Abasaglar (Abasria) (insulin glargine) – Resumo das características do medicamento - A10AE04

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

ABASAGLAR 100 unidades/ml solução injetável em cartucho

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml contém 100 unidades de insulina glargina* (equivalente a 3,64 mg).

Cada cartucho contém 3 ml de solução injetável, equivalentes a 300 unidades

*A insulina glargina é produzida através de tecnologia de ADN recombinante, em Escherichia coli.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável. (Injeção).

Solução límpida e incolor.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Para o tratamento da diabetes mellitus em adultos, adolescentes e crianças de 2 anos de idade ou mais.

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

ABASAGLAR contém insulina glargina, um análogo da insulina com uma ação de duração prolongada.

ABASAGLAR deve ser administrado uma vez por dia a qualquer hora, mas à mesma hora todos os dias.

O regime posológico (dose e hora da administração) de ABASAGLAR deve ser ajustado individualmente. Nos doentes com diabetes mellitus tipo 2, ABASAGLAR pode também ser administrado em combinação com medicamentos antidiabéticos orais.

A potência deste medicamento está definida em unidades. Estas unidades são exclusivas para a insulina glargina e não são as mesmas que as UI ou as unidades utilizadas para exprimir a potência dos outros análogos da insulina (ver secção 5.1).

Populações Especiais

População idosa (≥ 65 anos)

Em idosos, a deterioração progressiva da função renal pode levar a uma redução estável das

necessidades de insulina.

Compromisso renal

Em doentes com compromisso renal, as necessidades de insulina podem ser menores, por diminuição do metabolismo da insulina.

Compromisso hepático

Em doentes com compromisso hepático, as necessidades de insulina podem ser menores, por diminuição do metabolismo da insulina e da capacidade de neoglucogénese.

População pediátrica

A segurança e eficácia da insulina glargina foram estabelecidas em adolescentes e crianças de idade igual ou superior a 2 anos. Os dados disponíveis atualmente estão descritos nas seções 4.8, 5.1 e 5.2.

Em crianças com idade inferior a 2 anos, a segurança e eficácia da insulina glargina não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Mudança de outras insulinas para ABASAGLAR

Quando se muda de um regime de tratamento com uma insulina de ação intermédia ou prolongada para um regime com ABASAGLAR, poderá ser necessária uma alteração da dose de insulina basal e um ajuste do tratamento antidiabético concomitante (dose e horário das administrações adicionais de insulina humana de curta ação ou de análogos de insulina de ação rápida, bem como a dose de medicamentos antidiabéticos orais).

Mudança de insulina NPH duas vezes ao dia para ABASAGLAR

Para reduzir o risco de hipoglicemia noturna e de madrugada, os doentes que mudam o seu regime de insulina basal de insulina NPH duas vezes ao dia para o regime de ABASAGLAR uma vez por dia devem reduzir em 20-30% a sua dose diária de insulina basal, durante as primeiras semanas de tratamento.

Mudança de insulina glargina 300 unidades/ml para ABASAGLAR

ABASAGLAR e Toujeo (insulina glargina 300 unidades/ml) não são bioequivalentes e não são diretamente permutáveis. Para reduzir o risco de hipoglicemia, os doentes que mudam o seu regime de insulina basal de um regime com insulina glargina 300 unidades/ml uma vez por dia para um regime com ABASAGLAR uma vez por dia devem reduzir a sua dose aproximadamente em 20%.

Nas primeiras semanas, a redução deve ser compensada, pelo menos parcialmente, mediante um aumento da insulina às refeições; após este período, o regime deve ser ajustado individualmente.

Durante o período de mudança e nas primeiras semanas que se lhe seguem, recomenda-se um programa rigoroso de monitorização metabólica. Com um melhor controlo metabólico e o resultante aumento na sensibilidade à insulina, poderá ser necessário um novo ajuste do regime posológico. Também poderá ser necessário uma adaptação da dose, por exemplo, se o peso do doente ou o seu estilo de vida se modificarem, se for modificada a hora da administração de insulina ou se surgirem outras circunstâncias que aumentem a suscetibilidade à hipoglicemia ou à hiperglicemia (ver secção 4.4).

Os doentes com doses elevadas de insulina devido aos anticorpos à insulina humana podem ter uma melhor resposta insulínica com ABASAGLAR.

Modo de administração

O ABASAGLAR é administrado por via subcutânea.

O ABASAGLAR não deve ser administrado por via intravenosa. A duração de ação prolongada de ABASAGLAR depende de ser injetada no tecido subcutâneo. A administração intravenosa da dose subcutânea habitual pode resultar em hipoglicemia grave.

Não existem diferenças clinicamente relevantes nos níveis séricos de insulina ou glucose após administração da insulina glargina no abdómen, no deltoide ou na coxa. Entre cada administração, os locais de injeção devem ser alternados, dentro de uma determinada área de injeção.

ABASAGLAR não pode ser misturado com qualquer outra insulina ou diluído. A mistura ou diluição podem alterar o seu perfil de tempo/ação e o facto de ser misturado pode causar precipitação.

Para mais pormenores sobre o manuseamento, ver secção 6.6.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

ABASAGLAR não é a insulina recomendada para o tratamento da cetoacidose diabética. Nestes casos, recomenda-se a utilização de insulina humana de ação curta, administrada por via intravenosa.

No caso de controlo deficiente da glicemia ou de tendência para episódios de hiperglicemia ou hipoglicemia, é essencial confirmar, antes de se considerar a alteração da dose, a adesão do doente à terapêutica prescrita, locais de injeção e se utiliza a técnica de injeção adequada, assim como todos os outros fatores relevantes.

Num doente, a mudança para outro tipo ou marca de insulina, deve ser feita sob cuidadosa vigilância médica. Alterações na potência, marca (fabricante), tipo (regular, NPH, lenta, de ação prolongada), origem (animal, humana, análogo da insulina humana) e /ou método de fabrico podem resultar na necessidade de alterar a dose.

A administração de insulina pode desencadear a formação de anticorpos anti-insulina. Em casos raros, a presença destes anticorpos pode requerer o ajuste da dose de insulina, a fim de corrigir uma tendência para hiperglicemias ou hipoglicemias (ver secção 4.8).

Hipoglicemia

O momento de ocorrência de um episódio de hipoglicemia depende do perfil de ação das insulinas utilizadas e pode, por isso, sofrer uma alteração quando o regime terapêutico é alterado. Devido a uma libertação mais lenta e sustentada da insulina basal com insulina glargina, é expectável que haja menos hipoglicemia noturna, mas mais hipoglicemia de madrugada.

Nos doentes em que os episódios de hipoglicemia podem ser de especial importância clínica - como por exemplo nos doentes com estenose significativa das artérias coronárias ou dos vasos sanguíneos que irrigam o cérebro (risco de complicações hipoglicémicas cardíacas ou cerebrais), bem como nos doentes com retinopatia proliferativa, particularmente quando não tratada por fotocoagulação (risco de amaurose transitória após um episódio de hipoglicemia) - devem ser tomadas precauções especiais, sendo aconselhável uma intensificação da monitorização da glicemia.

Os doentes devem estar cientes das circunstâncias em que os sintomas ou sinais de alerta da hipoglicemia estão diminuídos. Os sinais de alerta da hipoglicemia podem estar alterados, ser menos pronunciados ou estar ausentes, em certos grupos de risco. Estes incluem doentes:

-nos quais o controlo glicémico é muito bom,

-nos quais a hipoglicemia evolui gradualmente,

-que são idosos,

-após ter mudado de uma insulina animal para uma insulina humana

-que sofrem de neuropatia autonómica,

-com uma história prolongada de diabetes,

-com doenças psiquiátricas,

-que estão simultaneamente medicados com determinados fármacos (ver secção 4.5).

Estas situações podem resultar numa hipoglicemia grave (com possível perda de consciência) antes do doente se aperceber do seu estado de hipoglicemia.

O efeito prolongado da insulina glargina subcutânea pode retardar a recuperação duma hipoglicemia.

No caso de se verificarem valores de hemoglobina glicosilada normais ou reduzidos, deve ser considerada a hipótese de episódios recorrentes e não identificados (sobretudo noturnos) de hipoglicemia.

A adesão do doente à dose e dieta prescritas, a administração correta de insulina e o conhecimento dos sintomas de hipoglicemia são essenciais para a redução do risco de hipoglicemia. Os fatores que aumentam a suscetibilidade à hipoglicemia requerem uma monitorização particularmente apertada e podem implicar ajuste posológico. Estes incluem:

-alteração da área de injeção,

-aumento da sensibilidade à insulina (p.ex. no caso da supressão de fatores de stress),

-atividade física diferente da habitual, mais intensa ou prolongada,

-doenças intercorrentes (p.ex. vómitos, diarreia),

-ingestão inadequada de alimentos,

-omissão de refeições,

-consumo de bebidas alcoólicas,

-certas doenças endócrinas descompensadas (p.ex., no hipotiroidismo, na insuficiência hipofisária anterior ou na insuficiência adrenocortical),

-tratamento concomitante com determinados fármacos.

Doenças intercorrentes

As doenças intercorrentes requerem uma intensificação da monitorização metabólica. A determinação da presença de corpos cetónicos na urina está indicada em muitos casos, sendo frequentemente necessário um ajuste da dose de insulina. As necessidades de insulina estão muitas vezes aumentadas. Os doentes com diabetes tipo 1 têm que manter, de forma regular, pelo menos consumos mínimos de hidratos de carbono, mesmo que não consigam comer ou comam pouco, tenham vómitos, etc. e não podem nunca omitir completamente a administração de insulina.

Canetas para utilizar com os cartuchos de ABASAGLAR

Os cartuchos devem ser unicamente utilizados em conjunto com uma caneta reutilizável Lilly

e não devem ser utilizados com outras canetas reutilizáveis, dado que a exatidão da dose não foi estabelecida com outras canetas.

Erros de medicação

Foram notificados erros de medicação nos quais outras insulinas, em particular insulinas de ação curta, foram acidentalmente administradas em vez da insulina glargina. O rótulo da insulina tem que ser sempre verificado antes de cada injeção, para evitar erros de medicação entre ABASAGLAR e outras insulinas.

Associação de ABASAGLAR com pioglitazona

Foram notificados casos de insuficiência cardíaca quando a pioglitazona foi usada em associação com insulina, especialmente nos doentes com fatores de risco para desenvolverem insuficiência cardíaca. Isto deve ser tido em conta se o tratamento com a associação de pioglitazona e ABASAGLAR for considerado. Se a associação for utilizada, os doentes devem ser vigiados, para despiste de sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, ganho de peso e edema. A pioglitazona deve ser descontinuada se ocorrer qualquer deterioração dos sintomas cardíacos.

Excipientes

Este medicamento contém menos que 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, i.e. essencialmente considerado “livre de sódio”.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Algumas substâncias afetam o metabolismo da glucose, o que pode implicar a necessidade de ajuste de dose da insulina glargina.

As substâncias que podem aumentar o efeito de redução da glicemia e aumentar a suscetibilidade à hipoglicemia incluem medicamentos antidiabéticos orais, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECAs), disopiramida, fibratos, fluoxetina, inibidores da monoaminoxidase (IMAO), pentoxifilina, propoxifeno, salicilatos, análogos da somatostatina e sulfonamidas (antibióticos).

As substâncias que podem diminuir o efeito de redução da glicemia incluem corticosteroides, danazol, diazóxido, diuréticos, glucagon, isoniazida, estrogénios e progestagénios, derivados das fenotiazinas, somatropina, medicamentos simpaticomiméticos (p.ex. epinefrina [adrenalina], salbutamol, terbutalina), hormonas tiroideias, medicamentos antipsicóticos atípicos por ex. clozapina e olanzapina) e inibidores da protease .

Os beta-bloqueadores, a clonidina, os sais de lítio ou o álcool tanto podem potenciar como

atenuar o efeito hipoglicemiante da insulina. A pentamidina pode causar hipoglicemia, que pode, em alguns casos, ser seguida de hiperglicemia.

Além disso, sob o efeito de medicamentos simpaticolíticos, tais como beta-bloqueadores, clonidina, guanetidina e reserpina, os sinais da contrarregulação adrenérgica da hipoglicemia podem estar reduzidos ou ausentes.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Para a insulina glargina, não há evidência de ensaios clínicos controlados de exposição na gravidez. Uma grande quantidade de dados sobre mulheres grávidas (mais de 1.000 resultados de gravidez) não indicam efeitos adversos específicos da insulina glargina na gravidez e nenhuma toxicidade fetal / neonatal ou malformações específicas associadas à utilização de insulina glargina.

Os dados pré-clínicos de estudos realizados em animais não indicam toxicidade reprodutiva. Se necessário, pode ser considerado o uso de ABASAGLAR durante a gravidez.

Nas doentes com diabetes prévia ou gestacional, é essencial manter um bom controlo metabólico durante toda a gravidez para prevenir resultados adversos associados à hiperglicemia. As necessidades de insulina podem diminuir durante o primeiro trimestre da gestação, aumentando habitualmente no segundo e no terceiro trimestres. Imediatamente após o parto, as necessidades de insulina caem rapidamente (risco aumentado de hipoglicemia). É essencial uma monitorização rigorosa dos níveis da glicemia.

Amamentação

Não se sabe se a insulina glargina é excretada no leite humano. Não são de antecipar efeitos metabólicos da insulina glargina ingerida no recém-nascido/lactente amamentado, uma vez que a insulina glargina, sendo um peptídeo, é digerida em aminoácidos no aparelho gastrointestinal humano.

As mulheres a amamentar podem necessitar de ajustes da dose de insulina e da dieta.

Fertilidade

Os estudos em animais não indicaram efeitos nefastos diretos no que diz respeito à fertilidade. 6

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A capacidade de concentração e de reação do doente pode estar diminuída por hipoglicemia, hiperglicemia ou, por exemplo, perturbações visuais. Este facto pode constituir um risco em situações nas quais estas capacidades são particularmente importantes (como é o caso da condução de viaturas ou da utilização de máquinas).

Os doentes devem ser aconselhados a tomar precauções no sentido de evitar episódios de hipoglicemia durante a condução. Isso é particularmente importante nos doentes com perceção diminuída ou ausente dos sintomas de alerta da hipoglicemia, ou que tenham episódios frequentes de hipoglicemia. Nestes casos, deve ser ponderado se será aconselhável a condução ou utilização de máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A hipoglicemia, normalmente a reação adversa mais frequente da insulinoterapia, pode ocorrer quando a dose de insulina excede as necessidades de insulina.

Tabela das reações adversas

Foram notificadas as seguintes reações adversas nos estudos clínicos, listadas abaixo, pelo sistema de classe de orgãos e por ordem de incidência decrescente (muito frequentes: ≥1/10; frequentes: ≥1/100 a <1/10; pouco frequentes: ≥1/1.000 a <1/100; raros ≥1/10.000 a <1/1.000; muito raros: <1/10.000).

As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Descrição de reações adversas selecionadas

Doenças do metabolismo e da nutrição

As crises de hipoglicemia grave, especialmente quando recorrentes, podem causar lesões neurológicas. Os episódios prolongados ou graves de hipoglicemia são potencialmente fatais. Em muitos doentes, os sinais e sintomas de neuroglicopenia são precedidos de sinais de contrarregulação adrenérgica. Em geral, quanto mais intensa e rápida for a queda dos níveis de glicemia, mais marcado é o fenómeno de contrarregulação e mais acentuados são os seus sintomas.

Doenças do sistema imunitário

As reações alérgicas de tipo imediato à insulina são raras. Estas reações à insulina (incluindo a insulina glargina) ou aos excipientes, podem, por exemplo, estar associadas a reações cutâneas generalizadas, angioedema, broncospasmo, hipotensão e choque, e ser potencialmente fatais.

A administração de insulina pode desencadear a formação de anticorpos anti-insulina. Nos ensaios clínicos, a frequência dos anticorpos que apresentam reação cruzada com a insulina humana e com a insulina glargina foi igual nos grupos insulina NPH e nos grupos insulina glargina. Em casos raros, a presença destes anticorpos anti-insulina pode requerer o ajuste da dose de insulina, a fim de corrigir uma tendência para hiperglicemias ou hipoglicemias.

Afeções oculares

Uma alteração marcada do controlo glicémico pode causar perturbações visuais transitórias, devido a uma alteração transitória da turgescência e do índice de refração do cristalino.

O controlo glicémico adequado a longo prazo diminui o risco de progressão da retinopatia diabética. No entanto, a intensificação da insulinoterapia, com melhoria repentina do controlo glicémico, pode estar associada a um agravamento temporário da retinopatia diabética. Nos doentes com retinopatia proliferativa, particularmente quando não tratada com fotocoagulação, os episódios graves de hipoglicemia podem causar amaurose transitória.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Tal como acontece com qualquer regime de insulinoterapia, pode desenvolver-se lipodistrofia no local da injeção, atrasando a absorção local de insulina. A rotação constante do local de injeção, na respetiva área de administração, pode contribuir para atenuar ou prevenir estas reações.

Perturbações gerais e alterações no local de administração

As reações no local da injeção incluem eritema, dor, prurido, urticária, inchaço ou inflamação. A maior parte das reações locais menores às insulinas desaparecem habitualmente após alguns dias ou algumas semanas.

Raramente, a insulina pode provocar retenção de sódio e edema, sobretudo quando um controlo metabólico anteriormente deficiente é melhorado pela intensificação da insulinoterapia.

População pediátrica

Globalmente, o perfil de segurança nas crianças e adolescentes (≤18 anos de idade) é semelhante ao perfil de segurança nos adultos. As notificações de reações adversas oriundas da vigilância pós- comercialização incluem relativamente maior frequência de reações no local de administração (dor no local de administração, reação no local de administração) e reações cutâneas (erupção cutânea, urticária) em crianças e adolescentes (≤18 anos de idade) do que em adultos. Não há evidência de segurança de ensaios clínicos em crianças com idade inferior a 2 anos.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema de notificação nacional listado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Sintomas

A sobredosagem de insulina pode causar uma hipoglicemia grave, por vezes de longa duração e potencialmente fatal.

Tratamento

Os episódios ligeiros de hipoglicemia podem habitualmente ser tratados com hidratos de carbono orais. Poderá ser necessário efetuar ajustes na dose do medicamento, no padrão das refeições ou na atividade física.

Os episódios mais graves, com desenvolvimento de estados de coma, convulsões ou perturbações neurológicas, podem ser tratados com glucagon intramuscular/subcutâneo, ou glucose concentrada intravenosa. Poderá ser necessário manter a ingestão sustentada de hidratos de carbono e a vigilância do doente pois a hipoglicemia pode recorrer após recuperação clínica aparente.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos utilizados na diabetes, insulinas e análogos para injeção, ação prolongada. Código ATC: A10A E04.

ABASAGLAR é um medicamento biossimilar. Está disponível informação pormenorizada no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

Mecanismo de ação

A insulina glargina é umanálogo da insulina humana concebido para ter uma solubilidade baixa a pH neutro. É completamente solúvel com o pH ácido da solução injetável de ABASAGLAR (pH 4). Após a injeção no tecido subcutâneo, a solução ácida é neutralizada, conduzindo à formação de microprecipitados a partir dos quais são continuamente libertadas pequenas quantidades de insulina glargina, proporcionando um perfil de concentração/tempo suave, sem picos e previsível, com uma duração de ação prolongada.

A insulina glargina é metabolizada em dois metabolitos ativos M1 e M2 (ver secção 5.2).

Ligação da insulina ao recetor:

Estudos in vitro indicam que a afinidade da insulina glargina e dos seus metabolitos M1 e M2 para o recetor da insulina humana é semelhante à da insulina humana.

Ligação ao recetor do IGF-1: A afinidade da insulina glargina para o recetor do IGF-1 humano é aproximadamente 5 a 8 vezes maior que a da insulina humana (mas aproximadamente 70 a 80 vezes menor que a afinidade do próprio IGF-1), enquanto que M1 e M2 se ligam ao recetor do IGF-1 com uma afinidade ligeiramente menor que a da insulina humana.

A concentração terapêutica total de insulina (insulina glargina e seus metabolitos) encontrada em doentes com diabetes tipo 1 foi marcadamente inferior à que seria necessária para ocupar metade da

capacidade máxima do recetor do IGF-1, e subsequente ativação da via mitogénica proliferativa iniciada pelo recetor do IGF-1. As concentrações fisiológicas do IGF-1 endógeno podem ativar a via mitogénica proliferativa; contudo, as concentrações terapêuticas atingidas com a insulinoterapia, incluindo a terapêutica com ABASAGLAR, são consideravelmente inferiores às concentrações farmacológicas necessárias para ativar a via do IGF-1.

Efeitos farmacodinâmicos

A atividade primária da insulina, incluindo a insulina glargina, consiste na regulação do metabolismo da glucose. A insulina e seus análogos reduzem os níveis da glicemia, estimulando a captação de glucose periférica, especialmente por parte do músculo esquelético e do tecido adiposo e inibindo a produção hepática de glucose. A insulina inibe a lipólise no adipócito, inibe a proteólise e aumenta a síntese das proteínas.

Em estudos de farmacologia clínica, foi demonstrado que a insulina glargina intravenosa e a insulina humana possuem uma potência equivalente, quando administradas em doses idênticas. Tal como acontece com todas as insulinas, o tempo de ação da insulina glargina pode ser afetado pela atividade física e por outras variáveis.

Nos estudos euglicémicos de clampo em indivíduos saudáveis ou em doentes com diabetes do tipo 1, o início da ação da insulina glargina subcutânea foi mais lento do que o da insulina NPH humana, o seu perfil de efeito foi suave e sem picos, e a duração do seu efeito foi prolongada.

O gráfico seguinte apresenta os resultados de um estudo efetuado com doentes:

Figura 1: Perfil de atividade em doentes com diabetes tipo 1

*determinada como a quantidade de glucose injetada para manter níveis constantes de glucose no plasma (valores médios por hora)

A duração de ação mais longa da insulina glargina subcutânea está diretamente relacionada com a sua velocidade de absorção mais lenta e suporta a administração uma vez por dia. O perfil tempo-ação da insulina e dos análogos da insulina, como por exemplo a insulina glargina, pode variar consideravelmente em indivíduos diferentes ou no mesmo indivíduo.

Num estudo clínico, os sintomas da hipoglicemia ou das repostas hormonais de contrarregulação da hipoglicemia foram semelhantes após administração subcutânea de insulina glargina e de insulina humana, tanto em voluntários saudáveis, como em doentes com diabetes tipo 1.

Segurança e eficácia clínica

Os efeitos da insulina glargina (uma vez/dia) na retinopatia diabética foram avaliados num estudo clínico de rótulo aberto, com 5 anos de seguimento, controlado com NPH (NPH administrado duas vezes ao dia), em 1024 doentes diabéticos tipo 2 nos quais a progressão da retinopatia diabética em 3 ou mais estadios, na escala do Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), foi investigada por fundoscopia. Não se observou uma diferença significativa na progressão da retinopatia diabética, ao comparar a insulina glargina com a insulina NPH.

O estudo ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) foi um ensaio multicêntrico, aleatorizado, com desenho fatorial 2x2, que incluíu 12.537 participantes com risco cardiovascular (CV) elevado, anomalia da glicemia em jejum (AGJ) ou tolerância diminuída à glucose

(TDG) (12% dos participantes) ou diabetes mellitus tipo 2 tratada com ≤1 antidiabético oral (88% dos participantes). Os participantes foram aleatorizados (1:1) para tratamento com insulina glargina

(n=6264), titulada até se atingir uma GJ ≤95 mg/dl (5.3 mM), ou para terapêutica convencional

(n=6273).

O primeiro endpoint coprimário de eficácia foi o tempo até à primeira ocorrência de morte CV, enfarte do miocárdio (EM) não-fatal ou AVC não-fatal. O segundo endpoint coprimário de eficácia foi o tempo até à primeira ocorrência de qualquer um dos eventosdo endpoint coprimário, procedimento de revascularização (artéria coronária, carótida ou periférica) ou hospitalização por insuficiência cardíaca.

Os endpoints secundários incluíram mortalidade por todas as causas e um endpoint microvascular composto.

A insulina glargina não alterou o risco relativo de doença CV ou mortalidade CV, em comparação com a terapêutica convencional. Não houve diferenças entre a insulina glargina e a terapêutica convencional nos dois endpoints coprimários, em qualquer componente de um endpoint que incluísse estes eventos, na mortalidade por todas as causas ou no endpoint microvascular composto.

No final do estudo clínico, a dose média de insulina glargina era de 0,42 U/kg. A HbA1c mediana inicial dos participantes era de 6,4% e a HbA1c mediana durante o tratamento variou entre 5,9 e 6,4%, no grupo insulina glargina, e 6,2% a 6,6%, no grupo terapêutica convencional, durante o follow-up. As taxas de hipoglicemia grave (participantes afetados por 100 participantes-anos de exposição) foram de 1,05 com insulina glargina e 0,30 com a terapêutica convencional, tendo as as taxas de hipoglicemia não grave confirmada sido de 7,71 com insulina glargina e 2,44 com a terapêutica convencional. Ao longo deste ensaio clínico de 6 anos de seguimento, 42% dos participantes do grupo insulina glargina não tiveram qualquer episódio de hipoglicemia.

Na última consulta do estudo com tratamento, verificou-se um aumento médio do peso corporal de 1,4 kg relativamente ao peso inicial no grupo insulina glargina e uma diminuição média de 0,8 kg no grupo terapêutica convencional.

População pediátrica

Num estudo clínico aleatorizado e controlado, doentes pediátricos (com idades compreendidas entre os 6 e os 15 anos) com diabetes tipo 1 (n=349) foram tratados durante 28 semanas com um regime de basal-bolus de insulinoterapia, em que a insulina humana regular foi utilizada antes de cada refeição. A insulina glargina foi administrada uma vez por dia, ao deitar, e a insulina humana NPH foi administrada uma ou duas vezes por dia. Embora os efeitos na hemoglobina glicada e na incidência de hipoglicemia sintomática tenham sido equivalentes em ambos os grupos de tratamento, houve uma maior redução da glicemia em jejum, em relação aos valores basais, no grupo insulina glargina, em comparação com o grupo NPH. Houve também menos hipoglicemia grave no grupo insulina glargina. Cento e quarenta e três dos doentes tratados com insulina glargina neste estudo clínico continuaram o tratamento com insulina glargina num período de extensão, não controlado, do estudo clínico, com duração média de seguimento de 2 anos. Não foram detetados quaisquer sinais novos de segurança durante esta extensão do tratamento com insulina glargina.

Foi também realizado um estudo cruzado comparando a insulina glargina mais insulina lispro com a NPH mais insulina humana regular (cada tratamento administrado durante 16 semanas em ordem

aleatória), em 26 adolescentes com diabetes tipo 1 e idades entre 12 e 18 anos. Como no estudo clínico pediátrico descrito acima, a redução da glicose plasmática em jejum, em relação aos valores basais, foi maior no grupo insulina glargina do que no grupo NPH.

As reduções da HbA1c foram equivalentes nos grupos de tratamento; no entanto, os valores de glicose no sangue registados durante a noite foram significativamente maiores no grupo insulina glargina / lispro do que no grupo NPH / regular, com um nadir médio de 5,4 mM vs 4,1 mM. Correspondentemente, a incidência de hipoglicemia noturna foi de 32% no grupo insulina glargina / lispro vs 52% no grupo NPH / regular.

Foi realizado um estudo clínico de grupos paralelos, durante 24 semanas, em 125 crianças comdiabetes mellitus tipo 1 eidades compreendidas entre 2 e 6 anos, que comparou a administração de insulina glargina, dada uma vez por dia de manhã, com insulina NPH, dada uma ou duas vezes por dia, como insulina basal. Ambos os grupos receberam um bolús de insulina antes das refeições. O objetivo principal, de demonstrar a não-inferioridade da insulina

glargina, relativamente à NPH, na incidência global de hipoglicemia, não foi alcançado e houve uma tendência para um aumento dos acontecimentos hipoglicémicos com a insulina glargina [A razão das taxas insulina glargina: NPH (IC 95%) = 1,18 (0,97-1,44)]. A variabilidade glicémica e dos valores de hemoglobina glicada foram comparáveis nos dois grupos de tratamento. Não foram detetados novos sinais de segurança neste estudo.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Aborção

Em doentes saudáveis e em doentes diabéticos, as concentrações séricas de insulina indicaram uma absorção mais lenta e muito mais prolongada e demonstraram uma ausência de pico, após injeção subcutânea de insulina glargina, quando comparada com a insulina humana NPH. As concentrações foram, portanto, consistentes com o perfil de tempo da atividade farmacodinâmica da insulina glargina. A Figura 1 acima apresenta os perfis de atividade ao longo do tempo da insulina glargina e da insulina NPH.

A insulina glargina administrada uma vez por dia atingirá níveis no estado estacionário 2-4 dias após a primeira dose.

Biotransformação

Após uma injeção subcutânea em doentes diabéticos, a insulina glargina é rapidamente metabolizada na extremidade carboxílica da cadeia beta, com a formação de dois metabolitos ativos M1 (21A-Gly-insulina) e M2 (21A-Gly-des30B-Thr-insulina). No plasma, a principal substância circulante é o metabolito M1. A exposição ao M1 aumenta com a dose administrada de insulina glargina.

Os dados farmacocinéticos e farmacodinâmicos indicam que o efeito da injeção

subcutânea de insulina glargina assenta principalmente na exposição ao M1. A insulina glargina e o metabolito M2 não foram detetados na grande maioria dos indivíduos e, quando foram detetados, a sua concentração foi independente da dose de insulina glargina administrada.

Eliminação

Quando administrada intravenosamente, a semivida de eliminação da insulina glargina e da insulina humana foram comparáveis.

Populações especiais

Em ensaios clínicos, as análises de subgrupo baseadas na idade e no sexo não indicaram qualquer diferença na segurança e eficácia em doentes tratados com insulina glargina, relativamente a toda a população analisada.

População pediátrica

A farmacocinética em crianças com diabetes mellitus

tipo 1 e 2 anos a menos de 6 anos de idade foi avaliada num ensaio clínico (ver secção 5.1). Os níveis “mínimos” da insulina glargina e dos seus metabolitos principais M1 e M2 foram medidas em crianças tratadas com insulina glargina e revelaram padrões de concentrações plasmáticas semelhantes aos adultos, não tendo havido evidência de acumulação de insulina glargina ou dos seus metabolitos, quando em utilização crónica.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos não revelaram riscos especiais para os seres humanos, em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade de reprodução.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

óxido de zinco, meta-cresol, glicerol,

ácido clorídrico (para ajuste do pH) hidróxido de sódio (para ajuste do pH) água para preparações injetáveis.

6.2Incompatibilidades

Este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos.

6.3Prazo de validade

2 anos.

Prazo de validade após a primeira utilização

O medicamento pode ser conservado até um máximo de 28 dias, a uma temperatura inferior a 30ºC e longe do calor ou da luz direta. As canetas em uso não podem ser guardadas no frigorífico.

Após cada injeção, tem que se voltar a colocar a tampa na caneta, para a proteger da luz.

6.4Precauções especiais de conservação

Antes de utilizar

Conservar no frigorífico (2ºC-8ºC)

Não congelar.

Não colocar ABASAGLAR próximo do congelador ou de acumuladores de frio.

Conservar o cartucho na embalagem exterior para proteger da luz.

Em uso

Para condições de conservação após abertura deste medicamento, ver secção 6.3

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

3 ml de solução injetável em cartucho (vidro tipo 1, incolor), com um vedante (borracha de clorobutilo) e disco selante (laminado de polisopreno e borracha de bromobutil) com selo de alumínio.

Existem embalagens de 1, 2, 5, 10 e caixas múltiplas contendo 10 (2 embalagens de 5). É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

As agulhas não estão incluídas.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

ABASAGLAR não pode ser misturada ou diluída com qualquer outra insulina ou outros medicamentos. Misturar ou diluir pode alterar o seu perfil de tempo/ação e a mistura poderá provocar uma precipitação.

Canetas de insulina

Os cartuchos de ABASAGLAR são para ser utilizados apenas em conjunto com uma caneta reutilizável Lilly (ver secção 4.4).

A caneta deve ser utilizada de acordo com o recomendado na informação fornecida com o dispositivo.

As instruções para utilização da caneta, devem ser seguidas com cuidado no que diz respeito a colocar o cartucho, enroscar a agulha e injetar a insulina.

Se a caneta de insulina estiver danificada ou não funcionar adequadamente (devido a defeitos mecânicos) tem que ser deitada fora e deverá ser utilizada uma nova caneta.

Cartucho

Os cartuchos devem ser examinados antes de serem utilizados. Só podem ser utilizados se a solução estiver límpida e incolor, sem partículas sólidas visíveis e com uma consistência aquosa. Dado que ABASAGLAR é uma solução, não requer ressuspensão antes de ser utilizada. Devem retirar-se as bolhas de ar do cartucho antes de injetar (ver instruções para utilização da caneta).

De forma a prevenir a possibilidade de transmissão de doenças, cada caneta só pode ser usada por um doente.

Os cartuchos vazios não se podem voltar a encher e têm que ser deitados fora de modo adequado. Antes de cada injeção, deve verificar-se sempre o rótulo da insulina, de modo a evitar erros de medicação entre a insulina glargina e outras insulinas (ver secção 4.4.).

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Eli Lilly Regional Operations GmbH., Kölblgasse 8-10, 1030 Vienna, Austria

8.NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/14/944/001

EU/1/14/944/002

EU/1/14/944/003

EU/1/14/944/004

EU/1/14/944/009

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 9 setembro 2014

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento, no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1. NOME DO MEDICAMENTO

ABASAGLAR 100 unidades/ml solução injetável em caneta pré-cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml contém 100 unidades de insulina glargina* (equivalente a 3,64 mg).

Cada caneta contém 3 ml de solução injetável, equivalentes a 300 unidades

*A insulina glargina é produzida através de tecnologia de ADN recombinante, em Escherichia coli.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável. KwikPen. (Injeção).

Solução límpida e incolor.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Para o tratamento da diabetes mellitus em adultos, adolescentes e crianças de 2 anos de idade ou mais.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

ABASAGLAR contém insulina glargina, um análogo da insulina com uma ação de duração prolongada.

ABASAGLAR deve ser administrado uma vez por dia a qualquer hora, mas à mesma hora todos os dias.

O regime posológico (dose e hora da administração) de ABASAGLAR deve ser ajustado individualmente. Nos doentes com diabetes mellitus tipo 2, ABASAGLAR pode também ser administrado em combinação com medicamentos antidiabéticos orais.

A potência deste medicamento está definida em unidades. Estas unidades são exclusivas para a insulina glargina e não são as mesmas que as UI ou as unidades utilizadas para exprimir a potência dos outros análogos da insulina (ver secção 5.1).

Populações Especiais

População idosa (≥ 65 anos)

Em idosos, a deterioração progressiva da função renal pode levar a uma redução estável das

necessidades de insulina.

Compromisso renal

Em doentes com compromisso renal, as necessidades de insulina podem ser menores, por diminuição do metabolismo da insulina.

Compromisso hepático

Em doentes com compromisso hepático, as necessidades de insulina podem ser menores, por diminuição do metabolismo da insulina e da capacidade de neoglucogénese.

População pediátrica

A segurança e eficácia da insulina glargina foram estabelecidas em adolescentes e crianças de idade igual ou superior a 2 anos. Os dados disponíveis atualmente estão descritos nas seções 4.8, 5.1 e 5.2.

Em crianças com idade inferior a 2 anos, a segurança e eficácia da insulina glargina não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Mudança de outras insulinas para ABASAGLAR

Quando se muda de um regime de tratamento com uma insulina de ação intermédia ou prolongada para um regime com ABASAGLAR, poderá ser necessária uma alteração da dose de insulina basal e um ajuste do tratamento antidiabético concomitante (dose e horário das administrações adicionais de insulina humana de curta ação ou de análogos de insulina de ação rápida, bem como a dose de medicamentos antidiabéticos orais).

Mudança de uma insulina NPH duas vezes ao dia para ABASAGLAR

Para reduzir o risco de hipoglicemia noturna e de madrugada, os doentes que mudam o seu regime de insulina basal de insulina NPH duas vezes ao dia para o regime de ABASAGLAR uma vez por dia devem reduzir em 20-30% a sua dose diária de insulina basal, durante as primeiras semanas de tratamento.

Mudança de insulina glargina 300 unidades/ml para ABASAGLAR

ABASAGLAR e Toujeo (insulina glargina 300 unidades/ml) não são bioequivalentes e não são diretamente permutáveis. Para reduzir o risco de hipoglicemia, os doentes que mudam o seu regime de insulina basal de um regime com insulina glargina 300 unidades/ml uma vez por dia para um regime com ABASAGLAR uma vez por dia devem reduzir a sua dose aproximadamente em 20%.

Nas primeiras semanas, a redução deve ser compensada, pelo menos parcialmente, mediante um aumento da insulina às refeições; após este período, o regime deve ser ajustado individualmente.

Durante o período de mudança e nas primeiras semanas que se lhe seguem, recomenda-se um programa rigoroso de monitorização metabólica. Com um melhor controlo metabólico e o resultante aumento na sensibilidade à insulina, poderá ser necessário um novo ajuste do regime posológico. Também poderá ser necessário uma adaptação da dose, por exemplo, se o peso do doente ou o seu estilo de vida se modificarem, se for modificada a hora da administração de insulina ou se surgirem outras circunstâncias que aumentem a suscetibilidade à hipoglicemia ou à hiperglicemia (ver secção 4.4).

Os doentes com doses elevadas de insulina devido aos anticorpos à insulina humana podem ter uma melhor resposta insulínica com ABASAGLAR.

Modo de administração

O ABASAGLAR é administrado por via subcutânea.

O ABASAGLAR não deve ser administrado por via intravenosa. A duração de ação prolongada de ABASAGLAR depende de ser injetada no tecido subcutâneo. A administração intravenosa da dose subcutânea habitual pode resultar em hipoglicemia grave.

Não existem diferenças clinicamente relevantes nos níveis séricos de insulina ou glucose após administração da insulina glargina no abdómen, no deltoide ou na coxa. Entre cada administração, os locais de injeção devem ser alternados, dentro de uma determinada área de injeção.

ABASAGLAR não pode ser misturado com qualquer outra insulina ou diluído. A mistura ou diluição podem alterar o seu perfil de tempo/ação e o facto de ser misturado pode causar precipitação.

Para mais pormenores sobre o manuseamento, ver secção 6.6.

Antes de utilizar ABASAGLAR KwikPen, deve ler cuidadosamente o Manual do Utilizador incluído com o folheto informativo (ver secção 6.6).

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

ABASAGLAR não é a insulina recomendada para o tratamento da cetoacidose diabética. Nestes casos, recomenda-se a utilização de insulina humana de ação curta, administrada por via intravenosa.

No caso de controlo deficiente da glicemia ou de tendência para episódios de hiperglicemia ou hipoglicemia, é essencial confirmar, antes de se considerar a alteração da dose, a adesão do doente à terapêutica prescrita, locais de injeção e se utiliza a técnica de injeção adequada, assim como todos os outros fatores relevantes.

Num doente, a mudança para outro tipo ou marca de insulina, deve ser feita sob cuidadosa vigilância médica. Alterações na potência, marca (fabricante), tipo (regular, NPH, lenta, de ação prolongada), origem (animal, humana, análogo da insulina humana) e /ou método de fabrico podem resultar na necessidade de alterar a dose.

A administração de insulina pode desencadear a formação de anticorpos anti-insulina. Em casos raros, a presença destes anticorpos pode requerer o ajuste da dose de insulina, a fim de corrigir uma tendência para hiperglicemias ou hipoglicemias (ver secção 4.8).

Hipoglicemia

O momento de ocorrência de um episódio de hipoglicemia depende do perfil de ação das insulinas utilizadas e pode, por isso, sofrer uma alteração quando o regime terapêutico é alterado. Devido a uma libertação mais lenta e sustentada da insulina basal com insulina glargina, é expectável que haja menos hipoglicemia noturna, mas mais hipoglicemia de madrugada.

Nos doentes em que os episódios de hipoglicemia podem ser de especial importância clínica - como por exemplo nos doentes com estenose significativa das artérias coronárias ou dos vasos sanguíneos que irrigam o cérebro (risco de complicações hipoglicémicas cardíacas ou cerebrais), bem como nos doentes com retinopatia proliferativa, particularmente quando não tratada por fotocoagulação (risco de amaurose transitória após um episódio de hipoglicemia) - devem ser tomadas precauções especiais, sendo aconselhável uma intensificação da monitorização da glicemia.

Os doentes devem estar cientes das circunstâncias em que os sintomas ou sinais de alerta da hipoglicemia estão diminuídos. Os sinais de alerta da hipoglicemia podem estar alterados, ser menos pronunciados ou estar ausentes, em certos grupos de risco. Estes incluem doentes:

-nos quais o controlo glicémico é muito bom,

-nos quais a hipoglicemia evolui gradualmente,

-que são idosos,

-após ter mudado de uma insulina animal para uma insulina humana

-que sofrem de neuropatia autonómica,

-com uma história prolongada de diabetes,

-com doenças psiquiátricas,

-que estão simultaneamente medicados com determinados fármacos (ver secção 4.5).

Estas situações podem resultar numa hipoglicemia grave (com possível perda de consciência) antes do doente se aperceber do seu estado de hipoglicemia.

O efeito prolongado da insulina glargina subcutânea pode retardar a recuperação duma hipoglicemia.

No caso de se verificarem valores de hemoglobina glicosilada normais ou reduzidos, deve ser considerada a hipótese de episódios recorrentes e não identificados (sobretudo noturnos) de hipoglicemia.

A adesão do doente à dose e dieta prescritas, a administração correta de insulina e o conhecimento dos sintomas de hipoglicemia são essenciais para a redução do risco de hipoglicemia. Os fatores que aumentam a suscetibilidade à hipoglicemia requerem uma monitorização particularmente apertada e podem implicar ajuste posológico. Estes incluem:

-alteração da área de injeção,

-aumento da sensibilidade à insulina (p.ex. no caso da supressão de fatores de stress),

-atividade física diferente da habitual, mais intensa ou prolongada,

-doenças intercorrentes (p.ex. vómitos, diarreia),

-ingestão inadequada de alimentos,

-omissão de refeições,

-consumo de bebidas alcoólicas,

-certas doenças endócrinas descompensadas (p.ex., no hipotiroidismo, na insuficiência hipofisária anterior ou na insuficiência adrenocortical),

-tratamento concomitante com determinados fármacos.

Doenças intercorrentes

As doenças intercorrentes requerem uma intensificação da monitorização metabólica. A determinação da presença de corpos cetónicos na urina está indicada em muitos casos, sendo frequentemente necessário um ajuste da dose de insulina. As necessidades de insulina estão muitas vezes aumentadas. Os doentes com diabetes tipo 1 têm que manter, de forma regular, pelo menos consumos mínimos de hidratos de carbono, mesmo que não consigam comer ou comam pouco, tenham vómitos, etc. e não podem nunca omitir completamente a administração de insulina.

Erros de medicação

Foram notificados erros de medicação nos quais outras insulinas, em particular insulinas de ação curta, foram acidentalmente administradas em vez da insulina glargina. O rótulo da insulina tem que ser sempre verificado antes de cada injeção, para evitar erros de medicação entre ABASAGLAR e outras insulinas.

Associação de ABASAGLAR com pioglitazona

Foram notificados casos de insuficiência cardíaca quando a pioglitazona foi usada em associação com insulina, especialmente nos doentes com fatores de risco para desenvolverem insuficiência cardíaca. Isto deve ser tido em conta se o tratamento com a associação de pioglitazona e ABASAGLAR for considerado. Se a associação for utilizada, os doentes devem ser vigiados, para despiste de sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, ganho de peso e edema. A pioglitazona deve ser descontinuada se ocorrer qualquer deterioração dos sintomas cardíacos.

Excipientes

Este medicamento contém menos que 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, i.e. essencialmente considerado “livre de sódio”.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Algumas substâncias afetam o metabolismo da glucose, o que pode implicar a necessidade de ajuste de dose da insulina glargina.

As substâncias que podem aumentar o efeito de redução da glicemia e aumentar a suscetibilidade à hipoglicemia incluem medicamentos antidiabéticos orais, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECAs), disopiramida, fibratos, fluoxetina, inibidores da monoaminoxidase (IMAO), pentoxifilina, propoxifeno, salicilatos, análogos da somatostatina e sulfonamidas (antibióticos).

As substâncias que podem diminuir o efeito de redução da glicemia incluem corticosteroides, danazol, diazóxido, diuréticos, glucagon, isoniazida, estrogénios e progestagénios, derivados das fenotiazinas, somatropina, medicamentos simpaticomiméticos (p.ex. epinefrina [adrenalina], salbutamol, terbutalina), hormonas tiroideias, medicamentos antipsicóticos atípicos por ex. clozapina e olanzapina) e inibidores da protease .

Os beta-bloqueadores, a clonidina, os sais de lítio ou o álcool tanto podem potenciar como

atenuar o efeito hipoglicemiante da insulina. A pentamidina pode causar hipoglicemia, que pode, em alguns casos, ser seguida de hiperglicemia.

Além disso, sob o efeito de medicamentos simpaticolíticos, tais como beta-bloqueadores, clonidina, guanetidina e reserpina, os sinais da contrarregulação adrenérgica da hipoglicemia podem estar reduzidos ou ausentes.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Para a insulina glargina, não há evidência de ensaios clínicos controlados de exposição na gravidez. Uma grande quantidade de dados sobre mulheres grávidas (mais de 1.000 resultados de gravidez) não indicam efeitos adversos específicos da insulina glargina na gravidez e nenhuma toxicidade fetal / neonatal ou malformações específicas associadas à utilização de insulina glargina.

Os dados pré-clínicos de estudos realizados em animais não indicam toxicidade reprodutiva. Se necessário, pode ser considerado o uso de ABASAGLAR durante a gravidez.

Nas doentes com diabetes prévia ou gestacional, é essencial manter um bom controlo metabólico durante toda a gravidez para prevenir resultados adversos associados à hiperglicemia. As necessidades de insulina podem diminuir durante o primeiro trimestre da gestação, aumentando habitualmente no segundo e no terceiro trimestres. Imediatamente após o parto, as necessidades de insulina caem rapidamente (risco aumentado de hipoglicemia). É essencial uma monitorização rigorosa dos níveis da glicemia.

Amamentação

Não se sabe se a insulina glargina é excretada no leite humano. Não são de antecipar efeitos metabólicos da insulina glargina ingerida no recém-nascido/lactente amamentado, uma vez que a insulina glargina, sendo um peptídeo, é digerida em aminoácidos no aparelho gastrointestinal humano.

As mulheres a amamentar podem necessitar de ajustes da dose de insulina e da dieta.

Fertilidade

Os estudos em animais não indicaram efeitos nefastos diretos no que diz respeito à fertilidade.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A capacidade de concentração e de reação do doente pode estar diminuída por hipoglicemia, hiperglicemia ou, por exemplo, perturbações visuais. Este facto pode constituir um risco em situações nas quais estas capacidades são particularmente importantes (como é o caso da condução de viaturas ou da utilização de máquinas).

Os doentes devem ser aconselhados a tomar precauções no sentido de evitar episódios de hipoglicemia durante a condução. Isso é particularmente importante nos doentes com perceção diminuída ou ausente dos sintomas de alerta da hipoglicemia, ou que tenham episódios frequentes de hipoglicemia. Nestes casos, deve ser ponderado se será aconselhável a condução ou utilização de máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A hipoglicemia, normalmente a reação adversa mais frequente da insulinoterapia, pode ocorrer quando a dose de insulina excede as necessidades de insulina.

Tabela das reações adversas

Foram notificadas as seguintes reações adversas nos estudos clínicos, listadas abaixo, pelo sistema de classe de orgãos e por ordem de incidência decrescente (muito frequentes: ≥1/10; frequentes: ≥1/100 a <1/10; pouco frequentes: ≥1/1.000 a <1/100; raros ≥1/10.000 a <1/1.000; muito raros: <1/10.000).

As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Descrição de reações adversas selecionadas

Doenças do metabolismo e da nutrição

As crises de hipoglicemia grave, especialmente quando recorrentes, podem causar lesões neurológicas. Os episódios prolongados ou graves de hipoglicemia são potencialmente fatais. Em muitos doentes, os sinais e sintomas de neuroglicopenia são precedidos de sinais de contrarregulação adrenérgica. Em geral, quanto mais intensa e rápida for a queda dos níveis de glicemia, mais marcado é o fenómeno de contrarregulação e mais acentuados são os seus sintomas.

Doenças do sistema imunitário

As reações alérgicas de tipo imediato à insulina são raras. Estas reações à insulina (incluindo a insulina glargina) ou aos excipientes, podem, por exemplo, estar associadas a reações cutâneas generalizadas, angioedema, broncospasmo, hipotensão e choque, e ser potencialmente fatais.

A administração de insulina pode desencadear a formação de anticorpos anti-insulina. Nos ensaios clínicos, a frequência dos anticorpos que apresentam reação cruzada com a insulina humana e com a insulina glargina foi igual nos grupos insulina NPH e nos grupos insulina glargina. Em casos raros, a presença destes anticorpos anti-insulina pode requerer o ajuste da dose de insulina, a fim de corrigir uma tendência para hiperglicemias ou hipoglicemias.

Afeções oculares

Uma alteração marcada do controlo glicémico pode causar perturbações visuais transitórias, devido a uma alteração transitória da turgescência e do índice de refração do cristalino.

O controlo glicémico adequado a longo prazo diminui o risco de progressão da retinopatia diabética. No entanto, a intensificação da insulinoterapia, com melhoria repentina do controlo glicémico, pode estar associada a um agravamento temporário da retinopatia diabética. Nos doentes com retinopatia proliferativa, particularmente quando não tratada com fotocoagulação, os episódios graves de hipoglicemia podem causar amaurose transitória.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Tal como acontece com qualquer regime de insulinoterapia, pode desenvolver-se lipodistrofia no local da injeção, atrasando a absorção local de insulina. A rotação constante do local de injeção, na respetiva área de administração, pode contribuir para atenuar ou prevenir estas reações.

Perturbações gerais e alterações no local de administração

As reações no local da injeção incluem eritema, dor, prurido, urticária, inchaço ou inflamação. A maior parte das reações locais menores às insulinas desaparecem habitualmente após alguns dias ou algumas semanas.

Raramente, a insulina pode provocar retenção de sódio e edema, sobretudo quando um controlo metabólico anteriormente deficiente é melhorado pela intensificação da insulinoterapia.

População pediátrica

Globalmente, o perfil de segurança nas crianças e adolescentes (≤18 anos de idade) é semelhante ao perfil de segurança nos adultos. As notificações de reações adversas oriundas da vigilância pós- comercialização incluem relativamente maior frequência de reações no local de administração (dor no local de administração, reação no local de administração) e reações cutâneas (erupção cutânea, urticária) em crianças e adolescentes (≤18 anos de idade) do que em adultos. Não há evidência de segurança de ensaios clínicos em crianças com idade inferior a 2 anos.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema de

notificação nacional listado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Sintomas

A sobredosagem de insulina pode causar uma hipoglicemia grave, por vezes de longa duração e potencialmente fatal.

Tratamento

Os episódios ligeiros de hipoglicemia podem habitualmente ser tratados com hidratos de carbono orais. Poderá ser necessário efetuar ajustes na dose do medicamento, no padrão das refeições ou na atividade física.

Os episódios mais graves, com desenvolvimento de estados de coma, convulsões ou perturbações neurológicas, podem ser tratados com glucagon intramuscular/subcutâneo, ou glucose concentrada intravenosa. Poderá ser necessário manter a ingestão sustentada de hidratos de carbono e a vigilância do doente pois a hipoglicemia pode recorrer após recuperação clínica aparente.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos utilizados na diabetes, insulinas e análogos para injeção, ação prolongada. Código ATC: A10A E04.

ABASAGLAR é um medicamento biossimilar. Está disponível informação pormenorizada no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

Mecanismo de ação

A insulina glargina é umanálogo da insulina humana concebido para ter uma solubilidade baixa a pH neutro. É completamente solúvel com o pH ácido da solução injetável de ABASAGLAR (pH 4). Após a injeção no tecido subcutâneo, a solução ácida é neutralizada, conduzindo à formação de microprecipitados a partir dos quais são continuamente libertadas pequenas quantidades de insulina glargina, proporcionando um perfil de concentração/tempo suave, sem picos e previsível, com uma duração de ação prolongada.

A insulina glargina é metabolizada em dois metabolitos ativos M1 e M2 (ver secção 5.2).

Ligação da insulina ao recetor:

Estudos in vitro indicam que a afinidade da insulina glargina e dos seus metabolitos M1 e M2 para o recetor da insulina humana é semelhante à da insulina humana.

Ligação ao recetor do IGF-1: A afinidade da insulina glargina para o recetor do IGF-1 humano é aproximadamente 5 a 8 vezes maior que a da insulina humana (mas aproximadamente 70 a 80 vezes menor que a afinidade do próprio IGF-1), enquanto que M1 e M2 se ligam ao recetor do IGF-1 com uma afinidade ligeiramente menor que a da insulina humana.

A concentração terapêutica total de insulina (insulina glargina e seus metabolitos) encontrada em doentes com diabetes tipo 1 foi marcadamente inferior à que seria necessária para ocupar metade da capacidade máxima do recetor do IGF-1, e subsequente ativação da via mitogénica proliferativa iniciada pelo recetor do IGF-1. As concentrações fisiológicas do IGF-1 endógeno podem ativar a via mitogénica proliferativa; contudo, as concentrações terapêuticas atingidas com a insulinoterapia,

incluindo a terapêutica com ABASAGLAR, são consideravelmente inferiores às concentrações farmacológicas necessárias para ativar a via do IGF-1.

Efeitos farmacodinâmicos

A atividade primária da insulina, incluindo a insulina glargina, consiste na regulação do metabolismo da glucose. A insulina e seus análogos reduzem os níveis da glicemia, estimulando a captação de glucose periférica, especialmente por parte do músculo esquelético e do tecido adiposo e inibindo a produção hepática de glucose. A insulina inibe a lipólise no adipócito, inibe a proteólise e aumenta a síntese das proteínas.

Em estudos de farmacologia clínica, foi demonstrado que a insulina glargina intravenosa e a insulina humana possuem uma potência equivalente, quando administradas em doses idênticas. Tal como acontece com todas as insulinas, o tempo de ação da insulina glargina pode ser afetado pela atividade física e por outras variáveis.

Nos estudos euglicémicos de clampo em indivíduos saudáveis ou em doentes com diabetes do tipo 1, o início da ação da insulina glargina subcutânea foi mais lento do que o da insulina NPH humana, o seu perfil de efeito foi suave e sem picos, e a duração do seu efeito foi prolongada.

O gráfico seguinte apresenta os resultados de um estudo efetuado com doentes:

Figura 1: Perfil de atividade em doentes com diabetes tipo 1

*determinada como a quantidade de glucose injetada para manter níveis constantes de glucose no plasma (valores médios por hora)

A duração de ação mais longa da insulina glargina subcutânea está diretamente relacionada com a sua velocidade de absorção mais lenta e suporta a administração uma vez por dia. O perfil tempo-ação da insulina e dos análogos da insulina, como por exemplo a insulina glargina, pode variar consideravelmente em indivíduos diferentes ou no mesmo indivíduo.

Num estudo clínico, os sintomas da hipoglicemia ou das repostas hormonais de contrarregulação da hipoglicemia foram semelhantes após administração subcutânea de insulina glargina e de insulina humana, tanto em voluntários saudáveis, como em doentes com diabetes tipo 1.

Segurança e eficácia clínica

Os efeitos da insulina glargina (uma vez/dia) na retinopatia diabética foram avaliados num estudo clínico de rótulo aberto, com 5 anos de seguimento, controlado com NPH (NPH administrado duas vezes ao dia), em 1024 doentes diabéticos tipo 2 nos quais a progressão da retinopatia diabética em 3 ou mais estadios, na escala do Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), foi investigada

por fundoscopia. Não se observou uma diferença significativa na progressão da retinopatia diabética, ao comparar a insulina glargina com a insulina NPH.

O estudo ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) foi um ensaio multicêntrico, aleatorizado, com desenho fatorial 2x2, que incluíu 12.537 participantes com risco cardiovascular (CV) elevado, anomalia da glicemia em jejum (AGJ) ou tolerância diminuída à glucose (TDG) (12% dos participantes) ou diabetes mellitus tipo 2 tratada com ≤1 antidiabético oral (88% dos participantes). Os participantes foram aleatorizados (1:1) para tratamento com insulina glargina

(n=6264), titulada até se atingir uma GJ ≤95 mg/dl (5.3 mM), ou para terapêutica convencional

(n=6273).

O primeiro endpoint coprimário de eficácia foi o tempo até à primeira ocorrência de morte CV, enfarte do miocárdio (EM) não-fatal ou AVC não-fatal. O segundo endpoint coprimário de eficácia foi o tempo até à primeira ocorrência de qualquer um dos eventosdo endpoint coprimário, procedimento de revascularização (artéria coronária, carótida ou periférica) ou hospitalização por insuficiência cardíaca.

Os endpoints secundários incluíram mortalidade por todas as causas e um endpoint microvascular composto.

A insulina glargina não alterou o risco relativo de doença CV ou mortalidade CV, em comparação com a terapêutica convencional. Não houve diferenças entre a insulina glargina e a terapêutica convencional nos dois endpoints coprimários, em qualquer componente de um endpoint que incluísse estes eventos, na mortalidade por todas as causas ou no endpoint microvascular composto.

No final do estudo clínico, a dose média de insulina glargina era de 0,42 U/kg. A HbA1c mediana inicial dos participantes era de 6,4% e a HbA1c mediana durante o tratamento variou entre 5,9 e 6,4%, no grupo insulina glargina, e 6,2% a 6,6%, no grupo terapêutica convencional, durante o follow-up. As taxas de hipoglicemia grave (participantes afetados por 100 participantes-anos de exposição) foram de 1,05 com insulina glargina e 0,30 com a terapêutica convencional, tendo as as taxas de hipoglicemia não grave confirmada sido de 7,71 com insulina glargina e 2,44 com a terapêutica convencional. Ao longo deste ensaio clínico de 6 anos de seguimento, 42% dos participantes do grupo insulina glargina não tiveram qualquer episódio de hipoglicemia.

Na última consulta do estudo com tratamento, verificou-se um aumento médio do peso corporal de 1,4 kg relativamente ao peso inicial no grupo insulina glargina e uma diminuição média de 0,8 kg no grupo terapêutica convencional.

População pediátrica

Num estudo clínico aleatorizado e controlado, doentes pediátricos (com idades compreendidas entre os 6 e os 15 anos) com diabetes tipo 1 (n=349) foram tratados durante 28 semanas com um regime de basal-bolus de insulinoterapia, em que a insulina humana regular foi utilizada antes de cada refeição. A insulina glargina foi administrada uma vez por dia, ao deitar, e a insulina humana NPH foi administrada uma ou duas vezes por dia. Embora os efeitos na hemoglobina glicada e na incidência de hipoglicemia sintomática tenham sido equivalentes em ambos os grupos de tratamento, houve uma maior redução da glicemia em jejum, em relação aos valores basais, no grupo insulina glargina, em comparação com o grupo NPH. Houve também menos hipoglicemia grave no grupo insulina glargina. Cento e quarenta e três dos doentes tratados com insulina glargina neste estudo clínico continuaram o tratamento com insulina glargina num período de extensão, não controlado, do estudo clínico, com duração média de seguimento de 2 anos. Não foram detetados quaisquer sinais novos de segurança durante esta extensão do tratamento com insulina glargina.

Foi também realizado um estudo cruzado comparando a insulina glargina mais insulina lispro com a NPH mais insulina humana regular (cada tratamento administrado durante 16 semanas em ordem aleatória), em 26 adolescentes com diabetes tipo 1 e idades entre 12 e 18 anos. Como no estudo clínico pediátrico descrito acima, a redução da glicose plasmática em jejum, em relação aos valores basais, foi maior no grupo insulina glargina do que no grupo NPH.

As reduções da HbA1c foram equivalentes nos grupos de tratamento; no entanto, os valores de glicose no sangue registados durante a noite foram significativamente maiores no grupo insulina glargina / lispro do que no grupo NPH / regular, com um nadir médio de 5,4 mM vs 4,1 mM. Correspondentemente, a incidência de hipoglicemia noturna foi de 32% no grupo insulina glargina / lispro vs 52% no grupo NPH / regular.

Foi realizado um estudo clínico de grupos paralelos, durante 24 semanas, em 125 crianças comdiabetes mellitus tipo 1 eidades compreendidas entre 2 e 6 anos, que comparou a administração de insulina glargina, dada uma vez por dia de manhã, com insulina NPH, dada uma ou duas vezes por dia, como insulina basal. Ambos os grupos receberam um bolús de insulina antes das refeições. O objetivo principal, de demonstrar a não-inferioridade da insulina

glargina, relativamente à NPH, na incidência global de hipoglicemia, não foi alcançado e houve uma tendência para um aumento dos acontecimentos hipoglicémicos com a insulina glargina [A razão das taxas insulina glargina: NPH (IC 95%) = 1,18 (0,97-1,44)]. A variabilidade glicémica e dos valores de hemoglobina glicada foram comparáveis nos dois grupos de tratamento. Não foram detetados novos sinais de segurança neste estudo.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Aborção

Em doentes saudáveis e em doentes diabéticos, as concentrações séricas de insulina indicaram uma absorção mais lenta e muito mais prolongada e demonstraram uma ausência de pico, após injeção subcutânea de insulina glargina, quando comparada com a insulina humana NPH. As concentrações foram, portanto, consistentes com o perfil de tempo da atividade farmacodinâmica da insulina glargina. A Figura 1 acima apresenta os perfis de atividade ao longo do tempo da insulina glargina e da insulina NPH.

A insulina glargina administrada uma vez por dia atingirá níveis no estado estacionário 2-4 dias após a primeira dose.

Biotransformação

Após uma injeção subcutânea em doentes diabéticos, a insulina glargina é rapidamente metabolizada na extremidade carboxílica da cadeia beta, com a formação de dois metabolitos ativos M1 (21A-Gly-insulina) e M2 (21A-Gly-des30B-Thr-insulina). No plasma, a principal substância circulante é o metabolito M1. A exposição ao M1 aumenta com a dose administrada de insulina glargina.

Os dados farmacocinéticos e farmacodinâmicos indicam que o efeito da injeção

subcutânea de insulina glargina assenta principalmente na exposição ao M1. A insulina glargina e o metabolito M2 não foram detetados na grande maioria dos indivíduos e, quando foram detetados, a sua concentração foi independente da dose de insulina glargina administrada.

Eliminação

Quando administrada intravenosamente, a semivida de eliminação da insulina glargina e da insulina humana foram comparáveis.

Populações especiais

Em ensaios clínicos, as análises de subgrupo baseadas na idade e no sexo não indicaram qualquer diferença na segurança e eficácia em doentes tratados com insulina glargina, relativamente a toda a população analisada.

População pediátrica

A farmacocinética em crianças com diabetes mellitus

tipo 1 e 2 anos a menos de 6 anos de idade foi avaliada num ensaio clínico (ver secção 5.1). Os níveis “mínimos” da insulina glargina e dos seus metabolitos principais M1 e M2 foram medidas em crianças tratadas com insulina glargina e revelaram padrões de concentrações plasmáticas semelhantes aos adultos, não tendo havido evidência de acumulação de insulina glargina ou dos seus metabolitos, quando em utilização crónica.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos não revelaram riscos especiais para os seres humanos, em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade de reprodução.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

óxido de zinco, meta-cresol, glicerol,

ácido clorídrico (para ajuste do pH) hidróxido de sódio (para ajuste do pH) água para preparações injetáveis.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos.

6.3 Prazo de validade

2 anos.

Prazo de validade após a primeira utilização

O medicamento pode ser conservado até um máximo de 28 dias, a uma temperatura inferior a 30ºC e longe do calor ou da luz direta. As canetas em uso não podem ser guardadas no frigorífico.

Após cada injeção, tem que se voltar a colocar a tampa na caneta, para a proteger da luz.

6.4 Precauções especiais de conservação

Antes de utilizar

Conservar no frigorífico (2ºC-8ºC)

Não congelar.

Não colocar ABASAGLAR próximo do congelador ou de acumuladores de frio.

Conservar a caneta pré-cheia na embalagem exterior para proteger da luz.

Em uso

Para condições de conservação após abertura deste medicamento, ver secção 6.3

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

3 ml de solução injetável em cartucho (vidro tipo 1, incolor), com um vedante (borracha de clorobutilo) e disco selante (laminado de polisopreno e borracha de bromobutil) com selo de alumínio.

O cartucho vem selado numa caneta injetora descartável.

Existem embalagens de 1, 2, 5 e caixas múltiplas contendo 10 (2 embalagens de 5). É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

As agulhas não estão incluídas.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

ABASAGLAR não pode ser misturada ou diluída com qualquer outra insulina ou outros medicamentos. Misturar ou diluir pode alterar o seu perfil de tempo/ação e a mistura poderá provocar uma precipitação.

ABASAGLAR KwikPen

Os cartuchos devem ser examinados antes de serem utilizados. Só devem ser utilizados se a solução estiver límpida e incolor, sem partículas sólidas visíveis e com uma consistência aquosa. Dado que ABASAGLAR é uma solução, não requer ressuspensão antes de ser utilizada.

ABASAGLAR não pode ser misturada com qualquer outra insulina ou diluida. Misturar ou diluir pode alterar o seu perfil de tempo/ação e a mistura poderá provocar uma precipitação.

As canetas vazias nunca podem ser reutilizadas e têm que ser deitadas fora de modo adequado.

De forma a prevenir a possibilidade de transmissão de doenças, cada caneta só pode ser usada apenas por um doente.

O rótulo da insulina deve ser sempre verificado antes de cada injeção, para evitar erros de medicação entre a insulina glargina e outras insulinas (ver secção 4.4).

Manuseamento da caneta

O doente deve ser aconselhado a ler cuidadosamente as instruções do manual do utilizador incluídas com o folheto informativo, antes de utilizar ABASAGLAR KwikPen.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Eli Lilly Regional Operations GmbH., Kölblgasse 8-10, 1030 Vienna, Austria

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/14/944/005

EU/1/14/944/006

EU/1/14/944/007

EU/1/14/944/008

EU/1/14/944/010

EU/1/14/944/011

EU/1/14/944/012

EU/1/14/944/013

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 9 setembro 2014

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento, no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu