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Abraxane (paclitaxel) – Resumo das características do medicamento - L01CD01

Updated on site: 11-Jul-2017

1.NOME DO MEDICAMENTO

Abraxane 5 mg/ml pó para suspensão para perfusão.

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injetáveis contém 100 mg de paclitaxel formulado como nanopartículas ligadas à albumina.

Cada frasco para injetáveis contém 250 mg de paclitaxel formulado como nanopartículas ligadas à albumina.

Após a reconstituição, cada ml de suspensão contém 5 mg de paclitaxel formulado como nanopartículas ligadas à albumina.

Excipientes com efeito conhecido

Cada ml de concentrado contém 0,183 mmol de sódio, equivalente a 4,2 mg de sódio.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Pó para suspensão para perfusão.

A suspensão reconstituída tem um pH de 6-7,5 e uma osmolalidade de 300-360 mOsm/kg. O pó apresenta cor branca a amarelada.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Abraxane em monoterapia é indicado para o tratamento do carcinoma da mama metastático em doentes adultos que falharam a terapêutica de primeira linha para a doença metastática e para os quais a terapêutica padrão com antraciclina não é indicada (ver secção 4.4).

Abraxane em associação com a gemcitabina é indicado para o tratamento de primeira linha de doentes adultos com adenocarcinoma metastático do pâncreas.

Abraxane em associação com carboplatina é indicado para o tratamento de primeira linha de doentes adultos com cancro do pulmão de não-pequenas células que não são candidatos a cirurgia potencialmente curativa e/ou radioterapia.

4.2Posologia e modo de administração

Abraxane só deve ser administrado sob a supervisão de um oncologista qualificado, em unidades especializadas na administração de agentes citotóxicos. Não deve ser substituído por ou utilizado com outras formulações de paclitaxel.

Posologia

Carcinoma da mama

A dose recomendada de Abraxane é de 260 mg/m2, administrada por via intravenosa ao longo de 30 minutos, a cada 3 semanas.

Ajustes da dose durante o tratamento do carcinoma da mama

Os doentes que tenham neutropenia grave (contagem de neutrófilos <500 células/mm3 durante uma semana ou mais) ou neuropatia sensorial grave durante a terapêutica com Abraxane devem reduzir a dose para 220 mg/m2 nos ciclos subsequentes. Após recorrência de neutropenia grave ou neuropatia sensorial grave, deve efetuar-se uma redução adicional da dose para 180 mg/m2. Abraxane não deve ser administrado até que a contagem de neutrófilos recupere para >1500 células/mm3. No caso de neuropatia sensorial de grau 3, o tratamento deve ser suspenso até à resolução para grau 1 ou 2, seguido de uma redução na dose para todos os ciclos subsequentes.

Adenocarcinoma do pâncreas

A dose recomendada de Abraxane em associação com gemcitabina é de 125 mg/m2 administrada por via intravenosa durante 30 minutos nos Dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias. A dose recomendada concomitante de gemcitabina é de 1000 mg/m2 administrada por via intravenosa durante 30 minutos imediatamente após terminar a administração de Abraxane nos Dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias.

Ajustes da dose durante o tratamento do adenocarcinoma do pâncreas

Tabela 1: Reduções do nível de dose em doentes com adenocarcinoma do pâncreas

Nível de dose

Dose de Abraxane (mg/m2)

Dose de gemcitabina

(mg/m2)

 

 

Dose total

 

 

 

1.a redução do nível de dose

2.a redução do nível de dose

Se for necessária uma redução

Descontinuar o tratamento

Descontinuar o tratamento

adicional da dose

 

 

Tabela 2: Modificações posológicas no caso de neutropenia e/ou trombocitopenia no início de um ciclo ou durante um ciclo em doentes com adenocarcinoma do pâncreas

 

Contagem

 

Contagem de

 

 

 

Dia do

absoluta de

 

Dose de

 

Dose de

 

plaquetas

 

ciclo

neutrófilos (CAN)

 

Abraxane

 

gemcitabina

 

(células/mm3)

 

 

(células/mm3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dia 1

< 1500

OU

< 100.000

Adiar as doses até à recuperação

Dia 8

≥ 500 mas < 1000

OU

≥ 50.000 mas

Reduzir as doses 1 nível de dose

< 75.000

 

 

 

 

 

 

 

< 500

OU

< 50.000

Suspender as doses

Dia 15:

Se as doses do Dia 8

foram administradas sem modificação:

 

 

 

 

 

 

Tratar com o nível de dose do Dia 8

 

 

 

 

e depois com fatores de

Dia 15

≥ 500 mas < 1000

OU

≥ 50.000 mas

crescimento de leucócitos

< 75.000

 

OU

 

 

 

 

 

 

 

 

Reduzir as doses 1 nível de dose

 

 

 

 

com base nas doses do Dia 8

 

< 500

OU

< 50.000

Suspender as doses

Dia 15:

Se as doses do Dia 8

foram reduzidas:

 

 

 

 

 

 

 

Voltar aos níveis de dose do Dia 1 e

 

 

 

 

depois com fatores de crescimento

Dia 15

≥ 1000

E

≥ 75.000

de leucócitos

 

OU

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tratar com as mesmas doses do

 

 

 

 

 

Dia 8

 

 

 

 

Tratar com os níveis de dose do

 

≥ 500 mas < 1000

OU

≥ 50.000 mas

Dia 8 e depois com fatores de

 

< 75.000

crescimento de leucócitos

 

 

 

 

 

 

 

 

OU

 

 

 

 

Reduzir as doses 1 nível de dose

 

 

 

 

com base nas doses do Dia 8

 

< 500

OU

< 50.000

Suspender as doses

 

 

 

 

 

 

 

Dia 15:

Se as doses do Dia 8

tiverem sido suspensas:

 

 

 

 

 

Voltar aos níveis de dose do Dia 1 e

 

 

 

 

depois com fatores de crescimento

Dia 15

≥ 1000

E

≥ 75.000

de leucócitos

OU

 

 

 

 

 

 

 

 

Reduzir as doses 1 nível de dose

 

 

 

 

com base nas doses do Dia 1

 

 

 

 

Reduzir 1 nível de dose e depois

 

 

 

 

com fatores de crescimento de

 

≥ 500 mas < 1000

OU

≥ 50.000 mas

leucócitos

 

< 75.000

OU

 

 

 

 

 

 

 

Reduzir as doses 2 níveis de dose

 

 

 

 

com base nas doses do Dia 1

 

< 500

OU

< 50.000

Suspender as doses

Abreviaturas: CAN=Contagem absoluta de neutrófilos (ANC=Absolute Neutrophil Count); leucócitos (WBC=White blood cells)

Tabela 3: Modificações posológicas para outras reações adversas ao medicamento em doentes com adenocarcinoma do pâncreas

Reação adversa ao

Dose de Abraxane

Dose de gemcitabina

medicamento (RAM)

 

 

 

 

 

Neutropenia febril:

Suspender as doses até a febre se resolver e a CAN for ≥ 1500;

grau 3 ou 4

continuar no nível de dose mais baixo seguinte a

 

Suspender a dose até melhorar

 

Neuropatia periférica:

para ≤ grau 1;

Tratar com a mesma dose

grau 3 ou 4

continuar no nível de dose mais

 

 

baixo seguintea

 

Toxicidade cutânea:

Reduzir para o nível de dose mais baixo seguintea;

grau 2 ou 3

descontinuar o tratamento se a RAM persistir

 

 

 

Toxicidade

Suspender as doses até melhorar para ≤ grau 1;

gastrointestinal:

Mucosite ou diarreia de

continuar no nível de dose seguinte mais baixoa

grau 3

 

 

aVer a Tabela 1 para as reduções dos níveis posológicos

Cancro do pulmão de não-pequenas células:

A dose recomendada de Abraxane é de 100 mg/m2, administrada por perfusão intravenosa durante 30 minutos nos Dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 21 dias. A dose recomendada de carboplatina corresponde a uma AUC = 6 mg•min/ml apenas no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias, com início imediatamente após o fim da administração de Abraxane.

Ajustes da dose durante o tratamento do cancro do pulmão de não-pequenas células:

Abraxane não deve ser administrado no Dia 1 de um ciclo até que a contagem absoluta de neutrófilos

(CAN) seja ≥1500 células/mm3 e a contagem de plaquetas ≥100.000 células/mm3. Para cada dose semanal subsequente de Abraxane, os doentes terão de ter uma CAN ≥500 células/mm3 e plaquetas >50.000 células/mm3 ou a dose terá de ser suspensa até as contagens recuperarem. Quando as contagens tiverem recuperado, retome a administração da dose na semana seguinte de acordo com os critérios da Tabela 4. Reduza a dose subsequente apenas se os critérios da Tabela 4 forem cumpridos.

Tabela 4: Reduções de dose para toxicidades hematológicas em doentes com cancro do plumão de não-pequenas células

Toxicidade hematológica

Ocorrência

Dose de Abraxane

Dose de

 

 

(mg/m2)1

carboplatina

 

 

 

(AUC mg•min/ml)1

Nadir da CAN <500/mm3 com febre

Primeira

4,5

neutropénica > 38°C

 

 

 

OU

 

 

 

Segunda

3,0

Atraso do ciclo seguinte devido a

 

 

 

neutropenia persistente2 (Nadir da CAN

 

 

 

<1500/mm3)

Terceira

Descontinuar o tratamento

OU

 

 

 

Nadir da CAN <500/mm3 durante

 

 

 

> 1 semana

 

 

 

Nadir das plaquetas <50,000/mm3

Primeira

4,5

Segunda

Descontinuar o tratamento

 

1No Dia 1 do ciclo de 21 dias reduza simultaneamente a dose de Abraxane e carboplatina. Nos Dias 8 ou 15 do ciclo de 21 dias reduza a dose de Abraxane; reduza a dose de carboplatina no ciclo subsequente.

2Máximo de 7 dias após a dose programada do Dia 1 do ciclo seguinte.

No caso de toxicidade cutânea de grau 2 ou 3, diarreia de grau 3 ou mucosite de grau 3, interrompa o tratamento até a toxicidade melhorar para ≤ grau 1, depois reinicie o tratamento de acordo com as diretrizes da Tabela 5. No caso de neuropatia periférica ≥ grau 3, suspenda o tratamento até resolução para ≤ grau 1. O tratamento pode ser retomado nos ciclos subsequentes com o nível de dose seguinte mais baixo, de acordo com as diretrizes da Tabela 5. No caso de qualquer outra toxicidade não hematológica de grau 3 ou 4, interrompa o tratamento até a toxicidade melhorar para ≤ grau 2, depois reinicie o tratamento de acordo com as diretrizes da Tabela 5.

Tabela 5: Reduções da dose para toxicidades não hematológicas em doentes com cancro do pulmão de não pequenas células

Toxicidade não hematológica

Ocorrência

Dose de Abraxane

Dose de

 

 

(mg/m2)1

carboplatina

 

 

 

(AUC mg•min/ml)1

Toxicidade cutânea de grau 2 ou 3

Primeira

4,5

Diarreia de grau 3

 

 

 

Mucosite de grau 3

Segunda

3,0

Neuropatia periférica ≥ grau 3

 

 

 

Terceira

Descontinuar o tratamento

Qualquer outra toxicidade não

 

 

 

hematológica de grau 3 ou 4

 

 

 

Toxicidade cutânea, diarreia ou mucosite

Primeira

Descontinuar o tratamento

de grau 4

 

 

 

1No Dia 1 do ciclo de 21 dias reduza simultaneamente a dose de Abraxane e carboplatina. Nos Dias 8 ou 15 do ciclo de 21 dias reduza a dose de Abraxane; reduza a dose de carboplatina no ciclo subsequente.

Populações especiais

Doentes com compromisso hepático

Os doentes com compromisso hepático ligeiro (bilirrubina total > 1 a ≤ 1,5 x o limite superior do normal (LSN) e aspartato aminotransferase [AST] ≤ 10 x LSN) não requerem ajuste posológico, independentemente da indicação. Estes doentes devem ser tratados com as mesmas doses utilizadas para doentes com função hepática normal.

Em doentes com cancro da mama metastático e doentes com cancro do pulmão de não-pequenas células com compromisso hepático moderado a grave (valores de bilirrubina total > 1,5 a ≤ 5 x LSN e AST ≤ 10 x LSN), recomenda-se uma redução de dose em 20%. Nestes casos, a dose poderá ser

posteriormente aumentada para a que é utilizada em doentes com função hepática normal, se a doente tolerar o tratamento durante pelo menos dois ciclos (ver secções 4.4 e 5.2).

Em doentes com adenocarcinoma metastático do pâncreas com compromisso hepático moderado a grave, não existem dados suficientes para permitir recomendações posológicas (ver secções 4.4 e 5.2).

Em doentes com uma bilirrubina total > 5 x LSN ou AST > 10 x LSN, não existem dados suficientes para permitir recomendações posológicas, independentemente da indicação (ver secções 4.4 e 5.2).

Doentes com compromisso renal

Não é necessário ajustar a dose inicial de Abraxane em doentes com compromisso ligeiro a moderado da função renal (depuração da creatinina estimada ≥ 30 a < 90 ml/min). Não existem dados suficientes para efectuar recomendações de ajuste de dose de Abraxane em doentes com compromisso renal grave ou com doença renal em fase terminal (depuração da creatinina estimada < 30 ml/min) (ver secção 5.2).

Pessoas idosas

Não se recomendam reduções adicionais da dose em doentes com 65 anos e mais de idade, além das recomendadas para todos os doentes.

Dos 229 doentes incluídos no estudo aleatorizado que receberam Abraxane em monoterapia para o carcinoma da mama, 13% tinham pelo menos 65 anos de idade e <2% tinham 75 anos de idade e mais. Não houve uma ocorrência notória de toxicidades com maior frequência em doentes com pelo menos 65 anos de idade que receberam Abraxane. Contudo, uma análise subsequente em 981 doentes a receberem Abraxane em monoterapia para o carcinoma da mama metastático, dos quais 15% tinham

≥ 65 anos de idade e 2% tinham ≥ 75 anos de idade, mostrou uma maior incidência de epistaxe, diarreia, desidratação, fadiga e edema periférico em doentes com ≥ 65 anos de idade.

No estudo aleatorizado, dos 421 doentes com adenocarcinoma do pâncreas que receberam Abraxane em associação com gemcitabina, 41% tinham 65 anos e mais de idade e 10% tinham 75 anos e mais de idade. Em doentes com 75 anos e mais de idade que receberam Abraxane e gemcitabina, verificou-se uma incidência mais elevada de reações adversas graves e de reações adversas que levaram à descontinuação do tratamento (ver secção 4.4). Os doentes com adenocarcinoma do pâncreas com

75 anos e mais de idade devem ser cuidadosamente avaliados antes de se considerar o tratamento (ver secção 4.4).

Dos 514 doentes com cancro do pulmão de não-pequenas células que receberam Abraxane em associação com carboplatina no estudo aleatorizado, 31% tinham 65 ou mais anos de idade e 3,5% tinham 75 ou mais anos de idade. Os eventos de mielossupressão, neuropatia periférica e artralgia foram mais frequentes em doentes com 65 ou mais anos de idade, em comparação com doentes com menos de 65 anos de idade. A experiência com a utilização de Abraxane/carboplatina em doentes com 75 anos de idade ou mais é limitada.

Os modelos farmacocinéticos/farmacodinâmicos com dados de 125 doentes com tumores sólidos avançados indicam que os doentes com ≥ 65 anos de idade podem ser mais suscetíveis de desenvolverem neutropenia no primeiro ciclo de tratamento.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Abraxane em crianças e adolescentes com 0-17 anos de idade não foram estabelecidas. Não existe utilização relevante de Abraxane na população pediátrica para a indicação de carcinoma metastático da mama, adenocarcinoma do pâncreas ou cancro do pulmão de não-pequenas células.

Modo de administração

Administrar a suspensão reconstituída de Abraxane por via intravenosa utilizando um dispositivo de perfusão incorporando um filtro de 15 μm. Após a administração, recomenda-se a irrigação da linha

intravenosa com uma solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) para assegurar a administração da dose completa.

Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. Aleitamento (ver secção 4.6).

Doentes com contagem basal de neutrófilos <1500 células/mm3.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Abraxane é uma formulação de paclitaxel em nanopartículas ligadas à albumina, que poderá ter propriedades farmacológicas substancialmente diferentes de outras formulações de paclitaxel (ver secções 5.1 e 5.2). Não deve ser substituído por ou utilizado com outras formulações de paclitaxel.

Hipersensibilidade

Foram notificados casos raros de reações de hipersensibilidade graves, incluindo acontecimentos muito raros de reações anafilácticas com desfecho fatal. Caso ocorra uma reação de hipersensibilidade, o medicamento deve ser imediatamente descontinuado, deve ser iniciado tratamento sintomático, e o doente não deve voltar a ser tratado com paclitaxel.

Hematologia

Abraxane causa frequentemente supressão da medula óssea (sobretudo neutropenia). A neutropenia é dependente da dose e a toxicidade é limitante da dose. Deve efetuar-se uma monitorização frequente da contagem das células sanguíneas durante a terapêutica com Abraxane. Os doentes não devem voltar a ser tratados com ciclos subsequentes de Abraxane até que os neutrófilos recuperem para

>1500 células/mm3e as plaquetas recuperem para >100.000 células/mm3 (ver secção 4.2).

Neuropatia

A neuropatia sensorial ocorre frequentemente com Abraxane, ainda que o desenvolvimento de sintomas graves seja menos comum. Normalmente, a ocorrência de neuropatia sensorial de grau 1 ou 2 não requer uma redução da dose. Caso se desenvolva neuropatia sensorial de grau 3 quando Abraxane é utilizado em monoterapia, deve suspender-se o tratamento até à resolução para grau 1 ou 2, e recomenda-se seguidamente redução de dose para todos os ciclos subsequentes de Abraxane (ver secção 4.2). No caso de se desenvolver neuropatia periférica de grau 3 ou mais elevado, durante a utilização de Abraxane em associação com gemcitabina, suspenda Abraxane; continue o tratamento com gemcitabina na mesma dose. Reinicie Abraxane numa dose reduzida quando a neuropatia periférica melhorar para grau 0 ou 1 (ver secção 4.2). Se se desenvolver neuropatia periférica de

grau 3 ou superior na utilização de Abraxane em associação com carboplatina, o tratamento deverá ser suspenso até melhoria para grau 0 ou 1, seguido de uma redução da dose para todos os ciclos subsequentes de Abraxane e carboplatina (ver secção 4.2).

Sépsis

A sépsis foi notificada numa frequência de 5% em doentes com ou sem neutropenia que receberam Abraxane em associação com gemcitabina. As complicações devidas ao cancro do pâncreas subjacente, especialmente obstrução biliar ou presença de stent biliar, foram identificadas como fatores contribuintes significativos. Se um doente ficar febril (independentemente da contagem de neutrófilos), inicie o tratamento com antibióticos de largo espectro. No caso de neutropenia febril, suspenda Abraxane e a gemcitabina até a febre se resolver e a CAN for ≥ 1500 células/mm3, depois reinicie o tratamento em níveis de dose reduzidos (ver secção 4.2).

Pneumonite

A pneumonite ocorreu em 1% dos doentes quando Abraxane foi utilizado em monoterapia e em 4% dos doentes quando Abraxane foi utilizado em associação com gemcitabina. Monitorize cuidadosamente todos os doentes quanto à presença de sinais e sintomas de pneumonite. Depois de excluir uma etiologia infecciosa e estabelecer o diagnóstico de pneumonite, descontinue permanentemente o tratamento com Abraxane e gemcitabina e inicie prontamente o tratamento apropriado e medidas de suporte adequadas (ver secção 4.2).

Compromisso hepático

Como a toxicidade de paclitaxel pode aumentar com o compromisso hepático, deve efetuar-se com precaução a administração de Abraxane em doentes com compromisso hepático. Os doentes com compromisso hepático poderão ter um risco aumentado de toxicidade, sobretudo devido a mielossupressão; esses doentes devem ser cuidadosamente monitorizados no que respeita ao desenvolvimento de mielossupressão profunda.

O Abraxane não é recomendado em doentes com bilirrubina total >5 x LSN ou AST >10 x LSN. Para além disso, o Abraxane não é recomendado em doentes com adenocarcinoma metastático do pâncreas com compromisso hepático moderado a grave (bilirrubina total > 1,5 x LSN e AST ≤ 10 x LSN) (ver secção 5.2).

Cardiotoxicidade

Foram notificados casos raros de insuficiência cardíaca congestiva e de disfunção ventricular esquerda em indivíduos medicados com Abraxane. A maior parte dos indivíduos tinha sido previamente exposta a medicamentos cardiotóxicos, como as antraciclinas, ou tinham história cardíaca subjacente. Assim, os doentes a receber Abraxane devem ser cuidadosamente monitorizados pelos médicos no que respeita à ocorrência de acontecimentos cardíacos.

Metástases a nível do SNC

A eficácia e segurança de Abraxane em doentes com metástases no sistema nervoso central (SNC) não foram estabelecidas. Em geral, as metástases no SNC não são bem controladas pela quimioterapia sistémica.

Sintomas gastrointestinais

Caso os doentes tenham náuseas, vómitos e diarreia após a administração de Abraxane, poderão ser tratados com antieméticos e agentes obstipantes habitualmente utilizados.

Doentes com 75 anos e mais de idade

Em doentes com 75 anos e mais de idade, não se demonstrou qualquer benefício do tratamento de associação de Abraxane e gemcitabina em comparação com a gemcitabina em monoterapia. Nos doentes muito idosos (≥75 anos) que receberam Abraxane e gemcitabina, verificou-se uma incidência mais elevada de reações adversas graves e de reações adversas que levaram à descontinuação do tratamento incluindo toxicidades hematológicas, neuropatia periférica, diminuição do apetite e desidratação. Os doentes com adenocarcinoma do pâncreas com 75 anos e mais de idade devem ser cuidadosamente avaliados quanto à sua capacidade de tolerar Abraxane em associação com gemcitabina, tendo consideração especial pelo estado geral, comorbilidades e maior risco de infeções (ver secção 4.2 e 4.8).

Outras

Apesar de estarem disponíveis dados limitados, não foi demonstrado um benefício claro em termos do prolongamento global da sobrevivência em doentes com adenocarcinoma do pâncreas com níveis normais de CA 19-9 antes do início do tratamento com Abraxane e gemcitabina (ver secção 5.1).

O erlotinib não deve ser coadministrado com Abraxane mais gemcitabina (ver secção 4.5).

Excipientes

Quando reconstituído, cada ml de concentrado de Abraxane contém 0,183 mmol de sódio, equivalente a 4,2 mg de sódio. Este facto deve ser tomado em consideração pelos doentes com uma dieta controlada em sódio.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

O metabolismo de paclitaxel é catalisado, em parte, pelas isoenzimas CYP2C8 e CYP3A4 do citocromo P450 (ver secção 5.2). Por conseguinte, na ausência de um estudo farmacocinético de interação medicamentosa, deve ter-se cuidado ao administrar paclitaxel concomitantemente com medicamentos que se saiba inibirem a CYP2C8 ou CYP3A4 (por ex., cetoconazol e outros antifúngicos imidazólicos, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir e nelfinavir), uma vez que a toxicidade de paclitaxel pode ser aumentada em função da maior exposição ao paclitaxel. A administração concomitante de paclitaxel com medicamentos que se saiba induzirem a CYP2C8 ou CYP3A4 (por ex., rifampicina, carbamazepina, fenitoína, efavirenz, nevirapina) não é recomendada, uma vez que a eficácia pode ser afetada em função das menores exposições ao paclitaxel.

O paclitaxel e a gemcitabina não partilham uma via metabólica comum. A depuração do paclitaxel é determinada principalmente pelo metabolismo mediado pelas CYP2C8 e CYP3A4 seguido de excreção biliar, enquanto a gemcitabina é inativada pela citidina desaminase seguida de excreção urinária. As interações farmacocinéticas entre Abraxane e gemcitabina não foram avaliadas no ser humano.

Foi conduzido um estudo de farmacocinética com Abraxane e carboplatina em doentes com cancro do pulmão de não-pequenas células. Não ocorreram interações farmacocinéticas clinicamente relevantes entre o Abraxane e a carboplatina.

Abraxane é indicado como monoterapia para o carcinoma da mama, em associação com a gemcitabina para o adenocarcinoma do pâncreas ou em associação com carboplatina no cancro do pulmão de não-pequenas células (ver secção 4.1). Abraxane não deve ser utilizado em combinação com outros agentes anticancerígenos.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Contraceção masculina e feminina

As mulheres com potencial para engravidar deverão utilizar um método contracetivo eficaz durante o tratamento e até um mês após o tratamento com Abraxane. Os doentes do sexo masculino tratados com Abraxane são aconselhados a não conceber um filho durante e até seis meses após o tratamento.

Gravidez

Não existem dados suficientes sobre a utilização de paclitaxel em mulheres grávidas. Os dados sugerem que paclitaxel pode provocar graves anomalias congénitas quando administrado durante a gravidez. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Abraxane não deve ser utilizado na gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não estejam a utilizar uma contraceção eficaz, a não ser que o estado clínico da mãe exija tratamento com paclitaxel.

Amamentação

Desconhece-se se o paclitaxel é excretado no leite humano. Devido a potenciais reações adversas em lactentes, Abraxane é contraindicado durante o aleitamento. A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento.

Fertilidade

Abraxane induziu infertilidade em ratos machos (ver secção 5.3). Os doentes do sexo masculino devem procurar aconselhamento relativamente à conservação do esperma antes do tratamento, por causa da possibilidade de infertilidade irreversível devida à terapêutica com Abraxane.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Abraxane tem uma influência pequena ou moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Abraxane pode provocar reações adversas como cansaço (muito frequente) e tonturas (frequente), que poderão afetar a capacidade de conduzir veículos e utilizar máquinas. Os doentes devem ser aconselhados a não conduzirem nem utilizarem máquinas se sentirem cansaço ou tonturas.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentes e clinicamente significativas associadas à utilização de Abraxane foram neutropenia, neuropatia periférica, artralgia/mialgia e perturbações gastrointestinais.

As frequências das reações adversas associadas à administração de Abraxane estão indicadas na Tabela 6 (Abraxane em monoterapia), na Tabela 7 (Abraxane em associação com gemcitabina) e na Tabela 9 (Abraxane em associação com carboplatina).

As frequências são definidas como: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000, <1/1000), muito raros (<1/10.000). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Carcinoma da mama (Abraxane administrado em monoterapia)

Lista tabelada de reações adversas

A tabela 6 lista as reações adversas associadas à administração de Abraxane a doentes de estudos, nos quais Abraxane foi administrado em monoterapia em qualquer dose e em qualquer indicação (N = 789).

Tabela 6: Reações adversas notificadas nos estudos clínicos com Abraxane em monoterapia em qualquer dose

Frequentes: infeção, infeção do trato urinário, foliculite, infeção do trato respiratório superior, candidíase, sinusite

Infeções e infestações

Pouco frequentes: candidíase oral, nasofaringite, celulite, herpes simplex,

 

infeção viral, pneumonia, infeção relacionada com cateteres, infeção

 

fúngica, herpes zoster, infeção no local de injeção, sépsis2, sépsis

 

neutropénica2

Neoplasias benignas,

 

malignas e não

Pouco frequentes: dor metastática, necrose tumoral

especificadas (incl.

 

quistos e polipos)

 

 

Muito frequentes: neutropenia, anemia, leucopenia, trombocitopenia,

Doenças do sangue e do

linfopenia, supressão da medula óssea

Frequentes: neutropenia febril

sistema linfático

 

Raros: pancitopenia

Doenças do sistema

Pouco frequentes1: hipersensibilidade

 

imunitário

Raros: hipersensibilidade grave

 

 

Muito frequentes: anorexia

Doenças do metabolismo

Frequentes: desidratação, diminuição do apetite, hipocalémia

e da nutrição

Pouco frequentes: hipofosfatemia, retenção de fluidos, hipoalbuminemia,

 

 

polidipsia, hiperglicemia, hipocalcemia, hipoglicemia, hiponatremia

Perturbações do foro

Frequentes: insónia, depressão, ansiedade

 

psiquiátrico

Pouco frequentes: agitação

 

 

Muito frequentes: neuropatia periférica, neuropatia, hipoestesia, parestesia

 

Frequentes: neuropatia sensorial periférica, cefaleia, disgeusia, tonturas,

Doenças do sistema

neuropatia motora periférica, ataxia, distúrbios sensoriais, sonolência

nervoso

Pouco frequentes: polineuropatia, arreflexia, discinesia, hiporreflexia,

 

 

neuralgia, perda sensorial, síncope, tontura postural, dor neuropática,

 

tremor

 

Frequentes: lacrimação aumentada, visão turva, secura dos olhos,

 

queratoconjuntivite seca, madarose

Afeções oculares

Pouco frequentes: irritação ocular, dor ocular, visão anormal, diminuição

da acuidade visual, conjuntivite, perturbações visuais, prurido ocular,

 

 

queratite

 

Raros: edema macular cistóide2

Afeções do ouvido e do

Frequentes: vertigem

 

labirinto

Pouco frequentes: dor de ouvidos, zumbidos

 

 

Frequentes: taquicardia, arritmia, taquicardia supraventricular

Cardiopatias

Raros: Bradicardia, paragem cardíaca, disfunção ventricular esquerda,

 

 

insuficiência cardíaca congestiva, bloqueio auriculoventricular2

 

Frequentes: rubor, afrontamentos, hipertensão, linfoedema

Vasculopatias

Pouco frequentes: hipotensão, arrefecimento das extremidades,

hipotensão ortostática

 

 

Raros: trombose

 

Frequentes: pneumonite intersticial3, dispneia, epistaxe, dor

 

faringolaríngea, tosse, rinite, rinorreia

Doenças respiratórias,

Pouco frequentes: tosse com expetoração, dispneia de esforço, sinusite,

torácicas e do mediastino

sons respiratórios diminuídos, derrame pleural, rinite alérgica, garganta

 

 

seca, congestão nasal, secura nasal, pieira, embolia pulmonar,

 

tromboembolismo pulmonar

 

Muito frequentes: náuseas, diarreia, vómitos, obstipação, estomatite

 

Frequentes: dor abdominal, distensão abdominal, dor abdominal superior,

Doenças gastrointestinais

dispepsia, doença de refluxo gastroesofágico, hipoestesia oral

 

 

Pouco frequentes: disfagia, flatulência, glossodínia, boca seca, dor

 

gengival, fezes moles, esofagite, dor abdominal inferior, ulceração da

 

boca, dor oral, hemorragia retal

Afeções hepatobiliares

Pouco frequentes: hepatomegalia

 

Muito frequentes: alopécia, exantema

 

Frequentes: afeções das unhas, prurido, pele seca, eritema,

 

pigmentação/descoloração das unhas, hiperpigmentação cutânea,

 

onicólise, alterações das unhas

Afeções dos tecidos

Pouco frequentes: sensibilidade do leito ungueal, urticária, dor cutânea,

reação de fotossensibilidade, distúrbios de pigmentação, exantema com

cutâneos e subcutâneos

prurido, afeções cutâneas, hiperidrose, onicomadese, exantema

 

 

eritematoso, exantema generalizado, dermatite, suores noturnos,

 

exantema máculo-papular, vitiligo, hipotricose, desconforto ungueal,

 

prurido generalizado, exantema macular, exantema papular, lesões

 

cutâneas, edema facial

 

Muito raros: síndrome de Stevens-Johnson2, necrólise epidérmica tóxica2

 

Muito frequentes: artralgia, mialgia

Afeções

Frequentes: dor nas extremidades, ostealgia, dor nas costas, cãibras

musculares, dores nos membros

musculosqueléticas e dos

 

tecidos conjuntivos

Pouco frequentes: dor na parede torácica, fraqueza muscular, cervicalgia,

 

 

dor nas virilhas, espasmos musculares, dor musculosquelética, dor nos

 

flancos, desconforto nos membros, fraqueza muscular

Doenças renais e

Pouco frequentes: disúria, polaquiúria, hematúria, noctúria, poliúria,

urinárias

incontinência urinária

Doenças dos órgãos

Pouco frequentes: dor mamária

genitais e da mama

 

 

Muito frequentes: fadiga, astenia, pirexia

 

Frequentes: edema periférico, inflamação das mucosas, dor, calafrios,

Perturbações gerais e

edema, fraqueza, diminuição do estado geral, dor torácica, doença tipo

gripal, mal-estar, letargia, hiperpirexia

alterações no local de

 

administração

Pouco frequentes: desconforto torácico, andar anormal, inchaço, reação no

 

 

local da injeção

 

Raros: extravasamento

 

Frequentes: diminuição do peso, alanina aminotransferase aumentada,

 

aspartato aminotransferase aumentado, diminuição do hematócrito,

 

diminuição na contagem de hemáceas, temperatura corporal aumentada,

Exames complementares

gama-glutamiltransferase aumentada, fosfatase alcalina sérica aumentada

 

de diagnóstico

Pouco frequentes: pressão arterial aumentada, aumento do peso, lactato

 

 

desidrogenase sérica aumentada, creatinina sérica aumentada, glicémia

 

aumentada, fósforo sérico aumentado, potássio sérico reduzido,

 

bilirrubina aumentada

Complicações de

Pouco frequentes: contusão

 

intervenções relacionadas

Raros: hipersensibilidade a radiações ("radiation recall"), pneumonite

com lesões e intoxicações

por radiação

 

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities.

SMQ = Standardized MedDRA Query; SMQ é um grupo de vários termos preferidos do MedDRA com o objetivo de apreender um conceito médico.

1A frequência de reações de hipersensibilidade é calculada com base num caso claramente relacionado numa população de 789 doentes.

2Como notificado durante a monitorização pós-comercialização de Abraxane.

3A frequência de pneumonite é calculada com base nos dados agrupados em 1310 doentes em ensaios clínicos tratados com Abraxane em monoterapia para o carcinoma da mama e para outras indicações utilizando SMQ do MedDRA: doença pulmonar intersticial. Ver Secção

Descrição de reações adversas selecionadas

As seguintes são as reações adversas mais frequentes e clinicamente relevantes relacionadas com 229 doentes com carcinoma metastático da mama que foram tratados com 260 mg/m2 de Abraxane uma vez em intervalos de três semanas no estudo clínico de referência de fase III.

Doenças do sangue e do sistema linfático

A neutropenia foi a toxicidade hematológica de maior importância (notificada em 79% dos doentes), e foi rapidamente reversível e dependente da dose; a leucopenia foi notificada em 71% dos doentes. Ocorreu neutropenia de grau 4 (<500 células/mm3) em 9% dos doentes tratados com Abraxane. Ocorreu neutropenia febril em quatro doentes a tomarem Abraxane. Observou-se anemia

(Hb <10 g/dl) em 46% dos doentes a tomarem Abraxane, e foi grave (Hb <8 g/dl) em três casos. Observou-se linfopenia em 45% dos doentes.

Doenças do sistema nervoso

Em geral, a frequência e gravidade da neurotoxicidade foi dependente da dose em doentes a receberem Abraxane. Observou-se neuropatia periférica (sobretudo neuropatia sensorial de grau 1 ou 2) em 68% dos doentes a tomarem Abraxane, sendo 10% de grau 3, e não houve casos de grau 4.

Doenças gastrointestinais

Ocorreram náuseas em 29% dos doentes e diarreia em 25% dos doentes.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Observou-se alopécia em > 80% dos doentes tratados com Abraxane. A maioria dos episódios de alopécia ocorreu menos de um mês após o início da terapêutica com Abraxane. Espera-se uma perda de cabelo pronunciada ≥ 50% para a maioria dos doentes que venham a sofrer de alopécia.

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Ocorreu artralgia em 32% dos doentes a tomarem Abraxane, grave em 6% dos casos. Ocorreu mialgia em 24% dos doentes a tomarem Abraxane, grave em 7% dos casos. Os sintomas foram geralmente transitórios, ocorreram tipicamente três dias após a administração de Abraxane e resolveram-se no prazo de uma semana.

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Foi notificada astenia/fadiga em 40% dos doentes.

Adenocarcinoma do pancreas (Abraxane administrado em associação com gemcitabina)

Lista tabelada de reações adversas

As reações adversas foram avaliadas em 421 doentes tratados com Abraxane em associação com gemcitabina e em 402 doentes tratados com gemcitabina em monoterapia que receberam tratamento sistémico de primeira linha para o adenocarcinoma metastático do pâncreas num ensaio aberto, controlado, aleatorizado, de fase III. A Tabela 7 indica as reações adversas avaliadas em doentes com adenocarcinoma do pâncreas tratados com Abraxane em associação com gemcitabina.

Tabela 7: Reações adversas notificadas com Abraxane em associação com gemcitabina (N=421)

Infeções e infestações

Frequentes: Sépsis, pneumonia, candidíase oral

 

 

 

 

Muito frequentes: Neutropenia, anemia, trombocitopenia

Doenças do sangue e do

Frequentes: Pancitopenia

sistema linfático

Pouco frequentes: Púrpura trombocitopénica trombótica

 

 

Doenças do metabolismo

Muito frequentes: Desidratação, diminuição do apetite, hipocaliemia

e da nutrição

 

Perturbações do foro

Muito frequentes: Insónia, depressão

psiquiátrico

Frequentes: Ansiedade

Doenças do sistema

Muito frequentes: Neuropatia periférica1, disgeusia, cefaleias, tonturas

Pouco frequentes: Paralisia do VII.o nervo

nervoso

 

 

 

 

Frequentes: Aumento da lacrimação

Afeções oculares

Pouco frequentes: Edema macular cistoide

 

 

Cardiopatias

Frequentes: Insuficiência cardíaca congestiva, taquicardia

 

 

 

Vasculopatias

Frequentes: Hipotensão, hipertensão

 

 

 

 

Muito frequentes: Dispneia, epistaxe, tosse

Doenças respiratórias,

Frequentes: Pneumonite2, congestão nasal

torácicas e do mediastino

Pouco frequentes: Garganta seca, secura nasal

 

 

 

Muito frequentes: Náuseas, diarreia, vómitos, obstipação, dor abdominal,

Doenças

dor na região superior do abdómen

gastrointestinais

Frequentes: Estomatite, obstrução intestinal, colite, xerostomia

 

 

Afeções hepatobiliares

Frequentes: Colangite

 

 

 

Afeções dos tecidos

Muito frequentes: Alopecia, erupção cutânea

Frequentes: Prurido, pele seca, afeção ungueal, rubores

cutâneos e subcutâneos

 

 

 

Afeções

Muito frequentes: Dor nas extremidades, artralgia, mialgia

musculosqueléticas e dos

Frequentes: Fraqueza muscular, dor óssea

tecidos conjuntivos

 

Tabela 7: Reações adversas notificadas com Abraxane em associação com gemcitabina (N=421)

Frequentes: Insuficiência renal aguda

Doenças renais ePouco frequentes: Síndrome hemolítica urémica urinárias

Perturbações gerais e

Muito frequentes: Fadiga, edema periférico, pirexia, astenia, arrepios

alterações no local de

Frequentes: Reação no local de perfusão

administração

 

 

Muito frequentes: Diminuição de peso, aumento da alanina

Exames complementares

aminotransferase

de diagnóstico

Frequentes: Aumento da aspartato aminotransferase, aumento da

 

bilirrubina sanguínea, aumento da creatinina sanguínea

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities; SMQ = Standardized MedDRA Query (um grupo de vários termos preferidos do MedDRA com o objetivo de apreender um conceito médico).

1Neuropatia periférica avaliada utilizando o SMQ (âmbito geral).

2A pneumonite é avaliada utilizando o SMQ para doença pulmonar intersticial (âmbito geral).

Neste ensaio aberto, controlado, aleatorizado de fase III, foram notificadas reações adversas que resultaram em morte no período de 30 dias após a última dose do medicamento em estudo, em 4% dos doentes tratados com Abraxane em associação com gemcitabina e em 4% dos doentes tratados com gemcitabina em monoterapia.

Descrição de reações adversas selecionadas

As seguintes são as incidências mais frequentes e importantes de reações adversas relacionadas com 421 doentes com carcinoma metastático do pâncreas que foram tratados com 125 mg/m2 de Abraxane em associação com gemcitabina numa dose de 1000 mg/m2 administrados nos Dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias no estudo clínico de fase III.

Doenças do sangue e do sistema linfático

A Tabela 8 apresenta a frequência e a gravidade das anomalias laboratoriais hematológicas em doentes tratados com Abraxane em associação com gemcitabina ou com gemcitabina.

Tabela 8: Anomalias laboratoriais hematológicas detetadas no ensaio em adenocarcinoma do pâncreas

 

Abraxane (125 mg/m2)/

gemcitabina

 

gemcitabina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

(%)

(%)

(%)

Anemiaa,b

Neutropenia a,b

Trombocitopeniab,c

a405 doentes avaliados no grupo tratado com Abraxane/gemcitabina

b388 doentes avaliados no grupo tratado com gemcitabina

c404 doentes avaliados no grupo tratado com Abraxane/gemcitabina

Neuropatia periférica

Nos doentes tratados com Abraxane em associação com gemcitabina, o tempo mediano até à primeira ocorrência de neuropatia periférica de grau 3 foi de 140 dias. O tempo mediano até à melhoria de pelo menos 1 grau foi de 21 dias, e o tempo mediano até à melhoria de neuropatia periférica de grau 3 para grau 0 ou 1 foi de 29 dias. Dos doentes cujo tratamento foi interrompido devido a neuropatia periférica, 44% (31/70 doentes) puderam reiniciar Abraxane numa dose reduzida. Nenhum dos doentes tratados com Abraxane em associação com gemcitabina teve neuropatia periférica de grau 4.

Sépsis

A sépsis foi notificada numa frequência de 5% em doentes com ou sem neutropenia que receberam Abraxane em associação com gemcitabina durante a realização de um ensaio sobre adenocarcinoma do pâncreas. As complicações devidas ao cancro do pâncreas subjacente, especialmente obstrução biliar ou presença de stent biliar, foram identificadas como fatores contribuintes significativos. Se o

doente ficar febril (independentemente da contagem de neutrófilos), inicie o tratamento com antibióticos de amplo espectro. No caso de neutropenia febril, suspenda Abraxane e a gemcitabina até a febre se resolver e a CAN for ≥ 1500 células/mm3, depois reinicie o tratamento em níveis de dose reduzidos (ver secção 4.2).

Pneumonite

A pneumonite foi notificada numa frequência de 4% com a utilização de Abraxane em associação com gemcitabina. Dos 17 casos de pneumonite notificados em doentes tratados com Abraxane em associação com gemcitabina, 2 tiveram uma evolução fatal. Monitorize cuidadosamente todos os doentes quanto a sinais e sintomas de pneumonite. Depois de excluir uma etiologia infecciosa e estabelecer o diagnóstico de pneumonite, descontinue permanentemente o tratamento com Abraxane e gemcitabina e inicie prontamente o tratamento apropriado e medidas de suporte adequadas (ver secção 4.2).

Cancro do pulmão de não-pequenas células (Abraxane administrado em associação com carboplatina)

Lista tabelada de reações adversas

A Tabela 9 lista as reações adversas associadas à administração de Abraxane em associação com carboplatina.

Tabela 9: Reações adversas notificadas com Abraxane em associação com carboplatina (N = 514)

Infeções e infestações

Frequentes: pneumonia, bronquite, infeção do trato respiratório superior,

 

infeção do trato urinário

 

Pouco frequentes: sépsis, candidíase oral

Doenças do sangue e do

Muito frequentes: neutropenia1, trombocitopenia1, anemia1, leucopenia1

sistema linfático1

Frequentes: neutropenia febril, linfopenia

 

 

Pouco frequentes: pancitopenia

Doenças do sistema

Pouco frequentes: hipersensibilidade medicamentosa, hipersensibilidade

imunitário

 

Doenças do

Muito frequentes: diminuição do apetite

metabolismo e da

Frequentes: desidratação

nutrição

Perturbações do foro

Frequentes: insónia

psiquiátrico

 

Doenças do sistema

Muito frequentes: neuropatia periférica2

nervoso

Frequentes: disgeusia, cefaleia, tonturas

 

 

 

Afeções oculares

Frequentes: visão turva

Vasculopatias

Frequentes: hipotensão, hipertensão

 

Pouco frequentes: rubor

Doenças respiratórias,

Muito frequentes: dispneia

torácicas e do

Frequentes: hemoptises, epistax, tosse

mediastino

 

Pouco frequentes: pneumonite3

Doenças

Muito frequentes: diarreia, vómitos, náuseas, obstipação

gastrointestinais

Frequentes: estomatite, dispepsia, dor abdominal, disfagia

 

 

 

Afeções hepatobiliares

Frequentes: hiperbilirrubinemia

Afeções dos tecidos

Muito frequentes: exantema cutâneo, alopecia

cutâneos e subcutâneos

Frequentes: prurido, alterações das unhas

 

 

Pouco frequentes: esfoliação cutânea, dermatite alérgica, urticária

 

 

Afeções

Muito frequentes: Artralgia, mialgia

musculosqueléticas e

Frequentes: dor nas costas, dor nas extremidades, dor musculosquelética

dos tecidos conjuntivos

Perturbações gerais e

Muito frequentes: fadiga, astenia, edema periférico

alterações no local de

Frequentes: pirexia, dor torácica

administração

 

Pouco frequentes: inflamação das mucosas, extravasamento no local de

 

perfusão, inflamação no local de perfusão, exantema no local de perfusão

Exames complementares

Frequentes: elevação da alanina aminotransferase, elevação da aspartato

de diagnóstico

aminotransferase, elevação da fosfatase alcalina sérica, diminuição do peso

 

 

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities: SMQ = Standardized MedDRA Query

1Com base em avaliações laboratoriais: grau máximo de mielossupressão (população tratada)

2A neuropatia periférica é avaliada utilizando o SMQ para neuropatia (âmbito geral)

3A pneumonite é avaliada utilizando o SMQ para doença pulmonar intersticial (âmbito geral)

No caso dos doentes com cancro do pulmão de não-pequenas células tratados com Abraxane e carboplatina, o tempo mediano até à primeira ocorrência de neuropatia periférica de grau 3 relacionada com o tratamento foi de 121 dias e o tempo mediano até à melhoria da neuropatia periférica de grau 3 relacionada com o tratamento para grau 1 foi de 38 dias. Os doentes tratados com Abraxane e carboplatina não tiveram neuropatia periférica de grau 4.

A anemia e trombocitopenia foram notificadas com maior frequência no braço do Abraxane do que no braço do Taxol (54% versus 28% e 45% versus 27%, respetivamente).

A toxicidade devido ao taxano comunicada pelo doente foi avaliada utilizando as 4 subescalas do questionário de avaliação funcional da terapêutica do cancro com taxano (Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT)-Taxane). Utilizando análises de medida repetidas, 3 das 4 subescalas (neuropatia periférica, dores nas mãos/pés, e audição) favoreceram o Abraxane e a carboplatina

(p ≤ 0,002). Para a outra subescala (edema), não houve qualquer diferença nos braços de tratamento.

Experiência pós-comercialização

Durante a monitorização de Abraxane pós-comercialização foram notificadas paralisias dos nervos cranianos, paresias das cordas vocais e casos raros de reações graves de hipersensibilidade.

Foram notificados casos raros de redução da acuidade visual devido a edema macular cistóide durante o tratamento com Abraxane. Após diagnóstico de edema macular cistóide, o tratamento com Abraxane deve ser descontinuado.

Em alguns doentes anteriormente expostos a capecitabina, foram notificados casos de eritrodisestesia palmo-plantar durante a monitorização continuada de Abraxane. Dado que estes acontecimentos foram notificados de forma voluntária durante a prática clínica, não é possível efetuarem-se estimativas reais de frequência e não foi estabelecida uma relação causal dos acontecimentos.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Não se conhece um antídoto para a sobredosagem com paclitaxel. Na eventualidade de uma sobredosagem, o doente deve ser cuidadosamente monitorizado. O tratamento deve ser dirigido às principais toxicidades previstas, que são a supressão de medula óssea, a mucosite e a neuropatia periférica.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, alcalóides de origem vegetal e outros produtos naturais, taxanos, código ATC: L01CD01

Mecanismo de ação

O paclitaxel é um agente antimicrotúbular que promove a união dos microtúbulos a partir dos dímeros de tubulina e estabiliza os microtúbulos evitando a despolimerização. Esta estabilidade resulta na inibição da reorganização dinâmica normal da rede de microtúbulos que é essencial para as funções vitais celulares mitóticas e da interfase. Além disto, o paclitaxel induz conjuntos ou "feixes" anormais de microtúbulos ao longo do ciclo celular e ásteres múltiplos de microtúbulos durante a mitose.

Abraxane contém nanopartículas de paclitaxel-albumina humana sérica com um tamanho de aproximadamente 130 nm, estando o paclitaxel presente num estado amorfo, não cristalino. Ao serem administradas por via intravenosa, as nanopartículas dissociam-se rapidamente em complexos de paclitaxel solúveis, ligados à albumina, com um tamanho de aproximadamente 10 nm. A albumina é conhecida por mediar a transcitose caveolar endotelial dos constituintes do plasma e os estudos in vitro demonstraram que a presença de albumina em Abraxane promove o transporte de paclitaxel através das células endoteliais. Existe a hipótese de que este transporte caveolar transendotelial aumentado seja mediado pelo recetor gp-60 da albumina, e que haja maior acumulação de paclitaxel na área do tumor devido à proteína de ligação à albumina, proteína ácida secretada e rica em cisteína (Secreted Protein Acidic Rich in Cysteine - SPARC).

Eficácia e segurança clínica

Cancro da mama

Para apoiar o uso de Abraxane no carcinoma da mama metastático, estão disponíveis os dados de dois estudos abertos com único braço que incluiram 106 doentes e de um estudo comparativo de fase III, aleatorizado, em que foram tratados 454 doentes. Estas informações são apresentadas abaixo.

Estudos abertos, com um único braço

Num dos estudos, Abraxane foi administrado a 43 doentes com carcinoma da mama metastático em perfusão de trinta minutos a uma dose de 175 mg/m2. O segundo estudo em 63 doentes com carcinoma da mama metastático utilizou uma dose de 300 mg/m2 em perfusão de trinta minutos. Os doentes foram tratados sem pré-medicação com esteroides ou suporte de G-CSF planeado. Os ciclos foram administrados a intervalos de três semanas. As taxas de resposta em todos os doentes foram de 39,5% (IC a 95%: 24,9% - 54,2%) e 47,6% (IC a 95%: 35,3% - 60,0%), respetivamente. O tempo mediano até à progressão da doença foi de 5,3 meses (175 mg/m2; IC a 95%: 4,6 – 6,2 meses) e 6,1 meses

(300 mg/m2; IC a 95%: 4,2 – 9,8 meses).

Estudo comparativo aleatorizado

Este estudo multicêntrico foi realizado em doentes com carcinoma da mama metastático, que foram tratados a cada três semanas com paclitaxel em monoterapia, sob a forma de 175 mg/m2 de paclitaxel numa base de solvente administrado em perfusão de 3 horas com pré-medicação para evitar hipersensibilidade (N = 225), ou sob a forma de Abraxane 260 mg/m2 administrado em perfusão de trinta minutos sem pré-medicação (N = 229).

Sessenta e quatro por cento dos doentes tinha o estado geral comprometido (ECOG 1 ou 2) aquando da entrada no estudo; 79% apresentava metástases viscerais; e 76% tinham >3 locais de metástases. Catorze por cento dos doentes não tinham recebido quimioterapia prévia; 27% tinham recebido quimioterapia apenas como terapêutica adjuvante, 40% apenas como terapêutica para a doença metastática, e 19% em ambas as situações. Cinquenta e nove por cento receberam o medicamento

experimental como terapêutica de segunda linha ou mais. Setenta e sete por cento dos doentes tinham sido expostos anteriormente a antraciclinas.

Os resultados de taxa global de resposta, tempo até à progressão da doença, sobrevivência livre de progressão e sobrevivência para os doentes que receberam >1.a linha terapêutica, são apresentados abaixo.

Tabela 10: Resultados de taxa global de resposta, tempo mediano até à progressão da doença, sobrevivência livre de progressão e sobrevivência, por avaliação do investigador

Variável de eficácia

Abraxane

Paclitaxel numa base de

valor de p

 

(260 mg/m2)

solvente

 

 

 

 

(175 mg/m2)

 

Taxa de resposta [IC a

95%] (%)

 

 

 

>1a linha terapêutica

26,5

[18,98; 34,05] (n = 132)

13,2

[7,54; 18,93] (n = 136)

0,006a

 

 

 

 

*Tempo mediano até à progressão da doença [IC a 95%] (semanas)

 

>1a linha terapêutica

20,9

[15,7; 25,9] (n = 131)

16,1

[15,0; 19,3] (n = 135)

0,011b

 

 

 

 

*Mediana da sobrevivência livre de progressão [IC a 95%] (semanas)

 

>1a linha terapêutica

20,6

[15,6; 25,9] (n = 131)

16,1

[15,0; 18,3] (n = 135)

0,010b

 

 

 

 

 

*Sobrevivência [IC a 95%] (semanas)

 

 

 

>1a linha terapêutica

56,4

[45,1; 76,9] (n = 131)

46,7

[39,0; 55,3] (n = 136)

0,020b

 

 

 

 

 

 

*Estes dados baseiam-se no Relatório do Estudo Clínico: CA012-0 Adenda, com data final (23 de março de 2005)

aTeste Chi quadrado

bTeste Log rank

Foi avaliada a segurança em 229 doentes tratados com Abraxane num ensaio clínico aleatorizado e controlado. A neurotoxicidade do paclitaxel foi avaliada em doentes que tiveram neuropatia periférica de grau 3 em qualquer momento durante a terapêutica, através da melhoria em um grau. O curso natural da neuropatia periférica até à resolução para as condições basais não foi avaliado e permanece desconhecido devido à toxicidade cumulativa de Abraxane depois de >6 ciclos de tratamento.

Adenocarcinoma do pancreas

Um estudo aberto, aleatorizado, multinacional e multicêntrico, foi realizado em 861 doentes para comparar Abraxane/gemcitabina versus gemcitabina em monoterapia como tratamento de primeira linha em doentes com adenocarcinoma metastático do pâncreas. Abraxane foi administrado a doentes (N = 431) por perfusão intravenosa durante 30-40 minutos numa dose de 125 mg/m2 seguido de gemcitabina por perfusão intravenosa durante 30-40 minutos numa dose de 1000 mg/m2, administradas nos Dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias. No braço de tratamento comparador, a gemcitabina em monoterapia foi administrada a doentes (N = 430) de acordo com a dose e regime recomendados. O tratamento foi administrado até à progressão da doença ou até ao desenvolvimento

de uma toxicidade inaceitável. Dos 431 doentes com adenocarcinoma do pâncreas que foram aleatorizados para tratamento com Abraxane em associação com a gemcitabina, a maioria (93%) eram de raça branca, 4% de raça negra e 2% de raça asiática. Dezasseis por cento (16%) tinha um Estado Geral do índice de Karnofsky (KPS - Karnofsky performance status) de 100, 42% tinha um KPS de 90, 35% tinha um KPS de 80, 7% tinha um KPS de 70 e <1% tinha um KPS inferior a 70. Os doentes com risco cardiovascular elevado, antecedentes de doença arterial periférica e/ou de doenças do tecido conjuntivo e/ou doença pulmonar intersticial foram excluídos do estudo.

Os doentes receberam uma duração mediana de tratamento de 3,9 meses no braço de Abraxane/gemcitabina e de 2,8 meses no braço da gemcitabina. Trinta e dois por cento (32%) dos doentes no braço de Abraxane/gemcitabina em comparação com 15% dos doentes no braço da gemcitabina receberam 6 ou mais meses de tratamento. Na população tratada, a intensidade da dose relativa mediana da gemcitabina foi de 75% no braço de Abraxane/gemcitabina e de 85% no braço da gemcitabina. A intensidade da dose relativa mediana de Abraxane foi de 81%. Uma dose cumulativa mediana mais elevada de gemcitabina foi administrada no braço de Abraxane/gemcitabina

(11400 mg/m2) quando comparada com o braço da gemcitabina (9000 mg/m2).

O critério de avaliação primário da eficácia foi a sobrevivência global (OS - overall survival). Os principais critérios de avaliação secundários foram a sobrevivência livre de progressão (PFS - progression-free survival) e a taxa de resposta global (ORR - overall response rate), tendo sido ambas avaliadas por exame radiológico com ocultação, central, independente, utilizando as normas de orientação RECIST (Versão 1.0).

Tabela 11: Resultados de eficácia obtidos num estudo aleatorizado em doentes com adenocarcinoma do pâncreas (população de Intenção de Tratar)

 

 

Abraxane

 

 

gemcitabina

 

 

(125 mg/m2)/gemcitabina

 

(N=430)

 

 

(N=431)

 

 

 

Sobrevivência global

 

 

 

 

Número de mortes (%)

 

333 (77)

 

 

359 (83)

Sobrevivência global mediana,

 

8,5 (7,89; 9,53)

 

 

6,7 (6,01; 7,23)

meses (IC 95%)

 

 

 

 

 

 

 

 

HRA+G/G (IC 95%)a

 

 

0,72 (0,617; 0,835)

 

valor P b

 

 

<0,0001

 

Taxa de sobrevivência % (IC

 

 

 

 

 

95%) ao fim de

 

 

 

 

 

1 ano

 

35% (29,7; 39,5)

 

 

22% (18,1; 26,7)

2 anos

 

9% (6,2; 13,1)

 

 

4% (2,3; 7,2)

Percentil 75 da sobrevivência

 

14,8

 

 

11,4

global (meses)

 

 

 

 

 

 

 

 

Sobrevivência livre de progressão

 

 

 

 

 

Morte ou progressão, n (%)

 

277 (64)

 

 

265 (62)

Sobrevivência livre de

 

5,5 (4,47; 5,95)

 

 

3,7 (3,61; 4,04)

progressão mediana, meses (IC

 

 

 

95%)

 

 

 

 

 

HRA+G/G (IC 95%)a

 

 

0,69 (0,581; 0,821)

 

valor P b

 

 

<0,0001

 

Taxa de resposta global

 

 

 

 

 

Resposta global completa ou

 

99 (23)

 

 

31 (7)

parcial confirmada, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

IC 95%

 

19,1; 27,2

 

 

5,0; 10,1

pA+G/pG (IC 95%)

 

 

3,19 (2,178; 4,662)

 

Valor p (Teste do Chi

 

 

 

 

 

quadrado)

 

 

<0,0001

 

IC = intervalo de confiança, HRA+G/G = razão de risco de Abraxane+gemcitabina / gemcitabina, pA+G/pG=razão da taxa de resposta de Abraxane+gemcitabina / gemcitabina

a modelo estratificado de riscos proporcionais de Cox

b teste estratificado de log-rank, estratificado segundo a região geográfica (América do Norte versus outras), o KPS (70 a 80 versus 90 a 100) e a presença de metástases hepáticas (sim versus não).

Verificou-se uma melhoria estatisticamente significativa na OS em doentes tratados com Abraxane/gemcitabina versus gemcitabina em monoterapia, com um aumento de 1,8 meses da OS mediana, uma redução global de 28% do risco de morte, uma melhoria de 59% da taxa de sobrevivência ao fim de 1 ano e uma melhoria de 125% da taxa de sobrevivência ao fim de 2 anos.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier da sobrevivência global (população de intenção de tratar)

Proporção de sobrevivência

1,0

ABRAXANE+Gemcitabina

0,9

Gemcitabina

 

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

(Dts em risco)

ABX/GEM:

GEM:

Tempo (meses)

Os efeitos do tratamento sobre a OS favoreceram o braço de Abraxane/gemcitabina na maioria dos subgrupos pré-especificados (incluindo sexo, KPS, região geográfica, localização primária do carcinoma do pâncreas, estadio na altura do diagnóstico, presença de metástases hepáticas, presença de carcinomatose peritoneal, procedimento prévio de Whipple, presença de stent biliar no início, presença de metástases pulmonares e número de locais com metástases). Nos doentes com ≥ 75 anos nos braços de Abraxane/gemcitabina e de gemcitabina, a Razão de Risco (HR) da sobrevivência foi de 1,08 (IC 95%: 0,653; 1, 797). Nos doentes com níveis iniciais normais de CA 19-9, o HR da sobrevivência foi de 1,07 (IC95%: 0,692; 1,661).

Verificou-se uma melhoria estatisticamente significativa na PFS em doentes tratados com Abraxane/gemcitabina versus gemcitabina isolada, com um aumento de 1,8 meses da PFS mediana.

Cancro do pulmão de não-pequenas células

Conduziu-se um estudo multicêntrico, aleatorizado, aberto com 1052 doentes com cancro do pulmão de não-pequenas células de estadio IIIb/IV, sem exposição prévia a quimioterapia. O estudo comparou Abraxane em associação com carboplatina versus paclitaxel à base de solvente em associação com carboplatina como tratamento de primeira linha em doentes com cancro do pulmão de não-pequenas células avançado. Mais de 99% dos doentes tinham um ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status de 0 ou 1. Os doentes com neuropatia pré-existente de grau ≥ 2 ou com fatores de risco médicos graves envolvendo qualquer um dos principais sistemas de órgãos foram excluídos. O Abraxane foi administrado aos doentes (N=521) na forma de uma perfusão intravenosa de 30 minutos com uma dose de 100 mg/m2 nos Dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 21 dias, sem qualquer pré-medicação com esteroides e sem profilaxia com um fator de estimulação das colónias de granulócitos. A

carboplatina foi administrada imediatamente após o fim da administração de Abraxane, numa dose correspondente a uma AUC = 6 mg•min/ml por via intravenosa apenas no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias. O paclitaxel com base em solventes foi administrado aos doentes (N=531) numa dose de 200 mg/m2, na forma de uma perfusão intravenosa de 3 horas, com pré-medicação padrão,

imediatamente seguido de carboplatina administrada por via intravenosa correspondente a uma AUC = 6 mg•min/ml. Cada fármaco foi administrado no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias. O tratamento foi administrado em ambos os braços de tratamento até à progressão da doença ou desenvolvimento de uma toxicidade não aceitável. Os doentes receberam uma mediana de 6 ciclos de tratamento em ambos os braços de tratamento.

O parâmetro de avaliação primário de eficácia foi a taxa de resposta global definida como a percentagem de doentes que atingiram uma resposta completa ou uma resposta parcial, confirmada com base numa revisão radiológica independente, central, com ocultação, utilizando os critérios RECIST (versão 1.0). Os doentes no braço do Abraxane/carboplatina tiveram uma taxa de resposta global significativamente mais elevada em comparação com os doentes no braço do controlo: 33% versus 25%, p = 0.005 (Tabela 12). Houve uma diferença significativa na taxa de resposta global no braço do Abraxane/carboplatina em comparação com o braço de controlo em doentes com cancro do pulmão de não pequenas células com histologia escamosa (N=450, 41% versus 24%, p<0,001), contudo, esta diferença não se traduziu numa diferença em termos de PFS ou OS. Não houve qualquer diferença na ORR entre os braços de tratamento nos doentes com histologia não escamosa (N=602, 26% vs 25%, p=0,808).

Tabela 12: Taxa de resposta global no ensaio aleatorizado do cancro do pulmão de não-pequenas células (população com intenção de tratar)

 

Abraxane

 

Paclitaxel à base de

 

(100 mg/m2/semana)

 

solvente

 

+ carboplatina

 

(200 mg/m2 de 3 em

 

(N=521)

 

3 semanas)

 

 

 

+ carboplatina

Parâmetro de eficácia

 

 

(N=531)

Taxa de resposta global (revisão independente)

 

 

 

Resposta global completa ou parcial confirmada, n

 

 

 

(%)

170 (33%)

 

132 (25%)

IC de 95% (%)

28,6; 36,7

 

21,2; 28,5

pA/pT (IC de 95,1%)

1,313

(1,082; 1,593)

Valor de pa

 

0,005

IC = intervalo de confiança; RRA/T = razão de risco de Abraxane/carboplatina para paclitaxel à base de solvente/carboplatina; pA/pT = razão da taxa de resposta de Abraxane/carboplatina para paclitaxel à base de solventes/carboplatina.

a O valor de p baseia-se no teste do chi quadrado.

Não houve uma diferença estatisticamente significativa entre a sobrevivência livre de progressão (na avaliação por um radiologista sob ocultação) e a sobrevivência global entre os dois braços de tratamento. Uma análise de não inferioridade foi realizada para a PFS e a OS, com uma margem de não inferioridade pré-especificada de 15%. O critério de não inferioridade foi cumprido para a PFS e a OS com o limite superior do intervalo de confiança de 95% para as razões de risco associadas sendo inferior a 1,176 (Tabela 13).

Tabela 13: Análise de não inferioridade na sobrevivência livre de progressão e na sobrevivência global no ensaio do cancro do pulmão de não-pequenas células (população com intenção de tratar)

 

Abraxane

Paclitaxel à base de

 

(100 mg/m2/semana)

solvente (200 mg/m2 de 3

 

+ carboplatina

em 3 semanas)

 

(N=521)

+ carboplatina

Parâmetro de eficácia

 

(N=531)

Sobrevivência sem progressãoa (revisão independente)

 

 

Morte ou progressão, n (%)

429 (82%)

442 (83%)

PFS mediana (IC de 95%) (meses)

6,8 (5,7; 7,7)

6,5 (5,7; 6,9)

RRA/T (IC de 95%)

0,949

(0,830; 1,086)

Sobrevivência global

 

 

Número de mortes, n (%)

360 (69%)

384 (72%)

OS mediana (IC de 95%) (meses)

12,1 (10,8; 12,9)

11,2 (10,3; 12,6)

RRA/T (IC de 95,1%)

0,922

(0,797; 1,066)

IC = intervalo de confiança; RRA/T = razão de risco de Abraxane/carboplatina para paclitaxel à base de solvente/carboplatina; pA/pT = razão da taxa de resposta de Abraxane/carboplatina para paclitaxel à base de solventes/carboplatina.

a De acordo com considerações metodológicas da EMA para o parâmetro de avaliação final da PFS, não se utilizaram para censura as observações omissas ou a iniciação de novas terapêuticas subsequentes.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Abraxane em todos os subgrupos da população pediátrica no tratamento do carcinoma da mama metastático, adenocarcionama do pâncreas e cancro do pulmão de não-pequenas células (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de paclitaxel total foi determinada em estudos clínicos com doses de 80 a 375 mg/m2 após perfusões de 30 e 180 minutos de Abraxane. A exposição ao paclitaxel (AUC) aumentou linearmente, de 2653 para 16.736 ng.hr/ml após a administração de 80 a 300 mg/m2.

Num estudo em doentes com tumores sólidos avançados, as características farmacocinéticas do paclitaxel após a administração intravenosa de Abraxane a 260 mg/m2 ao longo de trinta minutos foram comparadas com as características após a injeção de 175 mg/m2 de paclitaxel numa base de solvente, administrado ao longo de 3 horas. Com base numa análise farmacocinética não compartimental, a depuração plasmática de paclitaxel com Abraxane foi mais elevada (43%) do que após a injeção de paclitaxel numa base de solvente, e o respetivo volume de distribuição foi também mais elevado (53%). Não houve diferenças nas semividas terminais.

Num estudo de doses repetidas com 12 doentes que receberam Abraxane administrado por via intravenosa a 260 mg/m2, a variabilidade intradoente da AUC foi de 19% (intervalo = 3,21%-37,70%). Não houve evidência de acumulação de paclitaxel com vários ciclos de tratamento.

Distribuição

Após a administração de Abraxane a doentes com tumores sólidos, paclitaxel é distribuído de forma uniforme no sangue e plasma e apresenta uma elevada ligação às proteínas plasmáticas (94%).

A ligação proteica do paclitaxel após a administração de Abraxane foi avaliada por ultrafiltração num estudo comparativo no próprio doente. A fração livre de paclitaxel foi significativamente mais elevada com Abraxane (6,2%) do que com paclitaxel numa base de solvente (2,3%). Isto resultou numa exposição significativamente mais elevada ao paclitaxel não ligado com Abraxane do que com o paclitaxel numa base de solvente ainda que a exposição total fosse comparável. Isto é possivelmente devido ao facto do paclitaxel não ter sido captado nas micelas de Cremophor EL ao contrário do paclitaxel numa base de solvente. Com base na literatura publicada, nos estudos in vitro de ligação a proteínas séricas humanas, (utilizando paclitaxel em concentrações que variaram entre 0,1 a 50 µg/ml), indicam que a presença de cimetidina, ranitidina, dexametasona, ou difenidramina não afetou a ligação do paclitaxel às proteínas.

Com base na análise farmacocinética populacional, o volume de distribuição total é de aproximadamente 1741 l; este grande volume de distribuição sugere uma extensa distribuição extravascular e/ou ligação do paclitaxel aos tecidos.

Biotransformação e eliminação

Com base na literatura publicada, os estudos in vitro com microssomas hepáticos humanos e lâminas de tecido mostram que paclitaxel é metabolizado primariamente em 6α-hidroxipaclitaxel; e dois metabolitos de menor importância, 3’-p-hidroxipaclitaxel e 6α-3’-p-dihidroxipaclitaxel. A formação destes metabolitos hidroxilados é catalisada pelas isoenzimas CYP2C8, CYP3A4, e ambas as isoenzimas CYP2C8 e CYP3A4, respetivamente.

Em doentes com cancro da mama metastático, após uma perfusão de 30 minutos de Abraxane a 260 mg/m2, o valor médio da excreção urinária cumulativa de substâncias ativas inalteradas correspondeu a 4% da dose total administrada com menos de 1% na forma dos metabolitos 6α-hidroxipaclitaxel e 3’-p-hidroxipaclitaxel, indicando haver uma depuração não renal extensa. O paclitaxel é eliminado principalmente por metabolismo hepático e excreção biliar.

No intervalo de doses clínicas de 80 a 300 mg/m2, a depuração plasmática média do paclitaxel varia entre 13 a 30 l/h/m2, e a semivida terminal média varia entre 13 a 27 horas.

Compromisso hepático

O efeito do compromisso hepático na farmacocinética populacional de Abraxane foi estudado em doentes com tumors sólidos avançados. Esta análise incluiu doentes com função hepática normal (n=130), e com disfunção hepática ligeira (n=8), moderada (n=7) ou grave (n=5) pré-existente (de acordo com os critérios do Grupo de Trabalho de Disfunção Orgânica [Organ Dysfunction Working Group] do NCI). Os resultados mostram que o compromisso hepático ligeiro (bilirrubina total >1 a

≤1,5 x LSN) não tem um efeito clinicamente importante na farmacocinética do paclitaxel. Os doentes com compromisso hepático moderado (bilirrubina total >1,5 a ≤3 x LSN) ou grave (bilirrubina total >3 a ≤5 x LSN) apresentam uma redução de 22% a 26% na taxa de eliminação máxima do paclitaxel e um aumento de, aproximadamente, 20% na AUC média do paclitaxel em comparação com doentes com uma função hepática normal. O compromisso hepático não tem efeito na Cmax média do paclitaxel. Para além disso, a eliminação do paclitaxel mostra uma correlação inversa com a bilirrubina total e uma correlação positiva com a albumina sérica.

Os modelos farmacocinéticos/farmacodinâmicos indicam que não existe uma correlação entre a função hepática (conforme indicado pelo nível de albumina inicial ou de bilirrubina total) e a neutropenia após o ajuste em termos de exposição ao Abraxane.

Não estão disponíveis dados farmacocinéticos para doentes com uma bilirrubina total >5 x LSN ou para doentes com adenocarcinoma metastático do pâncreas (ver secção 4.2).

Compromisso renal

A análise farmacocinética populacional incluiu doentes com função renal normal (n=65) e com compromisso renal ligeiro (n=61), moderado (n=23) ou grave (n=l) pré-existente (de acordo com o esboço dos critérios de orientação de 2010 da FDA). O compromisso renal ligeiro a moderado

(depuração da creatinina ≥30 a <90 ml/min) não tem um efeito clinicamente importante na taxa de eliminação máxima e na exposição sistémica (AUC e Cmax) do paclitaxel. Os dados farmacocinéticos são insuficientes em doentes com compromisso renal grave e não existem dados em doentes com doença renal em fase terminal.

Pessoas idosas

A análise farmacocinética populacional de Abraxane incluiu doentes com idades entre os 24 e 85 anos e mostra que a idade não influencia de forma significativa a taxa de eliminação máxima e a exposição sistémica (AUC e Cmax) do paclitaxel.

Os modelos farmacocinéticos/farmacodinâmicos com dados de 125 doentes com tumores sólidos avançados indicam que os doentes com ≥ 65 anos de idade podem ser mais suscetíveis de

desenvolverem neutropenia no primeiro ciclo de tratamento, embora a exposição do paclitaxel no plasma não seja afetada pela idade.

Outros fatores intrínsecos

A análise farmacocinética populacional de Abraxane indica que o sexo, a raça (Asiáticos versus Caucasianos) e tipo de tumores sólidos não têm um efeito clinicamente importante na exposição sistémica (AUC e Cmax) do paclitaxel. Os doentes com um peso de 50 kg tiveram uma AUC para o paclitaxel aproximadamente 25% menor do que aqueles com um peso de 75 kg. A relevância clínica desta observação é incerta.

5.3Dados de segurança pré-clínica

O potencial carcinogénico do paclitaxel não foi estudado. Contudo, com base na literatura publicada, paclitaxel é um agente potencialmente carcinogénico e genotóxico nas doses clínicas, com base no seu mecanismo de ação farmacodinâmico. O paclitaxel mostrou ser clastogénico in vitro (aberrações cromossómicas em linfócitos humanos) e in vivo (teste de micronúcleo em ratinhos). O paclitaxel mostrou ser genotóxico in vivo (teste de micronúcleo em ratinhos), mas não induziu mutagenicidade no teste Ames ou no ensaio de mutações genéticas do ovário de hamster chinês / hipoxantina-guanina fosforibosil transferase (Chinese hamster ovary/hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase, CHO/HGPRT).

O paclitaxel em doses abaixo da dose terapêutica em humanos esteve associado a baixa fertilidade e toxicidade fetal em ratos. Os estudos com Abraxane em animais mostraram efeitos tóxicos, irreversíveis, sobre os órgãos genitais masculinos a níveis de exposição clinicamente relevantes.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Solução de albumina humana (contendo sódio, caprilato de sódio e N-acetil-DL-triptofanato).

6.2Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.

6.3Prazo de validade

Frascos para injetáveis não abertos 3 anos

Estabilidade da suspensão reconstituída no frasco para injetáveis

Após a primeira reconstituição, a suspensão deve ser imediatamente colocada num saco para perfusão. Contudo, a estabilidade química e física na utilização foi demonstrada durante oito horas a 2°C-8°C, na embalagem original e protegida da luz solar intensa. Alternativamente, pode manter-se protegido da luz na sala limpa.

Estabilidade da suspensão reconstituída no saco para perfusão

Após a reconstituição, a suspensão reconstituída no saco para perfusão deve ser imediatamente utilizada. Contudo, a estabilidade química e física na utilização foi demonstrada durante oito horas, a uma temperatura inferior a 25°C.

6.4Precauções especiais de conservação

Frascos para injetáveis não abertos

Manter o frasco para injetáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz. Nem a congelação nem a refrigeração afetam adversamente a estabilidade do produto. O medicamento não necessita de qualquer temperatura especial de conservação.

Suspensão reconstituída

Condições de conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injetáveis de 50 ml (vidro de tipo 1) com uma rolha (borracha de butilo) com selo de segurança (alumínio), contendo 100 mg de paclitaxel formulado como nanopartículas ligadas à albumina.

Frasco para injetáveis de 100 ml (vidro de tipo 1) com uma rolha (borracha de butilo) com selo de segurança (alumínio), contendo 250 mg de paclitaxel formulado como nanopartículas ligadas à albumina.

Embalagem com um frasco para injetáveis.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Precauções de preparação e administração

O paclitaxel é um medicamento citotóxico antineoplásico e, como acontece com outros compostos potencialmente tóxicos, deve ter-se cuidado a manusear Abraxane. Recomenda-se o uso de luvas, óculos e vestuário de proteção. Caso a suspensão entre em contacto com a pele, lavar imediatamente e cuidadosamente com água e sabão. Caso a suspensão entre em contacto com as mucosas, estas devem ser enxaguadas cuidadosamente com água. Abraxane deve apenas ser preparado e administrado por pessoas com formação apropriada no manuseamento de agentes citotóxicos. As mulheres grávidas não devem manusear Abraxane.

Devido à possibilidade de extravasamento, é aconselhável monitorizar cuidadosamente o local de perfusão para deteção de uma possível infiltração durante a administração do medicamento. Limitar a perfusão de Abraxane para 30 minutos, de acordo com as instruções, diminui a probabilidade de reações relacionadas com a perfusão.

Reconstituição e administração do produto

Abraxane apresenta-se sob a forma de pó liofilizado esterilizado para reconstituição antes da utilização. Após a reconstituição, cada ml de suspensão contém 5 mg de paclitaxel formulado como nanopartículas ligadas à albumina.

Frasco para injetáveis de 100 mg: Utilizando uma seringa esterilizada, durante pelo menos um minuto, injetar lentamente 20 ml de solução para perfusão de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) num frasco para injetáveis de Abraxane.

Frasco para injetáveis de 250 mg: Utilizando uma seringa esterilizada, durante pelo menos um minuto, injetar lentamente 50 ml de solução para perfusão de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) num frasco para injetáveis de Abraxane.

A solução deve ser dirigida para as paredes interiores do frasco para injetáveis. A solução não deve ser injetada diretamente sobre o pó, dado que isto resultará na formação de espuma.

Assim que a adição estiver completa, deve deixar-se o frasco para injetáveis em posição vertical por um mínimo de cinco minutos para garantir a humidificação adequada do sólido. Depois, rodar suavemente e/ou inverter o frasco para injetáveis lentamente durante pelo menos dois minutos até à ressuspensão completa de todo o pó. Deve evitar-se a formação de espuma. Caso ocorra a formação de espuma ou aglomerados, deixar a solução em posição vertical durante pelo menos quinze minutos, até que a espuma desapareça.

A suspensão reconstituída deve ter um aspeto leitoso e homogéneo, sem precipitados visíveis. Poderá ocorrer alguma sedimentação da suspensão reconstituída. Caso sejam visíveis precipitados ou sedimentação, o frasco para injetáveis deve ser suavemente invertido uma vez mais para garantir a ressuspensão completa antes da utilização.

Inspecione a suspensão no frasco para injetáveis para deteção de partículas em suspensão. Não administre a suspensão reconstituída caso se observem partículas em suspensão no frasco para injetáveis.

O volume total exato da suspensão de 5 mg/ml necessária para o doente deve ser calculado e a quantidade apropriada de Abraxane reconstituído deve ser injetada num saco para perfusão intravenosa, vazio, esterilizado, em PVC ou não.

A utilização de dispositivos médicos que contenham óleo de silicone como lubrificante (por ex., seringas e saco de perfusão IV) para reconstituir e administrar Abraxane pode provocar a formação de filamentos proteicos. Administrar Abraxane utilizando um dispositivo de perfusão incorporando um filtro de 15 μm para evitar a administração destes filamentos. A utilização de um filtro de

15 μm remove os filamentos e não altera as propriedades físicas ou químicas do medicamento reconstituído.

A utilização de filtros com dimensão do poro inferior a 15 μm pode provocar o bloqueio do filtro.

Não é necessário o uso de recipientes para solução ou de conjuntos de administração para a preparação ou administração de perfusões de Abraxane isentos de di(2-etil-hexil) ftalato (DEHP).

Após a administração, recomenda-se a irrigação da linha intravenosa com uma solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) para assegurar a administração da dose completa.

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/07/428/001

EU/1/07/428/002

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 11 de janeiro de 2008

Data da última renovação: 14 de janeiro de 2013

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/

Comentários

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