suchego proszku nie przechowywać w temperaturze powyżej 30C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

Butelka powinna być szczelnie zamknięta w celu ochrony przed wilgocią.

W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelki HDPE z nakrętką mającą zabezpieczenie przed dziećmi, z oznakowaniem objętości (200 ml gotowego roztworu) i miarką.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Wskazówki dotyczące stosowania

Produkt Zerit należy rozpuścić w wodzie do objętości 200 ml gotowego roztworu (stężenie stawudyny 1 mg/ml).

Aby rozpuścic proszek należy dodać 202 ml wody do oryginalnej butelki (jeżeli pacjent przygotowuje roztwór, powinien być poinstruowany, aby napełnił butelkę do krawędzi etykiety butelki, jak wskazuje strzałka). Należy zdjąć zamknięcie.

Butelką należy dobrze wstrząsać aż do całkowitego rozpuszczenia się proszku. Roztwór powinien mieć wygląd od bezbarwnego do lekkoróżowego, nieprzejrzystego roztworu.

Roztwór należy odmierzać używając dołączonej miarki lub stosując strzykawkę dla objętości mniejszych niż 10 ml. Należy poinformować pacjenta, aby wstrząsnął butelką przed odmierzeniem każdej dawki.

Usuwanie

Wszystkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Wielka Brytania

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/96/009/009

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 08 maja 1996

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20 kwietnia 2011

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę