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Abilify Maintena (aripiprazole) – Resumo das características do medicamento - N05AX12

Updated on site: 11-Jul-2017

Nome do medicamentoAbilify Maintena
Código ATCN05AX12
Substânciaaripiprazole
FabricanteOtsuka Pharmaceutical Europe Ltd

1.NOME DO MEDICAMENTO

Abilify Maintena 300 mg pó e veículo para suspensão injetável de libertação prolongada Abilify Maintena 400 mg pó e veículo para suspensão injetável de libertação prolongada

Abilify Maintena 300 mg pó e veículo para suspensão injetável de libertação prolongada em seringa pré-cheia

Abilify Maintena 400 mg pó e veículo para suspensão injetável de libertação prolongada em seringa pré-cheia

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Abilify Maintena 300 mg pó e veículo para suspensão injetável de libertação prolongada Cada frasco para injetáveis contém 300 mg aripiprazol.

Abilify Maintena 400 mg pó e veículo para suspensão injetável de libertação prolongada Cada frasco para injetáveis contém 400 mg aripiprazol.

Abilify Maintena 300 mg pó e veículo para suspensão injetável de libertação prolongada em seringa pré-cheia

Cada seringa pré-cheia contém 300 mg de aripiprazol,

Abilify Maintena 400 mg pó e veículo para suspensão injetável de libertação prolongada em seringa pré-cheia

Cada seringa pré-cheia contém 400 mg de aripiprazol,

Após a reconstituição, cada ml de suspensão contém 200 mg de aripiprazol.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Abilify Maintena 300 mg pó e veículo para suspensão injetável de libertação prolongada Abilify Maintena 400 mg pó e veículo para suspensão injetável de libertação prolongada Pó e veículo para suspensão injetável de libertação prolongada

Abilify Maintena 300 mg pó e veículo para suspensão injetável de libertação prolongada em seringa pré-cheia

Abilify Maintena 400 mg pó e veículo para suspensão injetável de libertação prolongada em seringa pré-cheia

Pó e veículo para suspensão injetável de libertação prolongada em seringa pré-cheia

Pó: branco a esbranquiçado.

Solvente: solução transparente.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Abilify Maintena é indicado para o tratamento de manutenção da esquizofrenia em doentes adultos estabilizados com aripiprazol oral.

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

Em doentes que nunca tomaram aripiprazol, deve realizar-se um teste de tolerabilidade com aripiprazol oral antes de iniciar o tratamento com Abilify Maintena.

A dose de Abilify Maintena recomendada, tanto a inicial como de manutenção, é de 400 mg.

A titulação da dose deste medicamento não é necessária. Deverá ser administrado uma vez por mês sob a forma de uma injeção única (nunca menos de 26 dias após a injeção anterior).

Após a primeira injeção, o tratamento com 10 mg a 20 mg de aripiprazol oral deve ser continuado por 14 dias consecutivos para manter as concentrações terapêuticas de aripiprazol durante o início da terapêutica.

Se ocorrerem reações adversas com a dose de 400 mg, deverá considerar-se uma redução da dose para 300 mg uma vez por mês.

Doses em falta

 

Doses em falta

Se ocorrer falha da 2a ou 3a dose e

Ação

o tempo decorrido desde a última

 

injeção for:

 

> 4 semanas e < 5 semanas

A injeção deverá ser administrada tão cedo quanto possível,

 

sendo retomado então o programa de injeções mensais.

> 5 semanas

A administração concomitante de aripiprazol oral deve ser

 

reiniciada durante 14 dias com a próxima injeção administrada,

 

sendo retomado então o programa de injeções mensais.

Se ocorrer falha da 4a dose ou

Ação

doses subsequentes (ou seja,

 

depois de atingir o estado de

 

equilíbrio) e o tempo decorrido

 

desde a última injeção for:

 

> 4 semanas e < 6 semanas

A injeção deverá ser administrada tão cedo quanto possível,

 

sendo retomado então o programa de injeções mensais.

> 6 semanas

A administração concomitante de aripiprazol oral deve ser

 

reiniciada durante 14 dias com a próxima injeção administrada,

 

sendo retomado então o programa de injeções mensais.

Populações especiais

 

Idosos

A segurança e a eficácia do Abilify Maintena no tratamento da esquizofrenia em doentes com 65 ou mais anos de idade não foram estabelecidas (ver secção 4.4).

Compromisso renal

Não é necessário ajuste posológico para doentes com compromisso renal (ver secção 5.2).

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste posológico para doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Nos doentes com compromisso hepático grave, os dados disponíveis são insuficientes para estabelecer recomendações. Nestes doentes, que requerem administrações cuidadosamente controladas, a formulação oral deverá ser preferencial (ver secção 5.2).

Metabolizadores fracos da CYP2D6 conhecidos

Em doentes que sejam conhecidos como sendo fracos metabolizadores da CYP2D6, a dose inicial e de manutenção deverá ser de 300 mg. Quando administrado concomitantemente com inibidores potentes da CYP3A4, a dose deve ser reduzida para 200 mg (ver secção 4.5).

Ajustes posológicos devido a interações

Os ajustes posológicos devem ser realizados em doentes que tomem concomitantemente inibidores potentes da CYP3A4 ou inibidores potentes da CYP2D6 durante mais de 14 dias. Se o inibidor da CYP3A4 ou o inibidor da CYP2D6 for retirado da terapêutica, a dose pode necessitar de ser aumentada para a dose anterior (ver secção 4.5). Em caso de reações adversas não obstante os ajustes de dose de Abilify Maitnena, deverá ser equacionada a necessidade de uso concomitante de um inibidor da CYP2D6 ou CYP3A4.

O uso concomitante de indutores da CYP3A4 com Abilify Maintena deverá ser evitado por períodos superiores a 14 dias, pois os níveis sanguíneos de aripiprazol diminuem e poderão situar-se abaixo dos níveis eficazes (ver secção 4.5).

Ajustes posológicos de Abilify Maintena em doentes em tratamento concomitante com inibidores potentes da CYP2D6, inibidores potentes da CYP3A4 e/ou indutores da CYP3A4 por períodos superiores a 14 dias

 

Dose ajustada

 

 

Doentes que tomam 400 mg de Abilify Maintena

 

Inibidores potentes da CYP2D6 ou da CYP3A4

300 mg

Inibidores potentes da CYP2D6 e da CYP3A4

200 mg*

Indutores da CYP3A4

Evitar a utilização

Doentes que tomam 300 mg de Abilify Maintena

 

Inibidores potentes da CYP2D6 ou da CYP3A4

200 mg*

Inibidores potentes da CYP2D6 e da CYP3A4

160 mg*

Indutores da CYP3A4

Evitar a utilização

*Doses 200 mg e 160 mg podem ser obtidas através de ajustes do volume de injeção apenas utilizando pó e veículo Abilify Manintena para suspensão injetável de libertação prolongada

População pediátrica

A segurança e a eficácia do Abilify Maintena em crianças e adolescentes com idades entre 0-17 anos não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Abilify Maintena destina-se apenas a administração por via intramuscular e não deve ser administrado por via intravenosa ou subcutânea. Deve ser administrado apenas por um profissional de saúde.

Abilify Maintena pó e veículo para suspensão injetável de libertação prolongada

A suspensão deve ser injetada imediatamente após a reconstituição, mas pode ser conservada a uma temperatura inferior a 25 °C até 4 horas no frasco para injetáveis.

Abilify Maintena pó e veículo para suspensão injetável de libertação prolongada em seringa pré- cheia

A suspensão deve ser injetada imediatamente após a reconstituição mas pode ser conservada a uma temperatura inferior a 25ºC até 2 horas na seringa.

A suspensão deve ser injetada lentamente numa única injeção (as doses não devem ser divididas) no músculo glúteo ou deltoide. Deverão ser tomadas medidas de precaução de modo a evitar a injeção inadvertida num vaso sanguíneo.

Administração no músculo glúteo

A agulha recomendada para administração nos glúteos é uma agulha de segurança hipodérmica de

38 mm, calibre 22. Em doentes obesos (índice de massa corporal > 28 kg/m2), deverá ser utilizada uma agulha de segurança hipodérmica de 50 mm, calibre 21. As injeções no glúteo deve ser alternadas entre os dois músculos glúteos.

Administração do músculo deltoide

A agulha recomendada para administração no músculo deltoide é uma agulha de segurança hipodérmica de 25 mm, calibre 23 . Para doentes obesos, deve ser utilizada uma agulha de segurança hipodérmica de calibre 22 de 38 mm. As injeções no deltoide deve ser alternadas entre os dois músculos deltoides.

Os frascos para injetáveis de pó e do solvente e a seringa pré-cheia são apenas para uso único.

No folheto informativo são fornecidas instruções completas para utilização e manuseamento (informação destinada aos profissionais de cuidados de saúde).

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Durante o tratamento com antipsicóticos, podem ser necessários desde vários dias até algumas semanas para a melhoria da situação clínica do doente. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados durante todo este período.

Utilização em doentes que se encontrem num estado agitado agudo ou psicótico grave

Abilify Maintena não deve ser utilizado para gerir estados agitados agudos ou psicóticos graves quando é necessário o controlo imediato dos sintomas.

Risco de suicídio

A ocorrência de comportamento suicida é inerente às doenças psicóticas, tendo, nalguns casos, sido notificada logo após o início ou mudança da terapia antipsicótica, incluindo o tratamento com aripiprazol (ver secção 4.8). O tratamento antipsicótico de doentes de alto risco deve ser acompanhado de supervisão cuidadosa.

Doenças cardiovasculares

O aripiprazol deve ser utilizado com precaução em doentes com doença cardiovascular conhecida (historial de enfarte do miocárdio ou doença cardíaca isquémica, insuficiência cardíaca ou perturbação da condução), doença cerebrovascular, situações que predispõem os doentes para hipotensão (desidratação, hipovolemia e tratamento com medicamentos antihipertensores) ou hipertensão, incluindo acelerada ou maligna. Foram notificados casos de tromboembolismo venoso (TEV) com medicamentos antipsicóticos. Uma vez que os doentes tratados com antipsicóticos apresentam frequentemente fatores de risco adquiridos de TEV, todos os fatores de risco possíveis de TEV devem ser identificados antes e durante o tratamento com aripiprazol e devem ser adotadas medidas preventivas (ver secção 4.8).

Prolongamento do intervalo QT

Em ensaios clínicos de aripiprazol oral, a incidência do prolongamento do intervalo QT foi comparável ao placebo. O aripiprazol deve ser utilizado com precaução em doentes com antecedentes familiares de prolongamento do intervalo QT (ver secção 4.8).

Discinesia tardia

Nos ensaios clínicos de duração igual ou inferior a um ano, durante o tratamento com aripiprazol, houve casos pouco frequentes de discinesia emergente com o tratamento. Se surgirem sinais e sintomas de discinesia tardia num doente medicado com aripiprazol, deve ser considerada a redução

da dose ou a interrupção da administração (ver secção 4.8). Estes sintomas podem agravar-se temporariamente, ou podem mesmo surgir, após a interrupção do tratamento.

Síndrome maligna dos neurolépticos (SMN)

A SMN é um conjunto de sintomas potencialmente fatal associado aos medicamentos antipsicóticos. Nos ensaios clínicos, foram notificados casos raros de SMN durante o tratamento com aripiprazol. As manifestações clínicas da SMN incluem hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autonómica (pulso ou pressão arterial irregulares, taquicardia, diaforese e arritmia cardíaca). Sinais adicionais podem incluir a elevação da creatinofosfoquinase, mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda. No entanto, foram notificadas elevações da creatinofosfoquinase e rabdomiólise, não necessariamente associadas a SMN. Se um doente desenvolver sinais e sintomas indicativos de SMN, ou apresentar febre elevada inexplicável sem manifestações clínicas adicionais de SMN, todos os medicamentos antipsicóticos deverão ser interrompidos, incluindo o aripiprazol (ver secção 4.8).

Convulsões

Nos ensaios clínicos foram notificados casos pouco frequentes de convulsões durante o tratamento com aripiprazol. Consequentemente, o aripiprazol deve ser utilizado com precaução em doentes com antecedentes de crises convulsivas ou com situações associadas a convulsões (ver secção 4.8).

Doentes idosos com psicose relacionada com demência

Aumento da mortalidade

Em três ensaios controlados com placebo relativos à administração por via oral de aripiprazol em doentes idosos com psicose associada a doença de Alzheimer (n = 938; idade média: 82,4 anos; intervalo: 56-99 anos), os pacientes tratados com aripiprazol apresentam um risco de morte superior, quando comparados com os que receberam placebo. A taxa de mortalidade nos doentes tratados com aripiprazol oral foi de 3,5 %, em comparação com 1,7 % no placebo. Apesar das causas de morte serem variadas, a maioria das mortes aparentou ser de natureza cardiovascular (por ex. falência cardíaca, morte súbita) ou infeciosa (por ex. pneumonia) (ver secção 4.8).

Reações adversas cerebrovasculares

Nos mesmos ensaios com aripiprazol oral, foram notificadas reações adversas do foro cerebrovascular (por exemplo, acidente vascular cerebral, acidente isquémico transitório), incluindo casos fatais, em doentes (idade média: 84 anos; intervalo: 78-88 anos). Nestes ensaios, de modo global, 1,3 % dos doentes tratados com aripiprazol registaram reações adversas cerebrovasculares, em comparação com 0,6 % dos doentes tratados com placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. No entanto, num destes ensaios, um ensaio de dose fixa, houve uma relação dose-resposta significativa quanto às reações adversas cerebrovasculares nos doentes tratados com aripiprazol (ver secção 4.8).

O aripiprazol não está indicado para o tratamento de doentes com psicose relacionada com demência.

Hiperglicemia e diabetes mellitus

Em doentes tratados com medicamentos antipsicóticos atípicos, incluindo aripiprazol, foi notificada hiperglicemia, em alguns casos extrema e associada a cetoacidose ou coma hiperosmolar ou morte. Os fatores de risco que podem predispor os doentes para complicações graves incluem a obesidade e antecedentes familiares de diabetes. Nos ensaios clínicos com aripiprazol, não houve diferenças significativas nas taxas de incidência de reações adversas relacionadas com hiperglicemia (incluindo diabetes) nem dos valores laboratoriais de glicemia anómalos, em comparação com o placebo. Não estão disponíveis estimativas precisas do risco de reações adversas relacionadas com hiperglicemia em doentes tratados com aripiprazol e com outros medicamentos antipsicóticos atípicos que permitam comparações diretas. Os doentes tratados com quaisquer medicamentos antipsicóticos, incluindo aripiprazol, devem ser observados quanto a sinais e sintomas de hiperglicemia (tais como polidipsia, poliúria, polifagia e fraqueza), e os doentes com diabetes mellitus ou com fatores de risco para

diabetes mellitus devem ser regularmente monitorizados quanto ao agravamento do controlo da glucose (ver secção 4.8).

Hipersensibilidade

Podem ocorrer reações de hipersensibilidade ao aripiprazol, caracterizadas por sintomas alérgicos.

Aumento de peso

O aumento de peso é frequentemente observado em doentes esquizofrénicos devido à utilização de antipsicóticos conhecidos como causadores de aumento de peso, comorbilidades, um estilo de vida pouco saudável, podendo este aumento levar a complicações graves. O aumento de peso foi notificado na pós-comercialização em doentes medicados com aripiprazol oral. Quando observado, é geralmente nos doentes com fatores de risco significativos, tais como antecedentes de diabetes, doenças da tiroide ou adenoma da pituitária. Em ensaios clínicos, o aripiprazol não mostrou induzir aumento de peso clinicamente relevante (ver secção 4.8).

Disfagia

Alterações da motilidade esofágica e aspiração foram associadas ao tratamento com antipsicóticos, incluindo o aripiprazol. O aripiprazol deve ser utilizado com precaução em doentes com risco de pneumonia por aspiração.

Jogo patológico

Foram notificados casos de jogo patológico no período de pós-comercialização em doentes aos quais foi prescrito aripiprazol oral, independentemente destes apresentarem antecedentes de jogo. Doentes com antecedentes de jogo patológico podem apresentar um maior risco e devem ser cuidadosamente monitorizados (ver secção 4.8).

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação com Abilify Maintena. A informação que se segue foi obtida em estudos com aripiprazol oral.

O aripiprazol tem potencial para acentuar o efeito de certos medicamentos anti-hipertensores, devido ao seu antagonismo dos recetores α1-adrenérgicos. Atendendo aos efeitos primários do aripiprazol no SNC, deverá ter-se precaução quando o aripiprazol for administrado em associação com álcool ou outros medicamentos com ação no SNC e que tenham reações adversas sobreponíveis, tais como a sedação (ver secção 4.8). Deverá ter-se precaução se o aripiprazol for administrado concomitantemente com medicamentos que se sabe que causam intervalo QT prolongado ou desequilíbrio eletrolítico.

Potencial de outros medicamentos para afetar aripiprazol

O aripiprazol é metabolizado por múltiplas vias, envolvendo as enzimas CYP2D6 e CYP3A4, mas não as enzimas CYP1A. Consequentemente, não é necessário ajuste posológico para os fumadores.

Quinidina e outros inibidores potentes da CYP2D6

Num ensaio clínico de aripiprazol oral em indivíduos saudáveis, um inibidor potente da CYP2D6

(quinidina) aumentou a AUC do aripiprazol em 107 %, enquanto a Cmax não foi alterada. A AUC e a Cmax do desidroaripiprazol, o metabolito ativo, diminuíram 32 % e 47 %. Pode esperar-se que outros

inibidores potentes da CYP2D6, tais como a fluoxetina e a paroxetina, tenham efeitos similares e, consequentemente, devem ser aplicadas reduções similares das doses (ver secção 4.2).

Cetoconazol e outros inibidores potentes da CYP3A4

Num ensaio clínico de aripiprazol oral em indivíduos saudáveis, um inibidor potente da CYP3A4

(cetoconazol) aumentou a AUC e a Cmax do aripiprazol em 63 % e 37 %, respetivamente. A AUC e a Cmax do dehidro-aripiprazol aumentaram 77 % e 43 %, respetivamente. Nos metabolizadores fracos da CYP2D6, a utilização concomitante de inibidores potentes da CYP3A4 pode resultar em concentrações plasmáticas do aripiprazol mais elevadas, em comparação com as dos metabolizadores extensos da CYP2D6 (ver secção 4.2). Quando se considerar a administração concomitante de cetoconazol ou de outros inibidores potentes da CYP3A4 com aripiprazol, os potenciais benefícios devem compensar os potenciais riscos para o doente. Pode esperar-se que outros inibidores potentes da CYP3A4, tais como o itroconazol e os inibidores da protease do VIH, tenham efeitos similares e, consequentemente devem ser aplicadas reduções similares das doses (ver secção 4.2). Após a interrupção do inibidor da CYP2D6 ou CYP3A4, a dose de aripiprazol deve ser aumentada para o valor anterior ao início da terapêutica concomitante. Quando inibidores fracos da CYP3A4 (por ex. diltiazem) ou da CYP2D6 (por exemplo, escitalopram) são utilizados concomitantemente com este medicamento, podem ser esperados pequenos aumentos nas concentrações plasmáticas de aripiprazol.

Carbamazepina e outros indutores da CYP3A4

Após a administração concomitante de carbamazepina, um indutor potente da CYP3A4, e aripiprazol oral em doentes com esquizofrenia ou doenças esquizoafetivas, as médias geométricas da Cmax e AUC para o aripiprazol foram 68 % e 73 % inferiores, respetivamente, em comparação com a administração do aripiprazol oral (30 mg) em monoterapia. Similarmente, para o dehidro-aripiprazol, as médias geométricas de Cmax e AUC após a coadministração de carbamazepina foram 69 % e 71 % inferiores, respetivamente, às obtidas após o tratamento com o aripiprazol oral em monoterapia. É previsível que a administração concomitante de Abilify Maintena e de outros indutores da CYP3A4 (tais como rifampicina, rifabutina, fenitoína, fenobarbital, primidona, efavirenz, nevirapina e hipericão) tenha efeitos semelhantes. O uso concomitante de indutores da CYP3A4 com Abilify Maintena deve ser evitado, pois os níveis sanguíneos de aripiprazol diminuem e poderão situar-se abaixo dos níveis eficazes.

Valproato e lítio

Quando o aripiprazol foi administrado concomitantemente com valproato, ou lítio, não ocorreu qualquer alteração clinicamente significativa nas concentrações de aripiprazol, e, por conseguinte, não é necessário qualquer ajuste posológico quando é administrado valproato ou lítio com Abilify Maintena.

Potencial de aripiprazol para afetar outros medicamentos

Em estudos clínicos, doses orais de 10-30 mg/dia de aripiprazol não tiveram efeito significativo no metabolismo de substratos das CYP2D6 (razão dextrometorfano/3-metoximorfinano), CYP2C9 (varfarina), CYP2C19 (omeprazol) e CYP3A4 (dextrometorfano). Adicionalmente, o aripiprazol e o dehidro-aripiprazol não mostraram potencial para alterar in vitro o metabolismo mediado pela CYP1A2. Consequentemente, não é provável que o Abilify Maintena cause interações medicamentosas clinicamente importantes mediadas por estas enzimas.

Quando o aripiprazol foi administrado concomitantemente com lamotrigina, dextromorfano, varfarina, omeprazol, escitalopram ou venlafaxina, não houve alteração clinicamente importante nas concentrações destes medicamentos. Consequentemente, não é necessário qualquer ajuste posológico destes medicamentos quando são coadministrados com Abilify Maintena.

Síndrome serotoninérgica

Foram notificados casos de síndrome sertoninérgica em doentes em tratamento com aripiprazol, sendo possível a ocorrência de sinais e sintomas desta condição, especialmente em casos de uso concomitante com outros medicamentos serotoninérgicos, tais como SSRI/SNRI, ou com medicamentos que aumentam reconhecidamente as concentrações de aripiprazol (ver secção 4.8).

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem ensaios adequados e bem controlados do aripiprazol em mulheres grávidas. Foram

notificadas anomalias congénitas; no entanto não pôde ser estabelecida uma relação causal com o aripiprazol. Os estudos em animais não podem excluir a potencial toxicidade no desenvolvimento (ver secção 5.3). As doentes devem ser aconselhadas a informar o médico, caso engravidem ou tencionem engravidar durante o tratamento com Abilify Maintena. Devido à informação de segurança insuficiente no ser humano e a preocupações levantadas pelos estudos de reprodução em animais, este medicamento não deverá ser utilizado na gravidez, a não ser que os benefícios esperados justifiquem claramente os riscos potenciais para o feto.

Os prescritores deverão estar cientes das propriedades de ação prolongada do Abilify Maintena.

Os recém-nascidos expostos a antipsicóticos (incluindo o aripiprazol) durante o terceiro trimestre de gravidez estão em risco de ocorrência de reações adversas, incluindo sintomas extrapiramidais e/ou de privação que podem variar em gravidade e duração após a administração. Foram notificados agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, sofrimento respiratório ou perturbação da alimentação. Consequentemente, os recém-nascidos deverão ser monitorizados cuidadosamente (ver secção 4.8).

Amamentação

O aripiprazol é excretado no leite humano. Deverá ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com Abilify Maintena tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

O aripiprazol não alterou a fertilidade, com base nos dados de estudos de toxicidade reprodutiva.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

O aripiprazol pode ter um efeito reduzido ou moderado sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas devido aos efeitos potenciais sobre o sistema nervoso e a visão, tais como sedação, sonolência, síncope, visão turva e diplopia (ver secção 4.8). Por este motivo, os doentes deverão ser aconselhados a não conduzir ou operar máquinas até ser conhecida a sua suscetibilidade individual a este medicamento.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas a medicamentos (RAM) observadas com maior frequência, relatadas em ≥ 5 % de doentes em dois ensaios clínicos de longa duração, com dupla ocultação do Abilify Maintena, foram aumento de peso (9,0 %), acatisia (7,9 %), insónia (5,8 %) e dor no local de injeção (5,1 %).

Lista tabelar de reações adversas

As incidências de RAM associadas à terapêutica com aripiprazol encontram-se na tabela em baixo. A tabela baseia-se nos eventos de reações adversas reportados durante os ensaios clínicos e/ou a utilização pós-comercialização.

Todas as RAM são apresentadas na lista por classes de sistemas de órgãos e frequência; muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100,< 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1 000,< 1/100), raros

(≥ 1/10 000,< 1/1 000), muito raros (< 1/10 000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

A frequência das reações adversas notificadas durante a pós-comercialização não pode ser determinada, uma vez que derivam de relatos espontâneos. Consequentemente, a frequência destas reações adversas é qualificada como "desconhecida".

 

Frequentes

Pouco frequentes

Desconhecido

 

 

 

 

Doenças do

 

Neutropenia

Leucopenia

sangue e do

 

Anemia

 

sistema linfático

 

Trombocitopenia

 

 

 

Número de neutrófilos

 

 

 

diminuído

 

 

 

Contagem de glóbulos

 

 

 

brancos diminuída

 

Doenças do

 

Hipersensibilidade

Reação alérgica (por ex.

sistema

 

 

reação anafilática,

imunitário

 

 

angioedema incluindo língua

 

 

 

inchada, edema da língua,

 

 

 

edema facial, prurido ou

 

 

 

urticária)

Doenças

 

Prolactinemia diminuída

Coma hiperosmolar diabético

endócrinas

 

Hiperprolactinemia

Cetoacidose diabética

Doenças do

Peso aumentado

Hiperglicemia

Anorexia

metabolismo e

Diabetes mellitus

Hipercolesterolemia

Hiponatremia

da nutrição

Peso diminuído

Hiperinsulinemia

 

 

 

Hiperlipidemia

 

 

 

Hipertrigliceridemia

 

 

 

Alteração do apetite

 

Perturbações do

Agitação

Ideação suicida

Suicídio consumado

foro psiquiátrico

Ansiedade

Perturbação psicótica

Tentativa de suicídio

 

Irrequietude

Alucinação

Jogo patológico

 

Insónia

Delírio

Nervosismo

 

 

Hipersexualidade

Agressividade

 

 

Reação de pânico

 

 

 

Depressão

 

 

 

Labilidade emotiva

 

 

 

Apatia

 

 

 

Disforia

 

 

 

Perturbação do sono

 

 

 

Bruxismo

 

 

 

Líbido diminuída

 

 

 

Humor modificado

 

Doenças do

Afeção

Distonia

Síndrome maligna dos

sistema nervoso

extrapiramidal

Discinesia tardia

neurolépticos

 

Acatisia

Parkinsonismo

Convulsão tónico-clónica

 

Tremor

Perturbação dos

Síndrome serotoninérgica

 

Discinesia

movimentos

Distúrbio da fala

 

Sedação

Hiperatividade psicomotora

 

 

Sonolência

Síndrome da perna inquieta

 

 

Tonturas

Rigidez em roda dentada

 

 

Cefaleia

Hipertonia

 

 

 

Bradicinesia

 

 

 

Hipersialorreia

 

 

 

Disgeusia

 

 

 

Parosmia

 

Afeções oculares

 

Crise oculógira

 

 

 

Visão turva

 

 

 

Dor ocular

 

 

 

Diplopia

 

Cardiopatias

 

Extrassístoles ventriculares

Morte súbita inexplicável

 

 

Bradicardia

Paragem cardíaca

 

 

Taquicardia

Torsades de pointes

 

Frequentes

Pouco frequentes

Desconhecido

 

 

 

 

 

 

Eletrocardiograma com

Arritmias ventriculares

 

 

amplitude da onda T

Prolongamento do intervalo

 

 

diminuída

QT

 

 

Eletrocardiograma anormal

 

 

 

Eletrocardiograma com

 

 

 

inversão da onda T (ECG)

 

 

 

 

 

Vasculopatias

 

Hipertensão

Síncope

 

 

Hipotensão ortostática

Tromboembolia venosa

 

 

Tensão arterial aumentada

(incluindo embolia pulmonar

 

 

 

e trombose venosa profunda)

 

 

 

 

Doenças

 

Tosse

Espasmo orofaríngeo

respiratórias,

 

Soluços

Laringoespasmo

torácicas e do

 

 

Pneumonia por aspiração

mediastino

 

 

 

Doenças

Boca seca

Doença do refluxo

Pancreatite

gastrointestinais

 

gastroesofágico

Disfagia

 

 

Dispepsia

 

 

 

Vómito

 

 

 

Diarreia

 

 

 

Náuseas

 

 

 

Dor abdominal alta

 

 

 

Mal-estar abdominal

 

 

 

Obstipação

 

 

 

Movimento intestinal

 

 

 

frequente

 

 

 

Hipersecreção salivar

 

Afeções

 

Prova da função hepática

Insuficiência hepática

hepatobiliares

 

anormal

Icterícia

 

 

Enzima hepática aumentada

Hepatite

 

 

Alaninaminotransferase

Fosfatase alcalina aumentada

 

 

aumentada

 

 

 

Gama-glutamiltransferase

 

 

 

aumentada

 

 

 

Bilirrubinemia aumentada

 

 

 

Aspartataminotransferase

 

 

 

aumentada

 

Afeções dos

 

Alopecia

Erupção cutânea

tecidos cutâneos

 

Acne

Reação de fotossensibilidade

e subcutâneos

 

Rosácea

Hiperidrose

 

 

Eczema

 

 

 

Induração cutânea

 

Afeções

Rigidez

Rigidez muscular

Rabdomiólise

musculosquelétic

musculosquelética

Espasmos musculares

 

as e dos tecidos

 

Fasciculação e fibrilação

 

conjuntivos

 

muscular

 

 

 

Tensão muscular

 

 

 

Mialgia

 

 

 

Dores nas extremidades

 

 

 

Artralgia

 

 

 

Dorsalgia

 

 

 

Limitação da mobilidade

 

 

 

articular

 

 

 

Rigidez da nuca

 

 

Frequentes

Pouco frequentes

Desconhecido

 

 

 

 

 

 

Trismo

 

Doenças renais e

 

Nefrolitíase

Retenção urinária,

urinárias

 

Glicosúria

Incontinência urinária

 

 

 

 

Situações na

 

 

Síndrome neonatal de

gravidez, no

 

 

privação de fármacos (ver

puerpério e

 

 

secção 4.6)

perinatais

 

 

 

Doenças dos

Disfunção eréctil

Galactorreia

Priapismo

órgãos genitais e

 

Ginecomastia

 

da mama

 

Hipersensibilidade dolorosa

 

 

 

da mama

 

 

 

Secura vulvovaginal

 

Perturbações

Dor no local de

Pirexia

Perturbação na regulação da

gerais e

injeção

Astenia

temperatura (por exemplo,

alterações no

Induração do

Perturbação da marcha

hipotermia, pirexia)

local de

local de injeção

Mal-estar torácico

Dor torácica

administração

Fadiga

Reação no local da injeção

Edema periférico

 

 

Eritema no local de injeção

 

 

 

Tumefação do local de

 

 

 

injeção

 

 

 

Mal-estar do local da

 

 

 

injeção

 

 

 

Prurido no local de injeção

 

 

 

Sede

 

 

 

Lentidão

 

Exames

Creatinofosfoquin

Glicemia aumentada

Flutuação da glicose no

complementares

ase no sangue

Glicemia diminuída

sangue

de diagnóstico

aumentada

Hemoglobina glicosilada

 

 

 

aumentada

 

 

 

Aumento do perímetro da

 

 

 

cintura

 

 

 

Colesterolemia diminuída

 

 

 

Triglicéridos no sangue

 

 

 

diminuídos

 

 

 

 

 

Descrição de reações adversas selecionadas

Reações no local de injeção

Durante as fases controladas com dupla ocultação dos dois ensaios de longa duração, observaram-se reações no local de injeção e as que foram observadas foram geralmente de gravidade ligeira a moderada, resolvendo-se com o tempo. A dor no local de injeção (incidência de 5,1 %) tem um tempo mediano de aparecimento no dia 2 após a injeção e uma duração mediana de 4 dias.

Num estudo aberto de comparação da biodisponibilidade do Abilify Maintena administrado no músculo deltoide ou glúteo, as reacções no local da injecção foram ligeiramente mais frequentes no músculo deltoide. A maioria foram ligeiras e melhoraram com as injecções posteriores. Quando comparado com estudos onde Abilify Maintena foi injectado no músculo glúteo, a ocorrência repetida de dor no local da injecção foi mais frequente no músculo deltoide.

Leucopenia

Foi relatada neutropenia no programa clínico com Abilify Maintena, tipicamente com início cerca do dia 16 após a primeira injeção e com uma duração mediana de 18 dias.

Sintomas extrapiramidais (SEP)

Nos ensaios realizados em doentes estabilizados com esquizofrenia, o Abilify Maintena foi associado a uma frequência mais elevada de SEP (18,4 %) do que o tratamento com aripiprazol oral (11,7 %). A acatisia foi o sintoma observado com maior frequência (8,2 %), iniciando-se tipicamente cerca do dia 10 após a primeira injeção e com uma duração mediana de 56 dias. Os indivíduos com acatisia receberam tipicamente tratamentos com medicamentos anticolinérgicos, principalmente mesilato de benzatropina e triexifenidil. Com menor frequência, substâncias como o propranolol e benzodiazepinas (clonazepam e diazepam) foram administradas para controlar a acatisia. Os eventos de Parkinsonismo foram os seguintes em termos de frequência (6,9 % para Abilify Maintena, 4,15 % para o aripiprazol oral 10-30 mg comprimidos e 3,0 % para o placebo, respetivamente).

Distonia

Efeito de classe: Em indivíduos suscetíveis, podem ocorrer sintomas de distonia, contrações de grupos musculares anómalas prolongadas durante os primeiros dias do tratamento. Os sintomas distónicos incluem: espasmo dos músculos do pescoço, por vezes progredindo para aperto da garganta, dificuldade em deglutir, dificuldade em respirar e/ou protusão da língua. Embora estes sintomas possam ocorrer com doses reduzidas, ocorrem com maior frequência e com maior gravidade com uma potência elevada e com doses mais elevadas de medicamentos antipsicóticos de primeira geração. Observa-se um risco elevado de distonia aguda em grupos de indivíduos do sexo masculino e de idades mais jovens.

Peso

Durante a fase de dupla ocultação e comparadores ativos do ensaio de longa duração de 38 semanas, a

incidência de aumento de peso ≥ 7 % entre o valor basal e a última visita foi de 9,5 % para o Abilify Maintena e de 11,7 % no caso dos comprimidos de aripiprazol oral 10-30 mg. A incidência de perda de peso ≥ 7 % entre o valor basal e a última visita foi de 10,2 % para o Abilify Maintena e de 4,5 % para os comprimidos de aripiprazol oral 10-30 mg. Durante a fase de dupla ocultação e com controlo

por placebo do ensaio de longa duração de 52 semanas, a incidência de aumento de peso ≥ 7 % entre o valor basal e a última visita foi de 6,4 % para o Abilify Maintena e de 5,2 % no caso do placebo. A incidência de perda de peso ≥ 7 % entre o valor basal e a última visita foi de 6,4 % para o Abilify Maintena e de 6,7 % para o placebo. Durante o tratamento com dupla ocultação, a variação média no peso corporal em relação ao valor basal foi de −0,2 kg no caso do Abilify Maintena e de −0,4 kg no caso do placebo (p = 0,812).

Prolactina

Em ensaios clínicos para as indicações aprovadas e na pós-comercialização, tanto o aumento como a diminuição da prolactina sérica relativamente ao momento basal foram observados com aripiprazol (secção 5.1).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Não foram notificados quaisquer casos de sobredosagem associada a reações adversas nos estudos clínicos com Abilify Maintena. Deverão ser tomadas medidas de precaução de modo a evitar a injeção inadvertida deste medicamento num vaso sanguíneo. No seguimento de qualquer sobredosagem acidental suspeita ou confirmada/administração inadvertida por via intravenosa, é necessário um acompanhamento atento do doente e, em caso de desenvolvimento de quaisquer sinais ou sintomas potencialmente graves em termos médicos, é necessária monitorização, que deverá incluir a monitorização eletrocardiográfica contínua. A supervisão médica e a monitorização deverão continuar até o doente recuperar.

Uma simulação de dose dumping mostrou que a concentração mediana de aripiprazol prevista atinge um pico de 4500 ng/ml ou aproximadamente 9 vezes o valor máximo do intervalo terapêutico. No caso de dumping da dose, as concentrações de aripiprazol previsivelmente descerão de forma rápida para o limite superior da janela terapêutica após aproximadamente 3 dias. Ao 7º dia, as concentrações medianas de aripiprazol diminuem ainda mais para as concentrações que se seguem a uma dose de libertação prolongada IM sem dumping da dose. Embora a sobredosagem seja menos provável com medicamentos parentéricos do que com medicamentos orais, a informação de referência relativa à sobredosagem com aripiprazol oral é apresentada em baixo.

Sinais e sintomas

Em ensaios clínicos e na experiência pós-comercialização, a sobredosagem aguda apenas com aripiprazol, acidental ou intencional, foi identificada em doentes adultos com doses estimadas notificadas até 1260 mg (41 vezes a dose diária mais elevada recomendada de aripiprazol), sem casos fatais. Os sinais e sintomas potencialmente importantes do ponto de vista médico incluíram apatia, aumento da pressão sanguínea, sonolência, taquicardia, náuseas, vómitos e diarreia. Adicionalmente, foram recebidas notificações de sobredosagem acidental apenas com aripiprazol (até 195 mg) em crianças, sem casos fatais. Os sinais e sintomas notificados, potencialmente graves do ponto de vista médico, incluíram sonolência, perda transitória da consciência e sintomas extrapiramidais.

Gestão de sobredosagem

O controlo da sobredosagem deve centrar-se na terapêutica de suporte com a manutenção adequada das vias aéreas, oxigenação e ventilação e no controlo dos sintomas. Deve ser considerada a possibilidade do envolvimento de vários medicamentos. Consequentemente, a monitorização cardíaca deve ser iniciada de imediato e deve incluir monitorização eletrocardiográfica contínua para detetar possíveis arritmias. Após qualquer confirmação, ou suspeita de sobredosagem com aripiprazol deve manter-se a vigilância médica e a monitorização cuidadosas até à recuperação do doente.

Hemodiálise

Apesar de não haver informação sobre o efeito da hemodiálise no tratamento da sobredosagem com aripiprazol, não é provável que a hemodiálise seja útil no controlo da sobredosagem, uma vez que o aripiprazol se liga largamente às proteínas plasmáticas.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Psicolépticos, outros antipsicóticos, código ATC: N05AX12

Mecanismo de ação

Foi proposto que a eficácia do aripiprazol na esquizofrenia é mediada através da combinação de agonismo parcial nos recetores dopaminérgicos D2 e serotoninérgicos 5-HT1A e de antagonismo nos recetores serotoninérgicos 5-HT2A. O aripiprazol exibiu propriedades antagonistas em modelos animais de hiperatividade dopaminérgica e propriedades agonistas de hipoatividade dopaminérgica. O aripiprazol exibe uma afinidade de ligação elevada aos recetores da dopamina D2 e D3, da serotonina 5-HT1A e 5-HT2A e apresenta uma afinidade moderada para os recetores da dopamina D4, da serotonina 5-HT2C e 5-HT7, alfa-1 adrenérgicos e da histamina H1. O aripiprazol também exibiu afinidade de ligação moderada para os locais de recaptação de serotonina e afinidade não apreciável para os recetores muscarínicos colinérgicos. A interação com recetores para além dos subtipos dopaminérgico e serotoninérgico pode explicar alguns dos outros efeitos clínicos do aripiprazol.

Doses de aripiprazol oral de 0,5 a 30 mg, administradas uma vez por dia a indivíduos saudáveis durante 2 semanas, produziram uma redução dependente da dose na ligação do 11C-raclopride, um ligando do recetor D2/D3, ao caudado e putamen detetados por tomografia de emissão de positrões.

Eficácia e segurança clínicas

Tratamento de manutenção de esquizofrenia em adultos

A eficácia do Abilify Maintena no tratamento de manutenção de doentes com esquizofrenia foi estabelecida em dois ensaios de longa duração com distribuição aleatória e ocultação dupla.

O ensaio principal teve uma duração de 38 semanas, distribuição aleatória, dupla ocultação e comparadores ativos, tendo sido concebido para estabelecer a eficácia, a segurança e a tolerabilidade deste medicamento quando administrado por meio de injeções mensais, por comparação com a administração de comprimidos de aripiprazol oral 10-30 mg uma vez por dia, como tratamento de manutenção em adultos doentes com esquizofrenia. Este ensaio foi composto por uma fase de rastreio e 3 fases de tratamento: Fase de Conversão, Fase de Estabilização Oral e Fase de Dupla Ocultação com Comparadores Ativos.

Seiscentos e sessenta e dois doentes elegíveis para a Fase de Dupla Ocultação com Comparadores Ativos do estudo de 38 semanas, foram distribuídos aleatoriamente numa proporção de 2:2:1 pelo tratamento com dupla ocultação para um dos 3 grupos de tratamento: 1) Abilify Maintena 2) a dose de estabilização de aripiprazol oral 10-30 mg, ou 3) aripiprazol Injetável de Ação Prolongada

50 mg/25 mg. A dose de 50 mg/25 mg de aripiprazol Injetável de Ação Prolongada foi incluída como uma baixa dosagem de aripiprazol para testar a sensibilidade do ensaio ao desenho de não inferioridade.

Os resultados da análise do parâmetro de avaliação primária da eficácia, a proporção estimada de doentes que experimentam sinais de recaída iminente no final da Semana 26 da Fase de Dupla Ocultação com Comparadores Ativos, mostraram que o Abilify Maintena 400 mg/300 mg não é inferior aos comprimidos de aripiprazol oral 10-30 mg. A taxa de recaída estimada no final da Semana 26 foi de 7,12 % para o Abilify Maintena e de 7,76 % para os comprimidos de aripiprazol oral

10-30 mg, sendo a diferença de −0,64 %.

O IC de 95 % (−5,26, 3,99) para a diferença da proporção estimada de doentes que experimentam sinais de recaída iminente no final da Semana 26 excluiu a margem de não inferioridade predefinida, de 11,5 %. Deste modo, o Abilify Maintena não é inferior à formulação de comprimidos de aripiprazol oral 10-30 mg.

A proporção estimada de doentes que experimentam sinais de recaída iminente no final da Semana 26 para o Abilify Maintena foi de 7,12 %, que é significativamente menor em termos estatísticos do que para o aripiprazol Injetável de Ação Prolongada 50 mg/25 mg (21,80 %; p = 0,0006). Assim, a superioridade do Abilify Maintena sobre o aripiprazol Injetável de Ação Prolongada 50 mg/25 mg ficou estabelecida e a validade do desenho do ensaio foi confirmada.

As curvas de Kaplan-Meier do tempo decorrido desde a distribuição aleatória até ao aparecimento de sinais de recaída iminente durante a fase de 38 semanas de tratamento com dupla ocultação com controlo ativo para Abilify Maintena, aripiprazol oral 10-30 mg e aripiprazol Injetável de Ação Prolongada 50 mg/25 mg, são apresentadas na Figura 1.

Figura 1 Gráfico do limite do produto de Kaplan-Meier para o tempo até à exacerbação de sintomas psicóticos/sinais de recidiva iminente

teinenim

 

 

aerdvidice

1,0

 

 

 

eslrvi

0,8

 

0,6

 

deduosiívidn

 

0,4

Teste de Log-Rank

 

 

orçãoPpor

0,2

ARIP IMD 400/300 mg vs. ARIP 10-30 mg: valor de P 0,9920

 

ARIP IMD 400/300 mg vs. ARIP IMD 50/25 mg: valor de P < 0,0001

 

 

0,0

Número de indivíduos em risco

IMD 400/300 mg

 

ARIP 10-30 mg

 

IMD 50/25 mg

 

ARIP IMD400/300 mg ARIP 10-30 mg

ARIP IMD50/25 mg

Diasdesde a aleatorização

NOTA: ARIP IMD 400/300 mg = Abilify Maintena; ARIP 10-30 mg = aripiprazol oral; ARIP IMD 50/25 mg = Injetável de acção prolongada

Além disso, a não inferioridade do Abilify Maintena comparada com o aripiprazol oral 10-30 mg é apoiada pelos resultados da análise da pontuação total da Escala de Síndromes Negativa e Positiva (PANSS - Positive and Negative Syndrome Scale Score).

Tabela 1 Registo total da PANSS – Variação do valor basal até à Semana 38-LOCF (técnica da última observação/valor registada/o):

Amostra aleatória de eficácia a, b

Registo total da PANSS – Variação do valor basal até à Semana 38-LOCF: Amostra aleatória de eficácia a, b

 

Abilify Maintena

Aripiprazol oral

Aripiprazol Injetável de Ação

 

400 mg/300 mg

10-30 mg/dia

Prolongada

 

50 mg/25 mg

 

(n = 263)

(n = 266)

(n = 131)

Valor basal

57,9 (12,94)

56,6 (12,65)

56,1 (12,59)

médio (DP)

 

 

 

Variação média

-1,8 (10,49)

0,7 (11,60)

3,2 (14,45)

(DP)

 

 

 

Valor de P

NA

0,0272

0,0002

a:Variação negativa no registo indica melhoria.

b:Apenas foram incluídos doentes com valor basal e pelo menos um valor pós-basal. Os valores de P derivaram da comparação da variação entre o valor basal no âmbito da análise do modelo de covariância, com o tratamento como termo e o valor basal como covariável .

O segundo ensaio foi um ensaio de 52 semanas, com distribuição aleatória, interrupção da terapêutica e dupla ocultação, conduzido em adultos doentes Norte-Americanos com um diagnóstico atual de esquizofrenia. Este ensaio foi composto por uma fase de rastreio e 4 fases de tratamento: Conversão, Estabilização Oral, Estabilização do Abilify Maintena e Dupla Ocultação Controlada por Placebo. Os doentes que cumpriram o requisito de estabilização oral na Fase de Estabilização Oral foram designados para receber, com ocultação simples, Abilify Maintena e iniciaram uma Fase de Estabilização do Abilify Maintena durante um mínimo de 12 semanas e um máximo de 36 semanas. Os doentes elegíveis para a Fase de dupla ocultação controlada por placebo foram distribuídos aleatoriamente num rácio de 2:1 pelo tratamento com dupla ocultação com Abilify Maintena ou placebo, respetivamente.

A análise de eficácia final inclui 403 doentes distribuídos aleatoriamente e 80 exacerbações dos sintomas psicóticos/eventos de recidiva iminente. No grupo do placebo, 39,6 % dos doentes progrediram para sinais de recaída iminente, enquanto que no grupo do Abilify Maintena, os sinais de recaída iminente ocorreram em 10 % dos doentes; deste modo, os doentes do grupo do placebo apresentaram um risco de experimentar sinais de recidiva iminente 5,03 vezes superior.

Prolactina

Na fase de dupla ocultação com comparadores ativos do ensaio de 38 semanas, entre a fase basal e a última visita ocorreu uma diminuição média dos níveis prolactina no grupo do Abilify Maintena (−0,33 ng/ml), comparada com um aumento médio no grupo dos comprimidos de aripiprazol oral 10-30 mg (0,79 ng/ml; p < 0,01). A incidência de doentes tratados com Abilify Maintena com níveis de prolactina > 1 vez o limite superior do intervalo normal (ULN) em qualquer das avaliações foi de 5,4 %, por comparação com 3,5 % dos doentes tratados com comprimidos de aripiprazol oral

10-30 mg. Os doentes do sexo masculino apresentaram geralmente uma incidência superior à das doentes do sexo feminino em cada grupo de tratamento.

Na fase de dupla ocultação com controlo por placebo do ensaio de 52 semanas, entre a fase basal e a última visita ocorreu uma diminuição média dos níveis de prolactina no grupo do Abilify Maintena (−0,38 ng/ml), por comparação com um aumento médio no grupo do placebo (1,67 ng/ml). As incidências dos doentes tratados com Abilify Maintena com níveis de prolactina > 1 vez o limite superior do intervalo normal (ULN) foram de 1,9 %, por comparação com os 7,1 % dos doentes que receberam placebo.

Tratamento agudo da esquizofrenia em adultos

A eficácia de Abilify Maintena em doentes adultos esquizofrénicos com recidiva aguda foi estabelecida num ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo, de curta duração (12 semanas) (n = 339).

O parâmetro de avaliação primário (alteração da pontuação total da escala dos sintomas positivos e negativos [Positive and Negative Syndrome Scale, PANNS] desde a situação basal até à semana 10) demonstrou uma superioridade de Abilify Maintena (n = 167) relativamente ao placebo (n = 172).

À semelhança do que acontece com a pontuação total da escala PANSS, tanto as pontuações positivas como negativas da subescala PANSS demonstraram também uma melhoria (diminuição) relativamente à situação basal ao longo do tempo.

Tabela 2 Registo total da PANSS – Variação do valor basal até à Semana 10: Amostra aleatória de eficácia

Registo total da PANSS – Variação do valor basal até à Semana 10:

Amostra aleatória de eficáciaa

 

Abilify Maintena

Placebo

 

400 mg/300 mg

 

Situação basal média (DP)

102,4 (11,4)

103,4 (11,1)

 

n = 162

n = 167

Alteração média dos mínimos

-26,8 (1,6)

-11,7 (1,6)

quadrados (EP)

n = 99

n = 81

Valor de p

< 0,0001

 

Diferença de tratamentob (IC 95%)

-15,1 (-19,4; -10,8)

 

aOs dados foram analisados usando um modelo misto de medidas repetidas (Mixed Model Repeated Measures, MMRM). A análise incluiu apenas participantes aleatoriamente alocados ao grupo de tratamento, que receberam pelo menos uma injeção e que efetuaram avaliação de eficácia na situação basal e pelo menos uma vez após a situação basal.

bDiferença (Abilify Maintena menos placebo) da alteração média dos mínimos quadrados relativamente à situação basal.

Abilify Maintena demonstrou igualmente uma melhoria estatisticamente significativa dos sintomas representada pela alteração da pontuação da escala de Impressão Clínica Global (Clinical Global Impression, CGIS) desde a situação basal à semana 10.

O funcionamento pessoal e social foi avaliado utilizando a escala de desempenho pessoal e social (Personal and Social Performance, PSP). A PSP é uma escala validada, classificada pelo médico, que mede o funcionamento pessoal e social em quatro domínios: atividades socialmente úteis (por ex. trabalho e estudo), relacionamentos pessoais e sociais, cuidados pessoais e comportamentos perturbadores e agressivos. Verificou-se uma diferença de tratamento estatisticamente significativa a favor de Abilify Maintena 400 mg/300 mg comparativamente ao placebo à semana 10 (+7,1;

p < 0,0001, IC 95 %: 4,1; 10,1 utilizando um modelo ANCOVA (Last Observation Carried Forward, LOCF)).

O perfil de segurança foi consistente com o que é conhecido para Abilify Maintena. No entanto, existiram diferenças relativamente ao que havia sido observado aquando da utilização para manutenção no tratamento da esquizofrenia. Num ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo de curta duração (12 semanas) com participantes tratados com Abilify Maintena

400 mg/300 mg, os sintomas que apresentaram pelo menos o dobro da incidência do placebo foram o aumento de peso e a acatisia. A incidência de um aumento de peso ≥ 7 % desde a situação basal até à última consulta (semana 12) foi de 21,5 % para Abilify Maintena, em comparação com 8,5 % para o grupo do placebo. A acatisia foi o sintoma extrapiramidal (Extrapyramidal Symptom, EPS) mais frequentemente observado (Abilify Maintena 11,4 % e grupo do placebo 3,5 %).

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos protelou a obrigação de apresentação de resultados de estudos com Abilify Maintena em todos os subconjuntos da população pediátrica em esquizofrenia (ver secção 4.2).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A absorção do aripiprazol na circulação sistémica é lenta e prolongada após a administração de Abilify Maintena, devido à fraca solubilidade das partículas do aripiprazol. A semi-vida média de absorção do Abilify Maintena é de 28 dias. A absorção do aripiprazol da formulação do Libertação prolongada IM foi completa relativamente à formulação IM padrão (libertação imediata). Os valores da Cmax da dose ajustada relativos à formulação de libertação prolongada foram aproximadamente de 5 % da Cmax relativa à formulação IM padrão. Após uma administração de dose única do Abilify Maintena no músculo deltoide ou glúteo a extensão da absorção (AUC) foi semelhante para ambos os locais da injeção, mas a taxa de absorção (Cmax) foi superior a seguir à administração no músculo deltoide. Após uma administração intramuscular múltipla, as concentrações plasmáticas de aripiprazol sobem gradualmente até uma concentração plasmática máxima num tmax mediano de 7 dias para o músculo glúteo e de 4 dias para o músculo deltoide. As concentrações em estado de equilíbrio para o doente normal foram atingidas com a quarta dose em ambos os locais de administração. Aumentos proporcionais inferiores à dose nas concentrações de aripiprazol e dehidro-aripiprazol concentrações e nos parâmetros da AUC são observados após as injeções mensais de 300 a 400 mg de Abilify Maintena.

Distribuição

Com base nos resultados dos ensaios com administração de aripiprazol por via oral, o aripiprazol foi amplamente distribuído pelo organismo, com um volume de distribuição aparente de 4,9 l/kg, indicando uma extensa distribuição extravascular. Em concentrações terapêuticas, a ligação do aripiprazol e do dehidro-aripiprazol às proteínas séricas é superior a 99 %, ligando-se principalmente à albumina.

Biotransformação

O aripiprazol é extensamente metabolizado pelo fígado, principalmente por três vias de biotransformação: desidrogenação, hidroxilação e N-desalquilação. Com base em estudos in vitro, as enzimas CYP3A4 e CYP2D6 são responsáveis pela desidrogenação e hidroxilação do aripiprazol e a

N-desalquilação é catalisada pela CYP3A4. O aripiprazol é a fração de medicamento predominante na circulação sistémica. Após a administração de doses múltiplas de Abilify Maintena, o dehidro- aripiprazol, o metabolito ativo, representa cerca de 29,1-32,5 % da AUC do aripiprazol no plasma.

Eliminação

Após a administração de doses múltiplas de 400 mg ou 300 mg de Abilify Maintena, a semivida de eliminação terminal média de aripiprazol é, respetivamente, de 46,5 e 29,9 dias, presumivelmente devido à farmacocinética limitada pela taxa de absorção. Após uma dose oral única de aripiprazol marcado com [14C], cerca de 27 % da radioatividade administrada foi recuperada na urina e aproximadamente 60 % nas fezes. Menos de 1 % do aripiprazol inalterado foi excretado na urina e aproximadamente 18 % foi recuperado inalterado nas fezes.

Farmacocinética em grupos especiais de doentes

Metabolizadores fracos da CYP2D6

Com base na avaliação farmacocinética da população do Abilify Maintena, a depuração corporal total do aripiprazol foi de 3,71 l/h nos metabolizadores extensos da CYP2D6 e aproximadamente 1,88 l/h (aproximadamente 50 % inferior) nos metabolizadores fracos da CYP2D6 (para a recomendação da dose, ver secção 4.2).

Idosos

Após a administração de aripiprazol por via oral, não existem quaisquer diferenças na farmacocinética do aripiprazol entre idosos saudáveis e indivíduos adultos mais jovens. De modo similar, não houve qualquer efeito da idade detetável numa análise farmacocinética da população de Abilify Maintena em doentes com esquizofrenia.

Sexo

Após a administração de aripiprazol por via oral, não existem quaisquer diferenças na farmacocinética do aripiprazol entre indivíduos saudáveis de ambos os sexos. De modo similar, não ocorreu qualquer efeito clinicamente relevante do género numa análise farmacocinética da população de Abilify Maintena nos ensaios clínicos realizados em doentes com esquizofrenia.

Hábitos tabágicos

A avaliação farmacocinética da população de aripiprazol oral não revelou qualquer evidência de efeitos clinicamente relevantes dos hábitos tabágicos sobre a farmacocinética de aripiprazol.

Raça

A avaliação farmacocinética da população não revelou qualquer evidência de diferenças relacionadas com a raça na farmacocinética de aripiprazol.

Compromisso renal

Num estudo de dose única com administração de aripiprazol por via oral, as características farmacocinéticas do aripiprazol e do dehidro-aripiprazol revelaram-se similares em doentes com doença renal grave, quando comparadas com as de indivíduos jovens saudáveis.

Compromisso hepático

Um estudo de dose única com administração de aripiprazol por via oral em indivíduos com cirrose hepática de grau variável (Classe Child-Pugh A, B e C) não revelou um efeito significativo do compromisso hepático na farmacocinética do aripiprazol e do dehidro-aripiprazol, mas o estudo incluiu apenas 3 doentes com cirrose hepática de Classe C, o que é insuficiente para concluir sobre a sua capacidade metabólica.

5.3Dados de segurança pré-clínica

O perfil toxicológico do aripiprazol administrado a animais experimentais por injeção intramuscular é geralmente similar ao observado após a administração por via oral a níveis plasmáticos comparáveis.

Com a injeção intramuscular, contudo, foi observada uma resposta inflamatória no local de injeção, que consistiu em inflamação granulomatosa, foci (fármaco depositado), infiltrados celulares, edema (tumefação) e, em macacos, fibrose. Estes efeitos resolveram-se gradualmente com a interrupção da administração.

Os dados não clínicos de segurança do aripiprazol administrado por via oral não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico, toxicidade na reprodução e desenvolvimento.

Aripiprazol oral

No caso do aripiprazol oral, os efeitos toxicologicamente significativos apenas se observaram a partir de níveis de exposição considerados suficientemente excessivos em relação ao nível máximo de exposição humana, indicando que estes efeitos foram limitados ou sem relevância na utilização clínica. Estes incluíram: toxicidade adrenocortical dependente da dose em ratos após 104 semanas de administração por via oral de 3 a 10 vezes a AUC do estado de equilíbrio média na dose humana máxima recomendada e aumento dos carcinomas adrenocorticais e adenomas/carcinomas adrenocorticais combinados no rato fêmea a aproximadamente 10 vezes a AUC do estado de equilíbrio média na dose humana máxima recomendada. A maior exposição não oncogénica nos ratos fêmea foi de aproximadamente 7 vezes a exposição humana na dose recomendada.

Um resultado adicional foi a colelitíase como consequência da precipitação de conjugados sulfato de metabolitos hidroxilados do aripiprazol na bílis de macacos após administração oral repetida com 25 a 125 mg/kg/dia ou aproximadamente 16 a 81 vezes a dose humana máxima recomendada com base em mg/m2.

No entanto, as concentrações de conjugados sulfato de aripiprazol hidroxilado na bílis humana na dose proposta mais elevada, 30 mg por dia, não foram superiores a 6 % das concentrações biliares encontradas nos macacos no estudo de 39 semanas e estão bem abaixo (6 %) dos seus limites de solubilidade in vitro.

Nos estudos de dose repetida em ratos e cães jovens, o perfil de toxicidade do aripiprazol foi comparável ao observado nos animais adultos, e não houve evidência de neurotoxicidade nem de efeitos adversos no desenvolvimento.

Com base nos resultados de todos os testes padrão de genotoxicidade, o aripiprazol foi considerado não genotóxico. O aripiprazol não alterou a fertilidade em estudos de toxicidade reprodutiva.

Foi observada toxicidade no desenvolvimento, incluindo ossificação fetal retardada dependente da dose e possíveis efeitos teratogénicos, em ratos com doses resultando em exposições subterapêuticas (com base na AUC) e em coelhos com doses resultando em exposições 3 e 11 vezes a AUC do estado de equilíbrio média na dose clínica máxima recomendada. Ocorreu toxicidade materna em doses similares às que causam toxicidade no desenvolvimento.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Carmelose sódica,

Manitol,

Monoidrato de di-hidrogenofosfato de sódio,

Hidróxido de sódio

Solvente

Água para preparações injetáveis

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos

Após a reconstituição:

Abilify Maintena 300 mg pó e veículo para suspensão injetável de libertação prolongada Abilify Maintena 400 mg pó e veículo para suspensão injetável de libertação prolongada

A estabilidade química e física da utilização foi demonstrada durante 4 horas a uma temperatura de 25 °C. De um ponto de vista microbiológico, exceto se o método de abertura/reconstituição impedir o risco de contaminação microbiana, o produto deve ser usado imediatamente. Se não for usado imediatamente, os tempos e condições de conservação são da responsabilidade do utilizador. Agitar o frasco para injetáveis vigorosamente durante pelo menos 60 segundos para retomar a suspensão antes da injeção. Não conservar a suspensão reconstituída na seringa.

Abilify Maintena 300 mg pó e veículo para suspensão injetável de libertação prolongada em seringa pré-cheia

Abilify Maintena 400 mg pó e veículo para suspensão injetável de libertação prolongada em seringa pré-cheia

Se a injeção não for administrada imediatamente após a reconstituição, a seringa pode ser mantida a uma temperatura inferior a 25 ºC até 2 horas. Se a seringa for deixada por mais de 15 minutos, agitar vigorosamente durante pelo menos 20 segundos para voltar a suspender antes da injeção.

6.4Precauções especiais de conservação

Não congelar

Abilify Maintena 300 mg pó e veículo para suspensão injetável de libertação prolongada em seringa pré-cheia

Abilify Maintena 400 mg pó e veículo para suspensão injetável de libertação prolongada em seringa pré-cheia

Manter a seringa pré-cheia na embalagem exterior a fim de proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco

Frasco para injetáveis Tipo I com rolha de borracha laminada e selo "flip-off" de alumínio.

Solvente

Frasco para injetáveis de 2 ml Tipo I com rolha de borracha laminada e selo "flip-off" de alumínio.

Embalagem individual

Cada embalagem individual contém um frasco para injetáveis de pó, frasco para injetáveis de solvente de 2 ml, uma seringa Luer Lock de 3 ml com agulha de segurança hipodérmica de 38 mm de

calibre 21 pré-montada, com dispositivo de proteção da agulha, uma seringa descartável de 3 ml com ponta de Luer Lock, um adaptador de frasco e três agulhas de segurança hipodérmica: uma de 25 mm de calibre 23, uma de 38 mm de calibre 22 e uma de 50 mm de calibre 21.

Multipack

Pacote de 3 embalagens individuais.

Seringa pré-cheia

Seringa pré-cheia em vidro tipo-I, contendo pó na câmara anterior e veículo na câmara posterior.

Embalagem individual

Cada embalagem individual contém uma seringa pré-cheia e três agulhas de segurança hipodérmica: uma de 25 mm de calibre 23, uma de 38 mm de calibre 22 e uma de 50 mm de calibre 21.

Multipack

Pacote de 3 embalagens individuais.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

No folheto informativo são fornecidas instruções completas para utilização e manuseamento (informação destinada aos profissionais de cuidados de saúde).

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs, Framewood Road,

Wexham, SL3 6PJ - Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Abilify Maintena 300 mg pó e veículo para suspensão injetável de libertação prolongada EU/1/13/882/001

EU/1/13/882/003

Abilify Maintena 400 mg pó e veículo para suspensão injetável de libertação prolongada EU/1/13/882/002

EU/1/13/882/004

Abilify Maintena 300 mg pó e veículo para suspensão injetável de libertação prolongada em seringa pré-cheia

EU/1/13/882/005

EU/1/13/882/007

Abilify Maintena 400 mg pó e veículo para suspensão injetável de libertação prolongada em seringa pré-cheia

EU/1/13/882/006

EU/1/13/882/008

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 15 de novembro de 2013

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

{MM/AAAA}

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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